BG104553A - 11 бета-халоген-7алфа-заместени-естратриени, метод за получаване на съдържащи ги фармацевтични препарати, и използването им за получаване на лекарствени средства - Google Patents

Description

Изобретението се отнася до р-халоген-7а-заместениестратриени с обща формула I

в която

R³ означава водороден атом, въглеводороден остатък с до 8 въглеродни атоми или остатък с частичната формула R³ - С(О) -, в която R³ означава водороден атом или въглеводороден остатък с до 8 въглеродни атоми или фенилов остатък;

R⁷ означава радикал с формула -A-B-Z-R²⁰, в който метиленовата група е свързана към 7-въглеродния атом на стероида, или е фенилен;

А представлява директна връзка или бензилиден, при което • ·

В означава с права или разклонена верига алкилен, алкенилен

!ΐΙ

I или алкинилен съдържащи от 3 до 14 въглеродни атома и

Ζ означава -NR²¹- и R²¹ е С^залкилова група; при което тогава

R²⁰ означава водород, с права или разклонена верига алкил, алкенил или алкинил съдържащи до 10 въглеродни атома или е групите

-D-C_nF2n₊i, в която D представлява с права или разклонена верига алкилен, алкенилен или алкинилен, съдържащи до 8 въглеродни атома и η означава цяло число от 1 до 8;

-L-СН=СF-C_pF_2pH_₇, в която L представлява с права или разклонена верига алкилен, алкенилен или алкинилен, съдържащи от 2 до 7 въглеродни атома и р означава цяло число от 2 до 7;

-О-О-(СН2)_ч-арил, в която D има посочените по-горе значения, q представлява 0, 1, 2 или 3 и арил е евентуално еднократно или двукратно заместен фенил, 1- или 2-нафтил- или хетероарил;

-D-O-(CH2)_r- С_п^2п+1| в която D и η имат посочените по-горе значения, г означава цяло число от 1 до 5 или

R²⁰ и R²¹ заедно с азотния атом към който са свързани образуват наситен или ненаситен хетероцикъл с 5 или 6 атоми, който евентуално съдържа още един или два хетероатоми подбрани между азот, кислород или сяра и евентуално може да е заместен;

Ζ означава -SO_X- и х означава 0, 1 или 2, при което тогава R може да означава с права или разклонена верига алкил, алкенил или алкинил, съдържащи до 10 въглеродни атома, или групите

-D-C_nF2n₊₁, в която D представлява с права или разклонена верига алкилен, алкенилен или алкинилен, съдържащи до 8 въглеродни атома и η означава цяло число от 1 до 8;

• · • · · · • · • ·

-L-CH=CF-CpF2p_+1l в която L представлява с права или разклонена верига алкилен, алкенилен или алкинилен, съдържащи от 2 до 7 въглеродни атома и р означава цяло число от 2 до 7;

-О-СЦСН^-арил, в която D има посочените по-горе значения, q представлява 0, 1, 2 или 3 и арил е евентуално еднократно или двукратно заместен фенил, 1- или 2-нафтил- или хетероарил;

-D-O-(CH2)_r- C_nF_2n+1, в която D и η имат посочените по-горе значения, г означава цяло число от 1 до 5 или

Ζ означава -NR³¹ при което тогава R²⁰ означава с права или разклонена верига, и/или частично флуориран, алкилов, алкенилов или алкинилов остатък, съдържащ до 14 въглеродни атоми, който може да е прекъснат с един до три хетероатома -0-, -S- и групата -NR³², в която R³² означава водороден атом или С^алкилова група, евентуално еднократно или двукратно заместен арил- или хетероарил, един евентуално еднократно или двукратно заместен С₃.₁₀циклоалкил, един евентуално еднократно или двукратно заместен С₄.₁₅циклоал кил алкил, един евентуално еднократно или двукратно заместен С₇.₂оаралкил, един евентуално еднократно или двукратно заместен хетероарил-С^алкил или евентуално заместен аминоалкилов остатък и

R³¹ означава групата -C(O)R³³ или -CHgR³³, в които R³³ означава с права или разклонена верига, и/или частично флуориран алкилов, алкенилов или алкинилов остатък, съдържащи до 14 въглеродни атома, който може да е прекъснат с един до три хетероатома -0-, -S- и групата -NR³², в която R³² означава водороден атом или С^залкилова група, евентуално еднократно или двукратно заместен арил- или хетероарил, един евентуално еднократно или двукратно заместен С₃.₁₀циклоалкил, един евентуално еднократно или двукратно заместен С₄.₁₅циклоалкилалкил, един евентуално ·· ·· ·· ♦··· · ·· z • 4·· ·· · · · jj j ·!··*··* ·· ·· ·· ·· еднократно или двукратно заместен С₇.₂₀аралкил, един евентуално еднократно или двукратно заместен хетероарил-С^алкил, един евентуално заместен аминоалкилов остатък или бифенилов остатък, с изключение на съединенията:

β-флуо po-7ct-{5-[N -м ети л-N -3-(4,4,5,5,5-пентафлуо роп ентилтио)пропиламино]-пентил}естра-1,3,5(10)-триен-3,17р-диол;

11р-флуоро-7а-{5-[2-(4,4,5,5,5-пентафлуоропентилтиометил)пиролидин-1-ил]-пентил}естра-1,3,5(10)-триен-3,17р-диол;

11р-флуоро-7а-{6-[М-метил-М-3-(4,4,5,5,5-пентафлуоропентилтио)пропиламино]-хексил}-естра-1,3,5(10)-триен-3,17р-диол;

р-флуоро-7а-{5-[(28)-2-(4-трифлуорометилфенилтиометил)пиролидин-1-ил]-пентил}-естра-1,3,5(10)-триен-3,17Р-диол;

11р-флуоро-7а-{5-[(28)-2-(4,4,5,5,5-пентафлуоропентилтиометил)пирол иди н-1 -ил ] -п ентил }- естра-1,3,5(10) -три ен-3,17 β-дио л;

β-флуо po-7a-{5-[(2S)-2-(4,4,5,5,5пентафлуоропентансулфинилметил)-пиролидин-1-ил]-пентил}-естра1,3,5(10)-триен-3,^-диол;

β-φлyopo-7a-{5-[(2S)-2-(4,4,5,5,5пентафлуоропентансулфонилметил)-пиролидин-1-ил]-пентил}-естра1,3,5(10)-триен-3,17β-ΑΗθπ;

R¹¹ означава флуор или хлор;

R¹⁷ означава водород или частичната формула R¹⁷ - С(О) - , в която R¹⁷ означава водороден атом или въглеводороден остатък с до 8 въглеродни атоми.

Съединенията, за които не се претендира, са описани в WO 98/07740. Вариант на изобретението предвижда страничната верига R⁷ да няма посочените в РСТ/ЕР/04517 за SK значения.

·· ····

R⁷ може да има посочените в ЕР 138 504 В1 за 7а-страничната верига на стероида значения.

7а-заместените-естратриени от изобретението имат за R³ предимно водороден атом. Хидроксигрупата може обаче също да е заместена с правоверижен или с разклонена верига, наситен или ненаситен въглеводороден остатък с до. 8 въглеродни атоми като например метил-, етил-, пропил-, изопропил-, бутил-, изобутил-, трет.бутил, пентил-, изопентил, неопентил-, хептил-, хексил- или октилов остатък или с ацилов остатък R³ - С(О) -, в която R³ означава водороден атом или въглеводороден остатък с до 8 въглеродни атоми или фенилов остатък.

За заместителя R¹¹ се предпочита флуорен атом.

За заместителя R¹⁷ може да стои водороден атом или остатък с частичната формула R¹⁷ - С(О) -, в която R¹⁷ означава водороден атом или въглеводороден остатък с до 8 въглеродни атоми. За заместителя R¹⁷ се предпочита водороден атом. Въглеводородният остатък може примерно да има значението метил-, етил-, пропил-, изопропил-, бутил-, изобутил-, трет.-бутил, пентил-, изопентил, неопентил-, хептил-, хексилили октилов остатък.

При съединенията от изобретението с общата формула I А означава директна връзка, фенилен или бензилиден, при което в последния случай метиленовата група е свързана към 7-въглеродния атом на стероидната структура.

Като арилов остатък се има предвид фенилов или 1- или 2нафтилов остатък като се предпочита фенилов остатък. Когато изрично не е казано, в арила винаги се включва и хетероарилов остатък. Примери на хетероарилови остатъци са 2-, 3- или 4-пиридинил, 2- или 3фурил, 2- или 3-тиенил, 2- или 3-пиролил, 2-, 4- или 5-имидазолил, пиразинил, 2-, 4- или 5-пиримидинил или ^3- или 4-пиридазинил.

·· ···· • : $· • · • · · ···· ·· Аралкиловите групи в R²⁰ и R³¹ ·· могат да съдържат в пръстена до

С-атоми, предимно 6 до 10 С-атоми и в алкиловата верига 1 до 8, с предпочитание 1 до 4 С-атоми. Като аралкилови остатъци се имат предвид примерно бензил, фенилетил, фенилпропил, нафтилметил, наф тил етил.

Като хетероарилалкилови групи се имат предвид примерно фурилметил, тиенилетил, пиридилпропил.

Аралкиловият остатък, съответно хетероарилалкиловия остатък

могат да са заместени.

Когато R²⁰ и R²¹ заедно с азотния атом към който са свързани образуват наситен или ненаситен хетероцикъл с 5 или 6 члена във веригата, който евентуално съдържа още един или два хетероатоми подбрани между азот, кислород или сяра се има предвид предимно пиролидинов, пиперидинов, морфолинов или пиперазинов пръстен.

Като заместители при арил, хетероарил, аралкил или хетероарилалкила се имат предвид примерно трифлуорометил, пентафлуороетил, трифлуорометилтио, метокси, етокси, нитро, циано, халоген (флуор, хлор, бром йод), хидрокси, амино, моно(С^алкил)- или ди(С^алкил)амино, при което двете алкилови групи могат да бъдат еднакви или различни, ди(аралкил)амино, при което двете аралкилови групи могат да се еднакви или различни (аралкил виж по-горе при R и R ) или 1-метоксиацетиламино остатък.

Сярният атом в страничната верига може да е прост серен мост (сулфид), да е като сулфон или сулфоксид.

За страничната верига R⁷ може съгласно изобретението да бъдат примерно следните групи (А означава директна връзка):

остатък с формулата -(CH₂)_S-Z-R²⁰, в която s означава цяло число от 3 до 8;

Z означава -NR²¹ и R²¹ означава С.^залкилова група, в която • · рл

R означава водороден атом,

С_Ь9алкилова група или една от групите

-(CH2)_m-C_nF 2п+ъ ^{в която} ΠΊ и η независимо един от друг ознаячават цяло число от 1 до 8;

-(CH2)o-CH=CF-CpF_2p+1, в която о представлява 1, 2 или 3 и р е цяло число от 2 до 7;

-(СН^-СЦСН^-арил, в която m има^; посоченото по-горе значение, q представлява 0,1,2 или 3 и арил е евентуално еднократно или двукратно заместен фенил, 1- или 2-нафтил- или хетероарил;

-(CH2)m-O-(CH2)r- C_nF2n₊i, в която тип имат посочените по-горе значения, г означава цяло число от 1 до 5, остатък с формулата -(CH^s-Z-R²⁰, в която s означава цяло число от 3 до 8;

Z означава -NR²¹ и R²¹ означава С^залкилова група, в която R²⁰h R²' заедно с азотния атом към който са свързани образуват наситен или ненаситен хетероцикъл с 5 или 6 члена, който евентуално съдържа още един или два хетероатоми подбрани между азот, кислород или сяра и може евентуално да е заместен, остатък с формулата -(CH₂)_S-Z-R²⁰, в която s означава цяло число от 3 до 8;

Z означава -SO_X- и х означава 0, 1 или 2, при което R означава (СН^-СЦСН^- C_nF_2n+1, в която тип имат посочените по-горе значения, г означава цяло число от 1 до 5.

Като специфични странични вериги трябва да се споменат: -(CH₂)₅N(CH3)(CH₂)₃C₂F₅

-(CH^CHaXCH-jbC/s • ·

-(СН^МСНзИСНг)^ -(СНЖЩСНзКСН^вС/б -(CH₂)₆N(CH₃)(CH₂)₆C₂F₅ -(CH₂)₆N(CH₃)(CH₂)₇C₂F5 -(CHJeNiCHaKCHJeCijFj -(СНгЬЬЦСНзИСНгЬСЛ -(СН^бЩСНдХСН^зСбР 1з -(CH₂)₅N(CH₃)(CH₂)3C₈F₁₇ -(CH₂)₅N(CH₃)(CH₂)₆C₄F₉ -(СН^бЩСНзХСН^бСбР^з “(GH^sNCCHsXCH^eCgF ₁₇ -(СНгШСНз^ -(СН^СНзИСН^Н -(CH₂)₅N(CH3)CH₂CH = CF-C₂F₅ -(CH₂)₅N(CH₃)CH₂CH = CF-C₃F₇ -(CH₂)₅N(CH₃)CH₂CH=CF-C₅F₁₁ -(СН2)₅М(СН₃)СН₂СН = СР-С₇Р₁₅ -(CH^S-I-пиролидинил -(СН₂)₅М(СН₃)(СН₂)₃0фенил -(СН^ЩСНзКСН^зОбензил -(CH₂)₅N(CH₃)(CH₂)3O(CH₂)3C₂F₅ -(CH^CF^C^ ₅ -(CH₂)gSO(CH₂)₃C₂F 5 -(CH₂)₉SO₂(CH₂)₃C₂F₅ -(CH^sNCCH^CCH^aCHCCHa), -(СН2)₅М(СНз)(СН₂)₃-пиридил -(СН₂)₅М(СН₃)(СН₂)₃-фенил -(СН2)₅М(СНз)(СН₂)₂-р-толуил -(СН2)₅М(СНз)(СН₂)₂-р-етоксифенил -(СН₂)₅М(СНз)(СН₂)з-р-толуил • · ·· с киселина соли са каквито са познати на • · · • · · · ·· ··· · · ·

-(ΟΗ2)₅Ν(ΟΗ3)(ΟΗ2)3·ρ-Χ/1»Ροφ·θΗΜ/ΐ·’

-(СНгШСНзХСНгЬ-О-СНг-фенил -(СН^б^СНзХСНгЬ-Оф-Вг-фенил -(СНгЖСНзХСН^г-О-р-СРз-фенил

Конкретни съединения с обща формула I са описани в примерите. Изобретението се отнася освен до тези съединения с обща формула I, когато в R⁷ се съдържа азотен атом, също така и до тяхните физиологично поносими присъединителни соли с органични и неорганични киселини, до фармацевтични препарати, съдържащи съединенията с обща формула I включително тяхните присъединителни соли, както и използването им за получаването на лекарствени средства.

За образуването на присъединителни подходящи неорганични и органични киселини, специалиста за образуване на физиологични поносими соли. Като присъединителни с киселини соли трябва да се споменат по-специално хидрохлориди, хидробромиди, ацетати, цитрати, оксалати, тартарати и метансулфонати.

Съединението с обща формула I имат силно антиестрогенно действие.

Една част от съединенията от изобретението са чисти антиестрогени, друга част са така наречени парциално антагонисти, т.е. антиестрогени с естрогенно парциално действие както тамоксифен или ралоксифен. За разлика от тамоксифен при парциалните антагонисти с обща формула I тяхното агонистично естрогенно действие е тъканно селективно. По-специално агонистичното действие настъпва при костите, в системата на сърдечното кръвообращение и в централната нервна система (ZNS). Особено при утеруса не настъпва или настъпва само слабо агонистично действие.

·<' ·· 99·· 99 99 ·· 99 ·· 1(+ ··♦ · · · · • Щ · 9 ··· · · · · • ··· ·· ··· ·· · • ·· ···· ···· ···· ·· 99 99 99 9·

Има вече описани множество съединения с антиестрогенни свойства, т.е. вещества с инхибиращо действие по отношение на естрогени.

Най-близко структурно до настоящите съединения с обща формула I са стероидните производни от ЕР 0 138 504 В1. 7а-[9(4,4,5,5,5-пентафлуорпентилсулфинил)-н-нонил]-естра-1,3,5(10)-триен3,17р-диол (ЕР-А- 0 138 504, стр. 58, предпоследното съединение) се намира понастоящем в клинично изпитание при хормонзависещи тумори (рак на гърдата) и понастоящем представлява най-доброто известно съединение, т.е. това с най-силно антиестрогенно действие от тези стероидни производни.

фармацевтични състави, които съдържат сексуалстероидни инхибитори и които имат стероиден основен скелет, който съдържа една 7а-странична верига при едновременно присъствие на най-малко един допълнителне заместител в позиция 14, 15 или 16, са предпмет на ЕР-А0 367 576.

В WO 93/10741 са дадени множество различни съединения между другото и такива със стероидален произход както и такива с 2фенилиндол основен скелет - които действат като антиестрогени и/или потискат естрогенната биосинтеза.

Други стероидални антиестрогени, които притежават 11 βфенилова група, са описани в EP-AS 0 384 842 и 0 629 635.

При съединенията от изобретението се касае до антиестрогени с често по силна антиестрогенна активност от вече споменатия 7а-[9(4,4,5,5,5-пентафлуорпентилсулфинил)-н-нонил]-естра-1,3,5(10)-триен3,17р-диол и/или от съединения, които се различават от 7а-[9-(4,4,5,5,5пентафлуорпентилсулфинил)-н-нонил]-естра-1,3,5(10)-триен-3,17р-диол по тяхното естрогенно парциално действие.

Съединенията с обща формула I от настоящето изобретение се отличават в сравнение с вече известните стероидни производни от ЕРА- 0 138 504 и ЕР-А- 0 367 576 с допълнителния си 11 β флуорен атом. Тази структурна модификация е от решаващо значение за интересните свойства на съединенията от изобретението.

Антиестрогенното действие на съединенията от изобретението бе определено в трансактивиращи изпитания [Demirpence Е., Duchesne М.J., Badia Е., Gagne D. und Pons М.: MVLN Cells: A BioluminescentMCF-7/ Derived Cell Line to study the Modulation of Estrogenic Activity; Steroid.

φ Molec. Biol. Vol. 46, No. 3, 355 - 364 (1993) както и Berry M., Metzger D.

Chambon P.: Role of two activating domains of estrogen receptor in celltype and promoter-context dependent agonistic activity of anti-estrogen 4hydroxytamoxifen; The EMBO Journal Vol. 9, 2811 - 2818 (1990)].

MVLN-клетките са стабилно трансфицирани c репортергена VitTK-LUC. Определя се антиестрогенното действие в присъствие на 0.1 нМ естрадиол.

1С₅₀-стойностите на новите съединения са в областта на наномолните количества. В MVLN-клетъчната линия за съединенията от примери 3 и 8 се получават следните 1С_5о-стойности (изпитанието се а провежда съгласно гореспоменатите литературни източници):

	1С50[нМ]	1С50[нМ]
съединение	MVLN	He La
пример 3	6.3	0=2
пример 8	37	8

Изпитанието за растеж на матката при инфантилни плъхове, р.о.

(тест за антиестрогенно действие in vivo) също потвърждава антиестрогенната активност на съединенията от изобретението.

Изпитанието се провежда както е описано по-долу:

ί • · · ♦ · ♦ • · • ·

Тест за растеж на матка при инфантилни плъхове (антиестрогенно действие)

Принцип на метода

При гризачи матката реагира при прилагане на естрогени чрез увеличаване на теглото (както пролиферация така и задържане на вода). Този растеж може да се инхибира чрез едновременно даване на антиестрогенно действащи съединения в зависимост от дозата.

Провеждане на опита / Животни:

Използват се инфантилни женски плъхове с тегло при започването на опита 35 - 35 г, за доза по 5 - 6 животни.

формулировки и приложение на веществата:

За приложение през устата (р.о.) веществата се разтварят в 1 част етанол (Е) и се добавя 9 части фъстъчено масло (ЕО).

Провеждане на опита

Току що отделени от майките млади плъхове се поставят един ден преди третирането в кафези за привикване и им се дава веднага храна. Третирането следва дневно еднократно в продължение на три дни като им се дава 0.5 мкг естрадиолбензоат (ЕВ). ЕВ се поставя винаги подкожно (s.c.) докато изпитваното съединение се дава през устата (р.о.). 24 часа след последното даване животните се претеглят, убиват се и се отделят матките. На препарираните матки се определят влажните тегла (без съдържанието).

Контроли отрицателна контрола: носител (Е/ЕО)р 0.2 мл/на живтно/дневно положителна контрола: 0.5 мкг ЕВ/-0.1 мл/на животно/дневно Оценка

От относителните тегла на органите (мг/100 г телесно тегло) за всека група се изчислюват средните..; стойности със стандартното отклонение (X+SD), както и значимостта на разликите по отношение на контролната група (ЕВ) в Dunnett-Test (р<0.05). Изчисляване на ···· · · ·· · · инхибирането (в %) по отношение на ЕВ-контролата се извършва в една програма. Относителните активности на изпитваните вещества се дават чрез съвариантен и регресивен анализ.

Антиутеротропично действие при плъх

съединение от пример	антиутеротропично действие при 0.3 мг (% инхибиране)
3	68
8	0

Като чисти антиестрогени в смисъла на настоящето изобретение трябва да се имат предвид тези съединения с формула I, който в следващия in vitro тест за естрогено действие не показват или в найдобрия случай показват само много малко агонистично действие, т.е. агонистично действие до около 20 % от действието на естрадиол.

Естгогенно парциално действие

Прехода между чисти антиестрогени и парциални агонисти, на тьканноселекгивните естрогени, е плавен.

Съединения, които показват минимална агонистична активност, могат също да се използват за по-долу изброените за чистите антиестрогени индикации.

Естрогенното парциално действие на съединенията от изобретението се определя чрез трансактивиращи изпитания. HeLa клетки се трансфицират с хуманен естрогенренрецепторен експресионен вектор (HEGO) и с репортерен ген rPR-TK-CAT. Този репортерен ген получава „Estrogen Resonsive Element на заяк прогестеронрецепторен ген (+698/+/729-регион) преди ТК-САТ ген (Savouret J. F., Bailly A., Misrahi M., Rauch C., Redeuilh G., Chauchereau A., Milgrom E., Characterization of the hormone responsive element involved • ·· · • ·· • ·· • ·· • ·· • ·· · • · · · · · • : и* • · • · · · · · in the regulation of progesterone receptor gene. EMBO J. 10, 1875 - 1883 (1991).

Определя се силата на естрогенната активност при концентрация мкМ.

съединение от

Естрогенна парциална активност пример активиране на rPR-ТК-промотора [%естрадиол]* -25 * отрицателна стойност означава потискане на активността на репортерния ген под стойностите на контролите

Съединенията от изобретението, особено ако са чисти антиестрогени, са подходящи за лечение на естроген-зависещи заболявания като например Mammacarcinom (second-line лечение на тамоксифен-резистентен карцином на гърдата; за допълнително лечение на карцином на гърдата вместо тамоксифен), карцином на ендометриума, простатен карцином, простатна хиперплазия, ановулаторен инфертилитет и меланома.

Чистите антиестрогени с обща формула I могат освен това да се използват като съставки в описаните в ЕР 346 014 В1 продукти, които съдържат един естроген и едни чист антиестроген и то при едновременно, последователно или разделно приложение за селективна естрогенна терапия при жени в пери- или постменопауза. Съединенията с обща формула I, особено когато се отнася до чисти антиестрогени, могат да се използват съвместно с антигестагени ·· ···· · · ·· • · 1 с· ······· • 1·' · ···· · ··· • · · · · · · · · · ·· • ·· · ♦ · · · · ·· ···· · · ·· ·· ·· ·· (компетивни прогестеронови антагонисти) за лечение на хормонзависещи тумори (ЕР 310 542 А).

Други указания за използване на съединенията с обща формула I са косопад при мъже, дифузна алопеция, чрез химиотерапия предизвикана алопеция както и хирсуитизъм (Hye-Sun und Robert С. Smart, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 93 (1996) 12525 - 12530).

Освен това съединенията c обща формула I могат да се използват за получаването на лекарствени средства за лечение на ендометриоза / и на ендометриални карциноми.

©Също така-съединенията с обща формула I могат да се приложат за получаване на фармацевтични състави за фертелитетен контрол при мъже и жени (мъжки фертелитетен контрол: DE-A 195 10 862.0).

Съединенията с обща формула I с тъканноселективно естрогенно парциално действие могат на първо място да намерят приложение за профилактика и лечение на остеопороза и за получаването на препарати за заместващо лечение при пре-, пери- и постменопауза (HRT = Hormone Replacement Therapy; хормонзаместваща терапия) (Black, J. J., Sato, M., Rowley, E. R., Magee, D. E., Bekele, A., Williams, D.

C., Cullinan, G. J., Bendele, R., Kauffman, R. F., Bensch, W. R„ Frolik, C. A., • Termine, J. D. and Bryant, H. U.: Raloxifene [LY 139481 HCI] prevents bone loss and reduces serum cholesterol without causing uterine hypertrophy in ovariectomized rats; J. Clin. Invest. 93: 63 - 69, 1994).

Изобретението се отнася също така и до фармацевтични препарати, които съдържат най-малко едно съединение с обща формула I (или тяхни физиологично поносими присъединителни с органични или неорганични киселини соли) и използването на тези съединения за получаването на лекарствени средства, по-специално за лечение на зависещи от естроген заболявания и тумори и на лекарства за хормонзаместваща терапия (HRT).

• · 12? · · · • · · · · · • · · · · · ···· ·· ·· · ·

Съединенията от изобретението и тяхните присъединителни с киселина соли са подходящи за получаването на фармацевтични състави и формулировки, фармацевтичните състави, съответно лекарствени средства съдържат като активно вещество едно или повече от съединенията от изобретението или тяхни присъединителни с киселина соли, евентуално в смес с други фармакологично, съответно фармацевтично активни вещества. Получаването на лекарствените средства става по известни начини, при което могат да се използват / известните и обичайни фармацевтични помощни вещества както и други обичайни носители и разредители.

^w Като такива носители и спомагателни вещества се имат предвид примерно описаните и препоръчани в следните литературни източници като спомагателни вещества за фармацията, козметиката и сродни области: Ullmanns Encyklopaedie der technischen Chemie, Band 4 (1953)q Seite 1 bis 39; Journal of Pharmaceutical Sciences, Band 52 (1963), Seite 918 u.ff.; H. v. Czetsch-Lindenwald, Hilfsstoffe fuer Pharmazie und angrenzende Gebiete; Pharm. Ind. Heft 2, 1961, Seite 72 u. ff.; Dr. Η. P. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe fuer Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete; Cantor KG, Aulendorf in Wuerttemberg 1971.

Съединенията могат да се прилагат орално, парентерално, примерно интраперитонеално, мускулно, подкожно или в кожата. Съединенията могат също така да се имплантират в тъканта. Прилаганото количество от съединенията варира в широки граници. В зависимост от лекуваното състояние и начина на приложение може прилаганото количество да възлиза на 0.1 - 25 мг/кг телесно тегло, предимно 0.5 - 5 мг/кг телесно тегло дневно. При хората това отговаря на дневна доза от 5 до 1250 мг. Предпочитаната дневна доза при хора е 50 до 200 мг. Това особено важи при туморната терапия.

За орално приложение се имат предвид капсули, таблетки, дражета и т.н. Дозиращите единици освен активното вещество могат да • ··· · · ··· ·· · • ·· · · · · · · · · ···· ·· ·· ·· ·· ·· съдържат още фармацевтично поносим носител като например нишесте, захар, сорбит, желатина, смазващо вещество, силициева киселина, талк и т.н. Отделните дозиращи единици за орално приложение могат да съдържат примерно 5 до 500 мг от активното вещество.

За по-добра биодостъпност на активното вещество, могат съединенията се се формулират като циклодекстринови клатрати. За целта съединенията се превръщат с α-, β- или γ-циклодекстрин или тяхни производни (РСТ/ЕР95/02656).

i / За парентерално приложение активните вещества могат да се ф разтворят или суспендират във физиологично поносим разредител. Като разредители често се използват масла с или без добавка на разтворител, повъхрностноактивно вещество, на суспендатор или емулгатор. Примери на използвани масла са маслинено, фъстъчено, памучно, соево, рициново и сусамово.

Съединенията с обща формула I могат да се формулират и като разтвор, който е предназначен за орално приложение, и който заедно с активното съединение с обща формула I съдържа

а) фармацевтично поносимо масло и/или

б) фармацевтично поносимо липофилно повърхностноактивно вещество и/или

в) фармацевтично поносимо хидрофилно повърхностноактивно вещество и/или

г) фармацевтично поносим смесим с водата разтворител.

За целта виж WO 97/21440.

Съединенията могат също така да се прилагат като депоинжекция или препарат за имплантиране, които са така формулирани, че се постигна удължено освобождаване на активното вещество.

Имплантатите могат като инертни вещества да съдържат биологично разграждащи се полимери -или синтетични силикони като • · например силиконов каучук. Активните вещества могат също да се включат примерно в лепенка за прилагане върху кожата.

За получаването на заредени с активните вещества с обща формула I интравагинални- (например вагинални пръстени) или интраутеринни системи (например песари, спирали) са подходящи различни полимери като например силиконови полимери, етиленвинилацетат, полиетилен или полипропилен.

Съединенията от изобретението могат да се получат както е / описано по-долу. Следващите примери служат за по-пълно илюстриране на изобретението. По аналогични -методи, при ^w използването на аналогични реактиви на описаните в примерите могат да се получат и други съединения с формула I.

Като методи за изграждане на страничната верига R⁷ в съединенията от изобретението са подходящи по-специално и описаните в ЕР 0 138 504 В1 методи на въвеждане и изграждане на странична верига, при което обаче като изходно съединение вместо Δ⁶ нортестостерон, чиято 17-хидрокси функция е ацилирана, се използва 11 β-флуорното съединение 11 β-флуоро- Δ⁶ -андростендион. Редукцията на 17-кетогрупата се извършва тогава в по-късен етап.

gfe Съединенията с обща формула I, в които R³¹ е група с формула C(O)R , чрез цялостна редукция на кетогрупата на амида на въглената киселина с литиево алуминиев хидрид или подобни редукционни средства, по известни на специалистите начини, се превръщат в съединения в които R е -СН₂- R

Тиомост в страничната верига може са натриев перйодат да се оксидира до сулфоксид (пример 24 п)); с перкиселина като оксидиращо средство, например м-хлоропербензоена киселина, от сулфидите се получават сулфони.

Осапунването на естерните групи, както и естерифицирането и етерифицирането на свободни хидроксилни групи се извършва съгласно познати методи от органичната химия. При съобразяване с различната реактивоспособност на естерифицираните и свободни 3- и 17хидроксигрупи 3,17-диестерите могат селективно да се разцепят в 3-та позиция и З-хидрокси-17-ацилокси-съединението може целево да се функционализира по-нататък в 3-та позиция. Възможно е също така 3,17дихидроксисъединението селективно да се естерифицира или етерифицира само в 3-та позиция и след това целево в 17-та позиция да се въведеразличен от намиращия се в 3-та позиция остатък.

