JP2001527089A - エストロンスルファターゼのエストロンスルファメートインヒビター、および関連した薬学的組成物および使用方法 - Google Patents

エストロンスルファターゼのエストロンスルファメートインヒビター、および関連した薬学的組成物および使用方法

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Abstract

(57)【要約】 エストロンスルファターゼのインヒビターとして有用な新規化合物が提供される。これらの化合物は、構造式（Ｉ）を有し、ここで、ｒ１は、任意の二重結合であり、Ｒ1およびＲ2は、水素および低級アルキルからなる群から選択されるか、または一緒になって、環状置換基（ＩＩ）を形成し、ここで、Ｑは、ＮＨ、ＯまたはＣＨ2であり、そして他の種々の置換基は、本明細書中で定義された通りである。式（Ｉ）の化合物を使用してエストロゲン依存性障害を処置する薬学的組成物および方法もまた、提供される。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （技術分野） 本発明は一般的にはステロイドホルモン、より詳細には酵素、すなわちエスト
ロンスルファターゼインヒビターである新規のステロイドに関連する。本発明は
さらに、エストロンスルファターゼ活性を阻害する方法、エストロゲン依存的、
すなわちエストロゲン誘導的またはエストロゲン刺激的である疾患の処置、およ
び１つ以上の新規化合物を含む薬学的組成物に関連する。
【０００２】 （背景） 乳癌は最も罹患率の高い癌の１つであり、疫学的および臨床試験は、約３分の
１の乳房腫瘍がエストロゲン依存的であることを示した。これは、閉経前および
閉経後の患者どちらにおいても、エストロゲンがそのような乳房腫瘍の増殖に必
要であることを意味する。乳癌が最も普通におこる閉経後女性においては、エス
トロンおよびエストラジオールの乳房腫瘍中濃度は、血中エストロゲンレベルに
比べて相当高い。高親和性結合タンパク質によって乳房腫瘍中にエストロゲンが
保持されることが、腫瘍中のエストロゲンレベルに寄与しているが、その腫瘍が
エストロゲン受容体陽性（ＥＲ＋）か、または受容体陰性（ＥＲ−）かに関わら
ず、乳癌患者における乳房中のエストロゲン濃度は血漿中レベルよりも高い。現
在、腫瘍内におけるエストロゲン生合成前駆体からのエストロゲンのインサイチ
ュ形成が、乳房腫瘍のエストロゲン含有量に主に寄与していることが知られてい
る。
【０００３】 天然に存在する主なエストロゲンは、１７β−エストラジオール、エストロン
、およびエストリオールである。エストラジオールの生合成に必要な酵素（すな
わち、アロマターゼ、１７β−ヒドロキシ−ステロイドデヒドロゲナーゼ、およ
びエストロンスルファターゼ）は、正常および悪性の乳房組織に存在する。硫酸
エストロンの血中濃度は、共役していない遊離のエストロンより８〜１０倍高く
、エストロンスルファターゼ活性（すなわち、硫酸エストロンのエストロンへの
転換の要因となる酵素）の乳房組織中濃度は、アロマターゼ活性の１０００倍高
い。合わせると、これらの結果は、特に閉経後女性において、エストロンスルフ
ァターゼが乳房腫瘍内でのエストロゲン形成を制御する主要な役割を演じている
ことを示唆している。例えば、Ｔｈｉｊｓｅｎら、Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．
Ｓｃｉ．４６４：１０６−１１６（１９８６）；Ｓａｎｔｎｅｒら、Ｊ．Ｃｌｉ
ｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍａｔａｂｏｌ．５９（１）：２９−３３（１９８
４）；Ｅｖａｎｓら、Ｊ．Ｓｔｅｒｏｉｄ Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ
．３９：４９３−４９９（１９９１）；Ｐａｓｑｕａｌｉｎｉら、Ｊ．Ｓｔｅｒ
ｏｉｄ Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．４１（３０８）：３２３−３２９
（１９９２）；Ｖｉｇｎｏｎら、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ １０６（４）：
１０７９−１０８６（１９８０）；およびＳａｎｔｎｅｒら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａ
ｎｃｅｒ ５４：１１９−１２４（１９９３）を参照のこと。
【０００４】
【化２５】 腫瘍の増殖を維持するのに十分なエストロゲンの供給における、アロマターゼ
およびエストロンスルファターゼ経路の相対的な重要性のさらなる証拠が存在す
る。閉経後女性において、乳房腫瘍組織中のエストラジオールレベルは血漿中よ
りも１０〜４０倍高く、閉経後は血漿中エストロゲンレベルがかなり低くなるに
もかかわらず、閉経前女性における濃度と同程度である。組織中エストラジオー
ルレベルはエストロゲン受容体レベルとあまり相関していないので、この濃度の
勾配は、エストラジオールの取り込みおよびエストロゲン受容体への結合に全て
よるわけではない。
【０００５】 アロマターゼまたはエストロンスルファターゼ経路のどちらかによるエストラ
ジオールのインサイチュ生成は、この勾配に影響を与え得る。閉経後女性の血清
中に存在する硫酸エストロンのレベルは、遊離エストロゲンレベルの１０倍高い
（Ｐｒｏｓｔら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．４４：６６１−６６４（１９８４））
。血清中硫酸エストロンレベルはまた、正常閉経後女性よりも乳癌を持つ閉経後
女性で高い（Ｐｕｒｏｈｉｔら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ ５０：９０１−９
０５（１９９２））。また、腫瘍中のスルファターゼレベルはアロマターゼレベ
ルよりもかなり高い（Ｐａｓｑｕａｌｉｎｉら、Ｊ．Ｓｔｅｒｏｉｄ Ｂｉｏｃ
ｈｅｍ．３４（１−６）：１５５−１６３（１９８９）；Ａｄａｍｓら、Ｃａｎ
ｃｅｒ Ｒｅｓ．３９：５１２４−５１２６（１９７９））。腫瘍中のアロマタ
ーゼ活性の絶対的なレベルは比較的低く、５〜８０ｐｍｏｌ／ｇタンパク質／ｈ
の範囲である。Ｂｒａｄｌｏｗ（Ｂｒａｄｌｏｗら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．（
Ｓｕｐｐｌ．）４２：３３８２ｓ−３３８６ｓ（１９８２））および他は、この
腫瘍アロマターゼ活性の程度を、生物学的に意味のあるレベルのエストラジオー
ルが腫瘍内で局所的に合成されるには低すぎると判断している。
【０００６】 エストロゲンの局所での生成における定量的な情報は、乳房腫瘍中のスルファ
ターゼ活性はアロマターゼ活性の１０倍以上であることを示している。ヒト腫瘍
中のスルファターゼおよびアロマターゼ活性を生理的なレベルの基質で比較する
と、アロマターゼが０．２７ｐｍｏｌ／ｇタンパク質／ｈしか生成しなかったの
に対して、スルファターゼは２．８ｐｍｏｌのエストロン／ｇタンパク質／ｈを
生成した。従って、硫酸エストロンは組織におけるエストラジオール生成の最も
重要な前駆体の１つに相当し、エストロンスルファターゼは定量的にアロマター
ゼより重要なエストロゲン生成の局所経路である。
【０００７】 現在までに、エストロンスルファターゼインヒビターの開発における研究は殆
ど行われていなかった。Ｌｉら、Ｓｔｏｒｏｉｄｓ ６０：２９９−３０６（１
９９５）は、いくつかの化合物をヒト胎盤ステリルスルファターゼの可能性のあ
るインヒビターとして評価しているが、非常に強力なエストロンスルファターゼ
インヒビターを同定していない。同様に、Ｄｕｎｃａｎら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅ
ｓｅａｒｃｈ ５３：２９８−３０３（１９９３）は可能性のあるエストロンス
ルファターゼインヒビター、エストロン−３−メチルチオホスホネートを評価し
ているが、その化合物を用いた実験的研究は、酵素の「より有効な」インヒビタ
ーの開発につながると期待される、と結論している。
【０００８】 従って、本発明は非常に有効なエストロンスルファターゼインヒビターである
新規化合物に関連する。従って、本発明は当該分野において、特に乳癌ならびに
エストロゲンの存在によって増強される他の疾患および病状の処置において重要
な進歩を表す。
【０００９】 上記で引用した参考文献に加えて、本発明のおよびそれと等しい１つ以上の局
面に属する次のものが当業者にとって背景の関心となり得る。すなわち、Ｈｏｗ
ａｒｔｈら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３７：２１９−２２１（１９９４）および
ＰＣＴ公開番号ＷＯ９３／０５０６４は、ステロイドスルファターゼのインヒビ
ターとしてあるエストロンスルファメートに関連する。Ｈｏｗａｒｔｈらは特に
エストロンスルファターゼの阻害に焦点を合わせている。それに加えて、Ｄｉｂ
ｂｅｌｔら、Ｊ．Ｓｔｅｒｏｉｄ Ｂｉｏｃｈｅｍ．＆Ｍｏｌｅｃ．Ｂｉｏｌ． ５０ （５／６）：２６１−２６６（１９９４）は、エストロンスルファメートを
ヒト胎盤ステリルスルファターゼの可能性のあるインヒビターとして評価し、一
方、Ｌｉら、Ｓｔｅｒｏｉｄｓ ５８：１０６−１１１（１９９３）およびＰｕ
ｒｏｈｉｔら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ３４：１１５０８−１１５１４（１
９９５）もまた、エストロンスルファメートを可能性のある酵素インヒビターと
して考察している。しかし、これらおよび他の参考文献で述べられた化合物は、
本明細書中で提供された新規化合物とは異なり、加水分解時にエストロゲン様生
成物を生じると考えられる。
【００１０】 （発明の要旨） 従って、本発明の主な目的は、エストロンスルファターゼのインヒビターとし
て有用な新規化合物を提供することによって、当該分野における前述の必要性に
取り組むことである。
【００１１】 本発明の別の目的は、非エストロゲン様の新規エストロンスルファターゼイン
ヒビターを提供することである。
【００１２】 本発明のさらに別の目的は、加水分解時にエストロゲン様生成物を生じないそ
のような化合物を提供することである。
【００１３】 本発明のさらに別の目的は、抗エストロゲン様の新規エストロンスルファター
ゼインヒビターを提供することである。
【００１４】 本発明のさらなる目的は、加水分解時に抗エストロゲン様生成物を生じるその
ような化合物を提供することである。
【００１５】 本発明の別の目的は、新規化合物を用いたエストロンスルファターゼ活性の阻
害方法を提供することである。
【００１６】 本発明のさらなる目的は、個体に有効なエストロンスルファターゼ阻害量の本
明細書中で提供された新規化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を投与する
ことによって、エストロゲン依存的な疾患、すなわちエストロゲン誘導的または
エストロゲン刺激的病状または疾患を持つ個体を、処置する方法を提供すること
である。
【００１７】 本発明のなおさらなる目的は、エストロゲン依存的な疾患を持つ個体を処置す
る薬学的組成物、薬学的に受容可能なキャリアおよび有効なエストロンスルファ
ターゼ阻害量の本明細書中で提供された新規化合物、またはその薬学的に受容可
能な塩を包含する組成物を提供することである。
【００１８】 本発明のさらなる目的、利点および新規の特徴は、一部は次の説明で述べる。
そして、一部は次の実験で当業者に明らかになる。または本発明の実施によって
知り得る。
【００１９】 １つの実施態様では、本発明は式（Ｉ）の構造を持つ新規化合物に関連し、
【００２０】
【化２６】 ここで： ｒ１は任意の二重結合であり、 Ｒ1およびＲ2は水素および低級アルキルからなる群から選択されるか、あるい
は一緒になって環状の置換基（ＩＩ）を形成し、
【００２１】
【化２７】 ここで、ＱはＮＨ、ＯまたはＣＨ2であり； Ｒ3は水素、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＣＯＯＲ4からなる群から選択され、ここで 、Ｒ4は水素または低級アルキル、−（ＣＨ2）nＯＲ5および−（ＣＨ2）nＮＲ6 Ｒ7であり（ｎは０〜６の範囲の整数である）、Ｒ5は水素または低級アルキルで
あり、そしてＲ6およびＲ7は水素、低級アルキルおよび低級アシルからなる群か
ら選択されるか、あるいは一緒になって環状の置換基（ＩＩ）を形成し； Ｒ8は水素、−ＮＯ2およびＮＲ6Ｒ7からなる群から選択され； Ｒ9およびＲ10は水素および低級アルキルからなる群から独立して選択され； そして Ｒ11およびＲ12の一方は水素であり、他方は低級アルキル、低級アルケニル、
低級アルキニル、低級アルコキシ、低級アシル、低級アシルオキシ、または−（
ＣＨ2）m−Ｏ−（ＣＨ2）q−ＮＲ6Ｒ7であり（ｍおよびｑは、それぞれ０〜６お
よび１〜６の範囲の整数である）、あるいはＲ11およびＲ12は一緒になって＝Ｏ
または＝ＣＲ13Ｒ14を形成し、ここでＲ13およびＲ14は水素、低級アルキル、−
ＣＮ、−（ＣＨ2）m−Ｏ−（ＣＨ2）q−ＮＲ6Ｒ7および−ＣＯＯＲ4からなる群 から独立して選択される。
【００２２】 本発明はまた、１つ以上の構造式（Ｉ）の化合物を含む薬学的組成物に関連す
る。さらに、エストロンスルファターゼ活性を阻害し、およびエストロゲン依存
的な疾患を持つ個体を処置するための化合物を使用する方法に関連する。
【００２３】 （発明の詳細な説明） （定義および命名） 本発明の化合物、組成物および方法が開示および述べられる前に、本発明は、
それ自体もちろん多様であり得る特定の試薬または反応条件、特定の薬学的キャ
リア、または特定の投与レジメンに限定されるものではないことが理解される。
本明細書中で使用される専門用語は、特定の実施態様のみを説明するためのもの
であり、限定を意味するものではないことも理解される。
【００２４】 本明細書および添付の特許請求の範囲で使用されるように、他に明らかに規定
されなければ、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は複数形の指示対象を
含むことに注意しなければならない。従って、例えば「エストロンスルファター
ゼインヒビター」という言及は、エストロンスルファターゼインヒビターの混合
物を含み、「薬学的キャリア」という言及は２つ以上のそのようなキャリアの混
合物を含む、等である。
【００２５】 本明細書および特許請求の範囲において、多数の用語に対する言及がなされる
が、以下の意味を有するように定義されるべきである。すなわち、 本明細書中で使用される「アルキル」という用語は、メチル、エチル、ｎ−プ
ロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、オクチル、デシ
ル、テトラデシル、ヘキサデシル、エイコシル、テトラコシル等のような分岐ま
たは非分岐の、１〜２４個の炭素原子を持つ飽和炭化水素基、およびシクロペン
チル、シクロヘキシル等のようなシクロアルキル基を指す。本明細書中の好まし
いアルキル基は、１〜１２個の炭素原子を含む。「低級アルキル」という用語は
、１〜６個の炭素原子、好ましくは１〜４個の炭素原子を持つアルキル基を意味
する。
【００２６】 本明細書中で使用される「アルケニル」という用語は、エテニル、ｎ−プロペ
ニル、イソプロペニル、ｎ−ブテニル、イソブテニル、オクテニル、デセニル（
ｄｅｃｅｎｙｌ）、テトラデセニル、ヘキサデセニル、エイコセニル（ｅｉｃｏ
ｓｅｎｙｌ）、テトラコセニル等のような少なくとも１つの二重結合を持つ、分
岐または非分岐の、２〜２４個の炭素原子を持つ炭化水素基を指す。本明細書中
で好ましいアルケニル基は、２〜１２個の炭素原子を含む。「低級アルケニル基
」という用語は、２〜６個の炭素原子、好ましくは２〜４個の炭素原子を持つア
ルケニル基を意味する。「シクロアルケニル」という用語は、３〜８個、好まし
くは５または６個の炭素原子を持つ環状アルケニル基を意味する。
【００２７】 本明細書中で使用される「アルキニル」という用語は、エチニル、ｎ−プロピ
ニル、イソプロピニル、ｎ−ブチニル、イソブチニル、オクチニル、デシニル（
ｄｅｃｙｎｙｌ）等のような少なくとも１つの三重結合を持つ、分岐または非分
岐の、２〜２４個の炭素原子を持つ炭化水素基を指す。本明細書中で好ましいア
ルキニル基は、２〜１２個の炭素原子を含む。「低級アルキニル」という用語は
、２〜６個の炭素原子、好ましくは２〜４個の炭素原子を持つアルキニル基を意
味する。
【００２８】 本明細書中で使用される「アルコキシ」という用語は、１つの末端エーテル結
合で結合しているアルキル基を意味する。すなわち、「アルコキシ」基は、Ｒが
上記で定義したアルキルである−ＯＲとして定義され得る。「低級アルコキシ」
基は、１〜６個、より好ましくは１〜４個の炭素原子を含むアルコキシ基を意味
する。
【００２９】 「アシル」という用語は、従来の意味で使用され、Ｒが上記で定義したアルキ
ルである分子置換基ＲＣＯ−を指す。「低級アシル」という用語は、Ｒが１〜６
個、より好ましくは１〜４個の炭素原子を含むアシル基を指す。
【００３０】 「エステル」という用語は、本明細書中で従来の意味で使用され、Ｒが上記で
定義したアルキルである分子置換基Ｒ（ＣＯ）Ｏ−を指す。「低級アルキルエス
テル」基は、１〜６個、より好ましくは１〜４個の炭素原子を含むエステル基、
すなわち低級アシルオキシ基を意味する。
【００３１】 本明細書中で使用される「アリール」という用語は、５〜７個の炭素原子を持
つ単環式の芳香族種を指し、典型的にはフェニルである。任意で、これらの基は
１〜４個、より好ましくは１〜２個の、低級アルキル、低級アルコキシ、または
ヒドロキシルの置換基で置換される。
【００３２】 「スルファメート」という用語は、従来の意味で使用され、一般式−Ｏ（ＳＯ 2 ）ＮＲ1Ｒ2を持つ分子置換基を指す。いくつかの例では、スルファメート基は Ｒ1Ｒ2ＮＯ2ＳＯ−として描かれ得るが、硫黄原子が、３つの酸素原子および窒 素原子にそれぞれ直接結合しており、Ｒ1およびＲ2を分離する酸素原子が存在せ
ず、Ｈであり得ることが理解される。任意で、それらは本明細書中の他の部分で
考察されるように他の置換基を表し得る。
【００３３】 本明細書中で使用される「インヒビター」という用語は、可逆的酵素インヒビ
ターおよび不可逆的酵素インヒビター、すなわち酵素不活性化剤の両方を含むこ
と意味する。
【００３４】 「任意の」または「任意に」は、次に述べる出来事または状況が起こり得る、
または起こらないかもしれないこと、および説明が前述の出来事または状況が起
こる例、および起こらない例を含むことを意味する。例えば、式（Ｉ）の構造で
「ｒ１」として示される点線を指して使用される「任意の二重結合」という語句
は、単結合または２重結合のどちらかが存在することを意味する。
【００３５】 本明細書中で提供される薬剤の「有効量」または「薬学的に有効量」または「
エストロンスルファターゼ阻害量」という用語は、毒性が無いが、望ましいレベ
ルの酵素阻害および対応する処置的効果を提供するのに十分な薬剤の量を意味す
る。下記で指摘するように、正確な必要量は、種、年齢、および患者の一般的な
病状、処置する病状の重症度、および特定の酵素インヒビターおよび投与様式等
に依存して、被験者によって異なる。従って、正確な「有効量」を特定すること
は不可能である。しかし、あらゆる個々の場合の適切な「有効な」量は、当業者
によって、慣用の実験のみを用いて決定され得る。
【００３６】 「薬学的に受容可能なキャリア」は、生物学的でないか、あるいは所望でない
材料を意味する。すなわち、この材料は、任意の有害な生物学的影響を与えずに
、またはそれが含まれる薬学的組成物の任意の他の構成要素と有害な様式で相互
作用を起こさずに、選択されたエストロンスルファターゼインヒビターと共に個
体に投与され得る。同様に、本明細書中で提供される新規化合物の「薬学的に受
容可能な」塩または「薬学的に受容可能な」エステルは、生物学的でないか、あ
るいは所望でない塩またはエステルである。
【００３７】 「エストロゲン様」という用語は、エストロゲンによって生成されるいくつか
のまたはすべての効果を生む能力に関連する。逆に言えば、「非エストロゲン様
」という用語は、エストロゲン様の効果を生まない化合物を指して使用される。
本明細書中で述べられる好ましい化合物は「非エストロゲン様」であり、加水分
解時にエストロゲン様生成物を生じない。「減少されたエストロゲン様活性」と
いう用語は、エストラジオールの６０％以下のエストロゲン様活性を持つ化合物
を指す。化合物はまた、本明細書中で「エストロゲン様活性を実質的に持たない
」と言及され得る。これは化合物がエストラジオールの約５％以下、好ましくは
約２％以下のエストロゲン様活性を持つことを意味する。
【００３８】 「抗エストロゲン様」という用語は本明細書中で、エストロゲンによって生ま
れる効果を阻害または修飾する能力を意味して使用される。「抗エストロゲン様
」化合物は、哺乳類の個体に投与した後、エストラジオールのようなエストロゲ
ンの活性またはインサイチュ生成を阻害する傾向がある。本発明の好ましい化合
物は、本質的に抗エストロゲン様であり、加水分解時に抗エストロゲン様生成物
を生じる。本明細書中で使用される「純粋」抗エストロゲン様化合物は、エスト
ロゲン様活性を持たない、またはエストロゲン様活性を実質的に持たない抗エス
トロゲン様化合物を指す。
【００３９】 基および置換基の位置を述べるのに、次の番号付けの系統が使用される。この
系統はシクロペンタノフェナントレン核の番号付けをＩＵＰＡＣまたはＣｈｅｍ
ｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔｓ Ｓｅｒｖｉｃｅによって使用される慣例に適合
させるように意図される。本明細書中で使用される「ステロイド」という用語は
、前述のシクロペンタノフェナントレン核を持つ化合物を意味する。
【００４０】
【化２８】 これらの構造で、基の特定の配座を示す太線および破線の使用は、再びＩＵＰ
ＡＣステロイド命名慣例に従う。記号「α」および「β」は、描かれた化学構造
の不斉炭素原子における置換基の特定の立体化学的配置を示す。従って、破線で
示される「α」は、描いた時に該当の基が分子の略平面より下にあることを示す
。および太線で示される「β」は、描いた時に該当の位置の基が分子の略平面よ
り上にあることを示す。
【００４１】 それに加えて、ステロイド分子の５および６員環は、しばしば示されたように
Ａ、Ｂ、ＣおよびＤと呼ばれる。
【００４２】 （新規化合物） 本明細書中で提供される新規化合物は、構造式（Ｉ）により定義される化合物
であり、ここでＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ8〜Ｒ12、およびｒ１は、上記で定義された通
りである。
【００４３】 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ9、およびＲ10が水素であり、そして任意の二重結合ｒ１が存在 しない化合物が好ましい。
【００４４】 この好ましいグループ内の特に好ましい化合物は以下の通りである：
【００４５】
【化２９】
【００４６】
【化３０】 ここでＲ3およびＲ8は前に定義された通りであり、そしてＲ13およびＲ14のうち
の一方は水素であり、そして他方は前に定義された通りであるか、またはＲ13お
よびＲ14は両方−ＣＮである；
【００４７】
【化３１】 ここでＲ11およびＲ12のうちの一方は水素であり、そして他方は−（ＣＨ2）m−
Ｏ（ＣＨ2）q−Ｎ（ＣＨ3）2であり、そしてｍは、好ましくは０または１であり
、そしてｑは、好ましくは２、３、または４である。
【００４８】 式（Ｉ）の特定の化合物の例は、以下を含むが、これらに限定されない：
【００４９】
【化３２】 これらの化合物は、薬学的に受容可能な塩もしくはエステルの形態でもよく、
または選択された生物学的特性を増強する１つ以上の適切な官能基を付加するこ
とで修飾されてもよい。このような修飾は当該分野で公知であり、そして所定の
生物系への生物学的浸透を増大させる修飾、経口バイオアベイラビリティーを増
大させる修飾、可溶性を増大させて注射による投与を可能にする修飾などを含む
。
【００５０】 これらの化合物の塩は、合成有機化学の当業者に公知の標準的な手順を用いて
調製され得、そして例えば、Ｊ．Ｍａｒｃｈ，Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉ
ｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ａｎｄ
Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，第４版（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓ
ｃｉｅｎｃｅ，１９９２）に記載されている。酸付加塩は、適切な酸との反応を
含む従来の手段を用いて、遊離塩基（例えば、中性−ＮＨ2または環状アミン基 を有する化合物）から調製される。典型的には、この化合物の塩基形態は、極性
有機溶媒（例えば、メタノールまたはエタノール）に溶解され、そして約０℃〜
約１００℃の温度、好ましくは周囲温度で酸が添加される。得られる塩は沈殿す
るか、または極性がより低い溶媒の添加により溶液から析出され得るかのいずれ
かである。酸付加塩の調製に適した酸は、有機酸（例えば、酢酸、プロピオン酸
、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレ
イン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタ
ンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸など）
および無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など）の両方を
含む。酸付加塩は、適切な塩を用いた処理により遊離塩基に戻され得る。
【００５１】 存在し得る酸部分（例えば、カルボン酸基）の塩基塩の調製物は、薬学的に受
容可能な塩基（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウ
ム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、トリメチルアミンなど）を用いて
同様の様式で調製される。
【００５２】 エステルの調製は、存在し得るヒドロキシル基および／またはカルボキシル基
の官能化を必要とする。これらのエステルは、典型的には、遊離アルコール基の
アシル置換誘導体（すなわち、式ＲＣＯＯＨのカルボン酸に由来する部分、ここ
でＲはアルキルであり、好ましくは、低級アルキルである）である。薬学的に受
容可能なエステルは、当業者に公知の方法を用いて調製され得、そして／または
関連文献に記載されている。所望であれば、エステルは、従来の水素化分解また
は加水分解手順を用いて遊離酸に戻され得る。
【００５３】 いくつかの新規化合物は本質的にキラルであり、従って、鏡像異性体について
純粋な形態であり得るか、またはラセミ混合物であり得る。本発明は、このよう
な化合物の鏡像異性体について純粋な形態、ならびにそのジオアステレオマー混
合物およびラセミ混合物の両方を含む。さらに、特定の化合物は、Ｃ＝Ｃ結合に
関して非対称である立体異性体である。このような場合、本発明は、このような
構造体（すなわち「Ｅ」および「Ｚ」異性体の両方）ならびにその混合物の両方
を含む。
【００５４】 （有用性および投与） 構造式（Ｉ）により定義される化合物は、エストロンスルファターゼインヒビ
ターとして有用であり、従って、エストロゲン依存性障害（すなわち、エストロ
ゲンにより誘導されるか、またはエストロゲンにより刺激される状態または疾患
）の処置に有用である。本発明の化合物は循環エストロゲンレベルを低下させ得
るので、生物学的に活性なエストロゲンが内分泌系腫瘍に到達するのを効果的に
妨げ得る。さらに、本発明の化合物は、内因性エストロゲン合成が可能な腫瘍の
エストロゲン生合成を低減し得るので、本発明の化合物は転移性腫瘍を含む乳ガ
ンの寛解を誘導することができる。さらに、本発明の化合物は、卵巣腫瘍、子宮
腫瘍、および膵臓腫瘍、ならびに乳汁漏出症、マクキューン−オルブライト症候
群（ＭｃＣｕｒｎｅ−Ａｌｂｒｉｇｈｔ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、良性乳房疾患、
および子宮内膜症のような疾患状態の処置に有用である。
【００５５】 本明細書に記載の好ましい新規化合物の重要な特徴は、この新規化合物または
その加水分解産物のいずれもエストロゲン性ではないことである。従って、この
新規化合物は、その投与が新規化合物を用いて処置される状態を悪化させないの
で、上記の適用に特に有利である。
【００５６】 さらに好ましい実施態様において、本発明の化合物およびその加水分解産物は
、抗エストロゲン性である。従って、本発明の化合物は抗エストロゲン剤として
使用され得、従って、種々のエストロゲン依存性障害（すなわち、エストロゲン
により誘導されるかまたは刺激されるかのいずれかの状態または疾患）の処置に
有用である。このような状態は、転移性腫瘍を含む乳ガン；卵巣腫瘍、子宮腫瘍
、および膵臓腫瘍；ならびに乳汁漏出症、マクキューン−オルブライト症候群、
良性乳房疾患、および子宮内膜症のような疾患状態を含むが、これらに限定され
ない。
【００５７】 本発明の化合物は、従来通りに、１つ以上の本発明の化合物と薬学的に受容可
能なキャリアとで構成される薬学的組成物に処方され得る。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ
：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃ
ｙ，第１９版（Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ：Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．
，１９９５）を参照のこと。これは、本発明の新規な酵素インヒビターを用いて
処方物を調製するために使用され得る、代表的なキャリアおよび従来の薬学的組
成物調製方法を開示する。本発明の化合物はまた、前記のセクションで説明され
たように、薬学的に受容可能な塩の形態または薬学的に受容可能なエステルの形
態で投与され得る。
【００５８】 本発明の化合物は、従来の非毒性の薬学的に受容可能なキャリア、アジュバン
ト、およびビヒクルを含む投薬処方物中で、経口、非経口、経皮、直腸、経鼻、
口腔（ｂｕｃｃａｌ）、膣投与され得るか、または移植リザーバを介して投与さ
れ得る。本明細書中で使用する用語「非経口」は、皮下、静脈内、および筋肉内
注射を含むことが意図される。投与される活性化合物の量は、当然のことながら
、処置される被験体、被験体の体重、投与様式、および処方する医師の判断に依
存する。しかし、一般的に、投薬量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜１０．０ｍ
ｇ／ｋｇ／日の範囲であり、より好ましくは、約１．０ｍｇ／ｋｇ／日〜５．０
ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。
【００５９】 意図される投与様態に依存して、薬学的組成物は、固形、半固形、または液体
の投薬形態（例えば、錠剤、座薬、丸剤、カプセル、散剤、液体、懸濁液など）
であり、好ましくは、正確な投薬量の単回投薬に適した単位投薬形態であり得る
。組成物は、上記のように、有効量の選択されたインヒビターと薬学的に受容可
能なキャリアとを含み、さらに、他の薬学的薬剤、アジュバント、希釈剤、緩衝
液などを含み得る。
【００６０】 固形組成物について、従来の非毒性固形キャリアは、例えば、医薬品グレード
のマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリ
ンナトリウム、タルク、セルロース、グルコース、ショ糖、炭酸マグネシウムな
どを含む。薬学的に投与可能な液体組成物は、例えば、本明細書に記載のエスト
ロンスルファターゼインヒビターおよび任意の薬学的アジュバントを、例えば、
水、生理食塩水、水性デキストロース、グリセロール、エタノールなどの賦形剤
に溶解、分散させるなどして、溶液または懸濁液を形成することにより調製され
得る。所望であれば、投与される薬学的組成物はまた、例えば、湿潤剤または乳
化剤、ｐＨ緩衝剤などの少量の非毒性補助物質（例えば、酢酸ナトリウム、ソル
ビタンモノラウレート、トリエタノールアミン酢酸ナトリウム、オレイン酸トリ
エタノールアミンなど）を含み得る。このような投薬形態を調製する実際の方法
