JP2001509485A - 勃起不全を処置するための方法および組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、選択的なＥＰ_２プロスタノイドレセプターアゴニストまたはＥＰ_４プロスタノイドレセプターアゴニストであるプロスタグランジン類を使用することによるインポテンツまたは勃起不全の処置に関する。本発明のプロスタグランジン医薬品は、海綿体内注射のために、あるいは経尿道適用または経皮適用のために処方することができる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 （発明の分野） 本発明は、インポテンツまたは勃起不全の処置に関する。より詳細には、本発
明は、従って、インポテンツまたは勃起不全を処置するための新規なプロスタグ
ランジンに基づく組成物およびその使用に関する。

【０００２】 （背景技術） 勃起不全は、男性が十分な性交のために勃起して勃起を維持することができな
いことを特徴とする障害である。勃起不全は、生活の質の低下および精神的な問
題をもたらし得る特に中高年男性に頻発する障害である。アメリカ合衆国では、
１千万人〜２千万人もの人々が勃起不全で悩んでいることが推定され、そして少
なくとも部分的な勃起不全の男性は３千万人であることが推定されている（ＮＩ
Ｈ Ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ １９９３）。勃起不全の罹患
率は、４０歳で約５％であり、６５歳以上では２５％にまで達することが報告さ
れている。従って、勃起不全は、生活水準が高まり、そして生活のより良い質を
求めることによって、重要性がますます増大している大きな臨床的課題である。

【０００３】 勃起不全の病因は、心因性または器質性であり得る。器質性が原因の大部分を
占めると考えられている。そのような器質性原因には、外傷と同様に、血管性、
内分泌的および神経学的な疾患が含まれる。糖尿病の患者は、典型的に、その危
険性を有する。多くの場合、心因性の要因により生じる勃起不全は可逆的であり
得るが、器質性の要因により生じるインポテンツは適切に治療しなければならな
い。そのような治療には、外科的介入、器具および内科的処置が含まれる。勃起
不全の処置は、より効果的で、より良好な許容される薬物による内科的治療に対
する明らかな傾向がある。

【０００４】 内科的治療の主な様式は、全身的な薬物療法（通常は、経口的な投薬）、およ
び泌尿生殖器官での局所的な投薬からなる。経口的に投与される代表的な薬物に
は、例えば、ヨヒンビン、α−２アドレナリン作動性アンタゴニスト、および男
性ホルモンであるテストステロンが含まれる。さらに、ブロモクリプチンもまた
、トラゾドン、ケタンセリンおよびミアンセリンなどの抗セロトニン作動剤と同
様に使用されている。最近、選択的な５−ホスホジエステラーゼ阻害剤のシルデ
ナフィル（バイアグラ^ＴＭ）が臨床使用に認められた。さらに、他の多くの薬物
が、勃起不全の処置に関して試験され、そして使用されている。局所的に投与さ
れる薬物には、例えば、平滑筋弛緩剤であるパパベリン、およびα−アドレナリ
ン作動性アンタゴニストであるフェントラミン、ならびにプロスタグランジン類
、特にプロスタグランジンＥ_１（ＰＧＥ_１；アルプロスタジル）が含まれる。こ
れらの薬物は平滑筋を弛緩させ、それによって勃起の開始を促進し、陰茎の海綿
組織への局所的な注射により投与される。プロスタグランジン類を尿道内（経尿
道的）に投与するための処方物もまた開発され（Ｗｏｌｆｓｏｎ他、１９９３；
Ｂｒａｄｌｅｙ他、１９９６）、それらはいくつかの特許および特許出願に記載
されており、例えば、国際特許公開ＷＯ９３／００８９４、ＷＯ９１／１６０２
１および欧州特許ＥＰ−Ａ−３５７５８１である。

【０００５】 罹患器官または機能不全器官に薬物を局所的に投与することにより、より良好
な効果が達成され、そして通常は全身的な副作用がほとんど誘導されないために
有利であることは明らかである。しかし、局所的な副作用、主として、痛みおよ
びプリアピスムが問題となることがある。持続した勃起を意味するプリアピスム
は、生殖器官の壊死またはその不可逆的な損傷をもたらし得る可能性を有するが
、プロスタグランジン類、とりわけ、ＰＧＥ_１を使用することによって最小限に
抑えられている。しかし、海綿体内への注射による、あるいは経尿道投与された
ＰＧＥ_１によって、局所的な痛みが１０％〜３０％もの多くの患者で生じている
。最近発表された研究では、ＰＧＥ_１の経尿道投与により約３５％の患者が痛み
を感じ、そして１１％の患者は、アルプロスタジルによる処置の後に毎回痛みを
報告した（Ｐａｄｍａ−Ｎａｔｈａｎ他、１９９７）。従って、局所的な痛みは
ＰＧＥ_１の最も大きな副作用の１つであり、そして痛みの誘導作用を有さないプ
ロスタグランジン類似体は臨床使用に望ましいことは明らかである。

【０００６】 （発明の開示） 我々は、今回、予想外なことに、Ｅ型のいくつかのプロスタグランジン類似体
、より詳細には、ＥＰ_２プロスタノイドレセプターアゴニストが、著しく低下し
た痛み誘導作用を示す一方で、陰茎海綿組織および血管における良好な弛緩作用
を示すことを見出した。特に、我々は、１８位、１９位または２０位の炭素がヒ
ドロキシル（ＯＨ）で置換されたＰＧＥ_２類似体は好都合な効果を示すことを見
出した。特に、１つの類似体、すなわち、１９Ｒ−ＯＨ−ＰＧＥ_２は、動物モデ
ルで研究されているように、痛みを誘導することなく陰茎海綿組織および血管の
弛緩に関して驚くべき好都合な効果を示した。

【０００７】 従って、第１の局面において、本発明は、インポテンツまたは勃起不全を処置
するための組成物であって、選択的なＥＰ_２レセプターアゴニストまたはＥＰ_４ レセプターアゴニストであるプロスタグランジン、あるいはその遊離酸、塩また
はエステルを含む活性な誘導体を、任意に、生理学的に許容可能なキャリアまた
は賦形剤とともに含む、組成物を提供する。

【０００８】 第２の局面において、本発明は、インポテンツまたは勃起不全を処置するため
の方法であって、治療活性で、かつ生理学的に許容可能な量の前記組成物をその
必要なヒトに投与することを含む、方法を提供する。

【０００９】 第３の局面において、本発明は、インポテンツまたは勃起不全を処置するため
の医薬品を調製するための、選択的なＥＰ_２レセプターアゴニストまたはＥＰ_４ レセプターアゴニスト、あるいはその遊離酸、塩またはエステルを含む活性な誘
導体の使用を提供する。

【００１０】 さらに別の局面において、本発明は、インポテンツを処置するためにプロスタ
グランジン誘導体を使用することに関連して観測される副作用（痛みおよび刺激
など）を除くか、あるいは少なくともかなり減少させるための方法を提供する。

【００１１】 （発明を実施するための最良の形態） 陰茎の勃起は、３つの主要な生理学的事象に基づく：動脈血流の増大、陰茎海
綿体および尿道海綿体の膨張性組織の弛緩、ならびに膨張性組織により引き起こ
される静脈の物理的な圧縮による静脈帰還の閉塞。ＰＧＥ_１およびＥＰ_２レセプ
ターアゴニストは、ほぼ同じ程度に血管の拡張および膨張性組織の弛緩を引き起
こし、従って、勃起の進展を促進する。しかし、特定のプロスタノイドレセプタ
ーに関する選択性が低い天然のプロスタグランジンであるＰＧＥ_１は、アルプロ
スタジルを用いて行われた臨床試験（例えば、Ｐａｄｈａ−Ｎａｔｈａｍ、１９
９７）で明らかなように、そしてさらに下記に記載される実験の一部においても
示されているように、著しい刺激作用を有し、そして痛みをもたらす。

【００１２】 しかし、本発明により、同じ好都合な効果を誘導するが、刺激作用が著しく低
下した、主としてＥＰ_２レセプターに対する選択性を有するプロスタグランジン
類似体は、そのような類似体は臨床的な実施において痛みが全くないか、あるい
は最低限の痛みをもたらすにすぎないことが予想され得るためにさらにより好ま
しい。本発明の理解を容易にするために、最初に、プロスタグランジン類を一般
的に説明する。

