JPH02502997A - アミノアルキル側鎖を有する環状炭化水素 - Google Patents

Abstract

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Description

【発明の詳細な説明】 アミノアルキル側鎖を有する環状炭化水素発明の分野 本発明は、ホスホリパーゼＡ２に関与する不都合な生理学的徴候を抑制し、糖尿 病および肥満症の如き低血糖症関連疾患を治療するのに有用なアミノアルキル側 鎖で置換した新規環状炭化水素に関する。

背景 ホスホリパーゼＡ２はアラキドン酸含有リン脂質を加水分解し、それにより、ア ラキドン酸カスケードの多くの酵素に対する基質を生じる。アラキドン酸カスケ ードの代謝物には種々のものがあり、プロスタグランジン類、トロンボキサン類 、ロイコトリエン類、あるいはアラキドン酸の他のヒドロキシル化誘導体が包含 される。哺乳動物代謝におけるプロスタグランジン形成についてのホスホリパー ゼＡ２の役割はよく知られている。ダブりニー・７オークト（Ｗ、　Ｖｏｇｔ） 、アドバーンシズ・イン・プロスタグランジンズ・アンド・トロンボキサン・リ サーチ（Ａｄｖａｎｃｅｓ　ｉｎ　Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ　ａｎｄＴｂ ｒｏｖａｂｏｘａｎｅ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ）、３．８９頁（１９７８）およびビ イ・シイ・イサクソンら（Ｐ、　Ｃ，ｌ５ａｋｓｏｎ、　ｅｔ　ａｌ、）、アド パーンシズ・イン・プロスタグランジンズ・アンド・トロンボキサン・リサーチ （Ａｄｖａｎｃｅｓ　ｉｎ　Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ　ａｎｄ　Ｔｈｒｏ ｍｂｏｘａｎｅ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ）、３．１１３頁（１９７８）参照、一般に これらの代謝物は有用であるが、ある種の病気の過程または他の疾患においては 、アラキドン酸代謝物の過剰生産は炎症、紅斑、血小板凝集、またはアレルギ一 応答の如き有害な結果を引き起こす。ホスホリパーゼＡ２の抑制はこれらのおよ び同様の疾患を防止する。

ホスホリパーゼＡ２の実際の抑制は細胞レベルで起こり１、従って、ホスホリパ ーゼＡ２抑制化合物の投与は、患部組織もしくは器官においてホスホリパーゼＡ ２抑制を可能とするようなものがなり得る。

病気過程の正確なメカニズムまたはアラキドン酸カスケードを刺激する条件は明 確には理解されていない。しかしながら、必要条件は、アラキドン酸カスケード と名付けられた一連の反応にアラキドン酸塩を供するホスホリパーゼの活性の促 進である。本発明のＬ態様は、ホスホリパーゼの作用を阻止し、存在するかもし ない刺激または複数の刺激にかかわらず、アラキドン酸の流れを切り離して該カ スケードに入れるものである。かくして、本発明のホスホリパーゼＡ２の抑制は 、その共通の要素がアラキドン酸カスケードの刺激である見たところ無関係な疾 患を治療するのに適する。

高血糖症とは、成人して開始する糖尿病またはバンクレアチン機能の障害をひき 起こす他の疾患に罹った患者で共通して見い出される状態をいう、インシュリン 耐性を有する非インシユリン依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）を持つ高血糖症患者は 、血清グルコース濃度の上昇を示す、血清グルコース濃度の上昇を適度に制御す るのに失敗すると、心筋虚血、発作、抹消血管症、傾眠、昏睡、失明、腎臓病ま たは死を引き起こしかねない。これらの患者を治療する１つの重要な方法では、 炭化水素摂取の制限またはインシュリン注射のごとき高血糖症についての通常の 治療の代わりに経口抗糖尿病剤が用いられる。

ホスホリパーゼＡ２の抑制物質はいくつか公知である。ある種の局所麻酔薬は、 ホスホリパーゼ活性には必要らしいカルシウムイオンと競合することによってホ スホリパーゼＡ２活性を抑制することが示されている。ダブりニー・フォークト （Ｗ、　Ｖｏｇｔ）、アドバーンシズ・イン・プロスタグランジンズ・アンド・ トロンボキサン・リサーチ（Ａｄｖａｎｃｅｓ　ｉｎ　Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄ ｉｓ　ａｎｄ　Ｔｈｒｏｍｂｏｘａｎｅ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ）、３．８９頁（１ ９７８）およびイー・バリーら（Ｅ、　Ｖａｌｌｅｅ　ｅｔ　ａｌ、）、ジャー ナルーオブ０ファーマシイ・アンド・ファルマコロジー（Ｊ、　Ｐｈａｒ＋＋＋ 、　Ｐｈａｒｓｏａｃｏｌ、）、３１，５８８−９２頁（１９７４）参照。

アール・ジェイ・フラウアーおよびシイ・ジエイ・ブラックウェル（Ｒ，ｌ　Ｆ ｌｏｗｅｒ　ａｎｄ　Ｇ、　Ｊ、　Ｂｌａｃｋｖｅｌｌ）は、ある種の抗炎症ス テロイドはプロスタグランジン生成を防止するホスホリパーゼＡ２抑制物質の生 合成を誘導することを示している。ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）、２７８．４５ ６頁（１９７９）参照。これらのステロイドはホスホリパーゼＡ２の直接の抑制 物質ではなく、むしろリボコルチン、リボモジュリン、またはマクロコルチンと 呼ばれるホスホリパーゼ抑制因子の合成を刺激する。

いくつかの直接的ホスホリパーゼＡ２抑制物質は公知である。インドメタシン、 抗炎症特性を有する薬剤はラッセルクサリヘビの蛇毒から単離されたホスホリパ ーゼＡ２酵素を抑制することが示されている。ケイ・エル・カブランら（Ｋ、Ｌ 、　Ｋａｐｌａｎ、　ｅｔ　ａｌ、）、プロシーディングズ・オプ・ナシ謄ナル ・アカデミ−・オプ・サイエンシズ（Ｐｒｏｃ、　Ｎａｔｌ、　Ａｃａｄ、　Ｓ ｃｉ、）、７５．２９５５−２９８８頁（１９７８）参照、具化ブムロフェナシ ルは、該酵素の活性部位に存在するヒスチジン残基をアシル化することによって ホスホリパーゼＡ２を抑制することが示されている。エム・ロバーツら（Ｍ、　 Ｒｏｂｅｒｔｓ、　ｅｔ　ａｌ、）、ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミ ストリー（Ｊ、　ｏｆ　Ｂｉｏｌ。

Ｃｈｅａ＋、）、２５２．２４０５−５４１１頁（１９７７）参照。メバクリン は導流モルモット肺由来のホスホリパーゼＡ２を抑制することが示されている。

アール・ブラックウェルら（Ｒ，Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ、　ｅｔ　ａｌ、）、ブリ ティシュ・ジャーナル・オブ・ファーマシ−（Ｂｒｉｔｉｓｈ　Ｊ。

Ｐｈａｒｍａｃｙ）、６２，７９−８９頁（１９７８）参照、いくつかのブチロ フェノンが米国特許第４２３９７８０号にホスホリパーゼＡ２抑制物質として開 示されている。また、ディ・ビイ・ワラチおよびブイ・ジェイ・アール・ブラウ ンＣＤ、　Ｐ、　Ｗａｌｌａｃｈ　ａｎｄ　Ｖ、　Ｊ、Ｒ。

Ｂｒｏｗｎ）、バイオフ・ファルマフル（Ｂｉｏｃｈ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ） 、３０．１３１５−２４頁（１９８１）もホスホリパーゼＡ２を抑制するいくつ かの化合物について言及している。

剤、抗原虫剤、および抗藻類剤として有用なアミノ置換ステロイドを開示してい る。エル・ジェイ・グリッグズ（Ｌ、Ｊ、　Ｇｒｉｇｇｓ）の博士論文、「パー ト１．５−および１６−チアエストロンへの合成アプローチ（Ｓｙｎｔｈｅｔｉ ｃ　Ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ　ｔｏ　５−　ａｎｄ　１９−Ｔｈｉａｅｓｔｒｏｎ ｅ）パート■、ジアザコレステロール側鎖を有するエストロン（Ｅｓｔｒｏｎｅ 　ｗｉｔｈａ　Ｄｉａｚａｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ　５ｉｄｅ　Ｃｈａｉｎ）Ｊ 、ミシガン大学（１９６５）は、すぐれた低コレステロール血症活性を有するア ミノ置換ステロイドを開示している。また、米国特許第３２８４４７５号および ビイ・デ（”クリムストラら（Ｐ、　Ｄ、　Ｋ１１ｍ５ｔｒａ、　ｅｔ　ａｔ、 ）、「低コレステロール血症剤ＶＩＡ−およびＢ−環一修飾アザコレステロール 類（Ｈｙｐｏｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌｅｍｉｃ　Ａｇｅｎｔｓ、　Ｗ、　Ａ−Ａ ｎｄ　Ｂ−Ｒｉｎｇ−ＭｏｄｉｆｉｅｄＡｚａｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌｓ）Ｊ　 、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミスト（Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、） 、９．３２３−２６頁（１９６６）もアミノ置換ステロイド化合物を開示してい る。

