JPS62502684A - ビンブラスチン及びビンクリスチン型化合物の合成 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ビンブラスチン及びビンクリスチン型化合物の合成インドール−インドリンアル カロイドにはビンブラスチン（ｖｉｎｂｌａ−ｓｔｉｎｅ）及びビンクリスチｙ （ｖｉｎｃｒｉｓｔｉｎｅ）が含１へその最も重要なものは式■ 式中、Ｒ７はアセトキシまたはヒドロキシであｆｉ：Ｒ５はホルミルまたはメチ ルである、 の化合物によって表わすことができ、これらのものは癌の処置において広く用い られる抗腫瘍剤である。これらの薬剤はビンカ・ロセア（Ｖｉｎｃａ　ｒｏａｅ ａ）植物の抽出液から製造されていた。これらのアルカロイドは極めて少濃度で のみ植物中に存在し、このものを他の多くの同族アルカロイドから分離しなけれ ばならないために、その合成的生産が殊に価値あるものとなる。

本発明の合成径路とは全く異なる径路によって式Ｉの化合物の製造がすでに述べ られている。かくて、ボテイーア（Ｐｏｔｊｅｒ）及びクートネイ（Ｋｕ　ｔｎ ｅｙ）は、無水トリフルオロ酢酸の存在下においてカタランチンのＮｂ−オキサ イドまたはその誘導体のビンドリンとのカップリング反応、続いて還元反応によ って、抗腫瘍活性に対して決定的なＣ１８′５−Ｃ２／Ｒ絶体立体配置を有する 生成物を得た。（Ｐｏｔｉｅｒ等、ジャーナル・オプ・ジ・アメリカン・ケミカ ル・ソサエティー（Ｊ、Ａｍ、　Ｃｈｅｍ。

参照〕。

ＰＯｔｉｅｒ及びＫｕｔｎｅｙのカップリング方法は欠点を有している。

収率はカタランチンＮ−オキサイドとビンドリンとのカップリングを除いて、満 足できるものではなく、更に製造収率も低い。ビンドリンはビンカ・ロセアの最 も富んだアルカロイドであり、かくして容易に入手し得るが、Ｐｏｔｉｅｒ−Ｋ ｕｔｎｅｙカップリング法の他の可能な成分　（カタランチン、アロカタランチ ン、ボアカンジン）は比較的に得がたく、高価であり、これらのものはカップリ ング法の広い範囲の構造式変化を許さない。

本発明に従って、式 式中、ｎは０〜１の整数であり；Ａは芳香族炭素環式または複素環式環の残シの 部分であシ；Ｂは炭素原子１〜４個のアルキレン鎖であり；Ｒ′。は−ＣＨ，Ｙ 、ホルミルまたはアセタール基の形成によって保護されたホルミルであ！、：Ｒ １は低級アルキルであり、そしてＹは独自に離脱性基または加水分解し得るエー テル基であシ；Ｘはハロであり、そしてＲ２はアミノ保護基であり；Ｒ５は水素 または低級アルキルであ＃）：そしてＲ６は独自に水素、低級アルキルであるｄ ｈまたはＹと一緒になって低級アルキリデンジオキシを形成する、 の化合物をビンドリンの環系を含む化合物またはその塩と縮合させた場式中、２ はビンドリン環系の残基でアシ、そしてｎＸＡ、Ｂ、Ｒ’。

Ｒ”　、Ｒ３、Ｒ’　及ヒＲ”ハ上＆）通すテ６ル、の化合物または５−位置に 反対の立体配置を有する対応する７Ｒ−ジアステレオマーとのその混合物を生成 することが見出された。

予期に反して、との縮合は弐璽の化合物におけるＣ７及びＣ５での不斉炭素原子 の補正相対立体配置を生じ、上記の如く不斉炭素原子１８′及び２′に総体立体 配置を有する式Ｉのアルカロイドを生成することが見出された。この総体立体配 置は抗腫瘍活性に対して決定的なものである。本発明の方法を通して、「天然」 の構造式、即ち、植物から単離されたアルカロイドの構造式を有する式　８゜式 中、ｎ、　Ａ、　Ｂ、　Ｚ及びＲ１は上記の通りであり；Ｒ５は水素または低級 アルキルであシ；そしてＲ７は水素、ヒドロキシまたは低級アルキルである、 の化合物を最終的に製造することができる。このものが抗腫瘍剤として活性な「 天然」の立体配置のアルカロイドでｈる。これらの［天然タイブ」のアルカロイ ドに加えて、本発明の方法は最初に「天然タイプＪの構造式と異なる構造式を有 する式 式中、ｎ、　ＡＸＢ、　ＺＸＲ’　、　Ｒ’及びＲ丁は上記の通りである、のア ルカロイドを生成する。本発明に従い、式１−Ｂの化合物は式Ｉ−Ｃの「天然タ イプ」の化合物に対する中間体であシ、加熱によって式１−Ｃの化合物に転化す ることができる。式１−Ｈの化合物は抗腫瘍剤としてそれ自体活性ではないが、 これらのものを「プレードラッグ」（”ｐｒ□−ｄｒｕｇｓ”）として投与する ことができ、そして加熱、極超短波、超音波または赤外線照射によって腫瘍部位 で式１−Ｃの化合物に転化して活性化することができる。

弐Ｉの化合物の生成の立体特異的性質によって、公知の抗腫瘍剤を製造すること ができる： ビンブラスチン−Ｒ２がアセトキシであり、Ｒ１がメチルでｓｂ、Ｒ８がヒドロ キシであり、Ｒ４がエチルである式１の化合物：及び ビンクリスチン−Ｒ２がアセトキシであシ、Ｒ８がヒドロキシであり、Ｒ４がエ チルであり、セしてＲ６がホルミルである式■の化合物。

加えて、本合成は抗腫瘍剤として活性である新規なビンクリスチン及びビンブラ スチンタイプの化合物の製造方法を提供するものであり、その理由は、それぞれ Ｃ１８′及びＣ２／　での不斉炭素原子の補正相対及び給体立体配置を与えるた めである。従って、本発明の方法は公知のビンクリスチン及びビンブラスチンア ルカロイドを合成し得るのみならず、また式 式中、ｎＸＢ及びＲ８は上記の通シであシ；Ｒ′、け水素または低級アルキルで あシ；Ｒ′４は水素または低級アルキルであ＃）：そしてＲ３はホルミルまたは メチルである、を有する新規な抗腫瘍化合物も合成することができる。

Ｒ１がメチルであシ、Ｂがメチレンであシ、そしてｎが１である式！−Ｄの化合 物の中で、次のものが好ましい：化合物Ａ、、、Ｒ，がメチルであり、Ｒ′４が エチルであシ、そしてＲ／、が水素である式１−Ｄの化合物。

化合物Ｂ＝Ｒ，がメチルであり、そしてＲ／、及びＲ／４が水素である式■−Ｄ の化合物。

化合物ｃ＝Ｒ，がホルミルであり、Ｒ′４がエチルであり、そしてＲ／。

が水素である式１−Ｄの化合物。

化合物Ｄ＝Ｒ，がホルミルであシ、そしてＲ／、及びＲ／、が水素である式）− Ｄの化合物。

式Ｉ並びにｌ−Ｃ及びｌ−Ｄの化合物並びにその製薬学的に許容し得る塩は悪性 腫瘍の増殖を抑制する際に有用であり、ビンブラスチン及びビンクリスチンと同 様の方法で使用することができる。しかしながら、本発明の請求の範囲の合成に 従って製造したビンブラスチン及びビンクリスチンの新規な同族体及び構造異性 体、例えば）−Ｄの化合物、殊に化合物ＡＸＢ、　Ｃ及びＤけ、下記の第１表の 結果かられかるように、ビンクリスチン及びビンブラスチンの高毒性を有してい ない。

腹腔内移植した腫瘍における化合物Ａ及びＢの効果並びにその減じられた毒性を Ｐ−３８８白血病試験の結果から知ることができる。この試験においては化合物 を塩水溶液として投与した。Ｐ−３８８試験をＢＤＦｉｏ’腫瘍細胞／動物を腹 腔内に移植した。試験化合物の投与を移植後２４時間目に開始した。処置を腹腔 内的に行い、動物の体重及び状態を毎日測定した。処置した動物において得られ た効果を日数において示した対照群の平均生存長さの％とじて表わした。この対 照を越えた増加を％Ｔ／Ｃ，即ち、処置した／対照動物として第１表に示した。

かっこ内の数字は最初の測定後、２力月のくり返し測定を表わす。

第１表 体重損失 投薬量　（日５） 化合物　（■／ユ）　日程　％Ｔ／Ｃｇ／マウス化合物Ａ ａ）遊離塩基　２　日１　１１９　なし２．５　日１．５．９１１８　なし ４．０　日１．５．９１３５　なし １０．０　日１．５．９　２０７　０．４ｂ）ＨＣｌ塩　２　日１　１０６　な し２　日１．５．９　１１５　なし ５　日１．５．９　１８１　なし 化合物Ｂ　５０　日３．８　１１３　なし１００　日３．８　２５１　なし ビンクリスチン　１　日１　１２６（１３９）　２．２正対照　１　日１．５． ９　１５２（２１９）　１．３Ｐ−３８８マウス腫瘍における新規化合物の腫瘍 抑制効果は０．０１〜１００■／’に９７日の投薬量範囲で明白であシ、公知の インドールーインドリンアルカロイドの効果と同等であった。同時に、本化合物 は公知のアルカロイド化合物よシも低毒性である。

人間を処置するために、本化合物を静脈内または注入剤として有利に用いること ができる。

哨乳動物における抗腫瘍剤とて式１．１−Ｃ及びＩ−Ｄの新規化合物を使用する 際に、通常非経腸径路が用いられる。投与前に通常薬剤を製薬学的に適する担体 と混合する。非経腸投与として、静脈内が好ましいが、小哨乳動物例えばマウス には腹腔内投与を用いることができる。静脈内投与に対しては、式Ｉのアルカロ イドまたはその塩１〜１０η／ｍｌを含有する等張溶液を用いる。薬剤の活性及 び毒性の双方に応じて、薬剤を０，０１〜１０η／ゆ／ヒト体重、好ましくは０ ．０５〜１ダ／ゆ／体重の投薬量で週１回または２回或いは２週間毎に投与する 。治療投薬量で成功する他の方法は０．１〜１Ｑｒｎ９／ｍ”人体表面の投薬量 範囲で週３回或いは７日または１７日毎に体表面に投与するととに基づく。

予期されるように、式！またはｌ−Ｄ内に包含される新規化合物は、これらの化 合物の抗腫瘍スペクトルが内輪同志で異なるように、ビンブラスチン及びビンク リスチンのその抗腫瘍スペクトルと異なシ、−薬剤は成る種の腫瘍または腫瘍群 に対してよシ活性であυ、そして他の腫瘍に対して低活性である。しかしながら 、これらの化合物を臨床的に用いる際に、腫瘍学者はこれらのものを最初に同一 賦形剤において同一径路によって、ビンクリスチン及びビンブラスチンによって 臨床的に用いられるようにして、同一タイプの腫瘍に対して投与することができ る。勿論、投薬レベルの差異は相対的腫瘍細胞崩壊効力及び毒性に基づくであろ う。

臨床試験志願者に対して保護する腫瘍には胸腺癌、結腸腺癌、気管支癌、膵臓腺 癌、卵巣癌、悪性黒色腫、急性骨髄法白血病、急性リンパ球白血病、リンパ腫病 及び悪性膠原が含まれる。弐Ｉの化合物は１種またはそれ以上の上記の腫瘍並び にビンクリスチン及びビンブラスチンの静脈投与に敏感な公知の他の腫瘍に対し て臨床的に試験されよう。その効力、性質及び副作用の程度等を立証した後、薬 剤は治療法のない腫瘍に対して試験されよう。予備試験が終了し結果が公表され た後、薬剤は比較的に無毒性投与レベルでその作用に敏感な腫瘍に対して用いら れよう。

式１の塩基によって酸付加塩を生成する有用な無毒性の酸には無機酸、例えば塩 化水素酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、亜リン酸等、並び に脂肪族モノ及びジカルボン酸塩、フェニル−置換されたアルカン酸塩、ヒドロ キシアルカン酸塩及びアルカンジオエートを含めた無毒性の有機酸、芳香族酸、 脂肪族及び芳香族スルホン酸等の塩が含まれる。かかる製薬学的に許容し得る塩 には硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸−水 素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、亜リン酸塩、ビロリン酸塩、クロライド 、ブロマイド、アイオダイド、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル 酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、シュ ウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１，４ −ジオエート、ヘキシン−１，６−ジオエート、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩 、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安 息香酸塩、７タル酸塩、テレフタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスル ホン酸塩、クロロベンゼンスルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酸ｆ ｆ［、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、２−ヒ ドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩 、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−ス ルホン酸塩等が含まれる。

弐■の化合物を製造するための反応を行う際に、弐Ｕの化合物における置換基Ａ は、成田の化合物の環系に結合した際に、芳香族炭素環式または複素環式環を形 成するいずれかの基であることができる。全ての普通の芳香族炭素環式または複 素環式環構造をＡによって形成させることができる。Ａによって形成される芳香 族炭素環式環基質には環に炭素原子６〜１２個を含む炭素環式芳香族の単環式ま たは多環式環構造、最も好ましくはベンゼン及びナフタレンが含まれる。Ａが式 ■の化合物における分子の残りと結合する場合、芳香族複素環式環構造は、環構 造式中に唯一のへテロ原子として１〜３個の窒素または硫黄原子を含む環構造を 形成することができる。複素環式環構造は好ましくは単環式または二環式であり 、そしてその環中に５〜１０環員を含むことができる。Ａによって形成される芳 香族複素環式環構造の中にはピリジン、キノリン、ピロール、チオフェン等が含 まれる。

Ａによって形成される環式は未置換であるかまたは全ての普通の置換基で置換さ れていてもよい。これらの置換基の使用はビンクリスチンの立体配置によって式 ｌの化合物を製造する全体の反応に影響を及ぼさない。Ａによって形成される環 が置換される場合、該環は普通の置換基、例えば低級アルキル、低級アルコキシ 、ヒドロキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシ低級ア ルキル、低級アルコキシカルボニル低級アルキル、アミン、ニトロ、低級アルキ ルアミノ、ハロ等で置換されていてもよい。

