JP2009522212A - ガン予防及び治療のためのＡｋｔ阻害剤としてのアリールジヒドロナフタレン類及びその生産方法 - Google Patents

ガン予防及び治療のためのＡｋｔ阻害剤としてのアリールジヒドロナフタレン類及びその生産方法 Download PDF

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Abstract

【課題】ガン予防及び治療のためのＡｋｔ阻害剤としてのアリールジヒドロナフタレン類及びその生産方法を提供する。
【解決手段】
本発明は、Ａｋｔ活性化を阻害する九つのアリールジヒドロナフタレン類を開示する。本発明は、それら阻害化合物を含む組成物、及び、ガン患者に前記化合物を投与することによりＡｋｔ活性を阻害する方法も提供する。

Description

本発明は、セリン／トレオニンキナーゼの一種類以上のイソ型（isoforms）、即ち、Ａｋｔ（ＰＫＢとも称されるが、以下、Ａｋｔという）への阻害活性を有するアリールジヒドロナフタレン類の化合物（aryldihydronnaphthalenes compounds）に関する。また、本発明は、アリールジヒドロナフタレン類の化合物を含有する医薬品組成物、及び、前記化合物をガン治療に用いる方法にも関する。
リグナン（lignan）は、ジフェニルプロパノイド（Ｃ６−Ｃ３）の誘導体の重合による化合物である。リグナン類は、様々なソースに見つけられることが可能であり、また、これまで、２００種類以上のリグナン化合物が識別されている。最近では、三量体と四量体も発見されている。
新たな構造を有するますます多くのリグナン類が識別されており、それらは、リグナン類(lignans)とネオリグナン類(neolignans)に分類される。ジフェニルプロパノイド（Ｃ６−Ｃ３）の二つのユニットが、β−炭素により接続されるときに、その分子は、リグナン類に分類される。接続がβ−炭素によらないときに、その化合物はネオリグナン類に分類される。最近、異なる分類方法も開発され、この方法によれば、酸化されたγ−炭素を有するフェニルプロパノイド類（phenylpropanoids）はリグナン類（桂皮酸、桂皮アルデヒド又は桂皮アルコールのうち二つのユニットからなる）に分類され、酸化されてないγ−炭素を有するフェニルプロパノイド類はネオリグナン類に分類される。
また、リグナン類の一般構造に基づくその他の分類方法もあり、この方法によれば、リグナン類は、（１）ジベンジルブタン類(dibenzylbutanes)、（２）ジベンジルチルラクトン類(dibenzyltyrolactones)、（３）アリールナフタレン類（arylnaphthalanes）、（４）テトラヒドロフラン類（tetrahydrofurans）、（５）フロフラン類（furofurans）、（６）ジベンゾシクロオクテン類（dibenzocyclooctenes）、（７）ベンゾフラン類（benzofurans）、（８）ビシクロ［３，２，１］オクタン類（bicyclo[3,2,1]octanes）、（９）ベンゾ−ルパラレルジオキサン類（benzol
parallel dioxanes）、（１０）スピロジエノン類（spirodienones）、（１１）ビフェニレン類（biphenylenes）、（１２）セスキリグナン類（sesquilignans）とジリグナン類(dilignans)の１２種類のサブクラスを含む。それらサブクラスのうちアリールナフタレン類（サブクラス３）は、次の一般構造式（ＩＩ）を有する。
Figure 2009522212
非特許文献１は、バイテックス（Vitex negundo L）の種から、次の一般構造式（ＩＩＩ）を有する複数の化合物を単離することを開示し、ここでは、Ｒは、Ｈ又はＡｃである。しかし、この研究では、その化合物の単離と分子構造のみが開示された。
Figure 2009522212
非特許文献２は、バイテックス（Vitex negundo L）の種から、七つのリグナン化合物を単離することを開示した。これら化合物のうち二つは、次の一般構造式（ＩＶ）を特徴とするアリールヒドロナフタレン類（arylhydronnaphalens）である。また、単離と構造のキャラクタリゼーションに加え、非特許文献２は、それら化合物の抗酸化活性についての研究結果も開示した。
Figure 2009522212
周知のように、リグナンの一つの群、即ち、ポドフィロトキシン類（podophyllotoxins)(アリールテトラリン類(aryltetralins))は、抗腫瘍活性を有する。例えば、特許文献１には、次の化合物（Ｖ）が開示された。
Figure 2009522212
ここでは、Ａｒは、３，４，５−トリアルコキシフェニル（tri−alkoxy phenyl）、又は、4−ヒドロキシ（hydroxy）−３，５−ビスアルコキシフェニル（bis−alkoxy
phenyl）であり、Ｘは、Ｏ、Ｓ、Ｎ、Ｃ（＝ＣＨ−又は≡ＣＨ−）であり、Ｙは、Ｈ、アルキル、アルケニル類（alkenyls）、ナフテン、フェニル、−ＯＨ、アルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨＲ（Ｒ＝アルキル）、−ＮＲ２（Ｒ＝アルキル）、シクランで置換されたアミノ基（cyclane
substituted amino group）、シクランで置換された芳香族アミノ基、シクランで置換されたアシル基、シクランで置換されたカルボキシ基、シクランで置換されたカルバルコキシ（carbalkoxy）基、シクランで置換されたアリールオキシカルボニル（aryloxycarbonyl）基である。点線は、７と８、或いは、８と８’の間に二重結合が存在することを示す。
ポドフィロトキシン類は、近年、熱心に研究されている。その化合物の一部は、例えば、エトポシド（ＶＰ−１６）とテニポシドなどの（ＶＭ−２６）抗腫瘍剤として、既に臨床試験段階に入っている。従来の構造機能相関によれば、Ｃ４が良好な修飾位置であることが示されている（非特許文献３参照）。
