CN110963956B - 一种苯丙胺类新生物碱的制备方法 - Google Patents

一种苯丙胺类新生物碱的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了如下所示的苯丙胺类新生物碱川芎碱B的制备方法。该方法，具有原料价廉易得、反应路线短、操作简便、反应条件温和、对设备无特殊要求的特点，且收率高、选择性好，具有较好的应用价值。
Figure DDA0002318028870000011

Description

一种苯丙胺类新生物碱的制备方法
技术领域
本发明属于化学合成技术领域，具体涉及一种苯丙胺类新生物碱川芎碱B的制备方法。
背景技术
中药川芎具有广泛的生物活性，尤其在防治偏头痛、抑制血小板聚集及抗血栓、抗氧自由基、抗炎、抗感染、抗癌以及神经保护等方面显示出良好的药用价值。川芎生物碱作为川芎的一个主要有效成分群，具有治疗冠心病、心绞痛、减轻脑损伤的作用。但目前针对此类成分的研究甚少，仅对川芎嗪进行了大量的研究。
川芎碱B是首次从川芎中分离得到的苯丙胺类新生物碱化合物，体内试验表明：川芎碱B可改善利血平化低5-HT偏头痛模型小鼠的状况，提高脑组织5-HT、5-HIAA、ET和血浆5-HT、5-HIAA水平，降低血浆中CGRP含量，从而发挥治疗偏头痛的药效作用。由此说明川芎碱B为川芎生物碱防治偏头痛的重要药效物质基础，但是自然界中川芎药材中的川芎碱B含量较少，为进一步深入探究川芎碱B防治偏头痛的分子作用机制，因此，迫切需求一种苯丙胺类新生物碱的制备方法来扩大川芎碱B的量，以满足后期药理机制试验的需求。但是，目前尚无文献报道苯丙胺类新生物碱的合成方法。
发明内容
本发明的目的是克服现有研究的不足，提供一种苯丙胺类新生物碱川芎碱B的制备方法，该方法操作简便，反应温和，产率高。
本发明提供一种苯丙胺类新生物碱川芎碱B的制备方法，由下述路线制备：
Figure GDA0004063097220000011
步骤a：化合物1羟基保护制备得化合物A，P1表示硅烷类羟基保护基；
步骤b：化合物A酯基还原制备得化合物B；
步骤c：化合物B与羟基保护试剂反应制备得化合物C，P2表示磺酰类羟基保护基；
步骤d：化合物C与化合物5在钯催化剂作用下发生氨基化反应制备得到化合物D；
步骤e：化合物D发生水解反应，得目标产物川芎碱B。
本发明合成路线中化合物1的羟基可以被合适的保护基保护，直到反应完成后，脱除保护基制得川芎碱B。
进一步地，步骤a中，硅烷类羟基保护基试剂选自叔丁基二苯基氯硅烷、叔丁基二甲基氯硅烷、三异丙基氯硅烷或三乙基氯硅烷，优选为叔丁基二苯基氯硅烷。
本发明选用的叔丁基二苯基氯硅烷、叔丁基二甲基氯硅烷、三异丙基氯硅烷或三乙基氯硅烷均属于同一类的结构相似的氯硅烷羟基保护基试剂，具有相似的化学性质，均可以用在步骤a中对化合物1的羟基进行保护。
进一步地，步骤a中，羟基保护是在碱性条件下进行的，所述碱选自咪唑、4-二甲氨基吡啶、N,N-二异丙基乙胺或三乙胺，优选为咪唑。
本发明步骤a选用的碱均为有机碱。
进一步地，步骤a中，化合物1与叔丁基二苯基氯硅烷、咪唑的摩尔比为1:1～1.5:2.5～3.5；反应温度0～50℃，优选20℃；溶剂为二氯甲烷。
进一步地，步骤b中，还原剂为二异丁基氢化铝、氢化铝锂或硼氢化锂，优选为二异丁基氢化铝，化合物A与二异丁基氢化铝的摩尔比为1:3.0～4.0。
本发明步骤b选用的还原剂为二异丁基氢化铝、氢化铝锂或硼氢化锂，具有相似的还原性质，均可以用在步骤b中，将化合物A的酯基还原为羟基。
进一步地，步骤b中，反应温度为-78～20℃；溶剂为二氯甲烷。
进一步地，步骤c中，磺酰类羟基保护试剂选自甲基磺酰氯、乙基磺酰氯或对甲苯磺酰氯；优选为甲基磺酰氯，化合物B与甲烷磺酰氯的摩尔比为1:1～1.5；步骤c中，还包括试剂三乙胺，反应温度为0～20℃，溶剂为四氢呋喃。
本发明选用的甲基磺酰氯、乙基磺酰氯或对甲苯磺酰氯属于磺酰类羟基保护试剂，具有相似的化学性质，均可作为化合物B的羟基保护试剂，所制备得到的化合物C在步骤d的钯催化反应中，取代的磺酰基保护的羟基均可作为较好的离去基团，达到较好的氨基化效果。
