JPH01197438A - 更年期障害およびホルモン依存性腫瘍の治療用ならびに避妊薬として使用するための医薬調剤およびその製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は新規医薬調剤、更年期障害の治療、ホルモン依
存性腫瘍の治療および避妊薬としてのその使用に関する
。

医薬調剤は一般式１： 〔式中Ｒ１は水素原子、メチル−、テトラヒドロピラニ
ル−ま九はアシル基およびＲ２は水素原子ま九はメチル
基を表わす〕の化合物１ｍま九は数Ｎｋ金含有ること？
特徴とする。

アシル基として通常ヒドロキシステロイドのエステル化
のために使用する、酸から導出される生理学的に認容性
の基が重要である。こｎには、脂肪族、環状脂肪族、芳
香族、芳香−脂肪族ま九は複素環式列に属しかつ飽和ま
九は不飽和、１−ま九は多塩基性であってよくおよび／
ま九は置換されていてよい、１〜１２の炭素原子七有す
る有機カルボン酸が属する。置換基の例としてアルキル
−、ヒドロキシ−、アルコキシ−、オキソ−またはアミ
ン基およびハロゲン原子が挙げられる。これには慣用の
無機酸も属する。

１〜１２の炭′；Ａ原子を有するカルボン酸として九と
えは次のものが挙げられる：ギ酸、酢酸、プロピオン酸
、酪酸、イン酪酸、バレリアン酸、インバレリアン酸、
カプロン酸、二ナンド酸、カゾリル酸、ペラルゴン酸、
カプリン酸、ウンデシル酸、ラウリン酸、トリメチル酸
ｍ、ｔ−ブチル酢酸、シクロペンチル酢酸、ジエチルア
ミノ酢酸、モルホリノ酢酸、乳酸、コノ１り酸、アジピ
ン酸、安息香酸、ニコチン酸その他。

無機酸として皮とえは懺酸およびリン酸が１要である。

コハク酸、アジピン酸、硫酸およびリン酸のエステルを
場合によりアルカリを用いて水溶性塩に移行する。

Ｒ１が水素ま九はアセチルを表わす、−膜中Ｉの化合物
は既に公知である。

１７−メテレンー１．３．５（１０）−エストラトリエ
ン−６−オールおよび６−アセテートはたとえばＪ、　
Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、　１９８１．４６．３３２６〜３
３２８にＤ−ホモステロイドの製造のための中間生成物
として記載されている口１７−ニチリデンー１．３．５
（１０）−エストラトリエン−６−オールは相幽する１
７β一エチル化合物の製造の丸めの中間生成物である（
米国特許第３９４６０５２号明細書〕。１７−メチレン
化合物ニ）イてｉｌ、Ｃｈｅｍ、　Ａｂｓｔｒａｃｔｓ
Ｖｏｔ、　７５　（１９７１年）１５１９７８Ｚで、こ
の化合物が抗コレステリン作用を示すと述べられている
。

１７−位でメチレンまたはエチリデンにより置換され九
エストラトリエンが明らかにエストロンと異なることが
見出された。それから製造されるエストロンと比較して
、−膜中Ｉの化合物はニストロダン受容体に、エストラ
ジオールよシわずかな親和性を有しかつエストラジオー
ルと比較して高められ次細胞膜−および血管−／リンパ
管透過性を惹起する。

豚子宮ホモジネートからの細胞質ゾルおよび参照物質と
しての６１７３Ｈ−エストラジオールの使用下のエスト
ロゲン作用に関するニスドローダン受容体結合試験で、
−膜中ｌの化合物は二に ストロデン受容体暢よりわずかな親和性を有する。

次表で受容体での拮抗をパーセントで記載する。

表 エストロゲン−受容体−結合試駆 化合物　　　　　　　　　　モル　　％拮抗エストラジ
オール　　　　　２Ｘ１０−８４９２Ｘ１０−７　　　
８８ ２×１０″″６９６ １７−メテレンー１，３，５（１０）　　　２Ｘ１０−
８　　　　８−エストラトリエンー６−オール　　２Ｘ
１０−７２５２Ｘ１０″″６７６ １７−エチリデン−１、３、５（１０）　　２ｘ１［］
−”　　　　　　５−エストラトリエン−６−オール　
　２×１０−７　　　１１２Ｘ１０−６　　　４８ 発育不全の、生後２３日のスプラクーダウレイラット（
５ｐｒａｑｕｅ　−Ｄａｗｌｅｙ　Ｒａｔ　）での子宮
生長試験で友とえば１７−メテレンー１．３゜子宮内液
も含む子宮水分重量に基づく場合も、子宮細肥含量の基
準としてＤＮＡ−宮ｔを取る場合も見出せる。

