CN104447364B - 4`‑位氮烷基取代二氢芳基萘类木脂素化合物及其在制备治疗与预防肿瘤药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本申请公开了一种4`‑位氮烷基取代二氢芳基萘类木脂素化合物，其结构式如说明书中通式（1）所示。本发明还提供了该化合物在制备治疗和预防肿瘤药物中的应用，其抗肿瘤活性IC50大多在10μg/ml左右，活性亦明显优于VB‑1。
Description
技术领域
本发明涉及芳基二氢萘类木脂素2`-位由N-烷基取代产物，以及用于制备治疗与预防肿瘤的用途。
背景技术
木脂素(lignan)又称木脂体，是一类苯丙素衍生物(C6-C3)聚合而成的化合物，目前其结构母核主要二芳基丁烷类、二芳基丁内酯类、芳基萘类、四氢呋喃类、双四氢呋喃类、联苯环辛烯类、苯并呋喃类、双环辛烷类、苯骈二氧六环类、螺二烯酮类、联苯类等，在芳基萘类中又分为芳基萘类、芳基二氢萘类与芳基四氢萘类，主要不同在与B环的饱和度不同，其母环结构分别为：
A.S.CHAVLA等人(PHYTOCHEMISTRY Vol.31.No.12.pp4378-4379)从黄荆种子提取得到具有如下结构的两个化合物，但仅公开了该化合物的提取与结构。
Masatreu Ono等人(Journal of Natural Product,2004,67,2073-2075)从黄荆子中分离 得到2个芳基萘类木脂素类化合物，其结构式如下式。该文献中公开了化合物的提取与结构，并进行了抗氧化研究。
已知芳基二氢萘类木脂素具有抗肿瘤活，中国专利CN201010181364.6，CN200680001483.0获得了芳基二氢萘类的制备用于治疗与预防肿瘤药物的用途授权，其4`位的取代基团R2为氢原子、甲基、丁酰基、乙酰基或葡萄糖醛酸基或芳基，具体结构如下：
其中，X为C＝O或亚甲基(-CH2-)；Y为氢原子或羟基；R1为氢原子、甲基、丁酰基或乙酰基；R2为氢原子、甲基、丁酰基、乙酰基或葡萄糖醛酸基；R3为氢原子、甲基、丁酰基、乙酰基或葡萄糖基；R4为甲氧基或氢原子；R5为甲氧基或氢原子；母核中三位和四位的氢为(3R，4S)。
以上结构未具备本发明的4`位的特异性。专利CN201010181364.6与CN200680001483.0中VB－1～VB－6抗肿瘤活性相对较低，细胞水平抗肿瘤水平大多在50μg/ml以上，其中VB－1的结构如下：
发明内容
本发明的目的是：提供一种4`-位氮烷基取代二氢芳基萘类木脂素化合物及其在制备治疗与预防肿瘤药物中的应用。
为达到上述目的，本发明的技术方案是：
一种4`-位氮烷基取代二氢芳基萘类木脂素化合物，结构式如通式(1)所示，
且4`位的取代基团中R2为以下结构之一：
其中n＝1-6,R、R`分别为1-3个碳原子的烷基；
其中n＝1-6；
其中n＝1-6，Z为C或O；
X为C＝O，C＝N或C＝S；
Y为H、OH，1-5个碳原子的烷基或1-3个碳原子的烷氧基；
R1为氢原子、1-5个碳原子的烷基或酰基；
R3为1-3个碳原子的烷基、氢原子、酰基或葡萄糖基；
R4为氢原子或1-3个碳原子的烷氧基；
R5为氢原子或1-3个碳原子的烷氧基；
母环中3，4位的两个碳为3R，4S构型。
优选的方案为：所述4`位的取代基团中R2为以下结构之一：
其中n＝2-3,R、R`分别为1-3个碳原子的烷基；
其中n＝2-3；
其中n＝2-3，Z为C或O；
X为C＝O，C＝N或C＝S；
Y为H、OH、甲基、甲氧基；
R1为1-5个碳原子的烷基、丁酰基或乙酰基；
R3为氢原子、丁酰基或乙酰基或葡萄糖基；
R4为氢原子；
R5为1-3个碳原子的烷氧基；
母环中3，4位的两个碳为3R，4S构型。
进一步优选：所述X为C＝O，Y为H，R1为甲基，R3为氢原子；R4为氢原子；R5为甲氧基。
更进一步优选：所述化合物优选为以下化合物之一：
(3R,4S)-6,7-二甲氧基-4-(3-甲氧基-4-(N,N二乙胺-乙氧基)苯基)-3,4-二氢-3-羟甲基-2 萘醛(实施例1)；