発明の要約 本発明は、式１： ［式中、ＲはＣＨ，簡ＣＨ−ＣＨ，−１ＨＯ−ＣＨ，ＣＨＩＣＨ！−１およびＣ Ｈ，よるなる群から選択され、ここに％Ｒ１は式ＩＶ−Ｖｌよりなる群から選択 され、ここにｓＲ２およびＲ８はメチルまたは水素であり、ここに％Ｒ４は水素 またはヒドロキシを意味する］で示される化合物およびその薬理学上許容される 塩；式■： １式中、Ｒは（ＣＨｓ　）ｘ　Ｎ　ＣＨ！　ＣＨｘ　ＣＨｚ−またはＮＨ，ＣＨ ，ＣＨＩＣＨ！−を意味する］で示される化合物およびその薬理学上許容される 塩；および弐■： １式中、ダッシュ線は２−３結合が飽和または不飽和であることを意味し、ここ に、Ｒは水素またはメチルを意味する」の化合物である。

式■で表される化合物は、哺乳動物系でホスホリパーゼＡ２を抑制するのが医療 的に必要であり、またはそうするのが望ましい場合に有用である。それらは、特 に、アラキドン酸カスケードによって産生される代謝物に由来する兆候または疾 患（以下、ＰＭＣ（ホスホリパーゼ媒介疾患）という）を治療する場合に有用で ある。ＰＭＣはアラキドン酸カスケードの過剰刺激の結果であるすべての面倒な 疾患および兆候を包含する。これらの疾患はアレルギー病、（リューマチ性関節 炎のごとき慢性炎症症状を含む）炎症疾患、火傷、および冠梗塞または他の組織 の梗塞のごとき細胞レベルでの低酸素症を包含する。梗塞疾患において、細胞膜 の不可欠構造成分であるリン脂質の崩壊を防ぐにはホスホリパーゼＡ２活性を阻 止するのが望ましい。

式！および■の発明によって表される化合物は、インシュリンに対する組織応答 の欠陥および／またはインシュリン抵抗を伴う非インシユリン依存性糖尿病（Ｎ ＩＤＤＭ）のごときランゲルハンス島機能の欠陥に由来する血清グルコース濃度 の上昇に悩んでいる患者を治療する低血糖剤として有用である。

詳細な記載 ホスホリパーゼ介在疾患、ＰＭＣを式■によって表される化合物によって防止ま たは治療するｔ；めの用量法は、哺乳動物のタイプ、年令、体重、性別、医学症 状、ＰＭＣのひどさおよび用いる個々の化合物を包含する種々のファクターに応 じて選択される。通常の技量の医師または獣医ならば、症状の進行を防止しまた は阻止するための化合物の有効量を容易に決定しまたは規定できるであろう。典 型的には、医師または獣医はまず比較的低用量を用い、次いで、所望のまたは最 大の応答が得られるまで該用量を増加させる。アラキドン酸カスケードによって 引き起こされる病気または疾患は種々変化するので、これらの化合物を患者に投 与する方法は治療されるべき個々のＰＭＣに応じなければならない。治療すべき 好ましい患者は家庭で飼育する動物およびヒトであり、最も好ましい患者はヒト である。

選択する投与経路によらず、用いる化合物は、医薬分野で公知の常法によって医 薬上許容される投与形態に処方される。かくして、該化合物は丸剤、カプセル剤 、液剤または懸濁剤のごとき剤層で経口投与され；生薬またはプジーのごとき剤 層で直腸または腟に投与され：医薬分野で公知の滅菌注射剤形を用いて皮下、静 脈内または筋肉内いずれかで非経口投与される。また、紅斑のごとき疾患の治療 には、本発明の化合物は、軟膏、クリーム、ゲル等の剤層で局所投与される。

本発明の化合物の初期用量は、経口にて、６〜８時間につき、７０ｋｇの哺乳動 物画たり約０．００３ないし３．０ｇである。他の投与形態を用いる場合、等用 量を投与するｅ４５ｍｇ／ｋｇを越える用量を用いる場合、引き続いての各用量 に対して注意を払い、可能な毒性の影響をモニターすべきである。

本発明のホスホリパーゼＡ２抑制化合物は、冠梗塞のごとき低酸素状態、（腎臓 損傷の結果となる）大動脈瘤の外科手術の間の大動脈の結紮等の後のホスホリパ ーゼＡ２による細胞膜の崩壊Ｉ；由来する細胞損傷を改善する。ザレウスキイら （Ｚａｌｅｗｓｋｉ、　ｅｔ　ａｌ、）、クリニカル・リサーチ（Ｃ１ｉｎｉｃ ａｌ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ）、３１．２２７頁（１９８３）参照、治療すべき好ま しい患者は家庭飼育哺乳動物またはヒトであり、最も好ましいのはヒトである。

これは、これらの化合物の好ましい使用である。

ホスホリパーゼＡ２抑制化合物は喘息の治療に有用である。喘息は広範囲の刺激 が喘息発作を起こし得る肺の病気である。これらの刺激は湿った冷気または環境 中のアレルゲンであり得る。喘息応答は、まず、気道抵抗の増加に至る気管支の 収縮によって特徴付けられる。この初期の収縮期はヒスタミンおよびペプチドの ごとき他のモジニレ−ターのマスト細胞放出による。該収縮期の後、ヒトにおい ては、６〜８時間で最大に到達する後期持続期が起こる。この期は開始および消 失が遅く、これはトロンボキサン類、プロスタグランジン類およびロイコトリエ ン類のごときアラキドン酸カスケードの代謝物に起因する。「アレルギー性気道 病におけるフルチコステロイド治ｆｊｌ　（Ｃｏｒｔｉｃｏｓｔｅｒｏｉｄ　Ｔ ｒｅａｔｍｅｎｔ　ｉｎ　Ａｌｌｅｒｇｉｃ　Ａｉｒｖａｙ　Ｄｉｓ−ｅａｓｅ ｓ）」、ｒコペンハーゲンにおけるシンポジウムの議事録」８月１〜２日、１９ ８１年（編集者：ティ・エイチ・クラーク、エヌ・ミギンド、およびオー・セル ロース（Ｔ、Ｈ，Ｃ１ａｒｋ、　Ｎ、　Ｍｙｇｉｎｆｄ、　ａｎｄＯ，５ｅｌｒ ｏｏｓ）、ムンクスガード（Ｍｕｎｋｓｇａａｒｄ）　／コペンハーゲン１９８ ２）参照。生理学的に許容される濃度でのホスホリパーゼＡ２の抑制は、気道抵 抗の「第２波」の原因と考えられる肺でのこれらの生成物の形成を防止する。治 療すべき好ましい患者は家庭飼育の動物およびヒトであり、最も好ましいのはヒ トである。

これらの使用では、化合物を種々の投与形態で投与する：錠剤、カプセル剤、ま たは液剤で経口にて：生薬の形態で経直腸にて：エアロゾルまたは噴霧器用溶液 の形態で吸入により、（緊急時には静脈内投与が好ましい）、非経口、皮下、皮 肉または筋肉内にて；粉末の形態で吸入による。これらの化合物は経口またはエ アロゾル吸入によってヒト喘息患者に効果的に投与される。

体重１ｋｇ当たり約０．Ｏｌないし５０ｍｇの範囲での用量を１日に１ないし４ 回用いるが、正確な用量は患者の年令、体重、状態ならびに投与の頻度および経 路による。前記の使用については、有利には、これらの化合物を交感神経剤（イ ソプロテレノール、フェニレフリン、エフェドリン）：キサンティン１１１導体 ＜テオフィリン、アミノフィリン）：およびフルチコステロイド（プレドニソロ ン）のごとき抗喘息剤と組み合わせることができる。

都合よくは、通常の噴霧器での経口吸入によるまたは酸素エアロゾル化による投 与は、好ましくは合計溶液の約１００ないし２００重量部に対し医薬の１部の濃 度で希釈溶液中に活性成分を供する。

まったくに通常の添加剤を用いてこれらの溶液・を安定化するかまたは等張媒質 を供することができ、例えば、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、クエン酸 、重亜硫酸ナトリウム等を使用できる。

活性成分のエアロゾル中形態を投与する吸入治療に適する自己プロペラント化投 与形態は、エタノール、フレーバー物質および安定化剤のごとき共溶媒と共に、 ジクロロジフルオロメタンおよびジクロロテトラフルオロロエタンの混合物のご とき不活性プロペラントに懸濁した活性成分よりなる。共溶媒の代わりに、オレ インアルコールのごとき予製剤を用いることもできる。エアロゾル吸入治療技術 を用いる適当な手段は米国特許第２８６８６９１号に詳細に開示されている。

また、式■で表される化合物は、気管支喘息、気管支炎、気管支拡張症、肺炎、 気腫のごとき疾患において、痙牽を制御し、呼吸を容易とする。これらの兆候を 有する患者を治療するには、前記したのと同様の方法で化合物を患者に投与する 。これは式■によって表される化合物の好ましい使用である。

