KR960002913B1 - 아미노알킬 측쇄를 갖는 사이클릭 탄화수소 - Google Patents

아미노알킬 측쇄를 갖는 사이클릭 탄화수소 Download PDF

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Abstract

내용 없음.

Description

[발명의 명칭]
아미노알킬 측쇄를 갖는 사이클릭 탄화수소
[발명의 상세한 설명]
[발명의 분야]
본 발명은 포스포리파제A2와 관련된 불리한 생리학적 증상을 억제하고 또한 당뇨병 및 비만증과 같은 고혈당증 관련 질병을 치료하는데 유용한, 아미노알킬 측쇄로 치환된 신규한 사이클릭 탄화수소에 관한 것이다.
[배경]
포스포리파제A2는 아라키돈산 함유 인지질을 가수분해하여서 기질을 아라키돈산 카스케이드(cascade) 복합 효소에 제공한다. 아라키돈산 카스케이드의 대사산물은 다양하며 프로스타글란딘, 트롬복산, 루코트리엔 또는 아라키돈산의 다른 가수분해된 유도체가 포함된다. 포유동물의 대사에서 프로스타글란딘의 생성시 포스포리파제A2의 역할은 잘 알려져 있다. 더블유. 보그트(W. Vogt)의 문헌[Advances in Prostaglandins and Thromboxane Research, 3, P. 89(1978)]과 피.씨. 아이삭슨(P. C. Isakson) 등의 문헌[Advances in Prostaglandin and Thromboxane Research, 3, page 113(1978)]을 참조할 것. 일반적으로, 이들 대사산물은 유익하지만, 특정 질병의 진행 과정시에나 또는 다른 증상에서 아라키돈산 대사산물의 과잉 생산은 염증, 홍반, 혈소판 응집 또는 알레르기 반응과 같은 나쁜 결과를 야기시킨다. 포스포리파제A2의 억제는 상기 증상 및 유사한 증상을 예방한다.
실제로 포스포리파제A2의 억제는 세포 수준에서 일어나므로, 포스포리파제A2 억제화합물의 투여방법은 병에 걸린 조직이나 기관에서 포스포리파제A2를 억제시킨다면 어떠한 방법일 수도 있다. 아라키돈산 카스레이드를 자극하는 질병의 진행과정이나 또는 다른 증상의 정확한 기전은 명확히 알려져 있지 않다. 그러나, 중요한 선행조건은 아라키돈산 카스케이드로 표시한 일련의 반응물에 아라키도네이트를 제공하는 포스포리파제의 활성이 증대된다는 점이다. 본 발명의 한가지 양상은 존재할 수 있는 자극(또는 자극들)을 고려하지 않고 포스포리파제의 작용을 차단하고 카스케이드로 아라키돈산이 흐르는 것을 끊는 것이다. 그리하여, 본 발명의 포스포리파제A2의 억제는 병의 일반적인 원리가 아라키돈산 카스케이드를 자극하는, 겉보기에 비관련된 질병의 치료에 적합하다.
과혈당증은 성인-개시 진성 당뇨병 또는 췌장 작용의 장애를 야기하는 다른 질병으로 고통받는 환자에게서 흔히 발견되는 증상을 말한다. 인슐린 저항성을 갖는 인슐린 비의존성 진성 당뇨병(NIDDM)에 걸린 과혈당증 환자는 상승된 혈당 수준을 나타낸다. 상승된 혈당수준을 적절히 조절하지 못하면 심근허혈증, 발작증, 말초 혈관 질환, 기면, 혼수, 실명, 신부전증을 일으키거나 또는 죽을 수 있다. 상기 환자의 한가지 중요한 치료 방법은 탄수화물의 흡수 제한 또는 인슐린 주사와 같은 과혈당증 증상에 통상적인 치료법 대신에 경구용 당뇨병 치료제를 사용하는 것이다.
[정보의 기술]
약간의 포스포리파제A2 억제제는 공지되어 있다. 특정 국부 마취제는 포스포리파제활성에 필수적인 것으로 알려진 칼슘 이온과 경쟁함으로써 포스포리파제A2 활성을 억제하는 것으로 나타났다. 더블유. 보그트의 문헌[Advances in Prostaglandin and Thromboxane Research, 3, p. 89(1978)]과 이. 발리(E. Vallee) 등의 문헌[J. Pharm. Pharmacol., 31, pp. 588-92(1974)]을 참조할 것. 알. 제이. 플라우어(R. J. Flower)와 지. 제이. 블랙웰(G. J. Blackwell)은 특정 소염성 스테로이드가 프로스타글란딘의 생성을 막는 포스포리파제A2 억제제의 생합성을 유도한다고 문헌[Nature, 278, p. 456(1979)]에 나타냈다. 이 스테로이드는 포스포리파제A2의 직접적인 억제제는 아니지만, 리포코르틴, 리포모둘린 또는 마크로코르틴이라 불리는 포스포리파제억제인자의 합성을 자극한다.
직접적인 포스포리파제A2 억제제의 일부는 공지되어 있다. 소염성 약물인 인도메타신은 러셀의 살모사(Russell's viper), 방울뱀 아다만테우스(Crotalus adamanteus) 및 벌의 독액과 돼지의 췌장에서 분리한 포스포리파제A2 효소를 억제하는 것으로 나타났다 ; 케이. 엘. 카플란(K. L. Kaplan) 등의 문헌[Proc. Natl. Acad. Sci., 75, pp. 2955-2988(1978)]을 참조할 것. 브롬펜아실 브로마이드는 포스포리파제A2의 활성 부위인 히스티딘 잔기를 아실화시킴으로써 이 효소를 억제하는 것으로 나타났다. 엠. 로버츠(M. Roberts) 등의 문헌[J.of Biol. Chem., 252, pp. 2405-2411(1977)]을 참조할 것. 메파크라인은 관류(灌流)시킨 기니아 피그의 폐로부터 유도한 포스포리파제A2의 활성을 억제하는 것으로 나타났다 ; 알. 블랙웰(R. Backwell) 등의 문헌[British J. Pharmacy, 62, p. 79-89(1978)]을 참조할 것. 일부의 부티로페논은 미합중국 특허 제4,239,780호에 포스포리파제A2 억제제로 기술되어 있다. 디. 피. 웰라취(D. P. Wallach)와 브이. 제이. 알. 브라운(V. J. R. Brown)의 문헌[Bioch. Pharmacol., 30, pp. 1315-24(1981)]에도 또한 포스포리파제A2를 억제하는 여러 화합물을 언급하고 있다.
미합중국 특허 제3,370,070호는 저콜레스테린혈증제, 항박테리아제, 항프로토조아제, 항엘지(antialgae)제로 유용한 아미노-치환된 스테로이드 화합물을 기술하고 있다. 엘. 지. 그리그(L. J. Griggs)의 박사학위 논문["Part I. Synthetic Approaches to 5- and 16- Thiaestrone. Part Ⅱ. Estrone with a Diazacholesterol Side Chain", University of Michigan(1965)]에는 잠재적인 저콜레스테린혈증 활성을 가진 아미노-치환된 스테로이드 화합물이 기재되어 있다. 미합중국 특허 제3,284,475호와 피. 디. 클림스트라(P. D. Klimstra) 등의 문헌["Hypocholesterolemic Agents. Ⅵ. A- and B-Ring-Modified Azacholesterols", J. Med. Chem. 9, pp. 323-26(1966)]에도 또한 아미노-치환된 스테로이드 화합물이 기재되어 있다.
[발명의 요약]
본 발명은 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 그의 약리학적으로 허용될 수 있는 염(여기에서, R은 CH2=CH-CH2-, HO-CH2CH2CH2-, 및 CH3로 구성된 군으로부터 선택되고, R1은 일반식 Ⅳ 내지 Ⅵ으로 구성된 군으로부터 선택되고, R2및 R3는 메틸 또는 수소이고, R4는 수소 또는 하이드록시이다) ; 일반식(Ⅱ)의 화합물 및 그의 약리학적으로 허용될 수 있는 염(여기에서, R은 (CH3)2NCH2CH2CH2- 또는 NH2CH2CH2CH2-이다) ; 및 일반식(Ⅲ)의 화합물(여기에서 점선은 2-3 결합이 포화되거나 불포화됨을 나타내고, R은 수소 또는 메틸이다)이다.
일반식(Ⅱ)로 나타낸 화합물은 포유동물계에서 포스포리파제A2를 억제하는 것이 의학적으로 필요하거나 또는 바람직할때 유용하다. 그중에서도 아라키돈산 카스케이드가 생산하는 대사산물로부터 야기된 증상 또는 증세, 이후 PMC(포스포리파제가 매개한 증세, Phospholipase mediated conditions)를 치료하는데 유용하다. PMC는 아라키돈산 카스케이드의 과도한 자극의 결과인 다루기 힘든 증상 또는 증세를 모두 포함한다. 이러한 증세에는 알레르기 질환, 염증 증세(류마치스성 관절염과 같은 만성 염증 증세를 포함), 화상및 관상 동맥 경색 또는 다른 조직의 경색과 같은 세포 수준에서의 저산소증이 포함된다. 경색증에서는 세포막의 일체성(一體性)구조 성분인 인지질의 파괴를 막기 위해 포스포리파제A2 활성을 차단하는 것이 바람직하다.
