KR20210022504A - 신규 세스퀴테르펜 유도체(1) 및 이의 용도 - Google Patents

신규 세스퀴테르펜 유도체(1) 및 이의 용도 Download PDF

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KR20210022504A
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황성관
이홍우
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엠에프씨 주식회사
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Abstract

본 발명은 신규 세스퀴테르펜 유도체 및 이의 용도에 관한 것으로, 보다 구체적으로 신규 세스퀴테르펜 유도체 또는 이의 광학 이성질체; 이를 포함하는 약학적 조성물, 식품 조성물, 및 사료 조성물; 및 이의 비만 또는 대사성 질환의 예방 또는 치료 용도에 관한 것이다.

Description

신규 세스퀴테르펜 유도체(1) 및 이의 용도 {Novel sesquiterpene derivatives and use thereof}
본 발명은 신규 세스퀴테르펜 유도체 및 이의 용도에 관한 것으로, 보다 구체적으로 신규 세스퀴테르펜 유도체 또는 이의 광학 이성질체; 이를 포함하는 약학적 조성물, 식품 조성물, 및 사료 조성물; 및 이의 비만 또는 대사성 질환의 예방 또는 치료 용도에 관한 것이다.
비만은 현대 생활환경에서 피하기 어려운 질환 중 하나이다. 과거와 다른 생활환경 변화로 인해 현대인들에게 내장지방형 비만이 증가하면서 당뇨병, 고혈압, 지질 이상증후군, 인슐린저항성 당뇨(type 2 diabetes) 등을 수반하는 대사증후군(metabolic syndrome) 발병이 급증하고 있다. 이들 질환은 상호간의 발생위험을 증가시키며, 노화, 스트레스 및 면역기능저하 등의 다양한 생체 대사변화와 관련이 있는 공통질환이다. 2015년 국민건강 및 영양조사결과에 의하면 20세 이상 한국성인의 32%가 넘는 비율이 비만으로 나타났다(성인 남자의 35.2%, 여자성인의 28.3%). 한국인의 소아비만 발병률도 최근 급증하고 있으며, 초등학생의 11.3%, 중학생의 10.7%, 고등학생의 16%가 비만으로 분류되었으며(기준: BMI > 25kgm2), 과체중(기준: BMI > 23kg/m2)이고 비만 청소년의 17%가 대사증후군을 보이고 있다(2015년 기준). 이와 같이 과체중(over weight) 및 비만 인구의 증가는 만성질환 유병률 증가로 이어지는데, 그 예로 30세 이상의 한국인 대상으로 고혈압(남자 30.2%, 여자 25.6%), 당뇨병(남자 9.0%, 여자 7.2%), 고콜레스테롤(남자 7.5%, 여자 8.8%) 유병률이 모두 다른 나라에 비해서 높은 수치를 보이고 있다(2015년 기준). 비만으로 인한 사회 경제적 손실은 2018년 연간 2조2000억으로 추정되고 있고, 이에 따라 정부에서는 성인 비만율을 20% 이하, 청소년 비만율을 15% 이하로 낮추는 것을 국민건강증진의 주요 지표로 설정하고 국가적으로 이를 관리하는 시스템을 개발하고 있다. 비만은 식이요법과 운동요법을 병행해야 치료효과를 볼 수 있지만, 이런 방법은 많은 시간과 노력, 비용이 요구되고 실제적으로 여러 가지 제한에 의해 실행이 어려워 소기의 목적을 충분히 달성하기 어렵다. 최근 비만치료에 효과가 있다는 건강보조식품과 다이어트 제품들이 이용되고 있지만 그 효과를 정량적으로 증명하는 것 역시 어렵다.
현재 비만치료제로 사용되는 약물인 오르리스타트(orlistat)의 경우, 참을 수 없는 절박변, 지방변, 장내가스팽만, 복부팽만감 등의 부작용과 체내에서 비타민 D의 흡수를 저해한다고 알려져 있어 사용이 대단히 제한적이다. 또한 서구인에 비해 상대적 육류섭취가 적은 한국인에게 체내 지방 흡수를 저해하는 약물은 바람직한 약물이라고 할 수 없다. 비만치료제로 사용되는 또 다른 약물인 시부트라민(sibutramine)의 경우, 두통, 구갈, 식욕부진, 불면, 변비, 심박수 증가, 심계항진, 현기증 등의 부작용이 나타나고 있다. 이는 국소 작용약물이 아니라 대외 중추신경(cerebral central nerve system)에 작용하는 것으로 알려져 사용이 극히 제한되고 있다.
백목(Cupressus funebris) 또는 향나무(Juniperus chinensis)의 목질부에서 추출되는 주요성분으로는 (+)-세드롤, 알파-세드렌, 베타-세드렌, 알파-푸네브린, 베타-푸네브린 등을 포함하는 세드롤(cedrol) 및 세드렌 유도체(cedrene derivatives)들이 알려져 있으며, 이들은 이소프렌 단위 3개로 구성된 세스퀴테르펜(sesquiterpene)류 화합물이다. 세드롤 및 이의 유도체들은 건선, 아토피, 습진, 지루성피부조성물, 피부경화증, 피부 면역 과민증 등의 치료(한국등록특허 10-1828557), 발모촉진 및 탈모방지(중국공개특허 107260710) 등 다양한 의약학적 용도가 알려져 있다. 천연 백목 또는 향나무 목질부에서 분리 정제한 세드롤 및 이의 유도체는 시험관내(in vitro)에서 약리적 효과를 나타냄에도 불구하고 물에 대한 낮은 용해도(21.88mg/L, 참고문헌; Int. J of Nanomedicine, 2017, 12, pp4850)로 인해 체내 흡수가 거의 되지 않아, 실제적으로 약학적 용도로 개발하기에 너무 큰 약제학적 장벽이 존재한다. 즉, 약효 용량까지 도달하기 위해 용량 증량 시 물에 대한 낮은 용해도로 인해 이를 달성할 수 없는 단점이 있다.
본 발명은 신규 세스퀴테르펜 유도체 또는 이의 광학 이성질체를 제공한다.
본 발명은 상기 신규 세스퀴테르펜 유도체 또는 이의 광학 이성질체를 유효성분으로 포함하는 비만 또는 대사성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명은 상기 신규 세스퀴테르펜 유도체 또는 이의 광학 이성질체를 유효성분으로 포함하는 비만 또는 대사성 질환의 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공한다.
본 발명은 상기 신규 세스퀴테르펜 유도체 또는 이의 광학 이성질체를 유효성분으로 포함하는 비만 또는 대사성 질환의 예방 또는 개선용 사료 조성물을 제공한다.
본 발명은 상기 약학적 조성물을 개체에 투여하는 단계를 포함하는 비만 또는 대사성 질환의 예방 또는 치료 방법을 제공한다.
기존의 합성 비만치료제의 부작용을 극복하고, 물에 대한 낮은 용해도를 나타내는 문제점을 해결하기 위하여 노력 연구한 결과, 신규 세스퀴테르펜 유도체 또는 이의 광학 이성질체가 물에 대해 높은 용해도를 나타내고, 체중 및 내장지방량을 감소시킬 뿐만 아니라, 혈장 총콜레스테롤, 중성지방, 혈당, 인슐린 농도, 및 간조직 중성지방 농도를 감소시키는 효과가 우수함을 확인하여 본 발명을 완성하였다.
신규 세스퀴테르펜 유도체
본 발명은 신규 세스퀴테르펜(sesquiterpene) 유도체, 즉 하기 화학식 1 내지 화학식 12로 표시되는 화합물 또는 이의 광학 이성질체를 제공한다.
