KR100905419B1 - 세스퀴테르펜 유도체의 용도 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 세스퀴테르펜 유도체를 유효성분으로 포함하는 고지혈증, 지방간, 당뇨 또는 비만의 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 세스퀴테르펜 유도체는 체지방량의 감소, 내장 지방량의 감소, 총콜레스테롤 농도의 감소, 혈장 중성지방 및 간조직 중성지방의 감소, 공복시 혈당 감소 및 혈중 인슐린 농도의 감소를 초래하여, 궁극적으로 고지혈증, 지방간, 당뇨 또는 비만의 예방 또는 치료 활성을 나타낸다.
비만, 고지혈증, 지방간, 당뇨, 세스퀴테르펜, 백목, 실측백나무
Description
본 발명은 실측백나무속 추출물 또는 세스퀴테르펜계 화합물을 포함하는 고지혈증, 지방간, 당뇨 또는 비만의 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.
생활환경의 변화에 의해 현대인들의 내장지방형 비만이 증가하면서 당뇨병, 고혈압, 지질대사이상, 인슐린저항성 등을 수반하는 대사증후군(metabolic syndrome)의 발병이 급증하고 있다. 이들 질환은 상호간의 발생위험을 증가시키며, 노화, 스트레스 및 면역기능저하 등의 다원적인 생체대사변화와 관련이 있는 공통 질환이다.
2005년 국민건강ㆍ영양조사결과에 의하면 20세 이상 한국성인의 32%가 비만으로 나타났다(성인남자의 35.2%, 여자의 28.3%). 한국인의 소아비만 발병률도 최근 급증하고 있으며, 2005년에는 초등학생의 11.3%, 중학생 10.7%, 고등학생 16%가 비만으로 분류되었으며(BMI ≥ 25 kg/m2), 과체중(BMI ≥ 23 kg/m2) 또는 비만청 소년의 17%가 대사증후군을 나타냈다.
이와 같은 과체중 및 비만인구의 증가는 만성질환 유병률 증가로 이어지는데, 그 예로 2005년 30세 이상 한국인의 고혈압(남자 30.2%, 여자 25.6%), 당뇨병(남자 9.0%, 여자 7.2%), 그리고 고콜레스테롤혈증 유병률(남자 7.5%, 여자 8.8 %)이 모두 다른 나라에 비해 매우 높게 나타나고 있다.
비만으로 인한 사회경제적 손실은 2001년 현재 연간 1조 17억원으로 추정되고, 이에 따라 정부는 성인 비만율을 20% 이하, 그리고 청소년 비만율을 15% 이하로 낮추는 것을 2010년 국민건강증진의 주요 목표로 설정하고, 목표달성을 위한 시행전략으로 비만에 대한 정확한 정의와 측정방법을 모색키로 한 바 있다.
비만은 식사요법, 운동요법과 행동수정요법을 병행해야 최상의 치료효과를 거둘 수 있지만, 이러한 방법은 시간과 노력이 많이 소요되고 실행이 어렵기 때문에 비만치료제 또는 다이어트제품이 많이 이용되고 있다. 그러나 현재 비만 치료제로서 이용되고 있는 올리스타트(orlistat)는 지방변, 장내가스발생, 복부팽만감 등의 부작용이 있고, 시부트라민(sibutramine)은 두통, 구갈, 식욕부진, 불면, 변비 등의 부작용이 알려져 있다. 또한 올리스타트는 비타민 E와 비타민 D의 흡수를 억제하고, 펜터민(phentermine)과 시부트라민은 심박수 증가, 심계항진 또는 현기증을 초래하는 부작용이 있다.
이와 같이 합성의약품의 부작용과 만성질환의 극복에 서양의학이 한계를 보임에 따라 생약제에 대한 가치가 새롭게 부각되고 있다. 이에 본 발명자들은 자생식물로부터 비만을 억제하는 활성물질을 탐색하는 과정에서 백목(柏木, Cupressus funebris)에 주목하게 되었다.
백목은 실측백나무속(Cupressus)에 속하는 상록 침엽교목으로써 중국의 중부 및 남서부에서 베트남까지 주로 따뜻한 지역과 해발 2,000 미터 이하의 지역에 분포한다. 백목의 학명은 Cupressus funebris 이지만 Chamaecyparis funebris 와도 동일 식물이며, 일반명은 Chinese weeping cypress이다. 중국에서는 백목으로 불리우며, 한국어로는 쿠프레수스 푸네브리스로 불리운다. 백목은 모래 또는 진흙의 강한 산성 토양에서 잘 자라며, 배수가 잘 되고 강수량이 적은 건조한 지역에서 잘 자라며 음지에서는 잘 자라지 않는다. 백목은 지름 2 미터에 높이 25-35 미터까지 성장할 수 있는 거목에 속한다. 잎은 비늘형이며, 가지의 아래로 매달려 자란다.
중국에서 백목의 의학적 용도는 치질 또는 월경과다의 치료에 사용되어 왔다(J.A. Duke and E.S. Ayensu, Medcinal Plants of China, pp. 705, Reference Publications, Inc., 1985). 월남에서는 백목을 향제조, 에센셜오일 원료, 또는 비누와 샴푸의 향료로 사용하여 왔다(Luu and Thomas, 2004. p. 20-22, Conifers of Vietnam, Darwin Initiative). 수증기증류로 추출한 백목의 정유성분은 향원료로 많이 사용되어 오고 있는데 잎에는 모노테르펜(monoterpenes) 계열의 성분이 많은 반면에 목질부에는 세스퀴테르펜류(sesquiterpenes)가 주종을 이루고 있다. 세스퀴테르펜류는 이소프렌(C5H8) 3개가 생합성으로 이루어진 화합물로써 C15H24가 기본 구조이다. 세스퀴테르펜류는 링(ring)의 개수가 0, 1, 2 또는 3개로 이루어 지는데, 백목에는 주로 3개의 링을 가진 세스퀴테르펜이 주종을 이루고 있다. 백목의 목질부에 함유된 세스퀴테르펜의 종류로는 쓰요푸센(thujopsene, 29.9%), α-세드렌(alpha-cedrene, 26.4%), β-세드렌(beta-cedrene, 9.2%), 세드롤(cedrol, 9.6%), 위드롤(widdrol, 9.5%), α-푸네브렌(alpha-funebrene, 0.7%), β-푸네브렌(beta-funebrene, 0.2%), 세드릴 아세테이트(cedryl acetate, 0.1%) 등이 보고되어 있다(Duquesnoy 등, 2006, Flavour and Fragrance Journal, 21: 453-457; Adams, 1991, Modern Methods of Plant Analysis New Series, vol. 12, pp. 159-173).
또한, 상기 백목 외에도 쿠프레수스 마크나비아나(Cupressus macnabiana; Laurence G. Cool, Phytochemistry, 58(6):969-972(2001)), 쿠프레수스 누트카텐시스(Cupressus nootkatensis; Erdtman, H. et al., Acta Chem . Scand ., 11:1157-1161(1957)), 쿠프레수스 셈페르비렌스(Cupressus sempervirens; Seyyed Ahmad Emami et al., Iranian Journal of Pharmaceutical Sciences, 2(2):103-108(2006)), 쿠프레수스 마크로카르파(Cupressus macrocarpa; Srikrishna et al., Synthetic Communications, 37(17):2855-2860(2007)), 쿠프레수스 바케리(Cupressus bakeri; Koon-Sin Ngo et al., J. Chem . Soc ., Perkin Trans . 1, 189-194(2000)) 등 실측백나무속에 속하는 많은 종의 식물들이 세스퀴테르펜류를 포함하고 있는 것으로 밝혀졌다.
3개의 링을 가진 세스퀴테르펜류는 유기합성법으로 다양한 유도체가 합성되는데 대부분은 반합성으로 유도체를 합성한다. 대표적인 합성 또는 반합성 세스 퀴테르펜류에는 세드렌 에폭사이드(cedrene epoxide, C15H24O), 세드릴 포르메이트(cedryl formate, C16H26O2), 메틸 세드릴 에테르(methyl cedryl ether, C16H28O), 클로벤(clovene, C15H24), 네오클로벤(neoclovene, C15H24), 8(15)-세드렌-9-올(8(15)-cedren-9-ol, C15H24O), 사티벤(sativene, C15H24), 에피세드롤(epicedrol, C15H26O), 메틸 세드릴 케톤(methyl cedryl ketone, C17H26O) 및 세드레놀(cedrenol, C15H24O) 등이 있다.
