WO2013115486A1 - 신규한 피페린 유도체 및 그의 용도 - Google Patents

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fat
alkyl
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박태선
정낙신
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한국보건산업진흥원
연세대학교 산학협력단
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    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
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Definitions

  • Another object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of metabolic diseases including obesity, diabetes, dyslipidemia, fatty liver and insulin resistance syndrome, including piperine derivatives as an active ingredient. .
  • Another object of the present invention to provide a food composition for the prevention or improvement of metabolic diseases including obesity, diabetes, dyslipidemia, fatty liver and insulin resistance syndrome, including piperine derivatives as an active ingredient.
  • R 3 and R 4 are each independently hydrogen, dC 5 alkyl, dC 5 alkoxy or halogen;
  • R 3 and R 4 are connected to each other to form a ring structure, to form a heterocyclic structure including two oxygen atoms as a hetero atom;
  • R 4 and R 5 are linked to each other to form a ring structure, a heterocyclic structure including two oxygen atoms as heteroatoms is formed;
  • R 6 — R 7 are each, independently, hydrogen or Ci-C 5 alkyl;
  • R 6 and R? Are linked to each other to form a ring structure In this case, a heterocyclic structure including two nitrogen atoms as hetero atoms is formed.
  • the piperine derivative represented by Formula 1 or Formula 2 of the present invention inhibits the differentiation of fat precursor cells in a concentration-dependent manner (Fig. Lb—In).
  • fatty liver refers to a condition in which fat accumulates in hepatocytes due to adipose metabolism disorder of the liver, which causes various diseases such as angina, myocardial infarction, stroke, arteriosclerosis, fatty liver and pancreatitis. .
  • diabetes refers to a chronic disease characterized by a relative or absolute lack of insulin resulting in glucose-intolerance.
  • Diabetes of the invention includes all types of diabetes, including, for example, type 1 diabetes, type 2 diabetes and hereditary diabetes.
  • Type 1 diabetes is insulin dependent diabetes mellitus, mainly caused by the destruction of ⁇ one cells.
  • Type 2 diabetes is insulin-independent diabetes, which is caused by inadequate insulin secretion after meals or by insulin resistance. '
  • Ci-5 alkyl means an alkyl group having an alkyl unit having 1 to 5 carbon atoms, and when Cl-5 alkyl is substituted, the carbon number of the substituent is not included.
  • Alkyl of ⁇ ⁇ 3 ⁇ 4 in Formula 1 is preferably d- 5 alkyl, more preferably d- 4 alkyl, even more preferably d-3 alkyl, most preferably d- 2 alkyl.
  • Alkyl of Formula 1 5 is preferably Cl-5 alkyl, more preferably d- 4 alkyl, even more preferably d- 3 alkyl, and most preferably d- 2 alkyl.
  • halogen refers to a halogen group element and includes, for example, fluorine, chloro, bromo and iodine.
  • the pharmaceutical composition of the present invention includes a pharmaceutically acceptable carrier.
  • Pharmaceutically acceptable carriers included in the pharmaceutical composition of the present invention are those commonly used in the preparation, such as lactose, dextrose, sucrose, sorbbi, mannol, starch, acacia rubber, calcium phosphate, Nate, Gelatin, Calcium Silicate, Microcrystalline Cellulose, Polyvinylpyrrolidone, Cellulose, Water, Syrup, Methyl Cellulose, Methylhydroxybenzoate, Propylhydroxybenzoate, Talc, Magnesium Stearate and Mineral oil and the like, but is not limited thereto.
  • Mouse fat cell line (3T3-L1) was used to evaluate the effects of various pipelin-based compounds on the differentiation and growth of adipocytes.
  • Adipocytes, 3T3L1 cells were aliquoted into 12-well plates and placed in 37 ° C, 5% CO 2 incubator using DMEM medium supplemented with 1% penicillin-strapmycin, 1% non-essential amino acids, and 10% FBS. Incubation.
  • Plasma total cholesterol, thick fat, glucose concentration, and lipid components of liver tissues were measured in experimental animals bred for 10 weeks. Plasma total cholesterol, triglyceride and free fatty acid concentrations were measured twice each using a commercial clinical kit. 2) changes in plasma lipid concentrations

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Abstract

본 발명은 신규한 피페린 유도체에 관한 것이다. 본 발명은 피페린 유도체를 유효성분으로 포함하는 비만, 당뇨, 이상지방혈증, 지방간 및 인슐린 저항성 증후군으로 구성된 군으로부터 선택되는 대사질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물 또는 기능성 식품 조성물을 제공한다. 본 발명의 피페린 유도체는 지방전구세포의 분화를 억제하고 세포내 중성지방의 축적량을 감소시킴으로써 궁극적으로 비만, 당뇨, 이상지방혈증, 지방간 및 인슐린 저항성 증후군으로 구성된 군으로부터 선택되는 대사질환의 예방 또는 치료 활성을 나타내는 의약 또는 기능성 식품 조성물로서 유용하게 이용될 수 있다.

Description

【명세서】
【발명의 명칭】
신규한 피페린 유도체 및 그의 용도 【기술분야】
본 발명은 신규한 피페린 유도체 및 그의 용도에 관한 것이다. 【발명기술】
생활환경의 변화에 의해 현대인들의 내장지방형 비만이 증가하면서 당뇨 병， 고혈압， 지질대사이상， 인술린저항성 둥을 수반하는 대사증후군 (metabolic syndrome)의 발병이 급증하고 았다. 이들 질환은 상호간의 발생위험을 증가시키 며， 노화， 스트레스 및 면역기능저하 둥의 다원적인 생체대사변화와 관련이 있는 공통 질환이다. 비만은 외관상의 문제뿐 아니라， 지방간， 고혈압， 당뇨병， 심혈관 계 질환 등의 만성질환을 유발한다. 보건복지가족부가 최근 발표한 2007년 국민 건강 ·영양조사결과에 의하면 한국성인의 31/7%가 비만으로 나타났으며, 이는 우 리나라 성인 10명 가운데 3명이 각종 비만합병증에 노출되어 있다는 것을 의미한 다. 이와 같은 과체중 및 비만인구의 증가는 만성질환 유병률 증가로 이어지는 데， 2007년도 한국인의 당뇨환자수는 3,000,000명이고， 2030년에는 5,450,000명으로 증가하여， 한국인의 10%가 당뇨환자가 될 것으로 예측된다. 2005년， 당뇨병으로 인한 사망률은 한국인의 경우 인구 100,000명당 35.5명으로， 일본 (5.9명), 영국 (7.5 명)， 또는 독일 (16.6명)에 비해 3-7배 이상 높은 것으로 조사되었다. 보건사회 연구원의 통계에 따르면, 2006년 비만 및 비만합병증으로 인한 사회경제적 손실은 진료비와 치료에 따른 소득손실 둥 간접비용까지 합해 총 2조 1천억원으로 추정 된다. 이에 따라 정부는 성인비만을을 20% 이하， 그리고 청소년 비만율을 15% 이하로 낮추는 것을 2010년 국민건강증진의 주요목표로 설정한 바 있다. 보건사 회연구원의 통계에 따르면， 2006년 비만 및 비만합병증으로 인한 사회경제적 손실 은 진료비와 치료에 따른 소득손실 등 간접비용까지 합해 총 2조 1천억원으로 추 정된다. 이에 따라 정부는 성인비만율을 20% 이하， 그리고 청소년 비만율을 15% 이하로 낮추는 것을 2010년 국민건강증진의 주요 목표로 설정하고, 목표달성 을 위한 시행전략으로 비만과 대사질환에 대한 정확한 정의와 측정방법을 모색키 로 한 바 있다.
세계인구 중 약 25%에 해당하는 17억명이 현재 과체증 (BMI>25)이고， 주 요 시장인 미국， 유럽， 일본의 1억 2천명을 포함한 서구지역의 3억명 이상이 비만 환자 (BMI> 30)로 분류되고 있다. OECD 국가 중에서 비만을이 가장 높은 나라 는 미국으로， 전 국민의 31%가 비만환자이고， 그 다음이 멕시코 (24%)， 영국 (23%)， 그리스 (22%), 호주 (22%)， 뉴질랜드 (21%)， 형가리 (19%)， 캐나다 (14%)， 스페인 (13%)， 아일랜드 (13%)， 독일 (13%)， 포르투칼 (13%), 핀랜드 (13%0， 터키 (12%), 벨기 에 (12%)의 순으로 전체 인구 중 비만환자 비율이 높게 나타나고 있다. 중국은 7천만명이 비만인구이고， 급속도로 체증조절 관련 시장이 확대되고 있으며， 총 시 장규모는 100억위안 정도로 예측하고 있다. 아을러 현재 세계적으로 어린이 5명 중 1명이 소아비만에 해당되며， 그 숫자도 급속도로 증가하고 있어 소아비만이 심 각한 사회문제로 대두되고 있다. 소아비만은 혈중 콜레스테롤과 중성지방의 수 치가 높아 생활습관병으로 불리는 당뇨， 고혈압， 뇌졸중 둥의 주요 원인이 되고， 소아비만아의 80% 이상이 성인비만으로 연결되어 나이가 들수록 비만으로 인한 건강상의 문제는 더욱 심각해질 수 있다. 또한 지방이 많을수록 성호르몬 분비 가 자극되어 나이에 비해 사춘기가 빨리 찾아와 성장장애를 가져올 수 있으며, 혈 액순환 및 영양공급에도 영향을 미쳐 성장저해요소와 원인이 되었다.
국내외에서 판매되는 비만치료제로는 미 FDA에서 승인을 받은 orlistat을 주원료로 하는 '제니칼' (한국로슈)， sibutramine을 원료로 하는 '리덕틸' (일성 신약)， 그리고 녹차 카테콜 성분을 원료로 하는 '액소리제' (구주제약) 등이 있다. 리파아제작용을 억제하는 제니칼의 경우 지방변， 가스생성， 지용성비타민 흡수저 하 등의 위장계 부작용을， 그리고 리덕틸의 경우에는 교감신경계의 세로토닌과 노 르아드레날린 농도를 증가시킴으로서 두통， 구갈， 식욕부진， 불면， 변비 등의 부작 용을 나타낸다ᅳ 이외에도 그동안 항비만 약제로 개발된 제품 중에는 심각한 부 작용으로 인해 판매가 금지된 것들도 상당수에 이른다. 예를 들어， 아미노필린 은 탁월한 체지방 분해효과에도 불구하고 정신 신경계， 순환기계， 소화기계에 걸 쳐 폭넓은 부작용이 보고된 바 있고， 펜프루라민， 텍스펜플루라민， 토피라메이， 에 페드린 둥도 비만치료 부적합 약물로 판정되어 판매가 금지되었다. 이와 같이 합성의약품의 부작용과 만성질환의 극복에 서양의학이 한계를 보임에 따라 천연 물 식의약품에 대한 가치가 새롭게 부각되고 있다.
