JP2002534389A - 女性性機能障害の治療のための方法および組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は，女性性機能障害の治療用の組成物を提供する。前記組成物は，選択的ＥＰ₂またはＥＰ₄プロスタノイドレセプターアゴニスト，特に１９−ヒドロキシ−ＰＧＥ₂，１９Ｒ−ヒドロキシ−ＰＧＥ₂，１８−ヒドロキシ−ＰＧＥ₂，２０−ヒドロキシ−ＰＧＥ₂，またはそれらの塩またはエステルのいずれかを含む。本発明はさらに，上述の組成物を，クリーム，ゲル，軟膏または固体の形で局所的に適用することを特徴とする，女性性機能障害の治療の方法を開示する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 発明の分野 本発明は，女性性機能障害の治療に関し，より詳細には，そのための新規なプ
ロスタグランジン系組成物，および女性性機能障害の治療におけるその使用に関
する。

【０００２】 発明の背景 女性性機能障害はあまりよく定義されていない臨床上の実体であるが，男性勃
起機能障害の等価物，すなわち，女性が性的満足に達することができないことで
ある。広範囲に研究されてきた男性勃起機能障害のメカニズムおよび病因論とは
対称的に，女性性機能障害についてはほとんど知られていない。しかし，合理的
な仮説は外生殖器の不十分な血管拡張能力である。したがって，適切な刺激に対
する生殖器の血管拡張能力を回復させる局所的薬剤は，女性の性機能を改善する
と予測することができる。女性性機能障害の罹患率はほとんど知られておらず，
年齢に依存するが，一般的にそのような機能障害は，例えば閉経期女性の間で一
般的であると予測することができる。現在，女性性機能障害の適切な治療は，閉
経後女性におけるホルモン治療以外にはない。

【０００３】 血管拡張能力を有する多くの薬剤，例えば経口的に投与される薬剤が，生殖器
に対して効果を有するかもしれず，男性勃起機能障害用に用いられているある種
の全身的薬剤，例えばシルデナフィルが女性性機能障害の治療に対しても有益な
効果を有するかもしれないが，薬剤を生殖器管中に局所的に投与することができ
れば，全身的副作用を回避するのに明らかに有利である。

【０００４】 発明の概要 本発明者らは，予測されなかったことに，Ｅ−タイプのある種のプロスタグラ
ンジン類似体，特にＥＰ₂プロスタノイドレセプターのアゴニストが，陰茎海綿
組織および血管において優れた弛緩効果を示すが，多くのプロスタグランジンに
典型的な痛みの誘導効果が顕著に低いことを見いだした。女性外生殖器は，発生
学的に陰茎等の男性生殖器に対応し，両性の生殖器において膨張性海綿組織が存
在するするため，ある種のプロスタグランジン類似体の効果が男性と女性におい
て基本的に類似している可能性が高い。したがって，そのような薬剤は，女性性
機能障害の治療にも用いることができるであろう。

【０００５】 特に，本発明者らは，炭素１８，１９または２０でヒドロキシル（ＯＨ）で置
換されたＰＧＥ₂類似体が有利な効果を示すこと，特に１９Ｒ−ＯＨ−ＰＧＥ₂と
称される１つの類似体が，動物モデルにおける研究において，海綿組織および血
管の弛緩に関して，痛みを誘導することなく驚くべき有利な効果を示すことを見
いだした。

【０００６】 すなわち，第１の観点においては，本発明は，選択的ＥＰ₂またはＥＰ₄レセプ
ターアゴニストであるプロスタグランジン，またはそれらの活性誘導体，例えば
遊離酸もしくは塩もしくはエステルを含み，任意に生理学的に許容しうる担体ま
たはベヒクルを含む，女性性機能障害の治療用の組成物を提供する。

【０００７】 第２の観点においては，本発明は，女性性機能障害を治療する方法を提供し，
該方法は，治療上活性なかつ生理学的に許容しうる量の組成物を，これを必要と
する個体に投与することを含む。

【０００８】 第３の観点においては，本発明は，女性性機能障害の治療用の医薬品の製造に
おける，選択的ＥＰ₂またはＥＰ₄レセプターアゴニスト，またはその活性誘導体
，例えば遊離酸，塩もしくはエステルの使用を提供する。

【０００９】 発明の詳細な説明 生殖器組織の充溢は，例えば陰茎において示されるように，主として動脈およ
び海綿組織の両方の顕著な弛緩に基づく。ＰＧＥ₁およびＥＰ₂レセプターアゴニ
ストは，血管拡張を引き起こし，膨張性組織をほぼ同じ程度に弛緩させ，したが
って勃起応答を促進する。しかし，特定のプロスタノイドレセプターに対して選
択性の低い天然のプロスタグランジンであるＰＧＥ₁は，顕著な刺激性効果を有
し，アルプロスタジルで行われた臨床試験において明らかであったように痛みを
引き起こす（例えばＰａｄｈａ−Ｎａｔｈａｍ，１９９７）。このことは，以下
の実験の部においても示される。しかし，本発明に従えば，主としてＥＰ₂レセ
プターに選択性を有するプロスタグランジン類似体は，同じ有益な効果を誘導す
るが有意に低い刺激性効果を有し，そのような類似体は臨床実用上で痛みを全く
またはわずかにしか引き起こさないであろうと予測することができるため，はる
かに好ましい。本発明の理解を容易にするために，まずプロスタグランジンにつ
いて一般的に記載する。

【００１０】 プロスタグランジンは，通常は前駆体であるエイコサトリエン酸，エイコサテ
トラエン酸，またはエイコサペンタエン酸から，酸化を含む代謝工程により誘導
される脂肪酸である。プロスタグランジンは，典型的にはシクロペンタン環を有
し，この環に２つの炭素鎖が連結している。上の鎖は通常アルファ鎖と称され，
下の鎖はオメガ鎖と称される。アルファ鎖は７炭素鎖であって末端カルボン酸部
分を有し，オメガ鎖は８炭素のメチル末端脂肪族鎖である。これらの鎖中の二重
結合の数に依存して，添え字１−３が用いられる。添え字１を有するプロスタグ
ランジン，例えばＰＧＥ₁においては，オメガ鎖の炭素１３と１４との間に二重
結合が存在し，これは天然に生ずるプロスタグランジンにおいてはトランスのコ
ンフィギュレーションを示す。添え字２を有するプロスタグランジン，例えばＰ
ＧＥ₂においては，アルファ鎖の炭素５と６との間にシスコンフィギュレーショ
ンの追加の二重結合が存在し，添え字３を有するプロスタグランジンにおいては
，オメガ鎖の炭素１７と１８との間に第３の二重結合が存在する。この二重結合
もまた，天然に生ずるプロスタグランジンにおいてはシスのコンフィギュレーシ
ョンを示す。天然に生じるすべてのプロスタグランジンは，炭素１５にα−ヒド
ロキシル基を有しており，これは生物学的活性に必須である。プロスタグランジ
ンは，シクロペンタン環の置換基およびコンフィギュレーションにより，Ａ，Ｂ
，Ｃ，Ｄ，Ｅ，Ｆ，Ｇ，Ｈ，ＩまたはＪタイプのいずれであるかが決められ，こ
れは以下のスキーム１に示される。本発明を例示するために用いたプロスタグラ
ンジンはＥ−タイプのものであり，これらのプロスタノイドの化学構造はスキー
ム２に示される。１８ＲＳ−ＯＨ−ＰＧＥ₂−メチルエステルを除き，プロスタ
グランジン類似体はまた酸としても用いた。