본 발명에서 일반식(Ⅰ) 내지 (Ⅲ)으로 나타낸 화합물은 인슐린 저항성을 갖는 인슐린 비의존성 진성 당뇨병(NIDDM)과 같은 인슐린에 대한 조직 반응의 장애 및/또는 췌장 섬 작용의 장애로부터 야기되는 상승된 혈당 수준으로 고통받는 환자의 치료에 과혈당제로 유용하다.
[상세한 설명]
포스포리파제가 매개하는 증상 즉 PMC를 일반식 Ⅱ로 나타낸 화합물로 예방 또는 치료하기 위한 처방용량은 포유동물의 타입, 연령, 체중, 성별, 의학적 상태, PMC의 중증도 및 사용한 특정 화합물을 포함하는 다양한 요인에 따라 선택한다. 통상적으로, 숙련된 의사 또는 수의사들은 그 증상의 진행과정을 예방하거나 억제하는데 유효한 화합물 함량을 쉽게 결정하여 처방한다. 전형적으로, 의사 또는 수의사들은 처음에 비교적 저용량을 사용한 다음 이어서 원하는 반응 또는 최대 반응을 얻을 때까지 용량을 증가시킨다. 아라키돈산 카스케이드가 야기시키는 질병 또는 증상이 다양하기 때문에, 환자에 대한 상기 화합물의 처방 방법은 치료할 특정 PMC에 의존해야 한다. 치료할 환자로는 가축 및 인간이 바람직하지만, 가장 바람직한 환자는 인간이다.
선택한 투여경로는 고려하지 않고, 사용할 화합물을 제약분야에 공지된 통상적인 방법에 의해 제약학적으로 허용할 수 있는 용량형으로 제형화한다. 그러므로, 이 화합물은 경구투여형(예를들면 환제, 캅셀제, 용제또는 현탁제) ; 직장 또는 질내 투여형(예를들면 좌제또는 부우지) ; 제약분야에 공지된 멸균 주사형을 사용하여 피하내, 정맥내 또는 근육내중 어느 하나로 비경구적으로 투여할 수 있다. 홍반과 같은 증상의 치료시에 본 발명의 화합물은 또한 전형적으로 연고제, 크림, 겔형 등으로 투여할 수 있다.
본 발명 화합물의 초기 용량은 6 내지 8시간당 경구적으로 포유동물 70㎏당 약 0.003 내지 3.0g이다. 다른 투여형을 사용할 때는 같은 용량을 투여한다. 45mg/㎏ 이상의 용량을 사용한다면, 가능한 독성 효과를 추적하기 위해 뒤이은 각 용량에 대해 주의를 해야 한다.
본 발명의 포스포리파제A2 억제화합물은 관상동맥경색증, 대동맥류의 대한 수술시 대동맥의 결찰(신장 손상을 야기시킴) 등과 같은 저산소증 상태 이후에 포스포리파제A2에 의한 세포막의 분해로부터 야기된 세포손상을 개선시킨다. 잘레브스키(Zalewski) 등의 문헌[Clinical Research 31, p. 227(1983)]을 참조하시오. 치료할 환자로는 가축 및 인간이 바람직하지만, 가장 바람직한 환자는 인간이다. 이것이 상기 화합물의 바람직한 용도이다.
포스포리파제A2 억제화합물은 천식의 치료에 유용하다. 천식은 폐질환이며 다양한 자극이 천식 발작을 야기할 수 있다. 이 자극은 축축한 차가운 공기 또는 환경중의 알레르기원일 수 있다. 이 천식반응은 초기에는 세(細)기관지를 수축시켜 기도저항성을 증대시킴을 특징으로 한다. 이러한 초기의 수축상태는 히스타민 및 다른 모듈레이터(modulator) (예를들면, 펩타이드)의 비만세포 방출에 의한다. 수축상태 다음에 후기 지속상태(인간의 경우 6 내지 8시간내에 최대에 도달함)가 일어난다. 이 상태는 개시 및 소실이 더디며 아라키돈산 카스케이드(예를들면, 트롬복산, 프로스타글란딘, 및 류코트리엔)의 대사산물에 기인한다. 하기 문헌["Corticosteroid Treatment in Allergic Airway Diseases", Proceedings of a Symposium in Copenhagen Oct. 1-2, 1981(편집자 : T. H. Clark. N. Myginfd, and O. Selroos, Munksgaard/Copenhagen 1982)]을 참조할 것. 생리학적으로 허용할 수 있는 수준으로 포스포리파제A2를 억제시키면 폐에서 기도저항의 "두번째 파장"에 원인이 된다고 생각되는 상기 생성물 생성이 억제된다. 치료할 환자로는 가축 및 인간이 바람직하며 가장 바람직한 환자는 인간이다.
이러한 용도를 위해, 화합물을 다양한 용량형으로 투여한다 : 경구투여형(정제, 캅셀제또는 액제) ; 직장 투여형(좌제) ; 위급한 상황시 바람직한 정맥 투여와 함께 비경구적, 피하적, 피내로(intradermally) 또는 근육내 투여형 ; 흡입법(분무기용 연무질 또는 용액형) 또는 통기법(산제형) . 이 화합물은 경구 또는 연무질 흡입법에 의해 천식환자(인간)에게 효과적으로 투여된다.
체중 ㎏당 약 0.01 내지 50mg 범위의 투여량을 하루에 1 내지 4번 사용하며, 정확한 투여량은 나이, 체중, 환자의 상태 및 투여 횟수와 경로에 의존한다. 상기 용도를 위해서, 이 화합물을 유리하게 다른 천식치료제, 예를들면 심파토메틱스(이소프로테렌올, 페닐에피린, 에피드린) ; 크산틴 유도체(테오필린, 아미노필린) ; 및 코르티코스테로이드(프레드니솔론)와 조합할 수 있다.
통상적인 분무기로 하는 경우 흡입법 또는 산소 분무 주입법으로 투여한다면 편리하게 희석 용액중의 활성 성분(바람직하게는 총 용액 약 100 내지 200중량부에 대한 약물 1중량부의 농도)이 제공된다. 이 용액을 안정화시키거나 또는 등장성 매질을 제공하기 위해서 아주 통상적인 첨가제를 사용할 수 있다. 예를들면 염화 나트륨, 구연산 나트륨, 구연산, 중아황산 나트륨 등을 사용할 수 있다.
활성 성분을 연무질형으로 투여하는 흡입 투여법에 적절한 자가-분사 용량 단위에는 보조 용매(예, 에탄올, 향미제및 안정제)와 함께 불활성 분사제(예, 디클로로디플루오로메탄과 디클로로테트라플루오로에탄의 혼합물)에 현탁된 활성 성분이 포함된다. 보조 용매 대신에 올레일 알코올과 같은 조제제를 또한 사용할 수 있다. 연무질형 흡입 치료법을 사용하는데 적절한 방법은 미합중국 특허 제2,868,691호에 충분히 기술되어 있다.
일반식 Ⅱ로 나타낸 화합물은 또한 경축(痙縮)을 조절하고 기관지 천식, 기관지염, 기관지 확장증, 폐렴 및 기종(氣腫)과 같은 증상에서 호흡을 촉진시킨다. 상기 징후가 있는 환자를 치료하기 위해서는 화합물을 상기에서 기술한 바와 같은 방식으로 환자에게 투여할 수 있다. 이것이 일반식 Ⅱ로 나타낸 화합물의 바람직한 용도이다.
또한 이러한 신규 포스포리파제A2 억제화합물은 포유동물, 특히 인간의 소염제로 유용하며 이러한 목적을 위해 전신적으로, 바람직하게는 경구적으로 투여한다. 경구 투여의 경우, 인간의 체중 ㎏당 0.05 내지 50mg의 투여범위를 사용하면 류마치스성 관절염과 같은 염증성 질병과 관련된 고통이 경감된다. 또한 염증이 악화된 경우에는 고통이 경감될때까지 정맥내로, 바람직하게는 0.01 내지 100/㎏/분의 용여량 범위로 투여한다. 이러한 신규 화합물을 경구 투여할때는 통상적인 약제학적 담체, 결합체 등과 함께 정제, 캅셀제로 제형화하거나 또는 액체 제제물로 제형화한다. 정맥내로 사용하는 경우에는 멸균 등장액이 바람직하다.
