DE19758390A1 - 11ß-Halogen-7alpha-substituierte-Estratriene, Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Präparate, die diese 11ß-Halogen-7alpha-substituierte Estratriene enthalten, sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln - Google Patents
11ß-Halogen-7alpha-substituierte-Estratriene, Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Präparate, die diese 11ß-Halogen-7alpha-substituierte Estratriene enthalten, sowie deren Verwendung zur Herstellung von ArzneimittelnInfo
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft 11β-Halogen-7α-substituierte-Estratriene der
allgemeinen Formel I
worin
R3 ein Wasserstoffatom, einen Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Teilformel R3'-C(O)-, worin R3' ein Wasserstoffatom oder ein Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder ein Phenylrest ist, bedeutet,
R7 einen Rest der Formel -A-B-Z-R20 bedeutet,
worin
A für eine direkte Bindung oder einen Benzylidenrest, wobei die Methylengruppe an das 7-Kohlenstoffatom des Steroids gebunden ist, oder einen Phenylenrest,
B für eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylen-, Alkenylen- oder Alkinylengruppe mit 3 bis 14 Kohlenstoffatomen,
stehen, und
Z für -NR21- und R21 für eine C1-C3-Alkylgruppe stehen,
wobei dann R20
ein Wasserstoffatom,
eine gerad- oder verzweigtkettige Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, oder eine der Gruppierungen -D-CnF2n+1, wobei D eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylen-, Alkenylen- oder Alkinylengruppe mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen und n eine ganze Zahl von 1 bis 8 ist,
-L-CH=CF-CpF2p+1, wo bei L eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylen-, Alkenylen- oder Alkinylengruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen und p eine ganze Zahl von 2 bis 7 ist,
-D-O-(CH2)q-Aryl, wobei D die bereits angegebenen Bedeutung hat, q 0, 1, 2 oder 3 ist und Aryl für einen Phenyl-, 1- oder 2-Naphthyl- oder einen Heteroarylrest steht,
-D-O-(CH2)rCnF2n+1, wobei D und n die bereits angegebenen Bedeutungen haben und r für eine ganze Zahl von 1 bis 5 steht,
bedeutet, oder
R20 und R21 mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus mit 5 oder 6 Kettengliedern, der gegebenenfalls ein oder zwei weitere Heteroatome, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, enthält und gegebenenfalls substituiert ist,
bilden, oder
Z für -SOx- und x für 0,1 oder 2 stehen,
wobei R20 dann
eine gerad- oder verzweigtkettige Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, oder eine der Gruppierungen
-D-CnF2n+1, wobei D eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylen-, Alkenylen- oder Alkinylengruppe mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen und n eine ganze Zahl von 1 bis 8 ist,
-L-CH=CF-CpF2p+1, wo bei L eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylen-, Alkenylen- oder Alkinylengruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen und p eine ganze Zahl von 2 bis 7 ist,
-D-O-(CH2)q-Aryl, wobei D die bereits angegebenen Bedeutung hat, q 0, 1, 2 oder 3 ist und Aryl für einen Phenyl-, 1- oder 2-Naphthyl- oder einen Heteroarylrest steht,
-D-O-(CH2)rCnF2n+1, wobei D und n die bereits angegebenen Bedeutungen haben und r für eine ganze Zahl von 1 bis 5 steht, bedeutet, oder
Z für -NR31- steht,
wobei dann R20 ein gerad- oder verzweigtkettiger, gegebenenfalls teilweise fluorierter Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylrest mit bis zu 14 Kohlenstoffatomen, der durch ein bis drei Heteroatome -O- und -S- und Gruppierungen -NR32-, worin R32 ein Wasserstoffatom oder ein C1-C3- Alkylrest ist, unterbrochen sein kann, ein gegebenenfalls ein- oder zweifach substituierter Aryl- oder Heteroarylrest, ein gegebenenfalls ein- oder zweifach substituierter C3-C10-Cycloalkylrest, ein gegebenenfalls ein- oder zweifach substituierter C4-C15-Cycloalkylalkylrest, ein gegebenenfalls ein- oder zweifach substituierter C7-C20-Aralkylrest, ein gegebenenfalls ein- oder zweifach substituierter Heteroaryl-C1-C6-alkylrest oder ein gegebenenfalls substituierter Aminoalkylrest, ist, und
R31 ein Rest der Formel -C(O)R33 oder -CH2-R33 ist,
wobei dann R33 ein gerad- oder verzweigtkettiger, gegebenenfalls teilweise fluorierter Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylrest mit bis zu 14 Kohlenstoffatomen, der durch ein bis drei Heteroatome -O- und -S- und Gruppierungen -NR32-, worin R32 ein Wasserstoffatom oder ein C1-C3- Alkylrest ist, unterbrochen sein kann, ein gegebenenfalls ein- oder zweifach substituierter Aryl- oder Heteroarylrest, ein gegebenenfalls ein- oder zweifach substituierter C3-C10-Cycloalkylrest, ein gegebenenfalls ein- oder zweifach substituierter C4-C15-Cycloalkylalkylrest, ein gegebenenfalls ein- oder zweifach substituierter C7-C20-Aralkylrest, ein gegebenenfalls ein- oder zweifach substituierter Heteroaryl-C1-C6-alkylrest, ein gegebenenfalls substituierter Aminoalkylrest oder ein Biphenylenrest ist, wobei die Seitenkette R7 nicht die in der PCT/EP97/04517 dort für SK angegebenen Bedeutungen haben kann,
R11 ein Fluor- oder Chloratom,
R17 ein Wasserstoffatom oder einen Rest der Teilformel R17'-C(O)-, worin R17' ein Wasserstoffatom oder ein Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen ist.
R7 kann die in der EP 138 504 B1 dort für die 7α-Seitenkette des Steroids beschriebenen Bedeutungen haben, mit der Beschränkung des vorstehend angegebenen Disclaimers.
R3 ein Wasserstoffatom, einen Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Teilformel R3'-C(O)-, worin R3' ein Wasserstoffatom oder ein Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder ein Phenylrest ist, bedeutet,
R7 einen Rest der Formel -A-B-Z-R20 bedeutet,
worin
A für eine direkte Bindung oder einen Benzylidenrest, wobei die Methylengruppe an das 7-Kohlenstoffatom des Steroids gebunden ist, oder einen Phenylenrest,
B für eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylen-, Alkenylen- oder Alkinylengruppe mit 3 bis 14 Kohlenstoffatomen,
stehen, und
Z für -NR21- und R21 für eine C1-C3-Alkylgruppe stehen,
wobei dann R20
ein Wasserstoffatom,
eine gerad- oder verzweigtkettige Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, oder eine der Gruppierungen -D-CnF2n+1, wobei D eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylen-, Alkenylen- oder Alkinylengruppe mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen und n eine ganze Zahl von 1 bis 8 ist,
-L-CH=CF-CpF2p+1, wo bei L eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylen-, Alkenylen- oder Alkinylengruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen und p eine ganze Zahl von 2 bis 7 ist,
-D-O-(CH2)q-Aryl, wobei D die bereits angegebenen Bedeutung hat, q 0, 1, 2 oder 3 ist und Aryl für einen Phenyl-, 1- oder 2-Naphthyl- oder einen Heteroarylrest steht,
-D-O-(CH2)rCnF2n+1, wobei D und n die bereits angegebenen Bedeutungen haben und r für eine ganze Zahl von 1 bis 5 steht,
bedeutet, oder
R20 und R21 mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus mit 5 oder 6 Kettengliedern, der gegebenenfalls ein oder zwei weitere Heteroatome, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, enthält und gegebenenfalls substituiert ist,
bilden, oder
Z für -SOx- und x für 0,1 oder 2 stehen,
wobei R20 dann
eine gerad- oder verzweigtkettige Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, oder eine der Gruppierungen
-D-CnF2n+1, wobei D eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylen-, Alkenylen- oder Alkinylengruppe mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen und n eine ganze Zahl von 1 bis 8 ist,
-L-CH=CF-CpF2p+1, wo bei L eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylen-, Alkenylen- oder Alkinylengruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen und p eine ganze Zahl von 2 bis 7 ist,
-D-O-(CH2)q-Aryl, wobei D die bereits angegebenen Bedeutung hat, q 0, 1, 2 oder 3 ist und Aryl für einen Phenyl-, 1- oder 2-Naphthyl- oder einen Heteroarylrest steht,
-D-O-(CH2)rCnF2n+1, wobei D und n die bereits angegebenen Bedeutungen haben und r für eine ganze Zahl von 1 bis 5 steht, bedeutet, oder
Z für -NR31- steht,
wobei dann R20 ein gerad- oder verzweigtkettiger, gegebenenfalls teilweise fluorierter Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylrest mit bis zu 14 Kohlenstoffatomen, der durch ein bis drei Heteroatome -O- und -S- und Gruppierungen -NR32-, worin R32 ein Wasserstoffatom oder ein C1-C3- Alkylrest ist, unterbrochen sein kann, ein gegebenenfalls ein- oder zweifach substituierter Aryl- oder Heteroarylrest, ein gegebenenfalls ein- oder zweifach substituierter C3-C10-Cycloalkylrest, ein gegebenenfalls ein- oder zweifach substituierter C4-C15-Cycloalkylalkylrest, ein gegebenenfalls ein- oder zweifach substituierter C7-C20-Aralkylrest, ein gegebenenfalls ein- oder zweifach substituierter Heteroaryl-C1-C6-alkylrest oder ein gegebenenfalls substituierter Aminoalkylrest, ist, und
R31 ein Rest der Formel -C(O)R33 oder -CH2-R33 ist,
wobei dann R33 ein gerad- oder verzweigtkettiger, gegebenenfalls teilweise fluorierter Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylrest mit bis zu 14 Kohlenstoffatomen, der durch ein bis drei Heteroatome -O- und -S- und Gruppierungen -NR32-, worin R32 ein Wasserstoffatom oder ein C1-C3- Alkylrest ist, unterbrochen sein kann, ein gegebenenfalls ein- oder zweifach substituierter Aryl- oder Heteroarylrest, ein gegebenenfalls ein- oder zweifach substituierter C3-C10-Cycloalkylrest, ein gegebenenfalls ein- oder zweifach substituierter C4-C15-Cycloalkylalkylrest, ein gegebenenfalls ein- oder zweifach substituierter C7-C20-Aralkylrest, ein gegebenenfalls ein- oder zweifach substituierter Heteroaryl-C1-C6-alkylrest, ein gegebenenfalls substituierter Aminoalkylrest oder ein Biphenylenrest ist, wobei die Seitenkette R7 nicht die in der PCT/EP97/04517 dort für SK angegebenen Bedeutungen haben kann,
R11 ein Fluor- oder Chloratom,
R17 ein Wasserstoffatom oder einen Rest der Teilformel R17'-C(O)-, worin R17' ein Wasserstoffatom oder ein Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen ist.
R7 kann die in der EP 138 504 B1 dort für die 7α-Seitenkette des Steroids beschriebenen Bedeutungen haben, mit der Beschränkung des vorstehend angegebenen Disclaimers.
Die erfindungsgemäßen 7α-substituierte-Estratriene weisen als R3 vorzugsweise ein
Wasserstoffatom auf. Die Hydroxygruppe kann aber auch mit einem gerad- oder
verzweigtkettigen, gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 8
Kohlenstoffatomen, wie z. B. einer Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-,
Isobutyl-, tert.-Butyl-, Pentyl,- Isopentyl-, Neopentyl-, Heptyl-, Hexyl- oder Octylrest
verethert oder mit einem Acylrest R3'-C(O)-, worin R3' ein Wasserstoffatom oder
ein Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder ein Phenylrest ist,
verestert sein.
Für den Substituenten R11 ist ein Fluoratom bevorzugt.
Für den Substituenten R17 kann ein Wasserstoffatom oder einen Rest der Teilformel
R17'-C(O)- stehen, worin R17' ein Wasserstoffatom oder ein
Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen ist. Ein Wasserstoffatom ist für
R17 bevorzugt. Der Kohlenwasserstoffrest kann beispielsweise die Bedeutung eines
Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, tert.-Butyl-, Pentyl,- Isopentyl-,
Neopentyl-, Heptyl-, Hexyl- oder Octylrestes haben.
In den erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I steht A in für
eine direkte Bindung, einen Phenylen- oder Benzylidenrest, wobei in letztem Falle
die Methylengruppe an das Kohlenstoffatom 7 des Steroidgerüstes gebunden ist.
Beim einem Arylrest handelt es sich im Sinne der vorliegenden Erfindung um einen
Phenyl-, 1- oder 2-Naphthylrest; der Phenylrest ist bevorzugt. Wenn nicht
ausdrücklich erwähnt, schließt Aryl immer auch einen Heteroarylrest mit ein.
Beispiele für einen Heteroarylrest sind der 2-, 3- oder 4-Pyridinyl-, der 2- oder 3-
Furyl-, der 2- oder 3-Thienyl-, der 2- oder 3-Pyrrolyl, der 2-, 4- oder 5-Imidazolyl-, der
Pyrazinyl-, der 2-, 4- oder 5-Pyrimidinyl- oder 3- oder 4-Pyridazinylrest.
Aralkylgruppen in R20 und R31 können im Ring bis 14 C-Atome, bevorzugt 6 bis 10 C-
Atome, und in der Alkylkette 1 bis 8, bevorzugt 1 bis 4 C-Atome, enthalten. Als
Aralkylreste kommen beispielsweise in Betracht Benzyl, Phenylethyl, Phenylpropyl,
Naphthylmethyl, Naphthylethyl.
Als Heteroarylalkylrest seien beispielsweise Furylmethyl, Thienylethyl, Pyridylpropyl
genannt.
Der Aralkyl- bzw. Heteroarylalkylrest kann substituiert sein.
Wenn R20 und R21 mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen
gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus mit 5 oder 6 Kettengliedern, der
gegebenenfalls ein oder zwei weitere Heteroatome, ausgewählt aus Stickstoff
Sauerstoff und Schwefel, enthält, ist dies insbesondere ein Pyrrolidin-, Piperidin-,
Morpholin- oder Piperazinring.
Als Substituenten für den Aryl-, Heteroaryl-, Aralkyl- und Heteroarylalkylrest seien
beispielsweise ein Trifluormethyl-, Pentafluorethyl-, Trifluormethylthio-, Methoxy-,
Ethoxy-, Nitro-, Cyano- oder 1-Methoxyacetylaminorest genannt.
Das Schwefelatom in der Seitenkette kann als einfache Schwefelbrücke (Sulfid), als
Sulfon oder Sulfoxid vorliegen.
Für die Seitenkette R7 gemäß vorliegender Erfindung können beispielsweise
folgende Reste stehen (A bedeutet eine direkte Bindung):
ein Rest der Formel -(CH2)s-Z-R20,
wobei
s eine ganze Zahl von 3 bis 8 ist,
Z für -NR21 und R21 für eine C1-C3-Alkylgruppe steht,
worin R20
ein Wasserstoffatom,
eine C1-C9-Alkylgruppe, oder
eine der Gruppierungen
-(CH2)m-CnF2n+1, wobei m und n unabhängig voneinander jeweils eine ganze Zahl von 1 bis 8 ist,
-(CH2)o-CH=CF-CpF2p+1, wobei o 1, 2 oder 3 und p eine ganze Zahl von 2 bis 7 ist,
-(CH2)m-O-(CH2)q-Aryl, wobei m die bereits angegebenen Bedeutung hat, q 0,1, 2 oder 3 ist und Aryl für einen Phenyl- oder einen Heteroarylrest steht,
-(CH2)m-O-(CH2)rCnF2n+1, wobei m und n die bereits angegebenen Bedeutungen haben und r für eine ganze Zahl von 1 bis 5 steht,
bedeutet;
ein Rest der Formel -(CH2)s-Z-R20,
wobei
s eine ganze Zahl von 3 bis 8 ist,
Z für -NR21 und R21 für eine C1-C3-Alkylgruppe steht,
worin R20 und R21
mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus mit 5 oder 6 Kettengliedern bilden, der gegebenenfalls ein oder zwei weitere Heteroatome, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, enthält und gegebenenfalls substituiert ist,
bedeutet;
ein Rest der Formel -(CH2)s-Z-R20,
wobei
s eine ganze Zahl von 3 bis 8 ist,
Z für -SOx- und x für 0,1 oder 2 steht,
wobei R20
-(CH2)m-O-(CH2)rCnF2n+1, wobei m und n die bereits angegebenen Bedeutungen haben und r für eine ganze Zahl von 1 bis 5 steht,
bedeutet.
ein Rest der Formel -(CH2)s-Z-R20,
wobei
s eine ganze Zahl von 3 bis 8 ist,
Z für -NR21 und R21 für eine C1-C3-Alkylgruppe steht,
worin R20
ein Wasserstoffatom,
eine C1-C9-Alkylgruppe, oder
eine der Gruppierungen
-(CH2)m-CnF2n+1, wobei m und n unabhängig voneinander jeweils eine ganze Zahl von 1 bis 8 ist,
-(CH2)o-CH=CF-CpF2p+1, wobei o 1, 2 oder 3 und p eine ganze Zahl von 2 bis 7 ist,
-(CH2)m-O-(CH2)q-Aryl, wobei m die bereits angegebenen Bedeutung hat, q 0,1, 2 oder 3 ist und Aryl für einen Phenyl- oder einen Heteroarylrest steht,
-(CH2)m-O-(CH2)rCnF2n+1, wobei m und n die bereits angegebenen Bedeutungen haben und r für eine ganze Zahl von 1 bis 5 steht,
bedeutet;
ein Rest der Formel -(CH2)s-Z-R20,
wobei
s eine ganze Zahl von 3 bis 8 ist,
Z für -NR21 und R21 für eine C1-C3-Alkylgruppe steht,
worin R20 und R21
mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus mit 5 oder 6 Kettengliedern bilden, der gegebenenfalls ein oder zwei weitere Heteroatome, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, enthält und gegebenenfalls substituiert ist,
bedeutet;
ein Rest der Formel -(CH2)s-Z-R20,
wobei
s eine ganze Zahl von 3 bis 8 ist,
Z für -SOx- und x für 0,1 oder 2 steht,
wobei R20
-(CH2)m-O-(CH2)rCnF2n+1, wobei m und n die bereits angegebenen Bedeutungen haben und r für eine ganze Zahl von 1 bis 5 steht,
bedeutet.
Als spezifische Seitenketten seien genannt
-(CH2)5N(CH3)(CH2)3C2F5
-(CH2)5N(CH3)(CH2)6C2F5
-(CH2)5N(CH3)(CH2)7C2F5
-(CH2)5N(CH3)(CH2)8C2F5
-(CH2)6N(CH3)(CH2)6C2F5
-(CH2)6N(CH3)(CH2)7C2F5
-(CH2)6N(CH3)(CH2)8C2F5
-(CH2)5N(CH3)(CH2)2C4F9
-(CH2)5N(CH3)(CH2)3C8F13
-(CH2)5N(CH3)(CH2)3C8F17
-(CH2)5N(CH3)(CH2)6C4F9
-(CH2)5N(CH3)(CH2)6C6F13
-(CH2)5N(CH3)(CH2)6C8F17
-(CH2)5N(CH3)H
-(CH2)5N(CH3)(CH2)9H
-(CH2)5N(CH3)CH2CH=CF-C2F5
-(CH2)5N(CH3)CH2CH=CF-C3F7
-(CH2)5N(CH3)CH2CH=CF-C5F11
-(CH2)5N(CH3)CH2CH=CF-C7F15
-(CH2)5-1-Pyrrolidinyl
-(CH2)5N(CH3)(CH2)3OPhenyl
-(CH2)5N(CH3)(CH2)3OBenzyl
-(CH2)5N(CH3)(CH2)3O(CH2)3C2F5
-(CH2)9S(CH2)3C2F5
-(CH2)9SO(CH2)3C2F5
-(CH2)9SO2(CH2)3C2F5.
-(CH2)5N(CH3)(CH2)3C2F5
-(CH2)5N(CH3)(CH2)6C2F5
-(CH2)5N(CH3)(CH2)7C2F5
-(CH2)5N(CH3)(CH2)8C2F5
-(CH2)6N(CH3)(CH2)6C2F5
-(CH2)6N(CH3)(CH2)7C2F5
-(CH2)6N(CH3)(CH2)8C2F5
-(CH2)5N(CH3)(CH2)2C4F9
-(CH2)5N(CH3)(CH2)3C8F13
-(CH2)5N(CH3)(CH2)3C8F17
-(CH2)5N(CH3)(CH2)6C4F9
-(CH2)5N(CH3)(CH2)6C6F13
-(CH2)5N(CH3)(CH2)6C8F17
-(CH2)5N(CH3)H
-(CH2)5N(CH3)(CH2)9H
-(CH2)5N(CH3)CH2CH=CF-C2F5
-(CH2)5N(CH3)CH2CH=CF-C3F7
-(CH2)5N(CH3)CH2CH=CF-C5F11
-(CH2)5N(CH3)CH2CH=CF-C7F15
-(CH2)5-1-Pyrrolidinyl
-(CH2)5N(CH3)(CH2)3OPhenyl
-(CH2)5N(CH3)(CH2)3OBenzyl
-(CH2)5N(CH3)(CH2)3O(CH2)3C2F5
-(CH2)9S(CH2)3C2F5
-(CH2)9SO(CH2)3C2F5
-(CH2)9SO2(CH2)3C2F5.
Spezifische Verbindungen der allgemeinen Formel I sind in den Beispielen
beschrieben.
Die vorliegende Erfindung betrifft außer diesen Verbindungen der allgemeinen
Formel I, wenn in R7 ein Stickstoffatom enthalten ist, auch deren physiologisch
verträgliche Additionssalze mit organischen und anorganischen Säuren, diese
Verbindungen der allgemeinen Formel I inclusive der Additionssalze enthaltende
pharmazeutische Präparate sowie deren Verwendung zur Herstellung von
Arzneimitteln.
Zur Bildung von Säureadditionssalzen sind anorganische und organische Säuren
geeignet, wie sie dem Fachmann zur Bildung physiologisch verträglicher Salze
bekannt sind. Als Additionssalze mit Säuren sind insbesondere die Hydrochloride,
Hydrobromide, Acetate, Citrate, Oxalate, Tartrate und die Methansulfonate zu
nennen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I stellen Verbindungen mit starker
antiestrogener Wirksamkeit dar.
Bei den erfindungsgemäßen Verbindungen handelt es sich zum einen Teil um reine
Antiestrogene oder zum anderen Teil um sogenannte Partialantagonisten, d. h. um
Antiestrogene mit estrogener Partialwirkung wie das Tamoxifen oder das Raloxifen.
Im Gegensatz zum Tamoxifen tritt bei den Partialantagonisten der allgemeinen
Formel I deren agonistische, estrogene Wirkung gewebeselektiv auf. Insbesondere
tritt die agonistische Wirkung am Knochen, im Herz-Kreislaufsystem und im ZNS
(Zentrales Nervensystem) auf. Insbesondere tritt am Uterus keine oder nur geringe
agonistische Wirkung tritt auf.
Verbindungen mit antiestrogenen Eigenschaften, d. h. Stoffe mit Hemmwirkungen
gegenüber Estrogenen, sind bereits zahlreich beschrieben worden.
Als den vorliegenden Verbindungen der allgemeinen Formel I strukturell am
nächsten kommende Verbindungen sind die aus der EP 0 138 504 B1
hervorgehenden Steroid-Derivate anzusehen. Das 7α-[9-(4,4,5,5,5-
Pentafluorpentylsulfinyl)-n-nonyl]-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol (EP-A 0 138 504,
Seite 58, vorletzte Verbindung) befindet sich gegenwärtig in klinischer Entwicklung
für hormonabhängige Tumoren (Brustkrebs) und stellt die derzeit beste bekannte
Verbindung, d. h. diejenige mit der stärksten antiestrogenen Wirksamkeit, dieser
Steroid-Derivate dar.
Pharmazeutische Zusammensetzungen, die Sexualsteroid-Inhibitoren enthalten,
welche ein steroidales Grundgerüst, das eine 7α-Seitenkette bei gleichzeitiger
Anwesenheit mindestens eines weiteren Substituenten in Position 14, 15 oder 16
aufweist, sind Gegenstand der EP-A 0 376 576.
Eine Vielzahl verschiedenartigster Verbindungen - u. a. solche steroidalen Ursprungs
als auch solche mit 2-Phenylindol-Grundgerüst - die als Antiestrogen wirken
und/oder die Estrogenbiosynthese unterdrücken, werden in der WO 93/10741
offenbart.
Weitere steroidale Antiestrogene, die einen 11β-Phenylrest tragen, sind in den EP-AS 0 384 842
und 0 629 635 beschrieben.
Bei den erfindungsgemäßen Verbindungen handelt es sich um Antiestrogene mit
meist stärkerer antiestrogener Wirkung als das schon erwähnte 7α-[9-(4,4,5,5,5-
Pentafluorpentylsulfinyl)-n-nonyl]-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol und/oder um
Verbindungen, die sich von 7α-[9-(4,4,5,5,5-Pentafluorpentylsulfinyl)-n-nonyl]-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol
durch ihre estrogene Partialwirkung unterscheiden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß vorliegender Anmeldung
zeichnen sich im Vergleich zu den bereits bekannten Steroid-Derivaten gemäß der
EP-A 0 138 504 und EP-A 0 367 576 durch das zusätzliche 11β-Fluoratom aus.