【００１１】 スキーム１

【化１】

【００１２】 スキーム２

【化２】 ＰＧＥ₁−イソプロピルエステル

【化３】 １８ＲＳ−ヒドロキシ−ＰＧＥ₂−メチルエステル

【化４】 １９Ｒ−ヒドロキシ−ＰＧＥ₂−メチルエステル

【化５】 ２０−ヒドロキシ−ＰＧＥ₂−メチルエステル

【００１３】 プロスタグランジンは，特異的Ｇ蛋白質とカップリングした膜レセプターを通
してその薬理学的効果を発揮する。内因性プロスタグランジンについては少なく
とも８個の異なるレセプター，すなわちＦＰ（ＰＧＦ₂α），ＥＰ₁，ＥＰ₂，Ｅ
Ｐ₃，ＥＰ₄（ＰＧＥ₂），ＤＰ（ＰＧＤ₂），ＩＰ（ＰＧＩ₂），およびＴＰ（Ｔ
ｘＡ₂）レセプターがあり，それぞれのレセプターについての最も一般的な天然
に生ずるリガンドが括弧内に示される。少なくともＥＰ₃レセプターに関しては
，スプライシング変種が存在することが示されている。ＥＰ₂およびＥＰ₄レセプ
ターは密接に関係しており，おそらく類似の効果を媒介する。したがって，本発
明者らは，ＥＰ₂レセプターに及ぼす影響のみを調べ，調べた化合物がＥＰ₄レセ
プターに対しても影響を有する場合には，これがＥＰ₄レセプターも表すと見な
す。プロスタノイドレセプターの分子生物学および薬理学は，最近Ｃｏｌｅｍａ
ｎ ｅｔ ａｌ．，１９９４により概説されている。

【００１４】 治療的観点からは，内因性プロスタグランジンに伴う問題点は，これらが多く
の異なるプロスタノイドレセプターに対して効果を及ぼすことである。各内因性
プロスタグランジンは，１つの特定のレセプタータイプに対する優先性を有する
が，これはあまり選択的ではなく，通常はレセプターサブタイプ，すなわちＥＰ
レセプターの間では，ほとんど区別されない。すなわち，ＰＧＥ₁およびＰＧＥ₂ は，ＥＰレセプターのすべてのサブタイプについての優れたリガンドである。し
たがって，ＥＰレセプターのサブタイプの１つに選択的に効果を及ぼすことは，
内因性プロスタグランジンを用いては不可能である。しかし，ある種の合成プロ
スタグランジン類似体，例えばブタプロスト，１１−デオキシ−ＰＧＥ₁および
ＡＨ１３２０５，ならびにＰＧＥ₂の天然に生ずる代謝産物である１９Ｒ−ＯＨ
−ＰＧＥ₂は，選択的ＥＰ₂プロスタノイドレセプターアゴニストである。

【００１５】 １８−ＯＨ−ＰＧＥ₂，１９Ｒ−ＯＨ−ＰＧＥ₂および２０−ＯＨ−ＰＧＥ₂は
，有効なＥＰ₂レセプターアゴニストであり，ＥＰ₃レセプターよりもＥＰ₂レセ
プターに対して選択性を有する。外因性ＰＧＥ₁は非選択的であり，ＥＰレセプ
ターのサブタイプを十分に区別せず，さらに，ＤＰ／ＩＰレセプター上で著しく
あふれるが，これは，例えば１８−，１９−および２０−ＯＨ置換ＰＧＥ₂類似
体ではみられない。しかし，ＰＧＥ₁は，勃起機能障害の治療において現在臨床
的に用いられている唯一のプロスタグランジンであるため，参照物質としてこれ
を含めた。

【００１６】 したがって，他のプロスタグランジンレセプター，特にＥＰ₃レセプターと比
較してＥＰ₂レセプターに対する高い選択性または特異性が，本発明に従う方法
または組成物において用いるべき化合物の特徴である。化合物がＥＰ₂レセプタ
ーに対してより特異的であればあるほどよりよい結果が得られるという必要はな
いが，他のレセプターとの相互作用がある場合であってももちろんある種の利点
は得られる。この点に関して，高い選択性とは，ＥＰ₂レセプターに対する影響
が，他のプロスタグランジンレセプターに対する影響の少なくとも５倍以上，特
に１０倍以上，特に１００または１０００倍以上であることを意味する。

【００１７】 上述したように，本発明に従えば，特に選択的ＥＰ₂レセプターアゴニスト１
９Ｒ−ＯＨ−ＰＧＥ₂およびそのカルボン酸エステルは，女性性機能障害の治療
に独特でありかつ理想的に好適であるようである。この分脈においては，１９Ｒ
−ＯＨ−ＰＧＥ₂が生殖器管におけるＰＧＥ₂の代謝産物であり，通常ヒト精液に
おいて大量に見いだすことができることに言及すべきである（Ｔａｙｌｏｒ ａ
ｎｄ Ｋｅｌｌｙ，１９７４）。しかし，この独特の代謝産物の生理学的役割は
知られていない。すなわち，１９Ｒ−ＯＨ−ＰＧＥ₂およびそのカルボン酸エス
テルは，この類似体が著しい血管拡張能力を有し，痛みを引き起こさず，さらに
身体内で正常に生ずるものであるため，女性性機能障害の非常に魅力的な医薬品
を構成する。

【００１８】 女性性機能障害の治療に理想的に好適であるようである１９Ｒ−ＯＨ−ＰＧＥ ₂ に関しては，新規誘導体がＥＰ₂レセプターに対して選択的アゴニスト活性を示
す限り，分子の種々の修飾または置換が可能であることが理解されるべきである
。

