RU2678845C1 - ПРИМЕНЕНИЕ 3-О-СУЛЬФАМОИЛОКСИ-7β-МЕТИЛ-D-ГОМО-6-ОКСАЭСТРА-1,3,5(10),8(9)-ТЕТРАЕН-17а-ОНА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ, ВКЛЮЧАЯ ТРИЖДЫ НЕГАТИВНУЮ ФОРМУ - Google Patents
ПРИМЕНЕНИЕ 3-О-СУЛЬФАМОИЛОКСИ-7β-МЕТИЛ-D-ГОМО-6-ОКСАЭСТРА-1,3,5(10),8(9)-ТЕТРАЕН-17а-ОНА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ, ВКЛЮЧАЯ ТРИЖДЫ НЕГАТИВНУЮ ФОРМУ Download PDFInfo
- Publication number
- RU2678845C1 RU2678845C1 RU2018139337A RU2018139337A RU2678845C1 RU 2678845 C1 RU2678845 C1 RU 2678845C1 RU 2018139337 A RU2018139337 A RU 2018139337A RU 2018139337 A RU2018139337 A RU 2018139337A RU 2678845 C1 RU2678845 C1 RU 2678845C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- breast cancer
- homo
- methyl
- oxaestra
- treatment
- Prior art date
Links
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 title claims abstract description 21
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 title claims abstract description 20
- 238000009098 adjuvant therapy Methods 0.000 claims abstract description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 6
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 claims abstract description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 13
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 7
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 22
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 12
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 11
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 11
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 102100038021 Steryl-sulfatase Human genes 0.000 description 7
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 7
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 7
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 102000005262 Sulfatase Human genes 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 102000015694 estrogen receptors Human genes 0.000 description 5
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 description 5
- 108010005041 estrone sulfatase Proteins 0.000 description 5
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 5
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 5
- 108060007951 sulfatase Proteins 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 4
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 4
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N sulfamic acid Chemical group NS(O)(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 4
- JKKFKPJIXZFSSB-UHFFFAOYSA-N 1,3,5(10)-estratrien-17-one 3-sulfate Natural products OS(=O)(=O)OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 JKKFKPJIXZFSSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000003721 Triple Negative Breast Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 description 3
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 3
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 3
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 3
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 3
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 3
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- 210000001626 skin fibroblast Anatomy 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 3
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-M sulfamate Chemical compound NS([O-])(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 208000022679 triple-negative breast carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000001836 utereotrophic effect Effects 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Natural products CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101001012157 Homo sapiens Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 description 2
- 208000003788 Neoplasm Micrometastasis Diseases 0.000 description 2
- 102100030086 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Human genes 0.000 description 2
- 108010087999 Steryl-Sulfatase Proteins 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RVKFQAJIXCZXQY-CBZIJGRNSA-N [(8r,9s,13s,14s)-13-methyl-17-oxo-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl] sulfamate Chemical compound NS(=O)(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 RVKFQAJIXCZXQY-CBZIJGRNSA-N 0.000 description 2
- XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N allyl alcohol Chemical compound OCC=C XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940046844 aromatase inhibitors Drugs 0.000 description 2
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 2
- 201000008274 breast adenocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 229960003399 estrone Drugs 0.000 description 2
- JKKFKPJIXZFSSB-CBZIJGRNSA-N estrone 3-sulfate Chemical compound OS(=O)(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JKKFKPJIXZFSSB-CBZIJGRNSA-N 0.000 description 2
- 229940022353 herceptin Drugs 0.000 description 2
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 2
- 229960003881 letrozole Drugs 0.000 description 2
- HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N letrozole Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C(N1N=CN=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1 HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N (+)-estrone Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNAGNEGTPJZPAO-DAYGRLMNSA-N (9R,10R,13R)-13-methyl-1,2,9,10,11,12-hexahydrocyclopenta[a]phenanthrene Chemical compound C([C@@H]12)CC=CC1=CC=C1[C@@H]2CC[C@@]2(C)C1=CC=C2 YNAGNEGTPJZPAO-DAYGRLMNSA-N 0.000 description 1