Присъединителните с киселини соли на съединенията с обща формула I също се получават по известни методи от съединенията с обща формула I.

Следващите примери служат за по-пълно илюстриране на изобретението:

Примери за изпълнение на изобретението

Пример 1 р-флуоро-7а-{5-[метил-(8,8,9,9,9-пентафлуоро-нонил)амино]пентил}-естра-1,3,5(10)-триен-3,17р-диол

a) 11 р-флуоро-естр-4-ен-3,17-дион

Към 5.0 г 11а-хидрокси-естр-4-ен-3,17-дион в 100 мл толуен и 7.3 мл 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундек-7-ен се накапват при 0° С 4.6 мл флуорид на перфлуоробутан-1-сулфоновата киселина. След 30 минути разтворът се разрежда с етилацетат, промива се с наситен разтвор на натриев хлорид, суши се и се концентрира под вакуум. След хроматографиране на суровия продукт върху силикагел с градиент хексан-етилацетат се получават 3.8 г 11р-флуоро-естр-4-ен-3,17-дион с т.т. 173 - 174° С.

b) 11р-флуоро-3-метокси-естра-3,5-диен-17-он

9999

9999 99

9 9 9 9 9 9 9 99 ,· iq ,: : ···..: :::

• ·· · 9 9 9 9 9 99

9999 99 99 99 99 9 9

7.8 г 11р-флуоро-естр-4-ен-3,17-дион в 40 мл 2,2-диметоксипропан и 780 мг пиридиниев-толуен-4-сулфонат се бъркат 5 часа при 80° С. След това се прибавят 1.5 мл триетиламин, разрежда се с етилацетат и се промива с наситен разтвор на натриев хлорид. След изкристализиране от метанол се получават 5.3 г 11р-флуоро-3-метокси-естра-3,5-диен-17он с т.т. 173° С.

c) 11р-флуоро-естра-4,6-диен-3,17-дион

Към 5.0 г 11Р-флуоро-3-метокси-естра-3,5-диен-17-он в 50 мл диметилформамид се прибавя последователно при 0° С 5 мл 10 % разтвор на натриев ацетат и на порции 2.5 г 1,3-дибромо.5,5диметилхидантоин. След 30 минути се прибавят 2.3 г натриев сулфит и след това 2.5 г литиев бромид и 2.0 г литиев карбонат и се бърка 2 ч при 100° С. Реакционната смес при бъркане се излива в ледена вода. Утаеното вещество се отфилтрува, разтваря се в етилацетат, промива се с вода, суши се и се концентрира във вакуум. След прекристализиране от етилацетат се получават З.б г 11р-флуоро-естра-4,6-диен-3,17-дион с т.т. 198° С.

d) 11р-флуоро-7а-(5-трет.-бутил-диметилсилилоксипентил)-естр-

4-ен-3,17-дион

7.9 г магнезий в 40 мл тетрахидрофуран под азот се превръщат с разтвор на 95.3 г 1-бромо-5-трет.-бутил-диметилсилилоксипентан [Tetrahedron Letters 1982, 4147 - 4150] в 260 мл тетрахидрофуран в Гринярдов реактив. При -30° С се прибавя първоначално 32 г меден(1)йодид и след това на капки 29 г 11р-флуоро-естра-4,6-диен-3,17-дион в 290 мл тетрахидрофуран. След приключване на реакцията се прибавя 20.4 мл етилацетат и при бъркане реакционната смес се излива в ледена вода. Утаеният продукт се отфилтрува, разтваря се в етилацетат, промива се с вода до неутрално и се суши. След хроматографиране на суровия продукт върху силикагел с градиент хексан-етилацетат се • ·· ···· ···· ···· «е ·· ·· ·· ·· получават 23.9 г 11р-флуоро-7а-(5-трет.-бутилдиметилсилилоксипентил)-естр-4-ен-3,17-дион под формата на пяна.

e) 11р-флуоро-7а-(5-хидроксипентил)-естр-4-ен-3,17-дион

Разтвор на 23.1 г 11р-флуоро-7а-(5-трет.-бутилдиметилсилилоксипентил)-естр-4-ен-3,17-дион в 115 мл тетрахидрофуран и 64 мл вода се бъркат с 128 мл етилацетат 2.5 часа при 50° С. Реакционната смес се концентрира под вакуум, разтваря се в етилацетат, промива се с вода и се суши. Получават се 20.4 г 11βфлуоро-7а-(5-хидроксипентил)-естр-4-ен-3,17-дион като пяна.

f) 7а-(5-бромопентил)-1^-флуор-естр-4-ен-3,17-дион

Към разтвор на 33 г 1^-флуоро-7а-(5-хидроксипентил)-естр-4-ен3,17-дион в 330 мл дихлорометан при -5° С се прибавят 28.9 г трифенилфосфин и 36.7 г тетрабромометан и се бърка 0.5 часа. След това се прибавя дихлорометан и се промива с вода, с наситен разтвор на натриев хидрогенкарбонат и натриев хлорид. Органичната фаза се суши над натриев сулфат, концентрира се под вакуум и суровия продукт се хроматографира върху силикагел с градиент хексан-етилацетат. Получават се 28.5 г 7а-(5-бромопентил)-11 β-φлyop-ecτp-4-eн-3₎17-диoн с ф т.т. 75 - 76° С.

д) 7а-(5-бромопентил)-11 β-φлyop-3-xидpoκcи-ecτpa-1,3,5(10)триен-17-он

Към 27.8 г 7а-(5-бромопентил)-1^-флуор-естр-4-ен-3,17-дион в 190 мл ацетонитрил се прибавя при 80° С 17.0 г меден(П) бромид. След 8 часа реакционната смес се бърка във вода, екстрахира се 3 пъти с етилацетат, 2 пъти с амониев хлорид, промива се с наситен разтвор на натриев хидрогенкарбонат и натриев хлорид, суши се и се концентрира под вакуум. След хроматографиране на суровия продукт върху силикагел с градиент хексан-етилацетат се получават 20.4 г 7а-(522 бромопентил)-11 р-флуор-3-хидрокси-естра-1,3,5(10)-триен-17-он като безцветни кристали с т.т. 178° С.

h) 7а-(5-бромопентил)-1^-флуор-естра-1,3,5(10)-триен-3,17р-диол

Към разтвор на 16.2 г 7а-(5-бромопентил)-11 β-флуор-З-хидроксиестра-1,3,5(10)-триен-17-он в 162 мл тетрахидрофуран както и 90 мл етанол и 36 мл вода при 0° С се прибавят 4.7 г натриев борохидрид на порции и се бърка 2 часа при 0°С. Излива се върху вода, екстрахира се 4 пъти с етилацетат, промива се с вода и разтвор на натриев хлорид, суши се над натриев сулфат и се концентрира под вакуум. Получават се 17.1 г суров продукт. След хроматографиране на суровия продукт върху силикагел с градиент хексан-етилацетат се получават 15.6 г чист 7а-(5бромопентил)-113-флуор-естра-1,3,5(10)-триен-3,17р-диол.

i) Ιΐβ-флуор- 7а-[5-(метил-амино)-пентил]естра-1,3,5(10)-триен-

3,17р-диол

Разтвор на 2 г 7а-(5-бромопентил)-11р-флуор-естра-1,3,5(10)триен-3,17р-диол в 20 мл диметилформамид се бърка 3.5 часа при 80° С с 8 мл 40 % воден разтвор на метиламин. Излива се във вода, екстрахира се три пъти с етилацетат, промива се с вода и разтвор на натриев хлорид, суши се над натриев сулфат и се концентрира под вакуум. Получават се 1.77 г Ιΐβ-флуор- 7а-[5-(метил-амино)пентил]естра-1,3,5(10)-триен-3,17р-диол.

j) 11р-флуоро-7а-{5-[метил-(8,8,9,9,9-пентафлуоро-нонил)амино]пентил}-естра-1,3,5(10)-триен-3,^-диол

Разтвор на 1.77 г 11 β-флуор- 7а-[5-(метил-амино)-пентил]естра1,3,5(10)-триен-3,17β-Αποπ в 18 мл диметилформамид се бърка 1 час при

80° С температура на банята с 1.4 г 8,8,9,9,9-пентафлуоро-нонилтозилат.

Излива се във вода, екстрахира се три пъти с етилацетат, промива се с вода и разтвор на натриев хлорид, суши се над натриев сулфат и се

MMtt

23* концентрира под вакуум. Хроматографира се върху силикагел дихлорометан/метанол. Получава се 11 р-флуоро-7а-{5-[метил-(8,8,9,9,9пентафлуоро-нонил)-амино]пентил}-естра-1,3,5(10)-триен-3,17р-диол под формата с кристали с т.т. 110° С.

Получаване на изходните съединения:

8,8,9,9,9-пентафлуоро-нонилтозилат

a) 4-бензилокси-буган-1-ол г натриев хидрид (60 %-ен) се прибавя на порции при стайна температура към 900 мл абе. диметилформамид. Към охладената до -20° С суспензия се накапват 88.6 мл 1,4-бутандиол в 450 мл абсолютен диметилформамид така че вътрешната температура да не надвишава -15° С. След като приключи прибавянето се накапва разтвор на 121 мл бензилбромид в 870 мл абсолютен диметилформамид и след това реакционната смес се бърка 30 млинути при стайна температура. Реакцията се приключва чрез внимателно прибавяне на 315 мл вода. След това реакционната смес се излива в 1.5 л вода при бъркане и се екстрахира 3 пъти с по 1 л етер. Етерните фази се концентрират, промиват се с вода, сушат се над магнезиев сулфат и се концентрират под вакуум. След хроматографиране върху силикагел с хексанетилацетат градиент се получават 105 г 4-бензилокси-бутан-1-ол като масло.

b) 4-бензилокси-1-бром-бутан

Към охладения до -15° С разтвор на 105 г 4-бензилокси-бутан-1ол и 191 г трифенилфосфин в 1 л метиленхлорид на порции се прибавят 239 г тетрабромометан и след приключване на прибавянето се бърка 1 час при 0° С. След концентриране на реакционната смес под вакуум тя се пречиства чрез хроматографиране върху силикагел с хексанетилацетат градиент. Получават се 133 г 4-бензилокси-1-бром-бутан като масло.

c) 1 -бензилокси-8,8,9,9,9-пентафлуоро-нонан

Към суспензия от 2.23 г магнезиеви стружки в 58 мл абсолютен тетрахидрофуран се прибавя първоначално при стайна температура 10 %-ен разтвор на 20 г 4-бензилокси-1-бром-бутан в 20 мл абсолютен тетрахидрофуран. След започване на реакцията, което може да се постигне чрез прибавяне на йод, остатъчния разтвор се накапва така, че вътрешната температура да се поддържа на 40° С. След като приключи прибавянето се бърка още 1 час при стайна температура, излишния магнезий се отдекантирва и разтвора се прехвърля в делителна фуния. Този разтвор заедно с разтвор на 21 г 1,1,1,2,2-пентафлуоро-5-йодпентан в 97 мл абе. тетрахидрофуран се накапва към разтвор на 555 мг меден(П)хлорид и 350 мг литиев хлорид в 58 мл абе. тетрахидрофуран при 0° С. Бърка се 1 ч при стайна температура, след това разтвора се излива в наситен разтвор на амониев хлорид, екстрахира се 3 пъти с етер, органичната фаза се суши над магнезиев сулфат и се концентрира под вакуум. Препаративна колонна хроматография върху силикагел с градиент хексан-етилацетат дава 22 г практически чисто масло от 1бензилокси-8,8,9,9,9-пентафлуоро-нонан.

d) 8,8,9,9,9-пентафлуоро-нонан-1 -ол г 1- бензилокси-8,8,9,9,9-пентафлуоро-нонан се разтварят в 700 мл абе. метиленхлорид, прибавят се 18.4 мл Ν,Ν-диметиланилин при 0°С и се бърка 5 мин. След това на порции се прибавят 26.4 г алуминиев хлорид и реакционната смес се загрява за 45 мин на 50° С. Оставя се да се охлади до стайна температура и се разбърква в 2 N солна киселина, екстрахира се 3 пъти с метиленхлорид, суши се над магнезиев сулфат и се концентрира под вакуум. Суровият продукт се хроматографира върху силикагел с градиент хексан-етилацетат. Получава се 8.6 г 8,8,9,9,9пентафлуоро-нонан-1-ол като масло.

e) 8,8,9,9,9-пентафлуоро-нонилтозилат

8,8,9,9,9-пентафлуоро-нонан-1-ол 3.0 г се разтваря в 26 мл абе. пиридин и при 0° С и се прибавят 3.1 г р-толуенсулфонилхлорид и при • · • · тази температура се бърка 1.5 часа. След това реакционната смес се излива във вода, екстрахира се 3 пъти с етер, суши се над магнезиев сулфат и се концентрира под вакуум. Препаративна колонна хроматография върху силикагел с градиент хексан-етилацетат дава 4,1 г

8,8,9,9,9-пентафлуоро-нонилтозилат като бистро масло.

9,9,10,10,10-пентафлуоро-децилтозилат

а) 31.5 г натриев хидрид (60 %-ен) се прибавя на порции при стайна температура към 900 мл абе. диметилформамид. Към охладената до -20° С суспензия се накапват 104.8 мл 1,5-пентандиол в 450 мл абе. диметилформамид така, че вътрешната температура да не надвишава -15° С. След като приключи прибавянето се накапва разтвор на 121 мл бензилбромид в 870 мл абсолютен диметилформамид и след това реакционната смес се бърка 30 млинути при стайна температура. Реакцията се приключва чрез внимателно прибавяне на 315 мл вода. След това реакционната смес се излива в 1.5 л вода при бъркане и се екстрахира 3 пъти с по 1 л етер. Етерните фази се концентрират, промиват се с вода, сушат се над магнезиев сулфат и се концентрират под вакуум. След хроматографиране върху силикагел с хексанетилацетат градиент се получават 85 г 4-бензилокси-пентан-1-ол като масло.

Ь) 5-бензилокси-1-бром-пентан

Към охладения до -15°С разтвор на 85 г 4-бензилокси- пентан-1ол и 143 г трифенилфосфин в 720 мл метиленхлорид на порции се прибавят 179 г тетрабромометан и след приключване на прибавянето се бърка 3 часа при 0° С. След концентриране на реакционната смес под вакуум се пречиства чрез хроматографиране върху силикагел с хексанетилацетат градиент. Получават се 71 г 5-бензилокси-1-бром-пентан като масло.

с) 1 -бензилокси-9,9,10,10,10-пентафлуоро-декан ·· · · ♦· ·· • : 2S :

Към суспензия от 2.23 г магнезиеви стружки в 58 мл абсолютен тетрахидрофуран се прибавя първоначално при стайна температура 10 %-ен разтвор на 21.1 г 4-бензилокси-1-бром-пентан в 20 мл абсолютен тетрахидрофуран. След започване на реакцията, което моге да се постигне чрез прибавяне на йод, остатъчния разтвор се накапва така, че вътрешната температура да се поддържа на 40° С. След като приключи прибавянето се бърка още 1 час при стайна температура, излишния

магнезий се отдекантирва и разтвора се прехвърля в делителна фуния. Този разтвор заедно с разтвор на 21 г 1,1,1,2,2-пентафлуоро-5-йодпентан в 97 мл абе. тетрахидрофуран се накапва към разтвор на 555 мг меден(П)хлорид и 350 мг литиев хлорид в 58 мл абе. тетрахидрофуран при 0° С. Бърка се 1 ч при стайна температура, след това разтвора се излива в наситен разтвор на амониев хлорид, екстрахира се 3 пъти с етер, органичната фаза се суши над магнезиев сулфат и се концентрира под вакуум. Получават се 26.8 г от суровия продукт, който без понататъшно пречистване се използва в следващия етап.

d) 9,9,10,10,10-пентафлуоро-декан-1 -ол г 1- бензилокси-9,9,10,10,10-пентафлуоро-декан се разтварят в 1000 мл абе. метиленхлорид, прибавят се 28.9 мл Ν,Ν-диметиланилин при 0° С и се бърка 5 мин. След това на порции се прибавят 41.1 г алуминиев хлорид и реакционната смес се загрява за 45 мин на 50° С. Оставя се да се охлади до стайна температура и се разбърква в 2 N солна киселина, екстрахира се 3 пъти с метиленхлорид, органичната фаза се промива с разтвор на натриев хлорид, суши се над магнезиев сулфат и се концентрира под вакуум. Суровият продукт се хроматографира върху силикагел с градиент хексан-етилацетат. Получава се 7.8 г 9,9,10,10,10-пентафлуоро-декан-1-ол като масло.

e) 9,9,10,10,10-пентафлуоро-децилтозилат

9,9,10,10,10-пентафлуоро-декан-1-ол 1.0 г се разтваря в 8 мл абе. пиридин и при 0° С и се прибавят 985 мг р-толуенсулфонилхлорид и при ·· ···· тази температура се бърка 2 часа. След това реакционната смес се излива във вода, екстрахира се 3 пъти с етер, суши се над магнезиев сулфат и се концентрира под вакуум. Препаративна колонна хроматография върху силикагел с градиент хексан-етилацетат дава 1.5 г

9,9,10,10,10-пентафлуоро-децилтозилат като масло.

М-метил-[3-(4,4,5,5,5-пентафлуор-пентилтио)-пропил]-амин

а) 3-йодопропил-4,4,5,5,5-пентафлуоро-пентилсулфид

Разтвор на 22.8 г З-хлоропропил-4,4,5,5,5-пентафлуоропентилсулфид в 500 мл етилметилкетон и 40 г натриев йодид се бърка 5 часа при 100° С температура на банята в атмосфера на азот. След това под вакуум се концентрира до сухо, прибавя се вода, екстрахира се 3 пъти с етилацетат, промива се до неутрално, суши се над натриев сулфат и се концентрира под вакуум. Получават се 30.6 г 3-йодопропил-

4,4,5,5,5-пентафлуоро-пентилсулфид.

Ь) М-метил-[3-(4,4,5,5,5-пентафлуоро-пентилтио)-пропил]-амин

Разтвор на 30.6 г З-йодопропил-4,4,5,5,5-пентафлуоропентилсулфид в 200 мл абе. тетрахидрофуран при -78° С температура на банята се кондензират с 45 г метиламин и се бърка 1.5 часа при стайна температура както и 4 часа при 60° С в реактор под налягане. За да се отвори реактора се оставя една нощ при стайна температура и след това се охлажда до -78° С. След това се оставя да се затопли до стайна температура, излишният метиламин се изпарява, разрежда се с етилацетат, промива се до неутрално, суши се над натриев сулфат, концентрира се под вакуум и се хроматографира върху силикагел с дихлорометан/метанол. Получават се 15.7 г М-метил-[3-(4,4,5,5,5пентафлуоро-пентилтио)-пропил]-амин като масло.

М-метил-[3-(4,4,5,5,5-пентафлуоро-пентансулфонил)-пропил]-амин

а) З-хлоропропил-4,4,5,5,5-пентафлуоро-пентансулфон

Към разтвор на 23 г З-хлоропропил-4,4,5,5,5-пентафлуоропентилеулфид в 230 мл хлороформ при 0° С се прибавят 41.8 г 70 %-на м• ft ftftftft хлоропербензоена киселина на порции и се бърка при стайна температура 1.5 часа. След това се разрежда с дихлорометан, промива се с разтвори на натриев хидрогенсулфит, натриев хидрогенкарбонат и натриев хлорид, суши се над натриев сулфат и се концентрира под вакуум. Получават се 23.8 г чист З-хлоропропил-4,4,5,5,5-пентафлуоропентансулфон като кристали с т.т. 74 - 76° С.

b) 3-йодопропил-4,4,5,5,5-пентафлуоро-пентансулфон

Разтвор на 23.5 г З-хлоропропил-4,4,5,5,5-пентафлуоропентансулфон в 500 мл етилметилкетон с 40 г натриев йодид се бърка 5 часа при 100° С температура на банята в атмосфера на азот. След това под вакуум се концентрира до сухо, прибавя се вода, екстрахира се 3 пъти с етилацетат, промива се до неутрално, суши се над натриев сулфат и се концентрира под вакуум. Получават се 30.6 г 3-йодопропил-

4,4,5,5,5-пентафлуоро-пентансулфон като кристали с т.т. 88 - 89° С.

c) 1М-метил-[3-(4,4,5,5,5-пентафлуоро-пентансулфонил)-пропил] амин

Разтвор на 23.5 г З-йодопропил-4,4,5,5,5-пентафлуоропентансулфон в 200 мл абе. тетрахидрофуран при -78° С температура на банята се кондензират с 44 г метиламин и се бърка 1.5 часа при стайна температура както и 4 часа при 60° С в реактор под налягане. За да се отвори реактора се оставя една нощ при стайна температура и след това се охлажда до -78° С. След това се оставя да се затопли до стайна температура, излишният метиламин се изпарява, разрежда се с етилацетат, промива се до неутрално, суши се над натриев сулфат, концентрира се под вакуум и се хроматографира върху силикагел с дихлорометан/метанол. Получават се 14.8 г М-метил-[3-(4,4,5,5,5пентафлуоро-пентансулфонил)-пропил]-амин като кристали с т.т. 55 - 57° С.

1-бромо-5-трет.-бутилдиметилсилилоксипентан

а) 5-бромо-1-пентанол

Към разтвор на 50 г 5-бромопентилацетат в 1.6 л метанол се накапват 50 мл концентрирана сярна киселина и сместа се бърка 30 часа при стайна температура. Метанолът се отстранява под вакуум, остатъка се разтваря в диетилетер, промива се с концентриран разтвор на натриев хлорид до неутрално, суши се над натриев сулфат и се изпарява. Получават се 28 г 5-бромо-1-пентанол като суров продукт.

Ь) 1 -бромо-5-трет. -бугилдиметилсилилоксипентан

Към разтвор на 28 г 5-бромо-1-пентанол като суров продукт в 144 мл тетрахидрофуран се прибавят 24 г имидазол. След това се накапва разтвор на 30.3 г трет.-бутилдиметилхлоросилан в 46 мл тетрахидрофуран и се бърка 4 часа при стайна температура. Реакционната смес се излива във вода, разклаща се с диетилов етер, органичната фаза се промива 4 пъти с вода, суши се над натриев сулфат и се концентрира. Суровият продукт се хроматографира върху силикагел с хексан/диетилов етер. Получават се 42 г от съединението от заглавието като безцветна течност.

Пример 2

11р-флуоро-7а-{5-[метил-нонил-амино]пентил}-естра-1,3,5(10) триен-3,17Р-диол

а) 7а-(5-хлоропентил)-11 р-флуоро-естр-4-ен-3,17-дион

Към суспензия от 7.2 г магнезиеви стружки в 100 мл тетрахидрофуран в атмосфера на азот се прибавя първо 20 мл разтвор на 39 мл 1-бромо-5-хлоропентан в 300 мл тетрахидрофуран. След започването на реакцията, което може да се постигне чрез прибавянето на йод и дибромометан, се накапва остатъчния разтвор, така че вътрешната температура да не надвишава 35° С. Във втора колба към суспензия от 28.1 г меден(1)йодид в 130 мл тетрахидрофуран при 0° С се прибавят 51.2 г литиев бромид при което вътрешната температура се покачва на 40 °C. Без охлаждане след това се прибавят 49.4 мл 1,3диметил-3,4,5,6-тетрахидро-(1Н)-пиримидин-2-он и се бърка 15 мин при ·· ·· ·· ·· ·· · · · · ·*·· ·* 3θ·.: : ί**· ·: : · :

• ·· ···· ···· ···· ·· ·· ·· ·♦ ·· °C. Получава се бистър разтвор, който се накапва към охладен до -50 °C Гринярдов разтвор. След това се бърка 15 мин при -30 °C и при -70 °C се накапва разтвор на 25 г 11р-флуоро-естра-4,6-диен-3,17-дион в 260 мл тетрахидрофуран, 26 мл 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрахидро-(1Н)пиримидин-2-он и 59 мл триметилхлоросилан така, че вътрешната температура да не надвишава -65 °C. При тази температура се бърка 30 минути, след това се накапват 34.7 мл етилацетат, охладителната баня се отстранява и се бърка 1 ч при стайна температура. Реакционната смес се излива върху 1.5 л вода, разрежда се със същото количество етилацетат, утайката се отделя върху целит, промива се с етилацетат, водната фаза се екстрахира 3 пъти с етилацетат, промива се с разтвори на натриев хидрогенкарбонат и натриев хлорид, суши се над магнезиев сулфат и се концентрира под вакуум. След хроматографиране на суровия продукт върху силикагел с градиент хексан-етилацетат се получават 22.1 г 7а-(5-хлоропентил)-11Р-флуоро-естр-4-ен-3,17-дион.

b) 7а-(5-хлоропентил)-11 β-φπνορο-3-χπΑροκοπ-βοτρ3-1,3,5-(10)триен-17-он

Към 22.1 г 7а-(5-хлоропентил)-1^-флуоро-естр-4-ен-3,17-дион в 160 мл безводен ацетонитрил се прибавят при 80° С 25.4 г меден(П)бромид и 4.9 г литиев бромид в 95 мл безводен ацетонитрил. След 20 минути реакционната смес се охлажда до 0° С и се накапват 200 мл наситен разтвор на натриев хидрогенкарбонат. След това разтворът се излива в 750 мл вода, подкислява се с 2 N солна киселина до pH = 6, екстрахира се 3 пъти с етилацетат, промива се с разтвор на натриев хлорид, суши се над магнезиев сулфат и се концентрира под вакуум. След хроматографиране на суровия продукт върху силикагел с градиент хексан - етилацетат се получават 14.7 г 7а-(5-хлоропентил)1^-флуоро-3-хидрокси-естра-1,3,5-(10)-триен-17-он.

c) 1^-флуоро-3-хидрокси-7а-(5-йодопентил)-естра-1,3,5-(10)-

···· ·· ·· ·· ·· триен-17-он

5.0 г 7а-(5-хлоропентил)-11р-флуоро-3-хидрокси-естра-1,3,5-(10) триен-17-он се разтварят в 80 мл етилметилкетон, прибавят се 5.7 г натриев йодид и се бърка една нощ при температура на банята 90° С. След това реакционната смес се охлажда до стайна температура, излива се във вода, екстрахира се 3 пъти с етилацетат, промива се с разтвор на натриев хлорид, суши се върху магнезиев сулфат и се концентрира под вакуум. Получават се 6.8 г 11р-флуоро-3-хидрокси-7а(5-йодопентил)-естра-1,3,5-(10)-триен-17-он като суров продукт, който ф без по-нататъшно пречистване с използва в следващия етап.

d) 11 р-флуоро-3-хидрокси-7а-[5-(метил-амино)-пентил]-естра-

1,3,5-(10)-триен-17-он

Разтвор на 6.8 г 11р-флуоро-3-хидрокси-7а-(5-йодопентил)-естра-

1,3,5-(10)-триен-17-он в 35 мл безводен тетрахидрофуран се кондензира при -78° С с 5.1 г метиламин и се бърка една нощ при стайна температура в реактор под налягане. След като реактора се отвори при -20° С се оставя да се затопли до стайна температура за да се изпари излишния метиламин. След това реакционният разтвор се излива в наситен разтвор на натриев хидроген карбонат, екстрахира се 3 пъти с ф етилацетат, суши се над магнезиев сулфат и се концентрира под вакуум.

Получават се 6.7 г 11р-флуоро-3-хидрокси-7а-[5-метил-амино)-пентил]естра-1,3,5-(10)-триен-17-он.

e) 11 р-флуоро-3-хидрокси-7а-{5-[метил-нонил-амино]пентил}естра-1,3,5(10)-триен-17-он

526 мг 11р-флуоро-3-хидрокси-7а-[5-(метил-амино)-пентил]-естра1,3,5-(10)-триен-17-он и 127 мг йодононан се разтварят в 5 мл безводен диметилформамид и се бъркат 4 часа при 100° температура на банята.

Прибавя се в полунаситен разтвор на натриев хидроген карбонат, екстархира се 3 пъти с метиленхлорид, суши се над магнезиев сулфат и се концентрира под вакуум. Препаративна колонна хроматография дава 85 мг 11р-флуоро-3-хидрокси-7а-{5-[метил-нонил-амино]пентил}естра-1,3,5(10)-триен-17-он като пяна.

f) 11р-флуоро-7а-{5-[метил-нонил-амино]пентил}-естра-1,3,5(10) триен-3,17р-диол мг 1^-флуоро-3-хидрокси-7а-{5-[метил-нонил-амино]пентил}естра-1,3,5(10)-триен-17-он се разтварят в 3 мл метанол и се прибавят 25 мг натриев боров хидрид. След 30 минути бъркане при стайна температура, по-голямата част от разтворителя се отстранява под вакуум, към остатъка се прибавя разтвор на натриев хлорид, екстрахира се 3 пъти с метиленхлорид, суши се над магнезиев сулфат и се концентрира под вакуум. Препаративна тънкослойна хроматография с метиленхлорид/метанол =9:1 + 0.5 % триетиламин като елуент дава 33 мг 11 р-флуоро-7а-{5-[метил-нонил-амино]пентил}-естра-1,3,5(10)-триен3,17р-диол като пяна.

Пример 3

11р-флуоро-7а-{5-[метил-(9,9,10,10,10-пентафлуоро-децил)амино]пентил}-естра-1,3,5(10)-триен-3,17Р-диол

а) 11р-флуоро-3-хидрокси-7а-{5-[метил-(9,9,10,10,10пентафлуоро-децил)-амино]пентил}-естра-1,3,5(10)-триен-17-он

Разтвор на 260 мг 11р-флуоро-7а-[5-(метил-амино)-пентил]-естра1,3,5(10)-триен-17-он в 3 мл диметилформамид и 180 мг 9,9,10,10,10пентафлуоро-децилтозилат се бъркат 1 час при 100° С температура на банята. След това се излива в полунаситен разтвор на натриев хидроген карбонат, екстрахира се 3 пъти с метиленхлорид, суши се над магнезиев сулфат и се концентрира под вакуум. Хроматографира се върху силикагел с дихлорометан / метанол / триетиламин. Получават се 92 мг 11р-флуоро-3-хидрокси-7а-{5-[метил-(9,9,10,10,10-пентафлуоро-децил)·♦ ···· • ·

··

амино]пентил}-естра-1,3,5(10)-триен-17-он като пяна. [a]_D = +48°(с=1.0 в хлороформ).

