DE19806357A1 - 11beta-Halogen-7alpha-substituierte-Estratriene, Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Präparate, die diese 11beta-Halogen-7alpha-substituierte Estratriene enthalten, sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln - Google Patents
11beta-Halogen-7alpha-substituierte-Estratriene, Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Präparate, die diese 11beta-Halogen-7alpha-substituierte Estratriene enthalten, sowie deren Verwendung zur Herstellung von ArzneimittelnInfo
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft 11β-Halogen-7α-substituierte-Estratriene der allgemeinen
Formel I
worin
R3 ein Wasserstoffatom, einen Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Teilformel R3'-C(O)-, worin R3' ein Wasserstoffatom oder ein Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder ein Phenylrest ist, bedeutet,
R7 einen Rest der Formel -A-B-Z-R20 bedeutet, worin
A für eine direkte Bindung oder einen Benzylidenrest, wobei die Methylengruppe an das 7-Kohlenstoffatom des Steroids gebunden ist, oder einen Phenylenrest,
B für eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylen-, Alkenylen- oder Alkinylengruppe mit 3 bis 14 Kohlenstoffatomen, stehen, und
Z für -NR21- und R21 für eine C1-C3-Alkylgruppe stehen, wobei dann
R20 ein Wasserstoffatom,
eine gerad- oder verzweigtkettige Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, oder eine der Gruppierungen
-D-CnF2n+1, wobei D eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylen-, Alkenylen- oder Alkinylengruppe mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen und n eine ganze Zahl von 1 bis 8 ist,
-L-CH=CF-CpF2p+1, wobei L eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylen-, Alkenylen- oder Alkinylengruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen und p eine ganze Zahl von 2 bis 7 ist,
-D-O-(CH2)q-Aryl, wobei D die bereits angegebene Bedeutung hat, q 0, 1, 2 oder 3 ist und Aryl für einen gegebenenfalls ein- oder zweifach substituierten Phenyl-, 1- oder 2-Naphthyl- oder einen Heteroarylrest steht,
-D-O-(CH2)r-CnF2n+1, wobei D und n die bereits angegebenen Bedeutungen haben und r für eine ganze Zahl von 1 bis 5 steht, bedeutet, oder
R20 und R21 mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus mit 5 oder 6 Kettengliedern, der gegebenenfalls ein oder zwei weitere Heteroatome, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, enthält und gegebenenfalls substituiert ist, bilden, oder
Z für -SOx und x für 0, 1 oder 2 stehen, wobei
R20 dann eine gerad- oder verzweigtkettige Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, oder eine der Gruppierungen
-D-CnF2n+1, wobei D eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylen-, Alkenylen- oder Alkinylengruppe mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen und n eine ganze Zahl von 1 bis 8 ist,
-L-CH=CF-CpF2p+1, wobei L eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylen-, Alkenylen- oder Alkinylengruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen und p eine ganze Zahl von 2 bis 7 ist,
-D-O-(CH2)q-Aryl, wobei D die bereits angegebene Bedeutung hat, q 0, 1, 2 oder 3 ist und Aryl für einen gegebenenfalls ein- oder zweifach substituierten Phenyl-, 1- oder 2-Naphthyl- oder einen Heteroarylrest steht,
-D-O-(CH2)r-CnF2n+1, wobei D und n die bereits angegebenen Bedeutungen haben und r für eine ganze Zahl von 1 bis 5 steht,
bedeutet, oder
Z für -NR31- steht, wobei dann
R20 ein gerad- oder verzweigtkettiger, gegebenenfalls teilweise fluorierter Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylrest mit bis zu 14 Kohlenstoffatomen, der durch ein bis drei Heteroatome -O- und -S- und Gruppierungen -NR32-, worin
R32 ein Wasserstoffatom oder ein C1-C3-Alkylrest ist, unterbrochen sein kann, ein gegebenenfalls ein- oder zweifach substituierter Aryl- oder Heteroarylrest, ein gegebenenfalls ein- oder zweifach substituierter C3-C10-Cycloalkylrest, ein gegebenenfalls ein- oder zweifach substituierter C4-C15-Cycloalkylalkylrest, ein gegebenenfalls ein- oder zweifach substituierter C7-C20-Aralkylrest, ein gegebenenfalls ein- oder zweifach substituierter Heteroaryl-C1-C6-alkylrest oder ein gegebenenfalls substituierter Aminoalkylrest, ist, und
R31 ein Rest der Formel -C(O)R33 oder -CH2-R33 ist, wobei dann
R33 ein gerad- oder verzweigtkettiger, gegebenenfalls teilweise fluorierter Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylrest mit bis zu 14 Kohlenstoffatomen, der durch ein bis drei Heteroatome -O- und -S- und Gruppierungen -NR32-, worin
R32 ein Wasserstoffatom oder ein C1-C3-Alkylrest ist, unterbrochen sein kann, ein gegebenenfalls ein- oder zweifach substituierter Aryl- oder Heteroarylrest, ein gegebenenfalls ein- oder zweifach substituierter C3-C10-Cycloalkylrest, ein gegebenenfalls ein- oder zweifach substituierter C4-C15-Cycloalkylalkylrest, ein gegebenenfalls ein- oder zweifach substituierter C7-C20-Aralkylrest, ein gegebenenfalls ein- oder zweifach substituierter Heteroaryl-C1-C6-alkylrest, ein gegebenenfalls substituierter Aminoalkylrest oder ein Biphenylenrest ist,
wobei die Seitenkette R7 nicht die in der PCT/EP97/04517 dort für SK angegebenen Bedeutungen haben kann,
R11 ein Fluor- oder Chloratom,
R17 ein Wasserstoffatom oder einen Rest der Teilformel R17'-C(O)-, worin R17' ein Wasserstoffatom oder ein Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen ist.
R3 ein Wasserstoffatom, einen Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Teilformel R3'-C(O)-, worin R3' ein Wasserstoffatom oder ein Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder ein Phenylrest ist, bedeutet,
R7 einen Rest der Formel -A-B-Z-R20 bedeutet, worin
A für eine direkte Bindung oder einen Benzylidenrest, wobei die Methylengruppe an das 7-Kohlenstoffatom des Steroids gebunden ist, oder einen Phenylenrest,
B für eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylen-, Alkenylen- oder Alkinylengruppe mit 3 bis 14 Kohlenstoffatomen, stehen, und
Z für -NR21- und R21 für eine C1-C3-Alkylgruppe stehen, wobei dann
R20 ein Wasserstoffatom,
eine gerad- oder verzweigtkettige Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, oder eine der Gruppierungen
-D-CnF2n+1, wobei D eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylen-, Alkenylen- oder Alkinylengruppe mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen und n eine ganze Zahl von 1 bis 8 ist,
-L-CH=CF-CpF2p+1, wobei L eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylen-, Alkenylen- oder Alkinylengruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen und p eine ganze Zahl von 2 bis 7 ist,
-D-O-(CH2)q-Aryl, wobei D die bereits angegebene Bedeutung hat, q 0, 1, 2 oder 3 ist und Aryl für einen gegebenenfalls ein- oder zweifach substituierten Phenyl-, 1- oder 2-Naphthyl- oder einen Heteroarylrest steht,
-D-O-(CH2)r-CnF2n+1, wobei D und n die bereits angegebenen Bedeutungen haben und r für eine ganze Zahl von 1 bis 5 steht, bedeutet, oder
R20 und R21 mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus mit 5 oder 6 Kettengliedern, der gegebenenfalls ein oder zwei weitere Heteroatome, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, enthält und gegebenenfalls substituiert ist, bilden, oder
Z für -SOx und x für 0, 1 oder 2 stehen, wobei
R20 dann eine gerad- oder verzweigtkettige Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, oder eine der Gruppierungen
-D-CnF2n+1, wobei D eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylen-, Alkenylen- oder Alkinylengruppe mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen und n eine ganze Zahl von 1 bis 8 ist,
-L-CH=CF-CpF2p+1, wobei L eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylen-, Alkenylen- oder Alkinylengruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen und p eine ganze Zahl von 2 bis 7 ist,
-D-O-(CH2)q-Aryl, wobei D die bereits angegebene Bedeutung hat, q 0, 1, 2 oder 3 ist und Aryl für einen gegebenenfalls ein- oder zweifach substituierten Phenyl-, 1- oder 2-Naphthyl- oder einen Heteroarylrest steht,
-D-O-(CH2)r-CnF2n+1, wobei D und n die bereits angegebenen Bedeutungen haben und r für eine ganze Zahl von 1 bis 5 steht,
bedeutet, oder
Z für -NR31- steht, wobei dann
R20 ein gerad- oder verzweigtkettiger, gegebenenfalls teilweise fluorierter Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylrest mit bis zu 14 Kohlenstoffatomen, der durch ein bis drei Heteroatome -O- und -S- und Gruppierungen -NR32-, worin
R32 ein Wasserstoffatom oder ein C1-C3-Alkylrest ist, unterbrochen sein kann, ein gegebenenfalls ein- oder zweifach substituierter Aryl- oder Heteroarylrest, ein gegebenenfalls ein- oder zweifach substituierter C3-C10-Cycloalkylrest, ein gegebenenfalls ein- oder zweifach substituierter C4-C15-Cycloalkylalkylrest, ein gegebenenfalls ein- oder zweifach substituierter C7-C20-Aralkylrest, ein gegebenenfalls ein- oder zweifach substituierter Heteroaryl-C1-C6-alkylrest oder ein gegebenenfalls substituierter Aminoalkylrest, ist, und
R31 ein Rest der Formel -C(O)R33 oder -CH2-R33 ist, wobei dann
R33 ein gerad- oder verzweigtkettiger, gegebenenfalls teilweise fluorierter Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylrest mit bis zu 14 Kohlenstoffatomen, der durch ein bis drei Heteroatome -O- und -S- und Gruppierungen -NR32-, worin
R32 ein Wasserstoffatom oder ein C1-C3-Alkylrest ist, unterbrochen sein kann, ein gegebenenfalls ein- oder zweifach substituierter Aryl- oder Heteroarylrest, ein gegebenenfalls ein- oder zweifach substituierter C3-C10-Cycloalkylrest, ein gegebenenfalls ein- oder zweifach substituierter C4-C15-Cycloalkylalkylrest, ein gegebenenfalls ein- oder zweifach substituierter C7-C20-Aralkylrest, ein gegebenenfalls ein- oder zweifach substituierter Heteroaryl-C1-C6-alkylrest, ein gegebenenfalls substituierter Aminoalkylrest oder ein Biphenylenrest ist,
wobei die Seitenkette R7 nicht die in der PCT/EP97/04517 dort für SK angegebenen Bedeutungen haben kann,
R11 ein Fluor- oder Chloratom,
R17 ein Wasserstoffatom oder einen Rest der Teilformel R17'-C(O)-, worin R17' ein Wasserstoffatom oder ein Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen ist.
R7 kann die in der EP 138 504 B1 dort für die 7α-Seitenkette des Steroids beschriebenen
Bedeutungen haben, mit der Beschränkung des vorstehend angegebenen Disclaimers.
Die erfindungsgemäßen 7α-substituierte-Estratriene weisen als R3 vorzugsweise ein
Wasserstoffatom auf. Die Hydroxygruppe kann aber auch mit einem gerad- oder
verzweigtkettigen, gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 8
Kohlenstoffatomen, wie z. B. einer Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-,
tert.-Butyl-, Pentyl,- Isopentyl-, Neopentyl-, Heptyl-, Hexyl- oder Octylrest verethert oder mit
einem Acylrest R3'-C(O)-, worin R3' ein Wasserstoffatom oder ein Kohlenwasserstoffrest
mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder ein Phenylrest ist, verestert sein.
Für den Substituenten R11 ist ein Fluoratom bevorzugt.
Für den Substituenten R17 kann ein Wasserstoffatom oder einen Rest der Teilformel R17'-
C(O)- stehen, worin R17' ein Wasserstoffatom oder ein Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 8
Kohlenstoffatomen ist. Ein Wasserstoffatom ist für R17 bevorzugt. Der Kohlenwasserstoffrest
kann beispielsweise die Bedeutung eines Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-,
Isobutyl-, tert.-Butyl-, Pentyl,- Isopentyl-, Neopentyl-, Heptyl-, Hexyl- oder Octylrestes
haben.
In den erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I steht A in für eine direkte
Bindung, einen Phenylen- oder Benzylidenrest, wobei in letztem Falle die Methylengruppe an
das Kohlenstoffatom 7 des Steroidgerüstes gebunden ist.
Beim einem Arylrest handelt es sich im Sinne der vorliegenden Erfindung um einen Phenyl-,
1- oder 2-Naphthylrest; der Phenylrest ist bevorzugt. Wenn nicht ausdrücklich erwähnt,
schließt Aryl immer auch einen Heteroarylrest mit ein. Beispiele für einen Heteroarylrest sind
der 2-, 3- oder 4-Pyridinyl-, der 2- oder 3-Furyl-, der 2- oder 3-Thienyl-, der 2- oder 3-
Pyrrolyl, der 2-, 4- oder 5-Imidazolyl-, der Pyrazinyl-, der 2-, 4- oder 5-Pyrimidinyl- oder 3-
oder 4-Pyridazinylrest.
Aralkylgruppen in R20 und R31 können im Ring bis 14 C-Atome, bevorzugt 6 bis 10 C-Atome,
und in der Alkylkette 1 bis 8, bevorzugt 1 bis 4 C-Atome, enthalten. Als Aralkylreste
kommen beispielsweise in Betracht Benzyl, Phenylethyl, Phenylpropyl, Naphthylmethyl,
Naphthylethyl.
Als Heteroarylalkylrest seien beispielsweise Furylmethyl, Thienylethyl, Pyridylpropyl
genannt.
Der Aralkyl- bzw. Heteroarylalkylrest kann substituiert sein.
Wenn R20 und R21 mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten oder
ungesättigten Heterocyclus mit 5 oder 6 Kettengliedern, der gegebenenfalls ein oder zwei
weitere Heteroatome, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, enthält, ist dies
insbesondere ein Pyrrolidin-, Piperidin-, Morpholin- oder Piperazinring.
Als Substituenten für den Aryl-, Heteroaryl-, Aralkyl- und Heteroarylalkylrest seien
beispielsweise ein Trifluormethyl-, Pentafluorethyl-, Trifluormethylthio-, Methoxy-, Ethoxy-,
Nitro-, Cyano-, Halogen- (Fluor, Chlor, Brom, Iod), Hydroxy-, Amino-, Mono(C1-8-alkyl)-
oder Di(C1-8-alkyl)amino, wobei beide Alkylgruppen identisch oder verschieden sind,
Di(aralkyl)amino, wobei beide Aralkylgruppen identisch oder verschieden sind (Aralkyl siehe
oben bei R20 und R31) oder der 1-Methoxyacetylaminorest genannt.
Das Schwefelatom in der Seitenkette kann als einfache Schwefelbrücke (Sulfid), als Sulfon
oder Sulfoxid vorliegen.
Für die Seitenkette R7 gemäß vorliegender Erfindung können beispielsweise folgende Reste
stehen (A bedeutet eine direkte Bindung):
ein Rest der Formel -(CH2)s-Z-R20, wobei
s eine ganze Zahl von 3 bis 8 ist,
Z für -NR21 und R21 für eine C1-C3-Alkylgruppe steht, worin
R20 ein Wasserstoffatom,
eine C1-C9-Alkylgruppe, oder
eine der Gruppierungen -(CH2)m-CnF2n+1, wobei m und n unabhängig voneinander jeweils eine ganze Zahl von 1 bis 8 ist,
-(CH2)o-CH=CF-CpF2p+1, wobei o 1, 2 oder 3 und p eine ganze Zahl von 2 bis 7 ist,
-(CH2)m-O-(CH2)q-Aryl, wobei m die bereits angegebene Bedeutung hat; q 0, 1, 2 oder 3 ist und Aryl für einen gegebenenfalls ein- oder zweifach substituierten Phenyl- oder Heteroarylrest steht,
-(CH2)m-O-(CH2)r-CnF2n+1, wobei m und n die bereits angegebenen Bedeutungen haben und r für eine ganze Zahl von 1 bis 5 steht, bedeutet;
ein Rest der Formel -(CH2)s-Z-R20, wobei
s eine ganze Zahl von 3 bis 8 ist,
Z für -NR21 und R21 für eine C1-C3-Alkylgruppe steht, worin
R20 und R21 mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus mit 5 oder 6 Kettengliedern bilden, der gegebenenfalls ein oder zwei weitere Heteroatome, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, enthält und gegebenenfalls substituiert ist, bedeutet;
ein Rest der Formel -(CH2)s-Z-R20, wobei
s eine ganze Zahl von 3 bis 8 ist,
Z für -SOx- und x für 0, 1 oder 2 steht, wobei
R20 -(CH2)m-O-(CH2)r-CnF2n+1, wobei m und n die bereits angegebenen Bedeutungen haben und r für eine ganze Zahl von 1 bis 5 steht, bedeutet.
ein Rest der Formel -(CH2)s-Z-R20, wobei
s eine ganze Zahl von 3 bis 8 ist,
Z für -NR21 und R21 für eine C1-C3-Alkylgruppe steht, worin
R20 ein Wasserstoffatom,
eine C1-C9-Alkylgruppe, oder
eine der Gruppierungen -(CH2)m-CnF2n+1, wobei m und n unabhängig voneinander jeweils eine ganze Zahl von 1 bis 8 ist,
-(CH2)o-CH=CF-CpF2p+1, wobei o 1, 2 oder 3 und p eine ganze Zahl von 2 bis 7 ist,
-(CH2)m-O-(CH2)q-Aryl, wobei m die bereits angegebene Bedeutung hat; q 0, 1, 2 oder 3 ist und Aryl für einen gegebenenfalls ein- oder zweifach substituierten Phenyl- oder Heteroarylrest steht,
-(CH2)m-O-(CH2)r-CnF2n+1, wobei m und n die bereits angegebenen Bedeutungen haben und r für eine ganze Zahl von 1 bis 5 steht, bedeutet;
ein Rest der Formel -(CH2)s-Z-R20, wobei
s eine ganze Zahl von 3 bis 8 ist,
Z für -NR21 und R21 für eine C1-C3-Alkylgruppe steht, worin
R20 und R21 mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus mit 5 oder 6 Kettengliedern bilden, der gegebenenfalls ein oder zwei weitere Heteroatome, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, enthält und gegebenenfalls substituiert ist, bedeutet;
ein Rest der Formel -(CH2)s-Z-R20, wobei
s eine ganze Zahl von 3 bis 8 ist,
Z für -SOx- und x für 0, 1 oder 2 steht, wobei
R20 -(CH2)m-O-(CH2)r-CnF2n+1, wobei m und n die bereits angegebenen Bedeutungen haben und r für eine ganze Zahl von 1 bis 5 steht, bedeutet.
Als spezifische Seitenketten seien genannt
-(CH2)5N(CH3)(CH2)3C2F5
-(CH2)5N(CH3)(CH2)6C2F5
-(CH2)5N(CH3)(CH2)7C2F5
-(CH2)5N(CH3)(CH2)8C2F5
-(CH2)6N(CH3)(CH2)6C2F5
-(CH2)6N(CH3)(CH2)7C2F5
-(CH2)6N(CH3)(CH2)8C2F5
-(CH2)5N(CH3)(CH2)2C4F9
-(CH2)5N(CH3)(CH2)3C6F13
-(CH2)5N(CH3)(CH2)3C8F17
-(CH2)5N(CH3)(CH2)6C4F9
-(CH2)5N(CH3)(CH2)6C6F13
-(CH2)5N(CH3)(CH2)6C8F17
-(CH2)5N(CH3)H
-(CH2)5N(CH3)(CH2)9H
-(CH2)5N(CH3)CH2CH=CF-C2F5
-(CH2)5N(CH3)CH2CH=CF-C3F7
-(CH2)5N(CH3)CH2CH=CF-C5F11
-(CH2)5N(CH3)CH2CH=CF-C7F15
-(CH2)5-1-Pyrrolidinyl
-(CH2)5N(CH3)(CH2)3OPhenyl
-(CH2)5N(CH3)(CH2)3OBenzyl
-(CH2)5N(CH3)(CH2)3O(CH2)3C2F5
-(CH2)9S(CH2)3C2F5
-(CH2)9SO(CH2)3C2F5
-(CH2)9SO2(CH2)3C2F5
-(CH2)5N(CH3)(CH2)3C2F5
-(CH2)5N(CH3)(CH2)6C2F5
-(CH2)5N(CH3)(CH2)7C2F5
-(CH2)5N(CH3)(CH2)8C2F5
-(CH2)6N(CH3)(CH2)6C2F5
-(CH2)6N(CH3)(CH2)7C2F5
-(CH2)6N(CH3)(CH2)8C2F5
-(CH2)5N(CH3)(CH2)2C4F9
-(CH2)5N(CH3)(CH2)3C6F13
-(CH2)5N(CH3)(CH2)3C8F17
-(CH2)5N(CH3)(CH2)6C4F9
-(CH2)5N(CH3)(CH2)6C6F13
-(CH2)5N(CH3)(CH2)6C8F17
-(CH2)5N(CH3)H
-(CH2)5N(CH3)(CH2)9H
-(CH2)5N(CH3)CH2CH=CF-C2F5
-(CH2)5N(CH3)CH2CH=CF-C3F7
-(CH2)5N(CH3)CH2CH=CF-C5F11
-(CH2)5N(CH3)CH2CH=CF-C7F15
-(CH2)5-1-Pyrrolidinyl
-(CH2)5N(CH3)(CH2)3OPhenyl
-(CH2)5N(CH3)(CH2)3OBenzyl
-(CH2)5N(CH3)(CH2)3O(CH2)3C2F5
-(CH2)9S(CH2)3C2F5
-(CH2)9SO(CH2)3C2F5
-(CH2)9SO2(CH2)3C2F5
Spezifische Verbindungen der allgemeinen Formel I sind in den Beispielen beschrieben.
Die vorliegende Erfindung betrifft außer diesen Verbindungen der allgemeinen Formel I,
wenn in R7 ein Stickstoffatom enthalten ist, auch deren physiologisch verträgliche
Additionssalze mit organischen und anorganischen Säuren, diese Verbindungen der
allgemeinen Formel I inclusive der Additionssalze enthaltende pharmazeutische Präparate
sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln.
Zur Bildung von Säureadditionssalzen sind anorganische und organische Säuren geeignet, wie
sie dem Fachmann zur Bildung physiologisch verträglicher Salze bekannt sind. Als
Additionssalze mit Säuren sind insbesondere die Hydrochloride, Hydrobromide, Acetate,
Citrate, Oxalate, Tartrate und die Methansulfonate zu nennen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I stellen Verbindungen mit starker antiestrogener
Wirksamkeit dar.
Bei den erfindungsgemäßen Verbindungen handelt es sich zum einen Teil um reine Anti
estrogene oder zum anderen Teil um sogenannte Partialantagonisten, d. h. um Antiestrogene
mit estrogener Partialwirkung wie das Tamoxifen oder das Raloxifen. Im Gegensatz zum
Tamoxifen tritt bei den Partialantagonisten der allgemeinen Formel I deren agonistische,
estrogene Wirkung gewebeselektiv auf. Insbesondere tritt die agonistische Wirkung am
Knochen, im Herz-Kreislaufsystem und im ZNS (Zentrales Nervensystem) auf. Insbesondere
tritt am Uterus keine oder nur geringe agonistische Wirkung tritt auf.
Verbindungen mit antiestrogenen Eigenschaften, d. h. Stoffe mit Hemmwirkungen gegenüber
Estrogenen, sind bereits zahlreich beschrieben worden.
Als den vorliegenden Verbindungen der allgemeinen Formel I strukturell am nächsten
kommende Verbindungen sind die aus der EP 0 138 504 B1 hervorgehenden Steroid-Derivate
anzusehen. Das 7α-[9-(4,4,5,5,5-Pentafluorpentylsulfinyl)-n-nonyl]-estra-1,3,5(10)-trien-
3,17β-diol (EP-A 01 38 504, Seite 58, vorletzte Verbindung) befindet sich gegenwärtig in
klinischer Entwicklung für hormonabhängige Tumoren (Brustkrebs) und stellt die derzeit
beste bekannte Verbindung, d. h. diejenige mit der stärksten antiestrogenen Wirksamkeit,
dieser Steroid-Derivate dar.
Pharmazeutische Zusammensetzungen, die Sexualsteroid-Inhibitoren enthalten, welche ein
steroidales Grundgerüst, das eine 7α-Seitenkette bei gleichzeitiger Anwesenheit mindestens
eines weiteren Substituenten in Position 14, 15 oder 16 aufweist, sind Gegenstand der
EP-A 03 76 576.
