KR20010024806A - 11β-할로겐-7α-치환된 에스트라트리엔, 이를 함유하는제약 조성물의 제조방법 및 의약 제조용으로서의 그 용도 - Google Patents

11β-할로겐-7α-치환된 에스트라트리엔, 이를 함유하는제약 조성물의 제조방법 및 의약 제조용으로서의 그 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 (I)의 신규한 11β-할로겐-7α-치환된 에스트라트리엔에 관한 것이다.
(I)
상기 식에서, R11은 불소 또는 염소 원자이고 나머지 치환기들은 명세서에서 정의된 바와 같다. 본 발명의 화합물들은 항에스트로겐 또는 조직 선택적인 에스트로겐 특성을 가지며 의약 제조에 유용하다.

Description

11β-할로겐-7α-치환된 에스트라트리엔, 이를 함유하는 제약 조성물의 제조방법 및 의약 제조용으로서의 그 용도{11β-Halogen-7α-Substituted Estratrienes, Method for Producing Pharmaceutical Preparations Containing said 11β-Halogen-7α-Substituted Estratrienes and Use of the same for Producing Medicaments}
상기 제외된 화합물들은 이미 국제특허출원 제 PCT/EP97/04517호에 개시되어 있다.
R7은 스테로이드의 7α-측쇄로 유럽특허 제138 504 B1호에 기재된 의미를 가질 수 있다.
본 발명은 하기 화학식 (I)의 11β-할로겐-7α-치환된 에스트라트리엔에 관한 것이다.
상기 식에서,
R3는 수소 원자, 탄소 원자수가 8 이하인 탄화수소 라디칼 또는 부분 화학식 R3'-C(O)- 라디칼 (여기에서, R3'은 수소 원자 또는 탄소 원자수가 8 이하인 탄화수소 라디칼 또는 페닐 라디칼임)이고,
R7은 화학식 -A-B-Z-R20라디칼이며,
여기에서 A는 직접 결합 또는 벤질리덴 라디칼 (여기에서, 메틸렌기가 스테로이드의 7-탄소 원자에 결합함), 또는 페닐렌 라디칼이고,
B는 탄소 원자수 3 내지 14의 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌기이며,
Z가 -NR21- 이고 R21이 C1-C3알킬기이면 R20은 수소 원자, 탄소 원자수 10 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 알케닐 또는 알키닐기이거나 또는 -D-CnF2n+1(여기에서 D는 탄소 원자수 8 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌기이고 n은 1 내지 8의 정수임), -L-CH=CF-CpF2p+1(여기에서 L은 탄소 원자수 2 내지 7의 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌기이고 p는 2 내지 7의 정수임), -D-O-(CH2)q-아릴 (여기에서 D는 앞에서 정의한 바와 같고 q는 0, 1, 2 또는 3이며 아릴은 페닐 라디칼, 1- 또는 2-나프틸 라디칼 또는 하나 또는 두 위치가 임의로 치환된 헤테로아릴 라디칼임), -D-O-(CH2)r-CnF2n+1(여기에서, D 및 n은 앞에서 정의한 바와 같고 r은 1 내지 5의 정수임)중 하나이거나, 또는
R20및 R21은 그들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 질소, 산소 및 황에서 선택된 하나 또는 두개의 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하고 5 또는 6개의 사슬 연결자를 가진 포화 또는 불포화 헤테로고리를 형성하며 임의로 치환되거나, 또는
Z가 -SOx이고 x가 0, 1 또는 2이면 R20은 탄소 원자수 10 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 알케닐 또는 알키닐기이거나 또는 -D-CnF2n+1(여기에서 D는 탄소 원자수 8 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌기이고 n은 1 내지 8의 정수임), -L-CH=CF-CpF2p+1(여기에서 L은 탄소 원자수 2 내지 7의 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌기이고 p는 2 내지 7의 정수임), -D-O-(CH2)q-아릴 (여기에서 D는 앞에서 정의한 바와 같고 q는 0, 1, 2 또는 3이며 아릴은 페닐 라디칼, 1- 또는 2-나프틸 라디칼 또는 하나 또는 두 위치가 임의로 치환된 헤테로아릴 라디칼임), -D-O-(CH2)r-CnF2n+1(여기에서, D 및 n은 앞에서 정의한 바와 같고 r은 1 내지 5의 정수임)중 하나이거나, 또는
Z가 -NR31이면 R20은 탄소 원자수 14 이하의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬, 알케닐 또는 알키닐 라디칼이고, 이는 1 내지 3의 헤테로 원자 -O- 및 -S- 및 -NR32(여기에서 R32는 수소 원자 또는 C1-C3알킬 라디칼, 하나 또는 두 위치가 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼, 하나 또는 두 위치가 임의로 치환된 C3-C10시클로알킬 라디칼, 하나 또는 두 위치가 임의로 치환된 C4-C15시클로알킬알킬 라디칼, 하나 또는 두 위치가 임의로 치환된 C7-C20아르알킬 라디칼, 하나 또는 두 위치가 임의로 치환된 헤테로아릴-C1-C6알킬 라디칼 또는 임의로 치환된 아미노알킬 라디칼에 의해 차단 및(또는) 부분적으로 불소화될 수 있으며,
R31이 화학식 -C(O)R33또는 -CH2-R33의 라디칼이고 (여기에서 R33은 탄소 원자수 14 이하의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬, 알케닐 또는 알키닐 라디칼이고, 이는 1 내지 3의 헤테로원자 -O- 및 -S- 및 -NR32- (여기에서 R32는 수소 원자 또는 C1-C3알킬 라디칼, 하나 또는 두 위치가 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼, 하나 또는 두 위치가 임의로 치환된 C3-C10시클로알킬 라디칼, 하나 또는 두 위치가 임의로 치환된 C4-C15시클로알킬알킬 라디칼, 하나 또는 두 위치가 임의로 치환된 C7-C20아르알킬 라디칼, 하나 또는 두 위치가 임의로 치환된 헤테로아릴-C1-C6알킬 라디칼, 임의로 치환된 아미노알킬 라디칼 또는 비페닐렌 라디칼에 의해 차단 및(또는) 부분적으로 불소화될 수 있으며,
R11은 불소 또는 염소 원자이고,
R17은 수소 원자 또는 부분 화학식 R17'-C(O)- (여기에서 R17'은 수소 원자 또는 탄소 원자수 8 이하의 탄화수소 라디칼임)의 라디칼이다.
단, 상기 식의 화합물에서,
11β-플루오로-7α-{5-[N-메틸-N-3-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸티오)-프로필아미노]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올,
7α-{5-[(2S)-2-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸티오메틸)-피롤리딘-1-일]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올,
7α-{5-[(2R)-2-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸티오메틸)-피롤리딘-1-일]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올,
11β-플루오로-7α-{5-[2-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸티오메틸)-피롤리딘-1-일]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올,
11β-플루오로-7α-{5-[N-메틸-N-3-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸티오)-프로필아미노]-펜틸}-3-히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온,
11β-플루오로-7α-{6-[N-메틸-N-3-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸티오)-프로필아미노]-헥실}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올,
11β-플루오로-7α-{5-[(2S)-2-(4-트리플루오로메틸페닐티오메틸)-피롤리딘-1-일]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올,
11β-플루오로-7α-{5-[(2S)-2-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸티오메틸)-피롤리딘-1-일]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올,
11β-플루오로-7α-{5-[(2S)-2-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜탄술피닐메틸)-피롤리딘-1-일]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올,
11β-플루오로-7α-{5-[(2S)-2-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜탄술포닐메틸)-피롤리딘-1-일]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올은 제외한다.
R3로서, 본 발명에 따른 7α-치환된 에스트라트리엔은 바람직하게는 수소 원자를 갖는다. 그러나 또한 히드록시기는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헵틸, 헥실 또는 옥틸과 같은 탄소 원자수 8 이하의 직쇄 또는 분지쇄의 포화 또는 불포화 탄화수소 라디칼로 에테르화 되거나 또는 R3'이 수소 원자 또는 탄소 원자수 8 이하의 탄화수소 라디칼 또는 페닐 라디칼인 아실 라디칼 R3'-C(O)-로 에스테르화 될 수 있다.
불소 원자는 R11치환체로 바람직하다.
수소 원자 또는 R17'이 수소 원자 또는 탄소원자수 8 이하의 탄화수소 라디칼인 부분 화학식 R17'-C(O)-의 라디칼은 치환체 R17일 수 있다. 수소 원자는 R17로 바람직하다. 예를 들면 탄화수소 라디칼은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헵틸, 헥실 또는 옥틸 라디칼일 수 있다.
본 발명에 따른 일반식 (I)의 화합물에 있어서, A는 직접 결합, 페닐렌 또는 벤질리덴 라디칼이고 마지막 경우에 메틸렌기는 스테로이드 골격의 탄소 원자 7에 결합된다.
본 발명의 용어 중 아릴 라디칼은 바람직하게는 페닐 라디칼, 1- 또는 2-나프틸 라디칼이고, 페닐 라디칼이 바람직하다. 명시적으로 다르게 표시하지 않았으면, 아릴은 또한 헤테로아릴 라디칼을 포함한다. 헤테로아릴 라디칼의 예로는 2-, 3- 또는 4-피리디닐 라디칼, 2- 또는 3-퓨릴 라디칼, 2- 또는 3-티에닐 라디칼, 2- 또는 3-피롤릴 라디칼, 2-, 4- 또는 5-이미다졸릴 라디칼, 피라지닐 라디칼, 2-, 4-, 또는 5-피리미디닐 라디칼 또는 3- 또는 4-피리다지닐 라디칼이 있다.
고리내에서, R20및 R31중의 아르알킬기들은 14 이하, 바람직하게는 6 내지 10개의 탄소 원자를 함유할 수 있고, 알킬 사슬중에서는 1 내지 8, 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유할 수 있다. 아르알킬 라디칼로서 예를 들면 벤질, 페닐에틸, 페닐프로필, 나프틸메틸 및 나프틸에틸이 적절하다.
헤테로알킬알킬 라디칼로는 예컨대 푸릴메틸, 티에닐에틸 및 프리딜프로필을 들 수 있다.
아르알킬 또는 헤테로아릴알킬 라디칼은 치환될 수 있다.
R20및 R21이 이들이 결합된 질소원자와 함께 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 또는 두 개의 추가의 헤테로 원자를 임의로 함유하고 5 또는 6 사슬 연결자와 함께 포화 또는 불포화 헤테로 고리를 이루는 경우 이는 특히 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린 또는 피페라진 고리이다.
아릴, 헤테로아릴, 아르알킬 및 헤테로아릴알킬 라디칼의 치환체로는 예컨대 트리플루오로메틸-, 펜타플루오로에틸-, 트리플루오로메틸티오-, 메톡시-, 에톡시-, 니트로-, 시아노-, 할로겐- (불소, 염소, 브롬, 요오드), 히드록시-, 아미노-, 모노(C1-8알킬)- 또는 디(C1-8알킬)아미노 (여기에서 두 알킬기들은 동일 또는 상이함 (아르알킬에 대해서는 위의 R20및 R30참조)) 또는 1-메톡시아세틸아미노 라디칼을 들 수 있다.
측쇄 중의 황원자는 단일 황 브리지 (술파이드), 술폰 또는 술폭사이드로 존재할 수 있다.
예컨대 본 발명에 따르면, 이하의 라디칼들은 측쇄 R7(A는 직접 결합임)일 수 있다:
화학식 -(CH2)s-Z-R20의 라디칼,
[여기에서 s는 3 내지 8의 정수, Z는 -NR21이고 R21은 C1-C3알킬기이며, R20은 수소 원자, C1-C9알킬기, 또는 -(CH2)m-CnF2n+1(여기에서 m 및 n은 서로 독립적으로 1 내지 8의 정수임), -(CH2)o-CH=CF-CpF2p+1(여기에서 o는 1, 2 또는 3이고 p는 2 내지 7의 정수임), -(CH2)m-O-(CH2)q-아릴 (여기에서 m은 위에서 정의한 바와 같고 q는 0, 1, 2 또는 3이며 아릴은 하나 또는 두 위치가 임의로 치환된 페닐 또는 헤테로아릴 라디칼임), -(CH2)m-O-(CH2)r-CnF2n+1(여기에서 m 및 n은 앞에서 정의한 바와 같고 r은 1 내지 5의 정수임) 중 하나임],
화학식 -(CH2)s-Z-R20의 라디칼,
[여기에서 s는 3 내지 8의 정수, Z는 -NR21이고 R21은 C1-C3알킬기이며, R20및 R21은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 또는 두 개의 추가의 헤테로원자들을 임의로 함유하고 5 또는 6개의 사슬 연결자와 함께 포화 또는 불포화 헤테로고리를 형성하고 임의로 치환됨],
화학식 -(CH2)s-Z-R20의 라디칼,
[여기에서 s는 3 내지 8의 정수, Z는 -SOx-이고 x는 0, 1 또는 2이며 여기에서 R20은 -(CH2)m-O-(CH2)r-CnF2n+1(여기에서 m 및 n은 앞에서 정의한 바와 같고 r은 1 내지 5의 정수임)].
특별한 측쇄로는
-(CH2)5N(CH3)(CH2)3C2F5,
-(CH2)5N(CH3)(CH2)6C2F5,
-(CH2)5N(CH3)(CH2)7C2F5,
-(CH2)5N(CH3)(CH2)8C2F5,
-(CH2)6N(CH3)(CH2)6C2F5,
-(CH2)6N(CH3)(CH2)7C2F5,
-(CH2)6N(CH3)(CH2)8C2F5,
-(CH2)5N(CH3)(CH2)2C4F9,
-(CH2)5N(CH3)(CH2)3C6F13,
-(CH2)5N(CH3)(CH2)3C8F17,
-(CH2)5N(CH3)(CH2)6C4F9,
-(CH2)5N(CH3)(CH2)6C6F13,
-(CH2)5N(CH3)(CH2)6C8F17,
-(CH2)5N(CH3)H,
-(CH2)5N(CH3)(CH2)9H,
-(CH2)5N(CH3)CH2CH=CF-C2F5,
-(CH2)5N(CH3)CH2CH=CF-C3F7,
-(CH2)5N(CH3)CH2CH=CF-C5F11,
-(CH2)5N(CH3)CH2CH=CF-C7F15,
-(CH2)5-1-피롤리디닐,
-(CH2)5N(CH3)(CH2)3O페닐,
-(CH2)5N(CH3)(CH2)3O벤질,
-(CH2)5N(CH3)(CH2)3O(CH2)3C2F5,
-(CH2)9S(CH2)3C2F5,
-(CH2)9SO(CH2)3C2F5,
-(CH2)9SO2(CH2)3C2F5,
-(CH2)5N(CH3)(CH2)3CH(CH3)2,
-(CH2)5N(CH3)(CH2)3-피리딜,
-(CH2)5N(CH3)(CH2)3-페닐,
-(CH2)5N(CH3)(CH2)2-p-톨릴,
-(CH2)5N(CH3)(CH2)2-p-에톡시페닐,
-(CH2)5N(CH3)(CH2)3-p-톨릴,
-(CH2)5N(CH3)(CH2)3-p-클로로페닐,
-(CH2)5N(CH3)(CH2)3-O-CH2-페닐,
-(CH2)5N(CH3)(CH2)2-O-p-Br-페닐,
-(CH2)5N(CH3)(CH2)2-O-p-CF3-페닐을 들 수 있다.
일반식 (I)의 특별한 화합물들은 실시예에 기재되어 있다.
일반식 (I)의 화합물들 외에, R7에 질소 원자가 포함되어 있는 경우 본 발명은 또한 생리적으로 적합한 이들의 유기 및 무기산 부가염, 부가염을 포함하여 일반식 (I)의 화합물을 함유하는 제약 조성물 및 의약 제조를 위한 이들의 용도에 관한 것이다.
생리적으로 적합한 염의 형성에 관해 당업자에게 공지된 바와 같이 무기 및 유기산은 산부가염의 형성에 적합하다. 산부가염으로서, 특히 염산염, 브롬산염, 아세트산염, 시트르산염, 옥살산염, 타르타르산염 및 메탄술폰산염을 들 수 있다.
일반식 (I)의 화합물들은 강한 항에스트로겐 활성을 갖는 화합물들이다.
본 발명에 따른 화합물들은 순수한 항에스트로겐제 이거나 또는 소위 부분 길항제 (즉, 타목시펜(tamoxifen) 또는 라록시펜(raloxifen)과 같이 부분적인 에스트로겐 활성을 갖는 항에스트로겐제)이다. 타목시펜과 대비하여 이들의 아고니스트성 에스트로겐 활성은 일반식 (I)이 부분적인 길항제인 경우 조직-선택적인 방식으로 발현된다. 특히, 아고니스트 작용은 골격, 심장 혈관계 및 중추 신경계 내에서 일어난다. 특히, 자궁 내에서는 아고니스트 작용이 전혀 일어나지 않거나 아주 미약하게 일어난다.
항에스트로겐 특성을 갖는 화합물들, 즉 에스트로겐에 대해 억제 작용을 갖는 물질들에 관해서는 이미 광범위하게 서술되어 왔다.
일반식 (I)의 화합물들과 구조적으로 가장 가까운 화합물로서, 유럽 특허 제 0 138 504 B1호에 공지되어 있는 스테로이드 유도체들을 고려할 수 있다. 7α-[9-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸술피닐)-n-노닐]-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올 (유럽특허 EP-A 0 138 504 호, 58면 penultimate 화합물)은 현재 호르몬-의존성 종양 (유방암)에 대한 임상 개발단계에 있으며 현재 가장 잘 알려진 화합물로서 가장 강한 항에스트로겐 활성을 갖는 이들 스테로이드 유도체 중 하나이다.
적어도 하나 이상의 기타 치환기들이 14-, 15- 또는 16-위치에 동시에 존재하는 경우 7α-측쇄를 갖는 스테로이드 골격을 갖는 성 스테로이드(sex steroid) 억제제를 함유하는 제약학적 조성물이 유럽특허 EP-A 0 376 576호의 요지이다.
항에스트로겐제로서 작용하고(또는) 에스트로겐 생합성을 억제하는 많은 수의 가장 다양한 화합물들 즉, 스테로이드로부터 유래하고 2-페닐인돌 골격을 갖는 것들은 국제특허 출원공개 제 WP 93/10741호에 개시되어 있다.
11β-페닐 라디칼을 갖는 기타 스테로이드성 항에스트로겐제들은 유럽특허 EP-A 0 384 842 및 EP-A 0 629 635호에 개시되어 있다.
본 발명에 따른 화합물들은 이미 언급한 7α-[9-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸술피닐)-n-노닐]-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올 및(또는) 그들의 부분적인 에스트로겐 작용으로 인해 7α-[9-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸술피닐)-n-노닐]-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올과 구별되는 화합물들보다 더욱 강력한 항에스트로겐 활성을 갖는 항에스트로겐제들이다.
본 발명에 따른 일반식 (I)의 화합물들은 유럽특허 제EP-A 0 138 504호 및 동 제EP-A 0 367 576호에 따른 공지된 스테로이드 유도체들과 비교시 추가의 11β-불소 원자에 의해 구별된다.
이러한 구조적인 변경은 본 발명에 따른 화합물들의 유리한 특성에 있어서 결정적으로 중요하다.
본 발명에 따른 화합물들의 항에스트로겐 작용은 문헌 [Demirpence, E.; Duchesne, M.-J.; Badia, E.; Gagne, D. and Pons, M. : MVLN Cells: A Bioluminescent MCF-7-Derived Cell Line to Study the Modulation of Estrogenic Activity; J. Steroid. Molec. Biol. Vol. 46, No. 3, 355-364 (1993) 및 Berry, M.; Metzger, D.; Chambon, P.: Role of the Two Activating Domains of the Estrogen Receptor in the Cell-type and Promoter-context Dependent Agonistic Activity of the Anti-estrogen 4-Hydroxytamoxifen; The EMBO Journal Vol. 9, 2811-2818 (1990)]의 활성화 전달 (transactivation) 평가로 결정하였다.
MVLN 세포를 정보 제공 유전자 Vit-TK-LUC로 안정한 방법으로 고정시켰다. 항에스트로겐 활성 강도는 에스트라디올 0.1 nM의 존재하에서 측정하였다.
신규 화합물들의 IC50값들은 나노몰 범위이다. MVLN 세포열 중에서 실시예 3 및 8의 화합물에 대해 이하의 IC50값들이 산출되었다 (위에 나타낸 참고 문헌들에 따라 시험을 수행함).
IC50[nM] IC50[nM]
화합물 MVLN HeLa
실시예 3 6.3 0.2
실시예 8 37 8
어린 쥐에 대한 자궁 성장 시험 (체내에서의 항에스트로겐 작용에 대한 시험) 또한 본 발명에 따른 화합물의 항에스트로겐 활성을 확인시켜준다. 이 시험은 아래와 같이 수행하였다.
새끼 쥐에서 자궁증식시험 (항에스트로겐 작용)
방법의 원리
설치류에서, 자궁은 체중(증식 및 물 보유 모두)이 증가함에 따라 에스트로겐의 투여에 반응한다. 이 증식은 항에스트로겐 작용을 갖는 화합물을 동시 투여함으로써 투여량에 의존하여 저해될 수 있다.
시험의 실행
동물:
투여량당 시험초기의 체중이 35 - 45g인 암컷 새끼쥐 5 - 6 마리.
제제 및 물질의 투여
경구투여를 위하여, 물질을 에탄올(E) 1부에 녹이고 낙화생유(EO) 9부를 보충하였다.
시험 배치(batch)
어미로부터 분리된 어린 쥐를 처리시작 하루전에 환경에 적응시키고 우리에 가둔 후 바로 먹이를 공급하였다. 이어서, 에스트라디올 벤조에이트(EB) 0.5μg을 사용하여 3 일간 매일 1회 처리하였다. EB는 항상 피하내 투여하였고, 시험물질은 경구투여하였다. 마지막 투여로부터 24시간후에 상기 동물의 체중을 재고, 치사시킨 다음 자궁을 분리해 내었다. 습윤 중량(적은 함량)을 준비된 자궁들로부터 결정하였다.
대조용
음성 대조용: 담체(E/EO), 0.2 ml/동물/일
양성 대조용: EB 0.5μg/0.1 ml/동물/일
평가
각 군에 대한 표준편차를 갖는 평균값(X + SD) 및 던넷트(Dunnett) 시험에서 대조군(EB)에서의 차이의 유의수준(p＜0.05)을 상대적인 기관의 중량(mg/체중 100g)으로부터 결정하였다. EB-대조용과 비교한 저해율(%)을 프로그램에 따라 계산하였다. 시험물질의 상대적 작용을 공-평방편차 분석 및 회귀분석으로 결정하였다.
쥐에서의 자궁효과발생 억제작용
실시예 화합물 0.3mg에서 자궁효과발생억제 작용(저해율 %)
3 68
8 0
본 발명의 목적상 순수한 항에스트로겐으로서는, 이하에서 기술하는 에스트로겐 작용에 관한 시험관 시험에서 아무런 작용을 나타내지 않거나, 가장 바람직하게는 단지 약간의 길항작용 즉, 에스트라디올 작용의 최대 20%까지의 길항작용을 나타내는 일반식 (I)의 화합물들을 고려할 수 있다.
부분적 에스트로겐 작용
순수한 항에스트로겐과 부분적 길항제 즉, 조직-선택적 에스트로겐간의 전이는 연속적이다. 약간의 길항작용을 갖는 화합물들도 또한 순수 항에스트로겐에 대하여 하기 언급한 적응증에 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물의 부분적 에스트로겐 작용을 상호활성화 분석법으로 결정하였다. 헬라 세포를 인간 에스트로겐 수용체 발현벡터(HEGO) 및 리포터 유전자 rPR-TK-CAT로 형질전환시켰다. 이 리포터 유전자는 TK-CAT 유전자 앞에 토끼의 프로게스테론 수용체 유전자의 "에스트로겐 반응성 요소"(+698/+729 부위)를 함유한다[Savouret, J. F.; Bailly, A.; Misrahi, M.; Rauch, C.; Redeuilh, G; Chauchereau, A.; Milgrom, E., 프로게스테론 수용체 유전자의 조절에 관여하는 호르몬 반응 인자의 특징화. EMBO J. 10, 1875-1883 (1991)].
에스트로겐 작용을 1μM의 농도에서 결정하였다.
부분적 에스트로겐 작용
실시예 화합물 rPR-TK 프로모터의 활성화(에스트라디올 %)*
3 -25
8 48
18 29
12 34
22 53
* 음성치는 대조군의 값보다 낮은 리포터 유전자 활성의 억제를 의미한다.
본 발명에 따른 화합물, 특히 이들이 순수한 항에스트로겐이라면 에스트로겐 의존성 질환, 예를 들면 유방암(타목시펜 내성 유방암의 2차 치료, 타목시펜 대신 유방암의 보조치료), 자궁내막암, 전립선암, 전립선 비대증, 무배란 불임증 및 흑색종의 치료에 적합하다.
이외에도, 일반식 (I)의 순수한 항에스트로겐은 EP 346 014 B1에 기재된, 에스트로겐 및 순수한 항에스트로겐을 함유하는 폐경기 또는 폐경후 여성의 선택적 에스트로겐 치료를 위하여, 구체적으로는 동시, 순차적 또는 별도의 사용을 위한 제품의 성분으로서 사용할 수 있다. 일반식 (I)의 화합물, 특히 순수한 항에스트로겐이 있는 경우, 항에스트로겐(경쟁적 프로게스테론 길항제)과 함께 호르몬 의존성 종양을 치료하기 위하여 사용할 수 있다(EP 310 542 A).