피페린은 장후추， 후추, 쿠베브 또는 딜에서 발견되는 화합물이며， 구조식 은 C17H19N03이다. 현재까지 알려진 피페린의 생리활성으로는 항산화， 항돌연 변이, 항암작용이 보고되어 있으며， 레스베라트를 (resveratrol) 등의 약물의 생체이 용률을 강화시키는 역할을 한다. 내피세포 (endothelial cell)을 대상으로 피페 린을 처리한 결과， 호중구 및 백혈구의 부착을 증진시키고， NK— κΒ 서브유닛인 p65 분자가 세포질에서 핵으로 이동하는 것을 억제하는 등 면역반응에 효과적인 기능을 나타내었다. 스위스 알비노 마우스를 대상으로 폐암을 유발시키는 발 암물질인 벤조 [α]피렌을 50 mg/kg 체중으로 일주일에 두 번씩 16주간 투여한 그 룹과 벤조 [α]피렌을 투여하기에 앞서 피페린을 100 mg/kg 체중으로 하루에 한 번 씩 4주간 투여한 그룹을 비교한 결과, 피페린을 전처리한 그룹에서 조직의 SOD (Superoxide dismutase), CAT(catalase), GPX ( Glutathione peroxidase), GSH(Reduced glutathione), 비타민 E, 비타민 C 둥의 항산화 지표 수치가 유의 적으로 높게 나타나 피페린이 항산화 효과가 있음이 증명되었다. 이에 상업 적으로 피페린은 다론 식물추출물 및 식물화합물 (phytochemical)과 복합물의 형태 로 다양한 식이보층물 (dietary supplements) 제품에 이용되고 있으며， 항산화기능 을 포함하여 일반적인 건강기능 향상의 목적으로 판매되고 있다. 본 명세서 전체에 걸쳐 다수의 논문 및 특허문헌이 참조되고 그 인용이 표시되어 있다. 인용된 논문 및 특허문헌의 개시 내용은 그 전체로서 본 명세서 에 참조로 삽입되어 본 발명이 속하는 기술 분야의 수준 및 본 발명의 내용이 보 다 명확하게 설명된다.
【발명의 상세한 설명】
【기술적 과제】
본 발명자들은 비만， 당뇨， 이상지방혈증， 지방간 및 인슐린 저항성 증후군 등을 포함하는 대사질환의 예방 또는 치료 활성을 갖는 화합물을 개발하고자 예 의 연구 노력하였다. 그 결과， 하기의 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 피페 린 유도체가 상기 지질 대사질환에 대한 개선효과를 갖는다는 사실을 발견함으로 써， 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서 본 발명의 목적은 신규한 피페린 유도체를 제공하는데 있다.
본 발명의 다른 목적은 피페린 유도체를 유효성분으로 포함하는 비만， 당 뇨， 이상지방혈증， 지방간 및 인술린 저항성 증후군 등을 포함하는 대사질환의 예 방 또는 치료용 약제학적 조성물을 제공하는 데 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 피페린 유도체를 유효성분으로 포함하는 비만， 당뇨， 이상지방혈증， 지방간 및 인술린 저항성 증후군 등을 포함하는 대사질환의 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공하는 데 있다.
본 발명의 다른 목적 및 이점은 하기의 발명의 상세한 설명， 청구범위 및 도면에 의해 보다 명확하게 된다.
【기술적 해결방법】
본 발명의 일 양태에 따르면， 본 발명은 다음의 화학식 1또는 화학식 2로 표시되는 피페린 유도체를 제공한다:
Figure imgf000006_0001
상기 화학식 1에서， 는 각각 독립적으로 수소， d— C5 알킬 또는
Ci-C5 알콕시이고; 상기 R2 및 R3가 서로 연결되어 고리구조를 형성하는 경우 헤 테로원자로서 두 개의 산소 원자를 포함하는 헤테로사이클릭구조를 형성하고; R6 상기 m은
Figure imgf000006_0002
1ᅳ 4의 정수이고， 상 기 n은 1—4의 정수이며; R7은 d—C5 알킬, 피롤리딘 또는 피페리딘이고; X는 산 소 또는 황이며; R8은 d-C5 알킬， 피를리딘 또는 피페리딘이고;
화학식 2
Figure imgf000006_0003
상기 화학식 2에서， 는 각각 독립적으로 수소， d-C5 알킬， d-C5 알 콕시 또는 할로겐이고; 상기 R3 및 R4가 서로 연결되어 고리구조를 형성하는 경 우 헤테로원자로서 두 개의 산소 원자를 포함하는 헤테로사이클릭구조를 형성하 고; 상기 R4 및 R5가 서로 연결되어 고리구조를 형성하는 경우 헤테로원자로서 두 개의 산소 원자를 포함하는 헤테로사이클릭구조를 형성하고; R6— R7는 각각 독 립적으로 수소 또는 Ci-C5 알킬이며; R6 및 R?이 서로 연결되어 고리구조를 형성 하는 경우 헤테로원자로서 두 개의 질소 원자를 포함하는 헤테로사이클릭구조를 형성한다. 본 발명자들은 비만， 당뇨, 이상지방혈증， 지방간 및 인슐린 저항성 증후군 등올 포함하는 대사질환의 예방 또는 치료 활성을 갖는 화합물을 개발하고자 예 의 연구 노력하였다. 그 결과， 신규한 피페린 ^도체가 상기 지질 대사질환에 대한 개선효과를 갖는다는 사실을 발견하였다.
본 발명에 따르면， 본 발명의 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 피페린 유도체는 농도 의존적으로 지방전구세포의 분화를 억제 (도 lb— In)한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "이상지방혈증 (dyslipidemia)" 은 고지혈증 을 포함하는 개념으로， 혈액내의 지방수치 증가로 나타나는 고콜레스테를혈증， 고 중성지방혈증， 낮은 HDL—콜레스테롤혈증 외에도 지단백의 대사이상 둥의 문제로 나타나는 비정상적 지질상태를 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "지방간" 은 간의 지방대사 장애로 지방이 간세포에 과도한 양으로 축적된 상태를 말하며， 이는 협심증， 심근경색， 뇌졸중， 동맥경화， 지방간 및 췌장염 등과 같은 다양한 질병의 원인이 된다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "당뇨" 는 포도당-비관용 (intolerance)을 초 래하는 인술린의 상대적 또는 절대적 부족으로 특징되는 만성질환을 의미한다. 본 발명의 당뇨는 모든 종류의 당뇨병을 포함하며， 예를 들어， 제 1형 당뇨， 제 2형 당뇨 및 유전성 당뇨를 포함한다. 제 1형 당뇨는 인술린 의존성 당뇨병으로서， β 一세포의 파괴에 의해 주로 초래된다. 제 2형 당뇨는 인술린 비의존성 당뇨병으 로서, 식사 후 불층분한 인술린 분비에 의해 초래되거나 또는 인술린 내성에 의해 초래된다. '
본 명세서에서 사용되는 용어 "인술린 저항성" 은 혈당을 낮추는 인슐린 의 기능이 떨어져 세포가 포도당을 효과적으로 연소하지 못하는 것을 말한다. 인술린 저항성이 높을 경우， 인체는 너무 많은 인술린을 만들어 내고 이로 인해 고혈압이나 이상지방혈증은 물론 심장병， 당뇨병 등까지 초래할 수 있다. 특히 제 2형 당뇨병에서는 근육과 지방조직에서 인술린의 증가를 알아채지 못하여， 인술 린의 작용이 일어나지 않는다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "인술린 저항성 증후군" 은 상기 인술린 저항성에 의하여 유발된 질환을 총칭하는 개념으로 인술린 작용에 대한 세포의 저항성， 고인술린혈증 및 초저밀도지단백 (very low density lipoprotein, VLDL)과 중성지방의 증가， 고밀도지단백 (high density lipoprotein, HDL)의 감소 및 고혈압 등을 특징으로 하는 질환을 의미하며， 심혈관질환과 제 2형 당뇨병의 위험인자로 인식되고 있는 개념이다 (Reaven GM, Diabetes, 37： 1595-607, (1988)). 또한 인 술린 저항성은 고혈압， 당뇨 및 흡연 등의 위험인자들과 함께 세포 내 산화스트레 스를 증가시키고 신호전달체계를 변화시켜 염증반웅을 유발하여 죽상경화증을 진 행시킨다고 알려져 있다 (Freeman BA et al, Lab Invest 47 412-26, (1982)), Kawamura M et al, J Clin Invest 94： 771-8， (1994)).
본 명세서에서 사용되는 용어 "대사질환" 은 각종 심혈관 질환과 제 2형 당뇨병의 위험 요인들이 서로 군집을 이루는 현상을 한 가지 질환군으로 개념화 시킨 것으로 인술린 저항성 및 이와 관련된 복잡하고 다양한 여러 대사 이상과 임상 양상을 모두 포괄하여 의미하는 개념이다. 1988년 Reaven은 이러한 증상 들의 공통적인 원인이 체내의 인슐린 작용이 잘되지 않는 인술린 저항성임을 주 장하고 인슐린 저항성 증후군이라고 명명했으나 1998년 세계보건기구 (WHO)는 인슐린 저항성이 이 증상들의 모든 요소를 다 설명할 수 없기에 대사증후군 또는 대사질환이라는 용어를 도입하였다.
본 발명의 피페린 유도체를 유효성분으로 포함하는 조성물은 대사 질환의 다양한 질환， 예를 들어， 비만， 당뇨， 고지혈증， 비알콜성 지방간 또는 인술린 저항 성 증후군을 개선하는 활성을 갖는다.ᅳ 본 발명의 조성물은 다양한 활성에 의하 여 대사질환을 예방 또는 치료할 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "고지혈증" 은 중성 지방과 콜레스테롤 등 의 지방대사가 제대로 이루어지지 않아 혈액 중에 지방량이 많아 유발되는 질환 을 말한다. 보다 구체적으로 고지혈증이란 혈액내의 중성지방, LDL 콜레스테롤， 인지질 및 유리 지방산 둥의 지질 성분이 증가된 상태로 발생빈도가 높은 고콜레 스테를혈증 또는 고증성지방혈증을 포함한다.
발명의 바람직한 구현예에 따르면， 본 발명의 인슐린 저항성 증후군은 인 술린 저항성에 의한 비만， 고혈압， 동맥경화， 고지혈증， 고인술린혈증， 비알콜성 지 방간 및 제 2형 당뇨병으로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 또는 그 이상의 질 환을 포함한다.