【００１９】 式Ｉにおいては，波線はα（Ｓ）またはβ（Ｒ）コンフィギュレーションを表
し，波線は，単結合，三重結合，またはシスまたはトランスのコンフィギュレー
ションの二重結合を表す。式中のＲは，水素，塩部分（例えばアルカリまたはア
ンモニウム塩），直鎖または分枝鎖の飽和または不飽和アルキル基，好ましくは
，１−１０個の炭素を有するもの，脂環式環，好ましくは，３−８個の炭素を有
するもの，アリールアルキル，好ましくは，アリール−Ｃ_2-5アルキル，または
アリール環である。Ｘは，飽和または不飽和の直鎖であり，好ましくは，２−５
個の炭素からなり，任意にヘテロ原子（Ｏ，Ｓ，Ｎ）で中断されていてもよく，
鎖は脂環式環（好ましくはＣ３−Ｃ７シクロアルキル），またはアリールまたは
ヘテロアリール環を含んでいてもよい。Ｒ１およびＲ２は，同一であっても異な
っていてもよく，水素，ヒドロキシ，ハロゲン，酸素（＝Ｏまたはアルコキシ）
または１−３個の炭素を有するアルキル基，または１−３個の炭素を有するアル
コキシ基，またはエステルＯＣＯＲ３［ここで，Ｒ３は，直鎖または分枝鎖の，
飽和または不飽和のアルキル基であり，好ましくは，１−１０個，特に１−６個
の炭素を含む］，またはシクロアルキル（好ましくは，３−７個の炭素を含む）
，またはアリールまたはアリールアルキル基，好ましくは，アリール−Ｃ_2-5ア
ルキル（例えばベンジル）である。任意に，Ｃ１０は，例えばモノアルキル基ま
たはジアルキル基を含むように置換されていてもよい。Ｚは，１−８，例えば３
−８，および２−４個の炭素を有するアルキル鎖であり，飽和または不飽和であ
ってもよく，任意に１またはそれ以上のヘテロ原子（Ｏ，Ｓ，Ｎ）により中断さ
れていてもよく，鎖中または末端位置の炭素原子で炭素原子に結合している１ま
たはそれ以上，好ましくは１つの置換基Ｙを含む。鎖Ｚは，分枝鎖であってもよ
く，アルキル（好ましくはメチル）置換基を含むか，および／または内部または
末端位置において，脂環式環，例えばシクロアルキル，またはアリール（特にベ
ンゼン）またはヘテロアリール環を含む。Ｙは，ヒドロキシ，スルフヒドリル，
アミノ，メチルアミノ，ジメチルアミノ，Ｃ_1-3アルコキシまたはハロゲン（Ｃ
ｌ，Ｂｒ，Ｆ）または酸素（ケト）である。本発明の好ましい態様においては，
Ｙは炭素１８，１９または２０に結合している。最も好ましい態様においては，
ＹはＯＨであり，炭素１９に結合している。現在のところ，発明性のある概念は
，Ｙにより導入される電気的陰性効果に基づくと考えられる。

【００２０】

【化６】

【００２１】 プロスタグランジンは，エピマー混合物でもよく，個々のエピマーの形でもよ
い。

【００２２】 好適な態様の説明 本発明にしたがうＥＰ₂プロスタノイドレセプターアゴニストは，通常のカル
ボン酸，塩（たとえばカチオン性）またはエステルプロドラッグとして，好まし
くはカルボン酸エステルとして使用することができる。活性な化合物は，薬学的
に許容しうる輸送媒体中で局所的に投与することができる。可溶化および安定化
のためにシクロデキストリンを用いてもよい。種々の輸送媒体，例えば塗布剤，
クリーム，ゲル，軟膏，および固体状態の形態を用いることができる。ゲル，ク
リーム，軟膏および固体状態の処方は，塩化ベンズアルコニウム，クロロヘキシ
ジン，チオメルサール，パラ安息香酸，および十分な抗微生物効果を有する他の
化合物等の保存剤を含有してもしていなくてもよい。用量間隔は，１回投与あた
り，０．００１−１ｍｇ，典型的には０．０１−０．１ｍｇである。

【００２３】 したがって，新規医薬品は生殖器管中に局所的に投与すべきである。そのよう
な治療は，挿入の５−６０分前に開始すべきである。

【００２４】 発明の例示 試験化合物であるＰＧＥ₁−イソプロピルエステル，１８ＲＳ−ヒドロキシ−
ＰＧＥ₂−メチルエステル，１９Ｒ−ヒドロキシ−ＰＧＥ₂−メチルエステルおよ
び２０−ヒドロキシ−ＰＧＥ₂−メチルエステルを０．５％ポリソルベート−８
０に溶解して保存溶液とし，種々の薬理学的実験において，これらを０．５％ポ
リソルベート−８０中で適当な濃度に希釈した。

【００２５】 ＰＧＥ₁−イソプロピルエステルの合成 ＰＧＥ₁は，Ｃｈｉｎｏｉｎ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ａｎｄ Ｃｈ
ｅｍｉｃａｌ Ｗｏｒｋｓ Ｃｏ．Ｌｔｄ．，Ｂｕｄａｐｅｓｔ，Ｈｕｎｇａｒ
ｙから入手した。

【００２６】 アセトニトリル（１ｍｌ）中のＤＢＵ（６４４ｍｇ，４．２ｍｍｏｌ）を，ア
セトニトリル（３ｍｌ）中のＰＧＥ₁（３００ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ）の撹拌
溶液に０℃で滴加した。混合物を放置して室温まで暖め，アセトニトリル（２ｍ
ｌ）中のヨウ化イソプロピル（１１４２ｍｇ，６．７２ｍｍｏｌ）を滴加した。
１０時間撹拌した後（ＴＬＣでモニター），反応混合物を水（８ｍｌ）で急冷し
，混合物を酢酸エチル（２ｘ５０ｍｌ）で抽出し，抽出物をブライン（１０ｍｌ
），３％クエン酸（１０ｍｌ），および最後に５％炭酸水素ナトリウム（２ｘ１
０ｍｌ）で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後，溶媒を真空下で除去し
，残留油状物をシリカゲルで酢酸エチルを溶出液として用いてクロマトグラフィ
ーを行った。これにより，２３０ｍｇの表題化合物の生成物（６９％）を無色油
状物として得た。Ｒｆ＝０．１８（酢酸エチル）；