일반식 (I)의 화합물이 사용될 수 있는 다른 적응증에는 남성 모발 손실, 확산성 탈모증, 화학요법에 의하여 유발된 탈모증 및 다모증이 있다(Hye-Sun Oh 및 Robert C. Smart, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 93 (1996) 12525-12530).
그 밖에도, 일반식 (I)의 화합물은 자궁내막증 및 자궁내막종양의 치료를 위한 약제 제조에 사용할 수 있다.
일반식 (I)의 화합물은 또한 남여 출생 조절용 약학 조성물의 제조에 사용할 수 있다(남성 출생조절: DE-A 195 10 862.0).
조직-선택적 부분적 에스트로겐 활성을 갖는 일반식 (I)의 화합물은 주로 골조증의 치료 및 예방, 그리고 폐경전, 폐경기 및 폐경후의 치환 치료용(HRT= 호르몬 대체 치료법) 제제의 제조에 사용할 수 있다[Black, L.J.; Sato, M.; Rowley, E.R.; Magee, D.E.; Bekele, A; Williams, D.C.; Cullinan, G.J.; Bendele, R.; Kauffman, R.F.; Bensch, W.R.; Frolik, C.A.; Termine, J.D. 및 Bryant, H.U.: Raloxifene (LY 139481 HCl] 난소적출된 쥐에서 자궁비대 유발없이 뼈의 손실 방지 및 혈청의 콜레스테롤 감소, J. Clin. Invest. 93: 63-69, 1994).
본 발명은 또한 적어도 1종의 일반식 (I)의 화합물(또는 생리학적으로 상용가능한 그들의 유기 또는 무기 산부가 염)을 함유하는 약학 제제 및 약학 제제, 특히 에스트로겐 의존성 질환 및 종양을 치료하기 위한 제제 및 호르몬 대체 치료(HRT)용 약학 제제의 제조를 위한 이들 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화합물 및 산부가 염은 약학 조성물 및 제제의 제조에 적합하다. 유효성분으로서, 약학 조성물 및 약학 제제는 1종 이상의 본 발명에 따른 화합물 및 그들의 산부가 염, 임의로는 다른 약물학적으로 또는 약학적으로 활성인 물질과의 혼합물을 함유한다.
약학 제제는 공지된 방법에 의하여 제조되며, 통상적으로 사용되는 공지된 약학 보조제 및 다른 통상적으로 사용되는 담체 및 희석제가 사용될 수 있다.
담체 및 보조제로서는 예를 들면 하기 참고문헌에서 약학, 화장품 및 관련분야에서 보조제로서 추천되거나 언급된 것들이 적합하다. 상기 참고문헌으로서는 울만의 기술화학 백과사전(Ullman's Encyclopedia of Technical Chemistry, 4권(1953) 1-39면), 제약과학 저널(Journal of Pharmaceutical Science, 52권 (1963) 918면 이하), 제약 및 관련 분야용 보조제(Adjuvants for Pharmaceutics and related Fields, Czetsch-Lindenwald, Hilfsstoffe fur Pharmazie und angrenzende Gebiete 발행), Pharm. Ind.(제2호, 1961, 72면 이후), 약학, 화장품 및 관련분야용 보조제 사전(H.P. Fiedler, Cantor KG, Aulendorf in Wurttemberg 1971)이 있다.
본 발명의 화합물은 경구적으로 또는 비경구적으로, 예를들면, 복강내로, 근육내로, 피하내로 또는 경피내로 투여할 수 있다. 상기 화합물은 또한 조직내에 이식할 수도 있다. 투여되는 화합물의 양은 광범위내에서 변할 수 있으며, 임의의 유효량을 포함할 수 있다. 치료될 상태 및 투여 형태에 기하여, 투여되는 화합물의 양은 일일 체중 kg당 0.1-25 mg, 바람직하게는 0.5-5 mg이다. 사람에게는 이는 일일 5 내지 1250 mg의 투여량에 해당한다. 이는 특히 종양 치료시 사실이다.
경구투여용으로는 캡슐, 알약, 정제, 코팅된 정제등이 적합하다. 유효성분이외에도, 투약 단위는 약학적으로 상용가능한 담체, 예를 들면, 전분, 설탕, 소르비톨, 젤라틴, 윤활제, 실릭산, 활석등을 함유할 수 있다. 경구투여용 개체 투약 단위는 예를들면 유효성분을 5 내지 50 mg 함유할 수 있다.
유효성분의 양호한 생물학적 이용능을 얻기 위하여, 본 발명의 화합물은 또한 시클로덱스트린 포접체로도 제제화할 수 있다. 이 목적을 위하여, 상기 화합물을 α-, β- 또는 γ-시클로덱스트린 또는 그들의 유도체와 반응시킨다 (PCT/EP95/02656).
비경구 투여를 위해, 활성 성분을 생리적으로 적합한 희석제에 녹이거나 현탁시킨다. 희석제로는 가용화제, 계면활성제, 현탁제제 또는 유화제가 포함되거나 포함되지 않은 오일들이 매우 자주 사용된다. 오일의 예로는 올리브유, 땅콩유, 면실유, 콩기름, 피마자유 및 참기름 등이 있다.
일반식 (I)의 화합물들은 경구 투여를 위한 용액 형태로 제형화할 수 있고, 일반식 (I)의 활성 성분 이외에,
a) 제약상 적합한 오일 및(또는),
b) 제약상 적합한 친지성 계면활성제 및(또는),
c) 제약상 적합한 친수성 계면활성제 및(또는),
d) 제약상 적합한 수-혼화성 용매를 함유하는 용액으로 제형화 할 수 있다.
이와 관련하여, 국제특허 공개 제 WO 97/21440호를 참고한다.
또한 본 화합물은 이식제나 데포우 주사제(depot injection) 형태로 사용될 수 있고 이들은 활성 성분을 서서히 방출시키도록 제형화될 수 있다.
이식제는 불활성 물질로서, 예컨대 생분해성 고분자 또는 합성 실리콘 (예컨대 실리콘 검)을 포함할 수 있다. 나아가, 활성 성분은 예컨대 경피 투여용 패치에 포함될 수 있다.
화학식 I의 활성 화합물로 충진된 질내 시스템 (예, 질 고리) 또는 자궁내 시스템 (예, 페사리, 나선체)의 생산을 위해서는, 예컨대 실리콘 중합체, 에틸렌 비닐 아세테이트, 폴리에틸렌 또는 폴리프로필렌 등과 같은 다양한 중합체들이 적합하다.
본 발명의 화합물들은 아래 기술한 바와 같이 제조될 수 있다. 아래 실시예들을 사용하여 본 발명을 더 상세히 설명한다. 화학식 (I)의 다른 화합물들은 실시예에 기술된 것과 유사한 시약 및 유사한 방법을 사용하여 제조할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물의 R7측쇄를 만들기 위한 방법으로서 유럽특허 제EP 0,138,504 B1호에 기술된 측쇄 도입 및 측쇄 축적 방법이 특히 적당한 데, 여기에서는 시작 화합물로서 △6-노르테스토스테론 대신 그의 17-히드록시기가 아실화 되며, 11β-불소 화합물인 11β-불소-△6-안드로스테네디온을 사용할 수 있다. 17-케토 기의 환원은 그 후 단계에서 수행된다.
R31이 화학식 -C(O)R33의 라디칼인 화학식 (I)의 화합물은 당업자에 잘 알려진 방법을 사용하여 카르복실산 아미드의 케토 기를 리튬 알루미늄 하이드라이드 또는 유사한 환원제로 완전히 환원시킴으로써 R31이 -CH2-R33인 화합물로 전환시킬 수 있다.
측쇄의 티오 가교(thio bridge)는 과요오드산나트륨 (sodium periodate)를 사용하여 술폭사이드로 산화시킬 수 있고 (실시예 24 n); 술폰은 과산 (peracid) (예컨대, m-클로로퍼벤조산)을 산화제로 사용하여 술피드로부터 만들어 질 수 있다.
자유 히드록시 기의 에스테르화 및 에테르화 뿐만이 아니라 에스테르기의 비누화반응(saponification)도 각각의 경우에 유기 화학 분야에서의 확립된 방법에 따라 수행한다. 에스테르화 되거나 되지 않은 3- 및 17-히드록시 기의 다양한 반응성을 관찰하여 3,17-디에스테르를 3번 위치에서 선택적으로 절단하고, 3-히드록시-17-아실옥시 화합물을 추가로 3번 위치에서 특이적으로 관능화시킬 수 있으며, 3,17-디히드록시 화합물을 단지 3번 위치에서만 선택적으로 에스테르화 또는 에테르화 시키고, 이미 3번 위치에서 행한 바와 같이 17번 위치에 또 다른 라디칼을 선택적으로 도입하는 것이 가능하다.
또한 일반식 (I)의 화합물의 산 부가염은 표준의 방법에 따라 일반식 (I)의 화합물로부터 제조될 수 있다.
하기의 실시예들은 본 발명을 추가로 구체적으로 설명하기 위하여 사용된 것이다.
실시예 1
11β-플루오로-7α-{5-[메틸-(8,8,9,9,9-펜타플루오로-노닐)-아미노]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올
a) 11β-플루오르-에스트르-4-엔-3,17-디온
0 ℃에서 퍼플루오로부탄-1-술폰산 플루오라이드 4.6 ㎖을 100 ㎖ 톨루엔 중에 있는 5.0 g의 11α-히드록시-에스트르-4-엔-3,17-디온 및 7.3 ㎖의 1,8-디아자비시클로[5,4,0]운뎃-7-엔에 적가하였다. 30 분 후에, 그 용액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 염화나트륨 포화 용액으로 세척하며, 건조시킨 후 진공 하에서 증발시켜 농축하였다. 조 생성물을 헥산-에틸 아세테이트 구배를 사용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피 처리한 후, 융점이 173-174 ℃인 11β-플루오르-에스트르-4-엔-3,17-디온 3.8 g을 얻었다.
b) 11β-플루오로-3-메톡시-에스트라-3,5-디엔-17-온
11β-플루오르-에스트르-4-엔-3,17-디온 (7.8 g)을 40 ㎖의 2,2-디메톡시프로판 중에서 780 mg의 피리디늄-톨루엔-4-술포네이트와 함께 5 시간동안 80 ℃에서 교반하였다. 이어서, 트리에틸아민 1.5 ㎖을 가하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 염화나트륨 포화 용액으로 세척하였다. 메탄올에서 결정화한 후, 융점이 173 ℃인 11β-플루오로-3-메톡시-에스트라-3,5-디엔-17-온 5.3 g을 얻었다.
c) 11β-플루오르-에스트라-4,6-디엔-3,17-디온
5 ㎖의 10% 초산 나트륨 용액 및 2.5 g의 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인을 분량씩, 차례로 50 ㎖ DMF 중의 11β-플루오로-3-메톡시-에스트라-3,5-디엔-17-온 (5.0 g)에 0 ℃에서 가했다. 30분 뒤에, 아황산나트륨 2.3 g을 가하고 나서 리튬브로마이드 2.5 g 및 리튬카보네이트 2.0 g을 가하고 100 ℃에서 2 시간동안 교반하였다. 그 반응 혼합물을 얼음물에 넣어 교반하였다. 침전물을 흡입 여과하고, 에틸 아세테이트에 녹인 후, 물로 세척, 건조시킨 후 진공에서 증발시켜 농축하였다. 에틸 아세테이트에서 재결정 한 후, 융점 198 ℃의 11β-플루오르-에스트라-4,6-디엔-3,17-디온 3.6 g을 얻었다.
d) 11β-플루오로-7α-(5-t-부틸-디메틸실릴옥시펜틸)-에스트르-4-엔-3,17-디온
40 ㎖의 THF에 들어있는 마그네슘 (7.9 g)을 질소 분위기하에서 THF (260 ㎖) 중의 1-브로모-5-t-부틸-디메틸실릴옥시펜탄 (95.3 g) 용액과 반응시켜 [Tetrahedron Letters, 1982, 4147-4150] 그리냐드 시약을 만들었다. -30 ℃에서, 먼저 요오드화구리(I) (32 g)을, 그 후에는 THF (290 ㎖) 중의 11β-플루오르-에스트라-4,6-디엔-3,17-디온 (29 g)을 한 방울씩 가했다. 반응이 종결된 후, 20.4 ㎖의 빙초산과 혼합하고, 반응 혼합물을 얼음물에 넣어 교반하였다. 침전물을 흡입 여과하고, 에틸 아세테이트에 녹인 후, 물로 중성 세척하고 건조시켰다. 조 생성물을 헥산-에틸 아세테이트 구배를 사용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피 처리한 후, 11β-플루오로-7α-(5-t-부틸-디메틸실릴옥시펜틸)-에스트르-4-엔-3,17-디온 23.9 g을 거품 형태로 얻었다.
e) 11β-플루오로-7α-(5-히드록시펜틸)-에스트르-4-엔-3,17-디온
THF (115 ㎖) 중의 11β-플루오로-7α-(5-t-부틸-디메틸실릴옥시펜틸)-에스트르-4-엔-3,17-디온 (23.1 g) 용액 및 물 64 ㎖을 128 ㎖의 빙초산과 함께 50℃에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공 하에서 증발시켜 농축하고, 에틸 아세테이트에 채우고, 물로 세척하고 건조시켰다. 11β-플루오로-7α-(5-히드록시펜틸)-에스트르-4-엔-3,17-디온 20.4g을 거품 형태로 얻었다.
f) 7α-(5-브로모펜틸)-11β-플루오르-에스트르-4-엔-3,17-디온
디클로로메탄 (330 ㎖) 중의 11β-플루오로-7α-(5-히드록시펜틸)-에스트르-4-엔-3,17-디온 (33 g) 용액을 28.9 g의 트리페닐포스핀 및 36.7 g의 카본 테트라브로마이드와 -5℃에서 혼합하고 0.5 시간 동안 교반하였다. 이어서, 디클로로메탄을 가하고, 물, 중탄산나트륨 포화 용액 및 식염(common salt) 용액으로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조 시키고 진공 하에서 증발시켜 농축하였다. 이어서, 조 생성물을 헥산-에틸 아세테이트 구배를 사용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피 처리한 후, 융점이 75-76℃인 7α-(5-브로모펜틸)-11β-플루오르-에스트르-4-엔-3,17-디온 28.5 g을 거품 형태로 얻었다.
g) 7α-(5-브로모펜틸)-11β-플루오로-3-히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온
브롬화구리(II) 17.0 g을 80℃에서 아세토니트릴 (190 ㎖) 중에 있는 7α-(5-브로모펜틸)-11β-플루오르-에스트르-4-엔-3,17-디온 (27.8 g)에 가했다. 8 시간 뒤에, 그 반응 혼합물을 물에 넣어 교반하고, 에틸 아세테이트로 3회, 염화 암모늄으로 2회 추출하고, 중탄산나트륨 및 식염으로 세척하고, 건조시키고 진공하에서 증발시켜 농축하였다. 조 생성물을 헥산-에틸 아세테이트 구배를 사용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피 처리한 후, 융점이 178℃인 7α-(5-브로모펜틸)-11β-플루오로-3-히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온 20.4 g을 무색의 결정으로 얻었다.
h) 7α-(5-브로모펜틸)-11β-플루오르-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올
에탄올 90 ㎖, 물 36 ㎖ 및 테트라히드로푸란 (162 ㎖) 중의 7α-(5-브로모펜틸)-11β-플루오로-3-히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온 (16.2 g) 용액을 0℃에서 4.7 g의 수소화붕소나트륨과 조금씩 혼합하고 0 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, 이것을 물에 가하고 에틸 아세테이트로 4회 추출하고, 물 및 식염 용액으로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시킨 후 진공 하에서 증발시켜 농축하였다. 조 생성물 17.1 g을 얻었다. 이것을 헥산-에틸 아세테이트 구배를 사용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피 처리한 후, 순수한 7α-(5-브로모펜틸)-11β-플루오르-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올 15.6 g을 얻었다.
i) 11β-플루오로-7α-[5-(메틸-아미노)-펜틸]-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올
디메틸포름아미드 20 ㎖ 중의 7α-(5-브로모펜틸)-11β-플루오르-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올 2 g의 용액을 80℃에서 3.5시간 동안 40% 수성 메틸아민 용액 8 ㎖와 함께 교반하였다. 이어서 물에 첨가하고, 에틸아세테이트로 3번 추출하고, 물 및 식염 용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고 진공에서 증발시켜 농축하였다. 11β-플루오로-7α-[5-(메틸-아미노)-펜틸]-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올 1.77 g을 얻었다.
j) 11β-플루오로-7α-{5-[메틸-(8,8,9,9,9-펜타플루오로-노닐)-아미노]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올
디메틸포름아미드 18 ㎖ 중 11β-플루오로-7α-[5-(메틸-아미노)-펜틸]-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올 1.77g의 용액을 80℃의 중탕 온도에서 1시간 동안 8,8,9,9,9-펜타플루오로-노닐토실레이트 1.4 g과 함께 교반하였다. 이어서 물에 첨가하고, 에틸아세테이트로 3번 추출하고, 물 및 식염 용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공에서 증발시켜 농축하고 실리카겔 상에서 디클로로메탄/메탄올로 크로마토그래피 처리하였다. 11β-플루오로-7α-{5-[메틸-(8,8,9,9,9-펜타플루오로-노닐)-아미노]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올을 융점이 110℃인 결정 형태로 얻었다.
출발 화합물의 제조:
8,8,9,9,9-펜타플루오로-노닐토실레이트
a) 4-벤질옥시-부탄-1-올
수소화나트륨 (60%) 42 g을 실온에서 무수 DMF 900 ㎖에 나누어 가했다. 무수 DMF 450 ㎖ 중의 1,4-부탄디올 88.6 ㎖를 내부 온도가 -15℃를 초과하지 않는 방식으로 -20℃로 냉각된 현탁액에 적가하였다. 첨가가 완결된 후, 무수 DMF 870 ㎖ 중 벤질 브로마이드 121 ㎖의 용액을 재빨리 적가하고, 이어서 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응을 물 315 ㎖를 조심스럽게 첨가함으로써 완결하였다. 반응 마무리를 위해, 반응 혼합물을 물 1.5 ℓ내에서 교반하고 각각의 경우에서 에테르 1 ℓ로 3번 추출하였다. 에테르 상을 합하고, 물로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 진공에서 증발시켜 농축하였다. 헥산-에틸 아세테이트 구배로 실리카겔 상에서 크로마토그래피 처리하여 오일 형태로 4-벤질옥시-부탄-1-올 105 g을 얻었다.
b) 4-벤질옥시-1-브로모-부탄
테트라브로모메탄 239 g을 -15℃로 냉각된 염화메틸렌 1 ℓ 중의 4-벤질옥시-부탄-1-올 105 g 및 트리페닐포스핀 191 g의 용액에 나누어 가하고, 첨가가 완결된 후, 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 증발시켜 농축한 후, 실리카겔 상에서 헥산-에틸 아세테이트 구배를 사용하여 크로마토그래피로 정제하였다. 4-벤질옥시-1-브로모-부탄 133 g을 오일 형태로 얻었다.
c) 1-벤질옥시-8,8,9,9,9-펜타플루오로-노난
우선 실온에서, 무수 THF 20 ㎖ 중의 4-벤질옥시-1-브로모-부탄 20 g의 10% 용액을 무수 THF 58 ㎖ 중 마그네슘 칩 2.23 g의 현탁액에 첨가하였다. 반응이 시작된 후 (이는 요오드를 첨가함으로써 개시시킬 수 있음), 잔사 용액을 내부 온도가 40℃로 유지되는 방식으로 적가하였다. 첨가가 완결된 후 실온에서 1시간 더 교반하고, 과잉의 마그네슘으로부터 용액을 기울여 따라내고 적가 깔때기(dropping funnel)로 옮긴다. 상기 용액을 0℃에서 무수 THF 58 ㎖ 중의 염화구리(II) 555 mg 및 염화리튬 350 mg의 용액에 무수 THF 97 ㎖ 중 1,1,1,2,2-펜타플루오로-5-아이오도-펜탄 21 g으로 구성된 용액과 동시에 적가하였다. 실온에서 1시간 더 교반하고, 이어서 반응 혼합물을 암모늄 클로라이드 포화 용액중에서 교반하고, 에테르로 3번 추출하고, 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고 진공에서 증발시켜 농축하였다. 헥산-에틸 아세테이트 구배로 실리카겔 상에서 정제용 컬럼 크로마토그래피 처리하여 거의 정제된 1-벤질옥시-8,8,9,9,9-펜타플루오로-노난 22 g을 오일 형태로 얻었다.
d) 8,8,9,9,9-펜타플루오로-노난-1-올
1-벤질옥시-8,8,9,9,9-펜타플루오로-노난 16 g을 무수 염화메틸렌 700 ㎖에 녹이고, 0℃에서 N,N-디메틸아닐린 18.4 ㎖와 혼합하고 5분 동안 교반하였다. 이어서 알루미늄 트리클로라이드 26.4 g을 나누어 첨가하고, 반응 혼합물을 50℃로 45분 동안 가열하였다. 반응 마무리를 위하여 상기 배치를 실온에 이르도록 방치하고, 2N 염산중에서 교반하고, 염화메틸렌로 3번 추출하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 진공에서 증발시켜 농축하였다. 조생성물을 헥산-에틸 아세테이트 구배로 실리카 겔상에서 크로마토그래피 처리하였다. 8,8,9,9,9-펜타플루오로-노난-1-올 8.6 g을 오일 형태로 얻었다.
e) 8,8,9,9,9-펜타플루오로-노닐토실레이트
8,8,9,9,9-펜타플루오로-노난-1-올 3.0 g을 무수 피리딘 26 ㎖에 녹이고, p-톨루엔술포닐 클로라이드 3.1 g을 0℃에서 가하고 냉각 조건에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 물에 첨가하고, 에테르로 3번 추출하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 진공에서 증발시켜 농축하였다. 헥산-에틸 아세테이트 구배로 실리카겔 상에서 정제용 컬럼 크로마토그래피 처리하여 투명한 오일 형태로 8,8,9,9,9-펜타플루오로-노닐토실레이트 4.1 g을 얻었다.
9,9,10,10,10-펜타플루오로-데실토실레이트
a) 5-벤질옥시-펜탄-1-올
수소화나트륨 (60%) 31.5 g을 실온에서 무수 DMF 900 ㎖에 나누어서 가했다. 무수 DMF 450 ㎖ 중의 1,5-펜탄디올 104.8 ㎖를 내부 온도가 -15℃를 초과하지 않는 방식으로 -20℃로 냉각된 현탁액에 적가하였다. 첨가가 완결된 후, 무수 DMF 870 ㎖ 중의 벤질 브로마이드 121 ㎖의 용액을 재빨리 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 물 315 ㎖를 조심스럽게 첨가함으로써 반응을 완결하였다. 반응 마무리를 위해, 반응 혼합물을 물 1.5 ℓ 중에서 교반하고 각각의 경우에서 에테르 1 ℓ로 3번 추출하였다. 에테르 상을 합하고, 물로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 진공에서 증발시켜 농축하였다. 헥산-에틸 아세테이트 구배로 실리카겔 상에서 크로마토그래피 처리하여 오일 형태로 5-벤질옥시-펜탄-1-올 85 g을 얻었다.
b) 5-벤질옥시-1-브로모-펜탄
테트라브로모메탄 179 g을 -15℃로 냉각된 염화메틸렌 720 ㎖ 중의 5-벤질옥시-펜탄-1-올 85 g 및 트리페닐포스핀 143 g의 용액에 나누어 가하고, 첨가가 완결된 후 0℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 증발시켜 농축한 후, 실리카겔 상에서 헥산-염화메틸렌 구배를 사용하여 크로마토그래피로 정제하였다. 5-벤질옥시-1-브로로-펜탄 71 g을 오일 형태로 얻었다.
c) 1-벤질옥시-9,9,10,10,10-펜타플루오로-데칸
우선 실온에서, 무수 THF 20 ㎖ 중의 5-벤질옥시-1-브로모-펜탄 21.1 g의 10% 용액을 무수 THF 58 ㎖ 중 마그네슘 칩 2.23 g의 현탁액에 첨가하였다. 반응이 시작된 후 (요오드를 첨가함으로써 개시시킬 수 있음), 잔사 용액을 내부 온도가 40℃로 유지되는 방식으로 적가하였다. 첨가가 완결된 후 실온에서 1시간 더 교반하고, 과잉의 마그네슘으로부터 용액을 기울여 따라내어 적가 깔때기로 옮긴다. 이 용액을 0℃에서 무수 THF 58 ㎖ 중의 염화구리(II) 555 mg 및 염화리튬 350 mg의 용액에 무수 THF 97 ㎖ 중의 1,1,1,2,2-펜타플루오르-5-아이오도-펜탄 21 g의 용액과 동시에 적가하였다. 실온에서 1시간 더 교반하고, 반응 혼합물을 포화 암모늄 클로라이드 용액 중에서 교반하고, 에테르로 3번 추출하고, 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고 진공에서 증발시켜 농축하였다. 조 생성물 26.8 g을 얻고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
d) 9,9,10,10,10-펜타플루오로-데칸-1-올
1-벤질옥시-9,9,10,10,10-펜타플루오로-데칸 26 g을 무수 염화메틸렌 1000 ㎖에 녹이고, 0℃에서 N,N-디메틸아닐린 28.9 ㎖와 혼합하고 5분 동안 교반하였다. 이어서 알루미늄 트리클로라이드 41.1 g을 나누어 첨가하고, 반응 혼합물을 50℃로 45분 동안 가열하였다. 반응 마무리를 위하여, 상기 배치를 실온에 이르도록 방치하고, 2N 염산 중에서 교반하고, 염화메틸렌로 3번 추출하고, 유기층을 식염 용액으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 진공에서 증발시켜 농축하였다. 조 생성물을 헥산-에틸 아세테이트 구배로 실리카 겔상에서 크로마토그래피 처리하였다. 9,9,10,10,10-펜타플루오로-데칸-1-올 7.8 g을 오일 형태로 얻었다.
e) 9,9,10,10,10-펜타플루오로-데실토실레이트
9,9,10,10,10-펜타플루오로-데칸-1-올 1.0 g을 무수 피리딘 8 ㎖에 녹이고, p-톨루엔술포닐 클로라이드 985 mg을 0℃에서 첨가하고 냉각 조건에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 물에 가하고, 에테르로 3번 추출하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 진공에서 증발시켜 농축하였다. 헥산-에틸 아세테이트 구배로 실리카겔 상에서 정제용 컬럼 크로마토그래피 처리하여 오일 형태로 9,9,10,10,10-펜타플루오로-데실토실레이트 1.5 g을 얻었다.
