JPH06263635A - 抗腫瘍性を有する避妊および月経周期調節用薬剤、その使用方法とその製法 - Google Patents
抗腫瘍性を有する避妊および月経周期調節用薬剤、その使用方法とその製法Info
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Abstract
(57)【要約】
【構成】 ２−ヨードメラトニン（Ｎ−アセチル−２−
ヨード−５−メトキシトリプタミン）と、２−ブロモメ
ラトニン（Ｎ−アセチル−２−ブロモ−５−メトキシト
リプタミン）と、それらの誘導体と、プロゲスタジンの
組合せからなる抗腫瘍性を有する避妊および月経周期の
調節用薬剤。 【効果】 メラトニンの活性を高め、その服用量を減ら
すことができて、抗腫瘍性を有する避妊および月経周期
の調節作用を備える。
ヨード−５−メトキシトリプタミン）と、２−ブロモメ
ラトニン（Ｎ−アセチル−２−ブロモ−５−メトキシト
リプタミン）と、それらの誘導体と、プロゲスタジンの
組合せからなる抗腫瘍性を有する避妊および月経周期の
調節用薬剤。 【効果】 メラトニンの活性を高め、その服用量を減ら
すことができて、抗腫瘍性を有する避妊および月経周期
の調節作用を備える。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は抗腫瘍性、特に、乳腫瘍
および黒色腫の治療用の抗腫瘍性、抗促進性の、予防的
な、治療に効く性質を有する避妊および月経周期調節用
薬剤、その使用方法とその製法に関する。
および黒色腫の治療用の抗腫瘍性、抗促進性の、予防的
な、治療に効く性質を有する避妊および月経周期調節用
薬剤、その使用方法とその製法に関する。
【０００２】
【従来の技術】メラトニン（ｍｅｌａｔｏｎｉｎ）の作
用のメカニズムについての数年にわたる研究・実験の結
果、そのインドールは今日最も重要な松果腺のホルモン
生成物と考えられるようになった。
用のメカニズムについての数年にわたる研究・実験の結
果、そのインドールは今日最も重要な松果腺のホルモン
生成物と考えられるようになった。
【０００３】受容器官の研究分野での進展は、中枢神経
系（ＳＮＣ）でのメラトニンの２つの重要な受容箇所の
部位限定をもたらした。つまり、脳下垂体の正中隆起
（ｍｅｄｉａｎ ｅｍｉｎｅｎｃｅ，ｐａｒｓ ｔｕｂ
ｅｒａｌｉｓ ｏｆ ｔｈｅｐｉｔｕｉｔａｒｙ ｇｌ
ｅｎｄ）と視床下部の視交差上核（ｓｕｐｒａ ｃｈｉ
ａｓｍａｔｉｃ ｎｕｃｌｅｉ ｏｆ ｔｈｅ ｈｙｐ
ｏｔｈａｌａｍｕｓ）である。
系（ＳＮＣ）でのメラトニンの２つの重要な受容箇所の
部位限定をもたらした。つまり、脳下垂体の正中隆起
（ｍｅｄｉａｎ ｅｍｉｎｅｎｃｅ，ｐａｒｓ ｔｕｂ
ｅｒａｌｉｓ ｏｆ ｔｈｅｐｉｔｕｉｔａｒｙ ｇｌ
ｅｎｄ）と視床下部の視交差上核（ｓｕｐｒａ ｃｈｉ
ａｓｍａｔｉｃ ｎｕｃｌｅｉ ｏｆ ｔｈｅ ｈｙｐ
ｏｔｈａｌａｍｕｓ）である。
【０００４】徹底した研究によって、メラトニンの作用
のメカニズムとその２つのハロゲン誘導体（２−ブロ
モ、２−ヨードメラトニン）の生物学的根拠が判明し
た。
のメカニズムとその２つのハロゲン誘導体（２−ブロ
モ、２−ヨードメラトニン）の生物学的根拠が判明し
た。
【０００５】いくつかの研究グループが行った実験で、
以前に発見された実験結果のいくつかがが確認され、一
定の実験条件下で、メラトニンの繁殖阻止能力がＳＮＣ
と脳下垂体のホルモン反応因子に対するインドールの直
接作用に関連づけられることが判った。
以前に発見された実験結果のいくつかがが確認され、一
定の実験条件下で、メラトニンの繁殖阻止能力がＳＮＣ
と脳下垂体のホルモン反応因子に対するインドールの直
接作用に関連づけられることが判った。
【０００６】従って、これまでの研究から、メラトニン
が人間の避妊薬として使用され得ることが判明してい
る。
が人間の避妊薬として使用され得ることが判明してい
る。
【０００７】実際、メラトニンをプロゲスチン化合物
（ノルエシステロン：ｎｏｒｅｔｈｉｓｔｅｒｏｎｅ）
と組み合わせて、強力な避妊薬としての使用が可能であ
ること、更に、それは低い妊娠リスク（１％未満）、よ
り低い血管障害のリスク（エストロゲン化合物は不使
用）、月経前および月経時の痛みの軽減、更年期前の痛
みの軽減（メラトニンとそのアゴニストには鎮静効果が
あることが知られている）等の利点があることが最近の
研究で判明している。
（ノルエシステロン：ｎｏｒｅｔｈｉｓｔｅｒｏｎｅ）
と組み合わせて、強力な避妊薬としての使用が可能であ
ること、更に、それは低い妊娠リスク（１％未満）、よ
り低い血管障害のリスク（エストロゲン化合物は不使
用）、月経前および月経時の痛みの軽減、更年期前の痛
みの軽減（メラトニンとそのアゴニストには鎮静効果が
あることが知られている）等の利点があることが最近の
研究で判明している。
【０００８】近年、プロゲスチン誘導体はもとより、ノ
ルエシステロンが単独で避妊薬として使用され、これら
は一般的に「ミニピル」と呼ばれている。
ルエシステロンが単独で避妊薬として使用され、これら
は一般的に「ミニピル」と呼ばれている。
【０００９】
【発明が解決しようとする課題】しかし、「ミニピル」
として使用された場合、ノルエシステロンは妊娠防止効
果があまり高くなかった（約２．３５％）。
として使用された場合、ノルエシステロンは妊娠防止効
果があまり高くなかった（約２．３５％）。
【００１０】他のプロゲスチン化合物、例えば１−ノル
ゲストレルの場合は少ない服用量（０．０８〜０．１６
ｍｇ）でよりよい効果が生じることが判明している。
ゲストレルの場合は少ない服用量（０．０８〜０．１６
ｍｇ）でよりよい効果が生じることが判明している。
【００１１】一方、メラトニンは、その避妊作用を発揮
するためには比較的多量の服用（１００〜２００ｍｇ）
が必要であることが判明している。