本発明の方法において、Ｂは炭素原子１〜４個のアルキレン鎖、例えばメチレン 、エチレン、プロピレン、ブチレンであることができる。低級アルキレン鎖は未 置換であるか、またはＡによって定義した環に関連して上に述べた置換基を含め た普通の置換基で置換されていてもよい。

最も好ましい置換基にはヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、等が含ま れる。

低級アルキリデンジオキなる用語は低級アルキリデンが炭素原子１〜７個を含む 低級アルキリデンジオキシ置換基を示す。好ましい低級アルキリデンジオキシ置 換基にはインプロピリデンジオキシが含まれる。

ＲＩＧが７セタールの生成によって保護されたホルミル基である場合、該アセタ ールを普通のアルコールまたはグリコールによって生成させ、加水分解した際に ホルミルとしてＲＩＧを生ずるアセタールを生成させることができる。アセター ルを生成させるために使用する普通のアルコールにはモノヒドロキシアルコール 例えばメタノール及びエタノール、並びに他の低級アルカノール及びジヒドロキ シアルコール、或いは環式アセタールを生成するグリコール例えばエチレングリ コール、等を含めた低級アルキレングリコール及び炭素原子２〜７個を含むジヒ ドロキシ低級アルカン、例えば１，３−ジヒドロキシプロパン、１，４−ジヒド ロキシブタン、等がある。

ＲＩＧが−ＣＨ，Ｙであり、そしてＹがその結合した炭素原子と一緒になって加 水分解可能なエーテル基を生成する場合、Ｙは開裂に付した際にヒドロキシ基を 生成するエーテル保護であることができる。適当なエーテル保護基は例えばテト ラヒドロピラニルエーテルまたは４−メチル−５，６−シヒドロー２Ｈ−ピラニ ルエーテルである。他のものはアリールメチルエーテル、例えばベンジル、ベン ジルヒドリルまたはトリチルエーテル、或いはα−低級アルコキシ低級アルキル エーテル、例えばメトキシメチル、或いはトリ（低級アルキル）シリルエーテル 、例えばトリメチルシリルエーテルまたはジメチル−ｔｅｒｔ、−ブチルシリル エーテルでおる。酸触媒される開裂によって除去される好ましいエーテルはｔｅ ｒｔ、−ブチル及びテトラヒドロピラニル並びにトリ（低級アルキル）シリルエ ーテル、殊にジメチル−ｔｅｒｔ、−ブチルシリルエーテルであり、このものは テトラブチルアンモニウムフルオライドの如きフルオライドとの反応によって除 去することができる。酸触媒される開裂は強有機酸または無機酸で処理して行わ れる。好ましい無機酸には鉱酸例えば硫酸、ハロゲン化水素酸、等がおる。好ま しい有機酸には低級アルカン酸例えば酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、等がある 。酸触媒される開裂は水性媒質または有機溶媒媒質中で行うことができる。有機 酸を用いる場合、有機酸が溶媒媒質となり得る。ｔｅｒｔ、−ブチルエーテルの 場合、一般に溶媒媒質を生ずる酸と共に有機酸が用いられる。テトラヒドロピラ ニルエーテルの場合、一般に開裂は水性媒質中で行われる。この反応を行う際に 、温度及び圧力は臨界的でなく、この反応を室温及び大気圧下で行うことができ る。

Ｙによって示される離脱性基は普通の離脱性基であることができる。

好ましい普通の離脱性基はトシルオキシ、メシルオキシ及びノ・ロゲンである。

アミン保護基であるＲ２に関しては、水添分解または光化学的開裂によって除去 し得る普通のアミノ保護基を本発明に従って用いることができる。好ましｂアミ ノ保護基にはトリチル、Ｏ−ニトロベンジル、ベンジル及びジフェニルメチル、 等が含まれる。

本明細書に用いた如き「低級アルキル」なる用語は炭素原子１〜７個を含む１価 の飽和した直鎖状または分校鎖状脂肪族炭化水素基、例えばエチル、メチル、ｎ −プロピル、イングロビル、ｎ−ブチル、インブチルを示す。「低級アルキレン 」なる用語は炭素原子１〜４個を含む２価の飽和した脂肪族の直鎖状または分枝 鎖状炭化水素基、例えばメチレンまたはエチレンを示す。「・・ロゲン」または ノルライドなる用語には全ての４種のハロゲンまたはノ・ライド、例えば塩素、 臭素、フッ素及びヨウ素が含まれ、塩素、臭素及びヨウ素が好ましい。「低級ア ルカノイル」なる用語は炭素原子１〜７個を含む脂肪族モノカルボン酸から誘導 されるアルカノイル基、例えばアセチル、ブチリル、ピノくロイル、等を示す。

式■の化合物とビンドリンの環系を含む化合物との縮合において、５及び７位置 に示した如き立体配置をもつ式ｌの化合物を生成し、このものはビンブラスチン タイプの化合物を得るために必要である。示した如き立体配置をもつ弐■の化合 物は、式■の化合物の５位置での立体配置に応じて、５及び７位置で反対の立体 配置を有する対応するジアステレオマーとの混合物として製造することができる 。式■の化合物が示した如き５立体配置を有する場合、式■の化合物とビンブラ スチンの環系を含む化合物との縮合により、示した如く５及び７位置に立体配置 をもつ式■の化合物を生成するであろう。一方、大計の化合物が５８及び５Ｒ異 性体の混合物を含む場合、示した如く７及び５位置の双方に反対の立体配置を有 する対応するジアステレオマーによる７Ｒジアステレオマーの混合物として式璽 の化合物を生成するであろう。本発明の方法によシ、式■のエナンチオマーの混 合物を用いても、上記ジアステレオマーの混合物としてのみ式■の化合物を生成 させることができる。これによシ補正立体配置をもつ式■のビンブラスチンタイ プの化合物を合成するととができる。式■の化合物のｓＲ，Ｓジアステレオマー 混合物を用いる場合、示した如く５−位置に反対の立体配置を有する対応する７ Ｒジアステレオマーによる７Ｓ−ジアステレオマーの混合物として式■の化合物 を生成する。このジアステレオマー混合物を、普通の方法、例えばクロマトグラ フィーを用いて、この段階でまたは成る後の段階で分離することができる。

式■の化合物とビンドリンの環系を含む化合物との縮合を行う際に、式■に示し た構造式を含む全ての有機化合物を用いることができる。弐Ｈの化合物を、ビン ドリンの環系を含む化合物またはその塩と縮合させた場合、示した如きほぼ５及 び７位置に特異的立体配置をもつ弐璽の化合物を生成することが見出された。従 って、Ａ及びＢにおける置換基並びにビンドリンの環系における置換基は不発明 の反応に対して重要ではない。これらの置換基は上記のほぼ５及び７位置に立体 配置を有する弐璽の化合物を製造するためにある。本発明に従って、ビンドリン の環系を含む全ての化合物を式ｎの化合物と縮合させ、式Ｉの化合物を生成させ ることができる。本発明において用いるためにビンドリンの環系を含む好ましい 化合物にはビンドリン、１６−ジメトキシビンドリン及び２．３−ジヒドロＮ　 メチルータベルンニンがある。

式■の化合物とビンドリン環系を含む化合物またはその塩との縮合は非プロトン 性溶媒の存在下において行われる。この反応を行う際に、全ての普通の非プロト ン性溶媒を用いることができる。普通の非プロトン性溶媒にはアルデヒド及びケ トン、例えばアセトン、メチルエチルケトン、等がある。また好ましい他の非プ ロトン性溶媒にはエーテル、例えばジオキサン及びジエチルエーテルが含まれる 。本発明の好ましい具体例によれば、この反応はプロトン酸の存在下において或 いはビンドリン環系を含む化合物の塩とプロトン酸によって起こる。この反応を 行う際に全ての普通のプロトン酸を用いることができる。好ましいプロトン酸に はハロゲン化水素酸例えばＩ（Ｃ１及びＨＢｒ並びにＨＢＦ４の如き酸がある。

この反応を行う際に、また一般に縮合を銀塩の存在下において行うことが好まし い。この反応を行う際に、）＼ライドと反応する全ての普通の銀塩を用いること ができる。好ましい銀塩には硝酸銀、フッ化ホウ素酸銀、過塩素酸銀がある。こ の反応を行う際に、温度及び圧力は臨界的でなく、この反応を室温及び大気圧下 で行うことができる。一方、高温または低温を用いることができる。一般にこの 反応を一１０℃乃至＋２０℃の温度で行うことが好ましい。

式璽の化合物を式 式中、ｎ、　ＡＸＢ、　ＺＸＲＩＯ，Ｒ’　、　Ｒ２、Ｒ’　、　Ｒ’及びＲＩ Ｏは上記の通如である、 の化合物に転化することができる。この転化は弐璽の化合物を酸中にてアルカリ 金属水素化ホウ素で処理することによって行われる。この転化において全ての普 通の酸を用いることができる。酸には無機酸、例えばリン酸、硫酸並びに有機酸 、例えばギ酸及び酢酸が含まれ、有機酸例えば酢酸が好ましい。この反応を行う 際に、溶媒として有機酸を用いることができる。更に、この反応を行う際に、温 度及び圧力は臨界的でなく、この反応を室温及び大気圧下で行うことができる。

一方必要に応じて、昇温または低温を用いることができる。

本発明の他の具体例によれば、式Ｖの化合物は式式中、ｎ、　Ｘ、　Ｂ、　Ｙ、 　Ｒ’　、Ｒ”　、Ｒ’　、　Ｒ’及びＲｌｏは上記の通シである、 の化合物をビンドリンの環系を含む化合物と縮合させて製造することができる。

この反応は、弐Ｈの化合物の式■の化合物への転化に関して上に述べた同一条件 を用いて行うことができる。しかしながら、一般にこの反応を銀塩の不存在下に おいて、単に不活性溶媒の存在下において行うことが好ましい。一般にこの反応 を酸または酸ノ・ライドの存在下においてプロトン性溶媒中で行うことが好まし い。酸を用いてこの反応を行う際に、全てのプロトン性溶媒例えば低級アルカノ ール、即ち、メタノールまたはエタノールを用いることができる。一般に使用す る酸は有機酸、例えば低級アルカン酸、即ち、酢酸である。一方、無機酸例えば 塩化水素酸を同様に用いることができる。この反応を酸・・ライド中で行う場合 、全ての普通の酸ノ・ライド、例えば低級アルカン酸−・ライド、即ち、アセチ ルクロライドを用いることができる。この方法において、温度及び圧力は臨界的 でなく、室温を用いることができる。

この方法の次の工程において、Ｒ６が水素または低級アルキルである式Ｖの化合 物を式 式中、ｎ１Ｒ１、Ａ１Ｒ５１ｚ１Ｂ及びＲ７は上記の通シである、ＲＩＧが−Ｃ Ｈ，Ｙ　であシ、そしてＹが離脱性基である式■の化合物を、置換基Ｒ２に応じ て、まず式Ｖの化合物を水添分解または光化学的開裂に付して、式１−Ａの化合 物に転化することができる。この方法において、Ｒ２が水素である式Ｖの化合物 を生成する。この反応を行う際に、アミノ保護基を除去するための水添分解また は光化学的開裂の普通の方法を用いることができる。

式１−Ａの化合物を製造する際に、Ｒ２が水素であ！、、ＲＩＯが−ＣＨ，Ｙで あり、そしてＹが離脱性基である式■の化合物を有機溶媒中にて１０℃〜１００ ℃の温度で環形成させることができる。この反応を行う際に、普通の炭化水素ま たはエーテル溶媒を用いることができ、芳香族溶媒、例えばトルエンまたはベン ゼンが好ましい。昇温を必要とする場合、低沸点溶媒を用いることができる。こ れらの低沸点溶媒によって、環形成反応が密封管中で加熱することによって起こ る。

他の具体例によれば、ＲＩＧが−ＣＨ，Ｙであυ、そしてＹが離脱性基である式 Ｖの化合物は式 式中、ｎ、　Ｒ’　、Ｒ’　、Ａ、　Ｒ５，２及びＢは上記の通りで６す、Ｒ７ は水素または低級アルキルであり、そしてＹ′はアニオンである、 の中間体を経て式１−Ａの化合物に転化される。

式■の化合物を製造する際Ｋ、ＲＩＯが−ＣＨ，Ｙであり、そしてＹが離脱性基 である式Ｖの化合物を有機溶媒中にて３５℃〜１００℃の温度に加熱する。この 反応を行う際に、普通の不活性有機溶媒を用いることができ、芳香族炭化水素、 例えばトルエン及びベンゼンまたはエーテル溶媒が好ましい。使用し得る溶媒に は３５℃以上の沸点の溶媒がある。しかしながら、また反応を密封管中で行う場 合、低沸点溶媒を周込ることもできる。この反応において離脱性基は、第四級塩 を生成した際に、アニオンＹ′になる。式■の化合物を上記の如くアミン保護基 の除去によって式１−Ａの化合物に転化する。

ＲＩＧが一〇Ｈ２Ｙであり、セしてＹが加水分解し得るエーテル基である式Ｖの 化合物を、Ｙが一〇Ｈである式Ｖの化合物を生成させるために普通のエーテル加 水分解によって、まずエーテル基を除去してＲ＋　ｏが離脱性基でちる式Ｖの化 合物に転化することができる。Ｙがヒドロキシである式Ｖの化合物を、ヒドロキ シ基を離脱性基に転化する普通の方法によって、Ｙが離脱性基、例えばメシルオ キシ、トシルオキシ、またはハロゲン、例えば塩素もしくけヨウ素である式Ｖの 化合物に転化することができる。上記の如くして製造したＹが離脱性基である式 ■の化合物を上記の如くして式１−Ａの化合物に転化する。