본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 본 발명의 조성물은 혈중 지방， 간 지방 또는 내장 지방을 감소시킨다.
본 발명에서 용어 "간" 및 "내장" 은 각각 세포 또는 조직을 포함한다. 본 발명에 따르면， 본 발명의 피페린 유도체를 포함하는 식이를 섭취한 군 은 고지방식이 (HFD) 대조군에 비하여 누적체중증가량 (도 2， 도 8)， 혈증 (도 4) 및 간조직 (도 7)의 지질농도가 유의하게 감소하였으며， 총 내장지방 무게가 유의하게 감소하였다 (도 3， 도 9).
본 발명의 보다 바람직한 구현예에 따르면， 본 발명의 지방은 중성지방， 콜레스테를 또는 유리지방산을 포함한다.
본 발명의 보다 바람직한 구현예에 따르면， 본 발명의 내장 지방은 부고환 지방， 신장주변지방， 장간막지방 및 후복강지방으로부터 선택되는 하나 또는 그 이상의 지방을 포함한다.
본 발명의 바람직한 구현예에 따르면， 본 발명의 조성물은 혈액내
ALT (alanine aminotransferase) 또는 AST (aspartate aminotransferase)의 활성을 감소시킨다.
본 발명에서 용어 "ALT (alanine aminotransferase)" 및 " AST(aspartate aminotransferase)" 는 간이 손상이 되는 경우 혈증에서 수치가 각각 증가되는 효소로서， 이러한 특성을 이용하여 간기능 지표로 활용되는 있는 효소이다ᅳ
본 발명에 따르면， 본 발명의 조성물은 고지방식이 대조군보다 혈액내
ALT 및 AST의 양을 각각 27% 및 65% 유의하게 감소시킴으로써， 지방간， 보다 바람직하게는 비알코올성 지방간 현상을 현저히 완화시켜 지방간을 개선하는 효 과를 가짐이 확인되었다.
본 명세서에서 용어 "알킬" 은 직쇄 또는 분쇄의 비치환 또는 치환된 포 화 탄화수소기를 의미하며, 예를 들어， 메틸, 에틸， 프로필， 이소부틸， 펜틸， 핵실， 햄틸， 옥틸, 노닐， 데실， 운데실， 트리데실， 펜타데실 및 헵타데실 등을 포함한다.
Ci-5 알킬은 탄소수 1 내지 5의 알킬 유니트를 가지는 알킬기를 의미하며, Cl-5 알 킬이 치환된 경우 치환체의 탄소수는 포함되지 않은 것이다. 화학식 1에서 ¬ᅳ¾의 알킬은 바람직하게는 d-5 알킬， 보다 바람직하게는 d-4 알킬， 보다 더 바람직하게는 d-3 알킬， 가장 바람직하게는 d-2 알킬이다. 화학식 2에서 1 一115 의 알킬은 바람직하게는 Cl-5 알킬， 보다 바람직하게는 d-4 알킬， 보다 더 바람직 하게는 d-3 알킬， 가장 바람직하게는 d-2 알킬이다.
본 명세서에서 용어 "알콕시" 는 알코올에서 수소가 제거되어 형성된 라 디칼을 의미한다. 화학식 1에서 Ri-Rs의 알콕시는 바람직하게는 d-5 알콕시， 보다 바람직하게는 d-4 알콕시， 보다 더 바람직하게는 C-3 알콕시， 가장 바람직 하게는 d-2 알콕시이다. 화학식 2에서 ᅳ¾의 알콕시는 바람직하게는 d-5 알 콕시， 보다 바람직하게는 d-4 알콕시， 보다 더 바람직하게는 d-3 알콕시 , 가장 바 람직하게는 d-2 알콕시이다.
본 명세서에서 용어 "할로겐" 은 할로겐족 원소를 나타내며, 예컨대, 플 루오르， 클로로， 브로모 및 요오드를 포함한다.
본 명세서에서 용어 "헤테로원자로서 산소 원자를 포함하는 헤테로사이 클릭구조" 는 탄소와 수소 그리고 최소 하나의 헤테로원자 (산소)를 포함하는 비— 방향족성 사이클릭 탄화수소기를 의미한다. 해테로원자의 개수는 바람직하게는
1-4개， 보다 바람직하게는 1-3개， 보다 더 바람직하게는 1—2개, 가장 바림직하게 는 2개이다. 화학식 1에서， 상기 및 R3는 서로 연결되어 고리구조를 형성하 고 상기 고리구조는 헤테로원자로서 두 개의 산소 원자를 포함하는 헤테로사이클 릭구조를 형성하며 상기 헤테로사이클릭구조는 바람직하게는 다이옥소란 (dioxolane)이다.
화학식 2에서， 상기 R3 및 R4 또는 R4 및 R5는 서로 연결되어 고리구조를 형성하고 상기 고리구조는 헤테로원자로서 두 개의 산소 원자를 포함하는 헤테로 사이클릭구조를 형성하며 상기 헤테로사이클릭구조는 바람직하게는 다이옥소란 (dioxolane)이다.
Figure imgf000011_0001
R6에서 m은 1-4의 정수이고， 바람직하게는 1ᅳ 3， 보다 바람직하게는 1-2이다. 상기 Re에서 n은 1-4의 정수이고， 바람직하게는 1—3， 보다 바람직하게는 1ᅳ 2이 다. 상기 R6에서 X는 산소 또는 황이다.
본 명세서에서 용어 "피롤리딘" 은 4개의 탄소 원자 및 1개의 질소 원자 를 포함하는 헤테로사이클릭구조를 의미하며， 화학식은 C4H9N이다.
본 명세서에서 용어 "피페리딘" 은 5개의 메틸렌 유니트 및 1개의 질소 원자를 포함하는 헤테로사이클릭구조를 의미하며， 화학식은 (CH2)5NH이다.
본 명세서에서 용어 "헤테로원자로서 질소 원자를 포함하는 헤테로사이 클릭구조" 는 탄소와 수소 그리고 최소 하나의 헤테로원자 (질소)를 포함하는 비- 방향족성 사이클릭 탄화수소기를 의미한다. 헤테로원자의 개수는 바람직하게는 1-4개， 보다 바람직하게는 1-3개， 보다 더 바람직하게는 1-2개， 가장 바람직하게 는 2개이다. 화학식 2에서， 상기 R6 및 R7은 서로 연결되어 고리구조를 형성하 고 상기 고리구조는 헤테로원자로서 두 개의 질소 원자를 포함하는 헤테로사이클 릭구조를 형성하며 상기 헤테로사이클릭구조는 바람직하게는 이미다졸론 또는 이 미다졸티온이다. 본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 본 발명의 피페린 유도체는 하기 화 3 내지 화학식 15로 표시되는 화합물들로 구성된 군으로부터 선택된다. 화학식 3 화학식 4
Figure imgf000012_0001
화학식 11 화학식 12
Figure imgf000013_0001
본 발명의 조성물이 약제학적 조성물로 제조되는 경우， 본 발명의 약제학 적 조성물은 약제학적으로 허용되는 담체를 포함한다. 본 발명의 약제학적 조성 물에 포함되는 약제학적으로 허용되는 담체는 제제시에 통상적으로 이용되는 것 으로서， 락토스， 덱스트로스， 수크로스， 솔비를, 만니롤， 전분, 아카시아 고무, 인산 칼슘, 알기네이트， 젤라틴， 규산 칼슘， 미세결정성 셀를로스， 폴리비닐피롤리돈， 셀 를로스， 물， 시럽, 메틸 셀를로스， 메틸히드록시벤조에이트， 프로필히드록시벤조에 이트, 활석， 스테아르산 마그네슘및 미네랄 오일 등을 포함하나， 이에 한정되는 것 은 아니다. 본 발명의 약제학적 조성물은 상기 성분들 이외에 윤활제， 습윤제， 감미제， 향미제, 유화제， 현탁제, 보존제 등을 추가로 포함할 수 있다. 적합한 약 제학적으로 허용되는 담체 및 제제는 Remington's Pharmaceutical Sciences (19th ed., 1995)에 상세히 기재되어 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 경구 또는 비경구 투여할 수 있으며， 비경구 투여인 경우에는 정맥내 주입， 피하 주입， 근육 주입， 복강 주입， 경피 투여 등으 로 투여할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물의 적합한 투여량은 제제화 방법， 투여 방식, 환자의 연령， 체중, 성， 병적 상태， 음식， 투여 시간， 투여 경로， 배설 속도 및 반웅 감응성과 같은 요인들에 의해 다양하게 처방될 수 있다. 본 발명의 약제학적 조 성물의 1일 투여량은 예컨대 0.001-100 mg/kg이다.
본 발명의 약제학적 조성물은 당해 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있는 방법에 따라, 약제학적으로 허용되는 담체 및 /또는 부형제를 이용하여 제제화함으로써 단위 용량 형태로 제조되거나 또는 다용량 용기 내에 내입시켜 제조될 수 있다. 이때 제형은 오일 또는 수성 매질중의용액， 현탁액， 시럽제 또는 유화액 형태이거나 엑스제， 산제， 분말제， 과립 제, 정제 또는 캅셀제 형태일 수도 있으며， 분산제 또는 안정화제를 추가적으로 포함할 수 있다. . 본 발명의 다른 양태에 따르면， 본 발명은 본 발명의 피페린 유도체를 유 효성분으로 포함하는 비만， 당뇨， 이상지방혈증， 지방간 및 인술린 저항성 증후군 으로 구성된 군으로부터 선택되는 대사질환의 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공한다. 본 발명에서 이용되는 피페린 유도체는 이미 상술하였으므로 과도한 증복을 피하기 위하여 이를 생략한다.
본 발명의 조성물이 식품 조성물로 제조되는 경우， 유효성분으로서 본 발 명의 피페린 유도체 뿐만 아니라， 식품 제조 시에 통상적으로 첨가되는 성분을 포 함하며， 예를들어, 단백질， 탄수화물， 지방, 영양소， 조미제 및 향미제 * 포함한다. 상술한 탄수화물의 예는 모노사카라이드， 예를 들어， 포도당, 과당 등 디사카라이 드， 예를 들어 말토스， 슈크로스， 올리고당등 및 폴리사카라이드， 예를 들어 덱스 트린， 사이클로덱스트 린 둥과 같은 통상적인 당 및 자일리를, 소르비를， 에리트리 롤 등의 당알콜이다. 향미제로서 천연 향미제 [타우마틴， 스테비아 추출물 (예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진 둥]) 및 합성 향미제 (사카린 아스 파르탐 등)를 사용할 수 있다.