Diese Strukturmodifikation ist für die interessanten Eigenschaften der
erfindungsgemäßen Verbindungen von entscheidender Bedeutung.
Die antiestrogene Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde in
Transaktivierungsassays bestimmt [Demirpence E., Duchesne M.-J., Badia E.,
Gagne D. und Pons M.: MVLN Cells: A Bioluminescent MCF-7-Derived Cell Line to
study the Modulation of Estrogenic Activity; J. Steroid. Molec. Biol. Vol. 46, No. 3,
355-364 (1993) sowie Berry M., Metzger D. Chambon P.: Role of the two activating
domains of the estrogen receptor in the cell-type and promoter-context dependent
agonistic activity of the anti-estrogen 4-hydroxytamoxifen; The EMBO Journal Vol. 9,
2811-2818 (1990)].
Die MVLN-Zellen sind stabil mit dem Reportergen Vit-TK-LUC transfiziert. Es wurde
die estrogene Wirkstärke in Gegenwart von 0,1 nM Estradiol bestimmt.
Die IC50-Werte für die neuen Verbindungen liegen im nanomolaren Bereich. In der
MVLN-Zellinie ergeben sich für die Verbindungen der Beispiele 3 und 8 folgende
IC50-Werte (Testdurchführung gemäß der oben angegebenen Literaturstellen):
Der Uteruswachstumstest bei der infantilen Ratte, p.o. (Test auf antiestrogene
Wirkung in-vivo) belegt ebenfalls die antiestrogene Wirksamkeit der
erfindungsgemäßen Verbindungen. Der Test wurde wie nachstehend beschrieben
durchgeführt:
Bei Nagern reagiert der Uterus auf die Applikation von estrogenen mit einer
Gewichtszunahme (sowohl Proliferation als auch Wassereinlagerung). Dieses
Wachstum ist durch gleichzeitige Gabe antiestrogen-wirkender Verbindungen
dosisabhängig zu hemmen.
Infantile weibliche Ratten im Gewicht von 35-45 g bei Versuchsbeginn, pro Dosis 5-6
Tiere.
Für die p.o. Applikation werden die Substanzen in 1 Teil Ethanol (E) gelöst und mit 9
Teilen Erdnußöl (EÖ) aufgefüllt.
Die gerade von den Müttern abgesetzten jungen Ratten werden zur Eingewöhnung
einen Tag vor Behandlungsbeginn geliefert und sofort mit Futter - auch in dem
Tierkäfig - versorgt.
Die Behandlung erfolgt dann täglich einmal über 3 Tage in Kombination mit 0,5 µg
Estradiolbenzoat (EB). EB wird immer subcutan (s.c.) appliziert, während die
Testsubstanz p.o. (peroral) verabreicht wird. 24 Stunden nach der letzten
Applikation werden die Tiere gewogen, getötet und die Uteri entnommen. Von den
präparierten Uteri werden die Feuchtgewichte (ohne Inhalt) ermittelt.
negative Kontrolle: Vehikel (E/EÖ), 0,2 ml/Tier/Tag
positive Kontrolle: 0,5 µg EB/0,1 ml/Tier/Tag
positive Kontrolle: 0,5 µg EB/0,1 ml/Tier/Tag
Von den relativen Organgewichten (mg/100 g Körpergewicht) werden für jede
Gruppe die Mittelwerte mit Standardabweichung (X+SD), sowie die Signifikanz der
Unterschiede zur Kontrollgruppe (EB) im Dunnett-Test (p<0.05) ermittelt. Die
Berechnung der Hemmung (in %) gegenüber der EB-Kontrolle erfolgt mit einem
Programm. Die relativen Wirksamkeiten der Prüfsubstanzen werden durch eine
Kovarianz- und Regressionsanalyse ermittelt.
Als reine Antiestrogene im Sinne vorliegender Erfindung sind solche Verbindungen
der allgemeinen Formel I anzusehen, die im nachstehend beschriebenen in-vitro
Test auf estrogene Wirkung keine oder bestenfalls nur geringfügige agonistische
Wirkung, d. h. eine agonistische Wirkung bis zu etwa 20% der Wirkung von
Estradiol, zeigen.
Der Übergang zwischen den reinen Antiestrogenen und den Partialagonisten, den
gewebeselektiven Estrogenen, ist fließend. Verbindungen, die eine geringfügige
agonistische Wirkung aufweisen, können ebenso in den nachfolgend für die reinen
Antiestrogene genannten Indikationen verwendet werden.
Die estrogene Partialwirkung erfindungsgemäßer Verbindungen wurde durch
Transaktivierungsassays bestimmt. HeLa Zellen wurden mit humanem
Estrogenrezeptor-Expressionsvektor (HEGO) und einem Reportergen rPR-TK-CAT
transfiziert. Dieses Reportergen enthält das "Estrogen Responsive Element" des
Kaninchen Progesteronrezeptorgens (+698/+729-Region) vor einem TK-CAT Gen
(Savouret J.F., Bailly A., Misrahi M., Rauch C., Redeuilh G., Chauchereau A.,
Milgrom E., Characterization of the hormone responsive element involved in the
regulation of the progesterone receptor gene. EMBO J. 10, 1875-1883 (1991).
Es wurde die estrogene Wirkstärke bei einer Konzentration von 1 µM bestimmt.
* Ein negativer Wert bedeutet Suppression der Reportergen-Aktivität unterhalb die
Werte der Kontrollen
Die erfindungsgemäßen Verbindungen, insbesondere wenn es reine Antiestrogene
sind, eignen sich zur Therapie von estrogen-abhängigen Erkrankungen, zum
Beispiel Mammacarcinom (second-line Therapie des Tamoxifen-resistenten
Mammacarcinoms; zur adjuvanten Behandlung des Mammacarcinoms anstelle von
Tamoxifen), Endometriumcarcinom, Prostatacarcinom, Prostatahyperplasie,
anovulatorische Infertilität und Melanom.
Die reinen Antiestrogene der allgemeinen Formel I können außerdem als
Komponente in den in der EP 346 014 B1 beschriebenen Produkten verwendet
werden, die ein Estrogen und ein reines Antiestrogen enthalten, und zwar zur
gleichzeitigen, sequentiellen oder getrennten Verwendung für die selektive
Estrogentherapie peri- oder postmenopausaler Frauen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, insbesondere wenn es sich um reine
Antiestrogene handelt, können gemeinsam mit Antigestagenen (kompetitiven
Progesteronantagonisten) zur Behandlung hormonabhängiger Tumoren verwendet
werden (EP 310 542 A).
Weitere Indikationen, in denen die Verbindungen der allgemeinen Formel zum
Einsatz kommen können, ist der männliche Haarausfall, eine diffuse Alopecie, eine
durch eine Chemotherapie hervorgerufene Alopecie sowie Hirsutismus (Hye-Sun Oh
und Robert C. Smart, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 93 (1996) 12525-12530).
Außerdem können die Verbindungen der allgemeinen Formel I zur Herstellung von
Medikamenten zur Behandlung der Endometriose und von Endometrialkarzinomen
verwendet werden.
Ferner kann man die Verbindungen der allgemeinen Formel I zur Herstellung
pharmazeutischer Zusammensetzungen für die männliche und weibliche
Fertilitätskontrolle einsetzen (männliche Fertilitätskontrolle: DE-A 195 10 862.0).
Diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I mit gewebeselektiver estrogener
Partialwirkung können in erster Linie zur Prophylaxe und Therapie der Osteoporose
und zur Herstellung von Präparaten für die Substitutionstherapie in der Prae-, Peri- und
Postmenopause (HRT=Hormone Replacement Therapy; Hormonersatz-
Therapie) Verwendung finden (Black, L.J., Sato, M., Rowley, E.R., Magee, D.E.,
Bekele, A., Williams, D.C., Cullinan, G.J., Bendele, R., Kauffman, R.F., Bensch,
W.R., Frolik, C.A., Termine, J.D. and Bryant, H.U.: Raloxifene [LY 139481 HCl]
prevents bone loss and reduces serum cholesterol without causing uterine
hypertrophy in ovariectomized rats; J. Clin. Invest. 93: 63-69, 1994).
Die Erfindung betrifft auch pharmazeutische Präparate, die mindestens eine
Verbindung der allgemeinen Formel I (oder physiologisch verträgliche Additionssalze
mit organischen und anorganischen Säuren davon) enthalten und die Verwendung
dieser Verbindungen zur Herstellung von Arzneimitteln, insbesondere zur
Behandlung von estrogenabhängigen Krankheiten und Tumoren und von
Arzneimitteln für die Hormonsubstitutions-Therapie (HRT).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen und die Säureadditionssalze sind zur
Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen und Zubereitungen geeignet.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen beziehungsweise Arzneimittel
enthalten als Wirkstoff einen oder mehrere der erfindungsgemäßen Verbindungen
oder deren Säureadditionssalze, gegebenenfalls in Mischung mit anderen
pharmakologisch beziehungsweise pharmazeutisch wirksamen Stoffen. Die
Herstellung der Arzneimittel erfolgt in bekannter Weise, wobei die bekannten und
üblichen pharmazeutischen Hilfsstoffe sowie sonstige übliche Träger- und
Verdünnungsmittel verwendet werden können.
Als derartige Träger- und Hilfsstoffe kommen zum Beispiel solche in Frage, die in
folgenden Literaturstellen als Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende
Gebiete empfohlen beziehungsweise angegeben sind: Ullmans Encyklopädie der
technischen Chemie, Band 4 (1953), Seite 1 bis 39; Journal of Pharmaceutical
Sciences, Band 52 (1963), Seite 918 u. ff.; H.v. Czetsch-Lindenwald, Hilfsstoffe für
Pharmazie und angrenzende Gebiete; Pharm. Ind. Heft 2, 1961, Seite 72 u. ff.; Dr.
H.P. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende
Gebiete Cantor KG. Aulendorf in Württemberg 1971.
Die Verbindungen können oral oder parenteral, beispielsweise intraperitoneal,
intramuskulär, subkutan oder perkutan, verabreicht werden. Die Verbindungen
können auch in das Gewebe implantiert werden. Die zu verabreichende Menge der
Verbindungen schwankt innerhalb eines weiten Bereichs und kann jede wirksame
Menge abdecken. In Abhängigkeit des zu behandelnden Zustandes und der Art der
Verabreichung kann die Menge der verabreichten Verbindung 0,1-25 mg/kg
Körpergewicht, vorzugsweise 0,5-5 mg/kg Körpergewicht, je Tag betragen. Beim
Menschen entspricht dies einer täglichen Dosis von 5 bis 1250 mg.
Die bevorzugte tägliche Dosierung beim Menschen ist 50 bis 200 mg. Dies gilt
insbesondere für die Tumortherapie.
Zur oralen Verabreichung kommen Kapseln, Pillen, Tabletten, Dragèes usw. in Frage.
Die Dosierungseinheiten können neben dem Wirkstoff einen pharmazeutisch
verträglichen Träger, wie zum Beispiel Stärke, Zucker, Sorbit, Gelatine, Gleitmittel,
Kieselsäure, Talkum usw., enthalten. Die einzelnen Dosierungseinheiten für die orale
Applikation können beispielsweise 5 bis 500 mg des Wirkstoffs enthalten.
Um eine bessere Bioverfügbarkeit des Wirkstoffes zu erreichen, können die
Verbindungen auch als Cyclodextrinclathrate formuliert werden. Hierzu werden die
Verbindungen mit α-, β- oder γ-Cyclodextrin oder Derivaten von diesen umgesetzt
(PCT/EP95/02656).
Zur parenteralen Verabreichung können die Wirkstoffe in einem physiologisch
verträglichen Verdünnungsmittel gelöst oder suspendiert sein. Als
Verdünnungsmittel werden sehr häufig Öle mit oder ohne Zusatz eines
Lösungsvermittlers, eines oberflächenaktiven Mittels, eines Suspendier- oder
Emulgiermittels verwendet. Beispiele für verwendete Öle sind Olivenöl, Erdnußöl,
Baumwollsamenöl, Sojabohnenöl, Rizinusöl und Sesamöl.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können auch in Form einer Lösung
formuliert werden, die für die orale Verabreichung bestimmt ist und die neben der
aktiven Verbindung der allgemeinen Formel I enthält
- a) ein pharmazeutisch verträgliches Öl und/oder
- b) eine pharmazeutisch verträgliche lipophile oberflächenaktive Substanz und/oder
- c) eine pharmazeutisch verträgliche hydrophile oberflächenaktive Substanz und/oder
- d) ein pharmazeutisch verträgliches wassermischbares Lösungsmittel.
Hierzu wird außerdem auf die WO 97/21440 verwiesen.
Die Verbindungen lassen sich auch in Form einer Depotinjektion oder eines
Implantatpräparats anwenden, die so formuliert sein können, daß eine verzögerte
Wirkstoff-Freigabe ermöglicht wird.
Implantate können als inerte Materialien zum Beispiel biologisch abbaubare
Polymere enthalten oder synthetische Silikone wie zum Beispiel Silikonkautschuk.
Die Wirkstoffe können außerdem zur perkutanen Applikation zum Beispiel in ein
Pflaster eingearbeitet werden.
Für die Herstellung von mit aktiven Verbindungen der allgemeinen Formel I
beladenen Intravaginal- (z. B. Vaginalringe) oder Intrauterinsystemen (z. B. Pessare,
Spiralen) eignen sich verschiedene Polymere wie zum Beispiel Silikonpolymere,
Ethylenvinylacetat, Polyethylen oder Polypropylen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können wie nachstehend beschrieben
hergestellt werden. Die nachfolgenden Beispiele dienen der näheren Erläuterung der
Erfindung.
Durch analoge Vorgehensweise unter Verwendung analoger Reagenzien zu den in
den Beispielen enthaltenen Angaben lassen sich weitere Verbindungen der
allgemeinen Formel I erhalten.
Als Verfahren zum Aufbau der Seitenkette R7 in den erfindungsgemäßen
Verbindungen sind insbesondere auch die in der EP 0 138 504 B1 beschriebenen
Methoden der Seitenketteneinführung und des Seitenkettenaufbaus geeignet, wobei
dann als Startverbindung anstelle von Δ6-Nortestosteron, dessen 17-
Hydroxyfunktion acyliert ist, die 11β-Fluorverbindung 11β-Flour-Δ6-androstendion zu
verwenden ist. Die Reduktion der 17-Ketogruppe findet dann auf einer späteren
Stufe statt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R31 ein Rest der Formel
-C(O)R33 ist, lassen sich durch vollständige Reduktion der Ketogruppe des
Carbonsäureamids mit Lithiumaluminiumhydrid oder ähnlichen Reduktionsmitteln
nach dem Fachmann geläufigen Methoden in die Verbindungen überführen, worin
R31 dann -CH2-R33 ist.
Eine Thiobrücke in der Seitenkette kann mit Natriumperiodat zum Sulfoxid oxidiert
werden (Beispiel 24 n)); mit einer Persäure als Oxidationsmittel, z. B. m-
Chlorperbenzoesäure, werden aus den Sulfiden die Sulfone erhalten.
Die Verseifung von Estergruppierungen sowie Veresterung und Veretherung freier
Hydroxygruppen erfolgt jeweils nach etablierten Verfahren der organischen Chemie.
Durch Beachtung der unterschiedlichen Reaktivität der veresterten und freien 3- und
17-Hydroxygruppe lassen sich die 3,17-Diester selektiv in 3-Position spalten und die
3-Hydroxy-17-acyloxy-Verbindung läßt sich dann gezielt in 3-Position weiter
funktionalisieren; genauso gut ist es möglich, die 3,17-Dihydroxyverbindung selektiv
nur in 3-Position zu verestern oder zu verethern und dann gezielt in 17-Position
einen anderen als bereits in 3-Stellung sich befindenden Rest einzuführen.
Die Säureadditionssalze der Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich
ebenfalls nach gängigen Verfahren aus den Verbindungen der allgemeinen Formel
herstellen.
Die nachfolgenden Beispiele dienen der näheren Erläuterung der Erfindung:
Zu 5,0 g 11α-Hydroxy-estr-4-en-3,17-dion in 100 ml Toluol und 7,3 ml 1,8-
Diazabicyclo[5,4,0]undec-7-en werden bei 0°C 4,6 ml Perfluorbutan-1-sulfon
säurefluorid getropft. Nach 30 min verdünnt man die Lösung mit Essigester,
wäscht mit gesättigter Natriumchlordlösung, trocknet und engt im Vakuum ein. Nach
Chromatographieren des Rohproduktes an Kieselgel mit einem Hexan-Essigester-
Gradienten werden 3,8 g 11β-Fluor-estr-4-en-3,17-dion vom Schmelzpunkt 173-174°C
erhalten.
7,8 g 11β-Fluor-estr-4-en-3,17-dion werden in 40 ml 2,2-Dimethoxypropan mit 780 mg
Pyridinium-toluol-4-sulfonat 5 h bei 80°C gerührt. Anschließend setzt man 1,5 ml
Triethylamin zu, verdünnt mit Essigester und wäscht mit gesättigter
Natriumchlorilösung. Nach Kristallisieren aus Methanol werden 5,3 g 11β-Fluor-3-meth
oxy-estra-3,5-dien-17-on vom Schmelzpunkt 173°C erhalten.
Zu 5,0 g 11β-Fluor-3-methoxy-estra-3,5-dien-17-on in 50 ml DMF gibt man bei 0°C
nacheinander 5 ml einer 10proz. Natriumacetatlöung und portionsweise 2,5 g 1,3-
Dibrom-5,5-dimethylhydantoin. Nach 30 min setzt man 2,3 g Natriumsulfit und
anschließend 2,5 g Lithiumbromid und 2,0 g Lithiumcarbonat zu und rührt 2 h bei
100°C. Das Reaktionsgemisch wird in Eis-Wasser eingerührt. Man saugt das
ausgefallene Produkt ab, löst in Essigester, wäscht mit Wasser, trocknet und engt im
Vakuum ein. Nach Umkristallisieren aus Essigester werden 3,6 g 11β-Fluor-estra-4,6-dien-3,17-dion
vom Schmelzpunkt 198°C erhalten.
7,9 g Magnesium in 40 ml THF werden unter Stickstoff mit einer Lösung von 95,3 g
1-Brom-5-tert.-butyl-dimethylsilyloxypentan [Tetrahedron Letters 1982, 4147-4150] in
260 ml THF zum Grignardreagenz umgesetzt. Bei -30° C gibt man 32 g Kupfer(I)-iodid
und anschließend tropfenweise 29 g 11β-Fluor-estra-4,6-dien-3,17-dion in 290 ml
THF zu. Nach beendeter Reaktion versetzt man mit 20,4 ml Eisessig und rührt das
Reaktionsgemisch in Eis-Wasser ein. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt, in
Essigester gelöst, mit Wasser neutral gewaschen und getrocknet. Nach
Chromatographieren des Rohproduktes an Kieselgel mit einem Hexan-Essigester-
Gradienten werden 23,9 g 11β-Fluor-7α-(5-tert.-butyl-dimethylsilyloxypentyl)-estr-4-en-3,17-dion
als Schaum erhalten.
Eine Lösung von 23,1 g 11β-Fluor-7α-(5-tert.-butyl-dimethylsilyloxypentyl)-estr-4-en-3,17-dion
in 115 ml THF und 64 ml Wasser werden mit 128 ml Eisessig 2,5 h bei
50°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum eingeengt, in Essigester
aufgenommen, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 20,4 g 11β-Fluor-7α-(5-hydroxy
pentyl)-estr-4-en-3,17-dion als Schaum.
Eine Lösung von 33 g 11β-Fluor-7α-(5-hydroxypentyl)-estr-4-en-3,17-dion in 330 ml
Dichlormethan wird bei -5°C mit 28,9 g Triphenylphosphin und 36,7 g
Tetrabromkohlenstoff versetzt und 0,5 Stunden gerührt. Anschließend setzt man
Dichlormethan zu und wäscht mit Wasser, gesättigter Natriumhydrogencarbonat- und
Kochsalzlösung. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und
i.Vak. eingeengt. Dann wird das Rohprodukt an Kieselgel mit einem Hexan-
Essigester-Gradienten chromatographiert. Es werden 28,5 g 7α-(5-Brompentyl)-11β-fluor-estr-4-en-3,17-dion
vom Schmelzpunkt 75-76°C erhalten.
Zu 27,8 g 7α-(5-Brompentyl)-11[3-fluor-estr-4-en-3,17-dion in 190 ml Acetonitril
werden bei 80°C 17,0 g Kupfer(II)-bromid gegeben. Nach 8 Stunden wird das
Reaktionsgemisch in Wasser eingerührt, dreimal mit Essigester extrahiert, zweimal
mit Ammoniumchlorid, mit Natriumhydrogencarbonat und Kochsalz gewaschen,
getrocknet und im Vakuum eingeengt. Nach Chromatographieren des Rohproduktes
an Kieselgel mit einem Hexan-Essigester-Gradienten werden 20,4 g 7α-(5-
Brompentyl)-11β-fluor-3-hydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-17-on als farblose Kristalle
vom Schmelzpunkt 178°C.
Eine Lösung von 16,2 g 7α-(5-Brompentyl)-11β-fluor-3-hydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-17-on
in 162 ml Tetrahydrofuran sowie 90 ml Ethanol und 36 ml Wasser wird bei 0°C
mit 4,7 g Natriumborhydrid portionsweise versetzt und 2 Stunden bei 0°C
gerührt. Dann wird auf Wasser gegeben, viermal mit Essigester extrahiert, mit
Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und i.Vak.
eingeengt. Man erhält 17,1 g Rohprodukt. Nach Chromatographie an Kieselgel mit
Hexan/Essigester erhält man 15,6 g reines 7α-(5-Brompentyl)-11β-fluor-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol.
Eine Lösung von 2 g 7α-(5-Brompentyl)-11β-fluor-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol in
20 ml Dimethylformamid wird mit 8 ml einer 40%igen wäßrigen Methylaminlösung
3,5 Stunden bei 80°C gerührt. Dann wird auf Wasser gegeben, dreimal mit
Essigester extrahiert, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über
Natriumsulfat getrocknet und i.Vak. eingeengt. Man erhält 1,77 g 11β-Fluor-7α-[5-(me
thyl-amino)-pentyl]-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol.
Eine Lösung von 1,77 g 11β-Fluor-7α-[5-(methyl-amino)-pentyl]-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol
in 18 ml Dimethylformamid wird mit 1,4 g 8,8,9,9,9-Pentafluor-nonyltosylat
1 Stunde bei 80°C Badtemperatur gerührt. Dann wird auf Wasser gegeben, dreimal
mit Essigester extrahiert, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über
Natriumsulfat getrocknet, i.Vak. eingeengt und an Kieselgel mit Dichlormethan/Methanol
chromatographiert. Man erhält 11β-Fluor-7α-(5-[methyl-(8,8,9,9,9-penta
fluor-nonyl)-amino]-pentyl]-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol als Kristalle vom
Schmelzpunkt 110°C.
42 g Natriumhydrid (60%ig) werden bei Raumtemperatur portionsweise in 900 ml
abs. DMF eingetragen. Zu der auf -20°C gekühlten Suspension werden 88,6 ml 1,4-
Butandiol in 450 ml abs. DMF so zugetropft, daß die Innentemperatur -15°C nicht
übersteigt. Nach beendeter Zugabe wird zügig eine Lösung aus 121 ml
Benzylbromid in 870 ml abs. DMF zugetropft und anschließend das
Reaktionsgemisch für 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wird
durch vorsichtige Zugabe von 315 ml Wasser beendet. Zur Aufarbeitung wird das
Reaktionsgemisch in 1,5 l Wasser eingerührt und 3 mal mit jeweils 1 l Ether
extrahiert. Die etherischen Phasen werden vereinigt, mit Wasser gewaschen, über
Magnesiumsulfat getrocknet und i.Vak. eingeengt. Chromatographie an Kieselgel
mit einem Hexan-Essigester-Gradienten liefert 105 g 4-Benzyloxy-butan-1-ol als Öl.
Zu der auf -15°C gekühlten Lösung aus 105 g 4-Benzyloxy-butan-1-ol und 191 g
Triphenylphosphin in 1 l Methylenchlorid wird portionsweise 239 g Tetrabrommethan
gegeben und nach beendeter Zugabe 1 h bei 0°C gerührt. Nachdem das
Reaktionsgemisch i.Vak. eingeengt wurde, erfolgt die Aufreinigung durch
Chromatographie an Kieselgel mit einem Hexan-Essigester-Gradienten. Man erhält
133 g 4-Benzyloxy-1-brom-butan als Öl.
