CZ20002393A3 - 11B-Halogen-7alfa-substituované estratrieny, jejich použití a farmaceutický prostředek tyto látky obsahující - Google Patents

11B-Halogen-7alfa-substituované estratrieny, jejich použití a farmaceutický prostředek tyto látky obsahující Download PDF

Info

Publication number
CZ20002393A3
CZ20002393A3 CZ20002393A CZ20002393A CZ20002393A3 CZ 20002393 A3 CZ20002393 A3 CZ 20002393A3 CZ 20002393 A CZ20002393 A CZ 20002393A CZ 20002393 A CZ20002393 A CZ 20002393A CZ 20002393 A3 CZ20002393 A3 CZ 20002393A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
fluoro
trien
estra
dihydroxy
pentyl
Prior art date
Application number
CZ20002393A
Other languages
English (en)
Inventor
Rolf Bohlmann
Nikolaus Heinrich
Helmut Hofmeister
Jorg Kroll
Hermann Künzer
Gerhard Sauer
Ludwig Zorn
Karl-Heinrich Fritzemeier
Monika Lessl
Rosemarie Lichtner
Yukishige Nishino
Karsten Parczyk
Martin Schneider
Original Assignee
Schering Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Aktiengesellschaft filed Critical Schering Aktiengesellschaft
Priority to CZ20002393A priority Critical patent/CZ20002393A3/cs
Publication of CZ20002393A3 publication Critical patent/CZ20002393A3/cs

Links

Landscapes

  • Steroid Compounds (AREA)

Abstract

113-HaIogen-7a-substituovaných estratrieny obecného vzorce I, ve kterém mají substituenty R3, R7, R11 a R17 specifické významy, jejich použití jako antiestrogenů a farmaceutické prostředky tyto látky obsahující.