예컨대， 본 발명의 식품 조성물이 드링크제로 제조되는 경우에는 본 발명 의 유효성분인 피페로날 이외에 구연산， 액상과당， 설탕， 포도당, 초산， 사과산, 과 즙， 두층 추출액， 대추 추출액， 감초 추출액 둥을 추가로 포함시킬 수 있다. 본 발명의 다른 목적 및 이점은 하기의 발명의 상세한 설명 및 청구범위 에 의해 보다 명확하게 된다.
【유리한 효과】
본 발명의 특징 및 이점을 요약하면 다음과 같다:
(a) 본 발명은 신규한 피페린 유도체를 제공한다.
(b) 본 발명은 피페린 유도체를 유효성분으로 포함하는 비만， 당뇨， 이상지 방혈증， 지방간 및 인술린 저항성 증후군으로 구성된 군으로부터 선택되는 대사질 환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물 또는 기능성 식품 조성물을 제공한다.
(c) 본 발명의 피페린 유도체는 지방전구세포의 분화를 억제하고 세포내 증성지방의 축적량을 감소시킴으로써 궁극적으로 비만， 당뇨， 이상지방혈증, 지방 간- 및 인술린 저항성 증후군으로 구성된 군으로부터 선택되는 대사질환의 예방 또는 치료 활성을 나타내는 의약 또는 기능성 식품 조성물로서 유용하게 이용될 수 있다.
【도면의 간단한 설명】
도 1은 피페린 및 피페린 유도체 (일련번호 일련번호 LJ-2196, LJ-2477, LJ-2487, LJ-2488, LJ-2489, LJ-2490, LJ-2491, LJ—2492, LJ-2497, LJ-2498, LJ-2527, LJ-2529, SKKU— S—02)의 지방전구세포 분화억제효과를 나타낸 그림이 다.
도 2는 실험식이 (LJᅳ 2498)를 섭취한 마우스의 체증증가량을 나타낸 그래프 이다.
도 3은 실험식이 (LJᅳ 2498)를 섭취한 마우스의 개복사진 및 부위 별 내장지 방 무게를 나타낸 그림이다.
도 4는 실험식이 (LJ-2498)를 섭취한 마우스의 혈중 지질농도를 나타낸 그 래프이다.
도 5는 실험식이 (LJ-2498)를 섭취시킨 마우스를 대상으로 한 경구 포도당 내성실험 결과를 나타낸 그래프이다.
도 6은 실험식이 (LJ— 2498)를 섭취시킨 마우스의 간조직 사진 및 간무게를 나타낸 그림이다.
도 7은 실험식이 (LJᅳ 2498)를 섭취시킨 마우스의 간조직 지질농도를 나타낸 그래프이다.
도 8은 실험식이 (LJ-2529)를 섭취한 마우스의 체증증가량， 식이섭취량 및 식이효율 (FER)을 나타낸 그래프이다.
도 9는 실험식이 (LJ-2529)를 섭취한 마우스의 부위 별 내장지방 무게를 나 타낸 그래프이다.
【발명의 실시를 위한 최선의 형태】
이하， 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로， 본 발명의 요 지에 따라 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다는 것은 당업계 에서 통상의 지식을 가진 자에 있어서 자명할 것이다. 실시예
실시예 1: 신규한 피페린계 화합물의 합성 및 구조 확인
(2E E 5그 (벤조 [d] [L3：폐소 -5-일)펜타 -2,4ᅳ디에노산의 합성
무수 에탄올에 녹인 피페린 (200 mg, 0.70 mmol)과 KOH(1.18 g, 21.0 mmol)을 혼합하여 12시간 동안 가열 환류하였다. 실험종료 후 반웅 혼합용액의 pH를 염산을 사용하여 2ᅳ 3 정도로 맞추고 에탄올을 감압 증류하여 제거한 후, 잔 사를 EtOAC(30 mL)에 희석하여 포화 NaCl용액으로 세척하고 무수 Na2SO4로 건 조한 다음 용매를 감압 증류하여 목적물 (121 mg, 수을 79.1%)을 얻었다.
1H NMR(500 MHz, Acetone) δ 7.3그 7.42(ddd, 1H, J = 5.1 Hz), 7.17(d, 1H, J = 1.8 Hz), 7.03(dd, 1H, J = 1.8 Hz), 6.96(dd, 1H, J = 1.4 Hz), 6.85(d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.04(s, 2H), 5.96— 5.99(d, 2H, J = 15.2 Hz).
Figure imgf000017_0001
피페린 (2E,4E)— 5ᅳ (벤조 [d][l,3]디옥소 -5-일)펜타— 2，4ᅳ디에노산
(2E,4E)-5- (베조 idi .31디옥솔一 5ᅳ일 (피롤리딘— 1-일)펜타— 2A-디 一 1-원 (U-2487)의 합성
(2£：，4£：)-5-(벤조[(1][1，3]디옥소ᅳ5-일)펜타-2，4—디에노산(50 mg, 0.23 mmol) 을 1，1'—카르보닐디이미다졸 (56 mg, 0.34 mmol) THF(1.5 mL)에 용해하여 한시간 동안 교반한 후 피를리돈 (0.03 mL, 0.34 mmol)을 가하고 실온에서 6시간 교반하 였다. 반웅이 끝나고 난 뒤 증류수를 넣어서 실험을 완전히 종료시켰다. EtOAc 를 넣고 유층과 수층을 분리한 뒤 포화 NaCl용액으로 세척하고 무수 Na2S04로 건조한 다음 용매를 감압 증류하였다. 잔사를 핵산 /에틸아세테이트 (1/1)로 컬럼 크로마토그래피하여 목적물 (36.1 mg, 수율 58.1%)을 얻었다.
1H NMR(500 MHz, CDC13) δ 그 61一 7.66(m, IH), 6.98(d, IH, J = 1.9 Hz) 6.90(dd, IH, J = 1.4 Hz), 6.84-6.87(bs, IH), 6.70-6078(m, 2H), 6.20-6.23(bs, IH) 5.97(s, 2H), 3.59(t, 4H, J = 6.9 Hz), 1.95(s, 4H).
Figure imgf000018_0001
^^ 벤조뗴 ^디옥솔^ᅳ일 ： 피를리 딘-；卜일) 펜타 -2,4ᅳ디 엔 -1—원 (LJ-2487)
(E)—3- 벤조 ili 1,31디옥솔—5ᅳ 일)프로ᅳ 2- 엔ᅳ 1-올의 합성
피페로날 (2g, 13.3 mmol)과 (1-에토시카르보닐메틸리 딘)트리 페닐포스포란 (9.28 g, 26.6 mmol)을 혼합하여 C C12 용매에서 실온상태로 12시간 동안 교반하 였다. 반응종료 후 감압 증류하여 용매를 날리고 EtOAC에 녹인 다음 0와 포화 NaCl용액으로 씻고 무수 Na2S04로 건조한 다음 용매를 감압 증류하였다. 불순물이 함유된 물질은 실리카 겔을 이용한 컬럼 크로마토그래피 (Hexane: EtOAc(2:l))로 정 제하여 비 티 히 생성물 (2.34， 수을 80%)를 얻었다. 위 에서 얻은 비티히 생성물 (950 mg, 4.31 mmol)을 틀루엔에 용해한 후 —40 °C로 냉각하고 DIBAL(diisobutylaluminium hydride) (9.05 mL, 9.05 mmol)을 천천히 추가하였다. 반웅은 엄 격 한 무수반응조건에서 30분 동안 진 행되 었으며 반웅종료 후 DIBAL 과 같은 양의 메탄올 (9 mL)를 천천히 가하면서 실온으로 온도를 올렸다. 반응 혼합물을 EtOAc(30 mL)로 희석 한 후 셀라이트를 통해 감압여 과한 후 여 액을 감 압 증류하여 얻어 진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (핵산: EtOAc(4:l))로 정 제하여 목적물 (702 mg, 수율 91.4%)를 얻었다. H NMR(500 MHz, CDC13) δ 6.92(d, IH, J = 1.9 Hz), 6.81 (dd, IH, J = 1.8 Hz), 6.75(d, IH, J = 7.8 Hz), 6.50-6.53(m, IH), 6.16ᅳ 6.22(ddd, IH, J = 4.2 Hz), 5.95(s, 2H), 4.29(dd, 2H, J = 1.4 Hz).
Figure imgf000019_0001
피 페로날 (E)-3-벤조 [d][l,3]디옥솔— 5—일)프로— 2—엔 -1—을
(E)-3-(벤조「 dl「1.31디옥소 -5- 일) 알릴 아세테이트 (L.T—2196)의 합성
(E)-3-벤죄: d][l,3]디옥솔— 5-일)프로— 2-엔— 1-올 (200 mg, 1.12 mmol)을 CH2C12에 용해시 킨 후 무수초산 (0.127 mL, 1.34 mmol)과 DMAH137.4 mg, 1.12 mmol)을 차례로 넣고 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반웅종료 후 용매를 감 압증류하고 증류수와 포화 NaCl용액으로 씻고 무수 Na2S04로 건조하였고 여 과하 여 여 액을 감압 증류하였다ᅳ 얻어진 잔사는 컬럼 크로마토그래피 (핵산:
EtOAc(4:l))로 정제하여 목적물 (246 mg, 수을 99.7%)를 얻었다.
1H NMR(500 MHz, CDCI3) δ 6.92(d, IH, J = 1.9 Hz), 6.81 (dd, IH, J = 1.4 Hz), 6.75(d, IH, / = 7.8 Hz), 6.53-6.57(bs, IH), 6.08-6.13(ddd, IH, J = 2.3 Hz), 5.95(s, 2H), 4.68(dd, 2H, J = 1.4 Hz), 2.08(s, 3H).
Figure imgf000019_0002
CE)-3- (벤조 [d][l,3]디옥소 -5-일 )알릴 아세테 이트 (LJᅳ 2196)
(Eh에 틸 4一 (디에토시포스포 릴)부트— 2ᅳ 에노산의 합성
메틸 4-브로모크로톤산 (3.0 g, 15.5 mmol)에 트리 에 틸 포스파이트 (3.21 mL, 18.6 mmol) 가하고 100°C 에서 4시간 교반하였다. 반응이 종료된 후 혼합용 액을 실리카겔을 이용한 컬럼 크로마토그래피 (핵산: EtOAc=6: 1→ EtOAc: 아세 톤 =1: 1)로 정 제를 하여 목적물 (2.36 g, 수을 86.4%)를 얻었다.
1H NMR(500 MHz, CDC13)5 6.82-6.90(ddd, 1H, J = 8.3 Hz), 5.92-5.97(m, 1H), 4.18(1:， 2H, J = 6.0 Hz), 4.06-4.15(m, 4H), 2.70— 2.76(m, 2H), 1.24(m, 9H).
