DE60011748T2 - Methoden und zusammenstellungen zur behandlung der weiblichen sexuellen dysfunktion - Google Patents

Methoden und zusammenstellungen zur behandlung der weiblichen sexuellen dysfunktion Download PDF

Info

Publication number
DE60011748T2
DE60011748T2 DE60011748T DE60011748T DE60011748T2 DE 60011748 T2 DE60011748 T2 DE 60011748T2 DE 60011748 T DE60011748 T DE 60011748T DE 60011748 T DE60011748 T DE 60011748T DE 60011748 T2 DE60011748 T2 DE 60011748T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
pge
mmol
sexual dysfunction
female sexual
ester
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
DE60011748T
Other languages
English (en)
Other versions
DE60011748D1 (de
Inventor
Johan Stjernschantz
Bahram Resul
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Synphora AB
Original Assignee
Synphora AB
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Synphora AB filed Critical Synphora AB
Application granted granted Critical
Publication of DE60011748D1 publication Critical patent/DE60011748D1/de
Publication of DE60011748T2 publication Critical patent/DE60011748T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Description

  • Gebiet der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft die Behandlung weiblicher sexueller Dysfunktion, und insbesondere eine neue, auf Prostaglandin basierende Zusammensetzung dafür und ihre Verwendung zur Behandlung weiblicher sexueller Dysfunktion.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Weibliche sexuelle Dysfuktion ist nicht eine wohl definierte klinische Entität, kann aber als die Entsprechung zur männlichen erektilen Dysfunktion, d. h. als die Unfähigkeit der Frau, sexuelle Befriedigung zu erreichen, charakterisiert werden. Im Gegensatz zu dem Mechanismus und der Ätiologie der männlichen erektilen Dysfunktion, die umfassend studiert wurden, ist über weibliche sexuelle Dysfunktion nur wenig bekannt; eine vernünftige Hypothese ist jedoch unzulängliche vasodilatorische Fähigkeit der äußeren Genitalien. Daher kann erwartet werden, dass örtliche Arzneimittel, die die vasodilatorische Fähigkeit der Genitalien auf die passenden Reize wieder herstellen, die weibliche Sexualfunktion verbessern. Die Verbreitung weiblicher sexueller Dysfunktion ist weithin unbekannt und hängt vom Alter ab, aber allgemein kann man davon ausgehen, dass eine derartige Dysfunktion z. B. unter Frauen nach der Menopause üblich ist. Gegenwärtig gibt es keine adäquate Behandlung weiblicher sexueller Dysfunktion außer der hormonellen Behandlung von Frauen nach der Menopause.
  • Es versteht sich zwar, dass viele Arzneimittel mit vasodilatorischer Fähigkeit, die z. B. oral verabreicht werden, eine Wirkung auf die Genitalien haben können, und dass bestimmte systemische Arzneimittel, z. B. Sildenafil, die für männliche erektile Dysfunktion verwendet werden, auch für die Behandlung von weiblicher sexueller Dysfunktion eine günstige Wirkung haben können, aber es ist ein klarer Vorteil, wenn die Arzneimittel lokal im Genitaltrakt verabreicht werden können, um systemische Nebenwirkungen zu vermeiden.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Wir haben nun unerwarteterweise gefunden, dass bestimmte Prostaglandin-Analoge des Typs E, genauer Agonisten des Prostanoid-EP2-Rezeptors, im Penis-Schwellkörpergewebe und in Blutgefäßen eine gute relaxierende Wirkung ausüben, während sie eine deutlich verringerte schmerzauslösende Wirkung, die für viele Prostaglandine typisch ist, zeigen. Da die weiblichen äußeren Genitalien embryologisch den männlichen Genitalien wie dem Penis entsprechen, und da in den Genitalien beider Geschlechter ausdehnungsfähiges Schwellkörpergewebe vorhanden ist, ist es sehr wahrscheinlich, dass die Wirkung bestimmter Prostaglandin-Analoge beim Mann und bei der Frau grundlegend ähnlich ist. Derartige Arzneimittel können daher auch zur Behandlung weiblicher sexueller Dysfunktion verwendet werden.
  • Insbesondere haben wir gefunden, dass am Kohlenstoff 18, 19 oder 20 mit Hydroxyl (OH) substituierte PGE2-Analoge eine günstige Wirkung ausüben, und besonders ein Analoges, nämlich 19R-OH-PGE2, zeigte eine überraschend vorteilhafte Wirkung hinsichtlich Relaxation von Schwellkörpergewebe und Blutgefäßen, ohne Schmerz auszulösen, wie am Tiermodell studiert wurde.
  • In einer ersten Hinsicht stellt die vorliegende Erfindung daher eine Zusammensetzung zur Behandlung weiblicher sexueller Dysfunktion, aufweisend ein Prostaglandin, das ein selektiver EP2-Rezeptor-Agonist oder ein aktives Derivat einschließlich der freien Säure, oder ein Salz oder ein Ester davon ist, ge wünschtenfalls zusammen mit einem physiologisch annehmbaren Träger oder Vehikulum, bereit.
  • In einer zweiten Hinsicht stellt die Erfindung die Verwendung eines selektiven EP2-Rezeptor-Agonisten oder eines aktiven Derivats einschließlich der freien Säure, eines Salzes oder eines Esters davon, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung weiblicher sexueller Dysfunktion bereit.
  • Kurze Beschreibung der Figuren
  • 1 ist ein Diagramm, das die Konzentrations-Wirkungs-Beziehung für PGE1 und 19R-Hydroxy-PGE2 in einem isolierten Präparat von menschlichem Corpus cavernosum, vorkontrahiert mit 10–6 M Norepinephrin, zeigt. 2 ist ein Diagramm, das die vasodilatorische Wirkung von PGE1 und 19R-Hydroxy-PGE2 auf Kaninchen-Penisgefäßsystem, vorkontrahiert mit 10–6 M Norepinephrin, zeigt.
  • Genaue Beschreibung der Erfindung
  • Die Schwellung des Genitalgewebes basiert in erster Linie auf einer deutlichen Entspannung beider Arterien und des Schwellkörpergewebes, wie z. B. im Penis demonstriert. PGE1 und die EP2-Rezeptor-Agonisten bewirken eine Gefäßerweiterung und entspannen das ausdehnungsfähige Gewebe etwa im selben Ausmaß und fördern daher eine erektile Reaktion. PGE1, das ein natürliches Prostaglandin mit geringer Selektivität für einen spezifischen Prostanoid-Rezeptor ist, hat jedoch eine deutlich reizende Wirkung und verursacht Schmerz, wie aus klinischen Versuchen, die mit Alprostadil durchgeführt wurden (z. B. Padha-Natham, 1997), offensichtlich ist und wie auch in dem experimentellen Teil weiter unten gezeigt werden wird. Erfindungsgemäß jedoch sind Prostaglandin-Analoge mit Selektivität in erster Linie für den EP2-Rezeptor, die dieselbe günstige Wirkung, aber mit beträchtlich weniger Reizwirkung, hervorrufen, viel bevorzugter, da vorhergesagt werden kann, dass derartige Analoge in der klinischen Praxis keinen oder nur minimalen Schmerz verursachen werden. Zur Erleichterung des Verständnisses der Erfindung wird zuerst eine allgemeine Beschreibung von Prostaglandinen gegeben.