するためには比較的多量の服用（１００〜２００ｍｇ）
が必要であることが判明している。
【００１２】本発明の主たる目的は、同じ薬効でありな
がら、服用量を大幅に減少できる薬剤とその使用方法と
その薬剤の製法を提供することにある。更に、他の目的
としては、所定の指示および安全条件のもとで、服用レ
ベルを低下させるようメラトニンの活性を改善すること
にある。
がら、服用量を大幅に減少できる薬剤とその使用方法と
その薬剤の製法を提供することにある。更に、他の目的
としては、所定の指示および安全条件のもとで、服用レ
ベルを低下させるようメラトニンの活性を改善すること
にある。
【００１３】
【課題を解決するための手段】上記目的および以下の記
載から明らかになる他の目的を達成するために、本発明
にかかる抗腫瘍性を有する避妊および月経周期調節用薬
剤の特徴構成は、Ｎ−アセチル−２−ヨード−５−メト
キシトリプタミンまたは２−ヨードメラトニンと、Ｎ−
アセチル−２−ブロモ−５−メトキシトリプタミンまた
は２−ブロモメラトニンと、その誘導体と、プロゲスタ
ジン（ｐｒｏｇｅｓｔａｇｅｎ）の組合せからなること
にある。
載から明らかになる他の目的を達成するために、本発明
にかかる抗腫瘍性を有する避妊および月経周期調節用薬
剤の特徴構成は、Ｎ−アセチル−２−ヨード−５−メト
キシトリプタミンまたは２−ヨードメラトニンと、Ｎ−
アセチル−２−ブロモ−５−メトキシトリプタミンまた
は２−ブロモメラトニンと、その誘導体と、プロゲスタ
ジン（ｐｒｏｇｅｓｔａｇｅｎ）の組合せからなること
にある。
【００１４】尚、避妊および月経周期を調節する性質を
持った人体用の薬剤は、プロゲスチン物質と組み合わせ
た用量２０〜４０ｍｇの２−ヨードメラトニンまたは２
５〜５０ｍｇの２−ブロモメラトニンを含むことが好ま
しい。
持った人体用の薬剤は、プロゲスチン物質と組み合わせ
た用量２０〜４０ｍｇの２−ヨードメラトニンまたは２
５〜５０ｍｇの２−ブロモメラトニンを含むことが好ま
しい。
【００１５】本発明にかかる抗腫瘍性を有する避妊およ
び月経周期調節用薬剤の使用方法の特徴構成は、前記薬
剤の服用において、メラトニン、２−ヨードメラトニン
または２−ブロモメラトニンとプロゲスチンとの組合せ
を服用し、ついで、２−ヨードメラトニンまたはメラト
ニンまたは２−ブロモメラトニンだけを服用することに
ある。
び月経周期調節用薬剤の使用方法の特徴構成は、前記薬
剤の服用において、メラトニン、２−ヨードメラトニン
または２−ブロモメラトニンとプロゲスチンとの組合せ
を服用し、ついで、２−ヨードメラトニンまたはメラト
ニンまたは２−ブロモメラトニンだけを服用することに
ある。
【００１６】更に、本発明にかかる抗腫瘍性を有する避
妊および月経周期調節用薬剤の製法の特徴構成は、この
薬剤を構成する２−ヨードメラトニン（つまりＮ−アセ
チル−２−ヨード−５−メトキシトリプタミン）と２−
ブロモメラトニン（Ｎ−アセチル−２−ブロモ−５−メ
トキシトリプタミン）の製法として、メラトニンに夫々
Ｎ−ヨウ化コハク酸イミドまたはブロモコハク酸イミド
を反応させて製造されることにある。
妊および月経周期調節用薬剤の製法の特徴構成は、この
薬剤を構成する２−ヨードメラトニン（つまりＮ−アセ
チル−２−ヨード−５−メトキシトリプタミン）と２−
ブロモメラトニン（Ｎ−アセチル−２−ブロモ−５−メ
トキシトリプタミン）の製法として、メラトニンに夫々
Ｎ−ヨウ化コハク酸イミドまたはブロモコハク酸イミド
を反応させて製造されることにある。
【００１７】
【発明の作用・効果】本発明によれば、メラトニンの活
性を高め、その服用量を減らすために、ハロゲン化誘導
体が使用され、それによってメラトニンに対するアゴニ
ストの質が極めて高くなる。
性を高め、その服用量を減らすために、ハロゲン化誘導
体が使用され、それによってメラトニンに対するアゴニ
ストの質が極めて高くなる。
【００１８】特に、体内と体外の両方で生物学的に活性
度が高いことが判明していて、より具体的にはメラトニ
ンの約７〜１０倍の活性を持つ２−ヨードメラトニンお
よび２−ブロモメラトニンが使用される。
度が高いことが判明していて、より具体的にはメラトニ
ンの約７〜１０倍の活性を持つ２−ヨードメラトニンお
よび２−ブロモメラトニンが使用される。
【００１９】更に、２−ヨードメラトニンまたは２−ブ
ロモメラトニンまたはその両者の使用によって、全体と
して、組成中でのプロゲスチン化合物の量を少なくでき
る。
ロモメラトニンまたはその両者の使用によって、全体と
して、組成中でのプロゲスチン化合物の量を少なくでき
る。
【００２０】しかも、上記効果を生じながら、副作用の
可能性が更に低くなる。
可能性が更に低くなる。
【００２１】メラトニンまたは２−ヨードメラトニンま
たは２−ブロモメラトニンをプロゲスタジン（ノルエシ
ステロン, １−ノルゲストレル、ノルゲストレル等）と
組み合わせて、避妊および月経周期調節剤として使用し
た長期治療を中止すると、治療を受けた女性の受精能力
が正常レベルに回復することが判明している。
たは２−ブロモメラトニンをプロゲスタジン（ノルエシ
ステロン, １−ノルゲストレル、ノルゲストレル等）と
組み合わせて、避妊および月経周期調節剤として使用し
た長期治療を中止すると、治療を受けた女性の受精能力
が正常レベルに回復することが判明している。
【００２２】
【実施例】以下に、実施例について説明する。
【００２３】臨床実験に関しては、１８歳から４６歳ま
での女性患者８２人に、以下のような物質の組合せで予
備テストが実施された。
での女性患者８２人に、以下のような物質の組合せで予
備テストが実施された。
【００２４】ａ）１日の用量がそれぞれ１００〜２００
ｍｇと０．３０〜０．５０ｍｇのメラトニンとノルエス
シテロン。
ｍｇと０．３０〜０．５０ｍｇのメラトニンとノルエス
シテロン。
【００２５】ｂ）１日の用量がそれぞれ１００〜２００