Figure imgf000020_0001
(E)-에 틸 4- (디에토시포스포릴)부트 -2-에 노산
(E)-4-(디에토시포스포릴)부트 -2—에노산의 합성
(E)—메 틸 4ᅳ (디 에토시포스포릴)부트 -2-에노산 (3.35 g, 13.4 mmol)을 THF(25 mL)에 용해시키고 여 기 에 Li이 1(353.5 mg, 14.76 mmol)을 가하고 실온 에서 30분간 교반하였다. 반웅종료 후 pH를 4정도로 맞추고 EtOAC로 추출한 다음 H20와 포화 NaCl용액으로 씻고 무수 Na2SO4로 건조하고 여과한 후 여 액을 감압 증류하여 목적물 (2.46 g, 수을 82.63%)을 얻었다.
1H NMR(500 MHz, CDCls) δ 6.90-6.98(ddd, 1H, J = 7.8 Hz), 5.94-5.98(m, 1H), 4.09-4.15(m, 4H), 2.74— 2.80(m, 2H), 1.32(t, 6H, J = 6.9 Hz).
Figure imgf000020_0002
(E)— 4- (디 에토시포스포릴 )부트— 2-에노산 (E)—디에틸 4ᅳ옥소—4— (피페리딘 -1-일)부트— 2-에닐포스포산의 합성 (E)-4- (디에토시포스포릴)부트 -2-에노산 (2.42 g, 10.92 mmol)을 CH2C½에 용해시킨 후 피페리딘 (1.61 mL, 16.38 mmol), 트리에틸아민 (2.28 mL, 16.38 mmol), DMAP(133.5 mg, 1.09 mmol)을 차례로 가하였다. 약 10분 뒤 혼합용액 에 EDAC(2.29 g, 12.01 mmol)을 넣고 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 반웅종료 후 감압증류하여 용매를 날리고 IN HC1과 NaHCO3용액으로 세척하였다. 유층 을 분리하여 증류수와 포화 NaCl용액으로 씻고 무수 Na2SO4로 건조하고 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (핵산: EtOAc(l:l))로 정제하여 목적물 (2.38 g, 수을 75.4%)를 얻었다.
1H NMR(500 MHz, CDC13) δ 67으 6.78(ddd, 1H, J = 7.8 Hz), 6.41-6.45(m, 1H), 4.07-4.13(m, 4H), 3.55(t, 4H, J = 5.5 Hz), 2.72-2.78(m, 2H), 1.62(m, 2H), 1.55-1.59(m, 4H), 1.29-1.33(m, 6H).
Figure imgf000021_0001
(E)-디에틸 4—옥소ᅳ 4- (피페리딘 -1ᅳ일)부트 -2—에닐포스포산
(2E,4E)-5-(2.5-디메토시페닐 )—1 (피페리딘— 1-일)펜타ᅳ 2.4-디엔— 1-원 (U-2488)의 합성
(E)—디에틸 4-옥소 -4- (피페리딘— 1-일)부트— 2-에닐포스포산 (50 mg, 0.17 mmol)과 2，5ᅳ디메토시벤잘데하이드 (28.4 mg, 0.17 mmol)를 -10°C에서 THF(1.5 mL)에 용해시키고 칼름 터트 -부톡사이드 (0.51 mL, 0.51 mmol)를 넣고 동일 온도 에서 무수반웅 조건으로 20분간 교반하였다. 혼합물을 실은으로 올린 뒤 증류수 를 넣어서 반웅을 종료시켰다. EtOAc를 가한 후 유충을 분리하여 증류수와 포 화 NaCl용액으로 씻고 무수 Na2S04로 건조한 후 여과한 여 액을 감압증류하여 얻 어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (핵산: EtOAc(2:l))로 정제하여 목적물 (40.7 mg, 수을 78.6%)를 얻었다.
1H NMR(500 MHz, CDC13) δ 7.48-6.53(dd, IH, J = 3.2 Hz), 7.16~7.19(bs, IH), 7.02(bs, IH), 6.88-6.95(m, IH), 6.81 (d, IH, J = 3.2 Hz), 6.42~6.48(bs, 2H), 3.81(s, 4H), 3.78(s, 3H), 3.59(t, 4H, J = 3.2 Hz), 1.66(m, 2H), 1.56ᅳ 1.60(m, 4H).
Figure imgf000022_0001
(2E,4E)— 5-(2，5—디 메토시페닐 Kl- (피페리 딘 -1ᅳ일 )
펜타 -2,4-디 엔 -1-원 (LJ— 2488)
(2EAE)-5-(2.3- 디 메토시페 닐) -1 - (피페 리 딘 -1ᅳ 일) 펜 타ᅳ 2.4- 디 엔 원 (U-2489)의 합성
(E)ᅳ디에 틸 4ᅳ옥소 -4- (피페리딘 -1-일 )부트 -2-에 닐포스포산 (50 mg, 0.17 mmol)과 2,3—디 메토시 벤잘데하이드 (28.4 mg, 0.17 mmol)를 출발물질로 하여 LJ— 2488의 합성 방법과 동일한 방법으로 진행하여 목적물 (41.2 mg, 수율 79.5%)을 얻었다ᅳ
1H NMR(500 MHz, CDC13) δ 7.47-6.52(dd, IH, J = 3.7 Hz), 7.17— 7.25(bs, IH), 7.11(ddr 1H' J = 0.9 Hz), 7.02(m, 2H), 6.85(t IH, / = 1.5 Hz), 6.41ᅳ 6.47(m, IH), 3.85(s, 3H), 3.81(s, 3H), 3.59(t, 4H, J = 5.5 Hz), 1.65(m, 2H), 1.59(m, 4H).
Figure imgf000023_0001
(2E,4E)-5— (2,3-디메토시페닐 )ᅳ1— (피페리딘— 1—일)
펜타 -2，4ᅳ디엔ᅳ 1—원 (LJ-2489)
(2E.4E)ᅳ 5-(2,4-디메토시페닐 hi- (피페리딘一 1-일)펜타ᅳ 2.4-디엔 -1-워 (LT-2490)의 합성
(E)—디에틸 4ᅳ옥소ᅳ (피페리딘— 1-일)부트— 2-에닐포스포산 (50 mg, 0.17 mmol)과 2，4—디메토시벤잘데하이드 (28.4 mg, 0.17 mmol)를 출발물질로 하여 LJ-2488의 합성방법과 동일한 방법으로 진행하여 목적물 (39.8 mg, 수을 76.8%)을 얻었다.
1H NMR(500 MHz, CDC13) δ 7.49-6.54(dd, IH, J = 3.7 Hz), 7.39(d, IH, J = 8.3 Hz), 7.10— 7.14(d, IH, J = 15.6 Hz), 6.81ᅳ 6.89(m, IH), 6.48(dd, IH, J = 6.0 Hz), 6.43(d, IH, J = 2.3 Hz), 6.36(d, IH, J = 14.7 Hz), 3.84(s, 3H), 3.82(s, 3H), 3.60(1:， 4H, J = 14.7 Hz), 1.65(m, 2H), 1.59(m, 4H).
Figure imgf000023_0002
(2E,4E)-5-(2,4-디메토시페닐 )— 1- (피페리딘 -1—일) 펜타— 2，4-디엔ᅳ 1—원 (LJ-2490) (2E.4E)-5-(3.4- 디 메토시페 닐)— 1— (피페리 딘ᅳ 1 - 일) 펜타ᅳ 2.4- 디 엔 -1ᅳ 원 (U-2491)의 합성
(E)-디 에 틸 4-옥소 -4- (피 페 리 딘— 1-일 )부트 -2-에 닐포스포산 (50 mg, 0.17 mmol)과 3,4-디 메토시 벤잘데하이드 (28.4 mg, 0.17 mmol)를 출발물질로 하여 LJ-2488의 합성 방법과 동일한 방법으로 진행하여 목적물 (39.6 mg, 수율 76.5%)를 얻었다.
1H NMR(500 MHz, CDCls) δ 7.40-6.45(m, IH), 7.23(bs, IH), 6.97-7.01 (ddd, IH, J = 2.3 Hz), 6.83(d, IH, J = 8.3 Hz), 6.78(1:， 2H, J = 4.2 Hz), 6.43-6.46(d, IH, J = 14.7 Hz), 3.90(s, 3H), 3.80(s, 3H), 3.58(bs, 4H), 1.65(m, 2H), 1.58(m, 4H).
Figure imgf000024_0001
(2E,4E)-5-(3,4-디 메토시페 닐) -1- (피 페리 딘 -1ᅳ일 )
펜타— 2，4-디 엔—; I-원 (LJ-2491)
(2E.4E)-5-(3.5- 디 메토시페 닐)一 1— (피페리 딘ᅳ 1- 일) 펜타— 2.4一디 엔— 1—원 (U-2492)의 합성
(E)-디 에 틸 4ᅳ옥소—4- (피페리 딘 -1-일 )부트ᅳ 2-에 닐포스포산 (50 mg, 0.17 mmol)과 3,5ᅳ디 메토시 벤잘데하이드 (28.4 mg, 0.17 mmol)를 출발물질로 하여 LJ— 2488의 합성 방법과 동일한 방법으로 진행하여 목적물 (41.8 mg, 수을 80.5%)를 얻었다.
1H NMR(500 MHz, CDCI3) δ 7.4으 6.45(dd, IH, J = 3.7 Hz), 6.84ᅳ 6.89(dd, IH, J = 4.6 Hz), 6.75-6.79(d, IH, J = 15.6 Hz), 6.59(d, 2H, / = 2.3 Hz), 6.47(d, IH, J = 14.7 Hz), 6.40(t, IH, J = 2.3 Hz), 3.80(s, 6H), 3.58(bs, 4H), 1.66 (m; 2H), 1.59 (m, 4H).
Figure imgf000025_0001
(2E,4E)ᅳ 5— (3,5-디 메토시페닐)— 1— (피페리 딘一 1-일) 펜타— 2，4ᅳ디 엔 -1-원 (LJ— 2492) 트 랜스 (L 1-2497) 및 시스— (2E.4E)—5-(Z5—디 메 틸페 닐)ᅳ 1- (피페리 딘一 1ᅳ 일 ) 펜타ᅳ 2, 4—디 엔—1-원 (LJᅳ 2498)의 합성
(E)—디 에 틸 4-옥소 -4- (피 페 리 딘— 1—일 )부트— 2-에 닐포스포산 (50 mg, 0.17 mmol)과 2,5-디 메틸벤잘데하이드 (23.1 mg, 0.17 mmol)를 출발물질로 하여 LJᅳ 2488의 합성 방법과 동일한 방법으로 진행하여 트랜스 이성 질체 (249 mg, 수을 50.6%) 및 시스 이성 질체 (12.6 mg, 수율 27.3%)를 얻었다.