は公知であるか、または当業者に明らかである；例えば、上記で引用されたＲｅ
ｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ
Ｐｈａｒｍａｃｙを参照のこと。
【００６１】 経口投与については、組成物は、一般的に、錠剤またはカプセルの形態をとる
か、または水性溶液もしくは非水性溶液、懸濁液もしくはシロップでもよい。錠
剤およびカプセルは、好ましい経口投与形態である。一般的に、経口使用のため
の錠剤およびカプセルは、一般的に使用される１つ以上のキャリア（例えば、ラ
クトースおよびコーンスターチ）を含む。典型的には、ステアリン酸マグネシウ
ムのような滑沢剤もまた添加される。液体懸濁液が使用される場合、活性薬剤は
、乳化剤および懸濁化剤と組み合わされる。所望であれば、矯味矯臭剤、着色剤
、および／または甘味剤も同様に添加され得る。本明細書中の経口処方物に組み
込まれる他の任意の成分は、防腐剤、懸濁化剤、増粘剤などを含むが、それに限
定されない。
【００６２】 非経口投与が使用される場合、これは、一般的に注射により特徴付けられる。
注射可能な処方物は、従来の形態で、液体である溶液または懸濁液、注射前に液
体に溶解もしくは懸濁するのに適した固形形態、またはエマルジョンのいずれか
として調製され得る。好ましくは、滅菌した注射可能な懸濁液が、適切な分散剤
または湿潤剤および懸濁化剤を用いて、当該分野で公知の技術に従って処方され
る。滅菌した注射可能な処方物はまた、滅菌した注射可能な溶液、または非毒性
の非経口の受容可能な希釈剤もしくは溶媒中の懸濁液であり得る。使用され得る
受容可能なビヒクルおよび溶媒には、水、リンガー液、および等張塩化ナトリウ
ム溶液がある。さらに、滅菌した不揮発性油が、溶媒または懸濁媒体として従来
的に使用される。最近改良された非経口投与アプローチは、一定レベルの投薬量
が維持されるように、ゆっくりと放出する系すなわち徐放系の使用に関する。例
えば、米国特許第３，７１０，７９５号を参照のこと。
【００６３】 本発明の化合物はまた、従来の経皮薬物送達系を用いて皮膚または粘膜組織を
通して投与され得、ここで薬剤は、皮膚に貼られる薬物送達デバイスとして役立
つ積層構造内に含まれる。このような構造において、薬物組成物は、上部裏打ち
層（ｂａｃｋｉｎｇ ｌａｙｅｒ）の下にある層すなわち「リザーバ（ｒｅｓｅ
ｒｖｏｉｒ）」内に含まれる。積層構造は、単一のリザーバを含んでもよく、ま
たは複数のリザーバを含んでもよい。１つの実施態様において、リザーバは、薬
物送達間にこの系を皮膚に貼るのに役立つ薬学的に受容可能な接触接着材料のポ
リマーマトリクスを含む。適切な皮膚接触接着材料の例は、ポリエチレン、ポリ
シロキサン、ポリイソブチレン、ポリアクリレート、ポリウレタンなどを含むが
、これらに限定されない。あるいは、薬物含有リザーバおよび皮膚接触接着剤は
、分離した別個の層として存在し、接着剤はリザーバの下にある。この場合、リ
ザーバは、上記のポリマーマトリクスでもよく、または液体もしくはヒドロゲル
のリザーバでもよく、または他の何らかの形態をとってもよい。
【００６４】 これらの積層体における裏打ち層はデバイスの上部層として役立ち、積層構造
の主な構造要素として機能し、そしてデバイスにかなりの柔軟性を提供する。裏
打ち材料のために選択される材料は、活性薬剤および存在する他の任意の材料が
実質的に透過し得ないように選択されるべきである。裏打ち層は、薬物送達の間
に皮膚に水分補給することが所望されるかどうかに応じて、閉鎖性または非閉鎖
性いずれかであり得る。好ましくは、裏打ちは、好ましくは柔軟なエラストマー
材料からなるシートまたはフィルムから作られる。裏打ち層に適切なポリマーの
例は、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエステルなどを含む。
【００６５】 保存の間および使用前に、積層構造は剥離ライナー（ｒｅｌｅａｓｅ ｌｉｎ
ｅｒ）を含む。使用直前に、この層はデバイスから取り外されて、薬物リザーバ
または分離した接触接着層のいずれかである基底面が曝され、この系は皮膚に貼
られ得る。この剥離ライナーは、薬物／ビヒクル不透過性の材料から作られるべ
きである。
【００６６】 経皮薬物送達デバイスは、当該分野で公知の従来技術を用いて、例えば、接着
剤、薬物、およびビヒクルの液体混合物を裏打ち層上で成型し、次いで剥離ライ
ナーをかぶせることで作製され得る。同様に、接着混合物を剥離ライナー上で成
型し、次いで、裏打ち層をかぶせ得る。あるいは、薬物リザーバは、薬物も賦形
剤もなく調製され、次いで、薬物／ビヒクル混合物に浸すことで充填され得る。
【００６７】 さらに、積層経皮薬物送達系は皮膚浸透増強剤を含み得る。すなわち、皮膚本
来の薬物浸透性はあまりにも小さく、治療レベルの薬物が、適度な大きさの面積
の破壊されていない皮膚を通過できないので、このような薬物と共に皮膚浸透増
強剤を同時投与することが必要である。適切な増強剤は当該分野で周知であり、
そして例えば、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルホルムアミド（Ｄ
ＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、デシルメチルスルホキシド
（Ｃ10ＭＳＯ）、Ｃ2〜Ｃ6アルカンジオール、および１−置換アザシクロヘプタ
ン−２−オン、特に、１−ｎ−ドデシルシクラザ（ｄｏｄｅｃｙｌｃｙｃｌａｚ
ａ）−シクロヘプタン−２−オン（Ｗｈｉｔｂｙ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｃｏ
ｒｐｏｒａｔｅｄ，Ｒｉｃｈｍｏｎｄ，ＶＡから登録商標Ａｚｏｎｅ（登録商標
）で入手可能）、アルコールなどを含む。
【００６８】 あるいは、本発明の薬学的組成物は、直腸投与のために座薬形態で投与され得
る。これらは、薬剤を、室温で固形であるが直腸温で液状である適切な非刺激性
賦形剤と混合することにより調製され得、従って、直腸で融解して薬物を放出す
る。このような材料は、カカオ脂、蜜ろう、およびポリエチレングリコールを含
む。
【００６９】 本発明の薬学的組成物はまた、経鼻エアロゾルまたは経鼻吸入により投与され
得る。このような組成物は、当該分野で周知の医薬品処方技術に従って調製され
、そしてベンジルアルコールまたは他の適切な防腐剤、バイオアベイラビリティ
ーを増強する吸収促進剤、フッ化炭化水素、および／または他の従来の可溶化剤
または分散剤を用いて、生理食塩水中の溶液として調製され得る。
【００７０】 膣薬物送達に好ましい処方物は軟膏およびクリームである。軟膏は半固形調製
物であり、典型的には、ワセリンまたは他のワセリン誘導体を基礎としている。
選択された活性薬剤を含むクリームは、当該分野で公知なように、粘性液体、ま
たは水中油型もしくは油中水型いずれかの半固形エマルジョンである。クリーム
の基剤は水で洗え、そして油相、乳化剤、および水相を含む。時々、「内部」相
とも呼ばれる油相は、一般的に、ワセリンおよび脂肪アルコール（例えば、セチ
ルアルコールまたはステアリルアルコール）で構成される；水相の体積は、必ず
しもそうとは限らないが、通常、油相より大きく、そして一般的に湿潤剤を含む
。クリーム処方物中の乳化剤は、一般的に、非イオン性、陰イオン性、陽イオン
性、または両性の界面活性剤である。使用される特定の軟膏またはクリームの基
剤は、当業者により理解されるように、最適な薬物送達を提供するものである。
他のキャリアまたはビヒクルを用いる場合のように、軟膏基剤は、不活性、安定
、非刺激性、かつ非感作性であるべきである。膣用座薬もまた好ましい。座薬は
、従来の手段（例えば、圧縮、圧縮成型など）を用いて処方され得、そして膣薬
物送達に適したキャリア、典型的には、所望の薬物放出プロフィールを提供する
生分解性（ｂｉｏｅｒｏｄｉｂｌｅ）材料を含む。
【００７１】 口腔投与のための処方物は、錠剤、ロゼンジ、ゲルなどを含む。あるいは、経
粘膜送達系を用いて口腔投与が達成され得る。
【００７２】 （調製プロセス） 本発明の化合物は、本明細書中の実験セクションにおいて例示される比較的単
純で簡単な方法を用いて、高収率で調製され得る。代表的な化合物の合成は、実
施例１から３２に詳述される。同時係属し同一人に譲渡された、「新規の抗エス
トロゲンステロイド、ならびに関連する薬学的組成物および使用方法（Ｎｏｖｅ
ｌ Ａｎｔｉ−Ｅｓｔｒｏｇｅｎｉｃ Ｓｔｅｒｏｉｄｓ， ａｎｄ Ａｓｓｏ
ｃｉａｔｅｄ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ ａ
ｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｕｓｅ）」という名称の米国特許出願番号０８／
９９８，８７７、発明者Ｔａｎａｂｅら（本明細書と同日に出願）もまた参照さ
れ得る。
【００７３】 （実験） 本発明の実施は、他に指示がなければ、合成有機化学、生物学的試験などの従
来技術を使用し、これらの技術は当業者の範囲内である。このような技術は、本
文献において十分に説明されている。ステロイド関連の合成手順に関する詳細な
情報については、例えば、Ｆｉｅｓｅｒら、Ｓｔｅｒｏｉｄｓ（Ｎｅｗ Ｙｏｒ
ｋ：Ｒｅｉｎｈｏｌｄ，１９５９）、Ｄｊｅｒａｓｓｉ，Ｓｔｅｒｏｉｄ Ｒｅ
ａｃｔｉｏｎｓ：Ａｎ Ｏｕｔｌｉｎｅ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉ
ｓｔｓ（Ｓａｎ Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ：Ｈｏｌｄｅｎ−Ｄａｙ，１９６３）、お
よびＦｒｉｅｄら、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ ｉｎ Ｓｔｅｒｏｉ
ｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，第１巻および第２巻（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：Ｒｅｉｎｈ
ｏｌｄ，１９７２）を参照のこと。化合物（例えば、本明細書に記載され、そし
て請求される化合物）を評価するのに有用な生物学的試験手順の説明については
、ＭａｃＩｎｄｏｅら、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ １２３（３）：１２８１
−１２８７（１９８８）、Ｄｕｎｃａｎら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．５３：２９
８−３０３（１９９３）、およびＹｕｅら、Ｊ．Ｓｔｅｒｏｉｄ Ｂｉｏｃｈｅ
ｍ．４４：６７１−６７３（１９９３）が参照され得る。
【００７４】 本発明は、その好ましい特定の実施態様に関連して説明したが、上記の説明な
らびに以下の実施例は例示を目的とし、本発明の範囲を限定しないことが理解さ
れる。本発明の範囲内での他の局面、利点、および変更は、本発明に関係がある
当業者に明らかである。
【００７５】 以下の実施例において、使用した数（例えば、量、温度など）に関して確実に
正確であるように努力したが、いくらかの実験誤差および偏差が占めるはずであ
る。他に指示がない限り、温度は℃であり、圧力は大気圧またはその近傍である
。溶媒は全てＨＰＬＣグレードとして購入し、反応は全て、他に指示がない限り
、不活性アルゴン雰囲気下で慣用的に行った。試薬は全て、他に指示がない限り
商業的に得た。エストロンおよびエストラジオールをＢｅｒｌｉｃｈｅｍ Ｕ．
Ｓ．から購入し；エチニルエストラジオールをＡｋｚｏ Ｎｏｂｅｌから購入し
た。ＮＭＲ分析はＶａｒｉａｎ Ｇｅｍｉｎｉ３００で行い、そしてδ７．２７
でのクロロホルムを参照した。ＦＴＩＲスペクトルを、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅ
ｒ １６１０で記録した。
【００７６】 以下のスキームは、エストロンスルファターゼインヒビター（５）および（７
）を作製するために、実施例１および２において行われた合成工程を示す。
【００７７】
【化３３】 （実施例１） １９−ノルプレグナ（Ｎｏｒｐｒｅｇｎａ）−１，３，５（１０），１６−テト
ラエン−２０−イン−３−Ｏ−スルファメート（５）の調製 （ａ）エチニルエストラジオール３−Ｏ−アセテート（２）の合成： トリエチルアミン（６．８ｍｌ、５０ｍｍｏｌ）および無水酢酸（２．８ｍｌ
、３０ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（３０ｍＬ）およびＣＨ2 Ｃｌ2（７０ｍｌ）中のエチニルエストラジオール（１、５．９２ｇ、２０ｍｍ ｏｌ）の溶液に添加した；次いで、混合物を室温で１７時間攪拌した。飽和ＮＨ 4 Ｃｌ水を反応混合物に添加し、次いで、反応混合物を酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ ）で抽出した。合わせた有機層をＨ2Ｏ、飽和ＮａＣｌ水で洗浄し、次いで、乾 燥させた（Ｎａ2ＳＯ4）。乾燥剤を濾過し、そして溶媒を減圧下でエバポレート
させた。残渣をＥｔ2Ｏで洗浄して、６．０８ｇの２（９０％収率）ｍｐ：１４ ７〜１４８℃を得た。1 Ｈ ＮＭＲ： δ ７．２９ （ｄ， １Ｈ， 芳香族）， ６．９０−６． ７５ （ｍ， ２Ｈ， 芳香族），２．６０ （ｓ， １Ｈ， −Ｃ≡ＣＨ），
２．２８ （ｓ， ３Ｈ， −ＯＣＯＣＨ3）， ０．８８ （ｓ， ３Ｈ， １８−ＣＨ3）。
【００７８】 （ｂ）１９−ノルプレグナ−１，３，５（１０），１６−テトラエン−２０−
イン−３−オール−３−Ｏ−アセテート（３）の合成： オキシ塩化リン（１．７ｍｌ、１８ｍｍｏｌ）を、ピリジン（２５ｍｌ）中の
エチニルエストラジオール３−Ｏ−アセテート（２、３．０５ｇ、９．０ｍｍｏ
ｌ）の溶液に添加し、そして１１０℃で２時間攪拌した。その後、反応混合物を
室温まで冷却し、氷（１００ｇ）に注ぎ、そして５ＮのＨＣｌで酸性にし、次い
で、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＨ2Ｏ、飽和ＮａＣｌ水で洗浄し 、次いで、乾燥させた（Ｎａ2ＳＯ4）。乾燥剤を濾過し、そして溶媒を減圧下で
エバポレートさせた。残渣を、ｎ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（１５：１〜１０：１
、ｖ／ｖ）を用いるカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、
１．８３ｇの３（６４％収率）ｍｐ：１０４〜１０６℃を得た。1 Ｈ ＮＭＲ： δ ７．２８ （ｄ， １Ｈ， 芳香族）， ６．９５−６． ７５ （ｍ， ２Ｈ 芳香族），６．２２−６．１０ （ｍ， １Ｈ， １６−
Ｈ）， ３．０９ （ｓ， １Ｈ， −Ｃ≡ＣＨ）， ２．２８ （ｓ， ３Ｈ
， −ＯＣＯＣＨ3）， ０．８８ （ｓ， ３Ｈ， １８−ＣＨ3）。
【００７９】 （ｃ）１９−ノルプレグナ−１，３，５（１０），１６−テトラエン−２０−
イン−３−オール（４）の合成： 炭酸カリウム（０．２９０ｇ、２．１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２．０ｍＬ）お
よびメタノール（ＭｅＯＨ）（５．０ｍＬ）中の１９−ノルプレグナ−１，３，
５（１０），１６−テトラエン−２０−イン−３−オール−３−Ｏ−アセテート
（３、０．６７０ｇ、２．１ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、そして室温で１時間攪
拌した。反応混合物を１ＮのＨＣｌで酸性にし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。
合わせた有機層をＨ2Ｏ、飽和ＮａＣｌ水で洗浄し、次いで、乾燥させた（Ｎａ2 ＳＯ4）。乾燥剤を濾過し、そして溶媒を減圧下でエバポレートさせた。残渣を 、ｎ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（５：１〜２：１、ｖ／ｖ）を用いるカラムクロマ
トグラフィー（シリカゲル）により精製して、０．５７３ｇの（４）（９９％収
率）ｍｐ：１５８〜１５９℃を得た。1 Ｈ ＮＭＲ： δ ７．１５ （ｄ， １Ｈ， 芳香族）， ６．６８−６． ５２ （ｍ， ２Ｈ， 芳香族），６．２０−６．１０ （ｍ， １Ｈ， １６
−Ｈ）， ４．５５ （ｓ， １Ｈ， −ＯＨ）， ３．０９ （ｓ， １Ｈ，
−Ｃ≡ＣＨ），０．８８ （ｓ， ３Ｈ， １８−ＣＨ3）； ＭＳ （ＥＩ ）： ｍ／ｚ ２７８ （Ｍ+）。
【００８０】 （ｄ）１９−ノルプレグナ−１，３，５（１０），１６−テトラエン−２０−
イン−３−Ｏ−スルファメート（５）の合成： 蟻酸（０．５ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2溶液、５．０Ｍ、２．５ｍｍｏｌ）を、０℃で
、ＣＨ2Ｃｌ2（１．０ｍＬ）中のクロロスルホニルイソシアネート（０．２２ｍ
ｌ、２．５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温まで温め、そして１
時間攪拌した。水素化ナトリウム（０．１００ｇの鉱油分散物、６０％、２．５
ｍｍｏｌ）を、０℃で、ＤＭＦ（３．０ｍＬ）中の１９−ノルプレグナ−１，３
，５（１０），１６−テトラエン−２０−イン−３−オール（４、０．１３９ｇ
、０．５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を１時間攪拌し、次いで、蟻
酸中のクロロスルホニルイソシアネートを添加し、攪拌を２時間続けた。反応混
合物を、０℃で飽和ＮＨ4Ｃｌ水を用いてクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで抽出 した。合わせた有機層をＨ2Ｏ、飽和ＮａＣｌ水で洗浄し、次いで、乾燥させた （Ｎａ2ＳＯ4）。乾燥剤を濾過し、そして溶媒を減圧下でエバポレートさせた。
残渣を、ｎ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（３：１〜２：１、ｖ／ｖ）を用いるカラム
クロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、０．１４２ｇの５（７９％
収率）ｍｐ：２１０℃（分解）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ： δ ７．３１ （ｄ， １Ｈ， 芳香族）， ７．１５−７． ００ （ｍ， ２Ｈ， 芳香族），６．１８−６．１２ （ｍ， １Ｈ， １６
−Ｈ）， ４．９１ （ｓ， ２Ｈ， −ＮＨ2）， ３．０９ （ｓ， １Ｈ ，−Ｃ≡ＣＨ）， ０．８８ （ｓ， ３Ｈ， １８−ＣＨ3）； ＭＳ （Ｅ Ｉ）： ｍ／ｚ ３５７ （Ｍ+）。
【００８１】 （実施例２） １９−ノルプレグナ−１，３，５（１），１６−テトラエン−２０−オン−３−
Ｏ−スルファメート（７）の調製 （ａ）１９−ノルプレグナ−１，３，５（１０），１６−テトラエン−２０−
イン−３−オール−３−Ｏ−アセテート（３）の合成： 上記実施例１の工程（ａ）および（ｂ）に記載の手順を使用して３を得た。
【００８２】 （ｂ）３−ヒドロキシ−１９−ノルプレグナ−１，３，５（１０），１６−テ
トラエン−２０−オン−３−Ｏ−アセテート（６ａ）および３−ヒドロキシ−１
９−ノルプレグナ−１，３，５（１０），１６−テトラエン−２０−オン（６ｂ
）の合成： ９６％蟻酸（３０ｍＬ）中の１９−ノルプレグナ−１，３，５（１０），１６
−テトラエン−２０−イン−３−オール−３−Ｏ−アセテート（３、１．０５ｇ
、３．３ｍｍｏｌ）の溶液を、１００℃で３０分間攪拌した。その後、反応混合
物を室温まで冷却し、氷（１００ｇ）に注ぎ、そして０℃で１８時間放置した。
沈殿物を濾過により収集し、そしてＨ2Ｏで洗浄し、そしてｎ−ヘキサン：Ｅｔ ＯＡｃ（５：１６〜２：１、ｖ／ｖ）を用いるカラムクロマトグラフィー（シリ
カゲル）により精製して、０．４１８ｇの６ａ（３７％収率）ｍｐ：１５４〜１
５５℃および０．２６７ｇの６ｂ（２７％収率）ｍｐ：２４３〜２４４℃を得た
。 ６ａ： 1Ｈ ＮＭＲ： δ ７．２８ （ｄ， １Ｈ， 芳香族）， ６．９ ５−６．６８ （ｍ， ３Ｈ，芳香族， １６−Ｈ）， ２．２８ （ｓ， ３
Ｈ， ２１−ＣＨ3）， ２．２８ （ｓ， ３Ｈ， −ＯＣＯＣＨ3）， ０．
９２（ｓ， ３Ｈ， １８−ＣＨ3）。 ６ｂ： 1Ｈ ＮＭＲ： δ ７．１５ （ｄ， １Ｈ， 芳香族）， ６．８ ０−６．７２ （ｍ， １Ｈ， １６−Ｈ），６．６８−６．５３ （ｍ， ２
Ｈ， 芳香族）， ２．２９ （ｓ， ３Ｈ， ２１−ＣＨ3）， ０．９２ （ｓ， ３Ｈ，１８−ＣＨ3）； ＭＳ （ＥＩ）： ｍ／ｚ ２９６ （Ｍ+）
。
【００８３】 （ｃ）１９−ノルプレグナ−１，３，５（１０），１６−テトラエン−２０−
オン−３−Ｏ−スルファメート（７）の合成： 上記実施例１の工程（ｄ）に記載の手順を使用して、３−ヒドロキシ−１９−
ノルプレグナ−１，３，５（１０），１６−テトラエン−２０−オン（６ｂ、０
．１４８ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）から開始して、０．１３９ｇの（７）（７４％
収率）ｍｐ：１８９〜１９０℃をクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：ＥｔＯＡ
ｃ（２：１〜３：２、ｖ／ｖ）後に得た。1 Ｈ ＮＭＲ： δ ７．３１ （ｄ， １Ｈ， 芳香族）， ７．１３−７． ００ （ｍ， ２Ｈ， 芳香族），６．７８−６．７０（ｍ， １Ｈ， １６−
Ｈ）， ４．９７（ｓ，２Ｈ，−ＮＨ2）， ２．２９ （ｓ， ３Ｈ， ２１ −ＣＨ3），０．９２ （ｓ， ３Ｈ， １８−ＣＨ3）； ＭＳ （ＥＩ）：
ｍ／ｚ ３７５ （Ｍ+）。
【００８４】 （実施例３） １９−ノルプレグナ−１，３，５（１０）トリエン−２０−オン−３−Ｏ−スル
ファメート（１０）の調製
【００８５】
【化３４】 （ａ）３−ヒドロキシ−１９−ノルプレグナ−１，３，５（１０）トリエン−
２０−オン（９）の合成： 炭酸カリウム（０．１３８ｇ、１．０ｍｍｍｏｌ）を、０℃で、ＴＨＦ（５．
０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）中の３−ヒドロキシ−１９−ノルプレグ
ナ−１，３，５（１０）トリエン−２０−オン−３−Ｏ−アセテート（８、０．
３４０ｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を２時間攪拌し、そ
して０℃で飽和ＮＨ4Ｃｌ水を用いてクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した 。合わせた有機層をＨ2Ｏ、飽和ＮａＣｌ水で洗浄し、次いで、乾燥させた（Ｎ ａ2ＳＯ4）。乾燥剤を濾過し、そして溶媒を減圧下でエバポレートさせた。残渣
をＥｔ2Ｏで洗浄して、０．２６７ｇの９（９０％収率）ｍｐ：２３７〜２３８ ℃を得た。1 Ｈ ＮＭＲ： δ ７．１５ （ｄ， １Ｈ， 芳香族）， ６．６７−６． ５２ （ｍ， ２Ｈ， 芳香族），４．７６ （ｓ， １Ｈ， −ＯＨ）， ２
．６２ （ｔ， １Ｈ，１７α−Ｈ）， ２．１６ （ｓ， ３Ｈ， ２１−Ｃ
Ｈ3），０．６６ （ｓ， ３Ｈ， １８−ＣＨ3）； ＭＳ （ＥＩ）： ｍ／
ｚ ２９８ （Ｍ+）。
【００８６】 （ｂ）１９−ノルプレグナ−１，３，５（１０）トリエン−２０−オン−３−
Ｏ−スルファメート（１０）の合成 蟻酸（０．５ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2溶液、５．０Ｍ、２．５ｍｍｏｌ）を、０℃で
、ＣＨ2Ｃｌ2（１．０ｍＬ）中のクロロスルホニルイソシアネート（０．２２ｍ
Ｌ、２．５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温まで温め、そして１
時間攪拌した。水素化ナトリウム（０．１００ｇの鉱油分散物、６０％、２．５
ｍｍｏｌ）を、０℃で、ＤＭＦ（３．０ｍＬ）中の３−ヒドロキシ−１９−ノル
プレグナ−１，３，５（１０）トリエン−２０−オン（９、０．１４９ｇ、０．
５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を１時間攪拌し、そして蟻酸中のク
ロロスルホニルイソシアネートを添加し、そして攪拌を２時間続けた。反応混合
物を０℃で飽和ＮＨ4Ｃｌ水を用いてクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した 。合わせた有機層をＨ2Ｏ、飽和ＮａＣｌ水で洗浄し、次いで、乾燥させた（Ｎ ａ2ＳＯ4）。乾燥剤を濾過し、そして溶媒を減圧下でエバポレートさせた。残渣
をＥｔ2Ｏで洗浄して、０．１５１ｇの１０（８０％収率）ｍｐ：１８９〜１９ ０℃を得た。1 Ｈ ＮＭＲ： δ ７．３１ （ｄ， １Ｈ， 芳香族）， ７．１３−７． ００ （ｍ， ２Ｈ， 芳香族），４．８９ （ｓ， ２Ｈ， −ＮＨ2）， ２．６１ （ｔ， １Ｈ，１７α−Ｈ）， ２．１６ （ｓ， ３Ｈ， ２１−
ＣＨ3），０．６６ （ｓ， ３Ｈ， １８−ＣＨ3）； ＭＳ （ＥＩ）： ｍ
／ｚ ３７７ （Ｍ+）。
【００８７】 以下のスキームは、抗エストロゲン化合物（１３）、（１５）、（１７）、（
１９）、（２１）、および（２３）を製造するために実施例４から９で行った合
成工程を示す。
【００８８】
【化３５】 （実施例４） ［１７（２０）Ｚ］−１９−ノルプレグナ−１，３，５（１０），１７（２０）
−テトラエン−３−Ｏ−スルファメート（１３）の合成： （ａ）カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．３５ｇ、１２ｍｍｏｌ）を、ＴＨ
Ｆ（４０ｍＬ）中のエチルトリフェニルホスホニウムブロマイド（４．６４ｇ、
１２．５ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加し、そして室温で３０分間攪拌した。次いで
、エストロン（１１、１．３５ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、混合物
を室温で２４時間攪拌した。反応混合物を０℃で飽和ＮＨ4Ｃｌ水を用いてクエ ンチし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、Ｈ2Ｏ、飽和ＮａＣ ｌ水で洗浄し、次いで、乾燥させた（Ｎａ2ＳＯ4）。乾燥剤を濾過し、そして溶
媒を減圧下でエバポレートさせた。残渣を、ｎ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（５：１
〜２：１、ｖ／ｖ）を用いるカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）により精
製して、１．０３ｇの１２（７２％収率）ｍｐ：１３８〜１３９℃を得た。1 Ｈ ＮＭＲ： δ ７．１６ （ｄ， １Ｈ， 芳香族）， ６．６８−６． ５０ （ｍ， ２Ｈ， 芳香族），５．２２−５．０８ （ｍ， １Ｈ， ＝Ｃ Ｈ −ＣＨ3）， ４．４８ （ｓ， １Ｈ， −ＯＨ）， １．７２−１．６５ （ｍ， ３Ｈ，＝ＣＨ−ＣＨ 3）， ０．９１ （ｓ， ３Ｈ， １８−ＣＨ3 ）； ＭＳ （ＥＩ）： ｍ／ｚ ２８２ （Ｍ+）。
【００８９】 （ｂ）［１７（２０）Ｚ］−１９−ノルプレグナ−１，３，５（１０），１７
（２０）−テトラエン−３−Ｏ−スルファメート（１３）の合成： 蟻酸（０．５ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2溶液、５．０Ｍ、２．５ｍｍｏｌ）を、０℃で
、ＣＨ2Ｃｌ2（１．０ｍＬ）中のクロロスルホニルイソシアネート（０．２２ｍ
Ｌ、２．５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温まで温め、そして１
時間攪拌した。水素化ナトリウム（０．１００ｇの鉱油分散物、６０％、２．５
ｍｍｏｌ）を、０℃で、ＤＭＦ（３．０ｍＬ）中の［１７（２０）Ｚ］−１９−
ノルプレグナ−１，３，５（１０），１７（２０）−テトラエン−３−オール（
１２、０．１４１ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を１時
間攪拌し、蟻酸中のクロロスルホニルイソシアネートを添加し、そして攪拌を２
時間続けた。反応混合物を０℃で飽和ＮＨ4Ｃｌ水を用いてクエンチし、そして ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＨ2Ｏ、飽和ＮａＣｌ水で洗浄し、次 いで、乾燥させた（Ｎａ2ＳＯ4）。乾燥剤を濾過し、そして溶媒を減圧下でエバ
ポレートさせた。残渣を、ｎ−ヘキサン：ＣＨＣｌ3：ＥｔＯＡｃ（５：５：１ 〜３：３：１、ｖ／ｖ／ｖ）を用いるカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）
により精製して、０．１８１ｇの１３（１００％収率）ｍｐ：１３１〜１３２℃
を得た。1 Ｈ ＮＭＲ： δ ７．３１ （ｄ， １Ｈ， 芳香族）， ７．１８−６． ９５ （ｍ， ２Ｈ， 芳香族），５．２５−５．１０ （ｍ， １Ｈ， ＝Ｃ
Ｈ−ＣＨ3）， ４．９６ （ｓ， ２Ｈ， −ＮＨ2）， １．６９ （ｄ，
３Ｈ，＝ＣＨ−ＣＨ 3）， ０．９１ （ｓ， ３Ｈ， １８−ＣＨ3）； ＭＳ
（ＤＣＩ）： ｍ／ｚ ３７９ （Ｍ+ ＋ＮＨ4 +），３６２ （Ｍ+ ＋Ｈ）
。
【００９０】 （実施例５） ［１７（２））Ｚ］−プロピリデンエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−
３−Ｏ−スルファメート（１５）の合成 （ａ）［１７（２０）Ｚ］−プロピリデンエストラ−１，３，５（１）−トリ
エン−３−オール（１４）の合成： ＤＭＳＯ（１００ｍＬ）を水素化ナトリウム（１．２０ｇの鉱油分散物、６０
％、３０ｍｍｏｌ）に添加し、そして混合物を７５℃で１時間攪拌した。次いで
、プロピルトリフェニルホスホニウムブロマイド（１２．３ｇ、３２．０ｍｍｏ
ｌ）を添加し、そして攪拌を室温で３０分間続けた。エストロン（１１、２．７
０ｇ、１０ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、次いで、８０℃で４日間攪拌した
。反応混合物を０℃で飽和ＮＨ4Ｃｌ水を用いてクエンチし、そしてＥｔ2Ｏで抽
出した。合わせた有機層をＨ2Ｏ、飽和ＮａＣｌ水で洗浄し、次いで、乾燥させ た（Ｎａ2ＳＯ4）。乾燥剤を濾過し、そして溶媒を減圧下でエバポレートさせた
。残渣を、ｎ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（１０：１〜１：１、ｖ／ｖ）を用いるカ
ラムクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、１．３０ｇの１４（４
４％収率）および１．０５ｇの出発物質１１（３９％収率）ｍｐ：１４９〜１５
１℃を得た。1 Ｈ ＮＭＲ： δ ７．１５ （ｄ， １Ｈ， 芳香族）， ６．６８−６． ５０ （ｍ， ２Ｈ， 芳香族），５．１２−５．００ （ｍ， １Ｈ， ＝Ｃ Ｈ −ＣＨ2−）， ４．５７ （ｓ， １Ｈ， −ＯＨ）， ０．９６ （ｔ， ３Ｈ，２３−ＣＨ3）， ０．９０ （ｓ， ３Ｈ， １８−ＣＨ3）； ＭＳ
（ＥＩ）： ｍ／ｚ ２９６ （Ｍ+）。
【００９１】 （ｂ）［１７（２０）Ｚ］−プロピリデンエストラ−１，３，５（１０）−ト
リエン−３−Ｏ−スルファメート（１５）の合成 上記実施例４の工程（ｂ）に記載の手順を用いて、［１７（２０）Ｚ］−プロ
ピリデンエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３−オール（１４、０．１
４８ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）から出発して、０．１４５ｇの１５（７７％収率；
ｍｐ：１２０〜１２１℃）をクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（
５：１〜２：１、ｖ／ｖ）後に得た。1 Ｈ ＮＭＲ： δ ７．３１ （ｄ， １Ｈ， 芳香族）， ７．１３−６． ９８ （ｍ， ２Ｈ， 芳香族），５．１２−５．００ （ｍ， １Ｈ， ＝Ｃ Ｈ −ＣＨ2−）， ４．９４ （ｓ， ２Ｈ， −ＮＨ2）， ０．９６ （ｔ，
３Ｈ，２３−ＣＨ3）， ０．９０ （ｓ， ３Ｈ， １８−ＣＨ3 ； ＭＳ
（ＥＩ）： ｍ／ｚ ３７５ （Ｍ+）。
【００９２】 （実施例６） ［１７（２０）］−１９，２１−ジノルコラ−１，３，５（１０）１７（２０）
−テトラエン−３−Ｏ−スルファメート（１７）の調製 （ａ）［１７（２０）Ｚ］−１９，２１−ジノルコラ−１，３，５（１０）１