Figure pat00001
1) (3R,3aS,6R,7R,8aS)-3,6,8,8-테트라메틸옥타히드로-1H-3a,7-메타노아줄렌-6-일-4-히드록시-3-메톡시벤조네이트;
2) (3R,3aS,6R,7R,8aS)-3,6,8,8-테트라메틸옥타히드로-1H-3a,7-메타노아줄렌-6-일-4-아세톡시-3-메톡시벤조네이트;
3) (3R,3aS,6R,7R,8aS)-3,6,8,8-테트라메틸옥타히드로-1H-3a,7-메타노아줄렌-6-일-3-메톡시-4-피발로일옥시벤조네이트;
4) (3R,3aS,6R,7R,8aS)-3,6,8,8-테트라메틸옥타히드로-1H-3a,7-메타노아줄렌-6-일-5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-카르복실레이트;
5) (3R,3aS,6R,7R,8aS)-3,6,8,8-테트라메틸옥타히드로-1H-3a,7-메타노아줄렌-6-일-2-(((싸이클로헥실옥시)카보닐)옥시)프로판네이트;
6) (3R,3aS,6R,7R,8aS)-3,6,8,8-테트라메틸옥타히드로-1H-3a,7-메타노아줄렌-6-일-4-(피발로일옥시)벤조네이트;
7) (E)-(3R,3aS,6R,7R,8aS)-3,6,8,8-테트라메틸옥타히드로-1H-3a,7-메타노아줄렌-6-일-3-(4-히드록시페닐)아크릴레이트;
8) (E)-(3R,3aS,6R,7R,8aS)-3,6,8,8-테트라메틸옥타히드로-1H-3a,7-메타노아줄렌-6-일-3-(4-히드록시-3-메톡시페닐)아크릴레이트;
9) (E)-(3R,3aS,6R,7R,8aS)-3,6,8,8-테트라메틸옥타히드로-1H-3a,7-메타노아줄렌-6-일-3-(3,4-디히드록시페닐)아크릴레이트;
10) (E)-(3R,3aS,6R,7R,8aS)-3,6,8,8-테트라메틸옥타히드로-1H-3a,7-메타노아줄렌-6-일 시나메이트;
11) (E)-(3R,3aS,6R,7R,8aS)-3,6,8,8-테트라메틸옥타히드로-1H-3a,7-메타노아줄렌-6-일-3-(4-(2-히드록시에톡시)페닐)아크릴레이트;
12) (E)-(3R,3aS,6R,7R,8aS)-3,6,8,8-테트라메틸옥타히드로-1H-3a,7-메타노아줄렌-6-일-3-(4-(2-(디메틸아미노)에톡시)페닐)아크릴레이트.
본 발명은 하기 화학식 3, 화학식 4, 화학식 6 내지 화학식 8로 표시되는 화합물 또는 이의 광학이성질체를 제공한다.
Figure pat00002
본 발명의 화학식 1 내지 화학식 12로 표시되는 화합물 또는 이의 광학 이성질체는 체중, 내장지방량, 혈장 총콜레스테롤, 중성지방, 혈당, 및 인슐린 농도, 및 간조직 중성지방 농도를 감소시킬 수 있다. 따라서, 본 발명의 화학식 1 내지 화학식 12로 표시되는 화합물 또는 이의 광학 이성질체는 비만 또는 대사성 질환의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명의 구체적인 일 실험예에서는, 본 발명의 화학식 1 내지 화학식 12로 표시되는 화합물 또는 이의 광학 이성질체가 예쁜꼬마선충의 지방함량을 감소시키고(도 1 및 도 2), 마우스의 체중 및 내장지방량을 감소시킬 뿐만 아니라(표 2), 마우스의 혈장 총콜레스테롤, 중성지방, 혈당 및 인슐린 농도와 간조직 중성지방 농도를 감소시키는 것을 확인하였다(표 3).
신규 세스퀴테르펜 유도체 또는 이의 광학 이성질체를 포함하는 조성물, 이의 용도 및 이를 이용한 치료 방법
본 발명은 하기 화학식 1 내지 화학식 12로 표시되는 화합물 또는 이의 광학 이성질체 중 어느 하나 이상을 유효성분으로 포함하는 비만 또는 대사성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
Figure pat00003
본 발명에 있어서, 상기 약학적 조성물은 하기 화학식 3, 화학식 4, 화학식 6 내지 화학식 8로 표시되는 화합물 또는 이의 광학 이성질체 중 어느 하나 이상을 유효성분으로 포함하는 것일 수 있다.
Figure pat00004
본 발명의 용어, "비만"은 체내에 과도한 양의 지방이 축적된 상태를 의미하며, 이는 당뇨병, 고지혈증, 지방간, 동맥경화증 등과 같은 다양한 종류의 대사성 질환의 원인이 된다.
본 발명의 용어, "대사성 질환"은 생체 내 물질대사 장애에 의해서 발생하는 질환을 의미하며, 본 발명에 있어서 상기 대사성 질환은 당뇨병, 고지혈증, 지방간으로 이루어진 군으로부터 선택된 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 용어, "당뇨병(diabetic disease)"은 포도당-비관용(glucose-intolerance)을 초래하는 인슐린의 상대적 또는 절대적 부족으로 특징되는 만성 질환을 의미한다. 본 발명에 있어서 상기 당뇨병은 모든 종류의 당뇨병, 예를 들어 제1형 당뇨병, 제2형 당뇨병 및 유전성 당뇨병을 포함한다. 제1형 당뇨병은 인슐린 의존성 당뇨병(insulin dependent diabetic disease)으로서 베타세포의 파괴에 의해 주로 초래된다. 제2형 당뇨병은 인슐린 비의존성 당뇨병(insulin nondependent diabetic disease)으로서, 식사 후에 불충분한 인슐린 분비에 의해 초래되거나 또는 인슐린 내성(insulin resistance)에 의해 초래된다. 본 발명의 화학식 1 내지 화학식 12로 표시되는 화합물 또는 이의 광학 이성질체 중 어느 하나 이상을 유효성분으로 포함하는 조성물은 제1형 당뇨병, 보다 바람직하게는 인슐린 내성에 의한 제2형 당뇨병에 대하여 예방 또는 치료 효과를 나타낼 수 있다.
상기 용어, "고지혈증(hyperlipidemia)"은 중성지방과 콜레스테롤 등의 지방대사(lipid metabolism)가 제대로 이뤄지지 않아 혈액 중 지방함량이 높아 유발되는 질환을 의미한다. 구체적으로, 혈액 내의 중성지방(neutral fat acid), LDL(low density lipid), 콜레스테롤, 인지질(phospholipid), 및 지방산(fatty acid) 등의 지질 성분이 증가된 상태를 의미하며, 그 중 발생 빈도가 높은 고콜레스테롤혈증(hyper-cholesterol disease)을 지칭할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 용어, "지방간(fatty liver)"은 간의 지방대사(liver metabolism) 장애로 간세포에 과도한 양의 지방이 축적된 상태를 의미하며, 이는 협심증, 심근경색, 뇌졸증, 동맥경화 및 췌장조성물 등과 같은 다양한 질병의 원인이 된다.
본 발명의 화학식 1 내지 화학식 12로 표시되는 화합물 또는 이의 광학 이성질체 중 어느 하나 이상을 유효성분으로 포함하는 조성물은 체중, 내장지방량, 혈장 총콜레스테롤, 중성지방, 혈당, 및 인슐린 농도, 및 간조직 중성지방 농도를 감소시킬 수 있다. 따라서, 본 발명의 화학식 1 내지 화학식 12로 표시되는 화합물 또는 이의 광학 이성질체 중 어느 하나 이상을 유효성분으로 포함하는 조성물은 비만 또는 대사성 질환의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명의 구체적인 일 실험예에서는, 본 발명의 화학식 1 내지 화학식 12로 표시되는 화합물 또는 이의 광학 이성질체 중 어느 하나 이상을 유효성분으로 포함하는 조성물이 예쁜꼬마선충의 지방함량을 감소시키고(도 1 및 도 2), 마우스의 체중 및 내장지방량을 감소시킬 뿐만 아니라(표 2), 마우스의 혈장 총콜레스테롤, 중성지방, 혈당 및 인슐린 농도와 간조직 중성지방 농도를 감소시키는 것을 확인하였다(표 3).
본 발명의 용어, "예방"은 화합물 또는 조성물의 투여에 의해 질환의 발병을 억제시키거나 지연시키는 모든 행위를 의미한다.
본 발명의 용어, "치료"는 화합물 또는 조성물의 투여에 의해 질환의 의심 및 발병 개체의 증상이 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미한다.