ＲＩＯが−ＣＨ，Ｙであシ、そしてＹ及びＲ６が低級アルキリデンジオキシ、殊 にイソプロピリデンジオキシを形成する式Ｖの化合物を、まずこの化合物をＲ２ が水素である対応する式■の化合物に転化して、式Ｉ−Ａの化合物に転化するこ とができる。この転化は上記の如くアミノ保護基を除去することによって行われ る。アミン保護基を除去した後、低級アルキリデンジオキシ基を加水分解によっ て除去獣Ｈｔｏが−ＣＨ２０Ｈであｐ、Ｒｔが水素であシ、そしてＲ６がヒドロ キシである式Ｖの化合物を生成させることができる。一方、この化合物を、Ｒ１ ０が−ＣＨ，Ｙであシ、そしてＹ及びＲ６が低級アルキリデンジオキシを形成す る式■の化合物から、まずこの低級アルキリデンジオキシ基を加水分解し、Ｒｔ がアミン保護基であり、Ｒ１０が一〇）Ｉ、ＯＨでアシ、そしてＲ６が一０Ｉ（ である式Ｖの化合物を生成させ、その後にアミノ保護基を除去することによって 生成させることができる。Ｒ２が水素であり、Ｈｔｏが−ＣＨ，ＯＨでアシ、そ してＲ６がＯＨである式Ｖの化合物を環形成剤、例えばメチルトリフエノキシホ スホニウムハライドで環形成させて、式１−Ａの化合物に転化することができる 。この転化において、この試薬に用いられる条件を用いることができる。

ＲＩＯがアセタール化されたホルミル基である式Ｖの化合物において、この化合 物を、まず普通のアセタール加水分解によって、アセタール基を加水分解し、Ｒ １０がホルミルである式Ｖの対応する化合物を生成させ、式１−Ａの化合物に転 化することができる。次にこの後者の化合物を、上記の方法においてアミノ保護 基の除去によって、Ｒ′。がホルミルであり、そしてＲ２が水素である式Ｖの対 応する化合物に転化する。一方、この化合物はまずアミノ保護基を除去し、その 後、アセタール基を加水分解して生成させることができる。Ｒ２が水素であり、 そしてＲＩＧがホルミルである式■の化合物ヲ、マず低級アルカン酸中で３５℃ 〜１００℃に加熱し、次に低級アルカン酸中にて２０℃〜６０℃の温度で、シア ン水素化ホウ素ナトリウムで還元して式１−Ａの化合物に転化することができる 。

Ｒ２が水素であり、そしてＲＩＯがホルミルである式■の化合物を低級アルカン 酸中で加熱した場合、式 式中、ｎ、　Ｒ’　、　Ａ、　Ｒ’　、　Ｚ、　Ｂ及ヒＲ’　ハ上記）通’）テ アリ、そしてＹ″は低級アルカン酸のアニオンである、カン酸を用いることがで き、酢酸及びギ酸が特に好ましい。式■の化合物を低級アルカン酸中にて２０℃ 〜６０℃の温度でシアン水素化ホウ素ナトリウムで還元して式！−Ａの化合物に 転化することができる。

ＲＩＧがホルミルであり、Ｒ５及びＲ７の少なくとも１個が水素である式■の化 合物を中性または塩基性溶媒中で３５℃〜１００℃に加熱した場合、次の化合物 を生成する： 式中、ｎ、ＡＸＺ、Ｂ及びＨ＋は上記の通シであシ、そしてＲ／。

は水素または低級アルキルである。

一方、ＲＩＧがホルミルであシ、そしてＲ３及びＲ１の双方が低級アルキルであ る式Ｖの化合物を中性または塩基性有機溶媒中で３５℃〜１００℃の温度に加熱 した場合、式 式中、ＡＸＲ’　、ｎＸＺ及びＢは上記の通りであシ、そしてＲ”。

及びＲ“７は独立して低級アルキルである、の化合物を生成する。式＄１１−　 Ａ及びシ１１−Ｂの化合物を、式％Ｊの化合物の式１の化合物への転化に関連し て述べた方法と同様にして、還元によって式［−Ａの対応する化合物に転化する ことができる。

式Ｖｌｌ　−Ａまたは■−Ｂの化合物を生成させる際に、全ての普通の中性また は塩基性有機溶媒、或いは必要に応じて、中性及び塩基性溶媒の混合物を用いる ことができる。使用し得る好ましい中性溶媒にはトルエン、ベンゼン、トリクロ ロメタン、等が含まれる。好ましい塩基性溶媒にはピリジン、トリエチルアミン 、等が含まれる。

式夏、Ｖ、　Ｖｔ、１１１、■−Ａ及び）１−Ｂ並びにｌ　−Ａの化合物を示し た如（Ｃ５立体配置を有する７Ｓ−ジアステレオマーとして、或いはＣ５での立 体配置が示したものと反対である場合、その対応する７Ｒ−ジアステレオマーに よるその混合物として生成させることができる。７Ｓ−ジアステレオマーまたは 対応する７Ｒ−ジアステレオマーによるその混合物の生成は、これに含まれる第 三窒素基に結合した第三炭素で、式■またはＩ−Ａの化合物のエナンチオマー純 度に依存する。対応する７Ｒ−ジアステレオマーによる７８−ジアステレオマー の混合物を生ずる場合、これらのジアステレオマーをクロマトグラフィーによっ て工程のいずれかの段階で分離することができる。各々の場合に、Ｃ５での立体 化学構造はＣ７での立体化学構造に独特に対応−ビンブラスチンに見出される優 先反転防止関係（ｐｒｉｏｒｉｔｙ　ａｎｔｉｒｅｆｌｅｃｔｉｖｅｒｅｌａｔ ｉｏｎｓｈｉｐ）（ＰＡＲＦ）を有している。

式１−Ａの化合物は相互の異性体として、または２種の配座異性体の双方の混合 物として、即ち、式１−Ｂ及びｌ−Ｃの化合物として存在することができる。式 １−Ｃの化合物は天然生成物の配座構造式を有する。

本発明に従い、構造式１−Ｈの化合物を３０℃〜１５０℃の温度に加熱した際、 このものは天然の配座構造式を有する化合物、即ち、式１−Ｃの化合物に転化さ れることが見出された。この反応を行う際に、全ての普通の不活性有機溶媒を用 いることができるが、しかしこのｌ−Ｂのｌ−Ｃへの配座的転化を全ての媒質中 で行うことができる。実際に１固体状態における式１−Ｂの化合物を加熱するこ とによってこの結果が得られる。溶媒を必要とする場合、好ましい溶媒は沸点３ ０℃以上の脂肪族または芳香族炭化水素である。これらの溶媒にはトルエン及び ベンゼンが含まれる。一方、式１−Ｂ及びｌ−Ｃの化合物の混合物を上記の方法 で加熱することによって、「天然の」配座異性体に転化することができる。純粋 な形態において式１−Ｈの化合物を望む場合、式１−Ｈの化合物を式１−Ｃの化 合物によるその混合物から分離することができる。

この配座異性体の混合物から式１−Ｂの化合物を分離するために、普通の分離法 を用いることができる。

式■の化合物は式 式中、Ａ及びＲ１は上記の通シであり；そしてＲＩ６は水素またはアミン保護基 である、 の化合物を次の化合物 式中、ｎ、　Ｒ，、Ｒ，及びＢは上記の通シであシ；Ｒ１１は水素または低級ア ルキルであシ；そしてＲ１２は低級アルキリデンジオキシである、 のいずれか一つと反応させることによって製造される。

Ｒ１６が水素である弐■の化合物をＲ３が水素でおる弐ＸＩ−Ａの化合物または 弐ＸＩ−ＢもしくはＸＩ−Ｃの化合物と反応させて式式中、ｎＸＡＸＢ、　Ｒ’ 及びＲ５は上記の通りであり；ＲＩＭは−ＣＨ，−Ｒ”または−Ｃｏ、−Ｒ１３ であり；Ｒ６は水素または低級アルキルテアリ；Ｒ・はヒドロキシであるか、ま たはＲ１と一緒になって低級アルキリデンジオキシを形成しそしてＲＩＭは低級 アルキルでアシ、条件として、Ｒ９がヒドロキシである場合、Ｒｓ及びＲａは水 素であるものとする、 の化合物を生成させることができる。部６が水素である弐■の化合物とＲ５が水 素である式Ｘｌｌ　−Ａｓ　ＸＩ　−ＢまたはＸＩ−Ｃの化合物の一つとの反応 による弐ＸＩの化合物の生成はマンニッヒ（Ｍａｎｎｉｃｈ）反応によって行わ れる。弐ＸＩの化金物を生成させるこの反応を行う際に、マンニッヒ反応におけ る全て普通の条件を用いることができる。この式ｘ■の化合物と式Ｘ菖−入の化 合物との反応により、Ｒｓ及びＲ６が水素であり、Ｒ＋５が−ＣＨ２’ＲＱであ り、そしてＲ９がヒドロキシである弐ＸＨの化合物を生成する。弐判の化合物と 弐ＸＩ−Ｂの化合物との反応により、Ｒ５が水素または低級アルキルであり：Ｒ ８が水素または低級アルキルでアリ、そしてＲ１５が一〇０２Ｒ１３である弐Ｘ Ｈの化合物を生成する。式■の化合物と弐ＸＩ−Ｃの化合物との反応により、Ｒ ５が水素または低級アルキルであ択Ｂ、ｉｉが−ＣＨ，Ｒ９であジ、ここに、Ｒ ９及びＲ８は低級アルキリデンジオキシを形成する式ＸＩの化合物を生成する。

弐ＸＩの化合物は次の中間体を経て式Ｈの化合物に転化される二式中、ｎ、Ｙ’ 、Ａ、ＢＸＲｌ　、Ｒ”　、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、ＲＩＯ及びＲ１５は上記の通り である。

弐ＸＩの化合物は第三アミノ基を保護して式Ｘｆｆの化合物に転化される。

式ＸＩの化合物の弐ＸＩＶの化合物への転化を行うために、水添分解または光化 学的開裂によって除去し得る上記の第三アミン保護基のいずれかによる第三アミ ン基を保護する普通の方法を用いることができる。式Ｘｆｆの化合物を生成させ る際に、一般にハライドの如き離脱性基を含むアミン保護試薬を弐ＸＩの化合物 と反応させる。この離脱性基はアニオンＹ−になる。

弐Ｘｌ’Ｖの化合物は該化合物Ｘｆｆをアミンまたは無機塩基で処理して式ＸＶ の化合物に転化される。全て普通のアミン塩基、例えばトリー低級アルキルアミ ン、殊にトリエチルアミン及びジイソプロピルエチルアミンまたは無機塩基例え ば炭酸ナトリウムを用いることができる。この反応を全て普通の不活性有機溶媒 中で行うことができる。好ましい有機溶媒にはアルコール、例えばメタノールを 含む低級アルカノールがある。

この反応を行う際に、温度及び圧力は臨界的ではない。この反応を室温及び大気 圧下で行うことができる。一方、高温または低温を用いることができる。一般に この反応を溶媒の還流温度で行うことが好ましｂｏ一方、弐■の化合物において Ｒ１６がアミン保護である場合、マンニッヒ反応を介する弐ＸＩ−Ａ、ＸＩ−Ｂ またはＸＩ−Ｃの化合物のいずれか一つによる縮合は直接式ＸＶＩの化合物を生 成する。

Ｒ１５が一〇Ｈ２Ｒ’であり、そしてＲ９がヒドロキシである式Ｘｖの化合物を 普通のエーテル化法によって、Ｒ″が−ＣＨ，Ｙであり、ここに、Ｙは加水分解 し得るエーテル基である式ＸＶＩの化合物に転化することができる。好ましいエ ーテル基にはトリ（低級アルキルシリル）オキシ基、殊にｔｅｒｔ、−ブチルジ メチルシリルオキシがある。またヒドロキシ基を離脱性基例えばメシルオキシ、 トシルオキシ或いはハライド、殊にクロライド、ブロマイドまたはアイオダイド 基に転化し、Ｙが離脱性基である式ＸＶＩの化合物を生成させることもできる。

式Ｘ■の化合物を生成させるための転化を行う際に、第一アルコールを上記の離 脱性基に転化する普通の反応を行うことができる。

弐ＸＶの化合物においてＲ”が−〇〇〇ＲＩ”である場合、この基を還元によっ てＲＩＧがホルミルである式Ｘ■の化合物に転化することができる。

この転化において、エステルをその対応するアルデヒドに還元するために用いら れる全ての普通の還元剤、例えば水素化ジイソブチルアルミニウムを用いること ができる。ＲＩＯがアセクールの形成によって保護されたホルミルである式ＸＶ Ｉの化合物を製造したい場合には、このホルミル基を普通の方法によってアセタ ールに転化することができる。

式Ｘ■の化合物、これにはＲ６及びＨ，ｏが低級アルキリデンジオキシを形成す る場合の式Ｘ■の化合物が含まれる、は第三アミン塩基の存在下において該化合 物ＸＶＩを・・ロゲン化剤、例えば有機または無機次亜・・ロゲン酸塩、好まし くは次亜・・ロゲン酸カルシウム、次亜ノ・ロゲン酸ナトリウムまたは次亜ハロ ゲン酸ｔｅｒｔ、−ブチルで処理して式■の化合物に転化することができる。こ の反応を行う際に、全ての普通の第三アミン塩基を用いることができる。好まし い第三アミン塩基にはトリー低級アルキルアミン及び環式第三アミンがある。好 ましい環式第三アミンにはＮ−低級アルキルピロリジン、Ｎ−低級アルキルビベ リジン、Ｎ。

Ｎ−ジ低級アルキルアニリン、ピリジン、等が含まれる。この反応を行う際に、 不活性有機溶媒を用いることができる。一方、アミン塩基を溶媒媒質として作用 させることができる。溶媒を使用する場合、一般に非プロトン性溶媒、例えばハ ロゲン化された炭化水素、エーテル及びジメチルホルムアミドが好ましい。この ハロゲン化を行う際に、温度及び圧力は臨界的でなく、この反応を室温及び大気 圧下で行うことができ、−４０℃〜３０℃の温度が一般に好まし−。