- FCHSTNBEUXBQHH-DAYGRLMNSA-N (9r,10r,13r)-13-methyl-1,2,3,4,9,10,11,12-octahydrocyclopenta[a]phenanthrene Chemical compound C([C@@H]12)CCCC1=CC=C1[C@@H]2CC[C@@]2(C)C1=CC=C2 FCHSTNBEUXBQHH-DAYGRLMNSA-N 0.000 description 1
- VSGJHHIAMHUZKF-UHFFFAOYSA-N 2-methylcyclohexane-1,3-dione Chemical compound CC1C(=O)CCCC1=O VSGJHHIAMHUZKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSTDXOZUKAQDRL-UHFFFAOYSA-N 4-Chromanone Chemical compound C1=CC=C2C(=O)CCOC2=C1 MSTDXOZUKAQDRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 229940122815 Aromatase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N Estrone Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 208000033830 Hot Flashes Diseases 0.000 description 1
- 206010060800 Hot flush Diseases 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- CZWCKYRVOZZJNM-UHFFFAOYSA-N Prasterone sodium sulfate Natural products C1C(OS(O)(=O)=O)CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CC=C21 CZWCKYRVOZZJNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123142 Steroid sulfatase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010046798 Uterine leiomyoma Diseases 0.000 description 1
- 206010047249 Venous thrombosis Diseases 0.000 description 1
- YXYXCSOJKUAPJI-ZBRFXRBCSA-N [(8r,9s,13s,14s,17s)-17-hydroxy-13-methyl-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-yl] sulfamate Chemical class NS(=O)(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 YXYXCSOJKUAPJI-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 229960002932 anastrozole Drugs 0.000 description 1
- YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N anastrozole Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C#N)C)=CC(CN2N=CN=C2)=C1 YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229940044683 chemotherapy drug Drugs 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000006210 cyclodehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002498 deadly effect Effects 0.000 description 1
- FMGSKLZLMKYGDP-USOAJAOKSA-N dehydroepiandrosterone Chemical compound C1[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC=C21 FMGSKLZLMKYGDP-USOAJAOKSA-N 0.000 description 1
- CZWCKYRVOZZJNM-USOAJAOKSA-N dehydroepiandrosterone sulfate Chemical compound C1[C@@H](OS(O)(=O)=O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC=C21 CZWCKYRVOZZJNM-USOAJAOKSA-N 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 210000004696 endometrium Anatomy 0.000 description 1
- 108010049600 estrogen sulfatase Proteins 0.000 description 1
- 125000003719 estrone group Chemical group 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 231100000334 hepatotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003082 hepatotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 238000002657 hormone replacement therapy Methods 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000871 hypocholesterolemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002055 immunohistochemical effect Effects 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 201000010260 leiomyoma Diseases 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- RMGJCSHZTFKPNO-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethene;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH-]=C RMGJCSHZTFKPNO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007747 plating Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 150000003338 secosteroids Chemical class 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
- A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J73/00—Steroids in which the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton has been modified by substitution of one or two carbon atoms by hetero atoms
- C07J73/001—Steroids in which the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton has been modified by substitution of one or two carbon atoms by hetero atoms by one hetero atom
- C07J73/003—Steroids in which the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton has been modified by substitution of one or two carbon atoms by hetero atoms by one hetero atom by oxygen as hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/138—Aryloxyalkylamines, e.g. propranolol, tamoxifen, phenoxybenzamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
- A61K31/566—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol having an oxo group in position 17, e.g. estrone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/78—Ring systems having three or more relevant rings
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Изобретение относится к применению 3-O-сульфамоилокси-7β-метил-D-гомо-6-оксаэстра-1,3,5(10),8(9)-тетраен-17а-она в качестве противоонкологического агента при моно- и адъювантной терапии рака молочной железы, включая трижды негативную форму. Технический результат: получено новое соединение 3-O-сульфамоилокси-7β-метил-D-гомо-6-оксаэстра-1,3,5(10),8(9)-тетраен-17а-он, которое может применяться в качестве противоонкологического агента. 2 пр.
Description
Изобретение относится к области медицины и химико-фармацевтической промышленности и касается средств для лечения рака молочной железы.
Рак молочной железы является ведущим онкологическим заболеванием у женщин [Parkin D.M., Bray F., Ferlay J., and Pisani P., CA Cancer J. Clin., 2005, vol. 55, p.74-108]. По данным ВОЗ, в мире 2.09 миллионов больных, а ежегодно умирают от рака молочной железы 627 тыс. женщин [http://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/cancer].