Zu einer Suspension von 2,23 g Magnesiumspänen in 58 ml abs. THF werden
zunächst bei Raumtemperatur 10% einer Lösung aus 20 g 4-Benzyloxy-1-brom-butan
in 20 ml abs. THF gegeben. Nach dem Anspringen der Reaktion, welches durch
Zugabe von Iod erreicht werden kann, wird die restliche Lösung so zugetropft, daß
die Innentemperatur bei 40°C gehalten wird. Nach beendeter Zugabe wird noch 1
Stunde bei Raumtemperatur gerührt bevor vom überschüssigem Magnesium
abdekantiert wird und die Lösung in einen Tropftrichter überführt wird. Nun wird
diese Lösung gleichzeitig mit einer Lösung aus 21 g 1,1,1,2,2-Pentafluor-5-iod-pentan
in 97 ml abs THF zu einer Lösung aus 555 mg Kupfer(II)chlorid und 350 mg
Lithiumchlorid in 58 ml abs. THF bei 0°C getropft. Es wird noch 1 Stunde bei
Raumtemperatur gerührt, dann das Reaktionsgemisch in gesättigte
Ammoniumchlorid-Lösung eingerührt, 3 mal mit Ether extrahiert, die organische
Phase über Magnesiumsulfat getrocknet und i.Vak. eingeengt. Präparative
Säulenchromatographie an Kieselgel mit einem Hexan-Essigester-Gradienten liefert
22 g weitgehend aufgereinigtes 1-Benzyloxy-8,8,9,9,9-pentafluor-nonan als Öl.
16 g 1-Benzyloxy-8,8,9,9,9-pentafluor-nonan werden in 700 ml abs. Methylenchlorid
gelöst, mit 18,4 ml N,N-Dimethylanilin bei 0°C versetzt und 5 Minuten gerührt. Dann
fügt man portionsweise 26,4 g Aluminiumtrichlorid zu und erwärmt das
Reaktionsgemisch für 45 Minuten auf 50°C. Zur Aufarbeitung läßt man den Ansatz
auf Raumtemperatur kommen, rührt ihn in 2N Salzsäure ein, extrahiert 3 mal mit
Methylenchlorid, trocknet über Magnesiumsulfat und engt i.Vak. ein. Das
Rohprodukt wird an Kieselgel mit einem Hexan-Essigester-Gradienten
chromatographiert. Man erhält 8,6 g 8,8,9,9,9-Pentafluor-nonan-1-ol als Öl.
In 26 ml abs. Pyridin löst man 3,0 g 8,8,9,9,9-Pentafluor-nonan-1-ol, gibt bei 0°C 3,1 g
p-Toluolsulfonylchlorid hinzu und rührt für 1,5 Stunden in der Kälte. Anschließend
wird das Reaktionsgemisch in Wasser gegeben, 3 mal mit Ether extrahiert, über
Magnesiumsulfat getrocknet und i.Vak. eingeengt. Präparative
Säulenchromatographie an Kieselgel mit einem Hexan-Essigester-Gradienten führt
zu 4,1 g 8,8,9,9,9-Pentafluor-nonyltosylat als klarem Öl.
31,5 g Natriumhydrid (60%ig) werden bei Raumtemperatur portionsweise in 900 ml
abs. DMF eingetragen. Zu der auf -20°C gekühlten Suspension werden 104,8 ml
1,5-Pentandiol in 450 ml abs. DMF so zugetropft, daß die Innentemperatur -15°C
nicht übersteigt. Nach beendeter Zugabe wird zügig eine Lösung aus 121 ml
Benzylbromid in 870 ml abs. DMF zugetropft und anschließend das
Reaktionsgemisch für 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wird
durch vorsichtige Zugabe von 315 ml Wasser beendet. Zur Aufarbeitung wird das
Reaktionsgemisch in 1,5 l Wasser eingerührt und 3 mal mit jeweils 1 l Ether
extrahiert. Die etherischen Phasen werden vereinigt mit Wasser gewaschen, über
Magnesiumsulfat getrocknet und i.Vak. eingeengt. Chromatographie an Kieselgel
mit einem Hexan-Essigester-Gradienten liefert 85 g 5-Benzyloxy-pentan-1-ol als Öl.
Zu der auf -15°C gekühlten Lösung aus 85 g 5-Benzyloxy-pentan-1-ol und 143 g
Triphenylphosphin in 720 ml Methylenchlorid wird portionsweise 179 g
Tetrabrommethan gegeben und nach beendeter Zugabe 3 h bei 0°C gerührt.
Nachdem das Reaktionsgemisch i.Vak. eingeengt wurde, erfolgt die Aufreinigung
durch Chromatographie an Kieselgel mit einem Hexan-Methylenchlorid-Gradienten.
Man erhält 71 g 5-Benzyloxy-1-brom-pentan als Öl.
Zu einer Suspension von 2,23 g Magnesiumspänen in 58 ml abs. THF werden
zunächst bei Raumtemperatur 10% einer Lösung aus 21,1 g 5-Benzyloxy-1-brom
pentan in 20 ml abs. THF gegeben. Nach dem Anspringen der Reaktion, welches
durch Zugabe von Iod erreicht werden kann, wird die restliche Lösung so zugetropft,
daß die Innentemperatur bei 40°C gehalten wird. Nach beendeter Zugabe wird noch
1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt bevor vom überschüssigem Magnesium
abdekantiert wird und die Lösung in einen Tropftrichter überführt wird. Nun wird
diese Lösung gleichzeitig mit einer Lösung aus 21 g 1,1,1,2,2-Pentafluor-5-iod-pentan
in 97 ml abs THF zu einer Lösung aus 555 mg Kupfer(II)chlorid und 350 mg
Lithiumchlorid in 58 ml abs. THF bei 0°C getropft. Es wird noch 1 Stunde bei
Raumtemperatur gerührt, dann das Reaktionsgemisch in gesättigte
Ammoniumchlorid-Lösung eingerührt, 3 mal mit Ether extrahiert, die organische
Phase über Magnesiumsulfat getrocknet und i.Vak. eingeengt. Man erhält 26,8 g
Rohprodukt, das ohne weitere Aufreinigung in der nächsten Stufe eingesetzt wird.
26 g 1-Benzyloxy-9,9,10,10,10-pentafluor-decan werden in 1000 ml abs.
Methylenchlorid gelöst, mit 28,9 ml N,N-Dimethylanilin bei 0°C versetzt und 5
Minuten gerührt. Dann fügt man portionsweise 41,1 g Aluminiumtrichlorid zu und
erwärmt das Reaktionsgemisch für 45 Minuten auf 50°C. Zur Aufarbeitung läßt man
den Ansatz auf Raumtemperatur kommen, rührt ihn in 2N Salzsäure ein, extrahiert 3 mal
mit Methylenchlorid, wäscht die organische Phase mit Kochsalzlösung, trocknet
über Magnesiumsulfat und engt i.Vak. ein. Das Rohprodukt wird an Kieselgel mit
einem Hexan-Essigester-Gradienten chromatographiert. Man erhält 7,8 g
9,9,10,10,10-Pentafluor-decan-1-ol als Öl.
In 8 ml abs. Pyridin löst man 1,0 g 9,9,10,10,10-Pentafluor-decan-1-ol, gibt bei 0°C
985 mg p-Toluolsulfonylchlorid hinzu und rührt für 2 Stunden in der Kälte.
Anschließend wird das Reaktionsgemisch in Wasser gegeben, 3 mal mit Ether
extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und i.Vak. eingeengt. Präparative
Säulenchromatographie an Kieselgel mit einem Hexan-Essigester-Gradienten führt
zu 1,5 g 9,9,10,10,10-Pentafluor-decyltosylat als Öl.
Eine Lösung von 22,8 g 3-Chlorpropyl-4,4,5,5,5-pentafluor-pentylsulfid in 500 ml
Ethylmethylketon wird mit 40 g Natriumiodid 5 Stunden bei 100°C Badtemperatur
unter Stickstoff gerührt. Dann wird i.Vak. zur Trockne eingeengt auf Wasser
gegeben, dreimal mit Essigester extrahiert, neutralgewaschen, und über
Natriumsulfat getrocknet und i.Vak. eingeengt. Man erhält 30,6 g 3-Iodpropyl-4,4,5,5,5-penta
fluor-pentylsulfid.
In eine Lösung von 30,6 g 3-Iodpropyl-4,4,5,5,5-pentafluor-pentylsulfid in 200 ml
abs. Tetrahydro-furan werden bei 78°C Badtemperatur 45 g Methylamin kondensiert
und 1,5 Stunden bei Raumtemperatur sowie 4 Stunden bei 60°C im Druckreaktor
gerührt. Zur Öffnung des Reaktors läßt man über Nacht auf Raumtemperatur und
dann auf -78°C abkühlen. Dann läßt man auf Raumtemperatur kommen,
überschüssiges Methylamin abdampfen, verdünnt mit Essigester, wäscht neutral,
trocknet über Natriumsulfat, engt i.Vak. ein und chromatographiert an Kieselgel mit
Dichlormethan/Methanol. Man erhält 15,7 g N-Methyl-[3-(4,4,5,5,5-pentafluor-pentyl
thio)-propyl]-amin als Öl.
Eine Lösung von 23 g 3-Chlorpropyl-4,4,5,5,5-pentafluor-pentylsulfid in 230 ml
Chloroform wird bei 0°C mit 41,8 g 70%iger m-Chlorperbenzoesäure portionsweise
versetzt und 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird mit Dichlormethan
verdünnt, mit Natriumhydrogensulfit-, Natrium-hydrogencarbonat- und
Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und i.Vak. eingeengt.
Man erhält 23,8 g reines 3-Chlorpropyl-4,4,5,5,5-pentafluor-pentansulfon als Kristalle
vom Schmelzpunkt 74-76°C.
Eine Lösung von 23,5 g 3-Chlorpropyl-4,4,5,5,5-pentafluor-pentansulfon in 500 ml
Ethylmetylketon wird mit 40 g Natriumiodid 5 Stunden bei 100°C Badtemperatur
unter Stickstoff gerührt. Dann wird i.Vak. zur Trockne eingeengt, auf Wasser
gegeben, dreimal mit Essigester extrahiert, neutral gewaschen, und über
Natriumsulfat getrocknet und i.Vak. eingeengt. Man erhält 30,6 g 3-Iodpropyl-4,4,5,5,5-penta
fluor-pentansulfon als Kristalle vom Schmelzpunkt 88-89°C.
Eine Lösung von 23,5 g 3-Iodpropyl-4,4,5,5,5-pentafluor-pentansulfon in 200 ml abs.
Tetrahydrofuran werden bei -78°C Badtemperatur 44 g Methylamin kondensiert und
1,5 Stunden bei Raumtemperatur sowie 4 Stunden bei 60°C im Druckreaktor
gerührt. Zur Öffnung des Reaktors läßt man über Nacht auf Raumtemperatur und
dann auf -78°C abkühlen. Dann läßt man auf Raumtemperatur kommen,
überschüssiges Methylamin abdampfen, verdünnt mit Essigester, wäscht neutral,
trocknet über Natriumsulfat, engt i.Vak. ein und chromatographiert an Kieselgel mit
Dichlormethan/Methanol. Man erhält 14,8 g N-Methyl-[3-(4,4,5,5,5-pentafluor-pentan
sulfonyl)-propyl]-amin als Kristalle vom Schmelzpunkt 55-57°C.
Zu einer Lösung von 50 g 5-Brompentylacetat in 1,6 l Methanol werden 50 ml
konzentrierte Schwefelsäure getropft und die Mischung 30 Stunden bei
Raumtemperatur gerührt. Das Methanol wird im Vakuum abgezogen, der Rückstand
in Diethylether aufgenommen, mit gesättigter Kochsalzlösung neutral gewaschen,
über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Es werden 28 g 5-Brom-1-pentanol als
Rohprodukt erhalten.
Eine Lösung von 28 g des rohen 5-Brom-1-pentanols in 144 ml Tetrahydrofuran wird
mit 24 g Imidazol versetzt. Anschließend wird eine Lösung von 30,3 g tert.-
Butyldimethylchlorsilan in 46 ml Tetrahydrofuran zugetropft und 4 Stunden bei
Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird in Wasser gegossen, mit
Diethylether ausgeschüttelt, die organische Phase 4 mal mit Wasser gewaschen,
über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wird an Kieselgel mit
Hexan/Diethylether chromatographiert. Es werden 42 g der Titelverbindung als
farblose Flüssigkeit erhalten.
Zu einer Suspension von 7,2 g Magnesiumspänen in 100 ml THF werden unter
Stickstoff zunächst 20% einer Lösung aus 39 ml 1-Brom-5-chlorpentan in 300 ml
THF zugegeben. Nach dem Anspringen der Reaktion, welches durch Zugabe von
Iod und Dibrommethan erreicht werden kann, wird die restliche Lösung so
zugetropft, daß die Innentemperatur 35°C nicht überschreitet. In einem zweiten
Kolben werden zu einer Suspension von 28,1 g Kupfer(I)iodid in 130 ml THF bei 0°C
51,2 g Lithiumbromid zugegeben wobei die Innentemperatur auf 40°C steigt. Ohne
Kühlung werden nun 49,4 ml 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-(1H)-pyrimidin-2-on
hinzugefügt und 15 Minuten bei 40°C gerührt. Man erhält eine klare Lösung, die zu
der auf -50°C gekühlten Grignard-Lösung getropft wird. Anschließend wird 15
Minuten bei -30°C nachgerührt und bei -70°C tropfenweise mit einer Lösung von 25 g
11β-Fluor-estra-4,6-dien-3,17-dion in 260 ml THF, 26 ml 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetra
hydro-(1H)-pyrimidin-2-on und 59 ml Trimethylchlorsilan so versetzt, daß die
Innentemperatur -65°C nicht überschreitet. Es wird 30 Minuten in der Kälte gerührt,
dann 34,7 ml Eisessig zugetropft, das Kühlbad entfernt und 1 Stunde bei
Raumtemperatur nachgerührt. Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch auf 1,5 l
Wasser gegeben, mit der gleichen Menge Essigester verdünnt, der Niederschlag
über Celite abgetrennt, mit Essigester nachgewaschen, die wäßrige Phase 3 mal
mit Essigester extrahiert, mit Natriumhydrogencarbonat- und Kochsalzlösung
gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und i.Vak. eingeengt. Nach
Chromatographieren des Rohproduktes an Kieselgel mit einem Hexan-Essigester-
Gradienten werden 22,1 g 7α-(5-Chlorpentyl)-11β-fluor-estra-4-en-3,17-dion erhalten.
Zu 22,1 g 7α-(5-Chlorpentyl)-11β-fluor-estr-4-en-3,17-dion in 160 ml wasserfreiem
Acetonitril werden bei 80°C 25,4 g Kupfer(II)bromid und 4,9 g Lithiumbromid in 95 ml
wasserfreiem Acetonitril gegeben. Nach 20 Minuten wird das Reaktionsgemisch
auf 0°C gekühlt und 200 ml gesättigte Natriumhydrogencarbonat-Lösung zugetropft.
Anschließend wird die Lösung in 750 ml Wasser eingerührt, mit 2N Salzsäure auf
pH=6 gebracht, 3 mal mit Essigester extrahiert, mit Kochsalzlösung gewaschen, über
Magnesiumsulfat getrocknet und i.Vak. eingeengt. Chromatographie des
Rohproduktes an Kieselgel mit einem Hexan-Essigester-Gradienten liefert 14,7 g 7α-(5-
Chlorpentyl)-11β-fluor-3-hydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-17-on.
5,0 g 7α-(5-Chlorpentyl)-11β-fluor-3-hydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-17-on werden in
80 ml Ethylmethylketon gelöst, mit 5,7 g Natriumjodid versetzt und über Nacht bei 90°C
Badtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch auf
Raumtemperatur abgekühlt, in Wasser eingerührt, 3 mal mit Essigester extrahiert,
mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und i.Vak.
eingeengt. Man erhält 6,8 g 11β-Fluor-3-hydroxy-7α-(5-iodpentyl)-estra-1,3,5(10)-trien-17-on
als Rohprodukt, welches ohne weitere Aufreinigung in der nächsten Stufe
eingesetzt wird.
In eine Lösung von 6,8 g 11β-Fluor-3-hydroxy-7α-(5-iodpentyl)-estra-1,3,5(10)-trien-17-on
in 35 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran werden bei -78°C 5,1 g Methylamin
kondensiert und über Nacht bei Raumtemperatur im Druckreaktor gerührt. Nachdem
der Druckreaktor bei -20°C geöffnet wurde, läßt man auf Raumtemperatur kommen,
um überschüssiges Methylamin abdampfen zu lassen. Anschließend wird die
Raktionslösung in gesättigte Natriumhydrogencarbonat-Lösung gegeben, 3 mal mit
Essigester extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und i.Vak. eingeengt. Es
werden 6,7 g 11β-Fluor-3-hydroxy-7α-[5-(methyl-amino)-pentyl]-estra-1,3,5(10)-trien-17-on
als Rohprodukt erhalten.
526 mg 11β-Fluor-3-hydroxy-7α-[5-(methyl-amino)-pentyl]-estra-1,3,5(10)-trien-17-on
und 127 mg Iodnonan werden in 5 ml wasserfreiem DMF gelöst und 4 h bei 100°C
Badtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wird der Ansatz in halbgesättigte
Natriumhydrogencarbonat-Lösung gegeben, 3 mal mit Methylenchlorid extrahiert,
über Magnesiumsulfat getrocknet und i.Vak. eingeengt. Präparative
Säulenchromatographie liefert 85 mg 11β-Fluor-3-hydroxy-7α-(5-[methyl-nonyl-amino]-pen
tyl]-estra-1,3,5(10)-trien-17-on als Schaum.
85 mg 11β-Fluor-3-hydroxy-7α-(5-[methyl-nonyl-amino]-pentyl]-estra-1,3,5(10)-trien-17-on
werden in 3 ml Methanol gelöst und mit 25 mg Natriumborhydrid versetzt.
Nach 30 Minuten Rühren bei Raumtemperatur wird das Lösungsmittel größtenteils
im Vakuum abgezogen, der Rückstand mit Kochsalzlösung versetzt, 3 mal mit
Methylenchlorid extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und i.Vak. eingeengt.
Präparative Dünnschichtchromatographie mit Methylenchlorid/Methanol=9/1 + 0,5%
Triethylamin als Laufmittel führt zu 33 mg 11β-Fluor-7α-{5-[methyl-nonyl-amino]-pen
tyl}-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol als Schaum.
Eine Lösung von 260 mg 11β-Fluor-3-hydroxy-7α-[5-(methyl-amino)-pentyl]-estra-1,3,5(10)-trien-17-on
in 3 ml Dimethylformamid wird mit 180 mg 9,9,10,10,10-
Pentafluordecyltosylat 1 Stunde bei 100°C Badtemperatur gerührt. Dann wird auf
halbgesättigte Natriumhydrogencarbonat-Lösung gegeben, dreimal mit
Methylenchlorid extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet, i.Vak. eingeengt und
an Kieselgel mit Dichlormethan/Methanol/Triethylamin chromatographiert. Man
erhält 92 mg 11β-Fluor-3-hydroxy-7α-{5-[methyl-(9,9,10,10,10-pentafluor-decyl)-amino]pen
tyl}-estra-1,3,5(10)-trien-17-on als Schaum, [α]D=+48° (c=1,0 in
Chloroform).
92 mg 11β-Fluor-3-hydroxy-7α-{5-[methyl-(9,9,10,10,10-pentafluor-decyl)-amino]-pen
tyl}-estra-1,3,5(10)-trien-17-on werden in 2 ml Methanol gelöst und mit 23 mg
Natriumborhydrid versetzt. Nach 1 Stunde Rühren bei Raumtemperatur wird das
Lösungsmittel größtenteils im Vakuum abgezogen, der Rückstand mit
Kochsalzlösung versetzt, 3 mal mit Methylenchlorid extrahiert, über Magnesiumsulfat
getrocknet und i.Vak. eingeengt. Präparative Dünnschichtchromatographie mit
Methylenchlorid/Methanol=9/1 als Laufmittel führt zu 42 mg 11β-Fluor-7α-{5-[me
thyl-(9,9,10,10,10-pentafluor-decyl)-amino]-pentyl]-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol
als Schaum, [α]D=+44° (c=1,0 in Chloroform).
Zu einer Suspension von 6,8 g Magnesiumspänen in 100 ml THF werden unter
Stickstoff zunächst 30 ml einer Lösung aus 41 ml 1-Brom-6-chlor-hexan in 270 ml
THF zugegeben. Nach dem Anspringen der Reaktion wird die restliche Lösung so
zugetropft, daß die Innentemperatur 35°C nicht überschreitet. In einem zweiten
Kolben werden zu einer Suspension von 26,4 g Kupfer(I)iodid in 120 ml THF bei 0°C
48,1 g Lithiumbromid zugegeben wobei die Innentemperatur auf 40°C steigt. Ohne
Kühlung werden nun 46,4 ml 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-(1H)-pyrimidin-2-on
hinzugefügt und 30 Minuten bei 40°C gerührt. Man erhält eine klare Lösung, die zu
der auf -40°C gekühlten Grignard-Lösung getropft wird. Anschließend wird 30
Minuten bei -30°C nachgerührt und bei -50°C tropfenweise mit einer Lösung von
23,5 g 11β-Fluor-estra-4,6-dien-3,17-dion in 230 ml THF, 24,6 ml 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetra
hydro-(1H)-pyrimidin-2-on und 55 ml Trimethylchlorsilan so versetzt, daß
die Innentemperatur -40°C nicht überschreitet. Es wird 1 h in der Kälte gerührt, dann
32 ml Eisessig zugetropft, das Kühlbad entfernt und 1 Stunde bei Raumtemperatur
nachgerührt. Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch auf 1,5 l Wasser gegeben,
mit der gleichen Menge Essigester verdünnt, der Niederschlag über Celite
abgetrennt, mit Essigester nachgewaschen, die wäßrige Phase 3 mal mit Essigester
extrahiert, mit Natriumhydrogencarbonat- und Kochsalzlösung gewaschen, über
Magnesiumsulfat getrocknet und i.Vak. eingeengt. Nach Chromatographieren des
Rohproduktes an Kieselgel mit einem Hexan-Essigester-Gradienten werden 25,2 g 7α-(6-
Chlorhexyl)-11β-fluor-estr-4-en-3,17-dion erhalten.
Zu 25,2 g 7α-(6-Chlorhexyl)-11β-fluor-estr-4-en-3,17-dion in 175 ml wasserfreiem
Acetonitril werden bei 80°C 28,1 g Kupfer(II)bromid und 5,4 g Lithiumbromid in 105 ml
wasserfreiem Acetonitril gegeben. Nach 15 Minuten wird das Reaktionsgemisch
auf 0°C gekühlt und 250 ml gesättigte Natriumhydrogencarbonat-Lösung zugetropft.
Anschließend wird die Lösung in 1 Liter Wasser eingerührt, mit 2N Salzsäure auf
pH=6 gebracht, 3 mal mit Essigester extrahiert, mit Kochsalzlösung gewaschen, über
Magnesiumsulfat getrocknet und i.Vak. eingeengt. Chromatographie des
Rohproduktes an Kieselgel mit einem Hexan-Essigester-Gradienten liefert 5,7 g 7α-(6-
Chlorhexyl)-11β-fluor-3-hydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-17-on als Schaum.
2,7 g 7α-(6-Chlorhexyl)-11β-fluor-3-hydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-17-on werden in 40 ml
Ethylmethylketon gelöst, mit 3,0 g Natriumjodid versetzt und über Nacht bei 90°C
Badtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch auf
Raumtemperatur abgekühlt, in Wasser eingerührt, 3 mal mit Essigester extrahiert,
mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und i.Vak.
eingeengt. Man erhält 3.4 g 11β-Fluor-3-hydroxy-7α-(6-iodhexyl)-estra-1,3,5(10)-trien-17-on
als Rohprodukt, welches ohne weitere Aufreinigung in der nächsten Stufe
eingesetzt wird.
In eine Lösung von 960 mg 11β-Fluor-3-hydroxy-7α-(6-iodhexyl)-estra-1,3,5(10)-trien-17-on
in 9 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran werden bei -78°C 718 mg
Methylamin kondensiert und über Nacht bei Raumtemperatur im Druckreaktor
gerührt. Nachdem der Druckreaktor bei -20°C geöffnet wurde, läßt man auf
Raumtemperatur kommen, um überschüssiges Methylamin abdampfen zu lassen.
Anschließend wird die Raktionslösung in gesättigte Natriumhydrogencarbonat-Lösung
gegeben, 3 mal mit Essigester extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und i.Vak.
eingeengt. Es werden 763 mg 11β-Fluor-3-hydroxy-7α-[5-(methyl-amino)-hexyl]-estra-1,3,5(10)-trien-17-on
als Rohprodukt erhalten.
Eine Lösung von 381 mg 11β-Fluor-3-hydroxy-7α-[6-(methyl-amino)-hexyl]-estra-1,3,5(10)-trien-17-on
in 5 ml Dimethylformamid wird mit 200 mg 8,8,9,9,9- 60215 00070 552 001000280000000200012000285916010400040 0002019758390 00004 60096
Pentafluornonyltosylat 2 Stunden bei 100°C Badtemperatur gerührt. Dann wird auf
halbgesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung gegeben, dreimal mit
Methylenchlorid extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet, i.Vak. eingeengt und
an Kieselgel mit Dichlormethan/Methanol chromatographiert. Man erhält 90 mg 11β-
Fluor-3-hydroxy-7α-{6-[methyl-(8,8,9,9,9-pentafluor-nonyl)-amino]-hexyl-estra-1,3,5(10)-trien-17-on
als als Schaum.