혈소판 응집 억제, 소판의 접착특성 감소 또는 포유동물내의 트롬비(thrombi) 생성 제거 또는 예방을 원할때는 언제든지 이러한 신규 포스포리파제A2 억제화합물이 유용하다. 예를들면, 이 화합물은 심근경색증 예방, 수술후의 혈전증(血栓症) 예방, 혈관 이식수술후의 개통성 촉진 또는 아테로마성동맥경화증, 동맥경화증, 지방혈증에 의한 혈괴형성 결함과 같은 증상 및 다른 임상적인 증상을 치료하는데 유용하다. 치료할 환자로는 가축 및 인간이 바람직하며, 가장 바람직한 환자는 인간이다. 이러한 용도를 위해 이 화합물을 정맥내, 피하내, 근육내 또는 지속성을 위한 멸균 삽입물형으로 투여한다. 특히, 위급한 상황에서 급속히 반응하기 위해 정맥내 투여경로가 바람직하다. 하루에 체중 ㎏당 약 0.005 내지 20mg 범위의 투여량을 사용하고, 정확한 투여량은 나이, 체중, 환자의 상태와 투여 횟수 및 경로에 의존한다.
본 발명의 포스포리파제A2 억제제는 뇌 및 척수 손상과 같은 중추신경계(CNS) 손상후에 발견되는 증가된 포스포리파제활성에 의한 증상을 치료하거나 또는 예방하는데 유용하다. 이. 피. 웨이(E. P. Wei) 등의 문헌[J. Neurosurg., 56, pp. 695-698(1982)]와 이. 디. 홀(E. D. Hall)과 제이. 엠. 브라울러(J. M. Braughler)의 문헌[Surgical Neurology, 18, pp. 320-327(1982)을 참조하시오. 치료 환자로는 가축 및 인간이 바람직하며, 가장 바람직한 환자는 인간이다.
포유동물에서 이미 발생한 PMC 증상을 치료하거나 또는 특히 민감한 포유동물에서 PMC 증상을 예방하는데 일반식 Ⅱ로 나타낸 화합물이 유용하다. PMC 증상이 발전하기 전에 이 화합물을 사용하면 상기 증상을 야기시키는 프로스타글란딘 및 유사 생성물의 생성이 억제된다. 그러므로 햇볕에 노출되기 전에 본 발명의 포스포리파제억제제를 투여함으로써 햇볕 화상으로 인한 부종과 전염성 홍반을 예방하는데 이 화합물이 사용된다. 고초열 환자가 민감한 반응을 일으키는 알레르기성 물질을 환자에게 노출시키기 전에 또한 이 화합물을 고초열 또는 유사한 알레르기로 고생하는 환자에게 투여한다.
천식의 치료 또는 예방에 그리고 저산소증 상태로부터 야기되는 세포의 죽음을 치료 또는 예방하는데 본 발명의 화합물을 사용하는 것이 바람직하다.
대부분의 경우에 바람직한 경로는 이 화합물이 포유동물의 혈류에 들어가서 포유동물의 시스템 전체에 분포되도록 화합물을 전신적으로 투여하는 것이다. 어떤 경우에, PMC가 편재화되는 특성이 있다면(햇볕 화상 또는 건선) 포스포리파제A2 억제를 고통받는 부위에 한정하도록 하기 위해서 국부 투여한다.
과혈당증 증상에 대한 통상적인 치료법에는 탄수화물 흡수의 제한과 인슐린 주사가 포함될 수 있지만, 과혈당증 환자의 중요한 치료 방법은 혈당 강하제를 경구 투여하는 것이다.
일반식 Ⅰ과 Ⅲ으로 나타낸 본 발명의 화합물이 자발성 당뇨병에 걸린 KKYy쥐에게 투여될때 혈당 수준을 낮추기 때문에, 이 화합물은 인간을 포함하는 포유동물에서 NIDDM 및 NIDDM 합병증의 치료에 유용하다. 따라서, 본 발명의 신규한 혈당강하 화합물중 특정 화합물로 치료할 환자는 먼저 통상적인 방법, 보통은 상승된 혈당 수준의 지속성에 의해 당뇨병으로 진단을 받으며, 환자의 혈당 수준의 상승을 유의하게 감소시키거나 또는 제거하도록 본 발명 화합물을 함유하는 치료 섭생법을 만든다. 과혈당증의치료, 제거 또는 단순한 감소의 정확한 치료 단점(endpoint)은 주치의가 임상적인 상태 및 부수적으로 사용되는 치료를 근거로 하여 쉽게 결정한다. 예를들면 본 발명의 신규한 혈당강하 화합물중 특정 화합물을 환자의 과혈당증을 유의하게 감소시키는데 사용할 수 있으며, 동시에 조절의 또다른 방법으로 탄수화물 제한 식사가 제공된다. 치료할 환자로는 가축과 인간이 바람직하여 가장 바람직한 환자는 인간이다.
본 발명의 양상중 신규한 혈당강하 화합물을 어떠한 편리한 경로(경구적, 피하적, 정맥내, 근육내, 국부적 또는 직장으로)로도 투여할 수 있지만, 이 화합물은 그중에서도 경구적 고형 용량형(예를들면 캅셀제및 정제)의 혈당강하제로서 가장 중요하고 유용하게 사용된다. 선택적으로 액체 경구 용량형(예를들면 시럽 및 엘릭서제)을 선택적으로 사용한다. 본 발명에 따른 고형의 경구적 약제학적 조성물은 다른 경구적 당뇨병 치료 조성물 제조 분야에 공지된 방법으로 모두 제조한다. 본 발명에 따른 화합물로 치료시에 개별적으로 환자의 반응이 다양하기 때문에 효과적인 본 발명 화합물의 용량은 환자에 따라 다양하다. 보통 치료 환자의 과혈당증을 유의하게 감소시키는데는 상기 화합물 0.1 내지 10mg/㎏의 경구 용량이 적절하다. 과혈당증 치료 효과를 유지하기 위해서하루에 매 4 내지 12시간 마다 반복 용량이 필요할 수 있다. 따라서 용량은 환자, 치료 횟수 및 관찰된 반응에 의존하여 약 0.1mg/㎏/용량 내지 약 10mg/㎏/용량이다. 처음에 주치의는 본 발명의 신규한 혈당강하 화합물을 비교적 소량으로 처방한 수, 원하는 수준으로 조절하는데 필요한 만큼 상기 용량을 증가시킨다.
본 발명의 신규한 혈당강하 화합물은 또한 인간을 포함하는 포유동물에서 비만을 치료하고/하거나 예방하는데 유용하다. 상기 목적을 위해 본 발명의 신규한 화합물을 과혈당증의 경우 상기에서 기술한 바와 같이 제형화하여 투여한다.
본 발명의 모든 화합물을 약제학적으로 허용될 수 있는 담체를 사용하여 약제학적 조성물로 제형화할 수 있다. 약제학적 제형에는 경구용, 비경구용, 질내용, 국부용 및 직장용으로 적합한 약제학적 조성물, 예를 들면 정제, 산제패킷(packet), 카세제, 당의정, 좌제, 부우지 등이 포함된다. 탄수화물(락토즈), 단백질, 지질, 인산칼슘, 옥수수녹말, 스테아린산, 메틸셀룰로즈 등과 같은 적합한 희석제또는 담체들을 탑체로서 또는 피복용으로 사용할 수 있다. 용제또는 현탁제를 제조하기 위해 코코낫 오일, 호마유, 잇꽃유, 면실유, 피닛츠유를 사용할 수 있다. 감미제, 착색제및 향미제를 첨가할 수 있다.
일반적으로 투여경로는 치료할 증상에 의하는 것이 바람직하다. 천식의 경우, 경구 또는 연무질 흡입법이 바람직하다. 대부분이 다른 증상의 경우 바람직한 투여방법은 경구 투여법이다.
본 발명의 포스포리파제A2 억제화합물은 포유동물의 대사계가 포스포리파제유도 아라키돈산 카스케이드를 포함하는 포유동물이라면 어떠한 포유동물에서도 유용하다. 바람직한 포유동물은 일반적으로 가축과 인간이다. 치료함 포유동물로는 인간이 가장 바람직하다.
일반식 Ⅱ로 나타낸 본 발명 화합물의 유용성은 포스포리파제억제성을 측정하는 하기 실험실 시험에서 증명된다.
쥐의 백혈구 응집 억제
1. 티오글리콜레이트 배지의 제조방법
티오글리콜레이트 배양기(USP 등급)의 무게를 충분하게 달아 멸균수 중에서 5% w/v 용액을 제조한다. 이 용액을 끓는 수욕에서 10분간 가열시킨다. 이 용액을 제거하여 20 내지 25℃로 냉각시킨다. 하기에서 기술한 바와 같이 10±0.5㎖을 스프레이그-다울리종(Sprague-Dawley) 쥐의 복막내로 주사한다.
