IT201800007746A1 - Composizione orale nutraceutica per uso nel trattamento della sindrome metabolica - Google Patents

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Description

COMPOSIZIONE ORALE NUTRACEUTICA PER USO NEL TRATTAMENTO DELLA SINDROME METABOLICA
CAMPO DELL’INVENZIONE
La presente invenzione riguarda una composizione in particolare una formulazione nutraceutica per il trattamento della sindrome metabolica.
STATO DELLA TECNICA
Tra le sostanze più efficaci e di elevato potenziale nutraceutico, ma con scarsa biodisponibilità orale è senz’altro degna di considerazione la Berberina cloruro (BERC), alcaloide estratto da piante del genere Berberis, caratterizzato dalla seguente formula
che ha dimostrato interessanti e ben documentate proprietà antinfiammatorie e ipoglicemizzanti nel trattamento di patologie come la sindrome metabolica o in profilassi cardiovascolare [1,2,3,4,5]. La BERC, al netto della sua ormai inequivocabile potenzialità farmacologica e terapeutica, ben documentata in letteratura, mostra negli studi realizzati su CACO-2 un elevato rate di espulsione dall’enterocita per azione della pompa P-gP [6,7]. Tale fenomeno sembra essere la principale causa della scarsa biodisponibilità orale della BERC nell’uomo [8].
Particolarmente interessante risulta l’associazione di BERC con sostanze in grado di creare sinergie farmacologiche in termini di riduzione delle frazioni plasmatiche del colesterolo, in particolare LDL e di glicemia a digiuno e di favorire il ripristino di uno stato trofico del parenchima epatico riducendo la steatosi e normalizzando la secrezione di enzimi intracellulari quali GOT e GPT, indicatori di danno cellulare epatocitico in corso di epatopatie esotossiche. In questo contesto l’associazione tra BERC ed estratti di Cynara Scolimus titolati in Acidi Caffeilchinici, sembra avere un profilo farmacologico particolarmente favorevole nel contesto degli obiettivi terapeutico-nutraceutici menzionati, con particolare riferimento alla normalizzazione dei parametri lipidici ematici (Colesterolo totale e LDL, Trigliceridi) e alla normalizzazione dei parametri epatici di danno epatico [9].
Al fine di migliorare il profilo di biodisponibilità e bioaccessibilità della BERC, alla luce dei fenomeni di biotrasformazione e mancata internalizzazione enterocitica sopra citati, è inoltre necessario predisporre una forma farmaceutica in grado di interferire con la pompa enterocitica P-Gp riducendo la velocità di espulsione della stessa verso il lume enterico.
E’ noto che la Piperina da Pepe nero agisca come inibitore della metabolizzazione di principi attivi farmacologici e nutraceutici, in particolare inibendo l’enzima UDP-Glucuronil trasferasi, responsabile della glucuronidazione enterocitica ed epatica [10]. Il polisorbato 80 (PS 80), un estere del sorbitano poliossietilenato con acido oleico, ha dimostrato di favorire la biodisponibilità di principi attivi farmacologicamente attivi e sostanze nutraceutiche attraverso un meccanismo di aumento della diffusibilità delle stesse attraverso lo strato mucopolisaccaridico che riveste l’epitelio enterico (UWP) e inibendo la P-gP [11].
SOMMARIO DELL’INVENZIONE
Al fine di realizzare una forma farmaceutica in grado di massimizzare l’efficacia della BERC e dell’estratto, è stata individuata una composizione orale e un metodo industriale per la sua realizzazione. La richiedente ha infatti inaspettatamente trovato che il secondo estratto di Cynara Scolimus titolato in Acidi Caffeilchinici agisce, in sinergia con Piperina ed un estere del sorbitanpoliossietilenato, preferibilmente il Polisorbato 80 nell’inibizione della P-gP, consolidando così l’effetto di promozione di assorbimento. Infatti, a conferma di ciò la richiedente ha inoltre riscontrato che la composizione orale che costituisce l’oggetto della presente invenzione e comprendente estratto di Berberis aristata con un titolo minimo del 50% in BERC, un estratto di Cynara scolimus con un titolo minimo del 2,5% in acidi Caffeilchinici dispersa in una sospensione di polisorbato 80 e di estratto di Piper Nigrum con un titolo minimo dell’80% in Piperina, mostra un’elevata efficacia, clinicamente documentata, nel normalizzare il profilo lipidico, glucidico ed epatico in pazienti con ipercolesterolemia di grado moderato e compatibili con i segni clinici iniziali di sindrome metabolica. Non è stata finora descritta l’associazione di polisorbato 80 -Piperina, quantomeno in forma di miscelazione intima della seconda nel primo, come previsto nel processo per preparare la suddetta formulazione, al fine di ottenere un promotore di assorbimento enterico capace di migliorare al contempo la diffusione del principio attivo attraverso l’UWP e l’inibizione dell’UDP-Glucuronil trasferasi nell’enterocita.