ｍｇと０．０８〜０．１６ｍｇのメラトニンと１−ノル
ゲストレル。
ｍｇと０．０８〜０．１６ｍｇのメラトニンと１−ノル
ゲストレル。
【００２６】ｃ）１日の用量がそれぞれ２０〜４０ｍｇ
と０．３０〜０．５０ｍｇの２−ヨードメラトニンとノ
ルエシステロン。
と０．３０〜０．５０ｍｇの２−ヨードメラトニンとノ
ルエシステロン。
【００２７】ｄ）１日の用量がそれぞれ２０〜４０ｍｇ
と０．３５〜０．８０ｍｇの２−ヨードメラトニンとノ
ルゲストレル。
と０．３５〜０．８０ｍｇの２−ヨードメラトニンとノ
ルゲストレル。
【００２８】ｅ）１日の用量がそれぞれ２０〜４０ｍｇ
と０．０８〜０．１６ｍｇの２−ヨードメラトニンと１
−ノルエシステロン。
と０．０８〜０．１６ｍｇの２−ヨードメラトニンと１
−ノルエシステロン。
【００２９】ｆ）１日の用量がそれぞれ２５〜５０ｍｇ
と０．３０〜０．５０ｍｇの２−ブロモメラトニンとノ
ルエシステロン。
と０．３０〜０．５０ｍｇの２−ブロモメラトニンとノ
ルエシステロン。
【００３０】ｇ）１日の用量がそれぞれ２０〜４０ｍｇ
と０．３５〜０．８０ｍｇの２−ブロモメラトニンとノ
ルゲストレル。
と０．３５〜０．８０ｍｇの２−ブロモメラトニンとノ
ルゲストレル。
【００３１】ｈ）１日の用量がそれぞれ２０〜４０ｍｇ
と０．０８〜０．１６ｍｇの２−ブロモメラトニンと１
−ノルエシステロン。
と０．０８〜０．１６ｍｇの２−ブロモメラトニンと１
−ノルエシステロン。
【００３２】これらは主として避妊の目的で使用され
た。
た。
【００３３】４ヶ月間の治療後、３４歳の患者１人を除
いて妊娠の記録はなかった。この患者は、メラトニンと
ノルエシステロンの組合せの服用を１２日間任意で中断
していた。
いて妊娠の記録はなかった。この患者は、メラトニンと
ノルエシステロンの組合せの服用を１２日間任意で中断
していた。
【００３４】従って、２−ヨードメラトニンおよび２−
ブロモメラトニンとプロゲスチン誘導体（ノルエシステ
ロン, １−ノルゲストレル、ノルゲストレル等）との組
合せは治療例の９９％の避妊効果を生じ、この組合せに
よって、他の組合せで必要とされる量に対して、プロゲ
スチン化合物の使用量を低減できることが指摘できる。
ブロモメラトニンとプロゲスチン誘導体（ノルエシステ
ロン, １−ノルゲストレル、ノルゲストレル等）との組
合せは治療例の９９％の避妊効果を生じ、この組合せに
よって、他の組合せで必要とされる量に対して、プロゲ
スチン化合物の使用量を低減できることが指摘できる。
【００３５】更に、エストロゲンの使用を避けることに
よって、血管障害、ステロイド依存腫瘍形成等すべての
副作用の恐れが大幅に低減される。
よって、血管障害、ステロイド依存腫瘍形成等すべての
副作用の恐れが大幅に低減される。
【００３６】しかも、２−ヨードメラトニンおよび２−
ブロモメラトニンの用量はメラトニンの５〜１０倍少な
くてよい。
ブロモメラトニンの用量はメラトニンの５〜１０倍少な
くてよい。
【００３７】更に、月経時とそれに先行する時期の痛み
が軽減されることが報告され、上記組合せの服用を中止
することによって受精能力が回復する。
が軽減されることが報告され、上記組合せの服用を中止
することによって受精能力が回復する。
【００３８】最良の服用方法は、２−ヨードメラトニン
またはメラトニンまたは２−ブロモメラトニンとプロゲ
スチン誘導体の１つとの組合せを２３日間服用し、それ
に続く５日間、２−ヨードメラトニンまたはメラトニン
または２−ブロモメラトニンだけを服用することであ
る。
またはメラトニンまたは２−ブロモメラトニンとプロゲ
スチン誘導体の１つとの組合せを２３日間服用し、それ
に続く５日間、２−ヨードメラトニンまたはメラトニン
または２−ブロモメラトニンだけを服用することであ
る。
【００３９】松果腺（メラトニン分泌腺）と腫瘍の成長
および広がりとの間において、考えられる関係は以前か
ら仮説が立てられたが、そのインドールとその誘導体の
作用の様相と位置は現在でも広い研究の対象である。
および広がりとの間において、考えられる関係は以前か
ら仮説が立てられたが、そのインドールとその誘導体の
作用の様相と位置は現在でも広い研究の対象である。
【００４０】いくつかの新生物に冒されている患者の場
合にメラトニンの末梢血しょうレベルが変化したことが
報告されている。又、同種の新生物の場合、排尿中の代
謝産物の値が低くなることが分かった。
合にメラトニンの末梢血しょうレベルが変化したことが
報告されている。又、同種の新生物の場合、排尿中の代
謝産物の値が低くなることが分かった。
【００４１】メラトニン分泌の変化を示すことにもなる
松果腺の過形成が、異なる種類の新生物症状で死亡した
患者に認められた。
松果腺の過形成が、異なる種類の新生物症状で死亡した
患者に認められた。
【００４２】体外および体内で２−ヨードメラトニンと
２−ブロモメラトニンの強力な抗腫瘍効果が認められ
た。
２−ブロモメラトニンの強力な抗腫瘍効果が認められ
た。
【００４３】体外の場合、２−ヨードメラトニンと２−
ブロモメラトニンでいくつかの人の新生細胞線を治療す
ると、成長の用量依存抑制が生じた（卵巣細胞線ＳＫ−
ＯＶ−３およびＪＡ、膀胱がん腫ＲＴ−１１２および乳
がん腫ＭＣＦ−７細胞）。
ブロモメラトニンでいくつかの人の新生細胞線を治療す
ると、成長の用量依存抑制が生じた（卵巣細胞線ＳＫ−
ＯＶ−３およびＪＡ、膀胱がん腫ＲＴ−１１２および乳
がん腫ＭＣＦ−７細胞）。
【００４４】本発明者が行った研究と実験では、２−ヨ
ードメラトニンと２−ブロモメラトニンで体外治療を行
った場合、人の悪性黒色腫の転移巣（ｍｅｔｈａｓｔａ
ｔｉｃ ｎｏｄｕｌｅｓ）の一次培養中での成長の７５
％を超える抑制が得られ、人の他の黒色腫の一次培養で
は、対象となった１１人中６人に成長抑制が得られた。
ードメラトニンと２−ブロモメラトニンで体外治療を行