式１１−Ｂの化合物は式 式中、ｎ、　Ｒ’　、　Ｒ”　、Ｒ５、Ｒ’　、Ａ、　Ｂ及びＲＩＯは上記の通 シである、 の中間体を経て式ＸＶＩの化合物から製造することができる。

式Ｘ■の化合物を無機酸または有機酸中にてアルカリ金属水素化ホウ素、好まし くは水素化ホウ素ナトリウムで還元して式Ｘ■の化合物に転化することができる 。この反応は式■の化合物を式■の化合物に転化する際に上に述べた方法と同様 にして行うことができるが、但し、一般にこの転化に対して少なくとも４０℃、 好ましくは７０℃〜１００Ｃの温度を用いることは除くものとする。

式Ｘ■の化合物を第三アミンの存在下において次亜ハロゲン酸塩、例えば次亜塩 素酸ｔｅｒｔ、−ブチル、次亜塩素酸す）　ＩＪウムまたは次亜塩素酸カルシウ ムで塩素化して式１ｔ−Ｈの化合物に転化することができる。

この反応は式■の化合物の生成に関連して上に述べた方法と同様にして行われる 。

ビンドリン環がＲ３でメチル基を含む式Ｉの化合物、即ち、ビンブラスチンタイ プの化合物を当該分野においてよく知られた酸化法によって、Ｒ，がＣＨＯであ る対応する化合物、即ち、ビンクリスチンタイプの化合物に転化することができ る。

以下の実施例は本発明を説明するものであるが、本発明を限定するものではない 。実施例中、エーテルはジエチルエーテルであシ、そしてセライトはケイソウ士 である。実施例中のＨＰＬＣは高速液体クロマトグラフィーを示す。

実施例１ ３−ベンジル−１１２，３１３ａ１４１５−へキサヒドロ−４（３−メタノール （２５ｙ）中で攪拌された１、２，３，４，５．６−ヘキサヒドロアゼヒノ（４ ，５−ｂ）インドール−５−ガルボン酸メチル（５，０ｇ、２０ミリモル）に、 湿った万能ｐＨ試験紙が赤色に変わるまで、ＨＣｌ　で飽和したメタノールを十 分に加えた。メタノールを減圧下で蒸発させ、残渣ＫＨ２０（５０１１ＴＡり及 び２−ヒドロキシテトラヒドロビラン（２，２，！ｉ＋、２２ミリモル）を加え 、混合物を２０℃で一夜攪拌した。

この混合物のＴＬＣ（Ｓｉｎ２．７．５％メタノール／ＣＨ，ＣＩ、）は２種の 生成物の生成を示し、これらのものは１，２，４．６−チトラヒドロー１１−β （４−ヒドロキシブチル）−３，１０ｂ−メタノアゼピン（４゜５−ｂ）インド ール−５−カルボン酸メチル及び１，２，４．６−チトラヒドロー１１−α（４ −ヒドロキシブチル）−３，１０ｂ−メタノアゼピン（４，５−ｂ）インドール −５−カルボン酸メチル（Ｒ，０，６８及び０．７６、ＣＡＳ、青色）であった 。この反応混合物を塩基性にしく１ｏｃＸ水性ＮＨ４ＯＨ）、ＣＨ２Ｃｌ２で３ 回抽出した。有機抽出液全乾燥しくＮａ２８０４）、濃縮し、残渣を直ちにＴＨ Ｆ　（１００１１１／）に溶解した。

ＴＨＦ溶液にベンジルブロマイド（２，５ｄ、２１ミリモル）を加え、次に溶液 を還流下で加熱し、３−ベンジル−１，２，４，６−チトラヒドロー１１−β（ ４−ヒドロキシブチル）−５−メトキシカルボニル−３゜１０ｂ−メタノアゼピ ノｌ、５−ｂ）インドリウムブロマイド及び３−ベンジル−１，２，４，６−チ トラヒドロー１１−α（４′−ヒドロキシブチル）−５−メトキシカルボニル− ３，１０ｂ−メタノアゼピノ（４，５−ｂ）インドリウムブロマイドの混合物へ の転化が完了するまで（約２時間）、ＴＬＣで監視した。この時点でＴＨＦを蒸 発させ、メタノール（１００ｍ／）及びジイソプロピルエチルアミン（５，３ｄ ）と入れ替えた。ＴＣＬが上記化合物の混合物の完全な消失を示すまで、還流を 再開した。メタノールを蒸発させ、残渣をクロマトグラフィーにかけ（Ｓｉｎ、 、５％メタノール／ＣＨ，ＣＩ、）、ゴムとして３−ベンジル−１゜２＋３ｔ３ ａｔ４．ｓ−へキサヒドロ−４（３−ヒドロキシプロピル）−７Ｈ−ピロロ（２ ，３−ｄ）カルバゾール−６−カルボン酸メチル５．７ｇ（６７％）を得た；Ｔ ＬＣ（Ｓｉｎ、、７．５％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ、）Ｒ１０，８６（ＣＡＳ、 青色）。

実施例２ ３−ベンジル−１，２，３＋３ａ、４．５−へキサヒドロ−４（３−３−ベンジ ル−１，２＋３＋３ａ＋４，５−へキサヒドロ−４（３−ヒドロキシプロピル） −７Ｈ−ピロロ（２，３−ｄ）カルバソール−６−カルボン酸メチル（１，０ｇ 、２．４ミリモル）及びｐ−）ルエンスルホニルクロライド（０，５！ｌｓ　２ ．９ミリモル）を窒素雰囲気下でピリジン（４−）中にて２０℃で一夜攪拌した 。沈殿物を生じたこの混合物をＣＨ２Ｃｌ、で希釈し、１０％ＮＨ４ＯＨ及び塩 水で洗浄し、乾燥しくＮａ２５Ｏ，）、そしてまずアスピレータ−による減圧下 で、次に高真空下で蒸発乾固させ、生成物の過熱を避けた。残渣をメタノールに 溶解し、冷凍庫中で一夜結晶化させた：３−ベンジルー１．２　ｒ　３　ｐ　３ 　ａ　ｔ　４　ｒ　５−へキサヒドロ−４（３−１）−）ルエンスルホニルオキ シプロビル）−７Ｈ−ピロロ（２，３−ｄ）カルバゾール−６−カルボン酸メチ ル０．５９９（４０％）を得た。分析試料をメタノールから再結晶させた、融点 １５８−１５９℃、ＴＬＣ（Ｓｉｎ２．７．５％メタ／−に／　ＣＭ、Ｃｌ２） Ｒ４０，９１（ＣＡＳ、青色）。

実施例３ ３−ベンジル−１，２，３，３ａ、４，５−へキサヒドロ−４（３−無水ビリジ ン８ｍ１．中の３−ベンジル−１ｊ２１３ｔ３ａ＃４１５−へキサヒドロ−４（ ３−ヒト日キシプロピル）−７Ｈ−ピロロ（２，３−ｄ）カルボゾール−６−カ ルボン酸メチル（１，９５ｇ、４．６６ミリモル）及び４−ジメチルアミノピリ ジンの小さな結晶２個の溶液を０℃に冷却ＬＡ　ｐ−）ルエンスルホニルクロラ イド０．８９１　（４，７０ミリモル）を加えた。透明な赤色溶液を１５℃で１ ５時間攪拌し、沈殿物の生成をもたらした。次に混合物を水２０　ｍｌ中に注ぎ 、ジクロロメタン２５ｄで抽出した。有機相を水、水酸化アンモニウム水溶液及 び塩水で洗浄し、そして乾燥した（Ｎａ、５ｏ４）。真空下で濃縮し、１５℃／ 　１５　＋ｕでトルエンによってピリジンを共沸的に除去し、次に高真空下で乾 燥して残渣が得られ、このものをシリカゲル上で、溶離剤として４：６酢酸エチ ル：ヘキサンを用いてカラムクロマトグラフィーにかけた。生成物３−ベンジ／ ’　１＋２，３＋３ａ＋４＋５−ヘキサヒト０−４（３−ｐ−）ルエンスルホニ ルオキシブロビル）−７Ｈ−ピロロ（２，３−ｄ）カルバゾール−６−カルボン 酸メチル（２，ＯＯ，！９、収率７５％）は融点及び分光学的データにおいて実 施例２で製造したすでに同定された試料と一致した。

実施例４ ジクロロメタン１０ｍ１及びトリエチルアミン０．１８ｙ（１，３ミルモル）中 の３−ベンジル−”、２＋３＋３ａ＋４．５−へキサヒドロ−４（３−ｐ−トル エンスルホニルオキシプロピル）−７Ｈ−ビｏ＊（ｚ、３−ｄ）カルバゾール− ６−カルボン酸メチルの溶液を０℃に冷却した。次亜塩素酸ｔｅｒｔ、−ブチル ０．２００ｄ（１，６９ミリモル）を滴下［Ａ１０分間攪拌して溶液が得られ、 このものはＴＬＣによれば、出発化合物（ＣＡＳ、青色）を含まず、そｌ−て新 規なより極性の小さい化合物（ＣＡＳ、褐色）を含んでいた。この反応混合物を 水２Ｘ１０ｍ、塩水１０ｍ７！で洗浄し、そして乾燥した（Ｎａ　２ＳＯ，）。

真空下で濃縮し、白色泡状物として３−ベンジル−６−クロロ−１ｔ１３ｔ３ａ ’、４．ｓ−ヘキサヒドロ−４（３−ｐ−トルエンスルホニルオキシプロピル） ピロロ（２，３−ｄ）カルバゾール−６−カルボン酸メチルｏ、ｓｏｏ！！（１ ，３０ミリモル）を得た。

乾燥アセトン１５ｍ１中の３−ベンジル−６−クロロ−１，２，３，３ａ　ｒ　 ４　＋　５−ヘキサヒドロ−４（３−ｐ−１−ルエンスルホニルオキシブロビル ）−ピロロ（ｚ、３−ｄ）カルバゾール−６−カルボン酸メチル０．８００．９ 及びビンドリン１−５塩酸塩（ｏ、４ｓ６．ｐ、０．８９５ミリモル）の溶液に 室温で乾燥アセトン１５ゴ中のＡｇＢＦ４ｏ、ｓｏｐ　（４，０ミリモル）の溶 液を加えた。５分後、不均質な灰色の反応混合物は出発物質を含んでいなかった 。濃水酸化アンモニウム１０ａｉ！、水１〇−及び塩水１０−を加え、ジクロロ メタン３×２０−で抽出し、抽出液を塩水で洗浄し、乾燥しくＮａ、５Ｏ４）、 濃縮臥４，６−優先反転防止（ＰＡＲＦ）３−ベンジル−１，２，３１３ａ１４ ＃５−へキサヒドロ−４−（３−ｐ−）ルエンスルホニルオキシグロビル）−６ −（１５−ピントリニル）ピロロ（２，３−ａ）カルバゾール−６−カルボン酸 メチルの６８及び６Ｒ異性体１．２０５１を得た。

４．６−優先反転防止（ＰＡＲＦ）３−ベンジ／！／−１ｔ　２　ｒ　３　、３ ａ＋４．５−ヘキサヒドロ−４−（３−ｐ−４ルエンスルホニルオキシプロビル ）−６−（１５−ピントリニル）ピロロ（２，３−ｄ）カルバゾール−６−カル ボン酸メチルの６８及び６Ｒ異性体混合物を氷酢酸Ｌ５ｍｌに溶解し、室温で攪 拌しながら、次亜塩素酸ナトリウム０．５４ｇ（１０ミリモル）を６回に分けて 加えた。最後の添加後、反応混合物を１０分間攪拌シフ、次に氷上に注いだ。濃 水酸化アンモニウムでｐＨ値９〜１０に調節し、次にジクロロメタン６０ｍ１． で抽出した。抽出液を水（３×２５−）、塩水（２ｓｙ）で洗浄し、乾燥しくＮ ａ２５ｏ４）、そして濃縮し、黄色固体１．１０ｇを得た。シリカ上で溶離剤と して酢酸エチルを用いてカラムクロマトグラフィーにかけ、白色固体として５， ７−優先反転防止（ＰＡＲＦ）３−ベンジル−１，２，３，４，５，６，７，８ −オクタヒドロ−５（３−１）−）ルエンスルホニルオキシグロビル）アゾ二ノ （６，７−ｂ）インドール−７−（１５−ピントリニル）−７−カルボン酸メチ ルの７８及び７Ｒ異性体の混合物０．８３ｇ（ビンドリン１ミリそルを基準にし た収率９１％）を得た。ＲｆＯ，２５（ＳｉＯ□、酢酸エチル、ＣＡＳ１褐色） 。これらのジアステレオマーは溶媒としてメタノール−ジクロロメタンを用いて ＴＬＣ上でやや分離を示した。

７Ｓ及び７Ｒ異性体の良好な分離がシリカ上で１：１ヘキサンニアセトンによっ て得られ、７ｇ化合物に対してＲｆＯ，３７及び７Ｈ化合物に対してＲｆｏ、２ ７を示した。かくして、２ＷＪｌの遠心分離クロマトグラフィープレート上でこ の混合物０．８３０．！ｉ’を分離し、７ｇ化合物０．３７４Ｓ及び７Ｈ化合物 ０．３３２．９を得た。

実施例５ ３−ベンジル−１１２，３，３ａ１４．５−へキサヒドロ−４（３−ｐ−トルエ ンスルホニルオキシプロピル）−７Ｈ−ピロロ（２，３−ｄ）カルバゾール−６ −カルボン酸メチル（０，１０ｇ、０．１７ミリモル）全酢酸（１ｄ）に溶解し 、９０℃の油浴中で加熱した。水素化ホウ素ナトリウム（０，０４０ｇ、１．１ 　ミリモル）を一部づつ速かに加え、そして反応を氷上に注いで止めた。水相を ＮＨ，０Ｈ（１０％水性）で塩基性にし、濃縮し、残渣をクロマトグラフィーに かけ（Ｓｉｎ、、２％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ、）、非晶質の固体として３−ベ ンジル−１，２，３，４，５゜ｔｙ　、　７　、８−オクタヒドロ−５β（３− ｐ−）ルエンスルホニルオキシブロビル）アゾ二ノ（６，７−ｂ）インドール− ７−カルボン酸メチルの７α異性体及び３−ベンジル−１，２，３，４，５，６ ，７，８−オクタヒドロ−５β（３−ｐ−１−ルエンスルホニルオキシグロビル ）アゾ二ノ（６，７−ｂ）インドール−７−カルボン酸メチルの７β異性体（０ ，０１５，９，１５％）を得た。これらの化合物は放置した際に分子内第四級塩 に結晶化されやすかった。