N-메틸-[3-(4,4,5,5,5-펜타플루오로-펜틸티오)-프로필]-아민
a) 3-아이오도프로필-4,4,5,5,5-펜타플루오로-펜틸 술파이드
에틸메틸케톤 500 ㎖ 중의 3-클로로프로필-4,4,5,5,5-펜타플루오로-펜틸술파이드 22.8 g의 용액을 질소 분위기하 100℃의 중탕 온도에서 5시간 동안 요오드화나트륨 40 g과 함께 교반하였다. 이어서 진공에서 건조 상태로 증발시키고, 물에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 3번 추출하고, 중성으로 세척하고 황산나트륨으로 건조시키고 진공에서 증발시켜 농축하였다. 3-아이오도프로필-4,4,5,5,5-펜타플루오로-펜틸 술파이드 30.6 g을 얻었다.
b) N-메틸-[3-(4,4,5,5,5-펜타플루오로-펜틸티오)-프로필]-아민
-78℃의 중탕 온도에서 무수 테트라히드로푸란 200 ㎖ 중의 3-아이오도프로필-4,4,5,5,5-펜타플루오로-펜틸술피드 30.6 g의 용액 중에서 45 g의 메틸아민을 축합시키고, 가압 반응기 중에서 실온에서 1.5 시간 및 60℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 상기 반응기를 개봉하기 위하여 실온까지 밤새 냉각시킨 후 -78℃로 냉각시켰다. 이어서, 반응기가 실온에 이르도록 방치하고, 과량의 메틸아민을 증발시킨 후, 상기 반응 생성물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 세척하여 중화시킨 후, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 중에서 증발시켜 농축시키고 디클로로메탄/메탄올을 사용하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하였다. N-메틸-[3-(4,4,5,5,5-펜타플루오로-펜틸티오)-프로필]-아민 15.7g을 오일 형태로 얻었다.
N-메틸-[3-(4,4,5,5,5-펜타플루오로-펜탄술포닐)-프로필]-아민
a) 3-클로로프로필-4,4,5,5,5-펜타플루오로-펜탄술폰
230 ㎖의 클로로포름 중의 3-클로로프로필-4,4,5,5,5-펜타플루오로-펜틸술피드 23 g의 용액을 0℃에서 41.8 g의 70% m-클로로퍼벤조산과 분획씩 혼합하고 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 아황산수소나트륨, 탄산수소나트륨 및 식염 용액으로 세척한 후, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 중에서 증발시켜 농축하였다. 23.8 g의 순수한 3-클로로프로필-4,4,5,5,5-펜타플루오로-펜탄술폰을 융점이 74-76℃인 결정 형태로 얻었다.
b) 3-아이오도프로필-4,4,5,5,5-펜타플루오로-펜탄술폰
500 ㎖의 에틸메틸케톤 중의 3-클로로프로필-4,4,5,5,5-펜타플루오로-펜탄술폰 23.5 g의 용액을 질소 분위기하의 100℃의 중탕 온도에서 40 g의 요오드화나트륨과 함께 5 시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기 반응물을 진공 중에서 증발시켜 건조 상태가 되게한 후, 물을 가하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출한 후, 세척하여 중화시키고, 황산나트륨으로 건조시키고 진공에서 증발시켜 농축시켰다. 30.6 g의 3-아이오도프로필-4,4,5,5,5-펜타플루오로-펜탄술폰을 융점이 88-89℃인 결정 형태로 얻었다.
c) N-메틸-[3-(4,4,5,5,5-펜타플루오로-펜탄술포닐)-프로필]-아민
-78℃의 중탕 온도에서 200 ㎖의 무수 테트라히드로푸란 중의 3-아이오도프로필-4,4,5,5,5-펜타플루오로-펜탄술폰 23.5 g의 용액을 44 g의 메틸아민과 축합시키고, 가압 반응기 중에서 실온에서 1.5 시간 및 60℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응기를 개봉하기 위하여 실온까지 밤새 냉각시킨 후 -78℃로 냉각시켰다. 이어서, 반응기가 실온에 이르도록 방치하고, 과량의 메틸아민을 증발시킨 후, 에틸 아세테이트로 희석하고, 세척하여 중성화시킨 후, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 중에서 증발시켜 농축하고 디클로로메탄/메탄올을 사용하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하였다. 융점이 55-57℃인 N-메틸-[3-(4,4,5,5,5-펜타플루오로-펜탄술포닐)-프로필]-아민 14.8g을 오일 형태로 얻었다.
1-브로모-5-t-부틸디메틸실릴옥시펜탄
a) 5-브로모-1-펜탄올
1.6 ℓ의 메탄올 중의 5-브로모펜틸아세테이드 50 g의 용액에 50 ㎖의 진한 황산을 적가하고, 상기 혼합물을 실온에서 30 시간 동안 교반하였다. 상기 메탄올을 진공 중에서 제거하고, 잔류물을 디에틸 에테르 중에 채우고, 포화된 식염 용액으로 세척하여 중화시키고, 황산나트륨으로 건조시킨 후 증발시켜 농축하였다. 28 g의 5-브로모-1-펜탄올을 조생성물로서 얻었다.
b) 1-브로모-5-t-부틸디메틸실릴옥시펜탄
144 ㎖의 테트라히드로푸란 중의 조 5-브로모-1-펜탄올 28 g의 용액을 24 g의 이미다졸과 함께 혼합하였다. 이어서, 46 ㎖의 테트라히드로푸란 중의 t-부틸디메틸클로로실란 30.3 g의 용액을 적가하고 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물에 붓고, 디에틸 에테르로 진탕하여 추출한 후, 유기층을 물로 4회 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨 후, 증발시켜 농축하였다. 상기 조 생성물을 헥산/디에틸 에테르를 사용하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하였다. 표제 화합물 42 g을 무색 액체 형태로 얻었다.
실시예 2
11β-플루오로-7α-{5-[메틸-노닐-아미노]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올
a) 7α-(5-클로로펜틸)-11β-플루오르-에스트르-4-엔-3,17-디온
우선, 질소 분위기하에서 100 ㎖의 THF 중의 마그네슘 조각 7.2 g의 현탁액에 300 ㎖의 THF 중의 1-브로모-5-클로로펜탄 39 ㎖의 용액 20%를 가했다. 반응이 개시(요오드와 디브로모메탄을 가하여 개시시킬 수 있음)된 후에, 잔류 용액을 내부 온도가 35℃를 초과하지 않도록 적가하였다. 두 번째 플라스크에서, 0℃에서 130 ㎖의 THF 중의 요오드화구리(I) 28.1 g의 현탁액에 51.2 g의 브롬화리튬을 가했다 (이에 의하여 내부 온도가 40℃로 상승). 냉각시키지 않고, 49.4 ㎖의 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라히드로-(1H)-피리미딘-2-온을 가하고 40℃에서 15분 동안 교반하였다. 투명한 용액이 얻어지면, 이를 그리냐드 용액에 적가하고 -50℃로 냉각하였다. 이어서, -30℃에서 15분간 더 교반하고 -70℃에서 260 ㎖의 THF 중의 11β-플루오르-에스트라-4,6-디엔-3,17-디온 25 g의 용액, 26 ㎖의 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라히드로-(1H)-피리미딘-2-온 및 59 ㎖의 트리메틸클로로실란을 내부 온도가 -65℃를 초과하지 않도록 적가하였다. 상기 반응물을 냉각 조건하에서 30 분간 교반 후에, 34.7 ㎖의 빙초산을 적가하고, 냉각 중탕을 제거한 후 실온에서 1 시간 더 교반하였다. 반응 마무리를 위하여, 반응 혼합물을 1.5 ℓ의 물에 가하고, 동일한 양의 에틸 아세테이트로 희석시킨 후, 셀라이트를 통하여 침전물을 분리하고, 에틸 아세테이트로 다시 세척한 후, 수층을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 탄산수소나트륨 및 식염 용액으로 세척한 후, 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공 중에서 증발시켜 농축하였다. 조 생성물을 헥산-에틸 아세테이트 구배를 사용하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 22.1 g의 7α-(5-클로로펜틸)-11β-플루오르-에스트르-4-엔-3,17-디온을 얻었다.
b) 7α-(5-클로로펜틸)-11β-플루오로-3-히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17온
95 ㎖의 무수 아세토니트릴 중의 4.9 g의 브롬화리튬 및 25.4 g의 브롬화구리(II)를 80℃에서 160 ㎖의 무수 아세토니트릴 중의 7α-(5-클로로펜틸)-11β-플루오르-에스트르-4-엔-3,17-디온 22.1 g에 가했다. 20 분 경과 후, 상기 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 탄산수소나트륨 포화 용액 200 ㎖를 적가하였다. 이어서, 상기 용액을 750 ㎖의 물에 교반하면서 가하고, 2N 염산으로 pH를 6으로 조절한 후, 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 식염 용액으로 세척한 후, 황산마그네슘으로 건조시키고 진공 중에서 증발시켜 농축하였다. 헥산-에틸 아세테이트 구배를 사용하는 실리카겔 크로마토그래피로 조 생성물을 정제하여 14.7g의 7α-(5-클로로펜틸)-11β-플루오로-3-히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온을 얻었다.
c) 11β-플루오로-3-히드록시-7α-(5-아이오도펜틸)-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온
80 ㎖의 에틸메틸케톤 중에 5.0 g의 7α-(5-클로로펜틸)-11β-플루오로-3-히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온을 용해시키고, 요오드화나트륨 5.7 g과 혼합한 후 90℃의 중탕 온도에서 밤새 교반하였다. 반응 마무리를 위하여, 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물에 교반하면서 가한 후, 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 식염 용액으로 세척한 후, 황산마그네슘으로 건조시키고 진공 중에서 증발시켜 농축하였다. 6.8 g의 11β-플루오로-3-히드록시-7α-(5-아이오도펜틸)-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온을 조 생성물로서 얻고, 이를 더 이상 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
d) 11β-플루오로-3-히드록시-7α-[5-(메틸-아미노)-펜틸]-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온
무수 테트라히드로푸란 35 ㎖ 중의 11β-플루오로-3-히드록시-7α-(5-아이오도펜틸)-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온 6.8 g의 용액 중에서 5.1 g의 메틸아민을 -78℃에서 축합하고, 이를 가압 반응기 중에서 실온에서 밤새 교반하였다. -20℃에서 가압 반응기를 개봉한 후, 실온에 이르도록 방치하여 과량의 메틸아민이 증발하여 제거되게 하였다. 이어서, 상기 반응 용액을 탄산수소나트륨 포화 용액에 가하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출한 후, 황산마그네슘으로 건조시키고 진공 중에서 증발시켜 농축하였다. 6.7 g의 11β-플루오로-3-히드록시-7α-[5-(메틸-아미노)-펜틸]-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온을 조생성물로서 얻었다.
e) 11β-플루오로-3-히드록시-7α-{5-[메틸-노닐-아미노]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온
526 mg의 11β-플루오로-3-히드록시-7α-[5-(메틸-아미노)-펜틸]-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온 및 127 mg의 아이오도노난을 5 ㎖의 무수 DMF 중에 용해시키고 100℃의 중탕 온도에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 마무리를 위하여, 상기 뱃치를 반-포화된 탄산수소나트륨 용액에 가하고, 염화메틸렌로 3회 추출한 후, 황산마그네슘으로 건조시키고 진공 중에서 증발시켜 농축하였다. 정제용(preparative) 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 85 mg의 11β-플루오로-3-히드록시-7α-{5-[메틸-노닐-아미노]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온을 거품 형태로 얻었다.
f) 11β-플루오로-7α-{5-[메틸-노닐-아미노]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올
3 ㎖의 메탄올 중에 85 mg의 11β-플루오로-3-히드록시-7α-{5-[메틸-노닐-아미노]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온을 용해시키고 25 mg의 수소화붕소나트륨과 혼합하였다. 실온에서 30 분간 교반한 후에, 상기 용매의 대부분을 진공중에서 제거하고, 잔류물을 식염 용액과 혼합한 후, 염화메틸렌로 3회 추출하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 진공 중에서 증발시켜 농축하였다. 염화메틸렌/메탄올(9:1) + 0.5% 트리에틸렌아민을 이동상 용매로 사용하는 정제용 박막 크로마토그래피로 정제하여 33 mg의 11β-플루오로-7α-{5-[메틸-노닐-아미노]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디온을 거품 형태로 얻었다.
실시예 3
11β-플루오로-7α-{5-[메틸-(9,9,10,10,10-펜타플루오로-데실)-아미노]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올
a) 11β-플루오로-3-히드록시-7α-{5-[메틸-(9,9,10,10,10-펜타플루오로-데실)-아미노]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온
3 ㎖의 디메틸포름아미드 중의 11β-플루오로-3-히드록시-7α-[5-(메틸-아미노)-펜틸]-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온 260 mg 용액을 9,9,10,10,10-펜타플루오로데실토실레이트 180 mg과 함께 100℃ 중탕 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 이를 중탄산나트륨 반-포화 용액에 가하고, 염화메틸렌으로 3회 추출하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 진공 증발에 의해 농축하여 실리카겔 상에서 디클로로메탄/메탄올/트리에틸아민으로 크로마토그래피 처리하였다. 92 mg의 11β-플루오로-3-히드록시-7α-{5-[메틸-(9,9,10,10,10-펜타플루오로-데실)-아미노]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온을 거품 형태로 얻었다. [α]D= +48°(클로로포름 중 c = 1.0).
b) 11β-플루오로-7α-{5-[메틸-(9,9,10,10,10-펜타플루오로-데실)-아미노]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올
92 mg의 11β-플루오로-3-히드록시-7α-{5-[메틸-(9,9,10,10,10-펜타플루오로-데실)-아미노]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온을 2 ㎖의 메탄올 중에 용해시키고 23 mg의 수소화붕소나트륨과 혼합하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 용매를 진공에서 대부분 제거하고, 잔류물을 식염 용액과 혼합, 염화메틸렌으로 3회 추출, 황산마그네슘으로 건조 및 진공 증발시켜 농축하였다. 정제용 박층 크로마토그래피에서 이동상 용매로서 염화메틸렌/메탄올 = 9/1 을 사용하여 42 mg의 11β-플루오로-7α-{5-[메틸-(9,9,10,10,10-펜타플루오로-데실)-아미노]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올을 거품 형태로 얻었다. [α]D= +44°(클로로포름 중 c = 1.0).
실시예 4
11β-플루오로-7α-{6-[메틸-(8,8,9,9,9-펜타플루오로-노닐)-아미노]-헥실}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올
a) 7α-(6-클로로헥실)-11β-플루오르-에스트르-4-엔-3,17-디온
THF 270 ㎖ 중의 1-브로모-6-클로로헥산 41 ㎖ 용액의 처음 30 ㎖를 질소 분위기하에서 THF 100 ㎖ 중의 6.8 g의 마그네슘 칩의 현탁액에 가했다. 반응이 시작된 후, 내부 온도가 35℃를 초과하지 않게 하는 방식으로 나머지 용액을 적가하였다. 두번째 플라스크에서, 48.1 g의 브롬화리튬을 0℃에서 120 ㎖의 THF 중의 26.4 g의 요오드화구리(I) 현탁액에 가하여 내부 온도가 40℃로 상승하도록 하였다. 냉각하지 않고, 46.4 ㎖의 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라히드로-(1H)-피리미딘-2-온을 첨가하고 40℃에서 30분간 교반하였다. 투명한 용액을 얻고, 이를 -40℃로 냉각된 그리냐드 용액에 적가하였다. 이어서, -30℃에서 30분간 더 교반하고, 내부 온도가 -40℃를 초과하지 않는 방식으로 230 ㎖의 THF 중의 23.5 g의 11β-플루오르-에스트라-4,6-디엔-3,17-디온 용액, 24.6 ㎖의 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라히드로-(1H)-피리미딘-2-온 및 55 ㎖의 트리메틸클로로실란과 함께 -50℃에서 한 방울씩 가해 혼합하였다. 저온 조건 하에서 1 시간 동안 교반한 후, 32 ㎖의 빙초산을 적가하고 냉각 중탕을 제거하고 실온에서 1시간 더 교반하였다. 반응 마무리를 위해, 반응 혼합물을 1.5 ℓ의 물에 가하고 동일한 양의 에틸 아세테이트로 희석하고 침전을 셀라이트(Celite)로 밤새 분리하고 에틸 아세테이트로 재세척하고 수층을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고 중탄산나트륨 및 식염 용액으로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조시킨 다음 진공 증발시켜 농축하였다. 조 생성물을 실리카겔 상에서 헥산-에틸 아세테이트 구배로 크로마토그래피 처리하여 25.2 g의 7α-(6-클로로헥실)-11β-플루오르-에스트르-4-엔-3,17-디온을 얻었다.
b) 7α-(6-클로로헥실)-11β-플루오로-3-히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온
무수 아세토니트릴 105 ㎖ 중의 브롬화구리(II) 28.1 g 및 브롬화리튬 5.4 g을 80℃에서 175 ㎖의 무수 아세토니트릴 중의 7α-(6-클로로헥실)-11β-플루오르-에스트르-4-엔-3,17-디온 25.2 g에 가했다. 15분 후, 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고, 250 ㎖의 중탄산나트륨 포화 용액을 적가하였다. 이어서, 용액을 1 ℓ의 물 중에서 교반하고 2 N 염산으로 pH를 6으로 조정하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 통상적인 염 용액으로 세척한 다음 황산 마그네슘으로 건조하고 진공 증발시켜 농축하였다. 조 생성물을 실리카겔 상에서 헥산-에틸 아세테이트 구배로 크로마토그래피 처리하여 5.7 g의 7α-(6-클로로헥실)-11β-플루오로-3-히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온을 거품 형태로 얻었다.
c) 11β-플루오로-3-히드록시-7α-(6-요오도헥실)-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온
7α-(6-클로로헥실)-11β-플루오로-3-히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온 2.7 g을 40 ㎖의 에틸메틸케톤 중에 용해시키고, 3.0 g의 요오드화나트륨과 혼합하고 90℃ 중탕 온도에서 밤새 교반하였다. 반응 마무리를 위하여, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물 중으로 교반하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 통상적인 염 용액으로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조하고 진공 증발시켜 농축하였다. 정제전 생성물로 11β-플루오로-3-히드록시-7α-(6-요오도헥실)-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온 3.4 g을 얻고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
d) 11β-플루오로-3-히드록시-7α-[6-(메틸-아미노)-헥실]-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온
-78℃에서 무수 테트라히드로푸란 9 ㎖ 중의 11β-플루오로-3-히드록시-7α-(6-요오도헥실)-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온 960 mg 용액 중에서 718 mg의 메틸아민을 축합시키고, 가압 반응기 중에서 실온에서 밤새 교반하였다. 가압 반응기를 -20℃에서 개방한 후, 실온에 이르도록 방치하여 과량의 메틸아민이 증발되게 하였다. 이어서, 반응 용액을 중탄산나트륨 포화 용액에 가하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 황산 마그네슘으로 건조하고 진공 증발시켜 농축하였다. 763 mg의 11β-플루오로-3-히드록시-7α-[5-(메틸-아미노)-헥실]-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온을 조 생성물로서 얻었다.
e) 11β-플루오로-3-히드록시-7α-{6-[메틸-(8,8,9,9,9-펜타플루오로노닐)-아미노]-헥실}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온
5 ㎖의 디메틸포름아미드 중의 11β-플루오로-3-히드록시-7α-[6-(메틸-아미노)-헥실]-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온 381 mg 용액을 200 mg의 8,8,9,9,9-펜타플루오로노닐토실레이트와 함께 100℃의 중탕 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 이를 중탄산나트륨 반-포화 용액에 가하고, 염화메틸렌으로 3회 추출하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 진공 증발에 의해 농축한 다음 실리카겔 상에서 디클로로메탄/메탄올로 크로마토그래피 처리하였다. 90 mg의 11β-플루오로-3-히드록시-7α-{6-[메틸-(8,8,9,9,9-펜타플루오로-노닐)-아미노]-헥실}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온을 거품 형태로 얻었다.
f) 11β-플루오로-7α-{6-[메틸-(8,8,9,9,9-펜타플루오로-노닐)-아미노]-헥실}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올
11β-플루오로-3-히드록시-7α-{6-[메틸-(8,8,9,9,9-펜타플루오로-노닐)-아미노]-헥실}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온 89 mg을 2 ㎖의 메탄올 중에 용해시키고 22 mg의 수소화붕소나트륨과 혼합하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 용매를 진공에서 대부분 제거하고, 잔류물을 식염 용액과 혼합, 염화메틸렌으로 3회 추출, 황산마그네슘으로 건조 및 진공 증발시켜 농축하였다. 정제용 박층 크로마토그래피에서 이동상 용매로서 염화메틸렌/메탄올 = 9/1 을 사용하여 53 mg의 11β-플루오로-7α-{5-[메틸-(8,8,9,9,9-펜타플루오로-노닐)-아미노]-헥실}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올을 거품 형태로 얻었다. [α]D= +32°(클로로포름 중 c = 1.0)
실시예 5
11β-플루오로-7α-{6-[메틸-(9,9,10,10,10-펜타플루오로-데실)-아미노]-헥실}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올
a) 11β-플루오로-3-히드록시-7α-{6-[메틸-(9,9,10,10,10-펜타플루오로-데실)-아미노]-헥실}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온
5 ㎖의 디메틸포름아미드 중의 11β-플루오로-3-히드록시-7α-[6-(메틸-아미노)-헥실]-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온 381 mg 용액을 9,9,10,10,10-펜타플루오로데실토실레이트 180 mg와 함께 100℃의 중탕 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, 이를 중탄산나트륨 반-포화 용액에 가하고, 염화메틸렌으로 3회 추출하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 진공 증발에 의해 농축한 다음 실리카겔 상에서 디클로로메탄/메탄올/트리에틸아민으로 크로마토그래피 처리하였다. 121 mg의 11β-플루오로-3-히드록시-7α-{6-[메틸-(9,9,10,10,10-펜타플루오로-데실)-아미노]-헥실}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온을 거품 형태로 얻었다. [α]D= +59°(클로로포름 중 c = 1.0).
b) 11β-플루오로-7α-{6-[메틸-(9,9,10,10,10-펜타플루오로-데실)-아미노]-헥실}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올
120 mg의 11β-플루오로-3-히드록시-7α-{6-[메틸-(9,9,10,10,10-펜타플루오로-데실)-아미노]-헥실}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온을 2.5 ㎖의 메탄올 중에 용해시키고 29 mg의 수소화붕소나트륨에 일부씩 나누어 혼합하였다. 실온에서 30분 동안 교반한 후, 용매를 대부분 진공에서 제거하고, 잔류물을 물과 혼합, 염화메틸렌으로 3회 추출, 황산마그네슘으로 건조 및 진공 증발시켜 농축하였다. 106 mg의 11β-플루오로-7α-{5-[메틸-(9,9,10,10,10-펜타플루오로-데실)-아미노]-헥실}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올을 거품 형태로 얻었다.
[α]D= +38°(클로로포름 중 c = 0.5).
실시예 6
11β-플루오로-7α-(5-(메틸-아미노)-펜틸)-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올
11β-플루오로-7α-(5-(메틸-아미노)-펜틸)-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올
880 mg의 11β-플루오로-3-히드록시히드록시(메틸-아미노)-펜틸)-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온을 15 ㎖의 메탄올 중에 용해시키고 252 mg의 수소화붕소나트륨에 일부씩 나누어 혼합하고 실온에서 15분간 교반하였다. 반응 마무리를 위해, 반응 용액을 통상적인 염의 포화 용액에 가하고, 염화메틸렌으로 수 회 추출하고, 유기 층을 물로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조하고 진공 증발시켜 농축하였다. 540 mg의 11β-플루오로-7α-(5-(메틸-아미노)-펜틸)-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올을 거품 형태로 얻었다. [α]D= +63°(클로로포름 중 c = 0.5).