【００１３】 プロスタグランジン類は、酸素化を含む代謝工程によって、エイコサトリエン
酸、エイコサテトラエン酸またはエイコサペンタン酸の前駆体から通常誘導され
る脂肪酸である。プロスタグランジン類は、典型的には、２つの炭素鎖（通常は
α鎖と呼ばれる上部鎖およびω鎖と呼ばれる下部鎖）が結合したシクロペンタン
環を有する。α鎖は、炭素が７個の鎖であり、末端にカルボン酸部分を有し、一
方、ω鎖は、炭素が８個の、末端がメチルである脂肪族鎖である。これらの鎖で
の二重結合の数に依存して、１〜３の下付きの数字が使用されている。下付き数
字が１であるプロスタグランジン類（例えば、ＰＧＥ_１）において、二重結合が
ω鎖内の１３位および１４位の炭素間に位置し、その二重結合は、天然に存在す
るプロスタグランジン類ではトランス配置を示す。下付き数字が２であるプロス
タグランジン類（例えば、ＰＧＥ_２）においては、シス配置のさらなる二重結合
がα鎖内の５位および６位の炭素間に存在する。最後に、下付き数字が３である
プロスタグランジン類においては、第３の二重結合がω鎖内の１７位および１８
位の炭素間に位置する。この二重結合もまた、天然に存在するプロスタグランジ
ン類ではシス配置を示す。天然に存在するプロスタグランジン類はすべて、生物
学的活性に必須なヒドロキシル基が１５位の炭素に存在する。シクロペンタン環
の置換基および配置によって、プロスタグランジンは、下記の図式１に示される
ように、Ａ型、Ｂ型、Ｃ型、Ｄ型、Ｅ型、Ｆ型、Ｇ型、Ｈ型、Ｉ型またはＪ型の
いずれかが決定される。本発明を例示するために使用されるプロスタグランジン
類はＥ型であり、これらのプロスタノイドの化学構造を図式２に示す。１８ＲＳ
−ＯＨ−ＰＧＥ_２メチルエステルを除くプロスタグランジン類似体は酸としても
使用した。

【００１４】

【化３】 図式１

【００１５】

【化４】 図式２

【００１６】 プロスタグランジン類は、特定のＧタンパク質結合膜レセプターを介してその
薬理学的作用を発揮する。内在性のプロスタグランジン類に関して、少なくとも
８個の異なるレセプターが存在する：すなわち、ＦＰ（ＰＧＦ_２α）レセプター
、ＥＰ_１レセプター、ＥＰ_２レセプター、ＥＰ_３レセプター、ＥＰ_４（ＰＧＥ_２ ）レセプター、ＤＰ（ＰＧＤ_２）レセプター、ＩＰ（ＰＧＩ_２）レセプターおよ
びＴＰ（ＴｘＡ_２）レセプター；それぞれのレセプターの天然に存在する最も一
般的なリガンドを括弧内に示す。少なくとも、ＥＰ_３レセプターに関して、スプ
ライシング変異体が存在することが明らかにされている。ＥＰ_２レセプターおよ
びＥＰ_４レセプターは密接に関連しており、類似する作用を媒介していると考え
られている。

【００１７】 従って、我々は、ＥＰ_２レセプターについての作用のみを調べたが、調べた化
合物がＥＰ_４レセプターに対する作用もまた有する場合、同様にそれをＥＰ_４レ
セプターであると見なしている。プロスタノイドレセプターの分子生物学および
薬理学は、最近、Ｃｏｌｅｍａｎ他（１９９４）により総説されている。

【００１８】 治療的な観点から、内在性プロスタグランジン類による問題は、それらが多く
の異なるプロスタノイドレセプターに対する作用を有することである。内在性プ
ロスタグランジン類はそれぞれ、１つの特定のレセプタータイプに対する反応性
を有するが、あまり選択的ではなく、レセプターの各型、例えば、ＥＰレセプタ
ーの違いを通常あまり区別しない。従って、ＰＧＥ_１およびＰＧＥ_２は、ＥＰレ
セプターのすべての型に対する良好なリガンドである。このため、ＥＰレセプタ
ーの１つの型に対する選択的な作用は、内在性プロスタグランジン類により達成
することができない。しかし、いくつかの合成プロスタグランジン類似体、例え
ば、ブタプロスト、１１−デオキシ−ＰＧＥ_１およびＡＨ１３２０５ならなびに
ＰＧＥ_２の天然に存在する代謝産物（すなわち、１９Ｒ−ＯＨ−ＰＧＥ_２）は、
選択的なＥＰ_２プロスタノイドレセプターアゴニストである。

【００１９】 １８Ｒ−ＯＨ−ＰＧＥ_２、１９Ｒ−ＯＨ−ＰＧＥ_２および２０−ＯＨ−ＰＧＥ _２ は、ＥＰ_３レセプターよりもＥＰ_２レセプターに対する選択性を有する効果的
なＥＰ_２レセプターアゴニストである。内在性ＰＧＥ_１は非選択的であり、そし
てＥＰレセプターの各型を十分に区別せず、さらに、例えば、１８位、１９位お
よび２０位がＯＨで置換された前記のＰＧＥ_２類似体が作用しないＤＰ／ＩＰレ
セプターに対して著しい作用を有する。しかし、ＰＧＥ_１は、勃起不全を処置す
るために現在臨床的に使用されている唯一のプロスタグランジンであるので参照
物質として含められている。

【００２０】 従って、他のプロスタグランジンレセプター、特に、ＥＰ_３レセプターと比較
して、ＥＰ_２レセプターに対する大きな選択性または特異性は、本発明による方
法または組成物において使用され得る化合物の特徴である。化合物がＥＰ_２レセ
プターに関して特異的であるほど、良好な結果が得られることはいうまでもない
ことであるが、いくつかの利点が、当然、他のレセプターとの何らかの相互作用
がある場合にもまた達成される。これに関連して、大きな選択性とは、ＥＰ_２レ
セプターに対する作用が、他のプロスタグランジンレセプターに対する作用の少
なくとも５倍を超えることを意味し、特に１０倍を超え、そして特に１００倍ま
たは１０００倍を超えることを意味する。

【００２１】 上記のように、本発明により、特に選択的なＥＰ_２レセプターアゴニストの１
９Ｒ−ＯＨ−ＰＧＥ_２およびそのカルボン酸エステルは、勃起不全の処置に関し
て独特であり、理想的に適すると考えられる。これに関連して、１９Ｒ−ＯＨ−
ＰＧＥ_２は、生殖管でのＰＧＥ_２の代謝産物であり、そしてヒト精液において通
常多量に見出され得ることに言及しておかなければならない（Ｔａｙｌｏｒおよ
びＫｅｌｌｙ、１９７４）。しかし、この独特な代謝産物の生理学的な役割は不
明である。従って、１９Ｒ−ＯＨ−ＰＧＥ_２およびそのカルボン酸エステルは、
この類似体が痛みを全くもたらさず、ＰＧＥ_１と同じくらい効果的であり、そし
てさらに身体に通常存在しているために、インポテンツの薬物療法として非常に
興味を引くＰＧＥ_１の代替物である。

【００２２】 勃起不全の処置に理想的に適すると考えられる１９Ｒ−ＯＨ−ＰＧＥ_２に関し
て、新しい誘導体がＥＰ_２レセプターに対する選択的なアゴニスト作用を示す限
り、この分子の様々な修飾または置換が可能であることに注意しなければならな
い。

【００２３】 式Ｉにおいて、波形の結合はα（Ｓ）配置またはβ（Ｒ）を表し、点線の結合
は、単結合、三重結合、あるいはシス配置またはトランス配置の二重結合を表す
。式中のＲは、水素、塩部分（例えば、アルカリ塩またはアンモニウム塩）、１
個〜１０個の炭素を有することが好ましい直鎖または分枝状の飽和アルキル基ま
たは不飽和アルキル基、３個〜８個の炭素を有することが好ましい脂環式の環、
アリール−Ｃ_２〜５アルキルであることが好ましいアリールアルキル、あるいは
アリール環である。Ｘは、飽和または不飽和の直鎖であり、任意にヘテロ原子（
Ｏ、Ｓ、Ｎ）が途中に存在する２個〜５個の炭素からなることが好ましい。この
鎖は、Ｃ３〜Ｃ７のシクロアルキルであることが好ましい脂環式の環、あるいは
アリールまたはヘテロアリール環を含有することができる。Ｒ１およびＲ２は、
同一であるかまたは異なっているが、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、酸素（＝Ｏ
またはアルコキシ）、または１個〜３個の炭素を有するアルキル基、または１個
〜３個の炭素を有するアルコキシ基、またはエステルＯＣＯＲ３（ただし、Ｒ３
は、１個〜１０個（特に、１個〜６個）の炭素を含有することが好ましい直鎖ま
たは分枝状の飽和アルキル基または不飽和アルキル基、あるいは３個〜７個の炭
素を有することが好ましいシクロアルキル、あるいはアリール−Ｃ_２〜５アルキ
ルであることが好ましいアリールアルキル（例えば、ベンジル）である）である
。任意に、Ｃ１０は、例えば、モノアルキル基またはジアルキル基を含有するよ
うに置換することができる。Ｚは、１個〜８個の炭素（例えば、３個〜８個の炭
素および２個〜４個の炭素）の飽和アルキル鎖または不飽和アルキル鎖であり、
１個または複数のヘテロ原子（Ｏ、Ｓ、Ｎ）が任意に途中に存在し、そして鎖内
の炭素原子または末端の炭素原子に結合した１個または複数の置換基Ｙを含有し
、好ましくは１個の置換基Ｙを含有する。鎖Ｚは、アルキル（好ましくは、メチ
ル）置換基を含有する分枝状であってもよく、および／または脂環式の環（例え
ば、シクロアルキル）、またはアリール（特に、ベンゼン）環またはヘテロアリ
ール環を内部位置または末端位置に含有することができる。Ｙは、ヒドロキシ、
スルフヒドリル、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｃ_１〜３アルコキシ
、またはハロゲン（Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ）、または酸素（ケト）である。本発明の好
ましい実施形態において、Ｙは、１８位、１９位または２０位の炭素に結合する
。最も好ましい実施形態において、ＹはＯＨであり、１９位の炭素に結合する。
現在、本発明の概念は、Ｙによって導入される電気的陰性作用に基づくと考えら
れる。