【化７】

【００２７】 １８ＲＳ−ヒドロキシ−ＰＧＥ₂メチルエステルの合成 １．ジメチル−（２−オキソ−５−へプチン）−ホスホネート（２）の製造 乾燥ＴＨＦ（１００ｍｌ）中の乾燥水素化ナトリウム（３．１３ｇ，１２４．
０７ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に，室温で，乾燥ＴＨＦ（５０ｍｌ）中のジメチル
−（２−オキソプロピル）−ホスホネート（２０．６１ｇ，１２４．０７ｍｍｏ
ｌ）の溶液をＮ₂下で滴加した。反応混合物を１時間撹拌し，次に氷浴中で冷却
し，ヘキサン中のｎ−ブチルリチウム（７．９５ｇ，１２４．０７ｍｍｏｌ）の
溶液で処理して，暗褐色溶液を形成させた。０℃で１時間撹拌を続け，次にＴＨ
Ｆ（３０ｍｌ）中の１−ブロモ−２−ブチン１（１５ｇ，１１２．７９ｍｍｏｌ
）を滴加した。反応混合物を室温までゆっくり暖め，１時間後（ＴＬＣでモニタ
ー），反応混合物を氷水で急冷し，１ＭＨＣｌを加えてｐＨを約４とし，酢酸エ
チルで２回抽出した。有機層をブラインで洗浄し，シリカゲルでＥｔＯＡｃを溶
出液として用いてクロマトグラフィーを行った。Ｒｆ＝０．３８（シリカゲル，
酢酸エチル），収量１８ｇ（７３％）。

【００２８】 ２．（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−６−ホルミル−７−｛（４−フェニルベンゾ
イル）オキシ｝−２−オキサビシクロ｛３．３．０｝オクタン−３−オン（３） コーリーズ（Ｃｏｒｅｙｓ）ラクトン（２３．０６ｇ，６５．４４ｍｍｏｌ）
），ＤＣＣ（４０．５０ｇ，１９６．３１ｍｍｏｌ）），ＤＭＳＯ（２７．８ｍ
ｌ，３９２．６ｍｍｏｌ）および８５％リン酸（２．２ｍｌ）のＤＭＥ（１３０
ｍｌ）中の混合物を室温で２時間撹拌した（ＴＬＣでモニター）。沈殿物をシリ
カゲルパッドで除去し，ＤＭＥ（２ｘ５０ｍｌ）で洗浄した。濾液を真空下で濃
縮して，単離することなく次の工程において用いた。

【００２９】 ４．（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−６−（３−オキソ−６−イン−１Ｅ−１−オ
クテニル）−７−｛（４−フェニルベンゾイル）オキシ｝−２−オキサビシクロ
｛３．３．０｝オクタン−３−オン（４） ＤＭＥ（１４０ｍｌ）中の水素化ナトリウム（１．９８ｇ，７８．５３ｍｍｏ
ｌ）の撹拌懸濁液に，Ｎ₂下で，上述のホスホネート２（１８．５６ｇ，８５．
０７ｍｍｏｌ）を滴加し，室温で１．５時間機械的に撹拌した。次に，混合物を
−５℃に冷却し，上述の粗コーリーズアルデヒド３の溶液を滴加した。０℃で３
０分間および室温で２時間後（ＴＬＣでモニター），反応混合物を５％クエン酸
で中和し，酢酸エチル（２ｘ１００ｍｌ）で抽出した。有機層を乾燥し，蒸発さ
せた。残渣（油状物）をシリカゲルで酢酸エチルおよび酢酸エチル中１０％メタ
ノールを順に用いてクロマトグラフィーを行い，淡黄色を帯びた油状物を得た。
Ｒｆ＝０．５８（シリカゲル，酢酸エチル），収量５２％。

【００３０】 ５．（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−６−（３，６−ジオキソ−１Ｅ−１−オクテ
ニル）−７−｛（４−フェニルベンゾイル）オキシ）−２−オキサビシクロ｛３
．３．０｝オクタン−３−オン（５） アセトニトリル：水２：１（１００ｍｌ）中のアセチレン性溶液４に，酸化第
二水銀（１３．８ｇ，６３．７３ｍｍｏｌ）および１Ｍ硫酸（２５．４９ｍｌ，
２５．４９ｍｍｏｌ））を加えた。反応混合物を磁気撹拌した。室温で約１時間
後（ＴＬＣでモニター），酢酸エチルおよび１ＭＨＣｌを加えることにより反応
混合物を後処理した。有機層を乾燥し，蒸発させた。粗油状物を精製せずに次の
工程において用いた。Ｒｆ＝０．４４（シリカゲル，ＥｔＯＡｃ），収率＝４１
％。

【００３１】 ６．（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−６−（３ＲＳ，６ＲＳ−ジヒドロキシ−１Ｅ
−１−オクテニル）−７−｛（４−フェニルベンゾイル）オキシ｝−２−オキサ
ビシクロ｛３．３．０｝オクタン−３−オン（６） 上述のジケトン５（１２．０ｇ，２６．１ｍｍｏｌ）および塩化セリウム７水
和物（５．８３ｇ，１５．６４ｍｍｏｌ）のメタノール：塩化メチレン１：１中
の溶液に，−２０℃で，ホウ水素化ナトリウム（１．４８ｇ，３９．０９ｍｍｏ
ｌ））をＮ₂下で少しずつ加えた。３０分後（ＴＬＣでモニター），反応混合物
を１ＭＨＣｌで急冷してｐＨを約４−５とし，水（５０ｍｌ）および酢酸エチル
（１００ｍｌ）で希釈した。有機層を分離し，水層をＥｔＯＡｃで２回洗浄し，
乾燥し，蒸発させた。残渣をシリカゲルでＥｔＯＡｃを溶出液として用いて精製
した。表題化合物６を無色油状物として得た。収量８．８ｇ（７１％）。Ｒｆ＝
０．１５，０．１３（２つの異性体１５αおよび１５βに対応）（シリカゲル，
ＥｔＯＡｃ）。

【化８】

【００３２】 ７．（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−６−（３ＲＳ，６ＲＳ−ジ−ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシ−１Ｅ−１−オクテニル）−７−｛（４−フェニルベンゾイル
）オキシ｝−２−オキサビシクロ｛３．３．０｝オクタン−３−オン（７） 上述のジヒドロキシ化合物６（８．６ｇ，１８．５１ｍｍｏｌ）のジクロロメ
タン中の撹拌溶液に，トリエチルアミン（１２．８３ｍｌ，９２．５６ｍｍｏｌ
），塩化ｔ−ブチルジメチルシリル（１３．９５ｇ，９２．５６ｍｍｏｌ）およ
び４−ジメチルアミノピリジン（１．１３ｇ，９．２６ｍｍｏｌ）を加えた。混
合物を室温で１５時間磁気撹拌した。反応混合物をエーテルで希釈し，濾過し，
沈殿物をエーテルで洗浄した。有機層をブラインで洗浄し，乾燥し，真空下で濃
縮した。残渣をシリカゲルでジクロロメタン中５％エーテルを用いてクロマトグ
ラフィーを行った。Ｒｆ＝０．５８（シリカゲル，ＣＨ₂Ｃｌ₂中５％エーテル）
。収量１２．２ｇ（９２％）。