腫瘍細胞は自己調節により細胞自然死を減少させる能力は、腫瘍発症のメカニズム及び腫瘍治療失敗の二つの側面に重要な役割を果たすことが知られている。実は、腫瘍細胞は、細胞生存又は自然死に至るシグナル伝達径路において高い頻度で多様な変化を示す。哺乳動物においては、ホスホイノシチド−３−キナ−ゼ（PI3K）／Ａｋｔに基づく径路が極めて重要な生存シグナルを伝達し、また、Ａｋｔ阻害剤を用いてホスホイノシチド−３−キナ−ゼ（PI3K）の活性を下方制御することにより、様々な種類の固形腫瘍の治療への抵抗を大幅に減らすことができる。
Ａｋｔは、細胞の生存を促進させる腫瘍性タンパク質（oncoprotein）である。この腫瘍性タンパク質は、細胞増殖と生存を調節することに中心的役割を果たすので、研究者からの多大な注目を集めている。腫瘍性タンパク質は、乳ガン、前立腺ガン、肺ガン、膵ガン、肝ガン、卵巣ガン及び結腸直腸ガンなどの多くの人間の悪性腫瘍において異常に活性化される。増加した活性化は、タモキシフェン耐性、化学療法薬と放射線耐性、及び、アポトーシス耐性にも関連する。Ａｋｔ活性化と過剰発現は、増加した侵入及び血管形成のシグナル伝達と強く関連するが、人間の前立腺ガン及び乳ガンの治療効果と強く関連しないことが示されている。この腫瘍性タンパク質は、抗腫瘍薬耐性と腫瘍細胞侵入を抑制するための極めて重要な臨床的なターゲットであるように思われる。Ａｋｔ阻害剤は、化学療法において薬物耐性を抑えるための補助薬として用いられても良く、或いは、簡単に、ガン細胞を直接攻撃するための治療薬として用いられても良い。
Ａｋｔは、ＰＩ３Ｋのシグナル伝達に応えて発生したリン酸化反応イベントにより活性化される。ＰＩ３Ｋは、細胞膜イノシトールリン脂質をリン酸化し、二次メッセンジャー、即ち、ホスファチジルイノシトール３，４，５−トリスリン酸を生成し、この二次メッセンジャーは、ＡｋｔのＰＨ領域と結合されることが示されている。Ａｋｔ活性化の従来のモデルは、Ａｋｔが３’−リン酸化ホスホイノシチド類により細胞膜と結合することを提案し、ここで、Ａｋｔ調節部位のリン酸化は、上流キナーゼを生成することにより行われる。
Ａｋｔ活性化及びその活性の阻害は、ＬＹ２９４００２とワートマニン（ｗｏｒｔｍａｎｎｉｎ）などの阻害剤を用いてＰＩ３Ｋを阻害することにより得られる。しかし、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、Ａｋｔに影響を与える可能性があるのみならず、その他のＰＨ領域を含有するシグナル伝達分子にも影響を与える可能性がある。これらシグナル伝達分子は、例えば、チロシンキナーゼ類のＴｅｃ族などのＰｄｔｌｎｓ（３，４，５）−Ｐ３に依存する。また、Ａｋｔは、ＰＩ３Ｋに依存しない成長シグナルにより活性化できることも開示されている。
また、Ａｋｔ活性は、上流キナーゼＰＤＫ１の活性を阻害することにより抑制されることができる。知られているように、化合物ＵＣＮ−０１は、ＰＤＫ１の阻害剤の一種である。重ねて、ＰＤＫ１の阻害は、活性がＰＤＫ１に依存する多種のタンパクキナーゼ、例えば、非定型なＰＫＣイソ型、ＳＧＫ及びＳ６キナーゼなどの阻害に帰着する。Ａｋｔの小分子阻害剤は、腫瘍、特に活性化されたＡｋｔを有するもの、の治療にとって有益である。
欧州特許第ＥＰ０７１１７６７号 A.S.CHAVLAet al (PHYTOCHEMISTRY Vol.31. No.12. pp 4378−4379, 1992) MasateruOno et al (Journal of Natural Product, 2004, 67, 2073−2075) IssellBF, et al, Etoposide [Vp−16] Current Status and New Development [M]. AcademicPress: New York, 1984
本発明は、ガン予防及び治療のためのＡｋｔ阻害剤としてのアリールジヒドロナフタレン類の化合物及びその生産方法を提供することにある。
前述した目的を達成するために、本発明は、次の一般構造式を有するアリールジヒドロナフタレン類の化合物を提供する。
Figure 2009522212
ここでは、Ｘは、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝Ｎ、メチレン（−ＣＨ２−）、又は、アルケニル（−Ｃ＝ＣＨ−）であり、Ｙは、水素、ヒドロキシ、アミノ、アルキル、又は、なしであり、Ｒ１とＲ２は、水素、アルキル、アルケニル、グルコシル、グルクロ、及び、アリールであり、Ｒ３は、水素又はグルコシルであり、Ｒ４は、メトキシ又は水素であり、Ｒ５は、メトキシ又は水素であり、コア構造における３と４の配置は、ＲとＳ（３Ｒ,４Ｓ）である。
前記化合物は、４０％のエタノールによりバイテックス（vitex negundo L）の種から抽出されることができる。濃縮抽出物は、ポリアミド粉末と混合され、また、ポリアミドカラム（a
polyamide column）にロードされる。カラムは、１０：９０、２５：７５、４０：６０及び９５：５の順に、水／エタノ−ルのステップ勾配で溶出される。２５％のエタノールのフラクションは、濃縮され、また、サイズ排除カラム（樹脂）にロ−ドされ、カラムは、エタノール又は水飽和酢酸エチルにより溶出される。濃縮溶出物は、その他のサイズ排除カラムにロードされ、また、メタノールにより溶出される。結晶化物質は、その濃縮溶出物から採取可能である。
次の化合物、即ち、６−ヒドロキシ−４−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシメチル−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２−ナフトアルデヒド（6−hydroxy−4−(4−hydroxy−3−methoxyphenyl)−3−hydroxymethyl−7−methoxy−3,4−dihydro−2−naphthaldehyde）（ＶＢ−１）、６−ヒドロキシ−４−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシメチル−５−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２−ナフトアルデヒド（6−hydroxy−4−(4−hydroxy−3−methoxyphenyl)−3−hydroxymethyl−5−methoxy−3,4−dihydro−2−naphthaldehyde）（ＶＢ−２）、及び、６−ヒドロキシ−４−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−３−グルコシルオキシメチル−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２−ナフトアルデヒド（ＶＢ−２）（即ち、6−hydroxy−4−(4−hydroxy−3−methoxyphenyl)−3−glucosyloxymethyl−7−methoxy−3,4−dihydro−2−naphthaldehyde）（ＶＢ３）は、分離される。