った場合、人の悪性黒色腫の転移巣（ｍｅｔｈａｓｔａ
ｔｉｃ ｎｏｄｕｌｅｓ）の一次培養中での成長の７５
％を超える抑制が得られ、人の他の黒色腫の一次培養で
は、対象となった１１人中６人に成長抑制が得られた。
【００４５】一方、２−ヨードメラトニンと２−ブロモ
メラトニンは、細胞線ＭＣＦ−７の成長を用量依存的に
抑制し、メラトニンはエストロゲン受容体数を一時的に
増加させた。
メラトニンは、細胞線ＭＣＦ−７の成長を用量依存的に
抑制し、メラトニンはエストロゲン受容体数を一時的に
増加させた。
【００４６】他のホルモン又は成長因子の受容体の表現
（ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ）に対する２−ヨードメラトニ
ンと２−ブロモメラトニンの考え得る影響は、未だ明ら
かでない。
（ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ）に対する２−ヨードメラトニ
ンと２−ブロモメラトニンの考え得る影響は、未だ明ら
かでない。
【００４７】人の悪性黒色腫の中にはエストロゲン受容
体を表現するものがあり、その存在は良好な予後に関係
していると思われる。２−ヨードメラトニンと２−ブロ
モメラトニンを使用した、悪性黒色腫のエストロゲン受
容体の表現に対する体内および体外治療の効果は、未だ
広い研究の対象である。
体を表現するものがあり、その存在は良好な予後に関係
していると思われる。２−ヨードメラトニンと２−ブロ
モメラトニンを使用した、悪性黒色腫のエストロゲン受
容体の表現に対する体内および体外治療の効果は、未だ
広い研究の対象である。
【００４８】しかし、本発明者の研究所で得られた結果
は、２−ヨードメラトニンと２−ブロモメラトニンが、
Ｂ−１６黒色腫又はＭＳ−２繊維肉腫を移植したマウス
（複数）における腫瘍の肺への転移と局部成長の数を減
少させることを証明している。
は、２−ヨードメラトニンと２−ブロモメラトニンが、
Ｂ−１６黒色腫又はＭＳ−２繊維肉腫を移植したマウス
（複数）における腫瘍の肺への転移と局部成長の数を減
少させることを証明している。
【００４９】このデータは、２−ヨードメラトニンと２
−ブロモメラトニンによる新生細胞の増殖の抑制が、特
定の受容体に結合させること（ｂｉｎｄｉｎｇ）による
ことを示唆している。
−ブロモメラトニンによる新生細胞の増殖の抑制が、特
定の受容体に結合させること（ｂｉｎｄｉｎｇ）による
ことを示唆している。
【００５０】最近、２−（１２５１）−ヨードメラトニ
ンの特効性がある飽和可能な結合（ｂｉｎｄｉｎｇ）の
表現が、人と実験用動物の両方から得た細胞培養、新生
物および過形成で証明・確認された。
ンの特効性がある飽和可能な結合（ｂｉｎｄｉｎｇ）の
表現が、人と実験用動物の両方から得た細胞培養、新生
物および過形成で証明・確認された。
【００５１】しかし、２−ヨードメラトニン、２−ブロ
モメラトニンおよびメラトニンの結合は、正常の組織で
は高い親和力を持ち、飽和可能で特効性があり、新生組
織では結合親和性がずっと低くなることが実験で証明さ
れた。
モメラトニンおよびメラトニンの結合は、正常の組織で
は高い親和力を持ち、飽和可能で特効性があり、新生組
織では結合親和性がずっと低くなることが実験で証明さ
れた。
【００５２】メラトニン、２−ヨードメラトニンおよび
２−ブロモメラトニンを使用した長期治療は避妊および
月経周期調節効果があり、人で証明されたように腫瘍の
進行を止め、部分的に退縮させる例が数例ある。これ
は、３つのインドール誘導体が、標準的な化学療法に適
合して、抗腫瘍剤として作用することを示している。
２−ブロモメラトニンを使用した長期治療は避妊および
月経周期調節効果があり、人で証明されたように腫瘍の
進行を止め、部分的に退縮させる例が数例ある。これ
は、３つのインドール誘導体が、標準的な化学療法に適
合して、抗腫瘍剤として作用することを示している。
【００５３】より最近のデータは、２−ヨードメラトニ
ンと２−ブロモメラトニンが、腫瘍形成ビールスに感染
された細胞線ばかりでなく、黒色腫、乳腺がん等のある
種の新生物の細胞膜に結合することを示している。
ンと２−ブロモメラトニンが、腫瘍形成ビールスに感染
された細胞線ばかりでなく、黒色腫、乳腺がん等のある
種の新生物の細胞膜に結合することを示している。
【００５４】２−ヨードメラトニンと２−ブロモメラト
ニンは、腫瘍の進行中および初期の段階の両方で作用す
ると考えられ、エストロゲン依存腫瘍のエストラジオー
ルの分裂効果（ｍｉｔｏｇｅｎｉｃ ｅｆｆｅｃｔ）を
抑制する作用を持つことも考えられる。
ニンは、腫瘍の進行中および初期の段階の両方で作用す
ると考えられ、エストロゲン依存腫瘍のエストラジオー
ルの分裂効果（ｍｉｔｏｇｅｎｉｃ ｅｆｆｅｃｔ）を
抑制する作用を持つことも考えられる。
【００５５】血液、生化学および電気泳動試験、並びに
器官、骨髄の状態および重量の試験、および組織学的試
験では、メラトニン、２−ヨードメラトニンおよび２−
ブロモメラトニンで治療した後の毒性が認められていな
い。
器官、骨髄の状態および重量の試験、および組織学的試
験では、メラトニン、２−ヨードメラトニンおよび２−
ブロモメラトニンで治療した後の毒性が認められていな
い。
【００５６】乗り物酔い防止作用（ａｎｉｔｃｉｎｅｔ
ｏｓｉｃ ａｃｔｉｏｎ）に関し、例えば自動車、船お
よび飛行機の旅行に関連した神経不全性障害（ｎｅｕｒ
ｏｖｅｇｅｔａｔｉｖｅ ｐｒｏｂｌｅｍｓ）との関連
で、インドール誘導体の作用について予め述べておきた
い。考慮すべき重要事項が２つある。
ｏｓｉｃ ａｃｔｉｏｎ）に関し、例えば自動車、船お
よび飛行機の旅行に関連した神経不全性障害（ｎｅｕｒ
ｏｖｅｇｅｔａｔｉｖｅ ｐｒｏｂｌｅｍｓ）との関連
で、インドール誘導体の作用について予め述べておきた
い。考慮すべき重要事項が２つある。