【００２４】

【化５】

【００２５】 プロスタグランジン類は、個々のエピマーの形態であるのと同様に、エピマー
の混合物であってもよい。

【００２６】 （好適な実施形態の説明） 本発明によるＥＰ_２プロスタノイドレセプターアゴニストは、通常のカルボン
酸、塩（例えば、カチオン性）として、あるいはカルボン酸のアルキルエステル
が好ましいエステルのプロドラッグとして使用することができる。活性な化合物
は、薬学的に許容可能な送達媒体で、海綿体内注射、経尿道的適用または経皮的
適用（陰茎亀頭での適用を含む）によって投与することができる。海綿体内注射
に関して、滅菌した等張性の水性溶液が好ましい。このような溶液は緩衝化させ
ることが望ましく、ｐＨは約７．０〜７．５あるいは少なくとも６．０〜８．０
の間であることが望ましい。プロスタグランジンを可溶化させることに関して、
ポリソルベートなどの様々なミセル系を使用することができる。シクロデキスト
リン類もまた、可溶化させるために使用することができる。使用され得るプロス
タグランジン類似体類が水溶液で不安定である場合、そのような化合物は凍結乾
燥を行って、使用直前に溶解することができ、あるいはシクロデキストリン類な
どの様々な安定化剤で安定化させることができる。注射溶液の条件に適合させた
様々な徐放性処方物もまた用いることができる。本発明の新しい医薬品が経尿道
的に投与され得る場合、活性成分は、クリーム、ゲルまたは軟膏、坐薬、または
他の固形状態の形状に処方することができる。さらに、医薬品を尿道内に導入す
るための器具（アプリケーター）もまた必要とされる。そのような器具は、様々
な方法で設計することができ、そして様々な材料から構成され得ることが理解さ
れる。本発明の新しい医薬品が経皮的に投与され得る場合、様々な形態のクリー
ム、軟膏、ゲル、およびパッチなどの徐放性システムを用いることができる。コ
ンドームまたは包帯の内面を、本発明の新しい医薬品を含有する適切な処方物で
覆うこともできる。ゲル、クリーム、軟膏、および様々な固形状態の処方物は、
塩化ベンザルコニウム、クロロヘキシジン、チオメルサール、パラ安息香酸、お
よび十分な抗菌性作用を有する化合物などの保存剤を含有してもよく、あるいは
含有しなくてもよい。海綿体内注射に関して、用量範囲は、注射あたり、０．０
０１ｍｇ〜１ｍｇであり、典型的には０．０１ｍｇ〜０．１ｍｇである。経尿道
投与および経皮投与に関して、用量範囲は、０．０１ｍｇ〜１０ｍｇであり、典
型的には、経尿道投与には０．１ｍｇ〜１ｍｇであり、経皮投与には０．１ｍｇ
〜１０ｍｇである。

【００２７】 従って、本発明の新しい医薬品は、注射によって、あるいはアプリケーターま
たはシリンジを用いて尿道内に適用することによって、陰茎に局所的に投与する
ことが望ましい。あるいは、陰茎の皮膚または粘膜に局所的に適用することが望
ましい。そのような処置は、投与様式に依存して、典型的には性交の５分〜６０
分前に開始することが望ましい。

【００２８】 （発明の例示） ＰＧＥ_１をＣｈｉｎｏｉｎ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ａｎｄ Ｃｈｅ
ｍｉｃａｌ Ｗｏｒｋｓ Ｃｏ．Ｌｔｄ．（ブダペスト、ハンガリー）から得た
。

【００２９】 ＤＢＵ（６４４ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）を含むアセトニトリル（１ｍｌ）を、
ＰＧＥ_１（３００ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を含むアセトニトリル（３ｍｌ）の
攪拌溶液に０℃で滴下して加えた。混合物を室温にまで暖め、そしてヨウ化イソ
プロピル（１１４２ｍｇ、６．７２ｍｍｏｌ）を含むアセトニトリル（２ｍｌ）
を滴下して加えた。（ＴＬＣでモニターしながら）１０時間攪拌した後、反応混
合物を水（８ｍｌ）でクエンチして、混合物を酢酸エチル（５０ｍｌで２回）で
抽出した。抽出液を、食塩水（１０ｍｌ）、３％クエン酸（１０ｍｌ）、そして
最後に５％炭酸水素ナトリウム（１０ｍｌで２回）で洗浄した。無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥した後、溶媒を減圧下で除いた。残渣オイルを、溶離液として酢酸エ
チルを使用してシリカゲルでクロマトグラフィー処理した。これにより、表題化
合物である２３０ｍｇの生成物（６９％）を無色のオイルとして得た：Ｒ_ｆ＝０
．１８（酢酸エチル）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ０．８９（ｍ、３Ｈ）、
１．２（ｄ、６Ｈ）、１．２１〜１．４（ｍ、１０Ｈ）、１．４２〜１．６２（
ｄｍ、６Ｈ）、２．２〜２．４（ｄｍ、４Ｈ）、２．７〜２．７５（ｄｄ、１Ｈ
）、４．０〜４．１７（ｄｍ、２Ｈ）、５．０（ｍ、１Ｈ）、５．５〜５．７（
ｄｍ、２Ｈ）。

【００３０】 １８ＲＳ−ヒドロキシ−ＰＧＥ_２メチルエステルの合成 １．ジメチル−（２−オキソ−５−ヘプチン）ホスホネート（２）の調製 乾燥した水素化ナトリウム（３．１３ｇ、１２４．０７ｍｍｏｌ）を含む乾燥
ＴＨＦ（１００ｍｌ）の攪拌した懸濁液に、室温で、ジメチル−（２−オキソプ
ロピル）ホスホネート（２０．６１ｇ、１２４．０７ｍｍｏｌ）を含む乾燥ＴＨ
Ｆ（５０ｍｌ）の溶液をＮ_２下で滴下して加えた。反応混合物を１時間攪拌し、
次いで、氷浴で冷却し、ｎ−ブチルリチウム（７．９５ｇ、１２４．０７ｍｍｏ
ｌ）のヘキサン溶液で処理して暗褐色溶液を得た。攪拌を０℃で１時間続け、そ
の後、１−ブロモ−２−ブチン（１）（１５ｇ、１１２．７９ｍｍｏｌ）を含む
ＴＨＦ（３０ｍｌ）を滴下して加えた。反応混合物を徐々に室温に加温し、（Ｔ
ＬＣでモニターしながら）１時間攪拌した後、反応混合物を氷水でクエンチし、
１ＭのＨＣｌでｐＨを約４にして、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を食塩水
で洗浄し、溶離液としてＥｔＯＡｃを使用してシリカゲルでクロマトグラフィー
処理した。Ｒ_ｆ＝０．３８（シリカゲル、酢酸エチル）、収量：１８ｇ（７３％
）。

【００３１】 ２．（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−６−ホルミル−７−｛（４−フェニルベン
ゾイル）オキシ｝−２−オキサビシクロ｛３．３．０｝オクタン−３−オン（３
） コーリィ（Ｃｏｒｅｙ）ラクトン（２３．０６ｇ、６５．４４ｍｍｏｌ）、Ｄ
ＣＣ（４０．５０ｇ、１９６．３１ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ（２７．８ｍｌ、３９
２．６ｍｍｏｌ）および８５％リン酸（２．２ｍｌ）を含むＤＭＥ（１３０ｍｌ
）の混合物を（ＴＬＣでモニターしながら）室温で２時間攪拌した。沈澱物をシ
リカゲルパッドで除き、ＤＭＥ（５０ｍｌで２回）で洗浄した。ろ液を減圧下で
濃縮して、単離することなく次の工程で使用した。