前記ＶＢ−１は、絶食ラットに胃管栄養法によって与えられた。ラットの尿と糞は、２４時間毎に収集され、また、そのサンプルは、メタノールと混合された。ラットの糞からのメタノール抽出物は、濃縮され、また、マクロ細孔吸収樹脂（ＡＢ−８）により更に処理され、樹脂は、エタノールと水により溶出される。３０％のエタノールのフラクションは、ゲルろ過カラムにより更に処理される。ラットの代謝ＶＢ−１は、水溶出物から収集される。実施例において、本発明は、これら代謝物、即ち、６−ヒドロキシ−７−メトキシ−４−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロキシメチル−３，４−ジヒドロ（３Ｒ，４Ｓ）−２−ヒドロナフトアルデヒド（6−hydroxy−7−methoxy−4−(4−hydroxy−3−methoxyphenyl)−2,3−dihydroxymethyl−3,4−dihydro(3R,4S)−2−hydronaphthaldehyde）(ＶＢ−４)、及び、６−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−４−（３−メトキシフェニル）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２−ナフトアルデヒド−４’−Ｏ−β−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸（6−hydroxy−3−hydroxymethyl−4−(3−methoxyphenyl)−7−methoxy−3,4−dihydro−2−naphthaldehyde−4′−O−β−D−glucopyranosiduronic
acid）（ＶＢ−５）の構造を開示する。代謝物（ＶＢ−４）と非代謝物（ＶＢ−１）は、それぞれ、アリールジヒドロナフタレン類の一種類である。
また、多くの誘導体がＶＢ−１から得られる。図１は、ＶＢ−１から様々な誘導体を得るストラテジーを示す。
本発明は、次の化合物、即ち、６−ヒドロキシ−４−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシメチル−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２−ナフトアルデヒド（6−hydroxy−4−(4−hydroxy−3−methoxyphenyl)−3−hydroxymethyl−7−methoxy−3,4−dihydro−2−naphthaldehyde）（ＶＢ−１）、６−ヒドロキシ−４−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシメチル−５−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２−ナフトアルデヒド（6−hydroxy−4−(4−hydroxy−3−methoxyphenyl)−3−hydroxymethyl−5−methoxy−3,4−dihydro−2−naphthaldehyde）（ＶＢ−２）、６−ヒドロキシ−４−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−３−グルコシルオキシメチル−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２−ナフトアルデヒド（ＶＢ−３）（即ち、6−hydroxy−4−(4−hydroxy−3−methoxyphenyl)−3−glucosyloxymethyl−7−methoxy−
3, 4−dihydro−2−naphthaldehyde）（ＶＢ３）、６−ヒドロキシ−７−メトキシ−４−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロキシメチル−３，４−ジヒドロ（３Ｒ，４Ｓ）−２−ヒドロナフタレン（6−hydroxy−7−methoxy−4
−(4−hydroxy−3−methoxyphenyl)−2,3−dihydroxymethyl−3,4−dihydro(3R,4S)−2− hydronaphthalene）(ＶＢ−４)、６−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−４−（３−メトキシフェニル）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２−ナフトアルデヒド−４’−Ｏ−β−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸（6−hydroxy−3−hydroxymethyl−4−(3−methoxyphenyl)−7−methoxy−3,4−dihydro−2−naphthaldehyde−4′−O−β−D−glucopyranosiduronic
acid）（ＶＢ−５）、６−メトキシ−４−（４−メトキシ−３−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシメチル−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２−ナフトアルデヒド（6−methoxy−4−(4−methoxy−3−methoxyphenyl)−3−hydroxymethyl−7−methoxy−3,4−dihydro−2−naphthaldehyde）（ＶＢ−６）、６，７−ジメトキシ−４−（４−ヒドロキシル−３−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシメチ−３，４−ジヒドロ−２−ナフトアルデヒド（6,