Il metodo industriale, ulteriore oggetto della presente invenzione per la preparazione della suddetta composizione orale preferibilmente in forma di compressa gastroresistente comprende in particolare i seguenti stadi:
1) Dispersione dell’estratto di Piper nigrum titolato in Piperina nel Sorbitan Poliossietilenato, sino ad ottenimento di una sospensione uniforme e stabile nel tempo;
2) miscelazione intima di Cynara scolimus e Berberis aristata sotto forma di polveri, sino ad ottenimento di una polvere uniforme;
3) Umettamento della polvere proveniente dallo stadio b) con la sospensione liquida dello stadio a)
4) Unione della polvere umida ottenuta proveniente dallo stadio c) con eventuali eccipienti quali il Calcio Fosfato, la cellulosa microcristallina e il Magnesio Stearato al fine di ottenere una polvere asciutta, scorrevole e adatta alla compressione;
5) Compressione della polvere ottenuta al punto d.;Rivestimento delle compresse ottenute nel precedente stadio con film gastro-resistente comprendente idrossipropilcellulosa e crospovidone oppure polimeri dell’acido metacrilico disponibili in commercio con i nomi commerciali Eudragit, Eudragard).
Questo processo si contraddistingue per l’umettamento della miscela di polveri composta di estratto di Berberis aristata ed estratto di Cynara scolimus titolato in acidi Caffeilchinici nella sospensione di dell’estere del sorbitan poliossietilenato e Piperina, preparata nello stadio a.. L’intima miscelazione dei due principi attivi con i suddetti promotori di assorbimento conseguita nello lo stadio c del processo dell’invenzione permette l’ottenimento di una polvere finale che successivamente viene compressa e rivestita da un film che assicura il superamento del transito gastrico e la successiva disaggregazione nel primo tratto enterico (3 ore), aumenta considerevolmente l’efficacia del sistema di promozione di assorbimento favorendo così una risposta clinica aumentata rispetto alla mera associazione dei principi attivi. In aggiunta a ciò l’azione di Cynara scolimus titolato in acidi caffeilchinici è responsabile di un effetto ipocolesterolemizzante sinergico a quello della BERC e un effetto epato-trofico e disintossicante, responsabile della normalizzazione del profilo enzimatico plasmatico (GOT, GPT).
DESCRIZIONE DETTAGLIATA DELL’INVENZIONE
Per gli scopi della presente invenzione con la definizione “comprendente” prima di un elenco di componenti, come mel caso della composizione orale oggetto dell’invenzione o di stadi, come nel processo, ulteriore oggetto dell’invenzione, non esclude la presenza di ulteriori componenti o stadi oltre a quelli elencati.
Nella composizione orale secondo la presente invenzione preferibilmente l’estratto di Berberis aristata ha un titolo del 98% in Berberina cloruro.
Preferibilmente la Berberis aristata è presente, nelle formulazioni oggetto dell’invenzione in un contenuto tale che la Berberina cloruro è presente in quantità variabile tra 250 e 500 mg.
Preferibilmente nella composizione orale secondo la presente invenzione l’estratto di Cynara scolimus è presente in quantità tali da avere un contenuto in acidi caffeilchinici compreso tra 0,5 e 5 mg.
Preferibilmente come estere del sorbitanpoliossietilenato si impiega il polisorbato 80 anche definito PS80. Il contenuto dell’estere del sorbitanpoliossietilenato può variare da un minimo di 1% a un massimo di 10%. in peso sul peso della composizione orale. Preferibilmente per gli scopi della presente invenzione l’estratto di Piper nigrum ha un titolo in piperina compreso tra 95 e98%.