본 발명의 약학적 조성물은 화학식 1 내지 화학식 12로 표시되는 화합물 또는 이의 광학 이성질체 중 어느 하나 이상 외에 추가로 약학적으로 허용 가능한 담체를 1종 이상 포함할 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 담체는 당업계에서 통상적으로 이용되는 것으로, 구체적으로 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 고무, 인산 칼슘, 알지네이트, 젤라틴, 규산 칼슘, 미세결정성 셀룰로스, 폴리비닐피롤리딘, 셀룰로스, 물, 시럽, 메틸 셀룰로스, 메틸 히드록시벤조네이트, 프로필 히드록시벤조네이트, 활석, 스테아르산 마그네슘, 미네랄, 또는 오일일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 본 발명의 약학적 조성물들은 상기 성분들 외에 윤활제, 습윤제, 감미제, 향미제, 유화제, 현탁제, 보존제, 분산제, 안정화제 등을 추가로 포함할 수 있다. 또한, 본 발명의 약학적 조성물은 약학적으로 허용 가능한 담체 및 부형제를 이용하여 정제, 산제, 과립제, 환제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 내용액제, 유제, 시럽 등의 경구용 제형, 외용제, 좌제 또는 멸균 주사용액의 형태로 제제화하여 단위 용량 형태로 제조되거나 또는 다용량 용기 내에 내입시켜 제조될 수 있다. 제제는 당업계에서 제제화에 사용되는 통상의 방법 또는 Remington's Pharmaceutical Science(19th ed., 1995)에 개시되어 있는 방법으로 제조될 수 있으며, 각 질환 또는 성분에 따라 다양한 제제로 제제화될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 목적하는 방법에 따라 경구 투여(oral administration) 또는 비경구 투여(transdermal administration)할 수 있으며, 바람직하게는 경구 투여할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 약학적 조성물의 투여량은 제제화 방법, 투여방식, 환자의 연령, 체중, 성별, 병적 상태, 식이섭취 종류, 투여 경로, 배설 속도, 및 반응 감응성과 같은 요인들에 따라 그 범위가 다양할 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물의 바람직한 투여량은 성인 기준으로 1mg/kg 내지 1000mg/kg이며, 하루 일회 내지 수회에 나누어 투여할 수 있다.
본 발명은 상기 약학적 조성물을 개체에 투여하는 단계를 포함하는 비만 또는 대사성 질환의 예방 또는 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 용어, "투여"는 적절한 방법으로 개체에게 소정의 물질을 도입하는 것을 의미한다.
본 발명의 용어, "개체"는 질환이 발병하였거나 발병할 수 있는 인간을 포함한 쥐, 생쥐, 가축 등의 모든 동물을 의미하며, 구체적으로 인간을 포함하는 포유동물일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 비만 또는 대사성 질환의 예방 또는 치료 방법은 상기 약학적 조성물을 약학적으로 유효한 양으로 투여하는 것일 수 있다.
본 발명의 용어, "약학적으로 유효한 양"이란 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분하며 부작용을 일으키지 않을 정도의 양을 의미하며, 이는 환자의 성별, 연령, 체중, 건강상태, 질병의 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 방법, 투여 시간, 투여 경로, 및 배출 비율, 치료 기간, 배합 또는 동시에 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 당업자에 의해 결정될 수 있다.
본 발명은 하기 화학식 1 내지 화학식 12로 표시되는 화합물 또는 이의 광학 이성질체 중 어느 하나 이상을 유효성분으로 포함하는 비만 또는 대사성 질환의 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공한다.
Figure pat00005
상기 용어, "비만", "대사성 질환", "예방" 등의 의미는 전술한 바와 같다.
본 발명의 용어, "개선"은 상기 조성물의 투여로 질환이 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미한다.
본 발명의 용어, "식품"은 육류, 소시지, 빵, 초콜릿, 캔디류, 스낵류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 차, 드링크제, 알코올음료, 비타민 복합제, 건강 기능 식품, 건강 식품 및 건강 보조 식품 등이 있으며, 통상적인 의미에서의 식품을 모두 포함한다.
상기 "건강기능(성)식품(functional food)"은 특정보건용 식품(food for special health use, FoSHU)과 동일한 용어로, 영양 공급 외에도 생체조절기능이 효율적으로 나타나도록 가공된 의학, 의료효과가 높은 식품을 의미한다. 여기서 '기능(성)'이라 함은 인체의 구조 및 기능에 대하여 영양소를 조절하거나 생리학적 작용 등과 같은 보건용도에 유용한 효과를 얻는 것을 의미한다.
상기 "건강식품(health food)"은 일반식품에 비해 적극적인 건강유지나 증진 효과를 가지는 식품을 의미하고, "건강보조식품(health supplement food)"은 건강보조 목적의 식품을 의미한다. 경우에 따라, 건강기능식품, 건강식품, 건강보조식품의 용어는 혼용된다.
본 발명의 식품은 당 업계에서 통상적으로 사용되는 방법에 의하여 제조가능하며, 상기 제조시에는 당 업계에서 통상적으로 첨가하는 원료 및 성분을 첨가하여 제조할 수 있다. 구체적으로, 단백질, 탄수화물, 지방, 영양소, 조미제, 및 향미제를 포함할 수 있으며, 상기 탄수화물의 예는 포도당, 과당, 말토스, 수크로스, 올리고당, 덱스트린, 사이클로덱스트린, 자일리톨, 소르비톨, 에리트롤, 사카린, 또는 합성 향미제가 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 본 발명의 식품 조성물은 식품으로 인정되는 제형이면 제한 없이 다양한 형태의 제형으로 제조될 수 있다.
본 발명은 하기 화학식 1 내지 화학식 12로 표시되는 화합물 또는 이의 광학 이성질체 중 어느 하나 이상을 유효성분으로 포함하는 비만 또는 대사성 질환의 예방 또는 개선용 사료 조성물을 제공한다.
Figure pat00006
상기 용어, "비만", "대사성 질환", "예방", "개선" 등의 의미는 전술한 바와 같다.
본 발명의 용어, "사료"는 가축이 섭취하고, 소화시키기 위한 또는 이에 적당한 임의의 천연 또는 인공 규정식, 한끼식 등 또는 상기 한끼식의 성분을 의미한다. 상기 사료는 사료 첨가제 또는 보조사료를 포함할 수 있다.
상기 사료의 종류는 특별히 제한되지 않으며, 당해 기술 분야에서 통상적으로 사용되는 사료를 사용할 수 있다. 상기 사료의 비제한적인 예로는, 곡물류, 근과류, 식품 가공 부산물류, 조류, 섬유질류, 제약 부산물류, 유지류, 전분류, 박류 또는 곡물 부산물류 등과 같은 식물성 사료; 단백질류, 무기물류, 유지류, 광물성류, 유지류, 단세포 단백질류, 동물성 플랑크톤류 또는 음식물 등과 같은 동물성 사료를 들 수 있다. 이들은 단독으로 사용되거나 2종 이상을 혼합하여 사용될 수 있다.
본 발명의 신규 세스퀘테르펜 유도체 또는 이의 광학 이성질체는 체중 및 내장지방량을 감소시킬 뿐만 아니라, 혈장 총콜레스테롤, 중성지방, 혈당, 인슐린 농도, 및 간조직 중성지방 농도를 감소시키는 효과가 있어, 비만 또는 대사성 질환의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 본 발명의 신규 세스퀴테르펜 유도체를 농도 별로 처리한 후 예쁜꼬마선충의 지방함량을 나타낸 이미지로, 이미지 내 수치는 조성물색된 지방함량을 나타내며 수치가 낮을수록(+1) 지방함량이 적고 수치가 높을수록(+4) 지방함량이 많음을 의미한다.
도 2는 본 발명의 신규 세스퀴테르펜 유도체를 농도 별로 처리한 후 예쁜꼬마선충의 지방함량을 나타낸 그래프로, 그래프의 X축은 시료농도(μg/ml)를 Y축은 지방함량(+1 내지 +4)을 의미한다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 예시하기 위한 것으로서, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되는 것으로 해석되지는 않는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 자명할 것이다.