Eine Vielzahl verschiedenartigster Verbindungen - u. a. solche steroidalen Ursprungs als auch
solche mit 2-Phenylindol-Grundgerüst - die als Antiestrogen wirken und/oder die
Estrogenbiosynthese unterdrücken, werden in der WO 93/10741 offenbart.
Weitere steroidale Antiestrogene, die einen 11β-Phenylrest tragen, sind in den EP-AS 03 84
842 und 06 29 635 beschrieben.
Bei den erfindungsgemäßen Verbindungen handelt es sich um Antiestrogene mit meist
stärkerer antiestrogener Wirkung als das schon erwähnte 7α-[9-(4,4,5,5,5-
Pentafluorpentylsulfinyl)-n-nonyl]-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol und/oder um
Verbindungen, die sich von 7α-[9-(4,4,5,5,5-Pentafluorpentylsulfinyl)-n-nonyl]-estra-
1,3,5(10)-trien-3,17β-diol durch ihre estrogene Partialwirkung unterscheiden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß vorliegender Anmeldung zeichnen sich
im Vergleich zu den bereits bekannten Steroid-Derivaten gemäß der EP-A 01 38 504 und EP-
A 03 67 576 durch das zusätzliche 11β-Fluoratom aus.
Diese Strukturmodifikation ist für die interessanten Eigenschaften der erfindungsgemäßen
Verbindungen von entscheidender Bedeutung.
Die antiestrogene Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde in
Transaktivierungsassays bestimmt [Demirpence E., Duchesne M.-J., Badia E., Gagne D. und
Pons M.: MVLN Cells: A Bioluminescent MCF-7-Derived Cell Line to study the Modulation
of Estrogenic Activity; J. Steroid. Molec. Biol. Vol. 46, No. 3, 355-364 (1993) sowie Berry
M., Metzger D. Chambon P.: Role of the two activating domains of the estrogen receptor in
the cell-type and promoter-context dependent agonistic activity of the antiestrogen 4-
hydroxytamoxifen; The EMBO Journal Vol. 9, 2811-2818 (1990)].
Die MVLN-Zellen sind stabil mit dem Reportergen Vit-TK-LUC transfiziert. Es wurde die
antiestrogene Wirkstärke in Gegenwart von 0,1 nM Estradiol bestimmt.
Die IC50-Werte für die neuen Verbindungen liegen im nanomolaren Bereich. In der MVLN-
Zellinie ergeben sich für die Verbindungen der Beispiele 3 und 8 folgende IC50-Werte
(Testdurchführung gemäß der oben angegebenen Literaturstellen):
Der Uteruswachstumstest bei der infantilen Ratte, p.o. (Test auf antiestrogene Wirkung in-
vivo) belegt ebenfalls die antiestrogene Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen.
Der Test wurde wie nachstehend beschrieben durchgeführt:
Bei Nagern reagiert der Uterus auf die Applikation von estrogenen mit einer
Gewichtszunahme (sowohl Proliferation als auch Wassereinlagerung). Dieses Wachstum ist
durch gleichzeitige Gabe antiestrogen-wirkender Verbindungen dosisabhängig zu hemmen.
Infantile weibliche Ratten im Gewicht von 35-45 g bei Versuchsbeginn, pro Dosis 5-6 Tiere.
Für die p.o. Applikation werden die Substanzen in 1 Teil Ethanol (E) gelöst und mit 9 Teilen
Erdnußöl (EÖ) aufgefüllt.
Die gerade von den Müttern abgesetzten jungen Ratten werden zur Eingewöhnung einen Tag
vor Behandlungsbeginn geliefert und sofort mit Futter - auch in dem Tierkäfig - versorgt.
Die Behandlung erfolgt dann täglich einmal über 3 Tage in Kombination mit 0,5 µg
Estradiolbenzoat (EB). EB wird immer subcutan (s.c.) appliziert, während die Testsubstanz
p.o. (peroral) verabreicht wird. 24 Stunden nach der letzten Applikation werden die Tiere
gewogen, getötet und die Uteri entnommen. Von den präparierten Uteri werden die
Feuchtgewichte (ohne Inhalt) ermittelt.
negative Kontrolle: Vehikel (E/EÖ), 0,2 ml/Tier/Tag
positive Kontrolle: 0,5 µg EB/0,1 ml/Tier/Tag
positive Kontrolle: 0,5 µg EB/0,1 ml/Tier/Tag
Von den relativen Organgewichten (mg/100 g Körpergewicht) werden für jede Gruppe die
Mittelwerte mit Standardabweichung (X + SD), sowie die Signifikanz der Unterschiede zur
Kontrollgruppe (EB) im Dunnett-Test (p < 0.05) ermittelt. Die Berechnung der Hemmung (in
%) gegenüber der EB-Kontrolle erfolgt mit einem Programm. Die relativen Wirksamkeiten
der Prüfsubstanzen werden durch eine Kovarianz- und Regressionsanalyse ermittelt.
Als reine Antiestrogene im Sinne vorliegender Erfindung sind solche Verbindungen der
allgemeinen Formel I anzusehen, die im nachstehend beschriebenen in-vitro Test auf
estrogene Wirkung keine oder bestenfalls nur geringfügige agonistische Wirkung, d. h. eine
agonistische Wirkung bis zu etwa 20% der Wirkung von Estradiol, zeigen.
Der Übergang zwischen den reinen Antiestrogenen und den Partialagonisten, den
gewebeselektiven Estrogenen, ist fließend. Verbindungen, die eine geringfügige agonistische
Wirkung aufweisen, können ebenso in den nachfolgend für die reinen Antiestrogene
genannten Indikationen verwendet werden.
Die estrogene Partialwirkung erfindungsgemäßer Verbindungen wurde durch
Transaktivierungsassays bestimmt. HeLa Zellen wurden mit humanem Estrogenrezeptor-
Expressionsvektor (HEGO) und einem Reportergen rPR-TK-CAT transfiziert. Dieses
Reportergen enthält das "Estrogen Responsive Element" des Kaninchen
Progesteronrezeptorgens (+698/+729-Region) vor einem TK-CAT Gen (Savouret J.F., Bailly
A., Misrahi M., Rauch C., Redeuilh G., Chauchereau A., Milgrom E., Characterization of the
hormone responsive element involved in the regulation of the progesterone receptor gene.
EMBO J. 10, 1875-1883 (1991).
Es wurde die estrogene Wirkstärke bei einer Konzentration von 1 µM bestimmt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen, insbesondere wenn es reine Antiestrogene sind,
eignen sich zur Therapie von estrogenabhängigen Erkrankungen, zum Beispiel
Mammacarcinom (second-line Therapie des Tamoxifen-resistenten Mammacarcinoms; zur
adjuvanten Behandlung des Mammacarcinoms anstelle von Tamoxifen),
Endometriumcarcinom, Prostatacarcinom, Prostatahyperplasie, anovulatorische Infertilität
und Melanom.
Die reinen Antiestrogene der allgemeinen Formel I können außerdem als Komponente in den
in der EP 3 46 014 B1 beschriebenen Produkten verwendet werden, die ein Estrogen und ein
reines Antiestrogen enthalten, und zwar zur gleichzeitigen, sequentiellen oder getrennten
Verwendung für die selektive Estrogentherapie peri- oder postmenopausaler Frauen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, insbesondere wenn es sich um reine
Antiestrogene handelt, können gemeinsam mit Antigestagenen (kompetitiven
Progesteronantagonisten) zur Behandlung hormonabhängiger Tumoren verwendet werden
(EP 3 10 542 A).
Weitere Indikationen, in denen die Verbindungen der allgemeinen Formel zum Einsatz
kommen können, ist der männliche Haarausfall, eine diffuse Alopecie, eine durch eine
Chemotherapie hervorgerufene Alopecie sowie Hirsutismus (Hye-Sun Oh und Robert C.
Smart, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 93 (1996) 12525-12530).
Außerdem können die Verbindungen der allgemeinen Formel zur Herstellung von
Medikamenten zur Behandlung der Endometriose und von Endometrialkarzinomen verwendet
werden.
Ferner kann man die Verbindungen der allgemeinen Formel I zur Herstellung
pharmazeutischer Zusammensetzungen für die männliche und weibliche Fertilitätskontrolle
einsetzen (männliche Fertilitätskontrolle: DE-A 195 10 862.0).
Diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I mit gewebeselektiver estrogener
Partialwirkung können in erster Linie zur Prophylaxe und Therapie der Osteoporose und zur
Herstellung von Präparaten für die Substitutionstherapie in der Prae-, Peri- und
Postmenopause (HRT = Hormone Replacement Therapy; Hormonersatz-Therapie)
Verwendung finden (Black, L. J., Sato, M., Rowley, E.R., Magee, D. E., Bekele, A., Williams,
D. C., Cullinan, G. J., Bendele, R., Kauffman, R. F., Bensch, W. R., Frolik, C. A., Termine, J. D.
and Bryant, H. U.: Raloxifene [LY 139481 HCl] prevents bone loss and reduces serum
cholesterol without causing uterine hypertrophy in ovariectomized rats; J. Clin. Invest. 93: 63-69,
1994).
Die Erfindung betrifft auch pharmazeutische Präparate, die mindestens eine Verbindung der
allgemeinen Formel I (oder physiologisch verträgliche Additionssalze mit organischen und
anorganischen Säuren davon) enthalten und die Verwendung dieser Verbindungen zur
Herstellung von Arzneimitteln, insbesondere zur Behandlung von estrogenabhängigen
Krankheiten und Tumoren und von Arzneimitteln für die Honnonsubstitutions-Therapie
(HRT).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen und die Säureadditionssalze sind zur Herstellung
pharmazeutischer Zusammensetzungen und Zubereitungen geeignet. Die pharmazeutischen
Zusammensetzungen beziehungsweise Arzneimittel enthalten als Wirkstoff einen oder
mehrere der erfindungsgemäßen Verbindungen oder deren Säureadditionssalze,
gegebenenfalls in Mischung mit anderen pharmakologisch beziehungsweise pharmazeutisch
wirksamen Stoffen. Die Herstellung der Arzneimittel erfolgt in bekannter Weise, wobei die
bekannten und üblichen pharmazeutischen Hilfsstoffe sowie sonstige übliche Träger- und
Verdünnungsmittel verwendet werden können.
Als derartige Träger- und Hilfsstoffe kommen zum Beispiel solche infrage, die in folgenden
Literaturstellen als Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete empfohlen
beziehungsweise angegeben sind: Ullmans Encyklopädie der technischen Chemie, Band 4
(1953), Seite 1 bis 39; Journal of Pharmaceutical Sciences, Band 52 (1963), Seite 918 u. ff.;
H.v. Czetsch-Lindenwald, Hilfsstoffe für Pharmazie und angrenzende Gebiete; Pharm. Ind.
Heft 2, 1961, Seite 72 u. ff.; Dr. H. P. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie,
Kosmetik und angrenzende Gebiete Cantor KG. Aulendorf in Württemberg 1971.
Die Verbindungen können oral oder parenteral, beispielsweise intraperitoneal, intramuskulär,
subkutan oder perkutan, verabreicht werden. Die Verbindungen können auch in das Gewebe
implantiert werden. Die zu verabreichende Menge der Verbindungen schwankt innerhalb
eines weiten Bereichs und kann jede wirksame Menge abdecken. In Abhängigkeit des zu
behandelnden Zustandes und der Art der Verabreichung kann die Menge der verabreichten
Verbindung 0,1-25 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise 0,5-5 mg/kg Körpergewicht, je Tag
betragen. Beim Menschen entspricht dies einer täglichen Dosis von 5 bis 1250 mg.
Die bevorzugte tägliche Dosierung beim Menschen ist 50 bis 200 mg. Dies gilt insbesondere
für die Tumortherapie.
Zur oralen Verabreichung kommen Kapseln, Pillen, Tabletten, Dragees usw. infrage, die
Dosierungseinheiten können neben dem Wirkstoff einen pharmazeutisch verträglichen Träger,
wie zum Beispiel Stärke, Zucker, Sorbit, Gelantine, Gleitmittel, Kieselsäure, Talkum usw.,
enthalten. Die einzelnen Dosierungseinheiten für die orale Applikation können beispielsweise
5 bis 500 mg des Wirkstoffs enthalten.
Um eine bessere Bioverfügbarkeit des Wirkstoffes zu erreichen, können die Verbindungen
auch als Cyclodextrinclathrate formuliert werden. Hierzu werden die Verbindungen mit α-, β-
oder γ-Cyclodextrin oder Derivaten von diesen umgesetzt (PCT/EP95/02656).
Zur parenteralen Verabreichung können die Wirkstoffe in einem physiologisch verträglichen
Verdünnungsmittel gelöst oder suspendiert sein. Als Verdünnungsmittel werden sehr häufig
Öle mit oder ohne Zusatz eines Lösungsvermittlers, eines oberflächenaktiven Mittels, eines
Suspendier- oder Emulgiermittels verwendet. Beispiele für verwendete Öle sind Olivenöl,
Erdnußöl, Baumwollsamenöl, Sojabohnenöl, Rizinusöl und Sesamöl.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können auch in Form einer Lösung formuliert
werden, die für die orale Verabreichung bestimmt ist und die neben der aktiven Verbindung
der allgemeinen Formel I enthält
- a) ein pharmazeutisch verträgliches Öl und/oder
- b) eine pharmazeutisch verträgliche lipophile oberflächenaktive Substanz und/oder
- c) eine pharmazeutisch verträgliche hydrophile oberflächenaktive Substanz und/oder
- d) ein pharmazeutisch verträgliches wassermischbares Lösungsmittel.
Hierzu wird außerdem auf die WO 97/21 440 verwiesen.
Die Verbindungen lassen sich auch in Form einer Depotinjektion oder eines Implantatpräpa
rats anwenden, die so formuliert sein können, daß eine verzögerte Wirkstoff-Freigabe
ermöglicht wird.
Implantate können als inerte Materialien zum Beispiel biologisch abbaubare Polymere
enthalten oder synthetische Silikone wie zum Beispiel Silikonkautschuk. Die Wirkstoffe
können außerdem zur perkutanen Applikation zum Beispiel in ein Pflaster eingearbeitet
werden.
Für die Herstellung von mit aktiven Verbindungen der allgemeinen Formel I beladenen
Intravaginal- (z. B. Vaginalringe) oder Intrauterinsystemen (z. B. Pessare, Spiralen) eignen sich
verschiedene Polymere wie zum Beispiel Silikonpolymere, Ethylenvinylacetat, Polyethylen
oder Polypropylen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können wie nachstehend beschrieben hergestellt
werden. Die nachfolgenden Beispiele dienen der näheren Erläuterung der Erfindung.
Durch analoge Vorgehensweise unter Verwendung analoger Reagenzien zu den in den
Beispielen enthaltenen Angaben lassen sich weitere Verbindungen der allgemeinen Formel I
erhalten.
Als Verfahren zum Aufbau der Seitenkette R7 in den erfindungsgemäßen Verbindungen sind
insbesondere auch die in der EP 01 38 504 B1 beschriebenen Methoden der
Seitenketteneinführung und des Seitenkettenaufbaus geeignet, wobei dann als
Startverbindung anstelle von Δ6-Nortestosteron, dessen 17-Hydroxyfunktion acyliert ist, die
11β-Fluorverbindung 11β-Flour-Δ6-androstendion zu verwenden ist. Die Reduktion der 17-
Ketogruppe findet dann auf einer späteren Stufe statt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R31 ein Rest der Formel
-C(O)R33 ist, lassen sich durch vollständige Reduktion der Ketogruppe des
Carbonsäureamids mit Lithiumaluminiumhydrid oder ähnlichen Reduktionsmitteln nach dem
Fachmann geläufigen Methoden in die Verbindungen überführen, worin R31 dann -CH2-R33
ist.
Eine Thiobrücke in der Seitenkette kann mit Natriumperiodat zum Sulfoxid oxidiert werden
(Beispiel 24 n)); mit einer Persäure als Oxidationsmittel, z. B. m-Chlorperbenzoesäure, werden
aus den Sulfiden die Sulfone erhalten.
Die Verseifung von Estergruppierungen sowie Veresterung und Veretherung freier
Hydroxygruppen erfolgt jeweils nach etablierten Verfahren der organischen Chemie.
Durch Beachtung der unterschiedlichen Reaktivität der veresterten und freien 3- und 17-
Hydroxygruppe lassen sich die 3,17-Diester selektiv in 3-Position spalten und die 3-Hydroxy-
17-acyloxy-Verbindung läßt sich dann gezielt in 3-Position weiter funktionalisieren; genauso
gut ist es möglich, die 3,17-Dihydroxyverbindung selektiv nur in 3-Position zu verestern oder
zu verethern und dann gezielt in 17-Position einen anderen als bereits in 3-Stellung sich
befindenden Rest einzuführen.
Die Säureadditionssalze der Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich ebenfalls
nach gängigen Verfahren aus den Verbindungen der allgemeinen Formel I herstellen.
Die nachfolgenden Beispiele dienen der näheren Erläuterung der Erfindung:
Zu 5,0 g 11α-Hydroxy-estr-4-en-3,17-dion in 100 ml Toluol und 7,3 ml 1,8-
Diazabicyclo[5,4,0]undec-7-en werden bei 0°C 4,6 ml Perfluorbutan-1-sulfonsäurefluorid
getropft. Nach 30 min verdünnt man die Lösung mit Essigester, wäscht mit gesättigter
Natriumchloridlösung, trocknet und engt im Vakuum ein. Nach Chromatographieren des
Rohproduktes an Kieselgel mit einem Hexan-Essigester-Gradienten werden 3,8 g 11β-Fluor-
estr-4-en-3,17-dion vom Schmelzpunkt 173-174°C erhalten.
7,8 g 11β-Fluor-estr-4-en-3,17-dion werden in 40 ml 2,2-Dimethoxypropan mit 780 mg
Pyridinium-toluol-4-sulfonat 5 h bei 80°C gerührt. Anschließend setzt man 1,5 ml
Triethylamin zu, verdünnt mit Essigester und wäscht mit gesättigter Natriumchloridlösung.
Nach Kristallisieren aus Methanol werden 5,3 g 11β-Fluor-3-methoxy-estra-3,5-dien-17-on
vom Schmelzpunkt 173°C erhalten.
Zu 5,0 g 11β-Fluor-3-methoxy-estra-3,5-dien-17-on in 50 ml DMF gibt man bei 0°C
nacheinander 5 ml einer 10 proz. Natriumacetatlösung und portionsweise 2,5 g 1,3-Dibrom-
5,5-dimethylhydantoin. Nach 30 min setzt man 2,3 g Natriumsulfit und anschließend 2,5 g
Lithiumbromid und 2,0 g Lithiumcarbonat zu und rührt 2 h bei 100°C. Das Reaktionsgemisch
wird in Eis-Wasser eingerührt. Man saugt das ausgefallene Produkt ab, löst in Essigester,
wäscht mit Wasser, trocknet und engt im Vakuum ein. Nach Umkristallisieren aus Essigester
werden 3,6 g 11β-Fluor-estra-4,6-dien-3,17-dion vom Schmelzpunkt 198°C erhalten.
7,9 g Magnesium in 40 ml THF werden unter Stickstoff mit einer Lösung von 95,3 g 1-Brom-
5-tert.-butyldimethylsilyloxypentan [Tetrahedron Letters 1982, 4147-4150] in 260 ml THF
zum Grignardreagenz umgesetzt. Bei -30°C gibt man 32 g Kupfer(I)-iodid und anschließend
tropfenweise 29 g 11β-Fluor-estra-4,6-dien-3,17-dion in 290 ml THF zu. Nach beendeter
Reaktion versetzt man mit 20,4 ml Eisessig und rührt das Reaktionsgemisch in Eis-Wasser
ein. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt, in Essigester gelöst, mit Wasser neutral
gewaschen und getrocknet. Nach Chromatographieren des Rohproduktes an Kieselgel mit
einem Hexan-Essigester-Gradienten werden 23,9 g 11β-Fluor-7α-(5-tert.-butyl
dimethylsilyloxypentyl)-estr-4-en-3,17-dion als Schaum erhalten.
Eine Lösung von 23,1 g 11β-Fluor-7α-(5-tert.-butyl-dimethylsilyloxypentyl)-estr-4-en-3,17-
dion in 115 ml THF und 64 ml Wasser werden mit 128 ml Eisessig 2,5 h bei 50°C gerührt.
Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum eingeengt, in Essigester aufgenommen, mit Wasser
gewaschen und getrocknet. Man erhält 20,4 g 11β-Fluor-7α-(5-hydroxypentyl)-estr-4-en-
3,17-dion als Schaum.
Eine Lösung von 33 g 11b-Fluor-7α-(5-hydroxypentyl)-estr-4-en-3,17-dion in 330 ml
Dichlormethan wird bei -5°C mit 28,9 g Triphenylphosphin und 36,7 g Tetrabromkohlenstoff
versetzt und 0,5 Stunden gerührt. Anschließend setzt man Dichlormethan zu und wäscht mit
Wasser, gesättigter Natriumhydrogencarbonat- und Kochsalzlösung. Die organische Phase
wird über Natriumsulfat getrocknet und i.Vak. eingeengt. Dann wird das Rohprodukt an
Kieselgel mit einem Hexan-Essigester-Gradienten chromatographiert. Es werden 28,5 g 7α-
(5-Brompentyl)-11β-fluor-estr-4-en-3,17-dion vom Schmelzpunkt 75-76°C erhalten.
Zu 27,8 g 7α-(5-Brompentyl)-11β-fluor-estr-4-en-3,17-dion in 190 ml Acetonitril werden bei
80°C 17,0 g Kupfer(II)-bromid gegeben. Nach 8 Stunden wird das Reaktionsgemisch in
Wasser eingerührt, dreimal mit Essigester extrahiert, zweimal mit Ammoniumchlorid, mit
Natriumhydrogencarbonat und Kochsalz gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt.
Nach Chromatographieren des Rohproduktes an Kieselgel mit einem Hexan-Essigester-
Gradienten werden 20,4 g 7α-(5-Brompentyl)-11β-fluor-3-hydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-17-
on als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 178°C.
Eine Lösung von 16,2 g 7α-(5-Brompentyl)-11β-fluor-3-hydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-17-on
in 162 ml Tetrahydrofuran sowie 90 ml Ethanol und 36 ml Wasser wird bei 0°C mit 4,7 g
Natriumborhydrid portionsweise versetzt und 2 Stunden bei 0°C gerührt. Dann wird auf
Wasser gegeben, viermal mit Essigester extrahiert, mit Wasser und Kochsalzlösung
gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und i.Vak. eingeengt. Man erhält 17,1 g
Rohprodukt. Nach Chromatographie an Kieselgel mit Hexan/Essigester erhält man 15,6 g
reines 7α-(5-Brompentyl)-11β-fluor-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol.
Eine Lösung von 2 g 7α-(5-Brompentyl)-11β-fluor-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol in 20 ml
Dimethylformamid wird mit 8 ml einer 40%igen wässrigen Methylaminlösung 3,5 Stunden
bei 80°C gerührt. Dann wird auf Wasser gegeben, dreimal mit Essigester extrahiert, mit
Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und i.Vak. eingeengt.
Man erhält 1,77 g 11b-Fluor-7α-[5-(methyl-amino)-pentyl]-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol.
Eine Lösung von 1,77 g 11β-Fluor-7α-[5-(methyl-amino)-pentyl]-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-
diol in 18 ml Dimethylformamid wird mit 1,4 g 8,8,9,9,9-Pentafluor-nonyltosylat 1 Stunde
bei 80°C Badtemperatur gerührt. Dann wird auf Wasser gegeben, dreimal mit Essigester
extrahiert, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, i.Vak.
eingeengt und an Kieselgel mit Dichlormethan/Methanol chromatographiert. Man erhält
11β-Fluor-7α-{5-[methyl-(8,8,9,9,9-pentafluor-nonyl)-amino]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol
als Kristalle vom Schmelzpunkt 110°C.
42 g Natriumhydrid (60%ig) werden bei Raumtemperatur portionsweise in 900 ml abs. DMF
eingetragen. Zu der auf -20°C gekühlten Suspension werden 88,6 ml 1,4-Butandiol in 450 ml
abs. DMF so zugetropft, daß die Innentemperatur -15°C nicht übersteigt. Nach beendeter
Zugabe wird zügig eine Lösung aus 121 ml Benzylbromid in 870 ml abs. DMF zugetropft und
anschließend das Reaktionsgemisch für 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die
Reaktion wird durch vorsichtige Zugabe von 315 ml Wasser beendet. Zur Aufarbeitung wird
das Reaktionsgemisch in 1,5 l Wasser eingerührt und 3 mal mit jeweils 1 l Ether extrahiert.