실시예 7
11β-플루오로-7α-(5-피롤리딘-1-일-펜틸)-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올
a) 11β-플루오로-3-히드록시-7α-(5-피롤리딘-1-일-펜틸)-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온
10 ㎖의 디메틸포름아미드 중에 1.0 g의 11β-플루오로-3-히드록시-7α-(5-아이오도펜틸)-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온이 있는 용액을 피롤리딘 0.24 ㎖와 함께 100 ℃의 중탕 온도에서 2 시간 교반하였다. 혼합물을 중탄산나트륨 포화 용액에 첨가하고, 염화메틸렌으로 3회 추출하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 진공 중에서 증발시켜 농축하였다. 디클로로메탄/메탄올/트리에틸아민을 사용한 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 367 mg의 11β-플루오로-3-히드록시-7α-(5-피롤리딘-1-일-펜틸)-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온을 거품 형태로 얻었다.
b) 11β-플루오로-7α-(5-피롤리딘-1-일-펜틸)-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올
메탄올 10 ㎖에 11β-플루오로-3-히드록시-7α-(5-피롤리딘-1-일-펜틸)-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온 324 mg을 용해시키고, 63 mg의 수소화붕소나트륨과 혼합하였다. 상온에서 1.5 시간 교반한 후, 상기 배치를 반포화 공통염 용액에 가하고, 염화메틸렌으로 3회 추출하고, 황산 마그네슘상에서 건조시킨 후, 진공 중에서 증발시켜 농축하였다. 조 생성물을 염화메틸렌-메탄올 구배를 사용한 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여, 95-118 ℃의 융점을 갖는 11β-플루오로-7α-(5-피롤리딘-1-일-펜틸)-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올 192 mg을 얻었다.
실시예 8
11β-플루오로-7α-{5-[메틸-(4,4,5,5,5-펜타플루오로-펜틸)-아미노]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올
a) 11β-플루오로-3-히드록시-7α-{5-[메틸-(4,4,5,5,5-펜타플루오로-펜틸)-아미노]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온
15 ㎖의 에틸메틸케톤에 500 mg의 11β-플루오로-3-히드록시-7α-(5-(메틸-아미노)-펜틸)-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온을 용해시키고, 1.1 g의 탄산칼륨 및 1.5 ㎖의 1,1,1,2,2-펜타플루오르-5-아이오도-펜탄과 혼합한 후, 2.5 시간 동안 환류시켰다. 반응 마무리를 위해 반응 혼합물을 상온으로 냉각하고, 포화 공통염 용액내로 교반하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 황산마그네슘상에서 건조시킨 후, 진공 중에서 증발시켜 농축하였다. 염화메틸렌-메탄올 구배를 사용하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여, 397 mg의 11β-플루오로-3-히드록시-7α-{5-[메틸-(4,4,5,5,5-펜타플루오로-펜틸)-아미노]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온을 얻었다.
b) 11β-플루오로-7α-{5-[메틸-(4,4,5,5,5-펜타플루오로-펜틸)-아미노]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올
25 ㎖의 메탄올에 11β-플루오로-3-히드록시-7α-{5-[메틸-(4,4,5,5,5-펜타플루오로-펜틸)-아미노]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온 380 mg을 용해시키고, 수소화붕소나트륨 77 mg과 혼합하였다. 상온에서 30분간 교반한 후, 이 반응물 배치를 포화 공통염 용액에 첨가하였다. 염화메틸렌으로 추출하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공 중에서 증발시켜 농축하였다. 조 생성물을 염화메틸렌-메탄올 구배를 사용하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여, 317 mg의 11β-플루오로-7α-{5-[메틸-4,4,5,5,5-펜타플루오로-펜틸)-아미노]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올을 거품 형태로 얻었다. [α]D= +49°(메탄올 중의 c = 0.5)
실시예 9
11β-플루오로-7α-{5-[메틸-(4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,9-트리데카플루오로-노닐)-아미노]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올
10 ㎖의 1-메틸-2-피롤리디논 중에 7α-(5-브로모펜틸)-11β-플루오로-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17-디올 466 mg이 있는 용액을 메틸-(4,4,5,5,6,6,7,7,8,8, 9,9, 9-트리데카플루오로노닐)-아민 1.17 g과 함께 80 ℃의 중탕 온도에서 3 시간 교반하였다. 반응 마무리를 위해, 상기 반응혼합물 배치를 포화 염화나르륨 용액에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 황산나트륨으로 건조시킨 후, 진공 중에서 증발시켜 농축하였다. 디클로로메탄/메탄올을 사용한 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 625 mg의 11β-플루오로-7α-{5-[메틸-(4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,9-트리데카플루오로-노닐)-아미노]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올을 거품 형태로 얻었다. [α]D= +35°(CHCl3중의 c = 0.5)
실시예 10
11β-플루오로-7α-{5-[(4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,11-헵타데카플루오르-운데실)-메틸-아미노]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올
10 ㎖의 1-메틸-2-피롤리디논 중에 7α-(5-브로모펜틸)-11β-플루오르-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17-디올 466 mg이 있는 용액을 메틸-(4,4,5,5,6,6,7,7,8, 8,9,9,10,10,11,11,11-헵타데카플루오르-운데실)-메틸-아민 1.47 g과 함께 80 ℃의 중탕 온도에서 3 시간 교반하였다. 반응 마무리를 위해, 상기 반응혼합물 배치를 포화 염화나르륨 용액에 첨가하고, 에테르로 추출하고, 황산나트륨으로 건조시킨 후, 진공 중에서 증발시켜 농축하였다. 에틸 아세테이트/메탄올을 사용한 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 524 mg의 11β-플루오로-7α-{5-[(4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9, 9,10,10,11,11,11-헵타데카플루오르-운데실)-메틸-아미노]-펜틸}-에스트라-1,3,5 (10)-트리엔-3,17β-디올을 거품 형태로 얻었다. [α]D= +24°(CHCl3중의 c = 0.5)
실시예 11
11β-플루오로-7α-{5-[메틸-(3,3,4,4,5,5,6,6,6-노나플루오로-헥실)-아미노]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올
a) 11β-플루오로-3-히드록시--7α-{5-[메틸-(3,3,4,4,5,5,6,6,6-노나플루오로-헥실)-아미노]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온
276 mg의 11β-플루오로-3-히드록시-7α-(5-(메틸-아미노)-펜틸)-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온을 N-메틸피롤리돈 3 ㎖에 용해시키고, 1,1,1,2,2,3,3,4,4-노나플루오르-5-아이오도-헥산 0.6 ㎖와 혼합한 후, 80 ℃의 중탕 온도에서 1.5 시간 가열하였다. 마무리를 위해, 반응 혼합물을 상온으로 냉각하고, 식염 포화 용액내로 교반하면서 가하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 물로 세척한 후, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 진공 중에서 증발시켜 농축하였다. 염화메틸렌-메탄올 구배를 사용하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여, 176 mg의 11β-플루오로-3-히드록시-7α-{5-[메틸-(3,3,4,4,5,5,6,6,6-노나플루오로-헥실)-아미노]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온을 얻었다.
b) 11β-플루오로-7α-{5-[메틸-(3,3,4,4,5,5,6,6,6-노나플루오로-헥실)-아미노]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올
5 ㎖의 메탄올에 11β-플루오로-3-히드록시-7α-{5-[메틸-(3,3,4,4, 5,5,6,6,6-노나플루오로-헥실)-아미노]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온 160 mg을 용해시키고, 수소화붕소나트륨 28 mg과 혼합하였다. 상온에서 30분간 교반한 후, 이 반응물 배치를 포화 공통염 용액에 첨가하였다. 염화메틸렌으로 추출하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 진공 중에서 증발시켜 농축하였다. 조 생성물을 염화메틸렌-MTBE 구배 및 아세테이트-아세톤 구배를 사용하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여, 105 mg의 11β-플루오로-7α-{5-[메틸-3,3,4,4,5,5,6,6,6-노나플루오로-헥실)-아미노]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올을 거품 형태로 얻었다. [α]D= +43°(CHCl3중의 c = 0.5)
실시예 12
11β-플루오로-7α-{5-[메틸-(7,7,8,8,8-펜타플루오르-옥틸)-아미노]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올
10 ㎖의 1-메틸-2-피롤리디논 중에 7α-(5-브로모펜틸)-11β-플루오르-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17-디올 466 mg이 있는 용액을 메틸-(7,7,8,8,8-펜타플루오르-옥틸)-아민 720 mg과 함께 80 ℃의 중탕 온도에서 3 시간 교반하였다. 반응 마무리를 위해, 상기 반응혼합물 배치를 포화 염화나르륨 용액에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 황산나트륨으로 건조시킨 후, 진공 중에서 증발시켜 농축하였다. 디클로로1메탄/메탄올을 사용한 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 595 mg의 11β-플루오로-7α-{5-[메틸-(7,7,8,8,8-펜타플루오르-옥틸)-아미노]-펜틸}-에스트라- 1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올을 거품 형태로 얻었다.
[α]D= +39°(CHCl3중의 c = 0.5)
실시예 13
11β-플루오로-7α-{6-[메틸-(7,7,8,8,8-펜타플루오르-옥틸)-아미노]-헥실}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올
a) 7α-(6-클로로헥실)-11β-플루오르-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17-디올
10 ㎖의 메탄올에 7α-(6-클로로헥실)-11β-플루오로-3-히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온 611 mg을 용해시키고, 수소화붕소나트륨 166 mg과 조심스럽게 혼합하였다. 상온에서 15 분간 교반한 후, 이 반응물 배치를 식염 포화 용액에 첨가하였다. 염화메틸렌으로 추출하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 진공 중에서 증발시켜 농축하였다. 7α-(6-클로로헥실)-11β-플루오르-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17-디올 599 mg을 조생성물로 얻었다. 이 조생성물을 추가로 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
b) 11β-플루오르--7α-(6-아이오도헥실)-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17-디올
10 ㎖의 에틸메틸케톤에 599 mg의 7α-(6-클로로헥실)-11β-플루오르-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17-디올을 용해시키고, 675 mg의 요오드화나트륨과 혼합한 후 90 ℃의 중탕 온도에서 밤새 교반하였다. 마무리를 위해 반응 혼합물을 상온으로 냉각하고, 에틸 아세테이트에 녹이고 10% 소듐 티오술페이트 용액으로 한번 추출하고 식염 용액으로 세척하고나서, 황산마그네슘상에서 건조시킨 후, 진공 중에서 증발시켜 농축하였다. 11β-플루오르-7α-(6-아이오도헥실)-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17-디올 691 mg을 조생성물로서 얻었다. 이 조생성물을 추가로 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
c) 11β-플루오르--7α-{6-[메틸-(7,7,8,8,8-펜타플루오르-옥틸) 아미노]-헥실}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올
15 ㎖의 1-메틸-2-피롤리디논 중에 11β-플루오르-7α-(6-아이오도헥실)-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17-디올 690 mg이 있는 용액을 810 mg의 메틸-(7,7,8,8,8-펜타플루오르-옥틸)-아민과 함께 80 ℃의 중탕 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 마무리를 위해 상기 반응혼합물 배치를 염화나트륨 포화 용액에 첨가하고, 에테르로 추출하고, 황산나트륨상에서 건조시킨 후, 진공 중에서 증발시켜 농축하였다. 576 mg의 11β-플루오로-7α-{6-[메틸-(7,7,8,8,8-펜타플루오르-옥틸)-아미노]헥실}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올을 거품 형태로 얻었다.
[α]D= +42°(CHCl3중의 c = 0.5)
실시예 14
11β-플루오로-7α-{5-[메틸-(7,7,8,8,9,9,10,10,10-노나플루오로-데실)-아미노]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올
1-메틸-2-피롤리디논 10 ㎖ 내의 7α-(5-브로모펜틸)-11β-플루오르-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17-디올 466 mg 용액을 메틸-(7,7,8,8,9,9,10,10,10-노나플루오로-데실)-아민 1.0g과 함께 중탕 온도 80℃에서 3시간 교반하였다. 이 배치(batch)를 염화나트륨 포화용액에 가한 후, 에테르로 추출하고, 황산나트륨으로 건조하고, 진공내 증발로 농축시킨 후, 에틸아세테이트/메탄올로 실리카겔 크로마토그래피하는 후처리를 거쳐, 11β-플루오로-7α-{5-[메틸-(7,7,8,8,9,9,10,10,10-노나플루오로-데실)-아미노]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올 546 mg을 거품 형태로 얻었다.
[α]D= +39。(CHCl3용액내 c = 0.5)
실시예 15
11β-플루오로-7α-{5-[메틸-(7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,12,12,12-트리데카플루오로-도데실)-아미노]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올
1-메틸-2-피롤리디논 10 ㎖ 내의 7α-(5-브로모펜틸)-11β-플루오르-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17-디올 466 mg 용액을 메틸-(7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,12,12,12-트리데카플루오로-도데실)-아민 1.3g과 함께 중탕 온도 80℃에서 3시간 교반하였다. 이 배치를 염화나트륨 포화용액에 가한 후, 에테르로 추출하고, 황산나트륨으로 건조하고, 진공내 증발로 농축시킨 후, 에틸아세테이트/메탄올로 실리카겔 크로마토그래피하는 후처리를 거쳐, 11β-플루오로-7α-{5-[메틸-(7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,12,12,12-트리데카플루오로-도데실)-아미노]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올 628 mg을 거품 형태로 얻었다.
[α]D= +24。(CHCl3용액내c = 0.5)
실시예 16
11β-플루오로-7α-{5-[(7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,12,12,13,13,14,14,14-헵타데카플루오로-테트라데실)-메틸-아미노]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올
1-메틸-2-피롤리디논 10 ㎖ 내의 7α-(5-브로모펜틸)-11β-플루오르-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17-디올 431 mg 용액을 (7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,12,12,13,13,14,14,14-헵타데카플루오로-테트라데실)-메틸-아민 1.6g과 함께 중탕 온도 80℃에서 3시간 교반하였다. 이 배치를 염화나트륨 포화용액에 가한 후, 에테르로 추출하고, 황산나트륨으로 건조하고, 진공내 증발로 농축시킨 후, 에틸아세테이트/메탄올로 실리카겔 크로마토그래피하는 후처리를 거쳐, 11β-플루오로-7α-{5-[(7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,12,12,13,13,14,14,14-헵타데실플루오로-테트라데실)-메틸-아미노]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올 318 mg을 거품 형태로 얻었다.
[α]D= +23。(CHCl3용액내 c = 0.5)
실시예 17
11β-플루오로-7α-{5-[(3,4,4,5,5,5-헥사플루오로-펜트-2-엔일)-메틸-아미노]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올
a) 11β-플루오로-7α-{5-[(3,4,4,5,5,5-헥사플루오로-펜트-2-엔일)-메틸-아미노]-펜틸}-3-히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온
11β-플루오로-3-히드록시-7α-(5-요오도펜틸)-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온 880 mg과 (3,4,4,5,5,5-헥사플루오로-펜트-2-엔일)-메틸-아민 1.26g을 N-메틸피롤리돈 20 ㎖에 용해시켜 중탕 온도 80℃에서 3시간 교반하였다. 이 반응 용액을 실온으로 냉각시킨 후, 배치를 포화 식염액에 가한 후, 디에틸에테르로 추출하고, 건조하여, 진공내 증발로 농축시켜, 11β-플루오로-7α-{5-[(3,4,4,5,5,5-헥사플루오로-펜트-2-엔일)-메틸-아미노]-펜틸}-3-히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온 1.86g을 조 생성물의 형태로 수득하였고, 이 조 생성물을 정제하지 않고 바로 다음 단계에 사용하였다.
b) 11β-플루오로-7α-{5-[(3,4,4,5,5,5-헥사플루오로-펜트-2-엔일)-메틸-아미노]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올
11β-플루오로-7α-{5-[(3,4,4,5,5,5-헥사플루오로-펜트-2-엔일)-메틸-아미노]-펜틸}-3-히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온 1.86g을 메탄올 15 ㎖에 용해시키고 수소화붕소나트륨 222 mg과 조심스럽게 혼합하였다. 실온에서 15분간 교반한 후, 이 배치를 포화 식염액에 가한 후, 염화메틸렌으로 추출하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 진공내 증발로 농축시켰다. 수득한 조 생성물을 헥산-에틸아세테이트 구배 및 에틸아세테이트-아세톤 구배로 실리카겔 크로마토그래피하여 11β-플루오로-7α-{5-[(3,4,4,5,5,5-헥사플루오로-펜트-2-엔일)-메틸-아미노]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올 241 mg을 얻었다. 융점 = 122℃
[α]D= +47。(CHCl3용액내 c = 0.5)
실시예 18
11β-플루오로-7α-{5-[메틸-(3,4,4,5,5,6,6,6-옥타플루오로-헥스-2-엔일)-아미노]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올
a) 11β-플루오로-3-히드록시-7α-{5-[메틸-(3,4,4,5,5,6,6,6-옥타플루오로-헥스-2-엔일)-아미노]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온
11β-플루오로-3-히드록시-7α-(5-요오도펜틸)-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온 880 mg과 메틸-(3,4,4,,5,5,6,6,6-옥타플루오로-헥스-2-엔일)-아민 2.21g을 N-메틸피롤리돈 20 ㎖에 용해시켜 중탕 온도 80℃에서 1시간 교반하였다. 이 반응 용액을 실온으로 냉각시킨 후, 배치를 포화 식염액에 가하고, 디에틸에테르로 추출하고, 건조하여, 진공내 증발로 농축시켜, 11β-플루오로-3-히드록시-7α-{5-[메틸-(3,4,4,5,5,6,6,6-옥타플루오로-헥스-2-엔일)-아미노]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온 1.69g을 조 생성물의 형태로 수득하였고, 이 조 생성물을 정제하지 않고 바로 다음 단계에 사용하였다.
b) 11β-플루오로-7α-{5-[메틸-(3,4,4,5,5,6,6,6-옥타플루오로-헥스-2-엔일)-아미노]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올
11β-플루오로-3-히드록시-7α-{5-[메틸-(3,4,4,5,5,6,6,6-옥타플루오로-헥스-2-엔일)-아미노]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온 1.7g을 메탄올 15 ㎖에 용해시키고 수소화붕소나트륨 222 mg과 조심스럽게 혼합하였다. 실온에서 15분간 교반한 후, 배치를 포화 식염액에 가한 후, 염화메틸렌으로 추출하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 진공내 증발로 농축시켰다. 수득한 조 생성물을 에틸아세테이트 용리액으로 실리카겔 크로마토그래피하여 11β-플루오로-7α-{5-[메틸-(3,4,4,5,5,6,6,6-옥타플루오로-헥스-2-엔일)-아미노]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올 84 mg을 얻었다. 융점 = 130℃
실시예 19
7α-{5-[(3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,8-도데카플루오로-옥트-2-엔일)-메틸-아미노]-펜틸}-11β-플루오르-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올
a) 7α-{5-[(3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,8-도데카플루오로-옥트-2-엔일)-메틸-아미노]-펜틸}-11β-플루오르-3-히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온
11β-플루오로-3-히드록시-7α-(5-요오도펜틸)-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온 880 mg과 (3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,8-도데카플루오로-옥트-2-엔일)-메틸-아민 2.23g을 N-메틸피롤리돈 20 ㎖에 용해시켜 중탕 온도 80℃에서 1시간 교반하였다. 이 반응 용액을 실온으로 냉각시킨 후, 배치를 포화 식염액에 가한 후, 디에틸에테르로 추출하고, 건조하여, 진공내 증발로 농축시켜, 7α-{5-[(3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,8-도데카플루오로-옥트-2-엔일)-메틸-아미노]-펜틸}-11β-플루오르-3-히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온 2.47g을 조 생성물의 형태로 수득하였고, 이 조 생성물을 정제하지 않고 바로 다음 단계에 사용하였다.
b) 7α-{5-[(3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,8-도데카플루오로-옥트-2-엔일)-메틸-아미노]-펜틸}-11β-플루오르-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올
7α-{5-[(3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,8-도데카플루오로-옥트-2-엔일)-메틸-아미노]-펜틸}-11β-플루오로-3-히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온 2.4g을 메탄올 15 ㎖에 용해시키고 수소화붕소나트륨 222 mg과 조심스럽게 혼합하였다. 실온에서 15분간 교반한 후, 배치를 포화 식염액에 가한 후, 염화메틸렌으로 추출하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 진공내 증발로 농축시켰다. 수득한 조 생성물을 에틸아세테이트 용리액으로 실리카겔 크로마토그래피하여 7α-{5-[(3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,8-도데카플루오로-옥트-2-엔일)-메틸-아미노]-펜틸}-11β-플루오르-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올 319 mg을 거품 형태로 얻었다.
[α]D= +37。(CHCl3용액내 c = 0.5)
실시예 20
11β-플루오로-7α-{5-[(3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,10-헥사데카플루오로-데크-2-엔일)-메틸-아미노]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올
a) 11β-플루오로-7α-{5-[(3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,10-헥사데카플루오로-데크-2-엔일)-메틸-아미노]-펜틸}-3-히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온
11β-플루오로-3-히드록시-7α-(5-요오도펜틸)-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온 880 mg과 (3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,10-헥사데카플루오로-데크-2-엔일)-메틸-아민 1.83g을 N-메틸피롤리돈 20 ㎖에 용해시켜 중탕 온도 80℃에서 1시간 교반하였다. 이 반응 용액을 실온으로 냉각시킨 후, 배치를 포화 식염액에 가한 후, 디에틸에테르로 추출하고, 건조하여, 진공내 증발로 농축시켜 수득한 조 생성물을 에틸아세테이트 용리액으로 실리카겔 크로마토그래피하여 11β-플루오로-7α-{5-[(3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,10-헥사데카플루오로-데크-2-엔일)-메틸-아미노]-펜틸}-3-히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온 1.2g을 얻었다.
b) 11β-플루오로-7α-{5-[(3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,10-헥사데카플루오로-데크-2-엔일)-메틸-아미노]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올
11β-플루오로-7α-{5-[(3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,10-헥사데카플루오로-데크-2-엔일)-메틸-아미노]-펜틸}-3-히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온 1.1g을 메탄올 10 ㎖에 용해시키고 수소화붕소나트륨 148 mg과 조심스럽게 혼합하였다. 실온에서 15분간 교반한 후, 배치를 포화 식염액에 가한 후, 염화메틸렌으로 추출하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 진공내 증발로 농축시켰다. 수득한 조 생성물을 헥산-에틸아세테이트 구배 및 에틸아세테이트-아세톤 구배로 실리카겔 크로마토그래피하여 11β-플루오로-7α-{5-[(3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,10-헥사데카플루오로-데크-2-엔일)-메틸-아미노]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올 127 mg을 거품 형태로 얻었다.
[α]D= +35。(CHCl3용액내 c = 0.5)
출발 화합물의 제조:
(3,4,4,5,5,5-헥사플루오로-펜트-2-에닐)-메틸-아민
무수 테트라히드로푸란 20㎖ 중의 1,1,1,2,2,3,3 헵타플루오르-5-아이오도-펜탄 2.6㎖ 용액 중에서 메틸아민 3.55g을 -40℃에서 축합하고, 가압 반응기에서 실온으로 밤새 교반하였다. 가압 반응기를 -30℃에서 개봉한 후 실온에 이르도록 방치하여 과량의 메틸아민이 증발되도록 하였다. 이어서, 반응 용액을 디에틸 에테르와 혼합하고, 식염 포화 용액으로 세척한 다음, 황산마그네슘상에서 건조시키고 진공 하에서 증발시켜 농축하였다. (3,4,4,5,5,5-헥사플루오로-펜트-2-에닐)-메틸-아민 1.26g을 조생성물로 얻었다.
메틸-(3,4,4,5,5,6,6,6-옥타플루오로-헥스-2-에닐)-아민
무수 테트라히드로푸란 20㎖ 중의 1,1,1,2,2,3,3,4,4 노나플루오르-6-아이오도-헥산 2.96㎖ 용액 중에서 메틸아민 2.36g을 -40℃에서 축합하고, 가압 반응기에서 실온으로 밤새 교반하였다. 가압 반응기를 -30℃에서 개봉한 후 실온에 이르도록 방치하여 과량의 메틸아민이 증발되도록 하였다. 이어서, 반응 용액을 디에틸 에테르와 혼합하고, 식염 포화 용액으로 세척한 다음, 황산마그네슘상에서 건조시키고 진공 하에서 증발시켜 농축하였다. 메틸-(3,4,4,5,5,6,6,6-옥타플루오로-헥스-2-에닐)-아민 2.21g을 조생성물로 얻었다.
(3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,8-도데카플루오르-옥트-2-에닐)-메틸-아민
무수 테트라히드로푸란 20㎖ 중의 1,1,1,2,2,3,3,4,4,5,5,6,6 트리데카플루오르-8-아이오드-옥탄 2.82㎖ 용액 중에서 메틸아민 2.44g을 -40℃에서 축합하고, 가압 반응기에서 실온으로 밤새 교반하였다. 가압 반응기를 -30℃에서 개봉한 후 실온에 이르도록 방치하여 과량의 메틸아민이 증발되도록 하였다. 이어서, 반응 용액을 디에틸 에테르와 혼합하고, 식염 포화 용액으로 세척한 다음, 황산마그네슘상에서 건조시키고 진공 하에서 증발시켜 농축하였다. (3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,8-도데카플루오르-옥트-2-에닐)-메틸-아민 2.23g을 조생성물로 얻었다.