  • Die Prostaglandine sind Fettsäuren, die üblicherweise durch metabolische Schritte einschließlich Oxidation von den Vorläufern Eicosatrien-, Eicosatetraen- oder Eicosapentaen-Säure abgeleitet sind. Die Prostaglandine tragen typischerweise einen Cyclopentan-Ring, an den zwei Kohlenstoffketten gebunden sind, wobei die obere Kette üblicherweise die alpha-Kette und die untere die omega-Kette genannt wird. Die alpha-Kette ist eine Kette mit sieben Kohlenstoffen mit einer endständigen Carbonsäure-Gruppe, während die omega-Kette eine aliphatische Kette mit acht Kohlenstoffen mit Methyl-Abschluß ist. Abhängig von der Anzahl an Doppelbindungen in diesen Ketten werden die Indizes 1 – 3 verwendet. In Prostaglandinen mit Index 1, z. B. PGE1, liegt die Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffen 13 und 14 in der omega-Kette, und sie zeigt trans-Konfiguration in natürlich vorkommenden Prostaglandinen. In Prostaglandinen mit Index 2, z. B. PGE2, gibt es eine zusätzliche Doppelbindung in der cis-Konfiguration zwischen den Kohlenstoffen 5 und 6 in der alpha-Kette, und in Prostaglandinen mit Index 3 schließlich liegt eine dritte Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffen 17 und 18 in der omega-Kette vor. Diese Doppelbindung zeigt in natürlich vorkommenden Prostaglandinen ebenfalls cis-Konfiguration. Alle natürlich vorkommenden Prostaglandine tragen eine Hydroxyl-Gruppe am Kohlenstoff 15, die für die biologische Aktivität wesentlich ist. Die Substituenten und die Konfiguration des Cyclopentan-Rings bestimmen, ob das Prostaglandin vom Typ A, B, C, D, E, F, G, H, I oder J ist, wie in Schema 1 unten dargestellt ist. Die Prostaglandine, die zur Veranschaulichung der vorliegenden Erfindung verwendet wurden, sind vom E-Typ, und die chemischen Strukturen dieser Prostanoide sind in Schema 2 dargestellt. Mit Ausnahme des 18RS-OH-PGE2-Methylesters wurden die Prostaglandin-Analoge auch als Säuren verwendet.
  • Figure 00050001
    Schema 1
  • Figure 00060001
    Schema 2
  • Die Prostaglandine üben ihre pharmakologische Wirkung über spezifische Protein G-gekoppelte Membranrezeptoren aus. Es gibt mindestens acht verschiedene Rezeptoren für die endogenen Prostaglandine, nämlich die Rezeptoren FP (PGF2α), EP1, EP2, EP3, EP4 (PGE2), DP (PGD2), TP (PGI2) und TP (TxA2), wobei der üblichste natürlich vorkommende Ligand für den jeweiligen Rezeptor in Klammern gezeigt ist. Es wurde gezeigt, dass es mindestens für den EP3-Rezeptor Spleißvarianten gibt. Die EP2- und EP4-Rezeptoren sind eng verwandt und vermitteln wahrscheinlich ähnliche Wirkungen. Wir haben daher den Effekt nur an dem EP2-Rezeptor studiert und gehen davon aus, dass er auch die EP4-Rezeptoren in dem Fall, in dem die studierten Verbindungen auch auf den Rezeptor eine Wirkung haben würden, repräsentiert. Einen Überblick über die molekulare Biologie und Pharmakologie der Prostanoid-Rezeptoren haben kürzlich Coleman et al., 1994, gegeben.
  • Unter einem therapeutischen Blickwinkel besteht ein Problem mit den endogenen Prostaglandinen darin, dass sie auf viele verschiedene Prostanoid-Rezeptoren Wirkungen ausüben. Jedes endogene Prostaglandin hat eine Vorliebe für einen speziellen Rezeptor-Typ, aber es ist nicht sehr selektiv und unterscheidet üblicherweise schlecht zwischen den Rezeptor-Subtypen, d. h. den EP-Rezeptoren. Daher sind PGE1 und PGE2 gute Liganden für alle Subtypen des EP-Rezeptors. Folglich ist es unmöglich, mit den endogenen Prostaglandinen selektive Wirkungen auf einen der Subtypen des EP-Rezeptors zu erzielen. Bestimmte synthetische Prostaglandin-Analoge jedoch, z. B. Butaprost, 11-Deoxy-PGE, und AH13205 sowie ein natürlich vorkommender Metabolit von PGE2, nämlich 19R-OH-PGE2, sind selektive EP2-Prostanoid-Rezeptor-Agonisten.
  • 18-OH-PGE2, 19R-OH-PGE2 und 20-OH-PGE2 sind wirksame EP2-Rezeptor-Agonisten mit Selektivität für den EP2-Rezeptor gegenüber dem EP3-Rezeptor. Das endogene PGE, ist unselektiv und unterscheidet nicht ausreichend zwischen den EP-Rezeptor-Subtypen, und außerdem verteilt es sich beträchtlich über die DP/IP-Rezeptoren, was z. B. die 18-, 19- und 20-OH-substituierten PGE2-Anlogen nicht tun. PGE, wurde jedoch als eine Referenzsubstanz aufgenommen, da es das einzige Prostaglandin ist, das gegenwärtig zur Behandlung von erektiler Dysfunktion in klinischem Gebrauch ist.
  • Folglich kennzeichnet die in dem Verfahren oder den Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung zu verwendenden Verbindungen eine hohe Selektivität oder Spezifität für den EP-Rezeptor im Vergleich zu anderen Prostaglandin-Rezeptoren, insbesondere dem EP3-Rezeptor. Es braucht nicht gesagt zu werden, dass um so bessere Ergebnisse erhalten werden, je spezifischer die Verbindung für den EP2-Rezeptor ist, aber ein gewisser Vorteil wird natürlich auch in Fällen von etwas Wechselwirkung mit anderen Rezeptoren erzielt. Hohe Selektivität bedeutet in diesem Zusammenhang, dass die Wirkung auf den EP2-Rezeptor mindestens mehr als das 5-fache, besonders mehr als das 10-fache, und insbesondere mehr als das 100- oder 1000-fache der Wirkung auf andere Prostaglandin-Rezeptoren beträgt.
  • Wie oben angegeben erscheinen gemäß der vorliegenden Erfindung insbesondere der selektive EP2-Rezeptor-Agonist 19R-OH-PGE2 und sein Carbonsäureester einzigartig und ideal für die Behandlung weiblicher sexueller Dysfunktion geeignet zu sein. In diesem Zusammenhang sollte erwähnt werden, dass 19R-OH-PGE2 ein Metabolit von PGE2 im Genitaltrakt ist und normalerweise in großen Mengen in menschlichem Sperma gefunden werden kann (Taylor and Kelly, 1974). Die physiologische Rolle dieses einzigartigen Metaboliten ist jedoch unbekannt. Daher stellen 19R-OH-PGE2 und seine Carbonsäureester eine sehr attraktive Medikation für weibliche sexuelle Dysfunktion dar, da dieses Analoge ein deutliches Gefäßerweiterungsvermögen hat, keinen Schmerz verursacht und außerdem normalerweise im Körper vorkommt.
  • Was 19R-OH-PGE2, das zur Behandlung von weiblicher sexueller Dysfunktion ideal geeignet erscheint, betrifft, sollte beachtet werden, dass verschiedene Modifizierungen oder Substituierungen des Moleküls möglich sind, so lange die neuen Derivate einen selektiven Agonismus hinsichtlich des EP2-Rezeptors entfalten.
  • Beschreibung geeigneter Ausführungsformen