7−dimethoxy−4−(4−hydroxyl−3−methoxyphenyl)−3−hydroxymethyl−3, 4−dihydro−2−naphthaldehyde）（ＶＢ−７）、６−ブチロキシ−４−（４−ブチロキシ−３−メトキシフェニル）−３−ブチロキシメチル−７−メトキシル−３，４−ジヒドロ−２−ナフトアルデヒド（6−butyroxy−4−(4−butyroxy−3−methoxyphenyl)−3−butyroxymethyl−7−methoxyl−3,4−dihydro−2−naphthaldehyde）（ＶＢ−８）、６−アセトキシ−４−（４−アセトキシ−３−メトキシフェニル）−３−アセトキシメチル−７−メトキシル−３，４−ジヒドロ（３Ｒ，４Ｓ）−２−ナフトアルデヒド（6−acetoxy−4−(4−acetoxy−3−methoxyphenyl)−3−acetoxymethyl−7−methoxyl−3,4−dihydro(3R,
4S)−2−naphthaldehyde）（ＶＢ−９）を開示する。
テスト結果によれば、開示された前記化合物は、様々な腫瘍細胞、例えば、ＣＯＣ１、ＳＭＭＣ−７７２１、ＭＣＦ−７及びＨＴ−２９などに対しての阻害活性を有する。
なお、開示された前記化合物は、Ａｋｔ阻害剤として良く知られているが、本発明は、開示された前記化合物の他の生物活性を提供する。この生物活性は、細胞増殖の抑制、抗腫瘍、血管生成の抑制、血管生成細胞又は腫瘍細胞の成長の抑制、悪性腫瘍の抑制、及び、細胞アポトーシスの促進を含む。これら活性は、Ａｋｔに関係したものでないように思われ、また、可能性のあるメカニズムを解明する研究も行われていないようである。
本発明は、開示された前記化合物の実験的な抗腫瘍効果を示すが、開示された前記化合物の薬理的なメカニズムを扱わない。開示された前記化合物は、実質性の器官に生じた様々な腫瘍、即ち、結腸ガン、膵ガン、乳ガン、前立腺ガン、骨肉腫、肝ガン、肺ガン、精巣ガン、皮膚ガン、胃ガン、子宮内膜ガン、卵巣ガン、脳腫瘍、及び、白血病を含む腫瘍の治療にとって有益である。また、開示された前記化合物は、ＰＴＥＮの損失又はＡｋｔの異常活性化によるガン、即ち、脳腫瘍、乳ガン、骨肉腫、子宮内膜ガン、肝ガン、肺ガン、前立腺ガン、腎ガン、膀胱ガン、結腸ガン、膵ガン、白血病、及び、軟部組織ガンを含むガンの治療にとっても有益である。
よって、本発明は、様々なガンを治療するための一つ以上のアリールジヒドロナフタレン類の化合物を含有する医薬品組成物も提供する。
本発明は、ガン予防及び治療のためのＡｋｔ阻害剤としてのアリールジヒドロナフタレン類の化合物及びその調製方法を提供する。
本発明をより詳細に説明するために次の実施例を提供する。しかし、本発明の範囲は、次の実施例により決して限定されない。
６−ヒドロキシ−４−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシメチル−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−（３Ｒ，４Ｓ）−２−ナフトアルデヒド（ＶＢ−１）の調製
Figure 2009522212
種（Vitex negudo
L.）からの抽出は、４０％のエタノールにより３回行われる。濃縮抽出物は、３０−６０個のメッシュのポリアミドと混合され、また、ポリアミドカラム（８０−１００個のメッシュ）にロードされる。カラムは、ステップ勾配の方法により、即ち、濃度が次第に増加したエタノール（１０、２５、４０、６０及び９５％）により溶出される。濃縮後に、２５％のエタノールの溶出物は、４０％のエタノールを有する大きい孔径の樹脂カラム洗浄を通過する。濃縮溶出物は、ゲルろ過カラム（Sephadex
LH-20）にロードされ、また、４０％のメタノールにより溶出される。ゲルろ過カラムからの溶出物は、結晶化のために濃縮される。カラム後、粗結晶は、純ＶＢ−１結晶を得るためにメタノールにより再結晶される。ＶＢ−１の分光分析データは、ＵＶλＭｅＯＨ ｍａｘｎｍ：３５７，２５５，２０９、ＥＳＩ ＭＳ（ｍ／ｚ）：７３５［２Ｍ＋＋Ｎａ］，３５６［Ｍ］＋、及び、表１のｎｍｒである。
Figure 2009522212
６−ヒドロキシ−４−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシメチル−５−メトキシ−３，４−ジヒドロ−（３Ｒ，４Ｓ）−２−ナフトアルデヒド（ＶＢ−２）の調製
Figure 2009522212
種（Vitex negudo
L.）からの抽出は、４０％のエタノールにより３回行われる。濃縮抽出物は、３０−６０メッシュのポリアミドと混合され、また、ポリアミドカラム（８０−１００個のメッシュ）にロードされる。カラムは、ステップ勾配の方法により、即ち、濃度が次第に増加したエタノール（１０、２５、４０、６０及び９５％）により溶出される。次に、濃縮された２５％のエタノールの溶出物は、３０−６０個のメッシュのポリアミドと混合される。混合物は、ポリアミド（８０−１００個のメッシュ）カラムに加えられ、また、水飽和酢酸エチルにより溶出される。酢酸エチルの溶出物は、ゲルろ過カラム（Sephadex
LH-20）においてメタノール濃度の増加によるメタノール／水の勾配を用いて分離される。４０％のメタノールの溶出物は、一晩沈殿のため濃縮された。ろ過された上澄み液（supernatant）は、その他のポリアミドカラムにロードされ、また、クロロホルム／メタノール（６０／１）により溶出される。主要部分は、一晩結晶化のプロセスのために濃縮される。ここで回収された結晶はＶＢ−２である。ＶＢ−２の分光分析データは、ＵＶλＭｅＯＨ ｍａｘｎｍ：３４１，２８８，２２１、及び、表２のｎｍｒである。
Figure 2009522212
６−ヒドロキシ−４−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−３−グルコシルオキシメチル−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−（３Ｒ，４Ｓ）−２−ナフトアルデヒド（ＶＢ−３）の調製