(3R,4S)-6,7-二甲氧基-4-(3-甲氧基-4-(2'-吡咯乙氧基)苯基)-3,4-二氢-3-羟甲基-2萘醛(实施例2)；
(3R,4S)-6,7-二甲氧基-4-(3-甲氧基-4-(2'-哌啶乙氧基)苯基)-3,4-二氢-3-羟甲基-2萘醛(实施例3)；
(3R,4S)-6,7-二甲氧基-4-(3-甲氧基-4-(2'-吡咯丙氧基)苯基)-3,4-二氢-3-羟甲基-2-萘醛(实施例4)；
(3R,4S)-6,7-二甲氧基-4-(3-甲氧基-4-(2’-哌啶丙基氧)-3,4-二氢-3-羟甲基-2萘醛(实施例5)；(3R,4S)-6,7-二甲氧基-4-(3-甲氧基-4-(3'-哌啶丙氧基)苯基)-3,4-二氢-3-羟甲基-2-萘醛(实施例5)；
(3R,4S)-6,7-二甲氧基-4-(3-甲氧基-4-(3'-吗啉丙氧基)苯基)-3,4-二氢-3-羟甲基-2-萘醛(实施例6)；
(3R,4S)-6,7-二甲氧基-4-(3-甲氧基-4-(N,N二甲基胺丙氧基)苯基)-3,4-二氢-3-羟甲基-2萘醛；(实施例7)
(3R,4S)-6,7-二甲氧基-4-(3-甲氧基-4-(2'-吗啉乙氧基)苯基)-3,4-二氢-3-羟甲基-2萘醛(实施例8)；
(3R,4S)-6,7-二甲氧基-4-(3-甲氧基-4-(N,N二甲胺基-乙氧基)苯基)-3,4-二氢-3-羟甲基-2萘醛。(实施例9)
本发明还提供了4`-位氮烷基取代二氢芳基萘类木脂素化合物在制备治疗和预防肿瘤药物中的应用。
所述的肿瘤优选为结肠癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌、骨癌、肝癌、肾癌、肺癌、睾丸癌、皮肤癌、卵巢癌、子宫癌、脑癌、血癌或淋巴癌。
该化合物为对(3R,4S)-6-羟基-4-(4-羟基-3-甲氧基苯基)3-羟甲基-7-甲氧基-3，4-二氢(3R,4S)-2-醛基萘(VB-1)及其类似化合物进行结构修饰获得。如将VB-1的甲基化产物置于100ml三口烧瓶中，加入DMF溶解后，通入N2排去空气，加入KOH在70℃搅拌5min加入N,N二甲基1-氯乙胺反应过夜，停止反应，向底物中加入水分散，EtOAc萃取，最后用无水Na2SO4干燥，旋蒸除去溶剂，得到(3R,4S)-6,7-二甲氧基-4-(3-甲氧基-4-(N,N二甲基胺丙氧基)苯基)-3,4-二氢-3-羟甲基-2-萘醛。
本发明中用于治疗肿瘤的化合物不涉及其作用机制，该类化合物具有治疗多种肿瘤的作用，所述的肿瘤优选为结肠癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌、骨癌、肝癌、肾癌、肺癌、睾丸癌、皮肤癌、卵巢癌、子宫癌、脑癌、血癌或淋巴癌，更优选为乳腺癌、肺癌、前列腺癌、卵巢癌、子宫癌。
与现有技术相比，本发明的优势是：在4`位引入含有取代胺基或取代卤素侧链的烷氧基，对比专利CN201010181364.6及CN200680001483.0，抗肿瘤的活性明显增强。上述专利文献所述化合物抗肿瘤活性IC50大多在50μg/ml以上，而本发明化合物抗肿瘤活性IC50大多在10μg/ml左右。且本发明化合物与背景专利中的化合物(VB-1，背景专利实施例1)对比研究，活性亦明显优于VB-1。
具体实施例
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。
实施例1
制备(3R,4S)-6,7-二甲氧基-4-(3-甲氧基-4-(N,N二乙基乙胺)-3,4-二氢-3-羟甲基-2萘醛(化合物1)
将原料(3R,4S)-6,7-二甲氧基-4-(3-甲氧基-4-(3-溴-乙基))-3,4-二氢-3-羟甲基-2萘醛50.1mg 1.04*10-4mol置于100ml三口烧瓶中，通入N2排去空气，立刻加入KOH10mg，DMF 4ml，升温至70℃，搅拌5min后，迅速加入二乙胺0.10ml，反应16h。停止反应，向体系中加入H2O 30ml，并用EtOAc萃取(30ml*3次)，合并EtOAc层，再用H2O 30ml萃取2次，除去DMF，最后用无水Na2SO4干燥1h，旋蒸除去溶剂，得到粗品36mg，产物上硅胶柱纯化。