89 mg 11β-Fluor-3-hydroxy-7α-{6-[methyl-(8,8,9,9,9-pentafluor-nonyl)-amino]-hexyl-estra-1,3,5(10)-trien-17-on
werden in 2 ml Methanol gelöst und mit 22 mg
Natriumborhydrid versetzt. Nach 1 Stunde Rühren bei Raumtemperatur wird das
Lösungsmittel größtenteils im Vakuum abgezogen, der Rückstand mit
Kochsalzlösung versetzt, 3 mal mit Methylenchlorid extrahiert, über Magnesiumsulfat
getrocknet und i.Vak. eingeengt. Präparative Dünnschichtchromatographie mit
Methylenchlorid/Methanol=9/1 als Laufmittel führt zu 53 mg 11β-Fluor-7α-{5-[me
thyl-(8,8,9,9,9-pentafluor-nonyl)-amino]-hexyl-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol als
Schaum, [α]D=+32° (c=1,0 in Chloroform).
Eine Lösung von 381 mg 11β-Fluor-3-hydroxy-7α-[6-(methyl-amino)-hexyl]-estra-1,3,5(10)-trien-17-on
in 5 ml Dimethylformamid wird mit 180 mg 9,9,10,10,10-
Pentafluor-decyltosylat 2 Stunden bei 100°C Badtemperatur gerührt. Dann wird auf
halbgesättigte Natriumhydrogencarbonat-Lösung gegeben, dreimal mit
Methylenchlorid extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet, i.Vak. eingeengt und
an Kieselgel mit Dichlormethan/Methanol/Triethylamin chromatographiert. Man
erhält 121 mg 11β-Fluor-3-hydroxy-7α-(6-[methyl-(9,9,10,10,10-pentafluor-decyl)-ami
no]-hexyl-estra-1,3,5(10)-trien-17-on als Schaum, [α]D=+59° (c=1,0 in
Chloroform).
120 mg 11β-Fluor-3-hydroxy-7α-{6-[methyl-(9,9,1 0,10,10-pentafluor-decyl)-amino]-he
xyl-estra-1,3,5(10)-trien-17-on werden in 2,5 ml Methanol gelöst und mit 29 mg
Natriumborhydrid portionsweise versetzt. Nach 30 Minuten Rühren bei
Raumtemperatur wird das Lösungsmittel größtenteils im Vakuum abgezogen, der
Rückstand mit Wasser versetzt, 3 mal mit Methylenchlorid extrahiert, über
Magnesiumsulfat getrocknet und i.Vak. eingeengt. Man erhält 106 mg 11β-Fluor-7α-{5-[me
thyl-(9,9,10,10,10-pentafluor-decyl)-amino]-hexyl-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol
als Schaum, [α]D=+38° (c=0,5 in Chloroform).
880 mg 11β-Fluor-3-hydroxy-7α-(5-(methyl-amino)-pentyl)-estra-1,3,5(10)-trien-17-on
werden in 15 ml Methanol gelöst, portionsweise mit 252 mg Natriumborhydrid
versetzt und 15 min bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wird die
Reaktionslösung in gesättigte Kochsalzlösung gegeben, mehrmals mit
Methylenchlorid extrahiert, die organischen Phasen mit Wasser gewaschen, über
Magnesiumsulfat getrocknet und i.Vak. eingeengt. Man erhält 540 mg 11β-Fluor-7α-5-(me
thyl-amino)-pentyl)-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol als Schaum, [α]D=+63°
(c=0,5 in Chloroform).
Eine Lösung von 1,0 g 11β-Fluor-3-hydroxy-7α-(5-iodpentyl)-estra-1,3,5(10)-trien-17-on
in 10 ml Dimethylformamid wird mit 0,24 ml Pyrrolidin 2 Stunden bei 100°C Bad
temperatur gerührt. Dann wird auf gesättigte Natriumhydrogencarbonat-Lösung
gegeben, dreimal mit Methylenchlorid extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet,
i.Vak. eingeengt und an Kieselgel mit Dichlormethan/Methanol/Triethylamin
chromatographiert. Man erhält 367 mg 11β-Fluor-3-hydroxy-7α-(5-pyrrolidin-1-yl-pen
tyl)-estra-1,3,5(10)-trien-17-on als Schaum.
324 mg 11β-Fluor-3-hydroxy-7α-(5-pyrrolidin-1-yl-pentyl)-estra-1,3,5(10)-trien-17-on
werden in 10 ml Methanol gelöst und mit 63 mg Natriumborhydrid versetzt. Nach 1,5
Stunden Rühren bei Raumtemperatur wird der Ansatz in halbgesättigte
Kochsalzlösung gegeben, 3 mal mit Methylenchlorid extrahiert, über
Magnesiumsulfat getrocknet und i.Vak. eingeengt. Nach Chromatographieren des
Rohproduktes an Kieselgel mit einem Methylenchlorid-Methanol-Gradienten werden
192 mg 11β-Fluor-7α-(5-pyrrolidin-1-yl-pentyl)-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol vom
Schmp. 95-118°C erhalten.
11β-Fluor-7α-{5-[methyl-(4,4,5,5,5-pentafluor-pentyl)-amino]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol
500 mg 11β-Fluor-3-hydroxy-7α-(5-(methyl-amino)-pentyl)-estra-1,3,5(10)-trien-17-on
werden in 15 ml Ethylmethylketon gelöst, mit 1,1 g Kaliumcarbonat und 1,5 ml
1,1,1,2,2-Pentafluor-5-iod-pentan versetzt und 2,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt.
Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt, in
gesättigte Kochsalzlösung eingerührt, mit Essigester extrahiert, über
Magnesiumsulfat getrocknet und i.Vak. eingeengt. Präparative
Säulenchromatographie an Kieselgel mit einem Methylenchlorid-Methanol-
Gradienten führt zu 397 mg 11β-Fluor-3-hydroxy-7α-5-[methyl-(4,4,5,5,5-pentafluor-pen
tyl)-amino]-pentyl-estra-1,3,5(10)-trien-17-on.
380 mg 11β-Fluor-3-hydroxy-7α-{5-[methyl-(4,4,5,5,5-pentafluor-pentyl)-amino]-pen
tyl)-estra-1,3,5(10)-trien-17-on werden in 25 ml Methanol gelöst und mit 77 mg
Natriumborhydrid versetzt. Nach 30 Minuten Rühren bei Raumtemperatur wird der
Ansatz in gesättigte Kochsalzlösung gegeben, mit Methylenchlorid extrahiert, über
Magnesiumsulfat getrocknet und i.Vak. eingeengt. Nach Chromatographieren des
Rohproduktes an Kieselgel mit einem Methylenchlorid-Methanol-Gradienten werden
317 mg 11β-Fluor-7α-{5-[methyl-(4,4,5,5,5-pentafluor-pentyl)-amino]-pentyl]-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol
als Schaum erhalten, [α]D=+49° (c=0,5 in Methanol).
Eine Lösung von 466 mg 7α-(5-Brompentyl)-11β-fluor-estra-1,3,5(10)-trien-3,17-diol
in 10 ml 1-Methyl-2-pyrrolidinon wird mit 1,17 g Methyl-(4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,9-tri
decafluor-nonyl)-amin 3 Stunden bei 80°C Badtemperatur gerührt. Zur
Aufarbeitung wird der Ansatz auf gesättigte Natriumchloridlösung gegeben, mit
Essigester extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet, i.Vak. eingeengt und an
Kieselgel mit Dichlormethan/Methanol chromatographiert. Man erhält 625 mg 11β-
Fluor-7α-{5-[methyl-(4,4 5 5 6 6 7,7,8,8,9,9,9-tridecafluor-nonyl)-amino]-pentyl-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol
als Schaum, [α]D=+35° (c=0,5 in CHCl3).
Eine Lösung von 466 mg 7α-(5-Brompentyl)-11β-fluor-estra-1,3,5(10)-trien-3,17-diol
in 10 ml 1-Methyl-2-pyrrolidinon wird mit 1,47 g
(4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,11-Heptadecafluor-undecyl)-methyl-amin 3
Stunden bei 80°C Badtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wird der Ansatz auf
gesättigte Natriumchloridlösung gegeben, mit Ether extrahiert, über Natriumsulfat
getrocknet, i.Vak. eingeengt und an Kieselgel mit Essigester/Methanol
chromatographiert. Man erhält 524 mg 11β-Fluor-7α-{5-[(4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,11-hepta
decafluor-undecyl)-methyl-amino]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol
als Schaum, [α]D=+24° (c=0,5 in CHCl3).
11β-Fluor-7α-{5-[methyl-(3,3,4,4,5,5,6,6,6-nonafluor-hexyl)-amino]-pentyl)-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol
276 mg 11β-Fluor-3-hydroxy-7α-(5-(methyl-amino)-pentyl)-estra-1,3,5(10)-trien-17-on
werden in 3 ml N-Methylpyrrolidon gelöst, mit 0,6 ml 1,1,1,2,2,3,3,4,4-Nonafluor-5-iod-hexan
versetzt und 1,5 Stunden bei 80°C Badtemperatur erhitzt. Zur
Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt, in
gesättigte Kochsalzlösung eingerührt, mit Essigester extrahiert, die organischen
Phasen mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und i.Vak.
eingeengt. Präparative Säulenchromatographie an Kieselgel mit einem
Methylenchlorid-Methanol-Gradienten führt zu 176 mg 11β-Fluor-3-hydroxy-7α-5-[me
thyl-(3,3,4,4,5,5,6,6,6-nonafluor-hexyl)-amino]-pentyl-estra-1,3,5(10)-trien- 17-on.
160 mg 11β-Fluor-3-hydroxy-7α-5-[methyl-(3,3,4,4,5,5,6,6,6-nonafluor-hexyl)-amino]-pen
tyl}-estra-1,3,5(10)-trien-17-on werden in 5 ml Methanol gelöst und mit 28 mg
Natriumborhydrid versetzt. Nach 30 Minuten Rühren bei Raumtemperatur wird
der Ansatz in gesättigte Kochsalzlösung gegeben, mit Methylenchlorid extrahiert,
über Magnesiumsulfat getrocknet und i.Vak. eingeengt. Nach Chromatographieren
des Rohproduktes an Kieselgel mit einem Methylenchlorid-MTBE- und einem
Essigester-Aceton-Gradienten werden 105 mg 11β-Fluor-7α-{5-[methyl-(3,3,4,4,5,5,6,6,6-nona
fluor-hexyl)-amino]-pentyl-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol als
Schaum erhalten, [α]D=+43° (c=0,5 in CHCl3).
Eine Lösung von 466 mg 7α-(5-Brompentyl)-11β-fluor-estra-1,3,5(10)-trien-3,17-diol
in 10 ml 1-Methyl-2-pyrrolidinon wird mit 702 mg Methyl-(7,7,8,8,8-Pentafluor-octyl)-amin
3 Stunden bei 80°C Badtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wird der Ansatz
auf gesättigte Natriumchloridlösung gegeben, mit Essigester extrahiert, über
Natriumsulfat getrocknet, i.Vak. eingeengt und an Kieselgel mit Dichlormethan/Metha
nol chromatographiert. Man erhält 595 mg 11β-Fluor-7α-{5-[methyl-(7,7,8,8,8-penta
fluor-octyl)-amino]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol als Schaum, [α]D=
+39° (c=0,5 in CHCl3).
611 mg 7α-(6-Chlorhexyl)-11β-fluor-3-hydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-17-on werden in
10 ml Methanol gelöst und mit 166 mg Natriumborhydrid vorsichtig versetzt. Nach 15
Minuten Rühren bei Raumtemperatur wird der Ansatz in gesättigte Kochsalzlösung
gegeben, mit Methylenchlorid extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und i.Vak.
eingeengt. Man erhält 599 mg 7α-(6-Chlorhexyl)-11β-fluor-estra-1,3,5(10)-trien-3,17-diol
als Rohprodukt, welches ohne weitere Aufreinigung in der nächsten Stufe
eingesetzt wird.
599 mg 7α-(6-Chlorhexyl)-11β-fluor-estra-1,3,5(10)-trien-3,17-diol werden in 10 ml
Ethylmethylketon gelöst, mit 675 mg Natriumjodid versetzt und über Nacht bei 90°C
Badtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch auf
Raumtemperatur abgekühlt, in Essigester aufgenommen, 1 mal mit 10%iger
Natriumthiosulfatlösung extrahiert, mit Kochsalzlösung gewaschen, über
Magnesiumsulfat getrocknet und i.Vak. eingeengt. Man erhält 691 mg 11β-Fluor-7α-(6-iod
hexyl)-estra-1,3,5(10)-trien-3,17-diol als Rohprodukt, welches ohne weitere
Aufreinigung in der nächsten Stufe eingesetzt wird.
Eine Lösung von 690 mg 11β-Fluor-7α-(6-iodhexyl)-estra-1,3,5(10)-trien-3,17-diol in
15 ml 1-Methyl-2-pyrrolidinon wird mit 810 mg Methyl-(7,7,8,8,8-Pentafluor-octyl)-amin
3 Stunden bei 80°C Badtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wird der Ansatz
auf gesättigte Natriumchloridlösung gegeben, mit Ether extrahiert, über Natriumsulfat
getrocknet, i.Vak. eingeengt und an Kieselgel mit Dichlormethan/Methanol/Ammo
niak (25%ig) chromatographiert. Man erhält 576 mg 11β-Fluor-7α-{6-[methyl-(7,7,8,8,8-penta
fluor-octyl)-amino]-hexyl}-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol als
Schaum, [α]D=+42° (c=0,5 in CHCl3).
Eine Lösung von 466 mg 7α-(5-Brompentyl)-11β-fluor-estra-1,3,5(10)-trien-3,17-diol
in 10 ml 1-Methyl-2-pyrrolidinon wird mit 1,0 g Methyl-(7,7,8,8,8,9,9,10,10,10-nona
fluor-decyl)-amin 3 Stunden bei 80°C Badtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung
wird der Ansatz auf gesättigte Natriumchloridlösung gegeben, mit Ether extrahiert,
über Natriumsulfat getrocknet, i.Vak. eingeengt und an Kieselgel mit Essigester/
Methanol chromatographiert. Man erhält 546 mg 11β-Fluor-7α-{5-[methyl-(7,7,8,8,8,9,9,10,10,10-nona
fluor-decyl)-amino]-pentyl)-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol
als Schaum, [α]D=+39° (c=0,5 in CHCl3).
Eine Lösung von 466 mg 7α-(5-Brompentyl)-11β-fluor-estra-1,3,5(10)-trien-3,17-diol
in 10 ml 1-Methyl-2-pyrrolidinon wird mit 1,3 g Methyl-(7,7,8,8,8,9,9,10,10,11,11,12,12,12-tri
decafluor-dodecyl)-amin 3 Stunden bei 80°C
Badtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wird der Ansatz auf gesättigte
Natriumchloridlösung gegeben, mit Ether extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet, i.Vak.
eingeengt und an Kieselgel mit Essigester/Methanol chromatographiert. Man
erhält 628 mg 11β-Fluor7α-{5-[methyl-(7,7,8,8,8,9,9,10,10,11,11,12,12,12-tri
decafluor-dodecyl)-amino]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol als Schaum, [α]D
=+24° (c=0,5 in CHCl3).
Eine Lösung von 431 mg 7α-(5-Brompentyl)-11β-fluor-estra-1,3,5(10)-trien-3,17-diol
in 10 ml 1-Methyl-2-pyrrolidinon wird mit 1,6 g
(7,7,8,8,8,9,9,10,10,11,11,12,12,13,13,14,14,14-Heptadecafluor-tetradecyl)-methyl
amin 3 Stunden bei 80°C Badtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wird der Ansatz
auf gesättigte Natriumchloridlösung gegeben, mit Ether extrahiert, über Natriumsulfat
getrocknet, i.Vak. eingeengt und an Kieselgel mit Essigester/Methanol
chromatographiert. Man erhält 318 mg 11β-Fluor-7α-}5-[(7,7,8,8,8,9,9,10,10,11,11,12,12,13,13,14,14,14-hepta
decylfluor-tetradecyl)-methyl
amino]-pentyl}]-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol als Schaum, [α]D=+23° (c=0,5 in
CHCl3).
880 mg 11β-Fluor-3-hydroxy-7α-(5-iodpentyl)-estra-1,3,5(10)-trien-17-on und 1,26 g
(3,4,4,5, 5,5-Hexafluor-pent-2-enyl)-methyl-amin werden in 20 ml N-Methylpyrrolidon
gelöst und 3 Stunden bei 80°C Badtemperatur gerührt. Nachdem die
Reaktionslösung auf Raumtemperatur abgekühlt ist, wird der Ansatz auf gesättigte
Kochsalzlösung gegeben, mit Diethylether extrahiert, getrocknet und i.Vak.
eingeengt. Man erhält 1,86 g 11β-Fluor-7α-{5-[(3,4,4,5,5,5-hexafluor-pent-2-enyl)-me
thyl-amino]-pentyl-3-hydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-17-on als Rohprodukt, welches
ohne Aufreinigung in der nächsten Stufe eingesetzt wird.
1,86 g 11β-Fluor-7α-{5-[(3,4,4,5,5,5-hexafluor-pent-2-enyl)-methyl-amino]-pentyl}-3-hy
droxy-estra-1,3,5(10)-trien-17-on werden in 15 ml Methanol gelöst und mit 222 mg
Natriumborhydrid vorsichtig versetzt. Nach 15 Minuten Rühren bei Raumtemperatur
wird der Ansatz in gesättigte Kochsalzlösung gegeben, mit Methylenchlorid
extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und i.Vak. eingeengt. Nach
Chromatographieren des Rohproduktes an Kieselgel mit einem Hexan-Essigester- und
einem Essigester-Aceton-Gradienten werden 241 mg 11β-Fluor-7α-{5-[(3,4,4,5,5,5-hexa
fluor-pent-2-enyl)-methyl-amino]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol
vom Schmelzpunkt 122°C erhalten, [α]D=+47° (c=0,5 in CHCl3).
11β-Fluor-7α-{5-[methyl-(3,4,4,5,5,6,6,6-octafluor-hex-2-enyl)-amino]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol
880 mg 11β-Fluor-3-hydroxy-7α-(5-iodpentyl)-estra-1,3,5(10)-trien-17-on und 2,21 g
Methyl-(3,4,4,5,5,6,6,6-octafluor-hex-2-enyl)-amin werden in 20 ml N-
Methylpyrrolidon gelöst und 1 Stunde bei 80°C Badtemperatur gerührt. Nachdem
die Reaktionslösung auf Raumtemperatur abgekühlt ist, wird der Ansatz auf
gesättigte Kochsalzlösung gegeben, mit Diethylether extrahiert, getrocknet und i.Vak.
eingeengt. Man erhält 1,69 g 11β-Fluor-3-hydroxy-7α-{5-[methyl-(3,4,4,5,5,6,6,6-octa
fluor-hex-2-enyl)-amino]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trien-17-on als
Rohprodukt, welches ohne Aufreinigung in der nächsten Stufe eingesetzt wird.
1,7 g 11β-Fluor-3-hydroxy-7α-{5-[methyl-(3,4,4,5,5,6,6,6-octafluor-hex-2-enyl)-amino]-pen
tyl}-estra-1,3,5(10)trien-17-on werden in 15 ml Methanol gelöst und mit
222 mg Natriumborhydrid vorsichtig versetzt. Nach 15 Minuten Rühren bei
Raumtemperatur wird der Ansatz in gesättigte Kochsalzlösung gegeben, mit
Methylenchlorid extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und i.Vak. eingeengt.
Nach Chromatographieren des Rohproduktes an Kieselgel mit Essigester als
Eluenten werden 84 mg 11β-Fluor-7α-{5-[methyl-(3,4,4,5,5,6,6,6-octafluor-hex-2-enyl)-amino]-pen
tyl}-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol vom Schmelzpunkt 130°C
erhalten.
880 mg 11β-Fluor-3-hydroxy-7α-(5-iodpentyl)-estra-1,3-5(10)-trien-17-on und 2,23 g
(3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,8-Dodecafluor-oct-2-enyl)-methyl-amin werden in 20 ml N-
Methylpyrrolidon gelöst und 1 Stunde bei 80°C Badtemperatur gerührt. Nachdem
die Reaktionslösung auf Raumtemperatur abgekühlt ist, wird der Ansatz auf
gesättigte Kochsalzlösung gegeben, mit Diethylether extrahiert, getrocknet und i.Vak.
eingeengt. Man erhält 2,47 g 7α-{5-[(3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,8-Dodecafluor-oct-2-enyl)-me
thyl-amino]-pentyl}-11β-fluor-3-hydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-17-on als
Rohprodukt, welches ohne Aufreinigung in der nächsten Stufe eingesetzt wird.
2,4 g 7α-{5-[(3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,8-Dodecafluor-oct-2-enyl)-methyl-amino]-pentyl}-11β-fluor-3-hy
droxy-estra-1,3,5(10)-trien-17-on werden in 15 ml Methanol gelöst und
mit 222 mg Natriumborhydrid vorsichtig versetzt. Nach 15 Minuten Rühren bei
Raumtemperatur wird der Ansatz in gesättigte Kochsalzlösung gegeben, mit
Methylenchlorid extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und i.Vak. eingeengt.
Nach Chromatographieren des Rohproduktes an Kieselgel mit Essigester als
Eluenten werden 319 mg 7α-{5-[(3,4,4,5,5,6,6,7,7, 8,8,8-Dodecafluor-oct-2-enyl)-methyl-amino]-pen
tyl}]-11β-fluor-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol als Schaum erhalten,
[α]D=+37° (c=0,5 in CHCl3).
880 mg 11β-Fluor-3-hydroxy-7α-(5-iodpentyl)-estra-1,3,5(10)-trien-17-on und 1,83 g
(3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,10-Hexadecafluor-dec-2-enyl)-methyl-amin werden in
20 ml N-Methylpyrrolidon gelöst und 1 Stunde bei 80°C Badtemperatur gerührt.
Nachdem die Reaktionslösung auf Raumtemperatur abgekühlt ist, wird der Ansatz
auf gesättigte Kochsalzlösung gegeben, mit Diethylether extrahiert, getrocknet und i.Vak.
eingeengt. Nach Chromatographieren des Rohproduktes an Kieselgel mit
Essigester als Eluenten werden 1,2 g 11β-Fluor-7α-{5-[(3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,10-hexa
decafluor-dec-2-enyl)-methyl-amino]-pentyl}-3-hy
droxy-estra-1,3,5(10)-trien-17-on erhalten.
1,1 g 11β-Fluor-7α-5-[3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,10-hexadecafiuor-dec-2-enyl)-me
thyl-amino]-pentyl}-3-hydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-17-on werden in 10 ml
Methanol gelöst und mit 148 mg Natriumborhydrid vorsichtig versetzt. Nach 15
Minuten Rühren bei Raumtemperatur wird der Ansatz in gesättigte Kochsalzlösung
gegeben, mit Methylenchlorid extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und i.Vak.
eingeengt. Nach Chromatographieren des Rohproduktes an Kieselgel mit
einem Hexan-Essigester- und einem Essigester-Aceton-Gradienten werden 127 mg
11β-Fluor-7α-}5-[(3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,10-hexadecafluor-dec-2-enyl)-me
thyl-amino]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol als Schaum erhalten, [α]D=+35°
(c=0,5 in CHCl3).
In eine Lösung von 2,6 ml 1,1,1,2,2,3,3 Heptafluor-5-iod-pentan in 20 ml
wasserfreiem Tetrahydrofuran werden bei -40°C 3,55 g Methylamin kondensiert und
über Nacht bei Raumtemperatur im Druckreaktor gerührt. Nachdem der Druckreaktor
bei -30°C geöffnet wurde, läßt man auf Raumtemperatur kommen, um
überschüssiges Methylamin abdampfen zu lassen. Anschließend wird die
Raktionslösung mit Diethylether versetzt, mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen,
über Magnesiumsulfat getrocknet und i.Vak. eingeengt. Es werden 1,26 g
(3,4,4,5,5,5-Hexafluor-pent-2-enyl)-methyl-amin als Rohprodukt erhalten.
In eine Lösung von 2,96 ml 1,1,1,2,2,3,3,4,4 Nonafluor-6-iod-hexan in 20 ml
wasserfreiem Tetrahydrofuran werden bei -40°C 2,36 g Methylamin kondensiert und
über Nacht bei Raumtemperatur im Druckreaktor gerührt. Nachdem der Druckreaktor
bei -30°C geöffnet wurde, läßt man auf Raumtemperatur kommen, um
überschüssiges Methylamin abdampfen zu lassen. Anschließend wird die
Raktionslösung mit Diethylether versetzt, mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen,
über Magnesiumsulfat getrocknet und i.Vak. eingeengt. Es werden 2,21 g Methyl-(3,4,4,5,5,6,6,6-octa
fluor-hex-2-enyl)-amin als Rohprodukt erhalten.