Ь) 11р-флуоро-7а-{5-[метил-(9,9,10,10,10-пентафлуоро-децил)амино]пентил}-естра-1,3,5(10)-триен-3,17р-диол мг 11р-флуоро-3-хидрокси-7а-{5-[метил-(9,9,10,10,10пентафлуоро-децил)-амино]пентил}-естра-1,3,5(10)-триен-17-он се разтварят в 2 мл метанол и се прибавят 23 мг натриев боров хидрид. След 1 час бъркане при стайна температура, по-голямата част от разтворителя се отстранява под вакуум, към остатъка се прибавя разтвор на натриев хлорид, екстрахира се 3 пъти с метиленхлорид, суши се над магнезиев сулфат и се концентрира под вакуум. Препаративна тънкослойна хроматография с метиленхлорид/метанол = 9:1 като елуент дава 42 мг 11р-флуоро-7а-{5-[метил-(9,9,10,10,10-пентафлуоро-децил)амино]пентил}-естра-1,3,5(10)-триен-3,17р-диол като пяна. [a]_D = +44° (с=1.0 в хлороформ).

Пример 4

11р-флуоро-7а-{6-[метил-(8,8,9,9,9-пентафлуоро-нонил)амино]хексил}-естра-1,3,5(10)-триен-3,17р-диол

а) 7а-(6-хлорохексил)-11 р-флуоро-естр-4-ен-3,17-дион

Към суспензия от 6.8 г магнезиеви стружки в 100 мл тетрахидрофуран в атмосфера на азот се накапва първо 30 мл разтвор от 41 мл 1-бромо-5-хлорохексан в 270 мл тетрахидрофуран. След започването на реакцията, се накапва остатъчния разтвор, така че вътрешната температура да не надвишава 35° С. Във втора колба към суспензия от 26.4 г меден(1)йодид в 120 мл тетрахидрофуран при 0° С се прибавят 48.1 г литиев бромид при което вътрешната температура се покачва на 40 °C. Без охлаждане след това се прибавят 46.4 мл 1,3диметил-3,4,5,6-тетрахидро-(1Н)-пиримидин-2-он и се бърка 30 мин при 40 °C. Получава се бистър разтвор, който се накапва към охладен до -40 ·· ···· ·· ·♦ ·< ··

9 · · · · 9 9 9 9 .· 5 ί;··..: ϊ: ;

• «· * ·» · ···· ···· ·· ·· ·· ·· ·· °C Гринярдов разтвор. След това се бърка 15 мин при -50 °C и при -50 °C се накапва разтвор на 23.5 г 113-флуоро-естра-4,6-диен-3,17-дион в 230 мл тетрахидрофуран, 24.6 мл 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрахидро-(1 Н)пиримидин-2-он и 55 мл триметилхлоросилан така, че вътрешната температура да не надвишава -40 °C. При тази температура се бърка 30 минути, след това се накапват 32 мл етилацетат, охладителната баня се отстранява и се бърка 1 ч при стайна температура. Реакционната смес се излива върху 1.5 л вода, разрежда се със същото количество етилацетат, утайката се отделя върху целит, промива се с етилацетат, водната фаза се екстрахира 3 пъти с етилацетат, промива се с разтвори на натриев хидрогенкарбонат и натриев хлорид, суши се над магнезиев сулфат и се концентрира под вакуум. След хроматографиране на суровия продукт върху силикагел с градиент хексан-етилацетат се получават 25.2 г 7а-(6-хлорохексил)-11р-флуоро-естр-4-ен-3,17-дион.

b) 7а-(6-хлорохексил)-11 р-флуоро-3-хидрокси-естра-1,3,5-(10)триен-17-он

Към 25.2 г 7а-(6-хлорохексил)-11р-флуоро-естр-4-ен-3,17-дион в 175 мл безводен ацетонитрил се прибавят при 80° С 28.1 г меден(Н)бромид и 5.4 г литиев бромид в 105 мл безводен ацетонитрил. След 15 минути реакционната смес се охлажда до 0° С и се накапват 250 мл наситен разтвор на натриев хидрогенкарбонат. След това разтворът се излива в 1 л вода, подкислява се с 2 N солна киселина до pH = 6, екстрахира се 3 пъти с етилацетат, промива се с разтвор на натриев хлорид, суши се над магнезиев сулфат и се концентрира под вакуум. След хроматографиране на суровия продукт върху силикагел с градиент хексан - етилацетат се получават 5.7 г 7а-(6-хлорохексил)-11рфлуоро-3-хидрокси-естра-1,3,5-(10)-триен-17-он като пяна.

c) 11р-флуоро-3-хидрокси-7а-(6-йодохексил)-естра-1,3,5-(10)триен-17-он ·· ···· • · · · · · · ···· ···· ·· ·· ·· ·· ··

2.7 г 7а-(6-хлорохексил)-11 р-флуоро-3-хидрокси-естра-1,3,5-(10)триен-17-он се разтварят в 40 мл етилметилкетон, прибавят се 3.0 г натриев йодид и се бърка една нощ при температура на банята 90° С. След това реакционната смес се охлажда до стайна температура, излива се във вода, екстрахира се 3 пъти с етилацетат, промива се с разтвор на натриев хлорид, суши се върху магнезиев сулфат и се концентрира под вакуум. Получават се 3.4 г 11 Р-флуоро-3-хидрокси-7а(6-йодохексил)-естра-1,3,5-(10)-триен-17-он като суров продукт, който без по-нататъшно пречистване с използва в следващия етап.

d) 11 р-флуоро-3-хидрокси-7а-[6-(метил-амино)-хексил]-естра-

1,3,5-(10)-триен-17-он

Разтвор на 960 г 11р-флуоро-3-хидрокси-7а-(6-йодохексил)-естра-

1,3,5-(10)-триен-17-он в 9 мл безводен тетрахидрофуран се кондензира при -78° С с 718 г метиламин и се бърка една нощ при стайна температура в реактор под налягане. След като реактора се отвори при -20° С се оставя да се затопли до стайна температура за да се изпари излишния метиламин. След това реакционният разтвор се излива в наситен разтвор на натриев хидроген карбонат, екстрахира се 3 пъти с етилацетат, суши се над магнезиев сулфат и се концентрира под вакуум. Получават се 763 мг 11р-флуоро-3-хидрокси-7а-[6-метил-амино)-хексил]естра-1,3,5-(10)-триен-17-он. като суров продукт.

е) 11р-флуоро-3-хидрокси-7а-{6-[метил-(8,8,9,9,9-пентафлуорононил-амино]-хексил}-естра-1,3,5(10)-триен-17-он

Разтвор на 381 мг 11р-флуоро-3-хидрокси-7а-[6-метил-амино)хексил]-естра-1,3,5-(10)-триен-17-он в 5 мл диметилформамид с 200 мг 8,8,9,9,9-пентафлуорононилтозилат се бърка 2 часа при 100° С температура на банята. Прибавя се в полунаситен разтвор на натриев хидроген карбонат, екстархира се 3 пъти с метиленхлорид, суши се над магнезиев сулфат и се концентрира под вакуум. Хроматографира се ·· ··♦· ·* ·· «· ·· ·· · · · · · · · · .· ·: : :··..:::: . · · .··« · · · · ···· ·« ·· ·· ·· ·· върху силикагел с дихлорометан/метанол. Получават се 90 мг 11βфлуоро-3-хидрокси-7а-{6-[метил-(8,8,9,9,9-пентафлуоро-нонил-амино]хексил }-естра-1,3,5(10)-триен-17-он като пяна.

f) 1^-флуоро-7а-{6-[метил-(8,8,9,9,9-пентафлуоро-нонил-амино]- хексил}-естра-1,3,5(10)-триен-3,17β-Λποπ мг 11 β-φлyopo-3-xидpoκcи-7α-{6-[мeτил-(8,8,9,9,9-πeнτaφлyopoнонил-амино]-хексил}-естра-1,3,5(10)-триен-17-он се разтварят в 2 мл метанол и се прибавят 22 мг натриев боров хидрид. След 1 час бъркане при стайна температура по-голямата част от разтворителя се отстранява под вакуум, към остатъка се прибавя разтвор на натриев хлорид, екстрахира се 3 пъти с метиленхлорид, суши се над магнезиев сулфат и се концентрира под вакуум. Препаративна тънкослойна хроматография с метиленхлорид/метанол = 9:1 като елуент дава 53 мг 1^-флуоро-7а-{6-[метил-(8,8,9,9,9-пентафлуоро-нонил-амино]-хексил}естра-1,3,5(10)-триен-3,^-диол като пяна. [<x]_D = +32° (с=1.0 в хлороформ).

Пример 5 β-флуо ро-7а-{6-[метил- (9,9,10,10,10-п ентафлуо ро-децил)амино]-хексил}-естра-1,3,5(10)-триен-3,17р-диол а) 11 β-φлyopo-3-xидpoκcи-7α-{6-[мeτил-(9,9,10,10,10пентафлуоро-децил)-амино]-хексил}-естра-1,3,5(10)-триен-17-он Разтвор на 381 мг 1^-флуоро-3-хидрокси-7а-[6-метил-амино)хексил]-естра-1,3,5-(10)-триен-17-он в 5 мл диметилформамид с 180 мг 8,8,9,9,9-пентафлуоро-децилтозилат се бърка 2 часа при 100° С температура на банята. Прибавя се в полунаситен разтвор на натриев хидроген карбонат, екстрахира се 3 пъти с метиленхлорид, суши се над магнезиев сулфат и се концентрира под вакуум. Хроматографира се върху силикагел с дихлорометан/метанол/триетиламин. Получават се ·· ·· ....

• · · · · · · · · · »· 37.. j : г*.,::::

• «· .... .·.· .... ·· ·· ·· ·· .·

121 мг 11 β-φлyopo-3-xидpoκcи-7α-{6-[мeτил-(9,9,10,10,10-πeнτaφлyopoдeцил)-aминo]-xeκcил}-ecτp^-1 ,3,5(10)-триен-17-он като пяна. [a]_D = +59° (с=1.0 в хлороформ).

Ь) 11 β-φπγορο-7α-{6-[Μβτππ-(9,9,10,10,10-пентзфлуоро-децил)амино]-хексил}-естра-1,3,5(10)-триен-3,^-диол

120 мг 1^-флуоро-3-хидрокси-7а-{6-[метил-(9,9,10,10,10пентзфлуоро-децил)-змино]-хексил}-естра-1,3,5(10)-триен-17-он се разтварят в 2.5 мл метанол и се прибавят 29 мг натриев боров хидрид на порции. След 30 минути бъркане при стайна температура, по-голямата част от разтворителя се отстранява под вакуум, към остатъка се прибавя вода, екстрахира се 3 пъти с метиленхлорид, суши се над магнезиев сулфат и се концентрира под вакуум. Получават се 106 мг 11 β-флуоро7а-{6-[метил-(9,9,10,10,10-пентзфлуоро-децил)-амино]-хексил}-естра1,3,5(10)-триен-3,17β-ΑΗθπ като пяна. [a]_D - +38° (с=0.5 в хлороформ).

Пример 6 β-φπγορο-7α-[5-(Μβτππ-3ΜΗΗθ)-πβΗτππ]-βοτρ8-1,3,5-(10)-триен3,17β-Αποπ

880 мг 11 β-φηγορο-7α-[5-(Μβτππ-3ΜΗΗθ)-πβΗΤΗΠ]-βοτρ3-1,3,5-(10)триен-17-он се разтварят в 15 мл метанол и се прибавят на порции 252 мг натриев боров хидрид. Бърка се 15 минути при стайна температура. За разработване на реакционния разтвор той се излива в наситен разтвор на натриев хлорид, екстрахира се няколко пъти с метиленхлорид, органичните фази се промиват с вода, суши се над магнезиев сулфат и се концентрира под вакуум. Получават се 540 мг 11 β-φπγορο-7α-[5-(Μθτππ-3ΜΗΗθ)-πβΗΤΗπ]-βοτρ3-1,3,5-(10)-триен-3,17βдиол кзто пянз. [a]_D = +63° (с=0.5 в хлороформ).

Пример 7 β-φπγορο-7α-(5-ππροππΑΗΗ-1-ππ-πβΗΤΠπ)-βοτρ3-1,3,5-(10)-триен·· ···· ·· ·· ···· • · · · · · · · ·« ·* 38· . ! ί :*·. . ; ί ίί • ·· ···· · · ·· ··»· ·· ·· ·· ····

3,17р-диол

a) 11 р-флуоро-3-хидрокси-7а-(5-пиролидин-1 -ил-пентил)-естра-

1,3,5-(10)-триен-17-он

Разтвор на 1 г 11р-флуоро-3-хидрокси-7а-(5-йодопентил)-естра-

1,3,5-(10)-триен-17-он в 10 мл диметилформамид и 0.24 мл пиролидин се бъркат 2 часа при 100° С температура на банята. Прибавя се в наситен разтвор на натриев хидроген карбонат, екстрахира се 3 пъти с метиленхлорид, суши се над магнезиев сулфат и се концентрира под вакуум. Хроматографира се върху силикагел с дихлорометан/метанол/триетиламин. Получават се 367 мг 11р-флуоро-3хидрокси-7а-(5-пиролидин-1 -ил-пентил)-естра-1,3,5-(10)-триен-17-он като пяна.

b) 11р-флуоро-7а-(5-пиролидин-1-ил-пентил)-естра-1,3,5-(10)триен-3,17р-диол

324 мг 11р-флуоро-3-хидрокси-7а-(5-пиролидин-1-ил-пентил)естра-1,3,5-(10)-триен-17-он се разтварят в 10 мл метанол и се прибавят 63 мг натриев боров хидрид. След 1.5 часа бъркане при стайна температура сместа се прибавя към полунаситен разтвор на натриев хлорид, екстрахира се 3 пъти с метиленхлорид, суши се.над магнезиев сулфат и се концентрира под вакуум. След хроматографиране на суровия продукт върху силикагел с градиент метиленхлорид - метанол се получават 192 мг 11р-флуоро-7а-(5-пиролидин-1-ил-пентил)-естра-1,3,5(10)-триен-3,17р-диол С т.т. 95 - 118° С.

Пример 8 р-флуоро-7а-{5-[метил-(4,4,5,5,5-пентафлуор-пентил)-амино]пентил}-естра-1,3,5-(10)-триен-3,17р-диол

а) 11 р-флуоро-3-хидрокси-7а-{5-[метил-(4,4,5,5,5-пентафлуорпентил)-амино]-пентил}-естра-1,3,5-(10)-триен-17-он • · · ·

500 мг 11р-флуоро-3-хидрокси-7а-[5-(метил-амино)-пентил]естра-1,3,5-(10)-триен-17-он се разтварят в 15 мл етил метил кетон, прибавя се 1.1 г калиев карбонат и 1.5 мл 1,1,1,2,2-пентафлуор-5-йодпентан и 2.5 часа се нагрява при кипене. След това реакционната смес се оставя да се охлади до стайна температура, прибавя се към наситен

разтвор на натриев хлорид, екстрахира се с етилацетат, суши се над магнезиев сулфат и се концентрира във вакуум. Препаративна колонна хроматография върху силикагел с градиент метиленхлорид - метанол води до 397 мг 11Р-флуоро-3-хидрокси-7а-{5-[метил-(4,4,5,5,5пентафлуор-пентил)-амино]-пентил}-естра-1,3,5-(10)-триен-17-он.

р-флуоро-7а-{5-[метил-(4,4,5,5,5-пентафлуор-пентил)-амино]~ пентил}-естра-1,3,5-(10)-триен-3,17р-диол

380 мг 11р-флуоро-3-хидрокси-7а-{5-[метил-(4,4,5,5,5пентафлуоро-пентил)-амино]-пентил}-естра-1,3,5-(10)-триен-17-он се разтварят в 25 мл метанол и се прибавят 77 мг натриев борохидрид. След като се бърка 30 минути при стайна температура сместа се излива в наситен разтвор на натриев хлорид, екстрахира се с метиленхлорид, суши се над магнезиев сулфат и се концентрира във вакуум. След хроматографиране на суровия продукт върху силикагел с градиент метиленхлорид - метанол се получават 317 мг 11р-флуоро-7а-{5-[метил(4,4,5,5,5-пентафлуор-пентил)-амино]-пентил}-естра-1,3,5-(10)-триен3,17р-диол. [<x]_D = 4-49° (с=0.5 в хлороформ).

Пример 9

11р-флуоро-7а-{5-[метил-(4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,9-тридекафлуорононил)-амино]-пентил}-естра-1,3,5-(10)-триен-3,17р-диол

Разтвор на 466 мг 7а-(5-бромопентил)- 11р-флуоро-естра-1,3,5(10)-триен-3,17р-диол в 10 мл 1-метил-2-пиролидинон и 1.17 г метил(4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,9- тридекафлуоро-нонил)-амин се бъркат 3 часа при 80° С-температура на банята. След това съдържанието се излива • · · · • · · · • · · · • · · · • · · · ···· ·· ·· ·· · · ·· върху наситен разтвор на натриев хлорид, екстрахира се с етилацетат, суши се над натриев сулфат, концентрира се под вакуум и се хроматографира върху силикагел с дихлорометан / метанол. Получават се 625 мг 11 р-флуоро-7а-{5-[метил-(4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,9тридекафлуоро-нонил)-амино]-пентил}-естра-1,3,5-(10)-триен-3,17Р-диол като пяна, [a]_D = +35° (с=0.5 в хлороформ).

Пример 10 р-флуоро-7а-{5-[(4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,11хептадекафлуоро-ундецил)-метил-амино]-пентил}-естраф 1,3,5-(10)-триен-3,17р-диол

Разтвор на 466 мг 7а-(5-бромопентил)-11р-флуоро-естра-1,3,5(10)-триен-3,17р-диол в 10 мл 1-метил-2-пиролидинон и 1.47 г (4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,11-хептадекафлуоро-ундецил)-метиламин се бъркат 3 часа при 80° С температура на банята. След това съдържанието се излива върху наситен разтвор на натриев хлорид, екстрахира се с етер, суши се над натриев сулфат, концентрира се под вакуум и се хроматографира върху силикагел с етилацетат / метанол. Получават се 524 мг 11р-флуоро-7а-{5[(4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,11-хептадекафлуоро-ундецил)-метиламино]-пентил}-естра-1,3,5-(10)-триен-3,17р-диол като пяна, [a]_D = +24° (с=0.5 в хлороформ).

Пример 11 ₽-флуоро-7а-{5-[метил-(3,3,4,4,5,5,6,6,6-нонафлуорхексил)-амино]-пентил }-естра-1,3,5-(10)-триен-3,17 β-диол

а) 11 р-флуоро-3-хидрокси-7а-{5-[метил-(3,3,4,4,5,5,6,6,6нонафлуоро-хексил)-амино]-пентил}-естра 1,3,5-(10)-триен-17-он

276 мг 11р-флуоро-3-хидрокси-7а-[5-(метил-амино)-пентил]естра-1,3,5-(10)-триен-17-он се разтварят в 3 мл N-метилпиролидон,

прибавя се 0.6 мл 1,1,1,2,2,3,3,4,4-нонафлуоро-5-йод-хексан и се нагрява

1.5 часа при 80° С температура на банята. Охлажда се до стайна температура, след това съдържанието се излива върху наситен разтвор на натриев хлорид, екстрахира се с етилацетат, органичната фаза се промива с вода, суши се над магнезиев сулфат и се концентрира под вакуум. Препаративна колонна хроматография върху силикагел с градиент метиленхлорид - метанол води до 176 мг 11р-флуоро-3хидрокси-7а-{5-[метил-(3,3,4,4,5,5,6,6,6-нонафлуоро-хексил)-амино]пентил}-естра 1,3,5-(10)-триен-17-он.

Ь) 11р-флуоро-7а-{5-[метил-(3,3,4,4,5,5,6,6,6-нонафлуорхексил)-амино]-пентил}-естра-1,3,5-(10)-триен-3,17р-диол

160 мг 11р-флуоро-3-хидрокси-7а-{5-[метил-(3,3,4,4,5,5,6,6,6нонафлуоро-хексил)-амино]-пентил}-естра 1,3,5-(10)-триен-17-он се разтварят в 5 мл метанол и се прибавят 28 мг натриев борохидрид. След 30 минути бъркане при стайна температура съдържанието се излива в наситен разтвор на натриев хлорид, екстрахира се с метиленхлорид, суши се над магнезиев сулфат и се концентрира във вакуум. След хроматографиране на суровия продукт върху силикагел с метиленхлорид-МТВЕ и градиент етилацетат - ацетон се получават 105 мг 11 р-флуоро-7а-{5-[метил-(3,3,4,4,5,5,6,6,6-нонафлуоро-хексил)амино]-пентил}-естра-1,3,5-(10)-триен-3,17р-диол като пяна, [a]_D = +43° (с=0.5 в хлороформ).

Пример 12

11Р-флуоро-7а-{5-[метил-(7,7,8,8,8-пентафлуоро-октил)-амино]пентил}-естра 1,3,5-(10)-триен-3,17р-диол

Разтвор на 466 мг 7а-(5-бромопентил)-11₽-флуоро-естра-1,3,5(10)-триен-3,17р-диол в 10 мл 1-метил-2-пиролидинон и 702 мг метил(7,7,8,8,8-пентафлуоро-октил)-амин се бъркат 3 часа при 80° С температура на банята. След това съдържанието се излива върху •· ···· ·· · · · · ···· .* 42 . ί · Σ*\ · Σ Σ Σ Σ • ·· ········ • ··· ·· ·· ·· ·· ·· наситен разтвор на натриев хлорид, екстрахира се с етилацетат, суши се над натриев сулфат, концентрира се под вакуум и се хроматографира върху силикагел с дихлорометан / метанол. Получават се 595 мг 11 βфлуоро-7а-{5-[метил-(7,7,8,8,8-пентафлуоро-октил)-амино]-пентил}естра 1,3,5-(10)-триен-3,^-диол като пяна. [a]_D = +39° (с=0.5 в хлороформ).

Пример 13

1^-флуоро-7а-{6-[метил-(7,7,8,8,8-пентафлуоро-октил)-амино]хексил}-естра 1,3,5-(10)-триен-3,17β-Αποη

a) 7а-(6-хлорохексил)- Ιΐβ-флуоро- естра 1,3,5-(10)-триен-3,17βдиол

611 мг 7а-(6-хлорохексил)-11 β-φлyopo-3-xидpoκcи-ecτpa-1,3,5(10)-триен-17-он се разтварят в 10 мл метанол и внимателно се прибавят 166 мг натриев борохидрид. След 15 минути бъркане при стайна температура съдържанието се излива в наситен разтвор на натриев хлорид, екстрахира се с метиленхлорид, суши се над магнезиев сулфат и се концентрира във вакуум. Получават се 599 мг 7а-(6-хлорохексил)Ιΐβ-флуоро- естра 1,3,5-(10)-τρπβΗ-3,17β-ΛΗθη, който се използва в следващия етап без по-нататъшно пречистване.

b) 1^-флуоро-7а-(6-йодохексил)-естра 1,3,5-(10)-τρπβΗ-3,17β- диол

599 мг 7а-(6-хлорохексил)-11 β-φπγορο-βοτρβ-1,3,5-(10)-триен3,17β-Λποπ се разтварят в 10 мл етилметилкетон, прибавя се 675 мг натриев йодид и се бърка една нощ при 90° С температура на банята. Съдържанието се охлажда до стайна температура, поема се в етилацетат, екстрахира се 1 път с 10 %-ен разтвор на натриев тиосулфат, промива се с разтвор на натриев хлорид, суши се над магнезиев сулфат и се концентрира във вакуум. Получават се 691 мг р-флуоро-7а-(6-йодохексил)-естра 1,3,5-(10)-триен-3,17р-диол, който се използва в следващия етап без по-нататъшно пречистване.

с) 11р-флуоро-7а-{6-[метил-(7,7,8,8,8-пентафлуоро-октил)-амино]хексил}-естра 1,3,5-(10)-триен-3,17р-дио л

Разтвор от 690 мг 11р-флуоро-7а-(6-йодохексил)-естра 1,3,5-(10)триен-3,17р-диол в 15 мл 1-метил-2-пиролидинон и 810 мг метил(7,7,8,8,8-пентафлуоро-октил)-амин се бъркат 3 часа при 80° С температура на банята. След това съдържанието се излива върху наситен разтвор на натриев хлорид, екстрахира се с етер, суши се над натриев сулфат, концентрира се под вакуум и се хроматографира върху силикагел с дихлорометан / метанол / амоняк (25 %-ен). Получават се 576 мг 11 р-флуоро-7а-{6-[метил-(7,7,8,8,8-пентафлуоро-октил)-амино]хексил}-естра 1,3,5-(10)-триен-3,17р-диол като пяна, [a]_D = +43° (с=0.5 в хлороформ).

Пример 14

11р-флуоро-7а-{5-[метил-(7,7,8,8,9,9,10,10,10-нонафлуоро-децил)амино]-пентил}-естра 1,3,5-(10)-триен-3,17р-диол

Разтвор от 466 мг 7а-(5-бромопентил)- 11р-флуоро-естра 1,3,5(10)-триен-3,17р-диол в 10 мл 1-метил-2-пиролидинон й 1.0 г метил(7,7,8,8,9,9,10,10,10,-нонафлуоро-децил)-амин се бъркат 3 часа при 80° С температура на банята. След това съдържанието се излива върху наситен разтвор на натриев хлорид, екстрахира се с етер, суши се над натриев сулфат, концентрира се под вакуум и се хроматографира върху силикагел с етилацетат / метанол. Получават се 546 мг 11р-флуоро-7а{5-[метил-(7,7,8,8,9,9,10,10,10-нонафлуоро-децил)-амино]-пентил}-естра 1,3,5-(10)-триен-3,17р-диол като пяна, [a]_D = +39° (с=0.5 в хлороформ).

Пример 15 β-флуо ро-7а-{5-[метил-(7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,12,12,12·· ···· • · • ft • ft ft··· ···· .· 44.: : ;··. .::::

• ·· ··· · · ··· ft····· ·· ft ft ·· ·· тридекафлуоро-додецил)-амино]-пентил}-естра 1,3,5-(1О)-триен3,17р-диол

Разтвор от 466 мг 7а-(5-бромопентил)- 11р-флуоро-естра 1,3,5(10)-триен-3,17р-диол в 10 мл 1-метил-2-пиролидинон и 1.3 г метил(7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,12,12,12-тридекафлуоро-додецил)-амин се бъркат 3 часа при 80° С температура на банята. След това съдържанието се излива върху наситен разтвор на натриев хлорид, екстрахира се с етер, суши се над натриев сулфат, концентрира се под вакуум и се хроматографира върху силикагел с етилацетат / метанол. Получават се • 628 мг 11 р-флуоро-7а-{5-[метил-(7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,12,12,12тридекафлуоро-додецил)-амино]-пентил}-естра 1,3,5-(10)-триен-3,17рдиол като пяна, [<x]_D = +24° (с=0.5 в хлороформ).

Пример 16

11р-флуоро-7а-{5-[(7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,12,12,13,13,14,14,14хептадекафлуоро-тетрадецил)-метил-амино]-пентил}-естра 1,3,5(10)-триен-3,17Р-диол

Разтвор от 431 мг 7а-(5-бромопентил)- 11р-флуоро-естра 1,3,5(10)-триен-3,17р-диол в 10 мл 1-метил-2-пиролидинон и 1.6 г ® (7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,12,12,13,13,14,14,14-хептадекафлуоро-тетрадецил)метил-амин се бъркат 3 часа при 80° С температура на банята. След това съдържанието се излива върху наситен разтвор на натриев хлорид, екстрахира се с етер, суши се над натриев сулфат, концентрира се под вакуум и се хроматографира върху силикагел с етилацетат / метанол. Получават се 318 мг 11р-флуоро-7а-{5[(7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,12,12,13,13,14,14,14-хептадекафлуоротетрадецил)-метил-амино]-пентил}-естра 1,3,5-(10)-триен-3,17р-диол като пяна, [a]_D = +23° (с=0.5 в хлороформ).

Пример 17 ·· ···· ·· ·· ·· ·· • · · ··· ···· .· 45.: i ί**· ,: ί. :

··· · · · · ···· • · · · ·· ·· ·· ·· ··

11р-флуоро-7а-{5-[(3,4,4,5,5,5-хексафлуоро-пент-2-енил)-метиламино]-пентил}-естра 1,3,5-(10)-триен-3,17р-диол

a) 11р-флуоро-7а-{5-[(3,4,4,5,5,5-хексафлуоро-пент-2-енил)-метиламино]-пентил}-3-хидрокси-естра 1,3,5-(10)- триен-17-он

880 мг 11р-флуоро-3-хидрокси-7а-(5-йодопентил)- естра 1,3,5-(10)триен-17-он и 1.26 г (3,4,4,5,5,5-хексафлуоро-пент-2-енил)-метил-амин се разтварят в 20 мл N-метилпиролидон и се нагрява 3 часа при 80° С температура на банята. Охлажда се до стайна температура, след това съдържанието се излива върху наситен разтвор на натриев хлорид, екстрахира се с диетилетер, суши се и се концентрира под вакуум. Получават се 1.86 г 11р-флуоро-7а-{5-[(3,4,4,5,5,5-хексафлуоро-пент-2енил)-метил-амино]-пентил}-3-хидрокси-естра-1,3,5-(10)-триен-17-он като суров продукт, който се използва в следващия етап без допълнително пречистване.

b) 11р-флуоро-7а-{5-[(3,4,4,5,5,5-хексафлуоро-пент-2-енил)-метил- амино]-пентил}-естра 1,3,5-(10)-триен-3,17р-диол

1.87 г 11р-флуоро-7а-{5-[(3,4,4,5,5,5-хексафлуоро-пент-2-енил)метил-амино]-пентил}-3-хидрокси-естра-1,3,5-(10)-триен-17-он се разтварят в 15 мл метанол и внимателно се прибавят 222 мг натриев борохидрид. След 15 минути бъркане при стайна температура съдържанието се излива в наситен разтвор на натриев хлорид, екстрахира се с метиленхлорид, суши се над магнезиев сулфат и се концентрира във вакуум. След хроматографиране на суровия продукт върху силикагел и елуиране с градиент хексан-етилацетат и градиент етилацетат-ацетон се получават 241 мг 11р-флуоро-7а-{5-[(3,4,4,5,5,5хексафлуоро-пент-2-енил)-метил-амино]-пентил}-естра 1,3,5-(10)-триен3,173-диол с т.т. 122° С, [a]_D = +47° (с=0.5 в хлороформ).

Пример 18

11р-флуоро-7а-{5-[метил-(3,4,4,5,5,6,6,6-октафлуоро-хекс-2-енил)·· ···· • · • ·

амино]-пентил}-естра 1,3,5-(10)-триен-3,17р-диол

а) 11р-флуоро-3-хидрокси-7а-{5-[метил-(3,4,4,5_|5,6,6₁6окгафлуоро-хекс-2-енил)-амино]-пентил}-естра 1,3,5-(1О)-триен17-он

880 мг 11р-флуоро-3-хидрокси-7а-(5-йодопентил)- естра 1,3,5-(10)триен-17-он и 2.21 г метил-(3,4,4,5,5,6,6,6-октафлуоро-хекс-2-енил)-амин се разтварят в 20 мл N-метилпиролидон и се нагряват 1 час при 80° С температура на банята. Охлажда се до стайна температура, след това съдържанието се излива върху наситен разтвор на натриев хлорид, екстрахира се с диетилетер, суши се и се концентрира под вакуум. Получават се 1.69 г 11р-флуоро-3-хидрокси-7а-{5-[метил-(3,4,4,5,5,6,6,6октафлуоро-хекс-2-енил)-амино]-пентил}-естра 1,3,5-(10)-триен-17-он като суров продукт, който се използва в следващия етап без допълнително пречистване.

