DE69819515T2 - Hydroxy-prostaglandinderivaten zur behandlung der erektilen dysfunktion - Google Patents

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Description

  • Gebiet der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft die Behandlung von Impotenz oder erektiler Dysfunktion, und insbesondere die Verwendung einer Zusammensetzung auf Prostaglandin-Basis zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von erektiler Dysfunktion.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Erektile Dysfunktion ist eine Störung, die gekennzeichnet ist durch die Unfähigkeit des Mannes, eine Erektion für befriedigenden sexuellen Verkehr zu entwickeln und aufrecht zu erhalten. Erektile Dysfunktion ist eine häufige Störung, insbesondere bei älteren Männern, die zu verminderter Lebensqualität und psychologischen Problemen führen kann. Es wird geschätzt, dass es in den Vereinigten Staaten bis zu 10 bis 20 Millionen Menschen gibt, die unter erektiler Dysfunktion leiden, und geschätzte 30 Millionen Männer mit zumindest teilweiser erektiler Dysfunktion (NIH Consensus Conference 1993). Es wurde berichtet, dass die Verbreitung von erektiler Dysfunktion etwa 5% im Alter von 40 und bis zu 25% im Alter von 65 oder älter ist. Daher ist die erektile Dysfunktion bei dem erhöhten Lebensstandard und der Forderung nach besserer Lebensqualität eine größere klinische Herausforderung von steigender Wichtigkeit.
  • Die Ätiologie der erektilen Dysfunktion kann psychogen oder organisch sein. Letzteres scheint für die Mehrheit der Fälle verantwortlich zu sein. Zu derartigen organischen Ursachen gehören vaskuläre, endokrinologische und neurologische Krankheiten sowie Trauma. An Diabetes leidende Patienten sind typi scherweise gefährdet. Während eine durch psychisch bedingte Faktoren verursachte erektile Dysfunktion in vielen Fällen reversibel sein kann, erfordert eine durch organische Faktoren verursachte Impotenz eine angemessene Therapie. Eine derartige Therapie umfaßt chirurgischen Eingriff, Vorrichtungen und medizinische Behandlung. Mit wirksameren und besser verträglichen Arzneimitteln gibt es eine klare Tendenz in Richtung medizinischer Therapie bei der Behandlung der erektilen Dysfunktion.
  • Die Hauptanwendungsmethoden der medizinischen Therapie bestehen aus systemischer Arzneimittelverabreichung, üblicherweise peroral, und lokaler Arzneimittelverabreichung in das Urogenitalsystem. Zu typischen Arzneimitteln, die oral gegeben werden, z. B. Yohimbin, ein Alpha-2-adrenergener Antagonist, und Testosteron, das männliche Sexualhormon. Außerdem wurde auch Bromocriptin verwendet, sowie antiserotoninerge Mittel wie Trazodon, Ketanserin und Mianserin. Kürzlich wurde ein 5-Phosphodiesterase-Inhibitor vom selektiven Typ, Sildenafil (ViagraTM), zur klinischen Verwendung zugelassen. Zusätzlich gibt es viele andere Arzneimittel, die zur Behandlung von erektiler Dysfunktion getestet und verwendet wurden. Zu örtlich verabreichten Arzneimitteln gehören z. B. Papaverin, ein glattes Muskelgewebe entspannendes Mittel, und Phentolamin, ein Alpha-adrenerger Antagonist, sowie Prostaglandine, insbesondere Prostaglandin E1 (PGE1; Alprostadil). Diese Arzneimittel entspannen das glatte Muskelgewebe, wodurch sie die Entwicklung einer Erektion fördern, und werden durch lokale Injektion in das kavernöse Gewebe des Penis gegeben. Formulierungen für intraurethrale (transurethrale) Verabreichung von Prostaglandinen wurden ebenfalls entwickelt (Wolfson et al., 1993; Bradley et al., 1996) und sind in mehreren Patenten und Patentanmeldungen, beispielsweise in WO 93/00894, WO 91/16021 und EP-A-357581, beschrieben.
  • Es ist ein klarer Vorteil, dass Arzneimittel lokal in das erkrankte oder dysfunktionale Organ zu verabreichen, da eine bessere Wirkung erzielt wird und üblicherweise weniger systemische Nebenwirkungen hervorgerufen werden. Die örtlichen Nebenwirkungen jedoch, nämlich Schmerzen und Priapismus, können ein Problem darstellen. Letzteres, was anhaltende Erektion bedeutet, die möglicherweise zu Necrose und irreversibler Schädigung des Geschlechtsorgans führen kann, wurde durch die Verwendung von Prostaglandinen, vor allem PGE1, minimiert. Durch intrakavernöse Injektion oder transurethral gegebenes PGE1 verursacht jedoch bei bis zu 10 bis 30% der Patienten örtliche Schmerzen. In einer kürzlich veröffentlichten Studie führte transurethrale Verabreichung von PGE1 bei etwa 35% der Patienten zu Schmerzempfindung, und 11% der Patienten berichteten über Schmerzen nach jeder Behandlung mit Alprostadil (Padma-Nathan et al., 1997). Es ist daher offensichtlich, dass örtliche Schmerzen eine der signifikantesten Nebenwirkungen von PGE1 darstellen, und Prostaglandin-Analoge ohne schmerzerzeugende Wirkung wären zur klinischen Verwendung wünschenswert.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Wir haben nun unerwarteterweise gefunden, dass bestimmte Prostaglandin-Analoge des Typs E, genauer Agonisten des EP2-Prostanoid-Rezeptors, eine gute relaxierende Wirkung im kavernösen Penisgewebe und in Blutgefäßen ausüben, während sie eine merklich verringerte schmerzerzeugende Wirkung zeigen. Insbesondere haben wir gefunden, dass PGE2-Analoge, die an Kohlenstoff 18, 19 oder 20 Hydroxyl (OH)-substituiert sind, vorteilhafte Wirkungen ausüben, und insbesondere ein Analoges, nämlich 19R-OH-PGE2, zeigte eine überraschend vorteilhafte Wirkung bezüglich Entspannung des kavernösen Penisgewebes und der Blutgefäße ohne Hervorrufen von Schmerz, wie in einem Tiermodel studiert wurde.
  • Daher betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung eines Prostaglandins zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung erektiler Dysfunktion, dadurch gekennzeichnet, dass das Prostaglandin ausgewählt wird unter 18-OH-PGE2, 19-ON-PGE2, 19-OH-PGE2, 20-OH-PGE2 und pharmazeutisch annehmbaren Salzen und Estern davon.