Значительная часть опухолей этой локализации прогрессирует под действием эстрогенов [Yue W., Yager J.D., Wang J.-P., Jupe E.R., Santen R.J., Steroids, 2013, vol. 78, p. 161-170]. При иммуногистохимическом исследовании рака молочной железы определяются рецепторы эстрогенов (ER), прогестерона (PR) и her2neu («чувствительность к герцептину»). Значительная часть опухолей содержат рецепторы эстрогенов, прогестерона и/или HER2NEU 3+. Если опухоль не имеет рецепторов и не чувствительна к герцептину (ER0, PR0, HER2NEU 0-1) ее рассматривают как трижды негативную (ER-/PR-/HER-2-). Это одна из самых смертоносных форм рака молочной железы по причине отсутствия мишеней для подавления ее роста. На сегодняшний день в мире нет лекарственных препаратов для лечения этой формы рака.
Эстрогены циркулируют в крови и накапливаются в опухоли в виде сульфатов, не способных связываться с рецепторами эстрогенов, однако после превращения в свободные гормоны они активируют рост опухоли. Поэтому перспективной является стратегическая линия лечения, в основе которой лежит применение ингибиторов, блокирующих образование этой группы свободных гормонов в опухоли.
К препаратам из группы селективных модуляторов рецепторов эстрогенов, которые блокируют эффекты эстрогена на гормонозависимые ткани, в том числе -на ткани молочной железы, относится тамоксифен. Тамоксифен является стандартом гормональной терапии для женщин в пременопаузе и постменопаузе. Наиболее характерными побочными эффектами, возникающими на фоне применения тамоксифена, являются: повышение риска развития тромбоза вен, усугубление течения заболеваний сердечно-сосудистой системы (включая приступы стенокардии), а также появление новообразований эндометрия (полипы, и рак эндометрия), а также фиброма матки. Кроме того, тамоксифен гепатотоксичен. По биофармацевтической классификационной системе (БКС), разработанной Gordon Amidon с соавторами в 1995 году, тамоксифен отнесен ко второму классу - препарат имеет низкую растворимость и высокую проницаемость.
Большую эффективность по сравнению с тамоксифеном показали ингибиторы ароматазы, в частности, нашли применение летрозол и анастразол, которые отнесены к первому классу. Они имеют высокую растворимость и высокую проницаемость. Побочные эффекты ингибиторов ароматазы - остеопороз, приливы, головные боли.
Кроме того, привлекает внимание стероидная сульфатаза в связи с локальным межтканевым образованием эстрогенов из обильного пула циркулирующего сульфата эстрона. Стероидная сульфатаза катализирует гидролиз сульфата эстрона до эстрона и сульфата DHEA до DHEA (Dibbelt 1., Biol. Chem., Hoppe-Seyler, 1991, 372, 173-185; Stein С., J. Biol. Chem., 1989, 264, 13865-13872).
Самым известным ингибитором стероидной сульфатазы является ЕМАТЕ-сульфамат эстрона (Ahmed S., Curr. Med. Chem., 2002, vol 9, no. 2, p.263-273). Однако он обладает существенным недостатком. Под действием ингибиторов сульфатазы эстрона, имеющих в своем составе сульфаматную группу, происходит необратимая дезактивация фермента с высвобождением свободного лиганда [Howarth N.M., Purohit A., Reed M.J. J. Med. Chem., 1994, vol. 37, p. 219-221]. В частности, сульфамат эстрона ингибирует сульфатазу эстрона, однако высвобождение свободного гормона приводит к появлению сильной утеротропной активности [Shields-Botella J. et al., J. Steroid Biochem. Mol. Biol., 2003, vol. 84, p.327-335].
Ряд ингибиторов сульфатазы эстрона защищены в патенте WO9933858 (А2) - 1999-07-08, где в качестве ингибиторов сульфатазы эстрона для лечения или профилактики эстрогензависимых расстройств, таких как рак молочной железы, могут быть использованы производные общей формулы
Данные производные обладают также утеротропной активностью.
Таким образом, при поиске новых противораковых агентов необходимо учесть, что носитель сульфаматной группы ингибитора сульфатазы эстрона не должен обладать гормональной активностью.