試験の実施のために発育不全の雌のラットに１日１回６
日間にわ九って皮下でエストラジオールまたは１７−メ
チレン−１，３，５（１０）−エストラトリエン−６−
オールを投与する。

４白目に動物を殺しかつ子宮Ｎ擬ま九ニ子宮毎のＤＮＡ
−含量を測定する。

５０〜の子宮止ｉｆま穴は６０２μｌのＤＮＡ　−含量
がエストラジオール０．０７μｓまたは１７−メチレン
−１，３，５（１０）−エストラトリエン−６−オール
５μｇで達成される。

豚の子宮内腔中へのエストラジオールま几は１７−メテ
レンー１．３，５（１０）−二ストラトリエン−６−オ
ールの局所投与後、子宮水腫が生じ、これは１７−メチ
レン化合物の際エストラジオールの際よシも約３０分遅
く起こり、しかしエストラジオールと同じ程度で生じる
。

水腫の程度はアルブミン−およびＤＮＡ−含量の確定に
より確かめられる。

試験すべき化合物のｉ　ｘ　ｉ　ｏ−’モル溶液の子宮
内注入（２０〜５０ｍ１７子宮）はエストラジオールの
際１２０分後アルブミン含重の約１７１ψアルブミン／
１ｍＱＤＮＡへの上昇および相当する１７−メチレン化
合物で１５０分後同じ値への上昇に導く。

豚の子宮頚部（Ｕｔｅｒｕｓｈｏｒｎ　）への試験物質
の導入はそこでのみ水腫形成音生じ；未処理の頚部は影
響されない。

一般式ｌの化合物にとってそれによりエストラジオ−、
Ｑ／と比較して変化のない水腫形成の際ニストロデフ受
容体を介する細肥核中のよりわずかな作用の意味で作用
不均化が見出される。

いわゆる１水吸収“として目的器官子宮中で大きな水腫
の形で示される、細胞膜−および血管−／リンパ管透過
性の上昇にその生成物を導く、細胞内＃素の基質として
、−膜中１の化合物が更年期障害の治療ならびに一般に
エストラジオールの第二の作用断片の欠損により生じる
、全ての現象の治療の友めに好適である。

作用物質は特に経口投与され、辷れはしかしま几局所お
よび非経腸投与される。それに加えて作用物質をガレヌ
ス製剤で慣用の添加物、也持物質および／ｉたは溶解助
剤と共に自体公知の方法により慣用の投与形に加工する
。有利な経口投与にとって殊に錠剤、糖衣錠、カプセル
、丸薬、水性懸濁液またはアルコール溶液が重要であり
かつ局所および非経腸投与のために殊に軟ＩＩないしは
九とえば、場合により九とえば安息香酸ベンシルのよう
な溶解助剤を付加的に貧有している、ゴマ−ま九はひま
し油溶液のような油溶液かに要である。

医薬調剤中の作用物質濃度に投与形および通用領域に依
存する。そこで次とえは錠剤、糖衣錠、カプセルまたは
丸薬は配量単位当シ作用物１Ｍ５０〜２００μ？および
油溶液または軟膏は一当シ作用物質１〜２０ｐＰを含有
していてよい〇有利な実施形では経口投与形は作用物質
５０〜１５０μ？を含有する〇 一般式Ｉの作用物質１日当９５０〜１５０μ？での治療
上卵巣除失された婦人ならびにそのつど発熱および憂う
つ症に悩んでいる更年期の婦人の治療によシ、既に２日
後に苦痛の明らかな改良が生じた。