  • Kurze Beschreibung der Figuren
  • 1 ist ein Diagramm, das die Konzentration-Wirkung-Beziehung für PGE1 und 19R-Hydroxy-PGE2 in einem isolierten, mit 10–6 M Norepinephrin vorkontrahierten, menschlichen Corpus cavernosum-Präparat zeigt.
  • 2 ist ein Diagramm, das die gefäßerweiternde Wirkung von PGE1 und 19R-Hydroxy-PGE2 auf mit 10–6 M Norepinephrin vorkontrahierte Kaninchen-Penisblutgefäße zeigt.
  • Genaue Beschreibung der Erfindung
  • Peniserektion basiert hauptsächlich auf drei physiologischen Vorgängen: einer Erhöhung des arteriellen Blutflusses, einer Entspannung des ausdehnungsfähigen Gewebes der Corpora cavernosa und des Corpus spongiosum, und einer Blockierung des venösen Rückstroms durch mechanische Kompression der Venen, verursacht durch das ausdehnungsfähige Gewebe. PGE1 und die EP2-Rezeptor-Agonisten verursachen Gefäßerweiterung und entspannen das ausdehnungsfähige Gewebe in etwa demselben Ausmaß und fördern daher die Entwicklung einer Erektion. PGE1 jedoch, das ein natürliches Prostaglandin mit geringer Selektivität für spezifische Prostanoid-Rezeptoren ist, hat eine merkliche Reizwirkung und verursacht Schmerzen, wie in klinischen Versuchen, die mit Alprostadil durchgeführt wurden (z. B. Padha-Natham, 1997), offenkundig wurde und wie auch in dem experimentellen Teil weiter unten gezeigt werden wird.
  • Erfindungsgemäß jedoch sind Prostaglandin-Analoge mit Selektivität in erster Linie für den EP2-Rezeptor, die dieselbe vorteilhafte Wirkung hervorrufen, aber mit beträchtlich weniger Reizwirkung, viel bevorzugter, da vorausgesagt werden kann, dass derartige Analoge in der klinischen Praxis keinen oder nur minimalen Schmerz verursachen werden. Zur Erleichterung des Verständnisses der Erfindung wird zuerst eine allgemeine Beschreibung von Prostaglandinen gegeben.
  • Die Prostaglandine sind Fettsäuren, die üblicherweise durch metabolische Schritte unter Beteiligung von Oxygenierung von den Vorläufern Eicosatriensäure, Eicosatetraensäure oder Eicosapentaensäure abgeleitet sind. Die Prostaglandine tragen typischerweise einen Cyclopentan-Ring, an den zwei Kohlenstoffketten gebunden sind, wobei die obere Kette üblicherweise die Alpha-Kette und die untere Kette die Omega-Kette genannt wird. Die Alpha-Kette ist eine Kette mit sieben Kohlenstoffen mit einer endständigen Carbonsäuregruppe, während die Omega-Kette eine aliphatische Kette mit acht Kohlenstoffen mit Methyl-Ende ist. Abhängig von der Anzahl von Doppelbindungen in diesen Ketten werden Indexzahlen von 1 bis 3 verwendet. In Prostaglandinen mit Index 1, z. B. PGE1, liegt die Doppelbindung in der Omega-Kette zwischen den Kohlenstoffen 13 und 14 und zeigt bei natürlich vorkommenden Prostaglandinen trans-Konfiguration. In Prostaglandinen mit Index 2, z. B. PGE2, gibt es eine zusätzliche Doppelbindung in der cis-Konfiguration zwischen den Kohlenstoffen 5 und 6 in der Alpha-Kette, und in Prostaglandinen mit Index 3 schließlich liegt eine dritte Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffen 17 und 18 in der Omega-Kette. Diese Doppelbindung zeigt in natürlich vorkommenden Prostaglandinen ebenfalls cis-Konfiguration. Alle natürlich vorkommenden Prostaglandine tragen eine Hydroxyl-Gruppe am Kohlenstoff 15, die für die biologische Aktivität essentiell ist. Die Substituenten und die Konfiguration des Cyclopentan-Rings bestimmen, ob das Prostaglandin vom Typ A, B, C, D, E, F, G, H, I oder J ist, wie in Schema 1 unten dargestellt. Die Prostaglandine, die zur Veranschaulichung der vorliegenden Erfindung verwendet wurden, sind vom Typ E, und die chemischen Strukturen dieser Prostanoide sind in Schema 2 dargestellt. Mit Ausnahme von 18RS-OH-PGE2-methylester wurden die Prostaglandin-Analoge auch als Säuren verwendet.
  • Figure 00060001
    Schema 1
  • Figure 00070001
    Schema 2
  • Die Prostaglandine üben ihre pharmakologische Wirkung durch spezifische, an Protein G gekoppelte Membran-Rezeptoren aus. Es gibt mindestens acht verschiedene Rezeptoren für die endogenen Prostaglandine, nämlich die Rezeptoren FP (PGF2α), EP1, EP2, EP3, EP4 (PGE2), DP (PGD2), IP (PGI2) und TP (TxA2), wobei der gängigste natürlich vorkommende Ligand für den jeweiligen Rezeptor in Klammern gezeigt ist. Zumindest für den Rezeptor EP3 wurde gezeigt, dass es Spleißvarianten gibt. Die EP2- und EP4-Rezeptoren sind nahe verwandt und vermitteln wahrscheinlich ähnliche Wirkungen. Wir haben daher die Wirkung nur an dem EP2-Rezeptor studiert und gehen davon aus, dass er die EP4-Rezeptoren ebenso repräsentiert in dem Fall, in dem die studierten Verbindungen ebenfalls eine Wirkung auf den Rezeptor haben würden. Die molekulare Biologie und Pharmakologie der Prostanoid-Rezeptoren wurde kürzlich von Coleman et al., 1994 berichtet.
  • Unter einem therapeutischen Gesichtspunkt ist ein Problem mit den endogenen Prostaglandinen, dass sie auf viele verschiedene Prostanoid-Rezeptoren Wirkungen ausüben. Jedes endogene Prostaglandin hat eine Vorliebe für einen spezifischen Rezeptor-Typ, ist aber nicht sehr selektiv und unterscheidet üblicherweise schlecht zwischen den Rezeptor-Subtypen, d. h. den EP-Rezeptoren. So sind PGE1 und PGE2 gute Liganden für alle Subtypen des EP-Rezeptors. Folglich sind selektive Wirkungen auf einen der Subtypen des EP-Rezeptors mit den endogenen Prostaglandinen unmöglich zu erreichen. Bestimmte synthetische Prostaglandin-Analoge jedoch, z. B. Butaprost, 11-Deoxy-PGE1 und AH13205 sowie ein natürlich vorkommender Metabolit von PGE2, nämlich 19R-OH-PGE2, sind selektive EP2-Prostanoid-Rezeptor-Agonisten.