纯化：粗品36mg上14g 200-300目硅胶柱分离，流动相比例CH2Cl2：MeOH 15:1，得到化合物1淡黄色固体20mg，产率40.8％。
1H-NMR(400M Hz CDCl3)δ2.60(m，4H，N-CH2)，δ2.82(t，2H，J＝6.0Hz，N-CH2)，δ3.64(p，1H，J＝5.2Hz，C3-H)，δ3.19(t，4H，J＝4.8Hz，O-CH2)，δ3.75(s，3H，O-CH3)，δ3.87(s，3H，O-CH3)，δ3.94(s，3H，O-CH3)，δ4.08(t，2H，J＝6.0Hz，O-CH2)，δ4.35(d，1H，J＝5.2Hz，C4-H)，δ4.35(d，1H，J＝4.1Hz，C4-H)，δ6.32(dd，1H，J＝2.0Hz，Ar-H)， δ6.58(d，1H，J＝2.0Hz，Ar-H)，δ6.67(d，1H，J＝8.0Hz，Ar-H)，δ6.72(s，1H，Ar-H)，δ6.91(s，1H，Ar-H)，δ7.33(s，1H，C＝C-H)，δ9.53(s，1H，CHO)，13C-NMR(100M Hz CDCl3)δ42.8，43.7，53.8，55.8，56.0，57.3，63.2，66.3，66.6，111.3，111.5，112.9，113.2，119.4，123.8，132.2，135.1，136.9，146.6，146.7，148.1，149.2，151.7，192.8MS(m/z)：469.3(M)+
实施例2
制备(3R,4S)-6,7-二甲氧基-4-(3-甲氧基-4-(2’-吡咯乙基氧)-3,4-二氢-3-羟甲基-2萘醛(化合物2)
将(3R,4S)-6,7-二甲氧基-4-(3-甲氧基-4-羟基)-3,4-二氢-3-羟甲基-2萘醛148.1mg0.405*10-3mol置于100ml三口烧瓶中，立刻加入DMF 5ml，待原料溶解后，通入N2排去空气，加入30mg KOH 1.5eq，升温至70℃，搅拌5min后，加入氯乙烷2-吡咯43.6mg，反应10h过夜，停止反应，向底物中加入H2O 20ml，然后加入EtOAc，进行萃取，20ml*3次，再用H2O30ml萃取2次，除去DMF，最后用无水Na2SO4干燥2h，旋蒸除去溶剂，得到粗品100mg，产物上200-300目硅胶柱。
纯化：粗品100mg上15g 200-300目硅胶柱分离，流动相比例CH2Cl2：MeOH 10:1，得到化合物2淡黄色固体70.6mg，产率37％。
1H-NMR(400M Hz CDCl3)δ1.85(m，4H，J＝3.2Hz，CH2-CH2)，δ2.81(m，4H，N-CH2)，δ3.00(t，2H，J＝5.6Hz，N-CH2)，δ3.18(s，2H，O-CH2)，δ3.72(s，3H，O-CH3)，δ3.81(s，3H，O-CH3)，δ3.88(s，3H，O-CH3)，δ3.49(p，1H，J＝4.0Hz，C3-H)，δ4.17(t，2H，J＝5.6Hz，O-CH2)，δ4.45(d，1H，J＝4.1Hz，C4-H)，δ4.45(d，1H，J＝4.1Hz，C4-H)，δ6.69(d，2H，J＝6.4Hz，Ar-H)，δ6.75(s，2H，Ar-H)，δ6.85(s，1H，Ar-H)，δ7.12(s，1H，Ar-H)，δ7.50(s，1H，C＝C-H)，δ9.47(s，1H，CHO)
13C-NMR(100M Hz CDCl3)δ24.9，44.6，45.2，49.1，49.3，49.5，49.8，50.0，50.2，50.4，56.3，56.6，57.2，63.3，69.4，113.1，114.4，115.4，116.4，121.6，126.6，134.6，137.3，140.4，148.6，149.4，150.6，151.8，154.3，195.0MS(m/z)：467.2(M)+