Выполнение этих условий привело к расширению области применения сульфаматов на основе эстрогенов ввиду широкого потенциала их действия, в частности, при рецидивирующем раке молочной железы [Shah R. Et al., Sulfatase inhibitors for recidivist breast cancer treatment: A chemical review, Eur. J. Med. Chem., 2016. vol. 114, p. 170-190]. В частности, описаны 17α-замещенные производные сульфамата эстрадиола.
Из уровня техники также известно соединение 3,17aβ-дисульфамоилокси-7β-метил-D-гомо-6-окса-эстра-1,3,5(10),8,14-пентаен формулы
в качестве ингибитора роста клеток рака молочной железы MCF-7 (RU 2619457, опубл. 16.05.2017). Данное соединение может быть указано в качестве ближайшего аналога.
Задачей настоящего изобретения является поиск и разработка эффективного синтеза соединений, которые могут быть использованы в качестве противораковых агентов при моно- и адъювантной терапии рака молочной железы, в том числе при его самой смертоносной форме- трижды-негативной (ER-/PR-/HER-2-).
Задача решается использованием соединения 3-O-сульфамоилокси-7β-метил-D-гомо-6-оксаэстра-1,3,5(10),8(9)-тетраен (2), который ингибирует сульфатазу эстрона,
и может применяться как противоонкологический агент при моно- и адъювантной терапии рака молочной железы, включая трижды негативную форму (ER-/PR-/HER-2-) рака молочной железы.
Схема синтеза целевого соединения (2) представлена ниже.
Соединение (3) вводили в реакцию с винилмагнийбромидом, конденсация полученного винилкарбинола с 2-метилциклогексан-1,3-дионом приводила к образованию секосоединения (4). Реакцию циклодегидратации соединения 4 проводили в соляной кислоте. Эстратетраен 6 получили гидрированием над Pd/С в этаноле, выход 75%. Сульфамат 2 получен с выходом 86%.
Полученный противоонкологический агент относится к 4 классу опасности (LD50>300-2000 мг/кг). Полученные данные позволяют оценить дозы для исследования противоопухолевой активности как безопасные. Терапевтически эффективные дозы препарата предпочтительно составляют от 0.1 до 20 мг.
Технические результаты:
- отсутствие утеротропного действия,
- активность против трижды негативного рака молочной железы,
- отсутствие токсичности
- гипохолестеринемическое действие и отсутствие влияния на содержание триглицеридов в сыворотке крови.
- отсутствие негативного влияния на эндометрий.
- повышенная антиоксидантная активность.
Несмотря на значительный прогресс в клинической онкологии, хирургический метод играет ведущую роль в лечении больных злокачественными новообразованиями молочной железы. Однако, многие пациенты впоследствии погибают. Это означает, что у этих больных наряду с первичной опухолью уже имеются микрометастазы, которые, к сожалению, не всегда можно выявить с помощью самых современных методов исследования. С целью длительного подавления таких микрометастаз, как правило, используется адъювантная терапия -вспомогательное, дополняющее хирургические или лучевые методы, химиотерапевтическое лечение. Адьювантная терапия в основном проводится в течение 5-10 лет, что может привести к различным побочным эффектам на другие ткани и органы. Предложенное соединение обеспечивает проведение такой терапии с большей эффективностью.
Изобретение может быть проиллюстрировано следующими ниже представленными примерами осуществления изобретения.
Пример 1.
Синтез 3-Гидрокси-7β-метил-D-гомо-6-оксаэстра-1,3,5(10),8(9),8,14-пентаен-17а-он (5).
Секосоединение 4 получали из 6 г хроманона (3).
К раствору секостероида 4 в 100 мл метаноле добавляли 6 мл соляной кислоты, кипятили 10 ч. Охлажденную реакционную смесь выливали в охлажденную воду, последовательно промывали 5% раствором NaHCOa, водой до нейтральной реакции, сушили над Na2SO4. Растворитель отгоняли на ротационном испарителе. Получали продукт с т.пл. 237-240°С.
Спектр ЯМР 1Н (CDCl3), м.д.: 7.08; 6.45; 6.39; 5.84; 5.30; 5.00 с (1H, С3-ОН); 2.79; 2.74-2.40; 2.14,1.69; 1.28; 1.24 с (3Н).
Спектр ЯМР 13C (DMSO-d6), м.д.: 214.6; 158.6,152.6 (С-3, С-5), 137.4; С); 123.9, 125.4; 124.1; 115.7; 118.3; 108.7; 103.8; 69.9; 45.0; 35.4; 28.6; 24.1; 21.1; 18.1.