  • 18-OH-PGE2, 19R-OH-PGE2 und 20-OH-PGE2 sind wirkungsvolle EP2-Rezeptor-Agonisten mit Selektivität für den EP2-Rezeptor gegenüber dem EP3-Rezeptor. Das endogene PGE1 ist unselektiv und unterscheidet nicht ausreichend zwischen den EP-Rezeptor-Subtypen, und darüber hinaus geht es in signifikanter Weise über auf die DP/IP-Rezeptoren, was z. B. die 18-, 19- und 20-OH-substituierten PGE2-Analoge nicht tun. PGE1 wurde jedoch als eine Bezugssubstanz aufgenommen, da es das einzige Prostaglandin ist, das gegenwärtig zur Behandlung von erektiler Dysfunktion in klinischem Gebrauch ist.
  • Dementsprechend kennzeichnet die bei dem Verfahren oder in den Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung zu verwendenden Verbindungen eine hohe Selektivität oder Spezifität für den EP2-Rezeptor im Vergleich zu anderen Prostaglandin-Rezeptoren, insbesondere dem EP3-Rezeptor. Es braucht nicht gesagt zu werden, dass um so bessere Ergebnisse erhalten werden, je spezifischer die Verbindung für den EP2-Rezeptor ist, aber ein gewisser Vorteil wird natürlich auch in Fällen mit etwas Wechselwirkung mit anderen Rezeptoren erzielt. Hohe Selektivität bedeutet in diesem Zusammenhang, dass die Wirkung auf den EP2-Rezeptor mindestens mehr als fünfmal, speziell mehr als zehnmal, und insbesondere mehr als 100 oder 1000 Mal die Wirkung auf andere Prostaglandin-Rezeptoren beträgt.
  • Wie oben angegeben, erscheinen gemäß der vorliegenden Erfindung insbesondere der selektive EP2-Rezeptor-Agonist 19R-OH-PGE2 und seine Carbonsäure-ester, insbesondere der Methyl- und der Isopropyl-ester von 19R-OH-PGE2, einzigartig und für die Behandlung der erektilen Dysfunktion ideal geeignet zu sein. In diesem Zusammenhang sollte erwähnt werden, dass 19R-OH-PGE2 ein Metabolit von PGE2 im Genitaltrakt ist und normalerweise im menschlichen Sperma in großen Mengen zu finden ist (Tayler and Kelly, 1974). Die physiologische Rolle dieses einzigartigen Metaboliten ist jedoch unbekannt. Daher stellen 19R-OH-PGE2 und seine Carbonsäure-ester als Medikation für Impotenz eine sehr attraktive Alternative zu PGE1 dar, da dieses Analoge keinen Schmerz verursacht, so wirksam wie PGE1 ist und darüber hinaus normal im Körper vorkommt.
  • Beschreibung geeigneter Ausführungsformen
  • Die EP2-Prostanoidrezeptor-Agonisten gemäß der vorliegenden Erfindung können als die normalen Carbonsäuren, als Salze (z. B. kationisch) oder als Ester-Prodrugs, bevorzugt Carbonsäure-alkylester, verwendet werden. Die Wirkstoffe können entweder durch intrakavernöse Injektion, transurethral oder durch transdermale Anwendung (einschließlich auf der Eichel des Penis) in ei nem pharmazeutisch annehmbaren Beförderungsmedium verabreicht werden. Zur intrakavernösen Injektion sind sterile Lösungen auf der Basis von isotonischem Wasser bevorzugt. Diese sollten gepuffert sein und einen pH von etwa 7,0 bis 7,5 oder zumindest in dem Intervall von 6,0 bis 8,0 haben. Zur Solubilisierung des Prostaglandins können verschiedene Mizellensysteme verwendet werden wie Polysorbat. Cyclodextrine können ebenfalls zur Solubilisierung verwendet werden. Wenn die zu verwendenden Prostaglandin-Analoge in wässeriger Lösung instabil sind, können die Verbindungen gefriergetrocknet und unmittelbar vor der Verwendung aufgelöst werden oder mit verschiedenen Stabilisierungsmitteln wie Cyclodextrinen stabilisiert werden. Verschiedene Formulierungen mit langsamer Freisetzung, die an die Erfordernisse injizierbarer Lösungen angepaßt sind, können ebenfalls verwendet werden. Wenn das neue Arzneimittel transurethral verabreicht werden soll, kann der Wirkstoff zu Cremes, Gelen oder Salben, Suppositorien oder anderen Feststoffformen formuliert werden. Darüber hinaus ist auch eine Vorrichtung (Applikator) zum Einbringen des Arzneimittels in die Harnröhre erforderlich. Es versteht sich, dass eine derartige Vorrichtung auf eine Vielfalt von Arten gestaltet werden und aus unterschiedlichen Materialien bestehen kann. Wenn das neue Arzneimittel transdermal verabreicht werden soll, können verschiedene Formen von Cremes, Salben, Gelen und Systeme mit langsamer Freisetzung wie Pflaster verwendet werden. Auch die innere Oberfläche von Kondomen oder Bandagen kann mit einer geeigneten Formulierung, die das neue Arzneimittel enthält, ausgekleidet werden. Gele, Cremes, Salben und verschiedene Formulierungen im festen Zustand können Konservierungsmittel wie Benzalkoniumchlorid, Chlorhexidin, Thiomersal, Parabenzoesäure und andere Verbindungen mit zufriedenstellender antimikrobieller Wirkung enthalten oder nicht enthalten. Für intrakavernöse Injektion ist das Dosisintervall 0,001 bis 1 mg, typischerweise 0,01 bis 0,1 mg, pro Injektion. Zur transurethralen und transdermalen Verabreichung ist das Dosisintervall 0,01 bis 10 mg, typischerweise 0,1 bis 1 mg zur transurethralen Verabreichung, und 0,1 bis 10 mg zur transdermalen Verabreichung.
  • Dementsprechend sollte das neue Arzneimittel lokal am Penis verabreicht werden, entweder durch Injektion oder indem es mit einem Applikator oder einer Spritze in die Harnröhre eingebracht wird, oder es sollte topisch auf die Haut oder die Schleimhaut des Penis aufgebracht werden. Eine derartige Behandlung sollte typischerweise 5 bis 60 Minuten, abhängig von der Art der Verabreichung, vor dem Verkehr begonnen werden.
