CN102258502B - 二氢芳基萘类木脂素衍生物及其组合物用于制备预防和治疗乳腺增生药物的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及二氢芳基萘类木脂素或其组合物用于制备防治乳腺增生药物的应用。所说的二氢芳基萘类木脂素衍生物具有式I的结构。
Description
发明领域
本发明涉及一类二氢芳基萘类木脂素类化合物及其组合物的用途。
发明背景
木脂素(lignan)又称木脂体，是一类由二分子苯丙素衍生物(C6-C3)聚合而成的化合物。木脂素类分布较广，目前已有200多种化合物，近年来还发现有三聚物和四聚物。
由于新型结构的木脂素相继被发现，因而又将木脂素分为木脂素类(lignans)和新木脂素(neolignans)。凡是由C6-C3单元侧链上b-碳原子相互连接生成的木脂素称为木脂素类，而由其它位置连接生成的木脂素称为新木脂素类。近年的分类定义又将由γ-碳原子氧化型苯丙素生成的木脂素称为木脂素类(由桂皮酸或桂皮醛、桂皮醇二种单体组成)；而由γ-碳原子非氧化型苯丙素生成的木脂素称为新木脂素类(由丙烯苯、烯丙苯二种单体组成)。
从分子结构上还可将木脂素分为(一)二芳基丁烷类(dibenzylbutanes)、(二)二芳基丁内酯类(dibenzyltyrolactones)、(三)芳基萘类(arylnaphthalenes)、(四)四氢呋喃类(tetrahydrofurans)(五)双四氢呋喃类(furofurans)、(六)联苯环辛烯类(dibenzocyclooctenes)、(七)苯骈呋喃类(benzofurans)、(八)双环辛烷类(bicyclo[3，2，1]octanes)、(九)苯骈二氧六环类、(十)螺二烯酮类(spirodienones)、(十一)联苯类(biphenylenes)、(十二)倍半木脂素(sesquilignans)和二木脂素(dilignans)。芳基萘类亦包括二氢芳基萘类及四氢芳基萘类，其中二氢芳基萘类具有如下(II)结构。
Chawl AS等人(Chawl AS，Sharma AK，Handa SS，et al.A lignan from Vitex negundoseeds.Phytochemistry.1992；31：4378-4379.)从黄荆种子中提取得到一个具有如下(III)结构的化合物，其中R是H或Ac。但仅公开了该化合物的提取和结构。
Masateru Ono等人(Masateru Ono，Yoichiro Nishida，Chikako Masuoka，et al.Lignanderivatives and a norditerpene from the seeds of vitex negundo.Journal of Natural Product，2004，67：2073-2075)从黄荆子中分离得到7个木脂素类化合物，其中2个为芳基二氢萘类化合物，其结构如下(IV)式。该文献中公开了化合物的提取和结构，并进行了抗氧化活性的研究。Toru Yamasaki等于2008年(Toru Yamasaki，Tetsuro Kawabata，ChikakoMasuoka，et al.Two new lignan glucosides from the fruit of Vitex cannabifolia.Journal ofNatural Medicine.2008，62：47-51)从牡荆中分离得到2个新的含(IV)式结构母核的木脂素，其中3位羟甲基与葡萄糖成苷，并对该类化合物进行了清除DPPH自由基能力的抗氧化活性测试。
已知木脂素中鬼臼类(芳基四氢萘内脂木脂素)具有抗肿瘤活性。例如欧洲专利申请EP0711767公开了如下结构的化合物。
其中，Ar是3，4，5-三烷氧基苯基，或4-羟基-3，5-二烷氧基苯基；X是氧，硫或氮原子，或烯基(如＝CH-)或炔基(如≡CH-)；Y是氢原子或烷基、烯基、环烷基、芳基、羟基、烷氧基、氨基、单烷基取代氨基、双烷基取代氨基、环烷基取代的氨基、芳氨基、酰基、羧基、烷氧羰基、芳氧羰基。虚线表示有一双键在7，8位或8，8’位。