【００３２】 ４．（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−６−（３−オキソ−６−イン−１Ｅ−１−
オクテニル）−７−｛（４−フェニルベンゾイル）オキシ｝−２−オキサビシク
ロ｛３．３．０｝オクタン−３−オン（４） 水素化ナトリウム（１．９８ｇ、７８．５３ｍｍｏｌ）を含むＤＭＥ（１４０
ｍｌ）の攪拌した懸濁液に、Ｎ_２下で、上記のホスホネート（２）（１８．５６
ｇ、８５．０７ｍｍｏｌ）を滴下して加え、機械的に室温で１．５時間攪拌した
。次いで、混合物を−５℃に冷却し、上記の粗コーリィアルデヒド（３）の溶液
を滴下して加えた。（ＴＬＣでモニターしながら）０℃で３０分間、そして室温
で２時間攪拌した後、反応混合物を５％クエン酸で中和して、酢酸エチルで抽出
した（１００ｍｌで２回）。有機層を乾燥して蒸発留去した。残渣（オイル）の
シリカゲルでのクロマトグラフィー処理を、酢酸エチルおよび１０％メタノール
／酢酸エチルで順次溶出することによって行い、明黄色のオイルを得た。Ｒ_ｆ＝
０．５８（シリカゲル、酢酸エチル）、収率：５２％。

【００３３】 ５．（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−６−（３，６−ジオキソ−１Ｅ−１−オク
テニル）−７−｛（４−フェニルベンゾイル）オキシ｝−２−オキサビシクロ｛
３．３．０｝オクタン−３−オン（５） アセトニトリル：水（２：１、１００ｍｌ）のアセチレン性溶液（４）に、酸
化第二水銀（１３．８ｇ、６３．７３ｍｍｏｌ）および１Ｍ硫酸（２５．４９ｍ
ｌ、２５．４９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を磁石により攪拌した。（ＴＬ
Ｃでモニターしながら）室温で約１時間攪拌した後、反応混合物を、酢酸エチル
および１ＭのＨＣｌを添加することにより処理した。有機層を乾燥して蒸発留去
した。粗オイルは、精製することなく次の工程で使用した。Ｒ_ｆ＝０．４４（シ
リカゲル、ＥｔＯＡｃ）、収率：４１％。

【００３４】 ６．（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−６−（３ＲＳ，６ＲＳ−ジヒドロキシ−１
Ｅ−１−オクテニル）−７−｛（４−フェニルベンゾイル）オキシ｝−２−オキ
サビシクロ｛３．３．０｝オクタン−３−オン（６） 上記のジケトン（５）（１２．０ｇ、２６．１ｍｍｏｌ）および塩化セリウム
七水和物（５．８３ｇ、１５．６４ｍｍｏｌ）を含む−２０℃のメタノール：塩
化メチレン（１：１）の攪拌溶液に、Ｎ_２下で、ホウ水素化ナトリウム（１．４
８ｇ、３９．０９ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。（ＴＬＣでモニターしながら）
３０分間攪拌した後、反応混合物を１ＭのＨＣｌでクエンチして、ｐＨを約４〜
５にし、そして水（５０ｍｌ）および酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈した。有
機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで２回洗浄し、乾燥して蒸発留去した。残渣を
、溶離液としてＥｔＯＡｃを使用してシリカゲルで精製した。表題化合物（６）
を無色のオイルとして得た；収量：８．８ｇ（７１％）。Ｒ_ｆ＝０．１５、０．
１３（１５αおよび１５βの２つの異性体に対応）（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ）
。

【００３５】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ０．９（ｍ、３Ｈ）、１．４〜１．８（ｄｍ、
６Ｈ）、２．３（ｄ、１Ｈ）、２．５〜２．９（ｄｍ、５Ｈ）、３．５（ｍ、１
Ｈ）、４．２（ｍ、１Ｈ）、５．１（ｍ、１Ｈ）、５．３（ｍ、１Ｈ）、５．７
（ｍ、２Ｈ）、７．４（ｍ、１Ｈ）、７．５（ｄｍ、２Ｈ）、７．６〜７．７（
ｄｄ、４Ｈ）、８．１（ｄ、２Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）ｄ１７６．
４０（Ｃ６Ｈ４Ｃ＝Ｏ）、１６５９１（ラクトンＣ＝Ｏ）、１４６．０７、１３
９．８３、１３６．２１、１３０．１５、１２８．９１、１２８．３１、１２７
．１５、８３．２７、７９．１３、７３．１１、７１．７９、７１．４８、５４
．０８、４２．８４、４２．７５、３７．５５、３４．８５、３４．０１、３３
．４３、３２．９５、３２．０９、３０．１７、９．９６。

【００３６】 ７．（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−６−（３ＲＳ，６ＲＳ−ジ−ｔ−ブチルジ
メチルシリルオキシ−１Ｅ−１−オクテニル）−７−｛（４−フェニルベンゾイ
ル）オキシ｝−２−オキサビシクロ｛３．３．０｝オクタン−３−オン（７） 上記のジヒドロキシ化合物（６）（８．６ｇ、１８．５１ｍｍｏｌ）を含むジ
クロロメタンの攪拌溶液に、トリエチルアミン（１２．８３ｍｌ、９２．５６ｍ
ｍｏｌ）、ｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（１３．９５ｇ、９２．５６ｍｍ
ｏｌ）、および４−ジメチルアミノピリジン（１．１３ｇ、９．２６ｍｍｏｌ）
を加えた。混合物を磁石により室温で１５時間攪拌した。反応混合物をエーテル
で希釈し、ろ過して、沈澱をエーテルで洗浄した。有機層を食塩水で洗浄し、乾
燥して、減圧下で濃縮した。残渣を、５％エーテル／ジクロロメタンを使用して
シリカゲルでクロマトグラフィー処理した。Ｒ_ｆ＝０．５８（シリカゲル、５％
エーテル／ＣＨ_２Ｃｌ_２）。収量：１２．２ｇ（９２％）。

【００３７】 ８．（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−６−（３ＲＳ，６ＲＳ−ジ−ｔ−ブチルジ
メチルシリルオキシ−１Ｅ−１−オクテニル）−７−｛（４−ヒドロキシ｝−２
−オキサビシクロ｛３．３．０｝オクタン−３−オン（８） 上記のジシリルエーテル（７）（１２ｇ、１７．３１ｍｍｏｌ）を含むメタノ
ールの攪拌溶液に、炭酸カリウム（１．２ｇ、８．６６ｍｍｏｌ）を加えた。反
応混合物を（ＴＬＣでモニターしながら）室温で４時間攪拌した。混合物を５％
クエン酸で中和して、酢酸エチル（１００ｍｌ）で２回抽出し、乾燥して、減圧
下で濃縮した。オイルを、５％エーテル／ＣＨ_２Ｃｌ_２およびＥｔＯＡｃ：酢酸
（１：１）による勾配溶出を使用してシリカゲルでクロマトグラフィー処理した
。Ｒ_ｆ＝０．４３（シリカゲル、酢酸エチル）。収量：８．８６ｇ（７４％）。

【００３８】 ９．（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−６−（３ＲＳ，６ＲＳ−ジ−ｔ−ブチルジ
メチルシリルオキシ−１Ｅ−１−オクテニル）−７−｛（４−ｔ−ブチルジメチ
ルシリルオキシ｝−２−オキサビシクロ｛３．３．０｝オクタン−３−オン（９
） 上記のジシリルオキシエーテル（８）（６．６ｇ、１２．８６ｍｍｏｌ）を含
むＣＨ_２Ｃｌ_２の攪拌溶液に、室温で、トリエチルアミン（７．１４ｍｌ、５１
．４７ｍｍｏｌ）、ｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（７．７６ｇ、５１．４
７ｍｍｏｌ）、および４−ジメチルアミノピリジン（０．４７ｇ、３．９ｍｍｏ
ｌ）を加えた。反応混合物を、化合物（７）の場合のように処理した。粗生成物
を、５％エーテル／ジクロロメタンを使用してシリカゲルでクロマトグラフィー
処理し、純粋なトリシリルオキシエーテルの生成物（９）をオイルとして得た。
Ｒ_ｆ＝０．６２（シリカゲル、５％エーテル／ＣＨ_２Ｃｌ_２）。収量：７．８ｇ
（９６％）。