미국 특허 제7071195호는 뉴로펩타이드 Y Y5의 리간드 작용을 하는 아민 및 아미드 유도체를 이용하여 비만을 치료하는 방법이 개시되어 있다. 미국 특허 제7022722호는 당뇨, 고지혈 또는 비만을 치료하기 위한 티아졸리딘디온 유사체를 개시하고 있다.
미국 특허 제6987131호는 페닐아세틸글루타민, 페닐아세틸이소글루타민 똔느 페닐아세트산을 포함하는 고지혈 치료용 조성물을 개시하고 있다. 미국 특허 제6942967호는 동맥경화증, 고지혈증, 비만 및 당뇨병 치료 타겟으로서의 apobec-1 단백질을 개시하고 있다.
본 명세서 전체에 걸쳐 다수의 논문 및 특허문헌이 참조되고 그 인용이 표시되어 있다. 인용된 논문 및 특허문헌의 개시 내용은 그 전체로서 본 명세서에 참조로 삽입되어 본 발명이 속하는 기술 분야의 수준 및 본 발명의 내용이 보다 명확 하게 설명된다.
본 발명자들은, 항비만, 항고지혈 및/또는 항당뇨 등의 활성을 갖는 천연물질을 개발하고자 노력하였다. 그 결과 실측백나무속(Cupressus) 식물인 백목(Cupressus funebris 또는 Chamaecyparis funebris) 추출물 및 백목의 추출물로부터 분리한 세스퀴테르펜 유도체, 그리고 이들 유도체와 구조가 유사한 합성 세스퀴테르펜이 상기의 활성을 갖는다는 사실을 확인함으로써 본 발명을 완성하였다.
따라서 본 발명의 목적은 세스퀴테르펜 유도체를 유효성분으로 포함하는 고지혈증, 지방간, 당뇨 또는 비만의 예방 또는 치료용 조성물을 제공하는데 있다.
본 발명의 다른 목적은 상기 활성을 갖는 세스퀴테르펜 유도체를 실측백나무속 식물로부터 분리하는 방법을 제공하는데 있다.
본 발명의 다른 목적 및 이점은 하기의 발명의 상세한 설명, 청구범위 및 도면에 의해 보다 명확하게 된다.
본 발명의 일 양태에 따르면, 세스퀴테르펜 유도체를 유효성분으로 포함하는 고지혈증, 지방간, 당뇨 또는 비만의 예방 또는 치료용 조성물을 제공한다. 세스퀴테르펜 유도체는 하기 화학식 1, 2 또는 3의 구조를 갖는다:
화학식 1
화학식 2
화학식 3
상기 화학식에서 R1은 수소, 하이드록시, 할로, C1-C3 알킬 또는 -CO-R6이고; R6은 수소 또는 C1-C3 알킬이며; R2는 수소, 하이드록시 또는 C1-C3 알킬이고; R1 및 R2는 서로 결합하여 에폭사이드를 형성할 수 있으며; R3는 수소, 하이드록시, C1-C3 알킬, -O-CO-R7 또는 C1-C3 알콕시이고; R7은 수소 또는 C1-C3 알킬이며; R4는 수소, 하이드록시 또는 C1-C3 알콕시이고; R5는 수소, 하이드록시 또는 C1-C3 알콕시이며; 
은 단일결합 또는 이중결합을 나타내고; 고리 구조에 있는 
이 이중결합인 경우 R2는 수소, 하이드록시 또는 C1-C3 알킬이며; R2에 있는 
이 이중결합인 경우 R2는 CH2이고; R2가 메틸기이고 R3가 하이드록시기이며 R5가 수소인 경우 R4는 수소가 아니다.
본 발명자들은, 항비만, 항고지혈 및/또는 항당뇨 등의 활성을 갖는 천연물질을 개발하고자 노력하였다. 그 결과 실측백나무속 식물인 백목 추출물 및 백목의 추출물로부터 분리한 세스퀴테르펜 유도체, 그리고 이들 유도체와 구조가 유사한 합성 세스퀴테르펜이 상기의 활성을 갖는다는 사실을 발견하였다.
본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 상기 R1은 수소, 하이드록시 또는 -CO-R6이고; R6는 C1-C3 알킬이며; R2는 하이드록시 또는 C1-C3 알킬이고; R1 및 R2는 서로 결합하여 에폭사이드를 형성할 수 있으며; R3는 하이드록시, C1-C3 알킬, -O-CO-R7 또는 C1-C3 알콕시이고; R7은 수소 또는 C1-C3 알킬이며; R4는 수소 또는 하이드록시이고; R5는 수소 또는 하이드록시이며; 
은 단일결합 또는 이중결합을 나타내고; 고리 구조에 있는 
이 이중결합인 경우 R2는 C1-C3 알킬이며; R2에 있는 
이 이중결합인 경우 R2는 CH2이고; R2가 메틸기이고 R3가 하이드록시기이며 R5가 수소인 경우 R4는 수소가 아니다.
본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 상기 R1은 수소, 하이드록시 또는 -CO-CH3이고; R2는 하이드록시 또는 -CH3이며; R1 및 R2는 서로 결합하여 에폭사이드를 형성할 수 있고; R3는 하이드록시, -CH3, -O-CO-CH3 또는 -O-CH3이며; R4는 수소 또는 하이드록시이고; R5는 수소 또는 하이드록시이며; 
은 단일결합 또는 이중결합을 나타내고; 고리 구조에 있는 
이 이중결합인 경우 R2는 CH3이며; R2에 있는 
이 이중결합인 경우 R2는 CH2이고, R2가 메틸기이고 R3가 하이드록시기이며 R5가 수소인 경우 R4는 수소가 아닌 것이다.
상기 화합물들을 정의하는 화학식에서, 용어 “ C1-C3 알킬기”는 탄소수 1-3의 직쇄 또는 분쇄 포화 탄화수소기를 의미하며, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필을 포함한다. 용어 “할로기”는 할로겐족 원소를 나타내며, 예컨대, 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 포함하며, 바람직하게는 플루오로, 클로로 또는 브로모이다. 용어, “알콕시”는 -O알킬기를 의미한다. C1-C3 치환 알킬기에 의해 치환되는 경우에는 할로, 바람직하게는 클로로 또는 플루오로, 보다 바람직하게는 플루오로 치환 알킬기에 치환된다. 용어, “에폭사이드”는 한 분자 안에서 산소 원자가 두 개의 탄소 원자와 결합하여 고리를 이루고 있는 고리형 에테르를 의미한다.
상기 화학식 1, 2 또는 3의 화합물은 고지혈증, 지방간 또는 비만의 예방 또는 치료 활성을 나타낸다. 하기 실시예에서 입증된 바와 같이, 세스퀴테르펜 유도체는 체지방량이 감소, 내장 지방량의 감소, 총 콜레스테롤 농도의 감소, 혈장 중성지방 및 간조직 중성지방의 감소를 초래하여 고지방 식이로 유도된 비만 현상을 현저히 완화하는 효능을 발휘한다. 또한, 세스퀴테르펜 유도체는 공복시 혈당 및 혈중 인슐린 농도의 유의한 감소를 초래하여 제 2형 당뇨 또는 인슐린 저항성을 개선하는 효과 및 이와 밀접하게 관련된 대사성 염증반응을 개선하는 효능도 발휘한다.
본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 상기 세스퀴테르펜 유도체는 실측백나무속 식물의 추출물 또는 분획물에 포함된 것이다.
실측백나무속 식물은 측백나무과(側柏―科, Cupressaceae)에 속하는 약 20여종의 상록 침엽교목을 말하며, 관상용목재용으로 쓰이고, 아시아유럽북아메리카의 온화한 기후대와 아열대지방에 널리 퍼져 있다. 같은 과의 다른 속에 속하는 식물 중 특히 편백류와 사이프러스 파인같이 수지(樹脂)가 분비되고 향기가 나는 많은 상록교목을 사이프러스라고도 한다. 키가 25m까지 자라며, 특히 어릴 때의 나무 모양은 피라미드형이다. 본 발명에서 이용되는 실측백나무속 식물은 세스퀴테르펜 유도체를 포함하는 한 특별하게 제한되지 않으며, 바람직하게는 쿠프레수스 마크나비아나(Cupressus macnabiana; Laurence G. Cool, Phytochemistry, 58(6):969-972(2001)), 쿠프레수스 누트카텐시스(Cupressus nootkatensis; Erdtman, H. et al., Acta Chem . Scand ., 11:1157-1161(1957)), 쿠프레수스 셈페르비렌스(Cupressus sempervirens; Seyyed Ahmad Emami et al., Iranian Journal of Pharmaceutical Sciences, 2(2):103-108(2006)), 쿠프레수스 마크로카르파(Cupressus macrocarpa; Srikrishna et al., Synthetic Communications, 37(17):2855-2860(2007)), 쿠프레수스 바케리(Cupressus bakeri; Koon-Sin Ngo et al., J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 189-194(2000)) 또는 백목(쿠프레수스 푸네브리스, Cupressus funebris)이고, 가장 바람직하게는 백목이다.