また、これらの新規ホスホリパーゼＡ２抑制化合物は哺乳動物、特にヒトにおい て抗炎症剤として有用であり、この目的には、全身投与、好ましくは経口投与す る。経口投与には、ヒト体重１ｋｇ当ｔ；す０．０５ないし５０ｍｇの範囲の用 量を用いてリューマチ性関節炎のごとき炎症性障害に伴う苦痛を軽減する。それ らは、また、苦痛からの解放が達成されるまで、１分につきｋｇ当たり０．０１ ないしｌｏｏｇの範囲の用量で、悪化した炎症において、静脈内投与する。これ らの新規化合物を経口投与する場合、それらは通常の医薬担体、結合剤等と共に 錠剤、カプセル剤、または液体製剤として処方する。

これらの新規ホスホリパーゼＡ２抑制化合物は、血小板凝集を抑制し、血小板の 粘着特性を減じ、または哺乳動物での血栓形成を排除または防止するのが望まし い場合においては常に有用である。例えば、これらの化合物は心筋梗塞を防止し 、術後血栓症を防止し、外科手術後の血管移植の開通性を促進し、または脂血症 によるアテローム硬化症、動脈硬化症、血餅形成疾患のごとき疾患、および他の 臨床疾患を治療するのに有用である。治療すべき好ましい患者は家庭飼育動物お よびヒトであり、最も好ましいのはヒトである。これらの使用では、これらの化 合物は静脈内、皮下、筋肉内にて、または持続性作用のために滅菌植込剤の形態 で投与する。特に緊急の場合の急速な措置には、静脈内投与経路が好ましい。１ 日につき体重１ｋｇ当たり約０−００５〜約２０ｍｇの範囲の用量を用いるが、 正確な用量は患者の年令、体重、状態、ならびに投与の頻度および経路に依存す る。

本発明のホスホリパーゼＡ２抑制剤は、脳およびを髄損傷のごとき中枢神経系（ ＣＮＳ）損傷の後に観察されるホスホリパーゼ活性の増加による疾患の治療およ び防止に有用である。イー・ビイ・ウェイら（Ｅ、Ｐ、　Ｗｅｔ、　ｅｔ　ａｌ 、）　、ジャーナル・オブ・ニューロサージエリ−（Ｊ、　Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ 、）、５６．６９５−６９８頁（１９８２）およびイー・ディ・ホールおよびジ ェイ・エム・ブローラー（Ｅ、Ｄ、　Ｈａｌｌａｎｄ　Ｊ、Ｍ、　Ｂｒａｕｇｈ ｌｅｒ）、サージカル・ニューロロジー（ＳｕｒｇｉｃａｌＮｅｕｒｏｌｏｇｙ ）、１８．３２０−３２７頁（１９８２）参照。治療すべき好ましい患者は家庭 飼育動物およびヒトであり、最も好ましいのはヒトである。

式■で表される化合物は哺乳動物ですでに起こっているＰＭＣ兆候を治療し、特 に罹患哺乳動物におけるＰＭＣ兆候のを防止するのに有用である。ＰＭＣ兆候の 現れる前の本発明の化合物の使用は、かかる疾患を引き起こすプロスタグランジ ン類および同様の産生物の形成を防止する。かくして、本発明のホスホリパーゼ 抑制剤は、日光への暴露に先立ってこれらの化合物を投与することによって、日 焼由来の浮腫および気腫を防止するのに用いられる。また、これらの化合物は、 枯草熱に罹った者がそれに対して感受性であるアレルゲン物質への暴露の前に、 枯草熱または同様のアレルギーに罹ったヒトに投与される。

本発明の化合物を喘息の治療または防止、および低酸素状態に由来する細胞死の 治療または防止に用いるのが最も好ましい。

はとんどの場合に好ましい経路では、哺乳動物の血流に入っていくのを可能とし 、かくして哺乳動物系全体に運ばれるようにするために化合物を全身投与する。

ＰＭＣが局所的な性質である（日焼または乾ＷＩ）ある種の場合においては、ホ スホリパーゼＡ２抑制を患部に限定するために局所投与する。

高血糖血症疾患についての通常の治療は炭水化物接種の制限およびインシュリン 注射を含むが、高血糖血症患者を治療する重要な手段は経口低血糖剤で行う。

式Ｉおよびｍによって表される本発明の化合物は、ヒトを包含する哺乳動物にお いてＮＩＤＤＭおよびその合併症を治療するのに有用である。なぜならば、これ らの化合物は自然発生糖尿病を有するＫＫＡシマウスに投与した場合、血清グリ コース濃度を低下させるからである。従って、本発明のある種の新規低血糖化合 物で治療すべき患者は、常法により、通常上昇した血清グリコース濃度の維持に よってまず糖尿病と診断され、患者の血清グリコース濃度の上昇が顕著に減少ま たは緩和いずれかされるように本発明の化合物での治療法が確立される。治療、 緩和または高血糖の単なる減少の正確な治療終点は、臨床的症状およびそれに随 伴して用いる治食に基づいて主治医によって容易に決定される。例えば、本発明 のある種の食とともに、患者において高血糖症を大いに減少させるのに用いるこ とができる。治療すべき好ましい患者は家庭飼育動物およびヒトあり、最も好ま しいのはヒトである。

発明の本態様の新規低血糖化合物はいずれの通常の経路：経口、皮下、静脈内、 筋肉内、局所、または経直腸によっても投与できるが、これらの化合物は、特に カプセル剤および錠剤のごとき固体投与形態で、経口低血糖剤として最も有意に かつ有用に用いられる。

別法として、シロップおよびエリキシル剤のごとき液体投与形態も用いられる。

本発明による固体の経口医薬組成物は、すべて、他の経口抗糖尿病組成物を調製 する当該分野で公知の方法によって調製される。本発明の化合物での治療に対す る個々の患者の応答は変化するので、本発明の化合物の有効用量は患者間で変化 する。通常、これらの化合物の０．１ないし１０ｍｇ／ｋｇの経口用量が治療さ れつつある患者において高血糖を有意に減少させるのに適当である。

抗高血糖効果を維持するのは、当該日に４〜１２時間毎の反復用量が必要である 。従って、患者、治療の頻度、および観察される応答に応じ、用量は約０．１ｍ ｇ／ｋｇ／用量〜約１０ｍｇ／ｋｇ／用量である。まず、主治医は本発明の新規 低血糖化合物の比較的少量を処方し、その後、所盟の制御レベルを達成するため に必要に応じてこの用量を増加させる。

また、本発明の新規低血糖化合物はヒトを包含する哺乳動物において肥満を治療 しおよび／または予防するのに有用である。この目的では、本発明の新規化合物 を高血糖症について前記したごとくに処方し、投与する。

本発明のすべての化合物は医薬上許容される担体を用いて医薬組成物に処方でき る。医薬処方物は、錠剤、粉末パケット、カシェ剤、糖衣錠、生薬、ブギー等の 経口、非経口、膣、局所、および直腸使用に適した医薬組成物を包含する。炭水 化物（ラクトース）、蛋白、脂質、リン酸カルシウム、コーンスターチ、ステア リン酸、メチルセルロース等のごとき適当な賦形剤または担体を、担体として、 またはコーティング用に用いることができる。やし油、胡麻油、サフラワー油、 綿実油、落花生油を液剤または懸濁剤を調製するの番；用いることができる。甘 味剤、着色剤およびフレーバー剤を添加することもできる。

一般に、好ましい投与経路は治療されるべき疾患に依存する。喘息には、経口ま たはエアロゾル吸入が好ましい。はとんどの他の疾患には、投与の好ましい態様 は経口である。

本発明のホスホリパーゼＡ２抑制化合物は、その代謝系がホスホリパーゼ誘導ア ラキドン酸カスケードを含むいずれの哺乳動物においても有用である。好ましい 哺乳動物は、一般に、家庭飼育動物およびヒトである。ヒトは治療すべき最も好 ましい哺乳動物である。

式■によって表される本発明の化合物の有用性はホスホリパーゼ抑制を測定する 以下の実験室的テストによって証明される。

ラット好中球凝集の抑制 御、チオグリコレートブロス調製法 滅菌水中５％ｗ／ｖ溶液を調製するために十分なチオグリコレート培地、ｕｓｐ グレード、を秤量する。該溶液を沸騰する水浴上で１０分間加熱する。溶液を取 り出し、２０〜２５°まで放冷する。

１０±０−５ｍｆｆを前記したごとくにＳＤクラット注射する。

２．ラット腹腔内白血球収集の方法 殺す１６−１８時間前に、６匹の病原なしのＳＤ雌クラット２３０−２７０グラ ム）にＩ　Ｏ，０：Ｉ：０．５ｍ＜２チオグリコレートブロス、５％ｗ／ｖを注 射する。頚部転位によって殺した後、滅菌した０、９％ｗ　／　ｖ塩化ナトリウ ム３０ｍＱを腹腔内投与し、激しく腹をマツサージして死体中の細胞の均一な分 布を確実とすることによって、腹腔に溜まった白血球を収集する。パスツールピ ペットを使用して懸濁細胞を含む液体はぼ２０ｍｇを腹部壁を通して小さな切開 部分から取り出す。細胞懸濁液をプラスチック製培養試験管中に収集する。