실시예 1: (3R,3aS,6R,7R,8aS)-3,6,8,8-테트라메틸옥타히드로-1H-3a,7-메타노아줄렌-6-일-4-히드록시-3-메톡시벤조네이트의 제조 [화합물 1]
[화학식 1]
Figure pat00007
(3R,3aS,6R,7R,8aS)-3,6,8,8-테트라메틸옥타히드로-1H-3a,7-메타노아줄렌-6-올 13.3g(1.2equiv.)과 4-히드록시-3-메톡시벤조산 8.4g(0.05mol, 1equiv.)을 디메틸아세트아미드 250mL에 넣고 교반하여 용해하였다. 상기 용액에 탄산칼륨 103.6g(1.5equiv.), 4-톨루엔설포닐 클로라이드 9.5g(1.2equiv.)과 4-디메틸아미노피리딘 0.9g(15mol%)을 순차적으로 넣고 실온에서 2시간 교반하였다. 에틸아세테이트 550mL, 염화암모늄 53.6g과 정제수 600mL 혼합액을 가하고 30분간 교반하였다. 유기층을 모으고 무수황산마그네슘으로 건조 후 여과하고 감압농축하여 표지의 화합물 (3R,3aS,6R,7R,8aS)-3,6,8,8-테트라메틸옥타히드로-1H-3a,7-메타노아줄렌-6-일-4-히드록시-3-메톡시벤조네이트 13.4g(72%)을 얻었다.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 0.99(m 9H), 1.2-1.3(m, 4H), 1.46(m, 2H), 1.48(s, 3H), 1.56(m, 1H), 1.66(m, 3H), 1.72(m, 1H), 1.95(m, 2H), 3.83(s, 3H), 5.35(s, 1H), 7.15(d, 1H, J=7.5), 7.45(s, 1H), 7.46(d, 1H, J=7.5). IR(KBr) 3440, 2995,　1710,　1645,　1420,　1391,　1250,　1165,　760cm-1. MS(ESI) m/z(M+1), 372.23(100.0%), 373.23(25.0%), 374.24(3.1%).
실시예 2: (3R,3aS,6R,7R,8aS)-3,6,8,8-테트라메틸옥타히드로-1H-3a,7-메타노아줄렌-6-일-4-아세톡시-3-메톡시벤조네이트의 제조 [화합물 2]
[화학식 2]
Figure pat00008
디클로로메탄 250mL에 실시예 1에서 조제한 (3R,3aS,6R,7R,8aS)-3,6,8,8-테트라메틸옥타히드로-1H-3a,7-메타노아줄렌-6-일-4-히드록시-3-메톡시벤조네이트 18.6g(0.05mol, 1equiv.)을 넣고 교반하였다. 상기 용액에 4-디메틸아미노피리딘 0.9g(15mol%), 아세틸클로라이드 4.71g(1.2equiv.), 트리에틸아민 10.5mL(1.5equiv.)를 순차적으로 가하고 실온에서 2시간 교반하였다. 반응이 끝나면 정제수 600mL을 넣고 30분간 교반하였다. 교반을 정지하여 층분리 후 유기층을 모으고 수층을 디클로로메탄 500mL로 2회 추출하였다. 유기층을 물과 브라인(Brine), 포화수소탄산나트륨 용액을 사용하여 각각 세척 후 황산나트륨을 사용하여 건조하고 용매를 감압농축하여 조결정 화합물을 얻었다. 조결정 화합물은 헥산을 가하여 재결정하여 표지의 화합물 (3R,3aS,6R,7R,8aS)-3,6,8,8-테트라메틸옥타히드로-1H-3a,7-메타노아줄렌-6-일-4-아세톡시-3-메톡시벤조네이트 17.6g(85%)을 얻었다.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 0.99(m 9H), 1.2-1.3(m, 4H), 1.46(m, 2H), 1.48(s, 3H), 1.56(m, 1H), 1.66(m, 3H), 1.72(m, 1H), 1.95(m, 2H), 2.28(s, 3H), 3.83(s, 3H), 7.29(d, 1H, J=7.5), 7.59 (s, 1H), 7.62(d, 1H, J=7.5). IR(KBr) 3000, 1690, 1650, 1510, 1410, 1381, 1251, 1165, 76１cm-1. MS(ESI) m/z(M+1) 414.24(100.0%), 415.24(27.2%), 416.25(3.7%), 416.24(1.0%).
실시예 3: (3R,3aS,6R,7R,8aS)-3,6,8,8-테트라메틸옥타히드로-1H-3a,7-메타노아줄렌-6-일-3-메톡시-4-피발로일옥시벤조네이트의 제조 [화합물 3]
[화학식 3]
Figure pat00009
디클로로메탄 250mL에 실시예 1에서 조제한 (3R,3aS,6R,7R,8aS)-3,6,8,8-테트라메틸옥타히드로-1H-3a,7-메타노아줄렌-6-일-4-히드록시벤조네이트 17.1g(0.05mol, 1equiv.)을 넣고 교반하였다. 상기 용액에 4-디메틸아미노피리딘 0.9g(15mol%), 피발로일 클로라이드 7.2g(1.2equiv.), 트리에틸아민 10.5mL(1.5equiv.)를 순차적으로 넣고 실온에서 4시간 교반하였다. 반응이 끝난 후 차가운 정제수 600mL을 넣고 30분간 교반하였다. 교반을 정지하여 층분리 후 유기층을 모으고 수층을 디클로로메탄 500mL로 2회 추출하였다. 유기층을 물과 브라인(Brine), 포화수소탄산나트륨 용액을 사용하여 각각 세척 후 황산나트륨을 사용하여 건조하고 용매를 감압농축하여 조결정 화합물을 얻었다. 조결정 화합물은 헥산을 가하여 재결정하여 표지의 화합물 (3R,3aS,6R,7R,8aS)-3,6,8,8-테트라메틸옥타히드로-1H-3a,7-메타노아줄렌-6-일-3-메톡시-4-피발로일옥시벤조네이트 16.4g(72%)을 얻었다.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 0.99(m 9H), 1.2-1.3(m, 4H), 1.23 (s, 9H), 1.46(m, 2H), 1.48(s, 3H), 1.56(m, 1H), 1.66(m, 3H), 1.72(m, 1H), 1.95(m, 2H), 3.83(s, 3H), 7.29(d, 1H, J=7.5), 7.59 (s, 1H), 7.62(d, 1H, J=7.5). IR(KBr) 2928, 2875, 1695, 1640, 1466, 1379, 1251, 1165, 726cm-1. MS(ESI) m/z(M+1) 456.29(100.0%), 457.29(30.9%), 458.29(5.4%).
실시예 4: (3R,3aS,6R,7R,8aS)-3,6,8,8-테트라메틸옥타히드로-1H-3a,7-메타노아줄렌-6-일-5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-카르복실레이트의 제조 [화합물 4]
[화학식 4]
Figure pat00010
(3R,3aS,6R,7R,8aS)-3,6,8,8-테트라메틸옥타히드로-1H-3a,7-메타노아줄렌-6-올 13.3g(1.2euiqv.)과 5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-카르복시산 7.2 g(0.05mol, 1equiv.)을 디메틸아세트아미드 250mL에 넣고 교반하여 용해하였다. 상기 용액에 N,N'-디사이클로헥실카보디이미드 12.4g(1.2equiv.)과 4-디메틸아미노피리딘 0.9g(15mol%)을 순차적으로 넣고 실온에서 5시간 교반하였다. 맴브레인 필터(25μm membrane filter)로 감압여과하고 여액에 에틸아세테이트 550mL, 염화암모늄 53.6g과 정제수 600mL 혼합액을 가하고 30분간 교반하였다. 유기층을 모으고 무수황산마그네슘으로 건조 후 여과하고 감압농축하여 표지의 화합물 (3R,3aS,6R,7R,8aS)-3,6,8,8-테트라메틸옥타히드로-1H-3a,7-메타노아줄렌-6-일-5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-카르복실레이트 9.75g(56%)을 얻었다.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 0.99(m 9H), 1.2(m, 1H),1.35(m, 3H), 1.46(m, 2H), 1.48(s, 3H), 1.56(m, 2H), 1.66(m, 3H), 1.76(m, 1H), 1.99(m, 1H), 2.51(s, 3H). IR(KBr) 2985, 1712, 1690, 1647, 1468，1379,　1225,　1050,　755cm-1. MS(ESI) m/z(M+1) 348.19(100.0%), 349.20(22.1%), 350.20(3.4%).