Die etherischen Phasen werden vereinigt, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat
getrocknet und i. Vak. eingeengt. Chromatographie an Kieselgel mit einem Hexan-Essigester-
Gradienten liefert 105 g 4-Benzyloxy-butan-1-ol als Öl.
Zu der auf -15°C gekühlten Lösung aus 105 g 4-Benzyloxy-butan-1-ol und 191 g
Triphenylphosphin in 1 l Methylenchlorid wird portionsweise 239 g Tetrabrommethan
gegeben und nach beendeter Zugabe 1 h bei 0°C gerührt. Nachdem das Reaktionsgemisch i.
Vak. eingeengt wurde, erfolgt die Aufreinigung durch Chromatographie an Kieselgel mit
einem Hexan-Essigester-Gradienten. Man erhält 133 g 4-Benzyloxy-1-brom-butan als Öl.
Zu einer Suspension von 2,23 g Magnesiumspänen in 58 ml abs. THF werden zunächst bei
Raumtemperatur 10% einer Lösung aus 20 g 4-Benzyloxy-1-brom-butan in 20 ml abs. THF
gegeben. Nach dem Anspringen der Reaktion, welches durch Zugabe von Iod erreicht werden
kann, wird die restliche Lösung so zugetropft, daß die Innentemperatur bei 40°C gehalten
wird. Nach beendeter Zugabe wird noch 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt bevor vom
überschüssigen Magnesium abdekantiert wird und die Lösung in einen Tropftrichter
überführt wird. Nun wird diese Lösung gleichzeitig mit einer Lösung aus 21 g 1, 1,1,2,2-
Pentafluor-5-iod-pentan in 97 ml abs. THF zu einer Lösung aus 555 mg Kupfer(II)chlorid und
350 mg Lithiumchlorid in 58 ml abs. THF bei 0°C getropft. Es wird noch 1 Stunde bei
Raumtemperatur gerührt, dann das Reaktionsgemisch in gesättigte Ammoniumchlorid-
Lösung eingerührt, 3 mal mit Ether extrahiert, die organische Phase über Magnesiumsulfat
getrocknet und i. Vak. eingeengt. Präparative Säulenchromatographie an Kieselgel mit einem
Hexan-Essigester-Gradienten liefert 22 g weitgehend aufgereinigtes 1-Benzyloxy-8,8,9,9,9-
pentafluor-nonan als Öl.
16 g 1-Benzyloxy-8,8,9,9,9-pentafluor-nonan werden in 700 ml abs. Methylenchlorid gelöst,
mit 18,4 ml N,N-Dimethylanilin bei 0°C versetzt und 5 Minuten gerührt. Dann fügt man
portionsweise 26,4 g Aluminiumtrichlorid zu und erwärmt das Reaktionsgemisch für 45
Minuten auf 50°C. Zur Aufarbeitung läßt man den Ansatz auf Raumtemperatur kommen,
rührt ihn in 2 N Salzsäure ein, extrahiert 3 mal mit Methylenchlorid, trocknet über
Magnesiumsulfat und engt i. Vak. ein. Das Rohprodukt wird an Kieselgel mit einem Hexan-
Essigester-Gradienten chromatographiert. Man erhält 8,6 g 8,8,9,9,9-Pentafluor-nonan-1-ol
als Öl.
In 26 ml abs. Pyridin löst man 3,0 g 8,8,9,9,9-Pentafluor-nonan-1-ol, gibt bei 0°C 3,1 g p-
Toluolsulfonylchlorid hinzu und rührt für 1,5 Stunden in der Kälte. Anschließend wird das
Reaktionsgemisch in Wasser gegeben, 3 mal mit Ether extrahiert, über Magnesiumsulfat
getrocknet und i. Vak. eingeengt. Präparative Säulenchromatographie an Kieselgel mit einem
Hexan-Essigester-Gradienten führt zu 4,1 g 8,8,9,9,9-Pentafluor-nonyltosylat als klarem Öl.
31,5 g Natriumhydrid (60%ig) werden bei Raumtemperatur portionsweise in 900 ml abs.
DMF eingetragen. Zu der auf -20°C gekühlten Suspension werden 104,8 ml 1,5-Pentandiol in
450 ml abs. DMF so zugetropft, daß die Innentemperatur -15°C nicht übersteigt. Nach
beendeter Zugabe wird zügig eine Lösung aus 121 ml Benzylbromid in 870 ml abs. DMF
zugetropft und anschließend das Reaktionsgemisch für 30 Minuten bei Raumtemperatur
gerührt. Die Reaktion wird durch vorsichtige Zugabe von 315 ml Wasser beendet. Zur
Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch in 1,5 l Wasser eingerührt und 3 mal mit jeweils 1 l
Ether extrahiert. Die etherischen Phasen werden vereinigt, mit Wasser gewaschen, über
Magnesiumsulfat getrocknet und i. Vak. eingeengt. Chromatographie an Kieselgel mit einem
Hexan-Essigester-Gradienten liefert 85 g 5-Benzyloxy-pentan-1-ol als Öl.
Zu der auf -15°C gekühlten Lösung aus 85 g 5-Benzyloxy-pentan-1-ol und 143 g
Triphenylphosphin in 720 ml Methylenchlorid wird portionsweise 179 g Tetrabrommethan
gegeben und nach beendeter Zugabe 3 h bei 0°C gerührt. Nachdem das Reaktionsgemisch i.
Vak. eingeengt wurde, erfolgt die Aufreinigung durch Chromatographie an Kieselgel mit
einem Hexan-Methylenchlorid-Gradienten. Man erhält 71 g 5-Benzyloxy-1-brom-pentan als
Öl.
Zu einer Suspension von 2,23 g Magnesiumspänen in 58 ml abs. THF werden zunächst bei
Raumtemperatur 10% einer Lösung aus 21,1 g 5-Benzyloxy-1-brom-pentan in 20 ml abs. THF
gegeben. Nach dem Anspringen der Reaktion, welches durch Zugabe von Iod erreicht werden
kann, wird die restliche Lösung so zugetropft, daß die Innentemperatur bei 40°C gehalten
wird. Nach beendeter Zugabe wird noch 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt bevor vom
überschüssigen Magnesium abdekantiert wird und die Lösung in einen Tropftrichter
überführt wird. Nun wird diese Lösung gleichzeitig mit einer Lösung aus 21 g 1,1,1,2,2-
Pentafluor-5-iod-pentan in 97 ml abs. THF zu einer Lösung aus 555 mg Kupfer(II)chlorid und
350 mg Lithiumchlorid in 58 ml abs. THF bei 0°C getropft. Es wird noch 1 Stunde bei
Raumtemperatur gerührt, dann das Reaktionsgemisch in gesättigte Ammoniumchlorid-
Lösung eingerührt, 3 mal mit Ether extrahiert, die organische Phase über Magnesiumsulfat
getrocknet und i. Vak. eingeengt. Man erhält 26,8 g Rohprodukt, das ohne weitere
Aufreinigung in der nächsten Stufe eingesetzt wird.
26 g 1-Benzyloxy-9,9,10,10,10-pentafluor-decan werden in 1000 ml abs. Methylenchlorid
gelöst, mit 28,9 ml N,N-Dimethylanilin bei 0°C versetzt und 5 Minuten gerührt. Dann fügt
man portionsweise 41,1 g Aluminiumtrichlorid zu und erwärmt das Reaktionsgemisch für 45
Minuten auf 50°C. Zur Aufarbeitung läßt man den Ansatz auf Raumtemperatur kommen,
rührt ihn in 2 N Salzsäure ein, extrahiert 3 mal mit Methylenchlorid, wäscht die organische
Phase mit Kochsalzlösung, trocknet über Magnesiumsulfat und engt i. Vak. ein. Das
Rohprodukt wird an Kieselgel mit einem Hexan-Essigester-Gradienten chromatographiert.
Man erhält 7,8 g 9,9,10,10,10-Pentafluor-decan-1-ol als Öl.
In 8 ml abs. Pyridin löst man 1,0 g 9,9,10,10,10-Pentafluor-decan-1-ol, gibt bei 0°C 985 mg
p-Toluolsulfonylchlorid hinzu und rührt für 2 Stunden in der Kälte. Anschließend wird das
Reaktionsgemisch in Wasser gegeben, 3 mal mit Ether extrahiert, über Magnesiumsulfat
getrocknet und i. Vak. eingeengt. Präparative Säulenchromatographie an Kieselgel mit einem
Hexan-Essigester-Gradienten führt zu 1,5 g 9,9,10,10,10-Pentafluor-decyltosylat als Öl.
Eine Lösung von 22,8 g 3-Chlorpropyl-4,4,5,5,5-pentafluor-pentylsulfid in 500 ml
Ethylmethylketon wird mit 40 g Natriumiodid 5 Stunden bei 100°C Badtemperatur unter
Stickstoff gerührt. Dann wird i. Vak. zur Trockne eingeengt, auf Wasser gegeben, dreimal mit
Essigester extrahiert, neutralgewaschen, und über Natriumsulfat getrocknet und i.Vak.
eingeengt. Man erhält 30,6 g 3-Iodpropyl-4,4,5,5,5-pentafluor-pentylsulfid.
In eine Lösung von 30,6 g 3-Iodpropyl-4,4,5,5,5-pentafluor-pentylsulfid in 200 ml abs.
Tetrahydrofuran werden bei -78°C Badtemperatur 45 g Methylamin kondensiert und 1,5
Stunden bei Raumtemperatur sowie 4 Stunden bei 60°C im Druckreaktor gerührt. Zur
Öffnung des Reaktors läßt man über Nacht auf Raumtemperatur und dann auf -78°C
abkühlen. Dann läßt man auf Raumtemperatur kommen, überschüssiges Methylamin
abdampfen, verdünnt mit Essigester, wäscht neutral, trocknet über Natriumsulfat, engt i. Vak.
ein und chromatographiert an Kieselgel mit Dichlormethan/Methanol. Man erhält 15,7 g N-
Methyl-[3-(4,4,5,5,5-pentafluor-pentylthio)-propyl]-amin als Öl.
Eine Lösung von 23 g 3-Chlorpropyl-4,4,5,5,5-pentafluor-pentylsulfid in 230 ml Chloroform
wird bei 0°C mit 41,8 g 70%iger m-Chlorperbenzoesäure portionsweise versetzt und 1,5
Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird mit Dichlormethan verdünnt, mit
Natriumhydrogensulfit-, Natriumhydrogencarbonat- und Kochsalzlösung gewaschen, über
Natriumsulfat getrocknet und i.Vak. eingeengt. Man erhält 23,8 g reines 3-Chlorpropyl-
4,4,5,5,5-pentafluor-pentansulfon als Kristalle vom Schmelzpunkt 74-76 C.
Eine Lösung von 23,5 g 3-Chlorpropyl-4,4,5,5,5-pentafluor-pentansulfon in 500 ml
Ethylmetylketon wird mit 40 g Natriumiodid 5 Stunden bei 100°C Badtemperatur unter
Stickstoff gerührt. Dann wird i. Vak. zur Trockne eingeengt, auf Wasser gegeben, dreimal mit
Essigester extrahiert, neutral gewaschen, und über Natriumsulfat getrocknet und i.Vak.
eingeengt. Man erhält 30,6 g 3-Iodpropyl-4,4,5,5,5-pentafluor-pentansulfon als Kristalle vom
Schmelzpunkt 88-89°C.
Eine Lösung von 23,5 g 3-Iodpropyl-4,4,5,5,5-pentafluor-pentansulfon in 200 ml abs.
Tetrahydrofuran werden bei -78°C Badtemperatur 44 g Methylamin kondensiert und 1,5
Stunden bei Raumtemperatur sowie 4 Stunden bei 60°C im Druckreaktor gerührt. Zur
Öffnung des Reaktors läßt man über Nacht auf Raumtemperatur und dann auf -78°C
abkühlen. Dann läßt man auf Raumtemperatur kommen, überschüssiges Methylamin
abdampfen, verdünnt mit Essigester, wäscht neutral, trocknet über Natriumsulfat, engt i.Vak.
ein und chromatographiert an Kieselgel mit Dichlormethan/Methanol. Man erhält 14,8 g N-
Methyl-[3-(4,4,5,5,5-pentafluor-pentansulfonyl)-propyl]-amin als Kristalle vom
Schmelzpunkt 55-57°C.
Zu einer Lösung von 50 g 5-Brompentylacetat in 1,6 l Methanol werden 50 ml konzentrierte
Schwefelsäure getropft und die Mischung 30 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das
Methanol wird im Vakuum abgezogen, der Rückstand in Diethylether aufgenommen, mit
gesättigter Kochsalzlösung neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt.
Es werden 28 g 5-Brom-1-pentanol als Rohprodukt erhalten.
Eine Lösung von 28 g des rohen 5-Brom-1-pentanols in 144 ml Tetrahydrofuran wird mit 24
g Imidazol versetzt. Anschließend wird eine Lösung von 30,3 g tert.-Butyldimethylchlorsilan
in 46 ml Tetrahydrofuran zugetropft und 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die
Reaktionsmischung wird in Wasser gegossen, mit Diethylether ausgeschüttelt, die organische
Phase 4 mal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das
Rohprodukt wird an Kieselgel mit Hexan/Diethylether chromatographiert. Es werden 42 g
der Titelverbindung als farblose Flüssigkeit erhalten.
Zu einer Suspension von 7,2 g Magnesiumspänen in 100 ml THF werden unter Stickstoff
zunächst 20% einer Lösung aus 39 ml 1-Brom-5-chlorpentan in 300 ml THF zugegeben.
Nach dem Anspringen der Reaktion, welches durch Zugabe von Iod und Dibrommethan
erreicht werden kann, wird die restliche Lösung so zugetropft, daß die Innentemperatur 35°C
nicht überschreitet. In einem zweiten Kolben werden zu einer Suspension von 28,1 g
Kupfer(I)iodid in 130 ml THF bei 0°C 51,2 g Lithiumbromid zugegeben wobei die
Innentemperatur auf 40°C steigt. Ohne Kühlung werden nun 49,4 ml 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-
tetrahydro-(1H)-pyrimidin-2-on hinzugefügt und 15 Minuten bei 40°C gerührt. Man erhält
eine klare Lösung, die zu der auf -50°C gekühlten Grignard-Lösung getropft wird.
Anschließend wird 15 Minuten bei -30°C nachgerührt und bei -70°C tropfenweise mit einer
Lösung von 25 g 11β-Fluor-estra-4,6-dien-3,17-dion in 260 ml THF, 26 ml 1,3-Dimethyl-
3,4,5,6-tetrahydro-(1H)-pyrimidin-2-on und 59 ml Trimethylchlorsilan so versetzt, daß die
Innentemperatur -65°C nicht überschreitet. Es wird 30 Minuten in der Kälte gerührt, dann
34,7 ml Eisessig zugetropft, das Kühlbad entfernt und 1 Stunde bei Raumtemperatur
nachgerührt. Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch auf 1,5 l Wasser gegeben, mit der
gleichen Menge Essigester verdünnt, der Niederschlag über Celite abgetrennt, mit Essigester
nachgewaschen, die wässrige Phase 3 mal mit Essigester extrahiert, mit
Natriumhydrogencarbonat- und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat
getrocknet und i. Vak. eingeengt. Nach Chromatographieren des Rohproduktes an Kieselgel
mit einem Hexan-Essigester-Gradienten werden 22,1 g 7α-(5-Chlorpentyl)-11β-fluor-estr-4-
en-3,17-dion erhalten.
Zu 22,1 g 7α-(5-Chlorpentyl)-11β-fluor-estr-4-en-3,17-dion in 160 ml wasserfreiem
Acetonitril werden bei 80°C 25,4 g Kupfer(II)bromid und 4,9 g Lithiumbromid in 95 ml
wasserfreiem Acetonitril gegeben. Nach 20 Minuten wird das Reaktionsgemisch auf 0°C
gekühlt und 200 ml gesättigte Natriumhydrogencarbonat-Lösung zugetropft. Anschließend
wird die Lösung in 750 ml Wasser eingerührt, mit 2 N Salzsäure auf pH = 6 gebracht, 3 mal mit
Essigester extrahiert, mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und i.
Vak. eingeengt. Chromatographie des Rohproduktes an Kieselgel mit einem Hexan-
Essigester-Gradienten liefert 14,7 g 7α-(5-Chlorpentyl)-11β-fluor-3-hydroxy-estra-1,3,5(10)-
trien-17-on.
5,0 g 7α-(5-Chlorpentyl)-11β-fluor-3-hydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-17-on werden in 80 ml
Ethylmethylketon gelöst, mit 5,7 g Natriumjodid versetzt und über Nacht bei 90°C
Badtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur
abgekühlt, in Wasser eingerührt, 3 mal mit Essigester extrahiert, mit Kochsalzlösung
gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und i. Vak. eingeengt. Man erhält 6,8 g 11β-
Fluor-3-hydroxy-7α-(5-iodpentyl)-estra-1,3,5(10)-trien-17-on als Rohprodukt, welches ohne
weitere Aufreinigung in der nächsten Stufe eingesetzt wird.
In eine Lösung von 6,8 g 11β-Fluor-3-hydroxy-7α-(5-iodpentyl)-estra-1,3,5(10)-trien-17-on
in 35 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran werden bei -78°C 5,1 g Methylamin kondensiert und
über Nacht bei Raumtemperatur im Druckreaktor gerührt. Nachdem der Druckreaktor bei -20°C
geöffnet wurde, läßt man auf Raumtemperatur kommen, um überschüssiges Methylamin
abdampfen zu lassen. Anschließend wird die Reaktionslösung in gesättigte
Natriumhydrogencarbonat-Lösung gegeben, 3 mal mit Essigester extrahiert, über
Magnesiumsulfat getrocknet und i. Vak. eingeengt. Es werden 6,7 g 11β-Fluor-3-hydroxy-7α-
[5-(methyl-amino)-pentyl]-estra-1,3,5(10)-trien-17-on als Rohprodukt erhalten.
526 mg 11β-Fluor-3-hydroxy-7α-[5-(methyl-amino)-pentyl]-estra-1,3,5(10)-trien-17-on und
127 mg Iodnonan werden in 5 ml wasserfreiem DMF gelöst und 4 h bei 100°C Badtemperatur
gerührt. Zur Aufarbeitung wird der Ansatz in halbgesättigte Natriumhydrogencarbonat-
Lösung gegeben, 3 mal mit Methylenchlorid extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und
i. Vak. eingeengt. Präparative Säulenchromatographie liefert 85 mg 11β-Fluor-3-hydroxy-7α-
{5-[methyl-nonyl-amino]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trien-17-on als Schaum.
85 mg 11β-Fluor-3-hydroxy-7α-{5-[methyl-nonyl-amino]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trien-17-on
werden in 3 ml Methanol gelöst und mit 25 mg Natriumborhydrid versetzt. Nach 30 Minuten
Rühren bei Raumtemperatur wird das Lösungsmittel größtenteils im Vakuum abgezogen, der
Rückstand mit Kochsalzlösung versetzt, 3 mal mit Methylenchlorid extrahiert, über
Magnesiumsulfat getrocknet und i. Vak. eingeengt. Präparative Dünnschichtchromatographie
mit Methylenchlorid/Methanol = 9/1 + 0,5% Triethylamin als Laufmittel führt zu 33 mg 11β-
Fluor-7α-{5-[methyl-nonyl-amino]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol als Schaum.
Eine Lösung von 260 mg 11β-Fluor-3-hydroxy-7α-[5-(methyl-amino)-pentyl]-estra-
1,3,5(10)-trien-17-on in 3 ml Dimethylformamid wird mit 180 mg 9,9,10,10,10-
Pentafluordecyltosylat 1 Stunde bei 100°C Badtemperatur gerührt. Dann wird auf
halbgesättigte Natriumhydrogencarbonat-Lösung gegeben, dreimal mit Methylenchlorid
extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet, i.Vak. eingeengt und an Kieselgel mit
Dichlormethan/Methanol/Triethylamin chromatographiert. Man erhält 92 mg 11β-Fluor-3-
hydroxy-7α-{5-[methyl-(9,9,10,10,10-pentafluor-decyl)-amino]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trien-
17-on als Schaum, [α]D = +48° (c = 1,0 in Chloroform).
92 mg 11β-Fluor-3-hydroxy-7α-{5-[methyl-(9,9,10,10,10-pentafluor-decyl)-amino]-pentyl}-
estra-1,3,5(10)-trien-17-on werden in 2 ml Methanol gelöst und mit 23 mg Natriumborhydrid
versetzt. Nach 1 Stunde Rühren bei Raumtemperatur wird das Lösungsmittel größtenteils im
Vakuum abgezogen, der Rückstand mit Kochsalzlösung versetzt, 3 mal mit Methylenchlorid
extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und i. Vak. eingeengt. Präparative
Dünnschichtchromatographie mit Methylenchlorid/Methanol = 9/1 als Laufmittel führt zu 42
mg 11β-Fluor-7α-{5-[methyl-(9,9,10,10,10-pentafluor-decyl)-amino]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-
trien-3,17β-diol als Schaum, [α]D = +44° (c = 1,0 in Chloroform).
Zu einer Suspension von 6,8 g Magnesiumspänen in 100 ml THF werden unter Stickstoff
zunächst 30 ml einer Lösung aus 41 ml 1-Brom-6-chlor-hexan in 270 ml THF zugegeben.
Nach dem Anspringen der Reaktion wird die restliche Lösung so zugetropft, daß die
Innentemperatur 35°C nicht überschreitet. In einem zweiten Kolben werden zu einer
Suspension von 26,4 g Kupfer(I)iodid in 120 ml THF bei 0°C 48,1 g Lithiumbromid
zugegeben wobei die Innentemperatur auf 40°C steigt. Ohne Kühlung werden nun 46,4 ml
1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-(1H)-pyrimidin-2-on hinzugefügt und 30 Minuten bei 40°C
gerührt. Man erhält eine klare Lösung, die zu der auf -40°C gekühlten Grignard-Lösung
getropft wird. Anschließend wird 30 Minuten bei -30°C nachgerührt und bei -50°C
tropfenweise mit einer Lösung von 23,5 g 11β-Fluor-estra-4,6-dien-3,17-dion in 230 ml THF,
24,6 ml 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-(1H)-pyrimidin-2-on und 55 ml Trimethylchlorsilan
so versetzt, daß die Innentemperatur -40°C nicht überschreitet. Es wird 1h in der Kälte
gerührt, dann 32 ml Eisessig zugetropft, das Kühlbad entfernt und 1 Stunde bei
Raumtemperatur nachgerührt. Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch auf 1,5 l Wasser
gegeben, mit der gleichen Menge Essigester verdünnt, der Niederschlag über Celite
abgetrennt, mit Essigester nachgewaschen, die wässrige Phase 3 mal mit Essigester extrahiert,
mit Natriumhydrogencarbonat- und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat
getrocknet und i. Vak. eingeengt. Nach Chromatographieren des Rohproduktes an Kieselgel
mit einem Hexan-Essigester-Gradienten werden 25,2 g 7α-(6-Chlorhexyl)-11β-fluor-estr-4-
en-3,17-dion erhalten.
Zu 25,2 g 7α-(6-Chlorhexyl)-11β-fluor-estr-4-en-3,17-dion in 175 ml wasserfreiem
Acetonitril werden bei 80°C 28,1 g Kupfer(II)bromid und 5,4 g Lithiumbromid in 105 ml
wasserfreiem Acetonitril gegeben. Nach 15 Minuten wird das Reaktionsgemisch auf 0°C
gekühlt und 250 ml gesättigte Natriumhydrogencarbonat-Lösung zugetropft. Anschließend
wird die Lösung in 1 Liter Wasser eingerührt, mit 2 N Salzsäure auf pH = 6 gebracht, 3 mal mit
Essigester extrahiert, mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und i.
Vak. eingeengt. Chromatographie des Rohproduktes an Kieselgel mit einem Hexan-
Essigester-Gradienten liefert 5,7 g 7α-(6-Chlorhexyl)-11β-fluor-3-hydroxy-estra-1,3,5(10)-
trien-17-on als Schaum.
2,7 g 7α-(6-Chlorhexyl)-11β-fluor-3-hydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-17-on werden in 40 ml
Ethylmethylketon gelöst, mit 3,0 g Natriumjodid versetzt und über Nacht bei 90°C
Badtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur
abgekühlt, in Wasser eingerührt, 3 mal mit Essigester extrahiert, mit Kochsalzlösung
gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und i. Vak. eingeengt. Man erhält 3.4 g 11β-
Fluor-3-hydroxy-7α-(6-iodhexyl)-estra-1,3,5(10)-trien-17-on als Rohprodukt, welches ohne
weitere Aufreinigung in der nächsten Stufe eingesetzt wird.