Figure 2009522212
バイテックスネグンドL.（Vitex negundo L.）の種からの抽出は、４０％のエタノールにより３回行われる。濃縮抽出物は、３０−６０個のメッシュのポリアミドと混合され、また、ポリアミドカラム（８０−１００メッシュ）にロードされる。カラムは、ステップ勾配の方法により、即ち、濃度が次第に増加したエタノール（１０、２５、４０、６０及び９５％）により溶出される。２５％のエタノールの溶出物は濃縮され、また、大きい孔径の樹脂カラム（a
large size resin column）を通過する。樹脂カラムの溶出物は濃縮され、また、ゲルろ過カラム（a gel filtration column）（Sephadex-LH-20）にロードされる。ＬＨ−２０カラムは、ステップ勾配方法により、即ち、次第に増加したメタノール濃度（１０、２０、４０、６０及び９５）により洗われる。ＶＢ−３の結晶は、２０％のメタノールの濃縮溶出物から得られる。ＶＢ−３の分光分析データは、（ＶＢ−３）ＵＶλＭｅＯＨ ｍａｘｎｍ：３５９，２５６，２１０、ＥＳＩ ＭＳ（ｍ／ｚ）：１０３６［２Ｍ＋］、及び、表３のｎｍｒである。
Figure 2009522212
６−ヒドロキシ−７−メトキシ−４−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロキシメチル−３，４−ジヒドロ−（３Ｒ，４Ｓ）−２−ヒドロナフタレン（ＶＢ−４）の調製
Figure 2009522212
０．６ｇのＶＢ−１を量りモルタルに置き、また、２ｍｌのグリセロールを加え穏やかに研磨し、そして、水をゆっくり加え懸濁液を形成する。この懸濁液の最終体積は、４０ｍｌである。２ｍｌ当たり３０ｍｇのＶＢ−１が含まれる。２ｍｌの懸濁液が絶食ラットに胃管栄養法によって給餌され、一日一回で、計５日間行う。ラットの糞が２４時間ごとに回収される。糞からの抽出は、メタノールにより３回行われる。濃縮抽出物は、樹脂（ＡＢ−８）により吸収される。樹脂は、水、１０％、２０％及び３０％のエタノールにより、それぞれ溶出される。３０％のエタノールの部分は、水を使って、ゲルろ過カラム（Sephadex LH-20）により処理される。約３０ｍｇのＶＢ−４は、ＬＨ−２０カラムの溶出物から結晶形成される。ＶＢ−４の分光分析データは、（ＶＢ−４）ＵＶλＭｅＯＨ ｍａｘｎｍ：３５８，２８３，２２６、及び、表４のｎｍｒである。
Figure 2009522212
６−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−４−（３−メトキシフェニル）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２−ナフトアルデヒド−４’−Ｏ−β−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸（ＶＢ−５）の調製
Figure 2009522212
０．６ｇのＶＢ−１を量りモルタルに置く。ＶＢ−１は、２ｍｌのグリセロールにより穏やかに研磨される。続いて、水をゆっくり加えて懸濁液を形成する。懸濁液の最終体積は、４０ｍｌである。２ｍｌ当たり３０ｍｇのＶＢ−１が含まれる。２ｍｌの懸濁液が絶食ラットに胃管栄養法によって給餌され、一日一回で、計５日間行う。ラットの尿が２４時間ごとに回収される。尿は、メタノールと混合される。沈殿物が形成された後に、尿／メタノールの溶液がろ過で浄化される。濃縮された尿のサンプルは、樹脂（ＡＢ−８）により吸収される。樹脂は、水、１０％及び２０％のエタノールにより、それぞれ溶出される。１０％のエタノールの部分は、水を使って、ゲルろ過カラム（Ｓｅｐｈａｄｅｘ ＬＨ−２０）により処理される。各々の部分は、ＶＢ−５を指標として用いて、薄層クロマトグラフ法（a thin layer chromatograph）で測定される。ＶＢ−５を含有する全ての部分を集める。集まった後に、更に、逆相カラム（Ｃ−１８）で精製され、また、このプロセスにより、計１９ｍｇの純ＶＢ−５が生成される。ＶＢ−５の分光分析データは、（ＶＢ−５）ＵＶλＭｅＯＨ ｍａｘｎｍ：３５７，３２０，２５５，２０５、及び、表５のｎｍｒである
Figure 2009522212
６−メトキシ−４−（４−メトキシ−３−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシメチル−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２−ナフトアルデヒド（ＶＢ−６）の調製
Figure 2009522212
５０ｍｇのＶＢ−１は、１．１ｍｌのＮａＯＨ（０．３Ｎ）に溶解する。４１μlの硫酸ジメチルを加えた後に、溶液は、氷水槽で１０時間掻き混ぜられる。１０時間の反応プロセスの後、サンプルは、ゲルろ過カラム（ＨＷ−Ｃ４０）にロードされる。カラムは、ステップ勾配の方法により、即ち、メタノール濃度が次第に増加したメタノール／水の溶液により洗浄される。３３ｍｇのＶＢ−６は、４０％のメタノール溶出物から得られる。ＶＢ−６の分光分析データは、ＵＶλＭｅＯＨ ｍａｘｎｍ：３５３，２８５，２５２，２３２，２１３、及び、表６のｎｍｒである。
Figure 2009522212
６，７−ジメトキシ−４−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシメチル−３，４−ジヒドロ（３Ｒ，４Ｓ）−２−ナフトアルデヒド（ＶＢ−７）の調製
Figure 2009522212
５０ｍｇのＶＢ−１は、５ｍｌのアセトンに溶解し、続いて、４０ｍｇのＫ２ＣＯ３を加える。加熱還流しながら、２６μｌの硫酸ジメチルが加えられる。２時間反応後、アセトンは蒸発される。残留物は、エチルアセトンで溶解させられ、また、ＬＨ−２０カラムにロードされる。カラムは、石油エーテル／エチルアセトンの勾配（エチルアセトンの濃度を増加することにより）により溶出される。各々の部分は、ＶＢ−７を指標として用いて、薄層クロマトグラフ法（a thin layer chromatograph）で測定される。ＶＢ−７を含有する全ての部分を集める。このプロセスにより、計１６ｍｇのＶＢ−７が生成される。ｎｍｒデータが表７に示される。