3-Гидрокси-7β-метил-D-гомо-6-оксаэстра-1,3,5(10),8(9)-тетраен-17а-он (6) получали из 100 мг эстрапентаена. Продукт реакции кристаллизовали из МеОН, сушили. Получили 76 мг (75%) соединения, Т>254°С.
Спектр ЯМР 1Н, (DMSO-d6), м.д.: 9.44 с (С3-ОН); 6.96; 6.33, 6.22; 4.84, 2.80; 2.51; 2.46,2.18; 2.12; 2.06; 1.91; 1.83; 1.62; 1.52; 1.16,1.08 с (3Н).
Спектр ЯМР 13С (DMSO-d6), м.д.: 214.4; 158.1, 152.4; 128.2; 122.3; 116.4; 123.8; 108.5; 103.7; 70.5; 46.8; 45.4; 37.0; 29.0; 25.9; 22.3; 21.8; 19.6; 16.4.
Полноту протекания реакций и индивидуальность соединений проверяли, используя тонкослойную хроматографию (ТСХ) на пластинах Silufol UV254 фирмы Kavalier и Alugram SIL G/UV254 фирмы Machereynagel в системах растворителей гексан/петролейный эфир 40-70 - этилацетат в различном соотношении. Детектирование веществ проводилось в ультрафиолетовом свете (λmax=254 нм), адсорбцией паров йода или при реакции с серной кислотой в метаноле (3:1) при нагревании.
Для очистки веществ колоночной хроматографией использовали силика-гель 60 (0.035 - 0.070 мм; 0.060-0.200 мм) фирмы Acros Organics.
Спектры ЯМР 1H и 13С снимали в CDCl3 (если не оговорено особо) на приборе Bruker DPX-300 соответственно на частотах 400.130 и 100.613 МГц для ядер 1Н и 13С соответственно при 298 К. Для спектров ЯМР 1Н использовали растворы 3-5 мг вещества в 0.6 мл CDCl3, а для ЯМР 13С - 20-50 мг в том же объеме. Химические сдвиги измеряли по отношению к тетраметилсилану, присвоив сигналу растворителя (CDCl3/CHCl3=99.9/0.1) значения: 7.26 м.д. (1Н) и 77.16 м.д. (13С).
Пример 2.
Изучение фармакологической активности
Клеточные культуры и условия культивирования
Работа проведена на перевиваемой культуре клеток человека MCF-7 (аденокарцинома молочной железы). В качестве отрицательного контроля использовали нормальные кожные фибробласты человека (КФЧ) ранних пассажей. Клетки культивировали во флаконах Карреля в среде DMEM/F12 (Биолот) с добавлением 1% эмбриональной сыворотки крупного рогатого скота (Биолот), без антибиотиков, в 5% СО2 атмосфере, при 37°С.
Оценка пролиферативной активности клеток.
Клетки высаживались на флаконы Карреля по 50 × 104 клеток на флакон. Для изучения пролиферативной активности клеток в условиях подавления сульфатазы через 24 часа после посева культуральную среду заменяли на среду, содержащую ингибиторы сульфатаз до конечной концентрации 50 мкг/мл, после чего инкубировали данные опухолевые клеточные линии в течение различных промежутков времени (от 24 до 72 ч). Ингибитор растворяют в ДМСО. Конечная концентрация ДМСО в культуральной среде не превышала 0.5%. Для исключения цитотоксического действия ДМСО ставили контроль с добавлением ДМСО без ингибитора сульфатаз. Для исключения неспецифического губительного действия веществ использовали нормальные кожные фибробласты человека. Далее клетки снимали раствором версена-трипсина (Биолот), рассеивали на флаконы Карреля, содержащие новую полную культуральную среду. Подсчет клеток проводили в момент достижения необработанными контрольными клетками максимальной плотности клеток на единицу площади поверхности культурального флакона (монослой), при этом их количество определялось как 100%. Пролиферативную активность всех исследованных клеточных культур при воздействии ингибиторов сульфатаз определяли не менее трех раз.