세스퀴테르펜 유도체를 포함하는 실측백나무속 추출물은 실측백나무속 식물(바람직하게는, 실측백나무속 식물의 목부)에 통상적인 추출용매를 이용하여 얻을 수 있으며, 바람직하게는 (a) 탄소수 1-4의 무수 또는 함수 저급 알코올(예: 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올, 노말-프로판올, 이소-프로판올 및 노말-부탄올 등), (b) 상기 저급 알코올과 물과의 혼합용매, (c) 아세톤, (d) 에틸 아세테이트, (e) 클로로포름, (f) 1,3-부틸렌글리콜, (g) 헥산, (h) 디에틸에테르, (i) 부틸아세테이트 또는 (j) 물을 추출용매로 하여 얻을 수 있다.
세스퀴테르펜 유도체를 포함하는 실측백나무속 분획물은 실측백나무속 추출물을 추가적으로 분리/정제하여 얻은 보다 단리/정제된 형태(form)를 의미한다. 예컨대, 실측백나무속 추출물을 일정한 분자량 컷-오프 값을 갖는 한외 여과막을 통과시켜 얻은 분획, 다양한 크로마토그래피(크기, 전하, 소수성 또는 친화성에 따른 분리를 위해 제작된 것)에 의한 분리 등, 추가적으로 실시된 다양한 정제 방법을 통해 얻어진 분획도 실측백나무속 분획물에 포함되는 것이다. 본 발명에서 이 용되는 실측백나무속 식물을 분획하여 수득되는 세스퀴테르펜 유도체는 특별하게 제한되지 않으며, 바람직하게는 하기 화학식 4로 표시되는 세드릴 아세테이트(cedryl acetate), 화학식 5로 표시되는 α-세드렌(α-cedrene), 화학식 6으로 표시되는 β-세드렌(β-cedrene), 화학식 7로 표시되는 α-푸네브렌(α-funebrene) 또는 화학식 8로 표시되는 β-푸네브렌(β-funebrene)이고, 보다 바람직하게는 세드릴 아세테이트, α-세드렌 또는 β-세드렌이다.
화학식 4
화학식 5
화학식 6
화학식 7
화학식 8
또한, 상기의 세스퀴테르펜 유도체는 화학적으로 합성할 수 있다.
본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 세스퀴테르펜 유도체는 상기 실측백나무속 식물에서 분리한 것 이외에 합성하여 제조된 다양한 세스퀴테르펜 유도체를 포함한다. 보다 바람직하게는 하기 화학식 9로 표시되는 세드렌 에폭사이드(cedrene epoxide), 화학식 10으로 표시되는 세드릴 포르메이트(cedryl formate), 화학식 11로 표시되는 메틸 세드릴 에테르(methyl cedryl ether), 화학 식 12로 표시되는 8(15)-세드렌-9-올(8(15)-cedren-9-ol), 화학식 13으로 표시되는 에피세드롤(epicedrol), 화학식 14로 표시되는 메틸 세드릴 케톤(methyl cedryl ketone) 또는 화학식 15로 표시되는 세드레놀(cedrenol)을 포함하며, 가장 바람직하게는 세드렌 에폭사이드, 메틸 세드릴 에테르, 메틸 세드릴 케톤 또는 세드레놀을 포함한다.
화학식 9
화학식 10
화학식 11
화학식 12
화학식 13
화학식 14
화학식 15
본 발명의 다른 양태에 따르면, 본 발명은 실측백나무 추출물을 포함하는 고지혈증, 지방간, 당뇨 또는 비만의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물 또는 식품 조성물을 제공한다.
본 발명의 조성물이 약제학적 조성물로 제조되는 경우, 본 발명의 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용되는 담체를 포함한다. 본 발명의 약제학적 조성물에 포함되는 약제학적으로 허용되는 담체는 제제시에 통상적으로 이용되는 것으로서, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 고무, 인산 칼슘, 알기네이트, 젤라틴, 규산 칼슘, 미세결정성 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 물, 시럽, 메틸 셀룰로스, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 활석, 스테아르산 마그네슘 및 미네랄 오일 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 약제학적 조성물은 상기 성분들 이외에 윤활제, 습윤제, 감미제, 향미제, 유화제, 현탁제, 보존제 등을 추가로 포함할 수 있다. 적합한 약제학적으로 허용되는 담체 및 제제는 Remington's Pharmaceutical Sciences (19th ed., 1995)에 상세히 기재되어 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 경구 또는 비경구 투여할 수 있으며, 바람직하 게는 경구 투여 방식으로 적용된다.
본 발명의 약제학적 조성물의 적합한 투여량은 제제화 방법, 투여 방식, 환자의 연령, 체중, 성, 병적 상태, 음식, 투여 시간, 투여 경로, 배설 속도 및 반응 감응성과 같은 요인들에 의해 다양하게 처방될 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물의 바람직한 투여량은 성인 기준으로 0.001-100 ㎎/kg 범위 내이다.
본 발명의 약제학적 조성물은 당해 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있는 방법에 따라, 약제학적으로 허용되는 담체 및/또는 부형제를 이용하여 제제화함으로써 단위 용량 형태로 제조되거나 또는 다용량 용기 내에 내입시켜 제조될 수 있다. 이때 제형은 오일 또는 수성 매질중의 용액, 현탁액, 시럽제 또는 유화액 형태이거나 엑스제, 산제, 분말제, 과립제, 정제 또는 캅셀제 형태일 수도 있으며, 분산제 또는 안정화제를 추가적으로 포함할 수 있다.
본 발명의 조성물이 식품 조성물로 제조되는 경우, 유효성분으로서 실측백나무속 추출물뿐만 아니라, 식품 제조 시에 통상적으로 첨가되는 성분을 포함하며, 예를 들어, 단백질, 탄수화물, 지방, 영양소, 조미제 및 향미제를 포함한다. 상술한 탄수화물의 예는 모노사카라이드, 예를 들어, 포도당, 과당 등; 디사카라이드, 예를 들어 말토스, 슈크로스, 올리고당 등; 및 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 사이클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 향미제로서 천연 향미제 [타우마틴, 스테비아 추출물(예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진 등]) 및 합성 향미제(사카린, 아스파르탐 등)를 사용할 수 있다.
예컨대, 본 발명의 식품 조성물이 드링크제로 제조되는 경우에는 본 발명의 실측백나무속 추출물 이외에 구연산, 액상과당, 설탕, 포도당, 초산, 사과산, 과즙, 두충 추출액, 대추 추출액, 감초 추출액 등을 추가로 포함시킬 수 있다.
실측백나무속 추출물을 유효성분으로 포함하는 본 발명의 조성물은 체지방량의 감소, 내장 지방량의 감소, 총콜레스테롤 농도의 감소, 혈장 중성지방 및 간조직 중성지방의 감소, 공복시 혈당 감소 및 혈중 인슐린 농도의 감소를 초래하여, 궁극적으로 고지혈증, 지방간, 당뇨 또는 비만의 예방 또는 치료 활성을 나타낸다.
본 명세서에서 사용되는 용어 “고지혈증”은 중성 지방과 콜레스테롤 등의 지방대사가 제대로 이루어지지 않아 혈액 중에 지방량이 많아 유발되는 질환을 말한다. 보다 구체적으로 고지혈증이란 혈액내의 중성지방, LDL 콜레스테롤, 인지질 및 유리 지방산 등의 지질 성분이 증가된 상태로 발생빈도가 높은 고콜레스테롤지혈증을 말한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 “지방간”은 간의 지방대사 장애로 지방이 간세포에 과도한 양으로 축적된 상태를 말하며, 이는 협심증, 심근경색, 뇌졸중, 동맥경화, 지방간 및 췌장염 등과 같은 다양한 질병의 원인이 된다.
본 명세서에서 사용되는 용어 “당뇨병”은 포도당-비관용(intolerance)을 초래하는 인슐린의 상대적 또는 절대적 부족으로 특징되는 만성질환을 의미한다. 용어 당뇨병은 모든 종류의 당뇨병을 포함하며, 예를 들어, 제1형 당뇨, 제2형 당뇨 및 유전성 당뇨를 포함한다. 제1형 당뇨는 인슐린 의존성 당뇨병으로서, β- 세포의 파괴에 의해 주로 초래된다. 제2형 당뇨는 인슐린 비의존성 당뇨병으로서, 식사 후 불충분한 인슐린 분비에 의해 초래되거나 또는 인슐린 내성에 의해 초래된다.