Figure 2009522212
６−ブチロキシ−４−（４−ブチロキシ−３−メトキシフェニル）−３−ブチロキシメチル−７−メトキシル−３，４−ジヒドロ−２−ナフトアルデヒド（ＶＢ−８）の調製
Figure 2009522212
まず、２ｍｌの酪酸（butyric acid）を丸底フラスコに入れ、次に、１０ｍｌのスルホキシドの塩化物（sulfoxide chloride）を加える。フラスコは、５時間加熱還流され、また、湯槽で反応されてないスルホキシドの塩化物を蒸発させる。フラスコにおける新しく形成された塩化ブチリル（butyryl-chloride）は、乾燥テトラヒドロフラン（dry
tetrahydrofuran）で希釈される。５０ｍｇのＶＢ−１が他のフラスコに加えられ、また、３０分期間内、１ｍｌの塩化ブチリルのテトラヒドロフラン（butyryl-chloride
in etrahydrofuran）溶液が滴下で加えられる。反応は、かき混ぜと加熱をしながら、６時間行われる。反応溶液は、ゲルろ過カラム（ＨＷ−Ｃ４０）にロードされ、また、クロロホルムで洗浄される。ＶＢ−８は、溶出物から得られる。
６−アセトキシ−４−（４−アセトキシ−３−メトキシフェニル）−３−アセトキシメチル−７−メトキシル−３，４−ジヒドロ（３Ｒ，４Ｓ）−２−ナフトアルデヒド（ＶＢ−９）の調製
Figure 2009522212
５０ｍｇのＶＢ−１は、５０ｍｌの丸底フラスコに加えられる。５ｍｌの無水酢酸がフラスコに加えられ、また、凝縮器と共に１３５〜１４５℃までに加熱される。フラスコ内の反応が１時間行われる。反応終了時、１０ｍｌの水がフラスコに加えられる。抽出が酢酸エチルにより行われ。濃縮抽出物は、クロロホルムに溶解し、また、ゲルろ過カラム（ＨＷ−Ｃ４０）にロードされる。ＶＢ−９は、クロロホルムの溶出物から得られる。
ＶＢ化合物の腫瘍細胞成長についての阻害効果
ＣＯＣ１細胞、ＳＭＭＣ−７７２１細胞、ＭＣＦ−７細胞及びＨＴ−２９細胞が「中国典型培養物保蔵中心」から購入され、これら細胞は、３７℃で、１０％のＦＣＳと５％のＣＯ２を有するＲＰＭＩ１６４０に培養される。対数期の細胞が実験のために得られる。
細胞成長阻害がＭＴＴの方法で測定される。１．０〜１．２×１０５／ｍｌの細胞懸濁液が調製され、また、９６個の穴を有するプレートに移され、各々の穴は１８０μｌである。さらに２時間培養した後に、２０μｌの異なる試薬がそれぞれ穴に加えられる。細胞が培養器に戻り、そして、４８時間培養され、次に、２０μｌ（５ｍｇ／ｍｌ）のＭＴＴがそれぞれの穴に加えられる。再び６時間培養後、プレートは、１０００ｒｐｍで５分間遠心分離される。上澄み液を吸引した後に、１００μｌのＤＭＳＯがそれぞれの穴に加えられ、また、その光学濃度が４９０ｎｍで測定される。細胞阻害（ＩＲ）は、ＩＲ（％）＝［１−Ａ（治療）／Ａ（対照）］×１００％のように計算され、ここで、Ａは、光学濃度である。ＩＲは、各々の薬物のＩＣ５０を確定するために、Calcusynプログラムにより分析される。
表８、９、１０及び１１は、選択された化合物の異なる腫瘍細胞系統についての阻害データを列挙する。
Figure 2009522212
Figure 2009522212
Figure 2009522212
Figure 2009522212
生体内腫瘍治療モデル、即ち、人間の卵巣腫瘍細胞（ＣｏＣｌ）を接種したＢａｌｂ／ｃ−ｎｕマウスを使用するＶＢ−２試験結果
ＶＢ−１とＶＢ−２は、バイテックスリグナン抽出物ＥＶｎ−５０から分離された二つの主なリグナン化合物であるので、ＶＢ−２のＣｏＣ１卵巣異種移植モデルにおける腫瘍抑制効果を調べる。
実験方法：人間の卵巣腫瘍細胞（ＣｏＣｌ）が「中国典型培養物保蔵中心」から購入され、その細胞は、１０％のＦＣＳを有するＲＰＭＩ１６４０において培養される。２〜３日間ごとに継代培養が行われる。対数期の細胞が実験のために得られる。約２×１０６ＣｏＣｌの細胞は、年齢が６〜７週間のＢａｌｂ／ｃ−ｎｕ雌性ヌードマウスの背中に皮下注射される。腫瘍が１０００ｍｍ３以上に達したときに（約３０日間）、同じサイズの腫瘍を有するマウスは、二つのグループ、即ち、対照（ＮＳ）とＶＢ−２治療の二つのグループに分けられる。各グループ、四つのマウスを有する。
ＶＢ−２は、ＤＭＳＯに溶解し、さらに、生理食塩水で希釈される。マウスは、一回分が１０ｍｇ／ｋｇである生理食塩水又はＶＢ−２が注射（腹腔内）される。治療グループは、実験終了まで、薬が一日おきに投与される。全てのマウスは、第一回治療から２０日間後に殺される。腫瘍のサイズ（ｍｍ）は、キャリパーを使って三次元測量により測定される。測定可能な腫瘍のみが、各時点の各クローンの平均腫瘍体積を計算するために用いられる。各ポイントは、腫瘍の平均値±ＳＥを表す。治療済マウス対対照用マウスの腫瘍サイズの統計比較は、＊＊ｐ＜０．０１を示す
実験結果：治療前（表１２）、対照グループとＶＢ−２治療グループの腫瘍体積には相違が無く、また、これらマウスは、治療評価のための準備ができた。治療開始５日間後（表１３）、ＶＢ−２治療下の腫瘍は、対照グループより少し小さくなる。表１４は、１０日間の治療後、ＶＢ−２治療下の腫瘍は対照グループの腫瘍よりずっと小さくなることを示す。その抑制率は、６６．５％（ｐ＜０．０５）である。表１５に示すように、１５日間の治療後、ＶＢ−２治療下の腫瘍は対照グループの腫瘍よりさらに小さくなることが分かる。その抑制率は、６４．５％（ｐ＜０．０５）である。また、表１６に示すように、２０日間の治療後、ＶＢ−２治療下の腫瘍は対照グループの腫瘍よりさらに小さくなることが分かる。その抑制率は、５５．７％（ｐ＜０．０１）である。表１２〜表１６のデータは、図２にまとめられている。
Figure 2009522212
Figure 2009522212
Figure 2009522212
Figure 2009522212
Figure 2009522212
化合物ＶＢ−１とＶＢ−２によるヒトの乳ガン細胞のＡｋｔ活性化の阻害