７（２０）−テトラエン−３−オール（１６）の合成： カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３．３７ｇ、３０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１
００ｍＬ）中のブチルトリフェニルホスホニウムブロマイド（１２．８ｇ、３２
．０ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、そして室温で３０分間攪拌した。エストロン（
１１、２．７０ｇ、１０ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、そして攪拌を、８０
℃で５日間続けた。反応混合物を０℃で飽和ＮＨ4Ｃｌ水を用いてクエンチし、 そしてＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＨ2Ｏ、飽和ＮａＣｌ水で洗浄 し、次いで、乾燥させた（Ｎａ2ＳＯ4）。乾燥剤を濾過し、そして溶媒を減圧下
でエバポレートさせた。残渣を、ｎ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（１０：１〜２：１
、ｖ／ｖ）を用いるカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、
２．４５ｇの１６（７９％収率）ｍｐ：８５〜８６℃を得た。1 Ｈ ＮＭＲ： δ ７．１５ （ｄ， １Ｈ， 芳香族）， ６．７０−６． ５２ （ｍ， ２Ｈ， 芳香族），５．１３−５．００ （ｍ， １Ｈ， ＝Ｃ Ｈ −ＣＨ2−）， ４．４９ （ｓ， １Ｈ， −ＯＨ）， ０．９１ （ｔ， ３Ｈ，２４−ＣＨ3）， ０．９０ （ｓ， ３Ｈ， １８−ＣＨ3）； ＭＳ
（ＥＩ）： ｍ／ｚ ３１０ （Ｍ+）。
【００９３】 （ｂ）［１７（２０）Ｚ］−１９，２１−ジノルコラ−１，３，５（１０）１
７（２０）−テトラエン−３−Ｏ−スルファメート（１７）の合成 上記実施例４の工程（ｂ）に記載の手順を用いて、［１７（２０）Ｚ］−１９
，２１−ジノルコラ−１，３，５（１０）１７（２０）−テトラエン−３−オー
ル（１６、０．１７６ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）から出発して、０．１７３ｇの１
７（７８％収率；ｍｐ：１１７〜１１８℃）をクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサ
ン：ＥｔＯＡｃ（５：１〜３：１、ｖ／ｖ）後に得た。1 Ｈ ＮＭＲ： δ ７．３０ （ｄ， １Ｈ， 芳香族）， ７．１５−６． ９７ （ｍ， ２Ｈ， 芳香族），５．２０−４．８５ （ｍ， ３Ｈ， ＝Ｃ Ｈ −ＣＨ2−， および −ＮＨ2）， ０．９１ （ｔ， ３Ｈ， ２４−ＣＨ 3 ），０．９０ （ｓ， ３Ｈ， １８−ＣＨ3）； ＭＳ （ＥＩ）： ｍ／ｚ
３８９ （Ｍ+）。
【００９４】 （実施例７） １９−ノルプレグナ−１，３，５（１０）−トリエン−３−Ｏ−スルファメート
（１９）の調製 （ａ）［１７（２０）Ｚ］−１９−ノルプレグナ−１，３，５（１０），１７
，（２０）−テトラエン−３−オール（１２）の合成： 上記実施例４の工程（ａ）に記載の手順を用いて、１１から１２を得た。
【００９５】 （ｂ）１９−ノルプレグナ−１，３，５（１０）−トリエン−３−Ｏ−オール
（１８）の合成： 炭素上の１０％パラジウム（０．１００ｇ）を、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中の
［１７（２０）Ｚ］−１９−ノルプレグナ−１，３，５（１０），１７（２０）
−テトラエン−３−オール（１２、０．５６５ｇ、２．００ｍｍｏｌ）の溶液に
添加した。反応混合物を、水素雰囲気下で、室温で２時間攪拌した。触媒を濾過
した後、溶媒を減圧下でエバポレートさせた。残渣を、ｎ−ヘキサン：ＥｔＯＡ
ｃ（５：１、ｖ／ｖ）を用いるカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）により
精製して、０．４８３ｇの１８（８５％収率）ｍｐ：１１２〜１１３℃を得た。 1 Ｈ ＮＭＲ： δ ７．１５ （ｄ， １Ｈ， 芳香族）， ６．６７−６． ５０ （ｍ， ２Ｈ， 芳香族），０．９０ （ｔ， ３Ｈ， ２１−ＣＨ3） ， ０．６０ （ｓ， ３Ｈ， １８−ＣＨ3）； ＭＳ （ＥＩ）： ｍ／ｚ ２８４ （Ｍ+）。
【００９６】 （ｃ）１９−ノルプレグナ−１，３，５（１０）−トリエン−３−Ｏ−スルフ
ァメート（１９）の合成： 上記実施例４の工程（ｂ）に記載の手順を用いて、１９−ノルプレグナ−１，
３，５（１０）−トリエン−３−オール（１８、０．２８４ｇ、１．００ｍｍｏ
ｌ）から出発して、０．２７９ｇの１９（７７％収率；ｍｐ：１６７〜１６８℃
）をクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（３：１〜２：１、ｖ／ｖ
）後に得た。1 Ｈ ＮＭＲ： δ ７．３１ （ｄ， １Ｈ， 芳香族）， ７．１２−６． ９８ （ｍ， ２Ｈ， 芳香族），４．９０ （ｓ， ２Ｈ， −ＮＨ2）， ０．９０ （ｔ， ３Ｈ， ２１−ＣＨ3）， ０．６１ （ｓ， ３Ｈ， １ ８−ＣＨ3）； ＭＳ（ＤＣＩ）： ｍ／ｚ ３８１ （Ｍ+ ＋ＮＨ4 +）； Ｈ
ＲＭＳ Ｃ20Ｈ28Ｎ1Ｏ3Ｓ1に関する計算値、３６２．１７９０； 実測値、３ ６２．１８１２。
【００９７】 （実施例８） １７β−プロピルエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３−Ｏ−スルファ
メート（２１）の調製 （ａ）［１７（２０）Ｚ］−プロピリデンエストラ−１，３，５（１）−トリ
エン−３−オール（１４）の合成： 上記実施例５の工程（ａ）に記載の手順を用いて、１１から１４を得た。
【００９８】 （ｂ）１７β−プロピルエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３−オー
ル（２０）の合成： 上記実施例７の工程（ｂ）に記載の手順を用いて、［１７（２０）Ｚ］−プロ
ピリデンエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３−オール（１４、０．３
７１ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）から開始して、０．３１１ｇの２０（８３％収率；
ｍｐ：１３０〜１３１℃）を、クロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ
１０：１〜５：１、ｖ／ｖ）後に得た。1 Ｈ ＮＭＲ： δ ７．１５ （ｄ， １Ｈ， 芳香族）， ６．７０−６． ５２ （ｍ， ２Ｈ， 芳香族），４．４９ （ｓ， １Ｈ， −ＯＨ）， ０
．９０ （ｔ， ３Ｈ， ２３−ＣＨ3）， ０．６０ （ｓ， ３Ｈ， １８ −ＣＨ3）； ＭＳ（ＥＩ）： ｍ／ｚ ２９８ （Ｍ+）。
【００９９】 （ｃ）１７β−プロピルエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３−Ｏ−
スルファメート（２１）の合成： 上記実施例４の工程（ｂ）に記載の手順を用いて、１７β−プロピルエストラ
−１，３，５（１０）−トリエン−３−オール（２０、０．１４９ｇ、０．５０
ｍｍｏｌ）から開始して、０．１８４ｇの２１（９７％収率；ｍｐ：１７０〜１
７１℃）を、クロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ ５：１〜２：１
、ｖ／ｖ）後に得た。1 Ｈ ＮＭＲ： δ ７．３１ （ｄ， １Ｈ， 芳香族）， ７．１５−７． ００ （ｍ， ２Ｈ， 芳香族），４．８９ （ｓ， ２Ｈ， −ＮＨ2）， ０．９１ （ｔ， ３Ｈ， ２３−ＣＨ3）， ０．６１ （ｓ， ３Ｈ， １ ８−ＣＨ3）； ＭＳ（ＥＩ）： ｍ／ｚ ３７７ （Ｍ+）。
【０１００】 （実施例９） １９，２１−ジノルコラ−１，３，５（１０）−トリエン−３−Ｏ−スルファメ
ート（２３）の調製 （ａ）［１７（２０）Ｚ］−１９，２１−ジノルコラ−１，３，５（１０）１
７（２０）−テトラエン−３−オール（１６）の合成： 上記実施例６の工程（ａ）に記載の手順を用いて、１１から１６を得た。
【０１０１】 （ｂ）１９，２１−ジノルコラ−１，３，５（１０）−トリエン−３−オール
（２２）の合成： ［１７（２０）Ｚ］−１９，２１−ジノルコラ−１，３，５（１０）１７（２
０）−テトラエン−３−オール（１６、０．４７３ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）から
開始して、０．３６７ｇの２２（７７％収率；ｍｐ：９７〜９８℃）をクロマト
グラフィー（ｎ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ １０：１、ｖ／ｖ）後に得た。1 Ｈ ＮＭＲ： δ ７．１６ （ｄ， １Ｈ， 芳香族）， ６．７０−６． ５０ （ｍ， ２Ｈ， 芳香族），４．５６ （ｓ， １Ｈ， −ＯＨ）， ０
．９０ （ｔ， ３Ｈ， ２４−ＣＨ3）， ０．６１ （ｓ， ３Ｈ， １８ −ＣＨ3）； ＭＳ（ＥＩ）： ｍ／ｚ ３１２ （Ｍ+）。
【０１０２】 （ｃ）１９，２１−ジノルコラ−１，３，５（１０）−トリエン−３−Ｏ−ス
ルファメート（２３）の合成： 上記実施例４の工程（ｂ）に記載の手順を用いて、１９，２１−ジノルコラ−
１，３，５（１０）−トリエン−３−オール（２２、０．１７７ｇ、０．５７ｍ
ｍｏｌ）から開始して、０．１９８ｇの２３（８９％収率；ｍｐ：１４４〜１４
５℃）を、クロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ ５：１〜２：１、
ｖ／ｖ）後に得た。1 Ｈ ＮＭＲ： δ ７．３１ （ｄ， １Ｈ， 芳香族）， ７．１３−６． ９７ （ｍ， ２Ｈ， 芳香族），４．９０ （ｓ， ２Ｈ， −ＮＨ2）， ０．９０ （ｔ， ３Ｈ， ２４−ＣＨ3）， ０．６１ （ｓ， ３Ｈ， １ ８−ＣＨ3）； ＭＳ（ＥＩ）： ｍ／ｚ ３９１ （Ｍ+）。
【０１０３】 （実施例１０） （［１７（２０）Ｅ］−プロピリデンエストラ−１，３，５（１０）−トリエ
ン−３−Ｏ−スルファメート（２８）の調製）
【０１０４】
【化３６】 （ａ）３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−１７α−エテニルエスト
ラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７β−オール（２５）： １７α−エテニルエストラジオール（２４、０．２９８ｇ、１．０ｍｍｏｌ）
の１，２−ジクロロエタン（５．０ｍＬ）およびＴＨＦ（１．０ｍＬ）溶液に、
室温で、トリエチルアミン（０．３５ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）および、ｔｅｒｔ
−ブチルジメチルクロロシラン（０．２２６ｇ、１．５ｍｍｏｌ）および４−ジ
メチルアミノピリジン（０．００６ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加した。この反
応混合物を２日間攪拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ2Ｏ、飽和ＮａＣｌ水溶液で 洗浄し、次いで、乾燥した（Ｎａ2ＳＯ4）。この乾燥剤を濾過し、その溶媒を減
圧下でエバポレートした。その残渣を、ｎ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（５：１→３
：１、ｖ／ｖ）を用いるカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製し
て、０．３５８ｇの２５（収率８７％；融点：１２７〜１２８℃）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ：δ７．１０（ｄ、１Ｈ、芳香族）、６．６７−６．５２（ｍ、２ Ｈ、芳香族）、６．１２（ｄｄ、１Ｈ、−ＣＨ＝ＣＨ2）、５．２５−５．１３ （ｍ、２Ｈ、−ＣＨ＝ＣＨ 2）、０．９７（ｓ、９Ｈ、−Ｃ（ＣＨ3）3）、０． ９５（ｓ、３Ｈ、１８−ＣＨ3）、０．１８（ｓ、６Ｈ、−Ｓｉ（ＣＨ3）2）。
【０１０５】 （ｂ）３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−［１７（２０）Ｅ］−プ
ロピリデンエストラ−１，３，５（１０）−トリエン（２６）の合成： 三臭化リン（ＣＨ2Ｃｌ2溶液４．５ｍＬ、１．０Ｍ、４．５ｍｍｏｌ）のトル
エン（６．０ｍＬ）溶液に、０℃で、３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シ−１７α−エテニルエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７β−オー
ル（２５、１．８６ｇ、４．５ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．４０ｍＬ、５．
０ｍｍｏｌ）のトルエン（２５ｍＬ）溶液を添加した。この反応混合物を２時間
攪拌し、Ｈ2Ｏでクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を 、Ｈ2Ｏ、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、次いで、乾燥した（Ｎａ2ＳＯ4）。こ の乾燥剤を濾過し、その溶媒を減圧下でエバポレートした。その残渣をＴＨＦ（
２０ｍＬ）に溶解し、そして０℃で、臭化メチルマグネシウム（Ｅｔ2Ｏ溶液７ ．５ｍＬ、３．０Ｍ、２２．５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、室温
で、１９時間攪拌し、０℃で、Ｈ2Ｏでクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで抽出し た。合わせた有機層を、Ｈ2Ｏ、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、次いで、乾燥し た（Ｎａ2ＳＯ4）。その残渣を、ｎ−ヘキサン：ＣＨＣｌ3（５：１→３：１、 ｖ／ｖ）を用いるカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、１
．０６ｇの２６（収率５７％；融点：５９〜６０℃）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ：δ７．１３（ｄ、１Ｈ、芳香族）、６．６６−６．５１（ｍ、 ２Ｈ、芳香族）、５．０８−４．９５（ｍ、１Ｈ、＝ＣＨ−ＣＨ2−）、０．９ ８（ｓ、９Ｈ、−Ｃ（ＣＨ3）3）、０．９３（ｔ、３Ｈ、２３−ＣＨ3）、０． ７８（ｓ、３Ｈ、１８−ＣＨ3）、０．１８（ｓ、６Ｈ、−Ｓｉ（ＣＨ3）2）。
【０１０６】 （ｃ）［１７（２０）Ｅ］−プロピリデンエストラ−１，３，５（１０）−ト
リエン−３−オール（２７）の合成： ３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−［１７（２０）Ｅ］−プロピリ
デンエストラ−１，３，５（１０）−トリエン（２６、０．８２１ｇ、２．０ｍ
ｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、０℃で、フッ化テトラブチルアンモニウ
ム（ＴＨＦ溶液２．４ｍＬ、１．０Ｍ、２．４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応
混合物を１時間攪拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ2Ｏ、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗 浄し、次いで、乾燥した（Ｎａ2ＳＯ4）。この乾燥剤を濾過し、その溶媒を減圧
下でエバポレートした。その残渣を、ｎ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（１０：１→５
：１、ｖ／ｖ）を用いるカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製し
て、０．５９８ｇの２７（収率１００％；融点：１０５〜１０６℃）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ：δ７．１７（ｄ、１Ｈ、芳香族）、６．６７−６．５２（ｍ、２ Ｈ、芳香族）、５．０６−４．９５（ｍ、１Ｈ、＝ＣＨ−ＣＨ2−）、４．５３ （ｓ、１Ｈ、−ＯＨ）、０．９５（ｔ、３Ｈ、２３−ＣＨ3）、０．７８（ｓ、 ３Ｈ、１８−ＣＨ3）；ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ ２９６（Ｍ+）。
【０１０７】 （ｄ）［１７（２０）Ｅ］−プロピリデンエストラ−１，３，５（１０）−ト
リエン−３−Ｏ−スルファメート（２８）の合成： クロロスルホニルイソシアネート（０．２２ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）のＣＨ2 Ｃｌ2（１．０ｍＬ）溶液に、０℃で、ギ酸（ＣＨ2Ｃｌ2溶液０．５ｍＬ、５． ０Ｍ、２．５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温まで暖め、そして１
時間攪拌した。［１７（２０）Ｅ］−プロピリデンエストラ−１，３，５（１０
）−トリエン−３−オール（２７、０．１４８ｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（
３．０ｍＬ）溶液に、０℃で、水素化ナトリウム（鉱油分散液０．１００ｇ、６
０％、２．５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１時間攪拌し、ギ酸中の
クロロスルホニルイソシアネートを添加し、そして攪拌を１時間継続した。この
反応混合物を、０℃で、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ で抽出した。合わせた有機層を、Ｈ2Ｏ、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、次いで 、乾燥した（Ｎａ2ＳＯ4）。この乾燥剤を濾過し、その溶媒を減圧下でエバポレ
ートした。その残渣を、ｎ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（５：１→３：１、ｖ／ｖ）
を用いるカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、０．１７７
ｇの２８（収率９４％；融点：１４９〜１５１℃）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ：δ７．３３（ｄ、１Ｈ、芳香族）、７．１３−７．００（ｍ、２ Ｈ、芳香族）、５．０８−４．９５（ｍ、１Ｈ、＝ＣＨ−ＣＨ2−）、４．８９ （ｓ、２Ｈ、−ＮＨ2）、０．９６（ｔ、３Ｈ、２３−ＣＨ3）、０．７９（ｓ、
３Ｈ、１８−ＣＨ3）；ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ ３７５（Ｍ+）。
【０１０８】 以下のスキームは、抗エストロゲン化合物（３２）および（３４）を製造する
ために実施例１１および１２で行った合成工程を図示している：
【０１０９】
【化３７】 （実施例１１） （エチル３−スルファモイルオキシ−［１７（２０）Ｚ］−１９−ノルプレグ
ナ（ｎｏｒｐｒｅｇｎａ）−１，３，５（１０），１７（２０）−テトラエン−
２１−オエート（３２）の調製） （ａ）３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシエストラ−１，３，５（１
０）−トリエン−１７−オン（２９）の合成： エストロン（１１、８．１０ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）溶
液に、室温で、イミダゾール（３．０７ｇ、４５ｍｍｏｌ）および、ｔｅｒｔ−
ブチルジメチルクロロシラン（５．４２ｇ、３６ｍｍｏｌ）を添加した。この反
応混合物を１８時間攪拌し、次いで、Ｈ2Ｏ（１００ｍＬ）でクエンチした。そ の沈殿物を濾過により集め、そしてＨ2Ｏで洗浄して、１１．４ｇの２９（収率 ９９％；融点：１７１〜１７２℃）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ：δ７．１２（ｄ、１Ｈ、芳香族）、６．６７−６．５５（ｍ、２ Ｈ、芳香族）、０．９８（ｓ、９Ｈ、−Ｃ（ＣＨ3）3）、０．９１（ｓ、３Ｈ、
１８−ＣＨ3）、０．１９（ｓ、６Ｈ、−Ｓｉ（ＣＨ3）2）。
【０１１０】 （ｂ）エチル３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−［１７（２０）Ｚ
］−１９−ノルプレグナ−１，３，５（１０），１７（２０）−テトラエン−２
１−オエート（３０ａ）およびエチル３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シ−［１７（２０）Ｅ］−１９−ノルプレグナ−１，３，５（１０），１７（２
０）−テトラエン−２１−オエート（３０ｂ）の合成： トリエチルホスホノアセテート（３．１７ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４
０ｍＬ）溶液に、室温で、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．６８ｇ、１５ｍ
ｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を３０分間攪拌し、そして３−ｔｅｒｔ−
ブチルジメチルシリルオキシエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−
オン（２９、１．９２ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を添加した。この攪拌を、還流条件
で、２日間継続した。この反応混合物を室温まで冷却した後、飽和ＮＨ4Ｃｌ水 溶液を添加し、この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、Ｈ2Ｏ 、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、次いで、乾燥した（Ｎａ2ＳＯ4）。この乾燥剤
を濾過し、その溶媒を減圧下でエバポレートした。その残渣を、ｎ−ヘキサン：
ＥｔＯＡｃ（４０：１→３０：１、ｖ／ｖ）を用いるカラムクロマトグラフィー
（シリカゲル）により精製して、０．４７３ｇの３０ａ（収率２１％；融点：１
４８〜１４９℃）および１．２６ｇの３０ｂ（収率５５％；融点：１０９〜１１
０℃）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（３０ａ）：δ７．１２（ｄ、１Ｈ、芳香族）、６．６５−６．５ ０（ｍ、２Ｈ、芳香族）、５．７０−５．６３（ｍ、１Ｈ、＝ＣＨ−ＣＯＯＥｔ
−）、４．２３−４．０５（ｍ、２Ｈ、−ＣＯＯＣＨ 2ＣＨ3）、１．２９（ｔ、
３Ｈ、−ＣＯＯＣＨ2ＣＨ 3）、１．０４（ｓ、３Ｈ、１８−ＣＨ3）、０．９８ （ｓ、９Ｈ、−Ｃ（ＣＨ3）3）、０．１８（ｓ、６Ｈ、−Ｓｉ（ＣＨ3）2）。1 Ｈ ＮＭＲ（３０ｂ）：δ７．１２（ｄ、１Ｈ、芳香族）、６．６５−６．５ ０（ｍ、２Ｈ、芳香族）、５．５９（ｓ、１Ｈ、＝ＣＨ−ＣＯＯＥｔ−）、４．
１６（ｑ、２Ｈ、−ＣＯＯＣＨ 2ＣＨ3）、１．２９（ｔ、３Ｈ、−ＣＯＯＣＨ2 ＣＨ3）、０．９８（ｓ、９Ｈ、−Ｃ（ＣＨ3）3）、０．８６（ｓ、３Ｈ、１８ −ＣＨ3）、０．１９（ｓ、６Ｈ、Ｓｉ（ＣＨ3）2）。
【０１１１】 （ｃ）エチル３−ヒドロキシ−［１７（２０）Ｚ］−１９−ノルプレグナ−１
，３，５（１０），１７（２０）−テトラエン−２１−オエート（３１）の合成
： エチル３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−［１７（２０）Ｚ］−１
９−ノルプレグナ−１，３，５（１０），１７（２０）−テトラエン−２１−オ
エート（３０ａ、０．３８７ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液
に、０℃で、テトラブチルアンモニウムフルオライド（ＴＨＦ溶液０．９ｍＬ、
１．０Ｍ、０．９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１時間攪拌し、Ｅｔ
ＯＡｃで希釈し、Ｈ2Ｏ、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、次いで、乾燥した（Ｎ ａ2ＳＯ4）。この乾燥剤を濾過し、その溶媒を減圧下でエバポレートした。その
残渣を、ｎ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（７：１→５：１、ｖ／ｖ）を用いるカラム
クロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、０．２７９ｇの３１（収率
９７％；融点：１４４〜１４５℃）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ：δ７．１５（ｄ、１Ｈ、芳香族）、６．６７−６．５２（ｍ、２ Ｈ、芳香族）、５．７２−５．６６（ｍ、１Ｈ、＝ＣＨ−ＣＯＯＥｔ）、４．２
３−４．０８（ｍ、２Ｈ、−ＣＯＯＣＨ 2ＣＨ3）、１．２９（ｔ、３Ｈ、−ＣＯ
ＯＣＨ2ＣＨ 3）、１．０４（ｓ、３Ｈ、１８−ＣＨ3）；ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ ３４０（Ｍ+）。
【０１１２】 （ｄ）エチル３−スルファモイルオキシ−［１７（２０）Ｚ］−１９−ノルプ
レグナ−１，３，５（１０），１７（２０）−テトラエン−２１−オエート（３
２）の合成： クロロスルホニルイソシアネート（０．２２ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）のＣＨ2 Ｃｌ2（１．０ｍＬ）溶液に、０℃で、ギ酸（ＣＨ2Ｃｌ2溶液０．５ｍＬ、５． ０Ｍ、２．５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温まで暖め、そして１
時間攪拌した。エチル３−ヒドロキシ−［１７（２０）Ｚ］−１９−ノルプレグ
ナ−１，３，５（１０），１７（２０）−テトラエン−２１−オエート（３１、
０．１７０ｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３．０ｍＬ）およびＴＨＦ（１．０
ｍＬ）の溶液に、０℃で、水素化ナトリウム（鉱油分散液０．１００ｇ、６０％
、２．５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１時間攪拌し、ギ酸中のクロ
ロスルホニルイソシアネートを添加し、そして攪拌を２時間継続した。この反応
混合物を、０℃で、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで抽 出した。合わせた有機層を、Ｈ2Ｏ、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、次いで、乾 燥した（Ｎａ2ＳＯ4）。この乾燥剤を濾過し、その溶媒を減圧下でエバポレート
した。その残渣を、ｎ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（３：１→２：１、ｖ／ｖ）を用
いるカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、０．１７４ｇの
３２（収率８３％；融点：１５４〜１５５℃）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ：δ７．３１（ｄ、１Ｈ、芳香族）、７．１５−７．００（ｍ、２ Ｈ、芳香族）、５．６９（ｓ、１Ｈ、＝ＣＨ−ＣＯＯＥｔ）、４．９３（ｓ、１
Ｈ、−ＮＨ2）、４．１５（ｑ、２Ｈ、−ＣＯＯＣＨ 2ＣＨ3）、１．２９（ｔ、 ３Ｈ、−ＣＯＯＣＨ2ＣＨ 3）、１．０４（ｓ、３Ｈ、１８−ＣＨ3）；ＭＳ（Ｅ Ｉ）：ｍ／ｚ ４１９（Ｍ+）。
【０１１３】 （実施例１２） （エチル３−スルファモイルオキシ−［１７（２０）Ｅ］−１９−ノルプレグ
ナ−１，３，５（１０），１７（２０）−テトラエン−２１−オエート（３４）
の調製） （ａ）エチル３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−［１７（２０）Ｅ
］−１９−ノルプレグナ−１，３，５（１０），１７（２０）−テトラエン−２
１−オエート（３０ｂ）の合成： 上記実施例１１の工程（ａ）および（ｂ）で記述した手順を用いて、１１から
３０ｂを得た。
【０１１４】 （ｂ）エチル３−ヒドロキシ−［１７（２０）Ｅ］−１９−ノルプレグナ−１
，３，５（１０），１７（２０）−テトラエン−２１−オエート（３３）の合成
： 上記実施例１１の工程（ｃ）で記述した手順を用いることにより、エチル３−
ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−［１７（２０）Ｅ］−１９−ノルプレ
グナ−１，３，５（１０），１７（２０）−テトラエン−２１−オエート（３０
ｂ、１．００ｇ、２．２ｍｍｏｌ）から出発し、クロマトグラフィー（ｎ−ヘキ
サン：ＥｔＯＡｃ ５：１→３：１、ｖ／ｖ）後、０．７２７ｇの３３（収率９
７％；融点：１５３〜１５４℃）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ：δ７．１５（ｄ、１Ｈ、芳香族）、６．６８−６．５３（ｍ、２ Ｈ、芳香族）、５．５９（ｓ、１Ｈ、＝ＣＨ−ＣＯＯＥｔ−）、４．７７−４．
６５（ｍ、１Ｈ、−ＯＨ）、４．１７（ｑ、２Ｈ、−ＣＯＯＣＨ 2ＣＨ3）、１．
２９（ｔ、３Ｈ、−ＣＯＯＣＨ2ＣＨ 3）、０．８６（ｓ、３Ｈ、１８−ＣＨ3） ；ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ ３４０（Ｍ+）。
【０１１５】 （ｃ）エチル３−スルファモイルオキシ−［１７（２０）Ｅ］−１９−ノルプ
レグナ−１，３，５（１０），１７（２０）−テトラエン−２１−オエート（３
４）の合成： 上記実施例１１の工程（ｄ）で記述した手順により、エチル３−ヒドロキシ−
［１７（２０）Ｅ］−１９−ノルプレグナ−１，３，５（１０），１７（２０）
−テトラエン−２１−オエート（３３、０．１０２ｇ、０．３ｍｍｏｌ）から、
クロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ ５：１→３：１、ｖ／ｖ）後
、０．０９７ｇの３４（収率７７％；融点：１７４〜１７５℃）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ：δ７．３２（ｄ、１Ｈ、芳香族）、７．１３−７．００（ｍ、２ Ｈ、芳香族）、５．６２−５．５７（ｍ、１Ｈ、＝ＣＨ−ＣＯＯＥｔ）、４．８
９（ｓ、１Ｈ、−ＮＨ2）、４．１６（ｑ、２Ｈ、−ＣＯＯＣＨ 2ＣＨ3）、１． ２９（ｔ、３Ｈ、−ＣＯＯＣＨ2ＣＨ 3）、０．８７（ｓ、３Ｈ、１８−ＣＨ3） ；ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ ４１９（Ｍ+）。
【０１１６】 （実施例１３） （２０−シアノ−１９−ノルプレグナ−１，３，５（１０），１７（２０）
−テトラエン−２１−ニトリル−Ｏ−スルファメート（３６）の調製）
【０１１７】
【化３８】 （ａ）２０−シアノ−３−ヒドロキシ−１９−ノルプレグナ−１，３，５（１
０），１７（２０）−テトラエン−２１−ニトリル（３５）の合成： エストロン（１１、１．３５ｇ、５．０ｍｍｏｌ）のベンゼン（３５ｍＬ）お
よび酢酸（５．０ｍＬ）懸濁液に、マロノニトリル（１．６５ｇ、４０ｍｍｏｌ
）およびβ−アラニン（０．５３５ｇ、６．０ｍｍｏｌ）を添加し、そして還流
条件で、１９時間攪拌した。この反応混合物を室温まで冷却した後、Ｈ2Ｏを添 加し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、Ｈ2Ｏ、飽和ＮａＣｌ 水溶液で洗浄し、次いで、乾燥した（Ｎａ2ＳＯ4）。この乾燥剤を濾過し、その
溶媒を減圧下でエバポレートした。その残渣をＥｔ2Ｏで洗浄して、１．４６ｇ の３５（収率９２％；融点：＞２５０℃）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ：δ７．１３（ｄ、１Ｈ、芳香族）、６．７０−６．５３（ｍ、２ Ｈ、芳香族）、１．０７（ｓ、３Ｈ、１８−ＣＨ3）；ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ ３１８（Ｍ+）。