７．１２−ジメチルベンズアントラセンにより惹起され
た乳癌を有するスプラグ・ダウレイラットでの一膜中夏
の化合物の系統的投与は循環への明らかな影響なしに腫
瘍生長の中止に導く。化合物はそれによシホルモン依存
性腫瘍の治療のためにも適している。１日０．１５〜１
５μｍの作用物質の投与により生長促進が阻止される。

抗腫瘍作用は、サイエンス（５ｃｉｅｎｃｅ）１３７（
１９６７）、２５７〜２６２頁に記載のように詳細に測
定することができる。

選択的抗エストロゲン作用を有する物質として−膜中Ｉ
の化合物はま几避妊薬の九めの副剤中で特に九とえはレ
ボノルゲストレル、ｒストーデンま九はデンｒストレル
のようなｒスターデフ作用性ホルモン成分との組合せで
使用される。経口投与可能な適用形は特に−膜中Ｉの化
合物５０〜２００μｇおよび強作用性ｒスターグン５０
〜５００μｙｔ−含有する。

−膜中ｌの化合物は公知であるか、ま九は公知の３−ヒ
ドロキシ化合物から自体公知の方法によりエステル化ま
友はエーテル化により製造できる。

エステル化（アシル化）は特にビリジン／酸無水物ｔ７
？、はピリジン／酸塩化物を用いて室温で行う。

エーテル化の几めに、ジアゾアルカンま九はジアルキル
スルフェートのようなアルキル化化合物を使用する。

一般式Ｉの化合物の製造のための処方 １）１７−メチレン−１，３，５（１０）−エツト２ト
リエンー３−オール ジオキサン２０ＯＮ中のメチルトリフェニルホスホニウ
ムプロミド４４．０　ｇの懸濁液にアルゴン流および水
浴冷却下にヘキサン中の１５％ブチルリチウム溶液７４
．６ｍｌが滴加される。その後室はで１．５時間後攪拌
される。その後６−（テトラヒドロピラン−２−イルオ
キシ〕−１，３，５（１０）−エストラトリエン−１７
−オン６．０ｇが添加され、ヘキサンが１００°Ｃの沸
点まで留去されかつ引続き反応溶液が１９時間遠流され
る。氷水沈殿後、物質がジクロルメタンで抽出される。

乾燥および蒸発後残渣がシリカゲルでクロマトグラフィ
ーにかけられ、融点７６．５９Ｃの１７−メチレン−ろ
−（テトラヒドロビラン−７−イルオキシ）−１，３，
５（１０）−エストラトリエン６．１ｇが得らｎる。

メタノール６０ｆｆｉ６中の１７−メテレンー５−（テ
トラヒドロビラン−２′−イルオΦシ）−１，３，５（
１０）−エストラトリエン６．０ｇの溶液に８答璽係の
伏酸６Ｍが添加されかつ室温で４時間放置される。反応
溶液がその後ニーチルで希釈され、水で洗浄され、乾燥
および蒸発される。残渣がヘキサンから再結晶されかつ
融点１３３．５°Ｃの１７−メチレン−１，３，５（１
０）−エストラトリエン−３−オール４．１１が得られ
る。

２）３−メトキシ−１７−メテレンー１，３１５（１０
）−エストラトリエン １７−メチレン−１，３，５（１０）−エストラトリエ
ン−３−オール２００■が０．５モル力性ソーダ溶液１
１５紅に溶解され、ジメチルスルフェート２．５μを加
えられかつ一晩中室温で攪拌される。反応溶液がジクロ
ルメタンで抽出され、有機相が水で洗浄され、乾燥およ
び蒸発される。残渣がシリカゲルでクロマトグラフィー
にかけられかつ３−メトキシ−１７−メテレンー１．３
．５（１０）−エストラトリエン１７０〜が得らｎる。

６）６−アセトキシ−１７−メテレンー１，６．５（１
０）−エストラトリエン １７−メチレン−１，３，５（１０）−エストラトリエ
ン−６−オール２００〜がピリジン１Ｍおよび無水酢酸
０．５　ＩｒＬｔ中−晩中室温で放置される。その後氷
水で希釈され、生じ几沈殿が濾別され、ジクロルメタン
に採取され、乾燥および蒸発される。残渣がシリカゲル
でクロマトグラフィーにかけらｎｌ　３−アセトキシ−
１７−メチレン−１，３，５（１０）−エストラトリエ
ン１８５〜が得られる。