【００５７】それは、（１）頚筋肉構成、および（２）
半規官、卵形嚢、網膜から延びた伝達路等の平衡と直接
関係する器官、である。
半規官、卵形嚢、網膜から延びた伝達路等の平衡と直接
関係する器官、である。
【００５８】光は、網膜への到達の仕方によって、眼筋
肉の緊張状態の調節に影響する。
肉の緊張状態の調節に影響する。
【００５９】これらの筋肉の緊張は、頚筋肉の緊張状態
および体全体の筋肉の状態に作用する他の基底層へ伝わ
る。
および体全体の筋肉の状態に作用する他の基底層へ伝わ
る。
【００６０】従って、３〜４のフィードバック現象が生
じる。そして、これら伝達路すべての伝達速度は大体６
０ｍ／ｍｓであるから、発生全体は非常に短い時間しか
かからないと言える。
じる。そして、これら伝達路すべての伝達速度は大体６
０ｍ／ｍｓであるから、発生全体は非常に短い時間しか
かからないと言える。
【００６１】物体がはっきり見えるのは、その物体の構
造に関し、距離と大きさに基づいて筋肉の緊張状態が自
己調節されたときである。
造に関し、距離と大きさに基づいて筋肉の緊張状態が自
己調節されたときである。
【００６２】網膜のレベルでのメラトニンの作用は明確
にされている。２−ヨードメラトニンと２−ブロモメラ
トニンの両方とも、メラトニンと非常によく似て、この
器官の刺激によるドーパミンの分泌の強力な抑制剤であ
ることが判明し、知覚速度に関して、ディスクシェディ
ング（ｄｉｓｋ ｓｈｅｄｄｉｎｇ）等の局部適応イベ
ントの制御に寄与すると考えられる。
にされている。２−ヨードメラトニンと２−ブロモメラ
トニンの両方とも、メラトニンと非常によく似て、この
器官の刺激によるドーパミンの分泌の強力な抑制剤であ
ることが判明し、知覚速度に関して、ディスクシェディ
ング（ｄｉｓｋ ｓｈｅｄｄｉｎｇ）等の局部適応イベ
ントの制御に寄与すると考えられる。
【００６３】一方、網膜から離れたメラトニンの作用部
位、例えば視神経および周辺組織の異なる部分等、も関
連性があり得る。
位、例えば視神経および周辺組織の異なる部分等、も関
連性があり得る。
【００６４】松果体におけるメラトニンの合成が不良の
場合、メラトニン、２−ヨードメラトニンおよび２−ブ
ロモメラトニンと、メラトニンの内因性生合成を促進す
る物質、例えばアセチル補酵素Ａとが共同作用して、ノ
ルエピネフィリン（ｎｏｒｅｐｉｎｅｐｈｒｉｎｅ）の
インヒビターを再利用（ｒｅｕｐｔａｋｅ）すると都合
がよい。
場合、メラトニン、２−ヨードメラトニンおよび２−ブ
ロモメラトニンと、メラトニンの内因性生合成を促進す
る物質、例えばアセチル補酵素Ａとが共同作用して、ノ
ルエピネフィリン（ｎｏｒｅｐｉｎｅｐｈｒｉｎｅ）の
インヒビターを再利用（ｒｅｕｐｔａｋｅ）すると都合
がよい。
【００６５】従って、メラトニン、２−ヨードメラトニ
ン又は２−ブロモメラトニンとアセチル補酵素Ａの組合
せは、メラトニンの生成を刺激するだけでなく、よりよ
い性能又は神経内分泌構造をもたらす。
ン又は２−ブロモメラトニンとアセチル補酵素Ａの組合
せは、メラトニンの生成を刺激するだけでなく、よりよ
い性能又は神経内分泌構造をもたらす。
【００６６】本発明は、２−ブロモメラトニンおよび２
−ヨードメラトニンの合成法にも関するもので、この方
法は以下の式にもとづいて実施される。
−ヨードメラトニンの合成法にも関するもので、この方
法は以下の式にもとづいて実施される。
【００６７】２−ブロモメラトニンの合成 （Ｎ−アセチル−２−ブロモ−５−メトキシトリプタミ
ン）
ン）
【００６８】
【化３】
【００６９】メラトニン（１．１６ｇ、５ｍＭ）の無水
酢酸（１０ｍｌ）溶液に、攪拌下、ブロモコハク酸イミ
ド（ＮＢＳ：０．８９ｇ：５ｍＭ）の無水酢酸（３０ｍ
ｌ）溶液を徐々に加える。
酢酸（１０ｍｌ）溶液に、攪拌下、ブロモコハク酸イミ
ド（ＮＢＳ：０．８９ｇ：５ｍＭ）の無水酢酸（３０ｍ
ｌ）溶液を徐々に加える。
【００７０】反応混合物を、窒素気流下、室温にて３時
間攪拌する。最後に、氷水浴にて冷却下、５０％水酸化
ナトリウム溶液を用い、ｐＨ７になるよう中和するが、
この操作も窒素雰囲気下で行う。そうするとクリーム状
の懸濁液が得られる。
間攪拌する。最後に、氷水浴にて冷却下、５０％水酸化
ナトリウム溶液を用い、ｐＨ７になるよう中和するが、
この操作も窒素雰囲気下で行う。そうするとクリーム状
の懸濁液が得られる。
【００７１】水相をクロロホルムで４回抽出する。抽出
した有機相を合し、飽和食塩水で２回洗浄した後、無水
硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を減圧下留去すると黄
褐色の油状の粗生成物２ｇが得られる。
した有機相を合し、飽和食塩水で２回洗浄した後、無水
硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を減圧下留去すると黄
褐色の油状の粗生成物２ｇが得られる。
【００７２】粗生成物はフラッシュクロマトグラフィ
（シリカゲル ８０：１、酢酸エチルシクロヘキサン
８：２）を用いて精製すると０．７ｇ（収率４５％）の
生成物が得られる。
（シリカゲル ８０：１、酢酸エチルシクロヘキサン
８：２）を用いて精製すると０．７ｇ（収率４５％）の
生成物が得られる。
【００７３】生成物は酢酸エチル−ヘキサンから再結晶
する。融点：１４６〜１４９℃（ｏｎ Ｋｏｆｌｅ
ｒ）。
する。融点：１４６〜１４９℃（ｏｎ Ｋｏｆｌｅ
ｒ）。
【００７４】この反応は酢酸エチルを移動相に用いた薄
層クロマトグラフィ（ＴＬＣ）によって追跡することが
できる。
層クロマトグラフィ（ＴＬＣ）によって追跡することが
できる。
【００７５】核磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）によっ
て、得られた生成物の構造が確認できる。
て、得られた生成物の構造が確認できる。