Исследование влияние полученного сульфамата на рост перевиваемой культуры клеток человека MCF-7 (аденокарцинома молочной железы) показало, что стероид 2 полностью блокирует рост опухолевых клеток при концентрации 20 мкг/мл, при этом он не влияет на рост кожных фибробластов человека, не имеющих рецепторов эстрогенов. Рост опухолевых клеток ингибируется в той же степени, что и под действием тамоксифена, применяемого в медицинской практике более 30 лет. Это весьма важно, поскольку сульфаматы и тамоксифен имеют разные механизмы действия, поэтому есть перспективы их совместного применения.
В экспериментах на мышах линии FVB, трансгенной по HER-2/neu (ER-/PR-/HER2+), с опухолями молочных желез, агент ингибирует рост опухолей сравнимо с применяемым в клинической практике тамоксифеном, что предполагает их совместное использование для лечения рака молочной железы.
На клеточной линии трижды негативного рака молочной железы MDA-MB-231 соединение ингибирует рост клеток, IC50=4.8 μМ, что сравнимо с применяющимся в клинической практике химиотерапевтическим препаратом этопозидом.
На животных моделях, с привитой человеческой опухолью трижды негативного рака молочной железы препарат показал более высокую активность, по сравнению с использующими в клинической практике тамоксифеном и ингибитором ароматазы летрозолом.
Указания к применению;
- Моно- и адьювантная терапия раннего гормоноположительного рака молочной железы у женщин в постменопаузе.
- Лечение трижды негативного рака молочной железы.
- Моно- и адьювантная терапия рака молочной железы у женщин в постменопаузе после 2-3 летнего применения тамоксифена.
- Лечение распространенного рака молочной железы на поздних стадиях.
Claims (3)
- Применение 3-O-сульфамоилокси-7β-метил-D-гомо-6-оксаэстра-1,3,5(10),8(9)-тетраен-17а-она формулы
-
- в качестве противоонкологического агента при моно- и адъювантной терапии рака молочной железы, включая трижды негативную форму.
Priority Applications (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2018139337A RU2678845C1 (ru) | 2018-11-08 | 2018-11-08 | ПРИМЕНЕНИЕ 3-О-СУЛЬФАМОИЛОКСИ-7β-МЕТИЛ-D-ГОМО-6-ОКСАЭСТРА-1,3,5(10),8(9)-ТЕТРАЕН-17а-ОНА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ, ВКЛЮЧАЯ ТРИЖДЫ НЕГАТИВНУЮ ФОРМУ |
| EP19882498.9A EP3878455A4 (en) | 2018-11-08 | 2019-09-19 | USE OF 3-O-SULFAMOYLOXY-7SS-METHYL-D-HOMO-6-OXAESTRA-1,3,5(10),8(9)-TETRAEN-17A-ONE IN THE TREATMENT OF BREAST CANCER |
| PCT/RU2019/000651 WO2020096487A1 (ru) | 2018-11-08 | 2019-09-19 | ПРИМЕНЕНИЕ 3-О-СУЛЬФАМОИЛОКСИ-7β-МЕТИЛ-D-ГОМО-6-ОКСАЭСТРА-1,3,5(10),8(9)-ТЕТРАЕН-17а-ОНА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ |
| CN201980088359.XA CN114007624A (zh) | 2018-11-08 | 2019-09-19 | 3-氧-氨磺酰氧基-7β-甲基-D-增-6-氧杂雌-1,3,5(10),8(9)-四烯-17a-酮用于治疗乳腺癌的用途 |
| US17/292,690 US20220160676A1 (en) | 2018-11-08 | 2019-09-19 | USE OF 3-O-SULFAMOYLOXY-7Beta-METHYL-D-HOMO-6-OXAESTRA-1,3,5(10),8(9)-TETRAEN-17A-ONE TO TREAT BREAST CANCER |
| EA202191325A EA202191325A1 (ru) | 2018-11-08 | 2019-09-19 | ПРИМЕНЕНИЕ 3-О-СУЛЬФАМОИЛОКСИ-7-МЕТИЛ-D-ГОМО-6-ОКСАЭСТРА-1,3,5(10),8(9)-ТЕТРАЕН-17a-ОНА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2018139337A RU2678845C1 (ru) | 2018-11-08 | 2018-11-08 | ПРИМЕНЕНИЕ 3-О-СУЛЬФАМОИЛОКСИ-7β-МЕТИЛ-D-ГОМО-6-ОКСАЭСТРА-1,3,5(10),8(9)-ТЕТРАЕН-17а-ОНА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ, ВКЛЮЧАЯ ТРИЖДЫ НЕГАТИВНУЮ ФОРМУ |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2678845C1 true RU2678845C1 (ru) | 2019-02-04 |