In eine Lösung von 960 mg 11β-Fluor-3-hydroxy-7α-(6-iodhexyl)-estra-1,3,5(10)-trien-17-on
in 9 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran werden bei -78°C 718 mg Methylamin kondensiert
und über Nacht bei Raumtemperatur im Druckreaktor gerührt. Nachdem der Druckreaktor bei
-20°C geöffnet wurde, läßt man auf Raumtemperatur kommen, um überschüssiges
Methylamin abdampfen zu lassen. Anschließend wird die Reaktionslösung in gesättigte
Natriumhydrogencarbonat-Lösung gegeben, 3 mal mit Essigester extrahiert, über
Natriumsulfat getrocknet und i. Vak. eingeengt. Es werden 763 mg 11β-Fluor-3-hydroxy-7α-
[5-(methyl-amino)-hexyl]-estra-1,3,5(10 60599 00070 552 001000280000000200012000285916048800040 0002019806357 00004 60480)-trien-17-on als Rohprodukt erhalten.
Eine Lösung von 381 mg 11β-Fluor-3-hydroxy-7α-[6-(methyl-amino)-hexyl)-estra-1,3,5(10)-
trien-17-on in 5 ml Dimethylformamid wird mit 200 mg 8,8,9,9,9-Pentafluornonyltosylat 2
Stunden bei 100°C Badtemperatur gerührt. Dann wird auf halbgesättigte
Natriumhydrogencarbonatlösung gegeben, dreimal mit Methylenchlorid extrahiert, über
Magnesiumsulfat getrocknet, i.Vak. eingeengt und an Kieselgel mit Dichlormethan/Me
thanol chromatographiert. Man erhält 90 mg 11β-Fluor-3-hydroxy-7α-{6-[methyl-
(8,8,9,9,9-pentafluor-nonyl)-amino]-hexyl}-estra-1,3,5(10)-trien-17-on als Schaum.
89 mg 11β-Fluor-3-hydroxy-7α-{6-[methyl-(8,8,9,9,9-pentafluor-nonyl)-amino]-hexyl}-
estra-1,3,5(10)-trien-17-on werden in 2 ml Methanol gelöst und mit 22 mg Natriumborhydrid
versetzt. Nach 1 Stunde Rühren bei Raumtemperatur wird das Lösungsmittel größtenteils im
Vakuum abgezogen, der Rückstand mit Kochsalzlösung versetzt, 3 mal mit Methylenchlorid
extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und i. Vak. eingeengt. Präparative
Dünnschichtchromatographie mit Methylenchlorid/Methanol = 9/1 als Laufmittel führt zu 53 mg
11β-Fluor-7α-{5-[methyl-(8,8,9,9,9-pentafluor-nonyl)-amino]-hexyl}-estra-1,3,5(10)-
trien-3,17β-diol als Schaum, [α]D = +32° (c = 1,0 in Chloroform).
Eine Lösung von 381 mg 11β-Fluor-3-hydroxy-7α-[6-(methyl-amino)-hexyl]-estra-1,3,5(10)-
trien-17-on in 5 ml Dimethylformamid wird mit 180 mg 9,9,10,10,10-Pentafluor-decyltosylat
2 Stunden bei 100°C Badtemperatur gerührt. Dann wird auf halbgesättigte
Natriumhydrogencarbonat-Lösung gegeben, dreimal mit Methylenchlorid extrahiert, über
Magnesiumsulfat getrocknet, i.Vak. eingeengt und an Kieselgel mit Dichlormethan/Me
thanol/Triethylamin chromatographiert. Man erhält 121 mg 11β-Fluor-3-hydroxy-7α-{6-
[methyl-(9,9,10,10,10-pentafluor-decyl)-amino]-hexyl}-estra-1,3,5(10)-trien-17-on als
Schaum, [α]D = +59° (c = 1,0 in Chloroform).
120 mg 11β-Fluor-3-hydroxy-7α-{6-[methyl-(9,9,10,10,10-pentafluor-decyl)-amino]-hexyl}-
estra-1,3,5(10)-trien-17-on werden in 2,5 ml Methanol gelöst und mit 29 mg
Natriumborhydrid portionsweise versetzt. Nach 30 Minuten Rühren bei Raumtemperatur wird
das Lösungsmittel größtenteils im Vakuum abgezogen, der Rückstand mit Wasser versetzt, 3
mal mit Methylenchlorid extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und i. Vak. eingeengt.
Man erhält 106 mg 11β-Fluor-7α-{5-[methyl-(9,9,10,10,10-pentafluor-decyl)-amino]-hexyl}-
estra-1,3,5(10)-trien-3,17-diol als Schaum, [α]D = +38° (c = 0,5 in Chloroform).
880 mg 11β-Fluor-3-hydroxy-7α-(5-(methyl-amino)-pentyl)-estra-1,3,5(10)-trien-17-on
werden in 15 ml Methanol gelöst, portionsweise mit 252 mg Natriumborhydrid versetzt und
15 min bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wird die Reaktionslösung in gesättigte
Kochsalzlösung gegeben, mehrmals mit Methylenchlorid extrahiert, die organischen Phasen
mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und i. Vak. eingeengt. Man erhält
540 mg 11β-Fluor-7α-(5-(methyl-amino)-pentyl)-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol als Schaum,
[α]D = +63° (c = 0,5 in Chloroform).
Eine Lösung von 1,0 g 11β-Fluor-3-hydroxy-7α-(5-iodpentyl)-estra-1,3,5(10)-trien-17-on in
10 ml Dimethylformamid wird mit 0,24 ml Pyrrolidin 2 Stunden bei 100°C Badtemperatur
gerührt. Dann wird auf gesättigte Natriumhydrogencarbonat-Lösung gegeben, dreimal mit
Methylenchlorid extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet, i.Vak. eingeengt und an
Kieselgel mit Dichlormethan/Methanol/Triethylamin chromatographiert. Man erhält 367
mg 11β-Fluor-3-hydroxy-7α-(5-pyrrolidin-1-yl-pentyl)-estra-1,3,5(10)-trien-17-on als
Schaum.
324 mg 11β-Fluor-3-hydroxy-7α-(5-pyrrolidin-1-yl-pentyl)-estra-1,3,5(10)-trien-17-on
werden in 10 ml Methanol gelöst und mit 63 mg Natriumborhydrid versetzt. Nach 1,5
Stunden Rühren bei Raumtemperatur wird der Ansatz in halbgesättigte Kochsalzlösung
gegeben, 3 mal mit Methylenchlorid extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und i. Vak.
eingeengt. Nach Chromatographieren des Rohproduktes an Kieselgel mit einem
Methylenchlorid-Methanol-Gradienten werden 192 mg 11β-Fluor-7α-(5-pyrrolidin-1-yl-
pentyl)-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol vom Schmp. 95-118°C erhalten.
500 mg 11β-Fluor-3-hydroxy-7α-(5-(methyl-amino)-pentyl)-estra-1,3,5(10)-trien-17-on
werden in 15 ml Ethylmethylketon gelöst, mit 1,1 g Kaliumcarbonat und 1,5 ml 1,1,1,2,2-
Pentafluor-5-iod-pentan versetzt und 2,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Zur Aufarbeitung
wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt, in gesättigte Kochsalzlösung
eingerührt, mit Essigester extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und i. Vak. eingeengt.
Präparative Säulenchromatographie an Kieselgel mit einem Methylenchlorid-Methanol-
Gradienten führt zu 397 mg 11β-Fluor-3-hydroxy-7α-{5-[methyl-(4,4,5,5,5-pentafluor
pentyl)-amino]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trien-17-on.
380 mg 11β-Fluor-3-hydroxy-7α-{5-[methyl-(4,4,5,5,5-pentafluor-pentyl)-amino]-pentyl}-
estra-1,3,5(10)-trien-17-on werden in 25 ml Methanol gelöst und mit 77 mg
Natriumborhydrid versetzt. Nach 30 Minuten Rühren bei Raumtemperatur wird der Ansatz in
gesättigte Kochsalzlösung gegeben, mit Methylenchlorid extrahiert, über Magnesiumsulfat
getrocknet und i. Vak. eingeengt. Nach Chromatographieren des Rohproduktes an Kieselgel
mit einem Methylenchlorid-Methanol-Gradienten werden 317 mg 11β-Fluor-7α-{5-[methyl-
(4,4,5,5,5-pentafluor-pentyl)-amino]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol als Schaum
erhalten, [α]D = +49° (c = 0,5 in Methanol).
Eine Lösung von 466 mg 7α-(5-Brompentyl)-11β-fluor-estra-1,3,5(10)-trien-3,17-diol in 10
ml 1-Methyl-2-pyrrolidinon wird mit 1,17 g Methyl-(4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,9-tridecafluor
nonyl)-amin 3 Stunden bei 80°C Badtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wird der Ansatz
auf gesättigte Natriumchloridlösung gegeben, mit Essigester extrahiert, über Natriumsulfat
getrocknet, i. Vak. eingeengt und an Kieselgel mit Dichlormethan/Methanol
chromatographiert. Man erhält 625 mg 11β-Fluor-7α-{5-[methyl-(4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,9-
tridecafluor-nonyl)-amino]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol als Schaum, [α]D = +35°
(c = 0,5 in CHCl3).
Eine Lösung von 466 mg 7α-(5-Brompentyl)-11β-fluor-estra-1,3,5(10)-trien-3,17-diol in 10
ml 1-Methyl-2-pyrrolidinon wird mit 1,47 g (4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,11-
Heptadecafluor-undecyl)-methyl-amin 3 Stunden bei 80°C Badtemperatur gerührt. Zur
Aufarbeitung wird der Ansatz auf gesättigte Natriumchloridlösung gegeben, mit Ether
extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet, i. Vak. eingeengt und an Kieselgel mit Essigester/Me
thanol chromatographiert. Man erhält 524 mg 11β-Fluor-7α-{5-
[(4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,11-heptadecafluor-undecyl)-methyl-amino]-pentyl}-
estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol als Schaum, [α]D = +24° (c = 0,5 in CHCl3).
276 mg 11β-Fluor-3-hydroxy-7α-(5-(methyl-amino)-pentyl)-estra-1,3,5(10)-trien-17-on
werden in 3 ml N-Methylpyrrolidon gelöst, mit 0,6 ml 1,1,1,2,2,3,3,4,4-Nonafluor-5-iod
hexan versetzt und 1,5 Stunden bei 80°C Badtemperatur erhitzt. Zur Aufarbeitung wird das
Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt, in gesättigte Kochsalzlösung eingerührt,
mit Essigester extrahiert, die organischen Phasen mit Wasser gewaschen, über
Magnesiumsulfat getrocknet und i. Vak. eingeengt. Präparative Säulenchromatographie an
Kieselgel mit einem Methylenchlorid-Methanol-Gradienten führt zu 176 mg 11β-Fluor-3-
hydroxy-7α-{5-[methyl-(3,3,4,4,5,5,6,6,6-nonafluor-hexyl)-amino]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-
trien-17-on.
160 mg 11β-Fluor-3-hydroxy-7α-{5-[methyl-(3,3,4,4,5,5,6,6,6-nonafluor-hexyl)-amino]-
pentyl}-estra-1,3,5(10)-trien-17-on werden in 5 ml Methanol gelöst und mit 28 mg
Natriumborhydrid versetzt. Nach 30 Minuten Rühren bei Raumtemperatur wird der Ansatz in
gesättigte Kochsalzlösung gegeben, mit Methylenchlorid extrahiert, über Magnesiumsulfat
getrocknet und i. Vak. eingeengt. Nach Chromatographieren des Rohproduktes an Kieselgel
mit einem Methylenchlorid-MTBE- und einem Essigester-Aceton-Gradienten werden 105 mg
11β-Fluor-7α-{5-[methyl-(3,3,4,4,5,5,6,6,6-nonafluor-hexyl)-amino]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-
trien-3,17β-diol als Schaum erhalten, [α]D = +43° (c = 0,5 in CHCl3).
Eine Lösung von 466 mg 7α-(5-Brompentyl)-11β-fluor-estra-1,3,5(10)-trien-3,17-diol in 10
ml 1-Methyl-2-pyrrolidinon wird mit 702 mg Methyl-(7,7,8,8,8-Pentafluor-octyl)-amin 3
Stunden bei 80°C Badtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wird der Ansatz auf gesättigte
Natriumchloridlösung gegeben, mit Essigester extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet, i.
Vak. eingeengt und an Kieselgel mit Dichlormethan/Methanol chromatographiert. Man
erhält 595 mg 11β-Fluor-7α-{5-[methyl-(7,7,8,8,8-pentafluor-octyl)-amino]-pentyl}-estra-
1,3,5(10)-trien-3,17β-diol als Schaum, [α]D = +39° (c = 0,5 in CHCl3).
611 mg 7α-(6-Chlorhexyl)-11β-fluor-3-hydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-17-on werden in 10 ml
Methanol gelöst und mit 166 mg Natriumborhydrid vorsichtig versetzt. Nach 15 Minuten
Rühren bei Raumtemperatur wird der Ansatz in gesättigte Kochsalzlösung gegeben, mit
Methylenchlorid extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und i. Vak. eingeengt. Man
erhält 599 mg 7α-(6-Chlorhexyl)-11β-fluor-estra-1,3,5(10)-trien-3,17-diol als Rohprodukt,
welches ohne weitere Aufreinigung in der nächsten Stufe eingesetzt wird.
599 mg 7α-(6-Chlorhexyl)-11β-fluor-estra-1,3,5(10)-trien-3,17-diol werden in 10 ml
Ethylmethylketon gelöst, mit 675 mg Natriumjodid versetzt und über Nacht bei 90°C
Badtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur
abgekühlt, in Essigester aufgenommen, 1 mal mit 10%iger Natriumthiosulfatlösung
extrahiert, mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und i. Vak.
eingeengt. Man erhält 691 mg 11β-Fluor-7α-(6-iodhexyl)-estra-1,3,5(10)-trien-3,17-diol als
Rohprodukt, welches ohne weitere Aufreinigung in der nächsten Stufe eingesetzt wird.
Eine Lösung von 690 mg 11β-Fluor-7α-(6-iodhexyl)-estra-1,3,5(10)-trien-3,17-diol in 15 ml
1-Methyl-2-pyrrolidinon wird mit 810 mg Methyl-(7,7,8,8,8-Pentafluor-octyl)-amin 3
Stunden bei 80°C Badtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wird der Ansatz auf gesättigte
Natriumchloridlösung gegeben, mit Ether extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet, i. Vak.
eingeengt und an Kieselgel mit Dichlormethan/Methanol/Ammoniak (25%ig)
chromatographiert. Man erhält 576 mg 11β-Fluor-7α-{6-[methyl-(7,7,8,8,8-pentafluor-octyl)-
amino]-hexyl}-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol als Schaum, [α]D = +42° (c = 0,5 in CHCl3).
Eine Lösung von 466 mg 7α-(5-Brompentyl)-11β-fluor-estra-1,3,5(10)-trien-3,17-diol in 10
ml 1-Methyl-2-pyrrolidinon wird mit 1,0 g Methyl-(7,7,8,8,8,9,9,10,10,10-nonafluor-decyl)-
amin 3 Stunden bei 80°C Badtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wird der Ansatz auf
gesättigte Natriumchloridlösung gegeben, mit Ether extrahiert, über Natriumsulfat
getrocknet, i. Vak. eingeengt und an Kieselgel mit Essigester/Methanol chromatographiert.
Man erhält 546 mg 11β-Fluor-7α-{5-[methyl-(7,7,8,8,8,9,9,10,10,10-nonafluor-decyl)-
amino]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol als Schaum, [α]D = +39° (c = 0,5 in CHCl3).
Eine Lösung von 466 mg 7α-(5-Brompentyl)-11β-fluor-estra-1,3,5(10)-trien-3,17-diol in 10
ml 1-Methyl-2-pyrrolidinon wird mit 1,3 g Methyl-(7,7,8,8,8,9,9,10,10,11,11,12,12,12-
tridecafluor-dodecyl)-amin 3 Stunden bei 80°C Badtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung
wird der Ansatz auf gesättigte Natriumchloridlösung gegeben, mit Ether extrahiert, über
Natriumsulfat getrocknet, i. Vak. eingeengt und an Kieselgel mit Essigester/Methanol
chromatographiert. Man erhält 628 mg 11β-Fluor-7α-{5-[methyl-
(7,7,8,8,8,9,9,10,10,11,11,12,12,12-tridecafluor-dodecyl)-amino]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-
trien-3,17β-diol als Schaum, [α]D = +24° (c = 0,5 in CHCl3).
Eine Lösung von 431 mg 7α-(5-Brompentyl)-11β-fluor-estra-1,3,5(10)-trien-3,17-diol in 10
ml 1-Methyl-2-pyrrolidinon wird mit 1,6 g (7,7,8,8,8,9,9,10,10,11,11,12,12,13,13,14,14,14-
Heptadecafluor-tetradecyl)-methyl-amin 3 Stunden bei 80°C Badtemperatur gerührt. Zur
Aufarbeitung wird der Ansatz auf gesättigte Natriumchloridlösung gegeben, mit Ether
extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet, i. Vak. eingeengt und an Kieselgel mit Essigester/Me
thanol chromatographiert. Man erhält 318 mg 11β-Fluor-7α-{5-
[(7,7,8,8,8,9,9,10,10,11,11,12,12,13,13,14,14,14-heptadecylfluor-tetradecyl)-methyl-amino]-
pentyl}-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol als Schaum, [α]D = +23° (c = 0,5 in CHCl3).
880 mg 11β-Fluor-3-hydroxy-7α-(5-iodpentyl)-estra-1,3,5(10)-trien-17-on und 1,26 g
(3,4,4,5,5,5-Hexafluor-pent-2-enyl)-methyl-amin werden in 20 ml N-Methylpyrrolidon gelöst
und 3 Stunden bei 80°C Badtemperatur gerührt. Nachdem die Reaktionslösung auf
Raumtemperatur abgekühlt ist, wird der Ansatz auf gesättigte Kochsalzlösung gegeben, mit
Diethylether extrahiert, getrocknet und i. Vak. eingeengt. Man erhält 1,86 g 11β-Fluor-7α-{5-
[(3,4,4,5,5,5-hexafluor-pent-2-enyl)-methyl-amino]-pentyl}-3-hydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-
17-on als Rohprodukt, welches ohne Aufreinigung in der nächsten Stufe eingesetzt wird.
1,86 g 11β-Fluor-7α-{5-[(3,4,4,5,5,5-hexafluor-pent-2-enyl)-methyl-amino]-pentyl}-3-
hydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-17-on werden in 15 ml Methanol gelöst und mit 222 mg
Natriumborhydrid vorsichtig versetzt. Nach 15 Minuten Rühren bei Raumtemperatur wird der
Ansatz in gesättigte Kochsalzlösung gegeben, mit Methylenchlorid extrahiert, über
Magnesiumsulfat getrocknet und i. Vak. eingeengt. Nach Chromatographieren des
Rohproduktes an Kieselgel mit einem Hexan-Essigester- und einem Essigester-Aceton-
Gradienten werden 241 mg 11β-Fluor-7α-{5-[(3,4,4,5,5,5-hexafluor-pent-2-enyl)-methyl
amino]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol vom Schmelzpunkt 122°C erhalten, [α]D =
+47° (c = 0,5 in CHCl3)
880 mg 11β-Fluor-3-hydroxy-7α-(5-iodpentyl)-estra-1,3,5(10)-trien-17-on und 2,21 g
Methyl-(3,4,4,5,5,6,6,6-octafluor-hex-2-enyl)-amin werden in 20 ml N-Methylpyrrolidon
gelöst und 1 Stunde bei 80°C Badtemperatur gerührt. Nachdem die Reaktionslösung auf
Raumtemperatur abgekühlt ist, wird der Ansatz auf gesättigte Kochsalzlösung gegeben, mit
Diethylether extrahiert, getrocknet und i. Vak. eingeengt. Man erhält 1,69 g 11β-Fluor-3-
hydroxy-7α-{5-[methyl-(3,4,4,5,5,6,6,6-octafluor-hex-2-enyl)-amino]-pentyl}-estra-
1,3,5(10)-trien-17-on als Rohprodukt, welches ohne Aufreinigung in der nächsten Stufe
eingesetzt wird.
1,7 g 11β-Fluor-3-hydroxy-7α-{5-[methyl-(3,4,4,5,5,6,6,6-octafluor-hex-2-enyl)-amino]-
pentyl}-estra-1,3,5(10)-trien-17-on werden in 15 ml Methanol gelöst und mit 222 mg
Natriumborhydrid vorsichtig versetzt. Nach 15 Minuten Rühren bei Raumtemperatur wird der
Ansatz in gesättigte Kochsalzlösung gegeben, mit Methylenchlorid extrahiert, über
Magnesiumsulfat getrocknet und i. Vak. eingeengt. Nach Chromatographieren des
Rohproduktes an Kieselgel mit Essigester als Eluenten werden 84 mg 11β-Fluor-7α-{5-
[methyl-(3,4,4,5,5,6,6,6-octafluor-hex-2-enyl)-amino]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-
diol vom Schmelzpunkt 130°C erhalten.
880 mg 11β-Fluor-3-hydroxy-7α-(5-iodpentyl)-estra-1,3,5(10)-trien-17-on und 2,23 g
(3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,8-Dodecafluor-oct-2-enyl)-methyl-amin werden in 20 ml N-
Methylpyrrolidon gelöst und 1 Stunde bei 80°C Badtemperatur gerührt. Nachdem die
Reaktionslösung auf Raumtemperatur abgekühlt ist, wird der Ansatz auf gesättigte
Kochsalzlösung gegeben, mit Diethylether extrahiert, getrocknet und i. Vak. eingeengt. Man
erhält 2,47 g 7α-{5-[(3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,8-Dodecafluor-oct-2-enyl)-methyl-amino]-pentyl}-
11β-fluor-3-hydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-17-on als Rohprodukt, welches ohne Aufreinigung
in der nächsten Stufe eingesetzt wird.
2,4 g 7α-{5-[(3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,8-Dodecafluor-oct-2-enyl)-methyl-amino]-pentyl}-11β-
fluor-3-hydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-17-on werden in 15 ml Methanol gelöst und mit 222 mg
Natriumborhydrid vorsichtig versetzt. Nach 15 Minuten Rühren bei Raumtemperatur wird der
Ansatz in gesättigte Kochsalzlösung gegeben, mit Methylenchlorid extrahiert, über
Magnesiumsulfat getrocknet und i. Vak. eingeengt. Nach Chromatographieren des
Rohproduktes an Kieselgel mit Essigester als Eluenten werden 319 mg 7α-{5-
[(3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,8-Dodecafluor-oct-2-enyl)-methyl-amino]-pentyl}-11β-fluor-estra-
1,3,5(10)-trien-3,17β-diol als Schaum erhalten, [α]D = +37° (c = 0,5 in CHCl3).
880 mg 11β-Fluor-3-hydroxy-7α-(5-iodpentyl)-estra-1,3,5(10)-trien-17-on und 1,83 g
(3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,10-Hexadecafluor-dec-2-enyl)-methyl-amin werden in 20 ml
N-Methylpyrrolidon gelöst und 1 Stunde bei 80°C Badtemperatur gerührt. Nachdem die
Reaktionslösung auf Raumtemperatur abgekühlt ist, wird der Ansatz auf gesättigte.
Kochsalzlösung gegeben, mit Diethylether extrahiert, getrocknet und i. Vak. eingeengt. Nach
Chromatographieren des Rohproduktes an Kieselgel mit Essigester als Eluenten werden 1,2 g
11β-Fluor-7α-{5-[(3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,10-hexadecafluor-dec-2-enyl)-methyl-
amino]-pentyl}-3-hydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-17-on erhalten.