트랜스 _(2E,4E)— 5— (2,5-디 메틸페 닐)— 1ᅳ (피 페리 딘— 1-일 )펜타 -2，4-디 엔 -1-원 (LJ-2497)
1H NMR(500 MHz, CDC13) δ 7.40— 6.45(dd, IH, J = 3.7 Hz), 7.27(bs, IH), 7.19(dd, IH, J = 3.7 Hz), 6.93— 7.04(ddd, 2H, J = 6.5 Hz), 6.71一 6.77(m, IH), 6.39(m, IH), 3.53(bs, 4H), 2.25(s, 6H), 1.60(m, 2H), 1.53(m, 4H). 시스— (2E,4E)— 5ᅳ (2,5-디 메 틸페 닐 KL— (피 페리 딘 -1-일)펜타ᅳ 2,4-디 엔 -1-원 (LJ-2498)
1H NMR (500 MHz, CDCb) δ 7.42—6.48 (ddd, IH, J = 3.2 Hz), 7.20 (d, IH, J = 5.1 Hz), 6.99 (d, IH, J = 8.3 Hz), 6.93 (t, IH, J = 7.8 Hz), 6.69—6.72 (dd, IH, J = 11.5 Hz), 6.39 (dd, IH, J = 15.1 Hz), 6.32 (ddd, IH, J = 11.0 Hz), 3.49 (t, 4H, J = 5.5 Hz), 2.26 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.58 (m, 2H), 1.52 (m, 4H).
Figure imgf000026_0001
트랜스ᅳ (2E,4E)-5-(2,5-디 메틸페닐) -1- (피 페리 딘 -1-일 )펜타 -2，4-디 엔 -1-원 (LJ-2497) 및 시스 -(2E,4E)— 5-(2,5-디 메틸페닐) 一 1- (피 페 리 딘 -1-일 )펜타 -2,4—디 엔— 1-원 (LJ— 2498)
(E)-N-(벤조 idUl.31디옥솔 -5一 일 메 틸 렌 )아 닐 린 (L T-2477)의 합성
25 ml 플라스크에 피페로날 (0.63 g, 4.22 mmol)과 에 탄을 (4 ml), 아닐린 (0.38 g, 4.22 mmol)을 넣고 질소충전 조건에서 교반하면서 초산 (10 ml)을 한 방 울씩 천천히 첨가한 후 80°C에서 12시 간 교반하였다. 그 후， 혼합물을 0°C로 낮 추고 물을 약간 첨가하여 고체를 얻었고， 그 고체를 차가운 에 탄올로 세척 하면서 여 과하여 깨끗한 (E)ᅳ N— (벤조 [d][l, 3]디 옥솔 -5ᅳ일 메틸 렌)아닐린을 45%의 수율로 수득하였다.
1H NMROOO MHz, CDCl3)56.04(s, 2H), 6.88(d, 1HJ=8.1 Hz), 7.17-7.30(m, 4H), 7.29-7.41 (m, 2H), 7.53(d, 1H, J= 1.5 Hz), 8.33(s, 1H).
Figure imgf000026_0002
(E)— N— (벤조 [d][l,3]디옥솔 -5—일메틸렌)아닐린 (LJ— 2477) (E 5-((6브로모 ^조 idlil.3ᅵ디옥솔 -5一 일 ) 메 틸 렌아미노) -1H- 벤조 fdl이 미 다졸— 2( 3H )- 원 ( U-2527 )의 합성
25 ml 플라스크에 6-브로모벤조 [d][l, 3]디옥솔 -5—카르발데하이드 (0.63 g, 1.31 mmol)와 IPA(6 ml), 5-아미노— 1H—벤조 [d]이 미 다졸 -2(3H)-원 (0.2 g, 1.31 mmol)을 넣고 질소충전 조건에서 교반하면서 초산 (10 ml)을 한 방을씩 천천히 첨 가한 후 리플럭스 조건으로 12시간 교반하였다. 그 후， 혼합물을 실온으로 낮추 고 생성된 고체를 메틸렌 클로라이드와 메탄올로 세척 하면서 여과하여 깨끗한 ((E)-5— ((6-브로모벤조 [d][l,3]디 옥솔— 5ᅳ 일 )메 틸 렌아미 노)— 1H—벤조 [d]이 미 다졸 -2(3H)—원을 95%의 수을로 수득하였다.
1H NMR(300 MHz, DMSO)56.19(s, 2H), 6.91-7.01 (m, 3H), 7.36(s, 1H), 7.60(s, 1H), 8.71(s, 1H), 10.67(bs, 2H).
Figure imgf000027_0001
(E)— 5— ((6브로모벤조 [d][l,3]디옥솔 -5-일 )메틸 렌아미노) -1H-벤조 [d]이 미 다졸ᅳ 2(3H)-원 (LJᅳ 2527)
(E)—5-((5-브로모 벤조「 dlfl.31디옥솔 -4一일 ) 메 틸 렌아미노)ᅳ 1H—배조 id J이 미다졸 -2(3W—원 (L 1-2529)의 합성
25 ml 플라스크에 5-브로모벤조 [d][l, 3]디옥솔一4—카르발데하이드 (0.25 g, 1.09 mmol)와 IPA (5 ml), 5ᅳ아미노— 1H—벤조 [d]이미다졸 -2(3H)ᅳ원 (0.16 g, 1.09 mmol)을 넣고 질소충전 조건에서 교반하면서 초산 (10ml)을 한 방을씩 천천히 첨 가한 후 리플럭스 조건으로 12시간 교반하였다. 그 후， 혼합물을 실온으로 낮추 고 생성된 고체를 메틸렌 클로라이드와 메탄올로 세척 하면서 여과하여 깨끗한 (E)-5— ((5-브로모벤조 [d][l,3]디 옥솔— 4ᅳ 일 )메 틸 렌아미 노 )— 1H—벤조 [d]이 미 다졸 -2(3H)—원을 80%의 수을로 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO) 56.20 (s, 1H), 6.86-6.99 (m, 4H), 7.20 (d, 1H, J=8.4 Mz), 8.69 (s, 1H), 10.68 (s, 1H).
Figure imgf000028_0001
(E)-5-((5-브로모벤조 [d][l,3]디옥솔— 4-일)메틸 렌아미 노) — 1H-벤조 [d]이미다졸 -2(3H)ᅳ원 (LJᅳ 2529)
(E 5-((5브로모 벤조 fdl[l,3]디옥솔 -4—일 ) 메 틸 렌아미노) -1H一 벤조 [dl이 미 다졸 -2(3H 티온 (SKKU-S-02)의 합성
25 ml 플라스크에 5一브로모벤조 [d][l,3]디옥솔—4-카르발데하이 드 (0.24 g, 1.05 mmol)와 IPA(4.8 ml), 5—아미 노 -1Hᅳ벤조 [d]이 미 다졸一 2(3H)-티온 (0.2 g, 1.21 mmol)을 넣고 질소충전 조건에서 교반하면서 초산 (10 ml)을 한 방을씩 천천 히 첨 가한 후 리플럭스 조건으로 12시간 교반하였다. 그 후， 혼합물을 실온으로 낮추고 생성 된 고체를 메틸렌 클로라이드와 메탄올로 세척 하면서 여과하여 깨끗 한 (E)— 5-((5-브로모벤조 [d][l,3]디 옥솔 -4-일 )메 틸 렌아미 노) -1H-벤조 [d]이 미 다졸 -2(3H)—티온을 83%의 수율로 수득하였다.
1H NMR(300 MHz, DMSO) S6.21(s, 2H), 6.99-7.09(m, 3H), 7.20(t, 2H), 8.66(s, 1H), 12.58(bs, 2H).
Figure imgf000029_0001
(E)— 5— ((5브로모벤조 [d][l,3]디옥솔 -4-일)메틸렌아미노)
1Hᅳ벤조 [d]이미다졸ᅳ 2(3H)—티은 (SKKU-S-02) 실시예 2: 마우스 지방세포주 (3T3— L1)를 이용한 피페린계 화합물의 지 방세포분화 억제효능
1) 세포배양 및 오일—레드 오 염색
다양한 피페린계 화합물이 지방세포의 분화 및 성장에 미치는 영향을 평 가하기 위해 마우스지방세포주 (3T3-L1)을 사용하였다. 지방전구세포인 3T3L1 세포를 12-웰 플레이트에 분주하고 1% 페니실린 -스트랩토마이신， 1% 비 -필수 아미노산， 10% FBS가 첨가된 DMEM 배지를 사용하여 37°C, 5% CO2 배양기에 서 배양시켰다. 3T3L1 세포를 0.5 mM 이소부틸—메틸크산틴， 1 μΜ 덱사메타손 (MDI), 그리고 1 iig/ml 인슐린이 첨가된 배양액에서 이를간 배양하여 분화된 지 방세포 (differentiated adipocytes)로 만든 후， 1 yg/ml 인슐린을 포함하는 DMEM 배양액에서 이틀간 더 배양시키면서 성숙한 지방세포 (mature adipocyte)로 분화시 켰다. 그 후에는 이를 간격으로 DMEM배양액을 교체하면서 10일간 더 배양하 여 완전히 분화된 지방세포를 배양사켰다.
3T3-L1세포에 DMI를 첨가하여 분화시키는 첫 날부터 이틀 간격으로 총 13 종의 신규한 화합물을 농도를 달리하여 배양액에 처리하였다. 총 13종의 신규한 화합물꾀 구조 및 분자량은 표 1에 제시된 바와 같다. 유도체화합물은 DMSO에 녹여서 사용하였으 99며，이 ISO만 첨가한 음성 대조군을 실험에 포함시켰다. 총 14일간 배양하여 분화가 완성된 시점에 배양액을 제거하고 분화된 지 방세포에 함유된 지방구를 염색하였다. 이를 위해 PBS(phosphate buffered saline)으로 세포를 2회 세척한 후 10% 포르말린으로 세포를 1시간 고정하고 다 시 PBS로 1회 세척한 후, 지방을 특이적으로 붉게 염색시키는 오일—레드-오 1 ml를 12-웰 플레이트에 가하여 1시간 동안 지방구를 염색하고 증류수로 2희 세척 하였다. 분화된 3T3L1 세포에 함유된 중성지방농도를 측정하기 위해 염색된 지방 구를 1 ml의 이소부탄올에 녹인 후， 600 nm에서 으 D 값을 측정하였다.