【００７６】２−ヨードメラトニンの合成 （Ｎ−アセチル−２−ヨード−５−メトキシトリプタミ
ン）
ン）
【００７７】
【化４】
【００７８】メラトニン（２．３２ｇ、１０ｍＭ）のク
ロロホルム（７０ｍｌ）溶液に、−２０℃にて、Ｎ−ヨ
ウ化コハク酸イミド（ＮＩＳ：２．２５ｇ：１０ｍＭ）
を加え、反応混合物を−２０℃で４．５時間攪拌する。
ロロホルム（７０ｍｌ）溶液に、−２０℃にて、Ｎ−ヨ
ウ化コハク酸イミド（ＮＩＳ：２．２５ｇ：１０ｍＭ）
を加え、反応混合物を−２０℃で４．５時間攪拌する。
【００７９】その有機溶液を２規定の炭酸ナトリウム溶
液（１回）、水（２回）で洗浄し、そして次に無水硫酸
ナトリウムで乾燥する。
液（１回）、水（２回）で洗浄し、そして次に無水硫酸
ナトリウムで乾燥する。
【００８０】溶媒を減圧下留去し、粗生成物をフラッシ
ュクロマトグラフィ（無水アルミナ４０：１、酢酸エチ
ル）を用いて精製すると０．５ｇの生成物を得る。これ
をごく少量のヘキサンを加えた酢酸エチルから再結晶す
る。融点１４２℃の生成物０．４ｇ（収率１０〜１２
％）を得る。
ュクロマトグラフィ（無水アルミナ４０：１、酢酸エチ
ル）を用いて精製すると０．５ｇの生成物を得る。これ
をごく少量のヘキサンを加えた酢酸エチルから再結晶す
る。融点１４２℃の生成物０．４ｇ（収率１０〜１２
％）を得る。
【００８１】ＮＭＲスペクトルにより、得られた生成物
の構造の確認を行う。
の構造の確認を行う。
【００８２】毒性 メラトニンを事例として、急性毒性試験が次のようにし
て行われた。 １）ラット 腹腔内 ＬＤ５０＝４６２ｍｇ／ｋｇ ２）ラット 経口 ＬＤ５０＝８００ｍｇ／ｋｇ
以上 ３）ラビット 静脈内 ＬＤ５０＝３９４ｍｇ／ｋｇ （観察期間１４日）
て行われた。 １）ラット 腹腔内 ＬＤ５０＝４６２ｍｇ／ｋｇ ２）ラット 経口 ＬＤ５０＝８００ｍｇ／ｋｇ
以上 ３）ラビット 静脈内 ＬＤ５０＝３９４ｍｇ／ｋｇ （観察期間１４日）
【００８３】そして、亜急性毒性は、 ４）ラビット 皮下 ＬＤ５０＝１９２ｍｇ／ｋｇ
以上（観察期間２５日）
以上（観察期間２５日）
【００８４】血液化学および電気泳動試験、並びに器
官、骨髄の状態および重量を決定する試験、および組織
学的試験では、特に毒性を示さなかった。そして、個々
の化合物および組合せの毒性が低いというこれらの結果
に基づいて臨床実験を始めるについて、肯定的な意見が
なされている。
官、骨髄の状態および重量を決定する試験、および組織
学的試験では、特に毒性を示さなかった。そして、個々
の化合物および組合せの毒性が低いというこれらの結果
に基づいて臨床実験を始めるについて、肯定的な意見が
なされている。
【００８５】２−ヨードメラトニンと２−ブロモメラト
ニンの毒性については、急性毒性試験が次のように行わ
れた。 １）ラット 経口 ＬＤ５０＝２００ｍｇ／ｋ
ｇ以上 ３）マウス 経口と腹腔内 ＬＤ５０＝１００ｍｇ／ｋ
ｇ以上
ニンの毒性については、急性毒性試験が次のように行わ
れた。 １）ラット 経口 ＬＤ５０＝２００ｍｇ／ｋ
ｇ以上 ３）マウス 経口と腹腔内 ＬＤ５０＝１００ｍｇ／ｋ
ｇ以上
【００８６】ここに開示された発明はいくつかの改変な
いし変更が可能で、それらすべてが請求の範囲に含まれ
る。
いし変更が可能で、それらすべてが請求の範囲に含まれ
る。
【００８７】尚、本明細書に示された投与、服用に関す
る詳細は、治療を受ける個々の患者に応じて変更でき
る。そのような変更は、避妊の治療、月経周期調節治
療、乳腫瘍および黒色腫等の腫瘍予防治療、そして抗促
進的治療で、主としてメラトニン、２−ヨードメラトニ
ンおよび２−ブロモメラトニンとその誘導体の単独又は
組合せによる使用に基づく本発明の範囲から逸脱せずに
行える。
る詳細は、治療を受ける個々の患者に応じて変更でき
る。そのような変更は、避妊の治療、月経周期調節治
療、乳腫瘍および黒色腫等の腫瘍予防治療、そして抗促
進的治療で、主としてメラトニン、２−ヨードメラトニ
ンおよび２−ブロモメラトニンとその誘導体の単独又は
組合せによる使用に基づく本発明の範囲から逸脱せずに
行える。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ボジダール・スタンコヴ イタリア国 20127 ミラノ ヴィア・プ ランディナ ７ (72)発明者 エルマンノ・デュランティ イタリア国 20127 ミラノ ヴィア・プ ランディナ ７ (72)発明者 ルイジ・ディ・ベッラ イタリア国 20127 ミラノ ヴィア・プ ランディナ ７ (72)発明者 アルド・ラグッツィ イタリア国 20127 ミラノ ヴィア・プ ランディナ ７
Claims (20)
- 【請求項１】 抗腫瘍性を有する避妊および月経周期の
調節作用を持った人体用薬剤であって、２−ヨードメラ
トニン（Ｎ−アセチル−２−ヨード−５−メトキシトリ
プタミン）と、２−ブロモメラトニン（Ｎ−アセチル−
２−ブロモ−５−メトキシトリプタミン）と、それらの
誘導体と、プロゲスタジンの組合せからなる、抗腫瘍性
を有する避妊および月経周期の調節用薬剤。 - 【請求項２】 前記プロゲスタジンがノルエシステロ
ン、１−ノルゲストレル、ノルゲストレルから選ばれた
ものである請求項１に記載の薬剤。 - 【請求項３】 請求項１に記載の薬剤の服用において、
メラトニン、２−ヨードメラトニンまたは２−ブロモメ
ラトニンとプロゲスチンとの組合せを服用し、ついで、
２−ヨードメラトニンまたはメラトニンまたは２−ブロ
モメラトニンだけを服用する薬剤の使用方法。 - 【請求項４】 前記メラトニン、２−ヨードメラトニン
または２−ブロモメラトニンとプロゲスチンとの組合せ
を２３日間服用し、それに続く５日間、前記２−ヨード
メラトニンまたはメラトニンまたは２−ブロモメラトニ
ンだけを服用する請求項３に記載の薬剤の使用方法。 - 【請求項５】 １日の用量がそれぞれ１００〜２００ｍ