实施例3
制备(3R,4S)-6,7-二甲氧基-4-(3-甲氧基-4-(2’-哌啶乙基氧)-3,4-二氢-3-羟甲基-2萘醛(化合物3)
将(3R,4S)-6,7-二甲氧基-4-(3-甲氧基-4-羟基)-3,4-二氢-3-羟甲基-2萘醛100.1mg0.405*10-3mol置于100ml三口烧瓶中，加入KOH 25.5mg1eq,通入N2排去空气，立刻加入DMF 5ml，升温至70℃，搅拌5min后，加入氯乙烷2-哌啶74.56mg，反应10h过夜。停止反应，向底物中加入H2O 20ml，然后加入EtOAc，进行萃取，30ml*3次，再用H2O 30ml萃取2次，最后用无水Na2SO4干燥1H，旋蒸除去溶剂，得到粗产物90mg，产物上200-300目硅胶柱。
纯化：粗品90mg上12g 200-300目硅胶柱分离，流动相比例CH2Cl2：MeOH 10:1，得到化合物3淡黄色固体40.6mg，产率35％。
1H-NMR(400M Hz CDCl3)δ1.46(m，2H，CH2)，δ1.61(m，4H，J＝5.6Hz，CH2-CH2)，δ2.60(m，4H，N-CH2)，δ2.78(t，2H，J＝5.6Hz，N-CH2)，δ3.19(m，2H，O-CH2)，δ3.49(dd，1H，J＝4.0Hz，C3-H)，δ3.70(s，3H，O-CH3)，δ3.81(s，3H，O-CH3)，δ3.88(s，3H，O-CH3)，δ4.04(t，2H，J＝5.6Hz，O-CH2)，δ4.44(d，1H，J＝4.1Hz，C4-H)，δ6.36(dd，2H，J＝6.4Hz，Ar-H)，δ6.84(s，1H，Ar-H)，δ7.11(s，1H，Ar-H)，δ7.49(s，1H，C＝C-H)，δ9.46(s，1H，CHO)，13C-NMR(400M HzCDCl3)δ22.9，24.2，42.8，43.7，54.3，55.8，56.0，56.9，63.2，65.1，111.2，111.6，113.0，119.5，123.9，132.1，135.1，137.6，145.9，146.8，148.2，149.2，151.8，192.9 MS(m/z)：481.3(M)+
实施例4
制备(3R,4S)-6,7-二甲氧基-4-(3-甲氧基-4-(2’-吡咯丙基氧)-3,4-二氢-3-羟甲基-2萘醛(化合物4)
将(3R,4S)-6,7-二甲氧基-4-(3-甲氧基-4-(3-溴-丙基))-3,4-二氢-3-羟甲基-2萘醛100.0mg2.03*10-4mol置于100ml三口烧瓶中，通入N2排去空气，立刻加入KOH 17mg，DMF5ml，升温至75℃，搅拌5min后，迅速加入吡咯0.11ml，反应10h，停止反应，向体系中加入H2O30ml，并用EtOAc萃取(30ml*3次)，合并EtOAc层，再用H2O 30ml萃取2次，除去DMF，最后用无水Na2SO4干燥1h，旋蒸除去溶剂，得到粗品77mg，产物上200-300目硅胶柱。
纯化：粗品77mg上15g 200-300目硅胶柱分离，流动相比例CH2Cl2：MeOH 15:1，得到化合物4淡黄色固体49mg，产率50.1％。
1H-NMR(400M Hz CDCl3)δ0.89(m，2H，CH2)，δ1.29(m，4H，CH2-CH2)，δ1.59(t，2H，J＝5.2Hz，N-CH2)，δ1.92(m，4H，J＝4.2 Hz，N-CH2)，δ3.39(p，1H，J＝4.0Hz，C3-H)，δ3.55(dd，2H，J＝4.0Hz，O-CH2)，δ3.75(s，3H，O-CH3)，δ3.87(s，3H，O-CH3)，δ3.95(s，3H，O-CH3)，δ4.34(t，2H，J＝4.0Hz，O-CH2)，δ4.37(s，1H，C4-H)，δ6.31(dd，1H，J＝7.8Hz，Ar-H)，δ6.60(s，1H，Ar-H)，δ6.69(d，1H，J＝8.0Hz，Ar-H)，δ6.72(s，1H，Ar-H)，δ6.91(s，1H，Ar-H)，δ7.34(s，1H，C＝C-H)，δ9.54(s，1H，CHO)，13C-NMR(100M Hz CDCl3)δ22.4，23.6，29.7，30.1，42.8，43.8，54.1，55.7，55.8，56.0，56.6，63.3，64.9，111.3，111.3，111.6，113.0，114.4，119.6，123.9，132.1，135.1，138.1，145.7，146.7，148.3，149.5，151.8，192.8MS(m/z)：481.2(M)+
