CN103508993B - 苯并吡喃化合物的制备方法和抗肺纤维化的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种苯并吡喃化合物的制备方法和抗肺纤维化的用途。苯并吡喃化合物结构式如下：其中，R1选自氢、C1～C4烷基、各种氨基酸去掉氨基部分后余下的基团中的一种，R2选自氢、C1～C4烷基、各种氨基酸去掉氨基部分后余下的基团中的一种，R3选自氢、C1～C4烷基中的一种，n为1～4中任一整数。该苯并吡喃化合物是由厦门链霉菌(Streptomyces xiamenensis)CGMCC No.5675的发酵液经提取，分离，纯化而得。本发明制得的厦门霉素衍生物具有更高的抑制正常人肺成纤维细胞的增殖和活力的性能，可用于制备抗肺纤维化药物。

Description

苯并吡喃化合物的制备方法和抗肺纤维化的用途
技术领域
本发明属于天然药物化学领域，具体涉及一种苯并吡喃化合物的制备方法和抗肺纤维化的用途。
背景技术
目前，关于苯并吡喃benzopyran类化合物，即厦门霉素，已有一些文献报道，如日文专利[Kawamura，N．；Tsuji，E．；Watanabe，Y．；Tsuchihashi，K．；Takako，T．Benzopyran derivatives，their manufacture with Streptomyces species，and theiruse for treatment of asthma and rheumatoid arthritis．Daiichi Seiyaku Co．，Ltd．；Mercian Corp．：Kyoto，Japan，7March2000．]和文献[Xu，M．J．；Liu，X．J．；Zhao，Y．L．；Liu，D．；Xu，Z．H．；Lang，X．M．；Ao，P．；Lin，W．H．；Yang，S．L．；Zhang，Z．G．；Xu，J．，Identification and characterization of an anti-fibroticbenzopyran compound isolated from mangrove-derived Streptomyces xiamenensis．Mar Drugs2012，10，(3)，639-54；Liu，X．J．；Xu，M．J．；Fan，S．T．；wu，Z．；Li，J．；Yang，X．M．；Wang，Y．H．；Xu，J．；Zhang，Z．G．，Xiamenmycin attenuateshypertrophic scars by suppressing local inflammation and the effects ofmechanicai stress．J Invest Dermatol2013，133，(5)，1351-60．]中，曾报道了厦门霉素的提取分离和结构鉴定，并报道了其具有抗炎、抗纤维化活性和抗增生性瘢痕活性的报道。
基因工程菌株CGMCC NO．5675为携带利福霉素和链霉素抗性的Streptomycesxiamenensis，未见从该菌株中分离得到苯并吡喃类化合物的文献报道。由于厦门霉素C(本发明的苯并吡喃化合物的俗称)相比厦门霉素本身，失去了氨基酸侧链，为新颖结构化合物。首次对该化合物的抗肺纤维化活性进行测定，发现优于已知化合物厦门霉素。
发明内容
本发明的目的在于提供一种抑制正常人肺成纤维细胞的增殖能力更强、抗肺纤维化活性更高的苯并吡喃化合物的制备方法和抗肺纤维化的用途。本发明首次发现基因工程菌株-厦门链霉菌(Streptomyces xiamenensis)CGMCC NO．5675的提取物中能够产生该苯并吡喃化合物。
所述厦门链霉菌(Streptomyces xiamenensis)已于2011年12月29日递交CGMCC中国微生物菌种保藏管理委员会普通微生物中心保藏，保藏地址为北京市朝阳区北辰西路1号院3号，中国科学院微生物研究所，菌种保藏编号为CGMCC NO．5675。