【００３３】 ８．（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−６−（３ＲＳ，６ＲＳ−ジ−ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシ−１Ｅ−１−オクテニル）−７−｛（４−ヒドロキシ｝−２−
オキサビシクロ｛３．３．０｝オクタン−３−オン（８） 上述のジシリルエーテル７（１２ｇ，１７．３１ｍｍｏｌ）のメタノール中の
撹拌溶液に，炭酸カリウム（１．２ｇ，８．６６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合
物を室温で４時間撹拌した（ＴＬＣでモニター）。混合物を５％クエン酸で中和
し，酢酸エチル（１００ｍｌ）で２回抽出し，乾燥し，真空下で濃縮した。油状
物をシリカゲルでＣＨ₂Ｃｌ₂中５％エーテルとＥｔＯＡｃ：アセトン１：１を順
に勾配溶出を用いてクロマトグラフィーを行った。Ｒｆ＝０．４３（シリカゲル
，酢酸エチル），収量＝８．８６ｇ（７４％）。

【００３４】 ９．（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−６−（３ＲＳ，６ＲＳ−ジ−ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシ−１Ｅ−１−オクテニル）−７−｛（４−ｔ−ブチルジメチル
シリルオキシ｝−２−オキサビシクロ｛３．３．０｝オクタン−３−オン（９） 上述のジシリルオキシエーテル８（６．６ｇ，１２．８６ｍｍｏｌ）のＣＨ₂
Ｃｌ₂中の撹拌溶液に，室温で，トリエチルアミン（７．１４ｍｌ，５１．４７
ｍｍｏｌ），塩化ｔ−ブチルジメチルシリル（７．７６ｇ，５１．４７ｍｍｏｌ
）および４−ジメチルアミノピリジン（０．４７ｇ，３．９ｍｍｏｌ）を加えた
。反応混合物を７と同様に後処理した。粗生成物をシリカゲルでジクロロメタン
中５％エーテルを用いてクロマトグラフィーを行い，純粋なトリシリルオキシエ
ーテル生成物９を油状物として得た。Ｒｆ＝０．６２（シリカゲル，ＣＨ₂Ｃｌ₂ 中５％エーテル），収量７．８ｇ，（９６％）。

【００３５】 １０．（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−６−（３ＲＳ，６ＲＳ−ジ−ｔ−ブチルジ
メチルシリルオキシ−１Ｅ−１−オクテニル）−７−｛（４−ｔ−ブチルジメチ
ルシリルオキシ｝−２−オキサビシクロ｛３．３．０｝オクタン−３−オル（１ ０ ） 水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）（２．９ｇ，２０．８７
ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ中の溶液を，ＴＨＦ（８０ｍｌ）中の上述のトリシリル
エーテルラクトン９（７．７ｇ，１２．２４ｍｍｏｌ）撹拌溶液に−７２／−８
０℃で滴加した。１時間後（ＴＬＣでモニター），反応混合物を氷（１５ｇ）お
よび酢酸エチル（１５０ｍｌ）で急冷し，濾過し，濾液を真空下で濃縮した。残
渣を分離せずに次の工程において直接用いた。Ｒｆ＝０．２７（シリカゲル，ジ
クロロメタン中５％エーテル）。

【００３６】 １１． １１，１５ＲＳ，１８ＲＳ−トリ−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−
ＰＧＦ₂α（１１） ４−カルボキシブチル−トリフェニルホスホニウムブロミド（２１．７０ｇ，
４８，９５ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ中の撹拌懸濁液に，−５℃でＮ₂下で，カリ
ウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１０．９９ｇ，９７．９１ｍｍｏｌ）を加え，混合
物を室温で３０分間撹拌した。得られたイリドの赤橙色溶液に−１５／−１０℃
で，ＴＨＦ中のラクトール１０（７．７ｇ，１２．２４ｍｍｏｌ）を加え，混合
物を室温で２−３時間撹拌した（ＴＬＣでモニター）。反応混合物を水で希釈し
，１５％クエン酸で急冷してｐＨ６−７とし，ＥｔＯＡｃで抽出し，乾燥し，真
空下で濃縮した。得られたスラリーを単離せずに次の工程で直接用いた。

【００３７】 １２． １１，１５，１８ＲＳ−トリ−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−ＰＧ
Ｆ₂αメチルエステル（１２） ヨウ化メチル（８．６ｇ，６１．２０ｍｍｏｌ）を，粗生成物１０（８．７３
ｇ，１２．２４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（９．４
７３ｇ，７３．４４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル中の撹拌溶液に室温で加えた。
１５時間後（ＴＬＣでモニター），混合物を水（１００ｍｌ）および酢酸エチル
（１５０ｍｌ）で希釈し，５％炭酸水素ナトリウム（６０ｍｌ）およびブライン
（７０ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥し，真空下で蒸発させた。残渣をシリカ
ゲルでＥｔＯＡｃを溶出液として用いてクロマトグラフィーを行った。Ｒｆ＝０
．１８（シリカゲル，ＥｔＯＡｃ：ヘキサン１：９）。

【００３８】 １３． １１，１５，１８ＲＳ−トリ−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−ＰＧ
Ｅ₂メチルエステル（１３） 化合物１１（３．３ｇ，４．５４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン中の撹拌溶液に
，酸化アルミニウムで処理したピリジニウムクロロホルメート（ＰＣＣ）（３．
９ｇ，１８．１５ｍｍｏｌ）（１ｇのＰＣＣを５ｇの酸化アルミニウムとともに
アセトン中で撹拌し，溶媒を真空下で除去して，淡黄色粉状物を得る）を加えた
。得られた懸濁液を室温で４時間撹拌した（ＴＬＣでモニター）。懸濁液をシリ
カゲルパッドで濾過し，ジクロロメタンで洗浄した。溶媒を除去し，得られた油
状物をエーテルで希釈し，水（５０ｍｌ），５％炭酸水素ナトリウム（５０ｍｌ
）で洗浄した。溶媒を真空下で除去した。残渣を，シリカゲルでＣＨ₂Ｃｌ₂中５
％エーテルを用いてクロマトグラフィーを行った。Ｒｆ＝０．３２（シリカゲル
，ＥｔＯＡｃ：ヘキサン１：９）。収量３．１ｇ（８６％）。