Preferibilmente nella composizione orale secondo la presente invenzione il Piper nigrum è presente in quantitativi tali che il contenuto di piperina vari tra un minimo dello 0,1% in peso a un massimo del 2% sul peso totale di detta composizione Secondo soluzioni preferite la composizione orale oggetto della presente invenzione comprende un sale di cromo farmaceuticamente accettabile e più preferibilmente il Cromo Picolinato, per ottenere un effetto sinergico di normalizzazione della glicemia e Vitamine del gruppo B, con particolare riferimento alla Vitamina B1 e l’acido folico per, per coadiuvare l’effetto ipoglicemizzante, ottenere (Secondo una forma di realizzazione particolarmente preferita la composizione orale secondo la presente invenzione comprende il cromo picolinato, la vitamina B1 e l’acido folico.
Le composizioni orali oggetto della presente invenzione possono essere in forma di granulati o di compresse gastroresistenti, anche se come sopra anticipato, queste ultime sono particolarmente preferite.
Le composizioni orali secondo la presente invenzione sono preferibilmente in forma di formulazioni nutraceutiche e sono in particolare adatte per il trattamento della sindrome metabolica.
Per gli scopi della presente invenzione un nutraceutico è, nella sua definizione originale, un alimento, o parte di un alimento con comprovati effetti benefici e protettivi sulla salute sia fisica che psicologica dell’individuo, secondo quanto riportato nella rassegna dal titolo NUTRACEUTICA: DEFINIZIONE, REGOLAMENTAZIONE E APPLICAZIONI di A. Pirillo e A.L. Catapano e pubblicata su Giornale Italiano di Farmacoeconomia e Farmacoutilizzazione 2014; 6 (4): 23-30.
Nel processo oggetto della presente invenzione nello stadio d) gli eventuali eccipienti sono scelti tra almeno uno dei seguenti: calcio fosfato, la cellulosa microcristallina e il magnesio stearato al fine di ottenere una polvere asciutta, scorrevole e adatta alla compressione.
Si riporta qui di seguito a scopo illustrativo, un esempio di composizione orale oggetto della presente invenzione in forma di compressa gastro resitente.
ESEMPIO 1
Si riporta qui di seguito lo studio clinico comprovante l’efficacia delle composizioni orali secondo la presente invenzione.
Esempio 2
2.1. Premessa
Nonostante i progressi nelle conoscenze scientifiche circa la prevenzione delle malattie cardiovascolari, queste rappresentano ancora oggi la più frequente causa di morte nel mondo, determinando la morte di circa 4 milioni di persone ogni anno nella sola Europa. In particolare, le patologie cardiovascolari correlate all’aterosclerosi sono responsabili del 42% dei decessi nelle donne e del 38% negli uomini sotto i 75 anni [12].
Diversi noti fattori di rischio contribuiscono allo sviluppo delle malattie cardiovascolari; classicamente si dividono in fattori modificabili con cambiamenti dello stile di vita o con un trattamento farmacologico (ad esempio, ipercolesterolemia, ipertensione, fumo, diabete mellito) e fattori non modificabili (età, sesso maschile, familiarità). Tra i fattori modificabili, concentrazioni elevate di colesterolo LDL rappresentano uno dei principali fattori di rischio cardiovascolare indipendenti [13]. Dai dati disponibili si può concludere che una riduzione dell’1% della colesterolemia LDL corrisponde ad una riduzione del rischio relativo per eventi cardiovascolari di circa l’1% [14]. Quindi, una riduzione della colesterolemia LDL del 20%, compatibile con una correzione delle abitudini alimentari e la integrazione nutrizionale con nutraceutici efficaci, avrebbe il potenziale di ridurre il rischio cardiovascolare di circa il 20%.
I nutraceutici ipolipemizzanti descritti in letteratura sono numerosi ed il loro impiego è supportato da diversi livelli di evidenza scientifica e di efficacia [15]. Il singolo nutraceutico più efficace (ed anche più venduto) è l’estratto di riso rosso fermentato, il cui principio attivo è la monacolina K, una sostanza prodotta per fermentazione del riso comune da parte del fungo Monascus purpureus. La monacolina K è molto efficace, in quanto ha la stessa struttura chimica della lovastatina di sintesi [16]. Questa analogia ha tuttavia i suoi svantaggi, perché associata agli stessi effetti collaterali delle statine (seppure attenuati dalle limitazioni di dosaggio previste dalla legge) e lo stesso rischio di interazioni farmacologiche, per cui alcuni stati dell’Unione Europea stanno proponendo limitazioni di impiego.