３、凝集のための細胞の洗浄および再懸濁前記した単離細胞懸濁液を１１００ｏ ｒｐで１０分間遠心する（ツルパル（Ｓｏｒｖａｌｌ）　ＲＣ−３、ＨＧ−４Ｌ 口：ター、２５℃）。上澄みを捨てる。該細胞をもとの容積まで０．９％Ｎａ（ ｌ中に均一に再懸濁し、１１０００ｒｐにて１０分間２回目の遠心を行う。上澄 みを捨てる。該細胞をハンクス緩衝液に均一に再懸濁する。

４、白血球濃度の測定 白血球懸濁液１０μΩをプラスチック製細胞計数カップに移す。

細胞を計数するためにＩ　５ＯＴＯＮ希釈剤１５−０ｍｆｆを添加する。

モデルＺＢＩコールターカウンターまｔ：はそれと同等のもので細胞カウントを 測定する。

５、好中球凝集 Ａ、ラット白血球（好中球）懸濁液０．５ｍｇをパイトン（Ｐａｙｔｏｎ）デュ アルチャネル血小板凝集計の各チャネルに添加する。キュベツト、４５ｍｍＸ４ ｍｍ　　ｉ、ｄ、を用いる。３７℃で細胞懸濁液を攪拌する（４００ｒｐｍ）。

Ｂ、テスト化合物（無水エタノール中、０１Ｍ）５μ０を細胞に添加し、窒素下 で蒸発乾固する。細胞懸濁液０−５ｍｇを添加する（３７℃、４００ｒｐｍ）。

２分間インキュベートし、次いで作動物質１ｐＱ、１０−’Ｍ　　ＦＭＬＰを添 加する。

Ｃ，ポテンシオメータ−記録計上に凝集トレース（％透過光）を記録する。

ブタ膵臓ＰＬＡｘの抑制 御、酵素 大豆リポキシダーゼおよびブタ膵臓ホスホリパーゼＡ、はともにシグマ（Ｓｉｇ ｍａ）社から商業的に入手する。該大豆リポキシダーゼは、ｌ　Ｘ　１０−’Ｍ Ｃａ”を含む０．０３３Ｍアメジオール（ａｍｍｅｄｉｏｌ）　−ＨＣＱ緩衝液 ｐＨ８，５に濃度５ｍｇ／ｍＱで溶解する。該ブタ膵臓酵素を最終混合物１ｍ１ ２につき約３５０ユニツトの割合で添加する。

カくシて、０．０２５ｍｆｆはホスホリパーゼ９ユニツトおよびリポキシダーゼ ０．１２５ｍｇと等量である。

２、基質 基質は７オスフアチジルコリンである。該物質は、ケン化に基づき、１６：０の ２％、１８：０の１％、１８：ｌの３％、１８：２の１８％、および１８：３の １２％の脂肪酸の脂肪酸組成を有し、最大画分はリノール酸である。見積もった 分子量は７８０である。

デオキシコール酸１００ｍｇを含有する体積測定フラスコ１０ｍＱにこの基質７ ８ｍｇを入れる。「球（ｐｉ　ｌ　ｌ）Ｊマグネチックスターターを水７〜８ｍ Ｑと共に加え、すべてのレシチンが溶解するまで全体を急速に攪拌する。次いで 、「球」を取り除き、水でフラスコ内容物を１０ｍｆｆとする。

３、手順 マグネチックスターラー付きの３つのオキシグラフ（ｏｘｙｇｒａｐｈ）細胞に 、ｌ　Ｘ　Ｉ　Ｏ−’ＭＣａ”を含有する０、０３３Ｍアメジオール−ＨＣ１２ 緩衝液２−５ｍ（１％ｐＨ８，５を添加する。これに続き、メタノール中０．０ １Ｍの初期濃度で作成した抑制剤０．１ｍｇを添加する。対照について実験する 場合、メタノール０．１ｍｇを各細胞に添加する。次いで、細胞をオキシグラフ 装置に入れ、内容物を軽く攪拌する。次いで、酵素混合物０−０２５ｍ１２を添 加し、電極を各細胞に挿入するが、すべての気泡を際去するよう気を付ける。ス ターターおよび水浴のポンプにスイッチを入れ、３７．５℃で各細胞の内容物を ２．５分間攪拌する。細胞に０．０１Ｍレシチン基質０．０５ｍｇを添加するこ とによって反応を開始する。ホスホリパーゼにょリエステル化形態から不飽和脂 肪酸（リノール酸）が放出される結果としての培地からの酸素枯渇速度の継続的 測定によって反応をモニターする。これらの脂肪酸は、直ちに、引き続いての酸 素利用で、１５−ヒドロキシ酸を形成する大豆リポキシダーゼについての基質と なる。

５ｍＶフルスケールにセットしたサルジャントーウェルチ（Ｓａｒｇｅａｎｔ− Ｗｅｌｃｈ）記録計を用いて酸素消費の初期速度を記録する。

「空気」セツティングおよび中程度のチャートスピードを用いる。

次いで、酸素消費の傾きを二連で測定し、これらをメタノール対照と比較して抑 制度を決定する。最初の濃度で完全な抑制が見られたら、適当な希釈を行って、 部分的な抑制が観察される少なくとも抑制剤の３濃度まで抑制パーセントを低下 させる。次いで、直線回帰傾きを用い、個々の抑制剤についての■、。が計算で きる。■、。値が示されたすべての化合物を大豆リポキシダーゼに対する抑制活 性についてテストする。テスト濃度では抑制しない。

式！および■で表される本発明の化合物の有用性はマウスにおける血清グルツー スの濃度を測定する以下の実験室的テストによって証明される。

１、−膜性 スクリーニングに用いるすべてのＫＫＡシマウスは以前に概略が説明されている 方法によって、生育し選択する。ティ・フジタら（Ｔ、　Ｆｕｊｉｔａ　ｅｔ　 ａｔ、）、ダイアビーティーズ（Ｄｉａｂｅｔｅｓ）、３２．８０４−１０　（ １９８３）、各６匹の動物の群を用いる。

２、スクリーニング手順 予め処理した非絶食血液グルコース（Ｎ　Ｆ　Ｂ　Ｇ）試料を、前記した方法に よるスクリーニング試験の開始の５日前に測定する。これらの血糖値を用いて等 しい平均血液グルコース濃度となるように動物を群に割り当て、ＮＦＢＧ値が＜ ２５０ｍｇ／ｄＱであるいずれのマウスも除く。第０日に、実験用に選択した化 合物を、破砕したマウス用食物に入れる（プリナ（Ｐｕｒｉｎａ）　５０１５　 ）。化合物は１ｍｇ／食物ダラムの割合で含まれている。一般に、薬剤３００ｇ を含有する規定食を各群について調製する。破砕した食物のみを摂取するマウス は陰性対照である。各スクリーニング実験では陽性対照としてシグリタゾン（ｃ ｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ）　（ティ・フジタら（Ｔ、　Ｆｕｊｉｔａ。

ｅｔ　ａｌ、）、前掲）も用いる（０．５ないし１．０ｍｇ／食物ダラム）。

第１日に、最初の体重および食物重量を測定する。実験の間継続するに適した量 を含むつぼの中に食物を入れる。マウスをペレット化したマウス用食物ないし粉 砕したマウス用食物に慣らすために、スクリーニングで使用する前９日間、マウ スに破砕した食物を摂取させる。処理の第４日に、ＮＦＢＧ試料、ならびに食物 および体重を再び測定する。食物消費測定値を用いてマウスがテスト期間中にわ たって摂取した平均ｍｇ／ｋｇ用量を決定し、化合物が食物消費に与える影響を 評価する。

３、スクリーニング試行の受容および活性の決定受容および活性は以下の基準に よって決定する。

Ａ、陰性対照 この群は処理前から処理後にかけて有意な変化（ｐ＜、０５）をない。

Ｂ、陽性対照 この群は処理前から処理後にかけて血糖平均濃度で有意な減少を示すにちがいな い。また、この群における活性の欠如は実験の有効性がないことを示す。

Ｃ６陰性対照　対　陽性対照 この比較は有意義である。両対照群はともに予期しｔ；通りに行われたことがさ らに確認される。

Ｄ、化合物 化合物の活性はいくつかの評価基準に基づく：（１）処理前から処理後にかけて の血糖平均濃度の有意な減少（２）陰性対照　対　化合物：この比較によりこれ らの群が非類似かどうかが決定でき、これは活性と考えられる化合物に対して要 求される。

本発明のものと同様の化合物の一般的な合成は１９８６年、１０月７日出願のＰ ＣＴ／ＵＳ　８６１０２１１６に記載されており、ここに参照のために挙げる。

「〜」で示された結合はσおよびβコンフィギユレーションを共に包含する。

前記アッセイの少なくとも１つでホスホリパーゼＡ２抑制効果または抗糖尿病効 果を有することが判明した化合物を、後ろに各々ｒｐＬＡ２Ｊおよび／または「 糖尿病」なる記号を付しＩ；実施例および調製例中で示す。

罠罠丘 調製例１　１７β−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−１９−ツルーアントロス タン−３−オン マグネチックスターラー付きの２５０ｍＱ＝首フラスコを火炎乾燥し、次いで窒 素雰囲気下で冷却した。該フラスコにジメチルホルムアミド１５０ｍ１２に溶解 した１７β−ヒドロキシ−５ａ−ニストラン−３−オンＬｏｇを充填した。溶液 をイミダゾール３．７ｇで処理し、溶液をＯ″Ｃまで冷却した。次いで、溶液を ｔ−ブチルメチルシリルクロリド６．５ｇで処理し、室温で４８時間攪拌した。