４）６−ｆチリルオキシ−１７−メチレン−１，３，５
（１０）−エストラトリエン 例乙に記載されたような１７−メチレン−１゜３．５（
１０）−−！−Ｘトラトリー７”　２５０ｍＱがピリジ
ン１．５成中無水酪酸０．７５１Ｍと反応さ瓜後処理さ
れる。シリカゲルでクロマトグラフィーにかけ友後、３
−ブチリルオキシ−１フーメチレン−１，３，５（１０
）−エストラトリエン２４５■が得られる。

５）１７−エチリデン−１，３，５（１０）−エツト２
トリエンー３−オール ジメチルスルホキシド５０〃ｖ中のエチルトリフェニル
ホスホニウムゾロミド１０．６　ｇの懸濁液に少量宛カ
リウム−１，−ブチレート３．２２１ｉを与えかつ室温
で１時間後攪拌される。その後、ジメチルスルホキシド
５０酎中のｔ、−ブチル−ジメチルシリルオキシ−１，
３，５（１０）−エストラトリエン−１７−オン４．０
　、Ｆの溶液が滴加されかつさらに３時間室温で後攪拌
される。

反応溶液がエーテルで希釈され、水で洗浄され、乾燥お
よび蒸発される。残渣がシリカゲルでクロマトグラフィ
ーにかけられ、（ｓｙｎ）１７−エテリデンー１．３．
５（１０ン一エストラトリエンー６−オール４５０ｒＩ
ｉ９が得られる。

６）１７−エチリデン−１，３，５（１０）−エストラ
トリエン−６−メチルエーテル（ｓｙｎ　）　１７−ニ
チリデンー１　、３　、５　（１０）−エストラトリエ
ン−３−オール１０ｔｌｆｌ！０．５モル力性ソーダ溶
液５７．５μ中例２に記載されたようなジメチルスルフ
ェートＬ２５μと反応されかつ後処理される。シリカゾ
ルでのクロマドグ２フイーによ？）　（ａｙｎ　）　１
７−エテリデンー１．３．５（１０）−エストラトリエ
ン−３−メチルエーテル７５■が得られる。

７）１７−！チｌＪｒンー３−７’ロピオニルオキシ−
１，３，５（１０）−エストラトリエン（ｓｙｎ　）　
１７−エチリデン−１、３、５（１０）−エストラトリ
エン−３−オール１００をがピリジン１μ中例乙に記載
され九よりな無水プロピオン酸０．５１Ｕと反応され、
後処理される。シリカゲルでのクロマトグラフィーによ
り（ｓｙｎ）１７−エテリデンー３−７′″ロピオ二ル
オキシ−１，３，５（１０）−エストラトリエン９５呼
が得られる。

例　　１ 糖衣錠の組成 ラクトース　　　　　　　　　　　　４６．４５０増と
うもろこしデンプン　　　　　　２６．８００η半′Ｐ
Ｊ分す１ンりＵＵＵ メルク　　　　　　　　　　　　　　３．７００〜総重
ｉｔ　　　　　　　　　　　　　　８０．０００　Ｉｎ
９これは常用の糖混合物で約１４０１ｎ９に補充される
。

例　　２ アルコール溶液の組成 １７−メテレンー１．３，５（１０）−エストラトリエ
ン−３−オール１■が４６％エチルアルコール１０成に
溶解される。

１０滴（０，５１１）中に作用物質５０μｙが含有され
る。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中Ｒ＿１は水素原子、メチル−、テトラヒドロピラ
   ニル−またはアシル基およびＲ＿２は水素原子またはメ
   チル基を表わす〕の化合物１種または数種を含有するこ
   とを特徴とする、更年期障害およびホルモン依存性腫瘍
   の治療用および避妊薬として使用するための医薬調剤。 ２、一般式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中Ｒ＿１は水素原子、メチル−、テトラヒドロピラ
   ニル−またはアシル基およびＲ＿２は水素原子またはメ
   チル基を表わす〕の化合物１種または数種を含有する医
   薬調剤の製法において、作用物質が１種または数種の添
   加物と混合されかつ所望の投与形に移行されることを特
   徴とする、医薬調剤の製法。