【００３９】 １４． １８ＲＳ−ヒドロキシＰＧＥ₂メチルエステル（１４） ４％ＨＦ（１０８ｍｌ）をアセトニトリル（３００ｍｌ）中の１３（３．０ｇ
，３．９８ｍｍｏｌ）の溶液に加えることにより，保護基である塩化１１，１５
，１８−トリ−ｔ−ブチルジメチルシリルを除去した。反応混合物を室温で約８
時間撹拌した（ＴＬＣでモニター）。反応混合物にＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）を
加えることにより後処理した。有機層を分離し，５％炭酸水素ナトリウムで洗浄
し，ｐＨを約６に調節した。有機層をブラインで洗浄し，乾燥し，真空下で濃縮
した。残渣を，シリカゲルでＣＨ₂Ｃｌ₂，ＥｔＯＡｃおよびエーテル中５−１０
％メタノールを順に勾配溶出を用いてカラムクロマトグラフィーを行うことによ
り精製した。（定常状態，カラム中のシリカゲルは，精製の前にトリエチルアミ
ンを含む溶出液で洗浄して，異性化を回避しなければならない）。１８ＲＳ−ヒ
ドロキシ−１５Ｓ−ＰＧＥ₂Ｍｅエステル Ｒｆ＝０．１６（エーテル中５％Ｍ
ｅＯＨ）；収量３１０ｍｇ。１８ＲＳ−ヒドロキシ−１５Ｒ−ＰＧＥ₂Ｍｅエス
テル Ｒｆ＝０．２０（エーテル中５％ＭｅＯＨ）；収量２４８ｍｇ。

【００４０】 １８ＲＳ−ヒドロキシ−ＰＧＥ₂メチルエステル

【化９】

【化１０】

【００４１】 スキーム３

【化１１】

【００４２】 １９−Ｒ−ヒドロキシ−プロスタグランジンＥ₂メチルエステルの合成 １９Ｒ−ヒドロキシ−プロスタグランジンＥ₂は，Ｃａｙｍａｎ Ｃｈｅｍｉ
ｃａｌｓ，Ａｎｎ Ａｒｂｏｒ，Ｍｉｃｈｉｇａｎ，ＵＳＡから入手した。アセ
トニトリル（１．０ｍｌ）中のヨウ化メチル（９．２ｍｇ，０．０６５ｍｍｏｌ
）をアセトニトリル中の１９Ｒ−ヒドロキシ−プロスタグランジンＥ₂（４ｍｇ
，０．０１１ｍｍｏｌ），およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７ｍｇ
，０．０５４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に滴加した。６時間後に追加のアセトニトリ
ル中ヨウ化メチル（４．５ｍｇ，０．０３２ｍｍｏｌ）を加え，撹拌を１２時間
続けた（ＴＬＣでモニター）。反応混合物を水（５．０ｍｌ）で急冷し，酢酸エ
チル（２ｘ１０ｍｌ）で抽出し，有機相を５％炭酸水素ナトリウム（５ｍｌ）お
よび０．５Ｍ塩酸（５ｍｌ）で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後，溶
媒を真空下で除去し，残渣をシリカゲルで酢酸エチル：アセトン１：１およびア
セトンを溶出液として用いてクロマトグラフィーを行った。このことにより，３
．２ｍｇ（７２．７％）の生成物を無色油状物として得た。Ｒｆ＝０．１７（酢
酸エチル：アセトン：酢酸 １：１：０．０１）。

【化１２】

【００４３】 ２０−ＯＨ−プロスタグランジンＥ₂−メチルエステルの合成 市販の２０−ヒドロキシＰＧＥ₂（Ｃａｙｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ａｎ
ｎ Ａｒｂｏｒ，Ｍｉｃｈｉｇａｎ）（２．０ｍｇ，０．００５４ｍｍｏｌ）を
アセトニトリル（２．０ｍｌ）中でＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．
５ｍｇ，０．０２７ｍｍｏｌ）の存在下で，ヨウ化メチル（４．６ｍｇ，０．０
３２７ｍｍｏｌ）でエステル化した。反応混合物を室温で１０時間撹拌した（Ｔ
ＬＣでモニター，シリカゲル，酢酸エチル）。反応混合物を水（３．０ｍｌ）で
急冷し，酢酸エチル（２ｘ１０ｍｌ）で抽出した。有機層を乾燥し，真空下で濃
縮し，残留油状物をシリカゲルで酢酸エチル：アセトン１：０．５を溶出液とし
て用いてクロマトグラフィーを行った。Ｒｆ＝０．３８（シリカゲル，酢酸エチ
ル：アセトン１：１）。

【００４４】 薬理学的実験 試験化合物が海綿組織に及ぼす影響を陰茎組織を用いて試験した。先に記載さ
れているように，男性および女性の両方において生殖器は海綿組織を含み，した
がって，陰茎組織を生殖器海綿組織のモデルとして用いることができる。試験化
合物の一般的血管弛緩効果は，ラットにおいて，試験化合物を静脈内注入したと
きの即時血圧低下を測定することにより調べた。血圧の急激な低下は，試験化合
物を投与した動物における末梢血管拡張を反映する。試験化合物の一般的刺激性
効果は，有害の刺激に非常に敏感なネコの眼において調べた。

【００４５】 ヒト陰茎の海綿組織は手術から新鮮なものを得て，代表的組織標本は，ＮａＣ
ｌ １１９ｍＭ，ＫＣｌ ４．６ｍＭ，ＭｇＣｌ₂ １．２ｍＭ，ＮａＨ₂ＰＯ₄ １．２ｍＭ，ＮａＨＣＯ₃ １５ｍＭ，ＣａＣｌ₂ １．５ｍＭおよびグルコー
ス１１ｍＭからなる改変クレブス溶液を含む平滑筋組織浴中にマウントした。溶
液はまた，インドメタシンを最終濃度約３μＭで含んでいた。溶液を９５％Ｏ₂
および５％ＣＯ₂で連続的にバブリングし，温度は３７℃に保持した。組織調製
物は，５００ｍｇに対応する力で伸張し，ノルエピネフリンを１０^-6Ｍの濃度で
加えることにより，収縮緊張を与えた。次に，累積的に増加する濃度のプロスタ
グランジン類似体を日常的な方法により浴に加えることにより，濃度応答曲線を
作成した。弛緩効果は，同じ調製物におけるカルバコールの効果と比較すること
により標準化した。ＰＧＥ₁および１９Ｒ−ＯＨ−ＰＧＥ₂は，それぞれ酸として
用いた。