  • Erläuterung der Erfindung durch Beispiele
  • PGE1 wurde von Chinoin, Pharmaceutical and Chemical Works Co. Ltd., Budapest, Ungarn, erhalten.
  • DBU (644 mg, 4,2 mmol) in Acetonitril (1 ml) wurde tropfenweise zu einer gerührten Lösung von PGE1 (300 mg, 0,84 mmol) in Acetonitril (3 ml) bei 0°C zugegeben. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur aufwärmen lassen, worauf Isopropyliodid (1142 mg, 6,72 mmol) in Acetonitril (2 ml) tropfenweise zugegeben wurde. Nachdem das Reaktionsgemisch 10 h lang (TLC-Überwachung) gerührt worden war, wurde es mit Wasser (8 ml) gelöscht, das Gemisch wurde mit Ethylacetat (2 × 50 ml) extrahiert und der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung (10 ml), 3%iger Zitronensäure (10 ml) und schließlich mit 5%igem Natriumhydrogencarbonat (2 × 10 ml) gewaschen. Nach Trocknen mit wasserfreiem Natriumsulfat wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und das zurückbleibende Öl wurde unter Verwendung von Ethylacetat als Eluierungsmittel auf Silicagel chromatographiert. Dies ergab 230 mg des Produkts (69%) der Titelverbindung als ein farbloses Öl: Rf = 0,18 (Ethylacetat); 1H-NMR (CDCl3) δ 0,89 (m, 3H), 1,2 (d, 6H), 1,21–1,4 (m, 10H), 1,42–1,62 (dm, 6H), 2,2–2,4 (dm, 4H), 2,7– 2,75 (dd, 1H), 4,0–4,17 (dm, 2H), 5,0 (m, 1H), 5,5–5,7 (dm, 2H).
  • Synthese von 18RS-Hydroxy-PGE2-methylester
  • 1. Herstellung von Dimethyl-(2-oxo-5-heptin)-phosphonat (2)
  • Zu einer gerührten Suspension von trockenem Natriumhydrid (3,13 g, 124,07 mmol) in trockenem THF (100 ml) bei Raumtemperatur wurde unter N2 trop fenweise eine Lösung von Dimethyl-(2-oxopropyl)-phosphonat (20,61 g, 124,07 mmol) in trockenem THF (50 ml) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h lang gerührt, dann in einem Eisbad abgekühlt und mit einer Lösung von n-Butyllithium (7,95 g, 124,07 mmol) in Hexan behandelt, was bewirkte, dass eine dunkelbraune Lösung gebildet wurde. Das Rühren wurde 1 h lang bei 0°C fortgesetzt, gefolgt von tropfenweiser Zugabe von 1-Brom-2-butin 1 (15 g, 112,79 mmol) in THF (30 ml). Das Reaktionsgemisch wurde allmählich auf Raumtemperatur aufgewärmt, und nach 1 h (TLC-Überwachung) wurde das Reaktionsgemisch mit Eiswasser, HCl 1 M bis pH von etwa 4 gelöscht und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und auf Silicagel unter Verwendung von EtOAc als Eluierungsmittel chromatographiert. Rf = 0,38 (Silicagel, Ethylacetat), Ausbeute 18 g (73%).
  • 2. (1S,5R,6R,7R)-6-Formuyl-7-{(4-phenylbenzoyl)oxy}-2-oxabicyclo {3.3.0}octan-3-on. (3)
  • Ein Gemisch aus Coreys Lakton (23,06 g, 65,44 mmol), DCC (40,50 g, 196,31 mmol), DMSO (27,8 ml, 392, 6 mmol) und 85%iger Phosphorsäure (2,2 ml) in DME (130 ml) wurde 2 h lang bei Raumtemperatur gerührt (TLC-Überwachung). Der Niederschlag wurde auf auf einem mit DME (2 × 50 ml) gewaschenen Silicalgel-Kissen entfernt. Das Filtrat wurde im Vakuum aufkonzentriert und ohne Isolierung für den nächsten Schritt verwendet.
  • 4. (1S,5R,6R,7R)-6-(3-Oxo-6-yn-1E-1-octenyl)-7-{(4-phenylbenzoyl)oxy}-2-oxabicyclo{3.3.0}octan-3-on. (4)
  • Zu einer gerührten Suspension von Natriumhydrid (1,98 g, 78,53 mmol) in DME (140 ml) unter N2 wurde tropfenweise das obige Phosphonat 2 (18,56 g, 85,07 mmol) zugegeben und bei Raumtemperatur 1,5 h lang mechanisch gerührt. Das Gemisch wurde dann auf –5°C abgekühlt, und eine Lösung des obigen rohen Coreys Aldehyds 3 wurde tropfenweise zugegeben. Nach 30 min bei 0°C und 2 h bei Raumtemperatur (TLC-Überwachung) wurde das Reaktionsgemisch mit 5%iger Zitronensäure neutralisiert und mit Ethylacetat (1 × 100 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde getrocknet und eingedampft. Der Rückstand (Öl) wurde auf Silicagel chromatographiert, wobei nacheinander Ethylacetat und 10% Methanol in Ethylacetat verwendet wurden, was ein leicht gelbliches Öl ergab. Rf = 0,58 (Silicagel, Ethylacetat), Ausbeute 52%.
  • 5. (1S,5R,6R,7R)-6-(3,6-Dioxo-1E-1-octenyl)-7-{(4-phenylbenzoyl)oxy}-2-oxabicyclo{3.3.0}octan-3-on. (5)
  • Zu der acetylenischen Lösung 4 in Acetonitril : Wasser 2 : 1 (100 ml) wurden Quecksilber(II)-oxid (13,8 g, 63,73 mmol) und 1 M Schwefelsäure (25,49 ml, 25,49 mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde magnetisch gerührt. Nach etwa 1 h bei Raumtemperatur (TLC-Überwachung) wurde das Reaktionsgemisch durch Zugabe von Ethylacetat und 1 M HCl aufgearbeitet. Die organische Schicht wurde getrocknet und eingedampft. Das Rohöl wurde ohne Reinigung für den nächsten Schritt verwendet. Rf = 0,44 (Silicagel, EtOAc), Ausbeute = 41%.