Ь) 1^-флуоро-7а-{5-[метил-(3,4,4,5,5,6,6,6-октафлуоро-хекс-2енил)-амино]-пентил}-естра 1,3,5-(10)-триен-3,17Р-дио л

1.7 г 11р-флуоро-3-хидрокси-7а-{5-[метил-(3,4,4,5,5,6,6,6октафлуоро-хекс-2-енил)-амино]-пентил}-естра 1,3,5-(10)-триен-17-он се разтварят в 15 мл метанол и внимателно се прибавят 222 мг натриев борохидрид. След 15 минути бъркане при стайна температура съдържанието се излива в наситен разтвор на натриев хлорид, екстрахира се с метиленхлорид, суши се над магнезиев сулфат и се концентрира във вакуум. След хроматографиране на суровия продукт върху силикагел и елуиране с етилацетат се получават 84 мг 11βфлуоро-7а-{5-[метил-(3,4₁4,5,5,6,6,6-октафлуоро-хекс-2-енил)-амино]пентил}-естра 1,3,5-(10)-триен-3,17р-диол с т.т. 130° С.

Пример 19

7а-{5-[(3,4_|4,5,5,6,6,7,7,8,8,8-додекафлуоро-окт-2-енил)- метил амино]-пентил}-11 β-флуоро-естра 1,3,5-(10)-триен-3,17р-диол а) 7α-{5- [ (3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,8-додекафлуо ρο-ο кт-2-ен ил) -метиламино]-пентил}-11 β-флуоро-З-хидрокси-естра 1,3,5-(10)-триен17-он

880 мг 1^-флуоро-3-хидрокси-7а-(5-йодопентил)- естра 1,3,5-(10)триен-17-он и 2.23 г (3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,8-додекафлуоро-окт-2-енил)метил- амин се разтварят в 20 мл N-метилпиролидон и се нагряват 1 час при 80° С температура на банята. Охлажда се до стайна температура, след това съдържанието се излива върху наситен разтвор на натриев хлорид, екстрахира се с диетилетер, суши се и се концентрира под вакуум. Получават се 2.47 г 7а-{5-[(3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,8-додекафлуороокт-2-енил)-метил-амино]-пентил}-11 β-флуоро-З-хидрокси-естра 1,3,5(10)-триен-17-он като суров продукт, който се използва в следващия етап без допълнително пречистване.

Ь) 7а-{5-[(3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,8-додекафлуоро-окг-2-енил)- метиламино]-пентил}-11 β-флуоро-естра 1,3,5-(10)-триен-3,^-диол

2.47 г 7а-{5-[(3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,8-додекафлуоро-ОКТ-2-енил)метил-амино]-пентил }-11 β-флуоро-З-хидрокси-естра 1,3,5-(10)-триен-17он се разтварят в 15 мл метанол и внимателно се прибавят 222 мг натриев борохидрид. След 15 минути бъркане при стайна температура съдържанието се излива в наситен разтвор на натриев хлорид, екстрахира се с метиленхлорид, суши се над магнезиев сулфат и се концентрира във вакуум. След хроматографиране на суровия продукт върху силикагел и елуиране с етилацетат се получават 319 мг 7а-{5[(3,4,4,5,5,б,б,7,7,8,8,8-додекафлуоро-окт-2-енил)- метил-амино]-пентил}11 β-флуоро-естра 1,3,5-(10)-триен-3,17β-πποπ като пяна, [a]_D = +37° (с=0.5 в хлороформ).

Пример 20 ·· ···· • · · ··· ···· .· . i ; ;··. . : ;j ;

• · · · · · · ···· ······ ·· ·· ·· ··

11β-φπγορο-7α-{5-[(3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,10хексадекафлуоро-дек-2-енил)-метил-амино]-пентил}-естра-1,3,5(10) -триен-3,17 β-диол

a) Ιΐβ-флуоро -7α-{5-[(3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,10хексадекафлуоро-дек-2-енил)-метил-амино]-пентил}-3-хидроксиестра 1,3,5-(10)-триен-17-он

880 мг 1^-флуоро-3-хидрокси-7а-(5-йодопентил)- естра 1,3,5-(10)триен-17-он и 1.83 г (3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,10-хексадекафлуородек-2-енил)-метиламин се разтварят в 20 мл N-метилпиролидон и се нагряват 1 час при 80° С температура на банята. Охлажда се до стайна температура, след това съдържанието се излива върху наситен разтвор на натриев хлорид, екстрахира се с диетилетер, суши се и се концентрира под вакуум. След хроматографиране на суровия продукт върху силикагел с етилацетат за елуент се получават 1.2 г Получават се 84 мг Ιΐβ-флуоро -7а-{5-[(3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,10хексадекафлуоро-дек-2-енил)-метил-амино]-пентил}-3-хидрокси-естра 1,3,5-(10)-триен-17-он.

Ь) 11β-φηγορο-7α-{5-[(3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,10хексадекафлуоро-дек-2-енил)-метил-амино]-пентил}-естра-1,3,5(10)-триен-3,17 β-диол

1.1 г Ιΐβ-флуоро -7а-{5-[(3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,10хексадекафлуоро-дек-2-енил)-метил-амино]-пентил}-3-хидрокси-естра 1,3,5-(10)-триен-17-он се разтварят в 10 мл метанол и внимателно се прибавят 148 мг натриев борохидрид. След 15 минути бъркане при стайна температура съдържанието се излива в наситен разтвор на натриев хлорид, екстрахира се с метиленхлорид, суши се над магнезиев сулфат и се концентрира във вакуум. След хроматографиране на суровия продукт върху силикагел и елуиране с градиент хексанетилацетат и градиент етилацетат-ацетон се получават 127 мг 11βMi ·· ···· ·· ··«· ·· ·· · ··· · · ·· .· 49_w . ; J ;··_φ j ·;j • ·· · · · · · · ·· ···· ·· ·· ···< ·· флуоро-7а-{5-[(3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,10-хексадекафлуоро-дек-2енил)-метил-амино]-пентил}-естра-1,3,5-(10)-триен-3,17р-диол като пяна.

i [a]_D = +35° (с=0.5 в хлороформ).

Получаване на изходните съединения:

(3,4,4,5,5,5-хексафлуоро-пент-2-енил)-метил-амин

Разтвор на 2.6 мл 1,1,1,2,2,3,3,-хептафлуоро-5-йод-пентан в 20 мл безводен тетрахидрофуран се кондензират при -40° С с 3.55 г метиламин и се бърка една нощ при стайна температура в реактор под налягане. След отварянето на реактора при -30° С се оставя да се затопли до 9 стайна температура за да се изпари излишния метиламин. Реакционният разтвор се излива в диетилов етер, промива се с наситен разтвор на натриев хлорид, суши се над магнезиев сулфат и се концентрира под вакуум. Получават се 1.26 г (3,4,4,5,5,5-хексафлуоро-пент-2-енил)-метиламин като суров продукт.

Метил-(3,4,4,5,5,6,6,6-октафлуор-хекс-2-енил)-амин

Разтвор на 2.96 мл 1,1,1,2,2,3,3,4,4-нонафлуор-6-йод-хексан в 20 мл безводен тетрахидрофуран се кондензират при -40° С с 2.36 г метиламин и се бърка една нощ при стайна температура в реактор под налягане. След отварянето на реактора при -30° С се оставя да се Ф затопли до стайна температура за да се изпари излишния метиламин.

Реакционният разтвор се излива в диетилов етер, промива се с наситен разтвор на натриев хлорид, суши се над магнезиев сулфат и се концентрира под вакуум. Получават се 2.21 г метил-(3,4,4,5,5,6,6,6окгафлуоро-хекс-2-енил)-амин като суров продукт.

(3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,8-дидекафлуоро-окт-2-енил)-метил-амин

Разтвор на 2.82 мл 1,1,1,2,2,3,3,4,4,5,5,6,6-тридекафлуоро--8-йодоктан в 20 мл безводен тетрахидрофуран се концензират при -40° С с

2.44 г метиламин и се бърка една нощ при стайна температура в реактор под налягане. След отварянето на реактора при -30° С се < оставя да се затопли до стайна температура за да се изпари излишния ·· ···· ·· ·· ·· ·· ·· · ··· ···· .· 5δ..: .: :: :

• ·· ···· ···· ···· ·· ·· ·· ·· ·· метиламин. Реакционният разтвор се излива в диетилов етер, промива се с наситен разтвор на натриев хлорид, суши се над магнезиев сулфат и се концентрира под вакуум. Получават се 2.23 г (3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,8дидекафлуоро-окт-2-енил)-метил-амин като суров продукт.

(3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,10-хексадекафлуоро-дец-2-енил)амин

Разтвор на 2.86 мл 1,1,1,2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8хептадекафлуоро-10-йод-декан в 20 мл безводен тетрахидрофуран се кондензират при -40° С с 3.84 г метиламин и се бърка една нощ при стайна температура в реактор под налягане. След отварянето на реактора при -30° С се оставя да се затопли до стайна температура за да се изпари излишния метиламин. Реакционният разтвор се излива в диетилов етер, промива се с наситен разтвор на натриев хлорид, суши се над магнезиев сулфат и се концентрира под вакуум. Получават се

1.83 г (3,4,4,5,5,6,6,7,7₁8,8,9,9,10,10,10-хексадекафлуоро-дец-2-енил)-амин като суров продукт.

Метил-(4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,9-тридекафлуоро-нонил)-амин

a) 4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,9- тридекафлуоро-нонилтозилат

2.33 мл 4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,9- тридекафлуоро-нонан-1-ол се разтварят в 20 мл абсолютен пиридин, прибавя се при 0° С 2.48 г ртолуенсулфонилхлорид и се бърка на студено 3 часа. След това реакционната смес се излива във вода, екстрахира се с дихлорометан, суши се над магнезиев сулфат и се концентрира под вакуум. След колоннохроматографско пречистване върху силикагел с градиент хексан - етилацетат се получават 3.86 г 4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,9тридекафлуоро-нонилтозилат като бистро масло.

b) Метил-(4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,9-тридекафлуоро-нонил)-амин

Разтвор на 3.86 г 4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,9-тридекафлуорононилтозилат в 20 мл абсолютен тетрахидрофуран се концензират при

-20° С с 4.44 г метиламин и се бърка една нощ при стайна температура в реактор под налягане. След отварянето на реактора при -20° С се

9999

99

9 999

9 99

999 9

9999

9 99 • · ·· • · ·· • · ··

9999 оставя да се затопли до стайна температура за да се изпари излишния метиламин. Реакционният разтвор се излива в дихлорометан, промива се с вода , суши се над магнезиев сулфат и се концентрира под вакуум. Получават се 2.38 г метил-(4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,9-тридекафлуоро-нонил) амин като суров продукт.

(4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,11 -хептадекафлуоро-ундецил)-

метил-амин

a) 4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,11-хептадекафлуороундецилтозилат

4.78 г 4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,11-хептадекафлуороундекан-1-ол се разтварят в 20 мл абсолютен пиридин, прибавя се при 0° С 2.48 г р-толуенсулфонилхлорид и се бърка на студено 3 часа. След това реакционната смес се излива във вода, екстрахира се с дихлорометан, суши се над магнезиев сулфат и се концентрира под вакуум. След колоннохроматографско пречистване върху силикагел с градиент хексан - етилацетат се получават 4.3 г 4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,11-хептадекафлуоро-ундецилтозилат като бистро масло.

b) (4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,11 -хептадекафлуоро-ундецил)метил-амин

Разтвор на 4.3 г 4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,11хептадекафлуоро-ундецилтозилат в 10 мл абсолютен тетрахидрофуран се кондензират при -20° С с 3.95 г метиламин и се бърка една нощ при стайна температура в реактор под налягане. След отварянето на реактора при -20° С се оставя да се затопли до стайна температура за да се изпари излишния метиламин. Реакционният разтвор се излива в дихлорометан, промива се с вода , суши се над магнезиев сулфат и се концентрира под вакуум. Получават се 3.1 г ·· ····

9999 99

9 9 9 9 9 9 9 99

9* si· · ί J ί**· · : ί::

• · ^9 9 9 9 9 9 9 99

9999 99 99 9999 99 (4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,11-хептадекафлуоро-ундецил)-метиламин като суров продукт.

Метил-(7,7,8,8,8-пентафлуор-октил)-амин

a) 7,7,8,8,8-пентафлуор-окгилтозилат

1.6 мл 7,7,8,8,8-пентафлуор-октан-1-ол се разтварят в 20 мл абе. пиридин при 0° С се прибавят 2.48 г р-толуенсулфонилфлорид и се бърка 3 ч на студено. След това реакционната смес се излива във вода, екстрахира се с дихлорометан, суши се над магнезиев сулфат и се концентрира под вакуум. След колоннохроматографско пречистване върху силикагел с градиент хексан - етилацетат се получават 2.92 г 7,7,8,8,8-пентафлуор-окгилтозилат като бистро масло.

b) метил-(7,7,8,8,8-пентафлуор-октил)-амин

Разтвор на 2.9 г 7,7,8,8,8-пентафлуор-октилтозилат в 10 мл абсолютен тетрахидрофуран се кондензират при -20° С с 4.0 г метиламин и се бърка една нощ при стайна температура в реактор под налягане. След отварянето на реактора при -20° С се оставя да се затопли до стайна температура за да се изпари излишния метиламин. Реакционният разтвор се излива в дихлорометан, промива се с вода, суши се над магнезиев сулфат и се концентрира под вакуум. Получават се 1.58 г метил-(7,7,8,8,8-пентафлуор-октил)-амин като суров продукт.

Метил-(7,7,8,8,9,9,10,10,10-нонафлуор-децил)-амин

a) 7,7,8,8,9,9,10,10,10-нонафлуор-децилтозилат

2.27 мл 7,7,8,8,9,9,10,10,10-нонафлуор-декан-1-ол се разтварят в 20 мл абе. пиридин при 0° С, прибавят се 2.48 г р-толуенсулфонилфлорид и се бърка 3 ч на студено. След това реакционната смес се излива във вода, екстрахира се с дихлорометан, суши се над магнезиев сулфат и се концентрира под вакуум. След колоннохроматографско пречистване върху силикагел с градиент хексан - етилацетат се получават 3.89 г

7,7,8,8,9,9,10,10,10-нонафлуор-децилтозилат като бистро масло.

b) метил-(7,7,8,8,9,9,10,10,10-нонафлуор-децил)-амин ·· ···· • · .· .53 • · · · 9 · ♦ · ·· ·· • · · · · · · • · ··* · · · · • · · · · · · · » • · · · ···· ·« ·· ·· ··

Разтвор на 3.89 г 7,7,8,8,9,9,10,10,10-нонафлуор-децилтозилат в 10 мл абсолютен тетрахидрофуран се кондензират при -20° С с 4.12 г метиламин и се бърка една нощ при стайна температура в реактор под налягане. След отварянето на реактора при -20° С се оставя да се затопли до стайна температура за да се изпари излишния метиламин. Реакционният разтвор се излива в дихлорометан, промива се с вода, суши се над магнезиев сулфат и се концентрира под вакуум. Получават се 2.63 г метил-(7,7,8,8,9,9,10,10,10-нонафлуор-децил)-амин като суров продукт.

Мети л-(7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,12,12,12-тридекафлуоро-додецил)амин

a) 7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,12,12,12-тридекафлуоро-додецилтозилат

2.76 мл 7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,12,12,12-тридекафлуоро-додекан-1ол се разтварят в 20 мл абе. пиридин при 0° С, прибавят се 2.48 г ртолуенсулфонилфлорид и се бърка 3 ч на студено. След това реакционната смес се излива във вода, екстрахира се с дихлорометан, суши се над магнезиев сулфат и се концентрира под вакуум. След колоннохроматографско пречистване върху силикагел с градиент хексан - етилацетат се получават 4.33 г 7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,12,12,12тридекафлуоро-додецилтозилат като бистро масло.

b) метил-7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,12,12,12-тридекафлуоро-додецил)амин

Разтвор на 4.33 г 7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,12,12,12-тридекафлуорододецилтозилат в 10 мл абсолютен тетрахидрофуран се кондензират при -20° С с 3.23 г метиламин и се бърка една нощ при стайна температура в реактор под налягане. След отварянето на реактора при -20° С се оставя да се затопли до стайна температура за да се изпари излишния метиламин. Реакционният разтвор се излива в дихлорометан, промива се с вода, суши се над магнезиев сулфат и се концентрира под вакуум.

·· ···· ·· 4· ···· • · · ··· ···· • Л. · · ··· · · ♦· • 54· ·· ♦· ··· ··· • · · · · · · · · ·4 ···· 99 99 99 9999

Получават се 3.2 г метил-7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,12,12,12-тридекафлуорододецил)-амин като суров продукт.

(7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,12,12,13,13,14,14,14-хептадекафлуоротетрадецил)-метил- амин

а) 7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,12,12,13,13,14,14,14-хептадекафлуоро тетрадецилтозилат

5.2 г 7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,12,12,13,13,14,14,14-хептадекафлуоротетрадекан-1-ол се разтварят в 20 мл абе. пиридин при 0° С, прибавят се

2.48 г р-толуенсулфонилфлорид и се бърка 3 ч на студено. След това реакционната смес се излива във вода, екстрахира се с дихлорометан, суши се над магнезиев сулфат и се концентрира под вакуум. След колоннохроматографско пречистване върху силикагел с градиент хексан - етилацетат се получават 5.72 г 7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,12,12,13,13,14,14,14-хептадекафлуоротетрадецилтозилат като бистро масло.

Ь) (7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,12,12,13,13,14,14,14-хептадекафлуоротетрадецил)-метиламин

Разтвор 5.72 г 7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,12,12,13,13,14,14,14хептадекафлуоро-тетрадецилтозилат 10 мл абсолютен тетрахидрофуран се кондензират при -20° С с 3.78 г метиламин и се бърка една нощ при стайна температура в реактор под налягане. След отварянето на реактора при -20° С се оставя да се затопли до стайна температура за да се изпари излишния метиламин. Реакционният разтвор се излива в дихлорометан, промива се с вода, суши се над магнезиев сулфат и се концентрира под вакуум. Получават се 4.29 г (7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,12,12,13,13,14,14,14-хептадекафлуоро-тетрадецил)метиламин като суров продукт.

Пример 21 р-флуоро-7а-{5-[метил-(3-фенокси-пропил)-амино]пентил}-естра-1,3,5-(10)-триен-3,17р-диол ·· ···· ·· ···· ·· ·· · ft ft ft 9ftftft • · · ft ··· ft ft ftft • 55··· ·· · ♦ · ··· • · · ·· · · ··· ···· ·« ·· ···· ··

a) 7а-(5-хлоропентил)- Ιΐβ-флуоро- естра-1,3,5-(10)-τρπθΗ-3,17β- диол

5.0 г 7а-(5-хлоропентил)-11 β-φлyopo-3-xидpoκcи-ecτpa-1,3,5-(10)триен-17-он се разтварят в 100 мл метанол и на порции при 0° С се прибавят 0.96 г натриев борохидрид. След 30 минути бъркане при 0° С съдържанието се излива в полунаситен разтвор на натриев хлорид, екстрахира се 3 пъти с етилацетат, промива се с разтвор на натриев хлорид, суши се над магнезиев сулфат и се концентрира във вакуум. Препаративна колонна хроматография върху силикагел с градиент хексан - етилацетат дава 4.29 г 7а-(5-хлоропентил)- Ιΐβ-флуоро- естра1,3,5-(10)-триен-3,17β-ΑΠ0Π.

b) 1^-флуоро-7а-(5-йодопентил)-естра-1,3,5-(10)-триен-3,17βдиол

4.29 г 7а-(5-хлоропентил)- 11 β-φлyopo-ecτpa-1,3,5-(10)-триен3,17β-Αποπ се разтварят в 60 мл етилметилкетон, прибавят се 4.91 г натриев йодид и се бърка една нощ при 90° С. Съдържанието се охлажда до стайна температура, разбърква се във вода, екстрахира се 3 пъти с етилацетат, промива се с разтвор на натриев тиосулфат, суши се над магнезиев сулфат и се концентрира във вакуум. Получават се 5.16 г 1^-флуоро-7а-(5-йодопентил)-естра 1,3,5-(10)-триен-3,^-диол, който се използва в следващия етап без по-нататъшно пречистване.

c) 11 β-φπγορο-7α-{5-[Μβτππ-(3-φβΗθκθΗ-προπΗπ)-3ΜΗΗθ]- пентил }-естра-1,3,5-(10)-триен-3,17β-Λποπ

Разтвор от 486 мг 1^-флуоро-7а-(5-йодопентил)-естра 1,3,5-(10)триен-3,17β-Αποπ, в 10 мл 1-метил-2-пиролидинон и 600 мг метил-(3фенокси-пропил)-амин се бъркат 3 часа при 80° С температура на банята. След това съдържанието се излива върху наситен разтвор на натриев хлорид, екстрахира се с етер, суши се над натриев сулфат,

• · · · · ·

концентрира се под вакуум и се хроматографира върху силикагел с дихлорометан / метанол / амоняк. Получават се 443 мг 11 р-флуоро-7а{5-[метил-(3-фенокси-пропил)-амино]-пентил}-естра-1,3,5-(10)-триен3,17р-диол като пяна, [a]_D = +47° (с=0.5 в хлороформ).

Пример 22

7а-{5-[(3-бензилокси-пропил)-метил-амино] пентил}-11р-флуоро-естра-1,3,5-(10)-триен-3,17р-диол

Разтвор от 486 мг 11р-флуоро-7а-(5-йодопентил)-естра 1,3,5-(10)триен-3,17р-диол, в 10 мл 1-метил-2-пиролидинон и 540 мг метил-(3бензилокси-пропил)-амин се бъркат 3 часа при 80° С температура на банята. След това съдържанието се излива върху наситен разтвор на натриев хлорид, екстрахира се с етер, суши се над натриев сулфат, концентрира се под вакуум и се хроматографира върху силикагел с дихлорометан / метанол / амоняк. Получават се 237 мг 7а-{5-[(3бензилокси-пропил)-метил-амино]-пентил}-11З-флуоро-естра-1,3,5-(10)триен-3,17р-диол като пяна, [a]_D = +48° (с=0.5 в хлороформ).

Получаване на изходните съединения

Метил-(3-фенокси-пропил)-амин

Разтвор на 1.6 мл 3-фенокси-пропилбромид в 1-5 мл безводен тетрахидрофуран се кондензират при -78° С с 3.57 г метиламин и се бърка една нощ при стайна температура в реактор под налягане. След отварянето на реактора при -20° С се оставя да се затопли до стайна температура за да се изпари излишния метиламин. Реакционният разтвор се излива в наситен разтвор на натриев хлорид, екстрахира се с етер, суши се над магнезиев сулфат и се концентрира под вакуум. Получават се 2.01 г метил-(3-фенокси-пропил)-амин като суров продукт, които без допълнително пречистване се използва в следващия етап.

(З-бензилокси-пропил)-метил-амин • ♦ · · · · • · • ·

Разтвор на 1.8 мл (З-бром-пропоксиметил)-бензен в 15 мл безводен тетрахидрофуран се кондензират при -78° С с 3.57 г метиламин и се бърка една нощ при стайна температура в реактор под налягане. След отварянето на реактора при -20° С се оставя да се затопли до стайна температура за да се изпари излишния метиламин. Реакционният разтвор се излива в наситен разтвор на натриев хлорид, екстрахира се с етер, суши се над магнезиев сулфат и се концентрира под вакуум. Получават се 1.91 г (З-бензилокси-пропил)-метил-амин като суров продукт, които без допълнително пречистване се използва в следващия етап.

® Пример 23

11р-флуоро-7а-[{5-М-метил-1\1-3-(4,4,5,5,5-ентафлуоропентилокси)пропиламино]-пентил}-естра-1,3,5-(10)-триен-3,17р-диол

a) 11 р-флуоро-7а-(5-бромопентил)-3-(тетрахидропиран-2-илокси)естра-1,3,5(10)- триен-17-он

8.4 г 11 Р-флуоро-7а-(5-бромопентил)-3-хидрокси-естра-1,3,5-(10)триен-17-он в 90 мл тетрахидрофуран се оставя да реагира с 9.0 мл 3,4дихидропиран и 8-5 мг р-толуенсулфонова киселина хидрат при стайна температура. След 7 ч се прибавя 1 мл триетиламин, разрежда се с ф етилацетат, промива се с наситен разтвор на натриев хлорид и се суши над натриев сулфат. Хроматографиране върху силикагел с градиент хексан - етилацетат дава 7.6 г 11р-флуоро-7а-(5-бромопентил)-3(тетрахидропиран-2-илокси)-естра-1,3,5-(10)- триен-17-он като пяна.

b) 11р-флуоро-7а-{5-[(3-трет.-бутил-диметилсилилоксипропил)метиламино]-пентил}-3-(тетрахидропиран-2-илокси)-естра-1,3,5 (10)-триен-17-он

6.0 г 11р-флуоро-7а-(5-бромопентил)-3-(тетрахидропиран-2илокси)-естра-1,3,5-(10)- триен-17-он в 130 мл диметилформамид взаимодействат при 100° С с 5.7 г Ι-Ν-метиламино-З-трет.-бутил йШй диметилсилилоксипропан (получен от 1-бромо-З-хидроксипропан чрез превръщане с трет.-бутил-диметилсилилоксихлорид в 1-бромо-З-трет,бутил-диметилсилилоксипропан и последваща реакция с метиламин). След 7 часа се разрежда с етилацетат, промива се с наситен разтвор на натриев хлорид и се концентрира във вакуум. След хроматографиране на суровия продукт върху силикагел с градиент метиленхлорид - метанол се получават 4.5 г 11 р-флуоро-7а-{5-[(3-трет.бутил-диметилсилилоксипропил)-метиламино]-пентил}-3тетрахидропиран-2-илокси)-естра-1,3,5(10)-триен-17-он като масло.

ф с) 11р-флуоро-7а-{5-[(3-хидроксипропил)-метиламино]-пентил}естра-1,3,5(10)-триен-17-он

2.3 г 11 р-флуоро-7а-{5-[(3-трет.-бутил-диметилсилилоксипропил)метиламино]-пентил}-3-(тетрахидропиран-2-илокси)-естра-1,3,5(10)триен-17-он в 23 мл тетрахидрофуран взаимодейства при стайна температура с 6 мл разтвор на тетрабутиламониев флуорид (1 М в тетрахидрофуран). След 2 часа се разрежда с етилацетат, промива се с наситен разтвор на натриев хлорид, суши се и се концентрира под вакуум. След хроматографиране на суровия продукт върху силикагел с градиент метиленхлорид - метанол се получават 1.5 г 11р-флуоро-7а-{5• [(3-хидроксипропил)-метиламино]-пентил}-естра-1,3,5(10)<риен-17-он като пяна.

d) 11р-флуоро-3-(тетрахидропиран-2-илокси)-7а-{5-[М-метил-М-3(4,4,5,5,5-пентафлуоропентил-окси)-пропиламино]-пентил}-естра1,3,5(10)-триен-17-он

Към 710 мг 11р-флуоро-7а-{5-[(3-хидроксипропил)-метиламино]пентил}-естра-1,3,5(10)-триен-17-он в 10 мл толуен се прибавят при стайна температура 1.8 г пентафлуоропентилйодид, 10 мл 40 % NaOH и

465 мг тетрабутиламониев хидрогенсулфат. След 6 дни реакционната смес се излива в лед/вода, екстрахира се с етилацетат, промива се с «ШМ наситен разтвор на натриев хлорид, суши се и се концентрира. След хроматографиране на суровия продукт върху силикагел с градиент метиленхлорид - метанол се получават 123 мг 11р-флуоро-3(тетрахидропиран-2-илокси)-7а-{5-[М-метил-М-3-(4,4,5,5,5пентафлуоропентил-окси)-пропиламино]-пентил}-естра-1,3,5(10)-триен17-он като масло.

e) 11 р-флуоро-3-(тетрахидропиран-2-илокси)-7а-{5-[М-метил-М-3(4,4,5,5,5-пентафлуоропентил-окси)-пропиламино]-пентил}-естра-

1,3,5(10)-триен-17р-ол

120 мг 11р-флуоро-3-(тетрахидропиран-2-илокси)-7а-{5-[М-метилМ-3-(4,4,5,5,5-пентафлуоропентилокси)-пропиламино]-пентил}-естра1,3,5(10)-триен-17-он се редуцира при стайна температура със смес от 1 мл тетрахидрофуран, 0.6 мл етанол и 0.3 мл вода с 20 мг натриев борохидрид. След 1 ч се разрежда с етилацетат, промива се с вода до неутрално, концентрира се под вакуум и се суши. Получават се 76 мг 11р-флуоро-3-(тетрахидропиран-2-илокси)-7а,-{5-[М-метил-М-3-(4,4,5,5,5пентафлуоропентил-окси)-пропиламино]-пентил}-естра-1,3,5(10)-триен17р-ол като суров продукт.

f) 11р-флуоро-7а-[1\1-метил-М-3-(4,4,5,5,5-пентафлуоропентилокси)пропиламино]-пентил-естра-1,3,5-(10)-триен-3,17р-диол мг 11р-флуоро-3-(тетрахидропиран-2-илокси)-7а-{5-[М-метилМ-3-(4,4,5,5,5-пентафлуоропентил-окси)-пропиламино]-пентил}-естра1,3,5(10)-триен-17р-ол взаимодействат в 1 мл метанол и 0.1 мл вода с 50 мг оксалова киселина при стайна температура. След 2 часа се разрежда с метиленхлорид, промива се с наситен разтвор на натриев хлорид, суши се и се концентрира под вакуум. След хроматографиране на суровия продукт върху силикагел с градиент метиленхлорид - метанол се получават 25 мг 11р-флуоро-7а-[М-метил-М-3-(4,4,5,5,5·· ···· ··. · · ·· ·· • · · · · · ···· · ·· · пентафлуоропентилокси)-пропиламино]-пентил-естра-1,3,5-(10)-триен3,17р-диол като пяна.