进一步地，步骤d中，所述钯催化剂选自Pd2(dba)3、Pd(PPh3)4或醋酸钯，优选Pd2(dba)3；化合物C与钯催化剂的摩尔比为1:0.8～1.2。
进一步地，步骤d中，还可以包括试剂三苯基膦和三乙胺，反应温度为0～20℃，溶剂为乙腈。
进一步地，步骤e中，水解试剂选自NaOH、KOH或LiOH，优选为NaOH；化合物6与碱的摩尔比为1:5～8；反应温度为20～80℃，溶剂为四氢呋喃。
显然，根据上述方案，本领域技术人员可以挑选其他常见的溶剂和试剂，在适宜的温度下，完成反应。
除非有相反的陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
术语“保护基”，是指本领域技术人员理解的对官能团起保护作用的基团，其在后续步骤中可以脱保护，再次暴露官能团。常见的有羟基和胺基保护基。官能团的保护及脱保护阐述于由J.W.F.McOmie编辑的“Protective Groups in Organic Chemistry”，PlenumPress(1973)及“Protective Groups in Organic Synthesis”，第3版，T.W.Greene及P.G.M.Wuts,Wiley-Interscience(1999)。
本发明所述“硅烷类羟基保护基”是指不同取代基取代的硅烷类羟基保护基。硅烷类羟基保护基实例包括(但不限于)：三甲基硅基(TMS)、三乙基硅基(TES)、叔丁基二甲基硅基(TBDMS)、三异丙基硅基(TIPS)、叔丁基二苯基硅基(TBDPS)。
本发明所述“磺酰类羟基保护基”是指不同取代基取代的磺酰类羟基保护基。磺酰类羟基保护基实例包括(但不限于)：甲基磺酰基(Ms)、乙基磺酰基(Es)、对甲苯磺酰基(p-Ts)。
术语“生物碱”，是指存在于动植物中的含N的有机化合物，其中一个例子如本发明所述的川芎碱B。
通过采用上述技术，首次制备苯丙胺类新生物碱川芎碱B，本发明所述的苯丙胺类新生物碱的制备方法，具有以下有益效果：原料价廉且易得，反应路线短，操作简便，反应条件温和，对设备无特殊要求，收率高，成本低，具有较好的应用价值。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
附图说明
图1为目标化合物川芎碱B的1H-NMR图。
图2为目标化合物川芎碱B的13C-NMR图。
图3为目标化合物川芎碱B的HR-ESI-MS图。
具体实施方式
本发明具体实施方式中使用的原料、设备均为已知产品，通过购买市售产品获得。
实施例1
(1)苯丙胺类新生物碱川芎碱B的制备方法
1)化合物2的制备方法：
Figure GDA0004063097220000041
将叔丁基二苯基氯硅烷(6.93g，25.21mmol，6.48mL，1.05eq)加入混有化合物1(5.00g，24.01mmol，1.00eq)和咪唑(5.00g，73.45mmol，3.06eq)的二氯甲烷(50mL)溶液中，于20℃下搅拌5小时，直至薄层色谱(石油醚/乙酸乙酯＝5：1，Rf＝0.77)检测反应完成。反应完成后，于20℃向反应液中加水(50mL)淬火，然后再加水(50mL)稀释反应液，并用二氯甲烷(100mL/次)萃取反应液2次。合并2次二氯甲烷萃取液，经盐水(50mL)洗涤，Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩后得到残留物。残留物再通过柱色谱法纯化(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝1：0至6：1，3L)得到化合物2(11.3g，纯度为79.6％)。
2)化合物3的制备方法：
Figure GDA0004063097220000042