실시예 5: (3R,3aS,6R,7R,8aS)-3,6,8,8-테트라메틸옥타히드로-1H-3a,7-메타노아줄렌-6-일-2-(((싸이클로헥실옥시)카보닐)옥시)프로판네이트의 제조 [화합물 5]
[화학식 5]
Figure pat00011
(3R,3aS,6R,7R,8aS)-3,6,8,8-테트라메틸옥타히드로-1H-3a,7-메타노아줄렌-6-올 13.3g(1.2equiv.)과 (((싸이클로헥실옥시)카보닐)옥시)프로피온산 10.8g(0.05mol, 1equiv.)을 디메틸아세트아미드 250mL에 넣고 교반하여 용해하였다. 상기 용액에 N,N'-디사이클로헥실카보디이미드 12.4g(1.2equiv.)과 4-디메틸아미노피리딘 0.9g(15mol%)을 순차적으로 넣고 실온에서 10시간 교반하였다. 맴브레인 필터로 감압여과하고 여액에 에틸아세테이트 550mL, 염화암모늄 53.6g과 정제수 600mL 혼합액을 가하고 30분간 교반하였다. 유기층을 모으고 무수황산마그네슘으로 건조 후 여과하고 감압농축하여 표지의 화합물 (3R,3aS,6R,7R,8aS)-3,6,8,8-테트라메틸옥타히드로-1H-3a,7-메타노아줄렌-6-일-2-(((싸이클로헥실옥시)카보닐)옥시)프로판네이트 12.6g(60%)을 얻었다.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 0.99(m 9H), 1.2-1.8(m, 28H), 1.99(m, 1H), 3.91(m, 1H), 4.98(m, 1H). IR(KBr) 2992, 2887, 1710, 1692, 1640, 1478，1388,　1222,　1053,　765cm-1. MS(ESI) m/z(M+1) 420.29(100.0%), 421.29(27.7%), 422.29(4.5%).
실시예 6: (3R,3aS,6R,7R,8aS)-3,6,8,8-테트라메틸옥타히드로-1H-3a,7-메타노아줄렌-6-일-4-(피발로일옥시)벤조네이트의 제조 [화합물 6]
실시예 6-1: (3R,3aS,6R,7R,8aS)-3,6,8,8-테트라메틸옥타히드로-1H-3a,7-메타노아줄렌-6-일-4-히드록시벤조네이트의 제조
Figure pat00012
(3R,3aS,6R,7R,8aS)-3,6,8,8-테트라메틸옥타히드로-1H-3a,7-메타노아줄렌-6-올 13.3g(1.2equiv.)과 4-히드록시벤조산 6.9g(0.05mol, 1equiv.)을 디메틸아세트아미드 250mL에 넣고 교반하여 용해하였다. 상기 용액에 탄산칼륨 103.6g (1.5equiv.), 4-톨루엔설포닐 클로라이드 9.5g(1.2equiv.)과 4-디메틸아미노피리딘 0.9g(15mol%)을 순차적으로 넣고 실온에서 2시간 교반하였다. 에틸아세테이트 550mL, 염화암모늄 53.6g과 정제수 600mL 혼합액을 가하고 30분간 교반하였다. 유기층을 모으고 무수황산마그네슘으로 건조 후 여과하고 감압농축하여 표지의 화합물 (3R,3aS,6R,7R,8aS)-3,6,8,8-테트라메틸옥타히드로-1H-3a,7-메타노아줄렌-6-일-4-히드록시벤조네이트 10.8g(63%)를 얻었다.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 0.99(m 9H), 1.2-1.3(m, 4H), 1.23 (s, 9H), 1.46(m, 2H), 1.48(s, 3H), 1.56(m, 1H), 1.66(m, 3H), 1.72(m, 1H), 1.95(m, 2H), 5.35(s, 1H), 6.81(d, 2H, J=7.5), 7.90(d, 2H, J=7.5). IR(KBr) 3560, 2983, 1647, 1519, 1468, 1221, 767cm-1. MS(ESI) m/z(M+1) 342.22(100.0%), 343.22(23.9%), 344.23(2.8%).
실시예 6-2: (3R,3aS,6R,7R,8aS)-3,6,8,8-테트라메틸옥타히드로-1H-3a,7-메타노아줄렌-6-일-4-(피발로일옥시)벤조네이트의 제조
[화학식 6]
Figure pat00013
디클로로메탄 250mL에 실시예 6-1에서 조제한 (3R,3aS,6R,7R,8aS)-3,6,8,8-테트라메틸옥타히드로-1H-3a,7-메타노아줄렌-6-일-4-히드록시-3-메톡시벤조네이트 18.6g(0.05mol, 1equiv.)을 넣고 교반하였다. 상기 용액에 4-디메틸아미노피리딘 0.9g(15mol%), 피발로일 클로라이드 7.2g(1.2equiv.), 트리에틸아민 10.5mL(1.5equiv.)를 순차적으로 넣고 실온에서 4시간 교반하였다. 반응이 끝나면 차가운 정제수 600mL을 넣고 30분간 교반하였다. 교반을 정지하여 층분리 후 유기층을 모으고 수층을 디클로로메탄 500mL로 2회 추출하였다. 유기층을 물과 브라인(Brine), 포화수소탄산나트륨 용액을 사용하여 각각 세척 후 황산나트륨을 사용하여 건조하고 용매를 감압농축하여 조결정 화합물을 얻었다. 조결정 화합물은 헥산을 가하여 재결정하여 표지의 화합물 (3R,3aS,6R,7R,8aS)-3,6,8,8-테트라메틸옥타히드로-1H-3a,7-메타노아줄렌-6-일-4-(피발로일옥시)벤조네이트의 16.2(76%)를 얻었다.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 0.99(m 9H), 1.2-1.3(m, 4H), 1.23 (s, 9H), 1.46(m, 2H), 1.48(s, 3H), 1.56(m, 1H), 1.66(m, 3H), 1.72(m, 1H), 1.95(m, 2H), 7.40(d, 2H, J=7.5), 8.04(d, 2H, J=7.5). IR(KBr) 2959, 2928, 1692, 1640, 1463，1378,　1225,　1048,　760cm-1. MS(ESI) m/z(M+1) 426.28(100.0%), 427.28(29.8%), 428.28(5.0%).
실시예 7: (E)-(3R,3aS,6R,7R,8aS)-3,6,8,8-테트라메틸옥타히드로-1H-3a,7-메타노아줄렌-6-일-3-(4-히드록시페닐)아크릴레이트의 제조 [화합물 7]
[화학식 7]
Figure pat00014
(E)-3-(4-히드록시페닐)아크릴산 16.4g(0.1mol, 1.2equiv.)과 (3R,3aS,6R,7R,8aS)-3,6,8,8-테트라메틸옥타히드로-1H-3a,7-메타노아줄렌-6-올 26.7g(1.2equiv.)을 테트라히드로푸란 500ml에 넣고 교반하여 용해하였다. 상기 용액에 황산 4mL를 넣고 30분간 교반한 후 황산마그네슘 30g을 넣고 반응액을 가열하여 4시간 환류하였다. 반응이 종료되면 감압농축하여 테트라히드로푸란을 제거하고 에틸아세테이트 550mL와 포화수소탄산나트륨 용액 600mL를 넣고 30분간 교반하였다. 교반을 정지하여 층분리 후 유기층을 모으고 수층을 에틸아세테이트 500mL로 2회 추출하였다. 유기층을 물과 브라인(Brine)을 사용하여 각각 세척 후 황산나트륨을 사용하여 건조하고 용매를 감압농축하여 조결정(Crude) 화합물을 얻었다. 조결정 화합물은 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트:헥산=1:5)로 정제하여 표지의 화합물 (E)-(3R,3aS,6R,7R,8aS)-3,6,8,8-테트라메틸옥타히드로-1H-3a,7-메타노아줄렌-6-일-3-(4-히드록시페닐)아크릴레이트 23.6g(64%)을 얻었다.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 0.99(m 9H), 1.2-1.3(m, 4H), 1.46(m, 2H), 1.48(s, 3H), 1.56(m, 2H), 1.66(m, 3H), 1.72(m, 1H), 1.99(m, 1H), 5.35(s, 1H), 6.30(d, 1H, J=15.1), 6.65(d, 2H, J=7.5), 7.48(d, 1H, J=15.1), 7.56(d, 2H, J=7.5). IR(KBr) 3560, 2959, 1692, 1640, 1520, 1463,　1225,　760cm-1. MS(ESI) m/z(M+1) 368.24(100.0%), 369.24(26.4%), 370.24(4.0%).