Description

Oblast techniky
Vynález se týká lip-halogen-7a-substituovaných estratrienů, jejich použití jako antiestrogenů a farmaceutických prostředků tyto látky obsahujících.
Dosavadní stav techniky
Sloučeniny s antiestrogenními vlastnostmi, to znamená látky s inhibičními účinky vůči estrogenům, již byly popsány v řadě publikací.
Sloučeninám podle předloženého vynálezu jsou strukturně nej podobnější sloučeniny, které vycházejí z derivátů steroidů podle EP 0 138 504 B1 . 7a-[9-(4,4,5,5,5-pentafluorpentylsulfinyl)-n-nonyl]-estra-1,3,5(10)-trien-3, 17β-diol (EP-A 0 138 504, str. 58, předposlední sloučenina) je v současnosti v klinickém vývoji pro na hormonech závislé nádory (rakovina prsu) a představuje v současnosti nej lepší známou sloučeninu, to znamená sloučeninu s nej silnější antiestrogenní účinností z těchto derivátů steroidů.
Farmaceutické přípravky, obsahující inhibitory sexuálních steroidů, které mají steroidní základní strukturu, mající 7a-postranní řetězec při současné přítomnosti alespoň jednoho dalšího substituentu v poloze 14, 15 nebo 16, jsou předmětem EP-A 0 376 576.
Velký počet nejrůznějších sloučenin , mimo jiné sloučenin steroidniho původu, ale také s 2-fenylindolovou strukturou, které působí jako antiestrogeny a/nebo potlačují biosyntesu estrogenu, je popsán ve VO 93/10741.
Další steroidní antiestrogeny, které nesou Ιΐβ-fenylový zbytek, jsou popsané v EP-AS 0 384 842 a 0 629 635.
Podstata vynálezu
Předmětem předloženého vynálezu jsou 11β-halogen-7a- substituované estratrieny obecného vzorce I
(I) ve kterém
Q y
RJ značí vodíkový atom, uhlovodíkový zbytek s až 8 uhlí-2 » kovými atomy nebo zbytek dílčího vzorce R -C(0)- , přičemž R značí vodíkový atom nebo uhlovodíkový zbytek s až 8 uhlíkovými atomy nebo fenylový zbytek,
20
R značí zbytek vzorce -A-B-Z-R , přičemž
A značí přímou vazbu nebo benzylidenový zbytek, přičemž methylenová skupina je vázána na uhlíku steroidu, nebo fenylenový zbytek,
B značí přímou nebo rozvětvenou alkylenovou, alkenylenovou nebo alkinylenovou skupinu se 3 až 14 uhlíkovými atomy, a
Z značí skupinu -NR21 , přičemž R21 značí alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, v 90 pricemz potom R značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkenylovou nebo alkinylovou skupinu s až 10 uhlíkovými atomy nebo některou ze skupin
-D-CnF2n+1 , přičemž D značí přímou nebo rozvětvenou alkylenovou, alkenylenovou nebo alkinylenovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy a n celé číslo 1 až 8 ,
-L-CH=CF-CpF2p+^ , přičemž L značí přímou nebo rozvětvenou alkylenovou, alkenylenovou nebo alkinylenovou skupinu se 2 až 7 uhlíkovými atomy a p celé číslo 2 až 7,
-D-0-(CH2)q-aryl , přičemž D má výše uvedený význam q značí číslo 0, 1, 2 nebo 3 a aryl značí popřípadě jednou nebo dvakrát substituovaný fenylový, 1-naftylový, 2-naftylový nebo heteroarylový zbytek, nebo
-D-0-(CH2)r-CnF2n+-£ , přičemž Dan mají výše uvedený význam a r značí celé číslo 1 až 5 , nebo
91
R a R tvoří s dusíkovým atomem, na který jsou vázané, nasycený nebo nenasycený hetero4 • ·
cyklus s 5 nebo 6 členy kruhu, který obsahuje popřípadě jeden nebo dva další heteroatomy, zvolené ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru a který je popřípadě substituovaný, nebo
Z značí skupinu -S0x , přičemž x značí číslo 0, nebo 2 , pricemz potom R v značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkenylovou nebo alkinylovou skupinu s až 10 uhlíkovými atomy nebo některou ze skupin
-D-CnF2n+i , přičemž D značí přímou nebo rozvětvenou alkylenovou, alkenylenovou nebo alkinylenovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy a n celé číslo 1 až 8 ,
- L-CH=CF-CpF2p+-[ , přičemž L značí přímou nebo rozvětvenou alkylenovou, alkenylenovou nebo alkinylenovou skupinu se 2 až 7 uhlíkovými atomy a p celé číslo 2 až 7,
-D-0-(CH^)q-aryl , přičemž D má výše uvedený význam q značí číslo 0, 1, 2 nebo 3 a aryl značí popřípadě jednou nebo dvakrát substituovaný fenylový, 1-naftylový, 2-naftylový nebo heteroarylový zbytek, nebo
-D-0-(CH2)r-CnF2n+i , přičemž Dan mají výše uvedený význam a r značí celé číslo 1 až 5 , nebo
Z značí skupinu -NRJ , přičemž potom R značí přímý nebo rozvětvený, popřípadě částečně fluorovaný alkylový, alkeny5 »9 · · · · lový nebo alkinylový zbytek s až 14 uhlíkovými atomy, který může být přerušený jedním až třemi heteroatomy -0- a -S- a skupinami -NR3^-, při3 2 cemz R značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, popřípadě jednou nebo dvakrát substituovaný arylový nebo heteroarylový zbytek, popřípadě jednou nebo dvakrát substituovaný cykloalkylový zbytek se 3 až 10 uhlíkovými atomy, popřípadě jednou nebo dvakrát substituovaný cykloalkylalkylový zbytek se 4 až 15 uhlíkovými atomy, popřípadě jednou nebo dvakrát substituovaný arylalkylový zbytek se 7 až 20 uhlíkovými atomy, popřípadě jednou nebo dvakrát substituovaný heteroarylalkylový zbytek s 1 až ž uhlíkovými atomy v alkylu nebo popřípadě substituovaný aminoalkylový zbytek a
R značí zbytek vzorce -C(O)RJJ nebo -ch2-r33 , v 3 3 v z , přičemž potom R značí přímý nebo rozvětvený, popřípadě částečně fluorovaný, alkylový, alkenylový nebo alkinylový zbytek s až 14 uhlíkovými atomy, který může být přerušený jedním až
2 třemi heteroatomy -0- a -S- a skupinami -NR - , přičemž R značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, popřípadě jednou nebo dvakrát substituovaný arylový nebo heteroarylový zbytek, popřípadě jednou nebo dvakrát substituovaný cykloalkylový zbytek se 3 až 10 uhlíkovými atomy, popřípadě jednou nebo dvakrát substituovaný cykloalkylalkylový zbytek se 4 až 15 uhlíkovými atomy, popřípadě jednou nebo dvakrát substituovaný arylalkylový zbytek • •ΦΦ • · φ ·
φ · · · φ φ φφφφ • φ φ φ φ φ se 7 až 20 uhlíkovými atomy, popřípadě jednou nebo dvakrát substituovaný heteroarylalkylový zbytek s 1 až ž uhlíkovými atomy v alkylu, popřípadě substituovaný aminoalkylový zbytek nebo bifenylový zbytek, vyjma sloučenin
Ιΐβ-fluor-7a-{5-[N-methyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluorpentylthio)-propylamino]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trien-3,17p-diol,
7a-{5-[(2S)-2-(4,4,5,5,5-pentafluorpentylthiomethyl)pyrrolidin-l-yl]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trien-3,17p-diol,
7a-{5-[(2R)-2-(4,4,5,5,5-pentafluorpentylthiomethyl)pyrrolidin-l-yl]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trien-3,17p-diol,
Ιΐβ-fluor-7a-{5-[2-(4,4,5,5,5-pentafluorpentylthiomethyl)pyrrolidin-l-yl]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β^ίο1,
11β-fluor-7α-{5-[N-methyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluorpentylthio)-propylamino]-pentyl}-3-hydroxy-estra-l,3,5(10)-trien17-on,
Ιΐβ-fluor-7a-{6 -[N-methyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluorpentylthio)-propylamino]-hexyl}-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-0ίο1,
11β-fluor-7α-{5-[(2S)-2-(4-trifluormethylfenylthiomethyl)pyrrolidin-l-yl]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-0ίο1,
Ιΐβ-fluor-7α-{5-[(2S)-2-(4,4,5,5,5-pentafluorpentylthiomethyl) -pyrrolidin-l-yl]-pentyl}-estra-l,3,5(10)-trien3,17β-ΰίο1, • 9 9 9 •9 99·· • 9 • 9 ·· • · · 9
9 9 9 • 9 9 9
Ιΐβ-fluor-7α-{5-[(2S)-2-(4,4,5,5,5-pentafluorpentansulf inylmethyl)-pyrrolidin-l-yl]-pentyl}-estra-l,3,5(10)trien-3,17p-diol a
Ιΐβ-fluor-7a-{5-[(2S)-2-(4,4,5,5,5-pentafluorpentansulfonylmethyl)-pyrrolidin-l-yl]-pentyl}-estra-l,3,5(10)-trien3,17p-diol,
RH značí atom fluoru nebo chloru a
7
R značí vodíkový atom nebo zbytek dílčího vzorce Ί 7 ’ 17*
R —C(0)- , přičemž R-1 značí vodíkový atom nebo uhlovodíkový zbytek s až 8 uhlíkovými atomy.
Vyloučené sloučeniny jsou již popsané v PCT/EP97/
04517. Jedna varianta vynálezu počítá s tím, že postranní 7 řetězec R nemůže mít významy, uvedené v PCT/EP97/04517 pro SK.
R může mít významy, popsané v EP 138 504 B1 pro 7a-postranní řetězec steroidu.
7a-substituované estratrieny podle předloženého o vynálezu mají jako R výhodně vodíkový atom. Hydroxylová skupina může být ale také etherifikována přímým nebo rozvětveným, nasyceným nebo nenasyceným uhlovodíkovým zbytkem s až 8 uhlíkovými atomy, jako je například methylová, ethylová, propylová, isopropylová, butylová, isobutylová, terč.-butylová, pentylová, isopentylová, neopentylová, heptylová, hexylová nebo oktylová skupina, nebo esterifia ’ a ’ kovaná acylovým zbytkem R -C(0)- , přičemž RJ značí vodíkový atom, uhlovodíkový zbytek s až 8 uhlíkovými atomy »·Μ •4 44··
nebo fenylový zbytek.
Pro substituent R^ je výhodný atom fluoru.
Substituent R může značit vodíkový atom nebo zbytek dílčího vzorce R17 -C(0)- , přičemž R17’ značí vodíkový atom nebo uhlovodíkový zbytek s až 8 uhlíkovými atomy. Vodíkový atom je pro R ' výhodný. Uhlovodíkový zbytek může být například methylová, ethylová, propylová, isopropylová, butylová, isobutylová, terč.-butylová, pentylová, isopentylová, neopentylová, heptylová, hexylová nebo oktylová skupina.
Ve sloučeninách obecného vzorce I podle předloženého vynálezu značí A přímou vazbu, fenylenový nebo benzylidenový zbytek, přičemž v posledním případě je methylenová skupina vázána na uhlíkový atom 7 steroidní struktury.
U arylového zbytku se jedná ve smyslu předloženého vynálezu o fenylový, 1-naftylový nebo 2-naftylový zbytek, přičemž výhodný je fenylový zbytek. Pokud není výslovně uvedeno, zahrnuje arylový zbytek vždy také heteroarylový zbytek. Jako příklady heteroarylových zbytků je možno uvést
2- pyridylovou, 3-pyridylovou, 4-pyridylovou, 2-furylovou,
3- furylovou, 2-thienylovou, 3-thienylovou, 2-pyrrolylovou, 3-pyrrolylovou, 2-imidazolylovou, 4-imidazolylovou, 5-imidazolylovou, pyrazinylovou, 2-pyrimidinylovou, 4-pyrimidinylovou, 5-pyrimidinylovou, 3-pyridazinylovou nebo 4-pyridazinylovou skupinu.
31
Arylalkylové skupiny ve významu R a R mohou obsahovat v kruhu až 14 uhlíkových atomů, výhodně 6 až 10 uhlíkových atomů a v alkylovém řetězci mohou obsahovat 1 až •0 0000
0000
00
0 Φ · 0···· « 000 000« 0 000 00 00 00 0 000 000 0000
000 00 00 · ·· ·· uhlíkových atomů, výhodně 1 až 4 uhlíkové atomy. Jako arylalkylové zbytky přicházejí například v úvahu benzylová, fenylethylová, fenylpropylová, naftylmethylová nebo naftylethylová skupina.
Jako heteroarylalkylový zbytek je možno například uvést furylmethylovou, thienylethylovou nebo pyridylpropylovou skupinu.
Arylalkylové, popřípadě heteroarylalkylové zbytky mohou být substituované.
Když R v a R tvoří s dusíkovým atomem, na který jsou vázány, nasycený nebo nenasycený heterocyklus s 5 nebo 6 členy kruhu, který popřípadě obsahuje jeden nebo dva další heteroatomy, zvolené ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru, jedná se obzvláště o pyrrolidinový, piperidinový, morfolinový nebo piperazinový kruh.
Jako substituenty pro arylové, heteroarylové, arylalkylové a heteroarylalkylové kruhy je možno uvést například trifluormethylovou skupinu, pentafluorethylovou skupinu, trifluormethylthioskupinu, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, atom halogenu, jako fluoru, chloru, bromu a jodu, hydroxyskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, dialkylaminoskupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy v každém alkylu, přičemž alkylové skupiny jsou stejné nebo různé, di(arylalkyl)aminoskupinu, přičemž obě arylalkylové skupiny jsou stejné nebo různé a přičemž jejich významy jsou uvedeny výše u R a
Q-1
R , nebo l-methoxyacetylaminoskupinu.
Atom síry v postranním řetězci se může vyskytovat jako «4 ····
444· ·
·
4«
4 44
44
4 4 4
4 4 4
4 4 4 ♦· jednoduchý sirný můstek (sulfid), jako sulfon nebo jako sulfoxid.
Postranní řetězec R' podle předloženého vynálezu může například značit následující zbytky (A značí přímou vazbu) :
zbytek vzorce -(CH2)s-Z-R^0 , přičemž s značí celé číslo 3 až 8,
Z značí skupinu -NR21 , přičemž R21 značí alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy
R υ značí vodíkový atom, alkylovou sakupinu s 1 až 9 uhlíkovými atomy nebo některou ze skupin ~(CH2)m-CnF2n+^ , přičemž man nezávisle na sobě značí celé číslo 1 až 8,
-(CH2)o-CH=CF-CpF2p+1 , přičemž o značí číslo 1, 2 nebo 3 a p značí celé číslo 2 až 7, ^CH2^m°” (Cnž^q-3-1^1 > Přičemž m má výše uvedený význam , q značí číslo 0, 1, 2 nebo 3 a aryl značí popřípadě jednou nebo dvakrát substituovanou fenylovou nebo heteroarylovou skupinu, nebo -(CH2)m-O-(CH2)r-CnF2n+g , přičemž man mají výše uvedený význam a r značí celé číslo 1 až 5 ;
zbytek vzorce -(CH2)5-Ζ-Ρ2θ , přičemž s značí celé číslo 3 až 8,
21
Z značí skupinu -NR , přičemž R značí alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, nebo
21
R a R tvoří společně s dusíkovým atomem, na který jsou vázané, nasycený nebo nenasycený heterocyklus s nebo 6 uhlíkovými atomy, který popřípadě obsahuje • 9 • · · · · 9
9 9 · · jeden nebo dva další heteroatomy, zvolené ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a siru a který je popřípadě substituovaný ;
nebo zbytek vzorce - (CH2) δ-Ζ-Κ.2θ , přičemž s značí celé číslo 3 až 8,
Z značí skupinu -S0x- , přičemž x značí číslo 0, 1 nebo 2 a
R značí skupinu -(CH2)m-O-(CH2)r-CnF2n+1 , přičemž m a n mají výše uvedený význam a r značí celé číslo 1 až 5 .
Jako specifické postranní řetězce je možno uvést
-(ch2)5n(ch3)(ch2)3c2f5
-(CH2)5n(ch3)(CH2)6c2f5
-(CH2)5N(CH3)(CH2)7C2Fs
-(CH2)sN(CH3)(CH2)8C2F5
-(CH2)6N(CH3)(CH2)6C2Fs
-(CH2)6N(CH3)(CH2)7C2F5
-(CH2)6N(CH3)(CH2)sC2F5
-(CH2)5N(CH3)(ch2)2c4f9
-(CH2)5n(CH3)(ch2)3c6f13 • · · · • · · · ·· · ·· · ···· • * · · · · · · · • · · · · Λ «···· • · · ··· ···· ···♦· · · · « · ·· •(CH2)5N(CH3)(CH2)3C8F17 (CH2)5N(CH3)(CH2)óC4F9 (ch2)5n(ch3)(ch2)6c6f13 (ch2)5N(CH3)(ch2)6c8f17 (CH2)5N(CH3)H (CH2)5N(CH3)(CH2)gH (CH2)5N(CH3)CH2CH=CF-C2F5 (CH2)5N(CH3)CH2CH=CF-C3F7 (CH2)5N(CH3)CH2CH=CF-C5F11 (CH2)5N(CH3)CH2CH=CF-C7F15 (CH2)^-l-pyrrolidinyl (CH2)5N(CH3)(CH2)30fenyl (CH2)5N(CH3)(CH2)30benzyl (ch2)5n(ch3)(ch2)3o(ch2)c2f5 (ch2)9s(ch2)3c2f5 (CH2)9SO(CH2)3C2F5 (ch2)9so2(ch2)3c2f5
-(CH2)5N(CH3)(CH2)3CH(CH3)2
-(CH2)sN(CH3)(CH2)3-pyridyl
-(CH2)5N(CH3)(CH2)3-fenyl
-(CH2)5N(CH3)(CH2)2-p-tolyl
-(CH2)(CH3)(CH2)2-p-ethoxyfenyl
-(CH2)5N(CH3)(CH2)3-p-tolyl
-(CH2)5N(CH3)(CH2)3-p-chlorfenyl
-(CH2)5N(CH3)(CH2)3-O-CH2-fenyl
-(CH2)5N(CH3)(CH2)2-0-p-Br-fenyl a -(CH2)5N(CH3)(CH2)2-O-p-CF3-fenyl .
Specifické sloučeniny obecného vzorce I jsou popsané v příkladech provedení.
Předložený vynález se týká kromě těchto sloučenin obecného vzorce I , když je v Rz obsažený dusíkový atom, také jejich fyziologicky přijatelných addičních solí s organickými a anorganickými kyselinami, farmaceutických preparátů, obsahujících tyto sloučeniny obecného vzorce I a jejich addiční soli, jakož i jejich použití pro výrobu léčiv.
Pro tvorbu addičních solí s kyselinami jsou vhodné anorganické a organické kyseliny, které jsou pro tvorbu fyziologicky přijatelných solí pro odborníky známé. Jako
•9 9999 asddiční soli s kyselinami je možno uvést obzvláště hydrochloridy, hydrobromidy, acetáty, citráty, oxaláty, tartáty a methansulfonáty.
Sloučeniny obecného vzorce I představují sloučeniny se silným antiestrogenním účinkem.
U sloučenin podle předloženého vynálezu se jedná zčásti o čisté antiestrogeny a zčásti o takzvané parciální antagonisty, to znamená o antiestrogeny s estrogenním parciálním účinkem jako tamoxifen nebo raloxifen. Na rozdíl od tamoxifenu nastává u parciálních antagonistů obecného vzorce I jejich agonistický, estrogenní účinek tkáňově selektivně. Obzvláště nastává agonistický účinek na kostích, v srdečním oběhovém systému a v centrálním nervovém systému (ZNS) . Obzvláště nenastává v děloze žádný nebo nastává jen nepatrný agonistický účinek.
U sloučenin podle předloženého vynálezu se jedná o antiestrogeny s většinou silnějším antiestrogenním účinkem než u již uvažovaného 7a-[9-(4,4,5,5,5-pentafluorpentylsulfinyl)-n-nonyl]-estra-1,3,5(10)-trien-3,17p-diolu a/nebo sloučenin, které se od 7a-[9-(4,4,5,5,5-pentafluorpentylsulfinyl)-n-nonyl]-estra-1,3,5(10)-trien-3,17p-diolu liší svým estrogenním parciálním účinkem.
Sloučeniny obecného vzorce I podle předloženého vynálezu se vyznačuj i ve srovnání s j iž známými deriváty steroidů podle EP-A-0 138 504 a EP-A-0 367 576 dodatečným Ιΐβ-atomem fluoru.
Tato strukturní modifikace má vzhledem k zajímavým vlastnostem sloučenin podle předloženého vynálezu výrazný • · · ·
význam.
Antiestrogennl účinek sloučenin podle předloženého vynálezu byl určován v transaktivačním pokusu [Demirpence E., Duchesne M.-J., Badia E., Cagne D. a Pons M.: MVLN Cells: A Bioluminescent MFC-7-Derived Cell Line to study the Modulation of Estrogenic Activity; J. Steroid. Molec. Biol. Vol. 46, No. 3,355 - 364 (1993) a Berry M., Metzger D. a Chambon P.: Role of the two activating domains of the estrogen receptor in the cell-type and promotér-context dependent agonistic activity of the anti-estrogen 4-hydroxytamoxifen; The EMBO Journal Vol. 9, 2811 - 2818 (1990)].
MVLN-buňky jsou stabilně transfikovány s reportgenem Vit-TK-LUC. Byla zjišťována síla antiestrogenního účinku za přítomnosti 0,1 mM estradiolu.
Hodnoty IC^q pro nové sloučeniny leží v nanomolární oblasti. V buněčné linii MVLN vyplývají pro sloučeniny z příkladů 3 a 8 následující hodnoty IC^q (provádění testu podle výše uvedených literárních údajů) :
Sloučenina IC?()[nM] HeLa-buňky IC50[nM] MVLN-buňky
př. 3 0,2 6,3
př. 8 8 37
Test růstu dělohy u infantilních krys p.o. (test na antiestrogennl účinek in vivo) dokládá rovněž antiestrogenní účinek sloučenin podle předloženého vynálezu. Test byl « · ·
99 94 proveden následujícím způsobem :
Test růstu dělohy u infantilních krys (test na antiestrogenní účinek)
Princip metody
U hlodavců reaguje děloha na aplikaci estrogenů přírůstkem hmotnosti (jak proliferace, tak také ukládání vody). Tento růst je současným podáním antiestrogenně působících sloučenin v závislosti na dávce inhibován.
Provedení pokusu
Zvířata
Infantilní samičí krysy o hmotnosti 35 až 45 g při počátku pokusu, pro dávku 5 až 6 zvířat.
Formulace a aplikace substancí
Pro p.o. aplikaci se substance rozpustí v jednom dílu ethylalkoholu (E) a doplní se 9 díly podzemnicového oleje (EÓ) .
Vedení pokusu
Přímo od matek odstavené mladé krysy se pro přivyknutí jeden den před začátkem ošetření ihned - také ve zvířecí kleci - zásobí krmivém. Ošetření se provádí potom denně jednou za tři dny v kombinaci s 0,5 pg estradiolbenzoátu (EB). EB se aplikuje vždy subkutánně (s.c.), zatímco testovaná látka perorálně (p.o.). 24 hodin po poslední aplika• · · · ci se zvířata zváží, usmrtí a vyjme se jim děloha. U vypreparované dělohy se zjistí hmotnost za vlhka (bez obsahu) .
Kontrola
Negativní kontrola : vehikulum (E/EÓ), 0,2 ml/zvíře/den
Positivní kontrola : 0,5 gg EB/0,1 ml/zvíře/den .
Vyhodnocení
Z relativních hmotností orgánu (mg/100 g tělesné hmotnosti) se pro každou skupinu zjistí střední hodnoty se standardní odchylkou (X + SD) , jakož i signifikance rozdílů pro kontrolní skupinu (EB) v Dunnettově testu (p<0,05). Výpočet inhibice (v %) ve srovnání s EB-kontrolou se provádí pomocí programu. Relativní účinek zkoušených substancí se provádí pomocí kovarianční a regresní analysy.
Antiureotropní účinek na krysách
Slouč. z př. antiureotropní účinek při 0,3 mg [% inhibice]
3 68
8 0
Za čisté antiestrogeny ve smyslu předloženého vynálezu je třeba považovat takové sloučeniny obecného vzorce I , které v následujícím in vitro testu na estrogenní účinek •9 ····
99 • · 9 · · 9 9
9 9 9 9 9 9
9· 99 99 9
9 9 9 9 9 9
999 9999 nevykazují žádný nebo pouze nepatrný agonistický účinek, to znamená agonistický účinek až asi 20 % účinku estradiolu).
Estrogenní parciální účinek
Přechod mezi čistými antiestrogeny a parciálními antagonisty, tkáňově selektivními estrogeny, je plynulý. Sloučeniny, které vykazují nepatrný agonistický účinek, se mohou rovněž použít v následujících indikacích pro čisté antiestrogeny.
Estrogenní parciální účinek sloučenin podle předloženého vynálezu se stanovuje pomocí transaktivačního pokusu. HeLa buňky se transfikují humánním estrogenreceptor-expresním vektorem (HEGO) a reporter-genem rPR-TK-CAT . Tento reporter-gen obsahuje Estrogen Reponsive Element králičího progesteron-receptor-genu (+698/+729-region) před TK-CAT genem (Savouret J. F., Bailly A., Misrahi M., Rauch C., Redeuilh G., Chauchereau A., Milgrom E., Charakterisation of the hormone responsive element involed in the regulation of the proges- terone receptor gene, EMBO J. 10, 1875-1883 (1991)).
Byla stanovována síla estrogenního účinku při koncentraci 1 μΜ .
• ·· · • · ··* · • · · · · · • · · · · • · · · ·
Estrogennl parciální účinek
Slouč. z příkladu aktivace rPR-TK-promotoru [% estradiolu]*
3 -25
8 48
18 29
12 34
22 53
* Negativní hodnota znamená supressi aktivity reporter-genu pod hodnotu kontroly
Sloučeniny podle předloženého vynálezu, obzvláště když jsou čistými antiestrogeny, jsou vhodné pro terapii na estrogenu závislých onemocnění, jako je například mamma-karcinom (druhořadá terapie tamoxifen-resistentního mamma-karcinomu; pro adjuvantní ošetření mamma-karcinomu namísto tamofixenu), karcinom endometria, hyperplasie prostaty, anovulatorická infertilita a melanom.
Čisté antiestrogeny obecného vzorce I se mohou kromě toho použít jako komponenty v produktech, popsaných v EP 346 014 B1 , které obsahují estrogen a čistý antiestrogen a sice pro současné, sekvenční nebo oddělené použití pro selektivní estrogenovou terapii perimenopausálních a postmenopausálních žen. Sloučeniny obecného vzorce I , obzvláště když se jedná o čisté antiestrogeny, se mohou použít společně s antigestageny (kompetitivní antagonisty progesteronu) pro ošetření na hormonech závislých nádorů (EP 310 542 A) .
44 4
4 4 4
• · · · ·
4 4 4 4 • 4 4 4 4 4 • 4 4 4 4
Další indikace, ve kterých sloučeniny obecného vzorce I mohou přicházet v úvahu, je mužské vypadávání vlasů, difusní alopecie, chemoterapií vyvolaná alopecie, jakož i hirsutismus (Hye-Sun Oh a Robert C. Smart, Proč. Nati. Acad. Sci. USA, 93 (1996) 12525 - 12530).
Kromě toho se mohou sloučeniny obecného vzorce I používat pro výrobu léčiv pro ošetření endometriosy a karcinomů endometria.
Dále se mohou sloučeniny obecného vzorce I použít pro výrobu farmaceutických přípravků pro kontrolu samčí a samičí fertility (kontrola samčí fertility : DE-A 19510862.0).
Sloučeniny obecného vzorce I s tkáňově selektivním estrogenním parciálním účinkem mohou v první řadě nacházet použití pro profylaxi a terapii osteoporosy a pro výrobu preparátů pro substituční terapii v premenopause, perimeno-
pause a postmenopause (HRT) (Black L. J., Sáto M,, Rowley E
R., Magee D. E., Bekele A., Viliams D. C. , Cullinan G. J . ,
Bendele R., Kauffman R. F., Bensch V. R., Frolik C. A. ,
Termine J. D. a Bryant H. U. ,: Raloxifene [LY 139481 HC1]
prevents bone loss and reduces sérum cholesterol without causing uterine hypertrophy in ovariectomized rats; J. Clin. Invest. 93: 63-69, 1994) .
Vynález se týká také farmaceutických preparátů, které obsahují alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I (nebo fyziologicky přijatelné adiční soli s organickými a anorganickými kyselinami) a použití těchto sloučenin pro výrobu léčiv, obzvláště pro ošetření na estrogenu závislých onemocnění a nádorů a léčiv pro hormonovou substituční terapii
0000
00
0 0 0
0 0 ·
0 0 ·
0 0 0
0« (HRT).
Sloučeniny podle předloženého vynálezu a jejich adiční soli s kyselinami jsou vhodné pro výrobu farmaceutických přípravků a prostředků. Farmaceutické přípravky, popřípadě léčiva, obsahují jako účinnou látku jednu nebo více sloučenin podle předloženého vynálezu nebo jejich adičních solí s kyselinami, popřípadě ve směsi s jinými farmakologicky, popřípadě farmaceuticky účinnými látkami. Výroba léčiv se provádí známými způsoby, při kterých se mohou použít známé a obvyklé farmaceutické pomocné látky, jakož i ostatní obvyklé nosiče a zřeďovací činidla.
Jako takovéto nosiče a pomocné látky přicházejí například v úvahu takové, které se v následujících poblikacích doporučují, popřípadě uvádějí, jako pomocné látky pro farmacii, kosmetiku a příbuzné obory : Ullmans Encyklopádie der technischen Chemie, díl 4 (1953), str. 1 až 39 ; Journal of Pharmaceutical Sciences, díl 52 (1963), str. 918 a další; H. v. Czetsch-Lindenwald, Hilfsstoffe fůr Pharmazie und angrenzende Gebiete ; Pharm. Ind. Heft 2 , 1961, str. 72 a další ; Dr. Η. P. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete Cantor KG. Aulendorf in Vůttemberg 1971.
Sloučeniny se mohou aplikovat orálně nebo parenterálně, například intraperitoneálně, intramuskulárně, subkutánně nebo perkutánně. Sloučeniny se mohou také implantovat do tkáně. Aplikované množství sloučenin kolísá v širokém rozmezí a může být pokryto každé účinné množství. V závislosti na ošetřovaném stavu a druhu aplikace může činit aplikované množství sloučeniny 0,1 až 25 mg/kg tělesné hmotnosti, výhodně 0,5 až 5 mg/kg tělesné hmotnosti, za ···· • ·· · · · · · • · · · · · · · den. U lidí toto odpovídá denní dávce 5 až 1250 mg. Výhodná denní dávka u lidí je 50 až 200 mg. Toto platí obzvláště pro terapii nádorů.
Pro orální aplikaci přicházejí v úvahu kapsle, pilulky, tablety, dražé a podobně. Dávkové jednotky mohou obsahovat vedle účinné látky farmaceuticky přijatelný nosič, jako je například škrob, cukr, sorbitol, želatinu, kluzné látky, kyselinu křemičitou, mastek a podobně. Jednotlivé dávkové jednotky pro orální aplikaci mohou například obsahovat 5 až 500 mg účinné látky.
Aby se dosáhlo lepší biopřijatelnosti účinné látky, mohou se sloučeniny formulovat jako cyklodextrlnklathráty.
K tomu se sloučeniny nechají zreagovat s α- , β- nebo gamacyklodextrinem nebo jeho deriváty (PCT/EP95/02656).
Pro parenterální aplikaci se mohou účinné látky rozpustit nebo suspendovat ve fyziologicky přijatelném zřeďovacím prostředku. Jako zřeďovací prostředky se velmi často používají oleje bez nebo s přídavkem látky zprostředkující rozpouštění, povrchově aktivního činidla, suspendačního činidla nebo emulgačního činidla. Jako příklady používaných olejů je možno uvést olivový olej, podzemnicový olej, olej z bavlníkových semen, sojový olej, ricinový olej a sezamový olej .
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou formulovat také ve formě roztoku, který je určen pro orální aplikaci a který vedle aktivní sloučeniny obecného vzorce I obsahuje
a) farmaceuticky přijatelný olej a/nebo
b) farmaceuticky přijatelnou lipofilní povrchově aktivní látku a/nebo • 444 ·444 • 4 ·4
4 4 · 4 4 4
4 4 4 4 4 4
44 44 44 4
4 4 4 4 4 4 · 44 44
c) farmaceuticky přijatelnou hydrofilní povrchově aktivní látku a/nebo
d) farmaceuticky přijatelné s vodou mísitelné rozpouštědlo .
K tomu se poukazuje na VO 97/21440.
Sloučeniny se dají použít také ve formě depotních injekcí nebo implantátových preparátů, které mohou být formulované tak, že umožňují protrahované uvolňování účinné látky.
Implantáty mohou obsahovat jako inertní materiály například biologicky odbouratelné polymery nebo syntetické silikony, jako je například silikonový kaučuk. Účinné látky se mohou kromě toho pro perkutánní aplikaci zapracovat například do náplastí.
Pro výrobu intravaginálních systémů (například vaginální kroužky) nebo intrauterinálních systémů (například pesary, spirály) , nasycených aktivními sloučeninami obecného vzorce I , jsou vhodné různé polymery, jako jsou například silikonové polymery, ethylenvinylacetát, polyethylen nebo polypropylen.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu se mohou vyrobit jak je uvedeno v následujícím. Následující příklady provedení slouží k bližšímu objasněni vynálezu. Analogickými postupy za použití analogických reagencií, jaké jsou uváděné v příkladech, se dají získat všechny sloučeniny obecného vzorce I .
Jako způsoby pro stavbu postranního řetězce Rz ve ·4 4 • 4 · * »' « »« 44
4 4 « 4 *
4 4
444 444 4444
444 »4 4» 4 4* 44 sloučeninách podle předloženého vynálezu jsou vhodné obzvláště také metody zavádění postranního řetězce a výstavby postranního řetězce, popsané v EP 0 138 504 Bl , přičemž potom se jako startovací sloučenina použije namísto delta^nortestosteronu, jehož 17-hydroxyfunkce je acylována, 11βfluorsloučenina, Ιΐβ-fluor-delta^-androstendion. Redukce 17-ketoskupiny potom nastává v pozdějším stupni.
Sloučeniny obecného vzorce I , ve kterém značí a q zbytek vzorce -C(O)R , se dají převést úplnou redukcí ketoskupiny amidu karboxylové kyseliny pomocí lithiumaluminiumhydridu nebo podobných redukčních činidel pomocí metod pro odborníky známých na sloučeniny, ve kterých je potom skupina -CH2~R^^ .
Sirné můstky v postranním řetězci se mohou oxidovat jodistanem sodným na sulfoxidy (příklad 24 n); pomocí perkyseliny jako oxidačního činidla, například kyseliny m-chlorperbenzoové, se získají ze sulfidů sulfony.
Zmýdelnění esterových skupin, jakož i esterifikace a etherifikace volných hydroxylových skupin, se provádí pomocí obvyklých postupů organické chemie. Při pozornosti na různou reaktivitu esterifikované a volné 3-hydroxylové a 17-hydroxylové skupiny se dají 3,17-diestery selektivně štěpit v poloze 3- a 3-hydroxy-17-acyloxy-sloučenina se dá potom v poloze 3- dále funkcionalisovat. Stejně tak je možné 3,17-dihydroxysloučeninu selektivně esterifikovat nebo etherifikovat pouze v poloze 3- a potom cíleně zavést do polohy 17- jiný zbytek, než který se již nachází v poloze 3- .
Adiční soli sloučenin obecného vzorce I s kyselinami se dají rovněž vyrobit ze sloučenin obecného vzorce I pomocí běžných způsobů.
Následující příklady provedení slouží k bližšímu objasnění vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Ιΐβ-fluor-7a-{5-[methyl-(8,8,9,9,9-pentafluor-nonyl)-amino]pentyl}-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-άίο1
a) Ιΐβ-fluor-estr-4-en-3,17-dion
K 5,0 g lla-hydroxy-estr-4-en-3,17-dionu ve 100 ml toluenu a 7,3 ml 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-enu se při teplotě 0 °C přikape 4,6 ml fluoridu kyseliny perfluorbutan-l-sulfonové. Po 30 minutách se roztok zředí ethylestrem kyseliny octové, promyje se nasyceným roztokem chloridu sodného vysuší se a ve vakuu se zahustí.. Po chromatografování surového produktu na silikagelu za použití gradientu hexan-ethylacetát se získá 3,8 g Ιΐβ-fluor-estr-4-en-3,17-dionu s teplotou tání 173 - 174 °C.
b) l^-fluor-3-methoxy-estra-3,5-dien-17-on
7,8 g Ιΐβ-fluor-estr-4-en-3,17-dionu se míchá ve 40 ml 2,2-dimethoxypropanu se 780 mg pyridinium-toluen-4-sulfonátu po dobu 5 hodin při teplotě 80 °C. potom se přidá 1,5 ml triethylaminu, zředí se ethylesterem kyseliny octové a promyje se nasyceným roztokem chloridu sodného. Po krystalisaci z methylalkoholu se získá 5,3 g l^-fluor-3• · ·« ··· · • · • · · • · ·
• 4
-methoxy-estra-3,5-dien-17-onu s teplotou tání 173 °C.
c) Ιΐβ-fluor-estra-4,6-dien-3,17-dion
K 5,0 g Ιΐβ-fluor-3-methoxy-estra-3,5-dien-17-onu v 50 ml DMF se přidá 5 ml 10% roztoku octanu sodného a při teplotě 0 °C se po částech přidá 2,5 g 1,3-dibrom-5,5-dimethylhydantoinu. Po 30 minutách se přidá 2,3 g siřičitanu sodného a potom 2,5 g bromidu lithného a 2,0 g uhličitanu lithného a míchá se po dobu 2 hodin při teplotě 100 °C. Reakční směs se potom vmíchá do směsi ledu a vody, vysrážený produkt se odsaje, rozpustí se v ethylesteru kyseliny octové, promyje se vodou, vysuší se a ve vakuu se zahustí. Po krystalisaci z ethylesteru kyseliny octové se získá 3,6 g Ιΐβ-fluor-estra-4,6-dien-3,17-dionu s teplotou tání 198 °C