(3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,10-헥사데카플루오로-뎃-2-에닐)-메틸-아민
무수 테트라히드로푸란 20㎖ 중의 1,1,1,2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8-헵타데카플루오르-10-아이오도-데칸 2.86g의 용액 중에서 메틸아민 3.84g을 -40℃에서 축합하고, 가압 반응기에서 실온으로 밤새 교반하였다. 가압 반응기를 -30℃에서 개봉한 후 실온에 이르도록 방치하여 과량의 메틸아민이 증발되도록 하였다. 이어서, 반응 용액을 디에틸 에테르와 혼합하고, 식염 포화 용액으로 세척한 다음, 황산마그네슘상에서 건조시키고 진공 하에서 증발시켜 농축하였다. (3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,10-헥사데카플루오로-뎃-2-에닐)-메틸-아민 1.83g을 조생성물로 얻었다.
메틸-(4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,9-트리데카플루오로-노닐)-아민
a) 4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,9-트리데카플루오로-노닐토실레이트
4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,9-트리데카플루오로-노난-1-올 2.33㎖을 무수 피리딘 20㎖ 중에 용해시키고, 0℃에서 p-톨루엔술포닐 클로라이드 2.48g과 혼합하고 냉각 조건하에 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물 중에서 교반시키고, 디클로로메탄으로 추출한 다음, 황산마그네슘상에서 건조시키고 진공 하에서 증발시켜 농축하였다. 헥산-에틸 아세테이트 구배의 실리카겔 상 컬럼크로마토그래피로 정제하여 4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,9-트리데카플루오로-노닐토실레이트 3.86g을 투명한 오일 형태로 얻었다.
b) 메틸-(4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,9-트리데카플루오로-노닐)-아민
무수 테트라히드로푸란 10㎖ 중의 4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,9-트리데카플루오로-노닐토실레이트 3.86g의 용액 중에서 메틸아민 4.44g을 -20℃에서 축합하고, 가압 용기에서 실온으로 밤새 교반하였다. 가압 용기를 -20℃에서 개봉한 후 실온에 이르도록 방치하여 과량의 메틸아민이 증발되도록 하였다. 이어서, 반응 용액을 디클로로메탄 중에 채우고, 물로 세척한 다음, 황산마그네슘상에서 건조시키고 진공 하에서 증발시켜 농축하였다. 메틸-(4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,9-트리데카플루오로-노닐)-아민 2.38g을 조생성물로 얻었다.
(4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,11-헵타데카플루오르-운데실)-메틸-아민
a) 4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,11-헵타데카플루오르-운데실토실레이트
4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,11-헵타데카플루오르-운데칸-1-올 4.78g을 무수 피리딘 20㎖ 중에 용해시키고, 0℃에서 p-톨루엔술포닐 클로라이드 2.48g과 혼합하고 냉각 조건하에 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물 중에서 교반시키고, 디클로로메탄으로 추출한 다음, 황산마그네슘상에서 건조시키고 진공 하에서 증발시켜 농축하였다.
헥산-에틸 아세테이트 구배의 실리카겔 상 컬럼크로마토그래피로 정제하여 4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,11-헵타데카플루오르-운데실토실레이트 4.3g을 투명한 오일 형태로 얻었다.
b) (4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,11-헵타데카플루오르-운데실)-메틸-아민
무수 테트라히드로푸란 10㎖ 중의 4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,11-헵타데카플루오르-운데실토실레이트 4.3g의 용액 중에서 메틸아민 3.95g을 -20℃에서 축합하고, 가압 용기에서 실온으로 밤새 교반하였다. 가압 용기를 -20℃에서 개봉한 후 실온에 이르도록 방치하여 과량의 메틸아민이 증발되도록 하였다. 반응 용액을 디클로로메탄 중에 채우고, 물로 세척한 다음, 황산마그네슘상에서 건조시키고 진공 하에서 증발시켜 농축하였다. 메틸-(4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,10,10, 11,11,11-헵타데카플루오르-운데실)-메틸-아민 3.1g을 조생성물로 얻었다.
메틸-(7,7,8,8,8-펜타플루오르-옥틸)-아민
a) 7,7,8,8,8-펜타플루오르-옥틸토실레이트
7,7,8,8,8-펜타플루오르-옥탄-1-올 1.6㎖을 무수 피리딘 20㎖ 중에 용해시키고, 0℃에서 p-톨루엔술포닐 클로라이드 2.48g과 혼합하고 냉각 조건하에 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물 중에서 교반시키고, 디클로로메탄으로 추출한 다음, 황산마그네슘상에서 건조시키고 진공 하에서 증발시켜 농축하였다. 헥산-에틸 아세테이트 구배의 실리카겔 상 컬럼크로마토그래피로 정제하여 7,7,8,8,8-펜타플루오르-옥틸토실레이트 2.92g을 투명한 오일 형태로 얻었다.
b) 메틸-(7,7,8,8,8-펜타플루오르-옥틸)-아민
무수 테트라히드로푸란 10㎖ 중의 7,7,8,8,8-펜타플루오르-옥틸토실레이트 2.9g의 용액 중에서 메틸아민 4.0g을 -20℃에서 축합하고, 가압 용기에서 실온으로 밤새 교반하였다. 가압 용기를 -20℃에서 개봉한 후 실온에 이르도록 방치하여 과량의 메틸아민이 증발되도록 하였다. 반응 용액을 디클로로메탄 중에 채우고, 물로 세척한 다음, 황산마그네슘상에서 건조시키고 진공 하에서 증발시켜 농축하였다. 메틸-(7,7,8,8,8-펜타플루오르-옥틸)-아민 1.58g을 조생성물로 얻었다.
메틸-(7,7,8,8,9,9,10,10,10-노나플루오로-데실)-아민
a) 7,7,8,8,9,9,10,10,10-노나플루오로-데실토실레이트
7,7,8,8,9,9,10,10,10-노나플루오로-데칸-1-올 2.27㎖을 무수 피리딘 20㎖ 중에 용해시키고, 0℃에서 p-톨루엔술포닐 클로라이드 2.48g과 혼합하고 냉각 조건하에 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물 중에서 교반시키고, 디클로로메탄으로 추출한 다음, 황산마그네슘상에서 건조시키고 진공 하에서 증발시켜 농축하였다. 헥산-에틸 아세테이트 구배의 실리카겔 상 컬럼크로마토그래피로 정제하여 7,7,8,8,9,9,10,10,10-노나플루오로-데실토실레이트 3.89g을 투명한 오일 형태로 얻었다.
b) 메틸-(7,7,8,8,9,9,10,10,10-노나플루오로-데실)-아민
무수 테트라히드로푸란 10㎖ 중의 7,7,8,8,9,9,10,10,10-노나플루오로-데실토실레이트 3.89g의 용액 중에서 메틸아민 4.12g을 -20℃에서 축합하고, 가압 용기에서 실온으로 밤새 교반하였다. 가압 용기를 -20℃에서 개봉한 후 실온에 이르도록 방치하여 과량의 메틸아민이 증발되도록 하였다. 반응 용액을 디클로로메탄 중에 채우고, 물로 세척한 다음, 황산마그네슘상에서 건조시키고 진공 하에서 증발시켜 농축하였다. 메틸-(7,7,8,8,9,9,10,10,10-노나플루오로-데실)-아민 2.63g을 조생성물로 얻었다.
메틸-(7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,12,12,12-트리데카플루오로-도데실)-아민
a) 7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,12,12,12-트리데카플루오로-도데실토실레이트
7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,12,12,12-트리데카플루오로-도데칸-1-올 2.76㎖을 무수 피리딘 20㎖ 중에 용해시키고, 0℃에서 p-톨루엔술포닐 클로라이드 2.48g과 혼합하고 냉각 조건하에 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물 중에서 교반시키고, 디클로로메탄으로 추출한 다음, 황산마그네슘상에서 건조시키고 진공 하에서 증발시켜 농축하였다. 헥산-에틸 아세테이트 구배의 실리카겔 상 컬럼크로마토그래피로 정제하여 7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,12,12,12-트리데카플루오로-도데실토실레이트 4.33g을 투명한 오일 형태로 얻었다.
b) 메틸-(7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,12,12,12-트리데카플루오로-도데실)-아민
무수 테트라히드로푸란 10㎖ 중의 7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,12,12,12-트리데카플루오로-도데실토실레이트 4.33g의 용액 중에서 메틸아민 3.23g을 -20℃에서 축합하고, 가압 용기에서 실온으로 밤새 교반하였다. 가압 용기를 -20℃에서 개봉한 후 실온에 이르도록 방치하여 과량의 메틸아민이 증발되도록 하였다. 반응 용액을 디클로로메탄 중에 채우고, 물로 세척한 다음, 황산마그네슘상에서 건조시키고 진공 하에서 증발시켜 농축하였다. 메틸-(7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,12,12,12-트리데카플루오로-도데실)-아민 3.2g을 조생성물로 얻었다.
(7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,12,12,13,13,14,14,14-헵타데카플루오로-테트라데실)-메틸-아민
a) 7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,12,12,13,13,14,14,14-헵타데카플루오로-테트라데실토실레이트
무수 피리딘 20 ㎖에 7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,12,12,13,13,14,14,14-헵타데카플루오로-테트라데칸-1-올 5.2 g을 용해시키고, 0℃에서 p-톨루엔술포닐 클로라이드 2.48 g과 혼합한 후 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기 반응 혼합물을 물에 교반하면서 가하고, 디클로로메탄으로 추출한 후, 황산마그네슘으로 건조시키고 진공 중에서 증발시켜 농축하였다. 헥산-에틸 아세테이트 구배를 사용하여 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 5.72g의 7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,12,12,13,13,14,14,14-헵타데카플루오로-테트라데실토실레이트를 투명한 오일 형태로 얻었다.
b) (7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,12,12,13,13,14,14,14-헵타데카플루오로-테트라데실)-메틸-아민
3.78 g의 메틸아민을 -20℃에서 무수 테트라히드로푸란 10 ㎖ 중의 7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,12,12,13,13,14,14,14-헵타데카플루오로-테트라데실-토실레이트 5.72 g의 용액 중에서 축합시키고, 실온의 가압 용기 중에서 밤새 교반하였다. -20℃에서 가압 용기를 개봉한 후에, 실온에 이르도록 방치하여 과량의 메틸아민이 증발하여 제거되도록 하였다. 상기 반응 용액을 디클로로메탄 중에 채우고, 물로 세척한 후, 황산마그네슘으로 건조시키고 진공 중에서 증발시켜 농축하였다. 4.29 g의 (7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,12,12,13,13,14,14,14-헵타데카플루오로-테트라데실)-메틸-아민을 조 생성물로서 얻었다.
실시예 21
11β-플루오로-7α-{5-[메틸-(3-페녹시-프로필)-아미노]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올
a) 7α-(5-클로로펜틸)-11β-플루오르-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올
100 ㎖의 메탄올 중에 5.0 g의 7α-(5-클로로펜틸)-11β-플루오로-3-히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17온을 용해시키고 0℃에서 0.96 g의 수소화붕소나트륨과 일부씩 혼합하였다. 0℃에서 30분간 교반한 후에, 상기 반응 혼합물을 반-포화된 염화나트륨 용액에 가하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출한 후, 포화된 식염 용액으로 1회 세척하였다. 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 진공 중에서 증발시켜 농축하였다. 헥산-에틸 아세테이트 구배을 사용하는 정제용 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 4.29 g의 7α-(5-클로로펜틸)-11β-플루오르-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올을 얻었다.
b) 11β-플루오르-7α-(5-아이오도펜틸)-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올
에틸메틸케톤 60 ㎖에 7α-(5-클로로펜틸)-11β-플루오르-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올 4.29 g을 용해시키고, 4.91 g의 요오드화나트륨과 혼합한 후 90℃에서 밤새 교반하였다. 반응 마무리를 위하여, 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물에 교반하면서 가한 후, 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 티오술페이트 용액으로 세척한 후, 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공 중에서 증발시켜 농축하였다. 조 생성물로서 5.16 g의 11β-플루오르-7α-(5-아이오도펜틸)-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올을 얻고, 이를 더 이상 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
c) 11β-플루오로-7α-{5-[메틸-(3-페톡시-프로필)-아미노]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올
10 ㎖의 1-메틸-2-피롤리디논 중의 11β-플루오르-7α-(5-아이오도펜틸)-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올 486 mg의 용액을 80℃의 중탕 온도에서 600 mg의 메틸-(3-페녹시-프로필)-아민과 함께 3 시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기 뱃치를 염화나트륨 포화 용액에 가하고, 에테르로 추출한 후, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 중에서 증발시켜 농축한 후 염화메틸렌/메탄올/암모니아를 사용하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하였다. 443 mg의 11β-플루오로-7α-{5-[메틸-(3-페톡시-프로필)-아미노]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올을 거품 형태로 얻었다. [α]D= +47°(CHCl3중의 c = 0.5)
실시예 22
7α-{5-[(3-벤질옥시-프로필)-메틸-아미노]-펜틸}-11β-플루오르-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올
10 ㎖의 1-메틸-2-피롤리디논 중의 11β-플루오르-7α-(5-아이오도펜틸)-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올 486 mg의 용액을 80℃의 중탕 온도에서 540 mg의 (3-벤질옥시-프로필)-메틸-아민과 함께 3 시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기 뱃치를 염화나트륨 포화 용액에 가하고, 에테르로 추출한 후, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 중에서 증발시켜 농축한 후 염화메틸렌/메탄올/암모니아를 사용하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하였다. 237 mg의 7α-{5-[(3-벤질옥시-프로필)-메틸-아미노]-펜틸}-11β-플루오르-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올을 거품 형태로 얻었다. [α]D= +48°(CHCl3중의 c = 0.5)
출발 화합물의 제조
메틸-(3-페녹시-프로필)-아민
15 ㎖의 무수 테트라히드로푸란 중의 3-페녹시-프로필브로마이드 1.6 ㎖의 용액 중에서 3.57 g의 메틸아민을 -78℃에서 축합하고, 실온의 가압 반응기 중에서 밤새 교반하였다. -20℃에서 가압 반응기를 개봉하고, 실온이 이르도록 방치하여 과량의 메틸아민이 증발하여 제거되도록 하였다. 이어서, 상기 반응 용액을 염화나트륨 포화 용액에 가하고, 에테르로 추출한 후, 황산마그네슘으로 건조시키고 진공 중에서 증발시켜 농축하였다. 2.01 g의 메틸-(3-페녹시-프로필)-아민을 조 생성물로서 얻고, 이를 더 이상 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
(3-벤질옥시-프로필)-메틸-아민
15 ㎖의 무수 테트라히드로푸란 중의 (3-브로모-프로폭시메틸)-벤젠 1.8 ㎖의 용액 중에서 3.57 g의 메틸아민을 -78℃에서 축합하고, 실온의 가압 반응기 중에서 밤새 교반하였다. -20℃에서 가압 반응기를 개봉하고, 실온에 이르도록 방치하여 과량의 메틸아민이 증발하여 제거되도록 하였다. 이어서, 상기 반응 용액을 염화나트륨 포화 용액에 가하고, 에테르로 추출한 후, 황산마그네슘으로 건조시키고 진공 중에서 증발시켜 농축하였다. 1.91 g의 (3-벤질옥시-프로필)-메틸-아민을 조 생성물로서 얻고, 이를 더 이상 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
실시예 23
11β-플루오로-7α-{5-[N-메틸-N-3-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸옥시)-프로필아미노]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올
a) 11β-플루오로-7α-(5-브로모펜틸)-3-(테트라히드로피란-2-일옥시)-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온
90 ㎖의 테트라히드로푸란 중의 11β-플루오로-7α-(5-브로모펜틸)-3-히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온 8.4 g을 9.0 ㎖의 3,4-디히드로피란 및 805 mg의 p-톨루엔술폰산 수화물과 실온에서 반응시켰다. 7 시간 경과후, 1 ㎖의 트리에틸아민을 가하고, 에틸 아세테이트로 희석시킨 후, 염화나트륨 포화 용액으로 세척하여 중화시키고 황산나트륨으로 건조시켰다. 헥산-에틸 아세테이트 구배를 사용하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 7.6 g의 11β-플루오로-7α-(5-브로모펜틸)-3-(테트라히드로피란-2-일옥시)-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온을 거품 형태로 얻었다.
b) 11β-플루오로-7α-{5-[(3-t-부틸-디메틸실릴옥시프로필)-메틸아미노]-펜틸}-3-(테트라히드로피란-2-일옥시)-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온
130 ㎖의 디메틸포름아미드 중의 11β-플루오로-7α-(5-브로모펜틸)-3-(테트라히드로피란-2-일옥시)-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온 6.0 g을 100℃에서 5.7 g의 1-N-메틸아미노-3-t-부틸-디메틸실릴옥시프로판(1-브로모-3-히드록시프로판을 t-부틸-디메틸실릴 클로라이드와 반응시켜 1-브로모-3-t-부틸-디메틸실릴옥시프로판을 형성시킨 후 메틸아민과 반응시켜서 얻음)과 반응시켰다. 7시간 경과 후, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 염화나트륨 포화 용액으로 세척한 후 진공 중에서 증발시켜 농축하였다. 조 생성물을 염화메틸렌-메탄올 구배를 사용하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 4.5 g의 11β-플루오로-7α-{5-[(3-t-부틸-디메틸실릴옥시프로필)-메틸아미노]-펜틸}-3-(테트라히드로피란-2-일옥시)-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온을 오일 형태로 얻었다.
c) 11β-플루오로-7α-{5-[(3-히드록시프로필)-메틸아미노]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온
23 ㎖의 테트라히드로푸란 중의 11β-플루오로-7α-{5-[(3-t-부틸-디메틸실릴옥시프로필)-메틸아미노]-펜틸}-3-(테트라히드로피란-2-일옥시)-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온 2.3 g을 실온에서 6 ㎖의 테트라부틸암모늄 플루오라이드 용액(테트라히드로푸란 중의 1M)과 반응시켰다. 2시간 경과 후, 상기 반응물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 염화나트륨 포화 용액으로 세척한 후, 건조시키고 진공 중에서 증발시켜 농축하였다. 조 생성물을 염화메틸렌-메탄올 구배를 사용하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 1.5 g의 11β-플루오로-7α-{5-[(3-히드록시프로필)-메틸아미노]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온을 거품 형태로 얻었다.
d) 11β-플루오로-3-(테트라히드로피란-2-일옥시)-7α-{5-[N-메틸-N-3-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸-옥시)-프로필아미노]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온
실온에서 10 ㎖의 톨루엔 중의 11β-플루오로-7α-{5-[(3-히드록시프로필)-메틸아미노]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온 710 mg에 1.8 g의 펜타플루오로펜틸아이오다이드, 10 ㎖의 40% 수산화나트륨 용액 및 465 mg의 테트라부틸암모늄 히드로젠 술페이트를 가했다. 6 일 경과 후, 상기 반응 혼합물을 얼음/물에 가하고, 에틸 아세테이트로 추출한 후, 염화나트륨 포화 용액으로 세척하고, 건조시킨 후 진공 중에서 증발시켜 농축하였다. 조 생성물을 염화메틸렌-메탄올 구배를 사용하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 123 mg의 11β-플루오로-3-(테트라히드로피란-2-일옥시)-7α-{5-[N-메틸-N-3-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸옥시)-프로필아미노]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온을 오일 형태로 얻었다.
e) 11β-플루오로-3-(테트라히드로피란-2-일옥시)-7α-{5-[N-메틸-N-3-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸-옥시)-프로필아미노]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17β-올
실온에서 1 ㎖의 테트라히드로푸란, 0.6 ㎖의 에탄올 및 0.3 ㎖의 물의 혼합물 중에서 20 mg의 수소화붕소나트륨으로 120 mg의 11β-플루오로-3-(테트라히드로피란-2-일옥시)-7α-{5-[N-메틸-N-3-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸옥시)-프로필아미노]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온을 환원시켰다. 1 시간 경과 후, 상기 반응물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물로 세척하여 중화한 후, 진공 중에서 증발시켜 농축하고 건조시켰다. 76 mg의 11β-플루오로-3-(테트라히드로피란-2-일옥시)-7α-{5-[N-메틸-N-3-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸옥시)-프로필아미노]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17β-올을 조 생성물로서 얻었다.
f) 11β-플루오로-7α-{5-[N-메틸-N-3-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸옥시)-프로필아미노]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올
실온에서 1 ㎖의 메탄올 및 0.1 ㎖의 물 중에서 75 mg의 11β-플루오로-3-(테트라히드로피란-2-일옥시)-7α-{5-[N-메틸-N-3-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸옥시)-프로필아미노]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17β-올을 50 mg의 옥살산과 반응시켰다. 2 시간 경과 후, 염화메틸렌로 희석시키고, 염화나트륨 포화 용액으로 세척하여 중화하고, 건조시킨 후 진공 중에서 증발시켜 농축하였다. 염화메틸렌-메탄올 구배를 사용하는 실리카겔 크로마토그래피로 조 생성물을 정제하여 25 mg의 11β-플루오로-7α-{5-[N-메틸-N-3-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸옥시)-프로필아미노]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올을 거품 형태로 얻었다.
실시예 24
11β-플루오로-7α-[9-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸술피닐)-노닐]-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올
a) 3,11α-디아세톡시-에스트라-3,5-디엔-17-온
실온에서 1 ℓ의 아세트산 무수물 중의 100 g의 11α-히드록시-에스트르-4-3,17-디온 용액에 10 g의 p-톨루엔술폰산을 가했다. 5시간 후, 이 용액을 피리딘이 함유된 얼음/물에 교반하면서 가하고, 침전된 생성물을 흡입 여과해내어 물로 세척하여 중화하였다. 얻어진 수분기 있는 조 생성물을 200 ㎖의 메탄올과 혼합하고, -30℃에서 30분 동안 교반한 다음, 결정물을 흡입 여과해내고 이를 차가운 메탄올로 세척한 후 50℃에서 진공 건조시켰다. 3,11α-디아세톡시-에스트라-3,5-디엔-17-온 115 g을 얻었다.
b) 11α-아세톡시-에스트라-4,6-디엔-3,17-디온
얼음으로 냉각하면서, 470 ㎖의 N-메틸-2-피롤리디논 중의 57 g의 3,11α-디아세톡시-에스트라-3,5-디엔-17-온 용액에 48 ㎖의 10% 수성 아세트산 나트륨 용액과 22.3 g의 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인을 일부씩 가했다. 30분 후, 16.7 g의 아황산나트륨을 가하고, 0℃에서 15분간 교반한 후, 20 g의 브롬화리튬 및 16 g의 탄산리튬과 혼합하고 100℃에서 교반하였다. 2 시간 후, 이로부터 얻어진 반응 혼합물을 얼음/물에 가했다. 침전된 생성물을 흡입 여과해내어 염화메틸렌에 용해시킨 후, 물로 세척한 다음 건조시켰다. 조 생성물을 200 ㎖의 에틸 아세테이트로로 재결정하였다. 그 결과 융점이 246-248℃인 11α-아세톡시-에스트라-4,6-디엔-3,17-디온 30 g을 얻었다.
c) 11α-아세톡시-7α-(9-t-부틸디메틸실릴옥시노닐)-에스트르-4-엔-3,17-디온
140 ㎖의 테트라히드로푸란 내에 2.2 g의 마그네슘 칩과 34.2 g의 1-브로모-9-t-부틸-디메틸-실릴옥시노난 (9-브로모-1-노난올 및 t-부틸-디메틸실릴 클로라이드로부터 제조됨)이 들어있는 그리냐드 용액을 -30℃에서 8.8 g의 요오드화구리(I)과 혼합하였다. 30분 후 같은 온도에서, 64 ㎖의 테트라히드로푸란 및 10.6 ㎖의 1,3-디메틸-2-옥소헥사히드로피리미딘(DMPU)의 혼합물 중의 9 g의 11α-아세톡시-에스트라-4,6-디엔-3,17-디온 용액을 적가하고, 2시간 동안 교반한 후, 6 ㎖의 빙초산과 혼합하였다. 15분 후 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 염화암모늄 포화 용액과 물로 세척하여 중화하고 건조시켰다. 이 조 생성물을 헥산-에틸 아세테이트 구배로 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 처리하여, 융점이 120-122℃인 11α-아세톡시-7α-(9-t-부틸디메틸실릴옥시노닐)-에스트르-4-엔-3,17-디온 6 g을 얻었다.
d) 11α-아세톡시-7α-(9-히드록시노닐)-에스트르-4-엔-3,17-디온
90 ㎖의 메탄올 중의 19.9 g의 11α-아세톡시-7α-(9-t-부틸디메틸실릴옥시노닐)-에스트르-4-엔-3,17-디온 용액을 실온에서 20 ㎖의 8% 황산과 혼합하였다. 2.5시간 후, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 중탄산나트륨 포화 용액과 물로 중화 세척하고 건조시켰다. 이로부터 얻어진 조 생성물을 실리카 겔 (염화메틸렌-아세톤 구배) 상에서 크로마토그래피 처리하여, 11α-아세톡시-7α-(9-히드록시노닐)-에스트르-4-엔-3,17-디온 15.8 g을 거품 형태로 얻었다.
e) 11α-아세톡시-7α-(9-클로로노닐)-에스트르-4-엔-3,17-디온
15.8 g의 11α-아세톡시-7α-(9-히드록시노닐)-에스트르-4-엔-3,17-디온을 실온에서 65 ㎖의 아세토니트릴 중에서 184 ㎖의 테트라클로로메탄과 17.9 g의 트리페닐포스핀과 혼합하였다. 5시간 후, 염화메틸렌으로 희석시키고, 중탄산나트륨 포화 용액과 물로 중화 세척하고 건조시켰다. 이로부터 얻어진 조 생성물을 실리카 겔 (헥산-에틸 아세테이트 구배) 상에서 크로마토그래피 처리하였다. 융점이 113-115℃인 11α-아세톡시-7α-(9-클로로노닐)-에스트르-4-엔-3,17-디온 7.8 g을 얻었다.