实施例5
制备(3R,4S)-6,7-二甲氧基-4-(3-甲氧基-4-(2’-哌啶丙基氧)-3,4-二氢-3-羟甲基-2萘醛(化合物5)
将(3R,4S)-6,7-二甲氧基-4-(3-甲氧基-4-(3-溴-丙基))-3,4-二氢-3-羟甲基-2萘醛100.0mg 2.03*10-4mol置于100ml三口烧瓶中，通入N2排去空气，立刻加入KOH 12mg，DMF 5ml，升温至75℃，搅拌5min后，迅速加入哌啶0.15ml，反应10h，停止反应，向体系中加入H2O 40ml，并用EtOAc萃取(30ml*3次)，合并EtOAc层，再用H2O 30ml萃取2次，除去DMF，最后用无水Na2SO4干燥1h，旋蒸除去溶剂，得到粗品85mg，产物上200-300目硅胶柱。
纯化：粗品85mg上15g 200-300目硅胶柱分离，流动相比例CH2Cl2：MeOH 15:1，得到化合物5淡黄色固体62mg，产率61.3％。
1H-NMR(400M Hz CDCl3)δ0.89(m，2H，CH2)，δ1.29(m，4H，CH2-CH2)，δ1.57(t，2H，CH2)，δ2.20(t，4H，J＝4.2Hz，N-CH2)，δ2.35(m，2H，J＝5.2Hz，N-CH2)，δ3.55(p，1H，J＝5.2Hz，C3-H)，δ3.66(dd，2H，J＝4.0Hz，O-CH2)，δ3.78(s，3H，O-CH3)，δ3.86(s，3H，O-CH3)，δ3.93(s，3H，O-CH3)，δ4.08(t，2H，J＝4.0Hz，O-CH2)，δ4.41(s，1H，C4-H)，δ6.32(dd，1H，J＝7.8Hz，Ar-H)，δ6.56(s，1H，Ar-H)，δ6.68(s，1H，Ar-H)，δ6.72(s，1H，Ar-H)，δ6.92(s，1H，Ar-H)，δ7.99(s，1H，C＝C-H)，δ9.53(s，1H，CHO)，13C-NMR(100MHz CDCl3)δ22.0，23.4，24.3，28.1，40.0，43.9，54.9，55.0，56.1，64.2，67.8，110.0，110.5，112.0，118.7，122.8，130.9，134.0，145.9，192.2MS(m/z)：493.4(M-2)+
实施例6
(3R,4S)-6,7-二甲氧基-4-(3-甲氧基-4-(2’-吗啉丙基氧)-3,4-二氢-3-羟甲基-2萘醛(化合物6)
将(3R,4S)-6,7-二甲氧基-4-(3-甲氧基-4-(3-溴-丙基))-3,4-二氢-3-羟甲基-2萘醛100.0mg 2.03*10-4mol置于100ml三口烧瓶中，通入N2排去空气，立刻加入KOH 12mg，DMF 5ml，升温至75℃，搅拌5min后，迅速加入吗啡啉0.21ml，反应12h，停止反应，向体系中加入H2O 40ml，并用EtOAc萃取(30ml*3次)，合并EtOAc层，再用H2O30ml萃取2次，除去DMF，最后用无水Na2SO4干燥1h，旋蒸除去溶剂，得到粗品90mg，产物上200-300目硅胶柱。
纯化：粗品90mg上15g 200-300目硅胶柱分离，流动相比例CH2Cl2：MeOH 15:1，得到化合物6淡黄色固体70mg，产率70.0％。