Пример 24 р-флуоро-7а-[9-(4,4,5,5,5-пентафлуоропентилсулфинил)нонил]-естра-1,3,5-(10)-триен-3,17р-диол

a) 3,11а-диацетокси-естра-3,5-диен-17-он

Към 100 г 11а-хидрокси-естр-4-ен-3,17-дион в 1 л оцетен анхидрид се прибавя 10 г толуенсулфонова киселина при стайна температура. След 5 ч бъркане разтворът се разбърква в съдържаща пиридин смес от лед и вода, получената утайка се отфилтрува и се промива с вода до неутрално. Полученият влажен продукт се смесва с 200 мл метанол, бърка се 30 мин при -30° С, кристалите се отфилтруват, промиват се със студен метанол и се сушат под вакуум при 50° С. Получават се 115 г

3,11 а-диацетокси-естра-3,5-диен-17-он.

b) 11а-ацетокси-естра-4,6-диен-3,17-дион

Към 57 г 3,11а-диацетокси-естра-3,5-диен-17-он в 470 мл N-метил-

2-пиролидинон се прибавя при охлаждане с лед 48 мл 10 % воден разтвор на NaOH и на порции 22.3 г 1,3-дибромо-5,5-диметилхидантоин. След 30 мин се прибавя натриев сулфит 16.7 г, бърка се 15 мин при 0° С, прибавя се след това 20 г литиев бромид и 16 г литиев карбонат и се бърка при 100° С. След 2 ч реакционната смес се излива в лед/вода. Получената утайка се отфилтрува, разтваря се в метиленхлорид, промива се с вода до неутрално и се суши. Суровият продукт се прекристализира от 200 мл етилацетат. Получават се 30 г 11а-ацетоксиестра-4,6-диен-3,17-дион с т.т. 246-248° С.

c) 11а-ацетокси-7а-(9-трет.-бутилдиметилсилилоксинонил)естр-4-ен-3,17-дион

Гринярдов реактив от 2.2 г магнезиев стружки и 34.2 г 1-бромо-9трет.-бутил-диметил-силилоксинонан (получен от 9-бромо-1-нонанол и

·· ··· ·

трет.-бутил-диметилсулилхлорид) в 140 мл тетрахидрофуран взаимодейства при -30° С с 8.8 г меден(1)-йодид. Към него след 30 минути се накапва при същата температура разтвор от 9 г 11а-ацетокси-естра-

4,6-диен-3,17-дион в смес от 64 мл тетрахидрофуран и 10.6 мл 1,3диметил-2-оксохексахидропиримидин (DMPU) при -30° С, бърка се два часа и се прибавят 6 мл ледена оцетна киселина. Реакционната смес се разрежда след 15 минути с етилацетат, промива се до неутрално с наситен разтвор на амониев хлорид и вода и се суши. След хроматографиране на суровия продукт върху силикагел с градиент хексан - етилацетат се получават 6 г 11а-ацетокси-7а-(9-трет.бутилдиметилсилилоксинонил)-естр-4-ен-3,17-дион с т.т. 120 - 122° С.

d) 11а-ацетокси-7а-(9-хидроксинонил)-естр-4-ен-3,17-дион

19.9 г 11а-ацетокси-7а-(9-трет.-бутилдиметилсилилоксинонил)естр-4-ен-3,17-дион в 90 мл метанол взаимодействат при стайна температура с 20 мл 8 % сярна киселина. След 2.5 ч се разрежда с етилацетат, промива се с наситен разтвор на натриев хидрогенкарбонат и вода до неутрално и се суши. Хроматографирането на суровия продукт върху силикагел с градиент метиленхлорид-ацетон дава 15.8 г 11 а-ацетокси-7а-(9-хидроксинонил)-естр-4-ен-3,17-дион като пяна.

e) 11а-ацетокси-7а-(9-хлорононил)-естр-4-ен-3,17-дион

15.8 г 11а-ацетокси-7а-(9-хидроксинонил)-естр-4-ен-3,17-дион взаимодейства в 65 мл ацетонитрил с 184 мл тетрахлорометан и 17.9 г трифенилфосфин при стайна температура. След 5 часа се разрежда с метиленхлорид, промива се с наситен разтвор на натриев хидрогенкарбонат и вода до неутрално и се суши. Суровият продукт се хроматографира върху силикагел с градиент хексан - етилацетат и се получават 7.8 г 11а-ацетокси-7а-(9-хлорононил)-естр-4-ен-3,17-дион с т.т. 113 - 115° С

f) 7а-(9-хлорононил)- 11а-хидрокси-естр-4-ен-3,17-дион ♦ ···

6.0 г 11а-ацетокси-7а-(9-хлорононил)-естр-4-ен-3,17-дион се осапунва при 60° С в смес от 12 мл тетрахидрофуран и 12 мл метанол с мл 1 N калиева основа. След 3 ч се разрежда с етилацетат, промива се с разтвор на натриев хлорид и вода до неутрално и се суши. Хроматографирането на суровия продукт върху силикагел с градиент метиленхлорид-ацетон дава 3.2 г 7а-(9-хлорононил)- 11а-хидрокси-естр-

4-ен-3,17-дион като масло.

д) 7а-(9-хлорононил)- 11а-флуоро-естр-4-ен-3,17-дион

Към 6.7 г 7а-(9-хлорононил)- 11а-хидрокси-естр-4-ен-3,17-дион в 35 мл етилацетат при 0° С се накапват 3.3 мл 1,8диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен с 4 мл флуорид на перфлуоробутан-1сулфонова киселина. След 2 ч се разрежда с етилацетат, промива се няколкократно с 2 N солна киселина и се неутрализира с наситен разтвор на натриев хидрогенкарбонат и вода. Суровият продукт се хроматографира върху силикагел с градиент хексан - етилацетат и се получават 6.2 г добив от 7а-(9-хлорононил)- 11а-флуоро-естр-4-ен-3,17дион като масло.

h) 7а-(9-хлорононил)- 11а-флуоро-3-хидрокси-естр-4-ен-3,17-дион

Към 5.6 г 7а-(9-хлорононил)- 11а-флуоро-естр-4-ен-3,17-дион в 55 мл ацетонитрил при 80° С се накапва разтвор на 5.5 г меден(П)бромид и 1.1 г литиев бромид в 55 мл ацетонитрил. След 2 часа се разрежда с етилацетат, неутрализира се с разтвор на натриев хидрогенкарбонат и вода, промива се с вода, суши се и се концентрира под вакуум. Суровият продукт се хроматографира върху силикагел с градиент хексан - етер и се получават 1.1 г 7а-(9-хлорононил)- 11а-флуоро-3хидрокси-естр-4-ен-3,17-дион като пяна.

i) 7а-(9-хлорононил)- 11а-флуоро-3-(тетрахидропиран-2-илокси)- естра-1,3,5(10)-триен-17-дион

• ·

3.0 г 7а-(9-хлорононил)- 11а-флуоро-3-хидрокси-естр-4-ен-3,17дион в 30 мл тетрахидрофуран взаимодействат при стайна температура с 2.9 мл 3,4-дихидропиран и 150 мг р-толуолсулфонова киселина хидрат. След 3 часа се разрежда с етилацетат, неутрализира се с разтвор на натриев хидрогенкарбонат и вода, суши се и се концентрира под вакуум. Суровият продукт се хроматографира върху силикагел с градиент хексан - етилацетат и се получават 2.8 г 7а-(9-хлорононил)11 а-флуоро-3-(тетрахидропиран-2-илокси)-естра-1,3,5(10)-триен-17-дион като масло.

j) 11 р-флуоро-7а-(9-йодононил)-3-(тетрахидропиран-2-илокси)естра-1,3,5(10)-триен-17-дион

2.6 г 7а-(9-хлорононил)- 11а-флуоро-3-(тетрахидропиран-2илокси)-естра-1,3,5(10)-триен-17-дион в 20 мл етилметилкетон се бъркат при 80° С с 2.9 г натриев йодид. След 20 часа се разрежда с етер, промива се с вода, суши се и се концентрира под вакуум. Суровият продукт се хроматографира върху силикагел с градиент хексан - етер и се получават 1.2 г 11₽-флуоро-7а-(9-йодононил)-3-(тетрахидропиран-2илокси)-естра-1,3,5(10)-триен-17-дион като масло.

k) 11 р-флуоро-[9-(4,4,5,5,5-пентафлуоропентилтио)-нонил]-3(тетрахидропиран-2-илокси)-естра-1,3,5(10)-триен-17-он

Към 980 мг 8-(4,4,5,5,5-пентафлуоропентил)тиоацетат в 10 мл метанол при охлаждане с лед се накапват 0.83 мл 30 %-ен метанолен разтвор на натриев метилат. Бърка се 30 мин при стайна температура. След това се прибавя разтвор на 1.9 г 11 р-флуоро-7а-(9-йодононил)-3(тетрахидропиран-2-илокси)-естра-1,3,5(10)-триен-17-дион в 10 мл диметилформамид и се бърка при 50° С. След 18 ч се разрежда с етер, промива се с наситен разтвор на натриев хлорид и вода до неутрално, суши се и се концентрира под вакуум. Суровият продукт се хроматографира върху силикагел с градиент хексан - етер и се ·· ···· • · · ·* 64* · • · · ···· ·· получават 1.3 г 1Щ-флуоро-[9-(4,4,5,5,5-пентафлуоропентилтио)-нонил]-

3-(тетрахидропиран-2-илокси)-естра-1,3,5(10)-триен-17-он като масло.

I) 11 р-флуоро-[9-(4,4,5,5,5-пентафлуоропентилтио)-нонил]-3 (тетрахидропиран-2-илокси)-естра-1,3,5(10)-триен-17β-οη

Към 2.2 г 1Щ-флуоро-[9-(4,4,5,5,5-пентафлуоропентилтио)-нонил]-

3-(тетрахидропиран-2-илокси)-естра-1,3,5(10)-триен-17-он в смес от 45 мл метанол, 7 мл тетрахидрофуран и 4.5 мл вода се прибавя на порции 450 мг натриев борохидрид при 0° С. След 45 мин се разрежда с етилацетат, промива се с вода, суши се и се концентрира под вакуум. Суровият продукт се хроматографира върху силикагел с градиент , хексан - етилацетат и се получават 1.8 г 11 β-φ луоро-[9-(4,4,5,5,5пентафлуоропентилтио)-нонил]-3-(тетрахидропиран-2-илокси)-естра1,3,5(10)-триен-17β-οπ като масло.

т) 1Щ-флуоро-[9-(4,4,5,5,5- пентафлуоропентилтио)-нонил]естра-1,3,5(10) -триен-3,17β-οπ

1.8 г 1Щ-флуоро-[9-(4,4,5,5,5-пентафлуоропентилтио)-нонил]-3 (тетрахидропиран-2-илокси)-естра-1,3,5(10)-τρπθΗ-17β-οπ в 68 мл метанол и 6.8 мл вода взаимодейства при 60° С с 900 мг оксалова киселина. След 2 часа се разрежда с етилацетат, неутрализира се с разтвор на натриев хидрогенкарбонат, промива се с вода, суши се и се концентрира под вакуум. Суровият продукт се хроматографира върху силикагел с градиент хексан - етилацетат и се получават 1.4 г 11βфлуоро-[9-(4,4,5,5,5- пентафлуоропентилтио)-нонил]-естра-1,3,5(10)τρπβΗ-3,17β-οπ като пяна.

п) 1Щ-флуоро-7а-[9-(4,4,5,5,5-пентафлуоропентилсулфинил)нонил]-естра-1,3,5-(10)-триен-3,17β-οπ

300 мг 11 β-φлyopo-[9-(4,4,5,5,5- пентафлуоропентилтио)-нонил]естра-1,3,5(10)-триен-3,^-ол в 12 мл метанол и 2.4 мл вода ·· ···· взаимодействат с 241 мг натриев перйодат. След 1.5 часа се разрежда с етилацетат, промива се с наситен разтор на натриев хлорид и вода до неутрално и се суши. Хроматографирането на суровия продукт върху силикагел с градиент метиленхлорид-ацетон дава добив от 287 мг 11 β флуоро-7а-[9-(4,4,5,5,5-пентафлуоропентилсулфинил)-нонил]-естра-1,3,5(10)-триен-3,17р-ол като пяна.

Пример 25

Ν-[4-(11 р-флуоро-3,17-дихидро-естра-1,3,5-(10)-триен-7а-ил)бутил]-!\1-пентил-бензамид

a) 3-бензилокси-7а-(4-хлоробутил)-11 р-флуоро-естра-1,3,5-(10)триен-17-он

Разтвор на 3.9 г 7а-(4-хлоробутил)-11 β-флуоро-З-хидрокси-естра-

1.3.5- (10)-триен-17-он, който се получава аналогично на описаното в пример 4Ь) 6-хлорохексил съединение, в 100 мл ацетон и 2.28 г калиев карбонат и 2.11 г бензилбромид се бърка 24 часа при 80° С температура на банята. След това се концентрира до сухо, прибавя се вода, два пъти се екстрахира с дихлорометан, промива се с вода и с наситен разтвор на натриев хлорид, суши се над натриев сулфат и се концентрира под вакуум. Хроматографира се върху силикагел с дихлорометан/етилацетат. Получават се 5.14 г 3-бензилокси-7а-(4-хлоробутил)-11р-флуоро-естра-

1.3.5- (10)-триен-17-он като пяна.

b) 7а-(5-азадецил)-3-бензилокси-11 β-φлyopo-ecτpa-1,3,5-(10)триен-17-он

Разтвор на 273 мг 3-бензилокси-7а-(4-хлоробутил)-11 β-флуороестра-1,3,5-(10)-триен-17-он в 7 мл диметилформамид се бърка заедно с 262 мг натриев йодид и 0.5 мл н-пентиламин 24 часа при 80° С. След това реакционната смес се излива в лед - вода, екстрахира се с етилацетат промива се с наситен разтвор на натриев хлорид, суши се и се концентрира под вакуум. Суровият продукт се хроматографира върху

·· ···· • · · • 6δ· · • · · ···· ·· ·· силикагел с дихлорометан/метанол - градиент за да се получат 275 мг

7а-(5-азадецил)-3-бензилокси-11 р-флуоро-естра-1,3,5-(10)-триен-17-он.

с) 1\1-[4-(3-бензилокси-11 р-флуоро-естра-1,3,5-(10)-триен-17-он-7аил)-бугил]-М-пентил бензамид

Разтвор на 275 мг 7а-(5-азадецил)-3-бензилокси-11р-флуороестра-1,3,5-(10)-триен-17-он в 7.8 мл диметилформамид се бърка 24 часа при стайна температура с 175 мг бензоена киселина и 250 мг 1хидроксибензотриазол както и 0.2 мл Ν,Ν’-диизопропилкарбодиимид. Реакционната смес се излива в лед-вода, екстрахира се с етилацетат, промива се с наситен разтвор на натриев хлорид, суши се и се концентрира под вакуум. Суровият продукт се хроматографира върху силикагел с дихлорометан/метанол - градиент за да се получат 197 мг N[4-(3-бензилокси-11 р-флуоро-естра-1,3,5-(10)-триен-17-он-7а-ил)-бутил]N-пентил бензамид.

d) М-[4-(11р-флуоро-3-хидрокси-естра-1,3,5-(10)-триен-17-он-7аил)-бугил]-М-пентил бензамид

Разтвор на 197 мг М-[4-(3-бензилокси-11 р-флуоро-естра-1,3,5(10)-триен-17-он-7а-ил)-бутил]-Г\1-пентил бензамид в 4.8 мл дихлорометан и 2 мл тиоанизол и 1.2 мл тирфлуороцетна киселина се бърка 3 часа при стайна температура. След това се разрежда с дихлорометан, промива се с 1 N-моларен разтвор на натриева основа, с вода се мие до неутрално, суши се над натриев сулфат и се концентрира под вакуум. Хроматографира се върху силикагел с дихлорометан / метил-трет.бутилов етер. Получават се 147 мг N-[4-(11 β-флуоро-З-хидрокси-естра-

1,3,5-(10)-триен-17-он-7а-ил)-бутил]-!\1-пентил бензамид.

е) N-[4-(11 β-флуоро-3,17-дихидро-естра-1,3,5-(10)-триен-7а-ил)бутил]-М-пентил-бензамид ·· ··♦·

• ·

Разтвор на 110 мг 1\1-[4-(1^-флуоро-3-хидрокси-естра-1,3,5-(10) триен-17-он-7а-ил)-бутил]-М-пентил бензамид в 1.5 мл дихлорометан и 4.5 мл метанол взаимодейства при стайна температура с 110 мг натриев борохидрид и се бърка 0.5 часа. След това се разрежда с вода, екстрахира се с етилацетат, промива се два пъти с вода, суши се над натриев сулфат и се концентрира под вакуум. Хроматографира се върху силикагел с хексан/етилацетат. Получават се 112 мг чист Ν-[4-(11β флуоро-3,17-дихидро-естра-1,3,5-(10)-триен-7а-ил)-бутил]-М-пентилбензамид като пяна. [a]_D = +35° (с=0.5 в хлороформ).

Чрез подбор на един от следните ω-хлориди за етапите на вазаимодействие а): 7а-(4-хлоробутил)- 11 β-флуоро-З-хидрокси- естра-

1,3,5-(10)-триен-17-он, 7а-(5-хлоропентил)-11 β-флуоро-З-хидрокси- естра-1,3,5-(10)-триен-17-он (пример 2Ь)) и 7а-(6-хлорохексил)- 11βфлуоро-3-хидрокси- естра-1,3,5-(10)-триен-17-он (пример 4Ь)) както и следните амини за етапа Ь): аминометилциклохексан, бензиламин, 2-метоксиетиламин, 3-фенилпропиламин, хексиламин и октиламин както и една от следните киселини за етапа с): 4-ацетаминобензоена киселина, 4-цианобензоена киселина, 3-циклохексилпропионова киселина, 3,4-диметоксифенилоцетна киселина, 4-етоксибензоена киселина, лауринова киселина, 2-нафтилоцетна киселина, 4фенилмаслена киселина, пропионова киселина и 4-бифенилоцетна киселина по аналогичен на описания в пример 25 начин чрез етапите а - е се получават съединенията от следващата таблица.

·· ····

Вместо превръщането с активирана киселина в етапа с) това превръщане може да се осъществи и с алкилхалогенид (халоген = хлор, бром), при което вместо амида се получава направо амин.

В таблицата [М]⁺ + 1 са дадени пиковете в масовия спектъп (MS) на тези съединения; CI = химическа йонизация.

• ft ft···

·· ·· ft ft ft ft ft ··· ft ft ft ft ft ft ft ft • ft ftft • ft ·· ft ft ft ft ft ft ft ft ft ft ft ft ft ft ft ft • ft ftft

Beispiel	Verbindung	MS (CI): [M]++l [m/z]
26	4-Acetylamino-N-cyclohexylmethyl-N-[4-(l 1 β-Аиог-3,17βdihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7a-yl)-butyl]-benzamid	619
27	4-Acetylamino-N-benzyl-N-[4-( 11 β-Пиог-З,17P-dihydroxy-estra- 1,3,5( 10)-trien-7a-yl)-butyl]-benzamid	613
28	4-Acetylamino-N-[4-( 11 β-Аиог-3,17β-άί1ιγ(1Γθχγ-β$Ιπι-1,3,5(10)trien-7a-yl)-butyl]-N-(2-methoxy-ethyl)-benzamid	581
29	4-Acetylamino-N-[4-( 11 β-Аиог-З,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)- trien-7a-yl)-butyl]-N-(3-phenyl-propyl)-benzamid	641
30	4-Acetylamino-N-[4-( 11β-ί1υοΓ-3,17p-dihydroxy-estra-l,3,5(10)trien-7a-yl)-butyl]-N-hexyl-benzamid	607
31	4-Acetylamino-N-[4-(l 1β-ί1υοΓ-3,17p-dihydroxy-estra-l,3,5(10)- trien-7a-yl)-butyl]-N-octyl-benzamid	635
32	4-Cyano-N-cyclohexylmethyl-N-[4-( 11 β-Пиог-3,17β-6Π^6π^- estra-1,3,5( 10)-trien-7a-yl)-butyl]-benzamid	587
33	N-Benzyl-4-cyano-N-[4-( 11 β-Пиог-3,17β-άΐ1^άΓί^-β8ΐΓ3-1,3,5(10)trien-7a-yl)-butyl]-benzamid	581
34	4-Cyano-N-[4-( 11 β-Пиог-З,17 β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7ayl)-butyl]-N-(2-methoxy-ethyl)-benzamid	549
35	4-Cyano-N-[4-(l ip-fluor-3,17p-dihydroxy-estra-l,3,5(10)-trien-7a- yl)-butyl]-N-(3-phenyl-propyl)-benzamid	609
36	4-Cyano-N-[4-(l 1 P-fluor-3,l 7β^^6π^-ε5η·3-1,3,5(1θ)-1π6η-7αyl)-butyl]-N-hexyl-benzamid	575
37	4-Cyano-N-[4-(l lβ-fluor-3,17β-dihydroxy-estra-l,3,5(10)-trien-7αyl)-butyl]-N-octyl-benzamid	603
38	3-Cyclohexyl-N-cyclohexylmethyl-N-[4-( 11 β-Аиог-3,17β- dihydroxy-estra-1,3,5( 10)-trien-7a-yl)-butyl]-propionamid	596

··. ·ΐ«)

39	N-Benzyl-3-cyclohexyl-N-[4-(lip-fluor-3,17p-dihydroxy-estra- 1,3,5(10)-trien-7a-yl)-butyl]-propionamid	590
40	3-Cyclohexyl-N-[4-(l 1 P-fluor-3,17P-dihydroxy-estra-l,3,5(10)- trien-7a-yl)-butyl]-N-(2-methoxy-ethyl)-propionamid	558
41	3-Cyclohexyl-N-[4-(l 1 p-fluor-3,l 7P-dihydroxy-estra-l,3,5(10)- trien-7a-yl)-butyl]-N-(3-phenyl-propyl)-propionamid	618
42	3-Cyclohexyl-N-[4-(l ip-fluor-3,17p-dihydroxy-estra-l,3,5(10)trien-7a-yl)-butyl]-N-hexyl-propionamid	584
43	3-Cyclohexyl-N-[4-(l lp-fluor-3,17P-dihydroxy-estra-l,3,5(10)- trien-7a-yl)-butyl]-N-octyl-propionamid	612
44	N-Cyclohexylmethyl-N-[4-( 11 β-Аиог-З,17P-dihydroxy-estra- 1,3,5( 10)-trien-7a-yl)-butyl]-(3,4-dimethoxyphenyl)-acetamid	636
45	N-Benzyl-N-[4-(l lp-fluor^np-dihydroxy-estra-l^SilOJ-trien^ayO-butyb-QAdiinethoxyphenyO-acetamid	630
46	N-[4-( 11 P-Fluor-3,17 β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7a-yl)butyl]-N-(2-methoxy-ethyl)-(3,4-dimethoxyphenyl)-acetamid	598
47	N-[4-( 11 P-Fluor-3,17 β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7a-yl)butyl]-(3,4-dimethoxyphenyl)-N-(3-phenyl-propyl)-acetamid	658
48	N-[4-( 11 p-Fluor-3,17p-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7a-yl)butyl]-N-hexyl-(3,4-dimethoxyphenyl)-acetamid	624
49	N-[4-( 11 P-Fluor-3,17 β-dihydroxy-estra-1,3,5( 10)-trien-7a-yl)butyl]-(3,4-dimethoxyphenyl)-N-octyl-acetamid	652
50	N-Cyclohexylmethyl-4-ethoxy-N-[4-( 11 β-Аиог-З,17p-dihydroxyestra-l,3,5(10)-trien-7a-yl)-butyl]-benzamid	606
51	N-Benzyl-4-ethoxy-N-[4-( 11 β-Пиог-3,17P-dihydroxy-estra- 1,3,5(10)-trien-7a-yl)-butyl]-benzamid	600
52	4-Ethoxy-N-[4-( 11 β-Аиог-3,17 β-dihydroxy-estra-1,3,5( 10)-trien-7ayl)-butyl]-N-(2-methoxy-ethyl)-benzamid	568
53	4-Ethoxy-N-[4-( 11 β-Аиог-3,17 β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7ayl)-butyl]-N-(3-phenyl-propyl)-benzamid	628
54	4-Ethoxy-N-[4-(l 1 P-fluor-3,l 7p-dihydroxy-estra-l ,3,5( 10)-trien-7ayl)-butyl]-N-hexyl-benzamid	594

• · · · · · · · · · • · ····· ····

55	4-Ethoxy-N-[4-( 11 β-ί1υοΓ-3·,17p:flihydi«xy-%tra-1 ;3,5(10)-trien-7ayl)-butyl]-N-octyl-benzamid	622
56	N-Cyclohexylmethyl-N-[4-( 11 β-Аиог-З, ^-dihydroxy-estra- 1,3,5(10)-trien-7a-yl)-butyl]-dodecanamid	640
57	N-Benzyl-N-[4-( 11 β-Аиог-З,1 Τβ^ϋη^π^-εείη-1,3,5( 10)-trien-7ayl)-butyl]-dodecanamid	634
58	N-[4-(l 1 β-Ρ1ιΐ0Γ-3,1 7p-dihydroxy-estra-l,3,5(10)-trien-7a-yl)butyl]-N-(2-methoxy-ethyl)-dodecanamid	602
59	N-[4-( 11 β-Ρ1υοΓ-3,1 Τβ^^άπ^-εεΐΓΗ-1,3,5(10)-trien-7a-yl)butyl]-N-(3-phenyl-propyl)-dodecanamid	662
60	N-[4-(l 1 P-Fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7a-yl)butyl]-N-hexyl-dodecanamid	628
61	N-[4-(l ^-Fluor-3,^-dihydroxy-estra-l,3,5(10)-trien-7a-yl)butyl]-N-octyl-dodecanamid	657
62	N-Cyclohexylmethyl-N-[4-(l Ιβ-ίΙιιοιΆ,ΙΤβ^ΙϊΙ^π^-εβϋ’β- Ι ,3,5( 1 0)-trien-7a-yl)-butyl]-naphth-2-yl-ac8tamid	626
63	N-B8nzyl-N-[4-( 11 β-Аиог-3,17β-dihydroxy-εstra-1,3,5( 10)-4пгп-7аyl)-butyl]-naphth-2-yl-ac8tamid	620
64	N-[4-( 11 β-Ρ1ιΐ0Γ-3,17β<1ϊ1^Γοχγ-ε5ΐΓ3-1,3,5( 10)4пгп-7а-у1)butyl]-N-(2-m8thoxy-ethyl)-naphth-2-yl-ac8tamid	588
65	N-[4-( 11 β-Ρ1υοΓ-3,17β-άί1η41π^-ε5ΐΓ3-1,3,5(10)4пгп-7а-у1)butyl]-naphth-2-yl-N-(3-ph8nyl-propyl)-ac8tamid	648
66	N-[4-(l lp-Fiuor-3,17P-dihydiOxy-estra-l,3,5(10)-trien-7a-yl)butyl]-N-hexyl-naphth-2-yl-acetamid	614
67	N-[4-(l 1β-Ρ1ιιθΓ-3,17β·4Η1τ^π^-εδΐΓ3-1,3,5(10)-ίπεη-7α^1)butyl]-naphth-2-yl-N-octyl-acetamid	642
68	N-Cycloh8xylm8thyl-N-[4-( 11 β-Аиог-3,17P-dihydroxy-estra- 1,3,5( 10)-trien-7a-yl)-butyl]-4-ph8nyl-butyramid	604
69	N-B8nzyl-N-[4-(l ^-fluor-3,^-dihydroxy-8Stra-l,3,5(10)-tri8n-7ayl)-butyl]-4-ph8nyl-butyramid	598
70	N-[4-(l 1β-Ρ1ιιθΓ-3,17β41ϊ1^Γ(^-ε5ΐΓ3-1,3,5(10)-ΐπεη-7α^1)- butyI]-N-(2-nwthoxy-ethyl)-4-ph8nyl-butyramid	566

71	N-[4-( 11 P-Fluor-3,17P-diMydfoXy-estra-l ,3,5( 10)-ttten-7tx-yl)butyl]-4-phenyl-N-(3-phenyl-propyl)-butyramid	626
72	N-[4-( 11 p-Fluor-3,17P-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7a-yl)butyl]-N-hexyl-4-phenyl-butyramid	592
73	N-[4-( 11 p-Fluor-3,17 β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7 a-yl)butyl]-N-octyl-4-phenyl-butyramid	620
74	N-Cyclohexylmethyl-N-[4-(l 1 P-fluor-3,17p-dihydroxy-estra- 1,3,5( 10)-trien-7a-yl)-butyl]-propionamid	514
75	N-Benzyl-N-[4-(l 1 P-fluor-3,l 7p-dihydroxy-estra-l,3,5(10)-trien-7ayl)-butyl]-propionamid	508
76	N-[4-(l 1 в-Р1иог-3,^^й^ч1гоху-е81га-1,3,5(10)-1пеп-7а-у1)butyl]-N-(2-methoxy-ethyl)-propionamid	476
77	N-[4-( 11 β-Ρ1ιΐ0Γ-3,17 β-dihydroxy-estra-1,3,5( 10)-trien-7a-yl)butyl]-N-(3-phenyl-propyl)-propionamid	536
78	N-[4-( 11 β-Ρ1ιΐ0Γ-3,17P-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7a-yl)butyl]-N-hexyl-propionamid	502
79	N-[4-( 11 β-Ρ1υοΓ-3,17β^ΐΙη41π^-ε3ίΓ3-1,3,5(10)-trien-7a-yl)butyl]-N-octyl-propionamid	530
80	4-Biphenyl-N-cyclohexylmethyl-N-[4-(l^-fluor-3,^-dihydroxyestra-1,3,5 (10)-tri en-7a-y l)-buty 1] -acetamid	652
81	4-Biphenyl-N-benzyl-N-[4-(l 1β-Πιΐ0Γ-3,17β^ΐ1^π^-ε3ΐΓ3- 1,3,5(10)-trien-7a-yl)-butyl]-acetamid	646
82	4-Biphenyl-N-[4-(l ip-fluor-3,17 β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien- 7a-yl)-butyl]-N-(2-methoxy-ethyl)-acetamid	614
83	4-Biphenyl-N-[4-( 11 β-Аиог-3,17 β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien- 7a-yl)-butyl]-N-(3-phenyl-propyl)-acetamid	674
84	4-Biphenyl-N-[4-(l ^-fluor-3,^-dihydroxy-estra-l,3,5(10)-trien- 7a-yl)-butyl]-N-hexyl-acetamid	640
85	4-Biphenyl-N-[4-(l ^-fluor-3,^-dihydroxy-estra-l,3,5(10)-trien- 7a-yl)-butyl]-N-octyl-acetamid	668
86	4-Acetylamino-N-cyclohexylmethyl-N-[5-(llβ-fluor-3,17β- dihydroxy-estra-l,3,5(10)-trien-7a-yl)-pentyl]-benzamid	633