本发明目的是通过以下技术方案来实现的：
第一方面，本发明涉及一种苯并吡喃化合物，其结构式如下式(I)所示：
其中，R1选自氢、C1～C4烷基、各种氨基酸去掉氨基部分后余下的基团中的一种，R2选自氢、C1～C4烷基、各种氨基酸去掉氨基部分后余下的基团中的一种，R3选自氢、C1～C4烷基中的一种，n为1～4中任一整数。
优选地，R1选自氢或者甲基，R2选自氢或者甲基，R3选自氢或者甲基，n=1或2。
优选地，所述苯并吡喃化合物的结构式如下式(II)所示：
第二方面，本发明涉及一种上述的苯并吡喃化合物的制备方法，厦门链霉菌(Streptomyces xiamenensis)CGMCC NO．5675的发酵液经提取，分离，纯化，制得所述苯并吡喃化合物。
优选地，所述方法具体包括如下步骤：
A、所述厦门链霉菌(Streptomyces xiamenensis)CGMCC NO．5675进行液体发酵培养，发酵液经提取，浓缩，得总提物；
B、以氯仿-甲醇为洗脱剂，所述总提物经硅胶柱层析梯度洗脱；所述梯度洗脱采用的氯仿与甲醇的体积比依次为100：1、70：1、60：1、50：1、30：1、15：1、10：1、5：1、2：1、1：1；流速为15秒／滴，每个洗脱流份分别接收200毫升；
C、以甲醇为洗脱剂，将所述步骤B中氯仿与甲醇的体积比为15：1时洗脱得到的组分凝胶柱层析分离，流速为70～90秒／滴，纯化，即得所述苯并吡喃化合物。
优选地，步骤C还包括：将所述氯仿与甲醇的体积比为15：1的洗脱组分的相邻组分进行高效液相色谱分析，以所述苯并吡喃化合物在206nm，260nm的紫外吸收为准，合并具有相同吸收的组分；合并后的组分继续纯化，即得所述苯并吡喃化合物。
优选地，步骤A中，所述提取具体为：发酵液离心后上清液用乙酸乙酯萃取，残渣用等体积的混合溶剂提取，合并所述上清液的萃取液和残渣的提取液，即可；所述混合溶剂是体积比为80：15：5的乙酸乙酯、甲醇、甲酸的混合物。
优选地，步骤C中，所述纯化具体为：将洗脱下来的组分收集，用高效液相进行纯化，以乙腈／水溶液为流动相，洗脱梯度为乙腈与水的体积比在35分钟内由45：55变成55：45。
第三方面，本发明还涉及一种前述的苯并吡喃化合物在制备抗肺纤维化药物中的用途。
优选地，所述抗肺纤维化药物用于治疗急性呼吸窘迫综合征、急性间质性肺炎或特发性肺纤维化慢性型的急性恶化症。
第四方面，本发明还涉及一种抗肺纤维化药物组合物，其中含有前述的苯并吡喃化合物，或者其药学上可接受的酸或碱的盐，或者溶剂化合物作为有效成分。
优选地，所述药物组合物为口服制剂或注射制剂。
本发明具有如下的有益效果：
1、本发明是从基因工程菌株-厦门链霉菌(Streptomyces xiamenensis)CGMCC NO．5675的提取物制得苯并吡喃化合物，且药物成分天然；
2、本发明的苯并吡喃化合物具有可抑制正常人肺成纤维细胞的增殖和活力，其抗纤维化活性的有效浓度高达15μg／ml，且毒性较低；
3、现有抗纤维化药物多为激素类，长期使用具有很大的副作用，而本发明的苯并吡喃化合物是区别于激素类药物的活性小分子，具有良好的市场应用和推广前景。
附图说明
通过阅读参照以下附图对非限制性实施例所作的详细描述，本发明的其它特征、目的和优点将会变得更明显：
图1为本发明的苯并吡喃化合物-厦门霉素C的结构图；
图2为在苯并吡喃化合物-厦门霉素C抑制人肺成纤维细胞增殖实验中的CCK-8试剂染色后的定量示意图。
图3为在厦门霉素抑制人肺成纤维细胞增殖实验中的CCK-8试剂染色后的定量示意图。
具体实施方式
下面结合附图和具体实施例对本发明进行详细说明。以下实施例将有助于本领域的技术人员进一步理解本发明，但不以任何形式限制本发明。应当指出的是，对本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进。这些都属于本发明的保护范围。