d) Ιΐβ-fluor-7a-(5-terc-butyl-dimethylsilyloxypentyl-estr4-en-3,17-dion
7,9 g hořčíku ve 40 ml THF se pod dusíkovou atmosférou nechá reagovat s roztokem 95,3 g l-brom-5-terc-butyl-dimethylsilyloxypentanu [Tetrahedron Letters 1982, 4147 - 4150] ve 260 ml THF na Grignardovo činidlo. Při teplotě
- 30 °C se přidá 32 g jodidu měďného a potom po kapkách g 11β-ΐ1ηοΓ-4,6-dien-3,17-dionu ve 290 ml THF. Po ukončení reakce se směs smísí se 20,4 ml ledové kyseliny octové a vmíchá se do směsi ledu a vody. Vysrážený produkt se odsaje, rozpustí se v ethylesteru kyseliny octové, promyje se vodou do neutrální reakce a usuší se. Po chromatografování surového produktu na silikagelu pomocí gradientu hexan-ethylacetát se získá 23,9 g Ιΐβ-fluor-7a-(5-terc.• · · · • · • ·
-butyl-dimethylsilyloxypentyl-estr-4-en-3,17-dionu ve formě pěnovité látky.
e) 11β-fluor-Ία-(5-hydroxypentyl)-estr-4-en-3,17-dion
Roztok 23,1 g Ιΐβ-fluor-7a-(5-terc-butyl-dimethylsilyloxypentyl)-estr-4-en-3,17-dionu ve 115 ml THF a 64 ml vody se míchá se 128 ml ledové kyseliny octové po dobu 2,5 hodin při teplotě 50 °C. Reakční směs se potom ve vakuu zahustí, získaný zbytek se vyjme do ethylesteru kyseliny octové, promyje se vodou a vysuší. Získá se takto
20,4 g Ιΐβ-fluor-7a-(5-hydroxypentyl)-estr-4-en-3,17-dionu ve formě pěnovité látky.
f) 7a-(5-brompentyl)-Ιΐβ-fluor-estr-4-en-3,17-dion
Roztok 33 g Ιΐβ-fluor-7a-(5-hydroxypentyl)-estr-4-en-3,17-dionu ve 330 ml dichlormethanu se při teplotě - 5 °C smísí se 28,9 g trifenylfosfinu a 36,7 g tetrabrommethanu a míchá se po dobu 30 minut. Potom se přidá dichlormethan a směs se promyje vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se zahustí. Potom se surový produkt chromatografuje na silikagelu za použití gradientu hexanethylacetát. Získá se takto 28,5 g 7a-(5-brompentyl)-11β-fluor-estr-4-en-3,17-dionu s teplotou tání 75 - 76 °C
g) 7a-(5-brompentyl)-Ιΐβ-fluor-3-hydroxy-estra-l,3,5(10)trien-17-on
Ke 27,8 g 7a-(5-brompentyl)-Ιΐβ-fluor-estr-4-en-3,17
-dionu ve 190 ml acetonitrilu se při teplotě 80 °C přidá
17,0 g bromidu měďnatého. Po 8 hodinách se reakční směs vmíchá do vody, třikrát se extrahuje ethylesterem kyseliny octové, dvakrát se promyje roztokem chloridu amonného, hydrogenuhličitanu sodného a chloridu sodného, vysuší se a ve vakuu se zahustí. Po chromatografií surového produktu na silikagelu za použití gradientu hexan-ethylacetát se získá
20,4 g 7a-(5-brompentyl)-llp-fluor-3-hydroxy-estra1,3,5(10)-trien-17-onu ve formě bezbarvých krystalů s teplotou tání 178 °C.
h) 7a-(5-brompentyl)-Ιΐβ-fluor-estra-1,3,5(10)-trien3,17β-άίο1
Roztok 16,2 g 7a-(5-brompentyl)-l^-fluor-3-hydroxy-estra-l,3,5(10)-trien-17-onu ve 162 ml tetrahydrofuranu, ml ethanolu a 36 ml vody se při teplotě 0 °C po částech smísí se 4,7 g natriumborhydrid a míchá se po dobu 2 hodin při teplotě 0 °C. Potom se směs vlije do vody, čtyřikrát se extrahuje ethylesterem kyseliny octové, extrakt se promyje vodou, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se zahustí. Získá se takto 17,1 g surového produktu. Po chromatografií na silikagelu za použití směsi hexan/ethylacetát se získá 15,6 g 7a-(5-brompentyl)-l^-fluor-estra-1,3,5 (10) - trien-3,17β^ίο1η.
i) 11β-fluor-7a-[5-(methyl-amino)-pentyl]-estra-l,3,5(10)ΐηίβη-3,17β-ύίο1
Roztok 2 g 7a-(5-brompentyl)-l^-fluor-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-ύίο1η ve 20 ml dimethylformamidu se míchá s 8 ml 40% vodného roztoku methylaminu po dobu 3,5 hodin při teplotě 80 °C. Potom se reakční směs vlije do vody, třikrát se extrahuje ethylesterem kyseliny octové, • · · · promyje se vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se zahustí. Získá se takto 1,77 g Ιΐβ-fluor-7a-[5-(methyl-amino)-pentyl]-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diolu.
j) Ιΐβ-fluor-7a-{5-[methyl-(8,8,9,9,9-pentafluor-nonyl)amino]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-0ίο1
Roztok 1,77 g l^-fluor-7a-[5-(methyl-amino)-pentyl]-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-0ίο1η v 18 ml dimethylformamidu se míchá po dobu jedné hodiny s 1,4 g 8,8,9,9,9-pentafluor-nonyltosylátu při teplotě lázně 80 °C. Potom se vlije do vody, třikrát se extrahuje ethylesterem kyseliny octové, extrakty se spojí, promyji se vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se zahustí. Surový produkt se chromatografuje na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methylalůkoholu. Získá se takto Ιΐβ-fluor-7a-{5-[methyl-(8,8,9,9,9-pentafluor-nonyl)-amino]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-ΰίο1 s teplotou tání 110 °C
Výroba výchozích sloučenin
8,8,9,9,9-pentafluor-nonyltosylát
a) 4-benzyloxy-butan-l-ol g natriumhydridu (60%) se při teplotě místnosti vnese po částech do 900 ml absolutního dimethylformamidu.
K suspensi, ochlazené na teplotu - 20 °C , se přikape 88,6 ml 1,4-butandiolu ve 450 ml absolutního dimethylformamidu tak, aby vnitřní teplota nepřestoupila - 15 °C . Po ukončení přídavku se přikape roztok 121 ml benzylbromidu v
850 ml absolutního dimethylformamidu a reakční směs se míchá po dobu 30 minut při teplotě místnosti. reakce se ukončí opatrným přídavkem 315 ml vody. pro zpracování se reakční směs vmíchá do 1,51 vody a třikrát se extrahuje vždy 1 1 diethyletheru. Organické fáze se spojí, promyjí se vodou, vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého a ve vakuu se zahustí. Po chromatografii na silikagelu za použití gradientu exan/ethylacetát se získá 105 g 4-benzyloxy-butan-1-olu ve formě olej ovité látky.
b) 4-benzyloxy-l-brom-butan
K na teplotu - 15 °C ochlazenému roztoku 105 g 4-benzyloxy-butan-l-olu a 191 g trifenylfosfinu v 11 methylenchloridu se po částech přidá 239 g tetrabrommethanu a po ukončení přídavku se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě 0 °C. Potom se reakční směs za vakua zahustí a provede se čištění pomocí sloupcové chromatografie na silikagelu za použití gradientu exan/ethylacetát. Získá se takto 133 g 4-benzyloxy-l-brom-butanu ve formě olej ovité kapaliny.
c) l-benzyloxy-8,8,9,9,9-pentafluor-nonan
K suspensi 2,23 g hořčíkových hoblin v 58 ml absolutního tetrahydrofuranu se nejprve při teplotě místnosti přidá roztok 20 g 4-benzyloxy-l-brom-butanu ve 20 ml absolutního tetrahydrofuranu Po naběhnutí reakce, což se může dosáhnout přídavkem jodu, se zbylý roztok přikapává tak, aby se vnitřní teplota udržovala na 40 °C . Po ukončení přídavku se reakční směs míchá ještě po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti, načež se přebytešný hořčík oddekantuje a roztok se převede do dělící nálevky. Nyní se tento roztok společně s roztokem 21 g 1,1,1,2,2-pentafluor
-5-jod-pentanu v 97 ml absolutního tetrahydrofuranu přikape k roztoku 555 mg chloridu měďnatého a 350 mg chloridu lithného v 58 ml absolutního tetrahydrofuranu při teplotě 0 °C . Reakční směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti, načež se vmíchá do nasyceného roztoku chloridu amonného, třikrát se extrahuje diethyletherem, organická fáze se oddělí, vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého a ve vakuu se zahustí. Pomocí preparativní sloupcové chromatografie na silikagelu za použití gradientu hexan/ethylacetát se získá 22 g prakticky vyčištěného l-benzyloxy-8,8,9,9,9-pentafluor-nonanu ve formě olej ovité kapaliny.
d) 8,8,9,9,9-pentafluor-nonan-l-ol g l-benzyloxy-8,8,9,9,9-pentafluor-nonanu se rozpustí v 700 ml methylenchloridu, smísí se s 18,4 ml N,N-dimethylanilinu při teplotě 0 °C a míchá se po dobu 5 minut. Potom se přidá po částech 26,4 g chloridu hlinitého a reakční směs se zahřívá po dobu 45 minut na teplotu 50 °C. pro zpracování se nechá vsázka vychladnout na teplotu místnosti, vmíchá se do 2 n kyseliny chlorovodíkové, extrahuje se třikrát methylenchloridem, vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého a ve vakuu se zahusti. Surový produkt se chromatografuje na silikagelu za použití gradientu hexan/ethylacetát. Získá se takto 8,6 g 8,8,9,9,9-pentafluor-nonan-l-olu ve formě olej ovité kapaliny.
e) 8,8,9,9,9-pentafluor-nonyltosylát
Ve 26 ml absolutního pyridinu se rozpustí 3,0 g 8,8,9,9,9-pentafluor-nonan-l-olu, při teplortě 0 °C se přidá 3,1 g p-toluolsulfonylchloridu a míchá se v chladnu po dobu ·
1,5 hodiny. Potom se reakční směs vlije do vody, třikrát se extrahuje diethyletherem, vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého a ve vakuu se zahustí. Pomocí preparativní sloupcové chromatografie na silikagelu za použití gradientu hexan/ethylacetát se získá 4,1 g 8,8,9,9,9-pentafluor-nonyltosylátu ve formě čiré olej ovité látky.
9,9,10,10,10-pentafluor-decyltosylát
a) 5-benzyloxy-pentan-l-ol
31,5 g natriumhydridu (60%) se při teplotě místnosti po částech přidá do 900 ml absolutního dimethylformamidu.
K této suspensi, ochlazené na teplotu -20 °C , se přikape 104,8 ml 1,5-pentadiolu ve 450 ml absolutního dimethylformamidu tak, aby vnitřní teplota nepřestoupila - 15 °C. Po ukončení přídavku se přikape roztok 121 ml benzylbromidu v 870 ml absolutního dimethylformamidu a potom se reakční směs míchá po dobu 30 minut při teplotě místnosti. Reakce se ukončí opatrným přídavkem 315 ml vody. Pro zpracování se reakční směs vmíchá do 1,5 1 vody a třikrát se extrahuje vždy 1 1 diethyletheru. Etherické fáze se spojí, promyjí se vodou, vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého a ve vakuu se zahustí. Po chromatografií na silikagelu za použití gradientu hexan/ethylacetát se získá 85 g 5-benzyloxy-pentan-l-olu ve formě olejovité kapaliny.
b) 5-benzyloxy-l-brom-pentan
K na teplotu - 15 °C ochlazenému roztoku 85 g 5-benzyloxy-pentan-l-olu a 143 g trifenylfosfinu v 720 ml methylenchloridu se po částech přidá 179 g tetrbrommethanu a po ukončení přídavku se míchá po dobu 3 hodin při teplo• φ
tě Ο °C . Potom se reakční směs za vakua zahustí a čiší se pomocí chromatografie na silikagelu za použití gradientu hexan/methylenchlorid. Získá se takto 71 g 5-benzyloxy-l-brom-pentanu ve formě olej ovité kapaliny.
c) l-benzyloxy-9,9,10,10,10-pentafluor-dekan
K suspensi 2,23 g hořčíkových hoblin v 58 ml absolutního tetrahydrofuranu se přidá nejprve 10 % roztoku 21,1 g 5-benzyloxy-l-brom-pentanu ve 20 ml absolutního tetrahydrofuranu. Po naběhnutí reakce, kterého se může dosáhnout přídavkem jodu, se zbylý roztok přikapává tak, aby se vnitřní teplota udržela na 40 °C . Po ukončení přídavku se reakční směs míchá ještě po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti, načež se přebytečný hořčík oddekantuje a roztok se převede do dělící nálevky. Nyní se tento roztok současně s roztokem 21 g 1,1,1,2,2-pentafluor-5-jod-pentanu v 97 ml absolutního tetrahydrofuranu přikape k roztoku 555 mg chloridu mědhatého a 350 mg chloridu lithného v 58 ml absolutního tetrahydrofuranu při teplotě 0 °C. Reakční směs se nechá míchat ještě po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti, potom se vmíchá do nasyceného roztoku chloridu amonného, třikrát se extrahuje diethyletherem, organická fáze se oddělí, vysuší se pomocí bezvodého síranu horečnatého a ve vakuu se zahustí. Získá se takto 26,8 g surového produktu, který se bez dalšího čištění použije v následujícím stupni.
d) 9,9,10,10,10-pentafluor-dekan-l-ol g l-benzyloxy-9,9,10,10,10-pentafluor-dekanu se rozpustí v 1000 ml absolutního methylenchloridu, smísí se se 28,9 ml Ν,Ν-dimethylanilinu a při teplotě 0 °C se míchá
4444
4444 • 4 ·· • 4 4
4 · po dobu 5 minut. Potom se přidá po částech 41,1 g chloridu hlinitého a reakční směs se zahřívá po dobu 45 minut na teplotu 50 °C . Pro zpracování se nechá vzázka zchladnout na teplotu místnosti, smíchá se se 2 N kyselinou chlorovodíkovou, extrahuje se třikrát methylenchloridem, organická fáze se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého a ve vakuu se zahustí. Surový produkt se chromatografuje na silikagelu za použití gradientu hexan/ethylacetát Získá se takto 7,8 g 9,9,10,10,10-pentafluor-dekan-l-olu ve formě olejovité kapaliny.
e) 9,9,10,10,10-pentafluor-decyltosylát
V 8 ml absolutního pyridinu se rozpustí 1,0 g 9,9,10,10,10-pentafluor-dekan-l-olu, při teplotě 0 °C se přidá 985 mg p-toluensulfonylchloridu a míchá se po dobu 2 hodin za chladu. Potom se reakční směs dá do vody, třikrát se extrahuje diethyletherem, extrakt se vysuší pomocí bezvodého síranu hořečnatého a ve vakuu se zahustí. pomocí preparativní sloupcové chromatografie za použití gradientu exan/ethylacetát se získá 1,5 g 9,9,10,10,10-pentafluor-decyltosylátu ve formě olej ovité kapaliny.
N-methyl-[3-(4,4,5,5,5-pentafluor-pentylthio)-propyl]-amin
a) 3-j odpropyl-4,4,5,5,5-pentafluor-pentylsulfid
Roztok 22,8 g 3-chlorpropyl-4,4,5,5,5-pentafluor-pentylsulfIdu v 500 ml ethylmethylketonu se míchá po dobu 5 hodin při teplotě lázně 100 °C se 40 g jodidu sodného pod dusíkovou atmosférou. Potom se ve vakuu odpaří do sucha, vlije se do vody, třikrát se extrahuje ethylesterem kyseliny octové, extrakt se promyje do neutrální reakce,
4 « ·· · • 4 4 4 ·· ·· vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se zahustí. Získá se takto 30,6 g 3-jodpropyl-4,4,5,5,5-pentafluor-pentylsulfidu.
b) N-methyl-[3-(4,4,5,5,5-pentafluor-pentylthio)-propyl]amin
V roztoku 30,6 g 3-jodpropyl-4,4,5,5,5-pentafluor-pentylsulfidu ve 200 ml absolutního tetrahydrofuranu se při teplotě lázně -78 °C kondensuje 45 g methylaminu a míchá se po dobu 1,5 hodin při teplotě místnosti a po dobu 4 hodin při teplotě 60 °C v tlakovém reaktoru. Pro otevření reaktoru se nechá zchladnout přes noc na teplotu místnosti a potom se ochladí na teplotu -78 °C. Potom se nechá přejít na teplotu místnosti, přebytečný methylamin se odpaří, zbytek se zředí ethylesterem kyseliny octové, promyje se do neutrální reakce, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se zahustí. Po chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethan/methylalkohol se získá 15,7 g N-methyl-[3-(4,4,5,5,5-pentafluor-pentylthio)propyl]-aminu ve formě olejovité kapaliny.
N-methyl-[3-(4,4,5,5,5-pentafluor-pentansulfonyl)-propyl]-amin
a) 3-chlorpropyl-4,4,5,5,5-pentafluor-pentansulfon
Roztok 23 g 3-chlorpropyl-4,4,5,5,5-pentafluor-pentylsulfidu ve 230 ml chlorformu se při teplotě 0 °C po částech smísí se 41,8 g 70% kyseliny m-chlorperbenzoové a reakční směs se míchá po dobu 1,5 hodin při teplotě místnosti. Potom se zředí dichlormethanem, promyje se roztokem hydrogensiřičitanu sodného, hydrogenuhličitanu sodného a chloridu sodného, vysuší se pomoci bezvodého síranu sodného a ve vakuu se zahustí. Získá se takto 23,8 g čistého 3-chlorpropyl-4,4,5,5,5-pentafluor-pentansulfonu ve formě krystalů s teplotou tání 74 - 76 °C .
b) 3-jodpropyl-4,4,5,5,5-pentafluor-pentansulfon
Roztok 23,5 g 3-chlorpropyl-4,4,5,5,5-pentafluor-pentansulfonu v 500 ml ethylmethylketon se míchá se 40 g jodidu sodného po dobu 5 hodin při teplotě lázně 100 °C pod dusíkovou atmosférou. Potom se ve vakuu zahustí do sucha, vlije se do vody, třikrát se extrahuje ethylesterem kyseliny octové, extrakt se promyje do neutrální reakce, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se zahusti. Získá se takto 30,6 g 3-jodpropyl-4,4,5,5,5-pentafluor-pentansulfonu ve formě krystalů s teplotou tání 88 - 89 °C.
c) N-methyl-[3-(4,4,5,5,5-pentafluor-pentansulfonyl)propyl]-amin
Roztok 23,5 g 3-jodpropyl-4,4,5,5,5-pentafluor-pentansulfonu ve 200 ml absolutního tetrahydrofuranu se při teplotě lázně -78 °C kondensuje se 44 g methylamin 60 °C - 78 °C a míchá se po dobu 1,5 hodin při teplotě místnosti a po dobu 4 hodin při teplotě 60 °C v tlakovém reaktoru. Pro otevření reaktoru se nechá zchladnout přes noc na teplotu místnosti a potom se ochladí na teplotu -78 °C. Potom se nechá přejít na teplotu místnosti, přebytečný methy lamin se odpaří, zbytek se zředí ethylesterem kyseliny octové, promyje se do neutrální reakce, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se zahustí. Po chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormet-
9999 »9 9999
9 ·
9 ·
9 9 han/methylalkohol se získá 14,8 g N-methyl-[3-(4,4,5,5,5-pentafluor-pentansulfonyl)-propyl]-aminu ve formě krystalické látky s teplotou tání 55 - 57 °C.
l-brom-5-terc-butyldimethylsilyloxypentan
a) 5-brom-l-pentanol
K roztoku 50 g 5-brompentylacetátu v 1,61 methanolu se přikape 50 ml koncentrované kyseliny sírové a reakční směs se míchá po dobu 30 minut při teplotě místnosti. Methylalkohol se potom ve vakuu odpaří, získaný zbytek se vyjme do diethyletheru, promyje se nasyceným roztokem chloridu sodného do neutrální reakce, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a zahustí se. získá se takto 28 g 5-brom-l-pentanolu jako surového produktu.
b) 1-brom-5-terc-butyldimethylsilyloxypentan
Roztok 28 g 5-brom-l-pentanolu ve 144 ml tetrahydrofuranu se smísí se 24 g 24 g imidazolu, načež se přikape roztok 30,3 g terč.-butyldimethylchlorsilanu ve 46 ml tetrahydrofuranu a míchá se po dobu 4 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se potom vlije do vody, vytřepe se diethyletherem, organická fáze se čtyřikrát promyje vodou, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a zahustí. Surový produkt se chromatografuje na silikagelu za použití směsi hexanu a diethyletheru Získá se takto 42 g v názvu uvedené sloučeniny ve formě bezbarvé kapaliny.
··*·
0*
9 ♦ • 9 ·
9 9
9 9 • ·
Příklad 2
Ιΐβ-fluor-7α-{5-[methyl-nonyl-amino]-pentyl}-estra1,3,5(10)-trien-3,17p~diol
a) 7a-(5-chlorpentyl)-Ιίβ-fluor-estr-4-en-3,17-dion
K suspensi 7,2 g hořčíkových hoblin ve 100 ml tetrahydrofuranu se pod dusíkovou atmosférou přidá 20% roztok ze 39 ml l-brom-5-chlorpentanu ve 300 ml tetrahydrofuranu. Po rozběhnutí reakce, kterého se může dosáhnout přídavkem jodu a dibrommethanu, se zbylý roztok přikapává tak, aby vnitřní teplota nepřestoupila 35 °C. Ve druhé baňce se k suspensi 28,1 g jodidu mědňého ve 130 ml tetrahydrofuranu při teplotě 0 °C přidá 51,2 g bromidu lithného, přičemž vnitřní teplota stoupne na 40 °C. Bez chlazení se nyní přidá 49,4 ml 1,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-(1H)-pyrimidin-2-onu a míchá se po dobu 15 minut při teplotě 40 °C Získá se takto čirý roztok, který se přikape ke Grignardovu roztoku, ochlazenému na teplotu - 50 °C, načež se míchá po dobu 15 minut při teplotě -30 °C a při teplotě -70 °C se po kapkách smísí s roztokem 25 g 11β-fluor-estra-4,6-dien-3,17-dionu, 260 ml tetrahydrofuranu, 26 ml 1,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-(1H)-pyrimidin-2-onu a 59 ml trimethylchlorsilanu tak, aby vnitřní teplota nepřestoupila -65 °C. Reakční směs se za chladna míchá po dobu 30 minut, potom se přikape 34,7 ml ledové kyseliny octové, chladící lázeň se odstraní a míchá se po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. Pro zpracování se reakční směs vlije do 1,5 1 vody, zředí se stejným množstvím ethylesteru kyseliny octové, sraženina se oddělí přes celíte, promyje se ethylesterem kyseliny octové, vodná fáze se třikrát extrahuje ethylesterem kyseliny octové, promyje se roztokem hyd• ••fc »r »··» *· · % · · fcfc* • «fc ·· fc · « · • · • * • fc fc •fc ·· « fcfc • fcfc • fc · · • fcfc • · » · rogenuhličitanu sodného a chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu horečnatého a ve vakuu se zahustí. Po chromatografií surového produktu na silikagelu za použití gradientu hexan/ethylacetát se získá 22,1 g 7a-(5-chlorpentyl)-Ιΐβ-fluor-estr-4-en-3,17-dionu.
b) 7a-(5-chlorpentyl)-Ιΐβ-fluor-3-hydroxy-estra-l,3,5(10)trien-17-on
Ke 22,1 g 7a-(5-chlorpentyl)-l^-fluor-estr-4-en-3,17-dionu ve 160 ml bezvodého acetonitrilu se při teplotě 80 °C přidá 25,4 g bromidu měďnatého a 4,9 g bromidu lithného v 95 ml acetonitrilu. Po 20 minutách se reakční směs ochladí na teplotu 0 °C a přikape se 200 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Potom se roztok vmíchá do 750 ml vody a okyselí se pomocí 2 N kyseliny chlorovodíkové na pH 6 , načež se třikrát extrahuje ethylesterem kyseliny octové, promyje se roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého a ve vakuu se zahustí. po chromatografií surového produktu na silikagelu za použití gradientu hexan/ethylacetát se získá
14,7 g 7a-(5-chlorpentyl)-l^-fluor-3-hydroxy-estra1,3,5(10)-trien-17-onu.
c) 11β-fluor-3-hydroxy-7a-(5-j odpentyl)-estra-1,3,5(10)trien-17-on
5,0 g 7a-(5-chlorpentyl)-l^-fluor-3-hydroxy-estra1,3,5(10)-trien-17-onu se rozpustí v 80 ml ethylmethylketonu, smísí se s 5,7 g jodidu sodného a přes noc se míchá při teplotě lázně 90 °C. Pro zpracování se reakční směs ochladí na teplotu místnosti, vmíchá se do vody, třikrát se extrahuje ethylesterem kyseliny octové, promyje se roztokem • · · · • ·· · • · chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého a ve vakuu se zahustí. Získá se takto 6,8 g 11β-fluor-3-hydroxy-7a-(5-jodpentyl)-estra-1,3,5(10)-trien-17-onu jako surového produktu, který se bez dalšího zpracování použije v následujjícím stupni.
c) 11β-fluor-3-hydroxy-7a-[5-(methyl-amino)-pentyl]-estral,3,5(10)-trien-17-on
V roztoku 6,8 g Ιΐβ-fluor-3-hydroxy-7a-(5-jodpentyl)-estra-1,3,5(10)-trien-17-onu v 35 ml bezvodého tetrahydrof uranu se při teplotě -78 °C kondensuje 5,1 g methylaminu a míchá se přes noc při teplotě místnosti v tlakovém reaktoru. Potom se tlakový reaktor otevře při teplotě -20 °C a nechá se zahřát na teplotu místnosti, aby se přebytečný methylamin odpařil. Potom se reakční roztok smísí s roztokem hydrogenuhličitanu sodného, třikrát se extrahuje ethylesterem kyseliny octové, vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého a ve vakuu se odpaří. Získá se takto
6,7 g Ιΐβ-fluor-3-hydroxy-7a-[5-(methyl-amino)-pentyl]estra-1,3,5(10)-trien-17-onu.
d) lip-fluor-3-hydroxy-7a-{5-[methyl-nonyl-amino]-pentyl}estra-1,3,5(10)-trien-17-on
526 mg Ιΐβ-fluor-3-hydroxy-7a-[5-(methyl-amino)-pentyl) -estra-1,3,5(10)-trien-17-onu a 127 mg jodnonanu se rozpustí v 5 ml bezvodého dimethylformamidu a míchá se po dobu 4 hodin při teplotě lázně 100 °C. Pro zpracování se vsázka smísí s polonasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, třikrát se extrahuje methylenchloridem, vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého a ve vakuu se zahustí. Pomocí preparativní sloupcové chromatografie se získá 85 mg
0 0 0
000 00 0·
Ιΐβ-fluor-3-hydroxy-7α-{5-[methyl-nonyl-amino]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trien-17-onu ve formě pěnovité látky.
e) Ιΐβ-fluor-7a-{5-[methyl-nonyl-amino]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-0ΐο1 mg Ιΐβ-fluor-3-hydroxy-7a-{5-[methyl-nonyl-amino]pentyl}-estra-l,3,5(10)-trien-17-onu se rozpustí ve 3 ml methanolu a smísí se se 25 mg natriumborhydridu. po 30 minutách za míchání při teplotě místnosti se rozpouštědlo z větší části ve vakuu odtáhne, získaný zbytek se se smísí s roztokem chloridu sodného, třikrát se extrahuje methylenchloridem, vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého a ve vakuu se zahustí. Pomocí preparativní chromatografie na tenké vrasvě za použití systému methylenchlorid/methylalkohol =9 : 1 + 0,5 % triethylaminu jako pohyblivé fáze se získá 33 mg l^-fluor-7a-{5-[methyl-nonyl-amino]-pentyl} -estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-ΰίο1υ ve formě pěnovité látky.
Příklad 3
11β-fluor-7a-{5-[methyl-(9,9,10,10,10-pentafluor-decyl)amino]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-0ίο1
a) 11β-fluor-3-hydroxy-7a-{5-[methyl-(9,9,10,10,10-pentafluor-decyl)-amino]-pentyl}-estra-l,3,5(10)-trien-17-on
Roztok 260 mg Ιΐβ-fluor-3-hydroxy-7a-[5-(methyl-amino)-pentyl]-estra-1,3,5(10)-trien-17-onu ve 3 ml dimethylformamidu se míchá se 180 mg 9,9,10,10,10-pentafluordecyltosylátu po dobu jedné hodiny při teplotě lázně 100 °C. Potom se reakční směs vlije do polonasyceného roztoku • «
hydrogenuhličitanu sodného, třikrát se extrahuje methylenchloridem, vysuší se pomocí bezvodého síranu horečnatého a ve vakuu se zahustí. Po chromatografií na silikagelu za použití systému dichlormethan/methylalkohol/triethylamin se získá 92 mg l^-fluor-3-hydroxy-7a-{5-[methyl-(9,9,10,10,10-pentafluor-decyl)-amino]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trien-17-onu ve formě pěnovité látky.
[a]p = + 48 ° (c = 1,0 chlorform).
b) Ιΐβ-fluor-7a-{5-[methyl-(9,9,10,10,10-pentafluor-decyl)amino]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-0ίο1 mg Ιΐβ-fluor-3-hydroxy-7a-{5-[methyl-(9,9,10,10,10-pentafluor-decyl)-amino]-pentyl}-estra-l,3,5(10)-trien-17-onu se rozpustí ve 2 ml methanolu a smísí se se 23 mg natriumborhydridu. Po jedné hodině míchání při teplotě místnosti se rozpouštědlo z větší části ve vakuu odtáhne, získaný zbytek se smísí s roztokem chloridu sodného, třikrát se extrahuje methylenchloridem, vysuší se pomocí bezvodého síranu horečnatého a ve vakuu se zahustí. Po preparativní chromatografií na tenké vrstvě za použití systému methylenchlorid/methylalkohol = 9 : 1 jako pohyblivé fáze se získá 42 mg Ιΐβ-fluor-7a-{5-[methyl-(9,9,10,10,10-pentafluordecyl)-amino]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trien-3,17p-diolu ve formě pěnovité látky.
[a]p = + 44 ° (c = 1,0 chlorform).
Příklad 4 l^-fluor-7a-{6-[methyl-(8,8,9,9,9-pentafluor-nonyl)amino]-hexyl}-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-ίίο1 • · · · · · · ·· · · · · * · ··
a) 7α-(6-chlorhexyl)-Ιΐβ-fluor-estr-4-en-3,17-dion
K suspensi 6,8 g hořčíkových hoblin ve 100 ml tetrahydrofuranu se pod dusíkovou atmosférou přidá nejprve 30 ml roztoku ze 41 ml l-brom-6-chlor-hexanu ve 270 ml tetrahydrofuranu. Po naběhnutí reakce se přikapává zbylý roztok tak, aby vnitřní teplota nepřestoupila 35 °C . Ve druhé baňce se k suspensi 26,4 g jodidu měďného ve 120 ml tetrahydrofuranu při teplotě 0 °C přidá 48,1 g bromidu lithného, přičemž vnitřní teplota stoupne na 40 °C. Bez chlazení se nyní přidá 49,4 ml 1,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-(1H)-pyrimidin-2-onu a míchá se po dobu 30 minut při teplotě 40 °C Získá se takto čirý roztok, který se přikape ke Grignardovu roztoku, ochlazenému na teplotu - 40 °C, načež se míchá po dobu 30 minut při teplotě -30 °C a při teplotě -50 °C se po kapkách smísí s roztokem 23,5 g 11β-fluor-estra-4,6-dien-3,17-dionu, 230 ml tetrahydrofuranu, 24,6 ml 1,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-(1H)-pyrimidin-2-onu a 55 ml trimethylchlorsilanu tak, aby vnitřní teplota nepřestoupila -40 °C. Reakční směs se za chladna míchá po dobu jedné hodiny, potom se přikape 32 ml ledové kyseliny octové, chladící lázeň se odstraní a míchá se po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. Pro zpracování se reakční směs vlije do 1,51 vody, zředí se stejným množstvím ethylesteru kyseliny octové, sraženina se oddělí přes celíte, promyje se ethylesterem kyseliny octové, vodná fáze se třikrát extrahuje ethylesterem kyseliny octové, promyje se roztokem hydrogenuhličitanu sodného a chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého a ve vakuu se zahustí. Po chromatografii surového produktu na silikagelu za použití gradientu hexan/ethylacetát se získá 25,2 g 7a-(6-chlorhexyl)-Ιΐβ-fluor-estr-4-en-3,17-dionu.
b) 7α-(6-chlorhexyl)-Ιΐβ-fluor-3-hydroxy-estra-l,3,5(10)trien-17-on
Ke 25,2 g Ία-(6-chlorhexyl)-Ιΐβ-fluor-estr-4-en-3,17-dionu ve 175 ml bezvodého acetonitrilu se při teplotě 80 °C přidá 28,1 g bromidu měďnatého a 5,4 g bromidu lithného ve 105 ml bezvodého acetonitrilu. Po 15 minutách se reakční směs ochladí na teplotu 0 °C a přikape se 250 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Potom se roztok vmíchá do 11 vody a okyselí se pomocí 2 N kyseliny chlorovodíkové na pH 6 , načež se třikrát extrahuje ethylesterem kyseliny octové, promyje se roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého a ve vakuu se zahustí. Po chromatografií surového produktu na silikagelu za použití gradientu hexan/ethylacetát se získá
5,7 g 7a-(6-chlorhexyl)-l^-fluor-3-hydroxy-estra1,3,5(10)-trien-17-onu ve formě pěnovité látky.
c) Ιΐβ-fluor-3-hydroxy-7a-(6-jodhexyl)-estra-1,3,5(10)trien-17-on
2,7 g 7a-(6-chlorhexyl)-llp-fluor-3-hydroxy-estra1,3,5(10)-trien-17-onu se rozpustí ve 40 ml ethylmethylketonu, smísí se se 3,0 g jodidu sodného a míchá se přes noc při teplotě 90 °C. Pro zpracování se reakční směs ochladí na teplotu místnosti, vmíchá se do vody, třikrát se extrahuje ethylesterem kyseliny octové, promyje se roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého a ve vakuu se zahustí. Získá se takto 3,4 g Ιΐβ-fluor-3-hydroxy-7a-(6-jodhexyl)-estra-1,3,5(10)-trien-17-onu jako surový produkt, který se bez dalšího čištění použije v následujícím stupni.
9 9 9 9 9 9
9 99 9 9 9 99 • · 9 99 9
d) Ιΐβ-fluor-3-hydroxy-7a-[6-(methyl-amino)-hexyl]-estra1,3,5(10)-trien-17-on
V roztoku 960 mg l^-fluor-3-hydroxy-7a-(6-jodhexyl)-estra-1,3,5(10)-trien-17-onu v 9 ml tetrahydrofuranu se při teplotě -78 °C kondensuje 718 mg methylaminu a přes noc se míchá při teplotě místnosti v tlakovém reaktoru.
Potom se tlakový reaktor při teplotě -20 °C otevře, nechá se přejít na teplotu místnosti, přičemž se přebytečný methylamin odpaří. Potom se reakční roztok vlije do nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, třikrát se extrahuje ethylesterem kyseliny octové, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se zahustí. Získá se takto 763 mg Ιΐβ-fluor-3-hydroxy-7a-[5-(methyl-amino)-hexyl]-estra-1,3,5(10)-trien-17-onu jako surový produkt.
e) Ιΐβ-fluor-3-hydroxy-7a-{6-[methyl-(8,8,9,9,9-pentafluornonyl)-amino]-hexyl}-estra-1,3,5(10)-trien-17-on
Roztok 381 mg Ιΐβ-fluor-3-hydroxy-7a-[6-(methylamino) -hexyl ] -estra-1 , 3 , 5 (10) -trien-17-onu v 5 ml dimethylformamidu se míchá s 200 mg 8,8,9,9,9-pentafluornonyltosylátu po dobu 2 hodin při teplotě lázně 100 °C. Potom se reakční směs vlije do polonasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, třikrát se extrahuje methylenchloridem, vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého, ve vakuu se zahustí a získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi Dichlormethanu a methylalkoholu. Získá se takto 90 mg Ιΐβ-fluor-3-hydroxy-7a-{6-[methyl-(8,8,9,9,9-pentafluor-nonyl)-amino]-hexyl}-estra-1,3,5(10)-trien-17-onu ve formě pěnovité látky.
f) 11β-fluor-Ία-{6-[methyl-(8,8,9,9,9-pentafluor-nonyl)• ·
- 46 amino]-hexyl}-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-άιο1 mg l^-fluor-3-hydroxy-7a-{6-[methyl-(8,8,9,9,9-pentafluor-nonyl)-amino]-hexyl}-estra-1,3,5(10) -trien-17-onu se rozpustí ve 2 ml methanolu a smísí se se 22 mg natriumborhydridu. Po jedné hodině míchání při teplotě místnosti se rozpouštědlo z větší části ve vakuu odtáhne, získaný zbytek se smísí s roztokem chloridu sodného, třikrát se extrahuje methylenchloridem, vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého a ve vakuu se zahustí. Po preparativní chromatografií na tenké vrstvě za použití systému methylenchlorid/methylalkohol =9:1 jako pohyblivé fáze se získá 53 mg Ιΐβ-f luor-7ce-{5-[methyl-(8,8,9,9,9-pentaf luor-nonyl) amino]-hexyl}-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-ΰίο1η ve formě pěnovité látky.
[a]p =+32° (c = 1,0 chlorform).
Příklad 5