In eine Lösung von 2,82 ml 1,1,1,2,2,3,3,4,4,5,5,6,6 Tridecafluor-8-iod-octan in 20 ml
wasserfreiem Tetrahydrofuran werden bei -40°C 2,44 g Methylamin kondensiert und
über Nacht bei Raumtemperatur im Druckreaktor gerührt. Nachdem der Druckreaktor
bei -30°C geöffnet wurde, läßt man auf Raumtemperatur kommen, um
überschüssiges Methylamin abdampfen zu lassen. Anschließend wird die
Raktionslösung mit Diethylether versetzt, mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen,
über Magnesiumsulfat getrocknet und i.Vak. eingeengt. Es werden 2,23 g
(3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,8-Dodecafluor-oct-2-enyl)-methyl-amin als Rohprodukt
erhalten.
In eine Lösung von 2,86 g 1,1,1,2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8 Heptadecafluor-10-iod-decan
in 20 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran werden bei -40°C 3,84 g Methylamin
kondensiert und über Nacht bei Raumtemperatur im Druckreaktor gerührt. Nachdem
der Druckreaktor bei -30°C geöffnet wurde, läßt man auf Raumtemperatur kommen,
um überschüssiges Methylamin abdampfen zu lassen. Anschließend wird die
Raktionslösung mit Diethylether versetzt, mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen,
über Magnesiumsulfat getrocknet und i.Vak. eingeengt. Es werden 1,83 g
(3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,10-Hexadecafluor-dec-2-enyl)-methyl-amin als
Rohprodukt erhalten.
2,33 ml 4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,9-Tridecafluor-nonan-1-ol werden in 20 ml abs.
Pyridin gelöst, bei 0°C mit 2,48 g p-Toluolsulfonylchlorid versetzt und 3 h in der Kälte
gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch in Wasser eingerührt, mit Dichlormethan
extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und i.Vak. eingeengt.
Säulenchromatographische Reinigung an Kieselgel mit einem Hexan-Essigester-
Gradienten liefert 3,86 g 4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,9-Tridecafluor-nonyltosylat als klares
Öl.
In eine Lösung von 3,86 g 4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,9-Tridecafluor-nonyltosylat in 10 ml
abs. Tetrahydrofuran werden bei -20°C 4,44 g Methylamin kondensiert und über
Nacht im Druckgefäß bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem das Druckgefäß bei -20°C
geöffnet wurde, läßt man auf Raumtemperatur kommen, um überschüssiges
Methylamin abdampfen zu lassen. Die Reaktionslösung wird in Dichlormethan
aufgenommen, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und i.Vak.
eingeengt. Es werden 2,38 g Methyl-(4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,9-tridecafluor-nonyl)-amin
als Rohprodukt erhalten.
4,78 g 4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,11-Heptadecafluor-undecan-1-ol werden
in 20 ml abs. Pyridin gelöst, bei 0°C mit 2,48 g p-Toluolsulfonylchlorid versetzt und
3 h in der Kälte gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch in Wasser eingerührt, mit
Dichlormethan extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und i.Vak. eingeengt.
Säulenchromatographische Reinigung an Kieselgel mit einem Hexan-Essigester-
Gradienten liefert 4,3 g 4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,11-Heptadecafluor-un
decyltosylat als klares Öl.
In eine Lösung von 4,3 g 4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,11-Heptadecafluor-un
decyltosylat in 10 ml abs. Tetrahydrofuran werden bei -20°C 3,95 g Methylamin
kondensiert und über Nacht im Druckgefäß bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem
das Druckgefäß bei -20°C geöffnet wurde, läßt man auf Raumtemperatur kommen,
um überschüssiges Methylamin abdampfen zu lassen. Die Reaktionslösung wird in
Dichlormethan aufgenommen, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat
getrocknet und i.Vak. eingeengt. Es werden 3,1 g
(4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,11-Heptadecafluor-undecyl)-methyl-amin als
Rohprodukt erhalten.
1,6 ml 7,7,8,8,8-Pentafluor-octan-1-ol werden in 20 ml abs. Pyridin gelöst, bei 0°C
mit 2,48 g p-Toluolsulfonylchlorid versetzt und 3 h in der Kälte gerührt. Dann wird
das Reaktionsgemisch in Wasser eingerührt, mit Dichlormethan extrahiert, über
Magnesiumsulfat getrocknet und i.Vak. eingeengt. Säulenchromatographische
Reinigung an Kieselgel mit einem Hexan-Essigester-Gradienten liefert 2,92 g
7,7,8,8,8-Pentafluor-octyltosylat als klares Öl.
In eine Lösung von 2,9 g 7,7,8,8,8-Pentafluor-octyltosylat in 10 ml abs.
Tetrahydrofuran werden bei -20°C 4,0 g Methylamin kondensiert und über Nacht im
Druckgefäß bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem das Druckgefäß bei -20°C
geöffnet wurde, läßt man auf Raumtemperatur kommen, um überschüssiges
Methylamin abdampfen zu lassen. Die Reaktionslösung wird in Dichlormethan
aufgenommen, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und i.Vak.
eingeengt. Es werden 1,58 g Methyl-(7,7,8,8,8-pentafluor-octyl)-amin als Rohprodukt
erhalten.
2,27 ml 7,7,8,8,9,9,10,10,10-Nonafluor-decan-1-ol werden in 20 ml abs. Pyridin
gelöst, bei 0°C mit 2,48 g p-Toluolsulfonylchlorid versetzt und 3 h in der Kälte
gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch in Wasser eingerührt, mit Dichlormethan
extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und i.Vak. eingeengt.
Säulenchromatographische Reinigung an Kieselgel mit einem Hexan-Essigester-
Gradienten liefert 3,89 g 7,7,8,8,9,9,10,10,10-Nonafluor-decyltosylat als klares Öl.
In eine Lösung von 3,89 g 7,7,8,8,9,9,10,10,10-Nonafluor-decyltosylat in 10 ml abs.
Tetrahydrofuran werden bei -20°C 4,12 g Methylamin kondensiert und über Nacht im
Druckgefäß bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem das Druckgefäß bei -20°C
geöffnet wurde, läßt man auf Raumtemperatur kommen, um überschüssiges
Methylamin abdampfen zu lassen. Die Reaktionslösung wird in Dichlormethan
aufgenommen, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und i.Vak.
eingeengt. Es werden 2,63 g Methyl-(7,7,8,8,9,9,10,10,10-nonafluor-decyl)-amin als
Rohprodukt erhalten.
2,76 ml 7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,12,12,12-Tridecafluor-dodecan-1-ol werden in 20 ml
abs. Pyridin gelöst, bei 0°C mit 2,48 g p-Toluolsulfonylchlorid versetzt und 3 h in der
Kälte gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch in Walser eingerührt, mit
Dichlormethan extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und i.Vak. eingeengt.
Säulenchromatographische Reinigung an Kieselgel mit einem Hexan-Essig-ester-
Gradienten liefert 4,33 g 7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,12,12,12-Tridecafluor
dodecyltosylat als klares Öl.
In eine Lösung von 4,33 g 7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,12,12,12-Tridecafluor
dodecyltosylat in 10 ml abs. Tetrahydrofuran werden bei -20°C 3,23 g Methylamin
kondensiert und über Nacht im Druckgefäß bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem
das Druckgefäß bei -20°C geöffnet wurde, läßt man auf Raumtemperatur kommen,
um überschüssiges Methylamin abdampfen zu lassen. Die Reaktionslösung wird in
Dichlormethan aufgenommen, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat
getrocknet und i.Vak. eingeengt. Es werden 3,2 g Methyl-
(7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,12,12,12-tridecafluor-dodecyl)-amin als Rohprodukt
erhalten.
5,2 g 7,7,8,8,9,9,10,11,11,12,12,13,13,14,14,14-Heptadecafluor-tetradecan-1-ol
werden in 20 ml abs. Pyridin gelöst, bei 0°C mit 2,48 g p-Toluolsulfonylchlorid
versetzt und 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch in
Wasser eingerührt, mit Dichlormethan extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet
und i.Vak. eingeengt. Säulenchromatographische Reinigung an Kieselgel mit einem
Hexan-Essigester-Gradienten liefert 5,72 g
7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,12,12,13,13,14,14,14-Heptadecafluor-tetradecyltosylat als
klares Öl.
In eine Lösung von 5,72 g 7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,12,12,13,13,14,14,14-
Heptadecafluortetradecyl-tosylat in 10 ml abs. Tetrahydrofuran werden bei -20°C
3,78 g Methylamin kondensiert und über Nacht im Druckgefäß bei Raumtemperatur
gerührt. Nachdem das Druckgefäß bei -20° C geöffnet wurde, läßt man auf
Raumtemperatur kommen, um überschüssiges Methylamin abdampfen zu lassen.
Die Reaktionslösung wird in Dichlormethan aufgenommen, mit Wasser gewaschen,
über Magnesiumsulfat getrocknet und i.Vak. eingeengt. Es werden 4,29 g
(7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,12,12,13,13,14,14,14-Hepta
decafluor-tetradecyl)-methyl-amin als Rohprodukt erhalten.
5,0 g 7α-(5-Chlorpentyl)-11β-fluor-3-hydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-17-on werden in
100 ml Methanol gelöst und portionsweise bei 0°C mit 0,96 g Natriumborhydrid
versetzt. Nach 30 min Rühren bei 0°C wird das Reaktionsgemisch in halbgesättigte
Natriumchloridlösung gegeben, 3 mal mit Essigester extrahiert und 1 mal mit
gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat
wird i.Vak. eingeengt. Präparative Säulenchromatographie an Kieselgel mit einem
Hexan-Essigester-Gradienten liefert 4,29 g 7α-(5-Chlorpentyl)-11β-fluor-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol.
4,29 g 7α-(5-Chlorpentyl)-11β-fluorestra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol werden in 60 ml
Ethyl-methylketon gelöst, mit 4,91 g Natriumjodid versetzt und über Nacht bei 90°C
gerührt. Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur
abgekühlt, in Wasser einge-rührt, 3 mal mit Essigester extrahiert, mit
Thiosulfatlösung gewaschen, über Magnesium-sulfat getrocknet und i.Vak.
eingeengt. Man erhält 5,16 g 11β-Fluor-7α-(5-iodpentyl)-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol
als Rohprodukt, welches ohne weitere Aufreinigung in der nächsten Stufe
eingesetzt wird.
Eine Lösung von 486 mg 11β-Fluor-7α-(5-iodpentyl)-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol
in 10 ml 1-Methyl-2-pyrrolidinon wird mit 600 mg Methyl-(3-phenoxy-propyl)-amin 3 h
bei 80°C Badtemperatur gerührt. Anschließend wird der Ansatz auf gesättigte
Natriumchloridlösung gegeben, mit Ether extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet, i.Vak.
eingeengt und an Kieselgel mit Methylenchlorid/Methanol/Ammoniak
chromatographiert. Man erhält 443 mg 11β-Fluor-7α-{5-[methyl-(3-phenoxy-propyl)-amino]-pen
tyl}-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol als Schaum [a]D=+47° (c=0,5 in
CHCl3).
Eine Lösung von 486 mg 11β-Fluor-7α-(5-iodpentyl)-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol
in 10 ml 1-Methyl-2-pyrrolidinon wird mit 540 mg (3-Benzyloxy-propyl)-methyl-amin
3 h bei 80°C Badtemperatur gerührt. Anschließend wird der Ansatz auf gesättigte
Natriumchloridlösung gegeben, mit Ether extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet, i.Vak.
eingeengt und an Kieselgel mit Methylenchlorid/Methanol/Ammoniak
chromatographiert. Man erhält 237 mg 7α-{5-[(3-Benzyloxy-propyl)-methyl-amino]-pen
tyl}-11β-fluor-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol als Schaum [a]D=+48° (c=0,5 in
CHCl3).
In eine Lösung von 1,6 ml 3-Phenoxy-propylbromid in 15 ml wasserfreiem
Tetrahydrofuran werden bei -78°C 3,57 g Methylamin kondensiert und über Nacht
bei Raumtemperatur im Druckreaktor gerührt. Nachdem der Druckreaktor bei -20°C
geöffnet wurde, läßt man auf Raumtemperatur kommen, um überschüssiges
Methylamin abdampfen zu lassen. Anschließend wird die Reaktionslösung in
gesättigte Natriumchloridlösung gegeben, mit Ether extrahiert, über Magnesiumsulfat
getrocknet und i.Vak. eingeengt. Es werden 2,01 g Methyl-(3-phenoxy-propyl)-amin
als Rohprodukt erhalten, welches ohne weitere Aufreinigung in der nächsten Stufe
eingesetzt wird.
In eine Lösung von 1,8 ml (3-Brom-propoxymethyl)-benzen in 15 ml wasserfreiem
Tetra-hydrofuran werden bei -78°C 3,57 g Methylamin kondensiert und über Nacht
bei Raumtemperatur im Druckreaktor gerührt. Nachdem der Druckreaktor bei -20°C
geöffnet wurde, läßt man auf Raumtemperatur kommen, um überschüssiges
Methylamin abdampfen zu lassen. Anschließend wird die Reaktionslösung in
gesättigte Natriumchloridlösung gegeben, mit Ether extrahiert, über Magnesiumsulfat
getrocknet und i.Vak. eingeengt. Es werden 1,91 g (3-Benzyloxy-propyl)-methyl-amin
als Rohprodukt erhalten, welches ohne weitere Aufreinigung in der nächsten
Stufe eingesetzt wird.
8.4 g 11β-Fluor-7α-(5-brompentyl)-3-hydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-17-on in 90 ml
Tetrahydrofuran läßt man mit 9.0 ml 3,4-Dihydropyran und 805 mg p-
Toluolsulfonsäure Hydrat bei Raumtemperatur reagieren. Nach 7 h gibt man 1 ml
Triethylamin zu, verdünnt mit Essigester, wäscht mit gesättigter Natriumchlorid-
Lösung neutral und trocknet über Natriumsulfat. Die Chromatographie an Kieselgel
mit einem Hexan-Essigester-Gradienten ergibt 7.6 g 11β-Fluor-7α-(5-brompentyl)-3-(tetra
hydropyran-2-yloxy)-estra-1,3,5(10)-trien-17-on als Schaum.
6.0 g 11β-Fluor-7α-(5-brompentyl)-3-(tetrahydrnpyran-2-yloxy)-estra-1,3,5(10)-trien-17-on
in 130 ml Dimethylformamid werden bei 100°C mit 5.7 g 1-N-Methylamino-3-tert-bu
tyl-dimethylsilyloxypropan (hergestellt aus 1-Brom-3-hydroxypropan durch
Umsetzung mit tert-Butyl-dimethylsilylchlorid zum 1-Brom-3-tert-butyl-di
methylsilyloxypropan und folgender Reaktion mit Methylamin) umgesetzt. Nach 7
Stunden verdünnt man mit Essigester, wäscht mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung
und engt im Vak. ein. Nach Chromatographieren des Rohproduktes an Kieselgel mit
einem Methylenchlorid-Methanol-Gradienten werden 4.5 g 11-β-Fluor-7α-5-{(3-tert-butyl-di
methylsilyloxypropyl)-methylamino]-pentyl}-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-estra-1,3,5(10)-trien-17-on
als Öl erhalten.
2.3 g 11-β-Fluor-7α-{5-[(3-tert-butyl-dimethylsilyloxypropyl)-methylamino]-pentyl}-3-(tetra
hydropyran-2-yloxy)-estra-1,3,5(10)-trien-17-on in 23 ml Tetrahydrofuran
werden bei Raumtemperatur mit 6 ml Tetrabutylammoniumfluorid-Lösung (1M in
Tetrahydrofuran) umgesetzt. Nach 2 Stunden verdünnt man mit Essigester, wäscht
mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung, trocknet und engt i.Vak. ein. Die
Chromatographie des Rohproduktes an Kieselgel mit einem Methylenchlorid-
Methanol-Gradienten ergibt 1.5 g 11β-Fluor-7α-{5-[(3-hydroxypropyl)-methylamino]-pen
tyl}-estra-1,3,5(10)-trien-17-on als Schaum.
Zu 710 mg 11β-Fluor-7α-{5-[(3-hydroxypropyl)-methylamino]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trien-17-on
in 10 ml Toluol werden bei Raumtemperatur 1,8 g Pentafluorpentyliodid,
10 ml 40 proz. Natronlauge und 465 mg Tetrabutylammoniumhydrogensulfat
gegeben. Nach 6 Tagen gibt man das Reaktionsgemisch in Eis/Wasser, extrahiert
mit Essigester, wäscht mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung, trocknet und engt
i.Vak. ein. Es werden nach Chromatographieren des Rohproduktes an Kieselgel
mit einem Methylenchlorid-Methanol-Gradienten 123 mg
11β-Fluor-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-7α-{5-[N-methyl-N-3-(4,4,5,5,5-penta
fluorpentyloxy)-propylamino]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trien-17-on als Öl erhalten.
120 mg 11β-Fluor-3-(tetrahydrnpyran-2-yloxy)-7α-{5-[N-methyl-N-3-(4,4,5,5,5-penta
fluor-pentyloxy)-propylamino]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trien-17-on werden bei
Raumtemperatur in einem Gemisch aus 1 ml Tetrahydrofuran, 0.6 ml Ethanol und
0.3 ml Wasser mit 20 mg Natriumborhydrid reduziert. Nach 1 h verdünnt man mit
Essigester, wäscht mit Wasser neutral, engt im Vak. ein und trocknet. Es werden 76 mg
11β-Fluor-3-(tetrahydrnpyran-2-yloxy)-7α-{5-[N-methyl-N-3-(4,4,5,5,5-penta
fluorpentyloxy)-propylamino]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trien-17β-ol als Rohprodukt
erhalten.
75 mg 11β-Fluor-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-7α-{5-[N-methyl-N-3-(4,4,5,5,5-penta
fluorpentyloxy)-propylamino]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trien-17β-ol werden in 1 ml
Methanol und 0.1 ml Wasser mit 50 mg Oxalsäure bei Raumtemperatur umgesetzt.
Nach 2 Stunden verdünnt man mit Methylenchlorid, wäscht mit gesättigter
Natriumchlorid-Lösung neutral, trocknet und engt im Vak. ein. Das Rohprodukt ergibt
nach Chromatographieren an Kieselgel mit einem Methylenchlorid-Methanol-
Gradienten 25 mg 11β-Fluor-7α-5-[N-methyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluorpentyloxy)-propyl
amino]-pentyl-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol als Schaum.
Zu 100 g 11α-Hydroxy-estr-4-en-3,17-dion in 1 Liter Essigsäureanhydrid gibt man
bei Raumtemperatur 10 g p-Toluolsulfonsäure. Nach 5 h rührt man die Lösung in
pyridinhaltiges Eis/Wasser ein, saugt das ausgefallene Produkt ab und wäscht mit
Wasser neutral. Das erhaltene, wasserfeuchte Rohprodukt versetzt man mit 200 ml
Methanol, rührt 30 min bei
-30°C, saugt das Kristallisat ab, wäscht mit kaltem Methanol und trocknet im Vak.
bei 50°C. Es werden 115 g 3,11α-Diacetoxy-estra-3,5-dien-17-on erhalten.
Zu 57 g 3,11α-Diacetoxy-estra-3,5-dien-17-on in 470 ml N-Methyl-2-pyrrolidinon gibt
man unter Eiskühlung 48 ml einer 10 proz. wäßrigen Natriumacetat-Lösung und
portionsweise 22,3 g 1,3-Dibrom-5,5-dimethylhydantoin. Nach 30 min setzt man 16,7 g
Natriumsulfit zu, rührt 15 min bei 0°C, versetzt anschließend mit 20 g
Lithiumbromid und 16 g Lithimcarbonat und rührt bei 100°C. Nach 2 Stunden gibt
man das Reaktionsgemisch in Eis/Wasser. Das ausgefallene Produkt wird
abgesaugt, in Methylenchlorid gelöst, mit Wasser neutral gewaschen und getrocknet.
Das Rohprodukt wird aus 200 ml Essigester umkristallisiert. Es werden 30 g 11α-
Acetoxy-estra-4,6-dien-3,17-dion vom Schmelzpunkt 246-248°C erhalten.
Die Grignard-Lösung aus 2,2 g Magnesiumspäne und 34,2 g 1-Brom-9-tert-butyl-di
methyl-silyloxynonan (hergestellt aus 9-Brom-1-nonanol und tert-Butyl-di
methylsilylchlorid) in 140 ml Tetrahydrofuran versetzt man bei -30°C mit 8,8 g
Kupfer(I)-iodid. Nach 30 min tropft man bei gleicher Temperatur die Lösung von 9 g
11α-Acetoxy-estra-4,6-dien-3,17-dion in einem Gemisch aus 64 ml Tetrahydrofuran
und 10,6 ml 1,3-Dimethyl-2-oxohexahydropyrimidin (DMPU) bei -30°C zu, rührt 2
Stunden und versetzt dann mit 6 ml Eisessig. Das Reaktionsgemisch wird nach 15
Minuten mit Essigester verdünnt, mit gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung und
Wasser neutral gewaschen und getrocknet. Nach Chromatographieren des
Rohproduktes an Kieselgel mit einem Hexan-Essigester-Gradienten erhält man 6 g
11α-Acetoxy-7α-(9-tert-butyldimethylsilyloxynonyl)-estr-4-en-3,17-dion vom
Schmelzpunkt 120-122°C.
19.9 g 11α-Acetoxy-7α-(9-tert-butyldimethylsilyloxynonyl)-estr-4-en-3,17-dion in 90 ml
Methanol werden bei Raumtemperatur mit 20 ml 8 proz. Schwefelsäure versetzt.
Nach 2.5 Stunden verdünnt man mit Essigester, wäscht mit gesättigter
Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Wasser neutral und trocknet. Die
Chromatographie des Rohproduktes an Kieselgel mit einem Methylenchlorid-Aceton-
Gradienten ergibt 15.8 g 11α-Acetoxy-7α-(9-hydroxynonyl)-estr-4-en-3,17-dion als
Schaum.
15.8 g 11α-Acetoxy-7α-(9-hydroxynonyl)-estr-4-en-3,17-dion werden in 65 ml
Acetonitril mit 184 ml Tetrachlormethan und 17.9 g Triphenylphosphin bei
Raumtemperatur umgesetzt. Nach 5 Stunden verdünnt man mit Methylenchlorid,
wäscht mit gesättigter Natrium-hydrogencarbonat-Lösung und Wasser neutral und
trocknet. Das Rohprodukt wird an Kieselgel mit einem Hexan-Essigester-Gradienten
chromatographiert. Ausbeute: 7,8 g 11α-Acetoxy-7α-(9-chlornonyl)-estr-4-en-3,17-dion
vom Schmelzpunkt 113-115°C.
6.0 g 11α-Acetoxy-7α-(9-chlornonyl)-estr-4-en-3,17-dion werden bei 60°C in einem
Gemisch aus 12 ml Tetrahydrofuran und 12 ml Methanol mit 17 ml einer 1N
Kalilauge verseift. Nach 3 Stunden wird mit Essigester verdünnt, mit gesättigter
Natriumchlorid-Lösung und Wasser neutral gewaschen und getrocknet. Die
Chromatographie des Rohproduktes an Kieselgel mit einem Methylenchlorid-Aceton-
Gradienten ergibt 3.2 g 7α-(9-Chlornonyl)-11α-hydroxy-estr-4-en-3,17-dion als Öl.
Zu 6.7 g 7α-(9-Chlornonyl)-11α-hydroxy-estr-4-en-3,17-dion in 35 ml Essigester
werden bei 0°C 3.3 ml 1,8-Diazabicyclo[5,4,0]undec-7-en und tropfenweise 4 ml
Perfluorbutan-1-sulfonsäurefluorid gegeben. Nach 2 Stunden verdünnt man mit
Essigester, wäscht mehrmals mit 2N Salzsäure und neutralisiert mit gesättigter
Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Wasser. Das Rohprodukt wird an Kieselgel
mit einem Hexan-Essigester-Gradienten chromatographiert. Ausbeute: 6.2 g 7α-(9-
Chlornonyl)-11β-fluor-estr-4-en-3,17-dion als Öl.
Zu 5.6 g 7α-(9-Chlornonyl)-11β-fluor-estr-4-en-3,17-dion in 55 ml Acetonitril wird
bei 80°C eine Lösung von 5.5 g Kupfer(Il)-bromid und 1.1 g Lithiumbromid in 55 ml
Acetonitril getropft. Nach 2 Stunden verdünnt man mit Essigester, neutralisiert mit
Natriumhydrogen-carbonat-Lösung, wäscht mit Wasser, trocknet und engt im Vak.
ein. Die Chromatographie an Kieselgel mit einem Hexan-Ether-Gradienten ergibt 1.1 g
7α-(9-Chlornonyl)-11β-fluor-3-hydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-17-dion als Schaum.
3.0 g 7α-(9-Chlornonyl)-11β-fluor-3-hydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-17-dion in 30 ml
Tetrahydrofuran werden bei Raumtemperatur mit 2.9 ml 3,4-Dihydropyran und 150 mg
p-Toluolsulfonsäure Hydrat umgesetzt. Nach 3 Stunden verdünnt man mit
Essigester, neutralisiert mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und
Wasser, trocknet und engt im Vak. ein. Das Rohprodukt ergibt nach
Chromatographieren an Kieselgel mit einem Hexan-Essigester-Gradienten 2.8 g 7α-(9-
Chlornonyl)-11β-fluor-3-(tetrahydrnpyran-2-yloxy)-estra-1,3,5(10)-trien-17-dion als
Öl.