【０１１８】 （ｂ）２０−シアノ−１９−ノルプレグナ−１，３，５（１０），１７（２０
）−テトラエン−２１−ニトリル−Ｏ−３−スルファメート（３６）の合成： クロロスルホニルイソシアネート（０．２２ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）のＣＨ2 Ｃｌ2（１．０ｍＬ）溶液に、０℃で、ギ酸（ＣＨ2Ｃｌ2溶液０．５ｍＬ、５． ０Ｍ、２．５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温まで暖め、そして１
時間攪拌した。２０−シアノ−３−ヒドロキシ−１９−ノルプレグナ−１，３，
５（１０），１７（２０）−テトラエン−２１−ニトリル（３５、０．１５９ｇ
、０．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３．０ｍＬ）溶液に、０℃で、水素化ナトリウム
（鉱油分散液０．１００ｇ、６０％、２．５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混
合物を１時間攪拌し、ギ酸中のクロロスルホニルイソシアネートを添加し、そし
て攪拌を１時間継続した。この反応混合物を、０℃で、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液で クエンチし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、Ｈ2Ｏ、飽和Ｎ ａＣｌ水溶液で洗浄し、次いで、乾燥した（Ｎａ2ＳＯ4）。この乾燥剤を濾過し
、その溶媒を減圧下でエバポレートした。その残渣を、ｎ−ヘキサン：アセトン
（３：１→３：２、ｖ／ｖ）を用いるカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）
により精製して、０．１５２ｇの３６（収率７７％；融点：１８３〜１８４℃）
を得た。1 Ｈ ＮＭＲ：δ７．３１（ｄ、１Ｈ、芳香族）、７．２０−７．００（ｍ、２ Ｈ、芳香族）、４．９３（ｓ、１Ｈ、−ＮＨ2）、１．０８（ｓ、３Ｈ、１８− ＣＨ3）；ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ ３９７（Ｍ+）。
【０１１９】 （実施例１４） （２１−（２’−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエトキシ）−［１７（２０Ｅ）］
−１９−ノルプレグナ−１，３，５（１０），１８（２０）−テトラエン−３−
Ｏ−スルファメート（３９）の調製）
【０１２０】
【化３９】 （ａ）１７α−エテニルエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７
β−ジオール ３−Ｏ−アセテート（３７）の合成： １７α−エテニルエストラジオール（２４、０．８９５ｇ、３．０ｍｍｏｌ）
のＣＨ2Ｃｌ2（７．０ｍＬ）およびＴＨＦ（３．０ｍＬ）溶液に、室温で、トリ
エチルアミン（０．９５ｍＬ、６．７ｍｍｏｌ）および無水酢酸（０．４ｍＬ、
４．０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２０時間攪拌し、ＥｔＯＡｃで
希釈し、Ｈ2Ｏ、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、次いで、乾燥した（Ｎａ2ＳＯ4 ）。この乾燥剤を濾過し、その溶媒を減圧下でエバポレートした。その残渣を、
ｎ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（３：１→２：１、ｖ／ｖ）を用いるカラムクロマト
グラフィー（シリカゲル）により精製して、１．０２ｇの３７（収率１００％；
融点：１２７〜１２８℃）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ：δ．７．２６（ｄ、１Ｈ、芳香族）、６．８８−６．７７（ｍ、 ２Ｈ、芳香族）、６．１０（ｄｄ、１Ｈ、−ＣＨ＝ＣＨ2）、５．２５−５．１ ０（ｍ、２Ｈ、−ＣＨ＝ＣＨ 2）、２．２７（ｓ、３Ｈ、−ＯＣＯＣＨ3）、０．
９４（ｓ、３Ｈ、１８−ＣＨ3）。
【０１２１】 （ｂ）２１−（２’−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエトキシ）−［１７（２０Ｅ）
］−１９−ノルプレグナ−１，３，５（１０），１７（２０）−テトラエン−３
−オール（３８）の合成： 三臭化リン（ＣＨ2Ｃｌ2溶液３．２ｍＬ、１．０Ｍ、３．２ｍｍｏｌ）のトル
エン（４．０ｍＬ）溶液に、０℃で、１７α−エテニルエストラ−１，３，５（
１０）−トリエン−３，１７β−ジオール ３−Ｏ−アセテート（３７、１．０
９ｇ、３．２ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．３ｍＬ、３．７ｍｍｏｌ）のトル
エン（２０ｍＬ）溶液を添加した。この反応混合物を２時間攪拌し、０℃で、飽
和ＮＨ4Ｃｌ水溶液でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機 層を、Ｈ2Ｏ、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、次いで、乾燥した（Ｎａ2ＳＯ4） 。この乾燥剤を濾過し、その溶媒を減圧下でエバポレートした。その残渣をＴＨ
Ｆ（２０ｍＬ）に溶解し、そして０℃で、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ジメ
チルエタノールアミン（３．０ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（
鉱油分散液１．００ｇ、６０％、２５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を
２時間攪拌し、０℃で、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液でクエンチし、そしてＥｔＯＡ ｃで抽出した。合わせた有機層を、Ｈ2Ｏ、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、次い で、乾燥した（Ｎａ2ＳＯ4）。この乾燥剤を濾過し、その溶媒を減圧下でエバポ
レートした。その残渣を、ＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ（１０：１→７：１、ｖ／ｖ） を用いるカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、０．３０９
ｇの３８（収率２６％；融点：１１６〜１１７℃）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ：δ７．１２（ｄ、１Ｈ、芳香族）、６．６３−６．４８（ｍ、２ Ｈ、芳香族）、５．２５−５．１４（ｍ、１Ｈ、＝ＣＨ−ＣＨ2Ｏ−）、３．９ ８（ｄ、２Ｈ、＝ＣＨ−ＣＨ 2Ｏ−）、３．６５−３．４５（ｍ、２Ｈ、−ＯＣ Ｈ 2 ＣＨ2Ｎ−）、２．６１（ｔ、２Ｈ、−ＯＣＨ2ＣＨ 2Ｎ−）、２．３４（ｓ、
６Ｈ、−Ｎ（ＣＨ3）2）、０．７６（ｓ、３Ｈ、１８−ＣＨ3）；ＭＳ（ＤＣＩ ）：ｍ／ｚ ３７０（Ｍ+Ｈ）。
【０１２２】 （ｃ）２１−（２’−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエトキシ）−［１７（２０）Ｅ
］−１９−ノルプレグナ−１，３，５（１０），１７（２０）−テトラエン−３
−Ｏ−スルファメート（３９）の合成： クロロスルホニルイソシアネート（０．１４ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）のＣＨ2 Ｃｌ2（０．６ｍＬ）溶液に、０℃で、ギ酸（ＣＨ2Ｃｌ2溶液０．３ｍＬ、５． ０Ｍ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温まで暖め、そして１
時間攪拌した。２１−（２’−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエトキシ）−［１７（２
０）Ｅ］−１９−ノルプレグナ−１，３，５（１０），１７（２０）−テトラエ
ン−３−オール（３８、０．１１１ｇ、０．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．０ｍＬ
）溶液に、０℃で、水素化ナトリウム（鉱油分散液０．０６０ｇ、６０％、１．
５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１時間攪拌し、ギ酸中のクロロスル
ホニルイソシアネートを添加し、そして攪拌を２時間継続した。この反応混合物
を、０℃で、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで抽出し た。合わせた有機層を、Ｈ2Ｏ、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、次いで、乾燥し た（Ｎａ2ＳＯ4）。この乾燥剤を濾過し、そして溶媒を減圧下で蒸発させた。こ
の残留物を、ＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ（１０：１→５：１、ｖ／ｖ）を用いるカラ ムクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、０．１２１ｇの３９（収
率９０％；融点：１４７〜１４８℃）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ：δ７．３０（ｄ，１Ｈ，芳香族），７．１３−７．００（ｍ，２ Ｈ，芳香族），５．３０−５．１８（ｍ，１Ｈ，＝ＣＨ−ＣＨ2Ｏ−），４．０ ５−３．９０（ｍ，２Ｈ，＝ＣＨ−ＣＨ 2Ｏ−），３．５３（ｔ，２Ｈ，−ＯＣ Ｈ 2 ＣＨ2Ｎ−），２．５５（ｔ，２Ｈ，−ＯＣＨ2ＣＨ 2Ｎ−），２．３０（ｓ，
６Ｈ，−Ｎ（ＣＨ3）2），０．７８（ｓ，３Ｈ，１８−ＣＨ3）；ＭＳ（ＤＣＩ ）：ｍ／ｚ４４９（Ｍ+＋Ｈ）。
【０１２３】 以下のスキームは、エストロンスルファターゼ阻害化合物（４４）および（４
７）を製造するために実施例１５および１６で行った合成工程を図示している：
【０１２４】
【化４０】 （実施例１５） （１７β−（２’−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエトキシ）エストラ−１，３，
５（１０）−トリエン−３−Ｏ−スルファメート（４４）の調製） （ａ）３−ベンジルオキシエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−
オン（４０）の合成： エストロン（１１、２．７０ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）溶液に
、室温で、炭酸カリウム（２．７６ｇ、２０ｍｍｏｌ）および臭化ベンジル（１
．８ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２６時間攪拌し、次い
で、Ｈ2Ｏでクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、Ｈ2 Ｏ、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、次いで、乾燥した（Ｎａ2ＳＯ4）。この乾燥
剤を濾過し、この溶媒を減圧下で蒸発させた。この残留物をＥｔ2Ｏで洗浄して 、２．９１ｇの４０（収率８１％；融点：１２６〜１２７℃）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ：δ７．６５−７．１０（ｍ，６Ｈ，芳香族），６．９０−６．６ ５（ｍ，２Ｈ，芳香族），５．０４（ｓ，２Ｈ，−ＯＣＨ2Ｐｈ），０．９１（ ｓ，３Ｈ，１８−ＣＨ3）；ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ３６０（Ｍ+）。
【０１２５】 （ｂ）３−ベンジルオキシエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７β
−オール（４１）の合成： ３−ベンジルオキシエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン（
４０、２．７０ｇ、７．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５．０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（
３０ｍＬ）溶液に、０℃で、ホウ水素化ナトリウム（２８４ｍｇ、７．５ｍｍｏ
ｌ）を添加した。この反応混合物を３０分間撹拌し、次いで、飽和ＮＨ4Ｃｌ水 溶液でクエンチし、そしてＨ2Ｏを添加した。この沈殿物を濾過により集め、そ してＨ2Ｏで洗浄して、２．７３ｇの４１（収率１００％；融点：１１８〜１１ ９℃）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ：δ７．５０−７．１５（ｍ，６Ｈ，芳香族），６．８３−６．６ ７（ｍ，２Ｈ，芳香族），５．０３（ｓ，２Ｈ，−ＯＣＨ2Ｐｈ），３．８０− ３．６５（ｍ，２Ｈ，１７α−Ｈ，−ＯＨ），０．７８（ｓ，３Ｈ，１８−ＣＨ 3 ）；ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ３６２（Ｍ+）。
【０１２６】 （ｃ）３−ベンジルオキシ−１７β−（２’−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエトキ
シ）エストラ−１，３，５（１０）−トリエン（４２）の合成： ３−ベンジルオキシエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７β−オー
ル（４１、１．８１ｇ、５．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）溶液に、０℃で
、水素化ナトリウム（鉱油分散液３．００ｇ、６０％、７５ｍｍｏｌ）を添加し
、そして３０分間攪拌し、次いで、２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチルクロライ
ド塩酸塩（２．１６ｇ、１５ｍｍｏｌ）およびテトラブチルアンモニウムヨージ
ド（０．１８５ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を添加し、そして１００℃で、３時間攪
拌した。この反応混合物を室温まで冷却した後、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液を添加 し、この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、Ｈ2Ｏ、飽和Ｎａ Ｃｌ水溶液で洗浄し、次いで、乾燥した（Ｎａ2ＳＯ4）。この乾燥剤を濾過し、
この溶媒を減圧下で蒸発させた。この残留物を、ＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ（３０： １→１０：１、ｖ／ｖ）を用いるカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）によ
り精製して、１．８２ｇの４２（収率８４％；融点：１５３〜１５５℃）を得た
。1 Ｈ ＮＭＲ：δ７．５０−７．１５（ｍ，６Ｈ，芳香族），６．８５−６．６ ７（ｍ，２Ｈ，芳香族），５．０３（ｓ，２Ｈ，−ＯＣＨ2Ｐｈ），４．０３− ３．８５（ｍ，２Ｈ，１７β−ＯＣＨ2−），３．４４（ｔ，１Ｈ，１７α−Ｈ ），２．８９（ｓ，６Ｈ，−Ｎ（ＣＨ3）2），０．７７（ｓ，３Ｈ，１８−ＣＨ 3 ）。
【０１２７】 （ｄ）１７β−（２’−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエトキシ）エストラ−１，３
，５（１０）−トリエン−３−オール（４３）の合成： ３−ベンジルオキシ−１７β−（２’−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエトキシ）エ
ストラ−１，３，５（１０）−トリエン（４２、１．７３ｇ、４．０ｍｍｏｌ）
のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）溶液に、１０％炭素上パラジウム（０．５００ｇ）を添
加した。この反応混合物を、水素雰囲気下にて、室温で、２時間攪拌した。この
触媒を濾過した後、この溶媒を減圧下で蒸発させた。この残留物を、ＣＨＣｌ3 ：ＭｅＯＨ（１０：１→３：１、ｖ／ｖ）を用いるカラムクロマトグラフィー（
シリカゲル）により精製して、１．２７ｇの４３（収率９２％；融点：１９１〜
１９２℃）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ：δ７．１３（ｄ，１Ｈ，芳香族），６．６８−６．４８（ｍ，２ Ｈ，芳香族），３．７３−３．４８（ｍ，２Ｈ，１７β−ＯＣＨ2−），３．３ ７（ｔ，１Ｈ，１７α−Ｈ），２．３３（ｓ，６Ｈ，−Ｎ（ＣＨ3）2），０．７
４（ｓ，３Ｈ，１８−ＣＨ3）；ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ３４４（Ｍ+＋Ｈ）。
【０１２８】 （ｅ）１７β−（２’−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエトキシ）エストラ−１，３
，５（１０）−トリエン−３−Ｏ−スルファメート（４４）の合成： クロロスルホニルイソシアネート（０．２２ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）のＣＨ2 Ｃｌ2（１．０ｍＬ）溶液に、０℃で、ギ酸（ＣＨ2Ｃｌ2溶液０．５ｍＬ、５． ０Ｍ、２．５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温まで暖め、そして１
時間攪拌した。１７β−（２’−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエトキシ）エストラ−
１，３，５（１０）−トリエン−３−オール（４３、０．１７２ｇ、０．５ｍｍ
ｏｌ）のＤＭＦ（３．０ｍＬ）およびＴＨＦ（１．０ｍＬ）溶液に、０℃で、水
素化ナトリウム（鉱油分散液０．１００ｇ、６０％、２．５ｍｍｏｌ）を添加し
た。この反応混合物を１時間攪拌し、ギ酸中のクロロスルホニルイソシアネート
を添加し、そして攪拌を２時間継続した。この反応混合物を、０℃で、飽和Ｎａ
ＨＣＯ3水溶液でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を 、Ｈ2Ｏ、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、次いで、乾燥した（Ｎａ2ＳＯ4）。こ の乾燥剤を濾過し、この溶媒を減圧下で蒸発させた。この残留物を、ＣＨＣｌ3 ：ＭｅＯＨ（１０：１→５：１、ｖ／ｖ）を用いるカラムクロマトグラフィー（
シリカゲル）により精製して、０．１８０ｇの４４（収率８５％；融点：１４２
〜１４３℃）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ：δ７．２８（ｄ，１Ｈ，芳香族），７．１３−７．００（ｍ，２ Ｈ，芳香族），３．９０−３．４５（ｍ，４Ｈ，１７β−ＯＣＨ2−，−ＮＨ2）
，３．３７（ｔ，１Ｈ，１７α−Ｈ），２．３４（ｓ，６Ｈ，−Ｎ（ＣＨ3）2）
，０．７３（ｓ，３Ｈ，１８−ＣＨ3）；ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ４２３（Ｍ+＋
Ｈ）。
【０１２９】 （実施例１６） （１７β−（３’−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロポキシ）エストラ−１，３
，５（１０）−トリエン−３−Ｏ−スルファメート（４７）の調製） （ａ）３−ベンジルオキシエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７β
−オール（４１）の合成： 上記実施例１５の工程（ａ）および（ｂ）で記述した手順を用いて、４１を得
た。
【０１３０】 （ｂ）３−ベンジルオキシ−１７（３’−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロポキシ
）エストラ−１，３，５（１０）−トリエン（４５）の合成： ３−ベンジルオキシエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７β−オー
ル（４１、１．２７ｇ、３．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液に、０℃で
、水素化ナトリウム（鉱油分散液２．１０ｇ、６０％、５２．５ｍｍｏｌ）を添
加し、そして３０分間攪拌した。次に、３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピルク
ロライド塩酸塩（１．６６ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）およびテトラブチルアンモニ
ウムヨージド（０．１２９ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を添加し、そして１００℃で
、１９時間攪拌した。この反応混合物を室温まで冷却した後、飽和ＮａＨＣＯ3 水溶液を添加し、この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、Ｈ2 Ｏ、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、次いで、乾燥した（Ｎａ2ＳＯ4）。この乾燥
剤を濾過し、この溶媒を減圧下で蒸発させた。この残留物を、ＣＨＣｌ3：Ｍｅ ＯＨ（２０：１→１０：１、ｖ／ｖ）を用いるカラムクロマトグラフィー（シリ
カゲル）により精製して、１．５７ｇの４５（収率１００％；融点：１９０〜１
９２℃）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ：δ７．５０−７．１５（ｍ，６Ｈ，芳香族），６．８３−６．６ ７（ｍ，２Ｈ，芳香族），５．０３（ｓ，２Ｈ，−ＯＣＨ2Ｐｈ），３．６０− ３．４３（ｍ，２Ｈ，１７β−ＯＣＨ2−），３．３７（ｔ，１Ｈ，１７α−Ｈ ），２．２８（ｓ，６Ｈ，−Ｎ（ＣＨ3）2），０．７８（ｓ，３Ｈ，１８−ＣＨ 3 ）。
【０１３１】 （ｃ）１７β−（３’−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロポキシ）エストラ−１，
３，５（１０）−トリエン−３−オール（４６）の合成： 上記実施例１５の工程（ｄ）で記述した手順により、Ｅｔ2Ｏで洗浄した後、 ３−ベンジルオキシ−１７β（３’−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロポキシ）エス
トラ−１，３，５（１０）−トリエン（４５、１．５７ｇ、３．５０ｍｍｏｌ）
から、０．９９２ｇの４６（収率７９％；融点：＞２５０℃）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3−ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ８．２０（ｓ，１Ｈ，−ＯＨ） ，６．９１（ｄ，１Ｈ，芳香族），６．５０−６．３３（ｍ，２Ｈ，芳香族），
３．４７−３．３０（ｍ，２Ｈ，１７β−ＯＣＨ2−），３．１８（ｔ，１Ｈ， １７α−Ｈ），２．６４，２．６３（ｓおよびｓ，各３Ｈ，−Ｎ（ＣＨ3）2），
０．５５（ｓ，３Ｈ，１８−ＣＨ3）；ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ３５８（Ｍ+＋Ｈ
）。
【０１３２】 （ｄ）１７β−（３’−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロポキシ）エストラ−１，
３，５（１０）−トリエン−３−Ｏ−スルファメート（４７）の合成： 上記実施例１５の工程（ｅ）で記述した手順により、クロマトグラフィー（Ｃ
ＨＣｌ3：ＭｅＯＨ １０：１→５：１、ｖ／ｖ）後、１７β−（３’−Ｎ，Ｎ −ジメチルアミノプロポキシ）エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３−
オール（４６、０．１７９ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）から、０．１６１ｇの４７（
収率７４％；融点：１２２〜１２３℃）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3−ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ７．２８（ｄ，１Ｈ，芳香族） ，７．１１−７．００（ｍ，２Ｈ，芳香族），３．６２−３．４５（ｍ，２Ｈ，
１７β−ＯＣＨ2−），３．３８（ｔ，１Ｈ，１７α−Ｈ），２．４１（ｓ，６ Ｈ，−Ｎ（ＣＨ3）2），０．７７（ｓ，３Ｈ，１８−ＣＨ3）；ＭＳ（ＤＣＩ） ：ｍ／ｚ４３７（Ｍ+＋Ｈ）。
【０１３３】 以下のスキームは、エストロンスルファターゼ阻害化合物（５２）および（５
５）を製造するために実施例１７および１８で行った合成工程を図示している：
【０１３４】
【化４１】 （実施例１７） （１７α−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシエストラ−１，３，５（
１０）−トリエン−３−Ｏ−スルファメート（５２）の調製） （ａ）３−ベンジルオキシエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７β
−オール（４１）の合成： 上記実施例１５の工程（ａ）および（ｂ）で記述した手順を用いて、１１から
４１を得た。
【０１３５】 （ｂ）３−ベンジルオキシエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７α
−オール １７α−Ｏ−ｐ−ニトロ安息香酸塩（４８）の合成： トリフェニルホスフィン（６．２９ｇ、２４ｍｍｏｌ）およびジエチルアゾジ
カルボキシレート（４．１８ｇ、２４ｍｍｏｌ）のトルエン（４０ｍＬ）懸濁液
に、３−ベンジルオキシエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７β−オ
ール（４１、４．３５ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）のトルエン（４０ｍＬ）溶液を室
温で添加し、そして８０℃で、２時間攪拌した。この反応混合物を室温まで冷却
した後、Ｈ2Ｏを添加し、この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層 を、Ｈ2Ｏ、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、次いで、乾燥した（Ｎａ2ＳＯ4）。 この乾燥剤を濾過し、この溶媒を減圧下で蒸発させた。この残留物を、ｎ−ヘキ
サン：ＥｔＯＡｃ（１０：１→７：１、ｖ／ｖ）を用いるカラムクロマトグラフ
ィー（シリカゲル）により精製して、５．８２ｇの４８（収率９５％；融点：１
３５〜１３６℃）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ：δ８．３７−８．１８（ｍ，４Ｈ，芳香族），７．５２−７．３ ０（ｍ，５Ｈ，芳香族），７．１９（ｄ，１Ｈ，芳香族），６．８５−６．６８
（ｍ，２Ｈ，芳香族），５．１５（ｄ，１Ｈ，１７β−Ｈ），５．０３（ｓ，２
Ｈ，−ＯＣＨ2Ｐｈ），０．８８（ｓ，３Ｈ，１８−ＣＨ3）。
【０１３６】 （ｃ）３−ベンジルオキシエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７α
−オール（４９）の合成： ３−ベンジルオキシエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７α−オー
ル １７α−Ｏ−ｐ−ニトロ安息香酸塩（４８、６．１４ｇ、１２ｍｍｏｌ）の
ＴＨＦ（４０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（４０ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（１．６
６ｇ、１２ｍｍｏｌ）を添加し、そして室温で、２時間攪拌した。この反応混合
物をＨ2Ｏでクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、Ｈ2 Ｏ、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、次いで、乾燥した（Ｎａ2ＳＯ4）。この乾燥
剤を濾過し、この溶媒を減圧下で蒸発させた。この残留物を、ｎ−ヘキサン：Ｅ
ｔＯＡｃ（５：１→３：１、ｖ／ｖ）を用いるカラムクロマトグラフィー（シリ
カゲル）により精製して、４．１０ｇの４９（収率９４％；融点：８５〜８６℃
）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ：δ７．５５−７．３０（ｍ，５Ｈ，芳香族），７．２２（ｄ，１ Ｈ，芳香族），６．８５−６．６７（ｍ，２Ｈ，芳香族），５．０３（ｓ，２Ｈ
，−ＯＣＨ2Ｐｈ），３．８１（ｄ，１Ｈ，１７β−Ｈ），０．７０（ｓ，３Ｈ ，１８−ＣＨ3）。
【０１３７】 （ｄ）３−ベンジルオキシ−１７α−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ
エストラ−１，３，５（１０）−トリエン（５０）の合成： ３−ベンジルオキシエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７α−オー
ル（４９、１．４５ｇ、４．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５．０ｍＬ）溶液に、室温
で、イミダゾール（０．４０８ｇ、６．０ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルジ
メチルクロロシラン（０．７８４ｇ、５．２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混
合物を２時間攪拌し、そして０℃で、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液でクエンチし、そ してＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、Ｈ2Ｏ、飽和ＮａＣｌ水溶液で 洗浄し、次いで、乾燥した（Ｎａ2ＳＯ4）。この乾燥剤を濾過し、この溶媒を減
圧下で蒸発させた。この残留物を、ｎ−ヘキサン：ＣＨＣｌ3：ＥｔＯＡｃ（５ ０：５０：１→２０：２０：１、ｖ／ｖ）を用いるカラムクロマトグラフィー（
シリカゲル）により精製して、１．９１ｇの５０（収率１００％）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ：δ７．５３−７．２５（ｍ，５Ｈ，芳香族），７．２２（ｄ，１ Ｈ，芳香族），６．８５−６．６８（ｍ，２Ｈ，芳香族），５．０３（ｓ，２Ｈ
，−ＯＣＨ2Ｐｈ），３．７２（ｄ，１Ｈ，１７β−Ｈ），０．９０（ｓ，９Ｈ ，−Ｃ（ＣＨ3）3），０．６６（ｓ，３Ｈ，１８−ＣＨ3），０．０４（ｓ，６ Ｈ，−Ｓｉ（ＣＨ3）2）。
【０１３８】 （ｅ）１７α−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシエストラ−１，３，５
（１０）−トリエン−３−オール（５１）の合成： ３−ベンジルオキシ−１７α−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシエスト
ラ−１，３，５（１０）−トリエン（５０、１．９０ｇ、４．０ｍｍｏｌ）のＴ
ＨＦ（３０ｍＬ）溶液に、１０％炭素上パラジウム（０．５００ｇ）を添加した
。この反応混合物を、水素雰囲気下にて、室温で、２時間攪拌した。この触媒を
濾過した後、この溶媒を減圧下で蒸発させた。この残留物を、ｎ−ヘキサン：Ｅ
ｔＯＡｃ（１０：１→５：１、ｖ／ｖ）を用いるカラムクロマトグラフィー（シ
リカゲル）により精製して、１．４５ｇの５１（収率９４％；融点：１６１〜１
６２℃）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ：δ７．１６（ｄ，１Ｈ，芳香族），６．６７−６．４８（ｍ，２ Ｈ，芳香族），４．５３（ｓ，１Ｈ，−ＯＨ），３．７１（ｄ，１Ｈ，１７β−