L’obiettivo di questo studio è stata la valutazione dell’effetto metabolico a breve termine dell’associazione di altri nutraceutici ipocolesterolemizzanti con azione diversa dalle statine come estratti secchi di carciofo e berberis in pazienti affetti da ipercolesterolemia moderata in prevenzione primaria per malattie cardiovascolari. 2.2. Materiali e metodi
Per questo studio clinico randomizzato in doppio cieco, controllato contro placebo, a gruppi paralleli, abbiamo arruolato consecutivamente 40 pazienti con le seguenti caratteristiche:
- Prevenzione primaria per malattie cardiovascolari
- LDL-C= 130-190 mg/dL e TG<400 mg/dL
- Volontà di partecipare allo studio
- Aderenza ad una dieta globalmente corretta
Sono stati esclusi pazienti in prevenzione primaria ad alto rischio cardiovascolare (stimato secondo linee guida ESC) ed in prevenzione secondaria (inclusi pazienti con insufficienza renale moderata-severa e diabete mellito di tipo 1 e 2), obesi (BMI>30 mg/dL) e quelli con epatopatie note. Il test è stato condotto in aderenza ai principi della Dichiarazione di Helsinki ed i pazienti arruolati hanno firmato un consenso informato ad hoc.
Dopo un periodo di run-in di 15 giorni finalizzato alla standardizzazione delle abitudini alimentari con correzione degli errori più macroscopici, i pazienti arruolati sono state quindi randomizzati a ricevere una compressa alla sera prima di coricarsi la cui formulazione è quella riportata nell’esempio 1 o placebo (indistinguibile per forma e volume), per una durata di 8 settimane, in associazione ad una dieta standardizzata di tipo mediterraneo.
I test di laboratorio sono stati eseguiti tutti con metodiche standardizzate [17] da personale addestrato presso il laboratorio lipidologico afferente al Dipartimento di Scienze Mediche e Chirurgiche dell’Alma Mater Studiorum Università di Bologna. La colesterolemia LDL e non HDL sono state calcolate con le formule standard. La colesterolemia LDL è stata anche dosata con metodo diretto, per evitare che l’effetto della dieta sulla trigliceridemia alterasse la percezione di riduzione della colesterolemia LDL dosata con la formula di Friedewald.
Tutti i dati sono stati analizzati statisticamente con l’aiuto di SPSS 21.0 per Windows. Dopo una analisi descrittiva sono state condotte analisi inferenziali di confronto per campioni dipendenti ed indipendenti, utilizzando test non parametrici per il confronto delle intensità dei sintomi (Mann-Whitney test per dati non-parametrici). Un livello di “p” inferiore a 0.05 è stato scelto come soglia di significatività per tutti i test.
2.3 Risultati
Le caratteristiche dei pazienti arruolati alla baseline sono riassunte in tabella 1.
Tutti i pazienti hanno concluso lo studio e nessuno ha lamentato effetti collaterali. In particolare nessun paziente ha mostrato aumenti del CPK sierico né ha lamentato mialgie o crampi. Non sono state osservate in entrambi i gruppi variazioni antropometriche (peso corporeo, circonferenza vita, indice di massa corporea).
In particolare, dei 5 pazienti arruolati nel gruppo trattato col nutraceutico testato, in precedenza intolleranti a statine a basso dosaggio o riso rosso fermentato, non si è assistito ad alcun effetto collaterale riferito.
Nel gruppo trattato con placebo si è osservata una riduzione significativa di colesterolemia totale, LDL e non HDL, e della trigliceridemia rispetto al basale, a riprova dell’efficacia dell’approccio dietetico impostato (Tabella 2).
Per quanto riguarda l’efficacia, il nutraceutico combinato ha ridotto significativamente i livelli di colesterolo totale, LDL (calcolato e dosato) e non HDL, trigliceridi, glicemia basale, GOT e GPT rispetto al basale, mentre la colesterolemia HDL è aumentata rispetto al basale (Tabella 2). I valori di colesterolo totale, LDL (calcolato e dosato) e non HDL si sono ridotti significativamente anche rispetto al placebo (Tabella 2).