光谱数据1H-NMR(400M Hz CDCl3)δ2.21(m，2H，CH2)，δ2.60(m，4H，J＝4.2Hz，N-CH2)，δ3.26(t，2H，J＝5.2Hz，N-CH2)，δ3.41(t，4H，J＝4.2Hz，O-CH2)，δ3.32(m，2H，J＝4.3Hz，HO-CH2)，δ3.36(m，1H，J＝4.3Hz，C3-H)，δ3.76(s，3H，O-CH3)，δ3.87(s，3H，O-CH3)，δ3.95(s，3H，O-CH3)，δ4.01(t，2H，J＝6.0Hz，O-CH2)，δ4.34(d，1H，J＝4.3Hz，C4-H)，δ6.31(dd，1H，J＝7.8Hz，Ar-H)，δ6.58(d，1H，J＝2.0Hz，Ar-H)，δ6.66(d，1H，J＝4.0Hz，Ar-H)，δ6.72(s，1H，Ar-H)，δ6.91(s，1H，Ar-H)，δ7.34(s，1H，C＝C-H)，δ9.54(s，1H，CHO)，13C-NMR(100M Hz CDCl3)δ27.8，40.1，45.3，50.7，53.6，54.1，55.9，56.1，56.5，63.3，66.7，66.9，67.0，111.1，112.2，113.3，115.6，121.7，128.0，131.2，135.6，140.7，144.4，147.2，148.1，149.2，150.2，193.9MS(m/z)：497.3(M)+
实施例7
(3S,4S)-6,7-二甲氧基-4-(3-甲氧基-4-(N,N二甲基胺丙氧基)苯基)-3,4-二氢-3-羟甲基-2萘醛(化合物7)
将VB-1的衍生物100.0mg(2.03×10-4mol)置于100ml三口烧瓶中，通入N2排去空气，立刻加入KOH 12mg，DMF 5ml，升温至75℃，搅拌5min后，迅速加入二甲胺0.21 ml，反应15h，停止反应，向体系中加入H2O 40ml，并用EtOAc萃取(30ml×3次)，合并EtOAc层，再用H2O30ml萃取2次，除去DMF，最后用无水Na2SO4干燥1h，旋蒸除去溶剂，得到粗品70mg。
纯化：粗品70mg上15g 300-400目硅胶柱分离，洗脱剂为二氯甲烷和甲醇(二氯甲烷：甲醇＝15:1)，得到淡黄色固体56mg，产率60.3％。
1H-NMR(400M Hz,CDCl3)δ0.90(t，2H，J＝4.8Hz，CH2)，2.13(m，2H，N-CH2)，2.49(s，6H，N-CH3)，3.48(t，1H，J＝4.0Hz，O-CH2)，3.53(t，1H，J＝4.0Hz，O-CH2)，3.64(q，1H，J＝5.2Hz，C-H)，3.75(s，3H，O-CH3)，3.87(s，3H，O-CH3)，3.94(s，3H，O-CH3)，3.99(dd，1H，J1＝1.2Hz，J2＝5.4Hz，O-CH2)，4.37(s，1H，C-H)，6.32(dd，1H，J1＝1.0Hz，J2＝7.2Hz，Ar-H)，6.59(d，1H，J＝6.4Hz，Ar-H)，6.65(d，1H，J＝7.8Hz，Ar-H)，6.73(s，1H，Ar-H)，δ6.91(s，1H，Ar-H)，7.33(s，1H，C＝C-H)，9.53(s，1H，CHO)，13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ26.0，42.8，43.7，44.2，56.0，63.2，66.8，111.4，111.6，113.4，113.4，119.5，123.8，132.3，135.2，137.0，146.6，146.7，148.1，149.3，151.8，192.8MS(m/z):[M]+455.2
实施例8
(3S,4S)-6,7-二甲氧基-4-(3-甲氧基-4-(2'-吗啉乙氧基)苯基)-3,4-二氢-3-羟甲基-2萘醛(化合物8)
将化合物VB-1的衍生物50.1mg(1.04×10-4mol)置于100ml三口烧瓶中，通入N2排去空气，立刻加入KOH 10mg(6.2×10-4mol)，DMF 4ml，升温至70℃，搅拌5min后，迅速加入吗啡啉0.10ml，反应14h。停止反应，向体系中加入H2O 30ml，并用EtOAc萃取(30ml×3次)，合并EtOAc层，再用H2O 30ml萃取2次，除去DMF，最后用无水Na2SO4干燥1h，旋蒸除去溶剂，得到粗品36mg。