2. 쥐의 복막 백혈구 수집 방법
병원균이 없는 스프레이그-다울리종 암컷 쥐(230 내지 270g) 6마리의 복막내에 5% w/v의 티오글리콜레이트 배양기 10.0±0.5㎖을 쥐를 죽이기 16 내지 18시간 전에 주사한다. 쥐를 경부 탈구법으로 죽인 후, 복강에 살균된 0.9% w/v 염화나트륨 30㎖을 복막내로 주사하고 복부를 힘세게 마사지하여 세포가 사체내에서 균일하게 분산하도록 함으로써 복강에 모인 백혈구를 수집한다. 복부벽을 약간 절개하여 현탁 세포를 함유한 유체 대략 20㎖을 파스테르 피펫을 사용하여 제거한다. 이 세포 현탁액을 플라스틱 배양관에 모은다.
3. 응집용 세포의 세척 및 재현탁
분리한 세포 현탁액을 1000rpm(Sorvall RC-3, HG-4L 로터, 25℃)에서 10분간 원심분리한다. 상등액을 버린다. 세포를 0.9%의 NaCl에 원래의 부피로 균일하게 재현탁시키고 1000rpm에서 10분간 2번 원심분리한다. 상등액을 버린다. 한크스(Hanks) 완충액에 세포를 균일하게 현탁시킨다.
4. 백혈구 농도 측정
백혈구 현탁액 10㎕를 플라스틱으로 된 세포 계산컵에 옮긴다. 세포의 수를 계산하기 위해 ISOTON-희석제15.0㎖을 첨가한다. 모델 ZBI 컬터 카우터(Model ZBI Coulter Counter) 또는 동등물로 세포의 수를 측정한다.
5. 호중구(好中球) 응집
a. 쥐의 백혈구(호중구) 현탁액 0.5㎖을 페이톤 이중 체널 응집 측정기(Payton dual channel aggregometer)의 각 채널에 첨가한다. 쿠벳(내경 45mm×4mm)을 사용한다. 세포 현탁액을 37℃에서 교반(400rpm) 한다.
b. 5μ의 시험 화합물(순수한 에탈올중의 0.01M)을 세포에 첨가하고 질소하에서 증발 건조시킨다. 0.5㎖의 세포 현탁액(37℃, 400rpm)을 첨가한다. 2분간 배양한 후 길항근, 10-4M F㎖P 1㎕ 을 첨가한다.
c. 전위차 기록기에서 응집 흔적(투사광선 %)을 기록한다.
돼지 췌장의 PLA2억제
1. 효소
시그마(Sigma)에서 모두 시판하는 대두의 리폭시다제와 돼지 췌장의 포스포리파제A2를 준비한다. 대두의 리폭시다제를 1×10-4M Ca++를 함유한 0.033M의 아메디올 -HCl 완충액 pH 8.5에 5mg/㎖의 농도로 용해시킨다. 돼지 췌장 효소를 최종 혼합물 ㎖당 대략 350단위 농도로 첨가한다. 그러므로, 0.025㎖은 포스포리파제9단위와 리폭시다제0.125mg과 같다.
2. 기질
기질은 포스파티딜 콜린이다. 이 물질은 검화시 지방산 16 : 0 2%, 18 : 0 1%, 18 : 1 3%, 18 : 2 18% 및 18 : 3 12%의 지방산 조성을 가지며 이때 리놀레산이 가장 큰 부분이다. 추정한 분자량은 780이다.
이 기질 78mg을 데옥시콜린산 100mg을 함유한 용량 10㎖의 메스 프라스크에 넣는다. "필(pill)" 자기적 젓개를 물 7 내지 8㎖과 함께 첨가하고 모든 레시틴이 용해될 때까지 전체를 재빨리 교반시킨다. 이어서 "필"을 제거하면 플라스크의 내용물은 물과 함께 10㎖에 까지 이른다.
3. 방법.
자기적 젓개가 장치된 3개의 옥시그래프(oxygraph) 쎌에 1×10-4M Ca++를 함유한 0.033M의 아메디올 -HCl 완충액 2.5㎖, pH 8.5를 첨가한다. 이어서 메탄올 중에서 0.01M의 초기 농도를 갖는 억제제0.1㎖을 첨가한다. 대조물을 실험하는 경우에는 각 쎌에 메탄올 0.1㎖을 첨가한다. 이러서 이 쎌을 옥시그래프 장치에 넣어 내용물을 간단히 교반한 후 효소 혼합물 0.025㎖을 첨가하고 각 쎌에 전극을 삽입하며 기포가 나오지 않도록 주의한다. 교반기와 수욕을 작동시키고 각 쎌의 내용물을 37.5℃에서 2.5분간 교반한다. 쎌에 0.01M의 레시틴 기질 0.05㎖을 첨가함으로써 반응을 개시한다. 불포화 지방산(리놀레산)이 포스포리파제에 의해 에스테르화된 형태에서 방출되는 결과로 연속적으로 매질로부터 산소가 소모되는 속도를 측정함으로써 반응을 추적한다. 이 지방산은 즉시 대두의 리폭시다제용 기질이 되며, 뒤이어 산소를 이용하여 15-하이드록시 산을 형성한다.
초기의 산소 소모 속도는 5mV의 전 범위에서 사르지안트-웰치 레코더(Sargeant-Welch Recorder) 세트를 사용하여 기록한다. "에어(Air)" 세팅과 배양기 챠트 속도를 사용한다. 이어서 산소 소비의 기울기를 세번 측정하고 이를 메탄올 대조물과 비교하여 억제도를 결정한다. 첫번째 농축물에서 완전한 억제가 나타난다면, 적당한 희석액을 사용하여 부분억제가 관찰되는 억제제의 적어도 3개의 농축물에 대한 억제율을 기록한다. 이어서 선형 회귀 기울기를 사용하여 특정 억제제에 대해 I50을 계산할 수 있다. I50가가 나타나는 모든 화합물에 대해 대두유 리폭시다제의 억제활성을 시험한다. 시험 농도에서는 억제가 일어나지 않는다.
일반식 Ⅰ과 Ⅲ으로 나타낸 본 발명 화합물의 유용성은 쥐의 혈당 수준을 측정하는 하기 실험실 시험에서 증명된다.
KKAy쥐의 혈당 강하 시험
1. 일반적인 사항
스크리닝(screening)에 사용하는 모든 KKAy쥐를 사육하여 앞서 개괄한 티. 푸지타(T. 푸지타) 등의 문헌[Diabetes, 32, 804-10(1983)]에 기재된 방법으로 선택한다. 각 6마리로 된 그룹을 사용한다.
2. 스크리닝 방법
앞서 설명한 방법론으로 스크리닝 실험을 시작하기 전에 샘플에 대해 처리전 비공복시 혈당(nonfasting blood glucose, NFBG)을 5일간 측정한다. 이 혈당 가를 사용하여 동물들을 같은 평균의 혈당 농도를 가진 그룹에 포함시키고 NFBG가 250mg/dl 미만인 쥐는 실격시킨다. 0일에, 실험하려고 선택한 화합물을 가루로 된 쥐의 고형사료(Purina 5015)에 함입시킨다. 화합물은 고형사료 g당 1㎖으로 속도로 포함된다. 일반적으로는, 각 그룹에 대해 약물 함유 식사 300g을 준비한다. 네가티브(negative) 대조물은 오직 쥐가 먹는 가루로 된 고형사료 뿐이다. 각 스크리닝 실험은 또한 포지티브(positive) 대조물로 시글리타존(상기티. 후지타 등의 문헌 참조)을 사용한다(0.5 내지 1.0mg/고형사료 g).
첫째날, 초기의 체중과 식사 중량을 취한다. 실험하는 동안 지탱하기에 적절한 양을 함유한 식사를 용기에 넣는다. 쥐가 환제고형사료에서부터 가루 고형사료에 까지 익숙하게 하기 위해, 스크린 시험에 사용하기 전에 9일 동안 쥐에게 가루 고형사료를 공급한다. 처리한지 4일째에 체중 및 식사 중량 뿐만 아니라 NFBG 샘플을 또다시 측정한다. 소비한 식사 측정치를 사용하여 시험기간에 걸쳐 쥐가 먹은 용량(㎏)당 평균 mg을 측정하고 식사 소비시 화합물의 효능을 평가한다.
3. 스크리닝 시험의 채택 및 활성 측정
다음의 기준에 의해 채택성 및 활성을 측정한다.
a. 네가티브 대조물
이 그룹은 처리전과 처리후에 유의한 변화(p＜0.05)를 나타내지 않아야 한다. 혈당이 유의하게 감소했다면 이 실험은 유효하지 못하다.
b. 포지티브 대조물
이 그룹은 처리전과 처리후의 혈당 평균 수준이 유의한 감소를 나타내야 한다. 이 그룹에서 활성이 부족하면 또한 실험은 무효화 된다.
c. 네가티브 대조물 대 포지티브 대조물
이 대비는 유의해야 한다. 예상한 바와 같이 두 대조 그룹이 모두 수행했다고 확신한다.
d. 화합물
화합물의 활성은 여러 표준을 기준으로 한다 :
(1) 처리전과 처리후의 평균 혈당 수준을 유의하게 감소시킨다.