  • Die EP2-Prostanoid-Rezeptor-Agonisten gemäß der vorliegenden Erfindung können als die normalen Carbonsäuren, Salze (z. B. kationische) oder als Ester- Prodrugs, bevorzugt als Carbonsäureester, verwendet werden. Der Wirkstoff kann topisch in einem pharmazeutisch annehmbaren Zuführungsmedium verabreicht werden. Cyclodextrine können zur Solubilisation und Stabilisation verwendet werden. Verschiedene Zuführungsmedien, z. B. Liniment, Cremes, Gele, Salben und möglicherweise Feststoff-Formen können verwendet werden. Gele, Cremes, Salben und Feststoff-Formulierungen können Konservierungsmittel wie Benzalkoniumchlorid, Chlorhexidin, Thiomersal, Parabenzoesäure und andere Verbindungen mit zufriedenstellender antimikrobieller Wirkung enthalten oder nicht. Das Dosisintervall beträgt 0,001 – 1 mg, typischerweise 0,01 – 0,1 mg, pro Anwendung.
  • Dementsprechend sollte das Medikament lokal im Genitaltrakt verabreicht werden. Eine derartige Behandlung sollte 5 – 60 Minuten vor dem Verkehr begonnen werden.
  • Erläuterung der Erfindung
  • Die Testverbindungen PGE1-Isopropylester, 18RS-Hydroxy-PGE2-methylester, 19R-Hydroxy-PGE2-methylester und 20-Hydroxy-PGE2-methylester wurden gelöst in 0,5% Polysorbat-80 als eine Vorratslösung und wurden in 0,5% Polysorbat-80 auf die geeigneten Konzentrationen in den verschiedenen pharmakologischen Experimenten verdünnt.
  • Synthese von PGE1-Isoprogylester
  • PGE1 wurde von Chinoin, Pharceutical and Chemical Works Co. Ltd., Budapest, Ungarn, erhalten.
  • DBU (644 mg, 4,2 mmol) in Acetonitril (1 ml) wurde tropfenweise zu einer gerührten Lösung von PGE, (300 mg, 0,84 mmol) in Acetonitril (3 ml) bei 0° C zugegeben. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur aufwärmen lassen, worauf Isopropyliodid (1142 mg, 6,72 mmol) in Acetonitril (2 ml) tropfenweise zugegeben wurde. Nachdem das Reaktionsgemisch 10 h lang gerührt worden war (TLC-Überwachung), wurde es mit Wasser (8 ml) gequencht, das Gemisch wurde mit Ethylacetat (2 × 50 ml) extrahiert, und der Extrakt wurde mit Salzwasser (10 ml), 3%iger Zitronensäure (10 ml) und schließlich mit 5%igem Natriumhydrogencarbonat (2 × 10 ml) gewaschen. Nach Trocknen mit wasserfreiem Natriumsulfat wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, und das zurückbleibende Öl wurde auf Silicagel unter Verwendung von Ethylacetat als Eluierungsmittel chromatographiert. Dies lieferte 230 mg des Produkts (69%) der Titelverbindung als ein farbloses Öl: Rf=0,18 (Ethylacetat); 1H-NMR (CDCl3) δ 0,89 (m, 3H), 1,2 (d, 6H), 1,21 – 1,4 (m, 10H), 1,42 – 1,62 (dm, 6H), 2,2 – 2,4 (dm, 4H), 2,7 – 2,75 (dd, 1H), 4,0 – 4,17 (dm, 2H), 5,0 (m, 1H), 5,5 – 5,7 (dm, 2H).
  • Synthese von 18RS-Hydroxy-PGE2-methylester
  • 1. Herstellung von Dimethyl-(2- oxo-5-heptin)-phosphonat(2)
  • Zu einer gerührten Suspension von trockenem Natriumhydrid (3,13 g, 124,07 mmol) in trockenem THF (100 ml) bei Raumtemperatur wurde tropfenweise eine Lösung von Dimethyl-(2-oxopropyl)-phosphonat (20,61 g, 124,07 mmol) in trockenem THF (50 ml) unter N2 zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h lang gerührt, dann in einem Eisbad abgekühlt und mit einer Lösung von n-Butyllithium (7,95 g, 124,07 mmol) in Hexan behandelt, was bewirkte, dass sich eine dunkelbraune Lösung bildete. Das Rühren wurde 1 h lang bei 0° C fortgesetzt, gefolgt von tropfenweiser Zugabe von 1-Brom-2-butin1 (15 g, 112,79 mmol) in THF (30 ml). Das Reaktionsgemisch wurde allmählich auf Raumtemperatur aufgewärmt und nach 1 h (TLC-Überwachung) wurde das Reaktionsgemisch mit Eiswasser, 1M HCl auf etwa pH 4 gequencht und 2 mal mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Salzwasser gewaschen und auf Silicagel unter Verwendung von EtOAc als Eluierungsmittel chromatographiert. RF=0,38 (Silicagel, Ethylacetat), Ausbeute 18 g (73%).
  • 2. (1S,5R,6R,7R)-6-Formuyl-7-{(4-phenylbenzoyl)oxy}-2-oxabicyclo- {3.3.0}octan-3-on(3)
  • Ein Gemisch von Coreys Lacton (23,06 g, 65,44 mmol), DCC (40,50 g, 196,31 mmol), DMSO (27,8 ml, 392,6 mmol) und 85%iger Phosphorsäure (2,2 ml) in DME (130 ml) wurde bei Raumtemperatur 2 h lang gerührt (TLC-Überwachung). Der Niederschlag wurde auf einem Silicagel-Kissen, das mit DME (2 × 50 ml) gewaschen wurde, entfernt. Das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert und ohne Isolierung für den nächsten Schritt verwendet.
  • 4. (1S,5R,6R,7R)-6-(3-Oxo-6-yn-1E-1-octenyl)-7-{(4-phenylbenzoyl)oxy}-2-oxabicyclo{3.3.0}octan-3-on(4)
  • Zu einer gerührten Suspension von Natriumhydrid (1,98 g, 78,53 mmol) in DME (140 ml) unter N2 wurde tropfenweise das obige Phosphonat 2 (18,56 g, 85,07 mmol) zugegeben und 1,5 h lang bei Raumtemperatur mechanisch gerührt. Das Gemisch wurde dann auf –5° C abgekühlt und eine Lösung des obigen rohen Coreys Aldehyd 3 wurde tropfenweise zugegeben. Nach 30 min bei 0° C und 2 h bei Raumtemperatur (TLC-Überwachung) wurde das Reaktionsgemisch mit 5%iger Zitronensäure neutralisiert und mit Ethylacetat (2×100 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde getrocknet und eingedampft. Der Rückstand (Öl) wurde auf Silicagel chromatographiert, wobei nacheinander Ethylacetat und 10% Methanol in Ethylacetat verwendet wurden, was ein leicht gelbliches Öl ergab. Rs=0,58(Silicagel, Ethylacetat), Ausbeute 52%.
  • 5. (1S,5R,6R,7R)-6-(3,6-Dioxo-1E-1-octenyl)-7-{(4-Phenylbenzoyl)oxy}-2-oxabicyclo{3.3.0}octan-3-on(5)
  • Zu der acetylenischen Lösung 4 in Acetonitril:Wasser 2:1 (100 ml) wurden Quecksilberoxid (13,8 g, 63,73 mmol) und 1 M Schwefelsäure (25,49 ml, 25,49 mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde magnetisch gerührt. Nach etwa 1 h bei Raumtemperatur (TLC-Überwachung) wurde das Reaktionsgemisch durch Zugabe von Ethylacetat und 1 M HCl aufgearbeitet. Die organische Schicht wurde getrocknet und eingedampft. Das Rohöl wurde ohne Reinigung für den nächsten Schritt verwendet. Rf=0,44 (Silicagel, EtOAc), Ausbeute = 41%.
  • 6. (1S,5R,6R,7R)-6-(3RS,6RS-Dihydroxy-1E-1-octenyl)-7-{(4-Phenylbenzoyl)oxy}-2-oxabicyclo{3.3.0}octan-3-on(6)
  • Zu einer gerührten Lösung des obigen Diketons 5 (12,0 g, 26,1 mmol) und Cerchlorid-heptahydrat (5,83 g, 15,64 mmol) bei –20° C in Methanol:Methylenchlorid 1:1 wurde Natriumborhydrid (1,48 g, 39,09 mmol) in kleinen Portionen unter N2 zugegeben. Nach 30 min (TLC-Überwachung) wurde das Reaktionsgemisch mit 1 M HCl auf etwa pH 4 – 5 gequencht und mit Wasser (50 ml) und Ethylacetat (100 ml) verdünnt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die Wasserschicht wurde zweimal mit EtOAc gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde auf Silicagel unter Verwendung von EtOAc als Eluierungsmittel gereinigt. Die Titelverbindung 6 wurde als farbloses Öl erhalten: Ausbeute 8,8 g (71%). Rf=0,15, 0,13, entsprechend den zwei Isomeren 15α und 15β (Silicagel, EtOAc). 1H-NMR (CDCl3)δ0,9(m, 3H), 1,4–1,8(dm, 6H), 2,3 (d, 1H), 2,5–2,9 (dm, 5H), 3,5 (m, 1H), 4,2 (m, 1H)), 5,1 (m, 1H), 5,3 (m, 1H), 5,7 (m, 2H), 7,4 (m, 1H), 7,5 (m, 2H), 7,6–7,7 (dd, 4H), 8,1 (d, 2H); 13C-NMR (CDCl3) d 176,40 (C6N4C=O), 165,91 (Lacton, C=O), 146,07, 139,83, 136,21, 130,15, 128,91, 128,31, 127,15, 83,27, 79,13, 73,11, 71,79, 71,48, 54,08, 42,84, 42,75, 37,55, 34,85, 34,01, 33,43, 32,95, 32,09, 30,17, 9,96.