실시예 8: (E)-(3R,3aS,6R,7R,8aS)-3,6,8,8-테트라메틸옥타히드로-1H-3a,7-메타노아줄렌-6-일-3-(4-히드록시-3-메톡시페닐)아크릴레이트의 제조 [화합물 8]
[화학식 8]
Figure pat00015
(E)-3-(4-히드록시-3-메톡시페닐)아크릴산 9.7g(0.05mol, 1equiv.)과 (3R,3aS,6R,7R,8aS)-3,6,8,8-테트라메틸옥타히드로-1H-3a,7-메타노아줄렌-6-올 13.3g(1.2equiv.)을 테트라히드로푸란 250ml에 넣고 교반하여 용해하였다. 상기 용액에 황산 2mL를 넣고 30분간 교반 한 후 황산마그네슘 15g을 넣고 반응액을 가열하여 6시간 환류하였다. 반응이 종료되면 감압농축하여 테트라히드로푸란을 제거하고 에틸아세테이트 550mL과 포화수소탄산나트륨 용액 600mL을 넣고 30분간 교반하였다. 교반을 정지하여 층분리 후 유기층을 모으고 수층을 에틸아세테이트 500mL로 2회 추출하였다. 유기층을 물과 브라인(Brine)을 사용하여 각각 세척 후 황산나트륨을 사용하여 건조하고 용매를 감압 농축하여 조결정(Crude) 화합물을 얻었다. 조결정 화합물은 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트:헥산=1:10)로 정제하여 표지의 화합물 (E)-(3R,3aS,6R,7R,8aS)-3,6,8,8-테트라메틸옥타히드로-1H-3a,7-메타노아줄렌-6-일-3-(4-히드록시-3-메톡시페닐)아크릴레이트 13.4g(67%)을 얻었다.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 0.99(m 9H), 1.2-1.3(m, 4H), 1.46(m, 2H), 1.48(s, 3H), 1.56(m, 2H), 1.66(m, 3H), 1.72(m, 1H), 1.99(m, 1H), 3.82(s, 3H), 5.35(s, 1H), 6.30(d, 1H, J=15.1), 6.79(d, 1H, J=7.5), 6.99 (d, 1H, J=7.5), 7.16(s, 1H), 7.48(d, 1H, J=15.1). IR(KBr) 3550, 2979, 1640, 1522, 1466,　1223,　760cm-1. MS(ESI) m/z(M+1) 398.25(100.0%), 399.25(27.6%), 400.25(4.4%).
실시예 9: (E)-(3R,3aS,6R,7R,8aS)-3,6,8,8-테트라메틸옥타히드로-1H-3a,7-메타노아줄렌-6-일-3-(3,4-디히드록시페닐)아크릴레이트의 제조 [화합물 9]
[화학식 9]
Figure pat00016
(E)-3-(3,4-디히드록시페닐)아크릴산 9.0g(0.05mol)과 (3R,3aS,6R,7R,8aS)-3,6,8,8-테트라메틸옥타히드로-1H-3a,7-메타노아줄렌-6-올 13.3g(1.2equiv.)을 테트라히드로푸란 250ml에 넣고 교반하여 용해하였다. 상기 용액에 황산 2mL를 넣고 30분간 교반 한 후 황산마그네슘 15g을 넣고 반응액을 가열하여 2.5시간 환류하였다. 반응이 종료되면 감압농축하여 테트라히드로푸란을 제거하고 에틸아세테이트 550mL 과 포화수소탄산나트륨 용액 600mL을 넣고 30분간 교반하였다. 교반을 정지하여 층분리 후 유기층을 모으고 수층을 에틸아세테이트 500mL로 2회 추출하였다. 유기층을 물과 브라인(Brine)을 사용하여 각각 세척 후 황산나트륨을 사용하여 건조하고 용매를 감압농축하여 조결정(Crude) 화합물을 얻었다. 조결정 화합물은 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트:헥산=1:3)로 정제하여 표지의 화합물 (E)-(3R,3aS,6R,7R,8aS)-3,6,8,8-테트라메틸옥타히드로-1H-3a,7-메타노아줄렌-6-일-3-(3,4-디히드록시페닐)아크릴레이트 13.8g(72%)을 얻었다.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 0.99(m 9H), 1.2-1.3(m, 4H), 1.46(m, 2H), 1.48(s, 3H), 1.56(m, 2H), 1.66(m, 3H), 1.72(m, 1H), 1.99(m, 1H), 5.35(s, 2H), 6.31(d, 1H, J=15.1), 6.79(d, 1H, J=7.5), 6.92 (d, 1H, J=7.5), 7.17(s, 1H), 7.48(d, 1H, J=15.1). IR(KBr) 3552, 2989, 1640, 1523, 1466,　1225,　767cm-1. MS(ESI) m/z(M+1) 384.23(100.0%), 385.23(26.1%), 386.24(3.4%).
실시예 10: (E)-(3R,3aS,6R,7R,8aS)-3,6,8,8-테트라메틸옥타히드로-1H-3a,7-메타노아줄렌-6-일 시나메이트의 제조 [화합물 10]
[화학식 10]
Figure pat00017
계피산 7.4g(0.05mol, 1equiv.)과 (3R,3aS,6R,7R,8aS)-3,6,8,8-테트라메틸옥타히드로-1H-3a,7-메타노아줄렌-6-올 13.3g(1.2equiv.)을 테트라히드로푸란 250ml에 넣고, 염화철 0.4g(5mol%)을 넣고 교반하였다. 상기 반응액을 가열환류하여 24시간 반응하였다. 반응 종료 후 감압농축하여 용매를 제거한 후 에틸아세테이트 500mL와 정제수 600mL를 넣고 층분리를 하였다. 유기층을 모으고 물과 브라인으로 세척 후 황산나트륨으로 건조시켜 감압농축 하여 조결정 화합물을 얻었다. 조결정 화합물은 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트:헥산=1:10)로 정제하여 표지의 화합물 (E)-(3R,3aS,6R,7R,8aS)-3,6,8,8-테트라메틸옥타히드로-1H-3a,7-메타노아줄렌-6-일 시나메이트 13.1g(74%)을 얻었다.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 0.99(m 9H), 1.2-1.3(m, 4H), 1.46(m, 2H), 1.48(s, 3H), 1.56(m, 2H), 1.66(m, 3H), 1.72(m, 1H), 1.99(m, 1H), 6.31(d, 1H, J=15.1), 7.33-7.40(m, 3H), 7.48 (d, 1H, J=15.1) 7.60(d, 2H, J=7.5). IR(KBr) 2985, 1642, 1519, 1468,　1225, 767cm-1. MS(ESI) m/z(M+1) 352.24(100.0%), 353.24(26.0%), 354.25(3.3%).
실시예 11: (E)-(3R,3aS,6R,7R,8aS)-3,6,8,8-테트라메틸옥타히드로-1H-3a,7-메타노아줄렌-6-일-3-(4-(2-히드록시에톡시)페닐)아크릴레이트의 제조 [화합물 11]
[화학식 11]
Figure pat00018
디클로로메탄 250mL에 실시예 7에서 조제한 (E)-(3R,3aS,6R,7R,8aS)-3,6,8,8-테트라메틸옥타히드로-1H-3a,7-메타노아줄렌-6-일-3-(4-히드록시페닐)아크릴레이트 18.4g(0.05mol, 1equiv.)을 넣고 교반하였다. 상기 용액에 4-디메틸아미노피리딘 0.9g(15mol%), 2-클로로에탄올 4.8g(1.2equiv.), 트리에틸아민 10.5mL(1.5equiv.)를 순차적으로 넣고 실온에서 2시간 교반하였다. 반응이 끝난 후 차가운 정제수 600mL을 넣고 30분간 교반하였다. 교반을 정지하여 층분리 후 유기층을 모으고 수층을 디클로로메탄 500mL로 2회 추출하였다. 유기층을 물과 브라인(Brine), 포화수소탄산나트륨 용액을 사용하여 각각 세척 후 황산나트륨을 사용하여 건조하고 용매를 감압농축하여 조결정 화합물을 얻었다. 조결정 화합물은 헥산을 가하여 재결정하여 표지의 화합물 (E)-(3R,3aS,6R,7R,8aS)-3,6,8,8-테트라메틸옥타히드로-1H-3a,7-메타노아줄렌-6-일-3-(4-(2-히드록시에톡시)페닐)아크릴레이트 13.6g(66%)을 얻었다.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 0.99(m 9H), 1.2-1.3(m, 4H), 1.46(m, 2H), 1.48(s, 3H), 1.56(m, 2H), 1.66(m, 3H), 1.72(m, 1H), 1.99(m, 1H), 3.67(m, 3H), 4.33(t, 2H, J=7.1), 6.31(d, 1H, J=15.1), 6.94(d,2H,J=7.5), 7.48 (d, 1H, J=15.1) 7.60(d, 2H, J=7.5). IR(KBr) 3600, 2995, 1645, 1525, 1467,　1225, 757cm-1. MS(ESI) m/z(M+1) 412.26(100.0%), 413.26(28.1%), 414.27(4.8%).