ｇと０．３０〜０．５０ｍｇのメラトニンとプロゲスチ
ンの誘導体であるノルエシステロンからなる請求項４に
記載の薬剤の使用方法。 - 【請求項６】 １日の用量がそれぞれ１００〜２００ｍ
ｇと０．０８〜０．１６ｍｇのメラトニンとプロゲスチ
ンの誘導体である１−ノルゲストレルからなる請求項４
に記載の薬剤の使用方法。 - 【請求項７】 １日の用量がそれぞれ２０〜４０ｍｇと
０．３０〜０．５０ｍｇの２−ヨードメラトニンとプロ
ゲスチンの誘導体であるノルエシステロンからなる請求
項４に記載の薬剤の使用方法。 - 【請求項８】 １日の用量がそれぞれ２０〜４０ｍｇと
０．３５〜０．８０ｍｇの２−ヨードメラトニンとプロ
ゲスチンの誘導体であるノルゲストレルからなる請求項
４に記載の薬剤の使用方法。 - 【請求項９】 １日の用量がそれぞれ２０〜４０ｍｇと
０．０８〜０．１６ｍｇの２−ヨードメラトニンとプロ
ゲスチンの誘導体である１−ノルエシステロンからなる
請求項４に記載の薬剤の使用方法。 - 【請求項１０】 １日の用量がそれぞれ２５〜５０ｍｇ
と０．３０〜０．５０ｍｇの２−ブロモメラトニンとプ
ロゲスチンの誘導体であるノルエシステロンからなる請
求項４に記載の薬剤の使用方法。 - 【請求項１１】 １日の用量がそれぞれ２０〜４０ｍｇ
と０．８０〜０．１６ｍｇの２−ブロモメラトニンとプ
ロゲスチンの誘導体である１−ノルゲストレルからなる
請求項４に記載の薬剤の使用方法。 - 【請求項１２】 請求項１に記載の薬剤を製造するため
の２−ヨードメラトニン（Ｎ−アセチル−２−ヨード−
５−メトキシトリプタミン）の製法であって、化１で表
せることを特徴とする薬剤の製法。 【化１】 - 【請求項１３】 前記２−ヨードメラトニンの製法であ
って、メラトニン（２．３２ｇ、１０ｍＭ）のクロロホ
ルム（７０ｍｌ）溶液を調製し、この溶液を−２０℃に
冷却し、冷却された溶液にＮ−ヨウ化コハク酸イミド
（ＮＩＳ：２．２５ｇ：１０ｍＭ）を加えて反応混合物
を生成し、この混合物を−２０℃で４．５時間攪拌し、
その有機溶液を２規定の炭酸ナトリウム溶液、水で洗浄
し、そして洗浄された有機溶液を無水硫酸ナトリウムで
乾燥することを特徴とする請求項１２に記載の薬剤の製
法。 - 【請求項１４】 前記２−ヨードメラトニンの製法であ
って、前記混合物から溶媒を減圧下留去して粗物質を生
成し、前記粗物質をフラッシュクロマトグラフィ（無水
アルミナ ４０：１、酢酸エチル）を用いて精製するこ
とによって所期量（０．５ｇ）の生成物を得、これをご
く少量のヘキサンを加えた酢酸エチルから再結晶させ、
融点１４２℃の生成物０．４ｇ（収率１０〜１２％）を
得ることを特徴とする請求項１２に記載の薬剤の製法。 - 【請求項１５】 請求項１に記載の薬剤を製造するため
の２−ブロモメラトニン（Ｎ−アセチル−２−ブロモ−
５−メトキシトリプタミン）の製法であって、化２で表
せることを特徴とする薬剤の製法。 【化２】 - 【請求項１６】 前記２−ブロモメラトニン製法であっ
て、メラトニン（１．１５ｇ、５ｍＭ）の無水酢酸（１
０ｍｌ）溶液に、攪拌下、ブロモコハク酸イミド（ＮＢ
Ｓ：０．８９ｇ：５ｍＭ）の無水酢酸（３０ｍｌ）溶液
を徐々に加えることを特徴とする請求項１５に記載の薬
剤の製法。 - 【請求項１７】 前記２−ブロモメラトニン製法であっ
て、反応混合物を、窒素気流下、室温にて３時間攪拌
し、前記混合物を氷水浴にて冷却し、窒素雰囲気下で５
０％水酸化ナトリウム溶液を用い、ｐＨ７になるよう中
和し、クリーム状の懸濁液を得ることを特徴とする請求
項１５に記載の薬剤の製法。 - 【請求項１８】 前記２−ブロモメラトニン製法であっ
て、水相をクロロホルムで４回抽出し、抽出した有機相
を合し、飽和食塩水で２回洗浄した後、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して黄褐色の油状の粗
生成物２ｇを得ることを特徴とする請求項１５に記載の
薬剤の製法。 - 【請求項１９】 前記粗生成物をフラッシュクロマトグ
ラフィ（シリカゲル８０：１、酢酸エチルシクロヘキサ
ン ８：２）を用いて精製して０．７ｇ（収率４５％）
の生成物が得、酢酸エチル−ヘキサンを融点：１４６〜
１４９℃（ｏｎ Ｋｏｆｌｅｒ）に結晶させ、この反応
が酢酸エチルを移動相に用いた薄層クロマトグラフィ
（ＴＬＣ）によって達成されることを特徴とする請求項
１８に記載の薬剤の製法。 - 【請求項２０】 請求項１に記載の２−ヨードメラトニ
ンと２−ブロモメラトニンからなる人体用薬剤であっ
て、避妊、乳腫瘍および黒色腫の腫瘍予防治療作用、お
よび抗促進作用を持つことを特徴とする薬剤。
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT21596A/90 | 1990-09-28 | ||
| IT02159690A IT1243978B (it) | 1990-09-28 | 1990-09-28 | Farmaco per uso umano, ad azione contraccettiva ed oncostatica preventiva, nei tumori del seno, dell'utero e nel melanoma. |
| IT22338A/90 | 1990-12-11 | ||
| IT2233890A IT1251743B (it) | 1990-12-11 | 1990-12-11 | Farmaco per uso umano, ad azione contraccettiva ed oncostatica preventiva e terapeutica, nei tumori del seno, dell'utero e nel melanoma, ad azione anticinetosica a base di agonisti della melatonina ad alta affinita', in associazione con un progestinico |