  • 7. (1S,5R,6R,7R)-6-(3RS,6RS-Di-t-butyldimethylsilyloxy-1E-1-octenyl)-7-{(4-phenylbenzoyl)oxy}-2-oxabicyclo{3.3.0}octan-3-on(7)
  • Zu einer gerührten Lösung der obigen Dihydroxy-Verbindung 6 (8,6 g, 18,51 mmol) in Dichlormethan wurden Triethylamin (12,83 ml, 92,56mmol), t-Butyldimethylsilylchlorid (13,95 g, 92,56 mmol) und 4-Dimethylamino-pyridin (1,13 g, 9,26 mmol) zugegeben. Das Gemisch wurde 15 h lang bei Raumtemperatur magnetisch gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ether verdünnt, filtriert, und das abgeschiedene Gut wurde mit Ether gewaschen. Die organische Schicht wurde mit Salzwasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde auf Silicagel unter Verwendung von 5% Ether in Dichlormethan chromatographiert. Rf=0,58 (Silicagel, 5% Ether in CH2Cl2). Ausbeute 12,2 g (92%).
  • 8. (1S,5R,6R,7R)-6-(3RS, 6RS-Di-t-butyldimethylsilyloxy-1E-1octenyl)-7-{(4-hydroxy}-2-oxabicyclo{3.3.0}octan-3-on(8)
  • Zu einer gerührten Lösung des obigen Disilylethers 7 (12 g, 17,31 mmol) in Methanol wurde Kaliumcarbonat (1,2 g, 8,66 mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 4 h lang gerührt (TLC-Überwachung). Das Gemisch wurde mit 5%iger Zitronensäure neutralisiert, zweimal mit Ethylacetat (100 ml) extrahiert, getrocknet und im Vakuum konzentriert. Das Öl wurde auf Silicagel unter Verwendung von Gradientenelution chromatographiert, wobei nacheinander 5% Ether in CH2Cl2 und EtOAc:Aceton 1:1 verwendet wurden Rf=0,43 (Silicagel, Ethylacetat), Ausbeute = 8,86 g (74%).
  • 9. (1S,5R,6R,7R)-6-(3RS, 6RS-Di-t-butyldimethylsilyloxy-1E-1-octenyl)-7-{(4-t-butyldimethylsilyloxy}-2-oxabicyclo{3.3.0}octan-3-on(9)
  • Zu einer gerührten Lösung des obigen Disilyloxyethers 8 (6,6 g, 12,86 mmol) in CH2Cl2 bei Raumtemperatur wurden Triethylamin (7,14 ml., 51,47 mmol), t-Butyldimethylsilylchlorid (7,76 g, 51,47 mmol) und 4-Dimethyl-aminopyridin (0,47 g, 3,9 mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde wie bei 7 aufgearbeitet. Das Rohprodukt wurde auf Silicagel unter Verwendung von 5% Ether in Dichlormethan chromatographiert, um ein reines Trisilyloxyether-Produkt 9 als ein Öl zu ergeben. Rf=0,62 (Silicagel, 5% Ether in CH2Cl2), Ausbeute 7,8 g (96%).
  • 10. (1S,5R,6R,7R)-6-(3RS 6RS-Di-t-butyldimethylsilyloxy-1E-octenyl)-7-{(4-t-Butyldimethylsilyloxy}-2-oxabicyclo{3.3.0}octan-3-ol(10)
  • Eine Lösung von Diisobutyl-Aluminiumhydrid (DIBAL-H) (2,9 g, 20,87 mmol) in trockenem THF wurde tropfenweise zu einer gerührten Lösung des obigen Trisilylether-lactons 9 (7,7 g, 12,24 mmol) in THF (80 ml) bei –72/–80° C zugegeben. Nach 1 h (TLC-Überwachung) wurde das Reaktionsgemisch mit Eis (15 g) und Ethylacetat (150 ml) gequencht, filtriert, und das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde direkt ohne Trennung in dem nächsten Schritt verwendet. Rf=0,27 (Silicagel, 5% Ether in Dichlormethan).
  • 11. 11,15RS,18RS-Tri-t-butyldimethylsilyloxy-PGF2α(11)
  • Zu einer gerührten Suspension von 4-Carboxybutyl-triphenylphosphoniumbromid (21,70 g, 48,95 mmol) in trockenem THF unter N2 bei –5° C wurde Kalium-tert-butoxid (10,99 g, 97,91 mmol) zugegeben, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 30 min lang gerührt. Zu der sich ergebenden rot-orangen Lösung des Ylids bei –15/–10° C wurde das Lactol 10 (7,7 g, 12,24 mmol) in THF zugegeben, und das Gemisch wurde 2–3 h lang (TLC-Überwachung) bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser verdünnt und mit 15%iger Zitronensäure auf pH 6–7 gequencht und mit EtOAc extrahiert, getrocknet und in Vakuum konzentriert. Die sich ergebende Aufschlämmung wurde direkt ohne Isolierung für den nächsten Schritt verwendet.
  • 12. 11, 15, 18RS-Tri-t-butyldimethylsilyloxy-PGF2α-methylester(12)
  • Methyliodid (8,6 g, 61,20 mmol) wurde zu einer gerührten Lösung des Rohprodukts 10 (8,73 g, 12,24 mmol) und N,N-Diisopropyl-ethylamin (9,473 g, 73,44 mmol) in Acetonitril bei Raumtemperatur zugegeben. Nach 15 h (TLC-Überwachung) wurde das Gemisch mit Wasser (100 ml) und Ethylacetat (150 ml) verdünnt, mit 5%igem Natriumhydrogencarbonat (60 ml) und Salzwasser (70 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde auf Silicagel unter Verwendung von EtOAc als Eluierungsmittel chromatographiert. Rf=0,18 (Silicagel, EtOAc:Hexan 1:9).
  • 13. 11, 15, 18RS-Tri-t-butyldimethylsilyloxy-PGE2-methylester(13)
  • Zu einer gerührten Lösung der Verbindung 11(3,3 g, 4,54 mmol) in Dichlormethan wurde mit Aluminiumoxid behandeltes Pyridinium-chlorchromat (PCC) (3,9 g, 18,15 mmol) zugegeben (1 g PCC wurde mit 5 g Aluminiumoxid in Aceton gerührt, das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, was ein hellgelbes Pulver ergab). Die sich ergebende Suspension wurde 4 h lang bei Raumtemperatur gerührt (TLC-Überwachung). Die Suspension wurde auf einem Silicagel-Kissen filtriert, mit Dichlormethan gewaschen. Das Lösungsmittel wurde entfernt und das sich ergebende Öl wurde mit Ether verdünnt und mit Wasser (50 ml), 5%igem Natriumhydrogencarbonat (50 ml) gewaschen. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde auf Silicagel unter Verwendung von 5% Ether in CH2Cl2 chromatographiert. Rf=0,32 (Silicagel, EtOAc:Hexan 1:9), Ausbeute 3,1 g (86%).
  • 14. 18 RS-Hydroxy-PGE2-methylester (14)
  • Die Schutzgruppen 11, 15, 18-Tri-t-butyldimethylsilylchlorid wurden durch Zugabe von 4%iger HF (108 ml) zu einer Lösung von 13 (3,0 g, 3,98 mmol) in Acetonitril (300 ml) entfernt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur etwa 8 h lang gerührt (TLC-Überwachung). Das Reaktionsgemisch wurde durch Zugabe von EtOAc (200 ml) aufgearbeitet. Die organische Schicht wurde abgetrennt und mit 5%igem Natriumbicarbonat gewaschen und der pH wurde auf etwa 6 eingestellt. Die organische Schicht wurde mit Salzwasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silicagel unter Verwendung von Gradientenelution mit CH2Cl2, EtOAc und 5 – 10% Methanol in Ether, die nacheinander verwendet wurden, gereinigt (die stationäre Phase, Silicagel, in der Säule muß vor der Reinigung mit dem Triethylamin enthaltenden Eluierungsmittel gewaschen werden, um Isomerisierung zu vermeiden). 18RS-Hydroxy-15S-PGE2-Me-ester Rf=0,16 (5% MeOH in Ether); Ausbeute 310 mg. 18RS-Hydroxy-15R-PGE2-Me-ester Rf=0,20 (5% MeOH in Ether); Ausbeute 248 mg.