  • 6. (1S,5R,6R,7R)-6-(3RS,6RS-Dihydroxy-1E-1-octenyl)-7-{(4-phenylbenzoyl)oxy}-2-oxabicyclo{3.3.0}octan-3-on (6)
  • Zu einer gerührten Lösung des obigen Diketons 5 (12,0 g, 26,1 mmol) und von Cerchlorid-heptahydrat (5,83 g, 15,64 mmol) bei –20°C in Methanol : Methylenchlorid 1 : 1 wurde unter N2 in kleinen Portionen Natriumborhydrid (1,48 g, 39,09 mmol) zugegeben. Nach 30 min (TLC-Überwachung) wurde das Reaktionsgemisch mit 1 M HCl auf einen pH von etwa 4–5 gelöscht und mit Wasser (50 ml) und Ethylacetat (100 ml) verdünnt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die Wasserschicht wurde zweimal mit EtOAc gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde auf Silicagel unter Verwendung von EtOAc als Eluierungsmittel gereinigt. Die Titelverbindung 6 wurde als farbloses Öl erhalten: Ausbeute 8,8 g (71%). Rf = 0,15, 0,13, entsprechend den beiden Isomeren 15α und 15β (Silicagel, EtOAc).
    1H-NMR (CDCl3) δ 0,9 (m, 3H), 1,4–1,8 (dm, 6H), 2,3 (d, 1H), 2,5–2,9 (dm, 5H), 3,5 (m, 1H), 4,2 (m, 1H), 5,1 (m, 1H), 5,3 (m, 1H), 5,7 (m, 2H), 7,4 (m, 1H), 7,5 (m, 2H), 7,6–7,7 (dd, 4H), 8,1 (d, 2H); 13C-NMR (CDCl3) d 176,40 (C6H4C=O), 165,91 (Lacton-C=O), 146,07, 139,83, 136,21, 130,15, 128,91, 128,31, 127,15, 83,27, 79,13, 73,11, 71,79, 71,48, 54,08, 42,84, 42,75, 37,55, 34,85, 34,01, 33,43, 32,95, 32,09, 30,17, 9,96.
  • 7. (1S,5R,6R,7R)-6-(3RS,6RS-Di-t-butyldimethylsilyloxy-1E-1-octenyl)-7-{(4-phenylbenzoyl)oxy}-2-oxabicyclo{3.3.0}octan-3-on (7)
  • Zu einer gerührten Lösung der obigen Dihydroxy-Verbindung 6 (8,6 g, 18,51 mmol) in Dichlormethan wurden Triethylamin (12,83 ml, 92,56 mmol), t-Butyldimethylsilylchlorid (13,95 g, 92,56 mmol) und 4-Dimethylamino-pyridin (1,13 g, 9,26 mmol) zugegeben. Das Gemisch wurde 15 h lang bei Raumtemperatur magnetisch gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ether verdünnt, filtriert, und der Niederschlag wurde mit Ether gewaschen. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand wurde auf Silicagel unter Verwendung von 5% Ether in Dichloromethan chromatographiert. Rf = 0,58 (Silicagel, 5% Ether in CH2Cl2). Ausbeute 12,2 g (92%).
  • 8. (1S,5R,6R,7R)-6-(3RS,6RS-Di-t-butyldimethylsilyloxy-1E-1-octenyl)-7-{(4-hydroxy}-2-oxabicyclo{3.3.0}octan-3-on (8)
  • Zu einer gerührten Lösung des obigen Disilylethers 7 (12 g, 17,31 mmol) in Methanol wurde Kaliumcarbonat (1,2 g, 8,66 mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 4 h lang gerührt (TLC-Überwachung). Das Gemisch wurde mit 5%iger Zitronensäure neutralisiert, zweimal mit Ethylacetat (100 ml) extrahiert, getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert. Das Öl wurde auf Silicagel unter Verwendung von Gradientenelution nacheinander mit 5% Ether in CH2Cl2 und EtOAc : Aceton 1 : 1 chromatographiert. Rf = 0,43 (Silicagel, Ethylacetat), Ausbeute = 8,86 g (74%)
  • 9. (1S,5R,6R,7R)-6-(3RS,6RS-Di-t-butyldimethylsilyloxy-1E-1-octenyl)-7-{(4-t-butyldimethylsilyloxy}-2-oxabicyclo{3.3.0}octan-3-on (9)
  • Zu einer gerührten Lösung des obigen Disilyloxy-ethers 8 (6,6 g, 12,86 mmol) in CH2Cl2 bei Raumtemperatur wurden Triethylamin (7,14 ml, 51,47 mmol), t-Butyldimethylsilylchlorid (7,76 g, 51,47 mmol) und 4-Dimethylaminopyridin (0,47 g, 3,9 mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde wie in 7 aufgearbeitet. Das Rohprodukt wurde auf Silicagel unter Verwendung von 5% Ether in Dichlormethan chromatographiert, um ein reines Trisilyloxy-ether-Produkt 9 als ein Öl zu ergeben. Rf = 0,62 (Silicagel, 5% Ether in CH2Cl2), Ausbeute 7,8 g (96%)
  • 10. (1S,5R,6R,7R)-6-(3RS,6RS-Di-t-butyldimethylsilyloxy-1E-1octenyl)-7-{[4-t-butyldimethylsilyloxy}-2-oxabicyclo{3.3.0}octan-3-ol (10)
  • Eine Lösung von Diisobutyl-aluminiumhydrid (DIBAL-H) (2,9 g, 20,87 mmol) in trockenem THF wurde tropfenweise zu einer gerührten Lösung des obigen Trisilyl-ether-lactons 9 (7,7 g, 12,24 mmol) in THF (80 ml) bei –72/–80°C zugegeben. Nach 1 h (TLC-Überwachung) wurde das Reaktionsgemisch mit Eis (15 g) und Ethylacetat (150 ml) gelöscht, filtriert, und das Filtrat wurde im Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand wurde unmittelbar ohne Trennung in dem nächsten Schritt verwendet. Rf = 0,27 (Silicagel, 5% Ether in Dichlormethan).
  • 11. 11,15RS,18RS-Tri-t-butyldimethylsilyloxy-PGF2α (11)
  • Zu einer gerührten Suspension von 4-Carboxybutyl-triphenylphosphoniumbromid (21,70 g, 48,95 mmol) in trockenem THF unter N2 bei –5°C wurde Kali um-tert-butoxid (10,99 g, 97,91 mmol) zugegeben, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 30 min lang gerührt. Zu der sich ergebenden rot-orangen Ylid-Lösung bei –15/–10°C wurde das Lactol 10 (7,7 g, 12,24 mmol) in THF zugegeben, und das Gemisch wurde 2 bis 3 h lang (TLC-Überwachung) bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser verdünnt und mit 15%iger Zitronensäure auf pH 6 bis 7 gelöscht und mit EtOAc extrahiert, getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert. Die sich ergebende Aufschlämmung wurde unmittelbar ohne Isolierung für den nächsten Schritt verwendet.