３−ベンジル−１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロ−５β（３−ｐ −トルエンスルホニルオキシグロビル）アソニ／（６，７−ｂ）インドール−７ −カルボン酸メチルの７α異性体に対する物理デーｐ：ＴＬＣ（Ｓｉｎ、、１． ５％メタ／−＃／ＣＨ２Ｃｌ、）Ｒｆｏ、７’４（ＣＡＳ。

紫色）。３−ベンジル−１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロ−５β （３−１）−トルエンスルホニルオキシグロビル）アソニ／（６゜７−インドー ル−７−カルボン酸メチルの７β異性体に対する物理データ：ＴＬＣ（Ｓｉｎ、 、１．５％ｌｌ’、／−ル／ＣＨ，Ｃ１，）ＲｆＯ，４７（ＣＡＳ。

紫色）。

実施例６ ジクロロメタン１０ａｇ中の３−ベンジル−１，２，３，４，５，６゜７．８− ＃りｌｚヒドロ−５β（３−ヒドロキシプロピル）アゾニノ（６゜’７−ｂ）イ ンドール−７α及びβ−カルボン酸メチルのエピマー混合物（０，５７ｉ、１． ００ミリモル）並びにトリエチルアミ１０．１８ｍ（１，３１モル）の溶液を０ ℃に冷却し九次亜塩素酸ｔｅｒｔ、ブチル０．１５ｄ（１，３ミリモル）の滴下 にょシ透明な黄色溶液を生じ、この溶液は０〜５℃で１５分後、出発エピマー（ ＣＡＳ、青色）の完全な反応及びやや極性の小さい（ＴＬＣＲ４０゜８、ジクロ ロメタン中の５％メタノール）３−ベンジル−１２ｂ−クロロ−１，２，３，４ ，５，６−ヘキサヒドロ−５（３−ｐ−）ルエンスルホニルオキシグロビル）ア ゾ二ノ（６，７−ｂ）−２，３−ジヒドロインドール−７−カルボン酸メチル（ ＣＡＳＸ橙色）の生成を示した。この反応混合物をジクロロメタン２０ｒｎｔで 希釈し、水（２Ｘ５０ｍｇ）及び塩水（ＩＸ２０ｄ）で洗浄し乾燥しくＭｇ５０ ４）、真空下テ濃縮し、橙色泡状物０．６１．９（１００％）を得た。この物質 を続いてのビンドリンとのカップリング反応に直接用いた。

乾燥メタノール７ｄ中の上記のインドリン、即ち、３−ベンジル−１２ｂ−クロ ロ−１，２，３，４，５，６−へキサヒドロ−５（３−ｐ−トルエンスルホニル オキシグロピル）アソニ／（６，７−ｂ）−２゜３−ジヒドロインドール−７− カルボン酸メチル（０，６１Ｊ、１．０ミリモル）及びビンドリン１．５塩酸塩 （０，３６５ｇ、０．７１５ミリモル）の溶液にメタノール性ＨＣＩ（メタノー ルｌｏｄ中のアセチルクロライド０．３ｄの溶液によって生成させたもの）５ｄ を加えた。透明なプルゴーニュ赤色の反応混合物を室温で１５時間攪拌した。次 に混合物を真空下で濃縮し水酸化アンモニウムで塩基性に獣ジクロロメタン３ｏ −で抽出した。、抽出液を水２×５０１ｎｌ及び塩水ｌＸ２０ｍｇで洗浄し乾燥 しくＭｇ５ｏ、）、真空下で濃縮し、ゴム状残渣０．８５．ｌｉ＋を得た。シリ カゲル上で溶離剤として酢酸エチルを用いてクロマトグラフィーにかけ、淡黄色 固体として、５，７−優先反転防止（ＰＡＲＦ）３−ベンジル−１゜２．３．４ ，５，６，７ｊ８−オクタヒドロ−５（３−ｐ−）ルエンスルホニルオキシプロ ビル）アゾ二ノ（６，７−ｂ）インドール−７−（１５−ピントリニル）−７− カルボン酸メチル０．４０９（４８％）を得た。この生成物はＴＬＣ，ＮＭＲ及 び質量スペクトルによって、上記の実施例４で得られた固定された生成物と同一 であった。

実施例７ ａ）　５１７−優先反転防止３−ベンジル−１，２，３，４，５，６゜７．８− オクタヒドロ−５（３−ｐ−）ルエンスルホニルオキシプロビル）アゾニノ（６ ，７−ｂ）インドール−７−（１５−ピントリニル）−７−カルボン酸メチルの ジアステレオマー混合物（０，２５８，９，０，２５０ミリモル）を乾燥トルエ ン２．５ｄに溶解し、攪拌しながら還流下で１．５時間加熱した。この時点で、 双方その１′−赤道ピペリジン環配座異性体の形態で第四級塩６′−ベンジル− ４′−チェチル−４′−デオキシビンズラスチノニウムトシレー）（２’Ｓ、１ ８’Ｓ）及び６′−ベンジル−４′−チェチル−４′−デオキシビンプラスチノ ニウムトシレート（２’Ｒ，１Ｂ’Ｒ）が褐色ゴムとして沈殿し、ＴＬＣは出発 物質の完全な反応を示した。溶媒゛を真空下で除去し、Ｒｆ（ｓｔｏ、、９５　 ：５ＣＨ２Ｃ１，：メタノール、ＣＡＳ、ピンク）０．０５を有する残った固体 ６′−ベンジル−４′−チェチル−４′−デオキシビンプラスチノニウムトシレ ート（２’Ｓ、１８’Ｓ）及び６′−ベンジル−４′−チェチル−４′−デオキ シピンプラスチノニウムトシレート（２’Ｒ，１８’Ｒ）（０，２５８，！ｉ’ 、１００％）を次の脱ベンジル化に直接用いた。

ｂ）乾燥メタノール５ｄ中の上記の固体０．２０６１１（０，２００ミリモル） の溶液を木炭に担持させた１０％パラジウム２０ηと共に水素雰囲気下にて一５ 〜０℃で５５分間攪拌し、その際、水素４．５ｍｇ（０，２０ミリモル）を消費 した。セライトを通して濾過し、２０℃で濃縮し、残渣をジクロロメタン及び１ ０％水酸化アンモニウム３０＋／間に分配させ、有機抽出液を水及び塩水で洗浄 し、濃縮した際、双方その１′−赤道ピペリジン環配座異性体の形態で２種のジ アステレオマー生成物４Ｉ−チェチル−４′−デオキシビンブラスチン（２′Ｓ 、１８ＩＳ）及び４／−チェチル−４′−デオキシビンプラスチｙ（２’Ｒ，１ ｓ’Ｒ）ｘｓｏ１ｎ９（９９％）を得た。トルエン５ｄ中のこれらの２種の生成 物を還流下で２時間加熱した。ＴＬＣは双方１′−軸的に置換されたピペリジン 環配座を有する２種のジアステレオマー生成物４′−チェチル−４′−デオキシ ビンブラスチン（２’Ｓ、１８’Ｓ）及び４′−チェチル−４′−デオキシビン ブラスチン（２’Ｒ，１８７Ｒ）の生成を示した。ＴＬＣ（Ｓｉｎ２：ＣＨ，Ｃ Ｉ、中の１０％メタノール、ＣＡＳ、褐色）０．１６及び０．３５゜濃縮しそし て２．ｍ　Ｓ　ｉ　Ｏ，プレート上で、溶離剤としてＣＨ２Ｃｌ、中の５％メタ ノールを用いて遠心分離クロマトグラフィーにかけ、２０′−チェチル−２０フ ーゾオキシビンブラスチン（２／Ｓ。

１８’５）（Ｒ４０，１６）３２〜及びその（２７Ｒ，１８’Ｒ）エナンチオマ ４ジアステレオマー（Ｒｆｏ、３５）３５■を得た。各ジアステレオマーに対す る収率４７に。

また、３−ベンジル−１＋２＋：Ｌ４＋５＋６＋７，８−オクタヒドロ−５（３ −ｐ−トルエンスルホニルオキシプロピル）アソニ／（６゜７−ｂ）インドール −７−（１５−ピントリニル）−７−カルボン酸メチルの個々の７８及び７Ｒシ アステ１７オマーをトルエン中で加熱し、次に水添分解する同一反応方法に付し た場合、それぞれトルエン中で最終加熱する前に、各々１′−赤道ピペリジン環 配座異性体として、４′−チェチル−４１−デオキシビンプラスチ／の個々の２ ’Ｓ、１ｓ’Ｓ及び２’Ｒ，１８’Ｒジアステレオマーを得た。２’Ｓ　、　１ ８’Ｓ　、　１’　赤道化合物は、２５０Ｘ４．６鞘Ｃ−１８逆相カラムにおい て８５：１５メタノール：水中の１％ｌ・リエチルアミンを用いて、流速ｏ、　 ｓ　ｙ／ｎで６３．３分のＨＰＬＣ保持時間を有していた。

上記の１′−赤道化合物はトルエン中で９５℃に加熱することによって、２’Ｓ 　、　１８’Ｓ　、　１’軸４′−チェチル−４′−デオキシビンブラスチンに 配座的に転化された。この生成物は同一カラムにおいて同一流速で８．８分のＩ （ＰＬＯ保持時間を有していた。２’Ｒ，１８’Ｒ。

１′赤道化合物は２５０Ｘ４．６藺Ｃ−１８逆相カラムにおいて８５：１５メタ ノール：水中の１％トリエチルアミンを用いて、流速ｏ、　ｓ　ｍｔ、／分で３ ５．１分のＨＰＬＣ保持時間を有していた。このものはトルエン中で１００℃に 加熱することによって、２’Ｒ、１８’Ｒ、１’軸４′−チェチル−４１−デオ キシビンブラスチンに配座的に転化された。この生成物は同一カラムにおいて同 一流速で５．４分のＨＰＬＣ保持時間を有していた。

実施例８ 第四級塩６′−ベンジル−４′−チェチル−４′−デオキシビンプラスチノニウ ムトシレート（２’Ｓ、１８’Ｓ）及び６′−ベンジル−４７−チェチル−４１ −デオキシビンプラスチノニウムトシレ−１−（２’Ｒ。

１８’Ｒ）をメタノール（５ｄ）に溶解しこの溶液に窒素を吹き込んだ。パラジ ウム触媒（１０％Ｐｄ／Ｃ，０，１１）を加え、フラスコに還流冷却器を固定し 、フラスコを９０℃の油浴中で加熱した。過剰量の水素化ホウ素ナトリウム（約 ０．３０＞をできるだけ速かに冷却器の上端から加え、かくしてはげしい反応を 続けることができた。出発物質が残っているかどうかを定性的に測定するために 、この方法中、ＴＬＣで監視を行った。水素化ホウ素試薬の添加は約５分を要し た。長い反応時間では極性の小さな副生成物を生じると思われるために、短い反 応時間を必要とする。この熱溶液を熱メタノール（約５０６！Ｉり、次にＣＨ， ＣＩ！（約１０ｄ）で洗浄した。溶液を一部濃縮し、ＮＨ，ｏＨ（１０％水性） を加えた。水溶液をＣ）Ｉ、　ＣＩ□で抽出し、有機抽出液を乾燥しくＮａ、ｓ ｏ、）、濃縮して残渣が得られ、このものはジアステレオマー、４′−チェチル −４フーゾオキシビンブラスチン（２’Ｓ、１８’ｓ）及び４仙デエチル−４′ −デオキシビンブラスチン（２’Ｒ，１８’Ｒ）の１：１重量部混合物であった 。収量０．１３！９（７０％）。２’Ｒ，１Ｂ’Ｒエピマーに対する物理データ ：ＴＬＣ（Ｓｉｎ２；　１０％メタノール／ＣＨ，ＣＩ、）Ｒｆ□、３７（ＣＡ Ｓ、褐色）。２’Ｓ、１Ｂ’Ｓエピマーに対する物理データ：ＴＬＣ（Ｓｉｎ２ ．１０％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ、）ＲｆＯ，２３（ＣＡＳ。

褐色）。

実施例９ 酢酸１０ゴ中の５，７−優先反転防止（ＰＡＲＦ）３−ベンジル−１゜２．３， ４，５，６，７．８−オクタヒドロ−５β（３−１）−トルエンスルホニルオキ シプロピル）アゾ二ノ（６，７−ｂ）インドール−７−（１５−ピントリニル） −７−カルボン敢メチル（７α及び７β）（０，１００，？、　０．０９２ミリ モル）の溶液及び木炭に担持させた１０％Ｐｄ０．０２ｇを水素雰囲気下で３時 間攪拌した。次に反応混合物をセライトを通して濾過し、水酸化アンモニウムで 塩基性にし、ジクロロメタン２０ゴで抽出した。抽出液を水２ｘ２０ｄ及び塩水 ｌＸ２（ｌｔｌ’で洗浄し、乾燥しくＭｇ５０４）、真空下で濃縮し、黄色固体 ０．０６０．ｐを得た。

ＴＬＣはこの生成物が「天然タイプ」のピペリジン環配座を有する４′−チェチ ル−４′−デオキシビンブラスチン及びその２’Ｒ，１８’Ｒエピマーでちるこ と、そしてＣ１６’−Ｃ１４’　ＰＲＥＦ　ジアステレオマー（Ｃ１６’での生 成物によるエピマー）を生成していないことを示した。