  • 18RS-Hydroxy-PGE2-methylester 1H-NMR (CDCl3) δ 0,9 (t, 3H), 1,4 – 1,7 (dm, 8H), 2,1 (m, 2H), 2,2 (m, 2H), 2,3 – 2,4 (m, 5H), 2,7 (m, 1H), 3,6 (m, 1H, 18-CHOH), 3,7 (s, 3H), 4,05, (m, 1 H, 15-CHOH), 4,2 (m, 1 H, 11-CHOH), 5,3 – 5,5 (dm, 2H, db), 5,6 – 5,8 (dm, 2H, db);
    13C-NMR δ 214, 174,24, 136,7, 131,3, 130,8, 126,5, 72,36, 71,78, 71,70, 55,54, 54,54, 53,70, 51,60, 46,06, 34,06, 33,42, 33,00, 32,10, 30,34, 30,29, 30,07.
  • Figure 00160001
    Schema 3
  • Synthese von 19-R-Hydroxy-prostaglandin E2.-methylester
  • 19R-Hydroxy-prostaglandin E2 wurde von Cayman Chemicals, Ann Arbor, Michigan, USA, erhalten. Methyliodid (9,2 mg, 0,065 mmol) in Acetonitril (1,0ml) wurde tropfenweise zu einer gerührten Lösung von 19R-Hydroxyprostaglandin E2 (4 mg, 0,011 mmol) und N,N-Diisopropyl-ethylamin (7 mg, 0,054 mmol) in Acetonitril zugegeben. Nach 6 h wurde mehr Methyliodid (4,5 mg, 0,032 mmol) in Acetonitril zugegeben und das Rühren wurde 12 h lang fortgesetzt (TLC-Überwachung). Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser (5,0ml) gequencht und mit Ethylacetat (2 × 10 ml) extrahiert, und die organische Phase wurde mit 5%igem Natriumhydrogencarbonat (5 ml) und 0,5M Chlorwasserstoffsäure (5 ml) gewaschen. Nach dem Trocknen mit wasserfreiem Natriumsulfat wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde auf Silicagel unter Verwendung von Ethylacetat:Aceton 1:1 und Aceton als Eluierungsmittel chromatographiert. Dies lieferte 3,2 mg (72,7%) des Produkts als ein farbloses Öl: Rf=0,17 (Ethylacetat:Aceton:Essigsäure 1:1:0,01) 1H-NMR (CDCl3) δ 1,25 (d, 3H), 1,5–1,7 (m, 8H), 2,1 – 2,6 (mm, 9H), 3,7 (s, 3H), 3,8 (m, 1H), 4,1 (m, 1H), 4,2 (m, 1H), 5,3 – 5,5 (dm, 2H), 5,6 – 5,8 (dm, 2H).
  • Synthese von 20-OH-prostaglandin E2-methylester
  • Das im Handel erhältliche 20-Hydroxy-PGE2 (Cayman Chemicals, Ann Arbor, Michigan) (2,0 mg, 0,0054 mmol) wurde in Acetonitril (2,0 ml) in Anwesenheit von N,N-Diisopropyl-ethylamin (3,5 mg, 0,027 mmol) mit Methyliodid (4,6 mg, 0,0327 mmol) verestert. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 10 h lang gerührt (TLC-Überwachung, Silicagel, Ethylacetat). Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser (3,0 ml) gequencht und mit Ethylacetat (2×10 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde getrocknet und im Vakuum konzentriert, und das zurückbleibende Öl wurde auf Silicagel unter Verwendung von Ethylacetat:Aceton 1:0,5 als Eluierungsmittel chromatographiert; Rf=0,38 (Silicagel, Ethylacetat:Aceton 1:1).
  • Pharmakologische Experimente
  • Die Wirkung der Testverbindungen auf Schwellkörpergewebe wurde unter Verwendung von Penisgewebe getestet. Wie vorher erwähnt, enthalten die Genitalien sowohl beim Mann als auch bei der Frau Schwellkörpergewebe, und daher kann das Penisgewebe als ein Modell für Genitalien-Schwellkörpergewebe verwendet werden. Die allgemeine Blutgefäß relaxierende Wirkung der Testverbindungen wurde durch Untersuchung der unmittelbaren Blutdruck-Absenkung bei Ratten bei intravenöser Infusion der Testverbindungen studiert. Der akute Abfall des Blutdrucks spiegelt eine periphere Gefäßerweiterung bei den Tieren wieder, die durch die Testverbindungen hervorgerufen wird. Die allgemeine Reizwirkung der Testverbindung wurde am Katzenauge, das für schädigende Reize sehr empfindlich ist, studiert.
  • Menschliches Penis-Schwellkörpergewebe wurde frisch von einem chirurgischen Eingriff erhalten, und repräsentative Gewebeproben wurden in Bädern für glattes unwillkürliches Muskelgewebe, die eine modifizierte Kreb-Lösung, bestehend aus 119 mM NaCl, 4,6 mM KCl, 1,2 mM MgCl2, 1,2 mM NaH2PO4, 15 mM NaHCO3, 1,5 mM CaCl2 und 11 mM Glukose, enthielten, angebracht. Die Lösung enthielt auch Indomethacin in einer Endkonzentration von etwa 3 μM. Die Lösung wurde kontinuierlich von 95% O2 und 5% CO2 durchperlt und die Temperatur wurde bei 37° C gehalten. Die Gewebepräparate wurden mit einer 500 mg entsprechenden Kraft gedehnt, und durch Zugabe von Norepinephrin in einer Konzentration von 10–6 M wurde ihnen ein kontraktiler Tonus verliehen. Dann wurden Konzentrations-Wirkungs-Kurven erstellt, indem kumulativ ansteigende Konzentrationen der Prostaglandin-Analoge dem Bad in routinemäßiger Weise zugegeben wurden. Die relaxierende Wirkung wurde durch Vergleich mit derjenigen von Carbachol in demselben Präparat normalisiert. PGE, bzw. 19R-OH-PGE2 wurden als Säuren verwendet.
  • Zum Studium der Wirkung von PGE, und 19R-OH-PGE2 auf das Penisgefäßsystem wurden Penis-Blutgefäße von Kaninchen isoliert und als Ringsegmente in einem Myographen für kleine Gefäße (J.P. Trading, Dänemark), der eine Lösung bestehend aus 119 mM NaCl, 4,7 mM KCl, 1,5 mM CaCl2, 1,17 mM MgSO4, 1,18 mM KH2PO4, 25 mM NaHCO3, 0,027 mM EDTA und 11 mM Glucose enthielt, angebracht. Die Lösung enthielt ebenfalls Indomethacin in einer Endkonzentration von etwa 3 μM und wurde kontinuierlich von 95° O2 und 5% CO2 durchperlt. Die Temperatur wurde konstant bei 37° C gehalten. Die Gefäße wurden gedehnt und dann unter Verwendung von 10–6 M Norepinephrin vorkontrahiert, und die gefäßentspannende Wirkung der Prostaglandin-Analoge wurde normalisiert, indem sie mit derjenigen von Papaverin in demselben Präparat verglichen wurde. Kumulative Konzentration-Wirkung-Kurven wurden für die Analogen erstellt.
  • Die gefäßerweiternde Wirkung der Prostaglandin-Analoge wurde auch an Ratten durch Erfassen der blutdruckverringernden Wirkung studiert. Dies ist ein relevantes in vitro-Modell, um die allgemeine gefäßerweiternde Wirkung, die zur Herbeiführung einer Erektion von Bedeutung ist, zu zeigen, da die Gefäßerweiterung im Penis zum Erreichen einer Erektion erforderlich ist. Die Ratten wurden mit einem Gemisch von Ketamin und Xylazin anästhesiert, und die Prostaglandin-Analogen wurden intravenös infundiert. Der Blutdruck wurde kontinuierlich in einer Oberschenkelarterie erfaßt. Jedes Analoge wurde in drei steigenden Dosen in dasselbe Tier infundiert. Bei keiner der Verbindungen wurde gefunden, dass sie irgendeine signifikante Wirkung auf die Herzfrequenz hat, und daher spiegelt die unmittelbare Verringerung des arteriellen Blutdrucks ein akutes vasodilatorisches Ansprechen auf die getesteten Prostaglandin-Analoge wieder. In allen Experimenten war die Blutdruckverringerung vorübergehend und der Blutdruck stieg unmittelbar nach Beendigung der Infusion. Für die Experimente wurden die Analoge sowohl als Ester als auch als Säuren verwendet.