【표 1】
신규한 피페린계 화합물의 구조
Figure imgf000030_0001
Figure imgf000031_0001
Figure imgf000032_0001
2) 신규한 피페린계 화합물의 지방세포분화 억제능
총 13종의 피페린계 유도체 (일련번호 LJ-2196, U— 2477， LJ-2487, LJ-2488, LJ-2489, LJᅳ 2490, LJ-2491, LJ-2492, LJ-2497, LJᅳ 2498， LJ-2527, LJ-2529, SKKU-S-02)를 3T3L1 세포에 처리한 결과， 농도 의존적으로 지방전구 세포의 분화를 감소시켰다 (도 la-ln). 오일—레드—오로 염색된 세포내 지방의 양을 분광광도법을 통해 정량한 결과， 농도 의존적으로 O.D 값이 감소하였다. 참고로 각 유도체의 지방전구세포 분화억제효과 및 세포내 중성지방 축적량을 파 페린의 효능과 비교하였다. 실시예 3:마우스를 이용한 LJ— 2498화합물의 체중 및 내장지방감소효능
1) 실험식이 제조 및 실험동물의 사육
본 실험에서 사용한 비만유도식이는 고지방대조식이 (high fat diet, HFD: 40% 지방 칼로리， 17 g 라드 + 3% 옥수수 오일 / 100 g 식이)이며， LJ— 2498 화합 물 (LJ-2498) 또는 피페린 (Pin)이 보충된 식이는 HFD와 조성이 동일하되 LJ-2498 화합물이 0Ό5% 수준으로 포함되었다. 대조약물로 당뇨치료제인 메트포르민을 0.1% 수준으로 (Metf), 그리고 비만치료제인 시부트라민 (Sibut)을 0.01% 수준으로 고지방식이에 첨가하여 사용하였으며， 정상식이군 (Chow)은 상업적인 설치류 사료 를 섭취시켰다. 【표 2】
실험식이 조성
(g/kg diet)
Figure imgf000033_0001
5주령의 수컷 C57BL/6J 마우스 56 마리 (오리엔트， 한국)를 고형사료를 공 급하며 1주일 간 실험실환경에 적응시킨 후, 난괴법에 따라 정상식이군， 고지방식 이대조군， 세 가지 종류의 실험물질군 및 두가지 종류의 대조약물군으로 임의 배 치하여， 총 10주간 사육하였다 (n=8/군). 식이는 매일 오전 10-11시 사이에 물과 함께 공급하였으며， 식이 섭취량은 매일， 그리고 체증은 매주 측정하였다. 사료 섭취에 따른 갑작스런 체중변화를 막기 위해 사료 통을 제거하고 2시간 후에 체 증을 측정하였다. 실험동물을 12시간 이상 금식시킨 후， 디에틸 에테르로 마취 한 상태에서 혈액， 간 및 내장지방조직 (부고환지방, 신장주변지방， 장간막지방 및 후복강지방)을 채취하여 0.1 Μ 인산완층용액 (ρΗ 7.4)으로 세척한 후, 무게를 측정 하였다. 복부대동맥으로부터 채혈한 혈액은 1000 xg에서 15분간 원심분리하여 혈장을 분리하였다.
2) 체중 및 내장지방 무게 변화
실험식이를 10주간 섭취시킨 후 최종체중 및 10주간의 체중증가량을 살펴 보면， 고지방식이대조군 (HFD)에 비해 LJᅳ 2498을 보층 섭취시킨 군에서 누적체중 증가량이 23% 유의하게 감소하였고， 이와 같은 피페린계 유도체의 체중감소효과 는 대조약물인 메트포르민 또는 시부트라민과 유사하거나 더 우수한 것으로 나타 났다 (도 2). 실험식이를 10주간 섭취시킨 후 마우스의 개복사진이 도 3에 나타 나 있다. 육안상으로 HFD군에 비해 LJ— 2498군의 내장지방량이 현저히 감소하 였음을 확인할 수 있다. 내장지방을 구성하는 부고환지방， 신장주변지방， 장간막 지방 및 후복강지방을 각기 적출하여 무게를 측정한 결과， 대조군 (HFD)에 비해 LJ-2498 섭취군에서 부고환지방， 신장주변지방， 장간막지방， 후복강지방 무게가 유의하게 감소하였고， 이 네 가지 부위를 합한 총내장지방무게가 28% 유의하게 감소하였다 (도 3). 따라서 LJ-2498 화합물은 매우 탁월한 체중 및 내장지방량 감소효과가 있음이 확인되었다. 실시예 4: LJ-2498화합물의 고지혈증 예방 및 치료 효능
1) 혈액의 생화학분석 방법
상기에서 10주간 사육된 실험동물을 대상으로 혈장 총콜레스테롤， 증성지 방， 포도당농도 및 간조직의 지질성분을 다음과 같이 측정하였다. 혈장 총콜레 스테를， 중성지방 및 유리지방산 농도는 상업용 측정키트 (Bio Clinical System)를 이용하여 각각 2회 반복 측정하였다. 2) 혈장 지질농도의 변화
실험식이를 10주간 섭취시킨 마우스의 혈장 지질농도를 살펴보면， LJ2498 섭취군에서 고지방식이대조군 (HFD)에 비해 중성지방농도가 21%， 총콜레스테를농 도가 20%, 그리고 유리지방산 농도가 25% 각기 유의하게 감소하였다 (도 4). 따 라서 LJ-2498 화합물은 고지방식이 섭취로 인해 유도된 고지혈증을 개선하는데 탁월한 효과가 있음올 알 수 있다. 실시예 5: LJ-2498화합물의 2형당뇨 예방 및 치료 효능
1) 경구 포도당 내성시험 방법
실험식이를 8주간 섭취시킨 시점에 모든 군을 대상으로 경구포도당 내성 시험 (oral glucose tolerance test)을 실시하였다. 마우스를 16시간 공복 시킨 후， 포도당 (2 g 포도당 /10 ml 증류수 /kg 몸무게)을 경구 투여하였다. 경구투여 전 및 경구투여 후 15， 30, 60， 120분이 경과한 시점에 꼬리 끝 부분을 1 cm 정도 자 른 후 혈액을 채취하고， 혈당측정기를 사용하여 포도당농도를 측정하였다.
2) 경구 포도당 내성시험 결과
고지방식이를 섭취하는 마우스에게 LJ-2498 화합물을 8주간 보충 섭취시 킨 결과， HFD군에 비해 공복 시 혈당을 20% 유의하게 감소시켰다. 따라서 LJ-2498 화합물은 고지방식이로 유도된 공복 시 혈당증가 현상을 개선하는 효과 가 있음을 알 수 있다. 마우스에게 포도당 (2 g 포도당 /10 ml 증류수 /kg 몸무게) 을 경구투여한 후 꼬리정맥에서 15， 30， 60, 120 분 간격으로 혈액을 채취하여 혈 당을 측정한 결과, LJᅳ 2498 화합물군의 경우 모든 시간대에서 혈중 포도당 농도 가 HFD군에 비해 감소하였고， 혈중 포도당 농도에 대한 곡선하면적 (area under the curve, AUC) 값을 계산한 결과， LJ-2498 화합물군에서 HFD군에 비해 17% 유의하게 감소하였다 (도 5). 따라서 LJ-2498 화합물은 경구 포도당 내성을 개선 시키는데 탁월한 효과가 있음을 알 수 있으며, 이와 같은 LJ-2498 화합물의 인술 린저항성 개선효과는 대조약물인 메트포르민 및 시부트라민에 비해 더 우수한 것 으로 나타났다. 실시예 6: LJ-2498화합물의 비알콜성지방간 예방 및 치료 효능
1) 간조직의 지질농도 분석방법
간조직의 지질성분을 Folch 등의 방법 (Folch J, Lees M, Sloane Stanley GH. A simple method for the isolation and purification of total lipides from animal tissues. J Biol Chem. 1957;226:497-509)에 준하여 다음과 같이 추출하였 다. 0.25 g의 간조직에 1 mL의 증류수를 가한 후 폴리트론 균질기 (IKA-WERKE GmbH & Ca, Ultra-Turrax, Staufen, Germany)를 사용하여 균 질화시켰다. 균질액에 클로로포름:메탄올 용액 (2:1， v/v) 5 mL을 가하여 잘 혼 합한 후， 1000 X g에서 10분간 원심분리하여 하층액을 분리하였고, 상층액에 다시 클로로포름:메탄올 용액 (2: 1, v/v) 2 mL을 첨가한 후, 동일 과정을 반복하여 간 의 지질성분을 완전히 분리하였다. 이렇게 얻은 하층액에 클로로포름:메탄 올: 0.05% CaCl2(3:48:47, v/v/v) 용액 3 mL을 가하여 1분간 혼합한 후 1000 x g에 서 10분간 원심분리하였고， 최종 하층액을 취하여 질소가스로 완전히 건조시킨 후， 건조된 지질을 1 mL의 메탄올에 용해하여 지질성분 분석에 사용하였다. 간 조직 지질추출액의 중성지방 및 콜레스테롤 농도는 혈장의 분석을 위해 사용된 것과 동일한 상업용 지질분석 키트 (Bio Clinical System)를 사용하여 측정하였다.
2) 간무게 및 간조직의 지질농도의 변화
실험식이를 10주간 섭취시킨 마우스로부터 적출한 간조직의 사진이 도 6 에 나타나 있다. 고지방식이대조군 (HFD)의 경우 Chow군에 비해 간조직이 더 크고 색깔도 연한 것이 육안 상으로 관찰되었다. 한편， LJ— 2498 화합물을 섭취 한 마우스는 HFD군에 비해 간이 상대적으로 더 작고 색상도 더 진하여 지방간이 완화되었음을 짐작할 수 있다. 실험동물의 간무게를 측정한 결과， LJ-2498 섭취 군에서 고지방식이대조군에 비해 23% 유의하게 감소하였다 (도 6).
간조직의 지질농도를 살펴보면， LJ-2498 섭취군에서 고지방식이대조군 (HFD)에 비해 중성지방농도가 29%， 그리고 콜테스테롤농도가 41% 유의하게 감 소하였다 (도 7). 아울러 고지방식이를 섭취시킨 군의 경우 Chow군에 비해 간기 능지표로 활용되는 혈중 ALT(alanine aminotransferase) 및 AST(aspartate aminotransferase) 활성이 유의하게 증가하였고， LJ-2498 섭취는 혈증 ALT 및 AST 활성을 고지방식이대조군에 비해 각기 27% 및 65% 유의하게 감소시켰다 (도 7). 따라서 LJ-2498 화합물은 고지방식이로 유도된 비만에서 나타나는 지방 간 현상을 현저히 완화시키는 효과가 있음을 알 수 있다. 실시예 7:마우스를 이용한 LJ-2529화합물의 체중 및 내장지방 감소효능
1) 실험식이 제조 및 실험동물의 사육
본 실험에서 사용한 비만유도식이는 고지방대조식이 (high fat diet, HFD: 40% fat calorie, 17 g lard + 3% corn oil/ 100 g diet)이며， LJᅳ 2529 화합물 또는 피페린 (Piperine)이 보충된 식이는 HFD와 조성이 동일하되 LJ— 2529 화합물이 0.05% 수준으로 포함되었다.