２種の生成物、即ち、チェチル−４−デオキシビンブラスチン（２／　Ｓ。

１８’Ｓ）及びチェチル−４−デオキシビンブラスチン（２’Ｒ，１８’Ｒ）の 実施例７に述べた如きクロマトグラフ分離並びに「非天然」タイプのピペリジン のピペリジン環の配座的転化によって得られた生成物とのＮＭＲ及び質量スペク トルが一致した、即ち、２’Ｒ，１８’Ｒ及び２’Ｓ　、　１８’Ｓ、、４′− チェチル−４′−デオキシビンブラスチンの１′−赤道ピペリジン環配座異性体 はスペクトルの完全な一致を示した。

実施例１０ ２−エチル−５−ヒドロキシバレリアン酸メチル乾燥メタノール１５０ｄ及び濃 硫酸０．５　ｍｌ、中の２−エチルバレロラクトン３０．０９　（０，２３４モ ル）の溶液をアルゴン下にて２０℃で１７時間保存した。次に炭酸カリウム１０ ．０ｇを加え、この混合物を２０分間攪拌した。濾過し、そして真空下にて４０ ℃で濃縮した後、残渣をエーテル１００ｉに溶解した。この溶液を飽和炭酸ナト リウム２００ｍ／、飽和塩水１００ｒｎｔで洗浄１．、ＭｇＳＯ４上で乾燥呟濾 過呟濃縮臥残渣を蒸留臥沸点５８〜６０℃（０，５龍Ｈｇ）の２−エチル−５− ヒドロキシバレリアン酸メチル３２．１ｇ（８６％）を得た。

実施例１１ ２−エチル−５−オキソベンクン酸メチルクロロクロム酸ピリジニウム５０．４ ６ｇ（０，２３４モル）Ｋアルゴン下でジクロロメタン１００ｄを加え、次には げしく攪拌しながらジクロロメタン２０ｄ中の２−エチル−５−ヒドロキシペン タン酸メチル２５．０ｇ（０，１５６モル）を加えた。２０℃で２．５時間攪拌 した後、シリカゲル１５ｇ、次にエーテル２００ｍを加えた。３．５Ｘ４０ｃｍ シリカゲルカラム（６０〜２００メツシユ）を通して、溶離剤としてエーテルを 用いて濾過し真空下にて４０℃で濃縮して油が得られ、このものをジクロロメタ ン１ｏｏｙに再溶解し丸めｔＮ　ＨＣＩ　３Ｘ１ｏｏｄ、飽和ＮａＨＣＯ８３Ｘ １００ｍ１℃洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、４０℃で濃縮しそして蒸 留し、沸点１０４〜１０５℃（１６ｍＨ７ｉ　）の２−エチル−５−オキソペン タン酸メチル生成物１４．６４，１ｉｌ（５９％）を得た。

実施例１２ ラ　ぐ　−−−ヒ°ロー　−１−エチル−−メトキシ−４−オキソブチル）−３ ，１０ｂ−メタノアゼピノ（４，５ゼビ／（４，５−ｂ）イア）’−ルー５−カ ルボｙ酸６．００．９（２４，６ミリモル）の溶液にアルゴン下で２−メチル− ５−オキソペンタン酸メチル４．Ｏｏｇ（２ｓ、３ミリモル）を加えた。２０℃ で１２時間後、混合物を真空下にて４０℃で濃縮し、残渣をジクロロメタンに溶 解した。この溶液をＳｉ０．２０ｇに吸収させ、次にＳｉｎ、の４×１５０乾燥 カラムに入れた。酢酸エチルで溶離し、濃縮し、濃縮した溶離液のジクロロメタ ン中の溶液をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして濃縮し油状生成物が得られ 、このものをトルエン各１００ゴと共に、真空下にて４ｏ℃で２回蒸留した。２ ０℃（ｏ、ｏｓｍ）で乾燥り、Ｘ泡状物としてう七ミ１゜２．４．６−チトラヒ ドロー１ｌ−（１−エチル−１４，−メトキシ−４−オキソブチル）−３，１０ ｂ−メタノアゼピン（４，５−ｂ）インドール−５−カルボン酸メチル７．７０ ｇ（８２％）を得もこの生成物はＵＶ（エタノール）λｍａｘ２２８．３０３． ３３　Ｑ　ｎｍ吸収極大を有していた。

実施例１３ ３ａ１４．５−へキサヒドロ−４（：２−（ヒドロキシメチル）ブチル〕無水エ ーテル１００ｄ中の１．２，４．６−チトラヒドロー１ｌ−（１−エチル−４− メトキシ−４−オキソブチル）−３，ｔｏｂ−メタノアゼピン（４，５−ｂ）イ ンドール−５−カルボン酸メチル６．１８２ｇ（１６，０８ミリモル）及びベン ジルブロマイド２．７５０ｇ（１６，０８ミリモル）の溶液をアルゴン下にて２ ０℃で４８時間攪拌した。濾過し固体分をエーテル３Ｘ１００ｄで洗浄し、１５ ｍ及び０．０１ｓｕ＋圧力で乾燥し、第四級塩３−ベンジル−１，２，４，６− チトラヒドロー１ｌ−（１−エチル−４−メトキシ−４−オキソブチル）−５− メトキシカルボニル−３，１０ｂ−メタンアゼピノ（＋、５−ｂ）インドリウム ブロマイド８．４２２．ｌｉ＋（９４％）を得た。

メタノール４〇−及びトリエチルアミン１．１００９（１０，８０ミリそル）中 の上記の第四級塩４．０００，９（７，２０１ミリモル）の溶液をアルゴン下に て還流温度で５時間加熱した。次に４０℃（ｉ　５ｉｌＪ）で溶液を濃縮し橙色 ガムが残り、このものをジクロロメタン５０ｄに溶解した。

氷冷した１５％水酸化アンそニウム及び飽和塩水で洗浄し、洗浄液をジクロロメ タン５０＃ｊで逆抽出し、合液した有機溶液を乾燥しくＭｇ５０４）、濾過し、 ４０℃（１５藺及び０．０１　ｙａ　）で濃縮して泡状物が得られ、このものを ３　Ｘ　１５ｃｍ　５ｉ０２カラムで、溶離剤として１：４酢酸エチル：ペンタ ンを用いてクロマトグラフィーにかけた。４．２’−ＰＲＥＦ及び４．２’−Ｐ ＡＲＦ　３−ベンジル−１ｔ２１３，３＆＄４１５−ヘキサヒ）”Ｃｌ−４−（ ２−（メ）キシカルボニル）フチル：ｌ−７Ｈ−ピロロ（２，３−ｄ）カルバソ ール−６−カルボン酸メチルエステルのジアスはとんど分離しなかった；ＲｆＯ ，６１（２″：１エーテル−ヘキサン）；Ｒｆｏ、４３（ジクロロメタン中の２ ％メタノール）；Ｒｆｏ、４１（１：４酢酸エチル：ペンタン）。このエピマー 混合物を２２．１ｍＸ５０αの１０μｍシリカカラムで、エーテル：ヘキサン１ ：３を用いて流速８、ＯＨ２分でＨＰＬＣによって分離することができ、１．４ ７　：　１．００の比でＲ４５０分を有するＰＲＥＦ異性体及びＲ４５７分を有 するＰＡＲＰ異性体を得た。

乾燥テトラヒドロフラン２０ｔｎｔ中の４．２’　−ＰＲＥＦ及び４１２′−Ｐ ＡＲＦ３−ベンジル−１，２，３，３ａ、４，５−へキサヒドロ−４−（２−（ メトキシカルボニル）ブチル〕−７Ｈ−ピロロ（２，３−ｄ）カルバゾール−６ −カルボン酸メチルのジアスチレオマー混合物２．１４７９（４，５２６ミリモ ル）の溶液をアルゴン雰囲気下で０℃に冷却した。速かに攪拌しながら、テトラ ヒドロフラン中の水素化リチウムアルミニウムの１．０Ｍ溶液５．４０ｄ（５， ４３ミリモル）を１０分間にわたって滴下した。０℃で更に２０分間攪拌した後 、反応混合物を氷冷した３０％水酸化アンモニウム１００ｄ中に注ぎ、ジクロロ メタン３×５０ゴで抽出した。合液した抽出液を冷飽和塩水１００ｄで洗浄し乾 燥しくＭｇ５ｏ４）　、濾過１．．４０℃（１５關及び０．０１藺）で濃縮し泡 状物として４．２’　−ＰＲＥＦ及び４．２’　−ＰＡＲＦ３−ベンジル−１１ ２１３，３ａ＃４１５−ヘキサヒドロ−４−（２−（ヒドロキシメチル）ブチル 〕−７Ｈ−ピロロ（２，３−ｄ）カルバゾール−６−カルボン酸メチル１．７４ ４．９（収率８６％）を得た。ＴＬＣ（Ｓｉｎ、、工一チル）ＲｆＱ、５０（Ｐ ＲＥＦ異性体）及び０．５６　（ＰＡＲＦ異性体）。

この生成物の０．５０ｇを２１ＩＪＳ　ｉｏ２　プレート上で遠心分離クロマト グラフィーにかけた。ジクロロメタン５ゴに加え、次に２．２ｍ／／分にて４： ｌエーテル：ヘキサンで溶離し、１分フラクションを捕集した。フラクション５ 〜３０及び５２〜９０は２種のほぼ純粋なジアステレオマー性ＰＡＲＦ及びＰＲ ＥＦ異性体を含有していた。

実施例１４ アルゴン雰囲気下で４．２’　ＰＲＥＦ及び４．２’　ＰＡＲＦ３−ベンジ＃− １＋２１３１３８１４１５−ヘキザヒドＯ−４［：２−（ヒドロキシメチル）ブ チル〕−７Ｈ−ピロロ（２，３−ｄ）カルバゾール−６−カルボン酸メチル０． ９８０ｉ２．１９ミリモル）Ｔｈｐ−トルエンスルホニルクロライド０．４６０ （２，４１ミリモル）及び４−ジメチルアミノピリジン５ｍｇと混合した。０℃ で乾燥ピリジン１０ｄを加え、反応混合物を０℃で４時間及び４℃で２４時間攪 拌した。次にこの赤色溶液を冷１Ｎ水酸化アンモニウム５０ｒｎｌ中に注ぎ、ジ クロロメタン３Ｘ５０ｄで抽出した。合液した抽出液も、冷飽和塩水１００ｄで 洗浄し、乾燥しくＭｇ５Ｏ４）　、濾過し、４０℃（１５關）で濃縮した。次に トルエン２×１００ばを加え、真空下にて４０℃で蒸留し、４．２’　ＰＲＥＦ −及び４　、２　’　Ｐ　ＡＲＦ　３−ベンジ＃−１１２１３，３ａ１４，５− ヘキサヒドロ−４（：２−（１）−）ルエンスルホニルオキシプロビル）−７Ｈ −ピロロ（２，３−ｄ）カルバゾール−６−カルボン酸メチル０．９９１．９（ 収車７５％）を得た。ＴＬＣ（Ｓｉ０２）Ｒｆ３．０及び３．７．１：４酢酸エ チル：ペンタン：Ｒｆ４．６及び５．１、ジクロロメタン中の５％メタノール。

トシレートのエピマー混合物を４ｗ５ｉＯ，プレート上で、ジクロロメタン１０ ｍ１！を加え、酢酸エチル：ペンタン（１：５）で溶離して、遠心分離クロマト グラフィーによって分離することができた２、２ｍｔ１分で１分フラクションか ら、フラクション６〜２６中にＰＲＥＦ異性体及びフラクション９９〜１７０中 に４．２’　ＰＡＲＰ異性体が得られた。中心７ラクシヨン（５×）を再びクロ マトグラフィーにかけ、最終的に合わせたＰＲＥＦ異性体０．４２０ｇ及びＰＡ ＲＦ異性体０．３９１．９を得た（合計０．８１１．９．収率６１％）。

また、ジアステレオマー性トシレートの分離を分取型高速液体クロマトグラフィ ーによって行った。例えば粗製の反応生成物をまず３×１０ｃｍ５ｉｏｔカラＬ に通し、酢酸エチル：ペンタン（１：２）で溶離した。

次に濃縮した溶離（２００ｍ９）を２２．１１１＋１Ｘ　５０ｃｍ、１０μシリ カカラにかけ九フラクション２４ゴを捕集し、それぞれのジアステレオマーがフ ラクション６〜９に７６〜及びフラクション１２〜１７に１１２１１１９得られ た（回収率９４％）。

実施例１５ ５．７ＰＡＲＰ及び５．２’　ＰＡＲＦ３−ベンジル−１，２，３，４゜（１５ −ピントリニル）−７−カルボン酸メチルの７８及び７　Ｒ異性ジクロロメタン １０ゴ及びトリエチルアミンｏ、ｘｔＢ（ｏ、ｔ６２μｔ、１．１６ミリモル） 中の４．２’　ＰＡＲＦ−３−ベンジル−１，２゜３１３ａ１４１５−ヘキサヒ ドロ−４（２−（ｐ−トルエンスルホニルオキシメチル）ブチル］−７Ｈ−ピロ ロ（２，３−ｄ）カルバゾール−６−カルボン酸メチル６．３６ｇ（１，０６ミ リモル）の溶液をアルゴン下で０℃に冷却した。はげしく攪拌しながら、次亜塩 素酸ｔｅｒｔ、−ブチル１３５μｔ（０，１２６９，１，１６ミリモル）を加え た。０℃で２０分後、黄色反応混合物を氷冷した水２０−中に注ぎ、混合物をジ クロロメタン３Ｘ１０ｄで抽出した。合液した抽出液を乾燥しくＭｇ５０４）、 濾過し、１５ｗ、次に０．０５ｗｍ圧で２０℃にて濃縮し、黄褐色の泡状物が得 られ、このものは３−ベンジル−６−クロロ−１ｒ　２　ｒ　３　＋　３　ａｒ 　４　＋５−ヘキサヒドロ−４［２−（Ｐ−）ルエンスルホニルオキシメチル） ブチル〕ピロロ（２，３−ｄ）カルバソール−６−カルボン酸メチルｏ、６７２ ．９（ｔｏｏ）であった。このクロロインドレニン（０，６３６，９゜１、ＯＯ ミリモル）及びビンドリン１．５塩酸塩０．３７４ｇ（０，７３５ミリモル）を アルゴン下で入れ、乾燥アセトン１０ｄを加えも５分間攪拌した後、光を遮断し ながら、乾燥アセトン４ｄ中の四フッ化ホウ素酸銀０．６１８ｍ３．１８１モル ）を１回で加えた。暗所で２０分間攪拌した後、褐色の懸濁液を１０％水酸化ア ンモニウム５０ゴ中に注ぎ＼塩化ナナトリウム飽和し、この混合物をジクロロメ タン３Ｘ２５ｍｌで抽出した。合液して乾燥した（Ｍｇｓｏ、）抽出液をｐ過り 、Ｘ４０　℃’ｔ’　１５　ｍｓニて濃縮し、褐色のガラスを得た。ＴＬＣ（Ｓ ｉｎ、、酢酸エチル）にょシ、２種のイミン４．５−ＰＡＲＦ及び４．６−ＰＲ ＥＦ３−ベンジル−１゜２．３．３ａ＋４．５−へキサヒドロ−４Ｃ２−（ｐ− トルエンスルホニルオキシメチル）ブチル）−６−（１５−インドリニル）ピロ ロ（２゜３−　ｄ　）　カルバシーｋ　−５−力／ｌ／　ホ７酸メー１−ル（Ｒ ４０，１３及び０．４６）及びビンドリン（ＲｆＯ１３２）の不存在が立証され た。このイミン混合物を酢酸２５ｄＫ溶解し、水素化ホウ素ナトリウムｏ、５７ Ｂ（１ｏ、６ミリモル）を速かに攪拌しながら１５分間にわたって一部づつ加え た。