• ·

87	4-Acetylamino-N-benzyl-N;f5-(np-flubY-3,T7P-dihydr6ky-estra- 1,3,5( 10)-trien-7a-yl)-pentyl]-benzamid	627
88	4-Acetylamino-N-[5-( 113-fluor-3,l 7P-dihydroxy-estra-l, 3,5(10)trien-7a-yl)-pentyl]-N-(2-methoxy-ethyl)-benzamid	595
89	4-Acetylamino-N-[5-( 11 P-fluor-3,17p-dihydroxy-estra-1,3,5( 10)trien-7a-yl)-pentyl]-N-(3-phenyl-propyl)-benzamid	655
90	4-Acetylamino-N-[5-(l 1 |3-fluor-3,17P-dihydroxy-estra-l, 3,5(10)trien-7a-yl)-pentyl]-N-hexyl-benzamid	621
91	4-Acetylamino-N-[5-(l 1 P-fluor-3,l 7p-dihydroxy-estra-l, 3,5(10)- trien-7a-yl)-pentyl]-N-octyl-benzamid	649
92	4-Cyano-N-cyclohexylmethyl-N-[5-(lip-fluor-3,17P-dihydroxy- estra-1,3,5(10)-trien-7a-yl)-pentyl]-benzamid	601
93	N-Benzyl-4-cyano-N-[5-(l lp-fluor-3,17P-dihydroxy-estra-l,3,5(10)trien-7a-yl)-pentyl]-benzamid	595
94	4-Cyano-N-[5-(l 10-fluor-3,l 7p-dihydroxy-estra-l,3,5(10)-trien-7a- yl)-pentyl]-N-(2-methoxy-ethyl)-benzamid	563
95	4-Cyano-N-[5-( 11 β-Пиог-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5( 10)-trien-7ayl)-pentyl]-N-(3-phenyl-propyl)-benzamid	623
96	4-Cyano-N-[5-( 11 β-Пиог-З,17β^ϊΗγάΐΌχγ-65ίΓ3-1,3,5( 10)-trien-7ayl)-pentyl]-N-hexyl-benzamid	589
97	4-Cyano-N-[5-( 11 β-Аиог-3,17β^ΐ1^ΐΌχγ-ε5ίΓ3-1,3,5( 10)-trien-7ayl)-pentyl]-N-octyl-benzamid	617
98	3-Cyclohexyl-N-cyclohexylmethyl-N-[5-(l 1 β-Пиог-З, 17β- dihydroxy-estra-1,3,5( 10)-trien-7a-yl)-pentyl]-propionamid	610
99	N-Benzyl-3-cyclohexyl-N-[5-(l^-fluor-3,^-dihydroxy-estra- l,3,5(10)-trien-7a-yl)-pentyl]-propionamid	604
100	3-Cyclohexyl-N-[5-(l ^-fluor-3,^-dihydroxy-estra-l,3,5(10)- trien-7a-yl)-pentyl]-N-(2-methoxy-ethyl)-propionamid	572
101	3-Cyclohexyl-N-[5-(l 1 β-Пиог-З, ^-dihydroxy-estra-1,3,5(10)- trien-7a-yl)-pentyl]-N-(3-phenyl-propyl)-propionamid	632
102	3-Cyclohexyl-N-[5-( 11 β-Пиог-З, 173-dihydroxy-estra-1,3,5( 10)trien-7a-yl)-pentvl]-N-hexy)-propionamid	598

.....ν • ·

• · · ··· ···· • · · ···· · · · · • · · · · · · · · » · · -1----a 1 в * * л л л

103	3-Cyclohexyl-N-[5-( 11 p-fMdf-3:r7p-dmydi*o’xy-estra-l 3,5(10)trien-7a-yl)-pentyl]-N-octyl-propionamid	626
104	N-Cyclohexylmethyl-N-[5-( 11 P-fluor-3,17P-dihydroxy-estra- 1,3,5( 10)-trien-7a-yl)-pentyl]-(3,4-dimethoxyphenyl)-acetamid	650
105	N-Benzyl-N-[5-(l 1 P-fluor-3,17p-dihydroxy-estra-l,3,5(10)-trien-7ayl)-pentyl]-(3,4-dimethoxyphenyl)-acetamid	644
106	N-[5-( 11 P-Fluor-3,17P-dihydroxy-estra-1,3,5 (10)-trien-7a-yl)penty 1] -N-(2 -methoxy-ethy 1)-( 3,4-dimethoxypheny l)-acetamid	612
Ϊ07	N-[5-(l lp-Fluor-3,l 7P-dihydroxy-estra-l,3,5(10)-trien-7a-yl)pentyl]-(3,4-dimethoxyphenyl)-N-(3-phenyl-propyl)-acetamid	672
108	N-[5-( 11 P-Fluor-3,17 β-dihydroxy-estra-1,3,5( 10)-trien-7a-yl)pentyl]-N-hexyl-(3,4-dimethoxyphenyl)-acetamid	638
109	N-[5-(l lp-Fluor-3,l7P-dihydroxy-estra-l,3,5(10)-trien-7a-yl)- pentyl]-(3,4-dimethoxyphenyl)-N-octyl-acetamid	666
110	N-Cyclohexylmethyl-4-ethoxy-N-[5-( 11 P-fluor-3,17 β-dihydroxyestra- 1,3,5(10)-trien-7a-yl)-pentyl]-benzamid	620
111	N-Benzyl-4-ethoxy-N-[5-( 11 β-Пиог-3,17p-dihydroxy-estra- 1,3,5( 10)-trien-7a-yl)-pentyl]-benzamid	614
112	4-Ethoxy-N-[5-( 11 β-Пиог-3,17P-dihydroxy-estra-1,3,5( 10)-trien-7ayl)-pentyl]-N-(2-methoxy-ethyl)-benzamid	582
113	4-Ethoxy-N-[5-(l 1 P-fluor-3,l 7P-dihydroxy-estra-l,3,5(10)-trien-7a- yl)-pentyl]-N-(3-phenyl-propyl)-benzamid	642
114	4-Ethoxy-N-[5-(l ip-fluor-3,17P-dihydroxy-estra-l,3,5(10)-trien-7ayl)-pentyl]-N-hexyl-benzamid	608
115	4-Ethoxy-N-[5-( 11 β-Пиог-З,17 β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7ayl)-pentyl]-N-octyl-benzamid	636
116	N-CyclohexylmethyI-N-[5-(l ip-fluor-3,17P-dihydroxy-estra- 1,3,5( 10)-trien-7a-yl )-pentyl]-dodecanamid	654
117	N-Benzyl-N-[5-(l 1 β-Пиог-З, 17P-dihydroxy-estra-l,3,5(10)-trien-7ayl)-pentyl]-dodecanamid	648
118	N-[5-( 11 P-Fluor-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7a-yl)pentyl]-N-(2-methoxy-ethyl)-dodecanamid	616

···« ·· ·· ·· ·· • · · · · ···· • · · · · · · · · · ·

119	N-[5-(l 1 P-Fluor-3,173-dih^flfdx^-estra-l‘,3,5(10)-trMn-7tt-yl)pentyl]-N-(3-phenyl-propyl)-dodecanamid	676
120	N-[5-( 11 β-Fluor-S, 17p-dihydroxy-estra-1,3,5( 10)-trien-7a-yl)pentyl]-N-hexyl-dodecanamid	642
121	N-[5-(l 1 p-Fluor-3,17p-dihydroxy-estra-l,3,5(10)-trien-7a-yl)pentyl]-N-octyl-dodecanamid	671
122	N-Cyclohexylmethyl-N-[5-(l 1 P-fluor-3,17p-dihydroxy-estra- 1,3,5( 10)-trien-7a-yl)-pentyl]-naphth-2-yl-acetamid	640
123	N-Benzyl-N-[5-(l ip-fluor-3,17P-dihydroxy-estra-l,3,5(10)-trien-7ayl)-pentyl]-naphth-2-yl-acetamid	634
124	N-[5-( 11 P-Fluor-3,17P-dihydroxy-estra-l ,3,5(10)-trien-7a-yl)pentyl]-N-(2-methoxy-ethyl)-naphth-2-yl-acetamid	602
125	N-[5-( 11 P-Fluor-3,17₽-dihydroxy-estra-l ,3,5( 10)-trien-7a-yl)pentyl]-naphth-2-yl-N-(3-phenyl-propyl)-acetamid	662
126	N-[5-( 11 P-Fluor-3,17P-dihydroxy-estra-1,3,5( 10)-trien-7a-yl)pentyl]-N-hexyl-naphth-2-yl-acetamid	628
127	N-[5-( 11 P-Fluor-3,17P-dihydroxy-estra-l ,3,5( 10)-trien-7a-yl)pentyl]-naphth-2-yl-N-octyl-acetamid	656
128	N-Cyclohexylmethyl-N-[5-( 11 β-Аиог-3,17p-dihydroxy-estra- l,3,5(10)-trien-7a-yl)-pentyl]-4-phenyl-butyramid	618
129	N-Benzy l-N-[5-( 11 β-Аиог-3,17 β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7ayl)-pentyl]-4-phenyl-butyramid	612
130	N-[5'-(l 1 P-Fluor-3.17P-dihydroxy-estra-l,3,5(10)-trien-7a-yl)pentyl]-N-(2-methoxy-ethyl)-4-phenyl-butyramid	580
131	N-[5-( 11 P-Fluor-3,17p-dihydroxy-estra-l ,3,5( 10)-trien-7a-yl)pentyl]-4-phenyl-N-(3-phenyl-propyl)-butyramid	640
132	N-[5-(l iP-Fluor-3,17P-dihydroxy-estra-l,3,5(10)-trien-7a-yl)pentyl]-N-hexyl-4-phenyl-butyramid	606
133	N-[5-(l ip-Fluor-3,17P-dihydroxy-estra-l,3,5(10)-trien-7a-yl)- pentyl]-N-octyl-4-phenyl-butyramid	634
134	N-CycIohexylmethyl-N-[5-( 11 β-Аиог-3,17p-dihydroxy-estra- 1,3,5( 10)-trien-7a-yl)-pentyl]-propionamid	528

« 9

• · · if £ · · «

9 · ··· 9 4 4 9 • · · · · · · · · · · • 4 4 4 · 4 4 4 4 44 4 *- * * * * * · - * 4 9 4

135	N-Benzyl-N-[5-( 11 P-fluof-T,! 7p-dihydfoxy-’estra-l‘3,5P 0)-trien-7ayl)-pentyl]-propionamid	522
136	N-[5-(lip-Fluor-3,17P-dihydroxy-estra-l,3,5(10)-trien-7a-yl)pentyl]-N-(2-methoxy-ethyl)-propionamid	490
137	N-[5-( 113-Fluor-3,17P-dihydroxy-estra-1,3,5( 10)-trien-7a-yl)pentyl]-N-(3-phenyl-propyl)-propionamid	550
138	N-[5-( 11 P-Fluor-3,17 β-dihydroxy-estra-1,3,5( 10)-trien-7a-yl)pentyl]-N-hexyl-propionamid	516
139	N-[5-( 11 β-Fl uor-3,17 β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7a-yI)pentyl]-N-octyl-propionamid	544
140	4-Biphenyl-N-cyclohexylmethyl-N-[5-(l^-fluor-3,^-dihydroxy- estra-1,3,5( 10)-trien-7a-yl)-pentyl]-acetamid	666
141	4-Biphenyl-N-benzyl-N-[5-(l Ιβ-ίΙιιοΓ^,Πβ^ϊΙ^π^-εε^- Ι ,3,5( 10)-trien-7a-yl)-pentyl]-acetamid	660
142	4-Biphenyl-N-[5-(l ^-fluor-3,^-dihydroxy-estra-l,3,5(10)-trien- 7a-yl)-pentyl]-N-(2-methoxy-ethyl)-acetamid	628
143	4-Biphenyl-N-[5-(l 1β-ί1ιιθΓ-3,17β^ΐ1^π^-εδϋ·3-1,3,5(10)-Ιπεη- 7a-yl)-pentyl]-N-(3-phenyl-propyl)-acetamid	688
144	4-Biphenyl-N-[5-( 11 β-Аиог-3,17 β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien- 7a-yl)-pentyl]-N-hexyl-acetamid	654
145	4-Biphenyl-N-[5-(l 1β-ί1ιιθΓ-3,17β-ΰΐ1η^π^-ε8ΐΓ3-1,3,5(10)-trien- 7a-yl)-pentyl]-N-octyl-acetamid	682
146	4-Acetylamino-N-cyclohexylmethyl-N-[6-(llβ-fluor-3,17β- dihydroxy-estra-1.3,5(10)-trien-7a-y!)-hexyl]-benzamid	647
147	4-Acetylamino-N-benzyl-N-[6-(l lβ-fluor-3,17β-dihydroxy-estra- 1,3,5( 10)-trien-7a-yl)-hexyl]-benzamid	641
148	4-Acetylamino-N-[6-(l 1β-ί1ιΐ0Γ-3,17β^ϊ1^κ^-ε8ΐΓ3-1,3,5(10)- trien-7a-yl)-hexyl]-N-(2-methoxy-ethyl)-benzamid	609
149	4-Acetylamino-N-[6-( 11β-ί1ιΐ0Γ-3,17β41ί1^π^-ε8ΐΓ3-1,3,5(10)- trien-7a-yl)-hexyl]-N-(3-phenyl-propyl)-benzamid	669
150	4-Acety lamino-N-[6-( 11 β-Пиог-З,17β-dihydroxy-estrз-1,3,5(10)- trien-7a-yl)-hexyl]-N-hexyl-benzamid	635

·· ···· · · ·· ·* ·· • · ·-··· · · · · • · · ···· · ·· ·

• · 9 9 9 · ··· · i ft ,. ft · a a >

151	4-Acetylamino-N-[6-(l 1β-Πίί0Γ-3*17p-dihyd№xy-e§tra-T,*3,5(10)- trien-7a-yl)-hexyl]-N-octyl-benzamid	663
152	4-Cyano-N-cyclohexylmethy 1 -N- [6-( 11 P-fluor-3,17 β-dihydroxyestra-l,3,5(10)-trien-7a-yl)-hexyl]-benzamid	615
153	N-Benzyl-4-cyano-N-[6-(l ^-fluor-3,^-dihydroxy-estra-l,3,5(10)trien-7a-yl)-hexyl]-benzamid	609
154	4-Cyano-N-[6-(l 1 β-ΑυοΓ-3,17β-dihydroxy-estгa-l,3,5(10)-trien-7αyl)-hexyl]-N-(2-methoxy-ethyl)-benzamid	577
155	4-Cyano-N-[6-( 11 β-ί1υοΓ-3,17β-dihydroxy-estra-l,3,5(10)-trien-7αyl)-hexyl]-N-(3-phenyl-propyl)-benzamid	637
156	4-Cyano-N-[6-(l 1 β-ί1ιΐ0Γ-3,17β-dihydroxy-estra-l,3,5(10)-trien-7αyl)-hexy 1] -N-hexy 1-benzamid	603
157	4-Cyano-N-[6-( 11 β-Аиог-З,17β^ί1ψάπ^-68ΐΓ3-1,3,5(10)-trien-7ayl)-hexyl]-N-octyl-benzamid	631
158	3-Cyclohexyl-N-cycюhexylmethyl-N-[6-(llβ-fluor-3,17β- dihydroxy-estra-1,3,5( 10)-trien-7a-yl)-hexyl]-propionamid	624
159	N-Benzyl-3-cyclohexyl-N-[6-(l 1 3-fluor-3,l 7в^11т>ч1гоху-е81га- l,3,5(10)-trien-7a-yl)-hexyl]-propionamid	618
160	3-Cyclohexyl-N-[6-(l 1β-ί1υοΓ-3,17в^й^к1гоху-е51га-1,3,5(10)- trien-7a-yl)-hexyl]-N-(2-methoxy-ethyl)-propionamid	586
161	3-Cyclohexyl-N-[6-(l ^-fluor-3,17p-dihydroxy-estra-l,3,5(10)- trien-7a-yl)-hexyl]-N-(3-phenyl-propyl)-propionamid	646
162	3-Cyclohexyl-N-[6-(l 1β-ί1υοΓ-3,17β-όί1^άΓθχγ-β8ίΓ3-1,3,5(10)- trien-7a-yl)-hexyl]-N-hexyl-propionamid	612
163	3-Cyclohexyl-N-[6-( I ip-fluor-3,17P-dihydroxy-estra-l,3,5(10)- trien-7a-yl)-hexyl]-N-octyl-propionamid	640
164	N-Cyclohexylmethyl-N-[6-(l 1 β-Αιΐ0Γ-3,17β^Π^Γ<^-β8ύ^- l,3,5(10)-trien-7a-yl)-hexyl]-(3,4-dimethoxyphenyl)-acetamid	664
165	Ν- B enzy 1 - N - [ 6-(11 β- fluor- 3,17 β-di hydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7a- yl)-hexyl]-(3.4-dimethoxyphenyl)-acetamid	658
166	N-[6-(l ip-Fluor-3,17P-dihydroxy-estra-l,3,5(10)-trien-7a-yI)hexyI]-N-(2-methoxy-ethyl)-(3,4-dimethoxyphenyl)-acetamid	626

167	N-[6-( 11 P-Fluor-3,17p-dihyJroxy-estra-l ,3,5( 10)-tnen-7a-yl)hexyl]-(3,4-dimethoxyphenyl)-N-(3-phenyl-propyl)-acetamid	686
168	N-[6-(lip-Fluor-3,17p-dihydroxy-estra-l,3,5(10)-trien-7a-yl)hexy 1] -N -hexyl -(3,4-dimethoxyphenyl)-acetamid	652
169	N-[6-( 11 β-Пиог-З,17p-dihydroxy-estra-1,3,5( 10)-trien-7a-yl)hexyl]-(3,4-dimethoxyphenyl)-N-octyl-acetamid	680
170	N-Cyclohexylmethyl-4-ethoxy-N-[6-(l 1 p-fluor-3,l 7p-dihydroxyestra-1,3,5(10)-trien-7a-yl)-hexyl]-benzamid	634
171	N-Benzyl-4-ethoxy-N-[6-( 11 P-fluor-3,l 7P-dihydroxy-estra- 1,3,5( 10)-trien-7a-yl)-hexyl]-benzamid	628
172	4-Ethoxy-N-[6-( 110-fluor-3,l 7p-dihydroxy-estra-l,3,5(10)-trien-7ayl)-hexyl]-N-(2-methoxy-ethyl)-benzamid	596
173	4-Ethoxy-N-[6-( 11 в-Аиог-3,17e-dihydroxy-estra-l ,3,5( 10)-trien-7ayl)-hexyl]-N-(3-phenyl-propyl)-benzamid	656
174	4-Ethoxy-N-[6-(l ie-fluor-3,17e-dihydroxy-estra-l,3,5(10)-trien-7ayl)-hexyI]-N-hexyl-benzamid	622
175	4-Ethoxy-N-[6-( 11 β-Аиог-З,17 β-dihydroxy-estra-1,3,5( 10)-trien-7ayl)-hexyl]-N-octyl-benzamid	650
176	N-Cyclohexylmethyl-N-[6-(l 1 β-Пиог-З, 17e-dihydroxy-estra- 1,3,5( 10)-trien-7a-yl)-hexyl]-dodecanamid	668
178	N-Benzyl-N-[6-( 11 β-Пиог-З,17e-dihydroxy-estra-l ,3,5( 10)-trien-7ayl)-hexyl]-dodecanamid	662
179	N-[6-(l 1 e*Fluor-3,l 7e-dihydroxy-estra-l,3,5(10)-trien-7a-yl)hexyl]-N-(2-methoxy-ethyl)-dodecanamid	630
180	N-[6-(l ie-Fluor-3,17e-dihydroxy-estra-l,3,5(10)-trien-7a-yl)- hexyl]-N-(3-phenyl-propyl)-dodecanamid	690
181	N-[6-(l ie-Fluor-3,17e-dihydroxy-estra-l,3,5(10)-trien-7a-yl)- hexyl]-N-hexyI-dodecanamid	656
182	N-[6-(lie-Fluor-3,17e-dihydroxy-estra-l,3,5(10)-trien-7a-yl)hexy 1 ] -N -octy 1 -dodecanam i d	685
183	N-CyclohexyImethyl-N-[6-( 11 β-Пиог-З,17e-dihydroxy-estra- 1,3,5( 10)-trien-7a-yl)-hexyl]-naphth-2-yl-acetamid	654

.. ..49 • ··· · · · · · · · *

Λ---·----·---· л ял *

184	N-Benzyl-N-[6-( 11 P-fluor-7,T7p*^iihydf0xy-£stra-r,3,5(*r0)-trien-7ayl)-hexyl]-naphth-2-yl-acetamid	648
185	N-[6-( 11 p-Fluor-3,17p-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7a-yl)hexyl]-N-(2-methoxy-ethyl)-naphth-2-yl-acetamid	616
186	N-[6-(l ip-Fluor-3,1 7p-dihydroxy-estra-l, 3,5(10)-trien-7a-yl)hexy 1 ] -naphth -2 -y 1 -N-(3 -phenyl -propyl)-acetamid	676
187	N-[6-(l 1 P-Fluor-3,17p-dihydroxy-estra-l ,3,5(10)-trien-7a-yl)hexyl]-N-hexyl-naphth-2-yl-acetamid	642
188	N-[6-( 11 P-Fluor-3,17 β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-7a-yl)hexyl]-naphth-2-yl-N-octyl-acetamid	670
189	N-Cyclohexylmethyl-N-[6-(l 1 p-fluor-3,17P-dihydroxy-estra- 1,3,5(10)-trien-7a-yl)-hexyl]-4-phenyl-butyramid	632
190	N-Benzyl-N-[6-(l 1 P-fluor-3,17p-dihydroxy-estra-l,3,5(10)-trien-7ayl)-hexyl]-4-phenyl-butyramid	626
191	N-[6-(l ip-Fluor-3,17P-dihydroxy-estra-l,3,5(10)-trien-7a-yl)hexyl]-N-(2-methoxy-ethyl)-4-phenyl-butyramid	594
192	N-[6-(lip-Fluor-3,17P-dihydroxy-estra-l,3,5(10)-trien-7a-yl)- hexyl]-4-phenyl-N-(3-phenyl-propyl)-butyramid	654
193	N-[6-(l ip-Fluor-3,17P-dihydroxy-estra-l,3,5(10)-trien-7a-yl)hexyl]-N-hexyI-4-phenyl-butyramid	620
194	N-[6-(l ip-Fluor-3,17P-dihydroxy-estra-l,3,5(10)-trien-7a-yl)hexyl]-N-octyl-4-phenyl-butyramid	648
195	N-Cyclohexylmethyl-N-[6-( 11 P-fluor-3,17P-dihydroxy-estra- 1,3,5(10)-trien-7a-yl)-hexyl]-propionamid	542
196	N-Benzyl-N-[6-( 11 P-fluor-3,17p-dihydroxy-estra-l,3,5(10)-trien-7ayl)-hexyl]-propionamid	536
197	N-[6-(l ip-Fluor-3,17P-dihydroxy-estra-l,3,5(10)-trien-7a-yl)hexyl]-N-(2-methoxy-ethyl)-propionamid	504
198	N-[6-(l ip-Fluor-3,17p-dihydroxy-estra-l,3,5(10)-trien-7a-yl)hexyl]-N-(3-phenyl-propyl)-propionamid	564
199	N-[6-( 1 ip-Fluor-3,17p-dihydroxy-estra-l,3,5(10)-trien-7a-yl)hexyl]-N-hexyl-propionamid	530

• · · ♦ ί· · · · ·* *· » · · · » + · ·· 9 9

200	Ν-[6-( 11 P-Fluor-3,17p-dihycfr0xy-estra-T,3,5f 10)-tnen-7a-yl)hexyl]-N-octyl-propionamid	558
201	4-Biphenyl-N-cyclohexylmethyl-N-[6-( 11 β-Пиог-3,17P-dihydroxy- estra-1,3,5( 10)-trien-7a-yl)-hexyl]-acetamid	680
202	4-Biphenyl-N-benzyl-N-[6-( 11 β-Аиог-З,17 β-di hydroxy-estra- 1,3,5( 10)-trien-7a-yl)-hexyl]-acetamid	674
203	4-Biphenyl-N-[6-( 11 β-Аиог-3,17β^ΐ1ηκΐΓθχν-εδΐΓ3-1,3,5( 10)-trien7a-yl)-hexyl]-N-(2-methoxy-ethyl)-acetamid	642
204	4-Biphenyl-N-[6-( 11 β-ί1ιιθΓ-3,17β^ϊ1ηκ1Γθχν-ε5ίΓ3-1,3,5(10)-trien- 7a-yl)-hexyl]-N-(3-phenyl-propyl)-acetamid	702
205	4-Biph8nyl-N-[6-(l ^-fluor-3,^-dihydroxy-8stra-l,3,5(10)-tri8n- 7a-yl)-hexyl]-N-h8xyl-ac8tamid	668
206	4-Biphenyl-N-[6-( 11 β-йиог-3,173-dihydroxy-estra-l,3,5( 10)-trien7a-yl)-hexyl]-N-octyl-acetamid	696

Пример 207

11р-флуоро-7а-{5-[метил-(2-р-толуил-етил)-амино]пентил}-естра1,3,5-(10)-триен-3,17р-диол

660 мг 7-а-(5-бромопентил)-11 р-флуоро-естра-1,3,5-(10)-триен3,17р-диол се разтварят в 10 мл N-метилпиролидон, прибавят се 1.2 г метил-(2-р-толуенетил)-амин и се бърка 3 часа при 80° С температура на банята. След това реакционната смес се излива в наситен разтвор на натриев хлорид, екстрахира се с етилацетат, суши се върху натриев сулфат и се концентрира под вакуум. Суровият продукт се колоннохроматографира върху силикагел с етилацетат- метанол - амоняк градиент и последваща кристализация от етилацетат/метиленхлорид/хексан за да се получат 277 мг 11 β-флуоро

7а-{5-[метил-(2-р-толуил-етил)-амино]пентил}-естра-1,3,5-(10)-триен3,17р-диол с т.т. 142 - 143° С.

Получаване на изходните съединения:

a) 2-р-толуен-етилтозилат

2.8 мл 2-толуен-етанол в 40 мл пиридин и при охлаждане в баня с лед взаимодействат с 4.96 г р-толуенсулфонилхлорид, държи се 30 минути при 0° С и се бърка 2 часа при стайна температура. След това реакционната смес бавно при бъркане се излива в около 150 г лед/вода. Получената утайка се отфилтрува, многократно се промива с вода, разтваря се в метиленхлорид, суши се над магнезиев сулфат и се концентрира под вакуум. Получават се 5.8 г 2-р-толуен-етилтозилат, който без допълнително пречистване се използва в следващия етап.

b) Метил-(2-р-толуен-етил)-амин

Разтвор на 5.8 г 2-р-толуен-етилтозилат в 15 мл абе.

тетрахидрофуран се кондензира при -20° С с 9.2 г метиламин за една нощ в съд под налягане при бъркане и стайна температура. След като съдът под налягане се отвори при -20° С, оставя се да се затопли до

стайна температура за да се изпари излишния метиламин. Реакционният разтвор се поема в етер, промива се с вода и наситен разтвор на натриев хлорид, суши се над магнезиев сулфат и се изпарява под вакуум до сухо. Получават се 5.39 г метил-(2-р-толуен-етил)-амин, който без допълнително пречистване се използва в следващия етап.

Пример 208 7а-(5-{[2-(4-етокси-фенил)-етил]-метил-амино}-пентил)-11рфлуоро-естра-1,3,5-(10)-триен-3,17р-диол

660 мг 7-а-(5-бромопентил)-11 β-флуо ро-естра-1,3,5-(10)-триен3,17р-диол, аналогично на пример 207, се превръща с 1.06 г [2-(4етокси-фенил)етил]-метиламин в 7а-(5-{[2-(4-етокси-фенил)-етил]-метиламино}-пентил)-11р-флуоро-естра-1,3,5-(10)-триен-3,17р-диол с т.т. 94 95° С и добив 464 мг.

Получаване на изходните съединения

a) 2-(4-етокси-фенил)-етилтозилат

3.32 г 2-(4-етокси-фенил)-етанол, аналогично на пример 207 (получаване на изходните съединения), дава 5.91 г 2-(4-етокси-фенил)етилтозилат.

b) [2-(4-етокси-фенил)-етил]-метиламин

От 5.61 г 2-(4-етокси-фенил)-етилтозилат, аналогично на пример 207 (получаване на изходните съединения), се получават 4.14 г [2-(4етокси-фенил)-етил]-метиламин.

Пример 209

1^-флуоро-7а-{5-[метил-(3-фенил-пропил)-амино]-пентил}-естра1,3,5-(10)-триен-3,17β-ΑΗθπ

1.67 г 1^-флуоро-7а-[5-(метил-амино)-пентил]-естра-1,3,5-(10)триен-3,^-диол се разтварят в 60 мл етил метил кетон, последователно се прибавят 1.64 г калиев карбонат и 1.82 мл 3-фенилпропилбромид и се кипи 2 часа. След това реакционната смес се разрежда с етилацетат, промива се с вода и наситен разтвор на натриев хлорид, суши се над магнезиев сулфат и във вакум се изпарява до сухо. Колоннохроматографиране върху силикагел с метиленхлорид - метанол - амоняк - градиент дава 369 мг 1^-флуоро-7а-{5-[метил-(3-фенилпропил)-амино]-пентил}-естра-1,3,5-(10)-триен-3,17р-диол с т.т. 123 124° С.

Пример 210

11р-флуоро-7а-{5-[метил-(3-пиридин-3-ил-пропил)-амино]пентил}естра-1,3,5-(10)-триен-3,17р-диол

779 мг 11р-флуоро-7а-[5-(метил-амино)-пентил]-естра-1,3,5-(10)триен-3,17р-диол взаимодейства с 778 мг 3-(3-хлоро-пропил)-пиридин аналогично на пример 209. Получават се 207 мг 11р-флуоро-7а-{5[метил-(3-пиридин-3-ил-пропил)-амино]пентил}-естра-1,3,5-(10)-триен3,17р-диол като пяна.

Получаване на изходните съединения:

3-(3-хлоро-пропил)-пиридин

Към 3.58 мл 3-(3-хидрокси-пропил)-пиридин в 50 мл абе. метиленхлорид при 0° С се накапва разтвор на 4.4 мл тионилхлорид в 50 мл абе. метиленхлорид. След приключване на прибавянето се бърка 3 часа при стайна температура. След това реакционната смес внимателно се прибавя към смес от 1N NaOH и лед (1:1), многократно се екстрахира с метиленхлорид, промива се с наситен разтвор на натриев хлорид и се концентрира във вакум. Получават се 3.48 г 3-(3хлоро-пропил)-пиридин, който без допълнително пречистване се използва в следващия етап.

Пример 211 р-флуоро-7а-{5-[метил-(3-р-толуен-пропил)-амино]пентил}естра-1,3,5-(10)-триен-3,17р-диол ···· ·· ·· ·· ·· ··

486 мг 11р-флуоро-7а-(5-йодо-пентил)-естра-1,3,5-(1О)-триен_ч 3,17р-диол се разтварят в 10 мл N-метилпиролидин, прибавят се 0.71 г метил-(3-р-толуил-пропил-амин и 3 часа се бърка при температура на банята 90° С. След това реакционната смес се излива върху наситен разтвор на натриев хлорид, екстрахира се с етилацетат, суши се над натриев сулфат и се изпарява във вакуум до сухо. Пречистване чрез колонна хроматография върху силикагел с градиент етилацетат метанол - амоняк дава 506 мг 11р-флуоро-7а-{5-[метил-(3-р-толуенпропил)-амино]пентил}-естра-1,3,5-(10)-триен-3,17р-диол като пяна. [a]_D = +44.0° (с=0.5 в хлороформ).