反応混合物を水で希釈し、ヘキサン／酢酸エチル（９：ｌ）で２回抽出した。合 しｌ；有機層を食塩水で洗浄し、無水′ＷＬ酸マグネシウム上で乾燥し、真空中 で濃縮した。

粗製生成物（１４，６ｇ）を２３０−４００メツシユのシリカゲル９０ｇ上の７ ラフシユクロマトグラフイーに付した。カラムに（９１：　９）ヘキサン／酢酸 エチルを充填し、溶出し、（溶出カラム容量なしで）３０ｍ１２ずつの画分を収 集した。それらのＴＬＣ均一性に基づいて、画分４〜１３を合して、表記化合物 １４ｇを得た。

融点、１０３〜１０４°Ｃ 調製例２１７β−ｔ−ブチルジメチルシリル−１９−ツルーアントロスタン−３ ，１７−シオール マグネチツクスターラー付きの２０００ｍｆｆ三首フラスコを火炎乾燥し、次い で窒素雰囲気中で冷却した。該フラスコにメタノール／塩化メチレン（１５：　 ２）８５０ｍ＋２に溶解した調製例１からの表記化合物１４ｇを充填した。溶液 を少量ずつのホウ水素化ナトリウム７ｇで処理した。反応混合物を１５分間攪拌 しｔ；。反応混合物を２Ｍ　　ＮａＨ３Ｏ，でクエンチし、水で希釈し、酢酸エ チルで抽出した。有機層を水で洗浄し、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム 上で乾燥し、真空中で濃縮した。

粗製生成物（１５，３ｇ）を２３０〜４００メツシユのシリカゲル１０００ｇ上 のクロマトグラフィーに付した。（９８：　２）塩化メチレン／アセトンをカラ ムに充填し、それで溶出した。１２００ｍＱの第１の画分、続いて１７ｍＱずつ の画分を収集した。それらのＴＬＣ均一性に基づいて画分２８０−４３０を合し て表記化合物（β−異性体）ｌｏ、９ｇ（理論値の７７％）を得た。融点、１３ ５−１３８℃ 調製例３　３−［［（３β、５σ）−１７−［（ｔ−ブチルジメチルシリル）オ キシコニストラン−３−イル］オキシ］プロパンニトリル マグネチックスターラー付きの２５０ｍＱ三首フラスコを火炎乾燥し、次いで窒 素雰囲気中で冷却した。該フラスコにベンゼン１５０ｍｆｆに溶解した調製例２ からの３βアルコールステロイド８゜Ｏｇを充填した。溶液を新たに蒸留しＩ； アセトニトリル２．２ｍΩ、統いてトリトンＢ　　Ｏ，３７ｍ１２で処理し、反 応混合物を室温で７２時間攪拌した。反応混合物を希ＨＣＱで洗浄し、水で洗浄 し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で濃縮した。

粗製生成物（１０，９ｇ）を２３０〜４００メツシユのシリカゲル１０７０ｇ上 のクロマトグラフィーに付した。カラムを充填し、ヘキサン／酢酸エチルで溶出 しｔニー１５００ｍＱの第１の画分、続いての１８ｍ（ｌずつの画分を収集した 。それらのＴＬＣ均一性に基づき、画分８１−１１０を合して表記化合物７−〇 ”ｇを得た。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　ＣＱｓ、ＴＭＳ）：δ　３．８−３．４　（ｍ）、３．４− ３．０　（ｂ　ｒ）、２．７−２．４５　（ｔ）、２．２−０−４　（ｍ）、０ ．９　（ｓ）および０．７５　ｐ　ｐｍ　（ｓ）調製例４　３　　　［（（３β 、５σ）−１７［ヒドロキシコニストラン−３−イル］オキシル］プロパンニト リルマグネチツクスターラー付きの５００ｍ１２三首フラスコを火炎乾燥し、次 いで窒素雰囲気中で冷却した。該フラスコに塩化メチレン５００ｍＱ８よびメタ ノール２００ｍＱに溶解した調製例３からの３β−シアノエーテル４．４ｇ（９ ，９ミリモル）を充填した。溶液をメタノール溶液中の３．２Ｍ　　Ｈ（４３２ ｒ１２（１０２ミリモル）で処理した。反応混合物を室温で３０分間攪拌した。

反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を再び水で洗浄し、食 塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で濃縮した。

粗製生成物（３，７３ｇ）を２３０−４００メツシユのシリカゲル９０ｇ上のフ ラッシュクロマトグラフィーに付した。カラムを充填し、（９８：２）塩化メチ レン／アセトン（溶出カラム容量なし）で溶出し、２５ｍＱずつの画分を収集し た。それらのＴＬＣ均一性に基づき、画分８−２５を合して表記化合物３．２ｇ を得た。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　ＣＱｓ、ＴＭＳ）：δ　３．７５−３−４　（ｍ）、：Ｌ４ −３．０（ｂ　ｒ、２．６−２．３　（ｔ））、２．１５−０．７５　（ｍ）お よび０．７５ｐｐｍ　（ｓ） 調製例５３［［（３β、５ａ）−１７−エスドランーオン］・オキシ］プロパン 二トリル マグネチックスターラー付きの５０ｍＱ三首７ラスフを火炎乾燥し、次いで、窒 素雰囲気中で冷却した。該フラスコにアセトン２０ｍρに溶解した調製例４から の３β−１７−ヒドロキシステロイド１．０ｇを充填し、溶液を０℃まで冷却し た。溶液をジョーンズ（Ｊｏｎｅｓ）試薬反応物１．０ｍｆｆで処理し、混合物 を１５分間攪拌した。反応混合物を２−プロパツール５ｍＭでクエンチした。反 応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、食塩水で 洗浄し、無水ＷＬａマグネシウム上で乾燥し、真空中で濃縮して表記化合物１． １ｇを得た。。

ＮＭＲＣＣＤＣＱｓ、ＴＭＳ）：δ　３．８−３．５５　（ｔ、２Ｈ）、３．５ −３−１　（ｂｒ、ＩＨ）、２．８−２．４５　（ｔ、２Ｈ）、２．４５−０． ９５　（ｍ）および０．９ｐｐｍ　（ｓ、３Ｈ）調製例６Ｎ−［（３β、５ａ） −３−（（３−プロパンニトリル）オキシ）ニストラン−１７−イル］−１，３ −プマグネチックスクーラー付きの５０ｍｆｆ二首フラスコを火炎乾燥し、次い で、窒素雰囲気中で冷却した。該フラスコにメタノール１０ｍ（＋中に溶解した １、３−ジアミノプロパン０−３６ｍ１２を充填した。溶液のｐＨを氷酢酸で６ ．０に調整した。次いで、溶液を調製例５からの３β−ステロイド２８２　ｍ　 ｇ　ｓ続いてシアノホウ水素化ナトリウム７５ｍｇで処理した。反応混合物を１ ８時間還流した。

反応混合物を濃水酸化アンモニウムで塩基性とし、次いで真空中で濃縮した。

粗製生成物（３，９２ｇ）を２３０〜４００メツシユのシリカゲル１００ｇ上の クロマトグラフィーに付しｔ；。カラムを充填し、（９２，３：　７．０　：　 ０．７）クロロホルム／メタノール／アンモニアで溶出した。１５０ｍｆｆの最 初の画分、続いての６ｍΩずつの両分を収集した。それらのＴＬＣ均一性に基づ いて、画分４５−１８０を合して表記化合物２５０ｍｇを得た。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　ＣＱｓ、ＴＭＳ）δ　３．７５−３．５５　（ｔ、２Ｈ）、 ３．４−３．０　（ｂｒ％ＩＨ）、２−８−０．７５　（ｍ）および０．６５ｐ ｐｍ　（ｓ、３Ｈ） 調製例７Ｎ−（３β、５σ）−３−（３−アミノプロポキシ）ニストラン−１７ −オール マゲネチツクスターラー付きの２５０ｍＱ三首フラスコを火炎乾燥し、窒素雰囲 気中で冷却した。該フラスコにジエチルニー−ｒル３０ｍ＋Ｑ中にスラリー化し た水素化リチウムアルミニウム１０５製例４からの３β−エーテル−１７−ヒド ロキシステロイド２３０ｍｇでル理し、反応混合物を２時間還流しｔ；。反応混 合物を水０．２１ｍ＜１．続いて１０％水酸化ナトリウム溶液０．１７ｍＱでク エンチし、反応混合物を室温で１８時間攪拌した。反応混合物を濾過し、固体を 熱クロロホルムで数回洗浄した。濾液を真空中で濃縮した。粗製生成物（３５０ ｍｇ）を２３０−４００メツシユのシリカゲル９０ｇ上のフラッシュクロマトグ ラフィーに付した。カラムを充填し、（９２，３：　７．０　：　０．７）クロ ロホルム／メタノール／アンモニアで溶出した。最初の５−１５ｍ１２の両分、 続いての３０ｍＱずつの画分を収集した。それらのＴＬＣ均一性に基づいて、画 分８−１４を合して表記化合物１７５ｍｇを得た。