(2) 네가티브 대조물 대 화합물 : 이 대비는 상기 그룹들이 상이한지 상이하지 않은지 결정하도록 한다. 이것은 화합물의 활성에 필요하다.
본 발명의 화합물과 유사한 화합물의 일반적인 합성방법은 1986년 10월 7일자로 출원된 PCT 출원 PCT/US 86/02116에 나와 있다. (참고로 본 명세서에 인용함)
"∼"로 나타낸 결합은 α와β형태를 모두 포함한다.
상기 분석 방법중 적어도 하나로 측정시 포스포리파제A2 억제효능 또는 당뇨병 치료 효능이 있다고 알려진 화합물(각각 기호 "PLA2" 및/또는 "deabetes"으로 나타냄)을 하기 실시예 및 제조실시예에 나타낸다.
[실시예]
[제조 1]
17β-t-부틸디메틸실릴옥시-19-노르-안드로스탄-3-온
자기적 교반기가 장치된 250㎖들이 3-목 플라스크를 불꽃 건조시킨 후 질소대기하에서 냉각시킨다. 이 플라스크에, 디메틸포름아미드 150㎖중에 용해시킨 17β-하이드록시-5α-에스트란-3-온 10g을 장입한다. 이 용액에 이미다졸 3.7g을 처리하고 용액을 0℃로 냉각시킨다. 이어서 용액을 t-부틸 디메틸실릴클로라이드 6.5g으로 처리하고 실온에서 48시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 헥산/에틸 아세테이트(9 : 1)로 2번 추출한다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 진공속에서 농축시킨다.
조생성물(14.6g)을 230 내지 400메쉬의 실리카겔 90g 위에서 플래쉬 크로마토그라피한다. 컬럼을 채우고 헥산/에틸 아세테이트(91 : 9)로 용출시켜(이러한 컬럼의 용량도 용출시키지 않는다) 분획물 30㎖을 수집한다. 분획물의 TLC 동질성을 기준으로 하여, 분획물 4-13을 합하여 표제화합물(융점 103 내지 140℃) 14g을 얻었다.
[제조 2]
17β-t-부틸디메틸실릴-19-노르-안드로스탄-3, 17-디올
자기적 교반기가 장치된 2000㎖들이 3-목 플라스크를 불꽃 건조시킨 후 질소대기하에서 냉각시킨다. 플라스크에, 메탄올/메틸렌 클로라이드(15 : 2) 850㎖에 용해시킨 제조 1의 표제화합물 14g을 장입한다. 이 용액에 나트륨 보로하이드라이드 7g을 소량씩 처리한다. 반응 혼합물을 15분간 교반시킨다. 반응 혼합물을 2M의 NaHSO4로 퀀칭(quenching)시키고, 물을 희석하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 물로 세척하고, 염수로 세척하고, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시켜 진공속에서 농축시킨다.
조생성물(15.3g)을 230 내지 400메쉬의 실라카겔 1000g 위에서 크로마토그라피한다. 컬럼을 채우고 메틸렌 클로라이드/아세톤(98 : 2)으로 용출시킨다. 1200㎖의 초기 분획물을 수집한 후 17㎖의 분획물을 수집한다. 분획물의 TLC 동질성을 기준으로 하여, 분획물 280-430을 합해 융점 135 내지 138℃인 표제화합물(β-이성체) 10.9g(이론치의 77%)을 얻었다.
[제조 3]
3-[[(3β,5α)-17-[(t-부틸디메틸실릴)옥시]에스트란-3-일]옥시]프로판니트릴
자기적 교반기가 장치된 250㎖들이 3-목 플라스크를 불꽃 건조시킨 후 질소대기하에서 냉각시킨다. 플라스크에, 벤젠 150㎖에 용해시킨 제조 2의 3β알콜 스테로이드 8.0g을 장입한다. 이 용액에 순수하게 증류시킨 아크릴로니트릴 2.2㎖을 처리한 뒤 트리톤 B 0.37㎖을 처리한 다음 반응 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 희 염산으로 세척하고, 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘 위에서 건조시켜 진공속에서 농축시킨다.
조생성물(10.9g)을 230-400메쉬의 실리카겔 1070g 위에서 크로마토그라피한다. 컬럼을 채우고 헥산/에틸 아세테이트(83 : 17)로 용출시킨다. 1500㎖의 초기 분획물을 수집한 뒤 18㎖의 분획물을 수집한다. 분획물의 TLC동질성을 기준으로 하여, 분획물 81-110을 합해 표제화합물 7.0을 얻었다.
NMR(CDCI3, TMS)δ: 3.8-3.4(m), 3.4-3.0(br), 2.7-2.45(t), 2.2-0.4(m), 0.9(s) 및 0.75ppm(s).
[제조 4]
3-[[(3β,5α)-17-(하이드록시)에스트란-3-일]옥시]프로판니트릴
자기적 교반기가 장치된 500㎖들이 3-목 플라스크를 불꽃 건조시킨 뒤 질소대기하 냉각시킨다. 플라스크에, 메틸렌 클로라이드 500㎖ 및 메탄올 200㎖에 용해시킨 제조 3의 3β-시아노 에테르 4.4g(9.9mmol)을 장입한다. 이 용액에 3.2M의 HCl 함유 메탄올 용액 32㎖(102mmol)을 처리한다. 반응 혼합물을 실온에서 30분간 교반시킨다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 물로 다시 세척하고, 염수로 세척하며 무수 황산 마그네슘 위에서 건조시키고 진공속에서 농축시킨다.
조생성물(3.73g)을 230-400메쉬의 실리카겔 90g 상에서 플래쉬 크로마토그라피한다. 컬럼을 채우고 메틸렌 클로라이드/아세톤(98 : 2)으로 용출시켜(어떠한 컬럼의 용량도 용출되지 않는다) 25㎖의 분획물을 수집한다. 분획물 TLC 동질성을 기준으로 하여, 분획문 8-25를 합해 표제화합물 3.1g을 얻었다.
NMR (CDCI3, TMS)δ: 3.75-3.4(m), 3.4-3.0(br), 2.6-2.3(t), 2.15-0.75(m) 및 0.75ppm(s).
[제조 5]
3[[(3β,5α)-17-에스트란-온]옥시]프로판니트릴
자기적 교반기가 장치된 50㎖들이 3-목-플라스크를 불꽃 건조시킨 질소대기하에서 냉각시킨다. 플라스크에, 아세톤 20㎖에 용해시킨 제조 4의 3β-17-하이드록시 스테로이드 1.0g을 장입하고 이 용액을 0℃로 냉각시킨다. 용액에 존스(Jones) 시약 반응물 1.0㎖을 처리하고 혼합물을 15분 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 2-프로판을 5㎖로 퀀칭시킨다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 물로 세척하고, 염수로 세척하며 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 진공속에서 농축시켜, 표제화합물 1.1g을 얻었다.
NMR (CDCI3, TMS)δ: 3.8-3.55(t, 2H), 3.5-3.1(br, 1H), 2.8-2.45(t, 2H), 2.45-0.95(m) 및 0.9ppm(s, 3H).
[제조6]
N-[(3β,5α) - 3 - ((3-프로판니트릴)옥시)에스트란-17-일]-1,3-
프로판디아민
자기적 교반기가 장치된 50㎖들이 2-목 플라스크를 불꽃 건조시킨 후 질소대기하에서 냉각시킨다. 이 플라스크에, 메탄올 10㎖에 용해시킨 1, 3-디아미노프로판 0.36㎖을 장입한다. 빙초산으로 용액의 pH를 6.0으로 조절한다. 이어서 용액을 제조 5의 3β-스테로이드 282mg을 처리한 뒤 나트륨 시아노보로하이드라이드 75mg을 처리한다. 반응 혼합물을 18시간 동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 농축 수산화 암모늄으로 염기화한 수 진공속에서 농축시킨다.
조생성물(3.29g)을 230-400메쉬의 실리카겔 100g 위에서 크로마토그라피한다. 컬럼을 채우고 클로로포름/메탄올/암모니아(92.3 : 7.0 : 0.7)로 용출시킨다. 150㎖의 초기 분획물을 수집한 뒤, 6㎖의 분획물을 수집한다. 분획물의 TLC 동질성을 기준으로, 분획물 45-180을 합해 표제화합물 250mg을 얻었다.
NMR (CDCI3, TMS)δ: 3.75-3.55(t, 2H), 3.4-3.0(br, 1H), 2.8-0.75(m) 및 0.65ppm(s, 3H).