5주령의 수컷 C57BL/6J 마우스 56 마리 (오리엔트， 한국)를 고형사료를 1 주일 간 공급하며 실험실환경에 적응시킨 후, 난괴법에 따라 정상식이군， 고지방 식이대조군， 두가지 종류의 실험물질군으로 임의 배치하여， 총 10주간 사육하였다 (n=8/군). 식이는 매일 오전 10-11시 사이에 물과 함께 공급하였으며， 식이 섭 취량은 매일， 그리고 체증은 매주 측정하였다. 사료섭취에 따른 갑작스런 체중 변화를 막기 위해 사료 통을 제거하고 2시간 후에 체중을 측정하였다. 실험동물을 12시간 이상 금식시킨 후， 디에틸 에테르로 마취한 상태에서 혈액， 간 및 내장지 방조직 (부고환지방， 신장주변지방， 장간막지방 및 후복강지방)을 채취하여 0.1 M 인산완충용액 (pH 7.4)으로 세척한 후, 무게를 측정하였다. 복부대동맥으로부터 채 혈한 혈액은 lOOOxg에서 15분간 원심분리하여 혈장을 분리하였다. 2) 체중 및 내장지방 무게 변화
14일간 사육하는 동안 체증증가량은 LJ— 2529군에서 HFD군에 비해 60%유 의하게 감소하였으며， 따라서 LJᅳ 2529 화합물의 체중감량 효과는 같은 농도로 실 험식이에 첨가된 피페린 (—48%)에 비해 더 탁월함을 알 수 있다. 한편， LJ-2529 및 피페린 섭취군의 식이섭취량은 HFD군에 비해 각기 24% 및 27% 감소하였고， 따라서 LJ-2529군의 식이효율 (FER)은 HFD군에 비해 60% 감소하였고, 이는 피페 린보다 더 낮은 수치이다 (도 8). 대조군 (HFD)에 비해 LJ-2529 섭취군에서 부고 환지방， 신장주변지방， 장간막지방, 후복강지방무게가 감소하였고， 이 네 가지 부위 를 합한 총내장지방무게가 43% 유의하게 감소하였다 (도 9). 따라서 LJ-2529 화 합물은 매우 탁월한 체중 및 내장지방량 감소효과가 있음이 확인되었다. 이상으로 본 발명의 특정한 부분을 상세히 기술하였는바， 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 이러한 구체적인 기술은 단지 바람직한 구현예일 뿐이 며， 이에 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백하다. 따라서， 본 발명 의 실질적인 범위는 첨부된 청구항과 그의 둥가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.

Claims

【청구의 범위】
【청구항 1]
다음의 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 피페린 유도체를 유효성분으 로 포함하는 비만， 당뇨， 이상지방혈증 (dyslipidemia), 지방간 및 인술린 저항성 증 후군 (insulin resistance syndrome)으로 구성된 군으로부터 선택되는 대사질환 (metabolic disease)의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물:
화학식
Figure imgf000039_0001
상기 화학식 1에서， -¾는 각각 독립적으로 수소， d-c5 알킬 또는
Ci-C5 알콕시이고; 상기 R2 및 R3가 서로 연결되어 고리구조를 형성하는 경우 헤 테로원자로서 두 개의 산소 원자를 포함하는 헤테로사이클릭구조를 형성하고; R6
는
Figure imgf000039_0002
m은 1-4의 정수이고， 상기 n은 1—4의 정수이며; R7은 d-C5 알킬 또는 피페리딘이고; X는 산소 또는 황이며; R8 은 d-C5 알킬이다)이며， R2 및 R3가 서로 연결되어 고리구조를 형성하는 경우 R6
Figure imgf000039_0003
화학식 2
Figure imgf000040_0001
상기 화학식 2에서， 는 각각 독립적으로 수소, d-C5 알킬， C -C5 알 콕시 또는 할로겐이고; 상기 R3 및 R4가 서로 연결되어 고리구조를 형성하는 경 우 헤테로원자로서 두 개의 산소 원자를 포함하는 헤테로사이클릭구조를 형성하 고; 상기 R4 및 R5가 서로 연결되어 고리구조를 형성하는 경우 헤테로원자로서 두 개의 산소 원자를 포함하는 헤테로사이클릭구조를 형성하고; R6— R7는 각각 독 립적으로 수소 또는 d-C5 알킬이며; R6 및 R7이 서로 연결되어 고리구조를 형성 하는 경우 해테로원자로서 두 개의 질소 원자를 포함하는 해테로사이클릭구조를 형성한다.
【청구항 2】
제 1 항에 있어서， 상기 화학식 1에서， ᅱ 는 각각 독립적으로 수소 Ci-C2 알킬 또는 d-C2 알콕시인 것을 특징으로 하는 조성물.
【청구항 3】
제 1 항에 있어서, 상기 화학식 1에서, 상기 R2 및 R3는 서로 연결되어 고리구조를 형성하고 상기 고리구조는 헤테로원자로서 두 개의 산소 원자를 포함하는 헤테로사이클릭구조를 형성하며 상기 헤테로사이클릭구조는
다이옥소란 (dioxolane)인 것을 특징으로 하는 조성물.
【청구항 4】
제 1 항에 있어서， 상기 화학식 2에서， 상기 ᅳ¾는 각각 독립 적으로 수소 또는 할로겐인 것을 특징으로 하는 조성물.
【청구항 5】
제 1 항에 있어서， 상기 화학식 2에서， 상기 R3 및 R4는 서로 연결되 어 고리구조를 형성 하고 상기 고리구조는 헤 테로원자로서 두 개의 산소 원자를 포함하는 헤 테로사이클릭구조를 형성하며 상기 헤 테로사이클릭구조는
다이옥소란 (dioxolane)인 것을 특징으로 하는 조성물.
【청구항 6】
제 1 항에 있어서， 상기 화학식 2에서， 상기 R4 및 Rs는 서로 연결되 어 고리구조를 형성하고 상기 고리구조는 헤 테로원자로서 두 개의 산소 원자를 포함하는 헤테로사이클릭구조를 형성하며 상기 헤 테로사이클릭구조는
다이 옥소란 (dioxolane)인 것을 특징으로 하는 조성물.
【청구항 7】
제 1 항에 있어서， 상기 화학식 2에서， 상기 R6 및 R7은 서 로 연결되어 고리구조를 형성 하고 상기 고리구조는 헤테로원자로서 두 개의 질소 원자를 포함하는 헤 테로사이클릭구조이며 상기 해테로사이클릭구조는 이미다졸론 또는 이 미다졸티온인 것을 특징으로 하는 조성물.
【청구항 8】
제 1 항에 있어서， 상기 피 페린 유도체는 하기 화학식 3， 4 및 6 내지 15로 표시 되 는 화합물들로 구성 된 군으로부터 선택되는 화합물인 것을 특징으로 하는 조성 물. 화학식 3 화학식 4
Figure imgf000042_0001
화학식 12 화학식 13
Figure imgf000043_0001
【청구항 9】
제 1 항에 있어서，상기 이상지방혈증은 고지혈증인 것을 특징으로 하는 조성물.
【청구항 10]
제 1 항에 있어서， 상기 인술린 저항성 증후군은 인술린 저항성에 의한 비 만, 고혈압， 동맥경화, 고지혈증， 고인슐린혈증， 비알콜성 지방간 및 제 2형 당뇨병 으로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 또는 그 이상의 질환을 포함하는 것을 특 징으로 하는 조성물.
【청구항 11】
제 1 항에 있어서， 상기 조성물은 지방세포 분화를 감소시키는 것을 특징 으로 하는 조성물.
42 정 정 용지 (규칙 제 91 조) ISA/KR
【청구항 12]
제 1 항에 있어서， 상기 조성물은 혈중 지방， 간 지방 또는 내장 지방을 감소시키는 것을 특징으로 하는 조성물.
【청구항 13】
제 12 항에 있어서， 상기 내장 지방은 부고환지방， 신장주변지방， 장간막지 방 및 후복강지방으로부터 선택되는 하나 또는 그 이상의 지방을 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
【청구항 14】
계 1 항에 있어서， 상기 조성물은 혈액내 ALT(alanine aminotransferase) 또는 AST(aspartate aminotransferase)의 활성을 감소시키는 것을 특징으로 하는 조성물.
【청구항 15】
다음의 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 피페린 유도체를 유효성분으 로 포함하는 비만， 당뇨, 이상지방혈증， 지방간 및 인술린 저항성 증후군으로 구성 된 군으로부터 선택되는 대사질환의 예방 또는 개선용 식품 조성물:
Figure imgf000044_0001
상기 화학식 1에서， 는 각각 독립적으로 수소， d— C5 알킬 또는
Ci-C5 알콕시 이고; 상기 R2 및 R3가 서로 연결되어 고리구조를 형성하는 경우 해
정 정 용지 (규칙 제 91 조) ISA/KR 테로원자로서 두 개의 산소 원자를 포함하는 해테로사이클릭구조를 형성하고; Re
는
Figure imgf000045_0001
m은 1-4의 정수이고， 상기 n은
1ᅳ 4의 정수이며， R7은 d-C5 알킬 또는 피페리딘이고, X는 산소 또는 황이며 ; R8 은 Ci-C5 알킬이다)이며， R2 및 R3가 서로 연결되어 고리구조를 형성하는 경우
Figure imgf000045_0002
이다;
화학식 2
Figure imgf000045_0003
상기 화학식 2에서, ᅳ¾는 각각 독립적으로 수소， d-C5 알킬， d-Cs 알 콕시 또는 할로겐이고; 상기 R3 및 R4가 서로 연결되어 고리구조를 형성하는 경 우 헤테로원자로서 두 개의 산소 원자를 포함하는 헤테로사이클릭구조를 형성하 고; 상기 ¾ 및 ¾가 서로 연결되어 고리구조를 형성하는 경우 헤테로원자로서 두 개의 산소 원자를 포함하는 헤테로사이클릭구조를 형성하고; ¾-R7는 각각 독 립적으로 수소 또는 d-C5 알킬이며 ; R6 및 R7이 서로 연결되어 고리구조를 형성 하는 경우 헤테로원자로서 두 개의 질소 원자를 포함하는 헤테로사이클릭구조를 형성한다.
44 정 정 용지 (규칙 제 91 조) ISA/KR
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