実験方法：ヒトの乳ガン細胞ＭＤＡ−ＭＢ−４３５は、５％のＦＣＳを含有するＤＭＥＭ培地で培養される。細胞は、約５０〜６０％の濃度に達したときに、０．５、４及び８μＭの濃度のＶＢ−１とＶＢ−２により１２時間治療される。対照用と治療済細胞が得られ、また、全タンパクが分離され、規格化され、また、全タンパクの４５μｇがＷｅｓｔｅｒｎ Ｂｌｏｔ分析を受ける。リン酸化されたＡｋｔの発現(expression)は、特異的な抗リン酸化抗体を用いることにより決定され、また、全Ａｋｔタンパクの発現について規格化される。
実験結果：図３に示すように、ＶＢ−１とＶＢ２は、Ａｋｔのリン酸化を抑制することにより、Ａｋｔ活性化の用量依存的な阻害を発揮すると同時に、これら化合物は、全非リン酸化Ａｋｔタンパクのレベルに影響を与えない。即ち、これら化合物は、Ａｋｔタンパクの安定性に影響を与えない。化合物ＡとＢは、用量が４μＭであるときに、Ａｋｔリン酸化を顕著にブロックする。用量が８μＭであるときに、ＶＢ−１は、Ａｋｔ活性化を完全にブロックする。
ＶＢ−１によるヒトの乳ガン細胞ＭＤＡ−ＭＢ−４３５のアポトーシスの誘発
実験方法：ヒトの乳ガン細胞ＭＤＡ−ＭＢ−４３５が５％のＦＣＳを含有するＤＭＥＭ培地で培養された。細胞は、２、４及び１０μＭのＶＢ−１により三日間治療された。対照用細胞と治療済細胞が得られ、また、ＭＴＴの方法で測定された。
実験結果：図４に示すように、ＶＢ−１は、用量依存的な細胞阻害を有する。１０μＭであるときに、５０％の阻害がある。対照用グループの成長率は、１００％である。治療済グループの成長率は、対照用グループの割合として表示される。各カラムは、平均値±ＳＤである。４μＭと８μＭレベルであるときに、ｐ値は、０．００５より小さく、また、細胞の成長率は、対照用グループより遥かに小さい。
以上の実施形態は本発明を説明するために用いられるものであり、本発明を限定するものではない。本発明の趣旨を逸脱しない限り、本発明に対するあらゆる変更は本発明の範囲に属する。
ＶＢ−１を修飾することにより様々な化合物を生成するための合成ストラテジーを示す図であり、合成ルートａは、ＶＢ−１がハロゲン化したパラフィンと反応することであり、合成ルートｂは、ＶＢ−１、無水酢酸及び酢酸ナトリウムの混合物が水槽で一晩掻き混ぜされ、続いて、ＡｃＯＥｔにより抽出されることであり、合成ルートｃは、トレンス試薬によりＶＢ−１を酸化することであり、合成ルートｄは、ＶＢ−１がヒドロキシルチオ酪酸（hydroxylthiobuturic acid）と反応することであり、合成ルートｅは、ステップ１で、トリフェニルホスフィンとハロゲン化したパラフィンの混合物の還流により第四級アルキルホスホニウム塩を生成し、ステップ２で、ｎ−ＢｕＬｉの条件の下で第四級アルキルホスホニウム塩をリンイリドに転換し、ステップ３で、ＶＢ−１をリンイリドと反応させることであり、合成ルートｆは、ＶＢ−１を乾燥ＥｔＯＨに溶解させ、第一級アミンを加え、混合物を反応が完成するまでに掻き混ぜながら加熱することであり、過剰なアミンは、純粋な化合物を得るために酸洗浄、カラムクロマトグラフィー又は分取ＴＬＣにより除去される。 ＶＢ−２のマウス（Ｂａｌｂ／ｃ−ｎｕ）の注入ＣｏＣ１腫瘍成長への抑制効果を示す図である。 ＶＢ−１とＶＢ−２化合物によるヒトの乳ガン細胞のＡｋｔ活性化の阻害を示す図である。 ＶＢ−１によるヒトの乳ガン細胞のアポトーシスの誘発を示す図である。

Claims (8)

  1. 一般構造式（Ｉ）を有するアリールジヒドロナフタレン類の化合物であって、
    Figure 2009522212
    Ｘは、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝Ｎ、メチレン、又は、アルケニル基であり、
    Ｙは、水素、ヒドロキシ、アミド、アルキル基、又は、なしであり、
    Ｒ１とＲ２は、それぞれ、水素、アルキル、アルケニル、グルコシル、グルクロ、及び、アリール基であり、
    Ｒ３は、水素、グルコシル、又は、アリール基であり、
    Ｒ４は、水素、又は、メトキシ基であり、
    Ｒ５は、水素、又は、メトキシ基であり、
    位置３と４における前記水素は、それぞれ、ＲとＳの配置（３Ｒと４Ｓ）であり、
    ６−ヒドロキシ−４−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシメチル−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２−ナフトアルデヒド（ＶＢ−１）と、６−ヒドロキシ−４−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシメチル−５−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２−ナフトアルデヒド（ＶＢ−２）と、６−ヒドロキシ−７−メトキシ−４−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロキシメチル−３，４−ジヒドロ（３Ｒ，４Ｓ）−２−ヒドロナフタレン（ＶＢ−４）と、６−メトキシ−４−（４−メトキシ−３−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシメチル−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２−ナフトアルデヒド（ＶＢ−６）と、６−アセテート−４−（４−アセテート−３−メトキシフェニル）−３−アセテート−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ（３Ｒ，４Ｓ）−２−ナフトアルデヒド（ＶＢ−９）と、を除く、
    化合物。
  2. 前記アリールジヒドロナフタレン類は、
    ６−ヒドロキシ−４−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−３−グルコシルオキシメチル−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−（３Ｒ，４Ｓ）−２−ナフトアルデヒド（ＶＢ−３）と、
    ６−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−４−（３−メトキシフェニル）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２−ナフトアルデヒド−４’−Ｏ−β−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸（ＶＢ−５）と、