  • Die Reizwirkung der Prostaglandin-Analoge wurde unter Verwendung eines Verhaltensmodells an Katzen getestet. In diesem Modell wird die Reizwirkung auf das Auge durch Erfassen des Ausmaßes des Schließens des Augenlids und des Verhaltens der Tiere studiert. Verbindungen, die Beschwerden und Schmerz im Auge verursachen, veranlassen die Tiere, ihre Augen zu schließen. Die Analoge wurden als Carbonsäureester, um die Bioverfügbarkeit zu erhöhen, als eine Einzeldosis in unterschiedlichen Dosismengen topisch auf das Auge aufgebracht. Die Tiere wurden dann mehrere Stunden lang in regelmäßigen Intervallen verfolgt. Jede Verbindung und Dosis wurde an einer Gruppe von 3 – 6 Katzen getestet. Zwischen zwei aufeinanderfolgenden Tests an denselben Tieren vergingen mindestens 3 Tage. Es wurde eine willkürliche Skala von 0 (Fehlen von Reizung) bis 3 (deutliche Reizung) mit halben Schritten verwendet.
  • Die relaxierende Wirkung von PGE, und 19R-OH-PGE2 auf das menschliche Penis-Schwellkörpergewebe ist in Tabelle 1 dargelegt. Man kann sehen, dass PGE, und 19R-OH-PGE2 etwa gleich wirksam wie Carbachol und damit vergleichbar waren, dass jedoch PGE, geringfügig wirksamer als 19R-OH-PGE2 war. Da 19R-OH-PGE2 ein selektiver EP2-Rezeptor-Agonist ist, zeigt dieser Befund, dass der EP2-Rezeptor für den größten Teil der relaxierenden Wirkung von PGE, verantwortlich ist. Überdies wird in 1 demonstriert, dass die Konzentration-Wirkung-Kurven von PGE, und 19R-OH-PGE2 parallel sind und sich nur um einen Faktor von etwa 2 – 3 unterscheiden, d. h. das letztere Analoge ist etwa ein Halb bis ein Drittel so wirksam wie das Erstere.
  • Tabelle 1. Entspannung von menschlichem Corpus cavernosum-Gewebe, herbeigeführt durch Prostaglandine im Vergleich zu Carbachol (10–6). (Mittel ±SEM)
    Figure 00210001
  • Die gefäßerweiternde Wirkung von PGE, und des EP2-Rezeptor-Agonisten 19ROH-PGE2 auf Kaninchenpenis-Blutgefäße ist in 2 gezeigt. Man kann sehen, dass die beiden Prostaglandine bei der Herbeiführung einer Gefäßerweiterung dieselbe Effektivität hatten und auch etwa gleich wirksam waren. Dies zeigt außerdem, dass der EP2-Rezeptor den größten Teil der gefäßerweiternden Wirkung von PGE, vermittelt. Die gefäßerweiternde Wirkung aller Prostaglandin-Analoge, wie sie an Ratten durch Untersuchung der sofortigen Verringerung des Blutdrucks bei intravenöser Infusion studiert wurde, ist in Tabelle II vorgelegt. Wie man in der Tabelle sehen kann, verringerten PGE1 und die drei Hydroxy-substituierten PGE2-Analoge wirkungsvoll den Blutdruck bei der anästhesierten Ratte, was eine akute Gefäßerweiterungsreaktion demonstriert.
  • Tabelle II. Verringerung des Blutdrucks bei anästhesierten Ratten durch Prostaglandin-Analoge mit agonistischer Wirkung auf den EP2-Rezeptor (n=3 für jede Dosis; Mittel±SEM)
    Figure 00210002
  • Blutdruck o=Blutdruck vor Infusion von Prostaglandin-Analogem
  • Die Reizwirkungen der drei Prostaglandin-Analoge und von PGE1, wie am Katzenauge studiert, sind in Tabelle III dargelegt. Alle drei Hydroxy-substituierten PGE2-Analoge besaßen signifikant weniger Reizwirkung als PGE1-Isopropylester und PGE1-Säure. In besonders überraschender Weise fanden wir, dass sowohl 18RS-OH-PGE2-Methylester als auch 19R-OH-PGE2-Methylester keine oder eine deutlich verringerte Reizwirkung, selbst bei 1000-fach höheren Dosen als PGE1-Isopropylester, hatten. Früher wurde gezeigt, dass 19R-OH-PGE2 bei Kaninchen kein Schließen des Lids bewirkt, aber durch Herbeiführen einer Schwellung der Okularstrukturen eine Reizwirkung herbeiführt (Hall and Jaitly, 1977). Wir fanden keinen Beweis für eine derartige Reizung am Katzenauge bei 19R-OH-PGE2 oder den anderen Hydroxy-substituierten PGE2-Analogen.
  • Zur Bestätigung, dass 19R-OH-PGE2-Methylester, der hydrophiler ist als PGE1-Isopropylester, tatsächlich in die Hornhaut und die intraokulären Teile des Auges eindringt, maßen wir den intraokulären Druck bei drei Katzen unter Lokalanästhesie vor und eine Stunde nach topischer Verabreichung des Prostaglandins am Auge. Der intraokuläre Druck wurde durch Pneumatometrie gemessen. Ein Auge wurde mit der Testverbindung behandelt und das andere Auge erhielt nur das Vehikulum. In den topisch mit 19R-OH-PGE2-Methylester behandelten Augen sank der intraokuläre Druck von 16,3+/–0,9 mmHg auf 12,7+/–1,2 mmHg, während er in den Kontrollaugen zu denselben Zeitpunkten 16,3+/–0,9 mmHg und 15,7+/–0,7 mmHg betrug. Es ist wohl bekannt, dass Prostaglandine bei Katzen den intraokulären Druck verringern (Bito et al., 1989), und daher kann es als ein Beweis betrachtet werden, dass das Arzneimittel in das Auge eingedrungen ist. Darüber hinaus ist aus Tabelle III auch ersichtlich, dass die PGE1-Säure, die eine viel weniger lipophile Verbindung als die 18-, 19- und 20-Hydroxy-substituierten PGE2-Methylester-Analogen ist, signi fikant mehr Reizung und bei viel niedrigeren Dosen als die Hydroxy-substituierten Analogen verursachte. Daher kann das Fehlen von Schmerz und Reizung nach Verabreichung von 18RS-OH-PGE2, 19R-OH-PGE2 und 20-OH-PGE2 nicht auf der Basis von erhöhter Hydrophilie und schlechter biologischer Verfügbarkeit erklärt werden. Folglich scheinen selektive EP2-Prostanoid-Rezeptor-Agonisten insofern sehr vorteilhaft zu sein, als sie keine oder eine deutlich verringerte Reizwirkung entfalten.
  • Tabelle III. Maximale Reizwirkung von Prostglandin-Analogen, wie an Katzenaugen studiert. Die log P-Werte wurden auf der Basis von Dünnschichtchromatographie mit PGF2α-Isopropylester als Referenz (Log P 4,5) bestimmt. ie=Isopropylester, me=Methylester. Maximale Reizung =3. Mittel±SEM (n=3-6).
    Figure 00230001
  • Literaturverzeichnis
    • Bito; L.Z., Camras, C.B., Gum, G.G. et al. (1989). The ocular hypotensive effect and side-effects of prostaglandins on the eyes of experimental animals. In The ocular effects of prostaglandins and other eicosanoids (Eds.: L.Z. Bito and J. Stjernschantz). Alan R. Liss Inc. New York Pp: 349–368.
    • Coleman, R.A, Smith, W.L. and Narumiya, S. (1994). VIII. International Union of Pharmacology classification of prostanoid receptors: Properties, distribution and structure of the receptors and their subtypes. Pharmacological Reviews. 46; 205–229.
    • Hall, D.W.R. and Jaitly, K.D. (1977) Inflammatory responses of the rabbit eye to prostaglandins. Agents Actions. Suppl. 2: 123–133.
    • Pada-Nathan, H.,Hellstrom, W.G.J., Kaiser, F.E. et al. (1997). Treatment of men with erectile dysfunction with transurethral alprostadil. New Eng. J. Med. 336; 1–7.
    • Taylor, P.L. and Kelly R.W. 1974. 19-hydroxylated E prostaglandins of human semen. Nature. 250; 665–667.