  • 12. 11,15,18RS-Tri-t-butyldimethylsilyloxy-PGF2α-methylester (12)
  • Methyliodid (8,6 g, 61,20 mmol) wurde zu einer gerührten Lösung des Rohprodukts 10 (8,73 g, 12,24 mmol) und N,N-Diisopropylethylamin (9,473 g, 73,44 mmol) in Acetonitril bei Raumtemperatur zugegeben. Nach 15 h (TLC-Überwachung) wurde das Gemisch mit Wasser (100 ml) und Ethylacetat (150 ml) verdünnt, mit 5%igem Natriumhydrogencarbonat (60 ml) und Kochsalzlösung (70 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde auf Silicagel unter Verwendung von EtOAc als Eluierungsmittel chromatographiert. Rf = 0,18 (Silicagel, EtOAc : Hexan 1 : 09).
  • 13. 11,15,18RS-Tri-t-butyldimethylsilyloxy-PGF2-methylester (13)
  • Zu einer gerührten Lösung der Verbindung 11 (3,3 g, 4,54 mmol) in Dichlormethan wurde mit Aluminiumoxid behandeltes Pyridinium-chlorchromat (PCC) (3,9 g, 18,15 mmol) zugegeben (1 g PCC wurde mit 5 g Aluminiumoxid in Aceton gerührt, das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, was ein hellgelbes Pulver ergab). Die sich ergebende Suspension wurde bei Raumtemperatur 4 h lang gerührt (TLC-Überwachung). Die Suspension wurde auf einem Silicagel-Kissen filtriert, mit Dichlormethan gewaschen. Das Lösungsmittel wurde entfernt und das sich ergebende Öl wurde mit Ether verdünnt und mit Wasser (50 ml), 5%igem Natriumhydrogencarbonat (50 ml) gewaschen. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde auf Silicagel unter Verwendung von 5% Ether in CH2Cl2 chromatographiert. Rf = 0,32 (Silicagel, EtOAc : Hexan 1 : 9), Ausbeute 3,1 g (86%)
  • 14. 18RS-Hydroxy-PGE2-methylester (14)
  • Die Schutzgruppen 11,15,18-Tri-t-butyldimethylsilylchlorid wurden durch Zugabe von 4%iger HF (108 ml) zu einer Lösung von 13 (3,0 g, 3,98 mmol) in Acetonitril (300 ml) entfernt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur etwa 8 h lang gerührt (TLC-Überwachung). Das Reaktionsgemisch wurde durch Zugabe von EtOAc (200 ml) aufgearbeitet. Die organische Schicht wurde abgetrennt und mit 5%igem Natriumbicarbonat gewaschen, und der pH wurde auf etwa 6 eingestellt. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie auf Silicagel unter Verwendung von Gradientenelution mit nacheinander CH2Cl2,EtOAc und 5–10% Methanol in Ether gereinigt. (Die stationäre Phase, Silicagel, in der Säule muß vor der Reinigung mit Triethylamin enthaltendem Eluierungsmittel gewaschen werden, um Isomerisierung zu vermeiden).
    18RS-Hydroxy-15S-PGE2-Me-ester Rf = 0,16 (5% MeOH in Ether); Ausbeute 310 mg.
    18RS-Hydroxy-15R-PGE2-Me-ester Rf = 0,20 (5% MeOH in Ether); Ausbeute 248 mg.
    18RS-Hydroxy-PGE2-methylester 1H-NMR (CDCl3) δ 0,9 (t, 3H), 1,4–1,7 (dm, 8H), 2,1 (m, 2H), 2,2 (m, 2H), 2,3–2,4 (m, 5H), 2,7 (m, 1H), 3,6 (m, 1H, 18-CHOH), 3,7 (s, 3H), 4,05 (m, 1H, 15-CHOH), 4,2 (m, 1H, 11-CHOH), 5,3–5,5 (dm, 2H, db), 5,6–5,8 (dm, 2H, db);
    13C-NMR δ 214, 174,24, 136,7, 131,3, 130,8, 126,5, 72,36, 71,78, 71,70, 55,54, 54,54, 53,70, 51,60, 46,06, 34,06, 33,42, 33,00, 32,10, 30,34, 30,29, 30,07.
  • Figure 00180001
    Schema 3
  • Synthese von 19R-Hydroxy-prostaglandin E2-methylester
  • 19R-Hydroxy-prostaglandin E2 wurde von Cayman Chemicals, Ann Arbor, Michigan, USA, erhalten. Methyliodid (9,2 mg, 0,065 mmol) in Acetonitril (1,0 ml) wurde tropfenweise zu einer gerührten Lösung von 19R-Hydroxy-prostaglandin E2 (4 mg, 0,011 mmol) und N,N-Diisopropylethylamin (7 mg, 0,054 mmol) in Acetonitril zugegeben. Mehr Methyliodid (4,5 mg, 0,032 mmol) in Acetonitril wurde nach 6 h zugegeben und das Rühren wurde 12 h lang fortgesetzt (TLC-Überwachung). Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser (5,0 ml) gelöscht und mit Ethylacetat (2 × 10 ml) extrahiert, und die organische Phase wurde mit 5%igem Natriumhydrogencarbonat (5 ml) und 0,5 M Chlorwasserstoffsäure (5 ml) gewaschen. Nach Trocknen mit wasserfreiem Natriumsulfat wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde auf Silicagel unter Verwendung von Ethylacetat : Aceton 1 : 1 und Aceton als Eluierungsmittel chromatographiert. Dies ergab 3,2 mg (72,7%) des Produkts als ein farbloses Öl: Rf = 0,17 (Ethylacetat : Aceton : Essigsäure 1 : 1 : 0,01) 1H-NMR (CDCl3) δ 1,25 (d, 3H), 1,5–1,7 (m, 8H), 2,1–2,6 (mm, 9H), 3,7 (s, 3H), 3,8 (m, 1H), 4,1 (m, 1H), 4,2 (m, 1H), 5,3–5,5 (dm, 2H), 5,6–5,8 (dm, 2H).