[제조 7]
N-(3β,5α)3 -(3-아미노프로폭시)에스트란-17-올
자기적 교반기가 장치된 250㎖들이 3-목 플라스크를 불꽃 건조시킨 뒤 질소대기하에서 냉각시킨다. 플라스크에, 디에틸 에테르 30㎖에 슬러리시킨 수소화 리튬 알루미늄 105mg을 장입한다. 용액에, 디에틸 에테르 50㎖에 용해시킨 제조 4의 3β-에테르-17-하이드록시 스테로이드 230mg을 처리하고 반응 혼합물을 2시간 동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 물 0.21㎖로 퀀칭시키고 나서 10%의 수산화나트륨 0.17㎖로 퀀칭시키고 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 여과하고 고형물을 고온의 클로로포름으로 여러번 세척한다. 여액을 진공속에서 농축시킨다.
조생성물(350mg)을 230-400메쉬의 실리카겔 90g 위에서 플래쉬 크로마토그라피시킨다. 컬럼을 채우고 클로로포름/메탄올/암모니아(92.3 : 7.0 : 0.7)로 용출시킨다. 5-15㎖의 초기의 분획물을 수집한 뒤 30㎖의 분획물을 수집한다. 분획물의 TLC 동질성을 기준으로 하여, 분획물 8-14를 합해 표제화합물 175mg을 얻었다.
NMR (CDCI3, TMS)δ: 3.56-3.51(t, 2H), 3.25-3.1(br, 1H), 2.8-2.77(t-2H), 2.05-0.92(m) 및 0.74ppm(s, 3H).
[제조 8]
N-(3β,5α)3 - (3-아미노프로폭시)에스트란-17-온
자기적 교반기가 장치된 25㎖들이 목 플라스크를 불꽃 건조시킨 뒤 질소대기하에서 냉각시킨다. 플라스크에, 아세톤 5㎖에 용해시킨 제조 7의 3β-아미노에테르-17-하이드록시 스테로이드 170㎖을 장입한 후 0℃로 냉각시킨다. 이 용액을 농황산 27㎕(0.51mmol)로 처리한뒤 존즈 시약 0.31㎖을 처리하고 1시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 2-프로판올 2㎖로 퀀칭시킨 다음 구연산 나트륨 이수화물 0.6g 및 작은 아말감화된 아연조각[문헌 참조, Org. Syn. Coll., Vol., Ⅳ, p. 696(1963)]으로 퀀칭시킨다. 반응 혼합물을 실온에서 30분간 교반시킨다. 반응 혼합물을 3M KOH(pH 10)로 염기화시키고 수성층을 염화나트륨으로 포화시킨다. 수성층을 메틸렌 클로라이드로 5번, 클로로포름으로 2번 및 디에틸 에테르로 1번 추출시킨다. 이어서 수성층을 메틸렌 클로라이드로 격렬히 교반시킨다. 합한 유가 추출물을 무수 황산 마그네슘 위에서 건조시키고 진공속에서 농축시킨다.
조생성물(85mg)을 230 내지 400메쉬의 실리카겔 8g 위에서 크로마토그라피한다. 컬럼을 채우고 클로로포름/메탄올/암모니아(92.3 : 7.0 : 0.7)로 용출시킨다. 5㎖의 초기의 분획물을 수집하고, 뒤이어 0.8㎖의 분획물을 수집한다. 분획물의 TLC 동질성을 기준으로 하여, 분획물 23-40을 합해 표제화합물 45mg을 얻었다.
적외선 λmax(크로로포름 용액) : 2950, 2850 및 1740cm-1(PLA 2).
[제조 9]
N-[(3β,5α)3 -[3-(디메틸아미노)프로폭시]에스트란-17-온]
자기적 교반기가 장치된 10㎖들이 2-목 플라스크를 불꽃 건조시키고 이어서 질소대기하에서 냉각시킨다. 플라스크에, 디옥산 1㎖에 용해시킨 제조 8의 3β-아미노에테르-17-케토-스테로이드 44mg을 장입한다. 용액에 1.0M의 인산 일나트륨 용액 1.3㎖을 처리하고, 37%의 포름알데하이드 98㎕를 처리한다. 이어서 반응 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 가열시킨다. 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드와 물로 희석시킨다. 3M의 KOH로 수성층을 pH 11로 염기화시킨다. 유기층을 분리하고 수성층을 메틸렌 클로라이드로 2번 재추출시킨다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황상 마그네슘 위에서 건조시켜 진공속에서 농축시킨다.
조생성물(36mg)은 크로마토그라피시키지 않는다. TLC를 기준으로 하여, 조생성물은 비교적 순수한 표제화합물로 측정되었다.
NMR (CDCI3, TMS)δ: 3.6-3.4(m), 3.3-2.8(m), 2.7(s), 2.6-0.4(m) 및 0.8ppm(s).
[실시예 1]
3-메톡시-17A-[(2-티에닐메틸)아미노]-에스트라-1, 3, 5-(10)-트리엔
MeOH 50㎖ 및 THF 150㎖중의 2-티오펜메틸아민 7.96g의 용액을 빙초산 6㎖(6.29g)로 산성화시킨다. 이어서 에스토론 메틸 에테르 10g을 첨가한다. 용액이 될 때까지 혼합물을 가열한 후 주위온도에서 1시간 동안 교반한다. 나트륨 시아노보로하이드라이드(2.18g)를 첨가한다. 생성된 용액을 5시간 동안 교반시킨다. 추가의 나트륨 시아노보로하이드라이드 2.18g을 첨가한다. 17시간 동안 교반을 계속한다. 용매를 증발시킨다. 잔사를 H2O 200㎖로 처리하고 50% NaOH 용액으로 염기화시킨다. 혼합물을 CH2Cl2(3×100㎖)로 추출한다. 합한 추출물을 염수 50㎖로 세척하고 MgSO4위에서 건조시킨다. 용매를 증발시키면 오일 17.54g이 남는다. 오일을 실리카겔 컬럼 1100g 위에서 크로마토그라피시킨다. 컬럼을 7.5%의 MeOH-CH2Cl2로 용출시키고 200㎖의 분획물을 수집한다. 분획물을 실리카겔 TLC(1×4") (5% MeOH-CH2Cl2)로 분석한다. 분획물 14-22를 합하고 CH2Cl2-헥산으로부터 결정화하여 표제화합물 9.0g(융점 85.5-87.5℃, 연황색 니들형 덩어리, diabetes)을 얻었다.
[실시예 2]
3-알릴옥시-17β-[((3-트리플루오로메틸)페닐메틸)아미노]-에스트라-1,3,5(10)-트리엔 푸마레이트 MeOH 25㎖ 및 THF 75㎖중의 3-(트리플루오로메틸)벤질아민 4g의 용액을 아세트산 3㎖(3.15g)으로 산성화시킨다. 이어서 3-알릴옥시에스트론 5g을 첨가한다. 용액을 수득한 후, 나트륨 시아노보로하이드라이드 1.2g을 첨가한다. 생성된 용액을 3시간 동안 교반시킨다. 추가의 NaCNBH31.2g을 첨가한다. 66시간 동안 교반을 계속한다. 용매를 증발시킨다. 잔사에 H2O 200㎖을 처리하고 50% NaOH 용액으로 염기화시키며 CH2Cl2(3×100㎖)로 추출시킨다. 합한 추출물을 염수 50㎖로 세척하고 MgSO4위에서 건조시킨다. 용매를 증발시키면 연황색 오일이 남는다. 오일을 실리카겔 컬럼 700g 위에서 크로마토그라피한다. 컬럼을 10%의 아세톤-CH2Cl2로 용출시키고 200㎖의 분획물을 수집한다. 분획물을 실리카겔 TLC(1×4") (10% 아세톤-CH2Cl2)로 분석한다. 분획물 9-18을 합하여 연황색 오일 6.83g을 얻었다. EtOH 30㎖중의 푸마르산 1.68g(14.47mmol)의 용액에 아세톤 100㎖중의 오일 6.83g의 용액을 첨가한다. 용액을 농축시킨후 헥산을 첨가한다. 냉각하여 융점 171 내지 174℃인 흰색 고형물로 표제화합물(diabetes) 7.56g을 얻었다.