李妍岚等人(李妍岚，曾光尧，周美辰等.黄荆子化学成分研究.中南药学.2009，7：24-26)从黄荆子中分离得到一个内酰胺骈芳基萘类木脂素vitedoamine A。
Cheng-Jian Zheng等人(Cheng-Jian Zheng，Bao-Kang Huang，Ting Han，et al.Nitric oxidescavenging lignans from Vitex negundo seeds.Journal of Natural Product.2009，72：1627-1630)从黄荆子中分离得到10个木脂素类化合物，其中2个为芳基二氢萘类化合物，其结构如下(V)式。该文献中公开了化合物的提取和结构，并进行了对NO生成的抑制活性的研究。
本申请发明人曾在专利WO2007076704及CN1990445中公开了此类芳基二氢萘类木脂素衍生物及其组合物在抗肿瘤方面的作用效果。
乳腺增生是女性的常见病，乳腺增生患病率国内报告30％～50％，癌变率国内报告2％～4％，目前临床治疗多采用中成药治疗乳腺增生，其理论基础是中医认为本病与肝肾冲任等经脉有关，基本为肾气不足，充任失调，其标为肝郁气滞，痰淤交阻于乳络，在治疗上宜采用疏肝解郁，化痰散结，理气通络，调理充任的药物治疗。西医考虑本病卵巢功能异常，体内女性激素水平改变比例失调，造成乳腺发生组织增生，过度复旧不全，而呈现各种形态不一的增生现象，目前临床主要用药是三苯氧胺、维生素E、黄体酮。
发明内容
本发明在现有技术基础上(CN1990445)，提供具有式(I)结构的芳基二氢萘类木脂素衍生物或其组合物用于制备防治或治疗乳腺增生的药物的应用：
其中，X为H、羟基、氨基或烷基；R1、R2选自H、烷基、烯基、葡萄糖基、葡萄糖醛酸基、酰基或芳基；R3为氢原子，葡萄糖基或芳基；R4为甲氧基或氢原子；R5为甲氧基或氢原子；母核中三位和四位的氢为(3R，4S)。
本发明所涉及的烷基取代基是指直链或支链的具有1-4个碳原子数的烷基，更优选直链烷基。
根据本发明的实施例，所述的化合物选自6，7-二甲氧基-4-(3，4-二甲氧基苯基)3-羟甲基-3，4-二氢(3R，4S)-2-醛基萘；6-羟基-4-(4-羟基-3-甲氧基苯基)3-羟甲基-7-甲氧基-3，4-二氢(3R，4S)-2-醛基萘；6-羟基-4-(4-羟基-3-甲氧基苯基)3-羟甲基-5-甲氧基-3，4-二氢(3R，4S)-2-醛基萘。
本发明涉及的化合物可以从黄荆(Vitex negundo L.)子中用40％乙醇乙醇提取，按中国专利CN1990445中公开的方法制备或经结构改造合成得到。
本发明对实验性大鼠乳腺增生模型和实验性家兔乳腺增生模型的动物试验表明，本发明提供的化合物及组合物对乳腺增生具有很好的治疗作用。
因此，本发明提出，用本发明提供的化合物及组合物可以用于制备预防和治疗乳腺增生的药物。
具体实施方式
本发明以6，7-二甲氧基-4-(3，4-二甲氧基苯基)3-羟甲基-3，4-二氢(3R，4S)-2-醛基萘(化合物3)，以及包含6-羟基-4-(4-羟基-3-甲氧基苯基)3-羟甲基-7-甲氧基-3，4-二氢(3R，4S)-2-醛基萘(化合物1)和6-羟基-4-(4-羟基-3-甲氧基苯基)3-羟甲基-5-甲氧基-3，4-二氢(3R，4S)-2-醛基萘(化合物2)的组合物为例说明该类化合物及其组合物对乳腺增生的治疗作用。化合物3及组合物可按照中国专利CN1990445中公开的方法制备，本发明实施例中组合物由主要活性成分化合物1及化合物2构成，所占比例分别为38％及20％。
实施例1
本发明提供的化合物及组合物对实验性大鼠乳腺增生的影响。
试验动物采用SD大鼠，150-200g，108只，雌性。均由湖南省长沙市开福区东创实验动物科技服务部提供，实验动物生产许可证：SCXK(湘)2006-0001号，湖南省药品检验所动物房，实验动物使用许可证：SYXK(湘)2003-2006号。实验室温度18-28℃，自制标准颗粒饲料喂养，自由摄食、摄水。