  • Synthese von 20-OH-Prostaglandin E2-methylester
  • Das im Handel erhältliche 20-Hydroxy-PGE2 (Cayman Chemicals, Ann Arbor, Michigan) (2,0 mg, 0,0054 mmol) wurde in Acetonitril (2,0 ml) mit Methyliodid (4,6 mg, 0,0327 mmol) in Anwesenheit von N,N-Diisopropyl-ethylamin (3,5 mg, 0,027 mmol) verestert. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 10 h lang gerührt (TLC-Überwachung, Silicagel, Ethylacetat). Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser (3,0 ml) gelöscht und mit Ethylacetat (2 × 10 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde im Vakuum aufkonzentriert und das zurückbleibende Öl wurde auf Silicagel unter Verwendung von Ethylacetat : Aceton 1 : 0,5 als Eluierungsmittel chromatographiert; Rf = 0,38 (Silicagel, Ethylacetat : Aceton 1 : 1).
  • PGE1-Isopropylester, 18 RS-Hydroxy-PGE2-methylester, 19R-Hydroxy-PGE2-methylester und 20-Hydroxy-PGE2-methylester wurden in 0,5% Polysorbat-80 gelöst als eine Vorratslösung und in 0,5% Polysorbat-80 auf die geeigneten Konzentrationen verdünnt.
  • Pharmakologische Experimente
  • Menschliches kavernöses Penisgewebe würde frisch von chirurgischen Eingriffen erhalten, und repräsentative Gewebeproben wurden in Bädern für glattes unwillkürliches Muskelgewebe, die eine modifizierte Kreb-Lösung, bestehend aus 119 mM NaCl, 4,6 mM KCl, 1,2 mM MgCl2, 1,2 mM NaH2PO4, 15 mM NaHCO3, 1,5 mM CaCl2 und 11 mM Glukose, enthielten, befestigt. Die Lösung enthielt auch Indomethacin in einer Endkonzentration von etwa 3 μM. Die Lösung wurde kontinuierlich von 95% O2 und 5% CO2 durchsprudelt, und die Temperatur wurde bei 37°C gehalten. Die Gewebepräparate wurden mit einer 500 mg entsprechenden Kraft gedehnt, und sie erhielten einen Kontaktionstonus durch die Zugabe von Norepinephrin in einer Konzentration von 10–6 M. Dann wurden durch Zugabe kumulativ wachsender Konzentrationen des Prostaglandin-Analogen in routinemäßiger Weise zu dem Bad Konzentration-Wirkung-Kurven erstellt. Die entspannende Wirkung wurde durch Vergleich mit derjenigen von Carbachol in demselben Präparat normiert. PGE1 bzw. 19R-OH-PGE2 wurden als Säuren verwendet.
  • Zum Studium der Wirkung von PGE1 und 19R-OH-PGE2 auf das Penis-Gefäßsystem wurden Penis-Blutgefäße des Kaninchens isoliert und als Ringsegmente in einem kleinen Gefäßmyographen (J. P. Trading, Dänemark), der eine aus 119 mM NaCl, 4,7 mM KCl, 1,5 mM CaCl2, 1,17 mM MgSO4, 1,18 mM KH2PO4, 25 mM NaHCO3, 0,027 mM EDTA und 11 mM Glucose bestehende Lösung enthielt, befestigt. Die Lösung enthielt auch Indomethacin in einer Endkonzentration von etwa 3 μM und wurde kontinuierlich von 95% O2 und 5% CO2 durchsprudelt. Die Temperatur wurde konstant bei 37°C gehalten. Die Gefäße wurden gedehnt und dann unter Verwendung von 10–6 M Norepinephrin vorkontrahiert, und die gefäßentspannende Wirkung der Prostaglandin-Analogen wurde normiert, indem sie mit derjenigen von Papaverin in demselben Präparat verglichen wurde. Kumulative Konzentration-Wirkung-Kurven wurden für die Analogen erstellt.
  • Die gefäßerweiternde Wirkung der Prostaglandin-Analogen wurde in der Ratte ebenfalls studiert, indem die blutdruckverringernde Wirkung registriert wurde. Dies ist ein relevantes in vitro-Modell, um zu zeigen, dass eine allgemeine gefäßerweiternde Wirkung zum Hervorrufen einer Erektion von Wichtigkeit ist, da zum Erzielen einer Erektion eine Gefäßerweiterung im Penis erforderlich ist. Die Ratten wurden mit einem Gemisch aus Ketamin und Xylazin narkotisiert und die Prostaglandin-Analogen wurden intravenös infundiert. Der Blutdruck wurde kontinuierlich in einer Oberschenkelarterie registriert. Jedes Analoge wurde in 3 sich steigernden Dosierungen in dasselbe Tier infundiert. Für keine der Verbin dungen wurde gefunden, dass sie irgendeine signifikante Wirkung auf die Herzfrequenz hätte, und daher spiegelt die unverzügliche Verringerung des arteriellen Blutdrucks eine akute gefäßerweiternde Reaktion auf die getesteten Prostaglandin-Analogen wieder. In allen Experimenten war die Verringerung des Blutdrucks vorübergehend und der Blutdruck stieg unmittelbar nach Beendigung der Infusion an. Die Analogen wurden für die Experimente sowohl als Ester als auch als Säuren verwendet.
  • Die Reizwirkung der Prostaglandin-Analogen wurde unter Verwendung eines Verhaltensmodells an Katzen getestet. Bei diesem Modell wird die Reizwirkung auf das Auge durch Registrieren des Grads des Schließens des Augenlids und des Verhaltens der Tiere studiert. Verbindungen, die im Auge Beschwerde und Schmerz verursachen, veranlassen die Tiere, ihre Augen zu schließen. Die Analogen wurden als Carbonsäureester, um die Bioverfügbarkeit zu erhöhen, als eine Einzeldosis bei verschiedenen Dosismengen örtlich auf das Auge aufgebracht. Die Tiere wurden dann für mehrere Stunden in regelmäßigen Intervallen verfolgt. Jede Verbindung und Dosis wurde an einer Gruppe von 3 bis 6 Katzen getestet. Mindestens 3 Tage vergingen zwischen zwei aufeinanderfolgenden Tests an denselben Tieren. Es wurde eine willkürliche Skala von 0 (Fehlen von Reizung) bis 3 (ausgeprägte Reizung) mit halben Schritten verwendet.