纯化：粗品40mg上14g 200-300目硅胶柱分离，洗脱剂为二氯甲烷和甲醇(二氯甲烷：甲醇＝20:1)，得到淡黄色固体25mg，产率49.6％。
1H-NMR(400M Hz,CDCl3)δ1.21(t，6H，J＝7.1Hz，CH3)，3.03(q，4H，J＝7.1Hz，N-CH2)，3.16(m，2H，N-CH2)，3.32(m，2H，HO-CH2)，3.49(dd，1H，J1＝1.0Hz，J2＝4.3Hz，C-H)，3.74(s，3H，O-CH3)，3.81(s，3H，O-CH3)，3.89(s，3H，O-CH3)，4.12(t，2H，J＝5.6Hz，O-CH2)，4.46(d，1H，J＝4.3Hz，C-H)，6.37(dd，1H，J1＝0.8Hz，J2＝6.4Hz，Ar-H)，6.72(d，1H，J＝2.0Hz，Ar-H)，6.77(d，1H，J＝6.4Hz，Ar-H)，6.85(s，1H，Ar-H)，δ7.13(s，1H，Ar-H)，7.51(s，1H，C＝C-H)，9.47(s，1H，CHO)，13C-NMR(100M Hz,CDCl3)δ11.5，45.3，45.8，53.8，58.1，63.9，68.0，114.2，115.0，116.0，117.3，122.2，127.2，135.1，137.9，141.5，148.8，150.1，151.3，152.4，154.9，195.7MS(m/z):[M]+483.2
实施例9
(3S,4S)-6,7-二甲氧基-4-(3-甲氧基-4-(N,N二甲基-乙氧基)苯基)-3,4-二氢-3-羟甲基-2萘醛(化合物9)
将VB-1的单甲基化产物148.1mg(0.41×10-3mol)置于100ml三口烧瓶中，立刻加入DMF 5ml，待原料溶解后，通入N2排去空气，加入30mg KOH(0.62×10-3mol)，升温至70℃，搅拌5min后，加入N,N二甲基1-氯乙胺43.6mg，反应14h过夜，停止反应，向底物中加入H2O20ml，然后加入EtOAc，进行萃取，30ml×3次，再用H2O30ml萃取2次，除去DMF，最后用无水Na2SO4干燥2h，旋蒸除去溶剂，得到粗品120mg。
纯化：粗品120mg上15g 200-300目硅胶柱分离，洗脱剂为二氯甲烷和甲醇(二氯甲烷：甲醇＝10:1)，得到淡黄色固体87mg，产率46％。
1H-NMR(400M Hz,CDCl3)δ3.12(s，6H，N-CH3)，3.62(t，2H，J＝5.6Hz，N-CH2)，3.88(s，6HHz，O-CH3)，4.06(s，3H，O-CH3)，4.17(dd，2H，J1＝1.6Hz，J2＝5.6Hz，O-CH2)，4.52(d，2H，J＝4.0Hz，O-CH2)，3.47(q，1H，J＝4.0Hz，C-H)，7.50(s，1H，C＝C-H)，4.45(d，1H，J＝4.1Hz，C-H)，7.05(d，2H，J＝6.4Hz，Ar-H)，7.26(s，1H，Ar-H)，7.74(s，1H，Ar-H)，8.20(s，1H，Ar-H)，10.12(s，1H，CHO)
13C-NMR(100M Hz,CDCl3)δ15.1，28.7，44.6，56.0，57.3，64.2，64.9，104.9，108.0，113.5，115.2，122.1，122.7，129.1，131.2，131.8，132.2，135.2，139.2，146.1，149.8，150.1，152.1，192.1MS(m/z):[M]+441.2
实施例10
本发明提供化合物对相关肿瘤细胞生长的抑制作用
MCF-7细胞、A549细胞、NCI-H446细胞均购于中国典型培养物保藏中心。
化合物对MCF-7、A549肿瘤细胞增殖活性的影响