实施例1、苯并吡喃化合物的分离精制
取S.xiamenensis M6菌株(即厦门链霉菌(Streptomyces xiamenensis)CGMCC NO．5675)进行液体发酵培养(30升)，7天，离心后上清液用乙酸乙酯萃取3次，残渣用等体积的乙酸乙酯：甲醇：甲酸=80：15：5(体积比)的混合溶剂提取3次，每次12小时。将提取液合并，浓缩，得总提物13．4克。取总提取物用适量氯仿-甲醇混合溶剂溶解后加10克200-300目硅胶G(青岛海洋化工集团公司产品)拌样，上到装填有50克正相硅胶玻璃减压柱上，以氯仿-甲醇(100：1，70：1，60：1，50：1，30：1，15：1，10：1，5：1，2：1，1：1，(体积比)至甲醇]梯度洗脱，流速为15秒／滴，150～100毫升／瓶接收，洗脱溶剂的极性通过提高氯仿中甲醇的用量来梯度递增，每个洗脱流份分别接收200毫升，根据薄层层析检测合并流份。取氯仿-甲醇体积比为15：1的组分继续用凝胶柱层析进行分离，采用Sephadex LH-20为填料，甲醇为洗脱剂，流速为70～90秒／滴，5～6毫升／管接收，将得到的组分进行合并后，采用高效液相进行分离，采用乙腈／水溶液为流动相，洗脱梯度为45％乙腈-水溶液在35分钟内变成55％乙腈-水溶液(体积比)，采用半制备C18色谱柱，得化合物1。然后将除氯仿-甲醇体积比为15：1的组分外的其余组分(尤其是氯仿-甲醇体积比为15：1对应的洗脱组分的相邻组分)进行高效液相色谱分析，以该化合物在206nm，260nm的紫外吸收为准，合并具有相同吸收的组分。最后，将合并后的组分同样采用高效液相进行纯化，采用乙腈／水溶液为洗脱剂，洗脱梯度为45％乙腈-水溶液在35分钟内变成55％乙腈-水溶液(体积比)，采用半制备C18色谱柱，该步骤为关键步骤，由于厦门霉素C与其类似物厦门霉素的色谱特点非常相似，因此分离具有难度，须采用如上半制备高效液相的方法才能得到纯品。得到如图1所示的苯并吡喃化合物(化合物1，厦门霉素C)1．5毫克。
化合物1的理化性质：黄色无定型粉末：[α]26 D+28．45°(c0．0034，MeOH)：UV(MeOH)λmax=206，260nm：CD(c0．0024，MeOH)△ε201+12．3，△ε202+9．6，△ε205+8．0，△ε207．4+7．1，△ε213．6+0．14，△ε217-1．2，△ε245．2+2．0，△ε259．8+3．14，△ε283+0．03；1H and 13C NMR data，see Table2；HRESIMS m／z290．1768[M+H]+，(calcdfor C17H24NO3，m／z290．1756)，288．1610[M-H]-，(calcd for C17H22NO3，m／z288．2073)．
表1
本表1信号归属基于DEPT、1H-1H COSY、HMQC及HMBC图谱解析结果。碳信号的多重度利用DEPT方法确定并分别用C(单重峰)、CH(二重峰)、CH2(三重峰)和CH3(四重峰)表示。
实施例2、苯并吡喃化合物抑制人肺成纤维细胞的增殖和活力实验
材料如下：
细胞：人肺成纤维细胞(human lung fibroblasts，W126细胞)；药物：由上述实施例得到的化合物1(厦门霉素C)，化合物2(厦门霉素)其中，采用化合物1的为药物处理实验组，采用化合物2为药物处理对比组。
方法：将生长至70-80％融合之WI26细胞0．25％胰酶消化后接种于96孔板，每孔1×103个细胞。24小时后换液并加药，药物处理实验组化合物1终浓度为15μg／ml，溶剂DMSO浓度为1／1000，对照组为DMSO，终浓度为1／1000。药物处理对比组化合物2终浓度为30μg／ml，溶剂DMSO浓度为1／1000，对照组为DMSO，终浓度为1／1000。加药0，1，2，3，4，5，6天后分别测量细胞活力。测量方法为，吸出培养基，每孔加入完全培养基100μl及CCK-8试剂10μl，培养箱孵育60分钟后酶标仪测量光吸收值，波长为450nm。实验重复3次。