ＮＭＲ（ＣＤＩ、、ＴＭＳ）　：ａ　　３．５６−３．５１（ｔ、２Ｈ）、３． ２５３．１　（ｂｒ、ＬＨ）、２．８−２．７７　（ｔ、２Ｈ）、２．０５−０ −９２　（ｍ）および０．７４ｐｐｍ　（ｓ、３Ｈ）調製例８Ｎ−（３β、５． ）−３−（３−アミノプロポキシ）ニストラン−１７−オン マゲネチツクスターラー付きの２５ｍ１２二首フラスコを火炎乾燥し、次いで窒 素雰囲気中で冷却した。該フラスコにア七トン５ｍＱに溶解した調製例７からの ３β−アミノエーテル−１７−ヒドロキシステロイド１７０ｍｇを充填し、次い で０℃まで冷却した。溶液を濃硫酸（０，５１ミリモル）２７μΩ、続いてジョ ーンズ試薬０．３１ｍ１２で処理し、１時間攪拌した。反応混合物を２−プロパ ツール２ｍＱ、続いてクエン酸ナトリウムニ水和物０．６ｇおよび亜鉛アマルガ ム（オルグ・シン・コル（Ｏｒｇ、　Ｓｙｎ、　Ｃｏ１１．）、巻■、６．９６ 頁（１９６３））の小片でクエンチした。反応混合物を室温で３０分間攪拌した 。反応混合物を３Ｍ　ＫＯＨ（ｐＨ１０）で塩基性とし、水性層を塩化ナトリウ ムで飽和した。水性層を塩化メチリンで５回、クロロホルムで２回、ジエチルエ ーテルで１回抽出した。次いで、水性層を塩化メチレンと共に激しく攪拌した。

合した有機抽出物を無水硫酸マグムシラム上で乾燥し、真空中で濃縮した。粗製 生成物（８５ｍｇ）を２３０−４００メツシユのシリカゲル８ｇ上のクロマトグ ラフィーに付した。カラムを充填し、　（９２，３：　７．０　：０．７）クロ ロホルム／メタノール／アンモニアで溶出した。最初の５ｍｆｆの画分、続いて の０．８ｍΩずつの画分を収集した。それらのＴＬＣ均一性に基づき、画分２３ −４０を合して表記化合物４５ｍｇを得た。

赤外：λｍａｘ　（クロロホルム溶液’）２９５０および１７４０ｃｍ−’　（ ＰＬＡ２） 調製例９Ｎ−［（３β、５ａ）−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシコニ ストラン−１フーオン］マグネチツクスターラー付きの１０ｍＱ二首フラスコを 火炎乾燥し、次いで窒素雰囲気中で冷却した。該フラスコにジオキサン１ｍ１２ に溶解した調製例８からの３β−アミノエーテル−１７−ケドーステロイド４ｍ ｇを充填した。溶液を１．０Ｍリン酸−ナトリウム溶液１．３ｍ＜１．続いて３ ７％ホルムアルデヒド９８μｇで処理した。次いで、反応混合物を６０℃で２時 間加熱した。反応混合物を塩化メチレンおよび水で希釈した。水性層を３Ｍ　Ｋ ＯＨでｐＨ１１に塩基性化した。有機層を分離し、水性層を再び塩化メチレンで ２回抽出した。合しｔ；有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾 燥し、真空中で濃縮した。

粗製生成物（３６ｍｇ）はクロマトグラフィーには付さなかった。

ＴＬＣに基づいて粗製生成物は比較的純粋な表記化合物であると判断しｌ：。

ＮＭＲ（ＣＤＣ（１３、ＴＭＳ）：δ　３−６−３．４　（ｍ）　、３．３−２ ．８　（ｍ）、２．７　（ｓ）、２．６−０．４　（ｍ）および０．８ｐ　ｐｍ 　（ｓ） ２−チオフェニメチルアミン７．９６　ｇのＭｅＯＨ５０ｍＱおよびＴＨＦ　１ ５０ｍ１２中溶液を氷酢酸６ｍ１２（６，２９ｇ）で酸性化した。次いで、エス トロンメチルエーテルｌｏｇを添加した。混合物を溶液が得られるまで加熱し、 次いで室温で１時間攪拌した。シアノホウ水素化ナトリウム（２，１８ｇ）を添 加した。得られた溶液を５時間攪拌しｔ；。シアノホウ水素化ナトリウムをさら に２．１８ｇ添加した。１７時間攪拌を継続しＩ；。溶媒を蒸発させｌ；。残渣 を水２００ｍｆｆで処理し、５０％ＮａＯＨ溶液で塩基性化した。混合物をＣＨ ２Ｃ（！ｚ（３ｘｌＯＯｍｆｆ）で抽出した。合した抽出物を食塩水５０ｍ＋２ で洗浄し、Ｍｇ５Ｏａ上で乾燥した。溶媒の蒸発により油１７．５４ｇが残った 。該油をシリカゲルの１１００ｇカラム上のクロマトグラフィーに付しｌ；、カ ラムを７．５％Ｍ　ｅ　ＯＨ−ＣＨ，ＣＯ２で溶出し、２００ｍＱずつの両分を 収集した。画分をシリカゲルＴＬＣ（１ｘ４”）（５％Ｍ　ｅ　ＯＨ−ＣＨ２Ｃ Ｑｚ”）によって検定した。画分１４−２２を合し、ＣＨｚＣ（ｈ−ヘキサンか ら晶出させて表記化合物９．０ｇを淡黄色針状晶として得た。融点８５．５−５ ，８７℃（糖尿病） 実施例２３−アリルオキシ−１７β−［（（３−）ルフルオロメチル）フェニル メチル）アミノ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン　フマレート３−　 （）リフルオロメチル）ベンジルアミン４ｇのＭ　ｅ　ＯＨ２５ｍＱおよびＴＨ Ｆ７５ｍｆｆ中溶液を酢酸３ｍＱ（３，１５ｇ）で酸性化した。次いで、３−ア リルオキシエストロン５ｇを添加した。溶液が得られた後、シアノホウ水素化ナ トリウム１．２ｇを添加した。

得られた溶液を３時間攪拌した。ＮａＣＮＢＨ，をさらに１．２ｇ添加した。攪 拌を６６時間継続した。溶媒を蒸発させた。残渣を水２００ｒ１２で処理し、５ ０％ＮａＯＨで塩基性化し、ＣＨ，Ｏｆｆ。

（３ｘ１００ｍｆｆ）で抽出した。合した抽出物を食塩水５０ｍ２で洗浄し、Ｍ ｇ５Ｏ，上で乾燥した。溶媒の蒸発により淡黄色の油が残った。該油をシリカゲ ルの７００ｇカラム上のクロマトグラフィーに付した。カラムを１０％アセトン −〇Ｈ，Ｏｆｆ、で溶出し、２００ｍｆｆずつの画分を収集した。該画分をシリ カゲルＴＬＣ（ｌｘ４″″）（１０％アセトン−〇　Ｈ２Ｃ（Ｉｔ）によって検 定した。画分９−１８を合して淡黄色消６．８３ｇを得た。該油６．８３　ｇの アセトン１００ｍｆｆ中溶液をフマール酸１．６８　ｇ　（１４，４７ミリモル ）のＥｔＯＨ３０ｍＱ中溶液に添加した。溶液を濃縮し、次いでヘキサンを添加 した。冷却して表記化合物７．５６ｇを白色固体として得た。融点１７１−１７ ４’　　（糖尿病）実施例３３−（３−ヒドロキシプロポキシ）−１７β−［（ （３−トリフルオロメチル）フェニルメチル）アミノ−エストラ−１，３，５（ １０）−トリエン　フマレート（１：　１） ３−（）リフルオロメチル）ベンジルアミン２．５ｇのＭ　ｅ　Ｏ８２５ｍ＜２ およびＴＨＦ７５ｍｆｆ中溶液を氷酢酸３ｍ４（３，１５ｇ）で酸性化した。次 いで、３−（３−ヒドロキシプロポキシ）−エストラ−１，３，５（１０）−） ジエン−１フーオン２．３７ｇを添加した。溶液が得られた後、シアノホウ水素 化ナトリウム１．２ｇを添加した。得られた溶液を４時間攪拌した。Ｎ　ａ　Ｃ Ｎ　Ｂ　Ｈｓをさらに１．２ｇ添加した。攪拌を１８．５時間継続した。溶媒を 蒸発させた。残渣を水２００ｍＱで処理し、５０％Ｍ　ａ　ＯＨ溶液で塩基性化 し、ＣＨ，Ｃｆｆ、中（３ｘ１００ｍ１２）に抽出した。合した抽出物を食塩水 ５０ｍ＜１で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥した。溶媒の蒸発により淡黄色の油が 残った。該油をシリカゲルの４００ｇ上のクロマトグラフィーに付した。カラム を２５％アセトン−ＣＨ，ＣＱ、で溶出し、１００ｍ１ｍずつの画分を収集した 。画分をシリカゲルＴＬＣ（１ｘ４″）（２５％アセトン−ｃａｚｃＱｚ）によ って検定しｔ；。画分１６−２３を合して淡黄色消２．９４　ｇを得た。油２． ９４　ｇ（６，０３ミリモル）のアセトン７ＳｍＱ中溶液をフマール酸０．７ｇ （６，０３ミリモル）のＥｔＯＨ２Ｏｍｆｆ中溶液に添加した。得られた溶液を 濃縮し、ヘキサンを添加した。冷却して表記化合物２．５４　ｇ（７０％）を白 色固体として得た。融点１１７−１２１”（糖尿病） 実施例４３−メトキシ−７σ−メチル−１７β−［（（３−トリフルオロメチル ）フェニルメチル）アミノ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン　フマレ ート水和物 ３−（）リフルオロメチル）ベンジルアミン３．３２ｇのＭ　ｅ　ＯＨ２５ｍｆ ｆおよびＴＨＦ７５ｍＱ中溶液を酢酸３ｒｎＱ（３，１５ｇ）で酸性化した。次 いで、７σ−メチルエストロンメチルエーテル２．８３　ｇを添加した。溶液が 得られた後、シアノホウ水素化ナトリウム１．２ｇを添加した。得られた溶液を ６時間攪拌した。