1,1 g 11β-Fluor-7α-{5-[(3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,10-hexadecafluor-dec-2-enyl)-methyl-
amino]-pentyl}-3-hydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-17-on werden in 10 ml Methanol gelöst und
mit 148 mg Natriumborhydrid vorsichtig versetzt. Nach 15 Minuten Rühren bei
Raumtemperatur wird der Ansatz in gesättigte Kochsalzlösung gegeben, mit Methylenchlorid
extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und i. Vak. eingeengt. Nach Chromatographieren
des Rohproduktes an Kieselgel mit einem Hexan-Essigester- und einem Essigester-Aceton-
Gradienten werden 127 mg 11β-Fluor-7α-{5-[(3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,10-
hexadecafluor-dec-2-enyl)-methyl-amino]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol als
Schaum erhalten, [α]D = +35° (c = 0,5 in CHCl3)
In eine Lösung von 2,6 ml 1,1,1,2,2,3,3-Heptafluor-5-iod-pentan in 20 ml wasserfreiem
Tetrahydrofuran werden bei -40°C 3,55 g Methylamin kondensiert und über Nacht bei
Raumtemperatur im Druckreaktor gerührt. Nachdem der Druckreaktor bei -30°C geöffnet
wurde, läßt man auf Raumtemperatur kommen, um überschüssiges Methylamin abdampfen zu
lassen. Anschließend wird die Reaktionslösung mit Diethylether versetzt, mit gesättigter
Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und i. Vak. eingeengt. Es
werden 1,26 g (3,4,4,5,5,5-Hexafluor-pent-2-enyl)-methyl-amin als Rohprodukt erhalten.
In eine Lösung von 2,96 ml 1,1,1,2,2,3,3,4,4 Nonafluor-6-iod-hexan in 20 ml wasserfreiem
Tetrahydrofuran werden bei -40°C 2,36 g Methylamin kondensiert und über Nacht bei
Raumtemperatur im Druckreaktor gerührt. Nachdem der Druckreaktor bei -30°C geöffnet
wurde, läßt man auf Raumtemperatur kommen, um überschüssiges Methylamin abdampfen zu
lassen. Anschließend wird die Reaktionslösung mit Diethylether versetzt, mit gesättigter
Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und i. Vak. eingeengt. Es
werden 2,21 g Methyl-(3,4,4,5,5,6,6,6-octafluor-hex-2-enyl)-amin als Rohprodukt erhalten.
In eine Lösung von 2,82 ml 1,1,1,2,2,3,3,4,4,5,5,6,6 Tridecafluor-8-iod-octan in 20 ml
wasserfreiem Tetrahydrofuran werden bei -40°C 2,44 g Methylamin kondensiert und über
Nacht bei Raumtemperatur im Druckreaktor gerührt. Nachdem der Druckreaktor bei -30°C
geöffnet wurde, läßt man auf Raumtemperatur kommen, um überschüssiges Methylamin
abdampfen zu lassen. Anschließend wird die Reaktionslösung mit Diethylether versetzt, mit
gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und i. Vak.
eingeengt. Es werden 2,23 g (3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,8-Dodecafluor-oct-2-enyl)-methyl-amin als
Rohprodukt erhalten.
In eine Lösung von 2,86 g 1,1,1,2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8 Heptadecafluor-10-iod-decan in 20
ml wasserfreiem Tetrahydrofuran werden bei -40°C 3,84 g Methylamin kondensiert und über
Nacht bei Raumtemperatur im Druckreaktor gerührt. Nachdem der Druckreaktor bei -30°C
geöffnet wurde, läßt man auf Raumtemperatur kommen, um überschüssiges Methylamin
abdampfen zu lassen. Anschließend wird die Reaktionslösung mit Diethylether versetzt, mit
gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und i. Vak.
eingeengt. Es werden 1,83 g (3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,10-Hexadecafluor-dec-2-enyl)-
methyl-amin als Rohprodukt erhalten.
2,33 ml 4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,9-Tridecafluor-nonan-1-ol werden in 20 ml abs. Pyridin gelöst,
bei 0°C mit 2,48 g p-Toluolsulfonylchlorid versetzt und 3 h in der Kälte gerührt. Dann wird
das Reaktionsgemisch in Wasser eingerührt, mit Dichlormethan extrahiert, über
Magnesiumsulfat getrocknet und i. Vak. eingeengt. Säulenchromatographische Reinigung an
Kieselgel mit einem Hexan-Essigester-Gradienten liefert 3,86 g 4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,9-
Tridecafluor-nonyltosylat als klares Öl.
In eine Lösung von 3,86 g 4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,9-Tridecafluor-nonyltosylat in 10 ml abs.
Tetrahydrofuran werden bei -20°C 4,44 g Methylamin kondensiert und über Nacht im
Druckgefäß bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem das Druckgefäß bei -20°C geöffnet
wurde, läßt man auf Raumtemperatur kommen, um überschüssiges Methylamin abdampfen zu
lassen. Die Reaktionslösung wird in Dichlormethan aufgenommen, mit Wasser gewaschen,
über Magnesiumsulfat getrocknet und i. Vak. eingeengt. Es werden 2,38 g Methyl-
(4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,9-tridecafluor-nonyl)-amin als Rohprodukt erhalten.
4,78 g 4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,11-Heptadecafluor-undecan-1-ol werden in 20 ml
abs. Pyridin gelöst, bei 0°C mit 2,48 g p-Toluolsulfonylchlorid versetzt und 3 h in der Kälte
gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch in Wasser eingerührt, mit Dichlormethan
extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und i. Vak. eingeengt.
Säulenchromatographische Reinigung an Kieselgel mit einem Hexan-Essigester-Gradienten
liefert 4,3 g 4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,11-Heptadecafluor-undecyltosylat als klares
Öl.
In eine Lösung von 4,3 g 4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,11-Heptadecafluor-
undecyltosylat in 10 ml abs. Tetrahydrofuran werden bei -20°C 3,95 g Methylamin
kondensiert und über Nacht im Druckgefäß bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem das
Druckgefäß bei -20°C geöffnet wurde, läßt man auf Raumtemperatur kommen, um
überschüssiges Methylamin abdampfen zu lassen. Die Reaktionslösung wird in
Dichlormethan aufgenommen, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und
i. Vak. eingeengt. Es werden 3,1 g (4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,11-Heptadecafluor-
undecyl)-methyl-amin als Rohprodukt erhalten.
1,6 ml 7,7,8,8,8-Pentafluor-octan-1-ol werden in 20 ml abs. Pyridin gelöst, bei 0°C mit 2,48 g
p-Toluolsulfonylchlorid versetzt und 3 h in der Kälte gerührt. Dann wird das
Reaktionsgemisch in Wasser eingerührt, mit Dichlormethan extrahiert, über Magnesiumsulfat
getrocknet und i. Vak. eingeengt. Säulenchromatographische Reinigung an Kieselgel mit
einem Hexan-Essigester-Gradienten liefert 2,92 g 7,7,8,8,8-Pentafluor-octyltosylat als klares
Öl.
In eine Lösung von 2,9 g 7,7,8,8,8-Pentafluor-octyltosylat in 10 ml abs. Tetrahydrofuran
werden bei -20°C 4,0 g Methylamin kondensiert und über Nacht im Druckgefäß bei
Raumtemperatur gerührt. Nachdem das Druckgefäß bei -20°C geöffnet wurde, läßt man auf
Raumtemperatur kommen, um überschüssiges Methylamin abdampfen zu lassen. Die
Reaktionslösung wird in Dichlormethan aufgenommen, mit Wasser gewaschen, über
Magnesiumsulfat getrocknet und i. Vak. eingeengt. Es werden 1,58 g Methyl-(7,7,8,8,8-
pentafluor-octyl)-amin als Rohprodukt erhalten.
2,27 ml 7,7,8,8,9,9,10,10,10-Nonafluor-decan-1-ol werden in 20 ml abs. Pyridin gelöst, bei
0°C mit 2,48 g p-Toluolsulfonylchlorid versetzt und 3 h in der Kälte gerührt. Dann wird das
Reaktionsgemisch in Wasser eingerührt, mit Dichlormethan extrahiert, über Magnesiumsulfat
getrocknet und i. Vak. eingeengt. Säulenchromatographische Reinigung an Kieselgel mit
einem Hexan-Essigester-Gradienten liefert 3,89 g 7,7,8,8,9,9,10,10,10-Nonafluor-decyltosylat
als klares Öl.
In eine Lösung von 3,89 g 7,7,8,8,9,9,10,10,10-Nonafluor-decyltosylat in 10 ml abs.
Tetrahydrofuran werden bei -20°C 4,12 g Methylamin kondensiert und über Nacht im
Druckgefäß bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem das Druckgefäß bei -20°C geöffnet
wurde, läßt man auf Raumtemperatur kommen, um überschüssiges Methylamin abdampfen zu
lassen. Die Reaktionslösung wird in Dichlormethan aufgenommen, mit Wasser gewaschen,
über Magnesiumsulfat getrocknet und i. Vak. eingeengt. Es werden 2,63 g Methyl-
(7,7,8,8,9,9,10,10,10-nonafluor-decyl)-amin als Rohprodukt erhalten.
2,76 ml 7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,12,12,12-Tridecafluor-dodecan-1-ol werden in 20 ml abs.
Pyridin gelöst, bei 0°C mit 2,48 g p-Toluolsulfonylchlorid versetzt und 3 h in der Kälte
gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch in Wasser eingerührt, mit Dichlormethan
extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und i. Vak. eingeengt.
Säulenchromatographische Reinigung an Kieselgel mit einem Hexan-Essigester-Gradienten
liefert 4,33 g 7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,12,12,12-Tridecafluor-dodecyltosylat als klares Öl.
In eine Lösung von 4,33 g 7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,12,12,12-Tridecafluor-dodecyltosylat in 10
ml abs. Tetrahydrofuran werden bei -20°C 3,23 g Methylamin kondensiert und über Nacht im
Druckgefäß bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem das Druckgefäß bei -20°C geöffnet
wurde, läßt man auf Raumtemperatur kommen, um überschüssiges Methylamin abdampfen zu
lassen. Die Reaktionslösung wird in Dichlormethan aufgenommen, mit Wasser gewaschen,
über Magnesiumsulfat getrocknet und i. Vak. eingeengt. Es werden 3,2 g Methyl-
(7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,12,12,12-tridecafluor-dodecyl)-amin als Rohprodukt erhalten.
5,2 g 7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,12,12,13,13,14,14,14-Heptadecafluor-tetradecan-1-ol werden in
20 ml abs. Pyridin gelöst, bei 0°C mit 2,48 g p-Toluolsulfonylchlorid versetzt und 3 h bei
Raumtemperatur gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch in Wasser eingerührt, mit
Dichlormethan extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und i. Vak. eingeengt.
Säulenchromatographische Reinigung an Kieselgel mit einem Hexan-Essigester-Gradienten
liefert 5,72 g 7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,12,12,13,13,14,14,14-Heptadecafluor-tetradecyltosylat
als klares Öl.
In eine Lösung von 5,72 g 7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,12,12,13,13,14,14,14-Heptadecafluor
tetradecyl-tosylat in 10 ml abs. Tetrahydrofuran werden bei -20°C 3,78 g Methylamin
kondensiert und über Nacht im Druckgefäß bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem das
Druckgefäß bei -20°C geöffnet wurde, läßt man auf Raumtemperatur kommen, um
überschüssiges Methylamin abdampfen zu lassen. Die Reaktionslösung wird in
Dichlormethan aufgenommen, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und
i. Vak. eingeengt. Es werden 4,29 g (7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,12,12,13,13,
14,14,14-Heptadecafluor-tetradecyl)-methyl-amin als Rohprodukt erhalten.
5,0 g 7α-(5-Chlorpentyl)-11β-fluor-3-hydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-17-on werden in 100 ml
Methanol gelöst und portionsweise bei 0°C mit 0,96 g Natriumborhydrid versetzt. Nach 30
min Rühren bei 0°C wird das Reaktionsgemisch in halbgesättigte Natriumchloridlösung
gegeben, 3 mal mit Essigester extrahiert und 1 mal mit gesättigter Kochsalzlösung gewa
schen. Nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat wird i. Vak. eingeengt. Präparative
Säulenchromatographie an Kieselgel mit einem Hexan-Essigester-Gradienten liefert 4,29 g
7α-(5-Chlorpentyl)-11β-fluor-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol.
4,29 g 7α-(5-Chlorpentyl)-11β-fluor-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol werden in 60 ml Ethyl
methylketon gelöst, mit 4,91 g Natriumjodid versetzt und über Nacht bei 90°C gerührt. Zur
Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt, in Wasser einge
rührt, 3 mal mit Essigester extrahiert, mit Thiosulfatlösung gewaschen, über Magnesium
sulfat getrocknet und i. Vak. eingeengt. Man erhält 5,16 g 11β-Fluor-7α-(5-iodpentyl)-estra-
1,3,5(10)-trien-3,17β-diol als Rohprodukt, welches ohne weitere Aufreinigung in der nächsten
Stufe eingesetzt wird.
Eine Lösung von 486 mg 11β-Fluor-7α-(5-iodpentyl)-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol in 10
ml 1-Methyl-2-pyrrolidinon wird mit 600 mg Methyl-(3-phenoxy-propyl)-amin 3 h bei 80°C
Badtemperatur gerührt. Anschließend wird der Ansatz auf gesättigte Natriumchloridlösung
gegeben, mit Ether extrahiert, über Natiumsulfat getrocknet, i. Vak. eingeengt und an
Kieselgel mit Methylenchlorid/Methanol/Ammoniak chromatographiert. Man erhält 443
mg 11β-Fluor-7α-{5-[methyl-(3-phenoxy-propyl)-amino]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trien-
3,17β-diol als Schaum [α]D = +47° (c = 0,5 in CHCl3).
Eine Lösung von 486 mg 11β-Fluor-7α-(5-iodpentyl)-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol in 10
ml 1-Methyl-2-pyrrolidinon wird mit 540 mg (3-Benzyloxy-propyl)-methyl-amin 3 h bei 80°C
Badtemperatur gerührt. Anschließend wird der Ansatz auf gesättigte Natriumchloridlösung
gegeben, mit Ether extrahiert, über Natiumsulfat getrocknet, i. Vak. eingeengt und an
Kieselgel mit Methylenchlorid/Methanol/Ammoniak chromatographiert. Man erhält 237
mg 7α-{5-[(3-Benzyloxy-propyl)-methyl-amino]-pentyl}-11β-fluor-estra-1,3,5(10)-trien-
3,17β-diol als Schaum [α]D = +48° (c = 0,5 in CHCl3).
In eine Lösung von 1,6 ml 3-Phenoxy-propylbromid in 15 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran
werden bei -78°C 3,57 g Methylamin kondensiert und über Nacht bei Raumtemperatur im
Druckreaktor gerührt. Nachdem der Druckreaktor bei -20°C geöffnet wurde, läßt man auf
Raumtemperatur kommen, um überschüssiges Methylamin abdampfen zu lassen.
Anschließend wird die Reaktionslösung in gesättigte Natriumchloridlösung gegeben, mit
Ether extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und i. Vak. eingeengt. Es werden 2,01 g
Methyl-(3-phenoxy-propyl)-amin als Rohprodukt erhalten, welches ohne weitere Aufreini
gung in der nächsten Stufe eingesetzt wird.
In eine Lösung von 1,8 ml (3-Brom-propoxymethyl)-benzen in 15 ml wasserfreiem Tetra
hydrofuran werden bei -78°C 3,57 g Methylamin kondensiert und über Nacht bei Raum-
temperatur im Druckreaktor gerührt. Nachdem der Druckreaktor bei -20°C geöffnet wurde,
läßt man auf Raumtemperatur kommen, um überschüssiges Methylamin abdampfen zu lassen.
Anschließend wird die Reaktionslösung in gesättigte Natriumchloridlösung gegeben, mit
Ether extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und i. Vak. eingeengt. Es werden 1,91 g
(3-Benzyloxy-propyl)-methyl-amin als Rohprodukt erhalten, welches ohne weitere Aufreini
gung in der nächsten Stufe eingesetzt wird.
8.4 g 11β-Fluor-7α-(5-brompentyl)-3-hydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-17-on in 90 ml
Tetrahydrofuran läßt man mit 9.0 ml 3,4-Dihydropyran und 805 mg p-Toluolsulfonsäure
Hydrat bei Raumtemperatur reagieren. Nach 7 h gibt man 1 ml Triethylamin zu, verdünnt mit
Essigester, wäscht mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung neutral und trocknet über
Natriumsulfat. Die Chromatographie an Kieselgel mit einem Hexan-Essigester-Gradienten
ergibt 7.6 g 11β-Fluor-7α-(5-brompentyl)-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-estra-1,3,5(10)-trien-
17-on als Schaum.
6.0 g 11β-Fluor-7α-(5-brompentyl)-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-estra-1,3,5(10)-trien-17-on
in 130 ml Dimethylformamid werden bei 100°C mit 5.7 g 1-N-Methylamino-3-tert-butyl-
dimethylsilyloxypropan (hergestellt aus 1-Brom-3-hydroxypropan durch Umsetzung mit tert-
Butyl-dimethylsilylchlorid zum 1-Brom-3-tert-butyldimethylsilyloxypropan und folgender
Reaktion mit Methylamin) umgesetzt. Nach 7 Stunden verdünnt man mit Essigester, wäscht
mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung und engt im Vak. ein. Nach Chromatographieren des
Rohproduktes an Kieselgel mit einem Methylenchlorid-Methanol-Gradienten werden 4.5 g
11β-Fluor-7α-{5-[(3-tert-butyl-dimethylsilyloxypropyl)-methylamino]-pentyl}-3-
(tetrahydropyran-2-yloxy)-estra-1,3,5(10)-trien-17-on als Öl erhalten.
2.3 g 11-β-Fluor-7α-{5-[(3-tert-butyl-dimethylsilyloxypropyl)-methylamino]-pentyl}-3-
(tetrahydropyran-2-yloxy)-estra-1,3,5(10)-trien-17-on in 23 ml Tetrahydrofuran werden bei
Raumtemperatur mit 6 ml Tetrabutylammoniumfluorid-Lösung (1 M in Tetrahydrofuran)
umgesetzt. Nach 2 Stunden verdünnt man mit Essigester, wäscht mit gesättigter
Natriumchlorid-Lösung, trocknet und engt i. Vak. ein. Die Chromatographie des
Rohproduktes an Kieselgel mit einem Methylenchlorid-Methanol-Gradienten ergibt 1.5 g
11β-Fluor-7α-{5-[(3-hydroxypropyl)-methylamino]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trien-17-on als
Schaum.
Zu 710 mg 11β-Fluor-7α-{5-[(3-hydroxypropyl)-methylamino]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trien-
17-on in 10 ml Toluol werden bei Raumtemperatur 1,8 g Pentafluorpentyliodid, 10 ml 40
proz. Natronlauge und 465 mg Tetrabutylammoniumhydrogensulfat gegeben. Nach 6 Tagen
gibt man das Reaktionsgemisch in Eis/Wasser, extrahiert mit Essigester, wäscht mit
gesättigter Natriumchlorid-Lösung, trocknet und engt i. Vak. ein. Es werden nach
Chromatographieren des Rohproduktes an Kieselgel mit einem Methylenchlorid-Methanol-
Gradienten 123 mg
11β-Fluor-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-7α-{5-[N-methyl-N-3-(4,4,5,5,5-
pentafluorpentyloxy)-propylamino]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trien-17-on als Öl erhalten.
120 mg 11β-Fluor-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-7α-{5-[N-methyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluor-
pentyloxy)-propylamino]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trien-17-on werden bei Raumtemperatur in
einem Gemisch aus 1 ml Tetrahydrofuran, 0.6 ml Ethanol und 0.3 ml Wasser mit 20 mg
Natriumborhydrid reduziert. Nach 1 h verdünnt man mit Essigester, wäscht mit Wasser
neutral, engt im Vak. ein und trocknet. Es werden 76 mg 11β-Fluor-3-(tetrahydropyran-2-
yloxy)-7α-{5-[N-methyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluorpentyloxy)-propylamino]-pentyl}-estra-
1,3,5(10)-trien-17β-ol als Rohprodukt erhalten.
75 mg 11β-Fluor-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-7α-{5-[N-methyl-N-3-(4,4,5,5,5-
pentafluorpentyloxy)-propylamino]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trien-17β-ol werden in 1 ml
Methanol und 0.1 ml Wasser mit 50 mg Oxalsäure bei Raumtemperatur umgesetzt. Nach 2
Stunden verdünnt man mit Methylenchlorid, wäscht mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung
neutral, trocknet und engt im Vak. ein. Das Rohprodukt ergibt nach Chromatographieren an
Kieselgel mit einem Methylenchlorid-Methanol-Gradienten 25 mg 11β-Fluor-7α-{5-[N-
methyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluorpentyloxy)-propylamino]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-
diol als Schaum.
Zu 100 g 11α-Hydroxy-estr-4-en-3,17-dion in 1 Liter Essigsäureanhydrid gibt man bei
Raumtemperatur 10 g p-Toluolsulfonsäure. Nach 5 h rührt man die Lösung in pyridinhaltiges
Eis/Wasser ein, saugt das ausgefallene Produkt ab und wäscht mit Wasser neutral. Das
erhaltene, wasserfeuchte Rohprodukt versetzt man mit 200 ml Methanol, rührt 30 min bei
-30°C, saugt das Kristallisat ab, wäscht mit kaltem Methanol und trocknet im Vak. bei 50°C.
Es werden 115 g 3,11α-Diacetoxy-estra-3,5-dien-17-on erhalten.
Zu 57 g 3,11α-Diacetoxy-estra-3,5-dien-17-on in 470 ml N-Methyl-2-pyrrolidinon gibt man
unter Eiskühlung 48 ml einer 10 proz. wäßrigen Natriumacetat-Lösung und portionsweise
22,3 g 1,3-Dibrom-5,5-dimethylhydantoin. Nach 30 min setzt man 16,7 g Natriumsulfit zu,
rührt 15 min bei 0°C, versetzt anschließend mit 20 g Lithiumbromid und 16 g Lithimcarbonat
und rührt bei 100°C. Nach 2 Stunden gibt man das Reaktionsgemisch in Eis/Wasser. Das
ausgefallene Produkt wird abgesaugt, in Methylenchlorid gelöst, mil Wasser neutral
gewaschen und getrocknet. Das Rohprodukt wird aus 200 ml Essigester umkristallisiert. Es
werden 30 g 11α-Acetoxy-estra-4,6-dien-3,17-dion vom Schmelzpunkt 246-248°C erhalten.
Die Grignard-Lösung aus 2,2 g Magnesiumspäne und 34,2 g 1-Brom-9-tert-butyl-dimethyl-
silyloxynonan (hergestellt aus 9-Brom-1-nonanol und tert-Butyl-dimethylsilylchlorid) in 140
ml Tetrahydrofuran versetzt man bei -30°C mit 8,8 g Kupfer(I)-iodid. Nach 30 min tropft
man bei gleicher Temperatur die Lösung von 9 g 11α-Acetoxy-estra-4,6-dien-3,17-dion in
einem Gemisch aus 64 ml Tetrahydrofuran und 10,6 ml 1,3-Dimethyl-2-
oxohexahydropyrimidin (DMPU) bei -30°C zu, rührt 2 Stunden und versetzt darin mit 6 ml
Eisessig. Das Reaktionsgemisch wird nach 15 Minuten mit Essigester verdünnt, mit
gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung und Wasser neutral gewaschen und getrocknet. Nach
Chromatographieren des Rohproduktes an Kieselgel mit einem Hexan-Essigester-Gradienten
erhält man 6 g 11α-Acetoxy-7α-(9-tert-butyldimethylsilyloxynonyl)-estr-4-en-3,17-dion vom
Schmelzpunkt 120-122°C.
19.9 g 11α-Acetoxy-7α-(9-tert-butyldimethylsilyloxynonyl)-estr-4-en-3,17-dion in 90 ml
Methanol werden bei Raumtemperatur mit 20 ml 8 proz. Schwefelsäure versetzt. Nach 2.5
Stunden verdünnt man mit Essigester, wäscht mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-
Lösung und Wasser neutral und trocknet. Die Chromatographie des Rohproduktes an
Kieselgel mit einem Methylenchlorid-Aceton-Gradienten ergibt 15.8 g 11α-Acetoxy-7α-(9-
hydroxynonyl)-estr-4-en-3,17-dion als Schaum.
15.8 g 11α-Acetoxy-7α-(9-hydroxynonyl)-estr-4-en-3,17-dion werden in 65 ml Acetonitril
mit 184 ml Tetrachlormethan und 17.9 g Triphenylphosphin bei Raumtemperatur umgesetzt.
Nach 5 Stunden verdünnt man mit Methylenchlorid, wäscht mit gesättigter Natrium
hydrogencarbonat-Lösung und Wasser neutral und trocknet. Das Rohprodukt wird an
Kieselgel mit einem Hexan-Essigester-Gradienten chromatographiert. Ausbeute: 7,8 g 11α-
Acetoxy-7α-(9-chlornonyl)-estr-4-en-3,17-dion vom Schmelzpunkt 113-115°C.