将化合物2(11.3g，25.30mmol，1eq)置于二氯甲烷(100mL)溶液中，使整个溶液冷却至-78℃，然后在N2气保护下，向溶液中逐滴加入二异丁基氢化铝(1M，88.56mL，3.50eq)，放置10分钟，然后移去冷却浴，并将溶液于20℃下搅拌1小时。液质检测显示反应完成。反应完成后，于-60℃下向反应混合物中加水(50mL)淬火，然后再加水(100mL)稀释反应液，并用乙酸乙酯(100mL)萃取反应液2次。合并2次乙酸乙酯萃取液，经盐水(100mL)洗涤，Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，得到残余物。残留物再通过柱色谱法纯化(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝1:0至2:1，3L)得到化合物3(7.40g，纯度为99.6％)。
3)化合物4的制备方法：
Figure GDA0004063097220000043
在N2气保护下，将混有化合物3(7.40g，17.68mmol，1eq)和三乙胺(7.16g,70.72mmol,9.84mL,4eq)的四氢呋喃(400mL)溶液冷却至0℃，30min内向该溶液中逐滴加入甲基磺酰氯(19.99mmol溶于22mL四氢呋喃)，然后将反应液加热至20℃并搅拌1小时，获得化合物4。
4)化合物6的制备方法：
Figure GDA0004063097220000051
在加热条件下将化合物5(3.22g，19.45mmol，1.1eq)溶解于乙腈(31mL)中，然后将该溶液冷却至0℃，并向该溶液中加入三乙胺(7.16g,70.72mmol,9.84mL,4eq)，形成铵盐的悬浮液，然后在0℃下再加入三(二亚苄基丙酮)二钯(405mg,442.00umol,0.025eq)，三苯基磷(927mg,3.54mmol,0.2eq)和三乙胺(7.16g,70.72mmol,9.84mL,4eq)，并将反应液于20℃下搅拌3小时。薄层色谱(石油醚/乙酸乙酯＝3：1，Rf＝0.45)显示反应完成。反应完成后过滤反应混合物，得到滤液，并用水(200mL)稀释，乙酸乙酯(300mL/次)萃取2次。合并乙酸乙酯萃取液，经盐水(100mL)洗涤，Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，得到残余物。残余物经柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝1：0至4：15，3L)纯化得到化合物6(6.40g，纯度为93.1％)。
5)川芎碱B的制备方法：
Figure GDA0004063097220000052
在20℃下，将化合物6(1.10g，2.08mmol，1eq)溶解于四氢呋喃(10mL)溶液中，并向该溶液中加入氢氧化钠(2N，6.23mL，6eq)，于80℃下搅拌2小时，经薄层色谱检测(二氯甲烷/MeOH＝10/1，Rf＝0.21)显示反应完成。反应完成后，反应液经减压浓缩除去四氢呋喃，获得残渣。残渣用水(100mL)稀释，乙酸乙酯(100mL/次)萃取2次后，取水层经减压浓缩，得到残余物。残余物再通过反相高效液相色谱(流动相为水(A)-乙腈(B)；其中水含(0.04％NH3H2O+10mM NH4HCO3)；乙腈的比例为：0％-30％)纯化，得到粉红色固体川芎碱B(388mg，纯度97.7％)
(2)苯丙胺类新生物碱的表征
NMR测试结果如下(图谱见附图1和附图2)：
Figure GDA0004063097220000053
川芎碱B：1H NMR(600MHz，CD3OD)：7.06(1H,d,J＝2.4Hz,H-2),6.91(1H,dd,J＝9.6,2.4Hz,H-6),6.74(1H,d,J＝7.2Hz,H-8),6.76(1H,d,J＝9.6Hz,H-5),6.13(1H,dt,J＝18.0,7.2Hz,H-9),3.93(1H,dd,J＝15.6,18.0Hz,H-10a),3.84(1H,dd,J＝15.6,7.2Hz,H-10b),3.87(3H,s,H-7),3.85(1H,m,H-2′),3.65(1H,m,H-5′a),,3.13(1H,m,H-5′b),2.42(1H,m,H-3′a),2.13(1H,m,H-3′b),2.08(1H,m,H-4′a),1.97(1H,m,H-4′b)；13C NMR(150MHz,CD3OD)δ:173.8(C-6′),149.2(C-3),148.8(C-4),140.5(C-8),129.0(C-1),121.9(C-6),116.3(C-5),116.3(C-9),111.9(C-2),69.5(C-2′),58.1(C-10),56.4(C-7),55.0(C-5′),30.2(C-3′),24.2(C-4′)。