ＮａＣＮＢＨ，をさらに１．２ｇ添加した。攪拌を１７時間継続した。

溶媒を蒸発させた。残渣を水２００ｍｆｆで処理し、５０％ＮａＯＨ溶液で塩基 性化し、ＣＨｚＣＱｘ　（３ｘ　ｌ　ＯＯｍ１２）で抽出した。合した抽出物を 食塩水５０ｍＱで洗浄し、Ｍ　ｇ　Ｓ　ＯＩ上で乾燥した。溶媒蒸発によりピン ク色の油が残った。該油をシリカゲルの４００ｇカラム上のクロマトグラフィー に付した。カラムを１０％アセトン−ＣＨ，（１，で溶出し、１００ｍ２ずつの 画分を収集した。画分をシリカゲルＴＬＣ（ｌ　ｘ４”　ＸＩ　０％アセトン− 〇ＨｚＣ（２＊）で検定した。

画分１０−１９を合して淡黄色消３．９３ｇを得た。油３．９３ｇのアセトフッ ５ｍＱ中溶液を７マールａｏ、５ｇ　（４，３１ミリモル）のＥｔＯＨ１５ｒ１ ２中溶液に添加した。混合物を真空中で４０ｍｆｆまで容量を減少させた。次い で、ヘキサン１００ｍ１２を添加した。冷却により、表記化合物２．７９ｇを白 色固体として得た。融点１８９−１９０’　　（糖尿病） 実施例５３−メトキシ−１１β−ヒドロキシ−［（（３−）リフルオロメチル） フェニルメチル）アミノ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン ３−（トリフルオロメチル）ペンジメアミン２．４７ｇのＭ　ｅ　ＯＨ２５ｍｆ ｆおよびＴＨＦ７５ｍＱ中溶液を酢酸３ｍｇ（３，１５ｇ）で酸性化した。次い で、１１β−ヒドロキシエストロンメチルエーテル２．１２　ｇ　（７，０６ミ リモル）を添加した。溶液が得られた後、シアノホウ水素化ナトリウム１．２ｇ を添加した。得られた溶液を６時間攪拌した。ＮａＣＮＢＨ，をさらに１．２ｇ 添加しＩ；。攪拌を１８時間継続した。溶媒を蒸発させた。残渣を水２００ｍＱ で処理で抽出した。合した抽出物を食塩水５０ｍＱで洗浄し、Ｍｇ５Ｏ，上で乾 燥した。溶媒を蒸発させて油が残った。該油をシリカゲルの４００ｇカラム上の クロマトグラフィーに付した。カラムを１０％ＭｅＯＨ−ＣＨ，ＣＱ、で溶出し 、１００ｍｆｆずつノ画分を収集シタ。

画分をシリカゲルＴＬＣ（１ｘ４”　）（１０％ＭｅＯＨ−ＣＨ，（１，）によ って検定した。画分１１をＣＨ，Ｃｆｆ、−ヘキサンから晶出させて白色針状晶 ０．３９ｇを得Ｉ；。該０．３９ｇを画分１２と合し、ＣＨ，ＣＩ２．−ヘキサ ンから晶出させて表記化合物１−０６ｇを白色針状晶として得た。融点１２２− １２３°　（糖尿病）寅施ｆｉ６　　Ｎ−メチル−１７β−［２−（４−アミン スルホニルフェニル）エチル）アミノ］−５σ−アントロスタン粗製１７β−［ ２−（４−アミノスルホニルフェニル）エチル）アミ／］　−５，−アントロス タン３．４５　ｇ　（７，５２ミリモル）のＴＨＦ　１７５ｍ＜＋およびアセト ニトリル１２５ｍ（２中攪拌溶液に３７％ホルムアルデヒド溶液３ｍＱ（４０ミ リモル）およびシアノホウ水素化ナトリウムＩｇ（１５，９１ミリモル）、続い て酢酸１ｍ（１（１，０５ｇ、１７．４７ミリモル）を添加した。混合物を２４ 時間攪拌した。溶媒を蒸発させた。残渣を水２００ｍ１２で処理し、５゜％Ｎａ ＯＨ溶液で塩基性化し、ＣＨｘＣＱｘ　（３ｘ　ｌ　００ｍ１２）で抽出した。

合した抽出物を食塩水５０ｍｆｆで洗浄し、Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ、上で乾燥した。溶 媒の蒸発により油０．６６ｇが残った。ミルク状の合した水性相を酢酸で酸性化 した。混合物をＣＨ＊Ｃｆｆｚ　（３ｘ　１００ｍｆｆ）で抽出した。合した抽 出物を食塩水５０ｍ１２で洗浄し、Ｍｇ５Ｏ，上で乾燥した。溶媒の蒸発により 油３．３ｇが残った。該３．３ｇは酢酸塩であるらしかった。該３．３ｇ１ＣＨ ｚＣＱｘｌＯＯｍＱ、およびｌＯ％ＮａＨＣＯ，溶液の混合物を１７時間攪拌し ！；。層を分離した。ＣＨ，ＣＱ、層をＭｇ５Ｏａ上で乾燥した。溶媒を蒸発さ せて７オーム状固体２．５ｇが残った。水性層をＣＨｚＣ（ｈ　ｌ　ＯＯｍ１２ で抽出しｔ；。抽出物をＭｇ５ＯＩ上で乾燥した。溶媒を蒸発させて油０．０５ ｇが残り、これを捨てた。該０．６６ｇおよび２．５８ｇを合し、ｌ：ｌアセト ン−ＣＨ２ＣＱｚ　５０ｍ＜２に溶解し、（ｌ：１７七トン−ＣＨ，ＣＱ、中で 充填した）シリカゲルの４００ｇカラムに適用した。カラムをｌ：ｌアセトン− ＣＨＩＣＱ、で溶出Ｌ、１００ｍＱずつの画分を収集した。画分１３をＣＨＩＣ ら−スヶリ（ｓｂｅｔｔｙ）Ｂから晶出させて固体０．３９ｇを得た。該０．３ ９ｇをアセトンースケリＢから再晶出して固体０．１６ｇを得た。該０．１６ｇ を画分１４−２２と合し、ＣＨ，Ｃｆｆ、−ヘキサンから晶出させて（室温で一 晩冷却）白色固体を得た。該固体を５５°にて真空オーブン中で２１時間乾燥し て表記化合物１．４６ｇを得た。融点１６８−１７２°　（糖尿病） 実施例７２−メチル−３−メトキシ−１７β−［２−（４−アミノスルホニルフ ェニル）−エチル）アミノコ−エストラ−１，３，５（ｌ　Ｏ）−トリエン２− メチル−３−メトキシエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン２ ．５４ｇ、４−　（２−アミノエチル）ベンゼンスルホンアミド（インターケム （ｉｎｔｅｒｃｈｅｍ、）・コーポレーション）３．４１　ｇ、およびＭｅＯＨ １８０ｍｆｆの混合物を溶液が得られるまで加熱した。次いで、シアノホウ水素 化ナトリウム０．６ｇ（９，５５ミリモル）を添加した。得られた溶液を３時間 攪拌した。

次いで、酢酸１ｍｆｆ（１，０５ｇ、１７．４７ミリモル）を添加した。

混合物を攪拌し、４４時間還流した。溶媒を蒸発させた。残渣をＮ　ａ　ＨＣＯ ｓ　５　ｇの水２００ｍ＜＋中溶液で処理し、ＣＨｌＣｆｆｚ（３ｘ１００ｍ１ ２）で抽出した。合した抽出物を食塩水５０ｍｆｆで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾 燥した。溶媒の蒸発により固体４．０３ｇが残った。

該固体をｌＯ％ＭｅＯＨ−ＣＨｘＣ（ｌｚ５０ｍＱに溶解し、（１０％Ｍ　ｅ　 ＯＨ−ＣＨ２Ｃｒｌｘ中で充填した）シリカゲルの４００ｇカラム１００ｍＱず つの画分を収集した。該画分はＣＨ，Ｃｆｆ、および水には不溶だがＭ　ｅ　Ｏ Ｈには溶ける固体、融点約２３０．をいくらか含有していた。該固体を保持した 。画分１５−２３をＣＨ，Ｃｆｆ１．中に合し、濾過して不溶性物質を除去した 。濾液を濃縮し、ヘキサンを添加した。冷却して白色固体２．８０ｇを得た。該 ２．８０ｇをア七トン−ヘキサンから再結晶して白色固体を得た。該固体を５４ ＠にて真空オーブン中で１７時間乾燥して表記化合物２．６０　ｇを得た。