采用苯甲酸雌二醇联合黄体酮肌肉注射的方法复制乳腺增生大鼠模型。动物称重后，肌肉注射苯甲酸雌二醇注射液0.5mg/kg，每天一次，连续注射25天，改用肌肉注射黄体酮5mg/kg，每天一次，连续注射5天。正常对照组肌注生理盐水0.2ml/只，每天一次，连续注射30天。
大鼠随机分为9组：正常对照组、模型组、化合物3低、中、高剂量组、组合物低、中、高剂量组、乳癖消片组，每组12只。造模后，正常组和模型组灌服生理盐水2ml/次，每天一次，连续30天。化合物3及组合物各剂量组计算大鼠的等效剂量，化合物3及组合物低、中、高剂量组分别按0.5、1.0、2.0mg/kg及31.5、63、126mg/kg剂量灌服，1ml/100g，每天一次，连续30天。乳癖消片按大鼠的等效剂量给予630mg/kg灌服，1ml/100g，每天一次，连续30天。
观察指标和测定方法
1.乳房直径、乳头高度 治疗前、后用游标卡尺精确测量大鼠第2对左右两个乳房直径及乳头高度。
2.血清雌二醇、孕酮、催乳素、睾酮含量测定 末次给药24小时后，从大鼠颈动脉取血，在4℃下3000转/分钟，离心10分钟，取血清，分装，-20℃冷冻保存，放免法测定大鼠血清中雌二醇、孕酮、睾酮含量，按试剂盒说明书操作。
3.血清中SOD、MDA的测定 末次给药24小时后，从大鼠颈动脉取血，在4℃下3000转/分钟，离心10分钟，取血清，分装，-20℃冷冻保存，用比色法测定血清中SOD活性、MDA含量，具体操作步骤均按各试剂盒说明书进行。
4.乳腺病理学检查
取大鼠第2对乳房的乳腺，用10％甲醛固定，石蜡切片，HE染色，光镜下观察其组织形态学变化。
实验结果用SPSS13.0统计软件处理，数据采用x±s表示各组间比较采用单因素方差分析。
本发明提供的化合物3及组合物，对乳房直径及乳头高度的影响如下表1所示：
表1.化合物3及组合物对实验性大鼠乳房直径及乳房高度的作用
| 组别 | 乳房直径(mm) | 乳房高度(mm) |
| 正常对照组 | 0.99±0.05 | 1.36±0.09 |
| 模型组 | 1.29±0.07## | 1.54±0.13## |
| 化合物3(0.5mg/kg) | 1.05±0.04** | 1.42±0.05** |
| 化合物3(1.0mg/kg) | 1.04±0.03** | 1.41±0.07** |
| 化合物3(2.0mg/kg) | 1.01±0.05** | 1.39±0.04** |
| 组合物(31.5mg/kg) | 1.04±0.04** | 1.39±0.05** |
| 组合物(63mg/kg) | 1.04±0.03** | 1.38±0.06** |
| 组合物(126mg/kg) | 1.02±0.04** | 1.36±0.06** |
| 乳癖消片组 | 1.01±0.04** | 1.36±0.05** |
##与正常对照组比较，P＜0.01；**与模型组比较，P＜0.01
本发明提供的化合物3及组合物，对实验性大鼠血清睾酮、雌二醇和孕酮的作用下表2所示：
表2.化合物3及组合物对实验性大鼠血清睾酮、雌二醇和孕酮的作用
| 组别 | 睾酮(T)(ng/dl) | 雌二醇(E2)(pg/ml) | 孕酮(P)(ng/ml) |
| 正常对照组 | 33.9±11.3 | 3.9±1.7 | 6.86±2.67 |
| 模型组 | 12.4±4.4## | 38.4±14.4## | 2.12±0.62## |
| 化合物3(0.5mg/kg) | 17.2±5.0* | 23.6±7.2** | 3.12±1.16 |
| 化合物3(1.0mg/kg) | 18.4±4.2** | 18.5±4.3** | 3.67±1.47* |
| 化合物3(2.0mg/kg) | 21.3±6.4* | 16.9±7.1** | 3.91±1.13** |