Tabella 1- Valori clinici e laboratoristici al basale nei due gruppi di trattamento
Tabella 2 – Parametri antropometrici, lipidici e di sicurezza nei soggetti trattati con BBR_ART o placebo (valori riportati come medie±SD)
* p<0.05 vs. baseline ; * p<0.01 vs. baseline ; ^ p<0.01 vs. placebo
Vi è un interesse crescente per lo studio di nutraceutici ad azione ipocolesterolemizzante confermata in studi clinici controllati [18]. Nel nostro studio l’associazione precostituita di estratto secco di carciofo e di berberina, farmaceuticamente modificati in modo da consentirne una migliore biodisponibilità (e quindi un minor numero di somministrazioni quotidiane al fine di migliorare la persistenza in terapia), ha indotto una significativa riduzione dei livelli plasmatici di colesterolo totale (-19%), colesterolo LDL (-16%), colesterolo Non-HDL (-19%) e trigliceridemia (-15%), in associazione ad una dieta di stabilizzazione standardizzata. In conclusione, l’associazione precostituita di estratto di carciofo e berberina si è dimostrata un efficace agente ipocolesterolemizzante apparentemente privo di effetti collaterali.
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Claims (14)

  1. RIVENDICAZIONI 1. Composizione orale comprendente Berberis aristata con titolo minimo del 50% in Berberina cloruro, estratto di Cynara scolimus, con titolo minimo del 2,5%, in acidi Caffeilchinici, un estere di sorbitan poliossietilenato, estratto di Piper nigrum con titolo minimo dell’80% in Piperina.
  2. 2. Composizione orale secondo la rivendicazione 1, in cui l’estratto di Berberis aristata ha un titolo del 98% in Berberina cloruro.
  3. 3. Composizione orale secondo la rivendicazione 1 o 2 in cui il Piper nigrum ha un titolo in piperina compreso tra 95 e 98%.
  4. 4. Composizione orale secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1-3, in cui la Berberis Aristata è presente in un contenuto tale che la Berberina cloruro è presente in quantità variabile tra 250 e 500 mg.
  5. 5. Composizione orale secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 4 in cui l’estratto di Cynara scolimus ha un titolo in acidi caffeilchinici del 2.5% ed è presente in quantità tale che il contenuto in acidi caffeilchinici sia compreso tra 0,5 e 5 mg.
  6. 6. Composizione orale secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1-5 in cui l’estere di sorbitanpoliossietilenato è il polisorbato 80.
  7. 7. Composizione orale secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1-6, in cui l’estere del sorbitanpoliossietilenato può variare da un minimo di 1% in peso a un massimo di 10% sul peso della composizione orale.
  8. 8.Composizione orale secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 7, in cui l’estratto di Piper nigrum è presente in quantitativi tali che il contenuto di piperina vari tra un minimo di 0,1% in peso a un massimo di 2% in peso sul peso totale di detta composizione.
  9. 9. Composizione orale secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 7, comprendente un sale di cromo farmaceuticamente accettabile, preferibilmente il cromo picolinato.
  10. 10. Composizione orale secondo la rivendicazione 9, contenente almeno una vitamina B, scelta tra vitamina B1 ed acido folico.
  11. 11. Composizione orale secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 7 in forma di granulati o compresse gastro-resistenti.
  12. 12. Composizione orale secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 11 in forma di formulazione nutracetica.
  13. 13. Composizione orale secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 12, per uso nel trattamento della sindrome metabolica.
  14. 14. Processo di preparazione della composizione orale secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1-12, in forma di compresse gastroresistenti, comprendente i seguenti stadi: a. Dispersione dell’estratto di Piper nigrum titolato in Piperina nel Sorbitan Poliossietilenato, sino ad ottenimento di una sospensione unoforme e stabile nel tempo; b. miscelazione intima di Cynara scolimus e Berberis aristata sotto forma di polveri, sino ad ottenimento di una polvere uniforme; c. Umettamento della polvere proveniente dallo stadio b) con la sospensione liquida dello stadio a) d. Unione della polvere umida ottenuta proveniente dallo stadio c) con eventuali eccipienti preferibilmente scelti tra almeno uno dei seguenti calcio fosfato, la cellulosa microcristallina e il magnesio stearato e. Compressione della polvere ottenuta al punto d.; f. Rivestimento delle compresse ottenute nel precedente stadio con film gastroresistente, preferibilmente comprendente idrossipropilcellulosa e crospovidone o polimeri derivati dell’acido metacrilico.
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