6.0 g 11α-Acetoxy-7α-(9-chlornonyl)-estr-4-en-3,17-dion werden bei 60°C in einem
Gemisch aus 12 ml Tetrahydrofuran und 12 ml Methanol mit 17 ml einer 1 N Kalilauge
verseift. Nach 3 Stunden wird mit Essigester verdünnt, mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung
und Wasser neutral gewaschen und getrocknet. Die Chromatographie des Rohproduktes an
Kieselgel mit einem Methylenchlorid-Aceton-Gradienten ergibt 3.2 g 7α-(9-Chlornonyl)-11α-
hydroxy-estr-4-en-3,17-dion als Öl.
Zu 6.7 g 7α-(9-Chlornonyl)-11α-hydroxy-estr-4-en-3,17-dion in 35 ml Essigester werden bei
0°C 3.3 ml 1,8-Diazabicyclo[5,4,0]undec-7-en und tropfenweise 4 ml Perfluorbutan-1-
sulfonsäurefluorid gegeben. Nach 2 Stunden verdünnt man mit Essigester, wäscht mehrmals
mit 2 N Salzsäure und neutralisiert mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und
Wasser. Das Rohprodukt wird an Kieselgel mit einem Hexan-Essigester-Gradienten
chromatographiert. Ausbeute: 6.2 g 7α-(9-Chlornonyl)-11β-fluor-estr-4-en-3,17-dion als Öl.
Zu 5.6 g 7α-(9-Chlornonyl)-11β-fluor-estr-4-en-3,17-dion in 55 ml Acetonitril wird
bei 80°C eine Lösung von 5.5 g Kupfer(II)-bromid und 1.1 g Lithiumbromid in 55 ml
Acetonitril getropft. Nach 2 Stunden verdünnt man mit Essigester, neutralisiert mit
Natriumhydrogencarbonat-Lösung, wäscht mit Wasser, trocknet und engt im Vak. ein. Die
Chromatographie an Kieselgel mit einem Hexan-Ether-Gradienten ergibt 1.1 g 7α-(9-
Chlornonyl)-11β-fluor-3-hydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-17-dion als Schaum.
3.0 g 7α-(9-Chlornonyl)-11β-fluor-3-hydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-17-dion in 30 ml.
Tetrahydrofuran werden bei Raumtemperatur mit 2.9 ml 3,4-Dihydropyran und 150 mg p-
Toluolsulfonsäure Hydrat umgesetzt. Nach 3 Stunden verdünnt man mit Essigester,
neutralisiert mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Wasser, trocknet und engt
im Vak. ein. Das Rohprodukt ergibt nach Chromatographieren an Kieselgel mit einem Hexan-
Essigester-Gradienten 2.8 g 7α-(9-Chlornonyl)-11β-fluor-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-estra-
1,3,5(10)-trien-17-dion als Öl.
2.6 g 7α-(9-Chlornonyl)-11β-fluor-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-estra-1,3,5(10)-trien-17-dion
in 20 ml Ethylmethylketon werden bei 80°C mit 2.9 g Natriumiodid gerührt. Nach 20
Stunden verdünnt man mit Ether, wäscht mit Wasser, trocknet und engt im Vak. ein. Das
Rohprodukt wird an Kieselgel mit einem Hexan-Ether-Gradienten chromatographiert.
Ausbeute: 1.2 g 11β-Fluor-7α-(9-iodnonyl)-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-estra-1,3,5(10)- trien-17-dion als Öl.
Ausbeute: 1.2 g 11β-Fluor-7α-(9-iodnonyl)-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-estra-1,3,5(10)- trien-17-dion als Öl.
Zu 980 mg S-(4,4,5,5,5-Pentafluorpentyl)thioacetat in 10 ml Methanol werden unter
Eiskühlung 0.83 ml 30 proz. methanolische Natriummethylat-Lösung getropft. Es wird 30
Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Dann gibt man die Lösung von 1.9 g 11β-Fluor-7α-(9-
iodnonyl)-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-estra-1,3,5(10)-trien-17-dion in 10 ml
Dimethylformamid zu und rührt bei 50°C. Nach 18 Stunden verdünnt man mit Ether, wäscht
mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung und Wasser neutral, trocknet und engt im Vak. ein.
Das Rohprodukt wird an Kieselgel mit einem Hexan-Ether-Gradienten chromatographiert. Es
werden 1.3 g. 11β-Fluor-[9-(4,4,5,5,5-pentafluorpentylthio)-nonyl]-3-(tetrahydropyran-2-
yloxy)-estra-1,3,5(10)-trien-17-on als Öl erhalten.
2.2 g 11β-Fluor-[9-(4,4,5,5,5-pentafluorpentylthio)-nonyl]-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-estra-
1,3,5(10)-trien-17-on in einem Gemisch aus 45 ml Methanol, 7 ml Tetrahydrofuran und 4.5
ml Wasser werden portionsweise mit 450 mg Natriumborhydrid bei 0°C versetzt. Nach 45
Minuten verdünnt man mit Essigester, wäscht mit Wasser, trocknet und engt im Vak. ein.
Chromatographieren des Rohproduktes an Kieselgel mit einem Hexan-Essigester-Gradienten
ergibt 1.8 g 11β-Fluor-[9-(4,4,5,5,5-pentafluorpentylthio)-nonyl]-3-(tetrahydropyran-2-
yloxy)-estra-1,3,5(10)-trien-17β-ol als Öl.
1.8 g 11β-Fluor-[9-(4,4,5,5,5-pentafluorpentylthio)-nonyl]-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-estra-
1,3,5(10)-trien-17β-ol in 68 ml Methanol und 6.8 ml Wasser läßt man bei 60°C mit 900 mg
Oxalsäure reagieren. Nach 2 Stunden verdünnt man mit Essigester, neutralisiert mit
Natriumhydrogencarbonat-Lösung, wäscht mit Wasser, trocknet und engt im Vak. ein. Die
Chromatographie des Rohproduktes an Kieselgel mit einem Hexan-Essigester-Gradienten
ergibt 1.4 g 11β-Fluor-[9-(4,4,5,5,5-pentafluorpentylthio)-nonyl]-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-
ol als Schaum.
300 mg 11β-Fluor-[9-(4,4,5,5,5-pentafluorpentylthio)-nonyl]-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-ol in
12 ml Methanol und 2.4 ml Wasser werden bei Raumtemperatur mit 241 mg Natriumperiodat
versetzt. Nach 1.5 Stunden verdünnt man mit Essigester, wäscht mit gesättigter
Natriumchlorid-Lösung und Wasser neutral, trocknet und engt im Vak. ein. Das Rohprodukt
wird an Kieselgel mit einem Methylenchlorid-Aceton-Gradienten chromatographiert.
Ausbeute: 287 mg 11β-Fluor-[9-(4,4,5,5,5-pentafluorpentylsulfinyl)-nonyl]-estra-1,3,5(10)- trien-3,17β-ol als Schaum.
Ausbeute: 287 mg 11β-Fluor-[9-(4,4,5,5,5-pentafluorpentylsulfinyl)-nonyl]-estra-1,3,5(10)- trien-3,17β-ol als Schaum.
Eine Lösung von 3,9 g 7α-(4-Chlorbutyl)-11β-fluor-3-hydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-17-on,
welches analog wie die Beispiel 4b) beschriebene 6-Chlorhexyl-Verbindung hergestellt
wurde, in 100 ml Acetonitril wird mit 2,28 g Kaliumcarbonat und 2,11 g Benzylbromid 24
Stunden bei 80°C Badtemperatur gerührt. Dann wird zur Trockne eingeengt, mit Wasser
versetzt, zweimal mit Dichlormethan extrahiert, mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung
gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, i.Vak. eingeengt und an Kieselgel mit
Dichlormethan/Essigester chromatographiert. Man erhält 5,14 g 3-Benzyloxy-7α-(4-
chlorbutyl)-11β-fluor-estra-1,3,5(10)-trien-17-on als Schaum.
Eine Lösung von 273 mg 3-Benzyloxy-7α-(4-chlorbutyl)-11β-fluor-estra-1,3,5(10)-trien-17-
on in 7 ml Dimethylformamid wird mit 262 mg Natriumiodid und 0,5 ml n-Pentylamin 24
Stunden bei 80°C gerührt. Dann gibt man das Reaktionsgemisch in Eis-Wasser, extrahiert
mit Essigester, wäscht mit gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet und engt im Vakuum
ein. Nach Chromatographieren des Rohproduktes an Kieselgel mit einem Methylenchlorid-
Methanol-Gradienten werden 275 mg 7α-(5-Azadecyl)-3-benzyloxy-11β-fluor-estra-
1,3,5(10)-trien-17-on erhalten.
Eine Lösung von 275 mg 7α-(5-Azadecyl)-3-benzyloxy-11β-fluor-estra-1,3,5(10)-trien-17-on
in 7,8 ml Dimethylformamid wird mit 175 mg Benzoesäure und 250 mg 1-
Hydroxybenzotriazol sowie 0,2 ml N,N'-Diisopropylcarbodiimid 24 Stunden bei Raumtempe
ratur gerührt. Dann gibt man das Reaktionsgemisch in Eis-Wasser, extrahiert mit Essigesten
wäscht mit gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet und engt im Vakuum ein. Nach
Chromatographieren des Rohproduktes an Kieselgel mit einem Methylenchlorid-Methanol-
Gradienten werden 197 mg N-[4-(3-Benzyloxy-11β-fluor-estra-1,3,5(10)-trien-17-on-7α-yl)-
butyl]-N-pentyl-benzamid erhalten.
Eine Lösung von 197 mg N-[4-(3-Benzyloxy-11β-fluor-estra-1,3,5(10)-trien-17-on-7α-yl)-
butyl]-N-pentyl-benzamid in 4,8 ml Dichlormethan wird mit 2 ml Thioanisol und 1,2 ml
Trifluoressigsäure 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird mit Dichlormethan
verdünnt, mit 1-molarer Natronlauge gewaschen, mit Wasser neutralgewaschen, über
Natriumsulfat getrocknet, i.Vak. eingeengt und an Kieselgel mit Dichlormethan/Me
thyltertiärbutylether chromatographiert. Man erhält 147 mg N-[4-(11β-Fluor-3-hydroxy-
estra-1,3,5(10)-trien-17-on-7α-yl)-butyl]-N-pentyl-benzamid.
Eine Lösung von 110 mg N-[4-(11β-Fluor-3-hydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-17-on-7α-yl)-
butyl]-N-pentyl-benzamid in 1,5 ml Dichlormethan und 4,5 ml Methanol wird bei Raumtem
peratur mit 110 mg Natriumborhydrid versetzt und 0,5 Stunden gerührt. Dann wird mit
Wasser verdünnt, mit 25 ml Essigester extrahiert, zweimal mit Wasser gewaschen, über
Natriumsulfat getrocknet i.Vak. eingeengt und an Kieselgel mit Hexan/Essigester
chromatographiert. Man erhält 112 mg reines N-[4-(11β-Fluor-3,17-dihydroxy-estra-
1,3,5(10)-trien-7α-yl)-butyl]-N-pentyl-benzamid als Schaum. [α] 22|D = +42,3° (c = 0.51% in
Chloroform).
Durch Auswahl je eines der folgenden ω-Chloride für den Reaktionsschritt a): 7α-(4-
Chlorbutyl)-11β-fluor-3-hydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-17-on, 7α-(5-Chlorpentyl)-11β-fluor-
3-hydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-17-on (Beispiel 2b)) und 7α-(6-Chlorhexyl)-11β-fluor-3-
hydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-17-on (Beispiel 4b))
sowie
je eines der folgenden Amine für den Reaktionsschritt b): Aminomethylcyclohexan, Benzylamin, 2-Methoxyethylamin, 3-Phenylpropylamin, Hexylamin und Octylamin
sowie
je einer der folgenden Säuren für den Reaktionsschritt c): 4-Acetaminobenzoesäure, 4- Cyanobenzoesäure, 3-Cyclohexylpropionsäure, 3,4-Dimethoxyphenylessigsäure, 4- Ethoxybenzoesäure, Laurinsäure, 2-Naphthylessigsäure, 4-Phenylbuttersäure, Propionsäure und 4-Biphenylessigsäure
erhält man durch analoge Ausführung der im Beispiel 25 beschriebenen Reaktionsschritte a-e die Verbindungen der folgenden Tabelle.
sowie
je eines der folgenden Amine für den Reaktionsschritt b): Aminomethylcyclohexan, Benzylamin, 2-Methoxyethylamin, 3-Phenylpropylamin, Hexylamin und Octylamin
sowie
je einer der folgenden Säuren für den Reaktionsschritt c): 4-Acetaminobenzoesäure, 4- Cyanobenzoesäure, 3-Cyclohexylpropionsäure, 3,4-Dimethoxyphenylessigsäure, 4- Ethoxybenzoesäure, Laurinsäure, 2-Naphthylessigsäure, 4-Phenylbuttersäure, Propionsäure und 4-Biphenylessigsäure
erhält man durch analoge Ausführung der im Beispiel 25 beschriebenen Reaktionsschritte a-e die Verbindungen der folgenden Tabelle.
Anstelle der Umsetzung mit einer aktivierten Säure im Reaktionsschritt c) kann diese
Umsetzung auch mit einem Alkylhalogenid (Halogen = Cl, Br) erfolgen, wobei dann anstelle
des Amids direkt ein Amin erhalten wird.
In der Tabelle sind die [M]++1-Peaks der Massenspektren (MS) dieser Verbindungen
angegeben; CI = Chemische Ionisation.
Claims (13)
1. 11β-Halogen-7α-substituierte-Estratriene der allgemeinen Formel I
worin
R3 ein Wasserstoffatom, einen Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Teilformel R3'-C(O)-, worin R3' ein Wasserstoffatom oder ein Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder ein Phenylrest ist, bedeutet,
R' einen Rest der Formel -A-B-Z-R20 bedeutet, worin
A für eine direkte Bindung oder einen Benzylidenrest, wobei die Methylengruppe an das 7-Kohlenstoffatom des Steroids gebunden ist, oder einen Phenylenrest,
B für eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylen-, Alkenylen- oder Alkinylengruppe mit 3 bis 14 Kohlenstofatomen, stehen, und
Z für -NR21- und R21 für eine C1-C3-Alkylgruppe stehen,
wobei dann R20
ein Wasserstoffatom,
eine gerad- oder verzweigtkettige Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, oder eine der Gruppierungen
-D-CnF2n+1, wobei D eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylen-, Alkenylen- oder Alkinylengruppe mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen und n eine ganze Zahl von 1 bis 8 ist,
-L-CH=CF-CpF2p+1, wobei L eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylen-, Alkenylen- oder Alkinylengruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen und p eine ganze Zahl von 2 bis 7 ist,
-D-O-(CH2)q-Aryl, wobei D die bereits angegebenen Bedeutung hat, q 0, 1, 2 oder 3 ist und Aryl für einen gegebenenfalls ein- oder zweifach substituierten Phenyl-, 1- oder 2-Naphthyl- oder einen Heteroarylrest steht,
-D-O-(CH2)r-CnF2n+1, wobei D und n die bereits angegebenen Bedeutungen haben und r für eine ganze Zahl von 1 bis 5 steht, bedeutet, oder
R20 und R21 mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus mit 5 oder 6 Kettengliedern, der gegebenenfalls ein oder zwei weitere Heteroatome, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, enthält und gegebenenfalls substituiert ist, bilden, oder
Z für -SOx und x für 0, 1 oder 2 stehen,
wobei R20 dann
eine gerad- oder verzweigtkettige Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, oder eine der Gruppierungen
-D-CnF2n+1, wobei D eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylen-, Alkenylen- oder Alkinylengruppe mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen und n eine ganze Zahl von 1 bis 8 ist,
-L-CH=CF-CpF2p+1, wobei L eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylen-, Alkenylen- oder Alkinylengruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen und p eine ganze Zahl von 2 bis 7 ist,
-D-O-(CH2)q-Aryl, wobei D die bereits angegebenen Bedeutung hat, q 0, 1, 2 oder 3 ist und Aryl für einen gegebenenfalls ein- oder zweifach substituierten Phenyl-, 1- oder 2-Naphthyl- oder einen Heteroarylrest steht,
-D-O-(CH2)r-CnF2n+1, wobei D und n die bereits angegebenen Bedeutungen haben und r für eine ganze Zahl von 1 bis 5 steht,
bedeutet, oder
Z für -NR31- steht,
wobei dann R20 ein gerad- oder verzweigtkettiger Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylrest mit bis zu 14 Kohlenstoffatomen, der durch ein bis drei Heteroatome -O- und -S- und Gruppierungen -NR32-, worin R32 ein Wasserstoffatom oder ein C1-C3-Alkylrest ist, unterbrochen und/oder teilweise fluoriert sein kann, ein gegebenenfalls ein- oder zweifach substituierter Aryl- oder Heteroarylrest, ein gegebenenfalls ein- oder zweifach substituierter C3-C10-Cycloalkylrest, ein gegebenenfalls ein- oder zweifach substituierter C4-C15-Cycloalkylalkylrest, ein gegebenenfalls ein- oder zweifach substituierter C7-C20-Aralkylrest, ein gegebenenfalls ein- oder zweifach substituierter Heteroaryl-C1-C6-alkylrest oder ein gegebenenfalls substituerter Aminoalkylrest, ist, und
R31 ein Rest der Formel -C(O)R33 oder -CH2-R33 ist,
wobei dann R33 ein gerad- oder verzweigtkettiger Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylrest mit bis zu 14 Kohlenstoffatomen, der durch ein bis drei Heteroatome -O- und -S- und Gruppierungen -NR32-, worin R32 ein Wasserstoffatom oder ein C1-C3-Alkylrest ist, unterbrochen und/oder teilweise fluoriert sein kann, ein gegebenenfalls ein- oder zweifach substituierter Aryl- oder Heteroarylrest, ein gegebenenfalls ein- oder zweifach substituierter C3-C10-Cycloalkylrest, ein gegebenenfalls ein- oder zweifach substituierter C4-C15-Cycloalkylalkylrest, ein gegebenenfalls ein- oder zweifach substituierter C7-C20-Aralkylrest, ein gegebenenfalls ein- oder zweifach substituierter Heteroaryl-C1-C6-alkylrest, ein gegebenenfalls substituerter Aminoalkylrest oder ein Biphenylenrest ist,
wobei die Seitenkette R7 nicht die in der PCT/EP97/04517 dort für SK angegebenen Bedeutungen haben kann,
R11 ein Fluor- oder Chloratom,
R17 ein Wasserstoffatom oder einen Rest der Teilformel R17'-C(O)-, worin R17' ein Wasserstoffatom oder ein Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen ist.
worin
R3 ein Wasserstoffatom, einen Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Teilformel R3'-C(O)-, worin R3' ein Wasserstoffatom oder ein Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder ein Phenylrest ist, bedeutet,
R' einen Rest der Formel -A-B-Z-R20 bedeutet, worin
A für eine direkte Bindung oder einen Benzylidenrest, wobei die Methylengruppe an das 7-Kohlenstoffatom des Steroids gebunden ist, oder einen Phenylenrest,
B für eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylen-, Alkenylen- oder Alkinylengruppe mit 3 bis 14 Kohlenstofatomen, stehen, und
Z für -NR21- und R21 für eine C1-C3-Alkylgruppe stehen,
wobei dann R20
ein Wasserstoffatom,
eine gerad- oder verzweigtkettige Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, oder eine der Gruppierungen
-D-CnF2n+1, wobei D eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylen-, Alkenylen- oder Alkinylengruppe mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen und n eine ganze Zahl von 1 bis 8 ist,
-L-CH=CF-CpF2p+1, wobei L eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylen-, Alkenylen- oder Alkinylengruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen und p eine ganze Zahl von 2 bis 7 ist,
-D-O-(CH2)q-Aryl, wobei D die bereits angegebenen Bedeutung hat, q 0, 1, 2 oder 3 ist und Aryl für einen gegebenenfalls ein- oder zweifach substituierten Phenyl-, 1- oder 2-Naphthyl- oder einen Heteroarylrest steht,
-D-O-(CH2)r-CnF2n+1, wobei D und n die bereits angegebenen Bedeutungen haben und r für eine ganze Zahl von 1 bis 5 steht, bedeutet, oder
R20 und R21 mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus mit 5 oder 6 Kettengliedern, der gegebenenfalls ein oder zwei weitere Heteroatome, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, enthält und gegebenenfalls substituiert ist, bilden, oder
Z für -SOx und x für 0, 1 oder 2 stehen,
wobei R20 dann
eine gerad- oder verzweigtkettige Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, oder eine der Gruppierungen
-D-CnF2n+1, wobei D eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylen-, Alkenylen- oder Alkinylengruppe mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen und n eine ganze Zahl von 1 bis 8 ist,
-L-CH=CF-CpF2p+1, wobei L eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylen-, Alkenylen- oder Alkinylengruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen und p eine ganze Zahl von 2 bis 7 ist,
-D-O-(CH2)q-Aryl, wobei D die bereits angegebenen Bedeutung hat, q 0, 1, 2 oder 3 ist und Aryl für einen gegebenenfalls ein- oder zweifach substituierten Phenyl-, 1- oder 2-Naphthyl- oder einen Heteroarylrest steht,
-D-O-(CH2)r-CnF2n+1, wobei D und n die bereits angegebenen Bedeutungen haben und r für eine ganze Zahl von 1 bis 5 steht,
bedeutet, oder
Z für -NR31- steht,
wobei dann R20 ein gerad- oder verzweigtkettiger Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylrest mit bis zu 14 Kohlenstoffatomen, der durch ein bis drei Heteroatome -O- und -S- und Gruppierungen -NR32-, worin R32 ein Wasserstoffatom oder ein C1-C3-Alkylrest ist, unterbrochen und/oder teilweise fluoriert sein kann, ein gegebenenfalls ein- oder zweifach substituierter Aryl- oder Heteroarylrest, ein gegebenenfalls ein- oder zweifach substituierter C3-C10-Cycloalkylrest, ein gegebenenfalls ein- oder zweifach substituierter C4-C15-Cycloalkylalkylrest, ein gegebenenfalls ein- oder zweifach substituierter C7-C20-Aralkylrest, ein gegebenenfalls ein- oder zweifach substituierter Heteroaryl-C1-C6-alkylrest oder ein gegebenenfalls substituerter Aminoalkylrest, ist, und
R31 ein Rest der Formel -C(O)R33 oder -CH2-R33 ist,
wobei dann R33 ein gerad- oder verzweigtkettiger Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylrest mit bis zu 14 Kohlenstoffatomen, der durch ein bis drei Heteroatome -O- und -S- und Gruppierungen -NR32-, worin R32 ein Wasserstoffatom oder ein C1-C3-Alkylrest ist, unterbrochen und/oder teilweise fluoriert sein kann, ein gegebenenfalls ein- oder zweifach substituierter Aryl- oder Heteroarylrest, ein gegebenenfalls ein- oder zweifach substituierter C3-C10-Cycloalkylrest, ein gegebenenfalls ein- oder zweifach substituierter C4-C15-Cycloalkylalkylrest, ein gegebenenfalls ein- oder zweifach substituierter C7-C20-Aralkylrest, ein gegebenenfalls ein- oder zweifach substituierter Heteroaryl-C1-C6-alkylrest, ein gegebenenfalls substituerter Aminoalkylrest oder ein Biphenylenrest ist,
wobei die Seitenkette R7 nicht die in der PCT/EP97/04517 dort für SK angegebenen Bedeutungen haben kann,
R11 ein Fluor- oder Chloratom,
R17 ein Wasserstoffatom oder einen Rest der Teilformel R17'-C(O)-, worin R17' ein Wasserstoffatom oder ein Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen ist.
2. 11β-Halogen-7α-substituierte-Estratriene nach Anspruch 1, worin R3 ein
Wasserstoffatom ist.
3. 11β-Halogen-7α-substituierte-Estratriene nach Anspruch 1, worin R3 ein Benzoylrest ist.
4. 11β-Halogen-7α-substituierte-Estratriene nach Anspruch 1, worin R11 ein Fluoratom
ist.
5. 11β-Halogen-7α-substituierte-Estratriene nach Anspruch 1, worin R17 ein
Wasserstoffatom ist.
6. 11β-Halogen-7α-substituierte-Estratriene nach Anspruch 1, worin A eine direkte
Bindung ist.