【００３９】 １０．（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−６−（３ＲＳ，６ＲＳ−ジ−ｔ−ブチル
ジメチルシリルオキシ−１Ｅ−１−オクテニル）−７−｛（４−ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシ｝−２−オキサビシクロ｛３．３．０｝オクタン−３−オール
（１０） 水素化アルミニウムジイソブチル（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）（２．９ｇ、２０．８７
ｍｍｏｌ）を含む乾燥ＴＨＦ溶液を、−７２℃／−８０℃で、上記のトリシリル
エーテルラクトン（９）（７．７ｇ、１２．２４ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（８０
ｍｌ）の攪拌溶液に滴下して加えた。（ＴＬＣでモニタしながら）１時間攪拌し
た後、反応混合物を氷（１５ｇ）および酢酸エチル（１５０ｍｌ）で処理し、ろ
過して、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣は、精製することなく、次の工程で直接
使用した。Ｒ_ｆ＝０．２７（シリカゲル、５％エーテル／ジクロロメタン）。

【００４０】 １１．１１，１５ＲＳ，１８ＲＳ−トリ−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−
ＰＧＥ_２α（１１） ４−カルボキシブチル−トリフェニルホスホニウムブロミド（２１．７０ｇ、
４８．９５ｍｍｏｌ）を含む乾燥ＴＨＦのＮ_２下で攪拌した懸濁液に、−５℃で
、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１０．９９ｇ、９７．９１ｍｍｏｌ）を加え
た。混合物を室温で３０分間攪拌した。イリドの得られた赤橙色溶液に、−１５
℃／−１０℃で、ラクトール（１０）（７．７ｇ、１２．２４ｍｏｌ）を含むＴ
ＨＦを加えた。混合物を（ＴＬＣでモニターしながら）室温で２時間〜３時間攪
拌した。反応混合物を水で希釈し、１５％クエン酸でクエンチしてｐＨを６〜７
にし、ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥して、減圧下で濃縮した。得られたスラリーは
、単離することなく、次の工程で直接使用した。

【００４１】 １２．１１，１５，１８ＲＳ−トリ−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−ＰＧ
Ｅ_２αメチルエステル（１２） ヨウ化メチル（８．６ｇ、６１．２０ｍｍｏｌ）を、上記の粗生成物（１０）
（８．７３ｇ、１２．２４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミ
ン（９．４７３ｇ、７３．４４ｍｍｏｌ）を含むアセトニトリルの攪拌溶液に室
温で加えた。（ＴＬＣでモニターしながら）１５時間攪拌した後、混合物を水（
１００ｍｌ）および酢酸エチル（１５０ｍｌ）で希釈し、５％炭酸水素ナトリウ
ム（６０ｍｌ）および食塩水（７０ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥して、減圧
下で蒸発留去した。残渣を、溶離液としてＥｔＯＡｃを使用してシリカゲルでク
ロマトグラフィー処理した。Ｒ_ｆ＝０．１８（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ：ヘキサ
ン １：９）。

【００４２】 １３．１１，１５，１８ＲＳ−トリ−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−ＰＧ
Ｅ_２メチルエステル（１３） 上記の化合物（１１）（３．３ｇ、４．５４ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン
の攪拌溶液に、酸化アルミニウムで処理したクロロクロム酸ピリジウム（ＰＣＣ
）（３．９ｇ、１８．１５ｍｍｏｌ）を加えた（１ｇのＰＣＣをアセトン中で５
ｇの酸化アルミニウムと攪拌し、溶媒を減圧下で除去して、明黄色粉末を得る）
。得られた懸濁液を（ＴＬＣでモニターしながら）室温で４時間攪拌した。懸濁
液をシリカゲルパッドでろ過し、ジクロロメタンで洗浄した。溶媒を除き、得ら
れたオイルをエーテルで希釈して、水（５０ｍｌ）、５％炭酸水素ナトリウム（
５０ｍｌ）で洗浄した。溶媒を減圧下で除いた。残渣を、５％エーテル／ＣＨ_２ Ｃｌ_２を使用してシリカゲルでクロマトグラフィー処理した。Ｒ_ｆ＝０．３２（
シリカゲル、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン １：９）、収量：３．１ｇ（８６％）。

【００４３】 １４．１８ＲＳ−ヒドロキシＰＧＥ_２メチルエステル（１４） １１，１５，１８−トリ−ｔ−ブチルジメチルシリルクロリドの保護基を、化
合物（１３）（３．０ｇ、３．９８ｍｍｏｌ）を含むアセトニトリル（３００ｍ
ｌ）の溶液に４％ＨＦ（１０８ｍｌ）を加えることによって除いた。反応混合物
を（ＴＬＣでモニターしながら）室温で約８時間攪拌した。反応混合物を、Ｅｔ
ＯＡｃ（２００ｍｌ）を添加することによって処理した。有機層を分離し、５％
重炭酸ナトリウムで洗浄して、ｐＨを約６に調節した。有機層を食塩水で洗浄し
、乾燥して、減圧下で濃縮した。残渣を、ＣＨ_２Ｃｌ_２、ＥｔＯＡｃおよび５％
〜１０％メタノール／エーテルの勾配溶出を順次使用するシリカでのクロマトグ
ラフィー処理によって精製した（異性化を避けるために、カラム内の定常相であ
るシリカゲルは、精製の前に、トリエチルアミンを含有する溶離液で洗浄しなけ
ればならない）。１８ＲＳ−ヒドロキシ−１５Ｓ−ＰＧＥ_２Ｍｅエステル Ｒ_ｆ ＝０．１６（５％ＭｅＯＨ／エーテル）、収量：３１０ｍｇ。１８ＲＳ−ヒドロ
キシ−１５Ｒ−ＰＧＥ_２Ｍｅエステル Ｒ_ｆ＝０．２０（５％ＭｅＯＨ／エーテ
ル）、収量：２４８ｍｇ。

【００４４】 １８ＲＳ−ヒドロキシＰＧＥ_２メチルエステル ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）
δ０．９（ｔ、３Ｈ）、１．４〜１．７（ｄｍ、８Ｈ）、２．１（ｍ、２Ｈ）、
２．２（ｍ、２Ｈ）、２．３〜２．４（ｍ、５Ｈ）、２．７（ｍ、１Ｈ）、３．
６（ｍ、１Ｈ、１８−ＣＨＯＨ）、３．７（ｓ、３Ｈ）、４．０５（ｍ、１Ｈ、
１５−ＣＨＯＨ）、４．２（ｍ、１Ｈ、１１−ＣＨＯＨ）、５．３〜５．５（ｄ
ｍ、２Ｈ、ｄｂ）、５．６〜５．８（ｄｍ、２Ｈ、ｄｂ）； １３Ｃ（ＮＭＲ）δ２１４、１７４．２４、１３６．７、１３１．３、１３０．
８、１２６．５、７２．３６、７１．７８、７１．７０、５５．５４、５４．５
４、５３．７０、５１．６０、４６．０６、３４．０６、３３．４２、３３．０
０、３２．１０、３０．３４、３０．２９、３０．０７。

【００４５】

【化６】 反応図式３

【００４６】 １９Ｒ−ヒドロキシプロスタグランジンＥ_２メチルエステルの合成 １９Ｒ−ヒドロキシプロスタグランジンＥ_２をＣａｙｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａ
ｌｓ（Ａｎｎ Ａｒｂｏｒ、Ｍｉｃｈｉｇａｎ、アメリカ）から得た。ヨウ化メ
チル（９．２ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）を含むアセトニトリル（１．０ｍｌ）
を、１９Ｒ−ヒドロキシプロスタグランジンＥ_２（４ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ
）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）
を含むアセトニトリルの攪拌溶液に滴下して加えた。ヨウ化メチル（４．５ｍｇ
、０．０３２ｍｍｏｌ）を含むアセトニトリルを６時間後にさらに加え、（ＴＬ
Ｃでモニターしながら）攪拌を１２時間続けた。反応混合物を水（５．０ｍｌ）
で処理して、酢酸エチルで抽出した（１０ｍｌで２回）。有機相を５％炭酸水素
ナトリウム（５ｍｌ）および０．５Ｍ塩酸（５ｍｌ）で洗浄した。無水硫酸ナト
リウムで乾燥した後、溶媒を減圧下で除いた。残渣を、溶離液として酢酸エチル
：アセトン（１：１）を使用してシリカゲルでクロマトグラフィー処理した。こ
れにより３．２ｍｇ（７２．７％）の生成物を無色のオイルとして得た：Ｒ_ｆ＝
０．１７（酢酸エチル：アセトン：酢酸 １：１：０．０１）。^１Ｈ ＮＭＲ（
ＣＤＣｌ_３）δ１．２５（ｄ、３Ｈ）、１．５〜１．７（ｍ、８Ｈ）、２．１〜
２．６（ｍｍ、９Ｈ）、３．７（ｓ、３Ｈ）、３．８（ｍ、１Ｈ）、４．１（ｍ
、１Ｈ）、４．２（ｍ、１Ｈ）、５．３〜５．５（ｄｍ、２Ｈ）、５．６〜５．
８（ｄｍ、２Ｈ）。