본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 본 발명의 조성물은 제2형 당뇨, 보다 바람직하게는 인슐린 내성에 의한 제2형 당뇨의 예방 또는 치료에 적용된다.
본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 하기 단계를 포함하는 세스퀴테르펜 유도체의 제조방법을 제공한다: (a) 쿠프레수스속 식물에 추출용매를 첨가하여 항비만 효능을 갖는 추출물을 수득하는 단계; 및 (b) 상기 추출물을 분획하고 항비만 효능을 갖는 분획물을 선별하여 세스퀴테르펜 유도체를 수득하는 단계.
본 발명의 제조방법을 각각의 단계별로 상세하게 설명하면 다음과 같다:
(a) 실측백나무속 추출물의 수득
추출물을 얻기 위한 실측백나무는 다양한 실측백나무속 식물이 이용될 수 있으며, 바람직하게는 쿠프레수스 마크나비아나, 쿠프레수스 누트카텐시스, 쿠프레수스 셈페르비렌스, 쿠프레수스 마크로카르파, 쿠프레수스 바케리 또는 백목을 이용하여 얻으며, 보다 더 바람직하게는 백목, 가장 바람직하게는 백목의 목질부를 이용하여 얻는다.
추출물을 얻기 위한, 용매는 당업계에서 통상적으로 이용되는 어떠한 용매도 포함한다. 바람직하게는, 상기 추출용매는 비극성 용매이고, 보다 바람직하게는 디클로로메탄, 헥산, 클로로포름 및 에틸에테르로 구성된 군으로부터 선택되는 비 극성 용매이며, 가장 바람직하게는 디클로로메탄이다.
본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 추출 과정 후, 추출물을 여과 및 농축한다.
상기 실측백나무의 총 추출물에 대하여 예쁜꼬마선충(C. elegans)을 이용하여 실험을 실시하면 항비만 효능을 갖는다는 것을 확인할 수 있다.
(b) 추출물의 분획화에 의한 세르퀴테르펜 유도체의 수득
실측백나무속 추출물의 분획화는 당업계에서 통상적으로 이용되는 분획화 방법 또는 정제 방법에 따라 실시할 수 있다. 가장 바람직하게는 분획화는 실리카겔 컬럼에 실측백나무속 추출물을 적용하여 실시한다.
본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 단계 (b)는 단계 (a)의 항비만 효능을 갖는 추출물을 대형 실리카겔 컬럼에 적용하여 실측백나무속 추출물을 로딩하여 세스퀴테르펜 유도체를 분리한다. 전개용매로는 당업계에 공지된 다양한 용매를 이용할 수 있으며, 바람직하게는 비극성 용매이고, 보다 바람직하게는 디클로로메탄, 헥산, 클로로포름 또는 에틸에테르, 가장 바람직하게는 디클로로메탄 및/또는 노말-헥산을 이용하여 항비만 효능을 갖는 세스퀴테르펜 유도체를 수득할 수 있다. 전개용매로서 디클로로메탄 및 노말-헥산을 이용하는 경우, 노말-헥산으로 시작하여 디클로로메탄의 농도를 높이면서 화합물들을 분리한다.
본 발명의 특징 및 이점을 요약하면 다음과 같다.
(ⅰ) 본 발명은 화학식 1, 2 또는 3으로 표시되는 세스퀴테르펜 유도체를 유효성분으로 포함하는 고지혈증, 지방간, 당뇨 또는 비만의 예방 또는 치료용 조성물을 제공한다.
(ⅱ) 본 발명의 조성물은 실측백나무속 식물을 이용하여 분리할 수 있으며, 화학적 방법을 통하여도 합성 가능하다.
(ⅲ) 실측백나무속 추출물 또는 세스퀴테르펜 유도체를 유효성분으로 포함하는 본 발명의 조성물은 체지방량의 감소, 내장 지방량의 감소, 총콜레스테롤 농도의 감소, 혈장 중성지방 및 간조직 중성지방의 감소, 공복시 혈당 감소 및 혈중 인슐린 농도의 감소를 초래하여, 궁극적으로 고지혈증, 지방간, 당뇨 또는 비만의 예방 또는 치료 활성을 나타낸다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 요지에 따라 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에 있어서 자명할 것이다.
실시예
실시예 1: 백목의 항비만성분 추출 및 분리
실측백나무속에 속하는 백목(쿠프레수스 푸네브리스, Cupressus funebris)의 목질부를 그늘에서 완전히 건조시켜 분쇄기로 분말로 만들었다. 백목 분말 10 kg에 디클로로메탄 45 ℓ를 가하여 25℃의 실온에서 2주일간 추출하였다. 추출은 2회 반복하였으며, 1차 추출물과 2차 추출물을 합하여 여과한 후에 감압 상태에서 50℃의 워터배스(water bath)에서 회전감압 농축하여 140 g의 총추출액을 얻었다. 백목의 총추출물에 대하여 예쁜꼬마선충(Caenorhabditis elegans)을 이용하여 항비만효능이 있음을 확인 한 후에 대형 실리카겔 컬럼을 이용하여 분리하였다. 컬럼용 실리카겔(230-400 mesh, Merck, Germany)을 이용하여 직경 65 mm, 높이 80 cm의 대형칼럼을 사용하여 백목 총추출물 140 g을 로딩하여 분리하였다. 전개용매로는 노말-헥산으로 시작하여 디클로로메탄을 0.1%에서 1%까지 증가시킴으로써 화합물-1, 화합물-2, 화합물-3, 화합물-4, 화합물-5, 및 화합물-6의 6종의 화합물을 분리하였다. 이들 6종의 화합물에 대하여 항비만실험을 실시하였다.
실시예 2: 백목에서 분리한 화합물의 구조분석
백목에서 분리한 6종의 화합물에 대하여 질량분석, 1H-NMR, 13C-NMR 등의 기기분석을 실시하여 세드릴 아세테이트(Cedryl acetate: 화합물-1), (-)-α-세드렌((-)-α-Cedrene: 화합물-2), (+)-β-세드렌((+)-β-Cedrene: 화합물-3), (+)-세드롤((+)-Cedrol: 화합물-4), (+)-α-푸네브렌((+)-α-Funebrene: 화합물-5) 및 (+)-β-푸네브렌((+)-β-Funebrene: 화합물-6) 임을 확인하였으며, 각 화합물의 기 기분석 결과와 화학구조는 다음과 같다.
화합물-1의 구조분석
화합물-1의 성상은 결정성 분말로써 융점은 44-46℃이었고, 분자식은 C17H28O2이었으며 질량분석을 실시한 결과 분자량은 264이었다.
1H-NMR 분석을 실시한 결과는 다음과 같다: 1H-NMR(400 MHz in CDCl3) δ 0.83(d, J=7.2, 3H), 0.97(s, 3H), 1.17(s, 3H), 1.25-1.29(1H), 1.30-1.45(4H), 1.52(s, 3H), 1.61-1.68(1H), 1.78-1.82(1H), 1.85-1.91(1H), 1.95(s, 3H), 2.00-2.03(1H), 2.38-2.42(1H).
또한, 화합물-1에 대한 13C-NMR 분석을 실시하였다: 13C-NMR(150 MHz, in CDCl3): δ(ppm) 25.8(C1), 37.0(C2), 41.0(C3), 54.0(C3a), 31.2(C4), 33.2(C5), 86.2(C6), 56.9(C7), 43.4(C8), 56.7(C8a), 41.3(C9), 15.5(C10), 25.3(C11), 170.3(C12), 22.8(C13), 26.9(C14), 28.4(C15).
이상의 기기분석으로부터 화합물-1은 세드릴 아세테이트(C17H28O2) 이었으며, 그 화학구조는 아래의 화학식과 같다.
화합물-2의 구조분석
화합물-2의 성상은 액체이었으며, 분자식은 C15H24이었으며 질량분석을 실시한 결과 분자량은 204이었다.
1H-NMR 분석을 실시한 결과는 다음과 같다: 1H-NMR(400 MHz in CDCl3) δ 0.84(d, J=7.2, 3H), 0.95(s, 3H), 1.02(s, 3H), 1.33-1.42(3H), 1.55-1.62(1H), 1.63-1.64(1H), 1.66-1.67(3H), 1.69-1.71(1H), 1.73-1.76(1H), 1.78-1.87(2H), 2.14-2.19(1H), 5.22(1H).