f) 7α-(9-클로로노닐)-11α-히드록시-에스트르-4-엔-3,17-디온
6.0 g의 11α-아세톡시-7α-(9-클로로노닐)-에스트르-4-엔-3,17-디온을 60℃에서 12 ㎖의 테트라히드로푸란 및 12 ㎖의 메탄올의 혼합물 내에서 17 ㎖의 1N 염화칼륨 용액으로 비누화 반응시켰다. 3시간 후, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 염화나트륨 포화 용액과 물로 중화 세척하고 건조시켰다. 이로부터 얻어진 조 생성물을 실리카 겔(염화메틸렌-아세톤 구배) 상에서 크로마토그래피로 처리하여, 7α-(9-클로로노닐)-11α-히드록시-에스트르-4-엔-3,17-디온 3.2 g을 오일 형태로 얻었다.
g) 7α-(9-클로로노닐)-11β-플루오르-에스트르-4-엔-3,17-디온
0℃에서, 3.3 ㎖의 1,8-디아자비시클로[5,4,0]운뎃-7-엔 및 4 ㎖의 퍼플루오로부탄-1-술폰산 플루오라이드를 35 ㎖의 에틸 아세테이트 중의 6.7 g의 7α-(9-클로로노닐)-11α-히드록시-에스트르-4-엔-3,17-디온 용액에 한방울씩 첨가하였다. 2시간 후, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 2N 염산으로 수회 세척하고, 중탄산나트륨 포화 용액과 물로 중화 세척하였다. 이로부터 얻어진 조 생성물을 실리카 겔 (헥산-에틸 아세테이트 구배) 상에서 크로마토그래피 처리하였다. 7α-(9-클로로노닐)-11β-플루오로-에스트르-4-엔-3,17-디온 6.2 g을 오일 형태로 얻었다.
h) 7α-(9-클로로노닐)-11β-플루오로-3-히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-디온
80℃에서, 55 ㎖의 아세토니트릴 중의 5.5 g의 브롬화구리(III) 및 1.1 g의 브롬화리튬 용액을 55 ㎖의 아세토니트릴 중의 5.6 g의 7α-(9-클로로노닐)-11β-플루오르-에스트르-4-엔-3,17-디온 용액에 적가하였다. 2시간 후, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 중탄산나트륨 포화 용액으로 중화시킨 후, 물로 세척, 건조시킨 다음 진공에서 증발시켜 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔(헥산-에테르 구배) 상에서 크로마토그래피 처리하여, 7α-(9-클로로노닐)-11β-플루오로-3-히드록시-에스트르-4-엔-1,3,5(10)-트리엔-17-디온 1.1 g을 거품 형태로 얻었다.
i) 7α-(9-클로로노닐)-11β-플루오로-3-(테트라히드로피란-2-일옥시)-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-디온
30 ㎖의 테트라히드로푸란 중의 3.0 g의 7α-(9-클로로노닐)-11β-플루오로-3-히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-디온 용액을 2.9 ㎖의 3,4-디히드로피란 및 150 mg의 p-톨루엔술폰산 수화물과 실온에서 반응시켰다. 3시간 후, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 중탄산나트륨 포화 용액 및 물로 중화시킨 후, 건조시킨 다음 진공에서 증발시켜 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 (헥산-에틸 아세테이트 구배) 상에서 크로마토그래피 처리하여, 7α-(9-클로로노닐)-11β-플루오로-3-(테트라히드로피란-2-일옥시)-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-디온 2.8 g을 오일 형태로 얻었다.
j) 11β-플루오로-7α-(9-아이오도노닐)-3-(테트라히드로피란-2-일옥시)-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-디온
20 ㎖의 에틸메틸케톤 중의 2.6 g의 7α-(9-클로로노닐)-11β-플루오로-3-(테트라히드로피란-2-일옥시)-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-디온 용액을 2.9 g의 요오드화나트륨과 함께 80℃에서 교반하였다. 20시간 후, 에테르로 희석시키고, 물로 세척, 건조시킨 다음 진공에서 증발시켜 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 (헥산-에테르 구배) 상에서 크로마토그래피 처리하여, 11β-플루오로-7α-(9-아이오도노닐)-3-(테트라히드로피란-2-일옥시)-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-디온 1.2 g을 오일 형태로 얻었다.
k) 11β-플루오로-[9-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸티오)-노닐]-3-(테트라히드로피란-2-일옥시)-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온
얼음으로 냉각하면서, 0.83 ㎖의 30% 메탄올성 메틸화나트륨 용액을 10 ㎖의 메탄올 중의 980 mg의 S-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸)티오아세테이트 용액에 적가하였다. 30분 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 10 ㎖의 디메틸포름아미드 중의 1.9 g의 11β-플루오로-7α-(9-이오도노닐)-3-(테트라히드로피란-2-일옥시)-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-디온 용액을 가하고 50℃에서 교반하였다. 18시간 후, 에테르로 희석시키고, 염화나트륨 포화 용액과 물로 중화 세척하고 건조시킨 다음 진공에서 증발시켜 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 (헥산-에테르 구배) 상에서 크로마토그래피 처리하여 11β-플루오로-[9-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸티오)-노닐]-3-(테트라히드로피란-2-일옥시)-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온 1.3 g을 오일 형태로 얻었다.
l) 11β-플루오로-[9-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸티오)-노닐]-3-(테트라히드로피란-2-일옥시)-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17β-올
0℃에서, 45 ㎖의 메탄올, 7 ㎖의 테트라히드로푸란 및 4.5 ㎖의 물로 이루어진 혼합물 중의 2.2 g의 11β-플루오로-[9-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸티오)-노닐]-3-(테트라히드로피란-2-일옥시)-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온 용액을 450 mg의 수소화붕소나트륨과 혼합하였다. 45분 후, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물로 세척, 건조시킨 다음 진공에서 증발시켜 농축하였다. 실리카 겔 (헥산-에틸 아세테이트 구배) 상에서 크로마토그래피 처리하여, 11β-플루오로-[9-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸티오)-노닐]-3-(테트라히드로피란-2-일옥시)-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17β-올 1.8 g을 오일 형태로 얻었다.
m) 11β-플루오로-[9-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸티오)-노닐]-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-올
60℃에서, 68 ㎖의 메탄올 및 6.8 ㎖의 물 중의 1.8 g의 11β-플루오로-[9-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸티오)-노닐]-3-(테트라히드로피란-2-일옥시)-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17β-올 용액을 900 mg의 옥살산과 반응시켰다. 2시간 후, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 중탄산나트륨 용액으로 중화시킨 후, 물로 세척, 건조시킨 다음 진공에서 증발시켜 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 (헥산-에틸 아세테이트 구배) 상에서 크로마토그래피 처리하여, 11β-플루오로-[9-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸티오)-노닐]-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-올 1.4 g을 거품 형태로 얻었다.
n) 11β-플루오로-[9-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸술피닐)-노닐]-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-올
실온에서, 12 ㎖의 메탄올 및 2.4 ㎖의 물 중의 300 mg의 11β-플루오로-[9-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸티오)-노닐]-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-올 용액을 241 mg의 과요오드산나트륨과 혼합하였다. 1.5시간 후, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 중탄산나트륨 포화 용액 및 물로 중화 세척하고, 건조시킨 다음 진공에서 증발시켜 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 (염화메틸렌-아세톤 구배) 상에서 크로마토그래피 처리하여, 11β-플루오로-[9-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸술피닐)-노닐]-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-올 287 mg을 거품 형태로 얻었다.
실시예 25
N-[4-(11β-플루오로-3,17-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-부틸]-N-펜틸-벤즈아미드
a) 3-벤질옥시-7α-(4-클로로부틸)-11β-플루오르-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온
아세토니트릴 100 ㎖ 중의 실시예 4b)에 기술된 6-클로로헥실 화합물과 유사한 방법으로 제조된 7α-(4-클로로부틸)-11β-플루오로-3-히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온 3.9 g의 용액을 탄산칼륨 2.28 g 및 벤질 브로마이드 2.11 g과 함께 온도 80℃인 중탕에서 24시간 동안 교반하였다. 그리고나서, 증발시켜 건조상태로 만들고, 물과 혼합하고, 디클로로메탄으로 2회 추출하고, 물 및 포화된 식염 용액으로 세척한 다음, 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공하에서 증발시켜 농축하여 디클로로메탄/에틸 아세테이트로 실리카겔 상에서 크로마토그래피 처리하였다. 거품 형태로 3-벤질옥시-7α-(4-클로로부틸)-11β-플루오르-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온 5.14g을 얻었다.
b) 7α-(5-아자데실)-3-벤질옥시-11β-플루오르-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온
디메틸포름아미드 7 ㎖ 중의 3-벤질옥시-7α-(4-클로로부틸)-11β-플루오르-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온 273 mg의 용액을 요오드화나트륨 262 mg 및 n-펜틸아민 0.5 ㎖와 함께 80℃에서 24시간 동안 교반하였다. 그리고나서, 반응 혼합물을 얼음물에 가하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 염화나트륨 포화 용액으로 세척하고, 건조 후 진공하에서 증발시켜 농축하였다. 조 생성물을 메틸렌 클로라이드-메탄올 구배로 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 처리하여 7α-(5-아자데실)-3-벤질옥시-11β-플루오르-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온 275 mg을 얻었다.
c) N-[4-(3-벤질옥시-11β-플루오르-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온-7α-일)-부틸]-N-펜틸-벤즈아미드
디메틸포름아미드 7.8 ㎖ 중의 7α-(5-아자데실)-3-벤질옥시-11β-플루오르-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온 275 mg의 용액을 벤조산 175 mg 및 1-히드록시벤조트리아졸 250 mg 및 N,N'-디이소프로필카르보디이미드 0.2 ㎖와 함께 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 그리고나서, 이 반응혼합물을 얼음물에 가하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 염화나트륨 포화 용액으로 세척하고, 건조시킨 다음 진공하에서 증발시켜 농축하였다. 조 생성물을 메틸렌 클로라이드-메탄올 구배로 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 처리한 후, N-[4-(3-벤질옥시-11β-플루오르-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온-7α-일)-부틸]-N-펜틸-벤즈아미드 197 mg을 얻었다.
d) N-[4-(11β-플루오로-3-히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온-7α-일)-부틸]-N-펜틸-벤즈아미드
디클로로메탄 4.8 ㎖ 중의 N-[4-(3-벤질옥시-11β-플루오르-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온-7α-일)-부틸]-N-펜틸-벤즈아미드 197 mg의 용액을 티오아니솔 2 ㎖ 및 트리플루오로아세트산 1.2 ㎖와 함께 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 그리고나서, 디클로로메탄으로 희석하고, 1몰 농도의 수산화나트륨 용액으로 세척하고, 물로 세척하여 중성으로 만들고, 황산나트륨상에서 건조한 다음, 진공하에서 증발시켜 농축하고 디클로로메탄/메틸-t-부틸에테르로 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 처리하였다. N-[4-(11β-플루오로-3-히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온-7α-일)-부틸]-N-펜틸-벤즈아미드 147 mg을 얻었다.
e) N-[4-(11β-플루오로-3,17-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-부틸]-N-펜틸-벤즈아미드
디클로로메탄 1.5 ㎖ 및 메탄올 4.5 ㎖ 중의 N-[4-(11β-플루오로-3-히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온-7α-일)-부틸]-N-펜틸-벤즈아미드 110 mg의 용액을 수소화붕소나트륨 110 mg과 실온에서 혼합하고 0.5시간 동안 교반하였다. 그리고나서, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트 25 ㎖로 추출하고, 물로 2회 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조한 다음, 진공하에서 증발시켜 농축하고 헥산/에틸 아세테이트로 실리카 상에서 크로마토그래피 처리하였다. 거품 형태로 순수한 N-[4-(11β-플루오로-3,17-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-부틸]-N-펜틸-벤즈아미드 112 mg을 얻었다. [α]22 D= +42.3°(클로로포름 중 c = 0.51%).
반응 단계 a)에 대해 7α-(4-클로로부틸)-11β-플루오로-3-히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온, 7α-(5-클로로펜틸)-11β-플루오로-3-히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온(실시예 2b) 및 7α-(6-클로로헥실)-11β-플루오로-3-히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온(실시예 4b)의 각 ω-클로라이드들 중 하나를 선택하고,
반응 단계 b)에 대해 아미노메틸시클로헥산, 벤질아민, 2-메톡시에틸아민, 3-페닐프로필아민, 헥실아민 및 옥틸아민의 각 아민들 중 하나를 선택하며,
반응 단계 c)에 대해 4-아세트아미노벤조산, 4-시아노벤조산, 3-시클로헥실프로피온산, 3,4-디메톡시페닐아세트산, 4-에톡시벤조산, 라우린산, 2-나프틸아세트산, 4-페닐부티르산, 프로피온산 및 4-비페닐아세트산의 각 산들 중 하나를 선택하여, 실시예 25에 기술된 반응 단계 a-e와 유사한 방법으로 하기 표의 화합물을 얻었다.
반응 단계 c)에서 활성 산과의 반응 대신에 이 반응은 알킬 할라이드 (할로겐 = Cl, Br)와도 수행될 수 있고, 이에 의해 아미드 대신에 아민이 직접 얻어진다.
표에서, 본 화합물의 질량 스펙트라(MS)의 [M]-+1 피크를 나타내었다 (CI = 화학적 이온화).
실시예 MS (CI):[M]++1[m/z]
26 4-아세틸아미노-N-시클로헥실메틸-N-[4-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-부틸]-벤즈아미드 619
27 4-아세틸아미노-N-벤질-N-[4-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-부틸]-벤즈아미드 613
28 4-아세틸아미노-N-[4-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-부틸]-N-(2-메톡시-에틸)-벤즈아미드 581
29 4-아세틸아미노-N-[4-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-부틸]-N-(3-페닐-프로필)-벤즈아미드 641
30 4-아세틸아미노-N-[4-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-부틸]-N-헥실-벤즈아미드 607
31 4-아세틸아미노-N-[4-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-부틸]-N-옥틸-벤즈아미드 625
32 4-시아노-N-시클로헥실메틸-N-[4-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-부틸]-벤즈아미드 587
33 N-벤질-4-시아노-N-[4-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-부틸]-벤즈아미드 581
34 4-시아노-N-[4-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-부틸]-N-(2-메톡시-에틸)-벤즈아미드 549
35 4-시아노-N-[4-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-부틸]-N-(3-페닐-프로필)-벤즈아미드 609
36 4-시아노-N-[4-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-부틸]-N-헥실-벤즈아미드 575
37 4-시아노-N-[4-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-부틸]-N-옥틸-벤즈아미드 603
38 3-시클로헥실-N-시클로헥실메틸-N-[4-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-부틸]-프로피온아미드 596
39 N-벤질-3-시클로헥실-N-[4-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-부틸]-프로피온아미드 590
40 3-시클로헥실-N-[4-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-부틸]-N-(2-메톡시-에틸)-프로피온아미드 558
41 3-시클로헥실-N-[4-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-부틸]-N-(3-페닐-프로필)-프로피온아미드 618
42 3-시클로헥실-N-[4-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-부틸]-N-헥실-프로피온아미드 584
43 3-시클로헥실-N-[4-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-부틸]-N-옥틸-프로피온아미드 612
44 N-시클로헥실메틸-N-[4-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-부틸]-(3,4-디메톡시페닐)-아세트아미드 636
45 N-벤질-N-[4-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-부틸]-(3,4-디메톡시페닐)-아세트아미드 630
46 N-[4-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-부틸]-N-(2-메톡시-에틸)-(3,4-디메톡시페닐)-아세트아미드 598
47 N-[4-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-부틸]-(3,4-디메톡시페닐)-N-(3-페닐-프로필)-아세트아미드 658
48 N-[4-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-부틸]-N-헥실-(3,4-디메톡시페닐)-아세트아미드 624
49 N-[4-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-부틸]-(3,4-디메톡시페닐)-N-옥틸-아세트아미드 652
50 N-시클로헥실메틸-4-에톡시-N-[4-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-부틸]-벤즈아미드 606
51 N-벤질-4-에톡시-N-[4-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-부틸]-벤즈아미드 600
52 4-에톡시-N-[4-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-부틸]-N-(2-메톡시-에틸)-벤즈아미드 568
53 4-에톡시-N-[4-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-부틸]-N-(3-페닐-프로필)-벤즈아미드 628
54 4-에톡시-N-[4-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-부틸]-N-헥실-벤즈아미드 594
55 4-에톡시-N-[4-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-부틸]-N-옥틸-벤즈아미드 622
56 N-시클로헥실메틸-N-[4-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-부틸]-도데칸아미드 640
57 N-벤질-N-[4-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-부틸]-도데칸아미드 634
58 N-[4-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-부틸]-N-(2-메톡시-에틸)-도데칸아미드 602
59 N-[4-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-부틸]-N-(3-페닐-프로필)-도데칸아미드 662
60 N-[4-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-부틸]-N-헥실-도데칸아미드 628
61 N-[4-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-부틸]-N-옥틸-도데칸아미드 657
62 N-시클로헥실메틸-N-[4-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-부틸]-나프트-2-일-아세트아미드 626
63 N-벤질-N-[4-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-부틸]-나프트-2-일-아세트아미드 620
64 N-[4-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-부틸]-N-(2-메톡시-에틸)-나프트-2-일-아세트아미드 588
65 N-[4-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-부틸]-나프트-2-일-N-(3-페닐-프로필)-아세트아미드 648
66 N-[4-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-부틸]-N-헥실-나프트-2-일-아세트아미드 614
67 N-[4-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-부틸]-나프트-2-일-N-옥틸-아세트아미드 642
68 N-시클로헥실메틸-N-[4-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-부틸]-4-페닐-부티르아미드 604
69 N-벤질-N-[4-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-부틸]-4-페닐-부티르아미드 598
70 N-[4-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-부틸]-N-(2-메톡시-에틸)-4-페닐-부티르아미드 566
71 N-[4-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-부틸]-4-페닐-N-(3-페닐-프로필)-부티르아미드 626
72 N-[4-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-부틸]-N-헥실-4-페닐-부티르아미드 592
73 N-[4-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-부틸]-N-옥틸-4-페닐-부티르아미드 620
74 N-시클로헥실메틸-N-[4-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-부틸]-프로피온아미드 514
75 N-벤질-N-[4-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-부틸]-프로피온아미드 508
76 N-[4-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-부틸]-N-(2-메톡시-에틸)-프로피온아미드 476
77 N-[4-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-부틸]-N-(3-페닐-프로필)-프로피온아미드 536
78 N-[4-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-부틸]-N-헥실-프로피온아미드 502
79 N-[4-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-부틸]-N-옥틸-프로피온아미드 530
80 4-비페닐-N-시클로헥실메틸-N-[4-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-부틸]-아세트아미드 652
81 4-비페닐-N-벤질-N-[4-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-부틸]-아세트아미드 646
82 4-비페닐-N-[4-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-부틸]-N-(2-메톡시-에틸)-아세트아미드 614
83 4-비페닐-N-[4-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-부틸]-N-(3-페닐-프로필)-아세트아미드 674
84 4-비페닐-N-[4-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-부틸]-N-헥실-아세트아미드 640
85 4-비페닐-N-[4-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-부틸]-N-옥틸-아세트아미드 668
86 4-아세틸아미노-N-시클로헥실메틸-N-[5-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-펜틸]-벤즈아미드 633
87 4-아세틸아미노-N-벤질-N-[5-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-펜틸]-벤즈아미드 627
88 4-아세틸아미노-N-[5-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-펜틸]-N-(2-메톡시-에틸)-벤즈아미드 595
89 4-아세틸아미노-N-[5-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-펜틸]-N-(3-페닐-프로필)-벤즈아미드 655
90 4-아세틸아미노-N-[5-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-펜틸]-N-헥실-벤즈아미드 621
91 4-아세틸아미노-N-[5-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-펜틸]-N-옥틸-벤즈아미드 649
92 4-시아노-N-시클로헥실메틸-N-[5-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-펜틸]-벤즈아미드 601
93 N-벤질-4-시아노-N-[5-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-펜틸]-벤즈아미드 595
94 4-시아노-N-[5-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-펜틸]-N-(2-메톡시-에틸)-벤즈아미드 563
95 4-시아노-N-[5-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-펜틸]-N-(3-페닐-프로필)-벤즈아미드 623
96 4-시아노-N-[5-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-펜틸]-N-헥실-벤즈아미드 589
97 4-시아노-N-[5-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-펜틸]-N-옥틸-벤즈아미드 617
98 3-시클로헥실-N-시클로헥실메틸-N-[5-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-펜틸]-프로피온아미드 610
99 N-벤질-3-시클로헥실-N-[5-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-펜틸]-프로피온아미드 604
100 3-시클로헥실-N-[5-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-펜틸]-N-(2-메톡시-에틸)-프로피온아미드 572
101 3-시클로헥실-N-[5-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-펜틸]-N-(3-페닐-프로필)-프로피온아미드 632
102 3-시클로헥실-N-[5-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-펜틸]-N-헥실-프로피온아미드 598
103 3-시클로헥실-N-[5-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-펜틸]-N-옥틸-프로피온아미드 626
104 N-시클로헥실메틸-N-[5-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-펜틸]-(3,4-디메톡시페닐)-아세트아미드 650
105 N-벤질-N-[5-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-펜틸]-(3,4-디메톡시페닐)-아세트아미드 644
106 N-[5-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-펜틸]-N-(2-메톡시-에틸)-(3,4-디메톡시페닐)-아세트아미드 612
107 N-[5-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-펜틸]-(3,4-디메톡시페닐)-N-(3-페닐-프로필)-아세트아미드 672
108 N-[5-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-펜틸]-N-헥실-(3,4-디메톡시페닐)-아세트아미드 638
109 N-[5-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-펜틸]-(3,4-디메톡시페닐)-N-옥틸-아세트아미드 666
110 N-시클로헥실메틸-4-에톡시-N-[5-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-펜틸]-벤즈아미드 620
111 N-벤질-4-에톡시-N-[5-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-펜틸]-벤즈아미드 614
112 4-에톡시-N-[5-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-펜틸]-N-(2-메톡시-에틸)-벤즈아미드 582
113 4-에톡시-N-[5-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-펜틸]-N-(3-페닐-프로필)-벤즈아미드 642
114 4-에톡시-N-[5-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-펜틸]-N-헥실-벤즈아미드 608
115 4-에톡시-N-[5-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-펜틸]-N-옥틸-벤즈아미드 636
116 N-시클로헥실메틸-N-[5-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-펜틸]-도데칸아미드 654
117 N-벤질-N-[5-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-펜틸]-도데칸아미드 648
118 N-[5-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-펜틸]-N-(2-메톡시-에틸)-도데칸아미드 616
119 N-[5-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-펜틸]-N-(3-페닐-프로필)-도데칸아미드 676
120 N-[5-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-펜틸]-N-헥실-도데칸아미드 642
121 N-[5-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-펜틸]-N-옥틸-도데칸아미드 671
122 N-시클로헥실메틸-N-[5-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-펜틸]-나프트-2-일-아세트아미드 640
123 N-벤질-N-[5-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-펜틸]-나프트-2-일-아세트아미드 634
124 N-[5-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-펜틸]-N-(2-메톡시-에틸)-나프트-2-일-아세트아미드 602
125 N-[5-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-펜틸]-나프트-2-일-N-(3-페닐-프로필)-아세트아미드 662
126 N-[5-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-펜틸]-N-헥실-나프트-2-일-아세트아미드 628
127 N-[5-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-펜틸]-나프트-2-일-N-옥틸-아세트아미드 656
128 N-시클로헥실메틸-N-[5-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-펜틸]-4-페닐-부티르아미드 618
129 N-벤질-N-[5-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-펜틸]-4-페닐-부티르아미드 612
130 N-[5-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-펜틸]-N-(2-메톡시-에틸)-4-페닐-부티르아미드 580
131 N-[5-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-펜틸]-4-페닐-N-(3-페닐-프로필)-부티르아미드 640
132 N-[5-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-펜틸]-N-헥실-4-페닐-부티르아미드 606
133 N-[5-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-펜틸]-N-옥틸-4-페닐-부티르아미드 634
134 N-시클로헥실메틸-N-[5-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-펜틸]-프로피온아미드 528
135 N-벤질-N-[5-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-펜틸]-프로피온아미드 522
136 N-[5-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-펜틸]-N-(2-메톡시-에틸)-프로피온아미드 490
137 N-[5-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-펜틸]-N-(3-페닐-프로필)-프로피온아미드 550
138 N-[5-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-펜틸]-N-헥실-프로피온아미드 516
139 N-[5-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-펜틸]-N-옥틸-프로피온아미드 544
140 4-비페닐-N-시클로헥실메틸-N-[5-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-펜틸]-아세트아미드 666
141 4-비페닐-N-벤질-N-[5-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-펜틸]-아세트아미드 660
142 4-비페닐-N-[5-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-펜틸]-N-(2-메톡시-에틸)-아세트아미드 628
143 4-비페닐-N-[5-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-펜틸]-N-(3-페닐-프로필)-아세트아미드 688
144 4-비페닐-N-[5-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-펜틸]-N-헥실-아세트아미드 654
145 4-비페닐-N-[5-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-펜틸]-N-옥틸-아세트아미드 682
146 4-아세틸아미노-N-시클로헥실메틸-N-[6-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-헥실]-벤즈아미드 647
147 4-아세틸아미노-N-벤질-N-[6-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-헥실]-벤즈아미드 641
148 4-아세틸아미노-N-[6-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-헥실]-N-(2-메톡시-에틸)-벤즈아미드 609
149 4-아세틸아미노-N-[6-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-헥실]-N-(3-페닐-프로필)-벤즈아미드 669
150 4-아세틸아미노-N-[6-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-헥실]-N-헥실-벤즈아미드 635
151 4-아세틸아미노-N-[6-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-헥실]-N-옥틸-벤즈아미드 663
152 4-시아노-N-시클로헥실메틸-N-[6-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-헥실]-벤즈아미드 615
153 N-벤질-4-시아노-N-[6-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-헥실]-벤즈아미드 609
154 4-시아노-N-[6-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-헥실]-N-(2-메톡시-에틸)-벤즈아미드 577
155 4-시아노-N-[6-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-헥실]-N-(3-페닐-프로필)-벤즈아미드 637
156 4-시아노-N-[6-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-헥실]-N-헥실-벤즈아미드 603
157 4-시아노-N-[6-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-헥실]-N-옥틸-벤즈아미드 631
158 3-시클로헥실-N-시클로헥실메틸-N-[6-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-헥실]-프로피온아미드 624
159 N-벤질-3-시클로헥실-N-[6-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-헥실]-프로피온아미드 618
160 3-시클로헥실-N-[6-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-헥실]-N-(2-메톡시-에틸)-프로피온아미드 586
161 3-시클로헥실-N-[6-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-헥실]-N-(3-페닐-프로필)-프로피온아미드 646
162 3-시클로헥실-N-[6-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-헥실]-N-헥실-프로피온아미드 612
163 3-시클로헥실-N-[6-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-헥실]-N-옥틸-프로피온아미드 640
164 N-시클로헥실메틸-N-[6-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-헥실]-(3,4-디메톡시페닐)-아세트아미드 664
165 N-벤질-N-[6-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-헥실]-(3,4-디메톡시페닐)-아세트아미드 658
166 N-[6-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-헥실]-N-(2-메톡시-에틸)-(3,4-디메톡시페닐)-아세트아미드 626
167 N-[6-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-헥실]-(3,4-디메톡시페닐)-N-(3-페닐-프로필)-아세트아미드 686
168 N-[6-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-헥실]-N-헥실-(3,4-디메톡시페닐)-아세트아미드 652
169 N-[6-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-헥실]-(3,4-디메톡시페닐)-N-옥틸-아세트아미드 680
170 N-시클로헥실메틸-4-에톡시-N-[6-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-헥실]-벤즈아미드 634
171 N-벤질-4-에톡시-N-[6-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-헥실]-벤즈아미드 628
172 4-에톡시-N-[6-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-헥실]-N-(2-메톡시-에틸)-벤즈아미드 596
173 4-에톡시-N-[6-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-헥실]-N-(3-페닐-프로필)-벤즈아미드 656
174 4-에톡시-N-[6-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-헥실]-N-헥실-벤즈아미드 622
175 4-에톡시-N-[6-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-헥실]-N-옥틸-벤즈아미드 650
176 N-시클로헥실메틸-N-[6-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-헥실]-도데칸아미드 668
178 N-벤질-N-[6-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-헥실]-도데칸아미드 662
179 N-[6-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-헥실]-N-(2-메톡시-에틸)-도데칸아미드 630
180 N-[6-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-헥실]-N-(3-페닐-프로필)-도데칸아미드 690
181 N-[6-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-헥실]-N-헥실-도데칸아미드 656
182 N-[6-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-헥실]-N-옥틸-도데칸아미드 685
183 N-시클로헥실메틸-N-[6-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-헥실]-나프트-2-일-아세트아미드 654
184 N-벤질-N-[6-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-헥실]-나프트-2-일-아세트아미드 648
185 N-[6-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-헥실]-N-(2-메톡시-에틸)-나프트-2-일-아세트아미드 616
186 N-[6-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-헥실]-나프트-2-일-N-(3-페닐-프로필)-아세트아미드 676
187 N-[6-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-헥실]-N-헥실-나프트-2-일-아세트아미드 642
188 N-[6-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-헥실]-나프트-2-일-N-옥틸-아세트아미드 670
189 N-시클로헥실메틸-N-[6-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-헥실]-4-페닐-부티르아미드 632
190 N-벤질-N-[6-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-헥실]-4-페닐-부티르아미드 626
191 N-[6-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-헥실]-N-(2-메톡시-에틸)-4-페닐-부티르아미드 594
192 N-[6-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-헥실]-4-페닐-N-(3-페닐-프로필)-부티르아미드 654
193 N-[6-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-헥실]-N-헥실-4-페닐-부티르아미드 620
194 N-[6-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-헥실]-N-옥틸-4-페닐-부티르아미드 648
195 N-시클로헥실메틸-N-[6-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-헥실]-프로피온아미드 542
196 N-벤질-N-[6-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-헥실]-프로피온아미드 536
197 N-[6-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-헥실]-N-(2-메톡시-에틸)-프로피온아미드 504
198 N-[6-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-헥실]-N-(3-페닐-프로필)-프로피온아미드 564
199 N-[6-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-헥실]-N-헥실-프로피온아미드 530
200 N-[6-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-헥실]-N-옥틸-프로피온아미드 558
201 4-비페닐-N-시클로헥실메틸-N-[6-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-헥실]-아세트아미드 680
202 4-비페닐-N-벤질-N-[6-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-헥실]-아세트아미드 674
203 4-비페닐-N-[6-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-헥실]-N-(2-메톡시-에틸)-아세트아미드 642
204 4-비페닐-N-[6-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-헥실]-N-(3-페닐-프로필)-아세트아미드 702
205 4-비페닐-N-[6-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-헥실]-N-헥실-아세트아미드 668
206 4-비페닐-N-[6-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-헥실]-N-옥틸-아세트아미드 696
실시예 207
11β-플루오로-7α-{5-[메틸-(2-p-톨릴-에틸)-아미노]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올
7α-(5-브로모펜틸)-11β-플루오르-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올 660 mg을 N-메틸피롤리돈 10 ㎖ 중에 용해시키고, 메틸-(2-p-톨릴-에틸)-아민 1.2 g과 혼합하고 온도 80℃인 중탕에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 마무리를 위해, 이 배치(batch)를 염화나트륨 포화 용액에 가하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조한 다음 진공하에서 증발시켜 건조 상태로 만든다. 에틸 아세테이트-메탄올-암모니아 구배로 실리카 겔 상에서 컬럼-크로마토그래피 처리하여 정제하고 이어서 에틸 아세테이트/메틸렌 클로라이드/헥산으로부터 결정화시켜 융점이 142-143℃인 11β-플루오로-7α-{5-[메틸-(2-p-톨릴-에틸)-아미노]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올 277 mg을 얻었다.