【００４７】 ２０−ＯＨ−プロスタグランジンＥ_２メチルエステルの合成 市販の２０−ヒドロキシＰＧＥ_２（Ｃａｙｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、Ａｎ
ｎ Ａｒｂｏｒ、Ｍｉｃｈｉｇａｎ）（２．０ｍｇ、０．００５４ｍｍｏｌ）を
、アセトニトリル（２．０ｍｌ）中で、ヨウ化メチル（４．６ｍｇ、０．００３
２７ｍｍｏｌ）を用いて、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．５ｍｇ、
０．０２７ｍｍｏｌ）の存在下でエステル化した。反応混合物を（ＴＬＣ（シリ
カゲル、酢酸エチル）でモニターしながら）室温で１０時間攪拌した。反応混合
物を水（３．０ｍｌ）でクエンチして、酢酸エチルで抽出した（１０ｍｌで２回
）。有機層を乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、溶離液として酢酸エチル：ア
セトン（１：０．５）を使用してシリカゲルでクロマトグラフィー処理した；Ｒ _ｆ ＝０．３８（シリカゲル、酢酸エチル：アセトン １：１）。

【００４８】 ＰＧＥ_１イソプロピルエステル、１８ＲＳ−ヒドロキシＰＧＥ_２メチルエステ
ル、１９Ｒ−ヒドロキシＰＧＥ_２メチルエステル、および２０−ヒドロキシＰＧ
Ｅ_２メチルエステルを、貯蔵溶液として、０．５％ポリソルベート−８０に溶解
して、０．５％ポリソルベート−８０で適切な濃度に希釈した。

【００４９】 薬理学的実験 ヒトの陰茎海綿組織を新たに手術から得、代表的な組織サンプルを、１１９ｍ
ＭのＮａＣｌ、４．６ｍＭのＫＣｌ、１．２ｍＭのＭｇＣｌ_２、１．２ｍＭのＮ
ａＨ_２ＰＯ_４、１５ｍＭのＮａＨＣＯ_３、１．５ｍＭのＣａＣｌ_２および１１ｍ
Ｍのグルコースからなる改変クレブス溶液を含有する平滑筋組織浴内に固定した
。この溶液はまた、インドメタシンを約３μＭの最終濃度で含有した。溶液には
９５％Ｏ_２および５％ＣＯ_２を継続的に吹き込み、温度を３７℃で維持した。

【００５０】 組織調製物を、５００ｍｇに相当する力で伸ばし、そしてノルエピネフリンを
１０^−６Ｍの濃度で添加することによって収縮状態にした。次いで、濃度応答曲
線を、累積的な濃度のプロスタグランジン類似体を浴に規則的に加えることによ
って作製した。弛緩作用を、同じ調製物におけるカルバコールの弛緩作用と比較
することによって正規化した。ＰＧＥ_１および１９Ｒ−ＯＨ−ＰＧＥ_２は、それ
ぞれ、酸として使用した。

【００５１】 陰茎血管系に対するＰＧＥ_１および１９Ｒ−ＯＨ−ＰＧＥ_２の作用を調べるた
めに、ウサギの陰茎血管を単離して、１１９ｍＭのＮａＣｌ、４．７ｍＭのＫＣ
ｌ、１．５ｍＭのＣａＣｌ_２、１．１７ｍＭのＭｇＳＯ_４、１．１８ｍＭのＮａ
Ｈ_２ＰＯ_４、２５ｍＭのＮａＨＣＯ_３、０．０２７ｍＭのＥＤＴＡおよび１１ｍ
Ｍのグルコースからなる溶液を含む小血管ミオグラフ（Ｊ．Ｐ．Ｔｒａｄｉｎｇ
、デンマーク）に管状セグメントとして固定した。溶液はまた、インドメタシン
を約３μＭの最終濃度で含有した。溶液には９５％Ｏ_２および５％ＣＯ_２を継続
的に吹き込み、温度を３７℃で維持した。血管を伸ばし、次いで１０^−６Ｍのノ
ルエピネフリンを使用して事前に収縮させ、そしてプロスタグランジン類似体の
血管弛緩作用を、同じ調製物でのパパベリンの血管弛緩作用と比較することによ
って正規化した。累積的な濃度の応答曲線を類似体について作製した。

【００５２】 プロスタグランジン類似体の血管拡張作用もまた、血圧低下作用を記録するこ
とによってラットで調べた。これは、陰茎での血管拡張は勃起するために必要で
あるため、勃起を誘導することに関して重要な一般的な血管拡張作用を示すため
にふさわしいインビトロモデルである。ラットにケタミンおよびキシラジンの混
合物で麻酔を施して、プロスタグランジン類似体を静脈内に注入した。血圧を大
腿動脈で継続的に記録した。それぞれの類似体を、同じ動物において、増大する
様式で３用量を注入した。どの化合物も、心拍および即時的な動脈血圧低下の何
らかの大きな作用を有することは見出されず、従って、調べたプロスタグランジ
ン類似体に対する急性の血管拡張性応答をもたらさなかった。すべての実験にお
いて、血圧の低下は一時的であり、注入を停止した直後に血圧は上昇した。これ
らの類似体は、エステルおよび酸としてともに実験に使用した。

【００５３】 プロスタグランジン類似体の刺激作用を、ネコの行動モデルを使用して調べた
。このモデルでは、目に対する刺激作用が、眼瞼の閉じ度合いおよび動物の行動
を記録することによって調べる。眼において不快および痛みを生じさせる化合物
によって、動物は眼を閉じるようになる。類似体を、生体利用性を高めるために
、カルボン酸エステルとして、異なる用量レベルでの単回用量として眼に局所的
に適用した。次いで、動物を一定の間隔で数時間にわたり観察した。各化合物お
よび用量を３匹〜６匹のネコの群で調べた。同じ動物での２つの連続した試験の
間は、少なくとも３日間をあけた。０．５の間隔で０（刺激なし）から３（著し
い刺激）までの任意のスケールを使用した。

【００５４】 ＰＧＥ_１および１９Ｒ−ＯＨ−ＰＧＥ_２のヒト陰茎海綿組織に対する弛緩作用
を表Ｉに示す。ＰＧＥ_１および１９Ｒ−ＯＨ−ＰＧＥ_２は、カルバコールとほぼ
同じくらい効果的で、そしてカルバコールに匹敵し得たが、ＰＧＥ_１は、１９Ｒ
−ＯＨ−ＰＧＥ_２よりも作用が少し強かったことが理解され得る。１９Ｒ−ＯＨ
−ＰＧＥ_２は選択的なＥＰ_２レセプターアゴニストであるため、この発見は、Ｅ
Ｐ_２レセプターはＰＧＥ_１の弛緩作用の大部分を占めることを示している。さら
に、図１において、ＰＧＥ_１および１９Ｒ−ＯＨ−ＰＧＥ_２の濃度応答曲線は平
行しており、そして約２倍〜３倍しか違わないこと、すなわち、１９Ｒ−ＯＨ−
ＰＧＥ_２の強さはＰＧＥ_１の約１／２〜１／３であることが明らかである。

【００５５】

【表１】

【００５６】 ウサギの陰茎血管に対するＰＧＥ_１およびＥＰ_２レセプターアゴニストである
１９Ｒ−ＯＨ−ＰＧＥ_２の血管拡張作用を図２に示す。この２つのプロスタグラ
ンジンは、血管拡張の誘導において同じ効力を有し、そしてさらにほぼ同じ強さ
であることがわかる。さらに、これにより、ＥＰ_２レセプターはＰＧＥ_１の血管
拡張作用の大部分を媒介していることが明らかにされる。静脈内注入時の即時的
な血圧低下を調べることによってラットで研究されたすべてのプロスタグランジ
ン類似体の血管拡張作用を表ＩＩに示す。表からわかるように、ＰＧＥ_１および
３つのヒドロキシ置換ＰＧＥ_２類似体は、麻酔ラットでの血圧を効果的に低下さ
せた。これは急性の血管拡張応答を示す。

【００５７】

【表２】

【００５８】 ネコの眼で調べた３つのプロスタグランジン類似体およびＰＧＥ_１の刺激作用
を表ＩＩＩに示す。３つのヒドロキシ置換ＰＧＥ_２類似体はすべて、ＰＧＥ_１イ
ソプロピルエステルおよびＰＧＥ_１酸よりも著しく刺激作用が少なかった。最も
驚くべきことに、我々は、１８ＲＳ−ＯＨ−ＰＧＥ_２メチルエステルおよび１９
Ｒ−ＯＨ−ＰＧＥ_２メチルエステルはともに、ＰＧＥ_１イソプロピルエステルよ
りも１０００倍高い用量においてさえも、刺激作用が全くないか、あるいは刺激
作用が顕著に低下したことを見出した。以前には、１９Ｒ−ＯＨ−ＰＧＥ_２は、
ウサギにおいて瞼を閉じさせなかったが、眼構造の腫張を誘導することによる刺
激作用が誘導されることが示されている（ＨａｌｌおよびＪａｉｔｌｙ、１９７
７）。我々は、ネコの眼において、１９Ｒ−ＯＨ−ＰＧＥ_２および他のヒドロキ
シ置換ＰＧＥ_２類似体によるそのような刺激の証拠を認めなかった。