Ιΐβ-fluor-7a-{6-[methyl-(9,9,10,10,10-pentafluor-decyl)amino]-hexyl}-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-0ϊο1
a) Ιΐβ-fluor-3-hydroxy-7a-{6-[methyl-(9,9,10,10,10-pentafluor-decyl)-amino]-hexyl}-estra-l,3,5(10)-trien-17-on
Roztok 381 mg Ιΐβ-fluor-3-hydroxy-7a-[6-(methyl-amino)-hexyl]-estra-1,3,5(10)-trien-17-onu v 5 ml dimethylformamidu se míchá se 180 mg 9,9,10,10,10-pentafluordecyltosylátu po dobu 2 hodin při teplotě lázně 100 °C. Potom se reakční směs vlije do polonasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, třikrát se extrahuje methylenchloridem, vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého, ve « · · ·
vakuu se zahustí a chromatografuje se na silikagelu za použití systému dichlormethan/methylalkohol/triethylamin.
Získá se takto 121 mg Ιΐβ-fluor-3-hydroxy-7a-{6-[methyl-(9,9,10,10,10-pentafluor-decyl)-amino]-hexyl}-estra-1,3,5(10)-trien-17-onu ve formě pěnovité látky.
[a]ρ = + 59 ° (c = 1,0 chlorform).
b) Ιΐβ-fluor-7a-{6-[methyl-(9,9,10,10,10-pentafluor-decyl)amino]-hexyl}-estra-1,3,5(10)-trien-3,17p-diol
120 mg ll£-fluor-3-hydroxy-7a-{6-[methyl-(9,9,10,10,10pentaf luor-decyl) -amino]-hexyl}-estra-1,3,5(10)-trien-17-onu se rozpustí ve 2,5 ml methanolu a po částech se smísí se 29 mg natriumborhydridu. Po 30 minutách míchání při teplotě místnosti se rozpouštědlo z větší části ve vakuu odtáhne, získaný zbytek se smísí s vodou, třikrát se extrahuje methylenchloridem, vysuší se pomocí bezvodého síranu horečnatého a ve vakuu se zahustí. Získá se takto 106 mg lip-fluor-7a-{5-[methyl-(9,9,10,10,10-pentafluordecyl) -amino]-hexyl}-estra-1,3,5(10)-trien-3,17-diolu ve formě pěnovité látky.
[a]p =+38° (c = 0,5 chlorform).
Příklad 6
Ιΐβ-fluor-7a-(5-(methyl-amino)-pentyl)-estra-1,3,5(10)trien-3,17β-0ιο1
Ιΐβ-fluor-7a-(5-(methyl-amino)-pentyl)-estra-1,3,5(10)trien-3,17β-ΰίο1
880 mg Ιΐβ-fluor-3-hydroxy-7a-(5-(methyl-amino)-pen9 9 9 99 9 9999 · 999 999· • 999 99 99 99 ·
9 · 999 9999
99999 999 9999
99 9
99 9 tyl)-estra-l,3,5(10)-trien-17-onu se rozpustí v 15 ml methanolu, po částech se smísí se 252 mg natriumborhydridu a míchá se po dobu 15 minut při teplotě místnosti. Pro zpracování se reakční směs dá do nasyceného roztoku chloridu sodného, několikrát se extrahuje methylenchloridem, organická fáze se promyje vodou, vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého a ve vakuu se zahustí. Získá se takto 540 mg Ιΐβ-fluor-7a-(5-(methyl-amino)-pentyl)-estra-l,3,5(10)-trien-3,17β-ΰίο1η ve formě pěnovité látky.
[a]p = + 63 ° (c = 0,5 chlorform).
Příklad 7
11β-fluor-Ία-(5-pyrrolidin-l-yl-pentyl)-estra-l,3,5(10)trien-3,17β-άίο1
a) Ιΐβ-fluor-3-hydroxy-7a-(5-pyrrolidin-l-yl-pentyl)estra-l,3,5(10)-trien-17-on
Roztok 1,0 g l^-fluor-3-hydroxy-7a-(5-jodpentyl) -estra-1,3,5(10)-trien-17-onu v 10 ml dimethylformamidu se míchá po dobu 2 hodin při teplotě lázně 100 °C s 0,24 ml pyrrolidinu. Potom se dá do nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, třikrát se extrahuje methylenchloridem, vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého, ve vakuu se zahustí a získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití systému díchlormethan/methylalkohol/triethylamin. Získá se takto 367 mg l^-fluor-3-hydroxy-7a-(5-pyrrolidin-l-yl-pentyl)-estra-l,3,5(10)-trien-17-onu ve formě pěnovité látky.
b) Ιΐβ-fluor-7a-(5-pyrrolidin-l-yl-pentyl)-estra49
444 4 · · 4444
44444 44 4 44 44
1,3,5(10)-trien-3,17β-ΰιο1
324 mg Ιΐβ-fluor-3-hydroxy-7a-(5-pyrrolidin-l-yl-pentyl)-estra-l,3,5(10)-trien-17-onu se rozpustí v 10 ml methanolu a smísí se s 63 mg natriumborhydridu. Po 1,5 hodiny míchání při teplotě místnosti se vsázka dá do polonasyceného roztoku chloridu sodného, třikrát se extrahuje methylenchloridem, vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého a ve vakuu se zahustí. Po chromatografií surového produktu na silikagelu za použití gradientu methylenchlorid/methylalkohol se získá 192 mg lip-fluor-7a-(5-pyrrolidin-l-yl-pentyl)-estra-l,3,5(10)-trien-3,17p-diolu s teplotou tání 95 - 118 °C.
Příklad 8
Ιΐβ-fluor-7a-{5-[methyl-(4,4,5,5,5-pentafluor-pentyl)amino]-pentyl}-estra-l,3,5(10)-trien-3,17p~diol
a) 11β-fluor-3-hydroxy-Ία-{5-[methyl-(4,4,5,5,5-pentafluor-pentyl)-amino]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trien17-on
500 mg Ιΐβ-fluor-3-hydroxy-7a-(5-(methyl-amino)-pentyl) -estra-l,3,5(10)-trien-17-onu se rozpustí v 15 ml ethylmethylketonu, smísí se s 1,1 g uhličitanu draselného a 1,5 ml 1,1,1,2,2-pentafluor-5-jodpentanu a zahřívá se po dobu 2,5 hodin pod zpětným chladičem. Pro zpracování se reakční směs ochladí na teplotu místnosti, vmíchá se do nasyceného roztoku chloridu sodného, extrahuje se ethylesterem kyseliny octové, vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého a ve vakuu se zahustí. Pomocí preparativní chromato- 50 • · · · · ·
grafie na sloupci silikagelu za použití gradientu methylenchlorid/methylalkohol se získá 397 mg Ιΐβ-fluor-3-hydroxy-7a-{5-[methyl-(4,4,5,5,5-pentafluor-pentyl)-amino]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trien-17-onu.
b) Ιΐβ-fluor-7a-{5-[methyl-(4,4,5,5,5-pentafluor-pentyl)amino]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-0ίο1
380 mg Ιΐβ-fluor-3-hydroxy-7a-{5-[methyl-(4,4,5,5,5-penta-fluor-pentyl)-amino]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trien-17-onu se rozpustí ve 25 ml methanolu a smísí se se 77 mg natriumborhydridu. Po třicetiminutovém míchání při teplotě místnosti se vsázka dá do nasyceného roztoku chloridu sodného, extrahuje se methylenchloridem, vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého a ve vakuu se zahustí. Po chromatografií surového produktu na silikagelu za použití gradientu methylenchlorid/methylalkohol se získá 317 mg 11β-fluor-7a-{5-[methyl-(4,4,5,5,5-pentafluor-pentyl)-amino]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trien-3,17p-diolu ve formě pěnovité látky.
[α]β =+49° (c = 0,5 methanol).
Příklad 9
11β-fluor-7a-{5-[methyl-(4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,9-tridekafluor-nonyl)-amino]-pentyl}-estra-l,3,5(10)-trien-3,17β^ίο1
Roztok 466 mg 7a-(5-brompentyl)-Ιΐβ-fluor-estra-1,3,5(10)-trien-3,17-diolu v 10 ml l-methyl-2-pyrrolidinonu se míchá po dobu 3 hodin při teplotě lázně 80 °C s 1,17 g methyl-(4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,9-tridekafluornonyl) -aminu . Pro zpracování se vsázka dá do nasyceného
4444 • 4 4 4 4 4
4 44 44 roztoku chloridu sodného, extrahuje se ethylesterem kyseliny octové, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, ve vakuu se zahustí a chromatografuje se na silikagelu za použití systému dichlormethan/methylalkohol. Získá se takto 625 mg Ιΐβ-fluor-7a-{5-[methyl-(4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,9tridekafluor-nonyl)-amino]-pentyl}-estra-l,3,5(10)-trien3,17p-diolu ve formě pěnovité látky.
[a]D = + 35 ° (c = 0,5 CHC13).
Příklad 10
Ιΐβ-fluor-7a-{5-[(4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,11heptadekafluor-undecyl)-methyl-amino]-pentyl}-estra1,3,5(10) -trien-3,17β^ίο1
Roztok 466 mg 7a-(5-brompentyl)-l^-fluor-estra-1,3,5(10)-trien-3,17-diolu v 10 ml l-methyl-2-pyrrolidinonu se míchá po dobu 3 hodin při teplotě lázně 80 °C s 1,47 g (4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,ll-heptadekafluor-undecyl)-methyl-aminu. Pro zpracování se vsázka dá do nasyceného roztoku chloridu sodného, extrahuje se diethyletherem, ve vakuu se zahustí a získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití systému ethylacetát/methylalkohol. Získá se takto 524 mg Ιΐβ-fluor-7a-{5-[(4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,11- heptadekafluor-undecyl)-methyl-amino]-pentyl}-estra-l,3,5(10)-trien-3,17β-ΰιο1η ve formě pěnovité látky.
[<x]D = + 24 ° (c = 0,5 CHC13).
Příklad 11
Ιΐβ-fluor-7a-{5-[methyl-(3,3,4,4,5,5,6,6,6-nonafluor-hexyl)99*9 • 9 9 9·9
amino]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-άϊο1
a) Ιΐβ-fluor-3-hydroxy-7a-{5-[methyl-(3,3,4,4,5,5,6,6,6nonafluor-hexyl)-amino]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trien17-on
276 mg Ιΐβ-fluor-3-hydroxy-7a-(5-(methyl-amino)-pentyl) -estra-1,3,5(10)-trien-17-onu se rozpustí ve 3 ml N-methylpyrrolidonu, smísí se s 0,6 ml 1,1,1,2,2,3,3,4,4-nonafluor-5-jodhexanu a reakční směs se míchá po dobu 1,5 hodiny při teplotě lázně 80 °C. Pro zpracování se reakční směs ochladí na teplotu místnosti, vmíchá se do nasyceného roztoku chloridu sodného, extrahuje se ethylesterem kyseliny octové, organická fáze se promyje vodou, vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého a ve vakuu se zahustí. Pomocí preparativní sloupcové chromatografie na silikagelu za použití gradientu methylenchlorid/methylalkohol se získá 176 mg 11β—fluor-3-hydroxy-7a-{5-[methyl-(3,3,4,4,5,5,6,6,6nonafluor-hexyl)-amino]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trien-17onu.
b) Ιΐβ-fluor-7a-{5-[methyl-(3,3,4,4,5,5,6,6,6-nonafluorhexyl) -amino] - pentyl}-estra-1,3,5(10) - trien-3,17β^ΐο1
160 mg l^-fluor-3-hydroxy-7a-{5-[methyl-(3,3,4,4,5,5,6,6,6-nonafluor-hexyl)-amino]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trien-17-onu se rozpustí v 5 ml methanolu a smísí se s 28 mg natriumborhydridu. Po třicetiminutovém míchání při teplotě místnosti se vsázka dá do nasyceného roztoku chloridu sodného, extrahuje se methylenchloridem, vysuší se pomoci bezvodého síranu hořečnatého a ve vakuu se zahustí. Po chromatografií surového produktu na silikagelu za použití gradientu methylenchlorid/MTBE a ethylacetát/ • «fcfc • fc · fcfc · aceton se získá 105 mg lip-fluor-7a-{5-[methyl-(3,3,4,4,5,5,6,6,6-nonafluor-hexyl)-amino]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trien-3,173~diolu ve formě pěnovité látky.
[a]D = + 43 ° (c = 0,5 CHC13).
Příklad 12
Ιΐβ-fluor-7a-{5-[methyl-(7,7,8,8,8-pentafluor-oktyl)-amino]pentyl}-estra-1,3,5(10)-ΐΓί6η-3,17β-ΰίο1
Roztok 466 mg 7a-(5-brompentyl)-l^-fluor-estra-1,3,5 (10)- trien-3,17β^ίο1η v 10 ml l-methyl-2-pyrrolidinonu se míchá po dobu 3 hodin při teplotě lázně 80 °C se 702 mg methyl-(7,7,8,8,8-pentafluor-oktyl)-aminu. Pro zpracování se vsázka dá do nasyceného roztoku chloridu sodného, extrahuje se ethylesterem kyseliny octové, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, ve vakuu se zahustí a chromatografuje se na silikagelu za použití systému dichlormethan/methylalkohol. Získá se takto 595 mg Ιΐβ-fluor-7a-{5-[methyl-(7,7,8,8,8-pentafluor-oktyl)-amino]-pentyl} -estra-1,3,5 (10)-trien-3,17β^ίο1η ve formě pěnovité látky.
[a]D = + 39 ° (c = 0,5 CHC13).
Příklad 13
Ιΐβ-fluor-7a-{6-[methyl-(7,7,8,8,8-pentafluor-oktyl)-amino]hexyl}-estra-1,3,5(10)-ΐΓΪεη-3,17β-ΰίο1
a) 7a-(6-chlorhexyl)-Ιΐβ-fluor-estra-1,3,5(10)-trien-3,17diol »9 ·*«· *9- ♦ «9 « »99* ··« 999«
999 99 99 99 9 »99 999*
99 99 9 «9 99
611 mg 7a-(6-chlorhexyl)-lip-fluor-3-hydroxy-estra1,3,5(10)-trien-17-onu se rozpustí v 10 ml methanolu a opatrně se smísí se 166 mg natriumborhydridu. Po 15 minutách míchání při teplotě místnosti se vsázka dá do nasyceného roztoku chloridu sodného, extrahuje se methylenchloridem, vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého a ve vakuu se zahustí. Získá se takto 599 mg 7a-(6-chlorhexyl)-Ιΐβ-fluor-estra-1,3,5(10)-trien-3,17-diolu jako surový produkt, který se bez dalšího zpracování použije v následujícím stupni.
b) 11β-fluor-7a-(6-jodhexyl)-estra-1,3,5(10)-trien-3,17-diol
599 mg 7a-(6-chlorhexyl)-Ιΐβ-fluor-estra-1,3,5(10)-trien-3,17-diolu se rozpustí v 10 ml ethylmethylketonu, smísí se se 675 mg jodidu sodného a míchá se přes noc při teplotě lázně 90 °C . Pro zpracování se reakční směs ochladí na teplotu místnosti, vyjme se do ethylesteru kyseliny octové, jednou se extrahuje 10% roztokem thiosíranu sodného, promyje se roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého a ve vakuu se zahustí. Získá se takto 691 mg Ιΐβ-fluor-7a-(6-jodhexyl)-estra-1,3,5(10)-trien-3,17-diolu jako surového produktu, který se bez dalšího čištění použije v následujícím stupni.
c) Ιΐβ-fluor-7a-{6-[methyl-(7,7,8,8,8-pentafluor-oktyl)amino] -hexyl}-estra-l ,3,5(10) -trien-3,17β-άίο1
Roztok 690 mg l^-fluor-7a-(6-j odhexyl)-estra-1,3,5(10)-trien-3,17-diolu v 15 ml l-methyl-2-pyrrolidinonu se míchá po dobu 3 hodin při teplotě lázně 80 °C s 810 mg methyl-(7,7,8,8,8-pentafluor-oktyl)-aminu. Pro
zpracování se vsázka dá do nasyceného roztoku chloridu sodného, extrahuje se diethyletherem, vysuší se pomoci bezvodého síranu sodného, ve vakuu se zahustí a chromatografuje se na silikagelu za použití systému dichlormethan/methylalkohol/amoniak (25%). Získá se takto 576 mg Ιΐβ-fluor-7a-{6-[methyl-(7,7,8,8,8-pentafluor-oktyl)-amino]-hexyl}-estra-1 , 3 , 5 (10) -trien-3 , 17p-diolu ve formě pěnovité látky. [a]D =+42° (c = 0,5 CHC13).
Příklad 14
Ιΐβ-fluor-7a-{5-[methyl-(7,7,8,8,9,9,10,10,10-nonafluordecyl)-amino]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-άίο1
Roztok 466 mg 7a-(5-brompentyl)-lip-fluor-estra-1,3,5(10)-trien-3,17-diolu v 10 ml 1-methyl-2-pyrrolidinonu se míchá po dobu 3 hodin při teplotě lázně 80 °C s 1,0 g methyl-(7,7,8,8,9,9,10,10,10-nonafluor-decyl)-aminu. Pro zpracování se vsázka dá do nasyceného roztoku chloridu sodného, extrahuje se diethyletherem, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, ve vakuu se odpaří a získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití systému ethylacetát/methylalkohol. Získá se takto 546 mg Ιΐβ-fluor-7a-{5-[methyl-(7,7,8,8,9,9,10,10,10-nonafluor-decyl) -amino]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trien-3,17p-diolu ve formě pěnovité látky.
[a]D = + 39 ° (c = 0,5 CHC13).
Příklad 15
11β-fluor-7a-{5-[methyl-(7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,12,12,12• · • · · · • · • · · ·
tridekafluor-dodecyl)-amino]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trien3,17p-diol
Roztok 466 mg 7a-(5-brompentyl)-lip-fluor-estra-1,3,5(10)-trien-3,17-diolu v 10 ml l-methyl-2-pyrrolidinonu se míchá po dobu 3 hodin při teplotě lázně 80 °C s 1,3 g methyl-(7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,12,12,12-tridekafluordodecyl) -aminu . Pro zpracování se vsázka dá do nasyceného roztoku chloridu sodného, extrahuje se diethyletherem, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, ve vakuu se odpaří a získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití systému ethylacetát/methylalkohol. Získá se takto 628 mg Ιΐβ-fluor-7a-{5-[methyl-(7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,12, 12,12-tridekafluor-dodecyl)-amino]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trien-3,17p-diolu ve formě pěnovité látky.
[a]D =+24° (c — 0,5 CHC13).
Příklad 16
Ιΐβ-fluor-7a-(5-[ (7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,12,12,13,13,14,14 , 14-heptadekafluor-tetradecyl)-methyl-amino]-pentyl}-estra1,3,5(10)-trien-3,17β-1ϊο1
Roztok 431 mg 7a-(5-brompentyl)-Ιΐβ-fluor-estra-1,3,5(10)-trien-3,17-diolu v 10 ml l-methyl-2-pyrrolidinonu se míchá po dobu 3 hodin při teplotě lázně 80 °C s 1,6 g (7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,12,12,13,13,14,14,14-heptadekafluor-tetradecyl)-methyl-aminu. Pro zpracování se vsázka dá do nasyceného roztoku chloridu sodného, extrahuje se diethyletherem, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, ve vakuu se odpaří a získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití systému ethylacetát/methylalkohol.
• » «I ···· • · 9 9 • · · 9 * 9 * • 9 9 ·
Získá se takto 318 mg Ιΐβ-fluor-7a-{5-[(7,7,8,8,9,9, 10,10,11,11,12,12,13,13,14,14,14-heptadecylfluor-tetradecyl)-methyl-amino]-pentyl}-estra-l,3,5(10)-trien-3,17β-ΰίolu ve formě pěnovité látky.
[a]D = + 23 ° (c = 0,5 CHC13).
Příklad 17
11β-fluor-7a-{5 - [(3,4,4,5,5,5-hexafluor-pent-2-enyl)methyl-amino]-pentyl}-estra-l,3,5(10)-trien-3,17β-0ίοί
a) Ιΐβ-fluor-7a-{5-[(3,4,4,5,5,5-hexafluor-pent-2-enyl)methyl-amino]-pentyl}-3-hydroxy-estra-l,3,5(10)-trien17-on
880 mg Ιΐβ-fluor-3-hydroxy-7a-(5-jodpentyl)-estra1,3,5(10)-trien-17-onu a 1,26 g (3,4,4,5,5,5-hexafluor-pent-2-enyl)-methyl-aminu se rozpustí ve 20 ml N-methylpyrrolidonu a míchá se po dobu 3 hodin při teplotě lázně 80 °C. Potom se reakční roztok ochladí na teplotu místnosti, dá se do nasyceného roztoku chloridu sodného, extrahuje se diethyletherem a ve vakuu se zahustí. Získá se takto 1,86 g 11β-fluor-7a-{5-[(3,4,4,5,5,5-hexafluor-pent-2-enyl)methyl-amino]-pentyl}-3-hydroxy-estra-l,3,5(10)-trien-17-onu jako surový produkt, který se bez čištění používá v následujícím stupni.
b) 11β-fluor-7a-{5-[(3,4,4,5,5,5-hexafluor-pent-2-enyl)methyl-amino]-pentyl}-estra-l,3,5(10)-trien-3,17β-όίο1
1,86 g Ιΐβ-fluor-7a-{5-[(3,4,4,5,5,5-hexafluor-pent• · · · • · · · • · « ♦
-2-enyl)-methyl-amino]-pentyl}-3-hydroxy-estra-l,3,5(10)-trien-17-onu se rozpustí v 15 ml methanolu a opatrně se smísí se 222 mg natriumborhydridu. Po patnáctiminutovém míchání při teplotě místnosti se vsázka dá do nasyceného roztoku chloridu sodného, extrahuje se methylenchloridem, vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého a ve vakuu se zahustí. Po chromatografii surového produktu na silikagelu za použití gradientu hexan/ethylacetát a ethylacetát/aceton se získá 241 mg Ιΐβ-fluor-7a-{5-[(3,4,4,5,5,5-hexafluor-pent-2-enyl)-methyl-amino]-pentyl}-estra-l,3,5(10)-trien-3,17β-ΰίο1η s teplotou tání 122 °C .
[a]D =+47° (c = 0,5 CHC13).
Příklad 18
11β-fluor-Ία-{5-[methyl-(3,4,4,5,5,6,6,6-oktafluor-hex-2enyl)-amino]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-ά1ο1
a) 11β-fluor-3-hydroxy-Ία-{5-[methyl-(3,4,4,5,5,6,6,6-oktafluor-hex-2-enyl)-amino]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trien17-on
880 mg l^-fluor-3-hydroxy-7a-(5-jodpentyl)-estra-1,3,5(10)-trien-17-onu a 2,21 g methyl-(3,4,4,5,5,6,6,6-oktafluor-hex-2-enyl)-aminu se rozpustí ve 20 ml N-methylpyrrolidonu a míchá se po dobu jedné hodiny při teplotě lázně 80 °C . Potom se reakční roztok ochladí na teplotu místnosti, dá se do nasyceného roztoku chloridu sodného, extrahuje se diethyletherem, vysuší se a ve vakuu se zahustí. Získá se takto 1,69 g Ιΐβ-fluor-3-hydroxy-7a-{5-[methyl-(3,4,4,5,5,6,6,6-oktafluor-hex-2-enyl)-amino]-pentyl}-es• · · · • · · ·
tra-1,3,5(10)-trien-17-onu jako surový produkt, který se bez čištění použije v následujícím stupni.
b) Ιΐβ-fluor-7a-{5-[methyl-(3,4,4,5,5,6,6,6-oktafluor-hex-2-enyl)-amino]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-0ίο1
1,7 g Ιΐβ-fluor-3-hydroxy-7a-{5-[methyl-(3,4,4,5,5,6,
6,6-oktafluor-hex-2-enyl)-amino]-pentyl}-estra-l,3,5(10)-trien-17-onu se rozpustí v 15 ml methanolu a opatrně se smísí se 222 mg natriumborhydridu. Po patnáctiminutovém míchání při teplotě místnosti se vsázka dá do nasyceného roztoku chloridu sodného, extrahuje se methylenchloridem, vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého a ve vakuu se zahusti. Po chromatografií surového produktu na silikagelu za použití ethylesteru kyseliny octové jako eluentu se získá 84 mg Ιΐβ-fluor-7a-{5-[methyl-(3,4,4,5,5,6,6,6-oktafluorhex -2-enyl) -amino]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-ΰίolu s teplotou tání 130 °C .
Příklad 19
7a-{5-[(3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,8-dodekafluor-okt-2-enyl)methyl-amino]-pentyl}-11β-fluor-estra-1,3,5(10)-trien3,17β-ΰίο1
a) 7a-{5-[(3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,8-dodekafluor-okt-2enyl)-methyl-amino]-pentyl}-l^-fluor-3-hydroxy-estra1,3,5(10)-trien-17-on
880 mg Ιΐβ-fluor-3-hydroxy-7a-(5-jodpentyl)-estra-1,3,5(10)- trien-17-onu a 2,23 g (3,4,4,5,5,6,6,7,7,
8,8,8-dodekafluor-okt-2-enyl)-methyl-aminu se rozpustí ve • · · · • · « · ml N-methylpyrrolidonu a míchá se po dobu jedné hodiny při teplotě lázně 80 °C. Potom se reakční roztok ochladí na teplotu místnosti, dá se do nasyceného roztoku chloridu sodného, extrahuje se diethyletherem, vysuší se a ve vakuu se zahustí. Získá se takto 2,47 g 7a-{5-[(3,4,4,5,5,6,6, 7,7,8,8,8-dodekafluor-okt-2-enyl)-methyl-amino]-pentyl}-Ιΐβ-fluor-3-hydroxy-estra-l,3,5(10)-trien-17-onu jako surový produkt, který se bez čištění použije v příštím stupni .
b) 7a-{5-[(3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,8-dodekafluor-okt-2-enyl)methyl-amino]-pentyl}-l^-fluor-estra-l,3,5(10)-trien-3,17β-άίο1
2,4 g 7a-{5-[ (3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,8-dodekafluor-okt-2-enyl)-methyl-amino]-pentyl}-11β-fluor-3-hydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-17-onu se rozpustí v 15 ml methanolu a opatrně se smísí se 222 mg natriumborhydridu. Po patnáctiminutovém míchání při teplotě místnosti se vsázka dá do nasyceného roztoku chloridu sodného, extrahuje se methylenchloridem, vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého a ve vakuu se zahustí. Po chromatografií surového produktu na silikagelu za použití ethylesteru kyseliny octové jako eluentu se získá 319 mg 7a-{5-[(3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,8-dodekafluor-okt-2-enyl)-methyl-amino]-pentyl}-l^-fluor-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-ΰϊο1η ve formě pěnovité látky. [a]D = + 37 ° (c = 0,5 CHC13).
Příklad 20
11β-fluor-7a-{5-[(3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,10-hexadekafluor-dek-2-enyl)-methyl-amino]-pentyl}-estra-1,3,5(10)61 ·· • ♦ » 9 • · · · trien-3,17p-diol
a) Ιΐβ-fluor-7a-{5-[(3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,10hexadekafluor-dek-2-enyl)-methyl-amino]-pentyl}- 3hydroxy-estra-l,3,5(10)-trien-17-on
880 mg Ιΐβ-fluor-3-hydroxy-7a-(5-jodpentyl)-estra-1,3,5(10)-trien-17-onu a 1,83 g (3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,
9.10.10.10- hexadekafluor-dek-2-enyl)-methyl-aminu se rozpustí ve 20 ml N-methylpyrrolidonu a míchá se po dobu jedné hodiny při teplotě lázně 80 °C. Potom se reakční roztok ochladí na teplotu místnosti, dá se do nasyceného roztoku chloridu sodného, extrahuje se diethyletherem, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se zahustí. Po chromatografií surového produktu na silikagelu za použití ethylesteru kyseliny octové jako eluentu se získá 1,2 g Ιΐβ-fluor-7a-{5-[(3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,10hexadekafluor-dek-2-enyl)-methyl-amino]-pentyl}-3-hydroxyestra-1,3,5(10)-trien-17-onu.
b) 11β-fluor-7a-{5-[(3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,10hexadekafluor-dek-2-enyl)-methyl-amino]-pentyl}-estra1,3,5(10)-trien-3,17p-diol
1,1 g llp-fluor-7a-{5-[(3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,
10.10.10- hexadekafluor-dek-2-enyl)-methyl-amino]-pentyl}-3-hydroxy-estra-l,3,5(10)-trien-17-onu se rozpustí v 10 ml methanolu a opatrně se smísí se 148 mg natriumborhydridu.
Po patnáctiminutovém míchání při teplotě místnosti se vsázka dá do nasyceného roztoku chloridu sodného, extrahuje se methylenchloridem, vysuší se pomoci bezvodého síranu hořečnatého a ve vakuu se zahustí. Po chromatografií surového produktu na silikagelu za použití gradientu hexan/ethyl• · · 0 • · · · • · · • · · Φ · · ·
0 » 0* · 0 acetát a ethylacetát/aceton se získá 127 mg lip-fluor-7a-{5-[(3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,10-hexadekafluor-dek-2-enyl)-methyl-amino]-pentyl}-estra-l,3,5(10)-trien-3,17β-diolu ve formě pěnovité látky.
[a]D = + 35 ° (c = 0,5 CHC13).
Výroba výchozích sloučenin (3,4,4,5,5,5-hexafluor-pent-2-enyl)-methyl-amin
V roztoku 2,6 ml 1,1,1,2,2,3,3-heptafluor-5-jod-pentanu ve 20 ml tetrahydrofuranu se při teplotě -40 °C kondensuje 3,55 g methylaminu a míchá se přes noc při teplotě místnosti v tlakovém reaktoru. Potom se tlakový reaktor při teplotě -30 °C otevře a nechá se přejít na teplotu místnosti aby se přebytečný methylamin odpařil. Potom se reakční roztok smísí s diethyletherem, promyje se nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého a ve vakuu se zahustí. Získá se takto 1,26 g (3,4,4,5,5,5-hexafluor-pent-2-enyl)-methyl -aminu jako surový produkt.
Methyl-(3,4,4,5,5,6,6,6-oktafluor-hex-2-enyl)-amin
V roztoku 2,96 ml 1,1,1,2,2,3,3,4,4 nonafluor-6-jod-hexanu ve 20 ml bezvodého tetrahydrofuranu se při teplotě -40 °C kondensuje 2,36 g methylaminu a míchá se přes noc při teplotě místnosti v tlakovém reaktoru. Potom se tlakový reaktor při teplotě -30 °C otevře a nechá se přejít na teplotu místnosti aby se přebytečný methylamin odpařil. Potom se reakční roztok smísí s diethyletherem, promyje se nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se
Λ « · ·
4
pomocí bezvodého síranu hořečnatého a ve vakuu se zahustí. Získá se takto 2,21 g methyl-(3,4,4,5,5,6,6,6-oktafluor-hex-2-enyl)-aminu jako surový produkt.
(3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,8-dodekafluor-okt-2-enyl)-methyl-amin
V roztoku 2,82 ml 1,1,1,2,2,3,3,4,4,5,5,6,6 tridekafluor-8-jod-oktanu ve 20 ml tetrahydrofuran se při teplotě -40 °C kondensuje 2,44 g methylaminu a míchá se přes noc při teplotě místnosti v tlakovém reaktoru. Potom se tlakový reaktor při teplotě -30 °C otevře a nechá se přejít na teplotu místnosti aby se přebytečný methylamin odpařil. Potom se reakční roztok smísí s diethyletherem, promyje se nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého a ve vakuu se zahustí. Získá se takto 2,23 g (3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,8-dodekafluor-okt-2-enyl)methyl-aminu jako surový produkt.
(3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,10-hexadekafluor-dec-2-enyl)-methyl-amin
V roztoku 2,86 g 1,1,1,2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8heptadekafluor-10-jod-oktanu ve 20 ml tetrahydrofuranu se při teplotě -40 °C kondensuje 3,84 g methylaminu a míchá se přes noc při teplotě místnosti v tlakovém reaktoru. Potom se tlakový reaktor při teplotě -30 °C otevře a nechá se přejít na teplotu místnosti aby se přebytečný methylamin odpařil. Potom se reakční roztok smísí s diethyletherem, promyje se nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého a ve vakuu se zahustí. Získá se takto 1,83 g (3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,10-hexadekafluor-dec-2-enyl)-methyl-aminu jako surový produkt.
·· ·· • ♦ · · · 9 · f · * · • · 9 9
Methyl-(4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,9-tridekafluor-nonyl)-amin
a) 4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,9-tridekafluor-nonyltosylát
2,33 ml 4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,9-tridekafluor-nonan-1-olu se rozpustí ve 20 ml absolutního pyridinu, při teplotě 0 °C se smísí se 2,48 g p-toluensulfonylchloridu a míchá se po dobu 3 hodin za chladu. Potom se reakční směs vmíchá do vody, extrahuje se dichlormethanem, vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého a ve vakuu se zahustí.
Po čištění pomocí sloupcové chromatografie na silikagelu za použití gradientu hexan/ethylacetát se získá 3,86 g
4.4.5.5.6.6.7.7.8.8.9.9.9- tridekafluor-nonyltosylátu ve formě čiré olej ovité látky.
b) methyl-(4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,9-tridekafluor-nonyl)amin
V roztoku 3,86 g 4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,9-tridekafluor-nonyltosylátu v 10 ml tetrahydrofuranu se při teplotě -20 °C kondensuje 4,44 g methylaminu a míchá se přes noc při teplotě místnosti v tlakovém reaktoru. Potom se tlakový reaktor při teplotě -20 °C otevře a nechá se přejít na teplotu místnosti aby se přebytečný methylamin odpařil. Potom se reakční roztok smísí s dichlormethanem, promyje se vodou, vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého a ve vakuu se zahustí. Získá se takto 2,38 g methyl-(4,4,5,5,
6.6.7.7.8.8.9.9.9- tridekafluor-nonyl)-aminu jako surový produkt.
(4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,ll-heptadekafluor-undecyl)-methyl-amin
a) 4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,ll-heptadekafluorundecyltosylát
4,78 g 4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,ll-heptadekaf luor-undekan-l-olu se rozpustí ve 20 ml absolutního pyridinu, při teplotě 0 °C se smísí se 2,48 g p-toluensulf onylchloridu a míchá se za chladu po dobu 3 hodin.
Potom se reakční směs vmíchá do vody, extrahuje se dichlormethanem, vysuší se pomoci bezvodého síranu hořečnatého a ve vakuu se zahustí. Po čištění pomocí sloupcové chromatografie na silikagelu za použití gradientu hexan/ethylacetát se získá 4,3 g 4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,11-heptadekafluor-undecyltosylátu ve formě čiré olej ovité kapaliny.
b) (4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,ll-heptadekafluorundecyl)-methyl-amin
V roztoku 4,3 g 4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,11,11, 11-heptadekafluor-undecyltosylátu v 10 ml tetrahydrofuranu se při teplotě -20 °C kondensuje 3,95 g methylaminu a míchá se přes noc při teplotě místnosti v tlakovém reaktoru. Potom se tlakový reaktor při teplotě -20 °C otevře a nechá se přejít na teplotu místnosti aby se přebytečný methylamin odpařil. Potom se reakční roztok smísí s dichlormethanem, promyje se vodou, vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého a ve vakuu se zahustí. Získá se takto 3,1 g (4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,ll-heptadekafluor-undecyl)-methyl-aminu jako surový produkt.
Methyl-(7,7,8,8,8-pentafluor-oktyl)-amin
a) 7,7,8,8,8-pentafluor-oktyltosylát • •99 ™ 66 *«···· 99·· • •••9 ·· 9 9 * 99
1,6 ml 7,7,8,8,8-pentafluor-oktan-l-olu se rozpustí ve 20 ml absolutního pyridinu, při teplotě 0 °C se smísí se 2,48 g p-toluensulfonylchloridu a reakční směs se míchá po dobu 3 hodin za chladu. Potom se reakční směs vmíchá do vody, extrahuje se dichlormethanem, vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého a ve vakuu se zahustí. Po čištění pomocí sloupcové chromatografie na silikagelu za použití gradientu hexan/ethylacetát se získá 2,92 g 7,7,8,8,8-pentafluor-oktyltosylátu ve formě čiré olej ovité kapaliny.
b) methyl-(7,7,8,8,8-pentafluor-oktyl)-amin
V roztoku 2,9 g 7,7,8,8,8-pentafluor-oktyltosylátu v 10 ml absolutního tetrahydrofuranu se při teplotě -20 °C kondensuje 4,0 g methylaminu a míchá se přes noc při teplotě místnosti v tlakovém reaktoru. Potom se tlakový reaktor při teplotě -20 °C otevře a nechá se přejít na teplotu místnosti, aby se přebytečný methylamin odpařil. Potom se reakční roztok smísí s dichlormethanem, promyje se vodou, vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého a ve vakuu se zahustí. Získá se takto 1,58 g methyl-(7,7,8,8,8-pentafluor-oktyl)-aminu jako surový produkt.
Methyl-(7,7,8,8,9,9,10,10,10-nonafluor-decyl)-amin
a) 7,7,8,8,9,9,10,10,10-nonafluor-decyltosylát
2,27 ml 7,7,8,8,9,9,10,10,10-nonafluor-děkan-1-olu se rozpustí ve 20 ml absolutního pyridinu, při teplotě 0 °C se smísí se 2,48 g p-toluensulfonylchloridu a reakční směs se míchá po dobu 3 hodin za chladu. Potom se reakční směs vmíchá do vody, extrahuje se dichlormethanem, vysuší se po- 67 mocí bezvodého síranu hořečnatého a ve vakuu se zahustí. Po čištěni pomocí sloupcové chromatografie na silikagelu za použití gradientu hexan/ethylacetát se získá 3,89 g 7,7,8,8,9,9,10,10,10-nonafluor-decyltosylátu ve formě čiré olejovité kapaliny.
b) methyl-(7,7,8,8,9,9,10,10,10-nonafluor-decyl)-amin