2.6 g 7α-(9-Chlornonyl)-11β-fluor-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-estra-1,3,5(10)-trien-17-dion
in 20 ml Ethylmethylketon werden bei 80°C mit 2.9 g Natriumiodid gerührt.
Nach 20 Stunden verdünnt man mit Ether, wäscht mit Wasser, trocknet und engt im
Vak. ein. Das Rohprodukt wird an Kieselgel mit einem Hexan-Ether-Gradienten
chromatographiert. Ausbeute: 1.2 g 11β-Fluor-7α-(9-iodnonyl)-3-(tetrahydropyran-2-yl
oxy)-estra-1,3,5(10)-trien-17-dion als Öl.
Zu 980 mg S-(4,4,5,5,5-Pentafluorpentyl)thioacetat in 10 ml Methanol werden unter
Eiskühlung 0.83 ml 30 proz.methanolische Natriummethylat-Lösung getropft. Es wird
30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Dann gibt man die Lösung von 1.9 g 11β-
Fluor-7α-(9-iodnonyl)-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-estra-1,3,5(10)-trien-17-dion in 10 ml
Dimethylformamid zu und rührt bei 50°C. Nach 18 Stunden verdünnt man mit
Ether, wäscht mit gesättigter Natrium-chlorid-Lösung und Wasser neutral, trocknet
und engt im Vak. ein. Das Rohprodukt wird an Kieselgel mit einem Hexan-Ether-
Gradienten chromatographiert. Es werden 1.3 g. 11β-Fluor-[9-(4,4,5,5,5-penta
fluorpentylthio)-nonyl]-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-estra-1,3,5(10)-trien-17-on
als Öl erhalten.
2.2 g 11β-Fluor-[9-(4,4,5,5,5-pentafluorpentylthio)-nonyl]-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-estra-1,3,5(10)-trien-17-on
in einem Gemisch aus 45 ml Methanol, 7 ml
Tetrahydrofuran und 4.5 ml Wasser werden portionsweise mit 450 mg
Natriumborhydrid bei 0°C versetzt. Nach 45 Minuten verdünnt man mit Essigester,
wäscht mit Wasser, trocknet und engt im Vak. ein. Chromatographieren des
Rohproduktes an Kieselgel mit einem Hexan-Essigester-Gradienten ergibt 1.8 g 11β-
Fluor-[9-(4,4,5,5,5-pentafluorpentylthio)-nonyl]-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-estra-1,3,5(10)-trien-17β-ol
als Öl.
1.8 g 11β-Fluor-[9-(4,4,5,5,5-pentafluorpentylthio)-nonyl]-3-(tetrahydrnpyran-2-yloxy)-estra-1,3,5(10)-trien-17β-ol
in 68 ml Methanol und 6.8 ml Wasser läßt man bei 60°C
mit 900 mg Oxalsäure reagieren. Nach 2 Stunden verdünnt man mit Essigester,
neutralisiert mit Natriumhydrogencarbonat-Lösung, wäscht mit Wasser, trocknet und
engt im Vak. ein. Die Chromatographie des Rohproduktes an Kieselgel mit einem
Hexan-Essigester-Gradienten ergibt 1.4 g 11β-Fluor-[9-(4,4,5,5,5-penta
fluorpentylthio)-nonyl]-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-ol als Schaum.
300 mg 11β-Fluor-[9-(4,4,5,5,5-pentafluorpentylthio)-nonyl]-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-ol
in 12 ml Methanol und 2.4 ml Wasser werden bei Raumtemperatur mit 241 mg
Natriumperiodat versetzt. Nach 1.5 Stunden verdünnt man mit Essigester, wäscht
mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung und Wasser neutral, trocknet und engt im Vak.
ein. Das Rohprodukt wird an Kieselgel mit einem Methylenchlorid-Aceton-Gradienten
chromatographiert. Ausbeute: 287 mg 11β-Fluor-[9-(4,4,5,5,5-penta
fluorpentylsulfinyl)-nonyl]-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-ol als Schaum.
Eine Lösung von 3,9 g 7α-(4-Chlorbutyl)-11β-fluor-3-hydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-17-on,
welches analog wie die Beispiel 4b) beschriebene 6-Chlorhexyl-Verbindung
hergestellt wurde, in 100 ml Acetonitril wird mit 2,28 g Kaliumcarbonat und 2,11 g
Benzylbromid 24 Stunden bei 80°C Badtemperatur gerührt. Dann wird zur Trockne
eingeengt, mit Wasser versetzt, zweimal mit Dichlormethan extrahiert, mit Wasser
und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, i.Vak.
eingeengt und an Kieselgel mit Dichlormethan/Essigester chromatographiert. Man
erhält 5,14 g 3-Benzyloxy-7α-(4-chlorbutyl)-11β-fluor-estra-1,3,5(10)-trien-17-on als
Schaum.
Eine Lösung von 273 mg 3-Benzyloxy-7α-(4-chlorbutyl)-11β-fluor-estra-1,3,5(10)-trien-17-on
in 7 ml Dimethylformamid wird mit 262 mg Natriumiodid und 0,5 ml n-
Pentylamin 24 Stunden bei 80°C gerührt. Dann gibt man das Reaktionsgemisch in
Eis-Wasser, extrahiert mit Essigester, wäscht mit gesättigter Natriumchloridlösung,
trocknet und engt im Vakuum ein. Nach Chromatographieren des Rohproduktes an
Kieselgel mit einem Methylenchlorid-Methanol-Gradienten werden 275 mg 7α-(5-
Azadecyl)-3-benzyloxy-11β-fluor-estra-1,3,5(10)-trien-17-on erhalten.
Eine Lösung von 275 mg 7α-(5-Azadecyl)-3-benzyloxy-11β-fluor-estra-1,3,5(10)-trien-17-on
in 7,8 ml Dimethylformamid wird mit 175 mg Benzoesäure und 250 mg 1-
Hydroxybenzotriazol sowie 0,2 ml N,N'-Diisopropylcarbodiimid 24 Stunden bei
Raumtemperatur gerührt. Dann gibt man das Reaktionsgemisch in Eis-Wasser
extrahiert mit Essigester, wäscht mit gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet und
engt im Vakuum ein. Nach Chromatographieren des Rohproduktes an Kieselgel mit
einem Methylenchlorid-Methanol-Gradienten werden 197 mg N-[4-(3-Benzyloxy-11β-fluor-estra-1,3,5(10)-trien-17-on-
7a-yl)-bu
tyl]-N-pentyl-benzamid erhalten.
Eine Lösung von 197 mg N-[4-(3-Benzyloxy-11β-fluor-estra-1,3,5(10)-trien-17-on-7α-yl)-bu
tyl]-N-pentyl-benzamid in 4,8 ml Dichlormethan wird mit 2 ml Thioanisol und 1,2 ml
Trifluoressigsäure 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird mit
Dichlormethan verdünnt, mit 1-molarer Natronlauge gewaschen, mit Wasser
neutralgewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, i.Vak. eingeengt und an Kieselgel
mit Dichlormethan/Methyltertiärbutylether chromatographiert. Man erhält 147 mg N-[4-(11-
Fluor-3-hydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-17-on-7a-yl)-butyl]-N-pentyl-benzamid.
Eine Lösung von 110 mg N-[4-(11(3-Fluor-3-hydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-17-on-7α-yl)-butyl]-
N-pentyl-benzamid in 1,5 ml Dichlormethan und 4,5 ml Methanol wird bei
Raumtemperatur mit 110 mg Natriumborhydrid versetzt und 0,5 Stunden gerührt.
Dann wird mit Wasser verdünnt, mit 25 ml Essigester extrahiert, zweimal mit Wasser
gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet i.Vak. eingeengt und an Kieselgel mit
Hexan/Essigester chromatographiert. Man erhält 112 mg reines N-[4-(11-Fluor-3,17-di
hydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7-yl)-butyl]-N-pentyl-benzamid als Schaum.
[α] 22|D = +42,3° (c=0.51% in Chloroform).
Durch Auswahl je eines der folgenden ω-Chloride für den Reaktionsschritt a): 7α-(4-
Chlorbutyl)-11β-fluor-3-hydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-17-on, 7α-(5-Chlorpentyl)-11β-fluor-3-hy
droxy-estra-1,3,5(10)-trien-17-on (Beispiel 2b)) und 7α-(6-Chlorhexyl)-11β-fluor-3-hy
droxy-estra-1,3,5(10)-trien-17-on (Beispiel 4b))
sowie
je eines der folgenden Amine für den Reaktionsschritt b): Aminomethylcyclohexan, Benzylamin, 2-Methoxyethylamin, 3-Phenylpropylamin, Hexylamin und Octylamin
sowie
je einer der folgenden Säuren für den Reaktionsschritt c): 4-Acetaminobenzoesäure, 4-Cyanobenzoesäure, 3-Cyclohexylpropionsäure, 3,4-Dimethoxyphenylessigsäure, 4-Ethoxybenzoesäure, Laurinsäure, 2-Naphthylessigsäure, 4-Phenylbuttersäure, Propionsäure und 4-Biphenylessigsäure
erhält man durch analoge Ausführung der im Beispiel 25 beschriebenen Reaktionsschritte a-e die Verbindungen der folgenden Tabelle.
sowie
je eines der folgenden Amine für den Reaktionsschritt b): Aminomethylcyclohexan, Benzylamin, 2-Methoxyethylamin, 3-Phenylpropylamin, Hexylamin und Octylamin
sowie
je einer der folgenden Säuren für den Reaktionsschritt c): 4-Acetaminobenzoesäure, 4-Cyanobenzoesäure, 3-Cyclohexylpropionsäure, 3,4-Dimethoxyphenylessigsäure, 4-Ethoxybenzoesäure, Laurinsäure, 2-Naphthylessigsäure, 4-Phenylbuttersäure, Propionsäure und 4-Biphenylessigsäure
erhält man durch analoge Ausführung der im Beispiel 25 beschriebenen Reaktionsschritte a-e die Verbindungen der folgenden Tabelle.
Anstelle der Umsetzung mit einer aktivierten Säure im Reaktionsschritt c) kann diese
Umsetzung auch mit einem Alkylhalogenid (Halogen=Cl, Br) erfolgen, wobei dann
anstelle des Amids direkt ein Amin erhalten wird.
In der Tabelle sind die [M]⁺+1-Peaks der Massenspektren (MS) dieser Verbindungen
angegeben; CI=Chemische Ionisation.
Claims (13)
1. 11β-Halogen-7α-substituierte-Estratriene der allgemeinen Formel
worin
R3 ein Wasserstoffatom, einen Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Teilformel R3'-(O)-, worin R3' ein Wasserstoffatom oder ein Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder ein Phenylrest ist, bedeutet,
R7 einen Rest der Formel -A-B-Z-R20 bedeutet,
worin
A für eine direkte Bindung oder einen Benzylidenrest, wobei die Methylengruppe an das 7-Kohlenstoffatom des Steroids gebunden ist, oder einen Phenylenrest,
B für eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylen-, Alkenylen- oder Alkinylengruppe mit 3 bis 14 Kohlenstoffatomen,
stehen, und
Z für -NR21- und R21 für eine C1-C3-Alkylgruppe stehen,
wobei dann R20
ein Wasserstoffatom,
eine gerad- oder verzweigtkettige Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, oder eine der Gruppierungen
-D-CnF2n+1, wobei D eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylen-, Alkenylen- oder Alkinylengruppe mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen und n eine ganze Zahl von 1 bis 8 ist,
-L-CH=CF-CpF2p+1, wobei L eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylen-, Alkenylen- oder Alkinylengruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen und p eine ganze Zahl von 2 bis 7 ist,
-D-O-(CH2)q-Aryl, wobei D die bereits angegebenen Bedeutung hat, q 0, 1, 2 oder 3 ist und Aryl für einen Phenyl-, 1- oder 2-Naphthyl- oder einen Heteroarylrest steht,
-D-O-(CH2)rCnF2n+1, wobei D und n die bereits angegebenen Bedeutungen haben und r für eine ganze Zahl von 1 bis 5 steht,
bedeutet, oder
R20 und R21 mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus mit 5 oder 6 Kettengliedern, der gegebenenfalls ein oder zwei weitere Heteroatome, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, enthält und gegebenenfalls substituiert ist,
bilden, oder
Z für -SOx- und x für 0,1 oder 2 stehen,
wobei R20 dann
eine gerad- oder verzweigtkettige Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, oder eine der Gruppierungen
-D-CnF2n+1, wobei D eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylen-, Alkenylen- oder Alkinylengruppe mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen und n eine ganze Zahl von 1 bis 8 ist,
-L-CH=CF-CpF2p+1, wo bei L eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylen-, Alkenylen- oder Alkinylengruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen und p eine ganze Zahl von 2 bis 7 ist,
-D-O-(CH2)q-Aryl, wobei D die bereits angegebenen Bedeutung hat, q 0, 1, 2 oder 3 ist und Aryl für einen Phenyl-, 1- oder 2-Naphthyl- oder einen Heteroarylrest steht,
-D-O-(CH2)rCnF2n+1, wobei D und n die bereits angegebenen Bedeutungen haben und r für eine ganze Zahl von 1 bis 5 steht,
bedeutet, oder
Z für -NR31- steht,
wobei dann R20 ein gerad- oder verzweigtkettiger Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylrest mit bis zu 14 Kohlenstoffatomen, der durch ein bis drei Heteroatome -O- und -S- und Gruppierungen -NR32-, worin R32 ein Wasserstoffatom oder ein C1-C3-Alkylrest ist, unterbrochen und/oder teilweise fluoriert sein kann, ein gegebenenfalls ein- oder zweifach substituierter Aryl- oder Heteroarylrest, ein gegebenenfalls ein- oder zweifach substituierter C3-C10-Cycloalkylrest, ein gegebenenfalls ein- oder zweifach substituierter C4-C15-Cycloalkylalkylrest, ein gegebenenfalls ein- oder zweifach substituierter C7-C20-Aralkylrest, ein gegebenenfalls ein- oder zweifach substituierter Heteroaryl-C1-C6-alkylrest oder ein gegebenenfalls substituierter Aminoalkylrest, ist, und
R31 ein Rest der Formel -C(O)R33 oder -CH2-R33 ist,
wobei dann R33 ein gerad- oder verzweigtkettiger Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylrest mit bis zu 14 Kohlenstoffatomen, der durch ein bis drei Heteroatome -O- und -S- und Gruppierungen -NR32-, worin R32 ein Wasserstoffatom oder ein C1-C3-Alkylrest ist, unterbrochen und/oder teilweise fluoriert sein kann, ein gegebenenfalls ein- oder zweifach substituierter Aryl- oder Heteroarylrest, ein gegebenenfalls ein- oder zweifach substituierter C3-C10-Cycloalkylrest, ein gegebenenfalls ein- oder zweifach substituierter C4-C15-Cycloalkylalkylrest, ein gegebenenfalls ein- oder zweifach substituierter C7-C20-Aralkylrest, ein gegebenenfalls ein- oder zweifach substituierter Heteroaryl-C1-C6-alkylrest, ein gegebenenfalls substituierter Aminoalkylrest oder ein Biphenylenrest ist,
wobei die Seitenkette R7 nicht die in der PCT/EP97/04517 dort für SK angegebenen Bedeutungen haben kann,
R11 ein Fluor- oder Chloratom,
R17 ein Wasserstoffatom oder einen Rest der Teilformel R17'-(O)-, worin R17' ein Wasserstoffatom oder ein Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen ist.
worin
R3 ein Wasserstoffatom, einen Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Teilformel R3'-(O)-, worin R3' ein Wasserstoffatom oder ein Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder ein Phenylrest ist, bedeutet,
R7 einen Rest der Formel -A-B-Z-R20 bedeutet,
worin
A für eine direkte Bindung oder einen Benzylidenrest, wobei die Methylengruppe an das 7-Kohlenstoffatom des Steroids gebunden ist, oder einen Phenylenrest,
B für eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylen-, Alkenylen- oder Alkinylengruppe mit 3 bis 14 Kohlenstoffatomen,
stehen, und
Z für -NR21- und R21 für eine C1-C3-Alkylgruppe stehen,
wobei dann R20
ein Wasserstoffatom,
eine gerad- oder verzweigtkettige Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, oder eine der Gruppierungen
-D-CnF2n+1, wobei D eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylen-, Alkenylen- oder Alkinylengruppe mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen und n eine ganze Zahl von 1 bis 8 ist,
-L-CH=CF-CpF2p+1, wobei L eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylen-, Alkenylen- oder Alkinylengruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen und p eine ganze Zahl von 2 bis 7 ist,
-D-O-(CH2)q-Aryl, wobei D die bereits angegebenen Bedeutung hat, q 0, 1, 2 oder 3 ist und Aryl für einen Phenyl-, 1- oder 2-Naphthyl- oder einen Heteroarylrest steht,
-D-O-(CH2)rCnF2n+1, wobei D und n die bereits angegebenen Bedeutungen haben und r für eine ganze Zahl von 1 bis 5 steht,
bedeutet, oder
R20 und R21 mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus mit 5 oder 6 Kettengliedern, der gegebenenfalls ein oder zwei weitere Heteroatome, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, enthält und gegebenenfalls substituiert ist,
bilden, oder
Z für -SOx- und x für 0,1 oder 2 stehen,
wobei R20 dann
eine gerad- oder verzweigtkettige Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, oder eine der Gruppierungen
-D-CnF2n+1, wobei D eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylen-, Alkenylen- oder Alkinylengruppe mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen und n eine ganze Zahl von 1 bis 8 ist,
-L-CH=CF-CpF2p+1, wo bei L eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylen-, Alkenylen- oder Alkinylengruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen und p eine ganze Zahl von 2 bis 7 ist,
-D-O-(CH2)q-Aryl, wobei D die bereits angegebenen Bedeutung hat, q 0, 1, 2 oder 3 ist und Aryl für einen Phenyl-, 1- oder 2-Naphthyl- oder einen Heteroarylrest steht,
-D-O-(CH2)rCnF2n+1, wobei D und n die bereits angegebenen Bedeutungen haben und r für eine ganze Zahl von 1 bis 5 steht,
bedeutet, oder
Z für -NR31- steht,
wobei dann R20 ein gerad- oder verzweigtkettiger Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylrest mit bis zu 14 Kohlenstoffatomen, der durch ein bis drei Heteroatome -O- und -S- und Gruppierungen -NR32-, worin R32 ein Wasserstoffatom oder ein C1-C3-Alkylrest ist, unterbrochen und/oder teilweise fluoriert sein kann, ein gegebenenfalls ein- oder zweifach substituierter Aryl- oder Heteroarylrest, ein gegebenenfalls ein- oder zweifach substituierter C3-C10-Cycloalkylrest, ein gegebenenfalls ein- oder zweifach substituierter C4-C15-Cycloalkylalkylrest, ein gegebenenfalls ein- oder zweifach substituierter C7-C20-Aralkylrest, ein gegebenenfalls ein- oder zweifach substituierter Heteroaryl-C1-C6-alkylrest oder ein gegebenenfalls substituierter Aminoalkylrest, ist, und
R31 ein Rest der Formel -C(O)R33 oder -CH2-R33 ist,
wobei dann R33 ein gerad- oder verzweigtkettiger Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylrest mit bis zu 14 Kohlenstoffatomen, der durch ein bis drei Heteroatome -O- und -S- und Gruppierungen -NR32-, worin R32 ein Wasserstoffatom oder ein C1-C3-Alkylrest ist, unterbrochen und/oder teilweise fluoriert sein kann, ein gegebenenfalls ein- oder zweifach substituierter Aryl- oder Heteroarylrest, ein gegebenenfalls ein- oder zweifach substituierter C3-C10-Cycloalkylrest, ein gegebenenfalls ein- oder zweifach substituierter C4-C15-Cycloalkylalkylrest, ein gegebenenfalls ein- oder zweifach substituierter C7-C20-Aralkylrest, ein gegebenenfalls ein- oder zweifach substituierter Heteroaryl-C1-C6-alkylrest, ein gegebenenfalls substituierter Aminoalkylrest oder ein Biphenylenrest ist,
wobei die Seitenkette R7 nicht die in der PCT/EP97/04517 dort für SK angegebenen Bedeutungen haben kann,
R11 ein Fluor- oder Chloratom,
R17 ein Wasserstoffatom oder einen Rest der Teilformel R17'-(O)-, worin R17' ein Wasserstoffatom oder ein Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen ist.
2. 11β-Halogen-7α-substituierte-Estratriene nach Anspruch 1, worin R3 ein
Wasserstoffatom ist.
3. 11β-Halogen-7α-substituierte-Estratriene nach Anspruch 1, worin R3 ein
Benzoylrest ist.
4. 11β-Halogen-7α-substituierte-Estratriene nach Anspruch 1, worin R11 ein
Fluoratom ist.
5. 11β-Halogen-7α-substituierte-Estratriene nach Anspruch 1, worin 17 ein
Wasserstoffatom ist.
6. 11β-Halogen-7α-substituierte-Estratriene nach Anspruch 1, worin A eine
direkte Bindung ist.
7. 11β-Halogen-7α-substituierte-Estratriene nach Anspruch 6, worin für R7
ein Rest der Formel -(CH2)s-Z-R20,
wobei
s eine ganze Zahl von 3 bis 8 ist,
Z für -NR21 und R21 für eine C1-C3-Alkylgruppe steht,
worin R20
ein Wasserstoffatom,
eine C1-C9-Alkylgruppe, oder
eine der Gruppierungen
-(CH2)m-CnF2n+1, wobei m und n unabhängig voneinander jeweils eine ganze Zahl von 1 bis 8 ist,
-(CH2)o-CH=CF-CpF2p+1, wobei o 1, 2 oder 3 und p eine ganze Zahl von 2 bis 7 ist,
-(CH2)m-O-(CH2)q-Aryl, wobei m die bereits angegebenen Bedeutung hat, q 0,1, 2 oder 3 ist und Aryl für einen Phenyl- oder einen Heteroarylrest steht,
-(CH2)m-O-(CH2)rCnF2n+1, wobei m und n die bereits angegebenen Bedeutungen haben und r für eine ganze Zahl von 1 bis 5 steht,
bedeutet;
steht.
wobei
s eine ganze Zahl von 3 bis 8 ist,
Z für -NR21 und R21 für eine C1-C3-Alkylgruppe steht,
worin R20
ein Wasserstoffatom,
eine C1-C9-Alkylgruppe, oder
eine der Gruppierungen
-(CH2)m-CnF2n+1, wobei m und n unabhängig voneinander jeweils eine ganze Zahl von 1 bis 8 ist,
-(CH2)o-CH=CF-CpF2p+1, wobei o 1, 2 oder 3 und p eine ganze Zahl von 2 bis 7 ist,
-(CH2)m-O-(CH2)q-Aryl, wobei m die bereits angegebenen Bedeutung hat, q 0,1, 2 oder 3 ist und Aryl für einen Phenyl- oder einen Heteroarylrest steht,
-(CH2)m-O-(CH2)rCnF2n+1, wobei m und n die bereits angegebenen Bedeutungen haben und r für eine ganze Zahl von 1 bis 5 steht,
bedeutet;
steht.
8. 11β-Halogen-7α-substituierte-Estratriene nach Anspruch 6, worin für R7
ein Rest der Formel -(CH2)s-Z-R20,
wobei
s eine ganze Zahl von 3 bis 8 ist,
Z für -NR21 und R21 für eine C1-C3-Alkylgruppe steht,
worin R20 und R21
mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus mit 5 oder 6 Kettengliedern bilden, der gegebenenfalls ein oder zwei weitere Heteroatome, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, enthält und gegebenenfalls substituiert ist,
bedeutet,
steht.
wobei
s eine ganze Zahl von 3 bis 8 ist,
Z für -NR21 und R21 für eine C1-C3-Alkylgruppe steht,
worin R20 und R21
mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus mit 5 oder 6 Kettengliedern bilden, der gegebenenfalls ein oder zwei weitere Heteroatome, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, enthält und gegebenenfalls substituiert ist,
bedeutet,
steht.
9. 11β-Halogen-7α-substituierte-Estratriene nach Anspruch 6, worin für R7
ein Rest der Formel -(CH2)s-Z-R20,
wobei
s eine ganze Zahl von 3 bis 8 ist,
Z für -SOx und x für 0, 1 oder 2 steht,
wobei R20
-(CH2)m-O-(CH2)rCnF2n+1, wobei m und n die bereits angegebenen Bedeutungen haben und r für eine ganze Zahl von 1 bis 5 steht,
bedeutet,
steht.
wobei
s eine ganze Zahl von 3 bis 8 ist,
Z für -SOx und x für 0, 1 oder 2 steht,
wobei R20
-(CH2)m-O-(CH2)rCnF2n+1, wobei m und n die bereits angegebenen Bedeutungen haben und r für eine ganze Zahl von 1 bis 5 steht,
bedeutet,
steht.