Family
ID=65273827
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2018139337A RU2678845C1 (ru) | 2018-11-08 | 2018-11-08 | ПРИМЕНЕНИЕ 3-О-СУЛЬФАМОИЛОКСИ-7β-МЕТИЛ-D-ГОМО-6-ОКСАЭСТРА-1,3,5(10),8(9)-ТЕТРАЕН-17а-ОНА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ, ВКЛЮЧАЯ ТРИЖДЫ НЕГАТИВНУЮ ФОРМУ |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20220160676A1 (ru) |
| EP (1) | EP3878455A4 (ru) |
| CN (1) | CN114007624A (ru) |
| EA (1) | EA202191325A1 (ru) |
| RU (1) | RU2678845C1 (ru) |
| WO (1) | WO2020096487A1 (ru) |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2619457C1 (ru) * | 2016-04-29 | 2017-05-16 | Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Дальневосточный федеральный университет" (ДВФУ) | 7β-Метил-3,17αβ-дисульфамоилокси-D-гомо-6-окса-эстра-1,3,5(10),8,14-пентаен в качестве ингибитора роста клеток рака молочной железы MCF-7 |
| RU2620084C1 (ru) * | 2016-02-29 | 2017-05-23 | Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Дальневосточный федеральный университет" (ДВФУ) | Сульфаматы 2-этил-6-оксаэстра-1,3,5(10),8,14-пентаенов в качестве ингибиторов пролиферации опухолевых клеток MCF-7 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19712488A1 (de) * | 1997-03-25 | 1998-10-01 | Knoell Hans Forschung Ev | Steroidsulfamate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Anwendung derselben |
| US6046186A (en) | 1997-12-24 | 2000-04-04 | Sri International | Estrone sulfamate inhibitors of estrone sulfatase, and associated pharmaceutical compositions and methods of use |
| CN108721279B (zh) * | 2017-04-19 | 2021-06-29 | 安尼根有限公司 | 包含5′-羟基-5-硝基-靛玉红-3′-肟作为活性成分的乳腺癌治疗剂 |
-
2018
- 2018-11-08 RU RU2018139337A patent/RU2678845C1/ru active
-
2019
- 2019-09-19 EA EA202191325A patent/EA202191325A1/ru unknown
- 2019-09-19 US US17/292,690 patent/US20220160676A1/en active Pending
- 2019-09-19 WO PCT/RU2019/000651 patent/WO2020096487A1/ru unknown
- 2019-09-19 EP EP19882498.9A patent/EP3878455A4/en active Pending
- 2019-09-19 CN CN201980088359.XA patent/CN114007624A/zh active Pending
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2620084C1 (ru) * | 2016-02-29 | 2017-05-23 | Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Дальневосточный федеральный университет" (ДВФУ) | Сульфаматы 2-этил-6-оксаэстра-1,3,5(10),8,14-пентаенов в качестве ингибиторов пролиферации опухолевых клеток MCF-7 |
| RU2619457C1 (ru) * | 2016-04-29 | 2017-05-16 | Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Дальневосточный федеральный университет" (ДВФУ) | 7β-Метил-3,17αβ-дисульфамоилокси-D-гомо-6-окса-эстра-1,3,5(10),8,14-пентаен в качестве ингибитора роста клеток рака молочной железы MCF-7 |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| C. Bubert et al. "3,17-Disubstituted 2-Alkylestra-1,3,5(10)-trien-3-ol Derivatives: Synthesis, In Vitro and Vivo Anticancer Activity" JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 50, N18, 2007, 4431-4443. * |
| С.Н. Морозкина и др. "Синтез и исследование некоторых биологических свойств сульфаматов 8α-аналогов стероидных эстрогенов" ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ, т. 51, вып. 3, 2015, 425-430. * |