  • Die entspannende Wirkung von PGE1 und 19R-OH-PGE2 auf das menschliche kavernöse Penisgewebe ist in Tabelle I gezeigt. Man kann sehen, dass PGE1 und 19R-OH-PGE2 etwa gleich wirkungsvoll und mit Carbachol vergleichbar waren, jedoch PGE1 war geringfügig wirksamer als 19R-OH-PGE2. Da 19R-OH-PGE2 ein selektiver EP2-Rezeptor-Agonist ist, zeigt diese Entdeckung, dass der EP2-Rezeptor für das meiste der entspannenden Wirkung von PGE1 verantwortlich ist. Außerdem ist in 1 demonstriert, dass die Konzentration-Wirkung-Kurven von PGE1 und 19R-OH-PGE2 parallel sind und sich nur um einen Faktor von etwa 2 bis 3 unterscheiden, d. h., das letztere Analoge ist etwa 1/2 bis 1/3 so wirksam wie das erstere.
  • Tabelle I. Entspannung von menschlichem Corpus Cavernosum-Gewebe, erzeugt durch Prostaglandine im Vergleich zu Carbachol (10–6 M). (Mittel ± SEM)
    Figure 00220001
  • Die gefäßerweiternde Wirkung von PGE1 und dem EP2-Rezeptor-Agonisten 19R-OH-PGE2 auf Kaninchen-Penisblutgefäße ist in 2 demonstriert. Man kann sehen, dass die zwei Prostaglandine dieselbe Effizienz beim Hervorrufen einer Gefäßerweiterung hatten und auch etwa gleich wirksam waren. Dies demonstriert darüber hinaus, dass der EP2-Rezeptor das meiste der gefäßerweiternden Wirkung von PGE1 vermittelt. Die gefäßerweiternde Wirkung aller Prostaglandin-Analogen, wie sie in der Ratte durch Untersuchung der unverzüglichen Verringerung des Blutdrucks bei intravenöser Infusion studiert wurde, ist in Tabelle II vorgelegt. Wie man in der Tabelle sehen kann, verringerten PGE1 und die drei Hydroxy-substituierten PGE2-Analogen in der narkotisierten Ratte effektiv den Blutdruck, was eine akute gefäßerweiternde Reaktion demonstriert.
  • Tabelle II. Blutdruck-Verringerung in narkotisierten Ratten durch Prostaglandin-Analoge mit agonistischer Wirkung auf den EP2-Rezeptor. (n = 3 für jede Dosis; Mittel ± SEM)
    Figure 00230001
    • Blutdruck o
    Blutdruck vor Infusion des Prostaglandin-Analogen.
  • Die Reizwirkungen der drei Prostaglandin-Analoge und von PGE1, wie im Katzenauge studiert, sind in Tabelle III vorgelegt. Alle drei Hydroxy-substituierten PGE2-Analogen hatten signifikant weniger Reizwirkung als PGE1-Isopropylester und PGE1-Säure. Am überraschensten war, dass wir gefunden haben, dass sowohl 18RS-OH-PGE2-Methylester als auch 19R-OH-PGE2-Methylester keine oder merklich verringerte Reizwirkung hatten, selbst bei 1000-fach höheren Dosierungen als PGE1-Isopropylester. Früher wurde gezeigt, dass 19R-OH-PGE2 bei Kaninchen kein Schließen des Lids bewirkt, sondern eine Reizwirkung hervorruft, indem es ein Anschwellen der Augenstrukturen hervorruft (Hall and Jaitly, 1977). Wir fanden mit 19R-OH-PGE2 oder den anderen Hydroxy-substituierten PGE2-Analogen keinen Hinweis auf eine derartige Reizung im Katzenauge.
  • Zur Bestätigung, dass 19R-OH-PGE2-Methylester, der hydrophiler ist als PGE1-Isopropylester, tatsächlich in die Cornea und die intraokulären Teile des Auges eindringt, haben wir den intraokulären Druck vor und eine Stunde nach örtlicher Verabreichung des Prostaglandins am Auge bei drei Katzen unter Lokalanästhesie gemessen. Der intraokuläre Druck wurde durch Pneumatometrie gemessen. Ein Auge wurde mit der Testverbindung behandelt und das andere Auge erhielt nur das Vehikulum. In den örtlich mit 19R-OH-PGE2-Methylester behandelten Augen sank der intraokuläre Druck von 16,3 +/– 0,9 mmHg auf 12,7 +/– 1,2 mmHg, während er zu denselben Zeitpunkten in den Kontrollaugen 16,3 +/– 0,9 mmHg und 15,7 +/– 0,7 mmHg betrug. Es ist wohl bekannt, dass Prostaglandine bei Katzen den intraokulären Druck verringern (Bito et al., 1989), und es kann daher als ein Beweis dafür hergenommen werden, dass das Arzneimittel in das Auge eingedrungen ist. Darüber hinaus ist aus Tabelle III auch ersichtlich, dass die PGE1-Säure, die eine viel weniger lipophile Verbindung als die 18-, 19- und 20-Hydroxy-substituierten PGE2-Methylester-analogen ist, signifikant mehr Reizung, und bei viel niedrigerer Dosis, als die Hydroxy-substituierten Analogen verursachte. Daher kann das Fehlen von Schmerz und Reizung nach Verabreichung von 18 RS-OH-PGE2, 19R-OH-PGE2 und 20-OH-PGE2 nicht auf der Basis von erhöhter Hydrophilie und schlechter Bioverfügbarkeit erklärt werden. Dementsprechend scheinen selektive EP2-Prostanoid-Rezeptor-Agonisten insofern sehr vorteilhaft zu sein, als sie keine oder eine merklich verringerte Reizwirkung zeigen.
  • Tabelle III. Maximale Reizwirkung von Prostaglandin-Analogen, studiert an Katzenaugen. Die LogP-Werte wurden auf der Basis von Dünschichtchromatographie mit PGF2α-Isopropylester als Referenz (logP 4,5) bestimmt. ie = Isopropylester, me = Methylester. Maximale Reizung = 3. Mittel ± SEM (n = 3–6).
    Figure 00240001
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Claims (5)

  1. Verwendung eines Prostaglandins zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung erektiler Dysfunktion, dadurch gekennzeichnet, dass das Prostaglandin ausgewählt wird unter 18-OH-PGE2, 19-OH-PGE2, 19R-OH-PGE2, 20-OH-PGE2 und pharmazeutisch annehmbaren Salzen und Estern davon.
  2. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Prostaglandin ausgewählt wird unter 19-OH-PGE2, 19R-OH-PGE2 und pharmazeutisch annehmbaren Salzen und Estern davon.
  3. Verwendung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass das Prostaglandin ein 19R-OH-PGE2-carbonsäure-alkylester ist.
  4. Verwendung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass das Prostaglandin ein 19R-OH-PGE2-isopropylester ist.
  5. Verwendung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass das Prostaglandin ein 19R-OH-PGE2-methylester ist.
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