HR-ESI-MS测试结果如下(见附图3)：
HR-ESI-MS m/z:300.1227[M+Na]+，分子式为C15H19NO4。
由核磁及质谱数据，可以得出制得的化合物为川芎碱B。
综上所述，本发明提供的苯丙胺类新生物碱川芎碱B的制备方法简单，原料廉价易得，合成方便，制备出的苯丙胺类新生物碱纯度和收率均较高。所制备的川芎碱B可以用来做进一步的药物研究，具有非常好的应用前景。

Claims (17)

1.一种制备苯丙胺类生物碱川芎碱B的方法，其特征在于，由下述路线制备：
步骤a：化合物1羟基保护制备得化合物A，P1表示硅烷类羟基保护基；
步骤b：化合物A酯基还原制备得化合物B；
步骤c：化合物B与羟基保护试剂反应制备得化合物C，P2表示磺酰类羟基保护基；
步骤d：化合物C与化合物5在钯催化剂作用下发生氨基化反应制备得到化合物D；
步骤e：化合物D发生水解反应，得目标产物川芎碱B。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤a中，硅烷类羟基保护基的试剂选自叔丁基二苯基氯硅烷、叔丁基二甲基氯硅烷、三异丙基氯硅烷或三乙基氯硅烷。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤a中，硅烷类羟基保护基的试剂为叔丁基二苯基氯硅烷。
4.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤a是在碱性条件下进行的，所述碱选自咪唑、4-二甲氨基吡啶、N,N-二异丙基乙胺或三乙胺。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，步骤a中，所述碱选自咪唑。
6.根据权利要求2-5任一项所述的方法，其特征在于，步骤a中，化合物1与叔丁基二苯基氯硅烷、咪唑的摩尔比为1:1~1.5:2.5~3.5；反应温度0~50℃；溶剂为二氯甲烷。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，步骤a中，其特征在于，反应温度为20℃。
8.根据权利要求1所述方法，其特征在于，步骤b中，还原剂为二异丁基氢化铝、氢化铝锂或硼氢化锂，化合物A与二异丁基氢化铝的摩尔比为1:3.0~4.0。
9.根据权利要求8所述方法，其特征在于，步骤b中，还原剂为二异丁基氢化铝。
10.根据权利要求8所述方法，步骤b中，反应温度为-78~20℃；溶剂为二氯甲烷。
11.根据权利要求1所述方法，其特征在于，步骤c中，磺酰类羟基保护基试剂选自甲基磺酰氯、乙基磺酰氯或对甲苯磺酰氯，化合物B与甲烷磺酰氯的摩尔比为1:1~1.5；还包括试剂三乙胺；反应温度为0~20℃；溶剂为四氢呋喃。
12.根据权利要求11所述方法，其特征在于，步骤c中，磺酰类羟基保护基试剂为甲基磺酰氯。
13.根据权利要求1所述方法，其特征在于，步骤d中，化合物C与化合物5的摩尔比为1:35~50；所述钯催化剂选自Pd2(dba)3、Pd(PPh3)4或醋酸钯；化合物C与钯催化剂的摩尔比为1:0.8~1.2。
14.根据权利要求13所述方法，其特征在于，步骤d中，所述钯催化剂为Pd2(dba)3。
15.根据权利要求13所述方法，其特征在于，步骤d中，还可以包括试剂三苯基膦和三乙胺；反应温度为0~20℃；溶剂为乙腈。
16.根据权利要求1所述方法，其特征在于，步骤e中水解试剂选自NaOH、KOH或LiOH；化合物D与碱的摩尔比为1:5~8；反应温度为20~80℃；溶剂为四氢呋喃。
17.根据权利要求16所述方法，其特征在于，步骤e中水解试剂为NaOH。
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