출발 화합물의 제조:
a) 2-p-톨릴-에틸토실레이트
2-p-톨릴-에탄올 2.8 ㎖를 얼음 중탕에서 냉각하면서 피리딘 40 ㎖내로 도입하고, p-톨루엔술포닐 클로라이드 4.96 g과 혼합하고, 0℃에서 30분간 그리고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 그리고나서, 이 반응혼합물을 약 150 g의 얼음/물에서 천천히 교반하였다. 침전된 생성물을 흡입여과하고, 물로 여러번 다시 세척하고, 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 황산마그네슘 상에서 건조한 다음 진공하에서 증발시켜 농축하였다. 2-p-톨릴-에틸토실레이트 5.8 g을 얻고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
b) 메틸-(2-p-톨릴-에틸)-아민
-20℃ 무수테트라히드로푸란 15 ㎖ 중의 2-p-톨릴-에틸토실레이트 5.8 g의 용액 중에서 메틸아민 9.2 g을 축합하고 실온의 가압 반응기 내에서 밤새 교반하였다. -20℃에서 가압 반응기를 개방한 후, 실온에 이르도록 방치하여 초과량의 메틸아민이 증발되도록 하였다. 반응 용액을 에테르에 채우고, 물 및 염화나트륨 포화 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조한 다음 진공하에서 증발시켜 건조상태로 만든다. 메틸-(2-p-톨릴-에틸)-아민 5.39 g을 얻고 이를 조 생성물로서 더 반응시켰다.
실시예 208
7α-(5-{[2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-메틸-아미노}-펜틸)-11β-플루오르-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올
실시예 207과 유사한 방법으로, 7α-(5-브로모펜틸)-11β-플루오로-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올 660 mg을 [2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-메틸아민 1.06 g과 반응시켜 융점이 94-95℃인 7α-(5-{[2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-메틸-아미노}-펜틸)-11β-플루오로-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올을 얻었다. 수득량은 464 mg이다.
출발 화합물의 제조
a) 2-(4-에톡시-페닐)-에틸토실레이트
실시예 207 a(출발 화합물의 제조)와 유사하게, 2-(4-에톡시-페닐)-에탄올 3.32 g을 반응시켜 조 생성물로서 2-(4-에톡시-페닐)-에틸토실레이트 5.61 g을 얻었다.
b) [2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-메틸아민
실시예 207 b(출발 화합물의 제조)와 유사하게, 2-(4-에톡시-페닐)-에틸토실레이트 5.61 g을 반응시켜 조 생성물로서 [2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-메틸아민 4.14 g을 얻었다.
실시예 209
11β-플루오로-7α-{5-[메틸-(3-페닐-프로필)-아미노]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올
11β-플루오로-7α-[5-(메틸-아미노)-펜틸]-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올 1.67 g을 에틸메틸케톤 60 ㎖에 용해시키고, 이어서 탄산칼륨 1.64 g 및 3-페닐프로필브로마이드 1.82 ㎖와 혼합하고, 2 시간 동안 환류시켰다. 마무리 단계로, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물 및 염화나트륨 포화용액으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공 증발시켜 건조상태화 하였다. 염화메틸렌-메탄올-암모니아 구배로 실리카 겔상에서 컬럼크로마토그래피 정제하여 융점이 123-124℃인 11β-플루오로-7α-{5-[메틸-(3-페닐-프로필)-아미노]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올 369 mg을 얻었다.
실시예 210
11β-플루오로-7α-{5-[메틸-(3-피리딘-3-일-프로필)-아미노]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올
실시예 209와 유사하게, 11β-플루오로-7α-[5-(메틸-아미노)-펜틸}]-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올 779 mg을 3-(3-클로로-프로필)-피리딘 778 mg과 반응시켰다. 11β-플루오로-7α-{5-[메틸-(3-피리딘-3-일-프로필)-아미노]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올 207 mg을 거품 형태로 얻었다.
출발 화합물의 제조
3-(3-클로로-프로필)-피리딘
3-(3-히드록시히드록시-피리딘 3.58 ㎖를 순수한 염화메틸렌 50 ㎖에 도입시키고, 0℃에서 한방울씩 순수한 염화메틸렌 50 ㎖중의 티오닐 클로라이드 용액 4.4 ㎖에 혼합하였다. 첨가를 완료한 후, 실온에서 3 시간 더 교반하였다. 이어서, 반응 용액을 1N 수산화나트륨 용액 및 얼음(1:1) 혼합물내에서 조심스럽게 교반하고, 염화메틸렌로 몇 차례 추출하고, 염화나트륨 포화용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 증발시켜 농축하였다. 3-(3-클로로-프로필)-피리딘 3.48 g을 얻고, 이것을 더 이상 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
실시예 211
11β-플루오로-7α-{5-[메틸-(3-p-톨릴-프로필)-아미노]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올
11β-플루오르-7α-(5-아이오도펜틸)-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올 486 mg을 N-메틸피롤리돈 10 ㎖에 용해시키고, 메틸-(3-p-톨릴-프로필)-아민 0.71 g 과 혼합하고, 90℃의 중탕 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 마무리 단계로서, 배치를 염화나트륨 포화용액에 가하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 증발시켜 건조상태화 하였다. 에틸 아세테이트-메탄올-암모니아 구배로 실리카 겔상에서 컬럼크로마토그래피 정제하여 11β-플루오로-7α-{5-[메틸-(3-p-톨릴-프로필)-아미노]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올 506 mg을 거품 형태로 얻었다. [α]D= +44.0°(CHCl3중에서 c = 0.5 임)
출발 화합물의 제조
a) 3-p-톨릴-프로판-1-올
3-p-톨릴프로피노산 3.28 g을 에테르 80 ㎖에 용해시키고 실온에서 리튬 알루미늄 하이드라이드 3 × 0.5 g과 일부씩 혼합하였다. 각각의 첨가 후, 약 30 분간 환류시켰다. 마무리 단계로서, 반응 혼합물을 -5℃로 냉각시키고, 한 방울씩 물 40 ㎖ 및 1N 황산 60 ㎖와 혼합하였다. 이어서, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 염화나트륨 포화용액으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공 증발시켜 건조상태로 만든다. 헥산/t-부틸-메틸-에테르 구배로 정제 컬럼크로마토그래피 처리하여 3-p-톨릴-프로판-1-올 2.8 g을 투명한 오일 형태로 얻었다.
b) 3-p-톨릴-프로필토실레이트
3-p-톨릴-프로판-1-올 2.8 g을 염화메틸렌 50 ㎖에 용해시키고, 1,4-디아자비시클로-2,2,2-옥탄 3.14 g과 혼합하였다. 얼음 중탕에서 냉각시키면서, p-톨루엔술포닐 클로라이드 4.62 g을 조심스럽게 가하고, 0℃에서 5 분간 교반한 다음, 실온에서 교반하였다. 마무리 단계로서, 반응 혼합물을 약 150g의 얼음에 가하고, 30 분간 교반하였다. 염화메틸렌로 3회 추출하고, 물로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공 증발시켜 농축시켰다. 3-p-톨릴-프로필토실레이트 4.74 g을 얻고, 이것을 더 이상 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
c) 메틸-(3-p-톨릴-프로필)-아민
-20℃에서, 순수한 테트라히드로푸란 15 ㎖ 중의 3-p-톨릴-프로필토실레이트 2.13 g의 용액 중에서 축합시키고, 실온에서 가압 반응기중에서 밤새 교반하였다. 가압 반응기를 -20℃에서 개방한 다음, 실온에 이르도록 방치하여 과량의 메틸아민을 증발시켜 제거하였다. 반응 용액을 에테르중에 채우고, 물 및 염화나트륨 포화용액으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공 증발시켜 건조한 상태로 만든다. 메틸-(3-p-톨릴-프로필)-아민 1.42 g을 얻고, 이것을 조 생성물로서 더 반응시켰다.
실시예 212
7α-{5-{[3-(4-클로로-페닐)-프로필]-메틸-아미노}-펜틸}-11β-플루오르-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올
실시예 211과 유사하게, 11β-플루오르-7α-(5-아이오도펜틸)-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올 486 mg을 [3-(4-클로로-페닐)-프로필]-메틸아민 0.89 g과 반응시켜 7α-(5-{[3-(4-클로로-페닐)-프로필]-메틸-아미노}-펜틸)-11β-플루오르-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올 343 mg을 얻었다. [α]D= 42.8°(CHCl3중에서 c = 0.5 임).
출발 화합물의 제조
a) 3-(4-클로로-페닐)-프로판-1-올
실시예 211 a(출발 화합물의 제조)와 유사하게, 3-(4-클로로-페닐)-프로피온산 5.0 g을 반응시켜 3-(4-클로로-페닐)-프로판-1-올 3.31 g을 얻었다.
b) 3-(4-클로로-페닐)-프로필토실레이트
실시예 211 b(출발 화합물의 제조)와 유사하게, 3-(4-클로로-페닐)-프로판-1-올 2.8 g을 반응시켜 조 생성물로서 3-(4-클로로페닐)-프로필토실레이트 5.11 g을 얻었다.
c) [3-(4-클로로-페닐)-프로필)-메틸아민
실시예 211 c(출발 화합물의 제조)와 유사하게, 3-(4-클로로-페닐)-프로필토실레이트 2.27 g을 반응시켜 조 생성물로서 [3-(4-클로로-페닐)-프로필]-메틸아민 1.78 g을 얻었다.
실시예 213
7α-(5-{[3-(4-에톡시-페닐)-프로필]-메틸-아미노}-펜틸)-11β-플루오르-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올
실시예 211과 유사하게, 11β-플루오르-7α-(5-아이오도펜틸)-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올 486 mg을 [3-(4-에톡시-페닐)-프로필]-메틸아민 0.78 g과 반응시켜 7α-(5-{[3-(4-에톡시-페닐)-프로필]-메틸-아미노}-펜틸)-11β-플루오르-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올 345 mg을 얻었다. [α]D= + 43.0°(CHCl3중에서 c = 0.5 임).
출발 화합물의 제조
a) 3-(4-에톡시-페닐)-프로판-1-올
실시예 211 a(출발 화합물의 제조)와 유사하게, 3-(4-에톡시-페닐)-프로피온산 5.0 g을 반응시켜 조 생성물로서 3-(4-에톡시-페닐)-프로판-1-올 5.08 g을 얻었다.
b) 3-(4-에톡시-페닐)-프로필토실레이트
실시예 211 b(출발 화합물의 제조)와 유사하게, 3-(4-에톡시-페닐)-프로판-1-올 5.08 g을 반응시켜 조 생성물로서 3-(4-에톡시-페닐)-프로필토실레이트 9.7 g을 얻었다.
c) [3-(4-에톡시-페닐)-프로필)-메틸아민
실시예 211 c(출발 화합물의 제조)와 유사하게, 3-(4-에톡시-페닐)-프로필토실레이트 2.34 g을 반응시켜 조 생성물로서 [3-(4-에톡시-페닐)-프로필]-메틸아민 1.55 g을 얻었다.
실시예 214
11β-플루오로-7α-{5-[메틸-(4-메틸-펜틸)-아미노]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올
실시예 211과 유사하게, 11β-플루오르-7α-(5-아이오도펜틸)-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올 486 mg을 메틸-(4-메틸-펜틸)-아민 518 mg과 반응시켜 융점이 166℃인 11β-플루오로-7α-{5-[메틸-(4-메틸-펜틸)-아미노]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올 263 mg을 얻었다.
출발 화합물의 제조
a) 3-메틸-1-펜틸토실레이트
실시예 211 b(출발 화합물의 제조)와 유사하게, 4-메틸-펜탄-1-올 6.28 g을 반응시켜 4-메틸-펜틸토실레이트 8.43 g을 얻었다.
b) 메틸-(4-메틸-펜틸)-아민
실시예 211 c(출발 화합물의 제조)와 유사하게, 4-메틸-펜틸토실레이트 1.65g을 반응시켜 조 생성물로서 메틸-(4-메틸-펜틸)-아민 518 mg을 얻었다.

Claims (13)

  1. 하기 화학식 (I)의 11β-할로겐-7α-치환된 에스트라트리엔.
    (I)
    상기 식에서,
    R3는 수소 원자, 탄소 원자수가 8 이하인 탄화수소 라디칼 또는 부분 화학식 R3'-C(O)- 라디칼 (여기에서, R3'은 수소 원자 또는 탄소 원자수가 8 이하인 탄화수소 라디칼 또는 페닐 라디칼임)이고,
    R7은 화학식 -A-B-Z-R20라디칼이며,
    여기에서 A는 직접 결합 또는 벤질리덴 라디칼 (여기에서, 메틸렌기가 스테로이드의 7-탄소 원자에 결합함), 또는 페닐렌 라디칼이고,
    B는 탄소 원자수 3 내지 14의 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌기이며,
    Z가 -NR21- 이고 R21이 C1-C3알킬기이면 R20은 수소 원자, 탄소 원자수 10 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 알케닐 또는 알키닐기이거나 또는 -D-CnF2n+1(여기에서 D는 탄소 원자수 8 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌기이고 n은 1 내지 8의 정수임), -L-CH=CF-CpF2p+1(여기에서 L은 탄소 원자수 2 내지 7의 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌기이고 p는 2 내지 7의 정수임), -D-O-(CH2)q-아릴 (여기에서 D는 앞에서 정의한 바와 같고 q는 0, 1, 2 또는 3이며 아릴은 페닐 라디칼, 1- 또는 2-나프틸 라디칼 또는 하나 또는 두 위치가 임의로 치환된 헤테로아릴 라디칼임), -D-O-(CH2)r-CnF2n+1(여기에서, D 및 n은 앞에서 정의한 바와 같고 r은 1 내지 5의 정수임)중 하나이거나, 또는
    R20및 R21은 그들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 질소, 산소 및 황에서 선택된 하나 또는 두개의 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하고 5 또는 6개의 사슬 연결자와 함께 포화 또는 불포화 헤테로고리를 형성하며 임의로 치환되거나, 또는
    Z가 -SOx이고 x가 0, 1 또는 2이면 R20은 탄소 원자수 10 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 알케닐 또는 알키닐기이거나 또는 -D-CnF2n+1(여기에서 D는 탄소 원자수 8 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌기이고 n은 1 내지 8의 정수임), -L-CH=CF-CpF2p+1(여기에서 L은 탄소 원자수 2 내지 7의 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌기이고 p는 2 내지 7의 정수임), -D-O-(CH2)q-아릴 (여기에서 D는 앞에서 정의한 바와 같고 q는 0, 1, 2 또는 3이며 아릴은 페닐 라디칼, 1- 또는 2-나프틸 라디칼 또는 하나 또는 두 위치가 임의로 치환된 헤테로아릴 라디칼임), -D-O-(CH2)r-CnF2n+1(여기에서, D 및 n은 앞에서 정의한 바와 같고 r은 1 내지 5의 정수임)중 하나이거나, 또는
    Z가 -NR31이면 R20은 탄소 원자수 14 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 알케닐 또는 알키닐 라디칼이고, 이는 1 내지 3의 헤테로 원자 -O- 및 -S- 및 -NR32(여기에서 R32는 수소 원자 또는 C1-C3알킬 라디칼, 하나 또는 두 위치가 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼, 하나 또는 두 위치가 임의로 치환된 C3-C10시클로알킬 라디칼, 하나 또는 두 위치가 임의로 치환된 C4-C15시클로알킬알킬 라디칼, 하나 또는 두 위치가 임의로 치환된 C7-C20아르알킬 라디칼, 하나 또는 두 위치가 임의로 치환된 헤테로아릴-C1-C6알킬 라디칼 또는 임의로 치환된 아미노알킬 라디칼임)에 의해 차단 및(또는) 부분적으로 불소화될 수 있으며,
    R31이 화학식 -C(O)R33또는 -CH2-R33의 라디칼이고 (여기에서 R33은 탄소 원자수 14 이하의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬, 알케닐 또는 알키닐 라디칼이고, 이는 1 내지 3의 헤테로원자 -O- 및 -S- 및 -NR32- (여기에서 R32는 수소 원자 또는 C1-C3알킬 라디칼, 하나 또는 두 위치가 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼, 하나 또는 두 위치가 임의로 치환된 C3-C10시클로알킬 라디칼, 하나 또는 두 위치가 임의로 치환된 C4-C15시클로알킬알킬 라디칼, 하나 또는 두 위치가 임의로 치환된 C7-C20아르알킬 라디칼, 하나 또는 두 위치가 임의로 치환된 헤테로아릴-C1-C6알킬 라디칼, 임의로 치환된 아미노알킬 라디칼 또는 비페닐렌 라디칼임)에 의해 차단 및(또는) 부분적으로 불소화될 수 있으며,
    R11은 불소 또는 염소 원자이고,
    R17은 수소 원자 또는 부분 화학식 R17'-C(O)- (여기에서 R17'은 수소 원자 또는 탄소 원자수 8 이하의 탄화수소 라디칼임)의 라디칼이며,
    단, 상기 식의 화합물에서,
    11β-플루오로-7α-{5-[N-메틸-N-3-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸티오)-프로필아미노]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올,
    7α-{5-[(2S)-2-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸티오메틸)-피롤리딘-1-일]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올,
    7α-{5-[(2R)-2-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸티오메틸)-피롤리딘-1-일]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올,
    11β-플루오로-7α-{5-[2-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸티오메틸)-피롤리딘-1-일]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올,
    11β-플루오로-7α-{5-[N-메틸-N-3-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸티오)-프로필아미노]-펜틸}-3-히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온,
    11β-플루오로-7α-{6-[N-메틸-N-3-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸티오)-프로필아미노]-헥실}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올,
    11β-플루오로-7α-{5-[(2S)-2-(4-트리플루오로메틸페닐티오메틸)-피롤리딘-1-일]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올,
    11β-플루오로-7α-{5-[(2S)-2-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸티오메틸)-피롤리딘-1-일]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올,
    11β-플루오로-7α-{5-[(2S)-2-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜탄술피닐메틸)-피롤리딘-1-일]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올,
    11β-플루오로-7α-{5-[(2S)-2-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜탄술포닐메틸)-피롤리딘-1-일]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올은 제외한다.
  2. 제1항에 있어서, R3가 수소 원자인 11β-할로겐-7α-치환된 에스트라트리엔.
  3. 제1항에 있어서, R3가 벤조일 라디칼인 11β-할로겐-7α-치환된 에스트라트리엔.
  4. 제1항에 있어서, R11이 불소 원자인 11β-할로겐-7α-치환된 에스트라트리엔.
  5. 제1항에 있어서, R17이 수소 원자인 11β-할로겐-7α-치환된 에스트라트리엔.
  6. 제1항에 있어서, A는 직접 결합인 11β-할로겐-7α-치환된 에스트라트리엔.