次に反応混合物を冷水酸化アンモニウム溶液中に注ぎ、ジクロロメタン３Ｘ５０ ｍで抽出した。合液した抽出液を乾燥しくＭｇ５ｏ、）　、濾過し、４０℃にて １５ｍ、次に０．０５　ｍＨｇで濃縮し、黄褐色泡状物として、２種のイミン、 即ち、７Ｒ及び７Ｓ　５．７ＰＡＲＦ−５，２’　ＰＡＲＦ３−ベンジル−１， ２，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロ−５−（２−（ｐ−トルエンスルホ ニルオキシメチル）フチル〕アゾニ／（５゜７−ｂ）インドール−７−（１５− ピントリニル）−７−カルボン酸メチル０．６６０ｇ（用いたビンドリンを基準 にして収率８５％）を得た。

ＴＬＣ（Ｓｉｎ、、酢酸エチル）ＲｆＯ，３７及び０．４９　（ＣＡＳ％　灰− 紫色）。４　ｍ　Ｓ　Ｌ　Ｏ２プレート上で、ジクロロメタン１０ＩＲＩ！を用 いて遠心分離クロマトグラフィーにかけ、続いてジクロロメタン、次にペンタン 中の８０％酢酸エチルによって２．１ｄ／分で溶離賦各分母のフラクションを捕 集し、個々のジアステレオマーを得た。フラクション３〜３ｏにおいて、５．７ ＰＡＲＦ及び５．２’　ＰＡＲＦ’３−ベンジル−１，２゜３．４，５，６，７ ．８−オクタヒドロ〜５１：２−１）−）ルエンスルホニルオキシメチル）ブチ ル〕アゾ二ノ（６、７−ｂ　”）インドール−７−（１５−ピントリニル）−７ −カルボン酸メチルの７８異性体及びフラクション５２〜９０において、対応す る７Ｒ異性体。フラクション３１〜５１をクロマトグラフィーにかけ、追加の個 々の化合物が得ら粗合計７８異性体０．３００９及び７Ｒ異性体０．２７１．９ （ビンドリンを基準にした収率６６％）でちった。

実施例１６ ４′〜デオキシビンブラスチン 乾燥トルエン２５ｄ中の５．７ＰＡＲＦ−ｓ　、２’　ＰＡＲＦ３−ベンジル− １，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロ−５−［２−（ｐ−トルエンス ルホニルオキシメチル）フナル〕アソニ／（６，７−ｂ）インドール−７−（１ ５−ピントリニル）−７−カルボン酸メチルの７８異性体０．１８０ｇ（０，１ ７０ミリモル）をアルゴン雰囲気下にて速かに攪拌しながら還流下で２４時間加 熱した。この時点で出発アミノトシレートは完全に反応していた。冷却した反応 混合物を真空下で濃縮し、残った固体を乾燥エーテル５０ｙで３回洗浄した。生 じた第四級塩、即ち、ＴＬＣ（酢酸エチル：エタノール１：１）によって出発ア ミンを含まぬ６′−ベンジル−４′−デオキシビンブラスチノニウムトシレート の１′〜赤道ピペリジン環配座異性体（２’Ｓ、１８’５）（０，１７２１１９ ６％）をメタノール６ゴに溶解した。１ｏ％Ｐｄ／木炭０．０１５ｇを添加し、 水素雰囲気下にて一２０℃で４０分間攪拌し水素４ばを吸収した。反応混合物を セライト５４５のｌＸ３ｃＩｒｔプラグを通して濾過し、続いてセライトをメタ ノール３０ｄで洗浄した。真空下にて２０’Ｃで濃縮しジクロロメタン５０ゴ中 の残渣の溶液を３％水酸化アンモニウム３０１ｎ１．及び飽和塩水で洗浄し、乾 燥しくＭｇ５ｏ、）　、濾過し真空下で濃縮し、４′−デオキシビンブラスチン 及びその架橋したピペリジン配座異性体の混合物０．１２０ｇを得た。この混合 物をアルゴン下にてトルエン２〇−中で４時間加熱し九真空下で濃縮し、２ｗｊ シリカゲルプレート上で遠心分離クロマトグラフィーにかけ、３：１酢酸エチル ：エタノールによって流速２−７分で溶離し、溶媒６ｄ、次に４′−デオキシビ ンブラスチンの１′−軸配座異性体０．０５２ｉ収率４１％）を含む溶液３４ｄ を得た。ＵＶ（エタノール）λｔｈａｘ２２５．２５２．２８８２、９８　ｎｍ ０ 化合物４′−デオキシビンブラスチン（１９１■）をまず該化合物をエーテル１ ０ｍに溶解してそのメタンスルホネートに転化した。この溶液にメタンスルホン 酸３ａＬを加えた。生じた沈殿物を濾過し、エーテル５ｄで洗浄１．Ｓ　４／− デオキシビンブラスチンのメタンスルホン酸塩２１２１ｎ９を得た。

実施例１７ ローカルボン酸メチル ３−ベンジル−１，２，３，４，５，６−へキサヒドロ−アゼピノ（４，５−ｂ ）インドール−５−カルボン酸メチル（１，３３６１，４，０ミリモル）、２− ヒドロキシテトラヒドロピラン（０，９８０，ｊｉｌ、　８．２ミリモル）、ト ルエン（３ｏｍｔ）及びＨＣＩガスで飽和したエーテル（１０滴）の混合物を窒 素雰囲気下にて１１０℃に５時間加熱した。反応混合物を冷却しメタノール１５ ｍで希釈し濃塩酸で酸性にした。反応混合物を２０℃で１２時間攪拌し水５〇− 中に注ぎ、水酸化アンモニウムで強塩基性にした。トルエン相を分離し水相をジ クロロメタン２５ｄで３回抽出した。合液した有機溶液を飽和塩水２５ｍ／で３ 回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥獣真空下にて５０℃で濃縮し、実施例１にお いて得られた生成物と同一の分光学的特性及びＴＬＣＲｆ値を有する３−ベンジ ル−１，２＋３，３ａ、４．５−ヘキサヒト０−４−（３−にニトロキシプロビ ル）−７Ｈ−ピロロ（２，３−ｄ）カルバゾール−６−カルボン酸メチル１．６ ７ｇ（１００％）を得た。

実施例１８ ４′−デオキシビンクリスチン ジクロロメタン（２，Ｓ＃＋７り及び酢酸（３２０ｐｔ、５．６ミリモル）中の ４′−デオキシビンブラスチンメタンスルホン酸塩（２１ｆｎ９．０．０２３ミ リモル）の溶液を一７８℃に冷却し、速かに攪拌しながら、ジクロロメタン（１ ｄ）中の過マンガン酸カリウム（８，２：１９．０．０５ミリモル）及びｌ、４ ，７，１０，１３．１６−へキサオキサシクロオクタデカン（１７ｒｎ９．６４ ミリモル）の溶液を１分間にわたって滴下した。−７８℃で３０分後、反応混合 物を０℃で４．５％重亜硫酸ナトリウム溶液５０ｄ中に注ぎ、冷ジクロロメタン 各２０ｍｊで３回抽出した。合液した有機抽出液を０℃にて８％重炭酸ナトリウ ム５０ｄで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥しそして濃縮した。残渣を５０Ｘ ２．５ｃｍ、１０μＳｉｎ。

カラムで、１２ｄ／分で２：１酢酸エチル：エタノールによって高速液体クロマ トグラフィーで精製し、保持時間２３分、ＴＬＣＲｆ　Ｏ，３４（Ｓｉｎ、、２ 　：　１酢酸エチル：エタノール）及び質量スペクトルｍ　／　ＺＭ＋＝８０８ を有する４′−デオキシビンクリスチン８．０ｒｎｇ（収率５０％）を得た。

国際調査報告 国際調を報告　２

Claims (61)