【００５９】 ＰＧＥ_１イソプロピルエステルよりも親水性である１９Ｒ−ＯＨ−ＰＧＥ_２メ
チルエステルが角膜および眼の内部にまで実際に浸透することを確認するために
、我々は、３匹のネコにおいて、局所麻酔のもとでプロスタグランジンを眼に局
所投与する前および局所投与の１時間後での眼内圧を測定した。眼内圧をニュー
マトノメトリ（ｐｎｅｕｍａｔｏｎｏｍｅｔｒｙ）により測定した。一方の眼を
試験化合物で処置し、もう一方の眼には賦形剤のみを投与した。１９Ｒ−ＯＨ−
ＰＧＥ_２メチルエステルで局所的に処置した眼の眼内圧は、１６．３＋／−０．
９ｍｍＨｇから１２．７＋／−１．２ｍｍＨｇに低下し、一方、対照の眼では、
同じ時点で、１６．３＋／−０．９ｍｍＨｇおよび１５．７＋／−０．７ｍｍＨ
ｇであった。プロスタグランジン類はネコの眼内圧を低下させることはよく知ら
れている（Ｂｉｔｏ他、１９８９）。従って、この結果は、この薬物が眼に浸透
することを示す証拠として受け入れることができる。さらに、表ＩＩＩから、１
８−ヒドロキシ置換ＰＧＥ_２、１９−ヒドロキシ置換ＰＧＥ_２および２０−ヒド
ロキシ置換ＰＧＥ_２のメチルエステル類似体よりも親油性が非常に小さいＰＧＥ _１ は、より低い用量で、ヒドロキシ置換類似体類よりも著しく大きな刺激が生じ
ていることもまた理解することができる。従って、１８ＲＳ−ＯＨ−ＰＧＥ_２、
１９Ｒ−ＯＨ−ＰＧＥ_２および２０Ｒ−ＯＨ−ＰＧＥ_２の投与後に痛みおよび刺
激がないことは、親水性の増大および低い生体利用性に基づいて説明することが
できない。従って、ＥＰ_２プロスタノイドレセプターアゴニストは、それらが刺
激作用を全く示さないか、あるいは著しく低下した刺激作用を示すという点で非
常に好都合であると考えられる。

【００６０】

【表３】

【００６１】 （参考文献） Ａｎａｗａｌｔ，Ｂ．Ｄ．、Ｂｅｂｂ，Ｒ．Ａ．およびＭａｔｓｕｍｏｔｏ，
Ａ．Ｍ．１９９６、勃起不全に関する内科的治療、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉ
ｏｎ ｉｎ Ｅｎｄｏｒｉｎｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｄｉａｂｅｔｅｓ、３；４７
２〜４７７。

【００６２】 Ｂｉｔｏ，Ｌ．Ｚ．、Ｃａｍｒａｓ，Ｃ．Ｂ．、Ｇｕｍ，Ｇ．Ｇ．他、１９８
９、実験動物の眼に対するプロスタグランジン類の眼の低血圧作用および副作用
、Ｔｈｅ ｏｃｕｌａｒ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ
ｓ ａｎｄ ｏｔｈｅｒ ｅｉｃｏｓａｎｏｉｄｓ（Ｌ．Ｚ．ＢｉｔｏおよびＪ
．Ｓｔｊｅｒｎｓｃｈａｎｔｚ編）、Ａｌａｎ Ｒ．Ｌｉｓｓ Ｉｎｃ．Ｎｅｗ
Ｙｏｒｋ、３４９頁〜３６８頁。

【００６３】 Ｃｏｌｅｍａｎ，Ｒ．Ａ．、Ｓｍｉｔｈ，Ｗ．Ｌ．およびＮａｒｕｍｉｙａ，
Ｓ．１９９４、ＶＩＩＩ．プロスタノイドレセプターの薬理学的分類の国際的統
一：レセプターおよびその型の性質、分布および構造、Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇ
ｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ、４６；２０５〜２２９。

【００６４】 Ｈａｌｌ，Ｄ．Ｗ．Ｒ．およびＪａｉｔｌｙ，Ｋ．Ｄ．１９７７、プロスタグ
ランジン類に対するウサギ眼の炎症性応答、Ａｇｅｎｔｓ−Ａｃｔｉｏｎｓ−Ｓ
ｕｐｐｌ．２；１２３〜１３３。

【００６５】 ＮＩＨ Ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ ｏｎ Ｉｍｐｏｔｅｎ
ｃｅ、１９９３、ＪＡＭＡ、２７０；８３〜９０。

【００６６】 Ｐａｄａ−Ｎａｔｈａｎ，Ｈ．、Ｈｅｌｌｓｔｒｏｍ，Ｗ．Ｇ．Ｊ．、Ｋａｉ
ｓｅｒ，Ｆ．Ｅ．他、１９９７、経尿道的なアルプロスタジルによる勃起不全男
性の処置、Ｎｅｗ Ｅｎｇ．Ｊ．Ｍｅｄ．３３６；１〜７。

【００６７】 Ｔａｙｌｏｒ，Ｐ．Ｌ．およびＫｅｌｌｙ，Ｒ．Ｗ．１９７４、ヒト精液の１
９−ヒドロキシル化Ｅ型プロスタグランジン類、Ｎａｔｕｒｅ、２５０；６６５
〜６６７。

【００６８】 Ｗｏｌｆｓｏｎ，Ｂ．、Ｐｉｃｋｅｔｔ．Ｓ．、Ｓｃｏｔｔ，Ｎ．Ｅ．他、１
９９３、尿道内プロスタグランジンＥ−２クリーム：勃起不全の可能な代わりに
なり得る処置、Ｕｒｏｌｏｇｙ、４２；７３〜７５。

【図面の簡単な説明】

【図１】 図１は、１０^−６Ｍのノルエピネフリンで予め収縮させたヒト海綿体の単離調
製物におけるＰＧＥ_１および１９Ｒ−ヒドロキシ−ＰＧＥ_２に関する濃度−応答
を示すグラフである。

【図２】 図２は、１０^−６Ｍのノルエピネフリンで予め収縮させたウサギの陰茎血管に
対するＰＧＥ_１および１９Ｒ−ヒドロキシ−ＰＧＥ_２の血管拡張作用を示すグラ
フである。

【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書

【提出日】平成１２年１月７日（２０００．１．７）

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】特許請求の範囲

【補正方法】変更

【補正内容】

【特許請求の範囲】

【化１】 ［式中、 Ｒは、水素、塩部分（例えば、アルカリまたはアンモニウム）、１個〜１０個
の炭素原子を有することが好ましい直鎖または分枝状の飽和アルキル鎖または不
飽和アルキル鎖、３個〜８個の炭素原子を有することが好ましい脂環式の環、ア
リール−Ｃ２〜５アルキルが好ましいアリールアルキル、またはアリール環であ
り； Ｘは、２個〜５個の炭素原子を含有することが好ましい直鎖の飽和アルキル鎖
または不飽和アルキル鎖であって、任意に酸素、窒素およびイオウから選択され
るヘテロ原子が途中に存在し、そして任意にシクロアルキル基、アリール基また
はヘテロアリール基を含有するアルキル鎖であり； Ｒ１およびＲ２は、同一であるかまたは異なっており、水素、ヒドロキシ、ハ
ロゲン、酸素（ケトまたはアルコキシ）、または１個〜３個の炭素を有するアル
キル基、またはエステルＯＣＯＲ３（ただし、Ｒ３は、１個〜１０個（特に、１
個〜６個）の炭素を含有することが好ましい直鎖または分枝状の飽和アルキル基
または不飽和アルキル基、あるいは３個〜７個の炭素を含有することが好ましい
シクロアルキル、あるいはアリールアルキル基、特にアリール−Ｃ２〜５アルキ
ル（例えば、ベンジル）である）であり； Ｚは、炭素が１個〜８個の飽和または不飽和のアルキル鎖であって、任意に１
個または複数のヘテロ原子（Ｏ、Ｎ、Ｓ）が途中に存在し、アルキル置換基を含
有する直鎖または分枝状であり、あるいは脂環式の環またはアリール環もしくは
ヘテロアリール環を含有し； そして、ヒドロキシ、酸素（ケト）、ヒドロキシ、スルフヒドリル、アミノ、
メチルアミノ、ジメチルアミノおよびＣ_１〜３アルコキシから選択される１個ま
たは複数の置換基Ｙ、好ましくは１個の置換基Ｙを含有するアルキル鎖である。
］ であることを特徴とする、勃起不全を処置するための医薬の製造のためのプロス
タグランジンの使用。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ， ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，Ｍ Ｋ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ， ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，Ｙ Ｕ，ＺＷ