Ｈ），０．９０（ｓ，９Ｈ，−Ｃ（ＣＨ3）3），０．６６（ｓ，３Ｈ，１８−Ｃ
Ｈ3），０．０４（ｓ，６Ｈ，−Ｓｉ（ＣＨ3）2）；ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ３８ ６（Ｍ+）。
【０１３９】 （ｆ）１７α−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシエストラ−１，３，５
（１０）−トリエン−３−Ｏ−スルファメート（５２）の合成： クロロスルホニルイソシアネート（０．２２ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）のＣＨ2 Ｃｌ2（１．０ｍＬ）溶液に、０℃で、ギ酸（ＣＨ2Ｃｌ2溶液０．５ｍＬ、５． ０Ｍ、２．５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温まで暖め、そして１
時間攪拌した。１７α−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシエストラ−１，
３，５（１０）−トリエン−３−オール（５１、０．１９３ｇ、０．５ｍｍｏｌ
）のＤＭＦ（３．０ｍＬ）およびＴＨＦ（１．０ｍＬ）溶液に、０℃で、水素化
ナトリウム（鉱油分散液０．１００ｇ、６０％、２．５ｍｍｏｌ）を添加した。
この反応混合物を１時間攪拌し、ギ酸中のクロロスルホニルイソシアネートを添
加し、そして攪拌を２時間継続した。この反応混合物を、０℃で、飽和ＮＨ4Ｃ ｌ水溶液でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、Ｈ2 Ｏ、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、次いで、乾燥した（Ｎａ2ＳＯ4）。この乾燥
剤を濾過し、この溶媒を減圧下で蒸発させた。この残留物を、ｎ−ヘキサン：Ｅ
ｔＯＡｃ（５：１→３：１、ｖ／ｖ）を用いるカラムクロマトグラフィー（シリ
カゲル）により精製して、０．２１６ｇの５２（収率９３％；融点：１５０〜１
５１℃）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ：δ７．３３（ｄ，１Ｈ，芳香族），７．１３−６．９８（ｍ，２ Ｈ，芳香族），４．８７（ｓ，２Ｈ，−ＮＨ2），３．７２（ｄ，１Ｈ，１７β −Ｈ），０．９０（ｓ，９Ｈ，−Ｃ（ＣＨ3）3），０．６６（ｓ，３Ｈ，１８−
ＣＨ3），０．０４（ｓ，６Ｈ，−Ｓｉ（ＣＨ3）2）；ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ４ ６５（Ｍ+）。
【０１４０】 （実施例１８） （１７α−（２’−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエトキシ）エストラ−１，３，
５（１０）−トリエン−３−Ｏ−スルファメート（５５）の調製） （ａ）３−ベンジルオキシエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７α
−オール １７α−Ｏ−ｐ−ニトロ安息香酸塩（４８）の合成： 上記実施例１７の工程（ａ）および（ｂ）で記述した手順を用いて、４１から
４８を得た。
【０１４１】 （ｂ）３−ベンジルオキシエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７α
−オール（４９）の合成： 上記実施例１７の工程（ｂ）および（ｃ）で記述した手順を用いて、４８から
４９を得た。
【０１４２】 （ｃ）３−ベンジルオキシ−１７α−（２’−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエトキ
シ）エストラ−１，３，５（１０）−トリエン（５３）の合成： ３−ベンジルオキシエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７α−オー
ル（４９、１．４５ｇ、４．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液に、０℃で
、水素化ナトリウム（鉱油分散液２．４０ｇ、６０％、６０ｍｍｏｌ）を添加し
、そして３０分間攪拌し、次いで、２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチルクロライ
ド塩酸塩（１．７３ｇ、１２ｍｍｏｌ）およびテトラブチルアンモニウムヨージ
ド（０．１４８ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を添加し、そして１００℃で、２時間攪
拌した。この反応混合物を室温まで冷却した後、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液を添加 し、この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、Ｈ2Ｏ、飽和Ｎａ Ｃｌ水溶液で洗浄し、次いで、乾燥した（Ｎａ2ＳＯ4）。この乾燥剤を濾過し、
この溶媒を減圧下で蒸発させた。この残留物を、ＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ（３０： １→１５：１、ｖ／ｖ）を用いるカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）によ
り精製して、１．５６ｇの５３（収率９０％；融点：１９０〜１９１℃）を得た
。1 Ｈ ＮＭＲ：δ７．５３−７．１６（ｍ，６Ｈ，芳香族），６．８３−６．６ ７（ｍ，２Ｈ，芳香族），５．０３（ｓ，２Ｈ，−ＯＣＨ2Ｐｈ），４．０５− ３．７０（ｍ，２Ｈ，１７α−ＯＣＨ2−），３．４２（ｄ，１Ｈ，１７β−Ｈ ），２．８８（ｓ，６Ｈ，−Ｎ（ＣＨ3）2），０．７２（ｓ，３Ｈ，１８−−Ｃ
Ｈ3）。
【０１４３】 （ｄ）１７α−（２’−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエトキシ）エストラ−１，３
，５（１０）−トリエン−３−オール（５４）の合成： ３−ベンジルオキシ−１７α−（２’−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエトキシ）エ
ストラ−１，３，５（１０）−トリエン（５３、１．５２ｇ、３．５ｍｍｏｌ）
のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）溶液に、１０％炭素上パラジウム（０．５００ｇ）を添
加した。この反応混合物を、水素雰囲気下にて、室温で、２時間攪拌した。この
触媒を濾過した後、この溶媒を減圧下で蒸発させた。この残留物をＥｔ2Ｏで洗 浄して、１．０２ｇの７６（収率８５％；融点：２３３〜２３５℃）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3−ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ７．１０（ｄ，１Ｈ，芳香族） ，６．７２−６．５５（ｍ，２Ｈ，芳香族），４．０５−３．７０（ｍ，２Ｈ，
１７α−ＯＣＨ2−），３．４１（ｄ，１Ｈ，１７β−Ｈ），２．８６（ｓ，６ Ｈ，−Ｎ（ＣＨ3）2），０．７１（ｓ，３Ｈ，１８−ＣＨ3）；ＭＳ（ＤＣＩ） ：ｍ／ｚ３４４（Ｍ+＋Ｈ）。
【０１４４】 （ｅ）１７α−（２’−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエトキシ）エストラ−１，３
，５（１０）−トリエン−３−Ｏ−スルファメート（５５）の合成： クロロスルホニルイソシアネート（０．２２ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）のＣＨ2 Ｃｌ2（１．０ｍＬ）溶液に、０℃で、ギ酸（ＣＨ2Ｃｌ2溶液０．５ｍＬ、５． ０Ｍ、２．５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温まで暖め、そして１
時間攪拌した。１７α−（２’−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエトキシ）エストラ−
１，３，５（１０）−トリエン−３−オール（５４、０．１７２ｇ、０．５ｍｍ
ｏｌ）のＤＭＦ（３．０ｍＬ）およびＴＨＦ（１．０ｍＬ）溶液に、０℃で、水
素化ナトリウム（鉱油分散液０．１００ｇ、６０％、２．５ｍｍｏｌ）を添加し
た。この反応混合物を１時間攪拌し、ギ酸中のクロロスルホニルイソシアネート
を添加し、そして攪拌を４時間継続した。この反応混合物を、０℃で、飽和Ｎａ
ＨＣＯ3水溶液でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を 、Ｈ2Ｏ、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、次いで、乾燥した（Ｎａ2ＳＯ4）。こ の乾燥剤を濾過し、その溶媒を減圧下でエバポレートした。その残渣を、ＣＨＣ
ｌ3：ＭｅＯＨ（１２：１→７：１、ｖ／ｖ）を用いるカラムクロマトグラフィ ー（シリカゲル）によって精製して、０．１１６ｇの５５（収率５５％；融点：
１３６〜１３８℃）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ：δ７．２７（ｄ，１Ｈ，芳香族），７．１５−６．９８（ｍ，２ Ｈ，芳香族），６．２０−５．６５（ｍ，２Ｈ，−ＮＨ2），３．６８−３．３ ７（ｍ，２Ｈ，１７α−ＯＣＨ2−），３．３１（ｄ，１Ｈ，１７β−Ｈ），２ ．３３（ｓ，６Ｈ，−Ｎ（ＣＨ3）2），０．６７（ｓ，３Ｈ，１８−ＣＨ3）； ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ４２３（Ｍ+＋Ｈ）。
【０１４５】 以下のスキームは、エストロンスルファターゼ阻害化合物（５９）および（６
５）を製造するために実施例１９および２０で行った合成工程を図示している：
【０１４６】
【化４２】 （実施例１９） （２−シアノエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７β−オール−３
−Ｏ−スルファメート １７β−Ｏ−アセテート（５９）の調製） （ａ）３，１７β−ジヒドロキシエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−
２−カルボキシアルデヒド（５７）の合成： マグネシウム（２．０７ｇ、８５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）懸濁液に、
室温で、ＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解したブロモエタン（８．９ｍＬ、１１９ｍｍ
ｏｌ）を添加した。この反応混合物に、ＴＨＦ（４０ｍＬ）に溶解したエストラ
ジオール（５６、４．６３ｇ、１７ｍｍｏｌ）を添加し、そして攪拌を３０分間
継続した。その溶媒を減圧下で除去し、その残渣に、ベンゼン（２００ｍＬ）、
ヘキサメチルホスホリックトリアミド（７．４ｍＬ、４２．５ｍｍｏｌ）および
パラホルムアルデヒド（７．００ｇ）を添加した。攪拌を、８０℃で、２０時間
継続した。この反応混合物を室温まで冷却した後、５Ｎ ＨＣｌ（１５０ｍＬ）
を添加し、この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、Ｈ2Ｏ、飽 和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、次いで、乾燥した（Ｎａ2ＳＯ4）。この乾燥剤を濾
過し、その溶媒を減圧下でエバポレートした。その残渣をＭｅＯＨ（２００ｍＬ
）に溶解し、２０％水酸化ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）を添加し、この混合物
を、室温で、３０分間攪拌した。この反応混合物を、０℃で、５Ｎ ＨＣｌで酸
性化し、その溶媒を減圧下でエバポレートし、その残渣をＥｔＯＡｃで抽出した
。合わせた有機層を、Ｈ2Ｏ、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、次いで、乾燥した （Ｎａ2ＳＯ4）。この乾燥剤を濾過し、その溶媒を減圧下でエバポレートした。
その残渣を、ｎ−ヘキサン：ＴＨＦ（５：１→２：１、ｖ／ｖ）を用いるカラム
クロマトグラフィー（シリカゲル）によって精製して、４．８１ｇの５７（収率
９４％；融点：２１９〜２２１℃）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ：δ１０．７７（ｓ，１Ｈ，−ＯＨ），９．８１（ｓ，１Ｈ，−− ＣＨＯ），７．４２（ｓ，１Ｈ，芳香族），６．７０（ｓ，１Ｈ，芳香族），３
．７４（ｔ，１Ｈ，１７α−Ｈ），０．７９（ｓ，３Ｈ，１８−ＣＨ3）；ＭＳ （ＥＩ）：ｍ／ｚ３００（Ｍ+）。
【０１４７】 （ｂ）２−シアノエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７−β−
ジオール １７β−Ｏ−アセテート（５８）の合成： ３，１７β−ジヒドロキシエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−２−カ
ルボキシアルデヒド（５７、０．３００ｇ、１．０ｍｍｏｌ）の酢酸（６．０ｍ
Ｌ）懸濁液に、酢酸ナトリウム（１．２３ｇ、１５ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルア
ミン塩酸塩（０．１３９ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、
還流条件下にて、１８時間攪拌した。この反応混合物を室温まで冷却した後、Ｅ
ｔＯＡｃで希釈し、Ｈ2Ｏ、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、次いで、乾燥した（ ＭｇＳＯ4）。この乾燥剤を濾過し、その溶媒を減圧下でエバポレートした。そ の残渣を、ｎ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（３：１→２：１、ｖ／ｖ）を用いるカラ
ムクロマトグラフィー（シリカゲル）によって精製して、０．２５９ｇの５８（
収率７６％；融点：２４９〜２５１℃）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ：δ７．３８（ｓ，１Ｈ，芳香族），６．６８（ｓ，１Ｈ，芳香族 ），４．６９（ｔ，１Ｈ，１７α−Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ，−ＯＣＯＣＨ3 ），０．８３（ｓ，３Ｈ，１８−ＣＨ3）；ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ３３９（Ｍ+）
；ＩＲ（ヌジョール）：２２２９ｃｍ-1，１７３３ｃｍ-1。
【０１４８】 （ｃ）２−シアノエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７β−オール
−３−Ｏ−スルファメート １７β−Ｏ−アセテート（５９）の合成： クロロスルホニルイソシアネート（３．０ｍＬ、３５ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2 （１４ｍＬ）溶液に、０℃で、ギ酸（ＣＨ2Ｃｌ2溶液７．０ｍＬ、５．０Ｍ、３
５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温まで暖め、そして１時間攪拌し
た。３−シアノエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３−オール−１７β
−Ｏ−アセテート（５８、２．３８ｇ、７．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）
溶液に、０℃で、水素化ナトリウム（鉱油分散液１．４０ｇ、６０％、３５ｍｍ
ｏｌ）を添加した。この反応混合物を１時間攪拌し、ギ酸中のクロロスルホニル
イソシアネートを添加し、そして攪拌を５時間継続した。この反応混合物を、０
℃で、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。合わ せた有機層を、Ｈ2Ｏ、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、次いで、乾燥した（Ｎａ2 ＳＯ4）。この乾燥剤を濾過し、その溶媒を減圧下でエバポレートした。その残 渣を、ＣＨＣｌ3：ＥｔＯＡｃ（５：１→２：１、ｖ／ｖ）を用いるカラムクロ マトグラフィー（シリカゲル）によって精製して、０．６７６ｇの出発物質５８
（収率２９％）および１．３９ｇの５９（収率４７％；融点：１８２〜１８３℃
）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ：ｄ７．５６（ｓ，１Ｈ，芳香族），７．２５（ｓ，１Ｈ，芳香族 ），５．４３（ｓ，２Ｈ，−ＮＨ2），４．７０（ｔ，１Ｈ，１７α−Ｈ），２ ．０７（ｓ，３Ｈ，−ＯＣＯＣＨ3），３０．８３（ｓ，３Ｈ，１８−ＣＨ3）；
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ４１８（Ｍ+）；ＨＲＭＳ Ｃ21Ｈ25Ｎ2Ｏ5Ｓ1についての
計算値４１７．１４８４，実測値４１７．１４７６；ＩＲ（ヌジョール）：３３
１９ｃｍ-1，３２１６ｃｍ-1，２２３３ｃｍ-1，１７０３ｃｍ-1。
【０１４９】 （実施例２０） （２−メトキシカルボニルエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−
オン−３−Ｏ−スルファメート（６５）の調製） （ａ）３，１７β−ジヒドロキシエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−
２−カルボキシアルデヒド（５７）の合成： 上記実施例１９の工程（ａ）で記述した手順を用いて、５６から５７を得た。
【０１５０】 （ｂ）３−ヒドロキシエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン
−２−カルボキシアルデヒド（６０）の合成： ３，１７β−ジヒドロキシエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−２−カ
ルボキシアルデヒド（５７、０．３００ｇ、１．０ｍｍｏｌ）のアセトン（２０
ｍＬ）溶液に、０℃で、ジョーンズ試薬（０．５ｍＬ）を添加した。この反応混
合物を５分間攪拌し、そして２−プロパノールでクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ
で抽出した。合わせた有機層を、Ｈ2Ｏ、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、次いで 、乾燥した（ＭｇＳＯ4）。この乾燥剤を濾過し、その溶媒を減圧下でエバポレ ートした。その残渣を、ｎ−ヘキサン：ＴＨＦ（４：１→３：１、ｖ／ｖ）を用
いるカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）によって精製して、０．１８５ｇ
の６０（収率６２％；融点：１５４〜１５７℃）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ：ｄ１０．８３（ｓ，１Ｈ，−ＯＨ），９．８６（ｓ，１Ｈ，−Ｃ ＨＯ），７．４７（ｓ，１Ｈ，芳香族），６．７７（ｓ，１Ｈ，芳香族），０．
９７（ｓ，３Ｈ，１８−ＣＨ3）；ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ２９８（Ｍ+）。
【０１５１】 （ｃ）３−アセトキシエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン
−２−カルボキシアルデヒド（６１）の合成： ３−ヒドロキシエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン−２−
カルボキシアルデヒド（６０、１．９２ｇ、６．４３ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（
３０ｍＬ）溶液に、室温で、トリエチルアミン（２．３ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）お
よび無水酢酸（０．９４ｍＬ、９．６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を
１６時間攪拌し、Ｈ2Ｏを添加し、この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせ た有機層を、Ｈ2Ｏ、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、次いで、乾燥した（Ｎａ2Ｓ
Ｏ4）。この乾燥剤を濾過し、その溶媒を減圧下でエバポレートした。その残渣 を、ｎ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（２：１→３：２、ｖ／ｖ）を用いるカラムクロ
マトグラフィー（シリカゲル）によって精製して、２．０８ｇの６１（収率９５
％；融点：１７９〜１８１℃）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ：ｄ１０．０６（ｓ，１Ｈ，−ＣＨＯ），７．８３（ｓ，１Ｈ，芳 香族），６．９４（ｓ，１Ｈ，芳香族），２．４２（ｓ，３Ｈ，−ＯＣＯＣＨ3 ），０．９６（ｓ，３Ｈ，１８−ＣＨ3）。
【０１５２】 （ｄ）３−アセトキシエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン
−２−カルボン酸（６２）の合成： ３−アセトキシエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン−２−
カルボキシアルデヒド（６１、１．２０ｇ、３．５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル
（１７ｍＬ）およびＨ2Ｏ（２．１ｍＬ）懸濁液に、室温で、３０％過酸化水素 （０．５３ｍＬ）およびリン酸ナトリウム一塩基（ｍｏｎｏｂａｓｉｃ）（１．
７９ｇ）を添加した。この反応混合物に、１時間にわたって、亜塩素酸ナトリウ
ム（Ｈ2Ｏ（７．０ｍＬ）溶液中で０．９３５ｇ）を滴下し、そして室温で、さ らに２時間、攪拌を継続した。この反応混合物を亜硫酸ナトリウムでクエンチし
、１０％ＨＣｌで酸性化し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、
Ｈ2Ｏ、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、次いで、乾燥した（Ｎａ2ＳＯ4）。この 乾燥剤を濾過し、その溶媒を減圧下でエバポレートした。その残渣をＥｔ2Ｏで 洗浄して、１．０６ｇの６２（収率８５％；融点：１８０〜１８１℃）を得た。 1 Ｈ ＮＭＲ：ｄ８．０４（ｓ，１Ｈ，芳香族），６．８６（ｓ，１Ｈ，芳香族 ），２．３３（ｓ，３Ｈ，−ＯＣＯＣＨ3），０．９２（ｓ，３Ｈ，１８−ＣＨ3 ）；ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ３５６（Ｍ+）。
【０１５３】 （ｅ）メチル３−アセトキシエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７
−オン−２−カルボキシレート（６３）の合成： ３−アセトキシエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン−２−
カルボン酸（６２、１．０７ｇ、３．０ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（１０ｍＬ
）溶液に、室温で、塩化チオニル（０．２８ｍＬ、３．９ｍｍｏｌ）およびＤＭ
Ｆ（１滴）を添加した。この反応混合物を、８０℃で、３０分間攪拌した。この
反応混合物を０℃まで冷却した後、ＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）およびトリエチルア
ミン（１．０ｍＬ）を添加し、そして１時間攪拌した。この反応混合物をＥｔＯ
Ａｃで希釈し、Ｈ2Ｏ、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、次いで、乾燥した（Ｎａ2 ＳＯ4）。この乾燥剤を濾過し、その溶媒を減圧下でエバポレートした。その残 渣を、ｎ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（３：１→３：２、ｖ／ｖ）を用いるカラムク
ロマトグラフィー（シリカゲル）によって精製して、０．７６４ｇの６３（収率
６９％；融点：１８２〜１８３℃）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ：ｄ７．９５（ｓ，１Ｈ，芳香族），６．８３（ｓ，１Ｈ，芳香族 ），３．８５（ｓ，３Ｈ，−ＣＯＯＣＨ3），２．３４（ｓ，３Ｈ，−ＯＣＯＣ Ｈ3），０．９２（ｓ，３Ｈ，１８−ＣＨ3）。
【０１５４】 （ｆ）メチル３−ヒドロキシエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７
−オン−２−カルボキシレート（６４）の合成： メチル３−アセトキシエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン
−２−カルボキシレート（６３、０．７４６ｇ、２．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１
０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１５ｍＬ）溶液に、０℃で、水素化ナトリウム（鉱油
分散液０．２４０ｇ、６０％、６．０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を
３０分間攪拌し、そして０℃で、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液でクエンチし、そしてＥ ｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、Ｈ2Ｏ、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し 、次いで、乾燥した（Ｎａ2ＳＯ4）。この乾燥剤を濾過し、その溶媒を減圧下で
エバポレートした。その残渣を、ｎ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（３：１、ｖ／ｖ）
を用いるカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）によって精製して、０．５７
２ｇの６４（収率８７％；融点：１７８〜１７９℃）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ：ｄ１０．５０（ｓ，１Ｈ，−ＯＨ），７．７３（ｓ，１Ｈ，芳香 族），６．７２（ｓ，１Ｈ，芳香族），３．９３（ｓ，３Ｈ，−ＣＯＯＣＨ3） ，０．９２（ｓ，３Ｈ，１８−ＣＨ3）；ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ３２８（Ｍ+）。
【０１５５】 （ｇ）２−メトキシカルボニルエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１
７−オン−３−Ｏ−スルファメート（６５）の合成： クロロスルホニルイソシアネート（０．４３ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）のＣＨ2 Ｃｌ2（２．０ｍＬ）溶液に、０℃で、ギ酸（ＣＨ2Ｃｌ2溶液１．０ｍＬ、５． ０Ｍ、５．０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温まで加温し、そして
１時間攪拌した。メチル３−ヒドロキシエストラ−１，３，５（１０）−トリエ
ン−１７−オン−２−カルボキシレート（６４、０．３２８ｇ、１．０ｍｍｏｌ
）のＤＭＦ（５．０ｍＬ）およびＴＨＦ（２．０ｍＬ）溶液に、０℃で、水素化
ナトリウム（鉱油分散液０．２０ｇ、６０％、５．０ｍｍｏｌ）を添加した。こ
の反応混合物を１時間攪拌し、ギ酸中のクロロスルホニルイソシアネートを添加
し、そして攪拌を、０℃で、２時間、さらに、室温で、１４時間継続した。この
反応混合物を、０℃で、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ で抽出した。合わせた有機層を、Ｈ2Ｏ、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、次いで 、乾燥した（Ｎａ2ＳＯ4）。この乾燥剤を濾過し、その溶媒を減圧下でエバポレ
ートした。その残渣を、ｎ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（３：１→１：１、ｖ／ｖ）
を用いるカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）によって精製して、０．２３
３ｇの出発物質６４（収率７１％）および０．０５５ｇの６５（収率１４％；融
点：１３９〜１４０℃）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ：ｄ７．８５（ｓ，１Ｈ，芳香族），７．２０（ｓ，１Ｈ，芳香族 ），３．９１（ｓ，３Ｈ，−ＣＯＯＣＨ3），０．９２（ｓ，３Ｈ，１８−ＣＨ3 ）；ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ４２５（Ｍ+＋ＮＨ４+）。
【０１５６】 以下のスキームは、エストロンスルファターゼ阻害化合物（６７）、（６９）
および（７１）を製造するために実施例２１、２２および２３で行った合成工程
を図示している：
【０１５７】
【化４３】 （実施例２１） （２−メトキシエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン−３−
Ｏ−スルファメート（６７）の調製） クロロスルホニルイソシアネート（０．４３ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）のＣＨ2 Ｃｌ2（２．０ｍＬ）溶液に、０℃で、ギ酸（ＣＨ2Ｃｌ2溶液１．０ｍＬ、５． ０Ｍ、５．０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温まで暖め、そして１
時間攪拌した。２−メトキシエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３−オ
ール（６６、０．３００ｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５．０ｍＬ）溶液に、
０℃で、水素化ナトリウム（鉱油分散液０．２００ｇ、６０％、５．０ｍｍｏｌ
）を添加した。この反応混合物を１時間攪拌し、ギ酸中のクロロスルホニルイソ
シアネートを添加し、そして攪拌を、０℃で、１時間、さらに、室温で、２時間
継続した。この反応混合物を、０℃で、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液でクエンチし、そ してＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、Ｈ2Ｏ、飽和ＮａＣｌ水溶液で 洗浄し、次いで、乾燥した（Ｎａ2ＳＯ4）。この乾燥剤を濾過し、その溶媒を減
圧下でエバポレートした。その残渣を、ｎ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（２：１→１
：１、ｖ／ｖ）を用いるカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）によって精製
して、０．２１０ｇの６７（収率５５％；融点：１７６〜１７７℃）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ：ｄ７．０６（ｓ，１Ｈ，芳香族），６．９３（ｓ，１Ｈ，芳香族 ），５．０６（ｓ，２Ｈ，−ＮＨ2），３．８８（ｓ，３Ｈ，−ＯＣＨ3），０．
９２（ｓ，３Ｈ，１８−ＣＨ3）；ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ３７９（Ｍ+）；ＨＲＭ
Ｓ Ｃ19Ｈ24Ｎ1Ｏ5Ｓ1についての計算値３７８．１３７５；実測値３７８．１ ３６８。
【０１５８】 （実施例２２） （２−メトキシ−［１７（２０）Ｚ］−１９−ノルプレグナ−１，３，５（１