7. 11β-Halogen-7α-substituierte-Estratriene nach Anspruch 6, worin für R7
ein Rest der Formel -(CH2)s-Z-R20,
wobei
s eine ganze Zahl von 3 bis 8 ist,
Z für -NR21 und R21 für eine C1-C3-Alkylgruppe steht,
worin R20
ein Wasserstoffatom,
eine C1-C9-Alkylgruppe, oder eine der Gruppierungen -(CH2)m-CnF2n+1, wobei m und n unabhängig voneinander jeweils eine ganze Zahl von 1 bis 8 ist,
-(CH2)o-CH=CF-CpF2p+1, wobei o 1, 2 oder 3 und p eine ganze Zahl von 2 bis 7 ist,
-(CH2)m-O-(CH2)q-Aryl, wobei m die bereits angegebenen Bedeutung hat, q 0, 1, 2 oder 3 ist und Aryl für einen gegebenenfalls ein- oder zweifach substituierten Phenyl- oder Heteroarylrest steht,
-(CH2)m-O-(CH2)r-CnF2n+1, wobei m und n die bereits angegebenen Bedeutungen haben und r für eine ganze Zahl von 1 bis 5 steht,
bedeutet;
steht.
wobei
s eine ganze Zahl von 3 bis 8 ist,
Z für -NR21 und R21 für eine C1-C3-Alkylgruppe steht,
worin R20
ein Wasserstoffatom,
eine C1-C9-Alkylgruppe, oder eine der Gruppierungen -(CH2)m-CnF2n+1, wobei m und n unabhängig voneinander jeweils eine ganze Zahl von 1 bis 8 ist,
-(CH2)o-CH=CF-CpF2p+1, wobei o 1, 2 oder 3 und p eine ganze Zahl von 2 bis 7 ist,
-(CH2)m-O-(CH2)q-Aryl, wobei m die bereits angegebenen Bedeutung hat, q 0, 1, 2 oder 3 ist und Aryl für einen gegebenenfalls ein- oder zweifach substituierten Phenyl- oder Heteroarylrest steht,
-(CH2)m-O-(CH2)r-CnF2n+1, wobei m und n die bereits angegebenen Bedeutungen haben und r für eine ganze Zahl von 1 bis 5 steht,
bedeutet;
steht.
8. 11β-Halogen-7α-substituierte-Estratriene nach Anspruch 6, worin für R7
ein Rest der Formel -(CH2)s-Z-R20,
wobei
s eine ganze Zahl von 3 bis 8 ist,
Z für -NR21 und R21 für eine C1-C3-Alkylgruppe steht,
worin R20 und R21 mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus mit 5 oder 6 Kettengliedern bilden, der gegebenenfalls ein oder zwei weitere Heteroatome, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, enthält und gegebenenfalls substituiert ist,
bedeutet,
steht.
wobei
s eine ganze Zahl von 3 bis 8 ist,
Z für -NR21 und R21 für eine C1-C3-Alkylgruppe steht,
worin R20 und R21 mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus mit 5 oder 6 Kettengliedern bilden, der gegebenenfalls ein oder zwei weitere Heteroatome, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, enthält und gegebenenfalls substituiert ist,
bedeutet,
steht.
9. 11β-Halogen-7α-substituierte-Estratriene nach Anspruch 6, worin für R7
ein Rest der Formel -(CH2)s-Z-R20,
wobei
s eine ganze Zahl von 3 bis 8 ist,
Z für -SOx- und x für 0, 1 oder 2 steht,
wobei R20
-(CH2)m-O-(CH2)r-CnF2n+1, wobei m und n die bereits angegebenen Bedeutungen haben und r für eine ganze Zahl von 1 bis 5 steht,
bedeutet,
steht.
s eine ganze Zahl von 3 bis 8 ist,
Z für -SOx- und x für 0, 1 oder 2 steht,
wobei R20
-(CH2)m-O-(CH2)r-CnF2n+1, wobei m und n die bereits angegebenen Bedeutungen haben und r für eine ganze Zahl von 1 bis 5 steht,
bedeutet,
steht.
10. 11β-Halogen-7α-substituierte-Estratriene nach Anspruch 1, worin R7 aus der Gruppe
der folgenden Seitenketten ausgewählt ist
-(CH2)5N(CH3)(CH2)3C2F5
-(CH2)5N(CH3)(CH2)6C2F5
-(CH2)5N(CH3)(CH2)7C2F5
-(CH2)5N(CH3)(CH2)8C2F5
-(CH2)6N(CH3)(CH2)6C2F5
-(CH2)6N(CH3)(CH2)7C2F5
-(CH2)6N(CH3)(CH2)8C2F5
-(CH2)5N(CH3)(CH2)2C4F9
-(CH2)5N(CH3)(CH2)3C6F13
-(CH2)5N(CH3)(CH2)3C8F17
-(CH2)5N(CH3)(CH2)6C4F9
-(CH2)5N(CH3)(CH2)6C6F13
-(CH2)5N(CH3)(CH2)6C8F17
-(CH2)5N(CH3)H
-(CH2)5N(CH3)(CH2)9H
-(CH2)5N(CH3)CH2CH=CF-C2F5
-(CH2)5N(CH3)CH2CH=CF-C3F7
-(CH2)5N(CH3)CH2CH=CF-C5F11
-(CH2)5N(CH3)CH2CH=CF-C7F15
-(CH2)5-1-Pyrrolidinyl
-(CH2)5N(CH3)(CH2)3OPhenyl
-(CH2)5N(CH3)(CH2)3OBenzyl
-(CH2)5N(CH3)(CH2)3O(CH2)3C2F5
-(CH2)9S(CH2)3C2F5
-(CH2)9SO(CH2)3C2F5
-(CH2)9SO2(CH2)3C2F5
-(CH2)5N(CH3)(CH2)3C2F5
-(CH2)5N(CH3)(CH2)6C2F5
-(CH2)5N(CH3)(CH2)7C2F5
-(CH2)5N(CH3)(CH2)8C2F5
-(CH2)6N(CH3)(CH2)6C2F5
-(CH2)6N(CH3)(CH2)7C2F5
-(CH2)6N(CH3)(CH2)8C2F5
-(CH2)5N(CH3)(CH2)2C4F9
-(CH2)5N(CH3)(CH2)3C6F13
-(CH2)5N(CH3)(CH2)3C8F17
-(CH2)5N(CH3)(CH2)6C4F9
-(CH2)5N(CH3)(CH2)6C6F13
-(CH2)5N(CH3)(CH2)6C8F17
-(CH2)5N(CH3)H
-(CH2)5N(CH3)(CH2)9H
-(CH2)5N(CH3)CH2CH=CF-C2F5
-(CH2)5N(CH3)CH2CH=CF-C3F7
-(CH2)5N(CH3)CH2CH=CF-C5F11
-(CH2)5N(CH3)CH2CH=CF-C7F15
-(CH2)5-1-Pyrrolidinyl
-(CH2)5N(CH3)(CH2)3OPhenyl
-(CH2)5N(CH3)(CH2)3OBenzyl
-(CH2)5N(CH3)(CH2)3O(CH2)3C2F5
-(CH2)9S(CH2)3C2F5
-(CH2)9SO(CH2)3C2F5
-(CH2)9SO2(CH2)3C2F5
11. Verbindungen der allgemeinen Formel I, nämlich
11β-Fluor-7α-{5-[methyl-(8,8,9,9,9-pentafluor-nonyl)-amino]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trien- 3,17β-diol
11β-Fluor-7α-{5-[methyl-nonyl-amino]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol
11β-Fluor-7α-{5-[methyl-(9,9,10,10,10-pentafluor-decyl)-amino]-pentyl}-estra-1,3,5(10)- trien-3,17β-diol
11β-Fluor-7α-{6-[methyl-(8,8,9,9,9-pentafluor-nonyl)-amino]-hexyl}-estra-1,3,5(10)-trien- 3,17β-diol
11β-Fluor-7α-{6-[methyl-(9,9,10,10,10-pentafluor-decyl)-amino]-hexyl}-estra-1,3,5(10)- trien-3,17β-diol
11β-Fluor-7α-(5-(methyl-amino)-pentyl)-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol
11β-Fluor-7α-(5-pyrrolidin-1-yl-pentyl)-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol
11β-Fluor-7α-{5-[methyl-(4,4,5,5,5-pentafluor-pentyl)-amino]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trien- 3,17β-diol
11β-Fluor-7α-{5-[methyl-(4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,9-tridecafluor-nonyl)-amino-pentyl}-estra- 1,3,5(10)-trien-3,17β-diol
11β-Fluor-7α-{5-[(4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,11-heptadecafluor-undecyl)-methyl- amino]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol
11β-Fluor-7α-{5-[methyl-(3,3,4,4,5,5,6,6,6-nonafluor-hexyl)-amino]-pentyl}-estra-1,3,5(10)- trien-3,17β-diol
11β-Fluor-7α-{5-[methyl-(7,7,8,8,8-pentafluor-octyl)-amino]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trien- 3,17β-diol
11β-Fluor-7α-{6-[methyl-(7,7,8,8,8-pentafluor-octyl)-amino]-hexyl}-estra-1,3,5(10)-trien- 3,17β-diol
11β-Fluor-7α-{5-(methyl-(7,7,8,8,9,9,10,10,10-nonafluor-decyl)-amino]-pentyl}-estra- 1,3,5(10)-trien-3,17β-diol
11β-Fluor-7α-{5-[methyl-(7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,12,12,12-tridecafluor-dodecyl)-amino]- pentyl}-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol
11β-Fluor-7α-{5-[(7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,12,12,13,13,14,14,14-heptadecafluor-tetradecyl)- methyl-amino]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol
11β-Fluor-7α-{5-[(3,4,4,5,5,5-hexafluor-pent-2-enyl)-methyl-amino]-pentyl}-estra-1,3,5(10)- trien-3,17β-diol
7α-{5-[(3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,8-Dodecafluor-oct-2-enyl)-methyl-amino]-pentyl}-11β-fluor- estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol
11β-Fluor-7α-{5-[(3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,10-hexadecafluor-dec-2-enyl)-methyl- amino]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol
11β-Fluor-7α-{5-[methyl-(3-phenoxy-propyl)-amino]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β- diol
7α-{5-[(3-Benzyloxy-propyl)-methyl-amino]-pentyl}-11β-fluor-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β- diol
11β-Fluor-7α-{5-[N-methyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluorpentyloxy)-propylamino]-pentyl}- estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol
11β-Fluor-7α-[9-(4,4,5,5,5-pentafluorpentylsulfinyl)-nonyl]-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol
N-[4-(11β-Fluor-3,17-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-butyl]-N-pentyl-benzamid
4-Acetylamino-N-cyclohexylmethyl-N-[4-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien- 7α-yl)-butyl]-benzamid
4-Acetylamino-N-benzyl-N-[4-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)- butyl]-benzamid
4-Acetylamino-N-[4-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-butyl]-N-(2- methoxy-ethyl)-benzamid
4-Acetylamino-N-[4-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-butyl]-N-(3- phenyl-propyl)-benzamid
4-Acetylamino-N-[4-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-butyl]-N-hexyl- benzamid
4-Acetylamino-N-[4-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-butyl]-N-octyl- benzamid
4-Cyano-N-cyclohexylmethyl-N-[4-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)- butyl]-benzamid
N-Benzyl-4-cyano-N-[4-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-butyl]- benzamid
4-Cyano-N-[4-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-butyl]-N-(2-methoxy- ethyl)-benzamid
4-Cyano-N-[4-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-butyl]-N-(3-phenyl- propyl)-benzamid
4-Cyano-N-[4-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-butyl]-N-hexyl- benzamid
4-Cyano-N-[4-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-butyl]-N-octyl- benzamid
3-Cyclohexyl-N-cyclohexylmethyl-N-[4-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien- 7α-yl)-butyl]-propionamid
N-Benzyl-3-cyclohexyl-N-[4-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-butyl]- propionamid
3-Cyclohexyl-N-[4-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-butyl]-N-(2- methoxy-ethyl)-propionamid
3-Cyclohexyl-N-[4-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-butyl]-N-(3- phenyl-propyl)-propionamid
3-Cyclohexyl-N-[4-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-butyl]-N-hexyl- propionamid
3-Cyclohexyl-N-[4-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-butyl]-N-octyl- propionamid
N-Cyclohexylmethyl-N-[4-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-butyl]- (3,4-dimethoxyphenyl)-acetamid
N-Benzyl-N-[4-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-butyl]-(3,4- dimethoxyphenyl)-acetamid
N-[4-(11β-Fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-butyl]-N-(2-methoxy-ethyl)- (3,4-dimethoxyphenyl)-acetamid
N-[4-(11β-Fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-butyl]-(3,4-dimethoxyphenyl)- N-(3-phenyl-propyl)-acetamid
N-[4-(11β-Fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-butyl]-N-hexyl-(3,4- dimethoxyphenyl)-acetamid
N-[4-(11β-Fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-butyl]-(3,4-dimethoxyphenyl)- N-octyl-acetamid
N-Cyclohexylmethyl-4-ethoxy-N-[4-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)- butyl]-benzamid
N-Benzyl-4-ethoxy-N-[4-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-butyl]- benzamid
4-Ethoxy-N-[4-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-butyl]-N-(2- methoxy-ethyl)-benzamid
4-Ethoxy-N-[4-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-butyl]-N-(3-phenyl- propyl)-benzamid
4-Ethoxy-N-[4-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-butyl]-N-hexyl- benzamid
4-Ethoxy-N-[4-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-butyl]-N-octyl- benzamid
N-Cyclohexylmethyl-N-[4-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-butyl]- dodecanamid
N-Benzyl-N-[4-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-butyl]-dodecanamid
N-[4-(11β-Fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-butyl]-N-(2-methoxy-ethyl)- dodecanamid
N-[4-(11β-Fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-butyl]-N-(3-phenyl-propyl)- dodecanamid
N-[4-(11β-Fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-butyl]-N-hexyl-dodecanamid
N-[4-(11β-Fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-triern-7α-yl)-butyl]-N-octyl-dodecanamid
N-Cyclohexylmethyl-N-[4-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-butyl]- naphth-2-yl-acetamid
N-Benzyl-N-[4-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-butyl]-naphth-2-yl- acetamid
N-[4-(11β-Fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-butyl]-N-(2-methoxy-ethyl)- naphth-2-yl-acetamid
N-[4-(11β-Fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-butyl]-naphth-2-yl-N-(3- phenyl-propyl)-acetamid
N-[4-(11β-Fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-butyl]-N-hexyl-naphth-2-yl- acetamid
N-[4-(11β-Fluor-3,17β-dihydroxy-extra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-butyl]-naphth-2-yl-N-octyl- acetamid
N-Cyclohexylmethyl-N-[4-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-butyl]-4- phenyl-butyramid
N-Benzyl-N-[4-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-butyl]-4-phenyl- butyramid
N-[4-(11β-Fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-butyl]-N-(2-methoxy-ethyl)-4- phenyl-butyramid
N-[4-(11β-Fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-butyl]-4-phenyl-N-(3-phenyl- propyl)-butyramid
N-[4-(11β-Fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-butyl]-N-hexyl-4-phenyl- butyramid
N-[4-(11β-Fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-butyl]-N-octyl-4-phenyl- butyramid
N-Cyclohexylmethyl-N-[4-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-butyl]- propionamid
N-Benzyl-N-[4-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-butyl]-propionamid
N-[4-(11β-Fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-butyl]-N-(2-methoxy-ethyl)- propionamid
N-[4-(11β-Fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-butyl]-N-(3-phenyl-propyl)- propionamid
N-[4-(11β-Fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-butyl]-N-hexyl-propionamid
N-[4-(11β-Fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-butyl]-N-octyl-propionamid
4-Biphenyl-N-cyclohexylmethyl-N-[4-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α- yl)-butyl]-acetamid
4-Biphenyl-N-benzyl-N-[4-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-butyl]- acetamid
4-Biphenyl-N-[4-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-butyl]-N-(2- methoxy-ethyl)-acetamid
4-Biphenyl-N-[4-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-butyl]-N-(3- phenyl-propyl)-acetamid
4-Biphenyl-N-[4-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-butyl]-N-hexyl- acetamid
4-Biphenyl-N-[4-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-butyl]-N-octyl acetamid
4-Acetylamino-N-cyclohexylmethyl-N-[5-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien- 7α-yl)-pentyl]-benzamid
4-Acetylamino-N-benzyl-N-[5-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)- pentyl]-benzamid
4-Acetylamino-N-[5-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-pentyl]-N-(2- methoxy-ethyl)-benzamid
4-Acetylamino-N-[5-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-pentyl]-N-(3- phenyl-propyl)-benzamid
4-Acetylamino-N-[5-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-pentyl]-N- hexyl-benzamid
4-Acetylamino-N-[5-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-pentyl]-N- octyl-benzamid
4-Cyano-N-cyclohexylmethyl-N-[5-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)- pentyl]-benzamid
N-Benzyl-4-cyano-N-[5-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-pentyl]- benzamid
4-Cyano-N-[5-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-pentyl]-N-(2- methoxy-ethyl)-benzamid
4-Cyano-N-[5-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-pentyl]-N-(3-phenyl- propyl)-benzamid
4-Cyano-N-[5-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-pentyl]-N-hexyl- benzamid
4-Cyano-N-[5-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-pentyl]-N-octyl- benzamid
3-Cyclohexyl-N-cyclohexylmethyl-N-[5-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien- 7α-yl)-pentyl]-propionamid
N-Benzyl-3-cyclohexyl-N-[5-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)- pentyl]-propionamid
3-Cyclohexyl-N-[5-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-pentyl]-N-(2- methoxy-ethyl)-propionamid
3-Cyclohexyl-N-[5-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-pentyl]-N-(3- phenyl-propyl)-propionamid
3-Cyclohexyl-N-[5-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-pentyl]-N-hexyl- propionamid
3-Cyclohexyl-N-[5-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-pentyl]-N-octyl- propionamid
N-Cyclohexylmethyl-N-[5-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-pentyl]- (3,4-dimethoxyphenyl)-acetamid
N-Benzyl-N-[5-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-pentyl]-(3,4- dimethoxyphenyl)-acetamid
N-[5-(11β-Fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-pentyl]-N-(2-methoxy-ethyl)- (3,4-dimethoxyphenyl)-acetamid
N-[5-(11β-Fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-pentyl]-(3,4- dimethoxyphenyl)-N-(3-phenyl-propyl)-acetamid
N-[5-(11β-Fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-pentyl]-N-hexyl-(3,4- dimethoxyphenyl)-acetamid
N-[5-(11β-Fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-pentyl]-(3,4- dimethoxyphenyl)-N-octyl-acetamid
N-Cyclohexylmethyl-4-ethoxy-N-[5-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)- pentyl]-benzamid
N-Benzyl-4-ethoxy-N-[5-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-pentyl]- benzamid
4-Ethoxy-N-[5-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-pentyl]-N-(2- methoxy-ethyl)-benzamid
4-Ethoxy-N-[5-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-pentyl]-N-(3-phenyl- propyl)-benzamid
4-Ethoxy-N-[5-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trier-7α-yl)-pentyl]-N-hexyl- benzamid
4-Ethoxy-N-[5-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-pentyl]-N-octyl- benzamid
N-Cyclohexylmethyl-N-[5-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-pentyl]- dodecanamid
N-Benzyl-N-[5-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-pentyl]- dodecanamid
N-[5-(11β-Fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-pentyl]-N-(2-methoxy-ethyl)- dodecanamid
N-[5-(11β-Fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-pentyl]-N-(3-phenyl-propyl)- dodecanamid
N-[5-(11β-Fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-pentyl]-N-hexyl-dodecanamid
N-[5-(11β-Fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-pentyl]-N-octyl-dodecanamid
N-Cyclohexylmethyl-N-[5-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-pentyl]- naphth-2-yl-acetamid
N-Benzyl-N-[5-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-pentyl]-naphth-2-yl- acetamid
N-[5-(11β-Fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-pentyl]-N-(2-methoxy-ethyl)- naphth-2-yl-acetamid
N-[5-(11β-Fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-pentyl]-naphth-2-yl-N-(3- phenyl-propyl)-acetamid
N-[5-(11β-Fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-pentyl]-N-hexyl-naphth-2-yl- acetamid
N-[5-(11β-Fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-pentyl]-naphth-2-yl-N-octyl- acetamid
N-Cyclohexylmethyl-N-[5-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-pentyl]- 4-phenyl-butyramid
N-Benzyl-N-[5-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-pentyl]-4-phenyl- butyramid
N-[5-(11β-Fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-pentyl]-N-(2-methoxy-ethyl)- 4-phenyl-butyramid
N-[5-(11β-Fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-pentyl]-4-phenyl-N-(3-phenyl- propyl)-butyramid
N-[5-(11β-Fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,3,5(10)-trien-7α-yl)-pentyl]-N-hexyl-4-phenyl- butyramid
N-[5-(11β-Fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-pentyl]-N-octyl-4-phenyl- butyramid
N-Cyclohexylmethyl-N-[5-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-pentyl]- propionamid
N-Benzyl-N-[5-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-pentyl]-propionamid
N-[5-(11β-Fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-pentyl]-N-(2-methoxy-ethyl)- propionamid
N-[5-(11β-Fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-pentyl]-N-(3-phenyl-propyl)- propionamid
N-[5-(11β-Fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-pentyl]-N-hexyl-propionamid
N-[5-(11β-Fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-pentyl]-N-octyl-propionamid
4-Biphenyl-N-cyclohexylmethyl-N-[5-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α- yl)-pentyl]-acetamid
4-Biphenyl-N-benzyl-N-[5-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-pentyl]- acetamid
4-Biphenyl-N-[5-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-pentyl]-N-(2- methoxy-ethyl)-acetamid
4-Biphenyl-N-[5-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-pentyl]-N-(3- phenyl-propyl)-acetamid
4-Biphenyl-N-[5-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-pentyl]-N-hexyl- acetamid
4-Biphenyl-N-[5-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-pentyl]-N-octyl- acetamid
4-Acetylamino-N-cyclohexylmethyl-N-[6-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien- 7α-yl)-hexyl]-benzamid
4-Acetylamino-N-benzyl-N-[6-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)- hexyl]-benzamid
4-Acetylamino-N-[6-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-hexyl]-N-(2- methoxy-ethyl)-benzamid
4-Acetylamino-N-[6-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-hexyl]-N-(3- phenyl-propyl)-benzamid
4-Acetylamino-N-[6-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-hexyl]-N- hexyl-benzamid
4-Acetylamino-N-[6-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-hexyl]-N-octyl- benzamid
4-Cyano-N-cyclohexylmethyl-N-[6-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)- hexyl]-benzamid
N-Benzyl-4-cyano-N-[6-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-hexyl]- benzamid
4-Cyano-N-[6-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-hexyl]-N-(2- methoxy-ethyl)-benzamid
4-Cyano-N-[6-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-hexyl]-N-(3-phenyl- propyl)-benzamid
4-Cyano-N-[6-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-hexyl]-N-hexyl- benzamid
4-Cyano-N-[6-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-hexyl]-N-octyl- benzamid
3-Cyclohexyl-N-cyclohexylmethyl-N-[6-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien- 7α-yl)-hexyl]-propionamid
N-Benzyl-3-cyclohexyl-N-[6-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-hexyl]- propionamid
3-Cyclohexyl-N-[6-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-hexyl]-N-(2- methoxy-ethyl)-propionamid
3-Cyclohexyl-N-[6-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-hexyl]-N-(3- phenyl-propyl)-propionamid
3-Cyclohexyl-N-[6-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-hexyl]-N-hexyl- propionamid
3-Cyclohexyl-N-[6-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-hexyl]-N-octyl- propionamid
N-Cyclohexylmethyl-N-[6-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-hexyl]- (3,4-dimethoxyphenyl)-acetamid
N-Benzyl-N-[6-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-hexyl]-(3,4- dimethoxyphenyl)-acetamid
N-[6-(11β-Fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-hexyl]-N-(2-methoxy-ethyl)- (3,4-dimethoxyphenyl)-acetamid
N-[6-(11β-Fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-hexyl]-(3,4-dimethoxyphenyl)- N-(3-phenyl-propyl)-acetamid
N-[6-(11β-Fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-hexyl]-N-hexyl-(3,4- dimethoxyphenyl)-acetamid
N-[6-(11β-Fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-hexyl]-(3,4-dimethoxyphenyl)- N-octyl-acetamid
N-Cyclohexylmethyl-4-ethoxy-N-[6-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)- hexyl]-benzamid
N-Benzyl-4-ethoxy-N-[6-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-hexyl]- benzamid
4-Ethoxy-N-[6-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(14)-trien-7α-yl)-hexyl]-N-(2- methoxy-ethyl)-benzamid
4-Ethoxy-N-[6-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-hexyl]-N-(3-phenyl- propyl)-benzamid
4-Ethoxy-N-[6-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-hexyl]-N-hexyl- benzamid
4-Ethoxy-N-[6-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-hexyl]-N-octyl- benzamid
N-Cyclohexylmethyl-N-[6-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-hexyl]- dodecanamid
N-Benzyl-N-[6-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-hexyl]-dodecanamid
N-[6-(11β-Fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-hexyl]-N-(2-methoxy-ethyl)- dodecanamid
N-[6-(11β-Fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-hexyl]-N-(3-phenyl-propyl)- dodecanamid
N-[6-(11β-Fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-hexyl]-N-hexyl-dodecanamid
N-[6-(11β-Fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-hexyl]-N-octyl-dodecanamid
N-Cyclohexylmethyl-N-[6-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-hexyl]- naphth-2-yl-acetamid
N-Benzyl-N-[6-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-hexyl]-naphth-2-yl- acetamid
N-[6-(11β-Fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-hexyl]-N-(2-methoxy-ethyl)- naphth-2-yl-acetamid
N-[6-(11β-Fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-hexyl-naphth-2-yl-N-(3- phenyl-propyl)-acetamid
N-[6-(11β-Fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-hexyl]-N-hexyl-naphth-2-yl- acetamid
N-[6-(11β-Fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-hexyl]-Naphth-2-yl-N-octyl- acetamid
N-Cyclohexylmethyl-N-[6-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-hexyl]-4- phenyl-butyramid
N-Benzyl-N-[6-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-hexyl]-4-phenyl- butyramid
N-[6-(11β-Fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-hexyl]-N-(2-methoxy-ethyl)-4- phenyl-butyramid
N-[6-(11β-Fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-hexyl]-4-phenyl-N-(3-phenyl- propyl)-butyramid
N-[6-(11β-Fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-hexyl]-N-hexyl-4-phenyl- butyramid
N-[6-(11β-Fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-hexyl]-N-octyl-4-phenyl- butyramid
9-N-Cyclohexylmethyl-N-[6-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-hexyl]- propionamid
N-Benzyl-N-[6-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-hexyl]-propionamid
N-[6-(11β-Fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-hexyl]-N-(2-methoxy-ethyl)- propionamid
N-[6-(11β-Fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-hexyl]-N-(3-phenyl-propyl)- propionamid
N-[6-(11β-Fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-hexyl]-N-hexyl-propionamid
N-[6-(11β-Fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-hexyl]-N-octyl-propionamid
4-Biphenyl-N-cyclohexylmethyl-N-[6-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α- yl)-hexyl]-acetamid
4-Biphenyl-N-benzyl-N-[6-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-hexyl]- acetamid
4-Biphenyl-N-[6-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-hexyl]-N-(2- methoxy-ethyl)-acetamid
4-Biphenyl-N-[6-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-hexyl]-N-(3- phenyl-propyl)-acetamid
4-Biphenyl-N-[6-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-hexyl]-N-hexyl- acetamid
4-Biphenyl-N-[6-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-hexyl]-N-octyl- acetamid.