【００４６】 ＰＧＥ₁および１９Ｒ−ＯＨ−ＰＧＥ₂が陰茎の血管系に及ぼす影響を調べるた
め，ウサギの陰茎の血管を単離し，ＮａＣｌ １１９ｍＭ，ＫＣｌ ４．７ｍＭ
．ＣａＣｌ₂ １．５ｍＭ，ＭｇＳＯ₄ １．１７ｍＭ，ＫＨ₂ＰＯ₄ １．１８ｍ
Ｍ，ＮａＨＣＯ₃ ２５ｍＭ，ＥＤＴＡ ０．０２７ｍＭおよびグルコース１１
ｍＭからなる溶液を含む小血管ミオグラフ（Ｊ．Ｐ．Ｔｒａｄｉｎｇ，Ｄｅｎｍ
ａｒｋ）中に環状セグメントとしてマウントした。この溶液はまた，インドメタ
シンを約３μＭの最終濃度で含有しており，９５％Ｏ₂および５％ＣＯ₂により連
続的にバブリングした。温度は３７℃で一定に保持した。血管を引っ張り，次に
１０^-6Ｍのノルエピネフリンを用いて前収縮させた。プロスタグランジン類似体
の血管弛緩効果は，同じ調製物におけるパパベリンの効果と比較することにより
標準化した。類似体について累積濃度応答曲線を作成した。

【００４７】 また，ラットにおける血圧低下効果を記録することにより，プロスタグランジ
ン類似体の血管拡張効果を調べた。勃起を達成するためには陰茎における血管拡
張が必要であるため，これは勃起の誘導に重要な一般的血管拡張効果を示すため
の適切なインビトロモデルである。ラットをケタミンとキシラジンとの混合物で
麻酔し，プロスタグランジン類似体を静脈内注入した。大腿動脈の血圧を連続的
に記録した。各類似体は，同じ動物に，３段階で増加する用量で注入した。心拍
数に有意な影響を与えた化合物は認められず，したがって，動脈血圧の迅速な低
下は，試験したプロスタグランジン類似体に対する急性血管拡張応答を反映する
。すべての実験において，血圧低下は一時的であり，注入の終了後に血圧は迅速
に上昇した。類似体は，エステルとしておよび酸としての両方で実験に用いた。

【００４８】 プロスタグランジン類似体の刺激効果は，ネコにおける行動モデルを用いて試
験した。このモデルにおいては，眼に及ぼす刺激効果を，眼瞼閉合の程度および
動物の行動を記録することにより調べた。眼に不快および痛みを引き起こす化合
物は，動物の眼を閉じさせる。類似体は，眼における局所的な生体利用性を促進
するためにカルボン酸エステルとして適用して，異なる用量レベルについて単一
用量として適用した。次に，数時間の間一定の間隔で動物を観察した。各化合物
および用量を３−６匹のネコの群について試験した。同じ動物における２回の連
続する試験の間には，少なくとも３日間をおいた。０（刺激なし）から３（強い
刺激）まで０．５ずつの段階の任意単位の尺度を用いた。

【００４９】 ＰＧＥ₁，および１９Ｒ−ＯＨ−ＰＧＥ₂がヒト陰茎海綿組織に及ぼす弛緩効果
を表１に示す。ＰＧＥ₁および１９Ｒ−ＯＨ−ＰＧＥ₂がほぼ等しい効力であり，
カルバコールに匹敵するが，ＰＧＥ₁は１９Ｒ−ＯＨ−ＰＧＥ₂よりわずかに効力
が高いことがわかる。１９Ｒ−ＯＨ−ＰＧＥ₂は選択的ＥＰ₂レセプターアゴニス
トであるため，この知見は，ＥＰ₂レセプターがＰＧＥ₁の弛緩効果の大部分の原
因であることを示す。さらに，図１においては，ＰＧＥ₁および１９Ｒ−ＯＨ−
ＰＧＥ₂の濃度応答曲線は平行であり，約２−３倍しか違わないことが示される
。すなわち，後者の類似体は，前者の類似体の約１／２から１／３の効力である
。

【００５０】 表Ｉ．プロスタグランジンにより誘導されたヒト海綿体組織の，カルバコールと
比較したときの弛緩（１０^-6Ｍ）（平均±ＳＥＭ）

【表１】

【００５１】 ウサギ陰茎血管に及ぼすＰＧＥ₁およびＥＰ₂レセプターアゴニスト１９Ｒ−Ｏ
Ｈ−ＰＧＥ₂の血管拡張効果は図２に示される。２種類のプロスタグランジンが
血管拡張の誘導において同じ効力を有し，ほぼ等力であることがわかる。さらに
これは，ＥＰ₂レセプターがＰＧＥ₁の血管拡張効果のほとんどを媒介することを
示す。表ＩＩは，ラットにおいて静脈内注入による急速な血圧の低下を調べるこ
とにより研究した，すべてのプロスタグランジン類似体の血管拡張効果を示す。
表からわかるように，ＰＧＥ₁および３種類のヒドロキシ−置換ＰＧＥ₂類似体は
，麻酔ラットにおいて血圧を有効に低下させ，このことは急性血管拡張応答を示
す。

【００５２】 表ＩＩ ＥＰ₂レセプターにアゴニスト効果を有するプロスタグランジン類似体
による，麻酔ラットにおける血圧の低下（各用量についてｎ＝３；平均±ＳＥＭ
）

【表２】

【００５３】 ネコの眼で試験した３種類のプロスタグランジン類似体およびＰＧＥ₁の刺激
性効果が表ＩＩＩに示される。３つのヒドロキシ−置換ＰＧＥ₂−類似体はすべ
て，ＰＧＥ₁−イソプロピルエステルおよびＰＧＥ₁酸より有意に低い刺激性効果
を有していた。最も驚いたことに，１８ＲＳ−ＯＨ−ＰＧＥ₂−メチルエステル
および１９Ｒ−ＯＨ−ＰＧＥ₂−メチルエステルの両方が，ＰＧＥ₁−イソプロピ
ルエステルより１０００倍高い用量においてさえ，刺激性効果を有しないか顕著
に低下した効果を有することが見いだされた。１９Ｒ−ＯＨ−ＰＧＥ₂はウサギ
において眼瞼閉合を引き起こさないが，眼構造の膨潤を誘導することにより刺激
性効果を誘導することが先に示されている（Ｈａｌｌ ａｎｄ Ｊａｉｔｌｙ，
１９７７）。１９Ｒ−ＯＨ−ＰＧＥ₂または他のヒドロキシ−置換ＰＧＥ₂類似体
により，ネコの眼におけるそのような刺激の証拠は認められなかった。