０）、１７（２０）−テトラエン−３−Ｏ−スルファメート（６９）の調製） （ａ）２−メトキシ−［１７（２０）Ｚ］−１９−ノルプレグナ−１，３，５
（１０）、１７（２０）−テトラエン−３−オール（６８）の合成： エチルトリフェニルホスホニウムブロミド（２．１４ｇ、６．０ｍｍｏｌ）の
ＴＨＦ（１５ｍＬ）懸濁液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．６７０ｇ、
６．０ｍｍｏｌ）を添加し、そして室温で、３０分間攪拌した。この反応混合物
に、２−メトキシエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３−オール（６６
、０．６００ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を添加し、還流状態で、６時間攪拌した。こ
の反応混合物を、０℃で、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液でクエンチし、そしてＥｔＯＡ ｃで抽出した。合わせた有機層を、Ｈ2Ｏ、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、次い で、乾燥した（Ｎａ2ＳＯ4）。この乾燥剤を濾過し、その溶媒を減圧下でエバポ
レートした。その残渣を、ｎ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（１５：１→１０：１、ｖ
／ｖ）を用いるカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）によって精製して、０
．５７１ｇの６８（収率９１％；融点：１２６〜１２７℃）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ：ｄ６．８０（ｓ，１Ｈ，芳香族），６．６４（ｓ，１Ｈ，芳香族 ），５．４２（ｓ，１Ｈ，−ＯＨ），５．２３−５．０８（ｍ，１Ｈ，＝ＣＨ−
ＣＨ3），３．８６（ｓ，３Ｈ，−ＯＣＨ3），０．９２（ｓ，３Ｈ，１８−ＣＨ 3 ）；ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ３１２（Ｍ+）。
【０１５９】 （ｂ）２−メトキシ−［１７（２０）Ｚ］−１９−ノルプレグナ−１，３，５
（１０）、１７（２０）−テトラエン−３−Ｏ−スルファメート（６９）の合成
： クロロスルホニルイソシアネート（０．２２ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）のＣＨ2 Ｃｌ2（１．０ｍＬ）溶液に、０℃で、ギ酸（ＣＨ2Ｃｌ2溶液０．５ｍＬ、５． ０Ｍ、２．５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温まで加温し、そして
１時間攪拌した。２−メトキシ−［１７（２０）Ｚ］−１９−ノルプレグナ−１
，３，５（１０）、１７（２０）−テトラエン−３−オール（６８、０．１５６
ｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３．０ｍＬ）溶液に、０℃で、水素化ナトリウ
ム（鉱油分散液０．１００ｇ、６０％、２．５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応
混合物を１時間攪拌し、ギ酸中のクロロスルホニルイソシアネートを添加し、そ
して攪拌を２時間継続した。この反応混合物を、０℃で、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液 でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、Ｈ2Ｏ、飽和 ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、次いで、乾燥した（Ｎａ2ＳＯ4）。この乾燥剤を濾過
し、その溶媒を減圧下でエバポレートした。その残渣を、ｎ−ヘキサン：ＥｔＯ
Ａｃ（５：１→３：１、ｖ／ｖ）を用いるカラムクロマトグラフィー（シリカゲ
ル）によって精製して、０．１９１ｇの６９（収率９８％；融点：１７１〜１７
２℃）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ：ｄ７．０３（ｓ，１Ｈ，芳香族），６．９４（ｓ，１Ｈ，芳香族 ），５．２５−５．１０（ｍ，１Ｈ，＝ＣＨ−ＣＨ3），５．００（ｓ，２Ｈ， −ＮＨ2），３．８７（ｓ，３Ｈ，−ＯＣＨ3），０．９２（ｓ，３Ｈ，１８−Ｃ
Ｈ3）；ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ４０９（Ｍ+＋ＮＨ４+），３９２（Ｍ+＋Ｈ）。
【０１６０】 （実施例２３） （２−メトキシ−１９−ノルプレグナ−１，３，５（１０）−トリエン−３
−Ｏ−スルファメート（７１）の調製） （ａ）２−メトキシ−［１７（２０）Ｚ］−１９−ノルプレグナ−１，３，５
（１０），１７（２０）−テトラエン−３−オール（６８）の合成： 上記実施例２２の工程（ａ）で記述した方法を用いて、６６から６８を得た。
【０１６１】 （ｂ）２−メトキシ−１９−ノルプレグナ−１，３，５（１０）−トリエン−
３−オール（７０）の合成： ２−メトキシ−［１７（２０）Ｚ］−１９−ノルプレグナ−１，３，５（１０
），１７（２０）−テトラエン−３−オール（６８、０．３１２ｇ、１．０ｍｍ
ｏｌ）のＭｅＯＨ（３．０ｍＬ）およびＴＨＦ（３．０ｍＬ）溶液に、１０％炭
素上パラジウム（０．１５０ｇ）を添加した。この反応混合物を、水素雰囲気下
にて、室温で、２時間攪拌した。この触媒を濾過した後、その溶媒を減圧下で蒸
発させた。その残渣を、ｎ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（１０：１、ｖ／ｖ）を用い
るカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、０．２８７ｇの７
０（収率９１％；融点：１２４〜１２５℃）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ： ｄ ６．８０ （ｓ， １Ｈ， 芳香族）， ６．６４ （ｓ ， １Ｈ， 芳香族）， ５．４１ （ｓ，１Ｈ， −ＯＨ）， ３．８６ （
ｓ， ３Ｈ， −ＯＣＨ3）， ０．９０ （ｔ， ３Ｈ， ２１−ＣＨ3），
０．６１ （ｓ， ３Ｈ，１８−ＣＨ3）； ＭＳ （ＥＩ）：ｍ／ｚ３１４（ Ｍ+）。
【０１６２】 （ｃ）２−メトキシ−１９−ノルプレグナ−１，３，５（１０）−トリエン−
３−Ｏ−スルファメート（７１）の合成： 上記実施例２２の工程（ｂ）で記述した方法を用いることにより、２−メトキ
シ−１９−ノルプレグナ−１，３，５（１０）−トリエン−３−オール（７０、
０．１５７ｇ、０．５ｍｍｏｌ）で開始して、クロマトグラフィー（ｎ−ヘキサ
ン：ＥｔＯＡｃ ５：１→２：１、ｖ／ｖ）後、０．１９１ｇの７１（収率９７
％；融点：１９１〜１９２℃）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ： ｄ ７．０３ （ｓ， １Ｈ， 芳香族）， ６．９４ （ｓ ， １Ｈ， 芳香族）， ４．９８ （ｓ，２Ｈ， −ＮＨ２）， ３．８７
（ｓ， ３Ｈ， −ＯＣＨ3）， ０．９１ （ｓ， ３Ｈ， ２１−ＣＨ3），
０．６２ （ｓ， ３Ｈ，１８−ＣＨ3）； ＭＳ （ＤＣＩ）： ｍ／ｚ ４１１ （Ｍ+ ＋ＮＨ4 +）， ３９４ （Ｍ+ ＋Ｈ）。
【０１６３】 以下のスキームは、エストロンスルファターゼ阻害化合物（７３）および（７
５）を製造するために実施例２４および２５で行った合成工程を図示している：
【０１６４】
【化４４】 （実施例２４） （２−ジメチルアミノメチルエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１
７−オン−３−Ｏ−スルファメート（７３）の調製） （ａ）２−ジメチルアミノメチル−３−ヒドロキシエストラ−１，３，５（１
０）−トリエン−１７−オン（７２）の合成： エストロン（１１、５．４０ｇ、２０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１００ｍＬ）お
よびベンゼン（６０ｍＬ）懸濁液に、パラホルムアルデヒド（０．６００ｇ、２
０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルジアミノメタン（５．５
ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）を添加し、そして８０℃で、２０時間攪拌した。この反応
混合物を０℃まで冷却した後、５Ｎ ＨＣｌを添加した。その水層をＥｔ2Ｏで 洗浄し、そしてＮＨ4ＯＨ水溶液で塩基性にした。その沈殿物を濾過により集め 、そしてＨ2Ｏで洗浄し、そしてＥｔＯＨから再結晶して、４．３７ｇの７２（ 収率６７％；融点：１７２〜１７３℃）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ： ｄ ６．８６ （ｓ， １Ｈ， 芳香族）， ６．５７ （ｓ ， １Ｈ， 芳香族）， ３．５９ （ＡＢタイプ， ２Ｈ， −ＣＨ2 −Ｎ （ＣＨ3）2）， ２．３１ （ｓ， ６Ｈ， −Ｎ（ＣＨ3）2）， ０．９１
（ｓ， ３Ｈ，１８−ＣＨ3）； ＭＳ （ＥＩ）： ｍ／ｚ ３２７ Ｍ+）。
【０１６５】 （ｂ）２−ジメチルアミノメチルエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−
１７−オン−３−Ｏ−スルファメート（７３）の合成： クロロスルホニルイソシアネート（０．４６ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）のＣＨ2 Ｃｌ2（２．０ｍＬ）溶液に、０℃で、ギ酸（ＣＨ2Ｃｌ2溶液１．０ｍＬ、５． ０Ｍ、５．０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温まで暖め、そして１
時間攪拌した。２−ジメチルアミノメチル−３−ヒドロキシエストラ−１，３，
５（１０）−トリエン−１７−オン（７２、０．３２７ｇ、１．０ｍｍｏｌ）の
ＤＭＦ（５．０ｍＬ）溶液に、０℃で、水素化ナトリウム（鉱油分散液０．２０
０ｇ、６０％、５．０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１時間攪拌し、
ギ酸中のクロロスルホニルイソシアネートを添加し、次いで、攪拌を３時間継続
した。この反応混合物を、０℃で、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液でクエンチし、そし てＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、Ｈ2Ｏ、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗 浄し、次いで、乾燥した（Ｎａ2ＳＯ4）。この乾燥剤を濾過し、その溶媒を減圧
下で蒸発させた。その残渣を、ｎ−ヘキサン：アセトン（３：１→３：２、ｖ／
ｖ）を用いるカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、０．０
９３ｇの出発物質７２（収率２８％）および０．１１５ｇの７３（収率２８％；
融点：１４８〜１４９℃）を得た。 ＮＭＲ： ｄ ７．２１ （ｓ， １Ｈ， 芳香族）， ７．１４ （ｓ， １
Ｈ， 芳香族）， ３．４８ （ｓ， ２Ｈ，−ＣＨ2−Ｎ（ＣＨ3）2）， ２ ．３０ （ｓ， ６Ｈ， −Ｎ（ＣＨ3）2）， ０．９２ （ｓ， ３Ｈ， １
８−ＣＨ3）； ＭＳ（ＤＣＩ）： ｍ／ｚ ４０７ （Ｍ+ ＋Ｈ）。
【０１６６】 （実施例２５） （２−メトキシメチルエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オ
ン−３−Ｏ−スルファメート（７５）の調製） （ａ）２−ジメチルアミノメチル−３−ヒドロキシエストラ−１，３，５（１
０）−トリエン−１７−オン（７２）の合成： 上記実施例２４の工程（ａ）で記述した方法に従って、７２を得た。
【０１６７】 （ｂ）３−ヒドロキシ−２−メトキシメチルエストラ−１，３，５（１０）−
トリエン−１７−オン（７４）の合成： ２−ジメチルアミノメチル−３−ヒドロキシエストラ−１，３，５（１０）−
トリエン−１７−オン（７２、２．０ｇ、６．１ｍｍｏｌ）のＥｔ2Ｏ（２００ ｍＬ）懸濁液に、ヨードメタン（１０ｍＬ、１６１ｍｍｏｌ）を添加し、そして
、室温で、２０時間攪拌した。その沈殿物を濾過により集め、そしてＥｔ2Ｏで 洗浄した。その固形物をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に溶解し、そして水酸化カリウム
（５．０ｇ、８５％、７６ｍｍｏｌ）を添加し、そして還流状態で、３時間攪拌
した。この反応混合物を室温まで冷却した後、半分の体積になるまで、減圧下に
て、溶媒を蒸発させた。この反応混合物を、０℃で、５Ｎ ＨＣｌで酸性化し、
そしてＥｔ2Ｏで抽出した。合わせた有機層を、Ｈ2Ｏ、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗
浄し、次いで、乾燥した（Ｎａ2ＳＯ4）。この乾燥剤を濾過し、その溶媒を減圧
下で蒸発させた。その残渣を、ＣＨＣｌ3：ＥｔＯＡｃ（１５：１→１０：１、 ｖ／ｖ）を用いるカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、１
．３４ｇの７４（収率８８％；融点：１４９〜１５１℃）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ： δ ６．９３ （ｓ， １Ｈ， 芳香族）， ６．６３ （ｓ ， １Ｈ， 芳香族）， ４．６２（ＡＢ タイプ， ２Ｈ， −ＣＨ2 −Ｏ ＣＨ3）， ３．４３ （ｓ， ３Ｈ， −ＯＣＨ3）， ０．９１ （ｓ， ３
Ｈ，１８−ＣＨ3）； ＭＳ （ＥＩ）： ｍ／ｚ ３１４ （Ｍ+）。
【０１６８】 （ｃ）２−メトキシメチルエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−
オン−３−Ｏ−スルファメート（７５）の合成： クロロスルホニルイソシアネート（０．４６ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）のＣＨ2 Ｃｌ2（２．０ｍＬ）溶液に、０℃で、ギ酸（ＣＨ2Ｃｌ2溶液１．０ｍＬ、５． ０Ｍ、５．０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温まで暖め、そして１
時間攪拌した。３−ヒドロキシ−２−メトキシメチルエストラ−１，３，５（１
０）−トリエン−１７−オン（７４、０．３１４ｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ
（５．０ｍＬ）溶液に、０℃で、水素化ナトリウム（鉱油分散液０．２００ｇ、
６０％、５．０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１時間攪拌し、ギ酸中
のクロロスルホニルイソシアネートを添加し、次いで、攪拌を１時間継続した。
この反応混合物を、０℃で、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液でクエンチし、そしてＥｔＯ Ａｃで抽出した。合わせた有機層を、Ｈ2Ｏ、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、次 いで、乾燥した（Ｎａ2ＳＯ4）。この乾燥剤を濾過し、その溶媒を減圧下で蒸発
させた。その残渣を、ＣＨＣｌ3：ＥｔＯＡｃ（１０：１→３：１、ｖ／ｖ）を 用いるカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、０．３２１ｇ
の７５（収率８２％；融点：１７３〜１７４℃）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ： δ ７．３０ （ｓ， １Ｈ， 芳香族）， ７．２０ （ｓ ， １Ｈ， 芳香族）， ５．３９（Ｓ， ２Ｈ， −ＮＨ2）， ４．４７ （Ｓ， ２Ｈ， −ＣＨ2 −ＯＣＨ3）， ３．４４ （ｓ， ３Ｈ， −ＯＣ
Ｈ3）， ０．９２（ｓ， ３Ｈ， １８−ＣＨ3）； ＭＳ （ＥＩ）： ｍ／
ｚ ３９３ （Ｍ+）。
【０１６９】 以下のスキームは、化合物（７７）、（７８）、（８３）、（８８）、（９３
）および（９６）を製造するために実施例２６〜３１で行った合成工程を図示し
ている：
【０１７０】
【化４５】 （実施例２６） （４−ニトロエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン−３−
Ｏ−スルファメート（７７）の調製） （ａ）３−ヒドロキシ−４−ニトロエストラ−１，３，５（１０）−トリエン
−１７−オン（７６ａ）および３−ヒドロキシ−２−ニトロエストラ−１，３，
５（１０）−トリエン−１７−オン（７６ｂ）の合成： エストロン（１１、８．１１ｇ、３０ｍｍｏｌ）の酢酸（２５０ｍＬ）懸濁液
を１２０℃まで加熱し、そして５０℃まで冷却した。この反応混合物に、５０℃
で、７０％硝酸（酢酸（８．０ｍＬ）溶液中にて、２．２７ｍＬ、３６ｍｍｏｌ
）を添加し、そして室温で、２０時間攪拌した。その沈殿物を濾過し、そして酢
酸、Ｈ2Ｏ、Ｅｔ2Ｏで洗浄して、１．１８ｇの７６ａ（収率１３％；融点：＞２
５０℃）を得た。その濾液に、Ｈ2Ｏを添加し、次いで、Ｅｔ2Ｏで抽出した。合
わせた有機層を、Ｈ2Ｏ、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、次いで、乾燥した（Ｎ ａ2ＳＯ4）。この乾燥剤を濾過し、その溶媒を減圧下で蒸発させた。その残渣を
、ｎ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（２：１、ｖ／ｖ）を用いるカラムクロマトグラフ
ィー（シリカゲル）により精製して、３．２５ｇの７６ｂ（収率３４％；融点：
１７８〜１８０℃）を得た。 ７６ａ： 1Ｈ ＮＭＲ： δ ９．４６ （ｓ， １Ｈ， −ＯＨ）， ７． ５２ （ｄ， １Ｈ， 芳香族），７．０３ （ｄ， １Ｈ， 芳香族）， ０
．９８ （ｓ， ３Ｈ， １８−ＣＨ3）； ＭＳ （ＥＩ）： ｍ／ｚ ３１ ５ （Ｍ+）。 ７６ｂ： 1Ｈ ＮＭＲ： δ １０．４４ （ｓ， １Ｈ， −ＯＨ）， ８ ．０２ （ｓ， １Ｈ， 芳香族），６．９０ （ｓ， １Ｈ， 芳香族），
０．９６ （ｓ， ３Ｈ， １８−ＣＨ3）； ＭＳ （ＥＩ）： ｍ／ｚ ３ １５ （Ｍ+）。
【０１７１】 （ｂ）４−ニトロエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン−３
−Ｏ−スルファメート（７７）の合成： クロロスルホニルイソシアネート（０．４３ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）のＣＨ2 Ｃｌ2（２．０ｍＬ）溶液に、０℃で、ギ酸（ＣＨ2Ｃｌ2溶液１．０ｍＬ、５． ０Ｍ、５．０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温まで暖め、そして１
時間攪拌した。３−ヒドロキシ−４−ニトロエストラ−１，３，５（１０）−ト
リエン−１７−オン（７６ａ、０．３１５ｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５．
０ｍＬ）溶液に、０℃で、水素化ナトリウム（鉱油分散液０．２００ｇ、６０％
、５．０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１時間攪拌し、ギ酸中のクロ
ロスルホニルイソシアネートを添加し、攪拌を、室温で、４時間継続した。この
反応混合物を、０℃で、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ で抽出した。合わせた有機層を、Ｈ2Ｏ、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、次いで 、乾燥した（Ｎａ2ＳＯ4）。この乾燥剤を濾過し、その溶媒を減圧下で蒸発させ
た。その残渣を、ｎ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（３：１→３：２、ｖ／ｖ）を用い
るカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、０．０８４ｇの出
発物質７６ａ（収率２７％）および０．２４３ｇの７７（収率６２％；融点：１
７８〜１８０℃）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ： δ ７．４９ （ｄ， １Ｈ， 芳香族）， ７．４３ （ｄ ， １Ｈ， 芳香族）， ５．２２（ｓ， ２Ｈ， −ＮＨ2）， ０．９２ （ｓ， ３Ｈ， １８−ＣＨ3）； ＭＳ （ＥＩ）： ｍ／ｚ ３９４ （Ｍ+ ）。
【０１７２】 （実施例２７） （２−ニトロエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン−３−
Ｏ−スルファメート（７８）の調製） （ａ）３−ヒドロキシ−４−ニトロエストラ−１，３，５（１０）−トリエン
−１７−オン（７６ａ）および３−ヒドロキシ−２−ニトロエストラ−１，３，
５（１０）−トリエン−１７−オン（７６ｂ）の合成： 上記実施例２６の工程（ａ）で記述した方法を用いて、１１から７６ａおよび
７６ｂを得た。
【０１７３】 （ｂ）２−ニトロエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン−３
−Ｏ−スルファメート（７８）の合成： 上記実施例２６の工程（ｂ）で記述した方法を用いて、３−ヒドロキシ−２−
ニトロエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン（７６ｂ、０．３
１５ｇ、１．０ｍｍｏｌ）から、クロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：アセトン
４：１→３：２、ｖ／ｖ）後、０．１２２ｇの出発物質７６ｂ（収率３９％）
および０．１６５ｇの７８（収率４２％；融点：１０７〜１０９℃）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ： δ ７．７６ （ｓ， １Ｈ， 芳香族）， ７．２９ （ｓ ， １Ｈ， 芳香族）， ５．４３（ｓ， ２Ｈ， −ＮＨ2）， ０．９１ （ｓ， ３Ｈ， １８−ＣＨ3）； ＭＳ （ＤＣＩ）： ｍ／ｚ ４１２ （ Ｍ+ ＋ＮＨ4 +）；ＨＲＭＳ Ｃ18Ｈ21Ｎ2Ｏ6Ｓ1に対する計算値 ３９３．１１
２０，実測値 ３９３．１１２７。
【０１７４】 （実施例２８） （２−ジメチルアミノエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オ
ン−３−Ｏ−スルファメート（８３）の調製） （ａ）（７６ｂ）の合成： 上記実施例２６の工程（ａ）で記述した方法を用いて、１１から７６ｂを得た
。
【０１７５】 （ｂ）３−ベンジルオキシ−２−ニトロエストラ−１，３，５（１０）−トリ
エン−１７−オン（７９）の合成： ３−ヒドロキシ−２−ニトロエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７
−オン（７６ｂ、１．５８ｇ、５．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に、
炭酸カリウム（１．３８ｇ、１０ｍｍｏｌ）および臭化ベンジル（０．９ｍＬ、
７．５ｍｍｏｌ）を添加し、そして室温で、１９時間攪拌した。この反応混合物
に、０℃で、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液を添加し、そしてＣＨＣｌ3で抽出した。合わ
せた有機層を、Ｈ2Ｏ、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、次いで、乾燥した（Ｎａ2 ＳＯ4）。この乾燥剤を濾過し、その溶媒を減圧下で蒸発させた。その残渣をＥ ｔ2Ｏで洗浄して、２．０１ｇの７９（収率９９％；融点２３４〜２３５℃）を 得た。1 Ｈ ＮＭＲ： δ ７．８３ （ｓ， １Ｈ， 芳香族）， ７．５５−７． ３０ （ｍ， ＳＨ， 芳香族），６．８３ （ｓ， １Ｈ， 芳香族）， ５
．１９ （ｓ， ２Ｈ， −ＯＣＨ2−Ｐｈ）， ０．９１ （ｓ， ３Ｈ， １８−ＣＨ3）。
【０１７６】 （ｃ）３−ベンジルオキシ−２−アミノエストラ−１，３，５（１０）−トリ
エン−１７−オン（８０）の合成： ３−ベンジルオキシ−２−ニトロエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−
１７−オン（７９、１．８２ｇ、４．５ｍｍｏｌ）のアセトン（２５０ｍＬ）懸
濁液に、８０℃で、０．５Ｎ ＮａＯＨ水溶液（６０ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）およ
び亜硫酸水素ナトリウム（８５％、６．０ｇ）を添加し、そして１時間攪拌した
。この反応混合物を室温まで冷却した後、Ｈ2Ｏ（１５０ｍＬ）を添加し、減圧 下にて、アセトンを除去し、その残渣を、０℃で、３時間放置した。その沈殿物
を濾過により集め、そしてＨ2Ｏで洗浄して、１．１５ｇの８０（収率６８％； 融点：２０５〜２０７℃）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ： δ ７．６０−７．３０ （ｍ， ５Ｈ， 芳香族）， ６． ７０ （ｓ， １Ｈ， 芳香族），６．６０ （ｓ， １Ｈ， 芳香族）， ５
．０５ （ｓ， ２Ｈ， −ＯＣＨ2−Ｐｈ）， ０．９１ （ｓ， ３Ｈ， １８−ＣＨ3）。
【０１７７】 （ｄ）３−ベンジルオキシ−２−ジメチルアミノエストラ−１，３，５（１０
）−トリエン−１７−オン（８１）の合成： ３−ベンジルオキシ−２−アミノエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−
１７−オン（８０、０．７５１ｇ、２．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．０ｍＬ）お
よびＣＨ3ＣＮ（１０ｍＬ）懸濁液に、３７％ホルムアルデヒド水溶液（４．０ ｍＬ）およびシアノホウ水素化ナトリウム（０．３７７ｇ、６．０ｍｍｏｌ）を
添加し、そして室温で、２時間攪拌した。次いで、この反応混合物に、シアノホ
ウ水素化ナトリウム（０．３７７ｇ、６．０ｍｍｏｌ）を追加し、その混合物を
、次いで、２０時間攪拌した。次に、この反応混合物に、０℃で、ＮＨ4Ｃｌ飽 和水溶液を添加し、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、Ｈ2Ｏ 、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、次いで、乾燥した（Ｎａ2ＳＯ4）。この乾燥剤
を濾過し、その溶媒を減圧下で蒸発させた。その残渣を、ｎ−ヘキサン：ＴＨＦ
（５：１→３：１、ｖ／ｖ）を用いるカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）
により精製して、０．７９７ｇの８１（収率９９％；融点：１６５〜１６６０℃
）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ： δ ７．５５−７．２５ （ｍ， ５Ｈ， 芳香族）， ６． ８９ （ｓ， １Ｈ， 芳香族），６．６５ （ｓ， １Ｈ， 芳香族）， ５
．１２ （ｓ， ２Ｈ， −ＯＣＨ2−Ｐｈ）， ２．８２ （ｓ， ６Ｈ， −Ｎ（ＣＨ3）2）， ０．９２ （ｓ， ３Ｈ， １８−ＣＨ3）。
【０１７８】 （ｅ）２−ジメチルアミノ−３−ヒドロキシエストラ−１，３，５（１０）−
トリエン−１７−オン（８２）の合成： ３−ベンジルオキシ−２−ジメチルアミノエストラ−１，３，５（１０）−ト
リエン−１７−オン（８１、０．６６６ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０
ｍＬ）溶液に、１０％炭素上パラジウム（０．２００ｇ）を添加した。この反応
混合物を、水素雰囲気下にて、室温で、１時間攪拌した。この触媒を濾過した後
、その溶媒を減圧下で蒸発させた。その残渣を、ｎ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（３
：１→２：１、ｖ／ｖ）を用いるカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）によ
り精製して、０．４６２ｇの８２（収率８９％；融点：１６０〜１６１℃）を得
た。1 Ｈ ＮＭＲ： δ ７．０９ （ｓ， １Ｈ， 芳香族）， ６．６８ （ｓ ， １Ｈ， 芳香族）， ２．６４（ｓ， ６Ｈ， −Ｎ（ＣＨ3）2）， ０．
９２ （ｓ， ３Ｈ， １８−ＣＨ3）； ＭＳ （ＥＩ）： ｍ／ｚ ３１３ （Ｍ+）。
【０１７９】 （ｆ）２−ジメチルアミノエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−
オン−３−Ｏ−スルファメート（８３）の合成： クロロスルホニルイソシアネート（０．２２ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）のＣＨ2 Ｃｌ2（１．０ｍＬ）溶液に、０℃で、ギ酸（ＣＨ2Ｃｌ2溶液０．５ｍＬ、５． ０Ｍ、２．５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温まで暖め、そして１
時間攪拌した。２−ジメチルアミノ−３−ヒドロキシエストラ−１，３，５（１
０）−トリエン−１７−オン（８２、０．１５７ｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ
（３．０ｍＬ）溶液に、０℃で、水素化ナトリウム（鉱油分散液０．１００ｇ、
６０％、２．５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１時間攪拌し、ギ酸中
のクロロスルホニルイソシアネートを添加し、そして攪拌を２時間継続した。こ
の反応混合物を、０℃で、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液でクエンチし、そしてＥｔＯ Ａｃで抽出した。合わせた有機層を、Ｈ2Ｏ、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、次 いで、乾燥した（Ｎａ2ＳＯ4）。この乾燥剤を濾過し、その溶媒を減圧下で蒸発
させた。その残渣を、ｎ−ヘキサン：ＴＨＦ（３：１→２：１、ｖ／ｖ）を用い
るカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、０．０８２ｇの出
発物質８２（収率５２％）および０．０７０ｇの８３（収率３６％；融点：１７
８〜１７９℃）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ： δ ７．０５ （ｓ， １Ｈ， 芳香族）， ７．０２ （ｓ ， １Ｈ， 芳香族）， ２．７９（ｓ， ６Ｈ， −Ｎ（ＣＨ3）2）， ０．
９２ （ｓ， ３Ｈ， １８−ＣＨ3）； ＭＳ （ＥＩ）： ｍ／ｚ ３９２ （Ｍ+）。
【０１８０】 （実施例２９） （４−ジメチルアミノエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オ
ン−３−Ｏ−スルファメート（８８）の調製） （ａ）（７６ａ）の合成： 上記実施例２６の工程（ａ）で記述した方法を用いて、１１から７６ａを得た
。
【０１８１】 （ｂ）３−ベンジルオキシ−４−ニトロエストラ−１，３，５（１０）−トリ
エン−１７−オン（８４）の合成： ３−ヒドロキシ−４−ニトロエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７
−オン（７６ａ、３．１５ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）溶液に、炭
酸カリウム（２．７６ｇ、２０ｍｍｏｌ）および臭化ベンジル（１．８ｍＬ、１
５ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、この混合物を、室温で、１時間攪拌した。次い
で、０℃で、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液を添加し、そしてこの混合物をＣＨＣｌ3で抽