Claims (7)

  1. Verwendung eines Prostaglandins zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung weiblicher sexueller Dysfunktion, dadurch gekennzeichnet, dass das Prostaglandin ein selektiver EP2-Rezeptor-Agonist oder ein aktives Prostaglandin-Derivat davon wie ein Salz oder ein Ester davon ist, wobei der selektive EP2-Rezeptor-Agonist eine Wirkung auf den EP2-Rezeptor hat, die die mindestens 5-fache Wirkung auf andere Prostaglandin-Rezeptoren beträgt.
  2. Verwendung von 19-Hydroxy-PGE2 oder eines Salzes oder Esters davon zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung weiblicher sexueller Dysfunktion.
  3. Verwendung von 19R-Hydroxy-PGE2 oder eines Salzes oder Esters davon zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung weiblicher sexueller Dysfunktion.
  4. Verwendung von 18-Hydroxy-PGE2 oder eines Salzes oder Esters davon zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung weiblicher sexueller Dysfunktion.
  5. Verwendung von 20-Hydroxy-PGE2 oder eines Salzes oder Esters davon zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung weiblicher sexueller Dysfunktion.
  6. Verwendung von 19R-Hydroxy-PGE2-methylester oder eines Salzes oder Esters davon zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung weiblicher sexueller Dysfunktion.
  7. Verwendung von 19R-Hydroxy-PGE2-isopropylester oder eines Salzes oder Esters davon zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung weiblicher sexueller Dysfunktion.
DE60011748T 1999-01-08 2000-01-04 Methoden und zusammenstellungen zur behandlung der weiblichen sexuellen dysfunktion Expired - Fee Related DE60011748T2 (de)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE9900025A SE9900025D0 (sv) 1999-01-08 1999-01-08 Method and composition for treatment of female sexual dysfunction
SE9900025 1999-01-08
PCT/SE2000/000006 WO2000040248A1 (en) 1999-01-08 2000-01-04 Method and composition for treatment of female sexual dysfunction