V roztoku 3,89 g 7,7,8,8,9,9,10,10,10-nonafluor-decyltosylátu v 10 ml absolutního tetrahydrofuranu se při teplotě -20 °C kondensuje 4,12 g methylaminu a míchá se přes noc při teplotě místnosti v tlakovém reaktoru. Potom se tlakový reaktor při teplotě -20 °C otevře a nechá se přejít na teplotu místnosti, aby se přebytečný methylamin odpařil. Potom se reakční roztok smísí s dichlormethanem, promyje se vodou, vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého a ve vakuu se zahustí. Získá se takto 2,63 g methyl- (7 , 7 , 8 , 8 , 9 , 9 , 10 , 10 , 10-nonaf luor-decyl) -aminu jako surový produkt.
Methyl - (7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,12,12,12-tridekafluor-dodecyl)-amin
a) 7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,12,12,12-tridekafluor-dodecyltosylát
2,76 ml 7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,12,12,12-tridekafluordodekan-l-olu se rozpustí ve 20 ml absolutního pyridinu, při teplotě 0 °C se smísí se 2,48 g p-toluensulfonylchloridu a reakční směs se míchá po dobu 3 hodin za chladu.
Potom se reakční směs vmíchá do vody, extrahuje se dichlormethanem, vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého a ve vakuu se zahustí. Po čištění pomocí sloupcové chromatogra• · 99 9· • 9 • ·
9
9
9
9 9 9 9
9 · 9 9
9 9 9 9 ·
9 9 9 9 » 9 9 99 fie na silikagelu za použití gradientu hexan/ethylacetát se získá 4,33 g 7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,12,12,12-tridekafluordodecyltosylátu ve formě čiré olej ovité kapaliny.
b) methyl-(7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,12,12,12-tridekafluordodecyl)-amin
V roztoku 4,33 g 7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,12,12,12-tridekafluor-dodecyltosylátu v 10 ml absolutního tetrahydrofuranu se při teplotě -20 °C kondensuje 2,23 g methylaminu a míchá se přes noc při teplotě místnosti v tlakovém reaktoru. Potom se tlakový reaktor při teplotě -20 °C otevře a nechá se přejít na teplotu místnosti, aby se přebytečný methylamin odpařil. Potom se reakční roztok smísí s dichlormethanem, promyje se vodou, vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého a ve vakuu se zahustí. Získá se takto 3,2 g methyl-(7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,12,12,12-tridekafluor-dodecyl)-aminu jako surový produkt.
(7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,12,12,13,13,14,14,14-heptadekafluor-tetradecyl)-methyl-amin
a) 7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,12,12,13,13,14,14,14-heptadekafluor-tetradecyltosylát
5,2 g 7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,12,12,13,13,14,14,14-heptadekafluor-tetradekan-l-olu se rozpustí ve 20 ml absolutního pyridinu, při teplotě 0 °C se smísí se 2,48 g p-toluensulfonylchloridu a reakční směs se míchá po dobu 3 hodin za chladu. Potom se reakční směs vmíchá do vody, extrahuje se dichlormethanem, vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého a ve vakuu se zahustí. Po čištění pomocí sloupcové chrómatografie na silikagelu za použití gradientu • · · · · · 4 «· · 44 ·· hexan/ethylacetát se získá 5,72 g 7,7,8,8,9,9,10,10,11,
11.12.12.13.13.14.14.14- heptadekafluor-tetradecyltosylátu ve formě čiré olej ovité kapaliny.
b) (7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,12,12,13,13,14,14,14-heptadekafluor-tetradecyl)-methyl-amin
V roztoku 5,72 g 7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,12,12,13,13,
14.14.14- heptadekafluor-tetradecyltosylátu v 10 ml absolutního tetrahydrofuranu se při teplotě -20 °C kondensuje 3,78 g methylaminu a míchá se přes noc při teplotě místnosti v tlakovém reaktoru. Potom se tlakový reaktor při teplotě -20 °C otevře a nechá se přejít na teplotu místnosti, aby se přebytečný methylamin odpařil. Potom se reakční roztok smísí s dichlormethanem, promyje se vodou, vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého a ve vakuu se zahustí. Získá se takto 4,29 g (7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,12,12,13,13,14,
14.14- heptadekafluor-tetradecyl)-methyl-aminu jako surový produkt.
Příklad 21
11β-fluor-Ία-{5-[methyl-(3-fenoxy-propyl)-amino]-pentyl}estra-1,3,5(10) - trien-3,17β-άίο1
a) 7a-(5-chlorpentyl)-Ιΐβ-fluor-estra-1,3,5(10)-trien3,17β-0ίο1
5,0 g 7a-(5-chlorpentyl)-l^-fluor-3-hydroxy-estra1,3,5(10)-trien-17-onu se rozpustí ve 100 ml methanolu a při teplotě 0 °C se po částech smísí s 0,96 g natriumborhydridu. Po třicetiminutovém míchání při teplotě 0 °C
0
0
000 000 0000 00000 0· 0 ·· * ♦ se reakční směs dá do polonasyceného roztoku chloridu sodného, třikrát se extrahuje ethylesterem kyseliny octové a jednou se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného. Po vysušení pomocí bezvodého síranu hořečnatého se ve vakuu zahustí. Po preparativní sloupcové chromatografii na silikagelu za použití gradientu hexan/ethylacetát se získá 4,29 g 7a-(5-chlorpentyl)-Ιΐβ-fluor-estra-l,3,5(10)-trien3,17β^ϊο1η.
b) 11β-fluor-7a-(5-j odpentyl)-estra-1,3,5(10)-trien-3,17βdiol
4,29 g 7a-(5-chlorpentyl)-Ιΐβ-fluor-estra-l,3,5(10)-trien-3,17β-0ίο1η se rozpustí v 60 ml ethylmethylketonu, smísí se se 4,91 g jodidu sodného a míchá se přes noc při teplotě 90 °C. Pro zpracování se reakční směs ochladí na teplotu místnosti, vmíchá se do vody, třikrát se extrahuje ethylesterem kyseliny octové, promyje se roztokem thiosíranu, vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého a ve vakuu se zahustí. Získá se takto 5,16 g l^-fluor-7a-(5-jodpentyl)-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-0ίο1η jako surový produkt, který se bez dalšího čištění použije v následujícím stupni.
c) 11β-fluor-7a-{5-[methyl-(3-fenoxy-propyl)-amino]pentyl}·-estra-1,3,5 (10) -trien-3,17β-0ίο1
Roztok 486 mg l^-fluor-7a-(5-jodpentyl)-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β^ίο1η v 10 ml l-methyl-2-pyrrolidinonu se míchá se 600 mg methyl-(3-fenoxy-propyl)-aminu po dobu 3 hodin při teplotě lázně 80 °C. Potom se vsázka dá do nasyceného roztoku chloridu sodného, extrahuje se diethyletherem, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, ve vakuu se odpaří a chromatografuje se na silikagelu za použi• 4» · • · 0 ♦ • · · · • · 0 · «0 · • · · 0 • 0 0 0 ·· 00 tí systému methylenchlorid/methylalkohol/amoniak. Získá se takto 443 mg lip~fluor-7a-{5-[methyl-(3-fenoxy-propyl)-amino] -pentyl} -estra-1 , 3 , 5 (10) -trien-3 , 17p-diolu ve formě pěnovité látky.
[a]D = + 47 ° (c = 0,5 CHC13).
Příklad 22
7a-{5-[(3-benzyloxy-propyl)-methyl-amino]-pentylj-ΙΙβfluor-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-0ϊο1
Roztok 486 mg l^-fluor-7a-(5-jodpentyl)-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-ΰίο1η v 10 ml l-methyl-2-pyrrolidinonu se míchá s 540 mg (3-benzyloxy-propyl)-methyl-aminu po dobu 3 hodin při teplotě lázně 80 °C. Potom se vsázka dá do nasyceného roztoku chloridu sodného, extrahuje se diethyletherem, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, ve vakuu se zahustí a chromatografuje se na silikagelu za použití systému methylenchlorid/methylalkohol/amoniak.
Získá se takto 237 mg 7a-{5-[(3-benzyloxy-propyl)-methyl-amino]-pentyl}-11β-fluor-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diolu ve formě pěnovité látky.
[a]D = + 48 ° (c = 0,5 CHC13).
Výroba výchozích sloučenin
Methyl-(3-fenoxy-propyl)-amin
V roztoku 1,6 ml 3-fenoxy-propylbromidu v 15 ml bezvodého tetrahydrofuranu se při teplotě -78 °C kondensuje 3,57 g methylaminu a míchá se přes noc při teplotě míst«· »♦#·
nosti v tlakovém reaktoru. Potom se tlakový reaktor při teplotě -20 °C otevře a nechá se přejit na teplotu místnosti, aby se přebytečný methylamin odpařil. Potom se reakční roztok dá do nasyceného roztoku chloridu sodného, extrahuje se diethyletherem, vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého a ve vakuu se zahustí. Získá se takto 2,01 g methyl-(3-fenoxy-propyl)-aminu jako surový produkt, který se bez dalšího čištění použije v následujícím stupni.
(3-benzyloxy-propyl)-methyl-amin
V roztoku 1,8 ml (3-brom-propoxymethyl)-benzenu v 15 ml bezvodého tetrahydrofuranu se při teplotě -78 °C kondensuje 3,57 g methylaminu a míchá se přes noc při teplotě místnosti v tlakovém reaktoru. Potom se tlakový reaktor při teplotě -20 °C otevře a nechá se přejít na teplotu místnosti, aby se přebytečný methylamin odpařil. Potom se reakční roztok dá do nasyceného roztoku chloridu sodného, extrahuje se diethyletherem, vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého a ve vakuu se zahustí. Získá se takto 1,91 g (3-benzyloxy-propyl)-methyl-aminu jako surový produkt, který se bez dalšího čištění použije v následujícím stupni.
Příklad 23
Ιΐβ-fluor-7a-{5-[N-methyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluorpentyloxy)-propylamino]-pentyl}-estra-l,3,5(10)-trien3,17β-0ίο1
a) Ιΐβ-fluor-7a-(5-brompentyl)-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)estra-1,3,5(10)-trien-17-on • fc fcfcfcfc ·«*·· fcfc · fc · fcfc · · • fcfcfcfc • fcfc fcfc • fcfc fcfc »· fc· «· • * fcfc · • fcfcfcfc • fcfc fcfc 9 « fcfcfcfc « fcfc fcfc
8,4 g l^-fluor-7a-(5-brompentyl)-3-hydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-17-onu se nechá reagovat při teplotě místnosti v 90 ml tetrahydrofuranu s 9,0 ml 3,4-dihydropyranu a 805 mg hydrátu kyseliny p-toluensulfonové. Po 7 hodinách se přidá 1 ml triethylaminu, zředí se ethylesterem kyseliny octové, promyje se nasyceným roztokem chloridu sodného do neutrální reakce a vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného. Po chromatografií na silikagelu za použití gradientu hexan/ethylacetát se získá 7,6 g Ιΐβ-fluor-7a-(5-brompentyl)-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-estra-1,3,5(10)-trien-17-onu ve formě pěnovité látky.
b) Ιΐβ-fluor-7a-{5-[(3-terc-butyl-dimethylsilyloxypropyl)methylamino]-pentyl}-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-estra1,3,5(10)-trien-17-on
6,0 g l^-fluor-7a-(5-brompentyl)-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-estra-1,3,5(10)-trien-17-onu ve 130 ml dimethylformamidu se při teplotě 100 °C nechá reagovat s 5,7 g 1-N-methylamino-3-terč-butyl-dimethylsilyloxypropanu (vyrobeného z l-brom-3-hydroxypropanu reakcí s terč.-butyl-dimethylsilylchloridem na l-brom-3-terc.-butyl-dimethylsilyloxypropan a následující reakcí s methylaminem). Po 7 hodinách se zředí ethylesterem kyseliny octové, promyje se nasyceným roztokem chloridu sodného a ve vakuu se zahustí.
Po chromatografií surového produktu na silikagelu za použití gradientu methylenchlorid/methylalkohol se získá 4,5 g 11β-fluor-7a-{5-[(3-terc-butyl-dimethylsilyloxypropyl)-methylamino] -pentyl}-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-estra-1,3,5(10)-trien-17-onu ve formě olejovité kapaliny.
c) l^-fluor-7a-{5-[(3-hydroxypropyl)-methylamino]-pentyl}- 74 • · · · • ·
estra-1,3,5(10)-trien-17-on
2,3 g Ιΐβ-fluor-7a-{5-[(3-terc-butyl-dimethylsilyloxypropyl)-methylamino]-pentyl}-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-estra-1,3,5(10)-trien-17-onu ve 23 ml tetrahydrofuranu se při teplotě místnosti nechá reagovat se 6 ml roztoku tetrabutylamoniumfluoridu (1 M v tetrahydrofuranu). Po 2 hodinách se reakční směs zředí ethylesterem kyseliny octové, promyje se nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se a ve vakuu se zahustí. Po chromatografií surového produktu na silikagelu za použití gradientu methylenchlorid/methylalkohol se získá 1,5 g Ιΐβ-fluor-7a-{5-[(3-hydroxypropyl)-methylamino]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trien-17-onu ve formě pěnovité látky.
d) 11β-ί1ηοΓ-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-7α-{5-[N-methyl-N3-(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl-oxy)-propylamino]-pentyl}estra-1,3,5(10)-trien-17-on
K 710 mg Ιΐβ-fluor-7a-{5-[(3-hydroxypropyl)-methylamino] -pentyl}-estra-1,3,5(10)-trien-17-onu v 10 ml toluenu se při teplotě místnosti přidá 1,8 g pentafluorpentyljodidu, 10 ml 40% hydroxidu sodného a 465 mg tetrabutylamoniumhydrogensulfátu. Po 6 dnech se reakční směs dá do směsi ledu a vody, extrahuje se ethylesterem kyseliny octové, promyje se nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se a ve vakuu se zahustí. Po chromatografií surového produktu na silikagelu za použití gradientu methylenchlorid/ methylalkohol se získá 123 mg l^-fluor-3-(tetrahydropyran- 2-yloxy)-7a-{5-[N-methyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluorpentyloxy)-propylamino]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trien-17-onu ve formě olej ovité kapaliny.
• · · ·
e) Ιΐβ-fluor-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-7α-{5-[N-methyl-N3-(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl-oxy)-propylamino]-pentyl}εδΐΓη-1,3,5(10)-ΐΓίεη-17β-ο1
120 mg Ιΐβ-fluor-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-7a-{5-[N-methyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluorpentyloxy)-propylamino]-pentyl}-estra-l,3,5(10)-trien-17-onu se redukuje ve směsi 1 ml tetrahydrofuranu, 0,6 ml ethylalkoholu a 0,3 ml vody pomocí 20 mg natriumborhydridu. Po jedné hodině se reakčni směs zředí ethylesterem kyseliny octové, promyje se vodou do neutrální reakce, vysuší se a ve vakuu se zahustí. Získá se takto 76 mg Ιΐβ-fluor-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-7a-{5-[N-methyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluorpentyloxy)-propylamino]-pentyl}-estra-l,3,5(10)-ΐΓΐβη-17β-ο1η jako surový produkt.
f) 11β-ί1ηοΓ-7α-{5-[N-methyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluorpentyloxy) -propylamino]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trien3,17β-άίο1 mg Ιΐβ-fluor-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-7a-{5-[N-methyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluorpentyloxy)-propylamino]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-ΐΓΪβη-17β-ο1η v 1 ml methanolu a 0,1 ml vody se nechá reagovat s 50 mg kyseliny šťavelové při teplotě místnosti. Po 2 hodinách se reakční směs zředí methylenchloridem, promyje se nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se a ve vakuu se zahustí. Surový produkt se chromatografuje na silikagelu za použití gradientu methylenchlorid/methylalkohol, přičemž se získá 25 mg
11β-fluor-7a-{5-[N-methyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluorpentyloxy) -propylamino]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trien3,17β-0ΐο1η ve formě pěnovité látky.
• · · ·
Příklad 24
Ιΐβ-fluor-7a-[9-(4,4,5,5,5-pentafluorpentylsulfinyl)-nonyl]estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-0ίο1
a) 3,lla-diacetoxy-estra-3,5-dien-17-on
Ke 100 mg lla-hydroxy-estr-4-en-3,17-dionu v jednom litru anhydridu kyseliny octové se při teplotě místnosti přidá 10 g kyseliny p-toluensulfonové. Po pětihodinovém mícháni se roztok vmíchá do směsi ledu a vody, obsahující pyridin, vysrážený produkt se odsaje a promyje se vodou do neutrální reakce. Získaný vlhký surový produkt se smísí se 200 ml methzlalkoholu, míchá se po dobu 30 minut při teplotě -30 °C, krystalisát se odsaje, promyje se studeným methylalkoholem a vysuší se ve vakuu při teplotě 50 °C. Získá se takto 115 g 3,lla-diacetoxy-estra-3,5-dien-17-onu.
b) lla-acetoxy-estra-4,6-dien-3,17-dion
K 57 g 3,lla-diacetoxy-estra-3,5-dien-17-onu ve 470 ml N-methyl-2-pyrrolidinonu se přidá za chlazení ledem 48 ml 10% vodného roztoku octanu sodného a po částech 22,3 g 1,3-dibrom-5,5-dimethylhydantoinu. Po 30 minutách se přidá
16,7 g siřičitanu sodného, míchá se po dobu 15 minut při teplotě 0 °C, smísí se potom se 20 g bromidu lithného a 16 g uhličitanu lithného a reakční směs se míchá při teplotě 100 °C. Po dvou hodinách se reakční směs dá do směsi ledu a vody. Vysrážený produkt se odsaje, rozpustí se v methylenchloridu, promyje se vodou do neutrální reakce a usuší se. Surový produkt se překrystalisuje ze 200 ml ethylesteru kyseliny octové. Získá se takto 30 g lla-acetoxy- 77
-estra-4,6-dien-3,17-dionu s teplotou tání 246 - 248 °C.
c) lla-acetoxy-7a-(9-terc-butyldimethylsilyloxynonyl)estr-4~en-3,17-dion
Grignardův roztok ze 2,2 g hořčíkových hoblin a
34,2 g l-brom-9-terc-butyl-dimethyl-silyloxynonanu (vyrobený z 9-brom-l-nonanolu a terc-butyl-dimethylsilylchloridu) ve 140 ml tetrahydrofuranu se smísí při teplotě -30 °C s 8,8 g jodidu měďného. Po 30 minutách se přikape při stejné teplotě roztok 9 g lla-acetoxy-estra-4,6-dien-3,17-dionu ve směsi 64 ml tetrahydrofuranu a 10,6 ml 1,3-dimethyl-2-oxohexahydropyrimidinu (DMPU) , míchá se po dobu dvou hodin a potom se smísí se 6 ml ledové kyseliny octové Reakční směs se po 15 minutách zředí ethylesterem kyseliny octové, promyje se nasyceným roztokem chloridu amonného a vodou do neutrální reakce a vysuší se. Po chromatografií surového produktu na silikagelu za použití gradientu hexan/ ethylacetát se získá 6 g lla-acetoxy-7a-(9-terc-butyldimethylsilyloxynonyl)-estr- 4-en-3,17-dionu s teplotou tání 120 - 122 °C.
d) lla-acetoxy-7a-(9-hydroxynonyl)-estr-4-en-3,17-dion
19,9 g lla-acetoxy-7a-(9-terc-butyldimethylsilyloxynonyl)-estr-4-en-3,17-dionu v 90 ml methylalkoholu se při teplotě místnosti smísí se 20 ml 8% kyseliny sírové. Po
2,5 hodinách se reakční směs zředí ethylesterem kyseliny octové, promyje se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou do neutrální reakce a vysuší se. Po chromatografií surového produktu na silikagelu za použití gradientu methylenchlorid/aceton se získá 15,8 g lla-acetoxy-7a-(9-hydroxynonyl)-estr-4-en-3,17-dionu ve formě pěno- 78 • 4 4 4 4 »· ·*·· 4 4 44 «» 4 · * 4 4 4 4 · • 4 4 4 4 4 4 4 4
vité látky.
e) lla-acetoxy-7a-(9-chlornonyl)-estr-4-en~3,17-dion
15,8 g lla-acetoxy-7a-(9-hydroxynonyl)-estr-4-en-3,17-dionu se nechá reagovat v 65 ml acetonitrilu se 184 ml tetrachlormethanu a 17,9 g trifenylfosfinu při teplotě místnosti. Po 5 hodinách se reakční směs zředí methylenchloridem, promyje se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou do neutrální reakce a vysuší se. Surový produkt se chromatografuje na silikagelu za použití gradientu hexan/ethylacetát, přičemž se získá 7,8 g lla-acetoxy-7a-(9-chlornonyl)-estr-4-en-3,17-dionu s teplotou tání 113 - 115 °C.
f) 7a-(9-chlornonyl)-lla-hydroxy-estr-4-en-3,17-dion
6,0 g lla-acetoxy-7a-(9-chlornonyl)-estr-4-en-3,17-dionu se při teplotě 60 °C ve směsi 12 ml tetrahydrofuranu a 12 ml methylalkoholu zmýdelní pomocí 17 ml 1 N hydroxidu draselného. Po 3 hodinách se reakční směs zředí ethylesterem kyseliny octové, promyje se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou do neutrální reakce a vysuší se. Po chromatografií surového produktu na silikagelu za použití gradientu methylenchlorid/aceton se získá
3,2 g 7a-(9-chlornonyl)-lla-hydroxy-estr-4-en-3,17-dionu ve formě olej ovité kapaliny.
g) 7a-(9-chlornonyl)-Ιΐβ-fluor-estr-4-en-3,17-dion
K 6,7 g 7a-(9-chlornonyl)-lla-hydroxy-estr-4-en-3,17-dionu ve 35 ml ethylesteru kyseliny octové se při teplotě 0 °C přidá 3,3 ml 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7- 79 • · ·«· ·♦ ti ti · ti titi ·· • · · ti » · · ♦ ti * * · · · · ti ti ti · ti titititi· titititi· ti·· tititi titititi • ti ti ti« ·· ti titi ··
-enu a po kapkách 4 ml fluoridu kyseliny perfluorbutan-l-sulfonové. Po 2 hodinách se reakční směs zředí ethylesterem kyseliny octové, promyje se několikrát 2 N kyselinou chlorovodíkovou, neutralisuje se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a promyje se vodou. Surový produkt se chromatografuje na silikagelu za použití gradientu hexan/ ethylacetát, přičemž se získá 6,2 g Ία-(9-chlornonyl)-11β-fluor-estr-4-en-3,17-dionu ve formě olejovité kapaliny.
h) 7a-(9-chlornonyl)-Ιΐβ-fluor-3-hydroxy-estra-l,3,5(10)trien-17-dion
K 5,6 g 7a-(9-chlornonyl)-Ιΐβ-fluor-estr-4-en-3,17-dionu v 55 ml acetonitrilu se při teplotě 80 °C přikape roztok 5,5 g bromidu mědhatého a 1,1 g bromidu lithného v 55 ml acetonitrilu. Po 2 hodinách se reakční směs zředí ethylesterem kyseliny octové, neutralisuje se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, promyje se vodou, vysuší a ve vakuu se zahustí. Po chromatografii na silikagelu za použití gradientu hexan/diethylether se získá 1,1 g 7a-(9-chlornonyl)-Ιΐβ-fluor-3-hydroxy-estra-l,3,5(10)-trien-17-dionu ve formě pěnovité látky.
i) 7a-(9-chlornonyl)-Ιΐβ-fluor-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)estra-1,3,5(10)-trien-17-dion
3,0 g 7a-(9-chlornonyl)-l^-fluor-3-hydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-17-dionu ve 30 ml tetrahydrofuranu se při teplotě místnosti nechá reagovat se 2,9 ml 3,4-dihydropyranu a 150 mg hydrátu kyseliny p-toluensulfonové. Po 3 hodinách se reakční směs zředí ethylesterem kyseliny octové, neutralisuje se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, promyje se vodou, vysuší a ve vakuu se zahustí. Po
MM • ♦ ·
chromatografií surového produktu na silikagelu za použití gradientu hexan/ethylacetát se získá 2,8 g 7a-(9-chlornonyl)-Ιΐβ-fluor-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-estra-l,3,5(10)-trien-17-dionu ve formě olejovité látky.
j) Ιΐβ-fluor-7a-(9-jodnonyl)-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)estra-l,3,5(10)-trien-17-dion
2,6 g 7a-(9-chlornonyl)-l^-fluor-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-estra-l,3,5(10)-trien-17-dionu ve 20 ml ethylmethylketonu se při teplotě 80 °C míchá se 2,9 g jodidu sodného. Po 20 minutách se reakční směs zředí diethyletherem, promyje se vodou, vysuší se a ve vakuu se zahusti. Surový produkt se chromatografuje na silikagelu za použití gradientu hexan/diethylether, přičemž se získá
1,2 g l^-fluor-7a-(9-jodnonyl)-3-(tetrahydropyran-2yloxy)-estra-l,3,5(10)-trien-17-dionu ve formě olejovité kapaliny.
k) Ιΐβ-fluor-[9-(4,4,5,5,5-pentafluorpentylthio)-nonyl]3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-estra-l,3,5(10)-trien-17-on
K 980 mg S-(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)thioacetátu v 10 ml methylalkoholu se za chlazení ledem přikape 0,83 ml 30% methanolického roztoku methylátu sodného a míchá se po dobu 30 minut při teplotě místnosti. Potom se přidá roztok 1,9 g 11β-ί1ηοΓ-7α-(9-jodnonyl)-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-estra-l,3,5(10)-trien-17-dionu v 10 ml dimethylformamidu a reakční směs se míchá při teplotě 50 °C. Po 18 hodinách se zředí diethyletherem, promyje se nasyceným roztokem chloridu sodného a vodou do neutrální reakce, vysuší se a ve vakuu se zahustí. Surový produkt se chromatografuje na silikagelu za použití gradientu hexan/diethyl81 • φ · · · · φ φ · · • φ · φ · · φ φ · φ φ · · · · · φ φ φ φ ··· ··· Φ··· • ΦΦΦΦ ·· « φφ ·· ether, přičemž se získá 1,3 g Ιΐβ-fluor-[9-(4,4,5,5,5-pentafluorpentylthio)-nonyl]-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-estra-1,3,5(10)-trien-17-onu ve formě olejovité kapaliny.
1) 11β-fluor-[9-(4,4,5,5,5-pentafluorpentylthio)-nonyl]3- (tetrahydropyran-2-yloxy) -estra-1,3,5 (10) -tr.ien-17pol
2,2 g Ιΐβ-fluor-[9-(4,4,5,5,5-pentafluorpentylthio)nonyl]-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-estra-1,3,5(10)-trien17-onu ve směsi 45 ml methylalkoholu, 7 ml tetrahydrofuranu a 4,5 ml vody se po částech smísí se 450 mg natriumborhydridu při teplotě 0 °C , po 45 minutách se reakční směs zředí ethylesterem kyseliny octové, promyje se vodou, vysuší a ve vakuu se zahustí. Po chromatografií surového produktu na silikagelu za použití gradientu hexan/ethylacetát se získá 1,8 g Ιΐβ-fluor-[9-(4,4,5,5,5-pentafluorpentylthio) -nonyl]-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-estra-1,3,5(10)-ΐΓΪεη-17β-ο1η ve formě olejovité kapaliny.
m) 11β-fluor-[9-(4,4,5,5,5-pentafluorpentylthio)-nonyl]estra-l,3,5(10)-trien-3,17p-ol
1,8 g Ιΐβ-fluor-[9-(4,4,5,5,5-pentafluorpentylthio)-nonyl]-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-estra-1,3,5(10)-trien-17β-ο1η v 68 ml methylalkoholu a 6,8 ml vody se nechá při teplotě 60 °C reagovat s 900 mg kyseliny šfavelové. Po 2 hodinách se reakční směs zředí ethylesterem kyseliny octové, neutralisuje se roztokem hydrogenuhličitanu sodného, promyje se vodou, vysuší se a ve vakuu se zahustí. Po chromatografií surového produktu na silikagelu za použití gradientu hexan/ethylacetát se získá 1,4 g Ιΐβ-fluor-[9-(4,4,5,5,5-pentafluorpentylthio)-nonyl]-estra-1,3,5(10)- 82
999 9 • 9 9 9
9 · · ♦ 9 9999
9 999 999« • «99 99 99 99 9
999 999 9999
99999 99 9 9 9 99
-trien-3,17β-ο1ιι ve formě pěnovité látky.
n) Ιΐβ-fluor-[9-(4,4,5,5,5-pentafluorpentylsulfinyl)nonyl]-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-ο1
300 mg l^-fluor-[9-(4,4,5,5,5-pentafluorpentylthio)-nonyl]-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-ο1η ve 12 ml methylalkoholu a 2,4 ml vody se při teplotě místnosti smísí s 241 mg jodistanu sodného. Po 1,5 hodiny se reakční směs zředí ethylesterem kyseliny octové, promyje se nasyceným roztokem chloridu sodného a vodou do neutrální reakce, vysuší se a ve vakuu se zahustí. Surový produkt se chromatografuje na silikagelu za použití gradientu methylenchlorid/ aceton, přičemž se získá 287 mg ίΐβ-fluor-[9-(4,4,5,5,5-pentafluorpentylsulfinyl)-nonyl]-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-ο1η ve formě pěnovité látky.
Příklad 25
N-[4-(l^-fluor-3,17-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7a-yl)butyl]-N-pentyl-benzamid
a) 3-benzyloxy-7a-(4-chlorbutyl)-Ιΐβ-fluor-estra-1,3,5(10)trien-17-on
Roztok 3,9 g 7a-(4-chlorbutyl)-l^-fluor-3-hydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-17-onu, který byl vyroben analogicky jako v příkladě 4b) popsaná 6-chlorhexyl-sloučenina, ve 100 ml acetonitrilu se míchá se 2,28 g uhličitanu draselného a 2,11 g benzylbromidu po dobu 24 hodin při teplotě lázně 80 °C . Potom se reakční směs zahustí do sucha, smísí se s vodou, dvakrát se extrahuje dichlormethanem, pro83 • · * · · · · · • ♦ · · · * · · ··· · * · · · · · • · · · · · · · ····· ·· · ·· ·· myje se vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se zahusti.
Po chromatografii na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a ethylacetátu se získá 5,14 g 3-benzyloxy-7a-(4-chlorbutyl)-Ιΐβ-fluor-estra-1,3,5(10)-trien-17-onu ve formě pěnovité látky.
b) 7a-(5-azadecyl)-3-benzyloxy-l^-fluor-estra-1,3,5(10)trien-17-on
Roztok 273 mg 3-benzyloxy-7a-(4-chlorbutyl)-11β-fluor-estra-1,3,5(10)-trien-17-onu v 7 ml dimethylformamidu se míchá se 262 mg jodidu sodného a 0,5 ml n-pentylaminu po dobu 24 hodin při teplotě 80 °C. Potom se dá reakční směs do směsi ledu a vody, extrahuje se ethylesterem kyseliny octové, promyje se nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se a ve vakuu se zahustí. Po chromatografii surového produktu na silikagelu za použití gradientu methylenchlorid/methylalkohol se získá 275 mg 7a-(5-azadecyl)-3-benzyloxy-l^-fluor-estra-1,3,5(10)-trien-17-onu.
c) N-[4-(3-benzyloxy-Ιΐβ-fluor-estra-1,3,5(10)-trien-17on-7a-yl)-butyl]-N-pentyl-benzamid
Roztok 275 mg 7a-(5-azadecyl)-3-benzyloxy-l^-fluor-estra-1,3,5(10)-trien-17-onu v 7,8 ml dimethylformamidu se míchá se 175 mg kyseliny benzoové a 250 mg 1-hydroxybenzotriazolu as 0,2 ml N,N’-diisopropylkarbodiimidu po dobu 24 hodin při teplotě místnosti. Potom se dá reakční směs do směsi ledu a vody, extrahuje se ethylesterem kyseliny octové, promyje se nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se a ve vakuu se zahustí. Po chromatografii surového produktu na silikagelu za použití gradientu methylenchlorid/ ·· ·· • · · ·
methylalkohol se získá 197 mg N-[4-(3-benzyloxy-llp-fluor-estra-1,3,5(10)-trien-17-on-7a-yl)-butyl]-N-pentyl-benzami du.
d) N-[4-(Ιΐβ-fluor-3-hydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-17-on7a-yl)-butyl]-N-pentyl-benzamid
Roztok 197 mg N-[4-(3-benzyloxy-l^-f luor-estra-1,3,5(10)-trien-17-on-7a-yl)-butyl]-N-pentyl-benzamidu ve
4,8 ml dichlormethanu se míchá se 2 ml thioanisolu a 1,2 ml kyseliny trifluoroctové po dobu 3 hodin při teplotě místnosti. Potom se reakční směs zředí dichlormethanem, promyje se 1 M hydroxidem sodným, vodou se promyje do neutrální reakce, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se zahustí. Po chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methyl-terc.-butyletheru se získá 147 mg N-[4-(Ιΐβ-fluor-3-hydroxy-estra-l,3,5(10)-trien-17-on-7a-yl)-butyl]-N-pentyl-benzamidu.
e) N-[4-(11β-fluor-3,17-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7ayl)-butyl]-N-pentyl-benzamid
Roztok 110 mg N-[4-(Ιΐβ-fluor-3-hydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-17-on-7a-yl)-butyl]-N-pentyl-benzamidu v 1,5 ml dichlormethanu a 4,5 ml methylalkoholu se při teplotě místnosti smísí se 110 mg natriumborhydridu a míchá se po dobu 30 minut. Potom se reakční směs zředí vodou, extrahuje se 25 ml ethylesteru kyseliny octové, dvakrát se promyje vodou, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se zahustí. Po chromatografií na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu se získá 112 mg N-[4-(Ιΐβ-fluor-3,17-dihydroxy-estra-l,3,5(10)-trien-7a-yl)-butyl ] -N-pentyl-benzamidu ve formě pěnovité látky.
· • 0 0 0
[α]22β = + 42,3 θ (c = 0,51 % chlorform).
Volbou vždy některého z následujících Ω-chloridů pro reakční krok a) :
7a-(4-chlorbutyl)-Ιΐβ-fluor-3-hydroxy-estra-l,3,5(10)-trien-17-on,
7a-(5-chlorpentyl)-Ιΐβ-fluor-3-hydroxy-estra-l,3,5(10)-trien-17-on (př. 2b)) a
7a-(6-chlorhexyl)-11β-fluor-3-hydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-17-on (př. 4b)), j akož i vždy některého z následujících aminů pro reakční krok b) : aminomethylcyklohexan, benzylamin,
2- methoxyethylamin,
3- fenoxypropylamin, hexylamin a oktylamin, jakož i vždy některé z následujících kyselin pro reakční krok c) :
kyselina 4-acetaminobenzoová, kyselina 4-kyanobenzoová, kyselina 3-cyklohexylpropionová, kyselina 3,4-dimethoxyfenyloctová, kyselina 4-ethoxybenzoová, kyselina laurová, kyselina 2-naftyloctová, kyselina 4-fenylmáselná, kyselina propionová a kyselina 4-bifenyloctová,
se získají analogickým provedením v příkladě 25 popsaných reakčních kroků a až e sloučeniny uvedené v následující tabulce.
Namísto reakce s aktivovanou kyselinou v reakčním kroku c) se může tato reakce provádět také s alkylhalogenidem (halogen = Cl, Br), přičemž se potom namísto amidu získá přímo amin.
V tabulce jsou uvedeny [M]++l peaky hmotových spekter (MS) těchto sloučenin ; Cl = chemická ionisace.
• · · · « ·
Příklad Sloučenina MS (Cl): [M]+ + 1 [m/z]
26 4-acetylamino-N-cyklohexylmethyl-N-[4-(115fluor-3,175-dihydroxy-estra-l, 3,5(10)-trien7a-yl)-butyl]-benzamid 619
27 4-acetylamino-N-benzyl-N-[4-(115-fluor3,175-dihydroxy-estra-l, 3,5(10) -trien-7ccyl)-butyl]-benzamid 613
28 4-acetylamino-N-[4-(115-fluor-3,175dihydroxy-estra-l, 3,5(10)-trien-7a-yl)butyl]-N-(2-methoxy-ethyl)-benzamid 581
29 4-acetylamino-N-[4-(115-fluor-3,175dihydroxy-estra-l, 3,5(10)-trien-7a-yl)butyl]-N-(3-fenyl-propyl)-benzamid 641
30 4-acetylamino-N-[4-(115-fluor-3,175dihydroxy-estra-l, 3,5(10)-trien-7a-yl)butyl]-N-hexyl-benzamid 607
31 4-acetylamino-N-[4-(115-fluor-3,175dihydroxy-estra-l, 3,5(10)-trien-7a-yl)butyl]-N-oktyl-benzamid 635
32 4-kyano-N-cyklohexylmethyl-N-[4-(115-fluor3,175-dihydroxy-estra-l,3,5(10)-trien-7ayl)-butyl]-benzamid 587
33 N-benzyl-4-kyano-N-[4-(115-f1uor-3,175dihydroxy-estra-l ,3,5(10)-trien-7a-yl)butyl]-benzamid 581
34 4-kyano-N-[4-(115-fluor-3,175-dihydroxyestra-l, 3,5(10)-trien-7a-yl)-butyl]-N-(2methoxy-ethyl)-benzamid 549
35 4-kyano-N-[4-(115-fluor-3,175-dihydroxyestra-l, 3,5(10)-trien-7a-yl)-butyl]-N-(3fenyl-propyl)-benzamid 609