出した。合わせた有機層を、Ｈ2Ｏ、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、次いで、乾 燥した（Ｎａ2ＳＯ4）。この乾燥剤を濾過し、その溶媒を減圧下で蒸発させた。
その残渣をＥｔ2Ｏで洗浄して、３．７３ｇの８４（収率９２％；融点：１９８ 〜１９９℃）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ： δ ７．４５−７．２０ （ｍ， ６Ｈ， 芳香族）， ６． ８７ （ｄ， １Ｈ， 芳香族），５．１５ （ｓ， ２Ｈ， −ＯＣＨ2−Ｐ ｈ）， ０．９２ （ｓ， ３Ｈ， １８−ＣＨ3）。
【０１８２】 （ｃ）３−ベンジルオキシ−４−アミノエストラ−１，３，５（１０）−トリ
エン−１７−オン（８５）の合成： ３−ベンジルオキシ−４−ニトロエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−
１７−オン（８４、３．２４ｇ、８．０ｍｍｏｌ）のアセトン（４００ｍＬ）懸
濁液に、８０℃で、０．５Ｎ ＮａＯＨ水溶液（１００ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）お
よび亜硫酸水素ナトリウム（８５％、１０ｇ）を添加した。次いで、この混合物
を１時間攪拌した。この反応混合物を室温まで冷却した後、Ｈ2Ｏ（３００ｍＬ ）を添加した。減圧下にて、アセトンを除去し、その混合物を、０℃で、３時間
放置した。その沈殿物を濾過により集め、そしてＨ2Ｏで洗浄して、２．２９ｇ の８５（収率７６％；融点：２１９〜２２１℃）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ： δ ７．５０−７．３０ （ｍ， ５Ｈ， 芳香族）， ６． ７６ （ｄ， １Ｈ， 芳香族），６．７１ （ｄ， １Ｈ， 芳香族）， ５
．０８ （ｓ， ２Ｈ， −ＯＣＨ2−Ｐｈ）， ０．９０ （ｓ， ３Ｈ， １８−ＣＨ3）。
【０１８３】 （ｄ）３−ベンジルオキシ−４−ジメチルアミノエストラ−１，３，５（１０
）−トリエン−１７−オン（８６）の合成： ３−ベンジルオキシ−４−アミノエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−
１７−オン（８５、０．１８８ｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．０ｍＬ）お
よびＣＨ3ＣＮ（５．０ｍＬ）懸濁液に、３７％ホルムアルデヒド水溶液（１． ０ｍＬ）およびシアノホウ水素化ナトリウム（０．２５１ｇ、４．０ｍｍｏｌ）
を添加し、そして室温で、３時間攪拌した。次いで、シアノホウ水素化ナトリウ
ム（０．２５１ｇ、４．０ｍｍｏｌ）を追加し、その混合物を、２４時間攪拌し
た。０℃で、ＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液を添加し、この混合物をＥｔＯＡｃで抽出し た。合わせた有機層を、Ｈ2Ｏ、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、次いで、乾燥し た（Ｎａ2ＳＯ4）。この乾燥剤を濾過し、その溶媒を減圧下で蒸発させた。その
残渣を、ｎ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（３：１→１：１、ｖ／ｖ）を用いるカラム
クロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、０．１０９ｇの８６（収率
５４％）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ： δ ７．５３−７．２６ （ｍ， ５Ｈ， 芳香族）， ７． ０７ （ｄ， １Ｈ， 芳香族），６．７９ （ｄ， １Ｈ， 芳香族）， ５
．０７ （ｓ， ２Ｈ， −ＯＣＨ2−Ｐｈ）， ２．７８ （ｓ， ６Ｈ， −Ｎ（ＣＨ3）2）， ０．９０ （ｓ， ３Ｈ， １８−ＣＨ3）。
【０１８４】 （ｅ）４−ジメチルアミノ−３−ヒドロキシエストラ−１，３，５（１０）−
トリエン−１７−オン（８７）の合成： ３−ベンジルオキシ−４−ジメチルアミノエストラ−１，３，５（１０）−ト
リエン−１７−オン（８６、０．２７１ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０
ｍＬ）溶液に、１０％炭素上パラジウム（０．２００ｇ）を添加した。この反応
混合物を、水素雰囲気下にて、室温で、１時間撹拌した。この触媒を濾過した後
、溶媒を減圧下でエバポレートした。その残留物を、ｎ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ
（５：１→３：１、ｖ／ｖ）を用いるカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）
により精製して、０．１７１ｇの８７（収率８１％；融点：１５５〜１５６℃）
を得た。1 Ｈ ＮＭＲ：δ ７．０６（ｄ，１Ｈ，芳香族），６．７８（ｄ，１Ｈ，芳香 族），２．８４および２．８２（ｓおよびｓ，それぞれ３Ｈ，−Ｎ（ＣＨ3）2）
，０．９１（ｓ，３Ｈ，１８−ＣＨ3）；ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ ３１３（Ｍ+）
。
【０１８５】 （ｆ）４−ジメチルアミノエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−
オン−３−Ｏ−スルファメート（８８）の合成： クロロスルホニルイソシアネート（０．１６ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）のＣＨ2 Ｃｌ2（０．７ｍＬ）溶液に、０℃で、ギ酸（ＣＨ2Ｃｌ2溶液０．３６ｍＬ、５ ．０Ｍ、１．８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温まで温め、そして
１時間撹拌した。４−ジメチルアミノ−３−ヒドロキシエストラ−１，３，５（
１０）−トリエン−１７−オン（８７、０．１１２ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のＤ
ＭＦ（２．０ｍＬ）溶液に、０℃で、水素化ナトリウム（鉱油分散液０．０７０
ｇ、６０％、１．７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１時間撹拌し、次
いで、ギ酸中のクロロスルホニルイソシアネートを添加し、そして撹拌を２時間
継続した。この反応混合物を、０℃で、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液でクエンチし、 そしてＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、Ｈ2Ｏ、飽和ＮａＣｌ水溶液 で洗浄し、次いで、乾燥した（Ｎａ2ＳＯ4）。この乾燥剤を濾過し、そして、溶
媒を減圧下でエバポレートした。その残留物を、ｎ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（３
：１→３：２、ｖ／ｖ）を用いるカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）によ
り精製して、０．０６９ｇの出発物質８７（収率６１％）および０．０３４ｇの
８８（収率２４％；融点：１５１〜１５２℃）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ：δ ７．２０（ｄ，１Ｈ，芳香族），７．０９（ｄ，１Ｈ，芳香 族），５．２０−４．９０（ｂｒ ｓ，２Ｈ，−ＮＨ2），２．８４（ｓ，６Ｈ ，−Ｎ（ＣＨ3）2），０．９２（ｓ，３Ｈ，１８−ＣＨ3）；ＭＳ（ＥＩ）：ｍ ／ｚ ３９２（Ｍ+）。
【０１８６】 （実施例３０） （２−アセトアミドエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン−
３−Ｏ−スルファメート（９３）の調製） （ａ）（７６ｂ）の合成： 上記実施例２６の工程（ａ）で記述した方法を用いて、１１から７６ｂを得た
。
【０１８７】 （ｂ）３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２−ニトロエストラ−１
，３，５（１０）−トリエン−１７−オン（８９）の合成： ３−ヒドロキシ−２−ニトロエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７
−オン（７６ｂ、１．１０ｇ、３．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、
室温で、イミダゾール（０．４７６ｇ、７．０ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチ
ルジメチルクロロシラン（０．６９０ｇ、４．６ｍｍｏｌ）を添加した。この反
応混合物を１時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、そしてＨ2Ｏ、飽和ＮａＣｌ水 溶液で洗浄し、次いで、乾燥した（Ｎａ2ＳＯ4）。この乾燥剤を濾過し、その溶
媒を減圧下でエバポレートした。その残留物を、ｎ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（５
：１→２：１、ｖ／ｖ）を用いるカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）によ
り精製して、１．４５ｇの８９（収率９７％；融点：１８４〜１８５℃）を得た
。1 Ｈ ＮＭＲ：δ ７．７６（ｓ，１Ｈ，芳香族），６．６８（ｓ，１Ｈ，芳香 族），１．０１（ｓ，９Ｈ，−Ｃ（ＣＨ3）3），０．９２（ｓ，３Ｈ，１８−Ｃ
Ｈ3），０．２４（ｓ，６Ｈ，−Ｓｉ（ＣＨ3）2）。
【０１８８】 （ｃ）２−アミノ−３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチル−シリルオキシエストラ−
１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン（９０）の合成： ３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２−ニトロエストラ−１，３，
５（１０）−トリエン−１７−オン（８９、１．２９ｇ、３．０ｍｍｏｌ）のＴ
ＨＦ（３０ｍＬ）溶液に、１０％炭素上パラジウム（０．２００ｇ）を添加した
。この反応混合物を、水素雰囲気下にて、室温で、１８時間撹拌した。この触媒
を濾過した後、その溶媒を減圧下でエバポレートした。その残留物を、ｎ−ヘキ
サン：ＥｔＯＡｃ（５：１→３：１、ｖ／ｖ）を用いるカラムクロマトグラフィ
ー（シリカゲル）により精製して、１．０８ｇの９０（収率８７％；融点：１７
３〜１７４℃）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ：δ ６．６６（ｓ，１Ｈ，芳香族），６．４５（ｓ，１Ｈ，芳香 族），１．０１（ｓ，９Ｈ，−Ｃ（ＣＨ3）3），０．９０（ｓ，３Ｈ，１８−Ｃ
Ｈ3），０．２４（ｓ，６Ｈ，−Ｓｉ（ＣＨ3）2）。
【０１８９】 （ｄ）２−アセトアミド−３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチル−シリルオキシエス
トラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン（９１）の合成： ２−アミノ−３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチル−シリルオキシエストラ−１，３
，５（１０）−トリエン−１７−オン（９０、０．４１６ｇ、１．０ｍｍｏｌ）
のＣＨ2Ｃｌ2（５．０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．３４ｍＬ、２．５
ｍｍｏｌ）および無水酢酸（０．１４ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を添加し、そして
室温で、４時間撹拌した。次に、この反応混合物に、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液を 添加し、次いで、この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、Ｈ2 Ｏ、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、次いで、乾燥した（Ｎａ2ＳＯ4）。この乾燥
剤を濾過し、そして、溶媒を減圧下でエバポレートした。その残留物を、ｎ−ヘ
キサン：ＥｔＯＡｃ（５：１→３：１、ｖ／ｖ）を用いるカラムクロマトグラフ
ィー（シリカゲル）により精製して、０．３５４ｇの９１（収率８０％）を得た
。1 Ｈ ＮＭＲ：δ ８．２４（ｓ，１Ｈ，芳香族），７．５５（ｓ，１Ｈ，−Ｎ Ｈ ＣＯＣＨ3），６．５２（ｓ，１Ｈ，芳香族），２．１５（ｓ，３Ｈ，−ＮＨ ＣＯＣＨ 3），１．０３（ｓ，９Ｈ，−Ｃ（ＣＨ3）3），０．９０（ｓ，３Ｈ， １８−ＣＨ3），０．２５（ｓ，６Ｈ，−Ｓｉ（ＣＨ3）2）。
【０１９０】 （ｅ）２−アセトアミド−３−ヒドロキシエストラ−１，３，５（１０）−ト
リエン−１７−オン（９２）の合成： ２−アセトアミド−３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシエストラ−１
，３，５（１０）−トリエン−１７−オン（９１、０．３３９ｇ、０．７７ｍｍ
ｏｌ）のＴＨＦ（５．０ｍＬ）溶液に、０℃で、フッ化テトラブチルアンモニウ
ム（ＴＨＦ溶液０．８０ｍＬ、１．０Ｍ、０．８０ｍｍｏｌ）を添加した。この
反応混合物を１０分間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ2Ｏ、飽和ＮａＣｌ水溶 液で洗浄し、次いで、乾燥した（Ｎａ2ＳＯ4）。この乾燥剤を濾過し、その溶媒
を減圧下でエバポレートした。その残留物をＥｔ2Ｏで洗浄して、０．２２８ｇ の９２（収率９１％；融点：＞２５０℃）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ：δ ８．６２（ｓ，１Ｈ，芳香族），７．５３（ｓ，１Ｈ，−Ｎ Ｈ ＣＯＣＨ3），６．８６（ｓ，１Ｈ，−ＯＨ），６．７６（ｓ，１Ｈ，芳香族 ），２．２５（ｓ，３Ｈ，−ＮＨＣＯＣＨ 3），０．９１（ｓ，３Ｈ，１８−Ｃ Ｈ3）；ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ ３２７（Ｍ+）。
【０１９１】 （ｆ）２−アセトアミドエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オ
ン−３−Ｏ−スルファメート（９３）の合成： クロロスルホニルイソシアネート（０．２２ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）のＣＨ2 Ｃｌ2（１．０ｍＬ）溶液に、０℃で、ギ酸（ＣＨ2Ｃｌ2溶液０．５ｍＬ、５． ０Ｍ、２．５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温まで温め、そして１
時間撹拌した。２−アセトアミド−３−ヒドロキシエストラ−１，３，５（１０
）−トリエン−１７−オン（９２、０．１６３ｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（
３．０ｍＬ）溶液に、０℃で、水素化ナトリウム（鉱油分散液０．１００ｇ、６
０％、２．５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１時間撹拌し、次いで、
ギ酸中のクロロスルホニルイソシアネートを添加し、そして撹拌を３時間継続し
た。この反応混合物を、０℃で、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液でクエンチし、そしてＥ ｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、Ｈ2Ｏ、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し 、次いで、乾燥した（Ｎａ2ＳＯ4）。この乾燥剤を濾過し、そして、溶媒を減圧
下でエバポレートした。その残留物を、ＣＨＣｌ3：ＴＨＦ（５：１→２：１、 ｖ／ｖ）を用いるカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、０
．１３０ｇの９３（収率６４％；融点：１８０〜１８２℃）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ：δ ７．９３（ｓ，１Ｈ，−ＮＨＣＯＣＨ3），７．７４（ｓ，１
Ｈ，芳香族），７．１２（ｓ，１Ｈ，芳香族），５．６１（ｓ，２Ｈ，−ＮＨ2 ）， ２．１６（ｓ，３Ｈ，−ＮＨＣＯＣＨ 3），０．８９（ｓ，３Ｈ，１８− ＣＨ3）；ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ ４０７（Ｍ+＋Ｈ）。
【０１９２】 （実施例３１） （４−アセトアミドエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン−
３−Ｏ−スルファメート（９６）の調製） （ａ）３−ヒドロキシ−４−ニトロエストラ−１，３，５（１０）−トリエン
−１７−オン（７６ａ）の合成： 上記実施例２６の工程（ａ）で記述した手順を用いて、１１から７６ａを得た
。
【０１９３】 （ｂ）３−ベンジルオキシ−４−アミノエストラ−１，３，５（１０）−トリ
エン−１７−オン（８５）の合成： 上記実施例２９の工程（ｂ）および（ｃ）で記述した手順を用いて、７６ａか
ら８５を得た。
【０１９４】 （ｃ）４−アセトアミド−３−ベンジルオキシエストラ−１，３，５（１０）
−トリエン−１７−オン（９４）の合成： ４−アミノ−３−ベンジルオキシエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−
１７−オン（８５、０．３７６ｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（５．０ｍＬ
）およびＴＨＦ（２．０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．３４ｍＬ、２．
５ｍｍｏｌ）および無水酢酸（０．１４ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を添加し、次い
で、この混合物を、室温で、２０時間撹拌した。次いで、この反応混合物に、飽
和ＮａＨＣＯ3水溶液を添加し、この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた 有機層を、Ｈ2Ｏ、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、次いで、乾燥した（Ｎａ2ＳＯ 4 ）。この乾燥剤を濾過し、そして、溶媒を減圧下でエバポレートした。その残 留物をＥｔ2Ｏで洗浄して、０．３３８ｇの９４（収率８１％；融点：２１２〜 ２１３℃）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ：δ ７．４７−７．３０（ｍ，５Ｈ，芳香族），７．１８（ｄ， １Ｈ，芳香族），６．８２（ｄ，１Ｈ，芳香族），６．７５（ｓ，１Ｈ，−ＮＨ ＣＯＣＨ3），５．０６（ｓ，２Ｈ，−ＯＣＨ2Ｐｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ，−
ＮＨＣＯＣＨ 3），０．９０（ｓ，３Ｈ，１８−ＣＨ3）。
【０１９５】 （ｄ）４−アセトアミド−３−ヒドロキシエストラ−１，３，５（１０）−ト
リエン−１７−オン（９５）の合成： ４−アセトアミド−３−ベンジルオキシエストラ−１，３，５（１０）−トリ
エン−１７−オン（９４、０．３１３ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍ
Ｌ）溶液に、１０％炭素上パラジウム（０．１００ｇ）を添加した。この反応混
合物を、水素雰囲気下にて、室温で、３時間撹拌した。この触媒を濾過した後、
溶媒を減圧下でエバポレートした。その残留物を、ｎ−ヘキサン：アセトン（２
：１→３：２、ｖ／ｖ）を用いるカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）によ
り精製して、０．２５０ｇの９５（収率１００％；融点：１５８〜１５９℃）を
得た。1 Ｈ ＮＭＲ：δ ７．１７（ｄ，１Ｈ，芳香族），７．０８（ｓ，１Ｈ，−Ｎ Ｈ ＣＯＣＨ3），６．９１（ｄ，１Ｈ，芳香族），２．３１（ｓ，３Ｈ，−ＮＨ ＣＯＣＨ 3），０．９０（ｓ，３Ｈ，１８−ＣＨ3）；ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ ３
２７（Ｍ+）。
【０１９６】 （ｅ）４−アセトアミドエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オ
ン−３−Ｏ−スルファメート（９６）の合成： クロロスルホニルイソシアネート（０．２２ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）のＣＨ2 Ｃｌ2（１．０ｍＬ）溶液に、０℃で、ギ酸（ＣＨ2Ｃｌ2溶液０．５ｍＬ、５． ０Ｍ、２．５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温まで温め、そして１
時間撹拌した。４−アセトアミド−３−ヒドロキシエストラ−１，３，５（１０
）−トリエン−１７−オン（９５、０．１５２ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ
（３．０ｍＬ）溶液に、０℃で、水素化ナトリウム（鉱油分散液０．１００ｇ、
６０％、２．５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１時間撹拌し、ギ酸中
のクロロスルホニルイソシアネートを添加し、そして撹拌を３時間継続した。こ
の反応混合物を、０℃で、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液でクエンチし、そしてＥｔＯＡ ｃで抽出した。合わせた有機層を、Ｈ2Ｏ、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、次い で、乾燥した（Ｎａ2ＳＯ4）。この乾燥剤を濾過し、その溶媒を減圧下でエバポ
レートした。その残留物を、ｎ−ヘキサン：アセトン（３：１→３：２、ｖ／ｖ
）を用いるカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、０．０４
０ｇの出発物質９５（収率２７％）および０．０８７ｇの９６（収率４７％；融
点：１７６〜１７８℃）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3−ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ８．１４（ｄ，１Ｈ，芳香族
），７．３２（ｄ，１Ｈ，芳香族），６．５９（ｓ，２Ｈ，−ＮＨ2），２．２ １（ｓ，３Ｈ，−ＮＨＣＯＣＨ 3），０．９０（ｓ，３Ｈ，１８−ＣＨ3）；ＭＳ
（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ ４２４（Ｍ+＋ＮＨ4 +），４０７（Ｍ+＋Ｈ）。
【０１９７】 （実施例３２） （β−ホモ−９−（１０→１９）−アベオエストラ−１，３，５（１０），９
（１９）−テトラエン−１１，１７−ジオン−３−Ｏ−スルファメート（９９）
の調製）
【０１９８】
【化４６】 （ａ）３−ヒドロキシ−β−ホモ−９−（１０→１９）−アベオエストラ−１
，３，５（１０），９（１９）−テトラエン−１１，１７−ジオン（９８）の合
成： ３−メトキシ−β−ホモ−９−（１０→１９）−アベオエストラ−１，３，５
（１０），９（１９）−テトラエン−１１，１７−ジオン（９７、０．９３１ｇ
、３．０ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（３５ｍＬ）溶液に、０℃で、三臭化ホウ素（
ＣＨ2Ｃｌ2溶液１５ｍＬ、１．０Ｍ、１５ｍｍｏｌ）を添加した。３時間撹拌し
た後、三臭化ホウ素（ＣＨ2Ｃｌ2溶液５．０ｍＬ、１．０Ｍ、５．０ｍｍｏｌ）
を追加した。この反応混合物を、さらに１時間撹拌し、次いで、Ｈ2Ｏでクエン チし、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、Ｈ2Ｏ、飽和ＮａＣ ｌ水溶液で洗浄し、次いで、乾燥した（Ｎａ2ＳＯ4）。この乾燥剤を濾過し、そ
の溶媒を減圧下でエバポレートした。その残留物を、ＣＨＣｌ3：ＥｔＯＡｃ（ ５：１、ｖ／ｖ）を用いるカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製
して、０．５５２ｇの９８（収率６２％；融点：２２５〜２２６℃）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ：δ ７．５６−７．２０（ｍ，２Ｈ，芳香族），６．８０−６． ７０（ｍ，２Ｈ，芳香族），５．５３（ｓ，１Ｈ，−ＯＨ），０．９９（ｓ，３
Ｈ，１８−ＣＨ3）；ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ ２９６（Ｍ+）。
【０１９９】 （ｂ）β−ホモ−９−（１０→１９）−アベオエストラ−１，３，５（１０）
，９（１９）−テトラエン−１１，１７−ジオン−３−Ｏ−スルファメート（９
９）の合成： クロロスルホニルイソシアネート（２．６ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2 （１５ｍＬ）溶液に、０℃で、ギ酸（ＣＨ2Ｃｌ2溶液６．０ｍＬ、５．０Ｍ、３
０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温まで温め、そして１時間撹拌し
た。３−ヒドロキシ−β−ホモ−９−（１０→１９）−アベオエストラ−１，３
，５（１０），９（１９）−テトラエン−１１，１７−ジオン（９８、１．７８
ｇ、６．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）溶液に、０℃で、水素化ナトリウム
（鉱油分散液０．８４０ｇ、６０％、２１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合
物を１時間撹拌し、次いで、ギ酸中のクロロスルホニルイソシアネートを添加し
、そして撹拌を２時間継続した。この反応混合物を、０℃で、飽和ＮＨ4Ｃｌ水 溶液でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、Ｈ2Ｏ、 飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、次いで、乾燥した（ＭｇＳＯ4）。この乾燥剤を 濾過し、そして、溶媒を減圧下でエバポレートした。その残留物を、ＣＨＣｌ3 ：ＭｅＯＨ（３０：１→１５：１、ｖ／ｖ）を用いるカラムクロマトグラフィー
（シリカゲル）により精製して、１．６８ｇの９９（収率７５％；融点：１９１
〜１９２℃）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3−ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ７．４４−７．１２（ｍ，４
Ｈ，芳香族），６．９４（ｓ，２Ｈ，−ＮＨ2），０．８８（ｓ，３Ｈ，１８− ＣＨ3）；ＭＳ（ＮＥＳ）：ｍ／ｚ ３７４（Ｍ+−Ｈ）；ＨＲＭＳ Ｃ19Ｈ20Ｎ 1 Ｏ5Ｓ1についての計算値 ３７４．１０６２；実測値 ３７４．１０４９。
【０２００】 （実施例３３） （生体評価：方法および結果） （Ａ．ＭＣＦ−７細胞でのエストロンスルファターゼ活性に対する阻害剤の効
果） 試薬：ＭＣＦ−７ヒト乳癌細胞株は、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔ
ｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，ＭＤ）により、支給され
た。イーグル最小必須培地（ＭＥＭ）およびウシ胎児血清（ＦＣＳ）は、Ｓｉｇ
ｍａ ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）から購入
した。［４−14Ｃ］エストロン、［６，７−3Ｈ］エストラジオールおよび［６ ，７−3Ｈ］（Ｎ）エストロン硫酸塩は、Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｎｕｃｌｅ ａｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ（Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ）から得た。
【０２０１】 手順：Ｄｕｎｃａｎら（Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．５３；２９８〜３０３（１９
９３））の方法を使用した。ＭＣＦ−７細胞を、１×１０5細胞／皿で、６０ｍ ｍ×１５ｍｍ培養皿に播種し、そして２ｍＭグルタミンおよび５％ＦＣＳを含有
するＭＥＭ（４．０ｍｌ）中で維持した。これらの細胞を、その培地を３日ごと
に変えて、５％ＣＯ2／９５％空気および１００％湿度の雰囲気下にて、３７℃ でインキュベートした。これらの細胞が８０％の集密度に達したとき、その無傷
な単層を、アール平衡塩溶液で一度洗浄し、血清およびフェノールリフリー（ｒ
ｅ−ｆｒｅｅ）ＭＥＭ（これは、エタノールに溶解した基質（3Ｈ−エストロン 硫酸塩、７ｐｍｏｌ、９×１０5ｄｐｍ）および阻害剤か、またはエタノールだ けか、いずれかを含有する）４．０ｍｌ中でインキュベートした。その最終エタ
ノール濃度は、常に、１％より低かった。このインキュベーションは、規定の条
件下にて、２４時間継続した。２４時間の最終時点で、培地２．０ｍｌを、７×
１０3ｄｐｍの14Ｃ−エストロンを含有する別のチューブに移した。この混合物 を、トルエン５ｍｌと共に、６０秒間にわたって、激しく渦状にかき混ぜた。相
分離後、その有機相２．０ｍｌを、シンチレーション計数用の計数バイアルに移
した。加水分解したエストロン硫酸塩の量は、得られた3Ｈ総数に基づいて計算 し、追加した14Ｃ−エストロンの総数は、この抽出操作による回収に対して補正
するのに使用した。
【０２０２】 各培養皿中に残っている細胞は、生理食塩水で一度洗浄し、次いで、１．０ｍ
ｌの０．５Ｎ ＮａＯＨで、１０×７５ｍｍチューブへと擦り付けた。各チュー
ブ内の細胞ペレットを、５０℃で、２０分間インキュベートして、消化が完結し
全てのタンパク質が溶解するのを確実にした。次いで、Ｌｏｗｒｙ法（Ｌｏｗｒ
ｙら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９３；２６５〜２７５（１９５１））による
タンパク質定量のために、アリコートを取り出した。
【０２０３】 阻害割合は、この阻害剤で加水分解したエストロン硫酸塩の量を、この阻害剤
なしの量と比較して評価することにより、決定した。
【０２０４】 一般的な手法として、利用可能な全ての阻害剤は、まず、１００μＭで試験し
た。その濃度で阻害効果を示すものは、種々の濃度で再度試験して、ＩＣ50値を
得た。
【０２０５】 （Ｂ．ウテロトロフィック（ｕｔｅｒｏｔｒｏｐｈｉｃ）およびアンチウテロ
トロフィックアッセイ） Ｓｐａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラットは、Ｓｉｍｍｏｎｓｅｎ Ｌａｂｏｒａｔ
ｏｒｉｅｓ（Ｇｉｌｒｏｙ，ＣＡ）から得た。安息香酸エストラジオールは、Ｓ
ｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．，（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）から購入し
た。
【０２０６】 Ｗａｋｅｌｉｎｇら（Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ ９９；４４７〜４５３（
１９８３））の方法に従う。この実験には、体重４０〜５０グラムのメスＳｐａ
ｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラットを使用する。一般に、動物は、その実験場所に到着
した後、３日間、隔離する。
【０２０７】 ラットを、まず、計量し、そして各群５匹ずつの群にランダムに分ける。この
ウテロトロフィックアッセイ用に、動物に、１日１回、皮下注射または経口栄養