融点１７０−１７３°　（糖尿病） 実ｍ例８　１７β−［２−（４−アミノスルホニルフェニル）エチル）アミノ］ 　−５ａ−アンドロスト−２−エン５ａ−アンドロスト−２−エン−１７−オン ４．３２ｇ（１５，８６ミリモル）、４−（２−アミノエチル）ベンゼンスルホ ンアミド（インターケム（Ｉｎｔｅｒｃｈｅａ＋）　・コーポレーション）４． ７６ｇ（２３，１７ミリモル）、およびＭｅＯＨ１８０ｍＱの混合物を溶液が得 られるまで加熱した。次いで、シアノホウ水素化ナトリウムＩｇ（１５，９１ミ リモル）、続いて酢酸１．５ｒｒｌ（１，５７ｇ。

２６．２ミリモル）を添加した。得られた溶液を攪拌し、４２時間還流した。溶 媒を蒸発させた。残渣をＮａＨＣＯｓ５ｇの水２００ｍ１２中溶液で処理し、Ｃ ＨｚＣＱｚ　（３ｘ　ｌ　ＯＯｍｆｆ）で抽出した。合した抽出物を食塩水５０ ｍＱで抽出し、Ｍｇ５Ｏ＆上で乾燥した。溶媒の蒸発により固体６．６７ｇが残 った。該固体をｌＯ％ＭｅＯＨ−ＣＨｘＣｈ５０ｍＱに溶解し、（１０％Ｍ　ｅ 　ＯＨ７ＣＨｔ　ＣＱｚ中で充填した）シリカゲルの４００ｇカラムに適用した 。カラムをｌＯ％ＭｅＯＨ−ＣＨ，Ｃｆｌ、で溶出し、１００ｍ２ずつの両分を 収集した。

画分１５−２５を合し、ＭｅＯＨに溶解した。トリエチルアミン（５ｍ２）、続 いて水を添加した。混合物を水浴中で冷却した。分離したいくらかゼラチン状の 固体を濾過によって収集し、水で洗浄し、５５″にて真空オーブン中で１６時間 乾燥して６．１　ｇを得た。該固体を粉砕し、次いで５４″にて真空オーブン中 で６５時間乾燥して表記化合物４．９７ｇを得た。融点１５８−１５９．５°　 （糖尿病）実施例９Ｎ−［（３β、５ｇ）−３−（３−アミノプロポキシ）ニス トラン−１７−イル］−１，３−プロパンジアミド ５００ｍＱのパールフラスコに、２．５Ｍ　　ＮＨ，のエタノール中溶液２５ｍ １２に溶解した３β−エーテル−１７−アミノプロピルステロイドＮ−［（３β 、５ｒ）−３−（（３−プロノ（ンニトリル）オキシ）ニストラン−１７−イル ］−１，３−プロノくンジアミン１９５ｍｇを充填した。溶液をアルミナ上の５ ％ロジウム１００ｍｇで処理し、反応混合物を５０ｐｓｉに維持したパール水素 化装置に４時間付した。反応混合物をセライト（ｃｅｌｉｔｅ）を通して濾過し 、固体をエタノール１００ｍ１２で洗浄した。濾液を真空中で濃縮した。

粗製生成物（１７６ｍｇ）を２３０−４００メツシユのシリカゲル６０ｇ上のク ロマトグラフィーに付した。カラムを充填し、（９０，０：　９．１　：　１Ｌ ９）クロロホルム／メタノール／アンモニアで溶出しｔ；。１５０ｍＱの最初の 画分、続いてａｍＱずつの画分を収集しＩ；。それらのＴＬＣ均一性に基づいて 、画分１６０−２９０を合して表記化合物を１１７ｍｇを得た。

ＮＭＲＣＣＤＣＱｓ、ＴＭＳ）：　ａ　　３．６−３．４　（ｔ）　、？−３５ −２．９　（ｂｒ）、２．８５−２．２　（ｍ）、２．２−０．７５　（ｍ）お よび０．６５　ｐ　ｐｍ　（ｓ） 実施例１０　　Ｎ−［（３β、５σ）−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキ シ］ニストランー１７−イル］　−１゜３−ジアミノプロパン マグネチックスターラー付きの１ｏｒｎ２二言フラスコを火炎乾燥し、次いで窒 素雰囲気中で冷却した。フラスコにメタノール１．５ｍＱに溶解した１、３−ジ アミノプロパン４１μ＋２（０，５ミリモル）ヲ充填した。溶液のｐＨを氷酢酸 で６．０に調整した。次いで、溶液を調製例９からの３β−ジメチルアミノエー テル−１７−ケドーステロイド３５ｍＬ続いてシアノホウ水素化ナトリウム９ｒ ｎｇで処理し、反応混合物を５時間還流した。反応混合物を真空中で濃縮した。

粗製生成物（１３５ｍｇ）を２３０−４００メツシユシリ力ゲル８ｇ上のクロロ マドグラフィーに付した。カラムを充填し、アで溶出した。５ｍ（２の最初の両 分、続いて０．９ｍｆｆずつの画分を収集した。それらのＴＬＣ均一性に基づい て、画分３５−５４を合して表記化合物１４ｍｇを得た。

ＮＭＲＣＣＤＣＱＺ、ＴＭＳ）：δ　３．６−３．４５　（Ｔ、２Ｈ）、３．３ −３．１　（ｂｒ、ＩＨ）、２．８−２−６５　（ｍ）、２．６−２．２５（ｍ ）、２．４−２．３　（ｍ）、２．２　（ｓ）、２．１０．８　（ｍ）および０ ．７ｐｐｍ　（ｓ、３Ｈ）（ＰＬＡ２）弐 特表千２−５０２９９７　（１７） ０発　明　者　　ヤングディル、ギルバート・エ　　アメイ　　　　　　　　　 　　　　　　　　　　　　　　　　−・リカ合衆国ミシガン州４９００２、ポー テイジ、グリーンプライアトライブ１７０２番

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. １．式： ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ ［式中、Ｒは ａ．ＣＨ２＝ＣＨ−ＣＨ２−、 ｂ．ＨＯ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、およびｃ．ＣＨ３ よりなる群から選択され； ここに、Ｒ１は ａ． ▲数式、化学式、表等があります▼ ｂ． ▲数式、化学式、表等があります▼ および ｃ． ▲数式、化学式、表等があります▼ よりなる群から選択され； ここに、Ｒ２およびＲ３はメチルまたは水素；ここに、Ｒ４は水素または−ＯＨ を意味する］で示される化合物およびその薬理学上許容される塩。
2. ２．ａ．３−メトキシ−１７β−［（２−チエニルメチル）−アミノ］−エスト ラ−１，３，５（１０）−トリエンｂ．３−アリルオキシ−１７β−［（（３− トリフルオロメチル）−フェニルメチル）アミノ−エストラ−１，３，５（１０ ）−トリエンフマレート、 ｃ．３−（３−ヒドロキシプロポキシ）−１７β−｛（（３−トリフルオロメチ ル）フェニルメチル）アミノ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエンフマレ ート、 ｄ．３−メトキシ−７α−メチル−１７β−［（（３−トリフルオロメチル）フ ェニルメチル）アミノ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエンフマレート水 和物 ｅ．３−メトキシ−１１β−ヒドロキシ−１７β−［（（３−トリフルオロメチ ル）−フェニルメチル）アミノ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン、お よび ｆ．２−メチル−３−メトキシ−１７β−［２−（４−アミノ−スルホニルフェ ニル）エチル）アミノ］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン よりなる群から選択される請求の範囲第１項記載の化合物またはその薬理学上許 容される塩。
3. ３．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩ［式中、Ｒは ａ．（ＣＨ３）２ＮＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、またはｂ．ＮＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ ２−を意味する］で示される化合物およびその薬理学上許容される塩。
4. ４．ａ．Ｎ−［（３β，５α）−３−（３−アミノプロポキシ）−エストラン− １７−イル］−１，３−プロパンジアミン、およびｂ．Ｎ−［（３β，５α）− ３−［（ジメチルアミノ）−プロポキシ］エストラン−１７−イル］−１，３− ジアミノプロパンより選択される請求の範囲第３項記載の化合物またはその薬理 学上許容される塩。
5. ５．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩＩ［式中、ダッシュ線は２−３結合が飽 和または不飽和であることを示し、ここに、Ｒ１は水素またはメチルを意味する ］で示される化合物。
6. ６．ａ．Ｎ−メチル−１７β−［２−（４−アミノスルホニルフェニル）−エチ ル）アミノ］−５α−アンドロスタン、およびｂ．１７β−［２−（４−アミノ スルホニルフェニル）エチル）−アミノ］−５α−アンドロスト−２−エンより 選択される請求の範囲第５項記載の化合物またはその薬理学上許容される塩。