Получаване на изходните съединения:

a) З-р-толуен-пропан-1-ол

3.28 г 3-р-толуенпропионова киселина се разтварят в 80 мл етер и при стайна температура на три пъти се прибавя 0.5 г литиево алуминиев хидрид. След всеко прибавяне се нагрява около 30 минути на обратен хладник при кипене. След това реакционната смес се охлажда до -5° С и към нея се накапват 40 мл вода и 60 мл 1N сярна киселина. След това се разрежда с етилацетат, промива се с наситен разтвор на натриев хлорид, суши се над магнезиев сулфат и във вакум се изпарява до сухо. Ф Препаративна колонна хроматография с градиент хексан / трет.-бутилметилетер дава 2.8 г З-р-толуен-пропан-1-ол като бистро масло.

b) 3-р-толуен-пропилтозилат

Към 2.8 г З-р-толуен-пропан-1-ол, разтворени в 50 мл метиленхлорид, се прибавят 3.14 г 1,4-диазабицикло-2,2,2-октан. На ледена баня внимателно се прибавят 4.62 г р-толуенсулфонилхлорид, бърка се 5 минути при 0° С и след това при стайна температура. Реакционната смес се излива върху около 150 г лед и се бърка 30 минути. Екстрахира се 3 пъти с метиленхлорид, промива се с вода, суши се над магнезиев сулфат и се концентрира във вакуум. Получават се

4.74 г 3-р-толуен-пропилтозилат, който без допълнително пречистване се ·· ···· •: 35 •· · ···· ·· ·· •· · • · · ·♦ «· ·· • · · · ·· · · • · ··

9 99

9 99

999 използва в следващия етап.

с) метил-(3-р-толуен-пропил)-амин

Разтвор на 2.13 г 3-р-толуен-пропилтозилат в 15 мл абе. тетрахидрофуран се кондензира при -20° С с 3.34 г метиламин за една нощ в съд под налягане при бъркане и стайна температура. След като съдът под налягане се отвори при -20° С, оставя се да се затопли до стайна температура за да се изпари излишния метиламин. Реакционният разтвор се поема в етер, промива се с вода и наситен разтвор на натриев хлорид, суши се над магнезиев сулфат и се изпарява под вакуум до сухо. Получават се 1.42 г метил-(3-р-толуен-етил)-амин, който без допълнително пречистване се използва в следващия етап.

Пример 212

7а-(5-{[3-(4-хлоро-фенил)-пропил]-метил-амино}-пентил)-113флуоро-естра-1,3,5-(10)-триен-3,17Р-диол

486 мг 11р-флуоро-7-а-(5-йодопентил)-естра-1,3,5-(10)-триен

3,17р-диол, аналогично на пример 211, се превръща с 0.89 г [3-(4-хлоро фенил)пропил]-метиламин в 343 мг 7а-(5-{[3-(4-хлоро-фенил)-пропил]метил-амино}-пентил)-11 р-флуоро-естра-1,3,5-(10)-триен-3,17β-Αποπ. [a]_D = +42.8° (с=0.5 в хлороформ).

Получаване на изходните съединения:

a) 3-(4-хлоро-фенил)-пропан-1-ол

5.0 г 3-(4-хлоро-фенил)-пропионова киселина аналогично на пример 211 а) (получаване на изходни съединения) се превръща в 3.31 г

3-(4-хлоро-фенил)-пропан-1 -ол.

b) 3-(4-хлоро-фенил)-пропилтозилат

2.8 г 3-(4-хлоро-фенил)-пропан-1-ол, аналогично на пример 211 Ь) (получаване на изходни съединения) се превръща в 5.11 г 3-(4-хлорофенил)-пропилтозилат като суров продукт.

• · · · ·· · ♦ · · · · • ·· · · · · ···· • •99 ·· ·· ·· ·· ··

с) [3-(4-хлоро-фенил)-пропил]-метиламин

2.27 г 3-(4-хлоро-фенил)-пропилтозилат, аналогично на пример 211 с) (получаване на изходни съединения) се превръща в 1.78 г [3-(4хлоро-фенил)-пропил]-метиламин като суров продукт.

Пример 213

7а-(5-{[3-(4-етокси-фенил)-пропил]-метил-амино}-пентил)-11 βфлуоро-естра-1,3,5-(10)-триен-3,17р-диол

486 мг 11р-флуоро-7-а-(5-йодопентил)-естра-1,3,5-(10)-триен3,17р-диол, аналогично на пример 211, се превръща с 0.78 г [3-(4етокси-фенил)пропил]-метиламин в 345 мг 7а-(5-{[3-(4-етокси-фенил)пропил]-метил-амино}-пентил)-11р-флуоро-естра-1,3,5-(10)-триен-3,17рдиол. [a]_D = +43.0° (с=0.5 в хлороформ).

Получаване на изходните съединения:

a) 3-(4-етокси-фенил)-пропан-1 -ол

5.0 г 3-(4-етокси-фенил)-пропионова киселина аналогично на пример 211 а) (получаване на изходни съединения) се превръща в 5.08 г

3-(4-етокси-фенил)-пропан-1 -ол.

b) 3-(4-етокси-фенил)-пропилтозилат

5.08 г 3-(4- етокси-фенил)-пропан-1-ол, аналогично на пример 211 Ь) (получаване на изходни съединения) се превръща в 9.7 г 3-(4-етоксифенил)-пропилтозилат като суров продукт.

c) [3-(4-етокси-фенил)-пропил]-метиламин

2.34 г 3-(4-етокси-фенил)-пропилтозилат, аналогично на пример 211 с) (получаване на изходни съединения) се превръща в 1.55 г [3-(4етокси-фенил)-пропил]-метиламин като суров продукт.

Пример 214 р-флуоро-7а-{5-[метил-(4-метил-пентил)-амино]пентил}естра-1,3,5-(10)-триен-3,17р-диол ·· ···· ·· ·· ·· ·· • ♦ о4 ··· · · ·· • Ф/ · · ··· · · ·· • ··· ·· ··· ·· · • · · ♦ · · · · · ·· ···· ·· ·· ·· ·· ··

486 мг 11р-флуоро-7а-(5-йодо-пентил)-естра-1,3,5-(1О)-триен3,17р-диол, аналогично на пример 211 и 518 мг метил-(4-метил-пентил)амин се превръщат в 263 мг 11р-флуоро-7а-{5-[метил-(4-метил-пентил)амино]пентил}-естра-1,3,5-(10)-триен-3,17р-диол с т.т. 166° С.

Получаване на изходните съединения:

a) 4-метил-пентилтозилат

6.28 мл 4-метил-пентан-1-ол, аналогично на пример 211 Ь) (получаване на изходни съединения) се превръща в 8.43 г 4-метилпентилтозилат.

b) метил-(4-метил-пентил)-амин

1.65 г 4-метил-пентилтозилат, аналогично на пример 211 с) (получаване на изходни съединения) се превръща в 518 мг метил-(4метил-пентил)-амин като суров продукт.

Claims (13)

1. 11р-халоген-7а-заместени-естратриени с обща формула I в която

R³ означава водороден атом, въглеводороден остатък с до 8 въглеродни атоми или остатък с частичната формула R³ - С(О) -, в която R³ означава водороден атом или въглеводороден остатък с до 8 въглеродни атоми или фенилов остатък;

7 20

R означава радикал с формула -A-B-Z-R , в който

А представлява директна връзка или бензилиден, при което метиленовата група е свързана към 7-въглероден атом на стероида или е фенилен;

В означава с права или разклонена верига алкилен, алкенилен или алкинилен, съдържащи от 3 до 14 въглеродни атома и

Z означава -NR²¹- и R²¹ е С^залкилова група; при което тогава

R означава водород, с права или разклонена верига алкил, алкенил или алкинил, съдържащи до 10 въглеродни атома или е групите

-D-C_nF_2n+i, в която D представлява с права или разклонена верига алкилен, алкенилен или алкинилен, съдържащи до 8 въглеродни атома и η означава цяло число от 1 до 8;

-L-CH=CF-CpF₂p₊₁, в която L представлява с права или разклонена верига алкилен, алкенилен или алкинилен, съдържащи от 2 до 7 въглеродни атома и р означава цяло число от 2 до 7;

• · · ···· ···· ···· ·· ·· ·· ·· ··

-О-О-(СН₂)_ч-арил, в която D има посочените по-горе значения, q представлява 0, 1, 2 или 3 и арил е евентуално еднократно или двукратно заместен фенил, 1- или 2-нафтил- или хетероарил;

-D-O-(CH₂)_r- C_nF_2n+1, в която D и η имат посочените по-горе значения, г означава цяло число от 1 до 5 или

R²⁰ и R²¹ заедно с азотния атом към който са свързани образуват наситен или ненаситен хетероцикъл с 5 или 6 атоми, който евентуално съдържа още един или два хетероатоми подбрани между азот, кислород или сяра и евентуално може да е заместен; или

Ζ означава -SO_X- и х означава 0, 1 или 2, при което тогава R може да означава с права или разклонена верига алкил, алкенил или алкинил, съдържащи до 10 въглеродни атома, или групите

-D-C_nF_2n+1, в която D представлява с права или разклонена верига алкилен, алкенилен или алкинилен, съдържащи до 8 въглеродни атома и η означава цяло число от 1 до 8;

-L-CH=CF-C_pF_2p+1, в която L представлява с права или разклонена верига алкилен, алкенилен или алкинилен, съдържащи от 2 до 7 въглеродни атома и р означава цяло число от 2 до 7;

-D-O-(CH₂)_q-apnn, в която D има посочените по-горе значения, q представлява 0, 1, 2 или 3 и арил е евентуално еднократно или двукратно заместен фенил, 1- или 2-нафтил- или хетероарил;

-D-O-(CH2)_r- C_nF_2n+1, в която D и η имат посочените по-горе значения, г означава цяло число от 1 до 5 или

Ζ означава -NR³¹ при което тогава R означава с права или разклонена верига, и/или частично флуориран, алкилов, алкенилов или алкинилов остатък, съдържащ до 14 въглеродни атоми, който може да е прекъснат с един до

УМ» * ··· ·· · · · ·· · • ·· · · · · · · · · ···· *· ·· ·· ·· ·· три хетероатома -0- , -S- и групата -NR³², в която R³² означава водороден атом или С^алкилова група, евентуално еднократно или двукратно заместен арил- или хетероарил, един евентуално еднократно или двукратно заместен С₃_₁₀циклоалкил, един евентуално еднократно или двукратно заместен С₄.₁₅циклоалкилалкил, един евентуално еднократно или двукратно заместен С₇.₂₀аралкил, един евентуално еднократно или двукратно заместен хетероарил-С^алкил или евентуално заместен аминоалкилов остатък и

R³¹ означава групата -C(O)R³³ или -CH₂R³³, в които R означава с права или разклонена верига, и/или частично флуориран алкилов, алкенилов или алкинилов остатък, съдържащи до 14 въглеродни атома, който може да е прекъснат с един до три хетероатома -0-, -S- и групата -NR³², в която R³² означава водороден атом или С^залкилова група, евентуално еднократно или двукратно заместен арил- или хетероарил, един евентуално еднократно или двукратно заместен С₃.₁₀циклоалкил, един евентуално еднократно или двукратно заместен С₄.₁₅циклоалкилалкил, един евентуално еднократно или двукратно заместен С₇.₂₀аралкил, един евентуално еднократно или двукратно заместен хетероарил-С^алкил, един евентуално заместен аминоалкилов остатък или бифенилов остатък, с изключение на съединенията:

11 β-φηγορο-7α-{5-[Ν-Μβτππ-Ν-3-(4,4,5,5,5-пентафлуо ропентилтио)пропиламино]-пентил}естра-1,3,5(10)-триен-3,17 β-диол;

1^-флуоро-7а-{5-[2-(4,4,5,5,5-пентафлуоропентилтиометил)пиролидин-1-ил]-пентил}естра-1,3,5(10)-триен-3,17β-Αποπ;

1^-флуоро-7а-{6-[М-метил-М-3-(4,4,5,5,5-пентафлуоропентилтио)пропиламино]-хексил}-естра-1,3,5(10)-триен-3,^-диол;

11 β-φлyopo-7a-{5-[(2S)-2-(4-τpиφлyopoмeτилφeнилτиoмeτил)пиролидин-1 -ил]-пентил }-естра-1,3,5(10)-триен-3,17β-Αποπ;

·· ···· ·· ·· ··

9 9 9 9 9 9 9 9 99

9⁹ 9i. : : ;··..: ;::

• 9 9 9 9 9 9 9 9 99

9999 99 99 9999 99

11р-флуоро-7а-{5-[(28)-2-(4,4,5,5,5-пентафлуоропентилтиометил)пирол идин-1 -ил]-пентил }-естра-1,3,5(10)-триен-3,17р-диол;

11 р-флуоро-7сс-{5-[ (2S)-2-(4,4,5,5,5пентафлуоропентансулфинилметил)-пиролидин-1-ил]-пентил}-естра1,3,5(10)-триен-3,17р-диол;

11 р-флуоро-7а-{5-[(2в)-2-(4,4,5,5,5пентафлуоропентансулфонилметил)-пиролидин-1-ил]-пентил}-естра1,3,5(10)-триен-3,17Р-диол;

R¹¹ означава флуор или хлор;

R¹⁷ означава водород или частичната формула R¹⁷ - С(О) - , в която R¹⁷ означава водороден атом или въглеводороден остатък с до 8 въглеродни атоми.

2.11р-халоген-7а-заместени-естратриени съгласно претенция 1, в които R³ означава водороден атом.

3.11р-халоген-7а-заместени-естратриени съгласно претенция 1, в които R³ означава бензоилов остатък.

4.11р-халоген-7а-заместени-естратриени съгласно претенция 1, в които R¹¹ означава флуорен атом.

5. 11р-халоген-7а-заместени-естратриени съгласно претенция 1, в които R¹⁷ означава водороден атом.

6. 11р-халоген-7а-заместени-естратриени съгласно претенция 1, в които А означава директна връзка.

7. 11 р-халоген-7а-заместени-естратриени съгласно претенция 6, в които R⁷ означава остатък с формула -(CH₂)_S-Z-R²⁰, в която s означава цяло число от 3 до 8;

Z означава -NR²¹ и R²¹ означава С^залкилова група, в която

R означава ·· ···· • · · .· η • ft ft ft··· ·· ·· ·· •· · ft· ··· ·· ·· • · ·· ft · ·· • · · ft • ft ft* ft · ft ft • ft ·· водороден атом,

Срдалкилова група или една от групите

-(CH^_m-C_nF_2n+.i, ^в която тип независимо един от друг ознаячават цяло число от 1 до 8;

-(CH₂)₀-CH=CF-C_pF_2p+1, в която о представлява 1, 2 или 3 и р е цяло число от 2 до 7;

-(СН2)_т-О-(СН₂)_ч-арил, в която m има посоченото по-горе значение, q представлява 0, 1, 2 или 3 и арил е евентуално еднократно или двукратно заместен фенил, 1- или 2-нафтил- или хетероарил;

-(CH₂)_m-O-(CH₂)_r- C_nF_2n+1, в която тип имат посочените по-горе значения, г означава цяло число от 1 до 5.

8. 11р-халоген-7а-заместени-естратриени съгласно претенция 6, в които R⁷ означава остатък с формула -(CH^-Z-R²⁰, в която s означава цяло число от 3 до 8;

Z означава -NR²¹ и R²¹ означава С^залкилова група, в която R²⁰ и R²¹ заедно с азотния атом към който са свързани образуват наситен или ненаситен хетероцикъл с 5 или 6 члена във веригата, който евентуално съдържа още един или два хетероатоми подбрани между азот, кислород или сяра и може евентуално да е заместен.

9. 11 р-халоген-7а-заместени-естратриени съгласно претенция 6,

7 20 в които R означава остатък с формула -(CH^g-Z-R , в която s означава цяло число от 3 до 8;

Z означава -SO_X- и х означава 0, 1 или 2, при което R означава

-(CH₂)_m-O-(CH2)_r- C_nF_2n+1, в която тип имат посочените по-горе значения, г означава цяло число от 1 до 5.

10. 11р-халоген-7а-заместени-естратриени съгласно претенция 1, в която R⁷ е подбран от групата на следните странични вериги:

·· ···· • · · ··* · · · · .· :j··* · ί :: σ • · · · · · · ···· ···· ·· ·· <· ·< ·♦

ЧСН^б^СНзХСНгЬСгР 5 -(CH^sNCCH^CCH^Fs -(CH2)₅N(CH₃)(CH2)₇C₂F 5 -(CH₂)₅N(CH₃)(CH₂)₈C₂F₅ -(CH₂)₆N(CH₃)(CH₂)₆C₂F ₅ -(СН^ЩСНзХСН^С^

-(CH₂)₅N(CH₃)(CH₂)₂C₄F 9

-(CH₂)₅N(CH₃)(CH₂)₃CgF i₃ (СН^ЬЦСНзХСН^зСдЕ j₇

-(CH₂)₅N(CH₃)(CH₂)₆C₄F 9

-(CH^sNiCH^iCH^CeF^

-(CH₂)₅N(CH₃)(CH₂)₆C₈F₁₇

-(CH₂)₅N(CH₃)H

-(СНгШСНзМСН^Н

-(CH₂)₅N(CH3)CH₂CH = CF-C₂F₅

-(CH₂)₅N(CH₃)CH₂CH = CF-C₃F₇

-(CH₂)₅N(CH₃)CH₂CH = CF-C₅F₁₁

-(CH₂)₅N(CH₃)CH₂CH = CF-C₇F₁₅

-(ΟΗ^δ-Ι -пиролидинил

-(СН₂)₅М(СН₃)(СН₂)₃0фенил

-(СН₂)₅М(СН₃)(СН₂)₃Обензил

-(CH₂)₅N(CH₃)(CH₂)₃O(CH₂)₃C₂F 5 -(CHaWH^F,

-(CH^SCKCH^Fs

-(CH^SC^CH^AF

-(CH₂)₅N(CH₃)(CH₂)₃CH(CH₃)₂

-(СН2)₅М(СН₃)(СН₂)₃-пиридил

-(СН₂)₅М(СН₃)(СН₂)₃-фенил

-(СН₂)₅М(СН₃)(СН₂)₂-р-толуил ·· £?Л * ^e * ···· • &Ц · ···· · ·· · • · · · ·· ··· ·· · • ·· ···· ···· ······ ·· ·· ·· ··

-(СНгЬ^СНзХСН^-р-етоксифенил

-(СНгХ^СНзХСН^з-р-толуил -(СНзЬЩСНзХСНзЪ-р-хлорофенил -(СН₂)₅М(СНз)(СН₂)з-О-СН₂-фенил -(СН₂)₅М(СН₃)(СН₂)₂-О-р-Вг-фенил -(СН₂)₅М(СНз)(СН2)₂-О-р-СГз-фенил.

11. Съединения с обща формула I, а именно:

11 р-флуоро-7а-{5-[метил-(8,8,9,9,9-пентафлуоро-нонил)амино]пентил}-естра-1,3,5(10)-триен-3,17Р-диол

11 р-флуоро-7а-{5-[метил-нонил-амино]пентил}-естра-1,3,5(10)триен-3,17р-диол

11 р-флуоро-7а-{5-[метил-(9,9,10,10,1О-пентафлуоро-децил)амино]пентил}-естра-1,3,5(10)-триен-3,17р-диол

11 β-флуо ро-7а-{6-[метил-(8,8,9,9,9-пентафлуоро-нонил)амино]хексил}-естра-1,3,5(10)-триен-3,17р-диол

11 β-флуо ро-7ос-{6-[метил-(9,9,10,10,10-пентафлуоро-децил)амино]-хексил}-естра-1,3,5(10)-триен-3,17Р-диол

11р-флуоро-7а-[5-(метил-амино)-пентил]-естра-1,3,5-(10)-триен3,17р-диол

11 β-флуо ро-7а-(5-пиролидин-1-ил-пентил)-естра-1,3,5-(10)-триен3,17р-диол

11 р-флуоро-7а-{5-[метил-(4,4,5,5,5-пентафлуор-пентил)-амино]пентил}-естра-1,3,5-(10)-триен-3,17р-диол

11р-флуоро-7а-{5-[метил-(4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,9-тридекафлуорононил)-амино]-пентил}-естра-1,3,5-(10)-триен-3,17р-диол

11 β-φπγορο-7α-{5-[(4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,11 хептадекафлуоро-ундецил)-метил-амино]-пентил}-естра-1,3,5-(10)-триен

3,1 /β-диол

11 β-φηγορο-7α-{5-[Μθτππ-(3,3,4,4,5,5,6,6,6-ΗθΗ3φηγορ-χθκοΐ/υι) амино]-пентил }-естра-1,3,5-(10)-триен-3,17β-Αποπ

11 β-флуо ро-7а-{5-[метил-(7,7,8,8,8-пентафлуоро-октил)-амино]пентил}-естра 1,3,5-(10)-триен-3,17β-Απο л

11 β-φπγορο-7α-{6-[Μθτππ-(7,7,8,8,8-пентафлуоро-октил)-амино]хексил}-естра 1,3,5-(10)-триен-3,17β-Αποπ

11 β-φηγορο-7α-{5-[Μθπιη-(7,7,8,8,9,9,10,10,10-нонафлуоро-децил) амино]-пентил}-естра 1,3,5-(10)-триен-3,17β-Αποπ

11 β-φπγορο-7α-{5-[Μθτππ-(7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,12,12,12тридекафлуоро-додецил)-амино]-пентил}-естра 1,3,5-(10)-триен-3,17βдиол

11 Нлуоро-7а-{5-[(7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,12,12,13,13,14,14,14хептадекафлуоро-тетрадецил)-метил-амино]-пентил}-естра 1,3,5-(10)τρπθΗ-3,17β-Αποπ

1^-флуоро-7а-{5-[(3,4,4,5,5,5-хексафлуоро-пент-2-анил)-метиламино]-пентил}-естра 1,3,5-(10)-триен-3,^-диол

7а-{5-[(3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,8-додекафлуоро-окт-2-енил)- метиламино]-пентил}-11 β-флуоро-естра 1,3,5-(10)-триен-3,17β-Αποπ

1^-флуоро-7а-{5-[(3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,10хексадекафлуоро-дек-2-енил)-метил-амино]-пентил}-естра-1,3,5-(10)τρπθΗ-3,17β-Αποπ

11 β-φπγορο-7α-{5-[Μθτππ-(3-φθΗθκθΜ-προπππ)-3ΜΜΗθ]-πθΗτινι}естра-1,3,5-(10)-триен-3,17 β-диол • · л; · · ····· • w · ···· · · ·· • · · · ·· · · · ·· · • · · ········ ···· ·· ·· ·· ·· ··

7а-{5-[(3-бензилокси-пропил)-метил-амино]-пентил}-11 β-флуороестра-1,3,5-(10)-триен-3,17β-ΑΗθπ

11β-φπγορο-7α-{5-[Ν-Μβπυΐ-Ν-3-(4,4,5,5,5пентафлуоропентилокси)-пропиламино]-пентил}-естра-1,3,5-(1О)-триен3,17β-Αποπ

1^-флуоро-7а-[9-(4,4,5,5,5-пентафлуоропентилсулфинил)-нонил]естра-1,3,5-(10)-триен-3,17β-πποπ

М-[4-(1^-флуоро-3,17-дихидрокси-естра-1,3,5-(10)-триен-7а-ил)бутил]-М-пентил-бензамид

4-ацетиламино-М-циклохексилметил-М-[4-(11 β-φπγορο-3,17βдихидрокси-естра-1,3,5-(10)-триен-7а-ил)бутил]-бензамид

4-ацетиламино-1М-бензил-1\1[4-(11 β-φηνορο-3,17β-ΑπχπΑροκθΗестра-1,3,5-(10)-триен-7а-ил)бутил]-бензамид

4-ацетиламино-1\1[4-(11 β-флуоро-3,17β-ΑΜΧΗΛροκοπ-βοτρ3-1,3,5- (10)-триен-7а-ил)бутил]-М-(2-метокси-етил)-бензамид

4-ацетиламино-М[4-(11 β-флуоро-3,17β-ΛΗΧΗΑροκοπ-βοτρ3-1,3,5(10)-триен-7а-ил)бутил]-М-(3-фенил-пропил)-бензамид

4-ацетил ам ино- N [4- (11 β-флуо ро-3,17 β-дихи дрокси-естра-1,3,5(10)-триен-7а-ил)бутил]-1\1-хексил-бензамид

4-ацетиламино-1М[4-(11 β-φлyopo-3,17β-диxидpoκcи-ecτpa-1,3,5(10)-триен-7а-ил)бутил]-М-октил-бензамид

4-циано-М-циклохексилметил-1М-[4-(11 β-флуо ро-3,17β-ΑπχπΑροκοπестра-1,3,5-(10)-триен-7а-ил)бугил]- бензамид

М-бензил-4-циано-М-[4-(11 β-флуоро-3,17β-ΑΗΧΠΑροκθΗ-βοτρ3-1,3,5(10)-триен-7а-ил)бутил]- бензамид

9Ί

4-циано-М-[4-(11 β-флуоро-3,17β-ΑΜΧΜΑροκοΐ4-βοτρ8-1,3,5-(10)три ен -7 а-ил)бутил]- Щ2-метокси-етил)-бензамид

4-циано-1М-[4-(11 β-флуоро-3,17β-ΠΜΧΗΑροκοπ-βοτρ3-1,3,5-(10)триен-7а-ил)бугил]- М-(3-фенил-пропил)-бензамид

4-циано-N-[4-(11 β-флуоро-3,17β-Απχι/ΐΑροκθΜ-θθτρ3-1,3,5-(10)три ен-7 а-ил)бутил]- N-хексил-бензамид

4-циано-М-[4-(1^-флуоро-3,^-дихидрокси-естра-1,3,5-(10)три ен -7а-ил)бутил]- N-октил-бензамид

3-циклохексил-М-циклохексилметил-1М-[4-(11 β-флуоро-3,17βдихидрокси-естра-1,3,5-(10)-триен-7а-ил)бутил]-пропионамид

М-бензил-3-циклохексил-1\1-[4-(11 β-флуоро-3,17β-ΑπχπΑροκθΜестра-1,3,5-(10)-триен-7а-ил)бутил]-пропионамид

3-циклохексил-1М-[4-(11 β-флуоро-3,17 β-ΑπχπΑροκοπ-βοτρθ-1,3,5(10)-триен-7а-ил)бутил]-М-(2-метокси-етил)-пропионамид

3-απκποχβκοππ-Ν-[4-(11β-φπγορο-3,17β-ΑΗΧΜΑροκθΜ-βοτρ3-1,3₁5- (10)-триен-7а-ил)бутил]-М-(3-фенил-пропил)-пропионамид

3-циклохексил-М-[4-(11 β-флуоро-3,17β-ΑΜΧΗΑροκοπ-βοτρ3-1,3,5(10)-триен-7а-ил)бутил]-М-хексил-пропионамид

3-циклохексил-1М-[4-(11 β-флуоро-3,17β-ΑΠΧΜΑροκοπ-βοτρΒ-1,3,5(10)-триен-7а-ил)бутил]-М-октил-пропионамид

М-циклохексилметил-М-[4-(1^-флуоро-3,17р-дихидрокси-естра-

1,3,5-(10)-триен-7а-ил)бутил]-(3,4-диметоксифенил)-ацетамид

Ν-6βΗ3ππ-Ν-[4-(11 β-флуоро-3,17β-ΑΗΧΠΑροκοπ-βοτρ3-1,3,5-(10)триен-7а-ил)бутил]-(3,4-диметоксифенил)-ацетамид

Щ4-(1^-флуоро-3,^-дихидрокси-естра-1,3,5-(10)-триен-7аил)бутил]-М-(2-метокси-етил)-(3,4-диметоксифенил)-ацетамид

N-[4-(11 β-флуоро-З, 17β-ΑΜΧΠΑροκϋΜ-θθτρα-1,3,5-(10)-триен-7аил)бутил]-(3,4-диметоксифенил)-М-(3-фенил-пропил)-ацетамид i N-[4-(11 β-флуоро-З, ^-дихидрокси-естра-1,3,5-(10)-триен-7аил)бутил]-М-хексил-(3,4-диметоксифенил)-ацетамид

N-[4-(11 β-флуоро-З, ^-дихидрокси-естра-1,3,5-(10)-триен-7аил)бутил]-(3,4-диметоксифенил)-М-октил-ацетамид

М-циклохексилметил-4-етокси-М-[4-(11 β-флуоро-3,17βдихидрокси-естра-1,3,5-(10)-триен-7а-ил)бутил]-бензамид

1М-бензил-4-етокси-1\1-[4-(11 β-флуоро-З,17β-ΑπχπΑροκοπ-βοτρΒ-

1.3.5- (10)-триен-7а-ил)бутил]-бензамид

4-θτοκσπ-Ν-[4-(11 β-флуоро-З, ^-дихидрокси-естра-1,3,5-(10)- триен-7а-ил)бутил]-М-(2-метокси-етил)-бензамид

4-βτοκοπ-Ν-[4-(11 β-флуоро-З, ^-дихидрокси-естра-1,3,5-(10)- триен-7а-ил)бутил]-М-(3-фенил-пропил)-бензамид

4-θτοκϋπ-Ν-[4-(11 β-флуоро-3,17β-ΑΗΧΗΑροκοπ-βοτρ3-1,3,5-(10)триен-7ос-ил)бутил]-М-хексил-бензамид

4-eTOKcn-N-[4-(11 β-флуоро-З, ^-дихидрокси-естра-1,3,5-(10)ф триен-7а-ил)бутил]-1\1-октил-бензамид

1\1-циклохексилметил-М-[4-(11 β-флуоро-3,17β-ΑπχπΑροκοπ-βοτρ3-

1.3.5- (10) -триен-7а-и л) бутил] -додеканам ид

Ν-6θη3μπ-Ν-[4-(1 1 β-флуоро-3,17β-ΑπχπΑροκοπ-βοτρ3-1,3,5-(10)три ен-7 α-и л) бутил] -додеканам ид

N-[4-(11 β-флуоро-З, ^-дихидрокси-естра-1,3,5-(10)-триен-7аил)бутил]-М-(2-метокси-етил)- додеканамид

N-[4-(11 β-флуоро-3,17β-ΑΗΧΗΑροκοπ-βοτρ3-1,3,5-(10)-триен-7аил)бугил]-Г\1-(3-фенил-пропил)- додеканамид

N-[4-(11 β-флуоро-3,17р-дихидрокси-естра-1,3,5-(10)-триен-7аил)бутил]-М-хексил-додеканамид

N-[4-(11 β-флуоро-3,17β-ΑΠΧΜΑροκοΐ4-θθτρ3-1,3,5-(10)-триен-7аил) бути л] - N -о кти л-до д еканам ид