補給によって、それぞれ、０．１ｍｌまたは１．０ｍｌの無菌生理食塩水中の種
々の用量の試験化合物を投薬する。このアンチウテロトロフィックアッセイ用に
は、動物に、１日１回、上で示した同じ用量＋０．５μｇ／ラットのエストラジ
オール安息香酸のみを投薬する。
【０２０８】 これらの動物を、７日間処置する。８日目に、動物を計量し、次いで、殺す。
死亡直後に、各動物の子宮を取り除き、そして計量する。計量前に、脂肪物質を
切り取る。
【０２０９】 試験化合物だけを受けた群からの子宮重量とビヒクル対照群の子宮重量との比
較により、そのエストロゲン活性が得られる。抗エストロゲン活性は、試験化合
物＋エストラジオールを受けた群からの子宮重量とエストラジオール対照群の子
宮重量とを比較することにより、得られる。
【０２１０】 本発明の化合物を評価するために使用した生体試験方法の結果は、以下の表で
示す：
【０２１１】
【表１】
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１１年７月２３日（１９９９．７．２３）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２０
【補正方法】変更
【補正内容】
【００２０】
【化２６】 ここで： ｒ１は任意の二重結合であり、 Ｒ1およびＲ2は水素および低級アルキルからなる群から選択されるか、あるい
は一緒になって環状の置換基（ＩＩ）を形成し、
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 43/00 １１１ Ａ６１Ｐ 43/00 １１１ (72)発明者 チャオ， ワン−ルー アメリカ合衆国 カリフォルニア 94087， サニーベイル， オリオル アベニュー 1510 (72)発明者 シゲノ カズヒコ 埼玉県入間市高倉ナンバー203 ４−５− 26 Ｆターム(参考） 4C086 AA01 AA02 AA03 DA08 DA09 DA10 DA11 DA12 MA01 NA14 ZB26 ZC03 ZC20 4C091 AA02 BB03 BB04 BB07 BB11 CC01 DD03 DD05 DD15 DD16 EE03 FF16 GG02 GG05 HH01 JJ01 JJ02 KK01 KK02 KK04 LL01 MM03 NN01 PA02 PA05 PA09 PB02 PB03 QQ01

Claims (65)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 以下の構造式を有する化合物およびその薬学的に受容可能な
    塩およびエステルであって： 【化１】 ここで： ｒ１は、任意の二重結合であり； Ｒ1およびＲ2は、水素および低級アルキルからなる群から選択されるか、また
    は一緒になって、環状置換基（ＩＩ）を形成し： 【化２】 ここで、Ｑは、ＮＨ、ＯまたはＣＨ2であり； Ｒ3は、水素、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＣＯＯＲ4、−（ＣＨ2）nＯＲ5および−（
    ＣＨ2）nＮＲ6Ｒ7からなる群から選択され、ここで、Ｒ4は、水素または低級ア ルキルであり、ここで、ｎは、０〜６であり、Ｒ5は、水素または低級アルキル であり、そしてＲ6およびＲ7は、水素、低級アルキルおよび低級アシルからなる
    群から選択されるか、または一緒になって、該環状置換基（ＩＩ）を形成し： Ｒ8は、水素、−ＮＯ2およびＮＲ6Ｒ7からなる群から選択され； Ｒ9およびＲ10は、独立して、水素および低級アルキルからなる群から選択さ れ； ｒ１が存在するとき、Ｒ11およびＲ12の一方は、存在せず、そして他方は、水
    素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルコキシ、低級ア
    シル、低級アシルオキシ、または−（ＣＨ2）m−Ｏ−（ＣＨ2）q−ＮＲ6Ｒ7であ
    り、ここで、ｍおよびｑは、それぞれ、０〜６および１〜６の範囲の整数であり
    ；そして ｒ１が存在しないとき、Ｒ11およびＲ12の一方は、水素であり、そして他方は
    、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルコキシ、低級アシ
    ル、低級アシルオキシ、または−（ＣＨ2）m−Ｏ−（ＣＨ2）q−ＮＲ6Ｒ7であり
    、ここで、ｍおよびｑは、それぞれ、０〜６および１〜６の範囲の整数であるか
    、またはＲ11およびＲ12は、一緒になって、＝Ｏまたは＝ＣＲ13Ｒ14を形成し、
    ここで、Ｒ13およびＲ14は、独立して、水素、低級アルキル、−ＣＮ、−（ＣＨ 2 ）m−Ｏ−（ＣＨ2）q−ＮＲ6Ｒ7および−ＣＯＯＲ4からなる群から選択され、 但し、（ａ）Ｒ11およびＲ12が、一緒になって、＝Ｏを形成するとき、Ｒ3、 Ｒ8、Ｒ9およびＲ10の少なくとも１個は、水素以外のものであるが、但し、もし
    、Ｒ3が−（ＣＨ2）nＯＲ5であり、そしてＲ5が低級アルキルなら、ｎは、０以 外のものであり、そして（ｂ）Ｒ11およびＲ12の一方が低級アシルオキシであり
    、他方が水素のとき、Ｒ1およびＲ2は、低級アルキル以外のものである、 化合物またはその薬学的に受容可能な塩およびエステル。
  2. 【請求項２】 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ9およびＲ10が、水素であり、そして前記任意 の二重結合ｒ１が、存在しない、請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】 Ｒ11およびＲ12が、一緒になって、＝Ｏを形成する、請求項
    ２に記載の化合物。
  4. 【請求項４】 Ｒ11およびＲ12が、一緒になって、＝ＣＲ13Ｒ14を形成し、
    ここで、Ｒ13およびＲ14の一方が水素であるか、またはＲ13およびＲ14が、共に
    、−ＣＮである、請求項２に記載の化合物。
  5. 【請求項５】 Ｒ11およびＲ12の一方が、水素であり、そして他方が、−（
    ＣＨ2）m−Ｏ（ＣＨ2）q−Ｎ（ＣＨ3）2であり、ｍが、０または１であり、そし
    てｑが、２、３または４である、請求項２に記載の化合物。
  6. 【請求項６】 エストロンスルファターゼの酵素活性を阻害する方法であっ
    て、該方法は、該酵素を、構造式（Ｉ）を有する化合物またはその薬学的に受容
    可能な塩およびエステルのエストロンスルファターゼ阻害有効量と接触させる工
    程を包含し： 【化３】 ここで： ｒ１は、任意の二重結合であり； Ｒ1およびＲ2は、水素および低級アルキルからなる群から選択されるか、また
    は一緒になって、環状置換基（ＩＩ）を形成し： 【化４】 ここで、Ｑは、ＮＨ、ＯまたはＣＨ2であり； Ｒ3は、水素、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＣＯＯＲ4、−（ＣＨ2）nＯＲ5および−（
    ＣＨ2）nＮＲ6Ｒ7からなる群から選択され、ここで、Ｒ4は、水素または低級ア ルキルであり、ここで、ｎは、０〜６であり、Ｒ5は、水素または低級アルキル であり、そしてＲ6およびＲ7は、水素、低級アルキルおよび低級アシルからなる
    群から選択されるか、または一緒になって、該環状置換基（ＩＩ）を形成し： Ｒ8は、水素、−ＮＯ2およびＮＲ6Ｒ7からなる群から選択され； Ｒ9およびＲ10は、独立して、水素および低級アルキルからなる群から選択さ れ； ｒ１が存在するとき、Ｒ11およびＲ12の一方は、存在せず、そして他方は、水
    素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルコキシ、低級ア
    シル、低級アシルオキシ、または−（ＣＨ2）m−Ｏ−（ＣＨ2）q−ＮＲ6Ｒ7であ
    り、ここで、ｍおよびｑは、それぞれ、０〜６および１〜６の範囲の整数であり
    ；そして ｒ１が存在しないとき、Ｒ11およびＲ12の一方は、水素であり、そして他方は
    、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルコキシ、低級アシ
    ル、低級アシルオキシ、または−（ＣＨ2）m−Ｏ−（ＣＨ2）q−ＮＲ6Ｒ7であり
    、ここで、ｍおよびｑは、それぞれ、０〜６および１〜６の範囲の整数であるか
    、またはＲ11およびＲ12は、一緒になって、＝Ｏまたは＝ＣＲ13Ｒ14を形成し、
    ここで、Ｒ13およびＲ14は、独立して、水素、低級アルキル、−ＣＮ、−（ＣＨ 2 ）m−Ｏ−（ＣＨ2）q−ＮＲ6Ｒ7および−ＣＯＯＲ4からなる群から選択され、 但し、（ａ）Ｒ11およびＲ12が、一緒になって、＝Ｏを形成するとき、Ｒ3、 Ｒ8、Ｒ9およびＲ10の少なくとも１個は、水素以外のものであるが、但し、もし
    、Ｒ3が−（ＣＨ2）nＯＲ5であり、そしてＲ5が低級アルキルなら、ｎは、０以 外のものであり、そして（ｂ）Ｒ11およびＲ12の一方が低級アシルオキシであり
    、他方が水素のとき、Ｒ1およびＲ2は、低級アルキル以外のものである、 方法。
  7. 【請求項７】 式（Ｉ）の前記化合物において、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ9およびＲ10 が、水素であり、そして前記任意の二重結合ｒ１が、存在しない、請求項６に記
    載の方法。
  8. 【請求項８】 式（Ｉ）の前記化合物において、Ｒ11およびＲ12が、一緒に
    なって、＝Ｏを形成する、請求項７に記載の方法。
  9. 【請求項９】 式（Ｉ）の前記化合物において、Ｒ11およびＲ12が、一緒に
    なって、＝ＣＲ13Ｒ14を形成し、ここで、Ｒ13およびＲ14の一方が水素であるか
    、またはＲ13およびＲ14が、共に、−ＣＮである、請求項７に記載の方法。
  10. 【請求項１０】 式（Ｉ）の前記化合物において、Ｒ11およびＲ12の一方が
    、水素であり、そして他方が、−（ＣＨ2）m−Ｏ（ＣＨ2）q−Ｎ（ＣＨ3）2であ
    り、ｍが、０または１であり、そしてｑが、２、３または４である、請求項７に
    記載の方法。
  11. 【請求項１１】 エストロゲン依存性障害を有する個体を処置する方法であ
    って、該方法は、該個体に、構造式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に受容可能
    な塩およびエステルの薬理学的有効量を投与する工程を包含し： 【化５】 ここで： ｒ１は、任意の二重結合であり； Ｒ1およびＲ2は、水素および低級アルキルからなる群から選択されるか、また
    は一緒になって、環状置換基（ＩＩ）を形成し： 【化６】 ここで、Ｑは、ＮＨ、ＯまたはＣＨ2であり； Ｒ3は、水素、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＣＯＯＲ4、−（ＣＨ2）nＯＲ5および−（
    ＣＨ2）nＮＲ6Ｒ7からなる群から選択され、ここで、Ｒ4は、水素または低級ア ルキルであり、ここで、ｎは、０〜６であり、Ｒ5は、水素または低級アルキル であり、そしてＲ6およびＲ7は、水素、低級アルキルおよび低級アシルからなる
    群から選択されるか、または一緒になって、該環状置換基（ＩＩ）を形成し： Ｒ8は、水素、−ＮＯ2およびＮＲ6Ｒ7からなる群から選択され； Ｒ9およびＲ10は、独立して、水素および低級アルキルからなる群から選択さ れ； ｒ１が存在するとき、Ｒ11およびＲ12の一方は、存在せず、そして他方は、水
    素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルコキシ、低級ア
    シル、低級アシルオキシ、または−（ＣＨ2）m−Ｏ−（ＣＨ2）q−ＮＲ6Ｒ7であ
    り、ここで、ｍおよびｑは、それぞれ、０〜６および１〜６の範囲の整数であり
    ；そして ｒ１が存在しないとき、Ｒ11およびＲ12の一方は、水素であり、そして他方は
    、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルコキシ、低級アシ
    ル、低級アシルオキシ、または−（ＣＨ2）m−Ｏ−（ＣＨ2）q−ＮＲ6Ｒ7であり
    、ここで、ｍおよびｑは、それぞれ、０〜６および１〜６の範囲の整数であるか
    、またはＲ11およびＲ12は、一緒になって、＝Ｏまたは＝ＣＲ13Ｒ14を形成し、
    ここで、Ｒ13およびＲ14は、独立して、水素、低級アルキル、−ＣＮ、−（ＣＨ 2 ）m−Ｏ−（ＣＨ2）q−ＮＲ6Ｒ7および−ＣＯＯＲ4からなる群から選択され、 但し、（ａ）Ｒ11およびＲ12が、一緒になって、＝Ｏを形成するとき、Ｒ3、 Ｒ8、Ｒ9およびＲ10の少なくとも１個は、水素以外のものであるが、但し、もし
    、Ｒ3が−（ＣＨ2）nＯＲ5であり、そしてＲ5が低級アルキルなら、ｎは、０以 外のものであり、そして（ｂ）Ｒ11およびＲ12の一方が低級アシルオキシであり
    、他方が水素のとき、Ｒ1およびＲ2は、低級アルキル以外のものである、方法。
  12. 【請求項１２】 式（Ｉ）の前記化合物において、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ9およびＲ1 0 が、水素であり、そして前記任意の二重結合ｒ１が、存在しない、請求項１１ に記載の方法。
  13. 【請求項１３】 式（Ｉ）の前記化合物において、Ｒ11およびＲ12が、一緒
    になって、＝Ｏを形成する、請求項１２に記載の方法。
  14. 【請求項１４】 式（Ｉ）の前記化合物において、Ｒ13およびＲ14の一方が
    水素であるか、またはＲ13およびＲ14が、共に、−ＣＮである、請求項１２に記
    載の方法。
  15. 【請求項１５】 式（Ｉ）の前記化合物において、Ｒ11およびＲ12の一方が
    、水素であり、そして他方が、−（ＣＨ2）m−Ｏ（ＣＨ2）q−Ｎ（ＣＨ3）2であ
    り、ｍが、０または１であり、そしてｑが、２、３または４である、請求項１２
    に記載の方法。
  16. 【請求項１６】 薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせて、請求項１に
    記載の化合物のエストロンスルファターゼ阻害有効量を含有する、薬学的組成物
    。
  17. 【請求項１７】 薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせて、請求項２に
    記載の化合物のエストロンスルファターゼ阻害有効量を含有する、薬学的組成物
    。
  18. 【請求項１８】 薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせて、請求項３に
    記載の化合物のエストロンスルファターゼ阻害有効量を含有する、薬学的組成物
    。
  19. 【請求項１９】 薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせて、請求項４に
    記載の化合物のエストロンスルファターゼ阻害有効量を含有する、薬学的組成物
    。
  20. 【請求項２０】 薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせて、請求項５に
    記載の化合物のエストロンスルファターゼ阻害有効量を含有する、薬学的組成物
    。
  21. 【請求項２１】 Ｒ1およびＲ2が、一緒になって、前記環状置換基（ＩＩ）
    を形成する、請求項１に記載の化合物。
  22. 【請求項２２】 Ｒ1およびＲ2が、共に、水素である、請求項１に記載の化
    合物。
  23. 【請求項２３】 Ｒ1およびＲ2が、共に、低級アルキルである、請求項１に
    記載の化合物。
  24. 【請求項２４】 Ｒ3、Ｒ8およびＲ9が、水素であり、そしてＲ10が、低級 アルキルである、請求項１に記載の化合物。
  25. 【請求項２５】 ｒ１が、存在している、請求項１に記載の化合物。
  26. 【請求項２６】 ｒ１が、存在しない、請求項１に記載の化合物。
  27. 【請求項２７】 Ｒ11およびＲ12の一方が、水素であり、そして他方が、低
    級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルコキシ、低級アシル、
    低級アシルオキシ、または−（ＣＨ2）m−Ｏ−（ＣＨ2）q−ＮＲ6Ｒ7であり、こ
    こで、ｍおよびｑが、それぞれ、０〜６および１〜６の範囲の整数である、請求
    項２６に記載の化合物。
  28. 【請求項２８】 Ｒ11およびＲ12が、一緒になって、＝Ｏを形成する、請求
    項２６に記載の化合物。
  29. 【請求項２９】 Ｒ11およびＲ12が、一緒になって、＝ＣＲ13Ｒ14を形成し
    、ここで、Ｒ13およびＲ14が、独立して、水素、低級アルキル、−ＣＮ、−（Ｃ
    Ｈ2）m−Ｏ−（ＣＨ2）q−ＮＲ6Ｒ7および−ＣＯＯＲ4からなる群から選択され る、請求項２６に記載の化合物。
  30. 【請求項３０】 以下の構造式（ＩＩＩ）を有する化合物であって： 【化７】 ここで： Ｒ3は、水素、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＣＯＯＲ4、−（ＣＨ2）nＯＲ5および−（
    ＣＨ2）nＮＲ6Ｒ7からなる群から選択され、ここで、Ｒ4は、水素または低級ア ルキルであり、ここで、ｎは、０〜６であり、Ｒ5は、水素または低級アルキル であり、そしてＲ6およびＲ7は、水素、低級アルキルおよび低級アシルからなる
    群から選択されるか、または一緒になって、環状置換基（ＩＩ）を形成し： 【化８】 ここで、Ｑは、ＮＨ、ＯまたはＣＨ2であり；そして Ｒ8は、水素、−ＮＯ2およびＮＲ6Ｒ7からなる群から選択され、 但し、Ｒ3およびＲ8の両方が水素になることはなく、さらに、但し、もし、Ｒ 3 が−（ＣＨ2）nＯＲ5であり、そしてＲ5が低級アルキルなら、ｎは、０以外の ものである、化合物。
  31. 【請求項３１】 Ｒ3が、水素であり、そしてＲ8が、−ＮＯ2である、請求 項３０に記載の化合物。
  32. 【請求項３２】 Ｒ3が、水素であり、そしてＲ8が、ＮＲ6Ｒ7である、請求
    項３０に記載の化合物。
  33. 【請求項３３】 以下の構造式（ＩＶ）を有する化合物であって： 【化９】 ここで： Ｒ3は、水素、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＣＯＯＲ4、−（ＣＨ2）nＯＲ5および−（
    ＣＨ2）nＮＲ6Ｒ7からなる群から選択され、ここで、Ｒ4は、水素または低級ア ルキルであり、ここで、ｎは、０〜６であり、Ｒ5は、水素または低級アルキル であり、そしてＲ6およびＲ7は、水素、低級アルキルおよび低級アシルからなる
    群から選択されるか、または一緒になって、環状置換基（ＩＩ）を形成し： 【化１０】 ここで、Ｑは、ＮＨ、ＯまたはＣＨ2であり；そして Ｒ8は、水素、−ＮＯ2およびＮＲ6Ｒ7からなる群から選択され；そして Ｒ13およびＲ14は、独立して、水素、低級アルキル、−ＣＮ、−（ＣＨ2）m−
    Ｏ−（ＣＨ2）q−ＮＲ6Ｒ7および−ＣＯＯＲ4からなる群から選択され、ここで 、ｍおよびｑは、それぞれ、０〜６および１〜６の範囲の整数である、化合物。
  34. 【請求項３４】 Ｒ13およびＲ14の一方が、水素であり、そして他方が、水
    素、低級アルキル、−ＣＮ、−（ＣＨ2）m−Ｏ−（ＣＨ2）q−ＮＲ6Ｒ7および−
    ＣＯＯＲ4からなる群から選択されるか、またはＲ13およびＲ14が、共に、−Ｃ Ｎである、請求項３３に記載の化合物。
  35. 【請求項３５】 Ｒ3およびＲ8が、共に、水素である、請求項３３に記載の
    化合物。
  36. 【請求項３６】 Ｒ3およびＲ8が、共に、水素である、請求項３４に記載の
    化合物。
  37. 【請求項３７】 以下の構造式（Ｖ）を有する化合物であって： 【化１１】 ここで： Ｒ3は、水素、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＣＯＯＲ4、−（ＣＨ2）nＯＲ5および−（
    ＣＨ2）nＮＲ6Ｒ7からなる群から選択され、ここで、Ｒ4は、水素または低級ア ルキルであり、ここで、ｎは、０〜６であり、Ｒ5は、水素または低級アルキル であり、そしてＲ6およびＲ7は、水素、低級アルキルおよび低級アシルからなる
    群から選択されるか、または一緒になって、環状置換基（ＩＩ）を形成し： 【化１２】 ここで、Ｑは、ＮＨ、ＯまたはＣＨ2であり；そして Ｒ8は、水素、−ＮＯ2およびＮＲ6Ｒ7からなる群から選択され；そして Ｒ11およびＲ12の一方は、水素であり、そして他方は、低級アルキル、低級ア
    ルケニル、低級アルキニル、低級アルコキシ、低級アシル、低級アシルオキシ、
    または−（ＣＨ2）m−Ｏ−（ＣＨ2）q−ＮＲ6Ｒ7であり、 ここで、ｍおよびｑは、それぞれ、０〜６および１〜６の範囲の整数である、
    化合物。
  38. 【請求項３８】 Ｒ11およびＲ12の一方が、水素であり、そして他方が、−
    （ＣＨ2）m−Ｏ−（ＣＨ2）q−ＮＲ6Ｒ7であり、ここで、ｍが、０または１であ
    り、そしてｑが、２、３または４である、請求項３７に記載の化合物。
  39. 【請求項３９】 Ｒ3およびＲ8が、共に、水素である、請求項３７に記載の
    化合物。
  40. 【請求項４０】 Ｒ3およびＲ8が、共に、水素である、請求項３８に記載の
    化合物。
  41. 【請求項４１】 エストロンスルファターゼの酵素活性を阻害する方法であ
    って、該方法は、該酵素を、構造式（ＩＩＩ）を有する化合物またはその薬学的
    に受容可能な塩およびエステルのエストロンスルファターゼ阻害有効量と接触さ
    せる工程を包含し： 【化１３】 ここで： Ｒ3は、水素、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＣＯＯＲ4、−（ＣＨ2）nＯＲ5および−（
    ＣＨ2）nＮＲ6Ｒ7からなる群から選択され、ここで、Ｒ4は、水素または低級ア ルキルであり、ここで、ｎは、０〜６であり、Ｒ5は、水素または低級アルキル であり、そしてＲ6およびＲ7は、水素、低級アルキルおよび低級アシルからなる
    群から選択されるか、または一緒になって、環状置換基（ＩＩ）を形成し： 【化１４】 ここで、Ｑは、ＮＨ、ＯまたはＣＨ2であり；そして Ｒ8は、水素、−ＮＯ2およびＮＲ6Ｒ7からなる群から選択され、 但し、Ｒ3およびＲ8の両方が水素になることはなく、さらに、但し、もし、Ｒ 3 が−（ＣＨ2）nＯＲ5であり、そしてＲ5が低級アルキルなら、ｎは、０以外の ものである、方法。
  42. 【請求項４２】 Ｒ3が、水素であり、そしてＲ8が、−ＮＯ2である、請求 項４１に記載の方法。
  43. 【請求項４３】 Ｒ3が、水素であり、そしてＲ8が、ＮＲ6Ｒ7である、請求
    項４１に記載の方法。
  44. 【請求項４４】 エストロンスルファターゼの酵素活性を阻害する方法であ
    って、該方法は、該酵素を、構造式（ＩＶ）を有する化合物またはその薬学的に
    受容可能な塩およびエステルのエストロンスルファターゼ阻害有効量と接触させ
    る工程を包含し： 【化１５】 ここで： Ｒ3は、水素、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＣＯＯＲ4、−（ＣＨ2）nＯＲ5および−（
    ＣＨ2）nＮＲ6Ｒ7からなる群から選択され、ここで、Ｒ4は、水素または低級ア ルキルであり、ここで、ｎは、０〜６であり、Ｒ5は、水素または低級アルキル であり、そしてＲ6およびＲ7は、水素、低級アルキルおよび低級アシルからなる
    群から選択されるか、または一緒になって、環状置換基（ＩＩ）を形成し： 【化１６】 ここで、Ｑは、ＮＨ、ＯまたはＣＨ2であり；そして Ｒ8は、水素、−ＮＯ2およびＮＲ6Ｒ7からなる群から選択され；そして Ｒ13およびＲ14は、独立して、水素、低級アルキル、−ＣＮ、−（ＣＨ2）m−
    Ｏ−（ＣＨ2）q−ＮＲ6Ｒ7および−ＣＯＯＲ4からなる群から選択され、ここで 、ｍおよびｑは、それぞれ、０〜６および１〜６の範囲の整数である、方法。
  45. 【請求項４５】 Ｒ13およびＲ14の一方が、水素であり、そして他方が、水
    素、低級アルキル、−ＣＮ、−（ＣＨ2）m−Ｏ−（ＣＨ2）q−ＮＲ6Ｒ7および−
    ＣＯＯＲ4からなる群から選択されるか、またはＲ13およびＲ14が、共に、−Ｃ Ｎである、請求項４４に記載の方法。
  46. 【請求項４６】 Ｒ3およびＲ8が、共に、水素である、請求項４４に記載の
    方法。
  47. 【請求項４７】 Ｒ3およびＲ8が、共に、水素である、請求項４５に記載の
    方法。
  48. 【請求項４８】 エストロンスルファターゼの酵素活性を阻害する方法であ
    って、該方法は、該酵素を、構造式（Ｖ）を有する化合物またはその薬学的に受
    容可能な塩およびエステルのエストロンスルファターゼ阻害有効量と接触させる
    工程を包含し： 【化１７】 ここで： Ｒ3は、水素、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＣＯＯＲ4、−（ＣＨ2）nＯＲ5および−（
    ＣＨ2）nＮＲ6Ｒ7からなる群から選択され、ここで、Ｒ4は、水素または低級ア ルキルであり、ここで、ｎは、０〜６であり、Ｒ5は、水素または低級アルキル であり、そしてＲ6およびＲ7は、水素、低級アルキルおよび低級アシルからなる
    群から選択されるか、または一緒になって、環状置換基（ＩＩ）を形成し： 【化１８】 ここで、Ｑは、ＮＨ、ＯまたはＣＨ2であり；そして Ｒ8は、水素、−ＮＯ2およびＮＲ6Ｒ7からなる群から選択され；そして Ｒ11およびＲ12の一方は、水素であり、そして他方は、低級アルキル、低級ア
    ルケニル、低級アルキニル、低級アルコキシ、低級アシル、低級アシルオキシ、
    または−（ＣＨ2）m−Ｏ−（ＣＨ2）q−ＮＲ6Ｒ7であり、 ここで、ｍおよびｑは、それぞれ、０〜６および１〜６の範囲の整数である、 方法。
  49. 【請求項４９】 Ｒ11およびＲ12の一方が、水素であり、そして他方が、−
    （ＣＨ2）m−Ｏ−（ＣＨ2）q−ＮＲ6Ｒ7であり、ここで、ｍが、０または１であ
    り、そしてｑが、２、３または４である、請求項４８に記載の方法。
  50. 【請求項５０】 Ｒ3およびＲ8が、共に、水素である、請求項４８に記載の
    方法。
  51. 【請求項５１】 Ｒ3およびＲ8が、共に、水素である、請求項４９に記載の
    方法。
  52. 【請求項５２】 エストロゲン依存性障害を有する個体を処置する方法であ
    って、該方法は、該個体に、構造式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に受容
    可能な塩およびエステルの薬理学的有効量を投与する工程を包含し： 【化１９】 ここで： Ｒ3は、水素、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＣＯＯＲ4、−（ＣＨ2）nＯＲ5および−（
    ＣＨ2）nＮＲ6Ｒ7からなる群から選択され、ここで、Ｒ4は、水素または低級ア ルキルであり、ここで、ｎは、０〜６であり、Ｒ5は、水素または低級アルキル であり、そしてＲ6およびＲ7は、水素、低級アルキルおよび低級アシルからなる
    群から選択されるか、または一緒になって、環状置換基（ＩＩ）を形成し： 【化２０】 ここで、Ｑは、ＮＨ、ＯまたはＣＨ2であり；そして Ｒ8は、水素、−ＮＯ2およびＮＲ6Ｒ7からなる群から選択され、 但し、Ｒ3およびＲ8の両方が水素になることはなく、さらに、但し、もし、Ｒ 3 が−（ＣＨ2）nＯＲ5であり、そしてＲ5が低級アルキルなら、ｎは、０以外の ものである、方法。
  53. 【請求項５３】 Ｒ3が、水素であり、そしてＲ8が、−ＮＯ2である、請求 項５２に記載の方法。
  54. 【請求項５４】 Ｒ3が、水素であり、そしてＲ8が、ＮＲ6Ｒ7である、請求
    項５２に記載の方法。
  55. 【請求項５５】 エストロゲン依存性障害を有する個体を処置する方法であ
    って、該方法は、該個体に、構造式（ＩＶ）の化合物またはその薬学的に受容可
    能な塩およびエステルの薬理学的有効量を投与する工程を包含し： 【化２１】 ここで： Ｒ3は、水素、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＣＯＯＲ4、−（ＣＨ2）nＯＲ5および−（
    ＣＨ2）nＮＲ6Ｒ7からなる群から選択され、ここで、Ｒ4は、水素または低級ア ルキルであり、ここで、ｎは、０〜６であり、Ｒ5は、水素または低級アルキル であり、そしてＲ6およびＲ7は、水素、低級アルキルおよび低級アシルからなる
    群から選択されるか、または一緒になって、環状置換基（ＩＩ）を形成し： 【化２２】 ここで、Ｑは、ＮＨ、ＯまたはＣＨ2であり；そして Ｒ8は、水素、−ＮＯ2およびＮＲ6Ｒ7からなる群から選択され；そして Ｒ13およびＲ14は、独立して、水素、低級アルキル、−ＣＮ、−（ＣＨ2）m−
    Ｏ−（ＣＨ2）q−ＮＲ6Ｒ7および−ＣＯＯＲ4からなる群から選択され、ここで 、ｍおよびｑは、それぞれ、０〜６および１〜６の範囲の整数である、方法。
  56. 【請求項５６】 Ｒ13およびＲ14の一方が、水素であり、そして他方が、水
    素、低級アルキル、−ＣＮ、−（ＣＨ2）m−Ｏ−（ＣＨ2）q−ＮＲ6Ｒ7および−
    ＣＯＯＲ4からなる群から選択されるか、またはＲ13およびＲ14が、共に、−Ｃ Ｎである、請求項５５に記載の方法。
  57. 【請求項５７】 Ｒ3およびＲ8が、共に、水素である、請求項５５に記載の
    方法。
  58. 【請求項５８】 Ｒ3およびＲ8が、共に、水素である、請求項５６に記載の
    方法。
  59. 【請求項５９】 エストロゲン依存性障害を有する個体を処置する方法であ
    って、該方法は、該個体に、構造式（Ｖ）の化合物またはその薬学的に受容可能
    な塩およびエステルの薬理学的有効量を投与する工程を包含し： 【化２３】 ここで： Ｒ3は、水素、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＣＯＯＲ4、−（ＣＨ2）nＯＲ5および−（
    ＣＨ2）nＮＲ6Ｒ7からなる群から選択され、ここで、Ｒ4は、水素または低級ア ルキルであり、ここで、ｎは、０〜６であり、Ｒ5は、水素または低級アルキル であり、そしてＲ6およびＲ7は、水素、低級アルキルおよび低級アシルからなる
    群から選択されるか、または一緒になって、環状置換基（ＩＩ）を形成し： 【化２４】 ここで、Ｑは、ＮＨ、ＯまたはＣＨ2であり；そして Ｒ8は、水素、−ＮＯ2およびＮＲ6Ｒ7からなる群から選択され；そして Ｒ11およびＲ12の一方は、水素であり、そして他方は、低級アルキル、低級ア
    ルケニル、低級アルキニル、低級アルコキシ、低級アシル、低級アシルオキシ、
    または−（ＣＨ2）m−Ｏ−（ＣＨ2）q−ＮＲ6Ｒ7であり、 ここで、ｍおよびｑは、それぞれ、０〜６および１〜６の範囲の整数である、 方法。
  60. 【請求項６０】 Ｒ11およびＲ12の一方が、水素であり、そして他方が、−
    （ＣＨ2）m−Ｏ−（ＣＨ2）q−ＮＲ6Ｒ7であり、ここで、ｍが、０または１であ
    り、そしてｑが、２、３または４である、請求項５９に記載の方法。
  61. 【請求項６１】 Ｒ3およびＲ8が、共に、水素である、請求項５９に記載の
    方法。
  62. 【請求項６２】 Ｒ3およびＲ8が、共に、水素である、請求項６０に記載の
    方法。
  63. 【請求項６３】 薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせて、請求項３０
    に記載の化合物のエストロンスルファターゼ阻害有効量を含有する、薬学的組成
    物。
  64. 【請求項６４】 薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせて、請求項３３
    に記載の化合物のエストロンスルファターゼ阻害有効量を含有する、薬学的組成
    物。
  65. 【請求項６５】 薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせて、請求項３７
    に記載の化合物のエストロンスルファターゼ阻害有効量を含有する、薬学的組成
    物。
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