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE60011748D1 DE60011748D1 (de) 2004-07-29
DE60011748T2 true DE60011748T2 (de) 2005-07-28

Family

ID=20414034

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE60011748T Expired - Fee Related DE60011748T2 (de) 1999-01-08 2000-01-04 Methoden und zusammenstellungen zur behandlung der weiblichen sexuellen dysfunktion

Country Status (11)

Country Link
US (1) US6562868B1 (de)
EP (1) EP1140108B1 (de)
JP (1) JP2002534389A (de)
AT (1) ATE269706T1 (de)
AU (1) AU762133B2 (de)
CA (1) CA2353592A1 (de)
DE (1) DE60011748T2 (de)
ES (1) ES2222172T3 (de)
NZ (1) NZ512137A (de)
SE (1) SE9900025D0 (de)
WO (1) WO2000040248A1 (de)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2812192B1 (fr) * 2000-07-28 2003-01-31 Oreal Utilisation d'antagonistes de recepteur des prostaglandines ep-3 comme agent cosmetique permettant d'attenuer, de diminuer ou d'arreter la chute des cheveux et des poils
GB0112699D0 (en) 2001-05-24 2001-07-18 Resolution Chemicals Ltd Process for the preparation of prostglandins and analogues thereof
ES2393321T3 (es) 2002-10-10 2012-12-20 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Promotores de la producción de factores de reparación endógenos
GB0329620D0 (en) * 2003-12-22 2004-01-28 Pharmagene Lab Ltd EP2 receptor agonists
WO2005080367A1 (en) 2004-02-12 2005-09-01 Pharmagene Laboratories Limited Ep2 receptor agonists
GB0501192D0 (en) 2005-01-20 2005-03-02 Resolution Chemicals Ltd Stable prostaglandin-containing compositions
CA2618486A1 (en) 2005-08-09 2007-02-15 Asterand Uk Limited Ep2 receptor agonists
AU2007233212B2 (en) * 2006-04-04 2012-09-13 Allergan, Inc. Therapeutic prostaglandin compounds for the treatment of glaucoma
US20090124695A1 (en) * 2007-11-14 2009-05-14 Cayman Chemical Company Prostaglandin e1 and e2 analogs for the treatment of various medical conditions
EP2238101A2 (de) * 2008-02-05 2010-10-13 Asterand Uk Limited Difluorbiphenylamid-derivate zur behandlung von augenhochdruck
JP6400479B2 (ja) 2012-10-29 2018-10-03 株式会社カルディオ 肺疾患特異的治療剤
WO2015056504A1 (ja) 2013-10-15 2015-04-23 小野薬品工業株式会社 薬剤溶出性ステントグラフト
CN103868768B (zh) * 2014-02-14 2016-03-09 河南省农业科学院植物保护研究所 一种昆虫触角及附肢的扫描电镜样品处理方法
WO2017168174A1 (en) 2016-04-02 2017-10-05 N4 Pharma Uk Limited New pharmaceutical forms of sildenafil

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1488006A (en) 1974-02-13 1977-10-05 Ono Pharmaceutical Co Prostaglandin analogues
SE7503438L (de) * 1974-03-26 1975-09-29 Gist Brocades Nv
US4190670A (en) * 1974-03-26 1980-02-26 Gist Brocades N.V. Prostaglandin derivatives
US4164446A (en) 1974-03-26 1979-08-14 Gist Brocades N.V. Prostaglandin derivatives
US5698598A (en) * 1995-08-04 1997-12-16 Allergan EP2 -receptor agonists as agents for lowering intraocular pressure
SE9702681D0 (sv) 1997-07-10 1997-07-10 Pharmacia & Upjohn Ab Method and composition for treatment of impotence
US20020004529A1 (en) * 1997-10-20 2002-01-10 Gary W. Neal Methods, compositions, and kits for enhancing female sexual desire and responsiveness
AU740758B2 (en) * 1997-10-28 2001-11-15 Vivus, Inc. Treatment of female sexual dysfunction
US5877211A (en) * 1997-11-21 1999-03-02 Allergan EP2 receptor agonists as neuroprotective agents for the eye

Also Published As

Publication number Publication date
EP1140108A1 (de) 2001-10-10
JP2002534389A (ja) 2002-10-15
AU2139600A (en) 2000-07-24
US6562868B1 (en) 2003-05-13
ES2222172T3 (es) 2005-02-01
ATE269706T1 (de) 2004-07-15
WO2000040248A1 (en) 2000-07-13
SE9900025D0 (sv) 1999-01-08
DE60011748D1 (de) 2004-07-29
AU762133B2 (en) 2003-06-19
NZ512137A (en) 2002-12-20
CA2353592A1 (en) 2000-07-13
EP1140108B1 (de) 2004-06-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69819515T2 (de) Hydroxy-prostaglandinderivaten zur behandlung der erektilen dysfunktion
DE60206408T2 (de) Omega-zykloalkyl 17-heteroaryl prostaglandin-e2-analoga als ep2-rezeptoragonisten
DE60011748T2 (de) Methoden und zusammenstellungen zur behandlung der weiblichen sexuellen dysfunktion
DE60131547T2 (de) Abführende zusammensetzungen
EP0364417B9 (de) Prostaglandinderivate zur Behandlung des grünen Stars oder einer okularen Hypertension
DE69822295T2 (de) Verwendung von misoprostol und/oder misoprostolsäure zur behandlung von erektionsstörungen
CH637949A5 (en) Process for the preparation of novel sodium salts of prostaglandin derivatives
DE60219614T2 (de) 3, 7 thiaprostansäurederivate als mittel zur verminderung des augeninnendruckes
DE2753986C2 (de) 6-Oxo-PGE↓1↓-derivate und Verfahren zu deren Herstellung
KR930001833B1 (ko) 설사약
KR920007570B1 (ko) 체온 상승제
DE69911755T2 (de) Synthetische endogene cannabinoidanaloge und ihre verwendungen
EP0292643B1 (de) Prostaglandin E1-Derivate und ihre therapeutische Anwendung
DE2611183C2 (de) Stabilisierte Formulierung prostaglandinartiger Arzneimittel des PGE-Typs
DE60104435T2 (de) 2-thiocarbamoyloxy- und 2-carbamoyloxy-derivate von cyclopentyl-heptan(en)säure als therapeutische mittel
EP0656889B1 (de) 9-chlor-prostaglandin-ester und -amide und ihre verwendung für die herstellung von arzneimitteln
DE2850304A1 (de) Prostacyclinzwischenprodukte und -analoge
DE2809452A1 (de) Prostaglandin-derivate und verfahren zu deren herstellung
EP0324745B1 (de) Prostacyclinderivate enthaltende mittel für die topische anwendung
JPH09507229A (ja) ７−［カルボキシアルキルまたはアルケニル］−６−［アルキルまたはアルケニル］−３−オキソ−２，４−ジオキソビシクロ［３．２．１］オクタンおよびその誘導体
DE69927985T2 (de) Verwendung von misoprostol oder/und misoprostol saüre zur herstellung eines arzneimittels zur behandlung weiblicher sexualer störung
CH623569A5 (de)
CH632743A5 (de) Verfahren zur herstellung neuer prostaglandin-analoga mit einer 4,5-doppelbindung.
DE2226210A1 (de) Prostaglandine
DE2058772A1 (de) Pharmazeutisches Praeparat

Legal Events

Date Code Title Description
8364 No opposition during term of opposition
8339 Ceased/non-payment of the annual fee