| ITMI912438A IT1251204B (it) | 1991-09-16 | 1991-09-16 | Farmaco per uso umano, ad azione contraccettiva e regolatrice del ciclo mestruale, ad azione oncostatica preventiva e terapeutica, nei tumori mammari e nel melanoma, e ad azione anticinetosica e metodo di sintesi |
| IT91A-02438 | 1991-09-16 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06263635A true JPH06263635A (ja) | 1994-09-20 |
| JP2849692B2 JP2849692B2 (ja) | 1999-01-20 |
Family
ID=27273202
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3251261A Expired - Lifetime JP2849692B2 (ja) | 1990-09-28 | 1991-09-30 | 抗腫瘍性を有する避妊および月経周期調節用薬剤、２−ブロモメラトニンとそれらの製法 |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5272141A (ja) |
| EP (2) | EP0483077B1 (ja) |
| JP (1) | JP2849692B2 (ja) |
| AT (2) | ATE190490T1 (ja) |
| DE (2) | DE69132061D1 (ja) |
| DK (1) | DK0483077T3 (ja) |
| ES (1) | ES2082959T3 (ja) |
| GR (1) | GR3019175T3 (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0672874A (ja) * | 1992-06-24 | 1994-03-15 | Iflo Sas Di Giorgio & Aldo Laguzzi | 概日リズム障害疾患用薬剤 |
| WO2005084664A1 (ja) * | 2004-03-08 | 2005-09-15 | Kanazawa University Technology Licensing Organization Ltd. | インドール誘導体及びその用途 |
| US7872040B2 (en) | 2004-09-27 | 2011-01-18 | Masanori Somei | Receptor blocker and vasodilator comprising indole derivative as active ingredient |
Families Citing this family (27)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1255199B (it) * | 1992-07-01 | 1995-10-20 | Franco Fraschini | Farmaco sintetizzato analogo della melatonina particolarmente efficacenelle patologie che interferiscono con i ritmi circadiani |
| HUT75128A (en) | 1994-03-30 | 1997-04-28 | Ciba Geigy Ag | Screening method using the rzr receptor family |
| US6403631B1 (en) | 1995-11-24 | 2002-06-11 | Equitech Laboratories, Inc. | Method and compositions for enhancing pregnancy success in an animal |
| US5792785A (en) * | 1995-11-24 | 1998-08-11 | Equitech Laboratories, Inc. | Method for enhancing pregnancy success in an animal |
| US6133453A (en) * | 1998-05-15 | 2000-10-17 | Pharm-Eco Laboratories, Inc. | Method for making substituted indoles |
| US6399593B1 (en) | 1999-05-04 | 2002-06-04 | Wyeth | Cyclic regimens using cyclic urea and cyclic amide derivatives |
| US6423699B1 (en) | 1999-05-04 | 2002-07-23 | American Home Products Corporation | Combination therapies using benzimidazolones |
| US6391907B1 (en) | 1999-05-04 | 2002-05-21 | American Home Products Corporation | Indoline derivatives |
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