| 组合物(31.5mg/kg) | 16.9±7.0 | 20.4±6.1** | 3.33±1.21 |
| 组合物(63mg/kg) | 19.6±8.1 | 17.4±6.3** | 3.70±1.89* |
| 组合物(126mg/kg) | 22.0±11.0* | 17.4±5.9** | 3.80±1.89* |
| 乳癖消片组 | 20.3±9.2* | 21.1±8.7** | 4.27±1.19** |
##与正常对照组比较，P＜0.01；#与正常对照组比较，P＜0.05；*与模型组比较，P＜0.05；**与模型组比较，P＜0.01。
本发明提供的化合物3及组合物，对实验性大鼠血清SOD和MDA的作用下表3所示：
表3.化合物3及组合物对实验性大鼠血清SOD和MDA的作用
| 组别 | SOD(U/ml) | MDA(nmol/ml) |
| 正常对照组 | 98.8±12.9 | 7.61±0.83 |
| 模型组 | 82.0±22.1# | 10.18±1.70## |
| 化合物3(0.5mg/kg) | 87.9±12.6* | 10.16±3.12* |
| 化合物3(1.0mg/kg) | 98.5±27.3* | 8.64±2.68** |
| 化合物3(2.0mg/kg) | 104.1±12.1* | 8.39±2.35* |
| 组合物(31.5mg/kg) | 92.8±17.1 | 10.99±2.22 |
| 组合物(63mg/kg) | 100.4±29.6* | 8.71±2.41* |
| 组合物(126mg/kg) | 102.6±14.6* | 8.48±1.95* |
| 乳癖消片组 | 96.6±12.7 | 8.62±2.71* |
##与正常对照组比较，P＜0.01；#与正常对照组比较，P＜0.05；*与模型组比较，P＜0.05；**与模型组比较，P＜0.01。
本发明提供的化合物3及组合物，对实验性大鼠对乳腺组织病理形态的影响如下：石腊切片观察可见，正常组大鼠的乳房小叶、乳腺处于静息期状态，无增生性改变，腺泡少，小叶不明显，脂肪组织较多，乳腺导管腔无扩张；模型组大鼠乳头出现红肿和增大，病理切片可见小叶内腺泡数增多，分枝多，腺泡间结缔组织大大减少，腺腔扩大，腔内出现大量分泌物。化合物3及组合物低、中、高剂量组大鼠乳腺小叶数目和腺泡数较模型组比较明显减少，腔内分泌物亦减少；乳癖消片治疗组鼠乳腺小叶数目和腺泡数比模型组少，腔内有少许分泌物。
结论：化合物3及组合物低、中、高剂量组能明显减少大鼠乳房直径、乳头高度以及乳腺小叶数、乳腺小叶内腺泡数；化合物3及组合物中、高剂量组能明显降低血清雌二醇水平，提高孕酮水平，增加血清中SOD水平，降低血清中MDA含量。化合物3及组合物对大鼠乳腺增生有较好的治疗作用。
实施例2
本发明提供的化合物3及组合物对实验性家兔乳腺增生的影响。
试验动物SD家兔，2.0-3.0kg，90只，雌性。均由湖南省长沙市开福区东创实验动物科技服务部提供，实验动物生产许可证：SCXK(湘)2006-0001号，湖南省药品检验所动物房，实验动物使用许可证：SYXK(湘)2003-2006号。实验室温度18-28℃，自制标准颗粒饲料喂养，自由摄食、摄水。
采用苯甲酸雌二醇肌肉注射的方法复制乳腺增生家兔模型。动物称重后，肌肉注射苯甲酸雌二醇注射液0.5mg/kg，每天一次，连续注射30天。正常对照组肌注生理盐水1.0ml/只，每天一次，连续注射30天。
家兔随机分为9组：正常对照组、模型组、化合物3低、中、高剂量组、组合物低、中、高剂量组、乳癖消片治疗组，每组10只。造模后，正常组和模型组灌服生理盐水20ml/次，每天一次，连续30天。化合物3及组合物各剂量组计算家兔的等效剂量，化合物3及组合物低、中、高剂量组分别按0.25、0.5、1.0mg/kg及0.45、0.9、1.8g/kg剂量灌服，10ml/kg，每天一次，连续30天。乳癖消片按家兔的等效剂量给予0.36g/kg灌服，10ml/kg，每天一次，连续30天。