36 4-kyano-N-[4-(115-fluor-3,175-dihydroxyestra-l, 3,5(10)-trien-7a-yl)-butyl]-N-hexylbenzamid 575
37 4-kyano-N-[4-(115-fluor-3,175-dihydroxyestra-l, 3,5(10)-trien-7a-yl)-butyl]-N-oktylbenzamid 603
38 3-cyklohexyl-N-cyklohexylmethyl-N-[4-(115fluor-3,175-dihydroxy-estra-l,3,5(10)-trien7a-yl)-butyl]-propionamid 596
39 N-benzyl-3-cyklohexyl-N-[4-(115-fluor-3,175dihydroxy-estra-l, 3,5(10)-trien-7a-yl)butyl]-propionamid 590
40 3-cyklohexyl-N-[4-(115-fluor-3,175dihydroxy-estra-l, 3,5(10)-trien-7a-yl)butyl]-N-(2-methoxy-ethyl)-propionamid 558
·» 9 ·* 999 9
-88• 9 99 • · · · • · 9 9
9 9 ·· 9
41 3-cyklohexyl-N-[4-(llfi-fluor-3,17fidihydroxy-estra-1, 3,5(10)-trien-7a-yl)butyl]-N-(3-fenyl-propyl)-propionamid 618
42 3-cyklohexyl-N-[4-(llfi-fluor-3,17fidihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7a-yl)butyl]-N-hexyl-propionamid 584
43 3-cyklohexyl-N-[4-(llfi-fluor-3,17fidihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7a-yl)butyl]-N-oktyl-propionamid 612
44 N-cyklohexylmethyl-N-[4-(llfi-fluor-3,17fidihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7a-yl)butyl]-(3,4-dimethoxyfenyl)-acetamid 636
45 N-benzyl-N-[4-(llfi-fluor-3,17fi-dihydroxyestra-1,3,5(10)-trien-7a-yl)-butyl]-(3,4dimethoxyfenyl)-acetamid 630
46 N-[4-(llfi-fluor-3,17fi-dihydroxy-estra1,3,5(10)-trien-7a-yl)-butyl]-N-(2-methoxyethyl)-(3,4-dimethoxyfenyl)-acetamid 598
47 N-[4-(llfi-fluor-3,17fi-dihydroxy-estra1,3,5(10)-trien-7a-yl)-butyl]-(3,4-dimethoxyfenyl) -N-(3-fenyl-propyl)-acetamid 658
48 N-[4-(llfi-fluor-3,17fi-dihydroxy-estra1,3,5(10)-trien-7a-yl)-butyl]-N-hexyl-(3,4dimethoxyfenyl)-acetamid 624
49 N-[4-(llfi-fluor-3,17fi-dihydroxy-estra1,3,5(10)-trien-7a-yl)-butyl]—(3,4— dimethoxyfenyl)-N-oktyl-acetamid 652
50 N-cyklohexylmethyl-4-ethoxy-N-[4-(llfi-fluor3,17fi-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7ayl)-butyl]-benzámid 606
51 N-benzyl-4-ethoxy-N-[4-(llfi-fluor-3,17fidíhydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7a-yl)butyl]-benzámid 600
52 4-ethoxy-N-[4-(llfi-fluor-3,17fi-dihydroxyestra-1,3,5(10) -trien-7<x-yl) -butyl] -N- (2methoxy-ethyl)-benzámid 568
53 4-ethoxy-N-[4-(llfi-fluor-3,17fi-dihydroxyestra-1,3,5(10)-trien-7a-yl)-butyl]-N-(3fenyl-propyl)-benzámid 628
54 4-ethoxy-N-[4-(llfi-fluor-3,17fi-dihydroxyestra-1,3,5(10)-trien-7a-yl)-butyl]-N-hexylbenzamid 594
55 4-ethoxy-N-[4-(llfi-fluor-3,17fi-dihydroxyestra-1,3,5(10)-trien-7a-yl)-butyl]-N-oktylbenzamid 622
56 N-cyklohexylmethyl-N-[4-(llfi-fluor-3,17fidihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7a-yl)butyl]-dodekanamid 640
*»** »»
-89»« «9
9'· 9 99 9 9999
9 99« 9 9 9 * « 99999 «9 99 9
9 · 999 «999
999 99 99 9 99 99
57 N-benzyl-N-[4-(llB-fluor-3,17H-dihydroxyestra-1,3,5(10)-trien-7a-yl)-butyl]dodekanamid 634
58 N-[4-(Ιΐβ-fluor-3,17B-dihydroxy-estra~ 1,3,5(10)-trien-7a-yl)-butyl]-N-(2-methoxyethyl)-dodekanamid 602
59 N-[4-(Ιΐβ-fluor-3,17fi-dihydroxy-estra1,3,5(10)-trien-7a-yl)-butyl]-N-(3-fenylpropyl)-dodekanamid 662
60 N-[4-(Ιΐβ-fluor-3,17fi-dihydroxy-estra1,3,5(10)-trien-7a-yl)-butyl]-N-hexyldodekanamid 628
61 N-[4-(Ιΐβ-fluor-3,17B-dihydroxy-estra1,3,5(10)-trien-7a-yl)-butyl]-N-oktyldodekanamid 657
62 N-cyklohexylmethyl-N-[4-(Ιΐβ-fluor-3,17βdihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7a-yl)butyl]-naft-2-yl-acetamid 626
63 N-benzyl-N-[4-(Ιΐβ-fluor-3,17B-dihydroxyestra-1,3,5(10)-trien-7a-yl)-butyl]-naft-2yl-acetamid 620
64 N-[4-(Ιΐβ-fluor-3,17fi-dihydroxy-estra1,3,5(10)-trien-7a-yl)-butyl]-N-(2-methoxyethyl) -naft-2-yl-acetamid 588
65 N-[4-(Ιΐβ-fluor-3,175-dihydroxy-estra1,3,5(10) -tríen-7oc-yl) -butyl] -naft-2-yl-N(3-fenyl-propyl)-acetamid 648
66 N-[4-(Ιΐβ-fluor-3,175-dihydroxy-estra1,3,5(10)-trien-7a-yl)-butyl]-N-hexyl-naft2-yl-acetamid 614
67 N-[4-(Ιΐβ-fluor-3,17fi-dihydroxy-estra1,3,5(10)-trien-7a-yl)-butyl]-naft-2-yl-Noktyl-acetamid 642
68 N-cyklohexylmethyl-N-[4-(llfi-fluor-3,17βdihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7a-yl)butyl]-4-fenyl-butyramid 604
69 N-benzyl-N-[4-(Ιΐβ-fluor-3,17B-dihydroxyestra-1,3,5(10)-trien-7a-yl)-butyl]-4-fenylbutyramid 598
70 N-[4-(Ιΐβ-fluor-3,175-dihydroxy-estra1,3,5(10)-trien-7a-yl)-butyl]-N-(2-methoxyethyl) -4-fenyl-butyramid 566
71 N-[4-(llft-fluor-3,17fi-dihydroxy-estra1,3,5(10)-trien-7a-yl)-butyl]-4-fenyl-N- (3fenyl-propyl)-butyramid 626
72 N-[4- (Ιΐβ-fluor-3,17β-dihydroxy-estra1,3,5(10)-trien~7a-yl)-butyl]-N-hexyl-4fenyl-butyramid 592
73 Ν-[4-(Ιΐβ-fluor-3,17B-dihydroxy-estra1,3,5(10)-trien-7a-yl)-butyl]-N-oktyl-4fenyl-butyramid 620
74 N-cyklohexylmethyl-N-[4-(Ιΐβ-fluor-3,17βdíhydroxy-estra-1,3,5(10)-tríen-7a-yl)butyl]-propionamid 514
75 N-benzyl-N-[4-(Ιΐβ-fluor-3,175-dihydroxyestra-1,3,5(10)-trien-7a-yl)-butyl]propionamid 508
76 N-[4-(llfi-fluor-3,17B-dihydroxy-estra1,3,5(10)-trien-7a-yl)-butyl]-N-(2-methoxyethyl)-propionamid 476
77 N-[4-(llB-fluor-3,17B-dihydroxy-estra1,3,5(10)-trien-7a-yl)-butyl]-N-(3-fenylpropyl)-propionamid 536
78 N-[4-(Ιΐβ-fluor-3,17B-dihydroxy-estra1,3,5(10)-trien-7a-yl)-butyl]-N-hexylpropionamid 502
79 N-[4-(Ιΐβ-fluor-3,17B-dihydroxy-estra1,3,5(10)-trien-7cc-yl)-butyl]-N-oktylpropionamid 530
80 4-bifenyl-N-cyklohexylmethyl-N-[4-(11βfluor-3,17B-dihydroxy-estra-l, 3,5(10)-trien7a-yl)-butyl]-acetamid 652
81 4-bifenyl-N-benzyl-N-[4-(115-fluor-3,17βdihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7a-yl)butyl]-acetamid 64 6
82 4-bifenyl-N-[4-(llfi-fluor-3,173-dihydroxyestra-1,3,5(10)-trien-7cc-yl)-butyl]-N-(2methoxy-ethyl)-acetamid 614
83 4-bifenyl-N-[4-(Ιΐβ-fluor-3,17fl-dihydroxyestra-1,3,5(10)-trien-7a-yl)-butyl]-N-(3fenyl-propyl)-acetamid 674
84 4-bifenyl-N-[4-(Ιΐβ-fluor-3,175-dihydroxyestra-1,3,5(10)-trien-7a-yl)-butyl]-N-hexylacetamid 640
85 4-bifenyl-N-[4-(Ιΐβ-fluor-3,175-dihydroxyestra-1,3,5(10)-trien-7a-yl)-butyl]-N-oktylacetamid 668
86 4-acetylamino-N-cyklohexylmethyl-N-[5-(11βfluor-3,17fi-dihydroxy-estra-l, 3,5(10)-trien7a-yl)-pentyl]-benzamid 633
87 4-acetylamino-N-benzyl-N-[5-(llfi-fluor3,17B-dihydroxy-estra-l,3,5(10)-trien-7ayl)-pentyl]-benzamid 627
88 4-acetylamino-N-[5-(llfi-fluor-3,17βdihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7a-yl)pentyl]-N-(2-methoxy-ethyl)-benzamid 595
-91 β · · · ♦ · ·
89 4-acetylamino-N-[5-(llfi-fluor-3,17βdihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7a-yl)pentyl]-N-(3-fenyl-propyl)-benzamid 655
90 4-acetylamino-N-[5-(llfi-fluor-3,17βdihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7a-yl)pentyl]-N-hexyl-benzamid 621
91 4-acetylamino-N-[5-(Ιΐβ-fluor-3,17βdihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7a-yl)pentyl]-N-oktyl-benzamid 649
92 4-kyano-N-cyklohexylmethyl-N-[5-(Ιΐβ-fluor3,17E-dihydroxy-estra-l,3,5(10)-trien-7ayl) -pentyl]-benzamid 601
93 N-benzyl-4-kyano-N-[5-(Ιΐβ-fluor-3,17βdihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7a-yl)pentyl]-benzamid 595
94 4-kyano-N-[5-(Ιΐβ-fluor-3,175-dihydroxyestra-1,3,5(10)-trien-7a-yl)-pentyl]-N-(2methoxy-ethyl)-benzamid 563
95 4-kyano-N-[5-(Ιΐβ-fluor-3,175-dihydroxyestra-1,3,5(10)-trien-7a-yl)-pentyl]-N-(3fenyl-propyl)-benzamid 623
96 4-kyano-N-[5-(llfi-fluor-3,175-dihydroxyestra-1,3,5(10)-trien-7a-yl)-pentyl]-Nhexyl-benzamid 589
97 4-kyano-N-[5-(115-fluor-3,175-dihydroxyestra-1,3,5(10)-trien-7a-yl)-pentyl]-Noktyl-benzamid 617
98 3-cyklohexyl-N-cyklohexylmethyl-N-[5-(11βfluor-3,17fi-dihydroxy-estra-l,3,5(10)-trien7a-yl)-pentyl]-propionamid 610
99 N-benzyl-3-cyklohexyl-N-[5-(llb-fluor-3,17βdihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7a-yl)pentyl]-propionamid 604
100 3-cyklohexyl-N-[5-(Ιΐβ-fluor-3,17βdihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7a-yl)pentyl]-N-(2-methoxy-ethyl)-propionamid 572
101 3-cyklohexyl-N-[5-(llB-fluor-3,17βdihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7a-yl)pentyl]-N-(3-fenyl-propyl)-propionamid 632
102 3-cyklohexyl-N-[5-(Ιΐβ-fluor-3,17βdihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7a-yl)pentyl]-N-hexyl-propionamid 598
103 3-cyklohexyl-N-[5-(llfi-fluor-3,17βdihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7a-yl)pentyl]-N-oktyl-propionamid 62 6
104 N-cyklohexylmethyl-N-[5-(Ιΐβ-fluor-3,17βdihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7a-yl)pentyl]-(3,4-dimethoxyfenyl)-acetamíd 650
···· ·» ···· ·« ··
··· ··· · · · · ····· · « · · · ··
105 N-benzyl-N-[5-(115-fluor-3,175-dihydroxyestra-1,3,5(10)-trien-7a-yl)-pentyl]—(3,4— dimethoxyfenyl)-acetamid 644
106 N-[5-(llfi-fluor-3,175-dihydroxy-estra1,3,5(10)-trien-7a-yl)-pentyl]-N-(2-methoxyethyl)-(3,4-dimethoxyfenyl)-acetamid 612
107 N-[5-(115-fluor-3,175-dihydroxy-estra1,3,5(10)-trien-7a-yl)-pentyl]-(3,4-dimethoxyfenyl) -N-(3-fenyl-propyl)-acetamid 672
108 N-[5-(115-fluor-3,175-dihydroxy-estra1,3,5(10)-trien-7a-yl)-pentyl]-N-hexyl(3,4-dimethoxyfenyl)-acetamid 638
109 N-[5-(115-fluor-3,175-dihydroxy-estra1,3,5(10)-trien-7a-yl)-pentyl]—(3,4— dimethoxyfenyl)-N-oktyl-acetamid 666
110 N-cyklohexylmethyl-4-ethoxy-N-[5-(115-fluor3,175-dihydroxy-estra-l,3,5(10)-trien-7ayl)-pentyl]-benzamid 620
111 N-benzyl-4-ethoxy-N-[5-(115-fluor-3, 175dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7a-yl)pentyl]-benzamid 614
112 4-ethoxy-N-[5-(115-fluor-3,175-dihydroxyestra-l, 3,5(10)-trien-7a-yl)-pentyl]-N-(2methoxy-ethyl)-benzamid 582
113 4-ethoxy-N-[5-(115-fluor-3,175-dihydroxyestra-l, 3,5(10)-trien-7a-yl)-pentyl]-N-(3fenyl-propyl)-benzamid 642
114 4-ethoxy-N-[5-(115-fluor-3,175-dihydroxyestra-l, 3,5(10)-trien-7a-yl)-pentyl]-Nhexyl-benzamid 608
115 4-ethoxy-N-[5-(115-fluor-3,175-dihydroxyestra-1,3,5(10)-trien-7a-yl)-pentyl]-Noktyl-benzamid 636
116 N-cyklohexylmethyl-N-[5-(115-fluor-3,175dihydroxy-estra-l, 3,5(10)-trien-7a-yl)pentyl]-dodekanamid 654
117 N-benzyl-N-[5-(115-fluor-3,175-dihydroxyestra-l, 3,5(10)-trien-7a-yl)-pentyl]dodekanamid 648
118 N-[5-(115-fluor-3,175-dihydroxy-estra- 1,3,5(10)-trien-7a-yl)-pentyl]-N-(2-methoxy- ethyl)-dodekanamid 616
119 N-[5-(115-fluor-3,175-dihydroxy-estra1,3,5(10)-trien-7a-yl)-pentyl]-N-(3-fenylpropyl) -dodekanamid 676
120 N-[5-(115-fluor-3,175-dihydroxy-estra1,3,5(10)-trien-7a-yl)-pentyl]-N-hexyldodekanamid 642
121 N-[5-(llfi-fluor-3,17fi-dihydroxy-estra1,3,5(10)-trien-7a-yl)-pentyl]-N-oktyldodekanamid 671
122 N-cyklohexylmethyl-N-[5-(llfi-fluor-3, 17fidihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7a-yl)pentyl]-naft-2-yl-acetamid 640
123 N-benzyl-N-[5-(llfi-fluor-3,17fi-dihydroxyestra-1,3,5(10)-trien-7a-yl)-pentyl]-naft-2yl-acetamid 634
124 N-[5-(Ιΐβ-fluor-3,17fi-dihydroxy-estra1,3,5(10)-trien-7a-yl)-pentyl]-N-(2-methoxyethyl) -naft-2-yl-acetamid 602
125 N-[5-(Ιΐβ-fluor-3,17fi-dihydroxy-estra1,3,5(10) -trien-7oc-yl) -pentyl] -naft-2-yl-N(3-fenyl-propyl)-acetamid 662
126 N-[5-(llfi-fluor-3,17fi-dihydroxy-estra1,3,5(10)-trien-7a-yl)-pentyl]-N-hexyl-naft2-yl-acetamid 628
127 N-[5-(llfi-fluor-3,17fi-dihydroxy-estra1,3,5(10)-trien-7a-yl)-pentyl]-naft-2-yl-Noktyl-acetamid 656
128 N-cyklohexylmethyl-N-[5-(Ιΐβ-fluor-3,17fidihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7a-yl)pentyl]-4-fenyl-butyramid 618
129 N-benzyl-N-[5-(llfi-fluor-3,17fi-dihydroxyestra-1,3,5(10)-trien-7a-yl)-pentyl]-4fenyl-butyramid 612
130 N-[5-(llfi-fluor-3,17fi-dihydroxy-estra1,3,5(10)-trien-7a-yl)-pentyl]-N-(2-methoxyethyl)-4-fenyl-butyramid 580
131 N-[5-(llfi-fluor-3,17fi-dihydroxy-estra1,3,5(10)-trien-7a-yl)-pentyl]-4-fenylN-(3-fenyl-propyl)-butyramid 640
132 N-[5-(llfi-fluor-3,17fi-dihydroxy-estra1,3,5(10)-trien-7a-yl)-pentyl]-N-hexyl-4fenyl-butyramid 606
133 N-[5-(llfi-fluor-3,17fi-dihydroxy-estra1,3,5(10)-trien-7a-yl)-pentyl]-N-oktyl-4fenyl-butyramid 634
134 N-cyklohexylmethyl-N-[5-(llfi-fluor-3,17fidihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7a-yl)pentyl]-propionamid 528
135 N-benzyl-N-[5-(llfi-fluor-3,17fi-dihydroxyestra-1,3,5(10)-trien-7a-yl)-pentyl]propionamid 522
136 N-[5-(llfi-fluor-3,17fi-dihydroxy-estra1,3,5(10)-trien-7a-yl)-pentyl]-N-(2-methoxyethyl) -propionamid 490
137 Ν-[5-(Ιΐβ-fluor-3,17B-dihydroxy-estra1,3,5(10)-trien-7a-yl)-pentyl]-N-(3-fenylpropyl)-propionamid 550
138 N-[5-(Ιΐβ-fluor-3,175-dihydroxy-estra1,3,5(10)-trien-7a-yl)-pentyl]-N-hexylpropionamid 516
139 N-[5-(11β-fluor-3,17B-dihydroxy-estra1,3,5(10)-trien-7a-yl)-pentyl]-N-oktylpropionamid 544
140 4-bifenyl-N-cyklohexylmethyl-N-[5-(11βfluor-3,17B-dihydroxy-estra-l,3, 5(10) -trien7a-yl)-pentyl]-acetamid 666
141 4-bifenyl-N-benzyl-N- [5- (Ιΐβ-fluor-3, 17ÍÍdihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7a-yl)pentyl]-acetamid 660
142 4-bifenyl-N-[5-(llh-fluor-3,17B-dihydroxyestra-1,3,5(10)-trien-7a-yl)-pentyl]-N-(2methoxy-ethyl)-acetamid 628
143 4-bifenyl-N-[5-(Ιΐβ-fluor-3,17B-dihydroxyestra-1,3,5(10)-trien-7a-yl)-pentyl]-N-(3fenyl-propyl)-acetamid 688
144 4-bifenyl-N-[5-(llfi-fluor-3,17B-dihydroxyestra-1,3,5(10)-trien-7a-yl)-pentyl]-Nhexyl-acetamid 654
145 4-bifenyl-N- [5-(Ιΐβ-fluor-3,17B-dihydroxyestra-1,3,5(10)-trien-7a-yl)-pentyl]-Noktyl-acetamid 682
146 4-acetylamino-N-cyklohexylmethyl-N-[6-(11βfluor-3,17B-dihydroxy-estra-l,3, 5(10)-trien7a-yl)-hexyl]-benzamid 647
147 4-acetylamino-N-benzyl-N-[6-(Ιΐβ-fluor3,17B-dihydroxy-estra-l,3,5(10)-trien-7ayl)-hexyl]-benzamid 641
148 4-acetylamino-N-[6-(Ιΐβ-fluor-3,17βdihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7a-yl)hexyl]-N-(2-methoxy-ethyl)-benzamid 609
149 4-acetylamino-N-[6-(llfi-fluor-3,17βdihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7a-yl)hexyl]-N-(3-fenyl-propyl)-benzamid 669
150 4-acetylamino-N-[6-(Ιΐβ-fluor-3,17βdihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7a-yl)hexyl]-N-hexyl-benzamid 635
151 4-acetylamino-N-[6-(llfi-fluor-3,17βdihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7a-yl)hexyl]-N-oktyl-benzamid 663
152 4-kyano-N-cyklohexylmethyl-N-[6-(Ιΐβ-fluor3,17h-dihydroxy-estra-l, 3,5(10) -trien-7ccyl)-hexyl]-benzamid 615
-95• ti ti • ti · · • tititi • titi * • · ti · • titi · titi titi
153 N-benzyl-4-kyano-N-[6-(Ιΐβ-fluor-3,17βdihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7a-yl)hexyl]-benzamid 609
154 4-kyano-N-[6-(Ιΐβ-fluor-3,17B-dihydroxyestra-1,3,5(10)-trien-7a-yl)-hexyl]-N-(2methoxy-ethyl)-benzamid 577
155 4-kyano-N-[6-(115-fluor-3,175-dihydroxyestra-1,3,5(10)-trien-7a-yl)-hexyl]-N-(3fenyl-propyl)-benzamid 637
156 4-kyano-N-[6-(Ιΐβ-fluor-3,17B-dihydroxyestra-1,3,5(10)-trien-7a-yl)-hexyl]-N-hexylbenzamid 603
157 4-kyano-N-[6-(Ιΐβ-fluor-3,17B-dihydroxyestra-1,3,5(10)-trien-7a-yl)-hexyl]-N-oktylbenzamid 631
158 3-cyklohexyl-N-cyklohexylmethyl-N-[6-(llfifluor-3,17h-dihydroxy-estra-l,3,5(10)-tríen7a-yl)-hexyl]-propionamid 624
159 N-benzyl-3-cyklohexyl-N-[6-(Ιΐβ-fluor-3,17βdihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7a-yl)hexyl]-propionamid 618
160 3-cyklohexyl-N-[6-(Ιΐβ-fluor-3,17βdihydroxy-estra-1,3,5(10) -trien-7cc-yl) hexyl]-N-(2-methoxy-ethyl)-propionamid 586
161 3-cyklohexyl-N-[6-(Ιΐβ-fluor-3,17βdihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7a-yl)hexyl]-N-(3-fenyl-propyl)-propionamid 646
162 3-cyklohexyl-N-[6-(Ιΐβ-fluor-3,17βdihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7a-yl)hexyl]-N-hexyl-propionamid 612
163 3-cyklohexyl-N-[6-(Ιΐβ-fluor-3,17βdihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7a-yl)hexyl]-N-oktyl-propionamid 640
164 N-cyklohexylmethyl-N-[6-(Ιΐβ-fluor-3,17βdihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7a-yl)hexyl]-(3,4-dimethoxyfenyl)-acetamid 664
165 N-benzyl-N-[6-(llfi-fluor-3,17B-dihydroxyestra-1,3,5(10)-trien-7a-yl)-hexyl]—(3,4— dimethoxyfenyl)-acetamid 658
166 N-[6-(llh-fluor-3,175-dihydroxy-estra1,3, 5(10)-trien-7a-yl)-hexyl]-N-(2-methoxyethyl) -(3,4-dimethoxyfenyl)-acetamid 62 6
167 N-[6-(llh-fluor-3,175-dihydroxy-estra1,3,5(10)-trien-7a-yl)-hexyl]-(3,4dimethoxyfenyl)-N-(3-fenyl-propyl)-acetamid 686
168 N-[6-(llfi-fluor-3,175-dihydroxy-estra1,3,5(10)-trien-7a-yl)-hexyl]-N-hexyl-(3,4— dimethoxyfenyl)-acetamid 652
• · · ·
169 N-[6-(Ιΐβ-fluor-3,17B-dihydroxy-estra1,3,5 (10) -trien-7oc-yl) -hexyl] -(3,4dimethoxyfenyl)-N-oktyl-acetamid 680
170 N-cyklohexylmethyl-4-ethoxy-N-[6-(Ιΐβ-fluor3,17B-dihydroxy-estra-l, 3,5(10) -trien-7ocyl)-hexyl]-benzamid 634
171 N-benzyl-4-ethoxy-N-[6-(Ιΐβ-fluor-3, 17βdihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7a-yl)hexyl]-benzamid 628
172 4-ethoxy-N-[6-(Ιΐβ-fluor-3,17B-dihydroxyestra-1,3,5(10)-trien-7a-yl)-hexyl]-N-(2methoxy-ethyl)-benzamid 596
173 4-ethoxy-N-[6-(Ιΐβ-fluor-3,17B-dihydroxyestra-1,3,5(10)-trien-7a-yl)-hexyl]-N-(3fenyl-propyl)-benzamid 656
174 4-ethoxy-N-[6-(Ιΐβ-fluor-3,17B-dihydroxyestra-1,3,5(10)-trien-7a-yl)-hexyl]-N-hexylbenzamid 622
175 4-ethoxy-N-[6-(Ιΐβ-fluor-3,17B-dihydroxyestra-1,3,5(10)-trien-7a-yl)-hexyl]-N-oktylbenzamid 650
176 N-cyklohexylmethyl-N-[6-(Ιΐβ-fluor-3,17βdihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7a-yl)hexyl]-dodekanamid 668
178 N-benzyl-N-[6-(Ιΐβ-fluor-3,17B-dihydroxyestra-1,3,5(10)-trien-7a-yl)-hexyl]dodekanamid 662
179 N-[6-(Ιΐβ-fluor-3,17fi-dihydroxy-estra1,3,5(10)-trien-7a-yl)-hexyl]-N-(2-methoxyethyl)-dodekanamid 630
180 N-[6-(HB-fluor-3,17B-dihydroxy-estra1,3,5(10)-trien-7a-yl)-hexyl]-N-(3-fenylpropyl)-dodekanamid 690
181 N-[6-(llB-fluor-3,17B-dihydroxy-estra1,3,5(10)-trien-7a-yl)-hexyl]-N-hexyldodekanamid 656
182 N-[6-(llfi-fluor-3,17fi-dihydroxy-estra1,3,5(10)-trien-7a-yl)-hexyl]-N-oktyldodekanamid 685
183 N-cyklohexylmethyl-N-[6-(Ιΐβ-fluor-3,17βdihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7a-yl)hexyl]-naft-2-yl-acetamid 654
184 N-benzyl-N-[6-(llh-fluor-3,17B-dihydroxyestra-1,3,5(10)-trien-7a-yl)-hexyl]-naft-2yl-acetamid 648
185 N-[6-(Ιΐβ-fluor-3,175-dihydroxy-estra1,3,5(10)-trien-7a-yl)-hexyl]-N-(2-methoxyethyl)-naft-2-yl-acetamid | 616
• ♦ · ·
186 Ν-[6-(llh-fluor-3,17B-dihydroxy-estra1,3,5(10)-trien-7a-yl)-hexyl]-naft-2-yl-N(3-fenyl-propyl)-acetamid 676
187 N-[6-(llfi-fluor-3,17B-dihydroxy-estra1,3,5(10)-trien-7a-yl)-hexyl]-N-hexyl-naft2-yl-acetamid 642
188 N-[6-(llfi-fluor-3,17fi-dihydroxy-estra1,3,5(10)-trien-7a-yl)-hexyl]-naft-2-yl-Noktyl-acetamid 670
189 N-cyklohexylmethyl-N-[6-(llfi-fluor-3,17fidihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7a-yl)hexyl]-4-fenyl-butyramid 632
190 N-benzyl-N-[6-(llfi-fluor-3,17fi-dihydroxyestra-1,3,5(10)-trien-7a-yl)-hexyl]-4-fenylbutyramid 626
191 N-[6-(llfi-fluor-3,17fi-dihydroxy-estra1,3,5(10)-trien-7a-yl)-hexyl]-N-(2-methoxy— ethyl)-4-fenyl-butyramid 594
192 N-[6-(llfi-fluor-3,17fi-dihydroxy-estra1,3,5(10)-trien-7a-yl)-hexyl]-4-fenyl-N-(3fenyl-propyl)-butyramid 654
193 N-[6-(Ιΐβ-fluor-3,17fi-dihydroxy-estra1,3,5 (10) -trien-7cc-yl) -hexyl] -N-hexyl-4fenyl-butyramid 620
194 N-[6-(llfi-fluor-3,17fi-dihydroxy-estra1,3,5(10)-trien-7a-yl)-hexyl]-N-oktyl-4fenyl-butyramid 648
195 N-cyklohexylmethyl-N-[6-(llfi-fluor-3,17fidihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7a-yl)hexyl]-propionamid 542
196 N-benzyl-N-[6-(llfi-fluor-3,17fi-dihydroxyestra-1,3,5(10)-trien-7a-yl)-hexyl]propionamid 536
197 N-[6-(llfi-fluor-3,17fi-dihydroxy-estra1,3,5(10)-trien-7a-yl)-hexyl]-N-(2-methoxyethyl)-propionamid 504
198 N-[6-(llfi-fluor-3,17fi-dihydroxy-estra1,3,5(10)-trien-7a-yl)-hexyl]-N-(3-fenylpropyl)-propionamid 564
199 N-[6-(Ιΐβ-fluor-3,17fi-dihydroxy-estra1,3,5(10)-trien-7a-yl)-hexyl]-N-hexylpropionamid 530
200 N-[6-(llfi-fluor-3,17fi-dihydroxy-estra1,3,5(10)-trien-7a-yl)-hexyl]-N-oktylpropionamid 558
201 4-bifenyl-N-cyklohexylmethyl-N-[6-(llfifluor-3, 17fi-dihydroxy-estra-l, 3,5(10)-trien7a-yl)-hexyl]-acetamid 680
• · · ·
202 4-bifenyl-N-benzyl-N-[6-(llB-fluor-3,17βdihydroxy-estra-1, 3,5(10) -trien-7a-yl) hexyl]-acetamid 674
203 4-bifenyl-N-[6-(llB-fluor-3,17B-dihydroxyestra-1,3,5(10)-trien-7a-yl)-hexyl]-N-(2methoxy-ethyl)-acetamid 642
204 4-bifenyl-N-[6-(Ιΐβ-fluor-3,17ň-dihydroxyestra-1,3,5(10)-trien-7a-yl)-hexyl]-N-(3fenyl-propyl)-acetamid 702
205 4-bifenyl-N-[6-(llfi-fluor-3,17ft-dihydroxyestra-1,3,5(10)-trien-7a-yl)-hexyl]-N-hexylacetamid 668
206 4-bifenyl-N-[6-(llfi-fluor-3,17h-dihydroxyestra-1,3,5(10)-trien-7a-yl)-hexyl]-N-oktylacetamid 696
• 000 • •00
Příklad 207
Ιΐβ-fluor-7a-{5-[methyl-(2-p-tolyl-ethyl)-amino]-pentyl}estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-ΰίο1
660 mg 7a-(5-brompentyl)-Ιΐβ-fluor-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-0ίο1ιι se rozpustí v 10 ml N-methylpyrrolidonu, smísí se s 1,2 mg methyl-(2-p-tolyl-ethyl)-aminu a míchá se po dobu 3 hodin při teplotě lázně 80 °C. Pro zpracování se vsázka dá do nasyceného roztoku chloridu sodného, extrahuje se ethylesterem kyseliny octové, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se zahustí do sucha. Po čištění pomocí sloupcové chromatografie na silikagelu za použití gradientu ethylacetát/methylalkohol/amoniak a následující krystalisaci ze směsi ethylacetát/methylenchlorid/hexan se získá 277 mg Ιΐβ-fluor-7a-{5-[methyl-(2-p-tolyl-ethyl)-amino]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β^ίο1η s teplotou tání 142 - 143 °C .
Výroba výchozích sloučenin
a) 2-p-tolyl-ethyltosylát
2,8 ml 2-p-tolyl-ethanolu se předloží za chlazení ledovou lázní do 40 ml pyridinu, smísí se se 4,96 g p-toluensulfonylchloridu a míchá se po dobu 30 minut při teplotě 0 °C a po dobu 2 hodin při teplotě místnosti. Potom se reakční směs pomalu vmíchá do asi 150 g směsi ledu a vody, vysrážený produkt se odsaje, několikrát se promyje vodou, rozpustí se v methylenchloridu, vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého a ve vakuu se zahustí. Získá se takto
5,8 g 2-p-tolyl-ethyltosylátu, který se bez dalšího čištění použije v následujícím stupni.
• 9 9 9 9 9 • 9 9 9 9 9 9999 • 9 999 9*99
b) methyl-(2-p-tolyl-ethyl)-amin
V roztoku 5,8 g 2-p-tolyl-ethyltosylátu v 15 ml absolutního tetrahydrofuranu se při teplotě -20 °C kondensuje 9,2 g methylaminu a přes noc se míchá v tlakové nádobě při teplotě místnosti. Potom se tlaková nádoba při teplotě -20 °C otevře a nechá se přejít na teplotu místnosti, aby se přebytečný methylamin odpařil. Reakční roztok se vyjme do diethyletheru, promyje se vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého a ve vakuu se zahustí do sucha. Získá se takto 5,39 g methyl-(2-p-tolyl-ethyl)-aminu, který se jako surový produkt nechá dále reagovat.
Příklad 208
7a-(5-{[2-(4-ethoxy-fenyl)-ethyl]-methyl-amino}-pentyl)Ιΐβ-fluor-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-0ίο1
660 mg 7a-(5-brompentyl)-Ιΐβ-fluor-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-ΰίο1η se nechá reagovat analogicky jako je popsáno v příkladě 207 s 1,06 g [2-(4-ethoxy-fenyl)-ethyl ] -methylaminu na 7a-(5-{[2-(4-ethoxy-fenyl)-ethyl]-methyl-amino}-pentyl)-Ιΐβ-fluor-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-άίο1 s teplotou tání 94 - 95 °C. Výtěžek činí 464 mg .
a) 2-(4-ethoxy-fenyl)-ethyltosylát
3,32 g 2-(4-ethoxy-fenyl)-ethanolu se nechá reagovat analogicky jako je popsáno v příkladě 207a) (výroba výcho•9 9 99 9
- 101 zích sloučenin) na 5,61 g 2-(4-ethoxy-fenyl)-ethyltosylátu jako surového produktu.
b) [2-(4-ethoxy-fenyl)-ethyl]-methylamin
5,61 g 2-(4-ethoxy-fenyl)-ethyltosylátu se nechá reagovat analogicky jako je popsáno v příkladě 207b) (výroba výchozích sloučenin) na 4,14 g [2-(4-ethoxy-fenyl)-ethyl]-methylaminu jako surového produktu.
Příklad 209
Ιΐβ-fluor-7a-{5-[methyl-(3-fenyl-propyl)-amino]-pentyl}estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-0ίο1
1,67 g l^-fluor-7a-[5-(methyl-amino)-pentyl]-estra-1,3,5 (10)-trien-3, ^-diolu se rozpustí v 60 ml ethylmethylketonu, postupně se smísí s 1,64 g uhličitanu draselného a 1,82 ml 3-fenylpropylbromidu a zahřívá se po dobu 2 hodin k varu pod zpětným chladičem. Pro zpracování se reakční směs zředí ethylesterem kyseliny octové, promyje se vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého a ve vakuu se zahustí do sucha. Po čištění pomocí sloupcové chromatografie na silikagelu za použití gradientu methylenchlorid/methylalkohol/ amoniak a následující krystalisaci ze směsi ethylacetát/ methylenchlorid/hexan se získá 369 mg Ιΐβ-fluor-7a-{5-[methyl-(3-fenyl-propyl)-amino]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β^ίο1η s teplotou tání 123 - 124 °C.
- 102 ··· · ····
Příklad 210
Ιΐβ-fluor-7a-{5-[methyl-(3-pyridin-3-yl-propyl)-amino]pentyl}-estra-1,3,5(10) - trien-3,17β^ίο1
779 mg l^-fluor-7a-[5-(methyl-amino)-pentyl]-estra-1,3,5 (10)-trien-3,17β-ΰ1ο1ιι se nechá reagovat analogicky jako je popsáno v příkladě 209 se 778 mg 3-(3-chlor-propyl)-pyridinu. Získá se takto 207 mg Ιΐβ-fluor-7a-{5-[methyl-(3-pyridin-3-yl-propyl)-amino]-pentyl}-estra-1,3,5 (10)-trien-3,17β^ϊο1η ve formě pěnovité látky.
Výroba výchozích sloučenin
3-(3-chlor-propyl)-pyridin
3,58 ml 3-(3-hydroxy-propyl)-pyridinu se předloží do 50 ml methylenchloridu a při teplotě 0 °C se po kapkách smísí s roztokem 4,4 ml thionylchloridu v 50 ml absolutního methylenchloridu. Po ukončení přídavku se reakční směs míchá po dobu 3 hodin při teplotě místnosti, načež se opatrně vmíchá do směsi 1 N hydroxidu sodného a ledu (1 : 1), extrahuje se několikrát methylenchloridem, promyje se nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se zahustí. Získá se takto 3,48 g 3-(3-chlor-propyl)-pyridinu, který se bez dalšího čištění použije v následujícím stupni.
Příklad 211 l^-fluor-7a-{5-[methyl-(3-p-tolyl-propyl)-amino]-pentyl}estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-ΰΐο1
103 ·»♦ · »» ···*
486 mg Ιΐβ-f luor-7a-estra-l, 3,5(10)-trien-3 , ΙΎβ-άΐοΙτι se rozpustí v 10 ml N-methylpyrrolidonu, smísí se s 0,71 g methyl-(3-p-tolyl-propyl)-aminu a míchá se po dobu 3 hodin při teplotě lázně 90 °C. Pro zpracování se vsázka dá do nasyceného roztoku chloridu sodného, extrahuje se ethylesterem kyseliny octové, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se odpaří do sucha. Čištěním pomocí sloupcové chromatografie na silikagelu za použití gradientu ethylacetát/methylalkohol/amoniak se získá 506 mg Ιΐβ-fluor-7a-{5-[methyl-(3-p-tolyl-propyl)-amino]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-ΰίο1η ve formě pěnovité látky.
[a]D = + 44,0 ° (c = 0,5 CHC13).
a) 3-p-tolyl-propan-l-ol
3,28 g kyseliny 3-p-tolylpropinové se rozpustí v 80 ml diethyletheru a při teplotě místnosti se po částech smísí s třikrát 0,5 g lithiumaluminiumhydridu. Po každém přídavku se reakční směs zahřívá po dobu asi 30 minut k varu pod zpětným chladičem. Pro zpracování se reakční směs ochladí na teplotu -5 °C a po kapkách se smísí se 40 ml vody a 60 ml 1 N kyseliny sírové. Potom se zředí ethylesterem kyseliny octové, promyje se nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého a ve vakuu se zahustí do sucha.m Pomocí preparativní sloupcové chromatografie za použití gradientu hexan/terc.-butylmethylether se získá 2,8 g 3-p-tolyl-propan-l-olu ve formě čiré olej ovité kapaliny.
b) 3-p-tolyl-propyltosylát
2,8 g 3-p-tolyl-propan-l-olu se rozpustí v 50 ml
104 • · # • « « · 9 »9 • v ·· • · · 9 9
9 9 9 9 * 9 9 · 9
9 9 9 9
99 99 methylenchloridu a smísí se s 3,14 g 1,4-diazabicyklo-2,2,2-oktanu. Za chlazení ledovou lázní se opatrně přidá 4,62 g p-toluensulfonylchloridu a míchá se po dobu 5 minut při teplotě 0 °C a potom při teplotě místnosti. Pro zpracování se reakční směs dá do asi 150 g ledu a míchá se po dobu 30 minut. Potom se třikrát extrahuje methylenchloridem, promyje se vodou, vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého a ve vakuu se zahustí. Získá se takto 4,74 g 3-p-tolyl-propyltosylátu, který se bez dalšího čištění použije v následujícím stupni.
c) methyl-(3-p-tolyl-propyl)-amin
V roztoku 2,13 g 3-p-tolyl-propyltosylátu v 15 ml absolutního tetrahydrofuranu se při teplotě -20 °C kondensuje 3,34 g methylaminu a přes noc se míchá v tlakové nádobě při teplotě místnosti. Potom se tlaková nádoba při teplotě -20 °C otevře a nechá se přejít na teplotu místnosti, aby se odpařil přebytečný methylamin. Reakční roztok se vyjme do diethyletheru, promyje se vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého a ve vakuu se zahustí do sucha. Získá se takto 1,42 g methyl-(3-p-tolyl-propyl)-aminu, který se jako surový produkt nechá dále reagovat.
Příklad 212
7a-(5-{[3-(4-chlor-fenyl)-propyl]-amino}-pentyl)-11βf luor -estra-1,3,5(10) - trien-3,17β^ϊο1
486 mg Ιΐβ-fluor-7a-(5-jodpentyl)-estra-1,3,5(10)trien-3,17β-0ΐο1η se nechá analogicky jako je popsáno v pří• · • · · · * · • · 1
105 kládě 211, reagovat s 0,89 g [3-(4-chlor-fenyl)-propyl]-methylaminu na 343 mg 7a-(5-{[3-(4-chlor-fenyl)-propyl]-amino}-pentyl)-11β-fluor-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-άϊolu.
[a]D = + 42,8 ° (c = 0,5 CHC13).
Výroba výchozích sloučenin
a) 3-(4-chlor-fenyl)-propan-l-ol
5,0 g kyseliny 3-(4-chlor-fenyl)-propionové se nechá reagovat analogicky jako je popsáno v příkladě 211a) (výroba výchozích sloučenin) na 3,31 g 3-(4-chlor-fenyl)-propan- 1-olu.
b) 3-(4-chlor-fenyl)-propyltosylát
2,8 g 3-(4-chlor-fenyl)-propan-l-olu se nechá reagovat analogicky jako je popsáno v příkladě 211b) (výroba výchozích sloučenin) na 5,11 g 3-(4-chlor-fenyl)-propyltosylátu.
c) [3-(4-chlor-fenyl)-propyl]-methylamin
2,27 g 3-(4-chlor-fenyl)-propyltosylátu se nechá reagovat analogicky jako je popsáno v příkladě 211c) (výroba výchozích sloučenin) na 1,78 g [3-(4-chlor-fenyl)-propyl]-methylaminu jako surový produkt.
Příklad 213
7a-(5-{[3-(4-ethoxy-fenyl)-propyl]-methyl-amino}-pentyl)• · · ·
106 • · · · · ·
5' ····· ·· · · · *·
11β-fluor-estra-1,3,5(10)- ΐΓΪεη-3,17β-<ϋο1
486 mg Ιΐβ-fluor-7a-(5-jodpentyl)-estra-1,3,5(10)trien-3,17β-άϊο1υ se nechá reagovat analogicky jako je popsáno v příkladě 211 s 0,78 g [3-(4-ethoxy-fenyl)-propyl]-methylaminu na 345 mg 7a-(5-{[3-(4-ethoxy-fenyl)-propyl]-methyl-amino}-pentyl)-Ιΐβ-fluor-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-ΰίο1η.
[a]D = + 43,0 ° (c = 0,5 CHC13).
Výroba výchozích sloučenin
a) 3-(4-ethoxy-fenyl)-propan-l-ol
5,0 g kyseliny 3-(4-ethoxy-fenyl)-propionové se nechá reagovat analogicky jako je popsáno v příkladě 211a) (výroba výchozích sloučenin) na 5,08 g 3-(4-ethoxy-fenyl)-propan-1-olu jako surový produkt.
b) 3-(4-ethoxy-fenyl)-propyltosylát
5,08 g 3-(4-ethoxy-fenyl)-propan-l-olu se nechá reagovat analogicky jako je popsáno v příkladě 211b) (výroba výchozích sloučenin) na 9,7 g 3-(4-ethoxy-fenyl)-propyltosylátu jako surový produkt.
c) [3-(4-ethoxy-fenyl)-propyl]-methylamin
2,34 g 3-(4-ethoxy-fenyl)-propyltosylátu se nechá reagovat analogicky jako je popsáno v příkladě 211c) (výroba výchozích sloučenin) na 1,55 g [3-(4-ethoxy-fenyl)-propyl ] -methylaminu jako surový produkt.
• ·· ·
107 • ·· ·
Příklad 214
Ιΐβ-fluor-7a-{5-[methyl-(4-methyl-pentyl)-amino]-pentyl}estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-άΐο1
486 mg Ιΐβ-fluor-7a-(5-jodpentyl)-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-άίο1η se nechá reagovat analogicky jako je popsáno v příkladě 211 s 518 mg methyl-(4-methyl-pentyl) -aminu na 263 mg Ιΐβ-fluor-7a-{5-[methyl-(4-methyl-pentyl)-amino]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-άίο1η s teplotou tání 166 °C.
Výroba výchozích sloučenin
a) 4-methyl-pentyltosylát
6,28 ml 4-methyl-pentan-l-olu se nechá reagovat analogicky jako je popsáno v příkladě 211b) (výroba výchozích sloučenin) na 8,43 g 4-methyl-pentyltosylátu.
b) methyl-(4-methyl-pentyl)-amin
1,65 g 4-methyl-pentyltosylátu se nechá reagovat analogicky jako je popsáno v příkladě 211c) (výroba výchozích sloučenin) na 518 mg methyl-(4-methyl-pentyl)-aminu jajko surový produkt.