【００５４】 ＰＧＥ₁−イソプロピルエステルより親水的である１９Ｒ−ＯＨ−ＰＧＥ₂−メ
チルエステルが実際に角膜内および眼内部分に浸透することを確認するために，
局所麻酔した３匹のネコにおいて，プロスタグランジンを眼に局所投与する前お
よび１時間後に眼内圧を測定した。眼内圧は呼吸圧計（ｐｎｅｕｍａｔｏｎｏｍ
ｅｔｒｙ）により測定した。一方の眼は試験化合物で処置し，他方の眼にはベヒ
クルのみを投与した。１９Ｒ−ＯＨ−ＰＧＥ₂−メチルエステルで局所的に処置
した眼においては，眼内圧は１６．３±０．９ｍｍＨｇから１２．７±１．２ｍ
ｍＨｇに低下したのに対し，対照の眼においては，同じ時間において１６．３±
０．９ｍｍＨｇおよび１５．７±０．７ｍｍＨｇであった。プロスタグランジン
がネコにおいて眼内圧を低下させることはよく知られており（Ｂｉｔｏｅｔａｌ
．，１９８９），したがって，これは薬剤が眼内に浸透したことの証拠とするこ
とができる。さらに，表ＩＩＩからは，１８−，１９−および２０−ヒドロキシ
−置換ＰＧＥ₂−メチルエステル類似体よりはるかに親油性が低い化合物である
ＰＧＥ₁酸が，ヒドロキシ置換類似体よりもはるかに低い用量で有意に高い刺激
を引き起こしたことがわかる。すなわち，１８ＲＳ−ＯＨ−ＰＧＥ₂，１９Ｒ−
ＯＨ−ＰＧＥ₂および２０−ＯＨ−ＰＧＥ₂の投与後に痛みおよび刺激がないこと
は，親水性の増加および生体利用性が低いことに基づいて説明することはできな
い。したがって，選択的ＥＰ₂プロスタノイドレセプターアゴニストは，刺激性
効果を全く示さないかこれが著しく低い点において非常に有利であるようである
。

【００５５】 表ＩＩＩ ネコの眼で試験したときのプロスタグランジン類似体の最大刺激性効
果 ｌｏｇＰ値は，ＰＧＦ₂αイソプロピルエステルを参照として薄層クロマトグラ
フィーに基づいて評価した（ｌｏｇＰ ４．５）。ｉｅ＝イソプロピルエステル
，ｍｅ＝メチルエステル，最大刺激＝３，平均±ＳＥＭ（ｎ＝３−６）。

【表３】

【００５６】 参考資料

【表４】

【図面の簡単な説明】

【図１】 図１は，１０^-6Ｍのノルエピネフリンであらかじめ収縮させたヒ
ト海綿体の単離調製物におけるＰＧＥ₁および１９Ｒ−ヒドロキシ−ＰＧＥ₂につ
いての濃度応答関係を示す図である。

【図２】 図２は，１０^-6Ｍのノルエピネフリンであらかじめ収縮させたウ
サギ陰茎血管系に及ぼすＰＧＥ₁および１９Ｒ−ヒドロキシ−ＰＧＥ₂の血管拡張
効果を示す図である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C076 AA06 AA09 AA17 BB30 CC17 CC30 FF68 4C086 AA01 AA02 DA03 MA01 MA04 MA28 MA56 NA14 ZA81 ZC12

Claims (17)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 女性性機能障害の治療用の医薬組成物の製造におけるプロス
   タグランジンの使用であって，前記プロスタグランジンは選択的ＥＰ₂レセプタ
   ーアゴニストまたはその活性プロスタグランジン誘導体，例えばその塩またはエ
   ステルであることを特徴とする使用。
2. 【請求項２】 女性性機能障害の治療用の医薬組成物の製造におけるプロス
   タグランジンの使用であって，前記プロスタグランジンは選択的ＥＰ₄レセプタ
   ーアゴニストまたはその活性なプロスタグランジン誘導体，例えばその塩または
   エステルであることを特徴とする使用。
3. 【請求項３】 女性性機能障害の治療用の医薬組成物の製造における，１９
   −ヒドロキシ−ＰＧＥ₂，またはその塩またはエステルの使用。
4. 【請求項４】 女性性機能障害の治療用の医薬組成物の製造における，１９
   Ｒ−ヒドロキシ−ＰＧＥ₂，またはその塩またはエステルの使用。
5. 【請求項５】 女性性機能障害の治療用の医薬組成物の製造における，１８
   −ヒドロキシ−ＰＧＥ₂，またはその塩またはエステルの使用。
6. 【請求項６】 女性性機能障害の治療用の医薬組成物の製造における，２０
   −ヒドロキシ−ＰＧＥ₂，またはその塩またはエステルの使用。
7. 【請求項７】 女性性機能障害の治療用の医薬組成物の製造における，１９
   Ｒ−ヒドロキシ−ＰＧＥ₂−メチルエステルの使用。
8. 【請求項８】 女性性機能障害の治療用の医薬組成物の製造における，１９
   Ｒ−ヒドロキシ−ＰＧＥ₂−イソプロピルエステルの使用。
9. 【請求項９】 女性性機能障害を治療する方法であって，ヒトに治療上有効
   かつ生理学的に許容しうる量のプロスタグランジンを投与することを含み，前記
   プロスタグランジンは選択的ＥＰ₂レセプターアゴニストであることを特徴とす
   る方法。
10. 【請求項１０】 前記プロスタグランジンが，１９−ヒドロキシ−ＰＧＥ₂
    ，１９Ｒ−ヒドロキシ−ＰＧＥ₂，１８−ヒドロキシ−ＰＧＥ₂，２０−ヒドロキ
    シ−ＰＧＥ₂，またはその塩またはエステルから選択される，請求項９記載の方
    法。
11. 【請求項１１】 プロスタグランジンが１９Ｒ−ヒドロキシ−ＰＧＥ₂−メ
    チルエステルである，請求項９記載の方法。
12. 【請求項１２】 プロスタグランジンが１９Ｒ−ヒドロキシ−ＰＧＥ₂−イ
    ソプロピルエステルである，請求項９記載の方法。
13. 【請求項１３】 プロスタグランジンが，塗布剤，クリーム，軟膏またはゲ
    ルとしてまたは固体形態で女性生殖器に局所的に投与される，請求項９−１２の
    いずれかに記載の方法。
14. 【請求項１４】 選択的ＥＰ₂レセプターアゴニストであるプロスタグラン
    ジンを含むことを特徴とする，女性性機能障害を治療するための医薬組成物。
15. 【請求項１５】 １９−ヒドロキシ−ＰＧＥ₂，１９Ｒ−ヒドロキシ−ＰＧ
    Ｅ₂，１８−ヒドロキシ−ＰＧＥ₂，２０−ヒドロキシ−ＰＧＥ₂，またはそれら
    の塩またはエステルから選択されるプロスタグランジンを含むことを特徴とする
    ，女性性機能障害を治療するための医薬組成物。
16. 【請求項１６】 １９Ｒ−ヒドロキシ−ＰＧＥ₂−メチルエステルを含むこ
    とを特徴とする，女性性機能障害を治療するための医薬組成物。
17. 【請求項１７】 １９Ｒ−ヒドロキシ−ＰＧＥ₂−イソプロピルエステルを
    含むことを特徴とする，女性性機能障害を治療するための医薬組成物。