  7. 제6항에 있어서, 상기 R7이 화학식 -(CH2)s-Z-R20의 라디칼인 11β-할로겐-7α-치환된 에스트라트리엔 (여기에서, s는 3 내지 8의 정수, Z는 -NR21이고 R21은 C1-C3알킬기이며, R20은 수소 원자, C1-C9알킬기, 또는 -(CH2)m-CnF2n+1(여기에서 m 및 n은 서로 독립적으로 1 내지 8의 정수임), -(CH2)o-CH=CF-CpF2p+1(여기에서 o는 1, 2 또는 3이고 p는 2 내지 7의 정수임), -(CH2)m-O-(CH2)q-아릴 (여기에서 m은 위에서 정의한 바와 같고 q는 0, 1, 2 또는 3이며 아릴은 하나 또는 두 위치가 임의로 치환된 페닐 또는 헤테로아릴 라디칼임), -(CH2)m-O-(CH2)r-CnF2n+1(여기에서 m 및 n은 앞에서 정의한 바와 같고 r은 1 내지 5의 정수임) 중 하나임).
  8. 제6항에 있어서, 상기 R7이 화학식 -(CH2)s-Z-R20의 라디칼인 11β-할로겐-7α-치환된 에스트라트리엔 (여기에서, s는 3 내지 8의 정수, Z는 -NR21이고 R21은 C1-C3알킬기이며, R20및 R21은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 또는 두 개의 추가의 헤테로원자들을 임의로 함유하고 5 또는 6개의 사슬 연결자와 함께 포화 또는 불포화 헤테로고리를 형성하고 임의로 치환됨).
  9. 제6항에 있어서, 상기 R7이 화학식 -(CH2)s-Z-R20의 라디칼인 11β-할로겐-7α-치환된 에스트라트리엔 (여기에서 s는 3 내지 8의 정수, Z는 -SOx-이고 x는 0, 1 또는 2이며 여기에서 R20은 -(CH2)m-O-(CH2)r-CnF2n+1(여기에서 m 및 n은 앞에서 정의한 바와 같고 r은 1 내지 5의 정수임)임).
  10. 제1항에 있어서, 상기 R7이
    -(CH2)5N(CH3)(CH2)3C2F5,
    -(CH2)5N(CH3)(CH2)6C2F5,
    -(CH2)5N(CH3)(CH2)7C2F5,
    -(CH2)5N(CH3)(CH2)8C2F5,
    -(CH2)6N(CH3)(CH2)6C2F5,
    -(CH2)6N(CH3)(CH2)7C2F5,
    -(CH2)6N(CH3)(CH2)8C2F5,
    -(CH2)5N(CH3)(CH2)2C4F9,
    -(CH2)5N(CH3)(CH2)3C6F13,
    -(CH2)5N(CH3)(CH2)3C8F17,
    -(CH2)5N(CH3)(CH2)6C4F9,
    -(CH2)5N(CH3)(CH2)6C6F13,
    -(CH2)5N(CH3)(CH2)6C8F17,
    -(CH2)5N(CH3)H,
    -(CH2)5N(CH3)(CH2)9H,
    -(CH2)5N(CH3)CH2CH=CF-C2F5,
    -(CH2)5N(CH3)CH2CH=CF-C3F7,
    -(CH2)5N(CH3)CH2CH=CF-C5F11,
    -(CH2)5N(CH3)CH2CH=CF-C7F15,
    -(CH2)5-1-피롤리디닐,
    -(CH2)5N(CH3)(CH2)3O페닐,
    -(CH2)5N(CH3)(CH2)3O벤질,
    -(CH2)5N(CH3)(CH2)3O(CH2)3C2F5,
    -(CH2)9S(CH2)3C2F5,
    -(CH2)9SO(CH2)3C2F5,
    -(CH2)9SO2(CH2)3C2F5,
    -(CH2)5N(CH3)(CH2)3CH(CH3)2,
    -(CH2)5N(CH3)(CH2)3-피리딜,
    -(CH2)5N(CH3)(CH2)3-페닐,
    -(CH2)5N(CH3)(CH2)2-p-톨릴,
    -(CH2)5N(CH3)(CH2)2-p-에톡시페닐,
    -(CH2)5N(CH3)(CH2)3-p-톨릴,
    -(CH2)5N(CH3)(CH2)3-p-클로로페닐,
    -(CH2)5N(CH3)(CH2)3-O-CH2-페닐,
    -(CH2)5N(CH3)(CH2)2-O-p-Br-페닐,
    -(CH2)5N(CH3)(CH2)2-O-p-CF3-페닐의 측쇄 군으로 부터 선택되는 것인 11β-할로겐-7α-치환된 에스트라트리엔.
  11. 11β-플루오로-7α-{5-[메틸-(8,8,9,9,9-펜타플루오로-노닐)-아미노]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올,
    11β-플루오로-7α-{5-[메틸-노닐-아미노]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올,
    11β-플루오로-7α-{5-[메틸-(9,9,10,10,10-펜타플루오로-데실)-아미노]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올,
    11β-플루오로-7α-{6-[메틸-(8,8,9,9,9-펜타플루오로-노닐)-아미노]-헥실}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올,
    11β-플루오로-7α-{6-[메틸-(9,9,10,10,10-펜타플루오로-데실)-아미노]-헥실}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올,
    11β-플루오로-7α-(5-(메틸-아미노)-펜틸)-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올,
    11β-플루오로-7α-(5-피롤리딘-1-일-펜틸)-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올,
    11β-플루오로-7α-{5-[메틸-(4,4,5,5,5-펜타플루오로-펜틸)-아미노]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올,
    11β-플루오로-7α-{5-[메틸-(4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,9-트리데카플루오로-노닐)-아미노]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올,
    11β-플루오로-7α-{5-[(4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,11-헵타데카플루오로-운데실)-메틸-아미노]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올,
    11β-플루오로-7α-{5-[메틸-(3,3,4,4,5,5,6,6,6-노나플루오로-헥실)-아미노]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올,
    11β-플루오로-7α-{5-[메틸-(7,7,8,8,8-펜타플루오로-옥틸)-아미노]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올,
    11β-플루오로-7α-{6-[메틸-(7,7,8,8,8-펜타플루오로-옥틸)-아미노]-헥실}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올,
    11β-플루오로-7α-{5-[메틸-(7,7,8,8,9,9,10,10,10-노나플루오로-데실)-아미노]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올,
    11β-플루오로-7α-{5-[메틸-(7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,12,12,12-트리데카플루오로-도데실)-아미노]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올,
    11β-플루오로-7α-{5-[(7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,12,12,13,13,14,14,14-헵타데카플루오로-테트라데실)-메틸-아미노]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올,
    11β-플루오로-7α-{5-[(3,4,4,5,5,5-헥사플루오로-펜트-2-에닐)-메틸-아미노]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올,
    7α-{5-[(3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,8-도데카플루오로-옥트-2-에닐)-메틸-아미노]-펜틸}-11β-플루오로-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올,
    11β-플루오로-7α-{5-[(3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,10-헥사데카플루오로-뎃-2-에닐)-메틸-아미노]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올,
    11β-플루오로-7α-{5-[메틸-(3-페녹시-프로필)-아미노]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올,
    7α-{5-[(3-벤질옥시-프로필)-메틸-아미노]-펜틸}-11β-플루오로-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올,
    11β-플루오로-7α-{5-[N-메틸-N-3-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸옥시)-프로필아미노]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올,
    11β-플루오로-7α-[9-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸술피닐)-노닐]-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올,
    N-[4-(11β-플루오로-3,17-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-부틸]-N-펜틸-벤즈아미드,
    4-아세틸아미노-N-시클로헥실메틸-N-[4-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-부틸]-벤즈아미드,
    4-아세틸아미노-N-벤질-N-[4-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-부틸]-벤즈아미드,
    4-아세틸아미노-N-[4-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-부틸]-N-(2-메톡시-에틸)-벤즈아미드,
    4-아세틸아미노-N-[4-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-부틸]-N-(3-페닐-프로필)-벤즈아미드,
    4-아세틸아미노-N-[4-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-부틸]-N-헥실-벤즈아미드,
    4-아세틸아미노-N-[4-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-부틸]-N-옥틸-벤즈아미드,
    4-시아노-N-시클로헥실메틸-N-[4-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-부틸]-벤즈아미드,
    N-벤질-4-시아노-N-[4-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-부틸]-벤즈아미드,
    4-시아노-N-[4-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-부틸]-N-(2-메톡시-에틸)-벤즈아미드,
    4-시아노-N-[4-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-부틸]-N-(3-페닐-프로필)-벤즈아미드,
    4-시아노-N-[4-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-부틸]-N-헥실-벤즈아미드,
    4-시아노-N-[4-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-부틸]-N-옥틸-벤즈아미드,
    3-시클로헥실-N-시클로헥실메틸-N-[4-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-부틸]-프로피온아미드,
    N-벤질-3-시클로헥실-N-[4-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-부틸]-프로피온아미드,
    3-시클로헥실-N-[4-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-부틸]-N-(2-메톡시-에틸)-프로피온아미드,
    3-시클로헥실-N-[4-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-부틸]-N-(3-페닐-프로필)-프로피온아미드,
    3-시클로헥실-N-[4-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-부틸]-N-헥실-프로피온아미드,
    3-시클로헥실-N-[4-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-부틸]-N-옥틸-프로피온아미드,
    N-시클로헥실메틸-N-[4-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-부틸]-(3,4-디메톡시페닐)-아세트아미드,
    N-벤질-N-[4-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-부틸]-(3,4-디메톡시페닐)-아세트아미드,
    N-[4-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-부틸]-N-(2-메톡시-에틸)-(3,4-디메톡시페닐)-아세트아미드,
    N-[4-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-부틸]-(3,4-디메톡시페닐)-N-(3-페닐-프로필)-아세트아미드,
    N-[4-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-부틸]-N-헥실-(3,4-디메톡시페닐)-아세트아미드,
    N-[4-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-부틸]-(3,4-디메톡시페닐)-N-옥틸-아세트아미드,
    N-시클로헥실메틸-4-에톡시-N-[4-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-부틸]-벤즈아미드,
    N-벤질-4-에톡시-N-[4-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-부틸]-벤즈아미드,
    4-에톡시-N-[4-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-부틸]-N-(2-메톡시-에틸)-벤즈아미드,
    4-에톡시-N-[4-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-부틸]-N-(3-페닐-프로필)-벤즈아미드,
    4-에톡시-N-[4-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-부틸]-N-헥실-벤즈아미드,
    4-에톡시-N-[4-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-부틸]-N-옥틸-벤즈아미드,
    N-시클로헥실메틸-N-[4-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-부틸]-도데칸아미드,
    N-벤질-N-[4-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-부틸]-도데칸아미드,
    N-[4-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-부틸]-N-(2-메톡시-에틸)-도데칸아미드,
    N-[4-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-부틸]-N-(3-페닐-프로필)-도데칸아미드,
    N-[4-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-부틸]-N-헥실-도데칸아미드,
    N-[4-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-부틸]-N-옥틸-도데칸아미드,
    N-시클로헥실메틸-N-[4-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-부틸]-나프트-2-일-아세트아미드,
    N-벤질-N-[4-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-부틸]-나프트-2-일-아세트아미드,
    N-[4-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-부틸]-N-(2-메톡시-에틸)-나프트-2-일-아세트아미드,
    N-[4-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-부틸]-나프트-2-일-N-(3-페닐-프로필)-아세트아미드,
    N-[4-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-부틸]-N-헥실-나프트-2-일-아세트아미드,
    N-[4-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-부틸]-나프트-2-일-N-옥틸-아세트아미드,
    N-시클로헥실메틸-N-[4-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-부틸]-4-페닐-부티르아미드,
    N-벤질-N-[4-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-부틸]-4-페닐-부티르아미드,
    N-[4-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-부틸]-N-(2-메톡시-에틸)-4-페닐-부티르아미드,
    N-[4-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-부틸]-4-페닐-N-(3-페닐-프로필)-부티르아미드,
    N-[4-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-부틸]-N-헥실-4-페닐-부티르아미드,
    N-[4-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-부틸]-N-옥틸-4-페닐-부티르아미드,
    N-시클로헥실메틸-N-[4-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-부틸]-프로피온아미드,
    N-벤질-N-[4-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-부틸]-프로피온아미드,
    N-[4-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-부틸]-N-(2-메톡시-에틸)-프로피온아미드,
    N-[4-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-부틸]-N-(3-페닐-프로필)-프로피온아미드,
    N-[4-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-부틸]-N-헥실-프로피온아미드,
    N-[4-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-부틸]-N-옥틸-프로피온아미드,
    4-비페닐-N-시클로헥실메틸-N-[4-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-부틸]-아세트아미드,
    4-비페닐-N-벤질-N-[4-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-부틸]-아세트아미드,
    4-비페닐-N-[4-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-부틸]-N-(2-메톡시-에틸)-아세트아미드,
    4-비페닐-N-[4-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-부틸]-N-(3-페닐-프로필)-아세트아미드,
    4-비페닐-N-[4-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-부틸]-N-헥실-아세트아미드,
    4-비페닐-N-[4-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-부틸]-N-옥틸-아세트아미드,
    4-아세틸아미노-N-시클로헥실메틸-N-[5-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-펜틸]-벤즈아미드,
    4-아세틸아미노-N-벤질-N-[5-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-펜틸]-벤즈아미드,
    4-아세틸아미노-N-[5-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-펜틸]-N-(2-메톡시-에틸)-벤즈아미드,
    4-아세틸아미노-N-[5-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-펜틸]-N-(3-페닐-프로필)-벤즈아미드,
    4-아세틸아미노-N-[5-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-펜틸]-N-헥실-벤즈아미드,
    4-아세틸아미노-N-[5-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-펜틸]-N-옥틸-벤즈아미드,
    4-시아노-N-시클로헥실메틸-N-[5-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-펜틸]-벤즈아미드,
    N-벤질-4-시아노-N-[5-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-펜틸]-벤즈아미드,
    4-시아노-N-[5-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-펜틸]-N-(2-메톡시-에틸)-벤즈아미드,
    4-시아노-N-[5-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-펜틸]-N-(3-페닐-프로필)-벤즈아미드,
    4-시아노-N-[5-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-펜틸]-N-헥실-벤즈아미드,
    4-시아노-N-[5-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-펜틸]-N-옥틸-벤즈아미드,
    3-시클로헥실-N-시클로헥실메틸-N-[5-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-펜틸]-프로피온아미드,
    N-벤질-3-시클로헥실-N-[5-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-펜틸]-프로피온아미드,
    3-시클로헥실-N-[5-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-펜틸]-N-(2-메톡시-에틸)-프로피온아미드,
    3-시클로헥실-N-[5-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-펜틸]-N-(3-페닐-프로필)-프로피온아미드,
    3-시클로헥실-N-[5-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-펜틸]-N-헥실-프로피온아미드,
    3-시클로헥실-N-[5-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-펜틸]-N-옥틸-프로피온아미드,
    N-시클로헥실메틸-N-[5-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-펜틸]-(3,4-디메톡시페닐)-아세트아미드,
    N-벤질-N-[5-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-펜틸]-(3,4-디메톡시페닐)-아세트아미드,
    N-[5-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-펜틸]-N-(2-메톡시-에틸)-(3,4-디메톡시페닐)-아세트아미드,
    N-[5-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-펜틸]-(3,4-디메톡시페닐)-N-(3-페닐-프로필)-아세트아미드,
    N-[5-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-펜틸]-N-헥실-(3,4-디메톡시페닐)-아세트아미드,
    N-[5-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-펜틸]-(3,4-디메톡시페닐)-N-옥틸-아세트아미드,
    N-시클로헥실메틸-4-에톡시-N-[5-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-펜틸]-벤즈아미드,
    N-벤질-4-에톡시-N-[5-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-펜틸]-벤즈아미드,
    4-에톡시-N-[5-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-펜틸]-N-(2-메톡시-에틸)-벤즈아미드,
    4-에톡시-N-[5-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-펜틸]-N-(3-페닐-프로필)-벤즈아미드,
    4-에톡시-N-[5-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-펜틸]-N-헥실-벤즈아미드,
    4-에톡시-N-[5-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-펜틸]-N-옥틸-벤즈아미드,
    N-시클로헥실메틸-N-[5-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-펜틸]-도데칸아미드,
    N-벤질-N-[5-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-펜틸]-도데칸아미드,
    N-[5-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-펜틸]-N-(2-메톡시-에틸)-도데칸아미드,
    N-[5-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-펜틸]-N-(3-페닐-프로필)-도데칸아미드,
    N-[5-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-펜틸]-N-헥실-도데칸아미드,
    N-[5-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-펜틸]-N-옥틸-도데칸아미드,
    N-시클로헥실메틸-N-[5-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-펜틸]-나프트-2-일-아세트아미드,
    N-벤질-N-[5-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-펜틸]-나프트-2-일-아세트아미드,
    N-[5-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-펜틸]-N-(2-메톡시-에틸)-나프트-2-일-아세트아미드,
    N-[5-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-펜틸]-나프트-2-일-N-(3-페닐-프로필)-아세트아미드,662
    N-[5-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-펜틸]-N-헥실-나프트-2-일-아세트아미드,
    N-[5-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-펜틸]-나프트-2-일-N-옥틸-아세트아미드,
    N-시클로헥실메틸-N-[5-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-펜틸]-4-페닐-부티르아미드,
    N-벤질-N-[5-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-펜틸]-4-페닐-부티르아미드,
    N-[5-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-펜틸]-N-(2-메톡시-에틸)-4-페닐-부티르아미드,
    N-[5-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-펜틸]-4-페닐-N-(3-페닐-프로필)-부티르아미드,
    N-[5-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-펜틸]-N-헥실-4-페닐-부티르아미드,
    N-[5-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-펜틸]-N-옥틸-4-페닐-부티르아미드,
    N-시클로헥실메틸-N-[5-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-펜틸]-프로피온아미드,
    N-벤질-N-[5-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-펜틸]-프로피온아미드,
    N-[5-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-펜틸]-N-(2-메톡시-에틸)-프로피온아미드,
    N-[5-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-펜틸]-N-(3-페닐-프로필)-프로피온아미드,
    N-[5-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-펜틸]-N-헥실-프로피온아미드,
    N-[5-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-펜틸]-N-옥틸-프로피온아미드,
    4-비페닐-N-시클로헥실메틸-N-[5-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-펜틸]-아세트아미드,
    4-비페닐-N-벤질-N-[5-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-펜틸]-아세트아미드,
    4-비페닐-N-[5-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-펜틸]-N-(2-메톡시-에틸)-아세트아미드,
    4-비페닐-N-[5-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-펜틸]-N-(3-페닐-프로필)-아세트아미드,
    4-비페닐-N-[5-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-펜틸]-N-헥실-아세트아미드,
    4-비페닐-N-[5-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-펜틸]-N-옥틸-아세트아미드,
    4-아세틸아미노-N-시클로헥실메틸-N-[6-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-헥실]-벤즈아미드,
    4-아세틸아미노-N-벤질-N-[6-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-헥실]-벤즈아미드,
    4-아세틸아미노-N-[6-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-헥실]-N-(2-메톡시-에틸)-벤즈아미드,
    4-아세틸아미노-N-[6-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-헥실]-N-(3-페닐-프로필)-벤즈아미드,
    4-아세틸아미노-N-[6-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-헥실]-N-헥실-벤즈아미드,
    4-아세틸아미노-N-[6-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-헥실]-N-옥틸-벤즈아미드,
    4-시아노-N-시클로헥실메틸-N-[6-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-헥실]-벤즈아미드,
    N-벤질-4-시아노-N-[6-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-헥실]-벤즈아미드,
    4-시아노-N-[6-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-헥실]-N-(2-메톡시-에틸)-벤즈아미드,
    4-시아노-N-[6-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-헥실]-N-(3-페닐-프로필)-벤즈아미드,
    4-시아노-N-[6-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-헥실]-N-헥실-벤즈아미드,
    4-시아노-N-[6-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-헥실]-N-옥틸-벤즈아미드,
    3-시클로헥실-N-시클로헥실메틸-N-[6-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-헥실]-프로피온아미드,
    N-벤질-3-시클로헥실-N-[6-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-헥실]-프로피온아미드,
    3-시클로헥실-N-[6-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-헥실]-N-(2-메톡시-에틸)-프로피온아미드,
    3-시클로헥실-N-[6-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-헥실]-N-(3-페닐-프로필)-프로피온아미드,
    3-시클로헥실-N-[6-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-헥실]-N-헥실-프로피온아미드,
    3-시클로헥실-N-[6-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-헥실]-N-옥틸-프로피온아미드,
    N-시클로헥실메틸-N-[6-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-헥실]-(3,4-디메톡시페닐)-아세트아미드,
    N-벤질-N-[6-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-헥실]-(3,4-디메톡시페닐)-아세트아미드,
    N-[6-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-헥실]-N-(2-메톡시-에틸)-(3,4-디메톡시페닐)-아세트아미드,
    N-[6-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-헥실]-(3,4-디메톡시페닐)-N-(3-페닐-프로필)-아세트아미드,
    N-[6-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-헥실]-N-헥실-(3,4-디메톡시페닐)-아세트아미드,
    N-[6-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-헥실]-(3,4-디메톡시페닐)-N-옥틸-아세트아미드,
    N-시클로헥실메틸-4-에톡시-N-[6-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-헥실]-벤즈아미드,
    N-벤질-4-에톡시-N-[6-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-헥실]-벤즈아미드,
    4-에톡시-N-[6-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-헥실]-N-(2-메톡시-에틸)-벤즈아미드,
    4-에톡시-N-[6-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-헥실]-N-(3-페닐-프로필)-벤즈아미드,
    4-에톡시-N-[6-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-헥실]-N-헥실-벤즈아미드,
    4-에톡시-N-[6-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-헥실]-N-옥틸-벤즈아미드,
    N-시클로헥실메틸-N-[6-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-헥실]-도데칸아미드,
    N-벤질-N-[6-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-헥실]-도데칸아미드,
    N-[6-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-헥실]-N-(2-메톡시-에틸)-도데칸아미드,
    N-[6-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-헥실]-N-(3-페닐-프로필)-도데칸아미드,
    N-[6-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-헥실]-N-헥실-도데칸아미드,
    N-[6-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-헥실]-N-옥틸-도데칸아미드,
    N-시클로헥실메틸-N-[6-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-헥실]-나프트-2-일-아세트아미드,
    N-벤질-N-[6-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-헥실]-나프트-2-일-아세트아미드,
    N-[6-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-헥실]-N-(2-메톡시-에틸)-나프트-2-일-아세트아미드,
    N-[6-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-헥실]-나프트-2-일-N-(3-페닐-프로필)-아세트아미드,
    N-[6-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-헥실]-N-헥실-나프트-2-일-아세트아미드,
    N-[6-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-헥실]-나프트-2-일-N-옥틸-아세트아미드,
    N-시클로헥실메틸-N-[6-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-헥실]-4-페닐-부티르아미드,
    N-벤질-N-[6-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-헥실]-4-페닐-부티르아미드,
    N-[6-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-헥실]-N-(2-메톡시-에틸)-4-페닐-부티르아미드,
    N-[6-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-헥실]-4-페닐-N-(3-페닐-프로필)-부티르아미드,
    N-[6-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-헥실]-N-헥실-4-페닐-부티르아미드,
    N-[6-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-헥실]-N-옥틸-4-페닐-부티르아미드,
    N-시클로헥실메틸-N-[6-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-헥실]-프로피온아미드,
    N-벤질-N-[6-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-헥실]-프로피온아미드,
    N-[6-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-헥실]-N-(2-메톡시-에틸)-프로피온아미드,
    N-[6-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-헥실]-N-(3-페닐-프로필)-프로피온아미드,
    N-[6-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-헥실]-N-헥실-프로피온아미드,
    N-[6-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-헥실]-N-옥틸-프로피온아미드,
    4-비페닐-N-시클로헥실메틸-N-[6-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-헥실]-아세트아미드,
    4-비페닐-N-벤질-N-[6-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-헥실]-아세트아미드,
    4-비페닐-N-[6-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-헥실]-N-(2-메톡시-에틸)-아세트아미드,
    4-비페닐-N-[6-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-헥실]-N-(3-페닐-프로필)-아세트아미드,
    4-비페닐-N-[6-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-헥실]-N-헥실-아세트아미드,
    4-비페닐-N-[6-(11β-플루오로-3,17β-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7α-일)-헥실]-N-옥틸-아세트아미드,
    11β-플루오로-7α-{5-[메틸-(2-p-톨릴-에틸)-아미노]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올,
    7α-(5-{[2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-메틸-아미노}-펜틸)-11β-플루오로-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올,
    11β-플루오로-7α-{5-[메틸-(3-페닐-프로필)-아미노]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올,
    11β-플루오로-7α-{5-[메틸-(3-피리딘-3-일-프로필)-아미노]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올,
    11β-플루오로-7α-{5-[메틸-(3-p-톨릴-프로필)-아미노]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올,
    7α-(5-{[3-(4-클로로-페닐)-프로필]-메틸-아미노}-펜틸)-11β-플루오로-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올,
    7α-(5-{[3-(4-에톡시-페닐)-프로필]-메틸-아미노}-펜틸)-11β-플루오로-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올, 또는
    11β-플루오로-7α-{5-[메틸-(4-메틸-펜틸)-아미노]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올인 일반식 (I)의 화합물.
  12. 제1항에 따른 일반식 (I)의 화합물의 의약 제조용으로서의 용도.
  13. 1종 이상의 제1항에 따른 일반식 (I)의 화합물 및 제약학적으로 적합한 담체를 포함하는 제약 조성물.
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