10. 11β-Halogen-7α-substituierte-Estratriene nach Anspruch 1, worin R7 aus der
Gruppe der folgenden Seitenketten ausgewählt ist
-(CH2)5N(CH3)(CH2)3C2F5
-(CH2)5N(CH3)(CH2)6C2F5
-(CH2)5N(CH3)(CH2)7C2F5
-(CH2)5N(CH3)(CH2)8C2F5
-(CH2)6N(CH3)(CH2)6C2F5
-(CH2)6N(CH3)(CH2)7C2F5
-(CH2)6N(CH3)(CH2)8C2F5
-(CH2)5N(CH3)(CH2)2C4F9
-(CH2)5N(CH3)(CH2)3C6F13
-(CH2)5N(CH3)(CH2)3C8F17
-(CH2)5N(CH3)(CH2)6C4F9
-(CH2)5N(CH3)(CH2)6C6F13
-(CH2)5N(CH3)(CH2)6C8F17
-(CH2)5N(CH3)H
-(CH2)5N(CH3)(CH2)9H
-(CH2)5N(CH3)CH2CH=CF-C2F5
-(CH2)5N(CH3)CH2CH=CF-C3F7
-(CH2)5N(CH3)CH2CH=CF-C5F11
-(CH2)5N(CH3)CH2CH=CF-C7F15
-(CH2)5-1-Pyrrolidinyl
-(CH2)5N(CH3)(CH2)3OPhenyl
-(CH2)5N(CH3)(CH2)3OBenzyl
-(9H2)5N(CH3)(CH2)3O(CH2)3C2F5
-(CH2)9S(CH2)3C2F5
-(CH2)9SO(CH2)3C2F5
-(CH2)9SO2(CH2)3C2F5.
-(CH2)5N(CH3)(CH2)3C2F5
-(CH2)5N(CH3)(CH2)6C2F5
-(CH2)5N(CH3)(CH2)7C2F5
-(CH2)5N(CH3)(CH2)8C2F5
-(CH2)6N(CH3)(CH2)6C2F5
-(CH2)6N(CH3)(CH2)7C2F5
-(CH2)6N(CH3)(CH2)8C2F5
-(CH2)5N(CH3)(CH2)2C4F9
-(CH2)5N(CH3)(CH2)3C6F13
-(CH2)5N(CH3)(CH2)3C8F17
-(CH2)5N(CH3)(CH2)6C4F9
-(CH2)5N(CH3)(CH2)6C6F13
-(CH2)5N(CH3)(CH2)6C8F17
-(CH2)5N(CH3)H
-(CH2)5N(CH3)(CH2)9H
-(CH2)5N(CH3)CH2CH=CF-C2F5
-(CH2)5N(CH3)CH2CH=CF-C3F7
-(CH2)5N(CH3)CH2CH=CF-C5F11
-(CH2)5N(CH3)CH2CH=CF-C7F15
-(CH2)5-1-Pyrrolidinyl
-(CH2)5N(CH3)(CH2)3OPhenyl
-(CH2)5N(CH3)(CH2)3OBenzyl
-(9H2)5N(CH3)(CH2)3O(CH2)3C2F5
-(CH2)9S(CH2)3C2F5
-(CH2)9SO(CH2)3C2F5
-(CH2)9SO2(CH2)3C2F5.
11. Verbindungen der allgemeinen Formel I, nämlich
11β-Fluor-7α-{5-[methyl-(8,8,9,9,9-pentafluor-nonyl)-amino]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol
11β-Fluor-7α-{5-[methyl-nonyl-amino]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol
11β-Fluor-7α-5-[methyl-(9,9,10,10,10-pentafluor-decyl)-amino]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol
11β-Fluor-7α-{6-[methyl-(8,8,9,9,9-pentafluor-nonyl)-amino]-hexyl}-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol
11β-Fluor-7α-{6-[methyl-(9,9,10,10,10-pentafluor-decyl)-amino]-hexyl}-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol
11β-Fluor-7α-(5-(methyl-amino)-pentyl)-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol
11β-Fluor-7α-(5-pyrrolidin-1-yl-pentyl)-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol
11β-Fluor-7α-{5-[methyl-(4,4,5,5,5-pentafluor-pentyl)-amino]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol
11β-Fluor-7α-{5-[methyl-(4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,9-tridecafluor-nonyl)-amino]-penty}-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β- diol
11β-Fluor-7α-{5-[(4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,11-heptadecafluor-undecyl)-me thyl-amino]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol
11β-Fluor-7α-{5-[methyl-(3,3,4,4,5,5,6,6,6-nonafluor-hexyl)-amino]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β
diol
11β-Fluor-7α-{5-[methyl-(7,7,8,8,8-pentafluor-octyl)-amino]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol
11β-Fluor-7α-{6-[methyl-(7,7,8,8,8-pentafluor-octyl)-amino]-hexyl}-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol
11β-Fluor-7α-5-[methyl-(7,7,8,8,9,9,10,10,10-nonafluor-decyl)-amino]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β- diol
11β-Fluor-7α-{5-[methyl-(7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,12,12,12-tridecafluor-dodecyl)-amino]-pen tyl}-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol
11β-Fluor-7α-{5[7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,12,12,13,13,14,14,14-heptadecafluor-tetra decyl)-methyl-amino]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol
11β-Fluor-7α-{5-[(3,4,4,5,5,5-hexafluor-pent-2-enyl)-methyl-amino]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β- diol
7α-{5-[(3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,8-Dodecafluor-oct-2-enyl)-methyl-amino]-pentyl}-11β-fluor-estra-1,3,5(10)-trien- 3,17β-diol
11β-Fluor-7α-{5-[(3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,10-hexadecafluor-dec-2-enyl)-me thyl-amino]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol
11β-Fluor-7α-{5-[methyl-(3-phenoxy-propyl)-amino]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol
7α-{5-[(3-Benzyloxy-propyl)-methyl-amino]-pentyl}-11β-fluor-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol
11β-Fluor-7α-{5-[N-methyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluorpentyloxy)-propylamino]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trien- 3,17β-diol
11β-Fluor-7α-[9-(4,4,5,5,5-pentafluorpentylsulfinyl)-nonyl]-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol
N-[4-(11β-Fluor-3,17-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-butyl]-N-pentyl-benzamid
4-Acetylamino-N-cyclohexylmethyl-N-[4-(11β-fluor-3,17-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-butyl]-benzamid
4-Acetylamino-N-benzyl-N-[4-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-butyl]-benz amid
4-Acetylamino-N-[4-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-butyl]-N-(2-meth oxy-ethyl)-benzamid
4-Acetylamino-N-[4-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-butyl]-N-(3-phenyl-propyl)-benzamid
4-Acetylamino-N-[4-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-butyl]-N-he xyl-benzamid
4-Acetylamino-N-[4-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-butyl]-N-octyl-benz amid
4-Cyano-N-cyclohexylmethyl-N-[4-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-bu tyl]-benzamid
N-Benzyl-4-cyano-N-[4-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-butyl]-benz amid
4-Cyano-N-[4-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-butyl]-N-(2-meth oxy-ethyl)-benzamid
4-Cyano-N-[4-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-butyl]-N-(3-phe nyl-propyl)-benzamid
4-Cyano-N-[4-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-butyl]-N-hexyl-benz amid
4-Cyano-N-[4-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-butyl]-N-octyl-benz amid
3-Cyclohexyl-N-cyclohexylmethyl-N-[4-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7a-yl)-bu tyl]-propionamid
N-Benzyl-3-cyclohexyl-N-[4-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-rien-7α-yl)-bu tyl]-propionamid
3-Cyclohexyl-N-[4-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-butyl]-N-(2-meth oxy-ethyl)-propionamid
3-Cyclohexyl-N-[4-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-butyl]-N-(3-phe nyl-propyl)-propionamid
3-Cyclohexyl-N-[4-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-butyl]-N-he xyl-propionamid
3-Cyclohexyl-N-[4-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-butyl]-N-oc tyl-propionamid
N-Cyclohexylmethyl-N-[4-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-bu tyl]-(3,4-dimethoxyphenyl)-acetamid
N-Benzyl-N-[4-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-butyl]-(3,4-di methoxyphenyl)-acetamid
N-[4-(11β-Fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-butyl]-N-(2-methoxy ethyl)-(3,4-dimethoxyphenyl)-acetamid
N-[4-(11β-Fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-butyl]-(3,4-di methoxyphenyl)-N-(3-phenyl-propyl)-acetamid
N-[4-(11β-Fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-butyl]-N-hexyl-(3,4-di methoxyphenyl)-acetamid
N-[4-(11β-Fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-butyl]-(3,4-di methoxyphenyl)-N-octyl-acetamid
N-Cyclohexylmethyl-4-ethoxy-N-[4-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-bu tyl]-benzamid
N-Benzyl-4-ethoxy-N-[4-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-butyl]-benz amid
4-Ethoxy-N-[4-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-butyl]-N-(2-meth oxy-ethyl)-benzamid
4-Ethoxy-N-[4-(11β-fluor-3,17-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-butyl]-N-(3-phe nyl-propyl)-benzamid
4-Ethoxy-N-[4-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-butyl]-N-hexyl-benz amid
4-Ethoxy-N-[4-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-butyl]-N-octyl-benz amid
N-Cyclohexylmethyl-N-[4-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-bu tyl]-dodecanamid
N-Benzyl-N-[4-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-butyl]-do decanamid
N-[4-(11β-Fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-butyl]-N-(2-methoxy ethyl)-dodecanamid
N-[4-(11β-Fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-butyl]-N-(3-phenyl propyl)-dodecanamid
N-[4-(11β-Fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-butyl]-N-hexyl dodecanamid
N-[4-(11β-Fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-butyl]-N-octyl dodecanamid
N-Cyclohexylmethyl-N-[4-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-bu tyl]-naphth-2-yl-acetamid
N-Benzyl-N-[4-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-butyl]-naphth-2-yl-acet amid
N-[4-(11β-Fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-butyl]-N-(2-methoxy-ethyl)-naphth-2-yl-acet amid
N-[4-(11β-Fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-butyl]-naphth-2-yl-N-(3-phe nyl-propyl)-acetamid
N-[4-(11β-Fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-bu tyl]-N-hexyl-naphth-2-yl-acetamid
N-[4-(11β-Fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-butyl]-naphth-2-yl-N-oc tyl-acetamid
N-Cyclohexylmethyl-N-[4-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-bu tyl]-4-phenyl-butyramid
N-Benzyl-N-[4-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-bu tyl]-4-phenyl-butyramid
N-[4-(11β-Fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-butyl]-N-(2-methoxy ethyl)-4-phenyl-butyramid
N-[4-(11β-Fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-butyl]-4-phenyl-N-(3-phe nyl-propyl)-butyramid
N-[4-(11β-Fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-butyl]-N-hexyl-4-phenyl-bu tyramid
N-[4-(11β-Fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-butyl]-N-octyl-4-phenyl-butyr amid
N-Cyclohexylmethyl-N-[4-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-bu tyl]-propionamid
N-Benzyl-N-[4-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-butyl]-propion amid
N-[4-(11β-Fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-butyl]-N-(2-methoxy ethyl)-propionamid
N-[4-(11β-Fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-butyl]-N-(3-phenyl propyl)-propionamid
N-[4-(11-Fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-butyl]-N-hexyl propionamid
N-[4-(11β-Fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-butyl]-N-octyl propionamid
4-Biphenyl-N-cyclohexylmethyl-N-[4-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-bu tyl]-acetamid
4-Biphenyl-N-benzyl-N-[4-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-bu tyl]-acetamid
4-Biphenyl-N-[4-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-butyl]-N-(2-meth-xy-ethyl)-acetamid
4-Biphenyl-N-[4-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-butyl]-N-(3-phe nyl-propyl)-acetamid
4-Biphenyl-N-[4-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-butyl]-N-hexyl acetamid
4-Biphenyl-N-[4-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-butyl]-N-octyl acetamid
4-Acetylamino-N-cyclohexylmethyl-N-[5-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-pen tyl]-benzamid
4-Acetylamino-N-benzyl-N-[5-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-pen tyl]-benzamid
4-Acetylamino-N-[5-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-pentyl]-N-(2-meth oxy-ethyl)-benzamid
4-Acetylamino-N-[5-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-pentyl]-N-(3-phe nyl-propyl)-benzamid
4-Acetylamino-N-[5-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-pentyl]-N-he xyl-benzamid
4-Acetylamino-N-[5-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-pentyl]-N-oc tyl-benzamid
4-Cyano-N-cyclohexylmethyl-N-[5-(11β-fluor-3,17-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-pen tyl]-benzamid
N-Benzyl-4-cyano-N-[5-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-drien-7α-yl)-pentyl]-benz amid
4-Cyano-N-[5-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-pentyl]-N-(2-meth oxy-ethyl)-benzamid
4-Cyano-N-[5-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-pentyl]-N-(3-phe nyl-propyl)-benzamid
4-Cyano-N-[5-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-pentyl]-N-hexyl-benz amid
4-Cyano-N-[5-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-pentyl]-N-octyl-benz amid
3-Cyclohexyl-N-cyclohexylmethyl-N-[5-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-pen tyl]-propionamid
N-Benzyl-3-cyclohexyl-N-[5-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-pen tyl]-propionamid
3-Cyclohexyl-N-[5-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-pentyl]-N-(2-meth oxy-ethyl)-propionamid
3-Cyclohexyl-N-[5-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-pentyl]-N-(3-phe nyl-propyl)-propionamid
3-Cyclohexyl-N-[5-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-pentyl]-N-he xyl-propionamid
3-Cyclohexyl-N-[5-(11β-fluor-3,17-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-pentyl]-N-oc tyl-propionamid
N-Cyclohexylmethyl-N-[5-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-pen tyl]-(3,4-dimethoxyphenyl)-acetamid
N-Benzyl-N-[5-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-pentyl]-(3,4-di methoxyphenyl)-acetamid
N-[5-(11β-Fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-pentyl]-N-(2-methoxy-ethyl)-(3,4-di methoxyphenyl)-acetamid
N-[5-(11β-Fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-pentyl]-(3,4-di methoxyphenyl)-N-(3-phenyl-propyl)-acetamid
N-[5-(11β-Fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-pentyl]-N-hexyl-(3,4-di methoxyphenyl)-acetamid
N-[5-(11β-Fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-pentyl]-(3,4-di methoxyphenyl)-N-octyl-acetamid
N-Cyclohexylmethyl-4-ethoxy-N-[5-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-pen tyl]-benzamid
N-Benzyl-4-ethoxy-N-[5-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-pen tyl]-benzamid
4-Ethoxy-N-[5-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-pentyl]-N-(2-meth oxy-ethyl)-benzamid
4-Ethoxy-N-[5-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-pentyl]-N-(3-phe nyl-propyl)-benzamid
4-Ethoxy-N-[5-(11βfluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-pentyl]-N-hexyl-benz amid
4-Ethoxy-N-[5-(11βfluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-pentyl]-N-octyl-benz amid
N-Cyclohexylmethyl-N-[5-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-pen tyl]-dodecanamid
N-Benzyl-N-[5-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-pentyl]-do decanamid
N-[5-(11β-Fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-pentyl]-N-(2-methoxy ethyl)-dodecanamid
N-[5-(11β-Fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-pentyl]-N-(3-phenyl propyl)-dodecanamid
N-[5-(11β-Fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-pentyl]-N-hexyl-do decanamid
N-[5-(11β-Fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-pentyl]-N-octyl-do decanamid
N-Cyclohexylmethyl-N-[5-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-pen tyl]-naphth-2-yl-acetamid
N-Benzyl-N-[5-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-pentyl]-naphth-2-yl-acet amid
N-[5-(11β-Fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-pentyl]-N-(2-methoxy ethyl)-naphth-2-yl-acetamid
N-[5-(11β-Fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-pentyl]-naphth-2-yl-N-(3-phe nyl-propyl)-acetamid
N-[5-(11β-Fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-pentyl]-N-hexyl-naphth-2-yl-acet amid
N-[5-(11β-Fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-pentyl]-naphth-2-yl-N-oc tyl-acetamid
N-Cyclohexylmethyl-N-[5-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-pen tyl]-4-phenyl-butyramid
N-Benzyl-N-[5-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-pentyl]-4-phe nyl-butyramid
N-[5-(11β-Fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-pentyl]-N-(2-methoxy ethyl)-4-phenyl-butyramid
N-[5-(11β-Fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-pentyl]-4-phenyl-N-(3-phe nyl-propyl)-butyramid
N-[5-(11β-Fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-pentyl]-N-hexyl-4-phenyl butyramid
N-[5-(11β-Fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-pentyl]-N-octyl-4-phenyl butyramid
N-Cyclohexylmethyl-N-[5-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-pen tyl]-propionamid
N-Benzyl-N-[5-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-pentyl]-propion amid
N-[5-(11β-Fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-pentyl]-N-(2-methoxy ethyl)-propionamid
N-[5-(11β-Fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-pentyl]-N-(3-phenyl propyl)-propionamid
N-[5-(11β-Fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-pentyl]-N-hexyl propionamid
N-[5-(11β-Fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-pentyl]-N-octyl propionamid
4-Biphenyl-N-cyclohexylmethyl-N-[5-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-pen tyl]-acetamid
4-Biphenyl-N-benzyl-N-[5-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-pen tyl]-acetamid
4-Biphenyl-N-[5-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-pentyl]-N-(2-meth oxy-ethyl)-acetamid
4-Biphenyl-N-[5-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-pentyl]-N-(3-phe nyl-propyl)-acetamid
4-Biphenyl-N-[5-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-pentyl]-N-he xyl-acetamid
4-Biphenyl-N-[5-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-pentyl]-N-oc tyl-acetamid
4-Acetylamino-N-cyclohexylmethyl-N-[6-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7a-yl)-he xyl]-benzamid
4-Acetylamino-N-benzyl-N-[6-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-he xyl]-benzamid
4-Acetylamino-N-[6-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-hexyl]-N-(2-meth oxy-ethyl)-benzamid
4-Acetylamino-N-[6-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-hexyl]-N-(3-phe nyl-propyl)-benzamid
4-Acetylamino-N-[6-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-hexyl]-N-he xyl-benzamid
4-Acetylamino-N-[6-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-hexyl]-N-oc tyl-benzamid
4-Cyano-N-cyclohexylmethyl-N-[6-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-he xyl]-benzamid
N-Benzyl-4-cyano-N-[6-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-hexyl]-benz amid
4-Cyano-N-[6-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-hexyl]-N-(2-meth oxy-ethyl)-benzamid
4-Cyano-N-[6-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-hexyl]-N-(3-phe nyl-propyl)-benzamid
4-Cyano-N-[6-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-hexyl]-N-hexyl benzamid
4-Cyano-N-[6-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-hexyl]-N-octyl benzamid
3-Cyclohexyl-N-cyclohexylmethyl-N-[6-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-he xyl]-propionamid
N-Benzyl-3-cyclohexyl-N-[6-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-he xyl]-propionamid
3-Cyclohexyl-N-[6-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-hexyl]-N-(2-meth oxy-ethyl)-propionamid
3-Cyclohexyl-N-[6-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-hexyl]-N-(3-phe nyl-propyl)-propionamid
3-Cyclohexyl-N-[6-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-hexyl]-N-he xyl-propionamid
3-Cyclohexyl-N-[6-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-hexyl]-N-oc tyl-propionamid
N-Cyclohexylmethyl-N-[6-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-he xyl]-(3,4-dimethoxyphenyl)-acetamid
N-Benzyl-N-[6-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-hexyl]-(3,4-di methoxyphenyl)-acetamid
N-[6-(11β-Fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-hexyl]-N-(2-methoxy ethyl)-(3,4-dimethoxyphenyl)-acetamid
N-[6-(11β-Fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-hexyl]-(3,4- dimethoxyphenyl)-N-(3-phenyl-propyl)-acetamid
N-[6-(11β-Fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-hexyl]-N-hexyl-(3,4-di methoxyphenyl)-acetamid
N-[6-(11β-Fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α,-yl)-hexyl]-(3,4-di methoxyphenyl)-N-octyl-acetamid
N-Cyclohexylmethyl-4-ethoxy-N-[6-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-he xyl]-benzamid
N-Benzyl-4-ethoxy-N-[6-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-hexyl]-benz amid
4-Ethoxy-N-[6-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-hexyl]-N-(2-meth oxy-ethyl)-benzamid
4-Ethoxy-N-[6-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,35(10)-trien-7α-yl)-hexyl]-N-(3-phe nyl-propyl)-benzamid
4-Ethoxy-N-[6-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-hexyl]-N-hexyl benzamid
4-Ethoxy-N-[6-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-hexyl]-N-octyl-benz amid
N-Cyclohexylmethyl-N-[6-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-he xyl]-dodecanamid
N-Benzyl-N-[6-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-hexyl]-do decanamid
N-[6-(11β-Fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-hexyl]-N-(2-methoxy ethyl)-dodecanamid
N-[6-(11β-Fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-hexyl]-N-(3-phenyl propyl)-dodecanamid
N-[6-(11β-Fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-hexyl]-N-hexyl dodecanamid
N-[6-(11β-Fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7(x-yl)-hexyl]-N-octyl dodecanamid
N-Cyclohexylmethyl-N-[6-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-he xyl]-naphth-2-yl-acetamid
N-Benzyl-N-[6-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-hexyl]-naphth-2-yl-acet amid
N-[6-(11β-Fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-hexyl]-N-(2-methoxy ethyl)-naphth-2-yl-acetamid
N-[6-(11β-Fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-hexyl]-naphth-2-yl-N-(3-phe nyl-propyl)-acetamid
N-[6-(11β-Fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-hexyl]-N-hexyl-naphth-2-yl-acet amid
N-[6-(11β-Fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-hexyl]-naphth-2-yl-N-oc tyl-acetamid
N-Cyclohexylmethyl-N-[6-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-he xyl]-4-phenyl-butyramid
N-Benzyl-N-[6-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-hexyl]-4-phenyl butyramid
N-[6-(11β-Fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-hexyl]-N-(2-methoxy ethyl)-4-phenyl-butyramid
N-[6-(11β-Fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-hexyl]-4-phenyl-N-(3-phe nyl-propyl)-butyramid
N-[6-(11β-Fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-hexyl]-N-hexyl-4-phenyl-butyr amid
N-[6-(11β-Fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-hexyl]-N-octyl-4-phenyl-butyr amid
9-N-Cyclohexylmethyl-N-[6-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-he xyl]-propionamid
N-Benzyl-N-[6-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-hexyl]-pro pionamid
N-[6-(11β-Fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-hexyl]-N-(2-methoxy ethyl)-propionamid
N-[6-(11β-Fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-hexyl]-N-(3-phenyl propyl)-propionamid
N-[6-(11β-Fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-hexyl]-N-hexyl-propionamid
N-[6-(11β-Fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-hexyl]-N-octyl-propionamid
4-Biphenyl-N-cyclohexylmethyl-N-[6-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-he xyl]-acetamid
4-Biphenyl-N-benzyl-N-[6-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-he xyl]-acetamid
4-Biphenyl-N-[6-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-hexyl]-N-(2-meth oxy-ethyl)-acetamid
4-Biphenyl-N-[6-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-hexyl]-N-(3-phe nyl-propyl)-acetamid
4-Biphenyl-N-[6-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-hexyl]-N-he xyl-acetamid
4-Biphenyl-N-[6-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-hexyl]-N-octyl-acet amid.