【特許請求の範囲】
1. １．式 ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩ式中、ｎは０〜１の整数であり；Ｒ１は 低級アルキルであり；Ｒ２はアミノ保護基であり；Ｒ１０は−ＣＨ２Ｙ、ホルミ ルまたはアセタールの形成によつて保護されたホルミルであり；Ａは芳香族炭素 環式または複素環式環の残りの部分であり；Ｂは炭素原子１〜４個のアルキレン 鎖であり；Ｙは独自に離脱性基または加水分解し得るエーテル基であり；Ｒ５は 水素または低級アルキルであり；Ｒ６は独自に水素または低級アルキルであるか 、或いはＹと一緒になつて低級アルキリデンジオキシを形成し；そしてＸはハロ ゲンである、 の化合物をビンドリン環系を含む化合物またはその塩と縮合させることを特徴と する式 ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩＩ式中、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、 Ａ、Ｒ１０及びＢは上記の通りであり、そしてＺはビンドリン環系の残りの部分 である、の化合物または上記の構造式に対してＣ−５で反対の立体配置を有する 対応する７Ｒ−ジアステレオマーとのその混合物の製造方法。
2. ２．Ｂがメチレンであり、そしてＡがベンゼン環を形成する請求の範囲第１項記 載の方法。
3. ３．縮合を銀塩の存在下において行う請求の範囲第１項記載の方法。
4. ４．ビンドリン環系を含む化合物がビンドリンである請求の範囲第１項記載の方 法。
5. ５．式 ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩ−Ｂ式中、ｎは０〜１の整数であり；Ｚ はビンドリン環系の残りの部分であり；Ｒ１は低級アルキルであり；Ｒ１０は− ＣＨ２Ｙ、ホルミルまたはアセタールの形成によつて保護されたホルミルであり ；Ｒ２はアミノ保護基であり；Ａは芳香族炭素環式または複素環式環の残りの部 分であり；Ｂは炭素原子１〜４個のアルキレン鎖であり；Ｙは独自に離脱性基ま たは加水分解し得るエーテル基であり；Ｒは水紫または低級アルキルであり；Ｒ ５は独自に水素または低級アルキルであるか、或いはＹと一緒になつて低級アル キリデンジオキシであり；そしてＸはハロゲンである、の化合物をビンドリン環 系を含む化合物またはその塩と縮合させることを特徴とする式 ▲数式、化学式、表等があります▼Ｖ 式中、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ａ、Ｒ１０及びＢは上記の通りであり、そ してＺはビンドリン環系の残りの部分である、の化合物または上記の構造式に対 してＣ−５で反対の立体配置を有する対応する７Ｒ−ジアステレオマーとのその 混合物の製造方法。
6. ６．Ｂがメチレンであり、そしてＡがベンゼン環を形成する請求の範囲第５項記 載の方法。
7. ７．縮合を銀塩の存在下において行う請求の範囲第５項記載の方法。
8. ８．式 ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩ式中、ｎはＯ〜１の整数であり；Ｒ１は 低級アルキルであり；Ｒ２はアミノ保護基であり；Ｒ１０は−ＣＨ２Ｙ、ホルミ ルまたはアセタールの形成によつて保護されたホルミルであり；Ａは芳香族炭素 環式または複素環式環の残りの部分であり；Ｂは炭素原子１〜４個のアルキレン 鎖であり；Ｙは独自に離脱性基または加水分解し得るエーテル基であり；Ｘはハ ロゲンであり；Ｒ５は水素または低級アルキルであり；そしてＲ６は独自に水素 であるか、或いはＹと一緒になつて低級アルキリデンジオキシを形成する、の化 合物。
9. ９．Ｂがメチレンであり、そしてＡがベンゼン環を形成する請求の範囲第８項記 載の化合物。
10. １０．Ｒ２がベンジルである請求の範囲第８項記載の化合物。
11. １１．Ｒ６がＹと一緒になつて低級アルキリデンジオキシを形成する請求の範囲 第９項記載の化合物。
12. １２．該化合物が３−ベンジル−６−クロロ−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキ サヒドロ−４（３−ｐ−トルエンスルホニルオキシプロピル）ピロロ（２，３− ｄ）カルバゾール−６−カルボン酸メチルである請求の範囲第９項記載の化合物 。
13. １３．式 ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩ−Ｂ式中、ｎは０〜１の整数であり；Ｒ １は低級アルキルであり；Ｒ２はアミノ保護基であり；Ｒ１０は−ＣＨ２Ｙ、ホ ルミルまたはアセ夕ノールの形成によつて保護されたホルミルであり；Ａは芳香 族炭素環式または複素環式環の残りの部分であり；Ｂは炭素原子１〜４個のアル キレン鎖であり；Ｙは独自に離脱性差または加水分解し得るエーテル基であり； Ｘはハロゲンであり；Ｒ５は水素または低級アルキルであり；そしてＲ６は独自 に水素または低級アルキルであるか、或いはＹと一緒になつて低級アルキリデン ジオキシを形成する、 の化合物。
14. １４．Ｂがメチレンであり、そしてＡがベンゼン環を形成する請求の範囲第１３ 項記載の化合物。
15. １５．該化合物が３−ベンジル−１２ｂ−クロロ−１，２，３，４，５，６−ヘ キサヒドロ−５（３−ｐ−トルエンスルホニルオキシプロピル）アゾニノ（６， ７−ｂ）−２，３−ジヒドロインドール−７−カルボン酸メチルである請求の範 囲第１４項記載の化合物。
16. １６．式 ▲数式、化学式、表等があります▼Ｖ 式中、ｎは０〜１の整数であり；Ｚはビンドリン環系の残りの部分であり；Ｒ１ は低級アルキルであり；Ｒ２は水素またはアミノ保護基であり；Ｒ１０は−ＣＨ ２Ｙ、ホルミルまたはアセタールの形成によつて保護されたホルミルであり；Ａ は芳香族炭素環式または複素環式環の残りの部分であり；Ｂは炭素原子１〜４個 のアルキレン鎖であり；Ｙは独自にヒドロキシル、離脱性基または加水分解し得 るエーテル基であり；Ｒ５は水素または低級アルキルであり；そしてＲ６は独自 に水素または低級アルキルであるか、或いはＹと一緒になつて低級フルキリデン ジオキシを形成する、の化合物または上記の構造式に対してＣ−５で反対の立体 配置を有する対応する７Ｒ−ジアステレオマーとのその混合物。
17. １７．Ｂがメチレンであり、そしてＡがベンゼン環を形成する請求の範囲第１６ 項記載の化合物。
18. １８．該化合物が５，７−優先反転防止（ＰＡＲＦ）３−ベンジル−１，２，３ ，４，５，６，７，８−オクタヒドロ−５−（３−ｐ−トルエンスルホニルオキ シプロピル）アゾニノ（６，７−ｂ）インドール−７−（１５−ビンドリニル） −７−カルボン酸メチルである請求の範囲第１７項記載の化合物。
19. １９．式 ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩＩ式中、ｎは０〜１の整数であり：Ｚは ビンドリン環系の残りの部分であり；Ｒ１は低級アルキルであり；Ｒ１０は−Ｃ Ｈ２Ｙ、ホルミルまたはアセタールの形成によつて保護されたホルミルであり； Ｒ２はアミノ保護基であり；Ａは芳香族炭素環式または複素環式環の残りの部分 であり；Ｂは炭素原子１〜４個のアルキレン鎖であり；Ｙは独自に離脱性基また は加水分解し得るエーテル基であり；Ｒ５は水素またはエチルであり；そしてＲ ６は独自に水素または低級アルキルであるか、或いはＹと一緒になつて低級アル キリデンジオキシを形成する、 の化合物または上記の構造式に対してＣ−５で反対の立体配置を有する対応する ７Ｒ−ジアステレオマーとのその混合物。
20. ２０．Ｂがメチレンであり、そしてＡがベンゼン環を形成する請求の範囲第１９ 項記載の化合物。
21. ２１．該化合物が４，６−優先反転防止（ＰＡＲＦ）３−ベンジルー１，２，３ ，３ａ，４，５−ヘキサヒドロ−４（３−Ｐ−トルエンスルホニルオキシプロピ ル）−６−（１５−ビンドリニル）ピロロ（２，３−ｄ）カルバゾール−６−低 級アルキルメチルである請求の範囲第２０項記載の化合物。
22. ２２．式 ▲数式、化学式、表等があります▼ＸＩＸ式中、ｎは０〜１の整数であり；Ａは 芳香族炭素環式または複素環式環の残りの部分であり；Ｂは炭素原子１〜４個の アルキレン鎖であり；Ｒ１は低級アルキルであり；Ｒ１０は−ＣＨ２Ｙ、ホルミ ルまたはアセタールの形成によつて保護されたホルミルであり；Ｙは独自に離脱 性基または加水分解し得るエーテル基を形成し；Ｒ２はアミノ保護基であり；Ｒ ５は水素または低級アルキルであり；Ｒ６は独自に水素または低級アルキルであ るか、或いはＹと一緒になつて低級アルキリデンジオキシを形成する、の化合物 。
23. ２３．Ｙがトシルオキシであり、そしてＢがメチレンである請求の範囲第２２項 記載の化合物。
24. ２４．該化合物が３−ベンジル−１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒド ロ−５（３−ｐ−トルエンスルホニルオキシプロピル）アゾニノ（６，７−ｂ） −インドール−７−カルボン酸メチルである請求の範囲第２３項記載の化合物。
25. ２５．式 ▲数式、化学式、表等があります▼ＶＩ式中、ｎは０〜１の整数であり；Ａは芳 香族炭素環式または複素環式環の残りの部分であり；Ｂは炭素原子１〜４個のア ルキレン鎖であり；Ｒ１は低級アルキルであり；Ｙ′はアニオンであり；Ｒ２は アミノ保護基であり；Ｒ５は水素または低級アルキルであり；Ｒ７は水素または 低級アルキルであり、そしてＺはビンドリン環系の残りの部分である、 の化合物または上記の構造式に対してＣ−５で反対の立体配置を有する対応する ７Ｒ−ジアステレオマーとのその混合物。
26. ２６．Ａがベンゼン環を形成し、そしてＢがメチレンである請求の範囲第２５項 記載の化合物。
27. ２７．該化合物が６′−ベンジル−４′−デエチル−４′−デオキシ−ビンブラ ステノニウムトシレートである請求の範囲第２６項記載の化合物。
28. ２８．該化合物が１′一赤道ピペリジン環配座異性体の構造式を有する請求の範 囲第２７項記載の化合物。
29. ２９．該化合物が６′−ベンジル−４′−デオキシ−ビンブラストニウムトシレ ートである請求の範囲第２６項記載の化合物。
30. ３０．該化合物が１′一赤道ピペリジン環配座異性体の構造式を有する請求の範 囲第２９項記載の化合物。
31. ３１． ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ−Ｂ式中、ｎは０〜１の整数であり；Ｚは ビンドリン環系の残りの部分であり；Ｒ１は低級アルキルであり；Ａは芳香族炭 素環式または複素環式環の残りの部分であり；Ｂは炭素原子１〜４個のアルキレ ン鎖であり；Ｒ５は水素または低級アルキルであり；そしてＲ７は低級アルキル 、水素またはヒドロキシである、の化合物を加熱によつて異性化することを特徴 とする式▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ−Ｃ式中、ｎ、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ７ 、Ａ、Ｂ及びＺは上記の通りである、の化合物の製造方法。
32. ３２．該加熱を炭化水素溶媒中で行う請求の範囲第３１項記載の方法。
33. ３３．該加熱を３０℃乃至溶媒の還流温度で行う請求の範囲第３２項記載の方法 。
34. ３４．式 ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ−Ｂ式中、ｎは０〜１の整数であり；Ｚは ビンドリン環系の残りの部分であり；Ｒ１は低級アルキルであり；Ａは芳香族炭 素環式または複素環式環の残りの部分であり；Ｂは炭素原子１〜４個のアルキレ ン鎖であり；Ｒ５は水素または低級アルキルであり；そしてＲ７は水素、ヒドロ キシまたは低級アルキルである、の化合物またはその製薬学的に許容し得る塩。
35. ３５．Ｚがビンドリンであり、Ａがベンゼン環を形成し、そしてＢがメチレンで ある請求の範囲第３４項記載の化合物。
36. ３６．式 ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ−Ｄ式中、ｎは０〜１の整数であり；Ｂは 炭素原子１〜４個のアルキレン鎖であり；Ｒ２は低級アルキルであり；Ｒ５はメ チルまたはホルミルであり；Ｒ′３は水素または低級アルキルであり；Ｒ′４は 水素または低級アルキルである、 の化合物またはその製薬学的に許容し得る塩。
37. ３７．Ｒ５がメチルである請求の範囲第３６項記載の化合物。
38. ３８．ｎが１である請求の範囲第３７項記載の化合物。
39. ３９．Ｂがメチレンである請求の範囲第３８項記載の化合物。
40. ４０．Ｒ２がメチルであり、Ｒ′３が水素であり、そしてＲ′４が水素である請 求の範囲第３９項記載の化合物。
41. ４１．Ｒ２がメチルであり、Ｒ′４がエチルであり、そしてＲ′３が水素である 請求の範囲第３９項記載の化合物。
42. ４２．Ｒ５がホルミルである請求の範囲第３６項記載の化合物。
43. ４３．ｎが１である請求の範囲第４２項記載の化合物。
44. ４４．Ｂがメチレンである請求の範囲第４３項記載の化合物。
45. ４５．Ｒ２がメチルであり、Ｒ′４がエチルであり、そしてＲ′３が水素である 請求の範囲第４４項記載の化合物。
46. ４６．Ｒ２がメチルであり、Ｒ′３が水素であり、そしてＲ′４が水素である請 求の範囲第４３項記載の化合物。
47. ４７．式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、ｎは０〜１の整数であり；Ｚはビンドリン環系の残りの部分であり：Ａは 芳香族炭素環式または複素環式環の残りの部分であり；Ｒ２は水素またはアミノ 保護基であり；Ｂは炭素原子１〜４個のアルキレン鎖であり；Ｒ５は水素または 低級アルキルである、 の化合物または上記の構造式からＣ−５で反対の立体配置を有する対応する７Ｒ −ジアステレオマーとのその混合物。
48. ４８．Ｂがメチレンであり、そしてＡがベンゼン環を形成する請求の範囲第４７ 項記載の化合物。
49. ４９．式 ▲数式、化学式、表等があります▼ＸＶＩ式中、ｎは０〜１の整数であり；Ａは 芳香族炭素環式または複素環式環の残りの部分であり；Ｂは炭素原子１〜４個の アルキレン鎖であり；Ｒ１は低級アルキルであり；Ｒ１０は−ＣＨ２Ｙ、ホルミ ルまたはアセタールの形成によつて保護されたホルミルであり；Ｙは独自に離脱 性基またはエーテル化されたヒドロキシ基を形成し；Ｒ２はアミノ保護基であり ；Ｒ５は水素または低級アルキルであり；Ｒ６は独自に水素または低級アルキル であるか、或いはＹと一緒になつて低級アルキリデンジオキシ基を形成する、の 化合物。
50. ５０．Ａがベンゼン環を形成し、そしてＢがメチレンである請求の範囲第４９項 記載の化合物。
51. ５１．式 ▲数式、化学式、表等があります▼ＸＩＩＩ式中、ｎは０〜１の整数であり；Ｒ １５は−ＣＨ２−Ｒ９または−ＣＯ２Ｒ１３であり；Ａは芳香族炭素環式または 複素環式環の残りの部分であり；Ｂは炭素原子１〜４個のアルキレン鎖であり； Ｒ１は低級アルキルであり；Ｒ５は水素または低級アルキルであり；Ｒ８は水素 または低級アルキルであり；Ｒ９は水素であるか、またはＲ５と一緒になつて低 級アルキリデンジオキシを形成し；そしてＲ１３は低級アルキルであり、条件と して、Ｒ９がヒドロキシである場合、Ｒ５及びＲ８は水素であるものとする、の 化合物または第三窒素原子がアミノ保護基で保護されている場合にその化合物。
52. ５２．Ａがベンゼン環を形成し、そしてＢがメチレンである請求の範囲第５１項 記載の化合物。
53. ５３．式 ▲数式、化学式、表等があります▼ＸＶ式中、ｎは０〜１の整数であり；Ｒ１５ は−ＣＨ２−Ｒ９または−ＣＯ２Ｒ１３であり；Ａは芳香族炭素環式または複素 環式環の残りの部分であり；Ｂは炭素原子１〜４個のアルキレンであり；Ｒ１は 低級アルキルであり：Ｒ２はアミノ保護基であり；Ｒ９はヒドロキシまたはエー テル化されたヒドロキシ基であり；Ｒ１３は低級アルキルである、 の化合物。
54. ５４．Ｂがメチレンであり、そしてＡがベンゼン環を形成する請求の範囲第５３ 項記載の化合物。
55. ５５．式 ▲数式、化学式、表等があります▼ＶＩＩ式中、ｎはＯ〜１の整数であり：Ａは 芳香族炭素環式または複素環式環の残りの部分であり；Ｂは炭素原子１〜４個の アルキレン鎖であり；Ｒ１は低級アルキルであり；Ｙ′′はアニオンであり；Ｒ ５は水素または低級アルキルであり；Ｒは水素または低級アルキルであり、そし てＺはビンドリン環系の残りの部分である、の化合物または上記の構造式に対し てＣ−５で反対の立体配置を有する対応する７Ｒ−ジアステレオマーとのその混 合物。
56. ５６．Ａがベンゼン環を形成し、そしてＢがメチレンである請求の範囲第５６項 記載の化合物。
57. ５７．式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、ｎはＯ〜１の整数であり；Ａは芳香族炭素環式または複素環式環の残りの 部分であり；Ｂは炭素原子１〜４個のアルキレン鎖であり；Ｒ１は低級アルキル であり；Ｒ７は水素または低級アルキルであり、そしてＺはビンドリン環系の残 りの部分である、の化合物または上記の構造式に対してＣ−５で反対の立体配置 を有する対応する７Ｒ−ジアステレオマーとのその混合物。
58. ５８．Ａがベンゼン環を形成し、そしてＢがメチレンである請求の範囲第５７項 記載の化合物。
59. ５９．式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、ｎはＯ〜１の整数であり；Ａは芳香族炭素環式または複素硬式環の残りの 部分であり；Ｂは炭素原子１〜４個のアルキレン鎖であり；Ｒ１は低級アルキル であり；Ｒ′′５及びＲ′′７は低級アルキルであり、そしてＺはビンドリン環 の残りの部分である、の化合物または上記の構造式に対してＣ−５で反対の立体 配置を有する対応する７Ｒ−ジアステレオマーとのその混合物。
60. ６０．Ａがベンゼン環を形成し、そしてＢがメチレンである請求の範囲第５９項 記載の化合物。
61. ６１．実質的に上記の如き新規化合物、中間体、調製物、製法及び方法。