| С.Н. Морозкина и др. "Синтез и исследование некоторых биологических свойств сульфаматов 8α-аналогов стероидных эстрогенов" ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ, т. 51, вып. 3, 2015, 425-430. C. Bubert et al. "3,17-Disubstituted 2-Alkylestra-1,3,5(10)-trien-3-ol Derivatives: Synthesis, In Vitro and Vivo Anticancer Activity" JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 50, N18, 2007, 4431-4443. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2020096487A1 (ru) | 2020-05-14 |
| CN114007624A (zh) | 2022-02-01 |
| EP3878455A1 (en) | 2021-09-15 |
| EA202191325A1 (ru) | 2021-08-06 |
| EP3878455A4 (en) | 2022-12-07 |
| US20220160676A1 (en) | 2022-05-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| TW434238B (en) | Anti-estrogen compounds and pharmaceutically acceptable salts thereof, and pharmaceutical composition for treating estrogen-sensitive diseases | |
| AU2013200614B2 (en) | Anti-tumor compounds for inhibiting cancer growth | |
| DE69732098T2 (de) | Verbindungen mit sulfonsäure-amidgruppe | |
| Booth et al. | Isoflavones inhibit intestinal epithelial cell proliferation and induce apoptosis in vitro | |
| JP5610766B2 (ja) | グリチルレチン酸誘導体 | |
| JP4047927B2 (ja) | エストロンスルファターゼインヒビターとしての非ステロイド多環式環スルファメート誘導体、それらの調製および使用 | |
| CN107709290A (zh) | 选择性雄激素受体降解剂(sard)配体和其使用方法 | |
| Sachan et al. | Afrocyclamin A, a triterpene saponin, induces apoptosis and autophagic cell death via the PI3K/Akt/mTOR pathway in human prostate cancer cells | |
| JPH06263635A (ja) | 抗腫瘍性を有する避妊および月経周期調節用薬剤、その使用方法とその製法 | |
| WO2008028060A9 (en) | Anti-tumor compounds for inhibiting cancer growth | |
| Liu et al. | DMXAA-pyranoxanthone hybrids enhance inhibition activities against human cancer cells with multi-target functions | |
| Li et al. | Synthesis, antitumor activity evaluation and mechanistic study of novel hederacolchiside A1 derivatives bearing an aryl triazole moiety | |
| JP2009522212A (ja) | ガン予防及び治療のためのＡｋｔ阻害剤としてのアリールジヒドロナフタレン類及びその生産方法 | |
| JP2020528076A (ja) | 医薬化合物 | |
| Brito et al. | Novel 4-azaandrostenes as prostate cancer cell growth inhibitors: Synthesis, antiproliferative effects, and molecular docking studies | |
| RU2680603C1 (ru) | Применение 3-о-сульфамата-16,16-диметил-d-гомоэквиленина для лечения онкологических заболеваний | |
| Liu et al. | Incorporation of nitric oxide donor into 1, 3-dioxyxanthones leads to synergistic anticancer activity | |
| RU2678845C1 (ru) | ПРИМЕНЕНИЕ 3-О-СУЛЬФАМОИЛОКСИ-7β-МЕТИЛ-D-ГОМО-6-ОКСАЭСТРА-1,3,5(10),8(9)-ТЕТРАЕН-17а-ОНА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ, ВКЛЮЧАЯ ТРИЖДЫ НЕГАТИВНУЮ ФОРМУ | |
| CN104447937B (zh) | 一种b-降胆甾烷苯并咪唑类化合物及其制备方法和用途 | |
| Yu et al. | Evaluation of copper-dependent proteasome-inhibitory and apoptosis-inducing activities of novel pyrrolidine dithiocarbamate analogues | |
| Huang et al. | Synthesis, characterization, and biological studies of diosgenyl analogs | |
| CN103058832B (zh) | 一种选择性雌激素受体调节剂的应用 | |
| RU2679625C1 (ru) | ПРИМЕНЕНИЕ 3-О-СУЛЬФАМОИЛОКСИ-6-ОКСА-7β-МЕТИЛ-D-ГОМО-8α-ЭСТРА-1,3,5(10)-ТРИЕН-17а-ОНА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ, ВКЛЮЧАЯ ТРИЖДЫ-НЕГАТИВНУЮ ФОРМУ, И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ | |
| Jovanović-Šanta et al. | Evaluation of biological activity of new hemiesters of 17-hydroxy-16, 17-secoestra-1, 3, 5 (10)-triene-16-nitrile | |
| Tiwari et al. | Synthesis and anticancer screening of triazine analogues |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PC43 | Official registration of the transfer of the exclusive right without contract for inventions |
Effective date: 20210426 |