实验结果如图2所示，由附图可得知：化合物1能够抑制人肺成纤维细胞的增殖。当给药量为15μg／ml，给药一天后，给药组与对照组相比具有显著性的差异，抑制率达到13．8％。给药六天后，抑制率为38％。因此，本发明的苯并吡喃化合物可用于制备抗肺纤维化药物。实验组与对比组相比，化合物1的有效浓度降低一倍，同时抑制率比化合物2提高近10％，因此活性大大优于已知化合物。此外，从化合物1对于人肺成纤维细胞的增殖抑制效果的时间曲线上判断，化合物1与厦门霉素均具有低毒性的特点。通过改变侧链的结构，使得化合物1的活性提升而毒性相对较低，属于本领域的难点。根据化合物1的活性实验结果，本领域技术人员可知，对该化合物1氨基进行修饰产生的化合物以及n指代的碳链加长形成的化合物(即：权1限定的化合物)也必然具有相当的活性。
对比组实验结果如图3所示，由附图可得知：化合物2虽然能够抑制人肺成纤维细胞的增殖。但药量为30μg／ml，给药一天后，给药组与对照组相比具有显著性的差异抑制率达到10％。给药六天后，抑制率为28．5％。
以上对本发明的具体实施例进行了描述。需要理解的是，本发明并不局限于上述特定实施方式，本领域技术人员可以在权利要求的范围内做出各种变形或修改，这并不影响本发明的实质内容。

Claims (7)

1.一种苯并吡喃化合物，其特征在于，所述苯并吡喃化合物的结构式如下式(Ⅱ)所示：
2.一种如权利要求1所述的苯并吡喃化合物的制备方法，其特征在于，厦门链霉菌(Streptomyces xiamenensis)CGMCC No.5675的发酵液经提取，分离，纯化，制得所述苯并吡喃化合物；
所述方法具体包括如下步骤：
A、所述厦门链霉菌(Streptomyces xiamenensis)CGMCC No.5675进行液体发酵培养，发酵液经提取，浓缩，得总提物；
B、以氯仿-甲醇为洗脱剂，所述总提物经硅胶柱层析梯度洗脱；所述梯度洗脱采用的氯仿与甲醇的体积比依次为100:1、70:1、60:1、50:1、30:1、15:1、10:1、5:1、2:1、1:1；流速为15秒/滴，每个洗脱流份分别接收200毫升；
C、以甲醇为洗脱剂，将所述步骤B中氯仿与甲醇的体积比为15:1时洗脱得到的组分凝胶柱层析分离，流速为70～90秒/滴，纯化，即得所述苯并吡喃化合物；
所述纯化具体为：将洗脱下来的组分收集，用高效液相进行纯化，以乙腈/水溶液为流动相，洗脱梯度为乙腈与水的体积比在35分钟内由45:55变成55:45。
3.如权利要求2所述的苯并吡喃化合物的制备方法，其特征在于，步骤C还包括：将所述氯仿与甲醇的体积比为15:1的洗脱组分的相邻组分进行高效液相色谱分析，以所述苯并吡喃化合物在206nm，260nm的紫外吸收为准，合并具有相同吸收的组分；合并后的组分继续纯化，即得所述苯并吡喃化合物。
4.如权利要求2所述的苯并吡喃化合物的制备方法，其特征在于，步骤A中，所述提取具体为：发酵液离心后上清液用乙酸乙酯萃取，残渣用等体积的混合溶剂提取，合并所述上清液的萃取液和残渣的提取液，即可；所述混合溶剂是体积比为80:15:5的乙酸乙酯、甲醇、甲酸的混合物。
5.一种如权利要求1所述的苯并吡喃化合物在制备抗肺纤维化药物中的用途。
6.如权利要求5所述的用途，其特征在于，所述抗肺纤维化药物用于治疗急性呼吸窘迫综合征、急性间质性肺炎或特发性肺纤维化慢性型的急性恶化症。
7.一种抗肺纤维化药物组合物，其中含有如权利要求1所述的苯并吡喃化合物，或者其药学上可接受的酸或碱的盐作为有效成分。
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