MTT法测定,取对数生长期MCF-7细胞，0.25％胰蛋白酶消化后，用含10％小牛血清的RPMI1640培养基配成5000个/mL的细胞悬液，接种于96孔培养板中，每孔200μL，37℃，5％CO2饱和湿度培养24小时,吸弃培养基。然后，换含不同浓度被测试物或对照药品的培养基，每孔200μL，溶媒对照组换含等体积生理盐水(NS)的培养基，每组3孔，培养72小时,吸弃培养基。每孔加入200μL新鲜配制的含0.5mg/mL MTT的无血清培养 基(凋零组除外)，继续培养4小时，吸弃培养基，加入200μL的DMSO，振荡混匀，立即在酶标仪上以检测波长为570nm(参比波长450nm)测定吸光度(A)值。按公式计算受试物或药品对MCF-7细胞增殖活性的相对抑制率(IR)：IR(％)＝(1-实验组A均值/溶媒对照组A均值)×100％。IC50用Calcusyn程序计算。以上实验重复1次。
化合物对MCF-7肿瘤细胞增殖活性的抑制结果
化合物对A549肿瘤细胞增殖活性的抑制结果
采用平皿克隆形成法，检测化合物对于人肺癌NCI-H446细胞株的抑制细胞增殖活性，样品选用DMSO溶解，采用50ng/mL紫杉醇作为阳性对照，DMSO作为阴性对照，计算化合物的细胞生长抑制率(IR％)，并分析化合物的抑制活性IC50。
Claims (6)
1.一种4`-位氮烷基取代二氢芳基萘类木脂素化合物，其特征在于，结构式如通式(1)所示，
且4`位的取代基团中R2为其中n＝1-6，R、R`分别为1-3个碳原子的烷基；
X为C＝O，C＝N或C＝S；
Y为H，OH，1-5个碳原子的烷基或1-3个碳原子的烷氧基；
R1为氢原子或甲基；
R3为1-3个碳原子的烷基、氢原子或酰基；
R4为氢原子或甲氧基；
R5为氢原子或甲氧基；
母环中3，4位的两个碳为3R，4S构型。
2.根据权利要求1所述的4`-位氮烷基取代二氢芳基萘类木脂素化合物，其特征在于，
所述4`位的取代基团中R2为其中n＝1-6，R、R`分别为1-3个碳原子的烷基；
X为C＝O，C＝N或C＝S；
Y为H，OH、甲基、甲氧基；
R1为甲基；
R3为氢原子；
R4为氢原子；
R5为甲氧基；
母环中3，4位的两个碳为3R，4S构型。
3.根据权利要求1或2所述的4`-位氮烷基取代二氢芳基萘类木脂素化合物，其特征在于，
(3R,4S)-6,7-二甲氧基-4-(3-甲氧基-4-(N,N二乙胺-乙氧基)苯基)-3,4-二氢-3-羟甲基-2-萘醛；
(3R,4S)-6,7-二甲氧基-4-(3-甲氧基-4-(N,N二甲基胺丙氧基)苯基)-3,4-二氢-3-羟甲基-2-萘醛；
(3R,4S)-6,7-二甲氧基-4-(3-甲氧基-4-(N,N二甲基-乙氧基)苯基)-3,4-二氢-3-羟甲基-2-萘醛。
4.一种4`-位氮烷基取代二氢芳基萘类木脂素化合物，其特征在于，所述化合物为以下化合物之一：
(3R,4S)-6,7-二甲氧基-4-(3-甲氧基-4-(2'-吡咯乙氧基)苯基)-3,4-二氢-3-羟甲基-2-萘醛；
(3R,4S)-6,7-二甲氧基-4-(3-甲氧基-4-(2'-哌啶乙氧基)苯基)-3,4-二氢-3-羟甲基-2-萘醛；
(3R,4S)-6,7-二甲氧基-4-(3-甲氧基-4-(2'-吡咯丙氧基)苯基)-3,4-二氢-3-羟甲基-2-萘醛；
(3R,4S)-6,7-二甲氧基-4-(3-甲氧基-4-(3'-哌啶丙氧基)苯基)-3,4-二氢-3-羟甲基-2-萘醛；
(3R,4S)-6,7-二甲氧基-4-(3-甲氧基-4-(3'-吗啉丙氧基)苯基)-3,4-二氢-3-羟甲基-2-萘醛；
(3R,4S)-6,7-二甲氧基-4-(3-甲氧基-4-(2'-吗啉乙氧基)苯基)-3,4-二氢-3-羟甲基-2-萘醛。
5.权利要求1-4之一所述4`-位氮烷基取代二氢芳基萘类木脂素化合物在制备治疗和预防肿瘤药物中的应用。
6.根据权利要求5所述应用，其特征在于，所述的肿瘤为结肠癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌、骨癌、肝癌、肾癌、肺癌、睾丸癌、皮肤癌、卵巢癌、子宫癌、脑癌、血癌或淋巴癌。
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