观察指标和测定方法
1.乳房直径、乳头高度 治疗前、后用游标卡尺精确测量家兔第2对左右两个乳房直径及乳头高度。
2.血清雌二醇、孕酮、催乳素、睾酮含量测定 末次给药24小时后，从家兔颈动脉取血，在4℃下3000转/分钟，离心10分钟，取血清，分装，-20℃冷冻保存，放免法测定家兔血清中雌二醇、孕酮、催乳素、睾酮含量，按试剂盒说明书操作。
3.血清中SOD、MDA的测定 末次给药24小时后，从家兔颈动脉取血，在4℃下3000转/分钟，离心10分钟，取血清，分装，用比色法测定血清中SOD活性、MDA含量，具体操作步骤均按各试剂盒说明书进行。
4.乳腺病理学检查
取家兔第2对乳房的乳腺，用10％甲醛固定，石蜡切片，HE染色，光镜下观察其组织形态学变化。
实验结果用SPSS13.0统计软件处理，数据采用x±s表示各组间比较采用单因素方差分析。
本发明提供的化合物3及组合物，对乳房直径及乳头高度的影响如下表4所示：
表4.化合物3及组合物对实验性家兔乳房直径及乳房高度的作用
| 组别 | 乳房直径(mm) | 乳房高度(mm) |
| 正常对照组 | 3.46±0.76 | 5.17±0.50 |
| 模型组 | 4.37±0.36## | 5.74±0.65# |
| 化合物3(0.25mg/kg) | 4.15±0.61* | 4.82±0.44* |
| 化合物3(0.5mg/kg) | 3.78±0.48** | 4.71±0.53* |
| 化合物3(1.0mg/kg) | 3.39±0.29** | 4.29±0.37* |
| 组合物(0.45g/kg) | 4.04±0.42 | 4.79±0.65* |
| 组合物(0.9g/kg) | 3.85±0.50* | 4.78±0.35* |
| 组合物(1.8g/kg) | 3.51±0.37** | 4.38±0.62* |
| 乳癖消片组 | 3.81±0.51* | 5.09±0.56* |
#与正常对照组比较，P＜0.05；##与正常对照组比较，P＜0.01；*与模型组比较，P＜0.05；**与模型组比较，P＜0.01。
本发明提供的化合物3及组合物，对实验性家兔血清催乳素和睾酮的作用如下表5所示：
表5.化合物3及组合物对实验性家兔血清催乳素和睾酮的作用
| 组别 | 催乳素(PRL)(mg/L) | 睾酮(T)(ng/dl) |
| 正常对照组 | 6.08±1.67 | 27.9±7.8 |
| 模型组 | 8.65±2.88# | 33.1±8.4 |
| 化合物3(0.25mg/kg) | 6.76±0.75* | 31.6±3.5 |
| 化合物3(0.5mg/kg) | 5.46±0.81* | 27.4±7.1 |
| 化合物3(1.0mg/kg) | 5.43±1.08* | 26.3±6.3 |
| 组合物(0.45g/kg) | 5.85±0.90* | 31.2±5.6 |
| 组合物(0.9g/kg) | 5.78±1.11* | 28.9±5.5 |
| 组合物(1.8g/kg) | 5.59±0.92* | 28.2±5.7 |
| 乳癖消片组 | 5.26±1.74* | 29.0±9.9 |
#与正常对照组比较，P＜0.05；*与模型组比较，P＜0.05
本发明提供的化合物3及组合物，对实验性家兔血清雌二醇和孕酮的作用如下表6所示：
表6.化合物3及组合物对实验性家兔血清雌二醇和孕酮的作用
| 组别 | 雌二醇(E2)(pg/ml) | 孕酮(P)(ng/ml) |
| 正常对照组 | 122.4±19.0 | 3.98±0.55 |
| 模型组 | 428.7±65.9## | 2.48±0.84## |
| 化合物3(0.25mg/kg) | 377.4±41.2** | 3.13±0.47 |
| 化合物3(0.5mg/kg) | 371.6±35.6* | 3.62±2.01** |