또한, 화합물-2에 대한 13C-NMR 분석을 실시하였다: 13C-NMR(100 MHz in CDCl3): δ(ppm) 24.8(C1), 36.1(C2), 41.5(C3), 53.9(C3a), 38.1(C4), 119.2(C5), 140.3(C6), 54.9(C7), 48.1(C8), 59.0(C8a), 40.7(C9), 15.4(C10), 24.7(C11), 25.6(C12), 27.7(C13).
이상의 기기분석으로부터 화합물-2는 (-)-α-세드렌(C15H24)이었으며, 그 화학구조는 아래의 화학식과 같다.
화합물-3의 구조분석
화합물-3의 성상은 액체였으며, 분자식은 C15H24이었으며 질량분석을 실시한 결과 분자량은 204이었다.
1H-NMR 분석을 실시한 결과는 다음과 같다: 1H-NMR(400 MHz in CDCl3) δ 0.84(d, J=7.2, 3H), 0.94(s, 3H), 0.97(s, 3H), 1.18-1.21(1H), 1.28-1.34(1H), 1.36-1.45(1H), 1.47-1.49(1H), 1.51-1.58(2H), 1.66-1.72(1H), 1.75-1.83(2H), 1.85-1.90(1H), 2.19(1H), 2.31-2.34(2H), 4.58(1H), 4.59(1H).
또한, 화합물-3에 대한 13C-NMR 분석을 실시하였다: 13C-NMR(150 MHz, in CDCl3): δ(ppm) 25.7(C1), 37.0(C2), 42.1(C3), 54.4(C3a), 33.7(C4), 29.7(C5), 151.9(C6), 60.7(C7), 42.3(C8), 56.4(C8a), 45.1(C9), 15.4(C10), 107.6(C11), 25.9(C12), 26.6(C13).
이상의 기기분석으로부터 화합물-3은 (+)-β-세드렌(C15H24)이었으며, 그 화학구조는 아래의 화학식과 같다.
화합물-4의 구조분석
화합물-4의 성상은 결정성 분말로써 융점은 55-59℃이었으며, 분자식은 C15H26O이었으며 질량분석을 실시한 결과 분자량은 222이었다.
1H-NMR 분석을 실시한 결과는 다음과 같다: 1H-NMR(CDCl3) δ 0.85(3H), 1.00(3H), 1.26(3H), 1.27-1.29(1H), 1.32(3H), 1.35-1.43 (4H), 1.51-1.58(3H), 1.61-1.71(3H), 1.78-1.89(3H).
또한, 화합물-4에 대한 13C-NMR 분석을 실시하였다: 13C-NMR(150 MHz, in CDCl3): δ(ppm) 25.4(C1), 37.0(C2), 41.5(C3), 54.1(C3a), 31.6(C4), 35.4(C5), 75.1(C6), 61.1(C7), 43.4(C8), 56.5(C8a), 42.0(C9), 15.6(C10), 30.2(C11), 27.7(C12), 28.9(C13).
이상의 기기분석으로부터 화합물-4는 (+)-세드롤(C15H26O)이었으며, 그 화학구조는 아래의 화학식과 같다.
화합물-5의 구조분석
화합물-5의 성상은 액체였으며, 분자식은 C15H24이었으며 질량분석을 실시한 결과 분자량은 204이었다.
1H-NMR 분석을 실시한 결과는 다음과 같다: 1H-NMR(CDCl3) δ 0.81-0.95 (6H), 1.06(s, 3H), 1.25-1.31 (1H), 1.32-1.46 (3H), 1.54-1.61 (2H), 1.61-1.64 (3H), 1.74-1.82 (1H), 1.92-1.99 (1H), 2.07-2.10 (1H), 2.15-2.32 (2H), 5.11 (1H).
또한, 화합물-5에 대한 13C-NMR 분석을 실시하였다: 13C-NMR(150 MHz, in CDCl3): δ(ppm) 21.8(C1), 34.1(C2), 37.2(C3), 55.5(C3a), 36.4(C4), 119.0(C5), 141.8(C6), 58.1(C7), 37.3(C8), 61.2(C8a), 36.6(C9), 18.1(C10), 18.4(C11), 24.3(C12), 24.3(C13).
이상의 기기분석으로부터 화합물-5는 (+)-α-푸네브렌(C15H24)이었으며, 그 화학구조는 아래의 화학식과 같다.
화합물-6의 구조분석
화합물-6의 성상은 액체였으며, 분자식은 C15H24이었으며 질량분석을 실시한 결과 분자량은 204이었다.
1H-NMR 분석을 실시한 결과는 다음과 같다: 1H-NMR(CDCl3) δ 0.82-0.90(6H), 1.06(s, 3H), 1.18-1.24 (1H), 1.24-.135 (2H), 1.35-1.41 (1H), 1.41-1.50 (1H), 1.12 (1H), 1.62-1.68 (1H), 1.71-1.80 (1H), 1.91-1.95 (1H), 2.22-2.38 (2H), 2.55-2.58 (1H), 4.57 (1H), 4.58 (1H).
또한, 화합물-6에 대한 13C-NMR 분석을 실시하였다: 13C-NMR(150 MHz, in CDCl3): δ(ppm) 19.4(C1), 34.1(C2), 35.1(C3), 55.6(C3a), 32.5(C4), 27.6(C5), 152.5(C6), 62.9(C7), 37.3(C8), 59.7(C8a), 36.6(C9), 18.3(C10), 106.6(C11), 21.6(C12), 21.6(C13).
이상의 기기분석으로부터 화합물-6은 (+)-β-푸네브렌(C15H24)이었으며, 그 화학구조는 아래의 화학식과 같다.
실시예
3:
백목에
존재하는
세스퀴테르펜(sesquiterpene)계
화합물과 구조가 유사한 합성화합물의 구조
백목에서 분리한 6종의 세스퀴테르펜계 화합물은 모두 3개의 링을 가진 구조로 밝혀졌으므로 이와 유사한 구조를 가진 합성 세스퀴테르펜에 대하여도 항비만실험을 실시하였다. 본 발명에서 항비만실험에 사용된 합성 세스퀴테르펜계 화합물의 종류와 화학구조는 다음과 같다. 합성 세스퀴테르펜계 화합물은 구입 가능한 것으로서 하기의 회사들로부터 구입 하였다:
화합물-7의 화학구조
세드렌 에폭사이드(Cedrene epoxide, C15H24), 절강황암향료유한공사(중국)
화합물-8의 화학구조
세드릴 포르메이트(Cedryl formate, C16H26O2), 시그마(미국)
화합물-9의 화학구조
메틸 세드릴 에테르(Methyl cedryl ether, C16H28O), 절강황암향료유한공사(중국)
화합물-10의 화학구조
(-)-클로벤((-)-Clovene, C15H24), 시그마(미국)
화합물-11의 화학구조
(+)-8(15)-세드렌-9-올((+)-8(15)-Cedren-9-ol, C15H24O), 시그마(미국)
화합물-12의 화학구조
(+)-사티벤((+)-Sativene, C15H24), 시그마(미국)
화합물-13의 화학구조
(-)-에피세드롤((-)-Epicedrol, C15H26O), 시그마(미국)
화합물-14의 화학구조
메틸 세드릴 케톤(Methyl cedryl ketone), 절강황암향료유한공사(중국)
화합물-15의 화학구조
세드레놀(Cedrenol, C15H24O), 강서장수관경향료유한공사(중국)
실시예
4:
예쁜꼬마선충을
이용한 15종의
세스퀴테르펜계
화합물의
항비만효능
측정
해부현미경(배율 50배)을 사용하여 제4단계(L4, 성충단계)의 예쁜꼬마선충(C. elegans) 7마리를 콜레스테롤을 추가한 S배지 3 ㎖에 옮긴 후, 하루 전날 O/N하여 액내 배양한 E. coli OP50(OD600 = 0.2) 100 ㎕를 추가하였다. 예쁜꼬마선충이 들어있는 액체배지에 자단향분획 시료를 가하여 16℃의 암실에서 100 rpm으로 회전 배양하였다. 시료는 DMSO에 녹여서 배양배지에 가하였으며, DMSO의 최종농도는 1% 이하로 하였다. 1% DMSO는 예쁜꼬마선충의 지방합성과 성장에 전혀 영향을 미치지 않았다. 예쁜꼬마선충에 시료를 처리하고 24 시간 후에 10 ㎍/㎖의 Nile red 시약 30 ㎕를 가하고(Nile red의 최종농도는 100 ng/㎖로 맞춤) 2일간 회전배양을 계속하였다.
슬라이드글라스에 0.3% NaN3 20 ㎕를 점적하고, 여기에 Nile red를 가한 후 2일간 액내 배양시킨 예쁜꼬마선충(C. elegans) 용액 100 ㎕를 가하여 운동을 정지시켰다. 형광현미경을 이용하여 암실에서 적색형광으로 발광되는 예쁜꼬마선충의 지방세포를 촬영하고, 대조군과 비교하여 지방량을 판정하였다. 지방함량이 적은 경우 +1로 표시했으며, 지방함량이 많으면 +4로 표시하였다. 본 실험에서는 알(egg)을 낳기 직전 상태인 성체(L4 stage) 예쁜꼬마선충을 사용하였다. 따라서 시료 처리 후에 알이 부화하게 되고, 시료처리 후 3일째에는 성체가 거의 사멸하고, 새로 부화하여 자라는 예쁜꼬마선충의 지방함량을 관찰하게 된다.
백목을 디클로로메탄으로 추출한 총추출물에 대하여 예쁜꼬마선충을 이용하여 항비만실험을 실시하였다. 총추출물의 농도를 0, 1, 10, 100 ㎍/㎖로 선충에 가하여 항비만실험을 실시한 결과, 표 1에 나타낸 바와 같이 10 ㎍/㎖ 이상의 농도에서 유의성 있는 항비만효능을 나타내었다.
| 항목 | 지방함량 | |||
| 시료농도(㎍/㎖) | 0 | 1 | 10 | 100 |
| 디클로로메탄 총추출액 | +4 | +4 | +3 | +2 |
(표에서 지방함량은 +1부터 +4까지 표시하였으며 +1은 지방함량이 가장 작은 것을 의미한다)
백목의 목질부에서 분리한 세드릴 아세테이트, (-)-α-세드렌, (+)-β-세드렌, (+)-세드롤, (+)-α-푸네브렌 및 (+)-β-푸네브렌 등의 6종과 이와 구조가 유사한 화합물인 세드렌 에폭사이드, 세드릴 포르메이트, 메틸 세드릴 에테르, (-)-클로벤, (+)-8(15)-세드렌-9-올, (+)-사티벤, (-)-에피세드롤, 메틸 세드릴 케톤 및 세드레놀 등의 9종을 각기 예쁜꼬마선충에 농도별(0, 1, 10, 100 ㎍/㎖)로 가하여 지방합성을 억제하는 정도를 암실에서 형광현미경으로 판정하였다. 그 결과 식물에서 분리한 총 6종의 세스퀴테르펜계 화합물이 모두 표 2 및 도 1에 나타낸 바와 같이 모두가 1 ㎍/㎖, 10 ㎍/㎖ 또는 100 ㎍/㎖에서 우수한 지방합성 억제작용을 나타내었다. 특히 백목식물에서 분리한 화합물 중에서 (-)-α-세드렌, (+)-β-세드렌, (+)-α-푸네브렌 및 (+)-β-푸네브렌 등이 1 ㎍/㎖의 저농도에서도 지방합성을 강하게 억제하였다.
| 항목 | 지방함량 | |||
| 시료농도(㎍/㎖) | 0 | 1 | 10 | 100 |
| 세드릴 아세테이트 | +4 | +4 | +3 | +2 |
| (-)-α-세드렌 | +4 | +2 | +2 | +2 |
| (+)-β-세드렌 | +4 | +2 | +3 | +2 |
| (+)-세드롤 | +4 | +4 | +4 | +3 |
| (+)-α-푸네브렌 | +4 | +3 | +2 | +2 |
| (+)-β-푸네브렌 | +4 | +1 | +1 | +2 |
(표에서 지방함량은 +1부터 +4까지 표시하였으며 +1은 지방함량이 가장 작은 것을 의미한다)
또한 예쁜꼬마선충을 대상으로 합성 세스퀴테르펜계 화합물의 항비만효능을 평가한 결과, 표 3 및 도 2에 나타난 바와 같이 모두 1 ㎍/㎖, 10 ㎍/㎖ 또는 100 ㎍/㎖에서 우수한 지방억제효능을 나타내었다. 이들 합성 화합물 중에서 특히 세드릴 포르메이트, 메틸 세드릴 에테르, (-)-클로벤, (+)-8(15)-세드렌-9-올, (+)-사티벤, (-)-에피세드롤, 메틸 세드릴 케톤 및 세드레놀 등은 1 ㎍/㎖의 저농도에서도 우수한 억제효능을 나타내었다.
따라서 본 발명에 사용된 총 15종의 세스퀴테르펜 계열의 화합물은 모두 우수한 체지방 감소효능을 나타내어 항비만치료제로 사용될 수 있음이 확인되었다.
| 항목 | 지방함량 | |||
| 시료농도 (㎍/㎖) | 0 | 1 | 10 | 100 |
| 세드렌 에폭사이드 | +4 | +4 | +3 | +2 |
| 세드릴 포르메이트 | +4 | +3 | +1 | +1 |
| 메틸 세드릴 에테르 | +4 | +1 | +2 | +2 |
| (-)-클로벤 | +4 | +2 | +2 | +2 |
| (+)-8(15)-세드렌-9-올 | +4 | +2 | +1 | +2 |
| (+)-사티벤 | +4 | +2 | +2 | +1 |
| (-)-에피세드롤 | +4 | +1 | +1 | +3 |
| 메틸 세드릴 케톤 | +4 | +3 | +2 | +1 |
| 세드레놀 | +4 | +2 | +1 | +1 |
(표에서 지방함량은 +1부터 +4까지 표시하였으며 +1은 지방함량이 가장 작은 것을 의미한다)
본 발명에 사용한 총 15종의 세스퀴테르펜계 화합물은 천연에서 분리한 것이든 합성으로 얻은 것이든 모두 물에는 녹지 않으며, 에탄올보다 극성이 작은 유기용매에는 잘 녹는 성질을 가지고 있으므로 모두 지용성이다. 따라서 이들 화합물은 모두 경구로 복용하였을 경우에 소장에서 흡수가 용이하게 되는 장점을 가지고 있다. 따라서 제품 개발시 분말형태인 성분은 정제로 만들 수 있으며, 액상인 화합물에 대해서는 연질캅셀제로 만들면 복용이 간편한 제품으로 생산될 수 있다. 각 화합물 중 비등점이 100℃ 이하인 화합물은 세드렌 에폭사이드(비등점: 94-95℃)이고, 비등점이 200℃ 이하인 화합물은 (+)-8(15)-세드렌-9-올(비등점: 166-168℃) 및 세드레놀(비등점: 166-169℃)이며, 그 외의 화합물은 모두 200℃ 이상으로써 실온에서 매우 안정한 화합물이다. 각 화합물의 물리적 특성은 표 4와 같다.
| 화합물 | 기원 | 성상 | 용해도 | 비등점(℃) |
| 세드릴 아세테이트 | 천연물 | 결정성분말 | 지용성 | 200-203 |
| (-)-α-세드렌 | 천연물 | 점성액체 | 지용성 | 261-262 |
| (+)-β-세드렌 | 천연물 | 점성액체 | 지용성 | 263-264 |
| (+)-α-푸네브렌 | 천연물 | 점성액체 | 지용성 | 252-253 |
| (+)-β-푸네브렌 | 천연물 | 점성액체 | 지용성 | 253-254 |
| (+)-세드롤 | 천연물 | 결정성분말 | 지용성 | 273-274 |
| 세드렌 에폭사이드 | 합성물 | 점성액체 | 지용성 | 94-95 |
| 세드릴 포르메이트 | 합성물 | 점성액체 | 지용성 | 308-309 |
| 메틸 세드릴 에테르 | 합성물 | 점성액체 | 지용성 | 268-269 |
| (-)-클로벤 | 합성물 | 점성액체 | 지용성 | 261-263 |
| (+)-8(15)-세드렌-9-올 | 합성물 | 결정성분말 | 지용성 | 166-168 |
| (+)-사티벤 | 합성물 | 점성액체 | 지용성 | 255-257 |
| (-)-에피세드롤 | 합성물 | 결정성분말 | 지용성 | 277-278 |
| 메틸 세드릴 케톤 | 합성물 | 점성액체 | 지용성 | 272-273 |
| 세드레놀 | 합성물 | 결정성분말 | 지용성 | 166-169 |
실시예
5: 마우스를 이용한 8종의
세스퀴테르펜계
화합물의 체중 및 내장지방 감소효능
실험식이 제조 및 실험동물의 사육
본 실험에서 사용한 비만유도식이는 본 연구책임자에 의해 개발된 고지방식이(hgh fat diet, HFD: 40% 지방 칼로리, 17 g 라드 + 3% 옥수수 오일/ 100 g 다이어트)이며, 세스퀴테르펜계 화합물이 포함된 식이는 HFD와 조성이 동일하되 종류별로 8종의 세스퀴테르펜계 화합물이 0.2% 수준으로 포함되었다(세드릴 아세테이트 함유식이, (-)-α-세드렌 함유식이, (+)-β-세드렌 함유식이, 세드렌 에폭사이드 함유식이, 메틸 세드릴 에테르 함유식이, 메틸 세드릴 케톤 함유식이, 세드레놀 함유식이 및 (+)-세드롤 함유식이). 실험식이의 조성은 하기 표 5와 같다.
| 성분 | 대조군(HFD) (g/kg diet) | 실험군 (g/kg diet) |
| 카제인 | 200 | 200 |
| DL-메티오닌 | 3 | 3 |
| 옥수수 전분 | 111 | 109 |
| 수크로오스 | 370 | 370 |
| 셀룰로오스 | 50 | 50 |
| 옥수수유 | 30 | 30 |
| 라아드 | 170 | 170 |
| 비타민 복합물 | 12 | 12 |
| 미네랄 복합물 | 42 | 42 |
| 콜린 비타르트레이트 | 2 | 2 |
| 콜레스테롤 | 10 | 10 |
| tert-부티하이드로퀴논 | 0.04 | 0.04 |
| 세스퀴테르펜계 화합물 | - | 2 |
| 총합(g) | 1,000 | 1,000 |
| 지방(% 칼로리) | 39.0 | 39.0 |
| 총 열량, kJ/kg diet | 19,315 | 19,315 |
6주령의 수컷 C57BL/6J 마우스를 고형사료로 1주일 간 실험실환경에 적응시킨 후, 난괴법에 따라 고지방식이대조군(HFD)과 8가지 실험군으로 임의 배치하여, 총 6주간 사육하였다. 식이는 매일 오전 10~11시 사이에 물과 함께 공급하였으며, 식이 섭취량은 매일, 그리고 체중은 3일에 한 번씩 측정하였다. 사료섭취에 따른 갑작스런 체중변화를 막기 위해 사료통을 제거하고 2시간 후에 체중을 측정하였으며, 식이효율은 실험식이 공급일로부터 희생일까지를 총 실험기간으로 하여, 실험기간 동안의 누적체중증가량을 총 식이섭취량으로 나누어 산출하였다. 실험동물을 12시간 이상 금식시킨 후, 디에틸에테르로 마취한 상태에서 혈액, 간 및 내장지방조직(부고환지방, 신장주변지방, 장간막지방 및 후복강지방)을 채취하여 0.1 M 인산완충용액(pH 7.4)으로 세척한 후, 무게를 측정하였다. 복부대동맥으로부터 채혈한 혈액은 1000× g에서 15분간 원심분리하여 혈장을 분리하였다.
체중 및 내장 지방량의 변화 확인
실험식이를 8주간 섭취시킨 후 8주간의 체중증가량을 살펴보면, 고지방식이대조군(HFD)에 비해 8 종류의 세스퀴테르펜계 화합물을 섭취시킨 군에서 25-60% 범위에서 모두 유의하게 감소하였다. 그 중에서도 메틸 세드릴 케톤 섭취군의 체중 감소효과가 가장 크게 나타나 대조군에 비해 8주간의 체중증가량이 60% 감소하였고, 그 다음이 (-)-α-세드렌, (+)-β-세드렌, 세드릴 아세테이트, 메틸 세드릴 에테르, 세드레놀, (+)-세드롤, 그리고 세드렌 에폭사이드 순으로 대조군에 비해 체중증가량이 더 낮게 나타났다(P < 0.05).
실험식이를 8주간 섭취시킨 후 부고환지방, 신장주변지방, 장간막지방 및 후복강지방을 합한 총내장지방 무게를 측정한 결과, 8종의 세스퀴테르펜계 화합물 섭취군에서 모두 대조군에 비해 총내장지방량이 25-55% 유의하게 감소하였다(P < 0.05). 그 중에서도 메틸 세드릴 케톤 섭취군의 내장지방량 감소효과가 가장 뚜렷하였고, 그 다음이 (-)-α-세드렌, 세드릴 아세테이트, (+)-β-세드렌, 메틸 세드릴 에테르, 세드레놀, 그리고 세드렌 에폭사이드 순으로 내장지방량 감소효과가 더 강하게 나타났으며(P < 0.05), (+)-세드롤군의 경우 대조군에 비해 내장지방량이 더 높은 경향을 보였다. 따라서 상기 8종의 세스퀴테르펜계 화합물은 0.2%(wt/wt, 실험식이 첨가량) 수준에서 모두 매우 탁월한 체중감소 효과가 있으며, (+)-세드롤을 제외한 상기 7종의 화합물은 모두 우수한 내장지방량 감소효과가 있음이 확인되었다(표 6).
| 군 | 체중증가량 (g/8 weeks) | 총내장지방량 (㎎/g 체중) |
| 대조군 | 16.6 ± 1.1 | 87.6 ± 5.50 |
| 세드릴 아세테이트 | 8.54 ± 0.84* | 46.4 ± 3.12* |
| 메틸 세드릴 에테르 | 9.31 ± 0.91* | 50.8 ± 6.12* |
| (-)-α-세드렌 | 6.73 ± 1.02* | 40.0 ± 4.31* |
| (+)-β-세드렌 | 7.13 ± 0.89* | 48.0 ± 8.27* |
| 세드렌 에폭사이드 | 12.4 ± 1.36* | 65.6 ± 4.43* |
| 메틸 세드릴 케톤 | 6.51 ± 1.40* | 39.4 ± 7.44* |
| 세드레놀 | 9.51 ± 1.47* | 57.8 ± 4.02* |
| (+)-세드롤 | 10.9 ± 0.85* | 92.4 ± 5.31 |
*Significantly different from the value for HFD group by Student’s t-test at P < 0.05.
실시예
6:
세스퀴테르펜계
화합물(총 8종)의
비만성
고지혈증, 지방간과 2형 당뇨의 예방 및 치료 효능
혈장 총콜레스테롤, 중성지방 및 포도당농도는 상업용 측정키트(Bio Clinical system)를 이용하여 각각 2회 반복 측정하였고, 인슐린농도는 마우스 인슐린 키트(Shibayaki, Japan)를 이용하여 ELISA로 측정하였다. 간조직의 지질성분을 Folch 등의 방법에 준하여 추출하였다. 0.25 g의 간조직에 1 mL의 증류수를 가한 후 polytron 균질기(IKA-WERKE GmbH & Co., Ultra-Turrax, Staufen, Germany)를 사용하여 균질화시켰다. 균질액에 클로로포름:메탄올 용액(2:1, v/v) 5 mL을 가하여 잘 혼합한 후, 1000× g에서 10분간 원심분리하여 하층액을 분리하였고, 상층액에 다시 클로로포름:메탄올 용액(2: 1, v/v) 2 mL을 첨가한 후, 동일 과정을 반복하여 간의 지질성분을 완전히 분리하였다. 이렇게 얻은 하층액에 클로로포름:메탄올:0.05% CaCl2 (3:48:47, v/v/v) 용액 3 mL을 가하여 1분간 혼합한 후 1000× g에서 10분간 원심분리하였고, 최종 하층액을 취하여 질소가스로 완전히 건조시킨 후, 건조된 지질을 1 mL의 메탄올에 용해하여 지질성분 분석에 사용하였다. 간조직 지질추출액의 중성지방 농도는 혈장의 분석을 위해 사용된 것과 동일한 상업용 지질분석 키트(Bio Clinical system)를 사용하여 측정하였다.
표 7에서 볼 수 있듯이, 표 5에 제시된 실험식이를 8주간 섭취시킨 마우스의 혈장 지질농도를 살펴보면, 총콜레스테롤농도가 메틸 세드릴 에테르 섭취군에서 고지방식이대조군에 비해 46% 유의하게 감소하였고, 그 외 (-)-α-세드렌, 세드레놀, 세드릴 아세테이트, (+)-β-세드렌, 메틸 세드릴 케톤, 세드렌 에폭사이드, 그리고 (+)-세드롤 섭취군에서도 대조군에 비해 29-43% 범위에서 혈장 총콜레스테롤농도가 모두 유의하게 감소하였다.