Claims (13)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. 11β-halogen-7a-substituované estratrieny obecného vzorce I ve kterém
    R2 značí vodíkový atom, uhlovodíkový zbytek s až 8 uhlíkovými atomy nebo zbytek dílčího vzorce R -C(0)- , přičemž RJ značí vodíkový atom nebo uhlovodíkový zbytek s až 8 uhlíkovými atomy nebo fenylový zbytek,
    Ύ 20
    R' značí zbytek vzorce -A-B-Z-R , přičemž
    A značí přímou vazbu nebo benzylidenový zbytek, přičemž methylenová skupina je vázána na uhlíku 7 steroidu, nebo fenylenový zbytek,
    B značí přímou nebo rozvětvenou alkylenovou, alkenylenovou nebo alkinylenovou skupinu se 3 až 14 uhlíkovými atomy, a
    21 v v 21
    Z značí skupinu -NR'6 , přičemž R značí alky• · ··· ·
    - 109 • · · · • « · · · • 4 · · · lovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, přičemž potom R značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkenylovou nebo alkinylovou skupinu s až 10 uhlíkovými atomy nebo některou ze skupin
    -D-CnF2n+i , přičemž D značí přímou nebo rozvětvenou alkylenovou, alkenylenovou nebo alkinylenovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy a n celé číslo 1 až 8 ,
    -L-CH=CF-CpF2p+i , přičemž L značí přímou nebo rozvětvenou alkylenovou, alkenylenovou nebo alkinylenovou skupinu se 2 až 7 uhlíkovými atomy a p celé číslo 2 až 7,
    -D-0-(CH2)q-aryl , přičemž D má výše uvedený význam q značí číslo 0, 1, 2 nebo 3 a aryl značí popřípadě jednou nebo dvakrát substituovaný fenylový, 1-naftylový, 2-naftylový nebo heteroarylový zbytek, nebo
    -D-0-(CH2)r-CnF2n+3 , přičemž Dan mají výše uvedený význam a r značí celé ěíslo 1 až 5 , nebo R20
  2. 2 Ί a R tvoří s dusíkovým atomem, na který jsou vázané, nasycený nebo nenasycený heterocyklus s 5 nebo 6 členy kruhu, který obsahuje popřípadě jeden nebo dva další heteroatomy, zvolené ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru a který je popřípadě substituovaný, nebo značí skupinu -S0x , přičemž x značí číslo 0,
    - 110 9 • · ♦ · · · · « · · • · · * « « 9 · • · · · ···· ··· · · 9 9 ·· · ·· ··· « 9 9 9
    99 99 9 ·· 9 9
    1 nebo 2 , on přičemž potom R znáči přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkenylovou nebo alkinylovou skupinu s až 10 uhlíkovými atomy nebo některou ze skupin
    -D-CnF2n+i , přičemž D značí přímou nebo rozvětvenou alkylenovou, alkenylenovou nebo alkinylenovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy a n celé číslo 1 až 8 ,
    -L-CH=CF-CpF2p+-£ , přičemž L značí přímou nebo rozvětvenou alkylenovou, alkenylenovou nebo alkinylenovou skupinu se 2 až 7 uhlíkovými atomy a p celé číslo 2 až 7,
    -D-0-(CH2)q-aryl , přičemž D má výše uvedený význam q značí číslo 0, 1, 2 nebo 3 a aryl značí popřípadě jednou nebo dvakrát substituovaný fenylový, 1-naftylový, 2-naftylový nebo heteroarylový zbytek, nebo
    -D-0-(CH2)r-CnF2n+^ , přičemž Dan mají výše uvedený význam a r značí celé číslo 1 až 5 , nebo
    Ol
    Z značí skupinu -NR , op přičemž potom R značí přímý nebo rozvětvený, popřípadě částečně fluorovaný alkylový, alkenylový nebo alkinylový zbytek s až 14 uhlíkovými atomy, který může být přerušený jedním až třemi heteroatomy -0- a -S- a skupinami -NR -, pričemž RJZ· značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, popřípadě jednou nebo dvakrát substituovaný arylový nebo heteroarylový zbytek, popřípadě jednou nebo
    111 dvakrát substituovaný cykloalkylový zbytek se 3 až 10 uhlíkovými atomy, popřípadě jednou nebo dvakrát substituovaný cykloalkylalkylový zbytek se 4 až 15 uhlíkovými atomy, popřípadě jednou nebo dvakrát substituovaný arylalkylový zbytek se 7 až 20 uhlíkovými atomy, popřípadě jednou nebo dvakrát substituovaný heteroarylalkylový zbytek s 1 až ž uhlíkovými atomy v alkylu nebo popřípadě substituovaný aminoalkylový zbytek a značí zbytek vzorce -C(O)R33 nebo -ch2-r33 , a a přičemž potom R značí přímý nebo rozvětvený, popřípadě částečně fluorovaný, alkylový, alkenylový nebo alkinylový zbytek s až 14 uhlíkovými atomy, který může být přerušený jedním až třemi heteroatomy -0- a -S- a skupinami -NR -, přičemž R značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, popřípadě jednou nebo dvakrát substituovaný arylový nebo heteroarylový zbytek, popřípadě jednou nebo dvakrát substituovaný cykloalkylový zbytek se 3 až 10 uhlíkovými atomy, popřípadě jednou nebo dvakrát substituovaný cykloalkylalkylový zbytek se 4 až 15 uhlíkovými atomy, popřípadě jednou nebo dvakrát substituovaný arylalkylový zbytek se 7 až 20 uhlíkovými atomy, popřípadě jednou nebo dvakrát substituovaný heteroarylalkylový zbytek s 1 až ž uhlíkovými atomy v alkylu, popřípadě substituovaný aminoalkylový zbytek nebo bifenylový zbytek, vyjma sloučenin
    - 112
    Ιΐβ-fluor-7α-{5-[N-methyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluorpentylthio)-propylamino]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-άίο1,
    7α-{5-[(2S)-2-(4,4,5,5,5-pentafluorpentylthiomethyl)pyrrolidin-l-yl]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β^1ο1,
    7α-{5-[(2R)-2-(4,4,5,5,5-pentafluorpentylthiomethyl)pyrrolidin-l-yl]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β^1ο1,
    Ιΐβ-fluor-7α-{5-[2-(4,4,5,5,5-pentafluorpentylthiomethyl)pyrrolidin-l-yl]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol,
    Ιΐβ-fluor-7a-{5-[N-methyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluorpenty1thio)-propylamino]-pentyl}-3-hydroxy-estra-l,3,5(10)-trien17-on,
    Ιΐβ-fluor-7a-{6-[N-methyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluorpentylthio)-propylamino]-hexyl}-estra-l,3,5(10)-trien-3,17β-άίο1, l^-fluor-7a-{5-[(2S)-2-(4-trifluormethylfenylthiomethyl)pyrrolidin-l-yl]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-ΰιο1,
    Ιΐβ-fluor-7a-{5-[(2S)-2-(4,4,5,5,5-pentafluorpentylthiomethyl) -pyrrolidin-l-yl]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trien3,17β^ίο1,
    Ιΐβ-fluor-7α-{5-[(2S)-2-(4,4,5,5,5-pentafluorpentansulfinylmethyl)-pyrrolidin-l-yl]-pentyl}-estra-l,3,5(10)trien-3,17β-^ίο1 a
    Ιΐβ-fluor-7a-{5-[(2S)-2-(4,4,5,5,5-pentafluorpentansulfonylmethyl)-pyrrolidin-l-yl]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trien113
  3. 3,17p-diol,
    R11 značí atom fluoru nebo chloru a r!7 značí vodíkový atom nebo zbytek dílčího vzorce 17’ 17’
    R3-' -C(0)~ , přičemž R značí vodíkový atom nebo uhlovodíkový zbytek s až 8 uhlíkovými atomy.
    2. lip-halogen-7a-substituované estratrieny podle nároku 1 obecného vzorce I , ve kterém R značí vodíkový atom.
    3. lip-halogen-7a-substituované estratrieny podle nároku a
    1 obecného vzorce I , ve kterém R značí benzoylový zbytek.
  4. 4. l^-halogen-7a-substituované estratrieny podle nároku 1 obecného vzorce I , ve kterém R11 značí atom fluoru.
  5. 5. 11β-halogen-7a-substituované estratrieny podle nároku
    1 7
    1 obecného vzorce I , ve kterém R značí vodíkový atom.
  6. 6. l^-halogen-7a-substituované estratrieny podle nároku 1 obecného vzorce I , ve kterém A značí přímou vazbu.
  7. 7. l^-halogen-7a-substituované estratrieny podle nároku 6 obecného vzorce I , ve kterém
    7 20
    Rz značí zbytek vzorce -(CH2)S-Z-R υ , přičemž s značí celé číslo 3 až 8,
    21 21
    Z značí skupinu -NR , přičemž R značí alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy
    R^O značí vodíkový atom, alkylovou sakupinu s 1 až 9 « · · · · ·
    - 114 ·· ·· • · · · · · · · • · · · *«·· • · · · · » · · · · • · · · · · · · · • ·· ·· · ·· ·· uhlíkovými atomy nebo některou ze skupin -(CH2)m-CnF2n+i , přičemž man nezávisle na sobě značí celé číslo 1 až 8,
    -(CH2)o-CH=CF-CpF2p+i , přičemž o značí číslo 1, 2 nebo 3 a p značí celé číslo 2 až 7,
    - (CF^uj-O- (CH^q-aryl , přičemž m má výše uvedený význam , q značí číslo 0, 1, 2 nebo 3 a aryl značí popřípadě jednou nebo dvakrát substituovanou fenylovou nebo heteroarylovou skupinu, nebo -(CH2)m-O-(CH2) r-CnF2n+i , přičemž man mají výše uvedený význam a r značí celé číslo 1 až 5.
  8. 8. 11β-halogen-7a-substituované estratrieny podle nároku 6 obecného vzorce I , ve kterém
    7 20
    Rz značí zbytek vzorce -(CH2)g-Z-R^ , přičemž s značí celé číslo 3 až 8,
    71 21
    Z značí skupinu -NR v , přičemž R značí alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, nebo
    R2Q a R2! tvoří společně s dusíkovým atomem, na který jsou vázané, nasycený nebo nenasycený heterocyklus s
    5 nebo 6 uhlíkovými atomy, který popřípadě obsahuje jeden nebo dva další heteroatomy, zvolené ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru a který je popřípadě substituovaný.
  9. 9. l^-halogen-7a-substituované estratrieny podle nároku 6 obecného vzorce I , ve kterém
    7 20
    R' značí zbytek vzorce -(CH2)g-Z-R , přičemž značí celé číslo 3 až 8, • ·· · • 9 9999
    9 9
    9 · · 9 · * · · • ··· · · · ·
    Z značí skupinu -SOX~ , přičemž x značí číslo 0, 1 nebo 2 a
    R20 značí skupinu -(CH2)m-0-(CH2)r“CnF2n+l ’ Přičemž m a n mají výše uvedený význam a r značí celé číslo 1 až 5 .
  10. 10. l^-halogen-7a-substituované estratrieny podle nároku 1 obecného vzorce I , ve kterém je R zvolený ze skupiny následujících postranních řetězců
    -(ch2)5n(ch3)(ch2)3c2f5 -(ch2)5n(ch3)(ch2)6c2f5 -(ch2)5n(ch3)(ch2)7c2f5 -(ch2)5n(ch3)(ch2)8c2f5 -(CH2)6N(CH3)(ch2)6c2f5 -(ch2)6n(ch3)(ch2)7c2f5 -(CH2)6N(CH3)(ch2)8c2f5 -(CH2)5N(CH3)(CH2)2C4F9 -(CH2)5N(CH3)(ch2)3c6f13 -(CH2)5N(CH3)(ch2)3c8f17 -(CH2)5N(CH3)(ch2)6c4f9 -(CH2)5N(CH3)(ch2)6c6f13 -(CH2)5N(CH3)(ch2)6c8f17 -(CH2)5N(CH3)H -(CH2)5N(CH3)(ch2)9h -(CH2)5N(CH3)CH2CH=CF-C2F5 -(CH2)5N(CH3)CH2CH=CF-C3F7 -(CH2)5N(CH3)CH2CH=CF-C5F11 -(CH2)5N(CH3)CH2CH=CF-C7F15 -(CH2)3-l-pyrrolidinyl -(CH2)5N(CH3)(CH2)30fenyl -(CH2)5N(CH3)(CH2)30benzyl -(ch2)5n(ch3)(ch2)3o(ch2)c2f5 •9 ·♦* ·· ·· • ·· · · · · · • · · · ····
    -(CH2)9s(ch2)3c2f5
    -(CH2)9SO(CH2)3c2f5
    -(CH2)9so2(ch2)3c2f5
    -(CH2)5N(CH3)(CH2)3CH(CH3)2
    -(CH2)5N(CH3)(CH2)3-pyridyl
    -(CH2)5N(CH3)(CH2)3-fenyl
    -(CH2)5N(CH3)(CH2)2-p-tolyl
    -(CH2)3N(CH3)(CH2)2-p-ethoxyfenyl
    -(CH2)5N(CH3)(CH2)3-p-tolyl
    -(CH2)3N(CH3)(CH2)3-p-chlorfenyl
    -(CH2)5N(CH3)(CH2)3-O-CH2-fenyl
    -(CH2)5N(CH3)(CH2)2-0-p-Br-fenyl
    -(CH2)5N(CH3)(CH2)2-O-p-CF3-fenyl
  11. 11. l^-halogen-7a-substituované estratrieny podle nároku 1 obecného vzorce I , kterými jsou
    Ιΐβ-fluor-7a-{5-[methyl-(8,8,9,9,9-pentafluor-nonyl)amino]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-0ϊο1, l^-fluor-7a-{5-[methyl-nonyl)-amino]-pentyl}-estra1,3,5(10)-trien-3,17β-1ίο1,
    Ιΐβ-fluor-7α-{5-[methyl-(9,9,10,10,10-pentafluor-decyl)amino]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-0ΐο1,
    11β-ί1ηοΓ-7α-{5-[methyl-(8,8,9,9,9-pentafluor-nonyl)amino]-hexyl}-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-άίο1,
    Ιΐβ-fluor-7a-{5-[methyl-(9,9,10,10,10-pentafluor-decyl)amino] - hexyl} - estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-άίο1,
    - 117 • * · 44 ·
    4444 • 4 44
    4 · 4 4 4 β 4 4
    4 44 4 4444
    444 ·· 4 4 44 4
    4 4 4 4 4444
    44 44 4 44 44
    Ιΐβ-fluor-7a-(5-(methyl-amino)-pentyl)-estra-l,3,5(10)trien-3,17β-άΐο1,
    Ιΐβ-fluor-7a-(5-pyrrolidin-l-yl-pentyl)-estra-l,3,5(10)trien-3,17p-diol,
    Ιΐβ-fluor-7α-{5-[methyl-(4,4,5,5,5-pentafluor-pentyl)amino] - pentyl} - estra-l ,3,5(10) - trien-3,17β^1ο1,
    Ιΐβ-fluor-7α-{5-[methyl-(4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,9-tridekafluor-nonyl)-amino]-pentyl}-estra-l,3,5(10)-trien3,17β-ΰ1ο1, llp-fluor-7a-{5-[(4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,llheptadekaf luor-undecyl) -methyl-amino]-pentyl}-estra1,3,5(10) - trien-3,17β^ίο1,
    Ιΐβ-fluor-7α-{5-[methyl-(3,3,4,4,5,5,6,6,6-nonafluorhexyl)-amino]-pentyl}-estra-l,3,5(10)-trien-3,17β-ΰϊο1,
    Ιΐβ-fluor-7α-{5-[methyl-(7,7,8,8,8-pentafluor-oktyl)-amino]pentyl}-estra-l,3,5(10)-trien-3,17β-ΰιο1,
    Ιΐβ-fluor-7α-{6-[methyl-(7,7,8,8,8-pentafluor-oktyl)-amino]hexyl}-estra-l,3,5(10)-trien-3,17β-ΰιο1,
    Ιΐβ-fluor-7α-{5-[methyl-(7,7,8,8,9,9,10,10,10-nonafluordecyl)-amino]-pentyl}-estra-l,3,5(10)-trien-3,17β-ΰιο1,
    Ιΐβ-fluor-7a-{5-[methyl-(7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,12,12,12tridekafluor-dodecyl)-amino]-pentyl}-estra-l,3,5(10)-trien3,17β-ΰ1ο1,
    0 «* 0
    00 0000
    - 118
    0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
    000 00 00
    00 ·0 0 0 0 0 0
    0 0 0 0 0
    0 » 0 0 0 0 0 0 0 0 0
    0 00 00 lip-fluor-7a-{5-[(7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,12,12,13,13,14, 14,14-heptadekafluor-tetradecyl)-methyl-amino]-pentyl}estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-άΐο1,
    Ιΐβ-fluor-7α-{5-[(3,4,4,5,5,5-hexafluor-pent-2-enyl)methyl-amino]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-0ίο1,
    7α-{5-[(3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,8-dodekafluor-okt-2-enyl)methyl-amino]-pentyl}-l^-fluor-estra-1,3,5(10)-trien3,17β-άίο1,
    Ιΐβ-fluor-7a-{5-[(3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,10hexadekafluor-dec-2-enyl)-methyl-amino]-pentyl}-estra1,3,5(10)-trien-3,17β-ΰϊο1, l^-fluor-7a-{5-[methyl-(3-fenoxy-propyl)-amino]-pentyl}estra-l,3,5(10)-trien-3,17β-άΐο1,
    7α-{5-[(3-benzyloxy-propyl)-methyl-amino]-pentyl}-11βfluor-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-ΰϊο1,
    Ιΐβ-fluor-7α-{5-[N-methyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluorpentyloxy)-propylamino]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trien3,17β-ΰΐο1,
    Ιΐβ-fluor-7a-[9-(4,4,5,5,5-pentafluorpentylsulfinyl)nonyl]-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-ΰϊο1,
    N-[4-(Ιΐβ-fluor-3,17-dihydroxy-estra-l,3,5(10)-trien7a-yl)-butyl]-N-pentyl-benzamid,
    4-acetylamino-N-cyklohexylmethyl-N-[4-(l^-fluor-3,17βdihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7a-yl)-butyl]-benzamid,
    - 119 * 9 · «r · 4 « *9 · ·« »9 ·· «·· 9 « 4) « · • 9 9 9 9 9 9 9 9
    9 9 9 9 9 9 9 9 9 4 4
    9 9 9 9 4 9 9 9 9 9
    994 44 94 9 44 99
    4-acetylamino-N-benzyl-N- [4- (Ιΐβ-fluor-3,17β-dihydroxyestra-1,3,5(10)-trien-7a-yl)-butyl]-benzámid,
    4-acetylamino-N-[4-(llβ-fluor-3,17β-dihydroxy-estra1,3,5(10)-trien-7a-yl)-butyl]-N-(2-methoxy)-ethyl)benzámid,
    4-acetylamino-N-[4-(Ιΐβ-fluor-3,17β-dihydroxy-estra1,3,5(10)-trien-7a-yl)-butyl]-N-(3-fenyl-propyl)benzámid,
    4-acetylamino-N-[4-(Ιΐβ-fluor-3,17β-dihydroxy-estra1,3,5(10)-trien-7a-yl)-butyl]-N-hexyl-benzamid,
    4-acetylamino-N-[4-(Ιΐβ-fluor-3,17β-dihydroxy-esΐra1,3,5(10)-trien-7a-yl)-butyl]-N-oktyl-benzamid,
    4-kyano-N-cyklohexylmethyl-N-[4-(Ιΐβ-fluor-3,17βdihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7a-yl)-butyl]-benzámid,
    N-benzyl-4-kyano-N- [4- (Ιΐβ-f luor-3,17β-ΰϋ^Γθχγ-ε8ΐΓα1,3,5(10)-trien-7a-yl)-butyl]-benzámid,
    4-kyano-N-[4-(Ιΐβ-fluor-3,17β-dihydroxy-esΐra-l,3,5(10)trien-7a-yl)-butyl]-N-(2-methoxy-ethyl)-benzámid,
    4-kyano-N-[4-(Ιΐβ-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)trien-7a-yl)-butyl]-N-(3-fenyl-propyl)-benzámid,
    4-kyano-N-[4-(Ιΐβ-fluor-3,17β-dihydroxy-esΐra-l,3,5(10)trien-7a-yl)-butyl]-N-hexyl-benzamid, • ·
    120
    4-kyano-N-[4-(llp-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)trien-7a-yl)-butyl]-N-oktyl-benzamid,
    3-cyklohexyl-N-cyklohexylmethyl-N-[4-(Ιΐβ-fluor-3,17βdihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7a-yl)-butyl]-propionamid,
    N-benzyl-3-cyklohexyl-N-[4-(Ιΐβ-fluor-3,17β-dihydroxyestra-1,3,5(10)-trien-7a-yl)-butyl]-propionamid,
    3-cyklohexyl-N- [4 - (Ιΐβ-f luor-3,17p-dihydroxy-estra1,3,5(10)-trien-7α-yl)-butyl]-N-(2-methoxy-ethyl)propionamid,
    3-cyklohexyl-N-[4-(Ιΐβ-fluor-3,17β-dihydroxy-esΐra1,3,5(10)-trien-7a-yl)-butyl]-N-(3-fenyl-propyl)propionamid,
    3-cyklohexyl-N- [4- (11β-ΐ1ποΓ-3,17β-ΰϋ^ΰ.Γθχγ-ε8ΐ.^1,3,5(10)-trien-7a-yl)-butyl]-N-hexyl-propionamid,
    3-cyklohexyl-N-[4-(Ιΐβ-fluor-3,17β-dihydroxy-estra1,3,5(10)-trien-7a-yl)-butyl]-N-oktyl-propionamid,
    N-cyklohexylmethyl-N-[4-(11β-ί1ηοΓ-3,17β-dihydroxyestra-1,3,5(10)-trien-7a-yl)-butyl]-(3,4-dimethoxyfenyl)acetamid,
    N-benzyl-N-[4-(ΙΙβ-fluor-S,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)trien-7a-yl)-butyl]-(3,4-dimethoxyfenyl)-acetamid,
    N-[4-(Ιΐβ-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-l,3,5(10)-trien7a-yl)-butyl]-N-(2-methoxy-ethyl)-(3,4-dimethoxyfenyl)acetamid, • »
    - 121 • · · · • · • · • · · ♦ • · · ·· *
    Ν-[4-(Ιΐβ-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien7a-yl)-butyl]-(3,4-dimethoxyfenyl)-N-(3-fenyl-propyl)acetamid,
    N-[4-(11β-ί1ηθΓ-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien7a-yl)-butyl]-N-hexyl-(3,4-dimethoxyfenyl)-acetamid,
    N-[4-(Ιΐβ-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien7a-yl)-butyl]-(3,4-dimethoxyfenyl)-N-oktyl-acetamid,
    N-cyklohexylmethyl-4-ethoxy-N-[4-(Ιΐβ-fluor-3,17β^ίhydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7a-yl)-butyl]-benzamid,
    N-benzyl-4-ethoxy-N-[4-(l^-fluor-3,17β-dihydroxyestra-1,3,5(10)-trien-7a-yl)-butyl]-benzamid,
    4-ethoxy-N-[4-(Ιΐβ-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)trien-7a-yl)-butyl]-N-(2-methoxy-ethyl)-benzamid,
    4-ethoxy-N-[4-(Ιΐβ-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)tríen-7a-yl)-butyl]-N-(3-fenyl-propyl)-benzamid,
    4-ethoxy-N-[4-(Ιΐβ-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)trien-7a-yl)-butyl]-N-hexyl-benzamid,
    4-ethoxy-N-[4-(l^-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)trien-7a-yl)-butyl]-N-oktyl-benzamid,
    N-cyklohexylmethyl-N-[4-(Ιΐβ-fluor-3,17β-dihydroxy-estra1,3,5(10)-trien-7a-yl)-butyl]-dodekanamid,
    N-benzyl-N-[4-(Ιΐβ-fluor-3,17β-dihydroxy-esΐra-l,3,5(10)* ·
    - 122 ··· · * • ·
    4 · • · · ·· · · · trien-7a-yl)-butyl]-dodekanamid,
    N-[4-(Ιΐβ-fluor-3,17p-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7ayl)-butyl]-N-(2-methoxy-ethyl)-dodekanamid,
    N- [4 - (Ιΐβ-fluor-3,17β^ϋ^Γθχγ-estra-1,3,5(10) -trien-7ayl)-butyl]-N-(3-fenyl-propyl)-dodekanamid,
    N- [4-(l^-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trlen-7ayl)-butyl]-N-hexyl-dodekanamid,
    N- [ 4 - (Ιΐβ-f luor-3,17β-ΰϋ^ΰ^χγ-estra-1,3,5(10) -trien-7ayl)-butyl]-N-oktyl-dodekanamid,
    N-cyklohexylmethyl-N-[4-(l^-fluor-3,17β-dihydroxy-esΐra1,3,5(10)-trien-7a-yl)-butyl]-naft-2-yl-acetamíd,
    N-benzyl-N-[4-(Ιΐβ-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)trien-7a-yl)-butyl]-naft-2-yl-acetamid,
    N-[4-(Ιΐβ-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7ayl)-butyl]-N-(2-methoxy-ethyl)-naft-2-yl-acetamid,
    N-[4-(Ιΐβ-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7ayl)-butyl]-naft-2-yl-N-(3-fenyl-propyl)-acetamid,
    N-[4-(Ιΐβ-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7ayl)-butyl]-N-hexyl-naft-2-yl-acetamid,
    N-[4-(l^-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7ayl)-butyl]-naft-2-yl-N-oktyl-acetamid,
    N-cyklohexylmethyl-N-[4-(Ιΐβ-fluor-3,17β-dihydroxy-esΐra• · · ·
    1,3,5(10)-trien-7a-yl)-butyl]-4-fenyl-butyramid,
    N-benzyl-N-[4-(Ιΐβ-fluor-3,17β-dihydroxy-esΐra-l,3,5(10)trien-7a-yl)-butyl]-4-fenyl-butyramid,
    N-[4-(l^-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-l,3,5(10)-trien-7ayl)-butyl]-N-(2-methoxy-ethyl)-4-fenyl-butyramid,
    N-[4-(Ιΐβ-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-l,3,5(10)-trien-7ayl)-butyl]-4-fenyl-N-(3-fenyl-propyl)-butyramid,
    N-[4-(Ιΐβ-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-l,3,5(10)-trien-7ayl)-butyl]-N-hexyl-4-fenyl-butyramid,
    N-[4-(Ιΐβ-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-l,3,5(10)-trien-7ayl)-butyl]-N-oktyl-4-fenyl-butyramid,
    N-cyklohexylmethyl-N-[4-(l^-fluor-3,17β-dihydroxy-esΐra1,3,5(10)-trien-7a-yl)-butyl]-propionamid,
    N-benzyl-N-[4-(Ιΐβ-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-l,3,5(10)trien-7a-yl)-butyl]-propionamid,
    N-[4-(Ιΐβ-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-l,3,5(10)-trien-7ayl)-butyl]-N-(2-methoxy-ethyl)-propionamid,
    N-[4-(Ιΐβ-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-l,3,5(10)-trien-7ayl)-butyl]-N-(3-fenyl-propyl)-propionamid,
    N-[4-(l^-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7ayl)-butyl]-N-hexyl-propionamid,
    N-[4-(ΙΙβ-fluor-S,17β-dihydroxy-estra-l,3,5(10)-trien-7a- 124 yl)-butyl]-N-oktyl-propionamid,
    4-bifenyl-N-cyklohexylmethyl-N-[4-(Ιΐβ-fluor-3,17β-άίhydroxy-estra-l,3,5(10)-trien-7a-yl)-butyl]-acetamid,
    4-bifenyl-N-benzyl-N-[4-(Ιΐβ-fluor-3,17β-dihydroxy-estra1,3,5(10)-trien-7a-yl)-butyl]-acetamid,
    4-bifenyl-N-[4-(Ιΐβ-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)trien-7a-yl)-butyl]-N-(2-methoxy-ethyl)-acetamid,
    4-bifenyl-N-[4-(Ιΐβ-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)trien-7a-yl)-butyl]-N-(3-fenyl-propyl)-acetamid,
    4-bifenyl-N-[4-(Ιΐβ-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)trien-7a-yl)-butyl]-N-hexyl-acetamid,
    4-bifenyl-N-[4-(l^-fluor-3,17β-dihydroxy-esΐra-l,3,5(10)trien-7a-yl)-butyl]-N-oktyl-acetamid,
    4-acetylamino-N-cyklohexylmethyl-N-[5-(Ιΐβ-fluor-3,17βdihydroxy-estra-l,3,5(10)-trien-7a-yl)-pentyl]-benzamid,
    4-acetylamino-N-benzyl-N-[5-(Ιΐβ-fluor-3,17β-dihydroxyestra-1,3,5(10)-trien-7a-yl)-pentyl]-benzamid,
    4-acetylamino-N-[5-(Ιΐβ-fluor-3,17β-dihydroxy-esΐra1,3,5(10)-trien-7a-yl)-pentyl]-N-(2-methoxy)-ethyl)benzamid,
    4-acetylamino-N-[5-(Ιΐβ-fluor-3,17β-dihydroxy-esΐra1,3,5(10)-trien-7a-yl)-pentyl]-N-(3-fenyl-propyl)benzamid, • · · · • · • «I
    4 4 ♦
    4» 4
    - 125
    4 4444 44 • 4 * ·
    4 4 · · • 4 4 · ·
    4 4 4 4 ·
    444 4 4 ♦*
    4-acetylamino-N-[5-(Ιΐβ-fluor-3,17β-dihydroxy-estra1,3,5(10)-trien-7α-yl)-pentyl]-N-hexyl-benzamid,
    4-acetylamino-N-[5-(Ιΐβ-fluor-3,17β-dihydroxy-estra1,3,5(10)-trien-7a-yl)-pentyl]-N-oktyl-benzamid,
    4-kyano-N-cyklohexylmethyl-N-[5-(Ιΐβ-fluor-3,17β-όίhydroxy-estra-l,3,5(10)-trien-7a-yl)-pentyl]-benzamid,
    N-benzyl-4-kyano-N-[5-(l^-fluor-3,17β-dihydroxy-esΐra1,3,5(10)-trien-7a-yl)-pentyl]-benzamid,
    4-kyano-N- [5 - (Ιΐβ-f luor-3,17β^ι1^τοχγ-estra-l ,3,5(10)trien-7a-yl)-pentyl]-N-(2-methoxy-ethyl)-benzamid,
    4-kyano-N-[5-(l^-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-l,3,5(10)trien-7a-yl)-pentyl]-N-(3-fenyl-propyl)-benzamid,
    4-kyano-N-[5-(l^-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-l,3,5(10)trien-7a-yl)-pentyl]-N-hexyl-benzamid,
    4-kyano-N-[5-(Ιΐβ-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-l,3,5(10)trien-7a-yl)-pentyl]-N-oktyl-benzamid,
    3-cyklohexyl-N-cyklohexylmethyl-N-[5-(Ιΐβ-fluor-3,17βdihydroxy-estra-l,3,5(10)-trien-7a-yl)-pentyl]-propionamid
    N-benzyl-3-cyklohexyl-N-[5-(Ιΐβ-fluor-3,17β-dihydroxyestra-1,3,5(10)-trien-7a-yl)-pentyl]-propionamid,
    3-cyklohexyl-N-[5-(Ιΐβ-fluor-3,17β-dihydroxy-estra1,3,5(10)-trien-7a-yl)-pentyl]-N-(2-methoxy-ethyl)• · · · • ·
    - 126 propionamid,
    3-cyklohexyl-N- [5- (Ιΐβ-fluor-3, Ιϊβ^ίΙ^Γοχγ-εδίΓη1,3,5(10)-trien-7a-yl)-pentyl]-N-(3-fenyl-propyl)propionamid,
    3-cyklohexyl-N-[5-(Ιΐβ-fluor-3,17β-dihydroxy-esΐra1,3,5(10)-trien-7a-yl)-pentyl]-N-hexyl-propionamid,
    3-cyklohexyl-N-[5-(Ιΐβ-fluor-3,17β-dihydroxy-estra1,3,5(10)-trien-7a-yl)-pentyl]-N-oktyl-propionamid,
    N-cyklohexylmethyl-N- [5 - (Ιΐβ-fluor-3,17β-ΰΐ1^Γθχγestra-1,3,5(10)-trien-7a-yl)-pentyl]-(3,4-dimethoxyfenyl)acetamid,
    N-benzyl-N- [5- (11β-ί1ηοΓ-3,17β-ΰίϊ^Γθχγ-β8ΐ^-1,3,5 (10) trien-7a-yl)-pentyl]-(3,4-dimethoxyfenyl)-acetamid,
    N-[5-(Ιΐβ-fluor-3,17p-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien7a-yl)-pentyl]-N-(2-methoxy-ethyl)-(3,4-dimethoxyfenyl)acetamid,
    N- [ 5 - (Ιΐβ-f luor-3,17β^ϋ)^Γθχγ-estra-1,3,5(10) -trien7a-yl)-pentyl]-(3,4-dimethoxyfenyl)-N-(3-fenyl-propyl)acetamid,
    N-[5-(Ιΐβ-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien7a-yl)-pentyl]-N-hexyl-(3,4-dimethoxyfenyl)-acetamid,
    N- [5 - (l^-fluor-3,17β^ιϊ^Γθχγ-estra-1,3,5(10) -trien7a-yl)-pentyl]-(3,4-dimethoxyfenyl)-N-oktyl-acetamid, • · · · • · · · • · · ·
    N-cyklohexylmethyl-4-ethoxy-Ν-[5-(Ιΐβ-fluor-3,17β-άΐhydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7a-yl)-pentyl]-benzamid,
    N-benzyl-4-ethoxy-N-[5-(Ιΐβ-fluor-3,17fi-dihydroxyestra-1,3,5(10)-trien-7a-yl)-pentyl]-benzamid,
    4-ethoxy-N-[5-(Ιΐβ-fluor-3,17fi-dihydroxy-estra-1,3,5(10)trien-7a-yl)-pentyl]-N-(2-methoxy-ethyl)-benzamid,
    4-ethoxy-N-[5-(llfi-fluor-3,17fi-dihydroxy-estra-l,3,5(10)trien-7a-yl)-pentyl]-N-(3-fenyl-propyl)-benzamid,
    4-ethoxy-N-[5-(llfi-fluor-3,17fi-dihydroxy-estra-l,3,5(10)trien-7a-yl)-pentyl]-N-hexyl-benzamid,
    4-ethoxy-N-[5-(Ιΐβ-fluor-3,17fi-dihydroxy-estra-1,3,5(10)trien-7a-yl)-pentyl]-N-oktyl-benzamid,
    N-cyklohexylmethyl-N-[5-(llfi-fluor-3,17fi-dihydroxy-estra1,3,5(10)-trien-7a-yl)-pentyl]-dodekanamid,
    N-benzyl-N-[5-(Ιΐβ-fluor-3,17fi-dihydroxy-estra-1,3,5(10)trien-7a-yl)-pentyl]-dodekanamid,
    N-[5-(Ιΐβ-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7ayl)-pentyl]-N-(2-methoxy-ethyl)-dodekanamid,
    N-[5-(Ιΐβ-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7ayl)-pentyl]-N-(3-fenyl-propyl)-dodekanamid,
    N-[5-(Ιΐβ-fluor-3,17fi-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7ayl)-pentyl]-N-hexyl-dodekanamid,
    - 128
    N-[5-(Ιΐβ-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7ayl)-pentyl]-N-oktyl-dodekanamid,
    N-cyklohexylmethyl-N-[5-(Ιΐβ-fluor-3,17β-dihydroxy-estra1,3,5(10)-trien-7a-yl)-pentyl]-naft-2-yl-acetamid,
    N-benzyl-N-[5-(Ιΐβ-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)trien-7a-yl)-pentyl]-naft-2-yl-acetamid,
    N-[5-(l^-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7ayl)-pentyl]-N-(2-methoxy-ethyl)-naft-2-yl-acetamid,
    N-[5-(Ιΐβ-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7ayl)-pentyl]-naft-2-yl-N-(3-fenyl-propyl)-acetamid,
    N-[5-(Ιΐβ-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7ayl)-pentyl]-N-hexyl-naft-2-yl-acetamid,
    N-[5-(Ιΐβ-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7ayl)-pentyl]-naft-2-yl-N-oktyl-acetamid,
    N-cyklohexylmethyl-N-[5-(ΙΙβ-fluor-S,17β-dihydroxy-estra1,3,5(10)-trien-7a-yl)-pentyl]-4-fenyl-butyramid,
    N-benzyl-N-[5-(ΙΙβ-fluor-S,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)trien-7a-yl)-pentyl]-4-fenyl-butyramid,
    N-[5-(Ιΐβ-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7ayl)-pentyl]-N-(2-methoxy-ethyl)-4-fenyl-butyramid,
    N-[5-(Ιΐβ-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7ayl)-pentyl]-4-fenyl-N-(3-fenyl-propyl)-butyramid, ♦ ···
    Ν-[5-(Ιΐβ-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7ayl)-pentyl]-N-hexyl-4-fenyl-butyramid,
    N-[5-(Ιΐβ-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7ayl)-pentyl]-N-oktyl-4-fenyl-butyramid,
    N-cyklohexylmethyl-N-[5-(Ιΐβ-fluor-3,17β-dihydroxy-esΐra1,3,5(10)-trien-7a-yl)-pentyl]-propionamid,
    N-benzyl-N-[5-(Ιΐβ-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)trien-7a-yl)-pentyl]-propionamid,
    N-[5-(Ιΐβ-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7ayl)-pentyl]-N-(2-methoxy-ethyl)-propionamid,
    N-[5-(Ιΐβ-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7ayl)-pentyl]-N-(3-fenyl-propyl)-propionamid,
    N-[5-(Ιΐβ-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7ayl)-pentyl]-N-hexyl-propionamid,
    N-[5-(Ιΐβ-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7ayl)-pentyl]-N-oktyl-propionamid,
    4-bifenyl-N-cyklohexylmethyl-N-[5-(Ιΐβ-fluor-3,17p-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7a-yl)-pentyl]-acetamid,
    4-bifenyl-N-benzyl-N-[5-(Ιΐβ-fluor-3,17β-dihydroxy-estra1,3,5(10)-trien-7a-yl)-pentyl]-acetamid,
    4-bifenyl-N-[5-(Ιΐβ-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)trien-7a-yl)-pentyl]-N-(2-methoxy-ethyl)-acetamid, • · * · ·· · ·
    4-bifenyl-N-[5-(Ιΐβ-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)trien-7a-yl)-pentyl]-N-(3-fenyl-propyl)-acetamid,
    4-bifenyl-N-[5-(l^-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)trien-7a-yl)-pentyl]-N-hexyl-acetamid,
    4-bifenyl-N-[5-(l^-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-l,3,5(10)trien-7a-yl)-pentyl]-N-oktyl-acetamid,
    4-acetylamino-N-cyklohexylmethyl-N-[6-(Ιΐβ-fluor-3, 17βdihydroxy-estra-l,3,5(10)-trien-7a-yl)-hexyl]-benzamid,
    4-acetylamino-N-benzyl-N-[6-(Ιΐβ-fluor-3,17β-dihydroxyestra-l,3,5(10)-trien-7a-yl)-hexyl]-benzamid,
    4-acetylamino-N-[6-(11β-ί1ηοΓ-3,17β-dihydroxy-esΐra1,3,5(10)-trien-7a-yl)-hexyl]-N-(2-methoxy)-ethyl)benzamid,
    4-acetylamino-N-[6-(l^-fluor-3,17β-dihydroxy-estra1,3,5(10)-trien-7a-yl)-hexyl]-N-(3-fenyl-propyl)benzamid,
    4-acetylamino-N-[6-(Ιΐβ-fluor-3,17β-dihydroxy-esΐra1,3,5(10)-trien-7a-yl)-hexyl]-N-hexyl-benzamid,
    4-acetylamino-N-[6-(Ιΐβ-fluor-3,17β-dihydroxy-estra1,3,5(10)-trien-7a-yl)-hexyl]-N-oktyl-benzamid,
    4-kyano-N-cyklohexylmethyl-N-[6-(Ιΐβ-fluor-3,17β^ίhydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7a-yl)-hexyl]-benzamid,
    N-benzyl-4-kyano-N-[6-(Ιΐβ-fluor-3,17β-dihydroxy-estra• · ·
    1,3,5(10)-trien-7a-yl)-hexyl]-benzamid,
    4-kyano-N-[6-(Ιΐβ-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)trien-7a-yl)-hexyl]-N-(2-methoxy-ethyl)-benzamid,
    4-kyano-N-[6-(Ιΐβ-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)trien-7a-yl)-hexyl]-N-(3-fenyl-propyl)-benzamid,
    4-kyano-N-[6-(Ιΐβ-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)trien-7a-yl)-hexyl]-N-hexyl-benzamid,
    4-kyano-N-[6-(Ιΐβ-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)trien-7a-yl)-hexyl]-N-oktyl-benzamid,
    3-cyklohexyl-N-cyklohexylmethyl-N-[6-(Ιΐβ-fluor-3,17βdihydroxy-estra-l,3,5(10)-trien-7a-yl)-hexyl]-propionamid
    N-benzyl-3-cyklohexyl-N-[6-(11β-ΐ1ηοΓ-3,17β-dihydroxyestra-1,3,5(10)-trien-7a-yl)-hexyl]-propionamid,
    3-cyklohexyl-N-[6-(Ιΐβ-fluor-3,17β-dihydroxy-estra1,3,5(10)-trien-7a-yl)-hexyl]-N-(2-methoxy-ethyl)propionamid,
    3-cyklohexyl-N- [6 - (Ιΐβ-f luor-3,17β-άί1ιγάΓθχγ-β5ΐΓΗ1,3,5(10)-trien-7a-yl)-hexyl]-N-(3-fenyl-propyl)propionamid,
    3-cyklohexyl-N-[6-(Ιΐβ-fluor-3,17β-dihydroxy-esΐra1,3,5(10)-trien-7a-yl)-hexyl]-N-hexyl-propionamid,
    3-cyklohexyl-N-[6-(Ιΐβ-fluor-3,17β-dihydroxy-estra1,3,5(10)-trien-7a-yl)-hexyl]-N-oktyl-propionamid,
    9 9 9
    - 132 ···· • 9 ·
    N-cyklohexylmethyl-N-[6-(Ιΐβ-fluor-3,17β-dihydroxyestra-1,3,5(10)-trien-7a-yl)-hexyl]-(3,4-dimethoxyfenyl)acetamid,
    N-benzyl-N-[6-(Ιΐβ-fluor-3,17β-ΰ11^ΰΓοχγ-estra-1,3,5(10)trien-7a-yl)-hexyl]-(3,4-dimethoxyfenyl)-acetamid,
    N-[6-(Ιΐβ-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien7a-yl)-hexyl]-N-(2-methoxy-ethyl)-(3,4-dimethoxyfenyl)acetamid,
    N-[6-(Ιΐβ-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien7a-yl)-hexyl]-(3,4-dimethoxyfenyl)-N-(3-fenyl-propyl)acetamid,
    N- [6- (l^-fluor-3,17β-ΰϊ1^ΰΓοχγ-68ίΓα-1,3,5 (10) -trien7a-yl)-hexyl]-N-hexyl-(3,4-dimethoxyfenyl)-acetamid,
    N-[6-(Ιΐβ-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien7a-yl)-hexyl]-(3,4-dimethoxyfenyl)-N-oktyl-acetamid,
    N-cyklohexylmethyl-4-ethoxy-N-[6-(Ιΐβ-fluor-3,17β-ΰίhydroxy-estra-l,3,5(10)-trien-7a-yl)-hexyl]-benzámid,
    N-benzyl-4-ethoxy-N-[6-(Ιΐβ-fluor-3,17β-dihydroxyestra-1,3,5(10)-trien-7a-yl)-hexyl]-benzámid,
    4-ethoxy-N-[6-(Ιΐβ-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)trien-7a-yl)-hexyl]-N-(2-methoxy-ethyl)-benzámid,
    4-ethoxy-N-[6-(Ιΐβ-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)trien-7a-yl)-hexyl]-N-(3-fenyl-propyl)-benzámid, • · 9 ·
    9 * ·
    9 · ·
    9 · ·
    9 · ·
    - 133 • 9 9999
    9 9 9
    9 ·
    9 9 9 · ·
    9 9 9 ·
    9 9 9
    4-ethoxy-N-[6-(Ιΐβ-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-l,3,5(10)trien-7a-yl)-hexyl]-N-hexyl-benzamid,
    4-ethoxy-N-[6-(Ιΐβ-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-l,3,5(10)trien-7a-yl)-hexyl]-N-oktyl-benzamid,
    N-cyklohexylmethyl-N-[6-(Ιΐβ-fluor-3,17β-dihydroxy-estra1,3,5(10)-trien-7a-yl)-hexyl]-dodekanamid,
    N-benzyl-N-[6-(Ιΐβ-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-l,3,5(10)trien-7a-yl)-hexyl]-dodekanamid,
    N-[6-(Ιΐβ-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7ayl)-hexyl]-N-(2-methoxy-ethyl)-dodekanamid,
    N-[6-(Ιΐβ-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-l,3,5(10)-trien-7ayl)-hexyl]-N-(3-fenyl-propyl)-dodekanamid,
    N-[6-(Ιΐβ-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-l,3,5(10)-trien-7ayl)-hexyl]-N-hexyl-dodekanamid,
    N-[6-(Ιΐβ-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-l,3,5(10)-trien-7ayl)-hexyl]-N-oktyl-dodekanamid,
    N-cyklohexylmethyl-N-[6-(Ιΐβ-fluor-3,17β-dihydroxy-estra1,3,5(10)-trien-7a-yl)-hexyl]-naft-2-yl-acetamid,
    N-benzyl-N-[6-(l^-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-l,3,5(10)trien-7a-yl)-hexyl]-naft-2-yl-acetamid,
    N-[6-(Ιΐβ-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-l,3,5(10)-trien-7ayl)-hexyl]-N-(2-methoxy-ethyl)-naft-2-yl-acetamid, • ·· · ·· ···· • · ♦ 9
    9 ·
    134 • ·
    Ν-[6-(Ιΐβ-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7αyl)-hexyl]-naft-2-yl-N-(3-fenyl-propyl)-acetamid,
    N-[6-(Ιΐβ-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7ayl)-hexyl]-N-hexyl-naft-2-yl-acetamid,
    N-[6-(Ιΐβ-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7ayl)-hexyl]-naft-2-yl-N-oktyl-acetamid,
    N-cyklohexylmethyl-N-[6-(Ιΐβ-fluor-3,17β-dihydroxy-estra1,3,5(10)-trien-7a-yl)-hexyl]-4-fenyl-butyramid,
    N-benzyl-N-[6-(Ιΐβ-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)trien-7a-yl)-hexyl]-4-fenyl-butyramid,
    N-[6-(Ιΐβ-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7ayl)-hexyl]-N-(2-methoxy-ethyl)-4-fenyl-butyramid,
    N-[6-(11β-ί1ηοΓ-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7ayl)-hexyl]-4-fenyl-N-(3-fenyl-propyl)-butyramid,
    N-[6-(Ιΐβ-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7ayl)-hexyl]-N-hexyl-4-fenyl-butyramid,
    N-[6-(Ιΐβ-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7ayl)-hexyl]-N-oktyl-4-fenyl-butyramid,
    9-N-cyklohexylmethyl-N-[6-(Ιΐβ-fluor-3,17β-dihydroxyestra-1,3,5(10)-trien-7a-yl)-hexyl]-propionamid,
    N-benzyl-N-[6-(Ιΐβ-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)trien-7a-yl)-hexyl]-propionamid, • ·· · • ·
    - 135
    Ν-[6-(Ιΐβ-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7αyl)-hexyl]-N-(2-methoxy-ethyl)-propionamid,
    N-[6-(Ιΐβ-fluor-3,17β-dihydroxy-esΐra-l,3,5(10)-trien-7ayl)-hexyl]-N-(3-fenyl-propyl)-propionamid,
    N-[6-(Ιΐβ-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7ayl)-hexyl]-N-hexyl-propionamid,
    N-[6-(Ιΐβ-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7ayl)-hexyl]-N-oktyl-propionamid,
    4-bifenyl-N-cyklohexylmethyl-N- [6- (l^-fluor-3,17β^ίhydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7a-yl)-hexyl]-acetamid,
    4-bifenyl-N-benzyl-N-[6-(Ιΐβ-fluor-3,17β-dihydroxy-estra1,3,5(10)-trien-7a-yl)-hexyl]-acetamid,
    4-bifenyl-N-[6-(Ιΐβ-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)trien-7a-yl)-hexyl]-N-(2-methoxy-ethyl)-acetamid,
    4-bifenyl-N-[6-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)trien-7a-yl)-hexyl]-N-(3-fenyl-propyl)-acetamid,
    4-bifenyl-N-[6-(l^-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)trien-7a-yl)-hexyl]-N-hexyl-acetamid,
    4-bifenyl-N-[6-(Ιΐβ-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)trien-7a-yl)-hexyl]-N-oktyl-acetamid,
    11β-fluor-Ία-{5-[methyl-(2-p-tolyl-ethyl)-amino]-pentyl}estra-1,3,5(10) - trien-3,17β-1ίο1, • ·· · • · · • · · ·
    4 · · • 4 4·
    136 a* 44··
    44 44
    4 4 4 ·
    4 4 4 *
    4 · 4 ·
    4 4 4 4
    44 44
    7α-(5-{[2-(4-ethoxy-fenyl)-ethyl]-methyl-amino}-pentyl)11 β — fluor -estra-l ,3,5(10) - trien-3,17β-<ϋο1,
    11β-fluor-Ία-{5-[methyl-(3-fenyl-propyl)-amino]-pentyl}estra-l,3,5(10)-trien-3,17β-άΐο1,
    Ιΐβ-fluor-7α-{5-[methyl-(3-pyridin-3-yl-propyl)-amino]pentyl}-estra-l,3,5(10)-trien-3,17β-άϊο1,
    Ιΐβ-fluor-7a-{5-[methyl-(3-p-tolyl-propyl)-amino]-pentyl}estra-1,3,5(10) - trien-3,17β^ΐο1,
    7α-(5-{[3-(4-chlor-fenyl)-propyl]-methyl-amino}-pentyl)Ιΐβ-fluor-estra-l,3,5(10)-trien-3,17β-0ΐο1,
    7α-(5-{[3-(4-ethoxy-fenyl)-propyl]-methyl-amino}-pentyl)11β-fluor-estra-l,3,5(10)-trien-3,17p-diol,
    Ιΐβ-fluor-7a-{5-[methyl-(4-methyl-pentyl)-amino]-pentyl}estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-0ιο1.
  12. 12. Použiti l^-halogen-7a-substituovaných estratrienů podle nároku 1 obecného vzorce I pro výrobu léčiv.
  13. 13. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že jako účinnou látku obsahuje alespoň jeden l^-halogen-7a-substituovaný estratrien podle nároku 1 obecného vzorce I a farmaceuticky přijatelný nosič.
CZ20002393A 1998-12-23 1998-12-23 11B-Halogen-7alfa-substituované estratrieny, jejich použití a farmaceutický prostředek tyto látky obsahující CZ20002393A3 (cs)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ20002393A CZ20002393A3 (cs) 1998-12-23 1998-12-23 11B-Halogen-7alfa-substituované estratrieny, jejich použití a farmaceutický prostředek tyto látky obsahující