11β-Fluor-7α-{5-[methyl-(8,8,9,9,9-pentafluor-nonyl)-amino]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol
11β-Fluor-7α-{5-[methyl-nonyl-amino]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol
11β-Fluor-7α-5-[methyl-(9,9,10,10,10-pentafluor-decyl)-amino]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol
11β-Fluor-7α-{6-[methyl-(8,8,9,9,9-pentafluor-nonyl)-amino]-hexyl}-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol
11β-Fluor-7α-{6-[methyl-(9,9,10,10,10-pentafluor-decyl)-amino]-hexyl}-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol
11β-Fluor-7α-(5-(methyl-amino)-pentyl)-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol
11β-Fluor-7α-(5-pyrrolidin-1-yl-pentyl)-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol
11β-Fluor-7α-{5-[methyl-(4,4,5,5,5-pentafluor-pentyl)-amino]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol
11β-Fluor-7α-{5-[methyl-(4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,9-tridecafluor-nonyl)-amino]-penty}-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β- diol
11β-Fluor-7α-{5-[(4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,11-heptadecafluor-undecyl)-me thyl-amino]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol
11β-Fluor-7α-{5-[methyl-(3,3,4,4,5,5,6,6,6-nonafluor-hexyl)-amino]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β
diol
11β-Fluor-7α-{5-[methyl-(7,7,8,8,8-pentafluor-octyl)-amino]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol
11β-Fluor-7α-{6-[methyl-(7,7,8,8,8-pentafluor-octyl)-amino]-hexyl}-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol
11β-Fluor-7α-5-[methyl-(7,7,8,8,9,9,10,10,10-nonafluor-decyl)-amino]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β- diol
11β-Fluor-7α-{5-[methyl-(7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,12,12,12-tridecafluor-dodecyl)-amino]-pen tyl}-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol
11β-Fluor-7α-{5[7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,12,12,13,13,14,14,14-heptadecafluor-tetra decyl)-methyl-amino]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol
11β-Fluor-7α-{5-[(3,4,4,5,5,5-hexafluor-pent-2-enyl)-methyl-amino]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β- diol
7α-{5-[(3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,8-Dodecafluor-oct-2-enyl)-methyl-amino]-pentyl}-11β-fluor-estra-1,3,5(10)-trien- 3,17β-diol
11β-Fluor-7α-{5-[(3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,10-hexadecafluor-dec-2-enyl)-me thyl-amino]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol
11β-Fluor-7α-{5-[methyl-(3-phenoxy-propyl)-amino]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol
7α-{5-[(3-Benzyloxy-propyl)-methyl-amino]-pentyl}-11β-fluor-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol
11β-Fluor-7α-{5-[N-methyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluorpentyloxy)-propylamino]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trien- 3,17β-diol
11β-Fluor-7α-[9-(4,4,5,5,5-pentafluorpentylsulfinyl)-nonyl]-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol
N-[4-(11β-Fluor-3,17-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-butyl]-N-pentyl-benzamid
4-Acetylamino-N-cyclohexylmethyl-N-[4-(11β-fluor-3,17-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-butyl]-benzamid
4-Acetylamino-N-benzyl-N-[4-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-butyl]-benz amid
4-Acetylamino-N-[4-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-butyl]-N-(2-meth oxy-ethyl)-benzamid
4-Acetylamino-N-[4-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-butyl]-N-(3-phenyl-propyl)-benzamid
4-Acetylamino-N-[4-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-butyl]-N-he xyl-benzamid
4-Acetylamino-N-[4-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-butyl]-N-octyl-benz amid
4-Cyano-N-cyclohexylmethyl-N-[4-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-bu tyl]-benzamid
N-Benzyl-4-cyano-N-[4-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-butyl]-benz amid
4-Cyano-N-[4-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-butyl]-N-(2-meth oxy-ethyl)-benzamid
4-Cyano-N-[4-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-butyl]-N-(3-phe nyl-propyl)-benzamid
4-Cyano-N-[4-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-butyl]-N-hexyl-benz amid
4-Cyano-N-[4-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-butyl]-N-octyl-benz amid
3-Cyclohexyl-N-cyclohexylmethyl-N-[4-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7a-yl)-bu tyl]-propionamid
N-Benzyl-3-cyclohexyl-N-[4-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-rien-7α-yl)-bu tyl]-propionamid
3-Cyclohexyl-N-[4-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-butyl]-N-(2-meth oxy-ethyl)-propionamid
3-Cyclohexyl-N-[4-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-butyl]-N-(3-phe nyl-propyl)-propionamid
3-Cyclohexyl-N-[4-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-butyl]-N-he xyl-propionamid
3-Cyclohexyl-N-[4-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-butyl]-N-oc tyl-propionamid
N-Cyclohexylmethyl-N-[4-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-bu tyl]-(3,4-dimethoxyphenyl)-acetamid
N-Benzyl-N-[4-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-butyl]-(3,4-di methoxyphenyl)-acetamid
N-[4-(11β-Fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-butyl]-N-(2-methoxy ethyl)-(3,4-dimethoxyphenyl)-acetamid
N-[4-(11β-Fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-butyl]-(3,4-di methoxyphenyl)-N-(3-phenyl-propyl)-acetamid
N-[4-(11β-Fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-butyl]-N-hexyl-(3,4-di methoxyphenyl)-acetamid
N-[4-(11β-Fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-butyl]-(3,4-di methoxyphenyl)-N-octyl-acetamid
N-Cyclohexylmethyl-4-ethoxy-N-[4-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-bu tyl]-benzamid
N-Benzyl-4-ethoxy-N-[4-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-butyl]-benz amid
4-Ethoxy-N-[4-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-butyl]-N-(2-meth oxy-ethyl)-benzamid
4-Ethoxy-N-[4-(11β-fluor-3,17-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-butyl]-N-(3-phe nyl-propyl)-benzamid
4-Ethoxy-N-[4-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-butyl]-N-hexyl-benz amid
4-Ethoxy-N-[4-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-butyl]-N-octyl-benz amid
N-Cyclohexylmethyl-N-[4-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-bu tyl]-dodecanamid
N-Benzyl-N-[4-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-butyl]-do decanamid
N-[4-(11β-Fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-butyl]-N-(2-methoxy ethyl)-dodecanamid
N-[4-(11β-Fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-butyl]-N-(3-phenyl propyl)-dodecanamid
N-[4-(11β-Fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-butyl]-N-hexyl dodecanamid
N-[4-(11β-Fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-butyl]-N-octyl dodecanamid
N-Cyclohexylmethyl-N-[4-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-bu tyl]-naphth-2-yl-acetamid
N-Benzyl-N-[4-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-butyl]-naphth-2-yl-acet amid
N-[4-(11β-Fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-butyl]-N-(2-methoxy-ethyl)-naphth-2-yl-acet amid
N-[4-(11β-Fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-butyl]-naphth-2-yl-N-(3-phe nyl-propyl)-acetamid
N-[4-(11β-Fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-bu tyl]-N-hexyl-naphth-2-yl-acetamid
N-[4-(11β-Fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-butyl]-naphth-2-yl-N-oc tyl-acetamid
N-Cyclohexylmethyl-N-[4-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-bu tyl]-4-phenyl-butyramid
N-Benzyl-N-[4-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-bu tyl]-4-phenyl-butyramid
N-[4-(11β-Fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-butyl]-N-(2-methoxy ethyl)-4-phenyl-butyramid
N-[4-(11β-Fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-butyl]-4-phenyl-N-(3-phe nyl-propyl)-butyramid
N-[4-(11β-Fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-butyl]-N-hexyl-4-phenyl-bu tyramid
N-[4-(11β-Fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-butyl]-N-octyl-4-phenyl-butyr amid
N-Cyclohexylmethyl-N-[4-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-bu tyl]-propionamid
N-Benzyl-N-[4-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-butyl]-propion amid
N-[4-(11β-Fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-butyl]-N-(2-methoxy ethyl)-propionamid
N-[4-(11β-Fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-butyl]-N-(3-phenyl propyl)-propionamid
N-[4-(11-Fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-butyl]-N-hexyl propionamid
N-[4-(11β-Fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-butyl]-N-octyl propionamid
4-Biphenyl-N-cyclohexylmethyl-N-[4-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-bu tyl]-acetamid
4-Biphenyl-N-benzyl-N-[4-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-bu tyl]-acetamid
4-Biphenyl-N-[4-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-butyl]-N-(2-meth-xy-ethyl)-acetamid
4-Biphenyl-N-[4-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-butyl]-N-(3-phe nyl-propyl)-acetamid
4-Biphenyl-N-[4-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-butyl]-N-hexyl acetamid
4-Biphenyl-N-[4-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-butyl]-N-octyl acetamid
4-Acetylamino-N-cyclohexylmethyl-N-[5-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-pen tyl]-benzamid
4-Acetylamino-N-benzyl-N-[5-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-pen tyl]-benzamid
4-Acetylamino-N-[5-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-pentyl]-N-(2-meth oxy-ethyl)-benzamid
4-Acetylamino-N-[5-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-pentyl]-N-(3-phe nyl-propyl)-benzamid
4-Acetylamino-N-[5-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-pentyl]-N-he xyl-benzamid
4-Acetylamino-N-[5-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-pentyl]-N-oc tyl-benzamid
4-Cyano-N-cyclohexylmethyl-N-[5-(11β-fluor-3,17-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-pen tyl]-benzamid
N-Benzyl-4-cyano-N-[5-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-drien-7α-yl)-pentyl]-benz amid
4-Cyano-N-[5-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-pentyl]-N-(2-meth oxy-ethyl)-benzamid
4-Cyano-N-[5-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-pentyl]-N-(3-phe nyl-propyl)-benzamid
4-Cyano-N-[5-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-pentyl]-N-hexyl-benz amid
4-Cyano-N-[5-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-pentyl]-N-octyl-benz amid
3-Cyclohexyl-N-cyclohexylmethyl-N-[5-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-pen tyl]-propionamid
N-Benzyl-3-cyclohexyl-N-[5-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-pen tyl]-propionamid
3-Cyclohexyl-N-[5-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-pentyl]-N-(2-meth oxy-ethyl)-propionamid
3-Cyclohexyl-N-[5-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-pentyl]-N-(3-phe nyl-propyl)-propionamid
3-Cyclohexyl-N-[5-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-pentyl]-N-he xyl-propionamid
3-Cyclohexyl-N-[5-(11β-fluor-3,17-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-pentyl]-N-oc tyl-propionamid
N-Cyclohexylmethyl-N-[5-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-pen tyl]-(3,4-dimethoxyphenyl)-acetamid
N-Benzyl-N-[5-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-pentyl]-(3,4-di methoxyphenyl)-acetamid
N-[5-(11β-Fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-pentyl]-N-(2-methoxy-ethyl)-(3,4-di methoxyphenyl)-acetamid
N-[5-(11β-Fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-pentyl]-(3,4-di methoxyphenyl)-N-(3-phenyl-propyl)-acetamid
N-[5-(11β-Fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-pentyl]-N-hexyl-(3,4-di methoxyphenyl)-acetamid
N-[5-(11β-Fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-pentyl]-(3,4-di methoxyphenyl)-N-octyl-acetamid
N-Cyclohexylmethyl-4-ethoxy-N-[5-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-pen tyl]-benzamid
N-Benzyl-4-ethoxy-N-[5-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-pen tyl]-benzamid
4-Ethoxy-N-[5-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-pentyl]-N-(2-meth oxy-ethyl)-benzamid
4-Ethoxy-N-[5-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-pentyl]-N-(3-phe nyl-propyl)-benzamid
4-Ethoxy-N-[5-(11βfluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-pentyl]-N-hexyl-benz amid
4-Ethoxy-N-[5-(11βfluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-pentyl]-N-octyl-benz amid
N-Cyclohexylmethyl-N-[5-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-pen tyl]-dodecanamid
N-Benzyl-N-[5-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-pentyl]-do decanamid
N-[5-(11β-Fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-pentyl]-N-(2-methoxy ethyl)-dodecanamid
N-[5-(11β-Fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-pentyl]-N-(3-phenyl propyl)-dodecanamid
N-[5-(11β-Fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-pentyl]-N-hexyl-do decanamid
N-[5-(11β-Fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-pentyl]-N-octyl-do decanamid
N-Cyclohexylmethyl-N-[5-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-pen tyl]-naphth-2-yl-acetamid
N-Benzyl-N-[5-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-pentyl]-naphth-2-yl-acet amid
N-[5-(11β-Fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-pentyl]-N-(2-methoxy ethyl)-naphth-2-yl-acetamid
N-[5-(11β-Fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-pentyl]-naphth-2-yl-N-(3-phe nyl-propyl)-acetamid
N-[5-(11β-Fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-pentyl]-N-hexyl-naphth-2-yl-acet amid
N-[5-(11β-Fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-pentyl]-naphth-2-yl-N-oc tyl-acetamid
N-Cyclohexylmethyl-N-[5-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-pen tyl]-4-phenyl-butyramid
N-Benzyl-N-[5-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-pentyl]-4-phe nyl-butyramid
N-[5-(11β-Fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-pentyl]-N-(2-methoxy ethyl)-4-phenyl-butyramid
N-[5-(11β-Fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-pentyl]-4-phenyl-N-(3-phe nyl-propyl)-butyramid
N-[5-(11β-Fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-pentyl]-N-hexyl-4-phenyl butyramid
N-[5-(11β-Fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-pentyl]-N-octyl-4-phenyl butyramid
N-Cyclohexylmethyl-N-[5-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-pen tyl]-propionamid
N-Benzyl-N-[5-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-pentyl]-propion amid
N-[5-(11β-Fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-pentyl]-N-(2-methoxy ethyl)-propionamid
N-[5-(11β-Fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-pentyl]-N-(3-phenyl propyl)-propionamid
N-[5-(11β-Fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-pentyl]-N-hexyl propionamid
N-[5-(11β-Fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-pentyl]-N-octyl propionamid
4-Biphenyl-N-cyclohexylmethyl-N-[5-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-pen tyl]-acetamid
4-Biphenyl-N-benzyl-N-[5-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-pen tyl]-acetamid
4-Biphenyl-N-[5-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-pentyl]-N-(2-meth oxy-ethyl)-acetamid
4-Biphenyl-N-[5-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-pentyl]-N-(3-phe nyl-propyl)-acetamid
4-Biphenyl-N-[5-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-pentyl]-N-he xyl-acetamid
4-Biphenyl-N-[5-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-pentyl]-N-oc tyl-acetamid
4-Acetylamino-N-cyclohexylmethyl-N-[6-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7a-yl)-he xyl]-benzamid
4-Acetylamino-N-benzyl-N-[6-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-he xyl]-benzamid
4-Acetylamino-N-[6-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-hexyl]-N-(2-meth oxy-ethyl)-benzamid
4-Acetylamino-N-[6-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-hexyl]-N-(3-phe nyl-propyl)-benzamid
4-Acetylamino-N-[6-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-hexyl]-N-he xyl-benzamid
4-Acetylamino-N-[6-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-hexyl]-N-oc tyl-benzamid
4-Cyano-N-cyclohexylmethyl-N-[6-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-he xyl]-benzamid
N-Benzyl-4-cyano-N-[6-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-hexyl]-benz amid
4-Cyano-N-[6-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-hexyl]-N-(2-meth oxy-ethyl)-benzamid
4-Cyano-N-[6-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-hexyl]-N-(3-phe nyl-propyl)-benzamid
4-Cyano-N-[6-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-hexyl]-N-hexyl benzamid
4-Cyano-N-[6-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-hexyl]-N-octyl benzamid
3-Cyclohexyl-N-cyclohexylmethyl-N-[6-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-he xyl]-propionamid
N-Benzyl-3-cyclohexyl-N-[6-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-he xyl]-propionamid
3-Cyclohexyl-N-[6-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-hexyl]-N-(2-meth oxy-ethyl)-propionamid
3-Cyclohexyl-N-[6-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-hexyl]-N-(3-phe nyl-propyl)-propionamid
3-Cyclohexyl-N-[6-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-hexyl]-N-he xyl-propionamid
3-Cyclohexyl-N-[6-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-hexyl]-N-oc tyl-propionamid
N-Cyclohexylmethyl-N-[6-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-he xyl]-(3,4-dimethoxyphenyl)-acetamid
N-Benzyl-N-[6-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-hexyl]-(3,4-di methoxyphenyl)-acetamid
N-[6-(11β-Fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-hexyl]-N-(2-methoxy ethyl)-(3,4-dimethoxyphenyl)-acetamid
N-[6-(11β-Fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-hexyl]-(3,4- dimethoxyphenyl)-N-(3-phenyl-propyl)-acetamid
N-[6-(11β-Fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-hexyl]-N-hexyl-(3,4-di methoxyphenyl)-acetamid
N-[6-(11β-Fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α,-yl)-hexyl]-(3,4-di methoxyphenyl)-N-octyl-acetamid
N-Cyclohexylmethyl-4-ethoxy-N-[6-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-he xyl]-benzamid
N-Benzyl-4-ethoxy-N-[6-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-hexyl]-benz amid
4-Ethoxy-N-[6-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-hexyl]-N-(2-meth oxy-ethyl)-benzamid
4-Ethoxy-N-[6-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,35(10)-trien-7α-yl)-hexyl]-N-(3-phe nyl-propyl)-benzamid
4-Ethoxy-N-[6-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-hexyl]-N-hexyl benzamid
4-Ethoxy-N-[6-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-hexyl]-N-octyl-benz amid
N-Cyclohexylmethyl-N-[6-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-he xyl]-dodecanamid
N-Benzyl-N-[6-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-hexyl]-do decanamid
N-[6-(11β-Fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-hexyl]-N-(2-methoxy ethyl)-dodecanamid
N-[6-(11β-Fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-hexyl]-N-(3-phenyl propyl)-dodecanamid
N-[6-(11β-Fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-hexyl]-N-hexyl dodecanamid
N-[6-(11β-Fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7(x-yl)-hexyl]-N-octyl dodecanamid
N-Cyclohexylmethyl-N-[6-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-he xyl]-naphth-2-yl-acetamid
N-Benzyl-N-[6-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-hexyl]-naphth-2-yl-acet amid
N-[6-(11β-Fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-hexyl]-N-(2-methoxy ethyl)-naphth-2-yl-acetamid
N-[6-(11β-Fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-hexyl]-naphth-2-yl-N-(3-phe nyl-propyl)-acetamid
N-[6-(11β-Fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-hexyl]-N-hexyl-naphth-2-yl-acet amid
N-[6-(11β-Fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-hexyl]-naphth-2-yl-N-oc tyl-acetamid
N-Cyclohexylmethyl-N-[6-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-he xyl]-4-phenyl-butyramid
N-Benzyl-N-[6-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-hexyl]-4-phenyl butyramid
N-[6-(11β-Fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-hexyl]-N-(2-methoxy ethyl)-4-phenyl-butyramid
N-[6-(11β-Fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-hexyl]-4-phenyl-N-(3-phe nyl-propyl)-butyramid
N-[6-(11β-Fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-hexyl]-N-hexyl-4-phenyl-butyr amid
N-[6-(11β-Fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-hexyl]-N-octyl-4-phenyl-butyr amid
9-N-Cyclohexylmethyl-N-[6-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-he xyl]-propionamid
N-Benzyl-N-[6-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-hexyl]-pro pionamid
N-[6-(11β-Fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-hexyl]-N-(2-methoxy ethyl)-propionamid
N-[6-(11β-Fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-hexyl]-N-(3-phenyl propyl)-propionamid
N-[6-(11β-Fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-hexyl]-N-hexyl-propionamid
N-[6-(11β-Fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-hexyl]-N-octyl-propionamid
4-Biphenyl-N-cyclohexylmethyl-N-[6-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-he xyl]-acetamid
4-Biphenyl-N-benzyl-N-[6-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-he xyl]-acetamid
4-Biphenyl-N-[6-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-hexyl]-N-(2-meth oxy-ethyl)-acetamid
4-Biphenyl-N-[6-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-hexyl]-N-(3-phe nyl-propyl)-acetamid
4-Biphenyl-N-[6-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-hexyl]-N-he xyl-acetamid
4-Biphenyl-N-[6-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-hexyl]-N-octyl-acet amid.
12. Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1
zur Herstellung von Arzneimitteln.
13. Pharmazeutische Präparate enthaltend mindestens eine Verbindung der
allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 sowie einen pharmazeutisch verträglichen
Träger.
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---|---|---|---|
DE1997158390 DE19758390A1 (de) | 1997-12-23 | 1997-12-23 | 11ß-Halogen-7alpha-substituierte-Estratriene, Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Präparate, die diese 11ß-Halogen-7alpha-substituierte Estratriene enthalten, sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln |
ARP980106471A AR015500A1 (es) | 1997-12-23 | 1998-12-18 | 11 BETA-HALoGENO-ESTRATRIENOS SUSTITUIDOS EN 7 ALFA, PROCEDIMIENTO PARA ELABORAR PREPARADOS FARMACEUTICOS QUE CONTIENEN TALES 11 BETA-HALOGENO-ESTRATRIENOSSUSTITUIDOS EN 7 ALFA, ASI COMO SU UTILIZACION EN LA ELABORACION DE MEDICAMENTOS. |
PE1998001246A PE20000129A1 (es) | 1997-12-23 | 1998-12-18 | 11 beta-halogeno-estratrienos sustituidos en 7 alfa, asi como el procedimiento para elaborar preparados farmaceuticos que contienen tales 11 beta-halogeno-estratrienos sustituidos en 7 alfa |
ZA9811804A ZA9811804B (en) | 1997-12-23 | 1998-12-22 | 11ß-halogen-7Ó-substituted estratrienes, process for the production of pharmaceutical preparations that contain these 11ß-halogen-7Ó-substituted estratrienes as well as their use for the production of pharmaceutical agents. |
SK944-2000A SK9442000A3 (en) | 1997-12-23 | 1998-12-23 | 11beta-halogen-7alpha-substituted estratrienes, method for producing pharmaceutical preparations containing said 11beta-halogen-7alpha-substituted estratrienes and use of the same for producing medicaments |
JP2000526531A JP2001527088A (ja) | 1997-12-23 | 1998-12-23 | 11β−ハロゲン−7α−置換エストラトリエン、該11β−ハロゲン−7α−置換エストラトリエンを含有する医薬調剤の製造法並びに医薬品の製造のための該医薬調剤の使用 |
NZ505348A NZ505348A (en) | 1997-12-23 | 1998-12-23 | 11beta-halogen-7alpha-substituted estratriene derivatives |
PL98341299A PL341299A1 (en) | 1997-12-23 | 1998-12-23 | 11beta-halogen-7alpha-substituted estratrienes, method opf obtaining pharmacological preparations containing them and their application in production of therapeutic agents |
EP98966410A EP1042355B1 (de) | 1997-12-23 | 1998-12-23 | 11beta-halogen-7alpha-substituierte-estratriene, verfahren zur herstellung pharmazeutischer präparate, die diese 11beta-halogen-7alpha-substituierte-estratriene enthalten, sowie deren verwendung zur herstellung von arzneimitteln |
ES98966410T ES2191371T3 (es) | 1997-12-23 | 1998-12-23 | 11beta-halogeno-estratrienos sustituidos en posicion 7alfa, procedimiento para la preparacion de formulaciones farmaceuticas, que contienen estos 11beta-halogeno-estratrienos sustituidos en posicion 17alfa, asi como su utilizacion para la preparacion de medicamentos. |
PCT/EP1998/008470 WO1999033855A1 (de) | 1997-12-23 | 1998-12-23 | 11β-HALOGEN-7α-SUBSTITUIERTE-ESTRATRIENE, VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG PHARMAZEUTISCHER PRÄPARATE, DIE DIESE 11β-HALOGEN-7α-SUBSTITUIERTE-ESTRATRIENE ENTHALTEN, SOWIE DEREN VERWENDUNG ZUR HERSTELLUNG VON ARZNEIMITTELN |
BR9814416-2A BR9814416A (pt) | 1997-12-23 | 1998-12-23 | "estratrienos substituìdos por 11beta-halogeno-7alfa, processos para a preparação de preparados farmacêuticos, que contêm estes estratrienos substituìdos por 11-beta-7alfa, bem como seu emprego para a preparação de medicamentos" |
IDW20001234A ID26207A (id) | 1997-12-23 | 1998-12-23 | ESTRATRIENA TERSUBSTITUSI 11β-HALOGEN-7 αTERSUBSTITUTASI, PROSES UNTUK MEMPRODUKSI SEDIAAN FARMASI YANG MENGANDUNG ESTRATRIENA 11β-HALOGEN-7 αINI DAN JUGA PENGGUNAANNYA UNTUK PRODUKSI ZAT-ZAT FARMASI |
TR2000/01973T TR200001973T2 (tr) | 1997-12-23 | 1998-12-23 | 11 ß-halojen-7alfa-ile ikame edilmiş-estratrienler, bu 11ß-halojen-7alfa-ile ikame edilmiş-estratrienleri içeren farmasötik terkiplerin üretimi için yöntem ve ilaç üretiminde kullanımları. |
IL13693898A IL136938A0 (en) | 1997-12-23 | 1998-12-23 | 11β-HALOGEN-7α-SUBSTITUTED ESTRATRIENES, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THE SAME AND METHODS FOR THE PREPARATION THEREOF |
CA002316444A CA2316444A1 (en) | 1997-12-23 | 1998-12-23 | 11.beta.-halogen-7.alpha.-substituted estratrienes, process for the production of pharmaceutical preparations that contain these 11.beta.-halogen-7.alpha.-substituted estratrienesas well as their use for the production of pharmaceutical agents |
AU22763/99A AU750801B2 (en) | 1997-12-23 | 1998-12-23 | 11beta-halogen-7alpha-substituted estratrienes, method for producing pharmaceutical preparations containing said 11beta-halogen-7alpha-substituted estratrienes and use of the same for producing medicaments |
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EA200000711A EA002623B1 (ru) | 1997-12-23 | 1998-12-23 | 11β-ГАЛОГЕН-7α-ЗАМЕЩЕННЫЕ ЭСТРАТРИЕНЫ, СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ, СОДЕРЖАЩИХ ЭТИ 11β-ГАЛОГЕН-7α-ЗАМЕЩЕННЫЕ ЭСТРАТРИЕНЫ, И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ ДЛЯ ИЗГОТОВЛЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ |
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SI9830378T SI1042355T1 (en) | 1997-12-23 | 1998-12-23 | 11beta-halogen-7alpha-substituted estratrienes, method for producing pharmaceutical preparations containing said 11beta-halogen-7alpha-substituted estratrienes and use of the same for producing medicaments |
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IS5526A IS5526A (is) | 1997-12-23 | 2000-06-09 | 11ß-Halógen-7alfa-setin estratríen, aðferð til framleiðslu á lyfjasamsetningum sem innihalda fyrrnefnd estratríen og notkun þeirra til framleiðslu á læknislyfjum |
NO20003286A NO20003286L (no) | 1997-12-23 | 2000-06-22 | 11<beta>-halogen-7<alfa>-substituerte østratriener, fremgangsmÕte for fremstilling av farmasøytiske preparater som inneholder disse 11<beta>-halogen-7<alfa>-substituerte østratriener, samt anvendelse av disse for fremstilling av legemidler |
BG104553A BG104553A (bg) | 1997-12-23 | 2000-06-23 | 11 бета-халоген-7алфа-заместени-естратриени, метод за получаване на съдържащи ги фармацевтични препарати, и използването им за получаване на лекарствени средства |
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