[실시예 3]
3-(3-하이드록시프로폭시)-17β[((3-트리플루오로메틸)페닐메틸)아미노]-에스트라-1,3,5(10)-트리엔 푸마레이트(1 : 1)
MeOH 25㎖ 및 THF 75㎖중의 3-(트리플루오로메틸)벤질아민 2.5g의 용액을 아세트산 3㎖(3.15g)로 산성화시킨다. 이어서 3-(3-하이드록시프로폭시)-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온 2.37g을 첨가한다. 용액을 수득한 후, 나트륨 시아노보로하이드라이드 1.2g을 첨가한다. 생성된 용액을 4시간 동안 교반시킨다. 추가의 NaCNBH31.2g을 첨가한다. 18.5시간 동안 교반을 계속한다. 용매를 증발시킨다. 잔사를 H2O 200㎖로 처리하고 50% NaOH 용액으로 염기화시키며 CH2Cl2(3×100㎖)로 추출시킨다. 합한 추출물을 염수 50㎖로 세척하고 MgSO4위에서 건조시킨다. 용매를 증발시키면 연황색 오일이 남는다. 오일을 실리카겔 컬럼 400g 위에서 크로마토그라피시킨다. 컬럼을 25%의 아세톤-CH2Cl2로 용출시키고 100㎖의 분획물을 수집한다. 분획물을 실리카겔 TLC(1×4") (25% 아세톤-CH2Cl2)로 분석한다. 분획물 16-23을 합하여 연황색 오일 2.94g을 얻었다. 아세톤 75㎖중의 오일 2.94g(6.03mmol)의 용액을 EtOH 20㎖중의 푸마르산 0.7g(6.03mmol)의 용액에 첨가한다. 수득한 용액을 농축시키고 헥산을 첨가한다. 냉각하여 융점 117-121℃인 흰색 고형물로 표제화합물(diabetes) 2.54(70%)을 얻었다.
[실시예 4]
3-메톡시-7α- 17β-[()3-트리플루오로메틸)페닐메틸)아미노]-에스트라-1,3,5(10)-트리엔 푸마레이트 하이드레이트
MeOH 25㎖ 및 THF 75㎖중의 3-(트리플루오로메틸)벤질아민 3.32g의 용액을 아세트산 3㎖(3.15g)로 산성화시킨다. 이어서 7
Figure kpo00011
-메틸에스트론 메틸 에테르 2.83g을 첨가한다. 용액을 수득한 후, 나트륨 시아노보로하이드라이드 1.2g을 첨가한다. 생성된 용액을 6시간 동안 교반시킨다. 추가의 NaCNBH31.2g을 첨가한다. 17시간 동안 교반을 계속한다. 용매를 증발시킨다. 잔사를 H2O 200㎖로 처리하고, 50% NaOH 용액으로 산성화시키고 CH2Cl2(3×100㎖)로 추출시킨다. 합한 추출물을 염수 50㎖로 세척하고 MgSO4위에서 건조시킨다. 용매를 증발시키면 분홍색 오일이 남는다. 이 오일을 실리카겔 컬럼 400g 위에서 크로마토그라피한다. 10%의 아세톤-CH2Cl2로 컬럼을 용출시키고 100㎖의 분획물을 수집한다. 분획물을 실리카겔 TLC(1×4") (10% 아세톤-CH2Cl2)로 분석한다. 분획물 10-19을 합하여 연황색 오일 3.93g을 얻었다. EtOH 15㎖중의 푸마르산 0.5g(4.31mmol)의 용액에 아세톤 75㎖중의 오일 3.93g의 용액을 첨가한다. 혼합물을 40㎖로 용량을 감소시킨다. 이어서 100㎖의 헥산을 첨가한다. 냉각시켜 융점이 189-190℃인 흰색 고형물로 표제화합물(diabetes) 2.79g을 얻었다.
[실시예 5]
3-메톡시-11-하이드록시-17-[((3-트리플루오로메틸)페닐메틸)아미노]-에스트라-1,3,5(10)-트리엔
MeOH 25㎖ 및 THF 75㎖중의 3-(트리플루오로메틸)벤질아민 2.47g의 용액을 아세트산 3㎖(3.15g)로 산성화시킨다. 이어서 11β-하이드록시에스트론 메틸 에테르 2.12g(7.06mmol)을 첨가한다. 용액을 수득한 후, 나트륨 시아노보로하이드라이드 1.2g을 첨가한다. 생성된 용액을 6시간 동안 교반시킨다. 추가의 NaCNBH31.2g을 첨가한다. 18시간 동안 교반을 계속한다. 용매를 증발시킨다. 잔사를 H2O 200㎖로 처리하고 50% NaOH 용액으로 염기화시키고 CH2Cl2(3×100㎖)로 추출시킨다. 합한 추출물을 염수 50㎖로 세척하고 MgSO4위에서 건조시킨다. 용매를 증발시키면 오일이 남는다. 오일을 실리카겔 컬럼 400g 위에서 크로마토그라피한다. 컬럼을 10%의 MeOH-CH2Cl2로 용출시키고 100㎖의 분획물을 수집한다. 분획물을 실리카겔 TLC(1×4") (10%의 MeOH-CH2Cl2)로 분석한다. 분획물 11을 CH2Cl2-헥산으로 결정화하여 흰색 니들형 물질0.39g을 얻었다. 0.39g을 분획물 12와 합해서 CH2Cl2-헥산으로 결정화시켜 표제화합물(diabetes, 융점 122-123℃, 흰색 니들형) 1.06g을 얻었다.
[실시예 6]
N-메틸-17β-[2-(4-아미노설포닐페닐)에틸)아미노]-5α-안드로스탄
THF 175㎖과 아세토니트릴 125㎖중의 조(租) 17β-[2-(4-아미노설포닐페닐)에틸)아미노]-5α-안드로스탄 3.45g(7.52mmol)의 교반응액에 37% 포름알데하이드 용액 3㎖(40mmol)과 나트륨 시아노보로하이드라이드 1g(15.91mmol)을 첨가하고 이어서 아세트산 1g(1.05g, 17.47mmol)을 첨가한다. 혼합물을 24시간 동안 교반시킨다. 용매를 증발시킨다. 잔사에 H2O 200㎖로 처리하고 50% NaOH 용액으로 염기화시켜 CH2Cl2(3×100㎖)로 추출한다. 합한 추출물을 염수 50㎖로 세척하고 MgSO4위에서 건조시킨다. 용매를 증발시키면 오일 0.66g이 남는다. 유백색인 합한 수성상을 아세트산으로 산성화시킨다. 혼합물을 CH2Cl2(3×100㎖)로 추출시킨다. 합한 추출물을 염수 50㎖로 세척하고 MgSO4위에서 건조시킨다. 용매를 증발시키면 고형물 3.3g이 남는다. 고형물 3.3g은 아세테이트 염으로 생각된다. 고형물 3.3g, CH2Cl2100㎖, 및 10% NaHCO3150㎖의 혼합물 용액을 17시간 동안 교반시킨다. 층을 분리시킨다. CH2Cl2층을 MgSO4위에서 건조시킨다. 용매를 증발시키면 포움성 고형물 2.5g이 남는다. 수성층을 CH2Cl2100㎖로 추출한다. 추출물을 MgSO4위에서 건조시킨다. 용매를 증발시키면 오일 0.05g이 남는데 이는 버린다. 0.66g과 2.58g을 합하고, 아세톤-CH2Cl250㎖(1 : 1)에 용해시키고(아세톤-CH2Cl2(1 : 1)에 채운) 실리카겔 컬럼 400g에 적용한다. 컬럼을 아세톤-CH2Cl2(1 : 1)로 용출시키고 분획물 100㎖을 수집한다. 분획물 13을 CH2Cl2-스켈리(Skelly) B로부터 결정화하여 고형물 0.39g을 얻었다. 고형물 0.39g을 아세톤-스켈리 B로부터 재결정화하여 고형물 0.16g을 얻었다. 이 고형물 0.16g을 분획물 14-22와 합하고 CH2Cl2-헥산(실온에서 하룻밤 냉각시킴)으로부터 결정하여 흰색 고형물을 얻었다. 고형물을 55℃하에 진공오븐에서 21시간 동안 건조시켜 표제화합물(융점 168-172℃, diabetes) 1.46g을 얻었다.
[실시예 7]
2-메틸-3-메톡시-17β-[2-(4-아미노설포닐페닐)에틸)아미노]-에스트라-1,3,5(10)-트리엔
2-메틸-3-메톡시에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온 2.54g(8.51mmol), 4-(2-아미노에틸)벤젠설폰아미드(인터켐, 코포레이션) 3.41g(17.03mmol) 및 MeOH 180㎖의 혼합물을 용액이 될때까지 가열시킨다. 이어서 나트륨 시아노보하이드라이드 0.6g(9.55mmol)을 첨가한다. 생성된 용액을 3시간 동안 교반시킨다. 이어서 아세트산 1㎖(1.05g, 17.47mmol)을 첨가한다. 혼합물을 교반시키고 44시간 동안 환류시킨다. 용매를 증발시킨다. 잔사를 H2O 200㎖중의 NaHCO35g의 용액으로 처리하고 CH2Cl2(3×100㎖)로 추출한다. 합한 추출물을 염수 50㎖로 세척하고 MgSO4위에서 건조시킨다. 용매를 증발시키면 고형물 4.03g이 남는다. 고형물을 10%의 MeOH-CH2Cl250㎖에 용해시키고 (10%의 MeOH-CH2Cl2에 채운) 실리카겔 컬럼 400g에 적용한다. 컬럼을 10%의 MeOH-CH2Cl2로 용출시키고 100㎖의 분획물을 수집한다. 이 분획물은 CH2Cl2및 H2O에 불용성이지만 MeOH에 용성이고, 융점이 대략 230℃인 약간의 고형물을 함유한다. 고형물을 모은다. 분획물 15-23을 CH2Cl2중에서 합하고 여과하여 불용성 물질을 제거한다. 여과물을 농축시키고 헥산을 첨가한다. 냉각시켜 흰색 고형물 2.80g을 얻었다. 흰색 고형물 2.80g을 아세톤-헥산으로부터 재결정화하여 흰색 고형물을 얻었다. 이 고형물을 54℃하에 진공 오븐속에서 17시간 동안 건조시켜 표제화합물(융점 170-173℃, diabetes) 2.60g을 얻었다.