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ20002393A CZ20002393A3 (cs) 1998-12-23 1998-12-23 11B-Halogen-7alfa-substituované estratrieny, jejich použití a farmaceutický prostředek tyto látky obsahující

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20002393A3 true CZ20002393A3 (cs) 2000-11-15

Family

ID=5471156

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20002393A CZ20002393A3 (cs) 1998-12-23 1998-12-23 11B-Halogen-7alfa-substituované estratrieny, jejich použití a farmaceutický prostředek tyto látky obsahující

Country Status (1)

Country Link
CZ (1) CZ20002393A3 (cs)

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU750801B2 (en) 11beta-halogen-7alpha-substituted estratrienes, method for producing pharmaceutical preparations containing said 11beta-halogen-7alpha-substituted estratrienes and use of the same for producing medicaments
AU728843B2 (en) 7alpha-(epsilon-aminoalkyl)estratrienes, process for preparing the same, pharmaceutical preparations containing said 7alpha-(epsilo-aminoalkyl)estratrienes and their use for preparing medicaments
JP4335820B2 (ja) １７α−アルキル−１７β−オキシ−エストラトリエン類及びそれらの生成のための中間生成物、医薬剤及び医薬製剤の生成のためへの１７α−アルキル−１７β−オキシ−エストラトリエンの使用
EP0196707B1 (fr) Nouveaux 19-nor stéroides substitués en 11, en 17 et éventuellement en 2, leur préparation, leur application comme médicaments, les compositions les renfermant et les nouveaux intermédiaires obtenus
US5986115A (en) 7α-(ξ-aminoalkyl)-estratrienes, process for their production, pharmaceutical preparations which contain these 7α-(ξ-aminoalkyl)-estratrienes as well as their use for the production of pharmaceutical agents
JP2001527089A (ja) エストロンスルファターゼのエストロンスルファメートインヒビター、および関連した薬学的組成物および使用方法
JP2002503695A (ja) エストロゲン及び抗エストロゲンから成る組合せ製剤
US6288051B1 (en) 7 α-(5-methylaminopentyl)-estratrienes, process for their production, pharmaceutical preparations that contain these 7 α(5-methylaminopentyl)-estratrienes as well as their use for the production of pharmaceutical agents
US6790842B1 (en) 11β LONG-CHAIN SUBSTITUTED ESTRATRIENES, METHOD FOR THEIR PRODUCTION, PHARMACEUTICAL PREPARATIONS CONTAINING SAID 11β LONG-CHAIN SUBSTITUTED ESTATRIENES, AND THEIR USE FOR PRODUCING MEDICAMENTS
CZ20002393A3 (cs) 11B-Halogen-7alfa-substituované estratrieny, jejich použití a farmaceutický prostředek tyto látky obsahující
DE19806357A1 (de) 11beta-Halogen-7alpha-substituierte-Estratriene, Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Präparate, die diese 11beta-Halogen-7alpha-substituierte Estratriene enthalten, sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
DE19758390A1 (de) 11ß-Halogen-7alpha-substituierte-Estratriene, Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Präparate, die diese 11ß-Halogen-7alpha-substituierte Estratriene enthalten, sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
MXPA00005817A (en) 11&amp;bgr;-HALOGEN-7&amp;agr;-SUBSTITUTED ESTRATRIENES, METHOD FOR PRODUCING PHARMACEUTICAL PREPARATIONS CONTAINING SAID 11&amp;bgr;-HALOGEN-7&amp;agr;-SUBSTITUTED ESTRATRIENES AND USE OF THE SAME FOR PRODUCING MEDICAMENTS
MXPA99001736A (en) 7&amp;agr;-(&amp;xgr;-AMINOALKYL)ESTRATRIENES, PROCESS FOR PREPARING THE SAME, PHARMACEUTICAL PREPARATIONS CONTAINING SAID 7&amp;agr;-(&amp;xgr;-AMINOALKYL)ESTRATRIENES AND THEIR USE FOR PREPARING MEDICAMENTS

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic