CN103626636B - 一种链霉倍半萜三醇及其制备方法和应用 - Google Patents

一种链霉倍半萜三醇及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种新的链霉倍半萜三醇及其制备方法和应用。链霉倍半萜三醇，其结构如式(Ⅰ)所示，为一新骨架化合物，对LPS诱导的TNFα生成有很强的抑制作用，且无细胞毒活性，因此可以用于制备抗炎药物或作为抗炎药物的前体，用于治疗多种炎症，因此本发明为开发抗炎药物提供了新的备选化合物，对开发中国海洋药物资源具有重要的意义。

Description

一种链霉倍半萜三醇及其制备方法和应用
技术领域：
本发明属于天然产物领域，具体涉及一个新颖结构的链霉倍半萜三醇类化合物及其制备方法和应用。
背景技术：
天然产物一直都是各类药物研发的重要源泉。目前，从海洋微生物，特别是从海洋放线菌中，获得新颖骨架的活性次生代谢产物已逐渐成为天然药物研究的重要方向。
发明内容：
本发明的第一个目的是提供一种具有抗炎活性的新骨架的倍半萜三醇类化合物-链霉倍半萜三醇(strepsesquitriol)或其药用盐。
本发明的链霉倍半萜三醇或其药用盐，其结构如式(I)所示：
本发明的第二个目的是在于提供一种上述链霉倍半萜三醇的制备方法，其特征在于，所述的链霉倍半萜三醇是从链霉菌Streptomyces sp.SCSIO 10355的发酵培养物中分离得到的。
优选，具体通过以下方法制备：
(a)制备链霉菌Streptomyces sp.SCSIO 10355的发酵培养物；
(b)将发酵培养物的发酵液和菌丝体分离，发酵液用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯萃取液浓缩后得到浸膏A；菌丝体先用乙醇浸提，乙醇浸提液回收乙醇后剩余水混合液用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯萃取液浓缩后得到浸膏B，将浸膏A和浸膏B合并，得到粗提物；
(c)粗提物经中压反相硅胶柱层析，以水-甲醇为洗脱剂，从体积比100:0梯度洗脱至0:100，收集水-甲醇体积比为1:1洗脱的馏分；将该馏分进行凝胶柱层析纯化处理，洗脱系统为氯仿-甲醇体积比1:1，洗脱部分最后用薄层制备色谱法，展开剂为氯仿-丙酮体积比10:1，进行纯化后得到链霉倍半萜三醇；
所述的(a)步骤的制备链霉菌Streptomyces sp.SCSIO 10355的发酵培养物优选通过以下方法制备：将活化的链霉菌Streptomyces sp.SCSIO 10355接入种子培养基中，28℃，200rpm，培养72h制得种子液，将种子液以体积百分比10％的接种量接入到发酵培养基中，28℃，180rpm，振荡培养10d，而制得发酵培养物，所述的种子培养基和发酵培养基的配方都为每升培养基中含有：可溶性淀粉15g，豆粉5g，蛋白胨15g,甘油15g，CaCO32g，粗海盐30g，余量为水，pH 7.4。
本发明的第三个目的在于提供链霉菌Streptomyces sp.SCSIO 10355在制备上述链霉倍半萜三醇中的应用。
本发明通过实验发现化合物链霉倍半萜三醇对LPS诱导的TNFα的生成具有较强的抑制作用，在浓度为100μM时，其抑制率为35.4％，在相同浓度下，对RAW264.7细胞无细胞毒活性，因此可望开发成为无毒的抗炎新药。
因此，本发明的第四个目的是提供链霉倍半萜三醇在制备抗炎药物中的应用。
本发明的第五个目的是提供一种抗炎药物，其特征在于，含有有效量的作为活性成份的链霉倍半萜三醇，和药学上可以接受的载体。
综上可知，本发明的链霉菌Streptomyces sp.SCSIO 10355能够产生具有抗炎活性的新颖倍半萜三醇结构化合物-链霉倍半萜三醇，该化合物对LPS诱导的TNFα的生成具有较强的抑制作用，因此能够用于制备抗炎药物，为开发高效、低毒的抗炎药物提供了理想的侯选化合物。
在对海洋放线菌的次级代谢产物的研究过程中，我们分离得到一个新颖骨架的倍半萜三醇类化合物-链霉倍半萜三醇(strepsesquitriol)，该化合物具有罕见的笼状螺环(spiro-caged)结构，且具有很强的抗炎作用，且在有效剂量下，未发现有细胞毒性。因此是开发成为结构新颖、活性高效的抗炎药物的理想侯选化合物。
本发明的深海放线菌链霉菌Streptomyces sp.SCSIO 10355于2013年8月12日保藏于中国微生物菌种保藏管理委员会普通微生物中心(CGMCC)，地址：北京市朝阳区北辰西路1号院3号中国科学院微生物研究所，保藏编号为：CGMCC No.4.7120。
附图说明：
图1是链霉倍半萜三醇(strepsesquitriol)关键的1H–1H COSY(加粗线)和HMBC(箭头)相关(所用溶剂左为CD3OD，右为DMSO-d6)；
图2是链霉倍半萜三醇(strepsesquitriol)关键的NOESY相关。
具体实施方式：
以下实施例是对本发明的进一步说明，而不是对本发明的限制。
实施例1：链霉倍半萜三醇(strepsesquitriol)的制备和分离
1、种子培养基(发酵培养基)：每升培养基按重量计算，包括可溶性淀粉15g，豆粉5g，蛋白胨15g,甘油15g，CaCO32g，粗海盐30g，余量为水，pH 7.4。将上述组份按其含量混合均匀，然后121℃，灭菌30min，备用。
2、发酵
2.1、种子培养：将活化的链霉菌Streptomyces sp.SCSIO 10355接入每瓶含有50mL种子培养基的250mL的锥形培养瓶中，28℃，200rpm，培养72h制得种子液。
2.2、发酵培养：将种子液以10％的接种量(体积百分比)接入到20L发酵培养基中，28℃，180rpm，振荡培养10d，而制得发酵培养物。
3、萃取：发酵培养物经离心(3500rpm，8min)将发酵液和菌丝体分离，发酵液用乙酸乙酯萃取4次，合并乙酸乙酯萃取液，减压蒸馏浓缩后得到浸膏A(21.5g)；菌丝体先用乙醇浸提3次，每次15min，合并浸提液，减压回收乙醇后剩余水混合液用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯萃取液减压蒸馏浓缩后得到浸膏B(10.4g)，将浸膏A和浸膏B合并，得到粗提物(31.9g)。
4、链霉倍半萜三醇(strepsesquitriol)的分离和鉴定
将浸膏A和浸膏B合并的粗提物(31.9g)经中压反相硅胶(YMC-GEL ODS-A)柱层析色谱，用水-甲醇溶剂系统，从体积比100：0到0：100梯度洗脱，其中50％甲醇(即甲醇-水体积比1：1)洗脱部分(0.7g)，进一步经葡聚糖凝胶Sephadex LH-20柱子层析，以氯仿-甲醇(体积比1:1)为洗脱剂洗脱，洗脱得到的馏分最后采用制备薄层色谱(prep.TLC)，以氯仿-丙酮(体积比10:1)为展开剂展开三次，收集比移值约为0.5的化合物，得到链霉倍半萜三醇(strepsesquitriol)(5.4mg)。
结构鉴定：链霉倍半萜三醇(strepsesquitriol)为白色无定形粉末，其核磁数据归属如表1所示；其高分辨质谱HRESIMS给出一个分子离子峰m/z 277.1776([M+Na]+)，确定其分子式为：C15H26O3，不饱和度为3。在1H NMR中，可以发现有一个连氧的次甲基【δH 3.79(1H,d,J＝6.3Hz,H-2)】，一个甲基双峰和三个甲基单峰【(δH 1.02,1.03s,1.09s,and 1.48s,each 3H,Me-4a,9a,9b,10a)】，这些信号峰在13C NMR谱中对应为：δC 80.1(CH,C-2)，14.6(CH3,C-4a)，23.3(CH3,C-10α)，21.8(CH3,C-9b)，30.2(CH3,C-9a)。综合分析其1H、13C和DEPT NMR谱，可以发现strepsesquitriol A一共有15个碳，包括四个季碳【其中两个连氧δC 87.3(C-5)和85.0(C-10)】，三个次甲基、四个亚甲基和四个甲基(表1)。鉴于该15个碳均为sp3杂化碳，可推测链霉倍半萜三醇(strepsesquitriol)为一个三环结构。
在其1H–1H COSY谱中，发现有两个长链相关：H-2(δH 3.79)/H-3β(δH 2.41)/H-4(δH2.21)/H-4a(δH 1.02)及H-6β(δH 1.87)/H-7β(δH 1.43)/H-7α(δH 1.84)/H-8(δH 1.52)/H-11β(δH1.13)。由此推测得到两条碳链：C-2/C-3/C-4/C-4a及C-6/C-7/C-8/C-11。在HMBC谱中，根据四个甲基、一个连氧次甲基(H-2)及两个亚甲基((H-6，H-11)的相关信号，将此两条碳链与其他碳相连，从而可得到其平面结构为：4,9,9,10-tetramethyl-2,5,10-trihydroxyltricyclo[6.2.1.01,5]undecane。为了进一步确认其结构，我们将链霉倍半萜三醇(strepsesquitriol)溶解于DMSO-d6中重新做谱，发现5-OH(δH5.61s)与C-5/C-4/C-1/C-6相关，2-OH(δH4.11,d,J＝9.9Hz)与C-2/C-1相关，而10-OH(δH5.43s)与C-1/C-10/C-9相关，从而验证了链霉倍半萜三醇(strepsesquitriol)的平面结构(图1)。
链霉倍半萜三醇(strepsesquitriol)相对构型的确定通过在DMSO-d6溶剂中的NOESY相关而得。如图2所示，H-3β与H-2/H-11β/H-4相关，而H-4与H-6β/H-7β/H-11β相关，H-11α与H-2/H-9a/H-10a相关，此外，H-3α与2-OH/H-4a相关，H-4a与5-OH相关，而5-OH与H-6α/H-9b相关，H-9b与H-7α/H-6α/10-OH相关。从而表明H-2/H-3β/H-4/H-6β/H-7β/H-11/H-9a/H-10a处于同一平面，与2-OH/H-3α/H-4a/5-OH/H-6α/H-7α/H-9b/10-OH正好相反。由于H-6α与H-9b/10-OH相关，H-11β与H-7β，H-11α与H-9a/H-10a分别相关，由此可推测B环为椅式构型，而C环为信封式构型。此外，H-11β与H-4/H-3β相关，由此推测A环也为信封式构型。综上所述，链霉倍半萜三醇(strepsesquitriol)确定为：4α,9,9,10β-tetramethyl-2α,5α,10α-trihydroxyltricyclo[6.2.1.01,5]undecane。通过离子计算化学手段，(1R,2R,4S,5S,8S,10S)-与(1S,2S,4R,5R,8R,10R)-4,9,9,10-tetramethyl-2,5,10-trihydroxyltricyclo[6.2.1.01,5]undecane的理论旋光值(theoretical OR)分别为+28.5和-28.6，由于实测值(+21.0)与+28.5非常接近，且与-28.6正好相反，由此确定了其绝对构型为：(1R,2R,4S,5S,8S,10S)-4,9,9,10-tetramethyl-2,5,10-trihydroxyltricyclo[6.2.1.01,5]undecane。
由此确定链霉倍半萜三醇(strepsesquitriol)的结构如式(I)所示：
表1.链霉倍半萜三醇(strepsesquitriol)的1H-和13C-NMR数据归属
a在BrukerAvance 500NMR色谱仪上测量所得，溶剂为CD3OD；b在BrukerAvance 600NMR色谱仪上测量所得，溶剂为DMSO-d6。
实施例2：链霉倍半萜三醇(strepsesquitriol)的抗炎活性测定
链霉倍半萜三醇(strepsesquitriol)对RAW264.7巨噬细胞中脂质过氧化酶(LPS)诱导TNFα生成的抑制活性，实验方法参考文献(Fan,S.Y.；Zeng,H.W.；Pei,Y.H.；Li,L.；Ye,J.；Pan,Y.X.；Zhang,J.G.；Yuan,X.；Zhang,W.D.The anti-inflammatory activities of an extract andcompounds isolated from Platycladus orientalis(Linnaeus)Franco in vitro and ex vivo JEthnopharmacol2012,141,647–652)ENREF 3，结果如表2所示：在100μM的浓度下，链霉倍半萜三醇(strepsesquitriol)表现出很强的抑制活性，其抑制率为35.4％。相同剂量下，阳性对照药N-p-tosyl-l-phenylalanine chloromethyl ketone的抑制率为60.6％。此外，在100μM的浓度下，链霉倍半萜三醇(strepsesquitriol)没有表现出细胞毒活性，因此提示能够被用于制备低毒高效的抗炎药物。
表2.链霉倍半萜三醇(strepsesquitriol)对LPS-诱导的TNFα生成的抑制活性结果
a TPCK：N-对-甲苯磺酰基-L-苯丙氨酸氯甲基酮(N-p-tosyl-l-phenylalanine chloromethyl ketone)，阳性对照药。

Claims (7)

1.链霉倍半萜三醇或其药用盐，其结构如式(I)所示：
2.一种权利要求1所述的链霉倍半萜三醇的制备方法，其特征在于，所述的链霉倍半萜三醇是从链霉菌Streptomyces sp.SCSIO 10355的发酵培养物中分离得到的。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的链霉倍半萜三醇具体通过以下方法制备：
(a)制备链霉菌Streptomyces sp.SCSIO 10355的发酵培养物；
(b)将发酵培养物的发酵液和菌丝体分离，发酵液用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯萃取液浓缩后得到浸膏A；菌丝体先用乙醇浸提，乙醇浸提液回收乙醇后剩余水混合液用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯萃取液浓缩后得到浸膏B，将浸膏A和浸膏B合并，得到粗提物；
(c)粗提物经中压反相硅胶柱层析，以水-甲醇为洗脱剂，从体积比100:0梯度洗脱至0:100，收集水-甲醇体积比为1:1洗脱的馏分；将该馏分进行凝胶柱层析纯化处理，洗脱系统为氯仿-甲醇体积比1:1，洗脱部分最后用薄层制备色谱法，展开剂为氯仿-丙酮体积比10:1，进行纯化后得到链霉倍半萜三醇。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述的(a)步骤的制备链霉菌Streptomycessp.SCSIO 10355的发酵培养物是通过以下方法制备：将活化的链霉菌Streptomyces sp.SCSIO 10355接入种子培养基中，28℃，200rpm，培养72h制得种子液，将种子液以体积百分比10％的接种量接入到发酵培养基中，28℃，180rpm，振荡培养10d，而制得发酵培养物，所述的种子培养基和发酵培养基的配方都为每升培养基中含有：可溶性淀粉15g，豆粉5g，蛋白胨15g,甘油15g，CaCO32g，粗海盐30g，余量为水，pH7.4。
5.链霉菌Streptomyces sp.SCSIO 10355在制备权利要求1所述的链霉倍半萜三醇中的应用。
6.权利要求1所述的链霉倍半萜三醇在制备抗炎药物中的应用。
7.一种抗炎药物，其特征在于，含有有效量的作为活性成份的权利要求1所述的链霉倍半萜三醇，和药学上可以接受的载体。
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