실시예 12: (E)-(3R,3aS,6R,7R,8aS)-3,6,8,8-테트라메틸옥타히드로-1H-3a,7-메타노아줄렌-6-일-3-(4-(2-(디메틸아미노)에톡시)페닐)아크릴레이트의 제조 [화합물 12]
[화학식 12]
Figure pat00019
디클로로메탄 250mL에 실시예 7에서 조제한 (E)-(3R,3aS,6R,7R,8aS)-3,6,8,8-테트라메틸옥타히드로-1H-3a,7-메타노아줄렌-6-일-3-(4-히드록시페닐)아크릴레이트 18.4g(0.05mol, 1equiv.)을 넣고 교반하였다. 상기 용액에 4-디메틸아미노피리딘 0.9g(15mol%), 2-클로로-N,N-디메틸에텐아민 6.5g(1.2equiv.), 트리에틸아민 10.5mL(1.5equiv.)를 순차적으로 넣고 실온에서 3시간 교반하였다. 반응이 끝나면 차가운 정제수 600mL을 넣고 30분간 교반하였다. 교반을 정지하여 층분리 후 유기층을 모으고 수층을 디클로로메탄 500mL로 2회 추출하였다. 유기층을 물과 브라인(Brine), 포화수소탄산나트륨 용액을 사용하여 각각 세척 후 황산나트륨을 사용하여 건조하고 용매를 감압농축하여 조결정 화합물을 얻었다. 조결정 화합물은 헥산을 가하여 재결정하여 표지의 화합물 (E)-(3R,3aS,6R,7R,8aS)-3,6,8,8-테트라메틸옥타히드로-1H-3a,7-메타노아줄렌-6-일-3-(4-(2-(디메틸아미노)에톡시)페닐)아크릴레이트 16.7g(76%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.99(m 9H), 1.2-1.3(m, 4H), 1.46(m, 2H), 1.48(s, 3H), 1.56(m, 2H), 1.66(m, 3H), 1.72(m, 1H), 1.99(m, 1H), 2.76(t, 2H, J=7.1), 2.82(s, 6H) 4.11(t, 2H, J=7.1), 6.31(d, 1H, J=15.1), 6.94(d, 2H,J=7.5), 7.48 (d, 1H, J=15.1) 7.62(d, 2H, J=7.5). IR(KBr) 2993, 1647, 1521, 1468, 1221, 767cm-1. MS(ESI) m/z(M+1) 439.31(100.0%), 440.31(31.2%), 441.32(4.6%).
<실험예 1> 항비만 효과; 예쁜꼬마선충의 지방함량 변화 분석
상기 실시예에서 조제한 신규 세스퀴테르펜 유도체의 항비만 효능을 측정하기 위하여, 예쁜꼬마선충(Caenorhabditis elegans)의 지방함량 변화를 분석하였다. 본 실험에서는 알(egg)을 낳기 직전 상태인 성체(L4 stage; 성충단계) 예쁜꼬마선충(C. elegans)을 사용하였다. 따라서 시료 처리 후에 알이 부화하게 되고 시료 처리 후 3일째부터는 성체가 거의 사멸하고 새로 부화하여 자라는 예쁜꼬마선충의 지방함량을 관찰하였다. 해부현미경(배율 50배)을 사용하여 예쁜꼬마선충 7 마리를 콜레스테롤을 추가한 S배지 3ml에 옮긴 후 하루 전일 액내 배양한 E. coli OP50(OD600=0.2) 100μl를 추가하였다. 예쁜꼬마선충이 들어있는 액체배지에 자단향 분획 시료를 가하여 실내 온도가 15°C 내지 20°C의 암실에서 100rpm으로 회전하여 배양하였다. 시료는 DMSO에 녹여서 배양배지에 가하였으며, DMSO 최종농도는 1% 이하로 하였다. 1% DMSO는 예쁜꼬마선충의 지방합성(lipid synthesis)과 성장(growth)에 전혀 영향을 주지 않았다. 예쁜꼬마선충에 시료를 처리하고 24시간 경과 후에 10ug/ml의 나일 레드 시약(Nile Red reagent) 30μl를 가하여 나일 레드의 최종농도를 100μg/ml로 맞추고 2일간 회전 배양을 계속하였다.
슬라이드글라스(Slideglass)에 0.3% NaN3 20μl를 점적하고(dropwise) 여기에 나일 레드를 가한 후 2일간 배양시킨 예쁜꼬마선충 용액 100μl를 가하여 운동을 정지시켰다. 현광 현미경을 이용하여 암실에서 적색형광(red florescence)으로 발광되는 예쁜꼬마선충의 지방세포를 촬영하고 지방함량을 측정하였다. 지방함량이 가장 적은 경우 +1(높은 활성)로 표시하였고, 지방함량이 많은 경우 +4(낮은 활성)로 표시하였다.
도 1 및 도 2에 나타난 바와 같이, 상기 실시예에서 조제한 신규 세스퀴테르펜 유도체는 모두 예쁜꼬마선충의 지방함량을 감소시키는 것을 확인하였다.
따라서, 본원발명의 화합물들은 우수한 항비만 효능을 나타내며, 이로부터 본 발명의 신규 세스퀴테르펜 유도체는 비만 치료제로 유용하게 사용될 수 있음을 알 수 있었다.
<실험예 2> 비만 또는 대사성 질환의 예방 또는 치료 효과
<실험예 2-1> 실험식이 제조 및 실험동물의 사육
본 실험에서 사용한 비만유도식이(induced obesity diet)는 고지방식이[high fat diet; HFD, 40% 지방칼로리: 17g 돼지기름 라드(lard) + 3% 옥수수오일/100g diet]이며, 본 발명의 신규 세스퀴테르펜 유도체를 포함하는 식이는 HFD와 동일한 조성으로 제조하되, 화합물을 0.5% 수준으로 포함하도록 제조하였다. 실험식이의 조성은 하기 표 1에 나타난 바와 같다.
[표 1]
Figure pat00020
6주령의 웅성(수컷) C57BL/6J 마우스를 고형사료로 1주일간 실험환경에 적응시킨 후(순화 후), 난괴법(randomized block method)에 따라 고지방식이 대조군과 본 발명의 신규 세스퀴테르펜 유도체를 포함하는 식이 실험군으로 임의 배치하여 총 6주간 사육하였다. 식이는 매일 오전 10-11시 사이에 물과 함께 공급하였으며, 식이섭취량은 매일 그리고 3일에 한번씩 측정하였다.
<실험예 2-2> 비만의 예방 또는 치료 효과; 체중 및 내장지방량 변화 확인
사료섭취에 따른 갑작스러운 체중변화를 막기 위해 사료 통을 제거하고 2시간 후 체중을 측정하였으며 식이효율은 실험식이 공급일로부터 희생일까지를 총 실험기간으로 산정하여 실험기간 동안의 누적체중 증가량을 총 식이섭취량으로 나누어 산출하였다. 실험동물을 12시간 이상 금식 후 디에틸에테르(diethyl ether)로 마취한 상태에서 혈액, 간, 내장지방 조직(부고환지방, 신장주변지방, 장간막지방 및 후복강지방)을 채취하여 0.1M 인산완충용액(0.1M phosphate buffer solution, pH 7.4)으로 세척한 후, 무게를 측정하였다. 복부대동맥으로부터 채혈한 혈액은 15분간 원심분리(1000rpm)하여 혈장을 분리하였다.
실험식이를 8주간 공급한 후 마우스의 체중 변화를 표 2에 나타내었다. 상기, 표 2에서 확인되는 바와 같이 본 발명의 신규 세스퀴테르펜 유도체를 포함하는 식이 실험군의 체중은 고지방식이(HFD) 대조군의 체중과 비교하여 약 40% 내지 80%로, 모두 현저하게 감소하였다(P<0.05).