Claims (20)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 インポテンツまたは勃起不全を処置するための組成物であっ
   て、選択的なＥＰ_２レセプターアゴニストまたはＥＰ_４レセプターアゴニストで
   あるプロスタグランジン、あるいはその塩またはエステルを含む活性な誘導体を
   治療に活性な量で、かつ生理学的に許容可能な量で含む組成物。
2. 【請求項２】 前記プロスタグランジンは、選択的なＥＰ_２レセプターアゴ
   ニストであり、あるいはその塩またはエステルを含む活性な誘導体である、請求
   項１に記載の組成物。
3. 【請求項３】 前記プロスタグランジンはＥ型であり、その塩またはエステ
   ルを含む、請求項１に記載の組成物。
4. 【請求項４】 前記プロスタグランジンは下記の一般式の化合物： 【化１】 式中、 Ｒは、水素、塩部分（例えば、アルカリまたはアンモニウム）、１個〜１０個
   の炭素原子を有することが好ましい直鎖または分枝状の飽和アルキル鎖または不
   飽和アルキル鎖、３個〜８個の炭素を有することが好ましい脂環式の環、アリー
   ル−Ｃ２〜５アルキルが好ましいアリールアルキル、またはアリール環であり；
   Ｘは、２個〜５個の炭素原子を含有することが好ましい直鎖の飽和アルキル鎖
   または不飽和アルキル鎖であって、任意に酸素、窒素およびイオウから選択され
   るヘテロ原子が途中に存在し、そして任意にシクロアルキル基、アリール基また
   はヘテロアリール基を含有するアルキル鎖であり； Ｒ１およびＲ２は、同一であるかまたは異なっており、水素、ヒドロキシ、ハ
   ロゲン、酸素（ケトまたはアルコキシ）、または１個〜３個の炭素を有するアル
   キル基、またはエステルＯＣＯＲ３（ただし、Ｒ３は、１個〜１０個（特に、１
   個〜６個）の炭素を含有することが好ましい直鎖または分枝状の飽和アルキル基
   または不飽和アルキル基、あるいは３個〜７個の炭素を含有することが好ましい
   シクロアルキル、あるいはアリールアルキル基、特にアリール−Ｃ２〜５アルキ
   ル（例えば、ベンジル）である）であり； Ｚは、炭素が１個〜８個の飽和または不飽和のアルキル鎖であって、任意に１
   個または複数のヘテロ原子（Ｏ、Ｎ、Ｓ）が途中に存在し、アルキル置換基を含
   有する直鎖または分枝状であり、あるいは脂環式の環またはアリール環もしくは
   ヘテロアリール環を含有し、 そして、ヒドロキシ、酸素（ケト）、ヒドロキシ、スルフヒドリル、アミノ、
   メチルアミノ、ジメチルアミノおよびＣ_１〜３アルコキシから選択される１個ま
   たは複数の置換基Ｙ、好ましくは１個の置換基Ｙを含有するアルキル鎖である、
   請求項１、２または３のいずれかに記載の組成物。
5. 【請求項５】 前記プロスタグランジンは１９−ＯＨ−ＰＧＥ_２あるいはそ
   の塩またはエステルである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の組成物。
6. 【請求項６】 前記プロスタグランジンは１９Ｒ−ＯＨ−ＰＧＥ_２あるいは
   その塩またはエステルである、請求項５に記載の組成物。
7. 【請求項７】 前記プロスタグランジンは１９Ｒ−ＯＨ−ＰＧＥ_２メチルエ
   ステルまたは１９Ｒ−ＯＨ−ＰＧＥ_２イソプロピルエステルである、請求項６に
   記載の組成物。
8. 【請求項８】 前記プロスタグランジンは１８−ＯＨ−ＰＧＥ_２あるいはそ
   の塩またはエステルである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の組成物。
9. 【請求項９】 前記プロスタグランジンは２０−ＯＨ−ＰＧＥ_２あるいはそ
   の塩またはエステルである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の組成物。
10. 【請求項１０】 インポテンツまたは勃起不全を処置するための方法であっ
    て、選択的なＥＰ_２レセプターアゴニストまたはＥＰ_４レセプターアゴニストあ
    るプロスタグランジン、あるいはその塩またはエステルを含む誘導体を治療有効
    量で、かつ生理学的に許容可能な量でヒトに投与することを含む方法。
11. 【請求項１１】 前記プロスタグランジンは選択的なＥＰ_２レセプターアゴ
    ニストである、請求項１０に記載の方法。
12. 【請求項１２】 前記プロスタグランジンはＥ型であり、その塩またはエス
    テルを含む、請求項１０または１１に記載の方法。
13. 【請求項１３】 前記プロスタグランジンは下記の一般式の化合物： 【化２】 式中、 Ｒは、水素、塩部分、１個〜１０個の炭素原子を有することが好ましい直鎖ま
    たは分枝状の飽和アルキル鎖または不飽和アルキル鎖、３個〜８個の炭素を有す
    ることが好ましい脂環式の環、アリール−Ｃ２〜５アルキルが好ましいアリール
    アルキル、またはアリール環であり； Ｘは、２個〜５個の炭素原子を含有することが好ましい直鎖の飽和アルキル鎖
    または不飽和アルキル鎖であって、任意に酸素、窒素およびイオウから選択され
    るヘテロ原子が途中に存在し、そして任意にシクロアルキル基、アリール基また
    はヘテロアリール基を含有するアルキル鎖であり； Ｒ１およびＲ２は、同一であるかまたは異なっており、水素、ヒドロキシ、ハ
    ロゲン、酸素（ケトまたはアルコキシ）、または１個〜３個の炭素を有するアル
    キル基、またはエステルＯＣＯＲ３（ただし、Ｒ３は、１個〜１０個（特に、１
    個〜６個）の炭素を含有することが好ましい直鎖または分枝状の飽和アルキル基
    または不飽和アルキル基、あるいは３個〜７個の炭素を含有することが好ましい
    シクロアルキル、あるいはアリールアルキル基、特にアリール−Ｃ２〜５アルキ
    ル（例えば、ベンジル）である）であり； Ｚは、炭素が１個〜８個の飽和または不飽和のアルキル鎖であって、任意に１
    個または複数のヘテロ原子（Ｏ、Ｎ、Ｓ）が途中に存在し、アルキル置換基を含
    有する直鎖または分枝状であり、および／または脂環式の環またはアリール環も
    しくはヘテロアリール環を含有し、 そして、ヒドロキシ、酸素（ケト）、ヒドロキシ、スルフヒドリル、アミノ、
    メチルアミノ、ジメチルアミノおよびＣ_１〜３アルコキシから選択される１個ま
    たは複数の置換基Ｙ、好ましくは１個の置換基Ｙを含有するアルキル鎖である、
    請求項１０、１１、１２に記載の方法。
14. 【請求項１４】 前記プロスタグランジンは１９−ＯＨ−ＰＧＥ_２あるいは
    その塩またはエステルである、請求項１０〜１３のいずれか１項に記載の方法。
15. 【請求項１５】 前記プロスタグランジンは１９Ｒ−ＯＨ−ＰＧＥ_２あるい
    はその塩またはエステルである、請求項１４に記載の方法。
16. 【請求項１６】 前記プロスタグランジンは１９Ｒ−ＯＨ−ＰＧＥ_２メチル
    エステルまたは１９Ｒ−ＯＨ−ＰＧＥ_２イソプロピルエステルである、請求項１
    ５に記載の方法。
17. 【請求項１７】 前記プロスタグランジンは１８−ＯＨ−ＰＧＥ_２あるいは
    その塩またはエステルである、請求項１０〜１３のいずれか１項に記載の方法。
18. 【請求項１８】 前記プロスタグランジンは２０−ＯＨ−ＰＧＥ_２あるいは
    その塩またはエステルである、請求項１０〜１３のいずれか１項に記載の方法。
19. 【請求項１９】 前記プロスタグランジンは、海綿体内注射によって、ある
    いは陰茎亀頭に対する適用を含む経尿道適用または経皮適用によって投与される
    、請求項８〜１４のいずれか１項に記載の方法。
20. 【請求項２０】 インポテンツまたは勃起不全の処置のための医薬品を調製
    するための、請求項１〜９のいずれか１項に記載され、選択的なＥＰ_２レセプタ
    ーアゴニストまたはＥＰ_４レセプターアゴニストであるプロスタグランジン、あ
    るいはその塩またはエステルを含む活性な誘導体の使用。