М-циклохексилметил-Ь1-[4-(11 β-флуоро-3,17β-ΑΜΧΜΑροκοπ-θθτρ3-

1,3,5-(10)-триен-7а-ил)бутил]-нафт-2-ил-ацетамид

N-бензил-N-[4-(11 β-флуоро-3,17β-ΑΜΧΜΑροκθΜ-θθτρ8-1,3,5-(10)триен-7а-ил)бутил]-нафт-2-ил-ацетамид

N-[4-(11 β-φлyopo-3,17β-ΑΠΧΜΑροκοΐΗ-θθτρ3-1,3,5-(10)-триен-7аил)бутил]-М- (2-метокси-етил)-нафт-2-ил-ацетамид

М-[4-(1^-флуоро-3,17р-дихидрокси-естра-1,3,5-(10)-триен-7аил)бутил]-М- (3-фенил-пропил)-нафт-2-ил-ацетамид

N-[4-(11 β-флуоро-3,17β-ΑΗΧΗΑροκοπ-θθτρ3-1,3,5-(10)-триен-7аил)бутил]-М-хексил- нафт-2-ил-ацетамид

N-[4-(11 β-φлyopo-3,17β-диxидpoκcи-ecτpa-1,3,5-(10)-триен-7аил)бутил]-М-нафт-2-ил- октил-ацетамид

М-циклохексилметил-М-[4-(11 β-флуоро-3,17β-ΑΜΧΗΑροκοπ-θοτρ3-

1,3,5-(10)-триен-7а-ил)бутил]-4-фенил-бутирамид

Ν-6θΗ3Μη-Ν-[4-(11 β-флуоро-3,17β-ΑΜΧΗΑροκοπ-θθτρ3-1,3,5-(10)триен-7а-ил)бутил]-4-фенил-бутирамид

N-[4-(11 β-флуоро-3,17β-ΑΜΧΗΑροκοπ-θθτρ3-1,3,5-(10)-триен-7аил)бутил]-М- (2-метокси-етил)-4-фенил-бугирамид

N-[4-(11 β-φлyopo-3,17β-диxидpoκcи-ecτpa-1,3,5-(10)-триен-7аил)бутил]-М~ (3-фенил-пропил)-4-фенил-бутирамид

N-[4-(11 β-флуоро-3,17β-ΑΜΧΐΗΑροκοΐ4-θθτρ3-1,3,5-(10)-триен-7аил)бутил]-М- хексил-4-фенил-бутирамид • · • · » ·

N-[4-(11 β-флуоро-3,17р-дихидрокси-естра-1,3,5-(10)-триен-7аил)бутил]-М-октил-4-фенил-бутирамид

И-циклохексилметил-М-[4-(11 β-флуоро-3,17β-ΑΜχπΑροκοπ-θοτρα-

1.3.5- (10)-триен-7а-ил)бутил]-пропионамид

N-6eH3i/in-N-[4-(11 β-флуоро-3,1 ϊβ-ΑΗΧΗΑροκοπ-θοτρθ-Ι,3,5-(10)триен-7а-ил)бутил]- пропионамид

N-[4-(11 β-флуоро-3,17β-ΑΜΧΗΑροκοπ-θθτρα-1,3,5-(10)-триен-7аил)бутил]-М- (2-метокси-етил)- пропионамид

N-[4-(11 β-φлyopo-3,17β-диxидpoκcи-ecτpa-1,3,5-(10)-три ен-7аил)бутил]-М- (3-фенил-пропил)- пропионамид |\|-[4-(1Щ-флуоро-3,^-дихидрокси-естра-1,3,5-(10)-триен-7аил)бутил]-М- хексил- пропионамид

N-[4-(11 β-φлyopo-3,17β-диxидpoκcи-ecτpa-1,3,5-(10)-триен-7аил)бутил]-М-октил- пропионамид

4-бифенил-к1-циклохексилметил-1\1-[4-(11 β-флуоро-3,17βдихидрокси-естра-1,3,5-(10)-триен-7а-ил)бутил]-ацетамид

4-6ηΦθηηπ-Ν-6θη3ηπ-Ν-[4-(1 1 β-флуоро-3,17р-дихидрокси-естра-

1.3.5- (10)-триен-7а-ил)бутил]- ацетамид

4-бифенил-М-[4-(11 β-флуоро-3,17β-ΑΗΧΠΑροκοπ-θθτρ3-1,3,5-(10)триен-7а-ил)бутил]-1\1- (2-метокси-етил)- ацетамид

4-бифенил-И-[4-(11 β-φπνορο-3,17Р-дихидрокси-естра-1,3,5-(10)триен-7а-ил)бутил]-М- (3-фенил-пропил)- ацетамид

4-бифенил-1М-[4-(11 β-флуоро-3,17β-ΑΗΧΠΑροκοπ-θθτρ3-1,3,5-(10)триен-7а-ил)бутил]-М- хексил- ацетамид

4-биφeнил-N-[4-(11β-φлyopo-3,17β-диxидpoκcи-ecτpa-1,3_I5-(10)триен-7а-ил)бутил]-1М-октил- ацетамид

4-ацетиламино-М-циклохексилметил-1\1-[5-(11 β-флуоро-3,17βдихидрокси-естра-1,3,5-(10)-триен-7а-ил)пентил]-бензамид

4-ацетиламино-1Ч-бензил-Ь1-[5-(11 β-флуо ро-3,17β-ΑπχπΑροκοπестра-1,3,5-(10)-триен-7а-ил)пентил]- бензамид

4-ацетиламино-1\1-[5-(11 β-флуо ро-3, ^-дихидрокси-естра-1,3,5(10)-триен-7а-ил)пентил]-М- (2-метокси-етил)- бензамид

4-ацетиламино-М-[5-(1^-флуоро-3,^-дихидрокси-естра-1,3,5(10)-триен-7а-ил)пентил]-М- (3-фенил-пропил)- бензамид

4-ацетиламино-М-[5-(11 β-флуо ро-3,17р-дихидрокси-естра-1,3,5(10)-триен-7а-ил)пентил]-1\1- хексил- бензамид

4-ацетиламино-1М-[5-(11 β-флуоро-3,17р-дихидрокси-естра-1,3,5(10)-триен-7а-ил)пентил]-1Ч-октил- бензамид

4-циано-М-циклохексилметил-!\1-[5-(11 β-флуоро-3,17β-ΛπχπΑροκοπестра-1,3,5- (10) -триен-7 α-и л) п енти л]-бензам ид

М-бензил-4-циано-1Ч-[5-(11 β-φπγορο-3,17β-ΑπχπΑροκοπ-βοτρΒ-1,3,5(10)-триен-7а-ил)пентил]- бензамид

4-unaHO-N-[5-(11 β-флуоро-3,17β-ΑΠΧΗΑροκοπ-βοτρΒ-1,3,5-(10)триен-7сс-ил)пентил]-1Ч- (2-метокси-етил)- бензамид

4-циано-М-[5-(11 β-флуо ро-3,17р-дихидрокси-естра-1,3,5-(10)триен-7а-ил)пентил]-М- (3-фенил-пропил)- бензамид

4- циано-N-[5-(11 β-флуоро-3,17β-ΑπχπΑροκοπ-βοτρ3-1,3,5-(10)триен-7а-ил)пентил]-М- хексил- бензамид

4-циано-М-[5-(11 β-флуо ро-3, ^-дихидрокси-естра-1,3,5-(10)триен-7а-ил)пентил]-М-октил- бензамид

3-циклохексил-М-циклохексилметил-ЬЦ5-(11 β-флуоро-3,17βдихидрокси-естра-1,3,5-(10)-триен-7а-ил)пентил]-бензамид

99 9999 • · · 9 9 · 9 9 9 9 9

9999 99 99 99 99 99

1М-бензил-3-циклохексил-1\1-[5-(11 β-флуоро-3,17β-ΑπχπΑροκοπестра-1,3,5-(10)-триен-7а-ил)пентил]- бензамид

3-циклохексил-1\1-[5-(1^-флуоро-3,^-дихидрокси-естра-1,3,5(10)-триен-7а-ил)пентил]-1М- (2-метокси-етил)- бензамид

3-циклохексил-М-[5-(1^-флуоро-3,^-дихидрокси-естра-1,3,5(10)-триен-7а-ил)пентил]-М- (3-фенил-пропил)- бензамид

3-циклохексил-М-[5-(11 β-флуоро-3,17β-ΑπχπΑροκοπ-βοτρ3-1,3,5(10)-триен-7а-ил)пентил]-1М- хексил- бензамид

3-циклохексил-1М-[5-(1^-флуоро-3,^-дихидрокси-естра-1,3,5(10)-триен-7а-ил)пентил]-!\1-октил- бензамид

М-циклохексилметил-М-[5-(11 β-флуоро-3,17β-ΑΗΧΗΑροκοπ-θθτρ3-

1.3.5- (10)-триен-7а-ил)пентил]-(3,4-диметоксифенил)-ацетамид

N-бензи л- N-[5-(11 β-флуоро-3,17β-ΑΗΧΠΑροκοπ-βοτρ3-1,3,5-(10)триен-7а,-ил)пентил]- (3,4-диметоксифенил)-ацетамид

N-[5-(11 β-φπνορο-3,17β-ΑΗΧΗΑροκθΗ-βοτρ8-1,3,5-(10)-триен-7аил)пентил]-М-(2-метокси-етил)- (3,4-диметоксифенил).-ацетамид

N-[5-(11 β-φлyopo-3,17β-диxидpoκcи-ecτpa-1,3,5-(10)-триен-7аил)пентил]- (3,4-диметоксифенил)-1М-(3-фенил-пропил)-ацетамид

1М-[5-(1^-флуоро-3,^-дихидрокси-естра-1,3,5-(10)-триен-7аил)пентил]- М-хексил-(3,4-диметоксифенил)-ацетамид

N-[5-(11 β-флуоро-3,17β-ΑΗΧΗΑροκοπ-βοτρ8-1,3,5-(10)-триен-7аил)пентил]- М-октил-(3,4-диметоксифенил)-ацетамид

М-циклохексилметил-4-етокси-М-[5-(11 β-флуоро-3,17βдихидрокси-естра-1,3,5-(10)-триен-7а-ил)пентил]-бензамид

N-6eH3nn-4-eTOKCH-N-[5-(11 β-флуоро-3,17β-ΑπχπΑροκοπ-βοτρ3-

1.3.5- (10)-триен-7а-ил)пентил]- бензамид <γίιί Т|»1ПГ1|ЛМ1ПЙйМ

4-етокси-М-[5-(11р-флуоро-3,17р-дихидрокси-естра-1,3,5-(10)триен-7а-ил)пентил]-1М- (2-метокси-етил)- бензамид

4-етокси-М-[5-(11р-флуоро-3,17р-дихидрокси-естра-1,3,5-(10)триен-7а-ил)пентил]-М- (3-фенил-пропил)- бензамид

4-βτοκοπ-Ν-[5-(11 р-флуоро-3,17р-дихидрокси-естра-1,3,5-(10)триен-7а-ил)пентил]-М- хексил- бензамид

4-етокси-1\1-[5-(11 β-флуоро-З,17β-ΑΗΧπΑροκοπ-βοτρ3-1,3,5-(10)триен-7а-ил)пентил]-!\1-октил- бензамид

М-циклохексилметил-М-[5-(11 β-флуоро-3,17β-ΑΗΧΗΑροκοπ-βοτρ3-

1,3,5-(10)-триен-7а-ил)пентил]-додеканамид

N-бензил- N-[5-(11 β-флуоро-3,1 Ζβ-ΑπχπΑροκοπ-θοτρθ-1,3,5-(10)триен-7а-ил)пентил]- додеканамид

N-[5-(11 β-φлyopo-3,17β-диxидpoκcи-ecτpa-1,3,5-(10)-триен-7аил)пентил]-М- (2-метокси-етил)- додеканамид

N-[5-(11 β-флуоро-3,17β-ΑΗΧΗΑροκοπ-6θτρ3-1,3,5-(10)-триен-7аил)пентил]-М- (3-фенил-пропил)- додеканамид

N-[5-(11 β-флуо ро-3,17β-ΑΗΧΗΑροκϋπ-θθτρ3-1,3,5-(10)-триен-7аил)пентил]-1\1- хексил- додеканамид

Ν-[5-(11 β-φлyopo-3,17β-диxидpoκcи-ecτpa-1,3,5-(10)-триен-7аил)пентил]-М-октил- додеканамид

М-циклохексилметил-М-[5-(11 β-флуоро-3,17β-ΑπχπΑροκοπ-βοτρ3-

1,3,5-(10)-триен-7а-ил)пентил]-нафт-2-ил-ацетамид

N-бензил- N-[5-(11 β-флуоро-З,^-дихидрокси-естра-1,3,5-(10)триен-7а-ил)пентил]-нафт-2-ил-ацетамид

N-[5-(11 β-флуоро-3,17β-ΑΗΧΗΑροκοπ-βοτρ3-1,3,5-(10)-триен-7аил)пентил]-М-(2-метокси-етил)-нафт-2-ил-ацетамид

N-[5-(11 р-флуоро-3,17р-дихидрокси-естра-1,3,5-(10)-триен-7аил)пентил]- нафт-2-ил- N- (3-фенил-пропил)- ацетамид

N-[5-(11 р-флуоро-3,17р-дихидрокси-естра-1,3,5-(10)-триен-7аил)пентил]-1\1- хексил- нафт-2-ил-ацетамид

N-[5-(11 р-флуоро-3,17р-дихидрокси-естра-1,3,5-(10)-три ен-7аил)пентил]-нафт-2-ил-М-октил-ацетамид

1\1-циклохексилметил-М-[5-(11 β-флуоро-3,17β-ΑπχπΑροκθΜ-θϋτρ3-

1.3.5- (10)-триен-7а-ил)пентил]-4-фенил-бутирамид

N-бензил- Ν-[5-(11 β-φлyopo-3,17β-диxидpoκcи-ecτpa-1,3,5-(10)триен-7а-ил)пентил]-4-фенил-бутирамид

N-[5-(11 β-φлyopo-3_I17β-ΛπχπΑροκθΜ-θθτρ3-1,3,5-(10)-триен-7аил) пентил]-М-(2-метокси-етил)- 4-фенил-бугирамид

Ν-[5-(11 β-φлyopo-3,17β-диxидpoκcи-ecτpa-1,3,5-(10)-триен-7аил)пентил]- 4-фенил-М- (3-фенил-пропил)- бутирамид

N-[5-(11 β-φπνορο-3,17β-ΑΗΧΗΑροκοπ-βθτρ3-1,3,5-(10) -три ен-7аил)пентил]-Ь1- хексил- 4-фенил-бутирамид

N-[5-(11 β-флуоро-3,17β-ΑΠΧΠΑροκοπ-θθτρ3-1,3,5-(10)-триен-7аил)пентил]-1Ч-октил-4-фенил-бутирамид

М-циклохексилметил-М-[5-(11 β-флуоро-3,17β-ΑΗχπΑροκοπ-βοτρ3-

1.3.5- (10)-триен-7а-ил)пентил]-пропионамид

N-бензил- N-[5-(11 β-φлyopo-3,17β-диxидpoκcи-ecτpa-1,3,5-(10)триен-7а-ил)пентил]- пропионамид

М-[5-(1^-флуоро-3,^-дихидрокси-естра-1,3,5-(10)-триен-7аил)пентил]-М-(2-метокси-етил)- пропионамид

М-[5-(1^-флуоро-3,^-дихидрокси-естра-1,3,5-(10)-триен-7аил)пентил]- N- (3-фенил-пропил)- пропионамид

N-[5-(11 р-флуоро-3,17р-дихидрокси-естра-1,3,5-(10)-три ен-7αил)пентил]-1\1- хексил- пропионамид

Ν-[5-(11 р-флуоро-3,17р-дихидрокси-естра-1,3,5-(10)-триен-7аил)пентил]-М-октил- пропионамид

4-бифенил-М-циклохексилметил-1\1-[5-(11р-флуоро-3,17рдихидрокси-естра-1,3,5-(10)-триен-7а-ил)пентил]- ацетамид

4-бифенил-М-бензил-1\1-[5-(11 р-флуоро-3,17р-дихидрокси-естра-

1,3,5-(10)-триен-7а-ил)пентил]-ацетамид

4-бифенил-1\1-[5-(113-флуоро-3,17р-дихидрокои-естра-1,3,5-(10)триен-7а-ил)пентил]-М-(2-метокси-етил)-ацетамид

4-бифенил-М-[5-(11 р-флуоро-3,17р-дихидрокси-естра-1,3,5-(10)триен-7а-ил)пентил]- М-(3-фенил-пропил)-ацетамид

4-бифенил-1М-[5-(11 β-флуоро-З,17β-ΑΗΧΠΑροκοΗ-βοτρ8-1,3,5-(10)- Атриен-7а-ил)пентил]- М-хексигьацетамид - ' -ς .

4-бифенил-М-[5-(11β-флуоро-З,17β-ΑΗΧΗΑρόκοπ-θοτρ8-Ί ,3,5-(10)триен-7а-ил)пентил]- N-октил-ацетамид

4-ацетиламино-1\1-циклохексилметил-М-[6-(11 β-флуоро-З,17β- дихидрокси-естра-1,3,5-(10)-триен-7а-ил) хексил]-бензамид

4-ацетиламино-М-бензил-1\1-[6-(11 β-флуоро-З, ^-дихидрокси- .

естра-1,3,5-(10)-триен-7а-ил) хексил]- бензамид

4-ацетиламино-М-[6-(11 β-флуоро-З, 17р-дихидрокси-естра-1,3,5(10)-триен-7а-ил) хексил]-М- (2-метокси-етил)- бензамид

4-ацетиламино-1Ч-[6-(11 β-φлyopo-3,17β-диxидpoκcи-ecτpa-1,3,5(10)-триен-7а-ил) хексил]-1\1- (3-фенил- пропил)- бензамид

4-ацетиламино-М-[6-(11 β-флуоро-З, Πβ-ΑπχπΑροκοπ-βοτρθ-Ι,3,5(10)-триен-7а-ил) хексил]-М- хексил- бензамид ·· , ····

ЙМШНМШ • · · ··· ···· .· ιοί.: : :··..::::

• · · · · · · ···· ···· ·· ·· ·· ·· ··

4-ацетиламино-М-[6-(11р-флуоро-3,17р-дихидрокси-естра-1,3₁5(10)-триен-7а-ил) хексилфИ-октил- бензамид

4-циано-М-циклохексилметил-1\1-[6-(11 β-флуоро-3,17β-ΑπχπΑροκοπестра-1,3,5-(10)-триен-7а-ил) хексил]-бензамид

М-бензил-4-циано-М-[6-(11 β-флуоро-3,17β-ΑπχπΑροκοπ-βοτρ3-1,3,5(10)-триен-7а-ил) хексил]- бензамид

4-циано-М-[6-(11 β-флуоро-3,17β-ΑΠΧΠΑροκοπ-βοτρ3-1,3,5-(10)триен-7а-ил) хексилЗ-N- (2-метокси-етил)- бензамид

4-циано-N-[6-(11 β-флуоро-3,17β-ΑΗχπΑροκοπ-βοτρ3-1,3,5-(10)триен-7а-ил) хексил]-1\1- (3-фенил- пропил)- бензамид

4-циано-N-[6-(11 β-флуоро-3,17β-ΑΠΧΠΑροκοπ-βοτρ3-1,3,5-(10)триен-7а-ил) хексил]-М- хексил- бензамид

4-циано-1М-[6-(1^-флуоро-3,^-дихидрокси-естра-1,3,5-(10)триен-7а-ил) хексил]-М-октил- бензамид

3-циклохексил -М-циклохексилметил-N-(6-(11 β-φлyopo-3,17βдихидрокси-естра-1,3,5-(10)-триен-7а-ил) хексил]-пропионамид

N-бензил-З-циклохексил -Ν-[6-(11β-φπγορο-3,17β-ΑΗΧΠΑροκοπестра-1,3,5-(10)-триен-7а-ил) хексил]- пропионамид

3-циклохексил -М-[6-(11р-флуоро-3,17р-дихидрокси-естра-1,3,5(10)-триен-7а-ил) хексил]-М- (2-метокси-етил)- пропионамид

3-циклохексил -1М-[6-(1^-флуоро-3,^-дихидрокси-естра-1,3,5(10)-триен-7а-ил) хексил]-1\1- (3-фенил- пропил)- пропионамид

3-циклохексил -Ν - [6-(11 β-флуоро-3,17β-ΑπχπΑροκοπ-βοτρ3-1,3,5(10)-триен-7а-ил) xeKcnn]-N- хексил- пропионамид

3-циклохексил-М-[6-(11 β-флуоро-3,17 β-ππχπΑροκοπ-βοτρ8-1,3,5(10)-триен-7а-ил) хексил]-М-октил- пропионамид • · · 9 · · · ·«··

999999 99 99 99 99

М-циклохексилметил-1\1-[6-(11 β-флуоро-3,1 ϊβ-βΜχπΑροκοΗ-θοτρθ-

1,3,5-(10)-триен-7а-ил)хексил]-(3,4-диметоксифенил)-ацетамид

Ν-6θΗ3ππ-Ν-[6-(11 β-флуоро-3,17β-ΑΠΧΗΑροκοπ-θθτρ3-1,3,5-(10)три ен-7а-ил)хексил]- (3,4-диметоксифенил)-ацетамид

N- [6-(11 β-флуо ро-3,17 β-дихи дрокси-естра-1,3,5-(10) -три ен-7аил)хексил]-Щ2-метокси-етил)- (3,4-диметоксифенил)-ацетамид

N-[6-(11 β-флуо ро-3, ^-дихидрокси-естра-1,3,5-(10)-триен-7а-ил) хексил]- (3,4-диметоксифенил)-М-(3-фенил-пропил)-ацетамид

М-[6-(1^-флуоро-3,^-дихидрокси-естра-1,3,5-(10)-триен-7а-ил) хексил]- 1\1-хексил-(3,4-диметоксифенил)-ацетамид

N-[6-(11 β-флуоро-3,17β-ΑΗΧΗΑροκοπ-βοτρ3-1,3,5-(10)-триен-7а-ил) хексил]- М-октил-(3,4-диметоксифенил)-ацетамид

М-циклохексилметил-4-етокси-М-[6-(11 β-флуоро-3,17βдихидрокси-естра-1,3,5-(10)-триен-7а-ил)хексил]-бензамид

М-бензил-4-етокси-1Ч-[6-(11 β-флуо ро-3,17р-дихидрокси-естра-

1,3,5-(10)-триен-7а-ил) хексил]- бензамид

4-eTOKCH-N-[6-(11 β-флуоро-3,17р-дихидрокси-естра-1,3,5-(10)триен-7а-ил) хексил]-Ь1- (2-метокси-етил)- бензамид

4-eTOKcn-N-[6-(11 β-флуо ро-3, ^-дихидрокси-естра-1,3,5-(10)триен-7а-ил) хексил]-1\1- (3-фенил-пропил)- бензамид

4-eTOKCH-N-[6-(11 β-флуоро-3,17β-ΑΗΧΠΛροκοπ-βοτρ3-1,3,5-(10)триен-7а-ил) xeKcnn]-N- хексил- бензамид

4-етокси-1\1-[6-(11 β-φπγορο-3,17β-ΑΗΧΗΑροκοπ-βοτρ3-1,3,5-(10)триен-7а-ил) хексил]-М-октил- бензамид

М-циклохексилметил-М-[6-(1^-флуоро-3,^-дихидрокси-естра1,3,5-(10)-триен-7а-ил) хексил]-додеканамид ·· ···· ·· • · · ···· · · · · ···· ·· ·· ·· ·· ··

Ν-6θΗ3Ηη-Ν-[6-(11 β-флуоро-з, 17β-ΑΜΧΜΛρθΚ0Μ-θ0Τρ8-1,3,5-(10)триен-7а-ил) хексил]- додеканамид

N-[6-(11 β-флуоро-3,17 β-дихидрокс и-естра-1,3,5-(10)-триен-7а-ил) хексил]-И- (2-метокси-етил)- додеканамид

N-[6-(11 β-флуоро-3,17β-ΑΗΧΗΑροκοπ-βοτρ3-1,3,5-(10)-триен-7а-ил) хексил]-М- (3-фенил-пропил)- додеканамид

N-[6-(11 β-флуоро-З, ^-дихидрокси-естра-1,3,5-(10)-триен-7а-ил) хексил]-М- хексил- додеканамид

N-[6-(11 β-флуоро-З, ^-дихидрокси-естра-1,3,5-(10)-триен-7а-ил) хексил]-М-окгил- додеканамид

М-циклохексилметил-1Ч-[6-(11 β-флуоро-3,17 β-дихидрокс и-естра-

1,3,5-(10)-триен-7а-ил)-хексил]-нафт-2-ил-ацетамид

N-бензил- N-[6- (11 β-флуоро-3,17р-дихидрокси-естра-1,3,5-(10)триен-7а-ил)-хексил]-нафт-2-ил-ацетамид

N-[6-(11 β-флуоро-3,17р-дихидрокси-естра-1,3,5-(10)-триен-7а-ил) хексил]-М-(2-метокси-етил)-нафт-2-ил-ацетамид

N-[6-(11 β-флуоро-З,^-дихидрокси-естра-1,3,5-(10)-триен-7а-ил) хексил]- нафт-2-ил- N- (3-фенил-пропил)- ацетамид

N-[6-(11 β-флуоро-З,^-дихидрокси-естра-1,3,5-(10)-триен-7а-ил) хексил]-!Ч- хексил- нафт-2-ил-ацетамид

N-[6-(11 β-флуоро-3,17β-дихидрокси-естра-1,3,5-(10)-триен-7а-ил) хе кс ил ]- нафт-2-и л- N -окти л-ацетам ид

М-циклохексилметил-М-[6-(11 β-флуоро-3,17β-ΑπχπΑροκοπ-βοτρ31,3,5-(10)-триен-7а-ил) -хексил]-4-фенил-бутирамид

N-бензил- N-[5- (11 β-флуоро-3,17β-ΑπχπΑροκοπ-βοτρ3-1,3,5-(10)триен-7а-ил) -хексил]-4-фенил-бутирамид • · · ···· ·«·· ·♦·· ·· ·· ·· ·· ··

N-[6-(11 р-флуоро-3,17р-дихидрокси-естра-1,3,5-(10)-триен-7а-ил) хексил]-М-(2-метокси-етил)- 4-фенил-бугирамид

N-[6-(11 β-флуоро-3,17р-дихидрокси-естра-1,3,5-(10)-триен-7а-ил) хексил]- 4-фенил-М- (3-фенил-пропил)- бугирамид

N-[6-(11 р-флуоро-3,17р-дихидрокси-естра-1,3,5-(10)-триен-7а-ил) хексил]-1\1- хексил- 4-фенил-бутирамид

N-[6-(11 β-φлуоро-3,17р-дихидрокси-естра-1,3,5-(10)-триен-7а-ил) хексил]-М-октил-4-фенил-бутирамид

9-М-циклохексилметил-1\1-[6-(11 β-флуоро-3,17р-дихидрокси-естра-

1,3,5-(10)-триен-7а-ил) -хексил]-пропионамид

N-6eH3nn-N-[6-(11 р-флуоро-3,17р-дихидрокси-естра-1,3,5-(10)триен-7а-ил) -хексил]- пропионамид

М-[6-(11р-флуоро-3,17р-дихидрокси-естра-1,3,5-(10)-триен-7а-ил) хексил]-М-(2-метокси-етил)- пропионамид

N-[6-(11 р-флуоро-3,17р-дихидрокси-естра-1,3,5-(10)-триен-7а-ил) хексил]- N- (3-фенил-пропил)- пропионамид

N-[6-(11 р-флуоро-3,17р-дихидрокси-естра-1,3,5-(10)-триен-7а-ил) хексил]-Ь1- хексил- пропионамид

N-[6-(11 р-флуоро-3,17р-дихидрокси-естра-1,3,5-(10)-триен-7а-ил) хексил]-М-октил- пропионамид

4-бифенил-М-циклохексилметил-1М-[6-(11 β-флуоро-3,17βдихидрокси-естра-1,3,5-(10)-триен-7а-ил)-хексил]-ацетамид

4-бифенил-М-бензил-М-[6-(11 β-флуоро-3,17р-дихидрокси-естра-

1,3,5-(10) -триен-7 α-ил) -хексил]-ацетамид]-ацетамид

4-бифенил-М-[6-(11 β-флуоро-3,17р-дихидрокси-естра-1,3,5-(10)триен-7а-ил) -хексил]-ацетамид]-М-(2-метокси-етил)-ацетамид ·· ···· ···· ·· ·· ·· ·· ·· • · « · · · · • · · ·· · · · * • · · · ··«« ·· ·· ·· ··

4-бифенил-1\1-[6-(11 β-флуоро-3,17β-Απχι^ροκοΐ4-θθτρ3-1,3,5-(10) триен-7а-ил) -хексил]-ацетамид]- М-(3-фенил-пропил)-ацетамид

4-бифенил-М-[6-(1^-флуоро-3,^-дихидрокси-естра-1,3,5-(10) триен-7а-ил) -хексил]-ацетамид]- N-хексил-ацетамид

4-бифенил-М-[6-(11 β-φηγορο-3,17β-ΑΜΧΜΑροκθΜ-θθτρ8-1,3,5-(10) триен-7а-ил) -хексил]-ацетамид]- N-октил-ацетамид

11 β-флуо ро-7а-{5-[метил-(2-р-толуил-етил)-амино]пентил}-естра-

1,3,5-(10)-триен-3,17 β-диол

7а-(5-{[2-(4-етокси-фенил)-етил]-метил-амино}-пентил)-1^флуоро-естра-1,3,5-(10)-триен-3,17 β-диол

11 β-флуо ро-7а-{5-[метил-(3-фенил-пропил)-амино]-пентил}-естра-

1,3,5-(10)-триен-3,17 β-диол

11 β-φлyopo-7α-{5-[мeτил-(3-πиpидин-3-ил-πpoπил)-aминo]пентил}-естра-1,3,5-(10)-триен-3,17β-диол

11 β-φлyopo-7α-{5-[мeτил-(3-p-τoлyeн-πpoπил)-aминo]-πeнτил}естра-1,3,5-(10)-триен-3,17 β-диол

7а-(5-{[3-(4-хлоро-фенил)-пропил]-метил-амино}-пентил)-11 βфлуоро-естра-1,3,5-(10)-триен-3,17 β-диол

7а-(5-{[3-(4-етокси-фенил)-пропил]-метил-амино}-пентил)-11 βфлуоро-естра-1,3,5-(10)-триен-3,17 β-диол

11 β-φлyopo-7α-{5-[мeτил-(4-мeτил-πeнτил)-aминo]πeнτил}-ecτpa-

1,3,5-(10)-триен-3,17 β-диол

12. Използване на съединения с обща формула I съгласно претенция 1 за получаване на лекарствени средства.

13. Фармацевтични препарати, съдържащи най-малко едно съединение с обща формула I съгласно претенция 1, както и фармацевтично поносими носители.