11β-Fluor-7α-{5-[methyl-(8,8,9,9,9-pentafluor-nonyl)-amino]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trien- 3,17β-diol
11β-Fluor-7α-{5-[methyl-nonyl-amino]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol
11β-Fluor-7α-{5-[methyl-(9,9,10,10,10-pentafluor-decyl)-amino]-pentyl}-estra-1,3,5(10)- trien-3,17β-diol
11β-Fluor-7α-{6-[methyl-(8,8,9,9,9-pentafluor-nonyl)-amino]-hexyl}-estra-1,3,5(10)-trien- 3,17β-diol
11β-Fluor-7α-{6-[methyl-(9,9,10,10,10-pentafluor-decyl)-amino]-hexyl}-estra-1,3,5(10)- trien-3,17β-diol
11β-Fluor-7α-(5-(methyl-amino)-pentyl)-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol
11β-Fluor-7α-(5-pyrrolidin-1-yl-pentyl)-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol
11β-Fluor-7α-{5-[methyl-(4,4,5,5,5-pentafluor-pentyl)-amino]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trien- 3,17β-diol
11β-Fluor-7α-{5-[methyl-(4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,9-tridecafluor-nonyl)-amino-pentyl}-estra- 1,3,5(10)-trien-3,17β-diol
11β-Fluor-7α-{5-[(4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,11-heptadecafluor-undecyl)-methyl- amino]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol
11β-Fluor-7α-{5-[methyl-(3,3,4,4,5,5,6,6,6-nonafluor-hexyl)-amino]-pentyl}-estra-1,3,5(10)- trien-3,17β-diol
11β-Fluor-7α-{5-[methyl-(7,7,8,8,8-pentafluor-octyl)-amino]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trien- 3,17β-diol
11β-Fluor-7α-{6-[methyl-(7,7,8,8,8-pentafluor-octyl)-amino]-hexyl}-estra-1,3,5(10)-trien- 3,17β-diol
11β-Fluor-7α-{5-(methyl-(7,7,8,8,9,9,10,10,10-nonafluor-decyl)-amino]-pentyl}-estra- 1,3,5(10)-trien-3,17β-diol
11β-Fluor-7α-{5-[methyl-(7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,12,12,12-tridecafluor-dodecyl)-amino]- pentyl}-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol
11β-Fluor-7α-{5-[(7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,12,12,13,13,14,14,14-heptadecafluor-tetradecyl)- methyl-amino]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol
11β-Fluor-7α-{5-[(3,4,4,5,5,5-hexafluor-pent-2-enyl)-methyl-amino]-pentyl}-estra-1,3,5(10)- trien-3,17β-diol
7α-{5-[(3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,8-Dodecafluor-oct-2-enyl)-methyl-amino]-pentyl}-11β-fluor- estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol
11β-Fluor-7α-{5-[(3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,10-hexadecafluor-dec-2-enyl)-methyl- amino]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol
11β-Fluor-7α-{5-[methyl-(3-phenoxy-propyl)-amino]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β- diol
7α-{5-[(3-Benzyloxy-propyl)-methyl-amino]-pentyl}-11β-fluor-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β- diol
11β-Fluor-7α-{5-[N-methyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluorpentyloxy)-propylamino]-pentyl}- estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol
11β-Fluor-7α-[9-(4,4,5,5,5-pentafluorpentylsulfinyl)-nonyl]-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol
N-[4-(11β-Fluor-3,17-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-butyl]-N-pentyl-benzamid
4-Acetylamino-N-cyclohexylmethyl-N-[4-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien- 7α-yl)-butyl]-benzamid
4-Acetylamino-N-benzyl-N-[4-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)- butyl]-benzamid
4-Acetylamino-N-[4-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-butyl]-N-(2- methoxy-ethyl)-benzamid
4-Acetylamino-N-[4-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-butyl]-N-(3- phenyl-propyl)-benzamid
4-Acetylamino-N-[4-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-butyl]-N-hexyl- benzamid
4-Acetylamino-N-[4-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-butyl]-N-octyl- benzamid
4-Cyano-N-cyclohexylmethyl-N-[4-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)- butyl]-benzamid
N-Benzyl-4-cyano-N-[4-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-butyl]- benzamid
4-Cyano-N-[4-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-butyl]-N-(2-methoxy- ethyl)-benzamid
4-Cyano-N-[4-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-butyl]-N-(3-phenyl- propyl)-benzamid
4-Cyano-N-[4-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-butyl]-N-hexyl- benzamid
4-Cyano-N-[4-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-butyl]-N-octyl- benzamid
3-Cyclohexyl-N-cyclohexylmethyl-N-[4-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien- 7α-yl)-butyl]-propionamid
N-Benzyl-3-cyclohexyl-N-[4-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-butyl]- propionamid
3-Cyclohexyl-N-[4-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-butyl]-N-(2- methoxy-ethyl)-propionamid
3-Cyclohexyl-N-[4-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-butyl]-N-(3- phenyl-propyl)-propionamid
3-Cyclohexyl-N-[4-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-butyl]-N-hexyl- propionamid
3-Cyclohexyl-N-[4-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-butyl]-N-octyl- propionamid
N-Cyclohexylmethyl-N-[4-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-butyl]- (3,4-dimethoxyphenyl)-acetamid
N-Benzyl-N-[4-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-butyl]-(3,4- dimethoxyphenyl)-acetamid
N-[4-(11β-Fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-butyl]-N-(2-methoxy-ethyl)- (3,4-dimethoxyphenyl)-acetamid
N-[4-(11β-Fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-butyl]-(3,4-dimethoxyphenyl)- N-(3-phenyl-propyl)-acetamid
N-[4-(11β-Fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-butyl]-N-hexyl-(3,4- dimethoxyphenyl)-acetamid
N-[4-(11β-Fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-butyl]-(3,4-dimethoxyphenyl)- N-octyl-acetamid
N-Cyclohexylmethyl-4-ethoxy-N-[4-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)- butyl]-benzamid
N-Benzyl-4-ethoxy-N-[4-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-butyl]- benzamid
4-Ethoxy-N-[4-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-butyl]-N-(2- methoxy-ethyl)-benzamid
4-Ethoxy-N-[4-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-butyl]-N-(3-phenyl- propyl)-benzamid
4-Ethoxy-N-[4-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-butyl]-N-hexyl- benzamid
4-Ethoxy-N-[4-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-butyl]-N-octyl- benzamid
N-Cyclohexylmethyl-N-[4-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-butyl]- dodecanamid
N-Benzyl-N-[4-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-butyl]-dodecanamid
N-[4-(11β-Fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-butyl]-N-(2-methoxy-ethyl)- dodecanamid
N-[4-(11β-Fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-butyl]-N-(3-phenyl-propyl)- dodecanamid
N-[4-(11β-Fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-butyl]-N-hexyl-dodecanamid
N-[4-(11β-Fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-triern-7α-yl)-butyl]-N-octyl-dodecanamid
N-Cyclohexylmethyl-N-[4-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-butyl]- naphth-2-yl-acetamid
N-Benzyl-N-[4-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-butyl]-naphth-2-yl- acetamid
N-[4-(11β-Fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-butyl]-N-(2-methoxy-ethyl)- naphth-2-yl-acetamid
N-[4-(11β-Fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-butyl]-naphth-2-yl-N-(3- phenyl-propyl)-acetamid
N-[4-(11β-Fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-butyl]-N-hexyl-naphth-2-yl- acetamid
N-[4-(11β-Fluor-3,17β-dihydroxy-extra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-butyl]-naphth-2-yl-N-octyl- acetamid
N-Cyclohexylmethyl-N-[4-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-butyl]-4- phenyl-butyramid
N-Benzyl-N-[4-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-butyl]-4-phenyl- butyramid
N-[4-(11β-Fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-butyl]-N-(2-methoxy-ethyl)-4- phenyl-butyramid
N-[4-(11β-Fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-butyl]-4-phenyl-N-(3-phenyl- propyl)-butyramid
N-[4-(11β-Fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-butyl]-N-hexyl-4-phenyl- butyramid
N-[4-(11β-Fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-butyl]-N-octyl-4-phenyl- butyramid
N-Cyclohexylmethyl-N-[4-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-butyl]- propionamid
N-Benzyl-N-[4-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-butyl]-propionamid
N-[4-(11β-Fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-butyl]-N-(2-methoxy-ethyl)- propionamid
N-[4-(11β-Fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-butyl]-N-(3-phenyl-propyl)- propionamid
N-[4-(11β-Fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-butyl]-N-hexyl-propionamid
N-[4-(11β-Fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-butyl]-N-octyl-propionamid
4-Biphenyl-N-cyclohexylmethyl-N-[4-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α- yl)-butyl]-acetamid
4-Biphenyl-N-benzyl-N-[4-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-butyl]- acetamid
4-Biphenyl-N-[4-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-butyl]-N-(2- methoxy-ethyl)-acetamid
4-Biphenyl-N-[4-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-butyl]-N-(3- phenyl-propyl)-acetamid
4-Biphenyl-N-[4-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-butyl]-N-hexyl- acetamid
4-Biphenyl-N-[4-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-butyl]-N-octyl acetamid
4-Acetylamino-N-cyclohexylmethyl-N-[5-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien- 7α-yl)-pentyl]-benzamid
4-Acetylamino-N-benzyl-N-[5-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)- pentyl]-benzamid
4-Acetylamino-N-[5-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-pentyl]-N-(2- methoxy-ethyl)-benzamid
4-Acetylamino-N-[5-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-pentyl]-N-(3- phenyl-propyl)-benzamid
4-Acetylamino-N-[5-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-pentyl]-N- hexyl-benzamid
4-Acetylamino-N-[5-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-pentyl]-N- octyl-benzamid
4-Cyano-N-cyclohexylmethyl-N-[5-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)- pentyl]-benzamid
N-Benzyl-4-cyano-N-[5-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-pentyl]- benzamid
4-Cyano-N-[5-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-pentyl]-N-(2- methoxy-ethyl)-benzamid
4-Cyano-N-[5-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-pentyl]-N-(3-phenyl- propyl)-benzamid
4-Cyano-N-[5-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-pentyl]-N-hexyl- benzamid
4-Cyano-N-[5-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-pentyl]-N-octyl- benzamid
3-Cyclohexyl-N-cyclohexylmethyl-N-[5-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien- 7α-yl)-pentyl]-propionamid
N-Benzyl-3-cyclohexyl-N-[5-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)- pentyl]-propionamid
3-Cyclohexyl-N-[5-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-pentyl]-N-(2- methoxy-ethyl)-propionamid
3-Cyclohexyl-N-[5-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-pentyl]-N-(3- phenyl-propyl)-propionamid
3-Cyclohexyl-N-[5-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-pentyl]-N-hexyl- propionamid
3-Cyclohexyl-N-[5-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-pentyl]-N-octyl- propionamid
N-Cyclohexylmethyl-N-[5-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-pentyl]- (3,4-dimethoxyphenyl)-acetamid
N-Benzyl-N-[5-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-pentyl]-(3,4- dimethoxyphenyl)-acetamid
N-[5-(11β-Fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-pentyl]-N-(2-methoxy-ethyl)- (3,4-dimethoxyphenyl)-acetamid
N-[5-(11β-Fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-pentyl]-(3,4- dimethoxyphenyl)-N-(3-phenyl-propyl)-acetamid
N-[5-(11β-Fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-pentyl]-N-hexyl-(3,4- dimethoxyphenyl)-acetamid
N-[5-(11β-Fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-pentyl]-(3,4- dimethoxyphenyl)-N-octyl-acetamid
N-Cyclohexylmethyl-4-ethoxy-N-[5-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)- pentyl]-benzamid
N-Benzyl-4-ethoxy-N-[5-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-pentyl]- benzamid
4-Ethoxy-N-[5-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-pentyl]-N-(2- methoxy-ethyl)-benzamid
4-Ethoxy-N-[5-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-pentyl]-N-(3-phenyl- propyl)-benzamid
4-Ethoxy-N-[5-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trier-7α-yl)-pentyl]-N-hexyl- benzamid
4-Ethoxy-N-[5-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-pentyl]-N-octyl- benzamid
N-Cyclohexylmethyl-N-[5-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-pentyl]- dodecanamid
N-Benzyl-N-[5-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-pentyl]- dodecanamid
N-[5-(11β-Fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-pentyl]-N-(2-methoxy-ethyl)- dodecanamid
N-[5-(11β-Fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-pentyl]-N-(3-phenyl-propyl)- dodecanamid
N-[5-(11β-Fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-pentyl]-N-hexyl-dodecanamid
N-[5-(11β-Fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-pentyl]-N-octyl-dodecanamid
N-Cyclohexylmethyl-N-[5-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-pentyl]- naphth-2-yl-acetamid
N-Benzyl-N-[5-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-pentyl]-naphth-2-yl- acetamid
N-[5-(11β-Fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-pentyl]-N-(2-methoxy-ethyl)- naphth-2-yl-acetamid
N-[5-(11β-Fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-pentyl]-naphth-2-yl-N-(3- phenyl-propyl)-acetamid
N-[5-(11β-Fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-pentyl]-N-hexyl-naphth-2-yl- acetamid
N-[5-(11β-Fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-pentyl]-naphth-2-yl-N-octyl- acetamid
N-Cyclohexylmethyl-N-[5-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-pentyl]- 4-phenyl-butyramid
N-Benzyl-N-[5-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-pentyl]-4-phenyl- butyramid
N-[5-(11β-Fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-pentyl]-N-(2-methoxy-ethyl)- 4-phenyl-butyramid
N-[5-(11β-Fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-pentyl]-4-phenyl-N-(3-phenyl- propyl)-butyramid
N-[5-(11β-Fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,3,5(10)-trien-7α-yl)-pentyl]-N-hexyl-4-phenyl- butyramid
N-[5-(11β-Fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-pentyl]-N-octyl-4-phenyl- butyramid
N-Cyclohexylmethyl-N-[5-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-pentyl]- propionamid
N-Benzyl-N-[5-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-pentyl]-propionamid
N-[5-(11β-Fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-pentyl]-N-(2-methoxy-ethyl)- propionamid
N-[5-(11β-Fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-pentyl]-N-(3-phenyl-propyl)- propionamid
N-[5-(11β-Fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-pentyl]-N-hexyl-propionamid
N-[5-(11β-Fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-pentyl]-N-octyl-propionamid
4-Biphenyl-N-cyclohexylmethyl-N-[5-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α- yl)-pentyl]-acetamid
4-Biphenyl-N-benzyl-N-[5-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-pentyl]- acetamid
4-Biphenyl-N-[5-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-pentyl]-N-(2- methoxy-ethyl)-acetamid
4-Biphenyl-N-[5-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-pentyl]-N-(3- phenyl-propyl)-acetamid
4-Biphenyl-N-[5-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-pentyl]-N-hexyl- acetamid
4-Biphenyl-N-[5-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-pentyl]-N-octyl- acetamid
4-Acetylamino-N-cyclohexylmethyl-N-[6-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien- 7α-yl)-hexyl]-benzamid
4-Acetylamino-N-benzyl-N-[6-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)- hexyl]-benzamid
4-Acetylamino-N-[6-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-hexyl]-N-(2- methoxy-ethyl)-benzamid
4-Acetylamino-N-[6-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-hexyl]-N-(3- phenyl-propyl)-benzamid
4-Acetylamino-N-[6-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-hexyl]-N- hexyl-benzamid
4-Acetylamino-N-[6-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-hexyl]-N-octyl- benzamid
4-Cyano-N-cyclohexylmethyl-N-[6-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)- hexyl]-benzamid
N-Benzyl-4-cyano-N-[6-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-hexyl]- benzamid
4-Cyano-N-[6-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-hexyl]-N-(2- methoxy-ethyl)-benzamid
4-Cyano-N-[6-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-hexyl]-N-(3-phenyl- propyl)-benzamid
4-Cyano-N-[6-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-hexyl]-N-hexyl- benzamid
4-Cyano-N-[6-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-hexyl]-N-octyl- benzamid
3-Cyclohexyl-N-cyclohexylmethyl-N-[6-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien- 7α-yl)-hexyl]-propionamid
N-Benzyl-3-cyclohexyl-N-[6-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-hexyl]- propionamid
3-Cyclohexyl-N-[6-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-hexyl]-N-(2- methoxy-ethyl)-propionamid
3-Cyclohexyl-N-[6-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-hexyl]-N-(3- phenyl-propyl)-propionamid
3-Cyclohexyl-N-[6-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-hexyl]-N-hexyl- propionamid
3-Cyclohexyl-N-[6-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-hexyl]-N-octyl- propionamid
N-Cyclohexylmethyl-N-[6-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-hexyl]- (3,4-dimethoxyphenyl)-acetamid
N-Benzyl-N-[6-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-hexyl]-(3,4- dimethoxyphenyl)-acetamid
N-[6-(11β-Fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-hexyl]-N-(2-methoxy-ethyl)- (3,4-dimethoxyphenyl)-acetamid
N-[6-(11β-Fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-hexyl]-(3,4-dimethoxyphenyl)- N-(3-phenyl-propyl)-acetamid
N-[6-(11β-Fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-hexyl]-N-hexyl-(3,4- dimethoxyphenyl)-acetamid
N-[6-(11β-Fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-hexyl]-(3,4-dimethoxyphenyl)- N-octyl-acetamid
N-Cyclohexylmethyl-4-ethoxy-N-[6-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)- hexyl]-benzamid
N-Benzyl-4-ethoxy-N-[6-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-hexyl]- benzamid
4-Ethoxy-N-[6-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(14)-trien-7α-yl)-hexyl]-N-(2- methoxy-ethyl)-benzamid
4-Ethoxy-N-[6-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-hexyl]-N-(3-phenyl- propyl)-benzamid
4-Ethoxy-N-[6-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-hexyl]-N-hexyl- benzamid
4-Ethoxy-N-[6-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-hexyl]-N-octyl- benzamid
N-Cyclohexylmethyl-N-[6-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-hexyl]- dodecanamid
N-Benzyl-N-[6-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-hexyl]-dodecanamid
N-[6-(11β-Fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-hexyl]-N-(2-methoxy-ethyl)- dodecanamid
N-[6-(11β-Fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-hexyl]-N-(3-phenyl-propyl)- dodecanamid
N-[6-(11β-Fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-hexyl]-N-hexyl-dodecanamid
N-[6-(11β-Fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-hexyl]-N-octyl-dodecanamid
N-Cyclohexylmethyl-N-[6-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-hexyl]- naphth-2-yl-acetamid
N-Benzyl-N-[6-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-hexyl]-naphth-2-yl- acetamid
N-[6-(11β-Fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-hexyl]-N-(2-methoxy-ethyl)- naphth-2-yl-acetamid
N-[6-(11β-Fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-hexyl-naphth-2-yl-N-(3- phenyl-propyl)-acetamid
N-[6-(11β-Fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-hexyl]-N-hexyl-naphth-2-yl- acetamid
N-[6-(11β-Fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-hexyl]-Naphth-2-yl-N-octyl- acetamid
N-Cyclohexylmethyl-N-[6-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-hexyl]-4- phenyl-butyramid
N-Benzyl-N-[6-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-hexyl]-4-phenyl- butyramid
N-[6-(11β-Fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-hexyl]-N-(2-methoxy-ethyl)-4- phenyl-butyramid
N-[6-(11β-Fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-hexyl]-4-phenyl-N-(3-phenyl- propyl)-butyramid
N-[6-(11β-Fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-hexyl]-N-hexyl-4-phenyl- butyramid
N-[6-(11β-Fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-hexyl]-N-octyl-4-phenyl- butyramid
9-N-Cyclohexylmethyl-N-[6-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-hexyl]- propionamid
N-Benzyl-N-[6-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-hexyl]-propionamid
N-[6-(11β-Fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-hexyl]-N-(2-methoxy-ethyl)- propionamid
N-[6-(11β-Fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-hexyl]-N-(3-phenyl-propyl)- propionamid
N-[6-(11β-Fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-hexyl]-N-hexyl-propionamid
N-[6-(11β-Fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-hexyl]-N-octyl-propionamid
4-Biphenyl-N-cyclohexylmethyl-N-[6-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α- yl)-hexyl]-acetamid
4-Biphenyl-N-benzyl-N-[6-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-hexyl]- acetamid
4-Biphenyl-N-[6-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-hexyl]-N-(2- methoxy-ethyl)-acetamid
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4-Biphenyl-N-[6-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-hexyl]-N-hexyl- acetamid
4-Biphenyl-N-[6-(11β-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-hexyl]-N-octyl- acetamid.
12. Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, zur
Herstellung von Arzneimitteln.
13. Pharmazeutische Präparate enthaltend mindestens eine Verbindung der allgemeinen
Formel I gemäß Anspruch 1, sowie einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
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PE1998001246A PE20000129A1 (es) | 1997-12-23 | 1998-12-18 | 11 beta-halogeno-estratrienos sustituidos en 7 alfa, asi como el procedimiento para elaborar preparados farmaceuticos que contienen tales 11 beta-halogeno-estratrienos sustituidos en 7 alfa |
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DE1998106357 Withdrawn DE19806357A1 (de) | 1997-12-23 | 1998-02-10 | 11beta-Halogen-7alpha-substituierte-Estratriene, Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Präparate, die diese 11beta-Halogen-7alpha-substituierte Estratriene enthalten, sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln |
Country Status (1)
Country | Link |
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DE (1) | DE19806357A1 (de) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6495607B2 (en) * | 1998-07-18 | 2002-12-17 | Schering Ag | Benzocycloheptenes, process for their production, pharmaceutical preparations that contain the latter as well as their use for the production of pharmaceutical agents |
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1998
- 1998-02-10 DE DE1998106357 patent/DE19806357A1/de not_active Withdrawn
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6495607B2 (en) * | 1998-07-18 | 2002-12-17 | Schering Ag | Benzocycloheptenes, process for their production, pharmaceutical preparations that contain the latter as well as their use for the production of pharmaceutical agents |
US7145015B2 (en) | 1998-07-18 | 2006-12-05 | Schering Ag | Benzocycloheptenes, process for their production, pharmaceutical preparations that contain that latter as well as their use for the production of pharmaceutical agents |
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