[실시예 8]
17β-[2-(4-아미노설포닐페닐)에틸)아미노]-5α-안드로스트-2-엔
5α-안드로스트-2-엔-17-온 4.32g(15.86mmol), 4-(2-아미노에틸)벤젠설폰아미드(인터켐 코포레이션) 4.76(23.17mmol) 및 MeOH 180㎖의 혼합물을 용액이 될때까지 가열시킨다. 이어서 나트륨 시아노보로하이드라이드 1g(15.91mmol)을 첨가한 뒤 아세트산 1.5㎖(1.57g, 26.2mmol)을 첨가한다. 생성된 용액을 교반하고 42시간 동안 환류시킨다. 용매를 증발시킨다. 잔사를 H2O 200㎖중의 NaHCO35g의 용액으로 처리하고 CH2Cl2(3×100㎖)로 추출시킨다. 합한 추출물을 염수 50㎖로 세척하고 MgSO4위에서 건조시킨다. 용매를 증발시키면 고형물 6.67g이 남는다. 고형물을 10%의 MeOH-CH2Cl250㎖에 용해시키고 (10%의 MeOH-CH2Cl2에 채운) 실리카겔 컬럼 400g에 적용한다. 컬럼을 10%의 MeOH-CH2Cl2로 용출시키고 100%의 분획물을 수집한다. 분획물 15-25를 합하여 MeOH에 용해시킨다. 트리에틸아민(5㎖)을 첨가한 뒤 H2O를 첨가한다. 혼합물을 빙욕에서 냉각시킨다. 분리된 약간 젤라틴성인 고형물을 여과시켜 수집하고 H2O로 세척한 뒤 55°하에 진공 오븐속에서 16시간 동안 건조시켜 6.1g을 얻었다. 이 6.1g을 아세톤-헥산으로부터 결정화시켜 흰색 고형물을 얻었다. 고형물을 분쇄한 다음 54℃하에 진공 오븐속에서 건조시켜 표제화합물(융점 158-159.5℃, diabetes) 4.97g을 얻었다.
[실시예 9]
N-(3β,5α)-3 - (3-아미노프로폭시)에스트란-17-일]-1, 3-프로판디아민
500㎖들이 파르(Parr) 플라스크에 2.5M의 NH3를 함유한 에탄올 용액 25㎖에 용해시킨 3β-에테르-17-아미노프로필 스테로이드 N-(3β,5
Figure kpo00016
)-3 -((3-프로판니트릴)옥시)에스트란-17-일]-1, 3-프로판디아민 195mg을 장입한다. 이 용액에 알루미나상의 5% 로듐 100mg을 처리하고 반응 혼합물을 50psi에서 4시간 동안 유지시킨 파르 수소화 장치에 놓는다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고 고형물을 100 ㎖의 에탄올로 세척한다. 여액을 진공속에서 농축시켰다.
조생성물(176mg)을 230 내지 400메쉬의 실리카겔 60g 위에서 크로마토그라피시킨다. 컬럼을 채우고 클로로포름/메탄올/암모니아(90.0 : 9.1 : 0.9)로 용출시킨다. 150㎖의 초기의 분획물을 수집하고 이어서 6㎖의 분획물을 수집한다. 분획물의 TLC 동질성을 기준으로 하여, 분획물 160-290을 합해 표제화합물 117mg을 얻었다.
NMR(CDCI3, TMS)δ: 3.6-3.4(t), 3.35-2.9(br), 2.85-2.2(m), 2.2-0.75(m) 및 0.65ppm(s).
[실시예 10]
N-(3β,5α)-3 -[3-(디메틸아미노)프로폭시에스트란-17-일]-1,3-디아미노프로판
자기적 교반기가 장치된 10㎖들이 2-목 플라스크를 불꽃 건조시키고 이어서 질소대기하에서 냉각시킨다. 플라스크에, 메탄올 1.5㎖중에 용해시킨 1, 3-디아미노 프로판41㎕(0.5mmol)을 장입한다. 빙초산을 사용하여 용액의 pH를 6.0으로 조절한다. 이어서 용액을 제조 9의 3β-디메틸아미노에테르-17-케토-스테로이드 35㎖로 처리한 후 나트륨 시아노보로하이드라이드 9mg으로 처리하고 반응 혼합물을 5시간 동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 진공속에서 농축시킨다.
조생성물(135mg)을 230 내지 400메쉬의 실리카겔 8g 위에서 크로마토그라피한다. 컬럼을 채우고 클로로포름/메탄올/암모니아(85.7 : 12.9 : 1.4)로 용출시킨다. 초기의 분획물 5㎖을 수집하고 0.9㎖의 분획물을 수집한다. 분류물의 TLC 동질성을 기준으로, 분획물 35-54를 합하여 표제화합물 14mg을 얻었다.
NMR (CDCI3, TMS)δ: 3.6-3.45(t, 2H), 3.3-3.1(br, 1H), 2.8-2.65(m), 2.6-2.25(m), 2.4-2.3(m), 2.2(s), 2.1-0.8(m) 및 0.7ppm(s, 3H). (PLA2)
Figure kpo00018
Figure kpo00019

Claims (6)

  1. 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 그의 약리학적으로 허용될 수 있는 염.
    Figure kpo00020
    상기식에서, R은 (a) CH2=CH-CH2-, (b) HO-CH2CH2CH2-, 및 (c) CH3로 구성된 군으로부터 선택되고 ; R1은
    Figure kpo00021
    로 구성된 군으로부터 선택되고 ; R2및 R3는 메틸 또는 수소이고 ; R4는 수소 또는 -OH이다.
  2. 제1항에 있어서, (a) 3-메톡시-17β-[(2-디에닐메틸)아미노]-에스트라-1,3,5-(10)-트리엔, (b) 3-알릴옥시-17β-[((3-트리플루오로메틸)페닐메틸)아미노]-에스트라-1,3,5(10)-트리엔 푸마레이트, (c) 3-(3-하이트록시프로폭시)-17β-[((3-트리플루오로메틸)페닐메틸)아미노]-에스트라-1,3,5(10)-트리엔 푸마레이트, (d) 3-메톡시-7α-메틸-17β-[((3-트리플루오로메틸)페닐메틸)아미노]-에스트라-1,3,5(10)-트리엔 푸마레이트 하이드레이트, (e) 3-메톡시-11β-하이드록시-17β-[((3-트리플루오로메틸)-페닐메틸)아미노]-에스트라-1,3,5(10)-트리엔, 및 (f) 2-메틸-3-메톡시-17β-[2-(4-아미노-설포닐페닐)에틸)아미노]에스트라-1,3,5(10)-트리엔으로 구성된 군으로부터 선택된 화합물 및 그의 약리학적으로 허용될 수 있는 염.
  3. 하기 일반식(Ⅱ)의 화합물 및 그의 약리학적으로 허용될 수 있는 염.
    Figure kpo00022
    상기식에서, R은 (a) (CH3)2NCH2CH2CH2-, 또는 (b) NH2CH2CH2CH2-이다.
  4. 제3항에 있어서, (a) N-[(3β,5α)-3-(3-아미노프로폭시)-에스트란-17-일]-1,3-프로판디아민과, (b) N-[(3β,5α)-3-[(디메틸아미노)-프로폭시]에스트란-17-일]-1,3-디아미노프로판으로부터 선택된 화합물 및 그의 약리학적으로 허용될 수 있는 염.
  5. 하기 일반식(Ⅲ)의 화합물 및 그의 약리학적으로 허용될 수 있는 염.
    Figure kpo00023
    상기식에서, 점선은 2-3 결합이 포함되지 않거나 포화됨을 나타내며, R은 수소 또는 메틸이다.
  6. 제5항에 있어서, (a) N-메틸-17β-[2-(4-아미노설포닐페닐)에틸)아미노]-5α-안드로스탄과, (b) 17β-[2-(4-아미노설포닐페닐)에틸)-아미노]-5α-안드로스트-2-엔으로부터 선택된 화합물 및 그의 약리학적으로 허용될 수 있는 염.
KR1019880701683A 1987-04-16 1988-04-01 아미노알킬 측쇄를 갖는 사이클릭 탄화수소 KR960002913B1 (ko)

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