혈장 중성지방농도는 (-)-α-세드렌 군에서 대조군에 비해 50% 유의하게 감소하였고, 세드릴 아세테이트군 및 메틸 세드릴 케톤 섭취군에서 대조군에 비해 30% 유의하게 감소하였다. 그 외에 세드레놀, 메틸 세드릴 에테르, (+)-세드롤, (+)-β-세드렌, 그리고 세드렌 에폭사이드 섭취군에서도 혈장 중성지방농도가 대조군에 비해 18-25% 범위에서 모두 유의하게 감소하였다. 따라서 상기 8종의 세스퀴테르펜계 화합물은 고지방식이로 유도된 비만에서 나타나는 고지혈증 현상을 현저히 완화하는 효과가 있음을 알 수 있다.
간조직의 중성지방 농도 역시 (-)-α-세드렌 및 (+)-β-세드렌 섭취군에서 대조군에 비해 64% 및 63% 가장 현저히 감소하였고, 메틸 세드릴 케톤, 세드릴 아세테이트, 메틸 세드릴 에테르, 세드레놀 및 세드렌 에폭사이드 섭취군에서 대조군에 비해 37-56% 범위에서 모두 유의하게 감소하였다. 따라서 (+)-세드롤을 제외한 상기 7종의 세스퀴테르펜계 화합물은 고지방식이로 유도된 비만에서 나타나는 지방간 현상을 현저히 완화하는 효과가 있음을 알 수 있다.
식이성비만 동물모델 또는 인체비만에서는 혈중 인슐린 농도가 증가하면서 동시에 공복시 혈당이 증가되는 2형 당뇨현상이 수반되는 것은 잘 알려진 사실이다. 아울러 영양소 또는 대사물질 공급과잉에 의해 발생하는 염증반응에 대하여 최근 ‘metaflammation’이라는 용어가 등장하고, 비만을 ‘만성적으로 진행되는 저수준의 염증반응(chronic and low-level inflammation)’으로 해석하는 등, 비만과 면역체계와의 상관관계에 대한 연구가 활발히 진행 중에 있다. 즉, 다양한 비만합병증들(2형 당뇨, 인슐린저항성, 동맥경화, 암 및 천식 등)은 비만이 진행되는 과정에서 면역체계와의 상호작용에 의해 발생되는 것이라는 새로운 시각이 제기되고 있다. 그 예로, 선천성 면역반응에 관여하는 TLR4(toll-like receptor 4)의 경우 식이성지방(특히, 포화지방산)을 리간드로 사용하여 염증반응 및 인슐린저항성 경로에서 중요한 요소로 작용하는 한편, 중추신경계에서는 식욕조절에도 관여하는 것으로 제시된다.
본 실험에서는 고지방식이를 섭취한 마우스를 대상으로 8주간 세드릴 아세테이트를 섭취시킨 결과, 고지방식이대조군에 비해 공복시 혈당이 54% 현저히 저하되었을 뿐 아니라 혈중 인슐린농도 또한 49% 유의하게 감소되었고, 인슐린저항성지표(insulin resistance index, IRI) 또한 73% 현저히 감소하였다. 그 외에도 메틸 세드릴 에테르, (-)-α-세드렌, (+)-β-세드렌, 메틸 세드렌 케톤, 세드레놀, 그리고 세드렌 에폭사이드를 8주간 섭취시킨 군에서도 대조군에 비해 공복시 혈당(29-46% 수준에서), 인슐린농도(26-40% 수준에서) 및 인슐린저항성지표(42-63% 수준에서)가 모두 유의하게 저하되었다. (+)-세드롤 섭취군의 경우 공복시 혈당, 인슐린농도 및 인슐린저항성지표가 모두 대조군에 비해 감소하는 경향을 보였으나, 통계적 유의성은 나타나지 않았다. 따라서 이들 세스퀴테르펜계 화합물은 모두 2형 당뇨 또는 인슐린저항성을 개선하는 효과가 있으며, 이와 밀접하게 연관된 대사성 염증반응을 개선하는 효과 또한 기대된다.
| 군 | 혈장 | 간 | ||||
| 총콜레스테롤(mmol/L) | 중성지방 (mmol/L) | 포도당 (mmol/L) | 인슐린 (ng/mL) | IRIa | 중성지방 (μmol/g) | |
| 대조군 | 3.71± 0.11 | 1.61± 0.01 | 10.3± 0.50 | 0.96± 0.10 | 1.63± 0.21 | 44.3± 2.33 |
| 세드릴 아세테이트 | 2.53± 0.10* | 1.12± 0.06* | 4.67± 0.40* | 0.49± 0.07* | 0.44± 0.06* | 23.8± 2.33* |
| 메틸 세드릴 에테르 | 2.01± 0.24* | 1.29± 0.13* | 5.61± 0.53* | 0.67± 0.07* | 0.61± 0.08* | 24.4± 1.37* |
| (-)-α-세드렌 | 2.11± 0.16* | 0.81± 0.15* | 6.41± 0.57* | 0.67± 0.04* | 0.75± 0.13* | 16.1± 0.60* |
| (+)-β-세드렌 | 2.57± 0.19* | 1.32± 0.11* | 6.80± 0.41* | 0.70± 0.08* | 0.78± 0.11* | 16.6± 1.28* |
| 세드렌 에폭사이드 | 2.81± 0.18* | 1.32± 0.08* | 7.34± 0.68* | 0.71± 0.04* | 0.94± 0.14* | 27.8± 2.41* |
| 메틸 세드릴 케톤 | 2.60± 0.31* | 1.12± 0.11* | 6.88± 0.71* | 0.65± 0.06* | 0.78± 0.10* | 19.5± 1.30* |
| 세드레놀 | 2.42± 0.22* | 1.20± 0.10* | 7.24± 0.56* | 0.58± 0.07* | 0.71± 0.09* | 25.0± 1.81* |
| (+)-세드롤 | 2.98± 0.20* | 1.31± 0.10* | 9.8± 0.99 | 0.86± 0.07 | 1.45± 0.22 | 49.1± 4.10 |
*Significantly different from the value for HFD group by Student’s t-test at P < 0.05.
aIRI(insulin resistance index) = 10-3 pmol 인슐린 x mmol 포도당 x L-2
이상으로 본 발명의 특정한 부분을 상세히 기술하였는 바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 이러한 구체적인 기술은 단지 바람직한 구현 예일 뿐이며, 이에 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백하다. 따라서, 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항과 그의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.
도 1은 백목에서 분리한 성분의 예쁜꼬마선충에서 항비만효능을 보여준다. 도면에서 사진내의 숫자는 Nile Red 시약으로 염색된 지방함량이며, 숫자가 작을수록 지방함량이 작은 것을 나타낸다.
도 2는 합성 유도체성분의 예쁜꼬마선충에서 항비만효능을 보여준다. 도면에서 사진내의 숫자는 Nile Red 시약으로 염색된 지방함량이며, 숫자가 작을수록 지방함량이 작은 것을 나타낸다.
Claims (21)
- 다음의 화학식 4 내지 6, 11, 14 및 15 중 어느 하나로 표시되는 세스퀴테르펜 유도체(sesquiterpene derivatives)를 유효성분으로 포함하는 지방간, 당뇨 또는 비만의 예방 또는 치료용 조성물:화학식 4
화학식 5
화학식 6
화학식 11
화학식 14
화학식 15
- 제 1 항에 있어서, 상기 세스퀴테르펜 유도체는 화학식 4로 표시되는 세드릴 아세테이트(cedryl acetate), 화학식 5로 표시되는 α-세드렌(α-cedrene) 또는 화학식 6으로 표시되는 β-세드렌(β-cedrene)인 것을 특징으로 하는 조성물.
- 삭제
- 제 2 항에 있어서, 상기 세스퀴테르펜 유도체는 백목(쿠프레수스 푸네브리스, Cupressus funebris)의 추출물 또는 분획물에 포함된 것을 특징으로 하는 조성물.
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 제 1 항에 있어서, 상기 세스퀴테르펜 유도체는 화학식 11로 표시되는 메틸 세드릴 에테르(methyl cedryl ether), 화학식 14로 표시되는 메틸 세드릴 케톤(methyl cedryl ketone) 또는 화학식 15로 표시되는 세드레놀(cedrenol)인 것을 특징으로 하는 조성물.
- 삭제
- (a) 약제학적 유효량의 백목 추출물; 및 (b) 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하며 상기 추출물은 하기 화학식 4 내지 6으로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 또는 그 이상의 화합물을 포함하는, 지방간, 당뇨 또는 비만의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.화학식 4
화학식 5
화학식 6
- 다음의 화학식 4 내지 6, 11, 14 및 15 중 어느 하나로 표시되는 세스퀴테르펜 유도체를 유효성분으로 포함하는 지방간, 당뇨 또는 비만의 개선용 식품 조성물:화학식 4
화학식 5
화학식 6
화학식 11
화학식 14
화학식 15
- 삭제
- 삭제
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