실험식이를 8주간 공급한 후 마우스의 부고환지방, 신장주변지방, 장간막지방, 및 후복부지방을 합한 총내장지방 무게를 측정한 결과, 표 2에 나타낸 바와 같이 본 발명의 신규 세스퀴테르펜 유도체를 포함하는 식이 실험군의 내장지방량은 고지방식이(HFD) 대조군의 내장지방량과 비교하여 약 25% 내지 60%로, 모두 현저하게 감소하였다(P<0.05).
[표 2]
Figure pat00021
(Significantly different from the value for group by student's t-test at P<0.05)
<실험예 2-3> 대사성 질환의 예방 또는 치료 효과; 마우스의 혈액 및 간조직의 비만관련지표 분석
혈장 총콜레스테롤, 중성지방 및 포도당 농도는 상업적으로 구입할 수 있는 측정키트(Bio-clinical system)를 이용하여 각각 2회 반복 측정하였고, 인슐린 농도는 마우스 인슐린 키트(Shibayaki Japan)를 이용하여 ELISA로 측정하였다. 간조직의 지질성분은 Folch 등의 방법에 준하여 추출하였다. 0.25g의 간조직에 1ml의 증류수를 가한 후 polytron 균질기(IKA-WERKE GmH & Co., Germany)를 사용하여 균질화하였다. 균질액에 디클로메탄: 메탄올 용액(2:1 v/v) 5mL를 가하여 잘 혼합 후, 10분간 원심분리(1000rpm)하여 하층액(low layer solution)을 분리하였고 상층액(upper layer solution)에 다시 디클로메탄: 메탄올 용액(2:1 v/v) 2mL를 첨가한 후 동일한 과정을 반복하여 간(liver)의 지질성분을 완전하게 분리하였다. 얻어진 하층액(low layer solution)에 디클로메탄: 메탄올: 0.05% CaCl2 용액(3:48:47, v/v/v) 3mL를 가하여 1분간 혼합 후 10분간 원심분리(1000rpm) 하였고, 최종 하층액(low layer solution)을 취하여 질소(N2) 가스를 이용하여 완전히 건조시킨 후 건조된 지질을 1mL 메탄올에 용해시켜 지질 성분 분석에 사용하였다. 간조직(liver organ section) 지질 추출액의 중성지방(neutral fatty) 농도는 혈장 분석을 위해 사용된 것과 동일한 상업용 지질분석 키트(Bio-clinical system)를 사용하여 측정하였다.
실험식이를 8주간 공급한 후 마우스의 혈장 총콜레스테롤, 중성지방, 포도당 및 인슐린 농도 변화, IRI(insulin resistance index) 및 간에서의 중성지방의 함량변화를 표 3에 나타내었다.
[표 3]
Figure pat00022
*) Significantly different from the value for high fat diet(HFD)group by student's t-test at P<0.05
1) IRI(insulin resistance index) = 10-3 pmol insulin x mmol 포도당 x L-2
상기 표 3에서 확인되는 바와 같이, 본 발명의 신규 세스퀴테르펜 유도체를 포함하는 식이 실험군의 혈장 총콜레스테롤 농도는 고지방식이(HFD) 대조군의 혈장 총콜레스테롤 농도와 비교하여 모두 현저하게 감소하였다.
상기 표 3에서 확인되는 바와 같이, 본 발명의 신규 세스퀴테르펜 유도체를 포함하는 식이 실험군의 혈장 중성지방 농도는 고지방식이(HFD) 대조군의 혈장 중성지방 농도와 비교하여 모두 현저하게 감소하였다.
이로부터, 본 발명의 신규 세스퀴테르펜 유도체는 고지혈증의 예방, 완화, 개선 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있음을 알 수 있었다.
상기 표 3에서 확인되는 바와 같이, 본 발명의 신규 세스퀴테르펜 유도체를 포함하는 식이 실험군의 간조직 중성지방 농도는 고지방식이(HFD) 대조군의 간조직 중성지방 농도와 비교하여 모두 현저하게 감소하였다.
이로부터, 본 발명의 신규 세스퀴테르펜 유도체는 지방간의 예방, 완화, 개선 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있음을 알 수 있었다.
상기 표 3에서 확인되는 바와 같이, 본 발명의 신규 세스퀴테르펜 유도체를 포함하는 식이 실험군의 공복시 혈당은 고지방식이(HFD) 대조군의 공복시 혈당과 비교하여 모두 현저하게 감소하였다.
상기 표 3에서 확인되는 바와 같이, 본 발명의 신규 세스퀴테르펜 유도체를 포함하는 식이 실험군의 인슐린 농도는 고지방식이(HFD) 대조군의 인슐린 농도와 비교하여 모두 현저하게 감소하였다.
또한, 본 발명의 신규 세스퀴테르펜 유도체를 포함하는 식이 실험군의 인슐린저항성 지표(insulin resistance index; IRI)는 고지방식이 대조군의 인슐린저항성 지표와 비교하여 모두 현저하게 감소하였다.
이로부터, 본 발명의 신규 세스퀴테르펜 유도체는 당뇨병의 예방, 완화, 개선 또는 치료, 인슐린저항성의 개선에 유용하게 사용될 수 있음을 알 수 있었다.
<실험예 3> 물리화학적 특성 분석
상기 실시예에서 조제한 신규 세스퀴테르펜 유도체의 물리화학적 특성을 분석하기 위하여, 성상(appearance), 용해도(solubility for water), 인습성(hygroscopicity for humidity), 조해성(deliquesce for new material), 가속 6개월 안정성(accelerated chemical stabilities for 6 months), 및 열적안정성(behavior of thermal stability)을 비교 평가하였다.
표 4에 나타난 바와 같이, 상기 실시예에서 조제한 신규 세스퀴테르펜 유도체는 모두 우수한 물리화학적 안정성을 보여주었다. 특히, 약제학적으로 중요인자(significant factors for new drug profile)인 물에 대한 용해도에서 모두 세드롤과 비교하여 우수한 결과를 보여주었으며, 6개월 가속조건[상대습도(RH) 75%, 온도(temp.) 40°C 대비 장기보관조건; 상대습도 60%, 온도 25°C]에서 세드롤과 비교하여 불순물이 현저하게 적게 발생함으로써, 약물의 유효기간과 보존성을 결정하는 또 다른 중요인자인 화학적 안정성(chemical stability for new drug)에서도 모두 우수한 결과를 보여주었다. 또한, 인습성, 조해성, 열안정성 역시 모두 세드롤과 비교하여 우수한 결과를 보여주었다.
[표 4]
Figure pat00023
이상으로 본 발명의 특정한 부분을 상세히 기술하였는 바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서, 이러한 구체적 기술은 단지 바람직한 실시예일뿐이며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백할 것이다. 따라서, 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항들과 그것들의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.

Claims (7)

  1. 하기 화학식 1 내지 화학식 12로 표시되는 화합물 또는 이의 광학 이성질체.
    Figure pat00024

  2. 하기 화학식 3, 화학식 4, 화학식 6 내지 화학식 8로 표시되는 화합물 또는 이의 광학 이성질체.
    Figure pat00025

  3. 제1항의 화학식 1 내지 화학식 12로 표시되는 화합물 또는 이의 광학 이성질체 중 어느 하나 이상을 유효성분으로 포함하는, 비만 또는 대사성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  4. 제3항에 있어서, 상기 약학적 조성물은 화학식 3, 화학식 4, 화학식 6 내지 화학식 8로 표시되는 화합물 또는 이의 광학 이성질체 중 어느 하나 이상을 유효성분으로 포함하는 것인, 약학적 조성물.
    Figure pat00026

  5. 제3항에 있어서, 상기 대사성 질환은 당뇨병, 고지혈증, 지방간으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인, 약학적 조성물.
  6. 제1항의 화학식 1 내지 화학식 12로 표시되는 화합물 또는 이의 광학 이성질체 중 어느 하나 이상을 유효성분으로 포함하는, 비만 또는 대사성 질환의 예방 또는 개선용 식품 조성물.
  7. 제1항의 화학식 1 내지 화학식 12로 표시되는 화합물 또는 이의 광학 이성질체 중 어느 하나 이상을 유효성분으로 포함하는, 비만 또는 대사성 질환의 예방 또는 개선용 사료 조성물.
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