| 化合物3(1.0mg/kg) | 364.6±47.2** | 4.13±0.65* |
| 组合物(0.45g/kg) | 384.3±51.7 | 3.25±0.72 |
| 组合物(0.9g/kg) | 373.4±61.2* | 3.57±0.90* |
| 组合物(1.8g/kg) | 368.5±53.0* | 4.00±0.98* |
| 乳癖消片组 | 374.3±39.6* | 4.08±0.88* |
#与正常对照组比较，P＜0.05；##与正常对照组比较，P＜0.01；*与模型组比较，P＜0.05；**与模型组比较，P＜0.01。
本发明提供的化合物3及组合物，对实验性家兔血清SOD和MDA的作用如下表7所示：
表7.化合物3及组合物对实验性家兔血清SOD和MDA的作用
| 组别 | SOD(U/ml) | MDA(nmol/ml) |
| 正常对照组 | 116.9±11.1 | 5.05±0.36 |
| 模型组 | 84.6±16.1# | 3.07±0.69# |
| 化合物3(0.25mg/kg) | 103.2±13.7* | 4.43±0.27** |
| 化合物3(0.5mg/kg) | 101.5±16.2* | 4.58±0.69** |
| 化合物3(1.0mg/kg) | 116.4±10.6** | 5.05±1.36* |
| 组合物(0.45g/kg) | 112.0±17.4* | 4.71±0.39* |
| 组合物(0.9g/kg) | 98.3±11.7* | 4.76±0.83* |
| 组合物(1.8g/kg) | 118.6±11.3* | 5.14±1.88* |
| 乳癖消片组 | 105.2±15.0* | 4.81±0.71* |
#与正常对照组比较，P＜0.05；*与模型组比较，P＜0.05；**与模型组比较，P＜0.01。
本发明提供的化合物3及组合物，对实验性家兔对乳腺组织病理形态的影响如下：石腊切片观察可见，正常组家兔的乳房小叶、乳腺处于静息期状态，无增生性改变，腺泡少，小叶不明显，脂肪组织较多，乳腺导管腔无扩张；模型组家兔乳头出现红肿和增大，病理切片可见小叶内腺泡数增多，分枝多，腺泡间结缔组织大大减少，腺腔扩大，腔内出现大量分泌物。化合物3及组合物低、中、高剂量组家兔乳腺小叶数目和腺泡数较模型组比较明显减少，腔内分泌物亦减少；乳癖消片治疗组鼠乳腺小叶数目和腺泡数比模型组少，腔内有少许分泌物。
结论：化合物3及组合物低、中、高剂量组能明显减少家兔乳房直径、乳头高度以及乳腺小叶数、乳腺小叶内腺泡数；化合物3及组合物中、高剂量能明显降低血清雌二醇、催乳素水平，提高孕酮水平，增加血清中SOD水平。化合物3及组合物对实验性家兔乳腺增生有较好的治疗作用。
Claims (3)
1.具有式(I)结构的芳基二氢萘类木脂素衍生物或其组合物用于制备防治或治疗乳腺增生的药物的应用：
其中，X为H；R1、R2选自H、烷基、葡萄糖基、葡萄糖醛酸基；R3为氢原子、葡萄糖基；R4为甲氧基或氢原子；R5为甲氧基或氢原子；母核中三位和四位的氢为(3R,4S)；所述烷基是指直链或支链的具有1-4个碳原子数的烷基。
2.根据权利要求1所述的芳基二氢萘类木脂素衍生物或其组合物用于制备防治或治疗乳腺增生的药物的应用，其特征在于所说的烷基是直链烷基。
3.根据权利要求1-2之一所述的芳基二氢萘类木脂素衍生物或其组合物用于制备防治或治疗乳腺增生的药物的应用，其特征在于所述的衍生物或其组合物选自6,7-二甲氧基-4-(3，4-二甲氧基苯基)3-羟甲基-3，4-二氢(3R,4S)-2-醛基萘；6-羟基-4-(4-羟基-3-甲氧基苯基)3-羟甲基-7-甲氧基-3，4-二氢(3R,4S)-2-醛基萘；6-羟基-4-(4-羟基-3-甲氧基苯基)3-羟甲基-5-甲氧基-3，4-二氢(3R,4S)-2-醛基萘。
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