    ６，７−ジメトキシ−４−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシメチル−３，４−ジヒドロ−２−ナフトアルデヒド（ＶＢ−７）と、
    ６−ブチロキシ−４−（４−ブチロキシ−３−メトキシフェニル）−３−ブチロキシメチル−７−メトキシル−３，４−ジヒドロ−２−ナフトアルデヒド（ＶＢ−８）と
    を含む群から選択される、
    請求項１に記載の化合物。
  3. 一つ以上のアリールジヒドロナフタレン類を含み、ガンを治療するための組成物であって、
    前記アリールジヒドロナフタレン類は、一般構造式（Ｉ）及びその塩を有し、
    Figure 2009522212
    Ｘは、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝Ｎ、メチレン、又は、アルケニル基であり、
    Ｙは、水素、ヒドロキシ、アミド、アルキル基、又は、なしであり、
    Ｒ１とＲ２は、それぞれ、水素、アルキル、アルケニル、グルコシル、グルクロ、及び、アリール基であり、
    Ｒ３は、水素、グルコシル、又は、アリール基であり、
    Ｒ４は、水素、又は、メトキシ基であり、
    Ｒ５は、水素、又は、メトキシ基であり、
    位置３と４における前記水素は、それぞれ、ＲとＳの配置（３Ｒと４Ｓ）であり、
    アルキルは、一つ乃至三つの炭素、メチル、エチル、及び、プロピルを含み、
    アルケニルは、二つ乃至四つの炭素、エチレン、プロペニル、及び、ブテニルを含み、
    アシルは、二つ乃至四つの炭素、アセチル、プロピオニル、及び、ブチリルを含む、
    組成物。
  4. 前記アリールジヒドロナフタレン類は、
    ６−ヒドロキシ−４−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシメチル−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２−ナフトアルデヒド（ＶＢ−１）と、
    ６−ヒドロキシ−４−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシメチル−５−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２−ナフトアルデヒド（ＶＢ−２）と、
    ６−ヒドロキシ−４−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−３−グルコシルオキシメチル−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−（３Ｒ，４Ｓ）−２−ナフトアルデヒド（ＶＢ−３）と、
    ６−ヒドロキシ−７−メトキシ−４−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロキシメチル−３，４−ジヒドロ（３Ｒ，４Ｓ）−２−ヒドロナフタレン（ＶＢ−４）と、
    ６−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−４−（３−メトキシフェニル）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２−ナフトアルデヒド−４’−Ｏ−β−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸（ＶＢ−５）と、
    ６−メトキシ−４−（４−メトキシ−３−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシメチル−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２−ナフトアルデヒド（ＶＢ−６）と、
    ６，７−ジメトキシ−４−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシメチル−３，４−ジヒドロ−２−ナフトアルデヒド（ＶＢ−７）と、
    ６−ブチロキシ−４−（４−ブチロキシ−３−メトキシフェニル）−３−ブチロキシメチル−７−メトキシル−３，４−ジヒドロ−２−ナフトアルデヒド（ＶＢ−８）と、
    ６−アセテート−４−（４−アセテート−３−メトキシフェニル）−３−アセテート−７−メトキシル−３，４−ジヒドロ（３Ｒ，４Ｓ）−２−ナフトアルデヒド（ＶＢ−９）と、
    主要成分としてのＶＢ−１とＶＢ−２を有する抽出混合物と
    を含む群から選択される、
    請求項３に記載の組成物。
  5. 前記ガンは、黒色腫、肝細胞ガン、腎細胞ガン、非小細胞肺ガン、卵巣ガン、前立腺ガン、結腸直腸ガン、乳ガン、及び、膵臓ガンを含む、
    請求項３に記載の組成物。
  6. 前記化合物又はその薬学的に許容可能な塩、及び、前記化合物又はその薬学的に許容可能な塩を含み、薬学的に許容可能なキャリアを有する組成物は、Ａｋｔ阻害剤である、
    請求項１又は２に記載の化合物。
  7. 前記化合物又はその薬学的に許容可能な塩、及び、前記化合物又はその薬学的に許容可能な塩を含み、薬学的に許容可能なキャリアを有する組成物は、ガンを治療及び予防するために用いられる、
    請求項１又は２に記載の化合物。
  8. 前記化合物又はその薬学的に許容可能な塩、及び、前記化合物又はその薬学的に許容可能な塩を含み、薬学的に許容可能なキャリアを有する組成物は、Ａｋｔ阻害剤であり、或いは、ガンを治療及び予防するために用いられる、
    請求項１又は２に記載の化合物。
JP2008547839A 2005-12-30 2006-12-30 ガン予防及び治療のためのＡｋｔ阻害剤としてのアリールジヒドロナフタレン類及びその生産方法 Pending JP2009522212A (ja)

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