KR20010013625A

KR20010013625A - 프로스타글란딘 약학적 조성물

Info

Publication number: KR20010013625A
Application number: KR19997011635A
Authority: KR
Inventors: 델솔다토피에로
Original assignee: 니콕스 에스. 에이.
Priority date: 1997-06-19
Filing date: 1998-06-17
Publication date: 2001-02-26
Also published as: WO1998058910A1; US6211233B1; BR9810163B1; HUP0004071A2; JP4394170B2; PT989972E; CA2292836A1; ATE225771T1; AU8438698A; CN1260778A; ITMI971440A0; CA2292836C; ITMI971440A1; AU740683B2; ES2185188T3; IL132690A0; EP0989972B1; IL132690A; RU2000100807A; SI0989972T1

Abstract

일반식 A-X₁-NO₂의 화합물 또는 이들의 약학조성물이고, 여기서 A는 프로스타글란딘(PROSTAGLANDIN) 잔기를 포함하고, X₁은 2가의 커넥팅브리지(connecting bridge)이다.

Description

프로스타글란딘 약학적 조성물{Prostaglandin pharmaceutical compositions}

본 발명은 남성 음위(발기부전)에 사용되는 약품에 관한 것이다.

더욱 상세하게, 본 발명은, 상기 치료의 치료제로 일반적으로 사용되는 것보다 적은 양을 사용하나 동등한 효과가 있으며, 부작용 적고, 특히 저혈압 및 체온 저하의 활성(algogenic activity)과 관련된 부작용이 없는 약품에 관한 것이다.

병인에 따라 다른 접근방법에 기초해서 남성 음위를 치료하기 위해 이용될 수 있는 치료법이 그 기술분야에서 잘 알려져 있다.

내분비 원인의 임위의 경우, 테스토스테론을 이용한 치료법이 이용된다.

혈관의 변화 또는 다음의 신경 변화로 인한 임위의 경우, 성교하기 전에 자신의 인내심에 의해 생성되는 혈관활성 화합물의 카버너스내(intracavernous)의 주사가 이용된다. 이 투여법은, 국소적 약리활성이 가능하고, 혈관확장 및 저혈압을 포함하는 심각한 부작용을 유도할 수 있는 신체의 다른 혈관 부분과의 간섭을 최소화한다. 상기 방법과 함께 더 흔히 사용되는 약품에는, 파파베린-펜토라민(papaverine-phentolamine)과 프로스타글란딘 E₁(PGE₁)의 회합이 포함된다. 이 방법은 치료의 관점에서 유용한 접근방법이나, 현존하는 부작용에 대한 단점을 지니고 있다. 사실, 파파베린은 국소 섬유증, 연장된 발기, 간의 변화를 초래한다; 프로스타글라딘 E₁은 케이스의 20 %에서 통증을 초래하고, 케이스의 1-2 %에서 연장된 발기를 초래한다. 어쨌든, 현재로서는 PGE₁가 이런 타입의 치료에 가장 많이 이용되는 약품이다.

임상의 약물 치료 이외에, 인공보철물 또는 기계적 장치의 이용이 이 분야에서 잘 알려져 있다.

요즈음에는, 이용가능한 약품은 제한된 수의 케이스에서만 문제를 해결한다. 연구는 다양한 가설에 기초하여 행해지고 있다. 그러나, 현재까지 제안된 약품은, 프로스타글라딘-베이스된 약품 보다 활성이 낮다.

프로스타글란딘에 기초되나, 상술한 이미 알려진 약품에 존재하는 현재의 부작용이 없어서 적어도 음위의 치료에 효과적인 약품을 필요로 해 왔다.

프로스타글란딘보다 향상된 활성을 가지고, 부작용이 적고, 특히 저혈압과 체온저하의 활성을 일으키지 않으며 적은 양이 사용되는 장점을 구비하는 이하에서 정의된 약품의 클래스가 놀랍고 뜻밖에 발견되었다.

본 발명의 목적은, 약물로서, 특히 임위의 치료제로 사용되는 하기의 일반식을 가지는 화합물 또는 조성물이다.

[화학식 1]

A - X₁- NO₂

여기서 A는 하기식과 같다:

[화학식 2]

A = R(CR_aR_bO)_u(COX)_t

여기서 t와 u는 정수이고, 0 또는 1이고;

X = O, NH, NR_1c이고 R_1c은 1 내지 10 탄소원자를 가지는 직선상의 또는 분지된 알킬이고;

서로 동일하거나 다른 R_a및 R_b는 H, C₁- C₃알킬이고;

R은 다음 식을 구비하는 라디칼이다:

[화학식 3]

여기서 m₀은 정수이고, 0 또는 1의 값을 가질 수 있고;

화학식 3의 다양한 치환분(substituents)의 의미는 아래와 같다:

t = 1, u = 0 이고, m₀= 1 일때:

R₁= H 이고; 1 내지 6 의 탄소원자, 바람직하게는 1 내지 3, 또는 자유원자가를 가지는 알킬;

R₂= OH 이고; R₁이 자유원자가인 때, R₁으로 형성하기 위한 O- , 위치 15에서 탄소원자를 가지는, 그룹 C=O;

서로 동일하거나 다른 R₃, R₄는 R₁과 같거나, 그들의 하나는 결합 O- 이고, 다른 것은 자유원자가여서 탄소원자 C₆을 가지고 그들은 그룹 C=0를 형성하고;

서로 동일하거나 다른 R₅, R₆는 R₁과 같고, 특히 R₅, R₃양자가 자유원자가인 때, R₅및 R₃은 R₅, R₆사이에 이중결합을 형성하고;

서로 동일하거나 다른 R₇, R₈, R₉, R₁₀은, R₁과 동일한 의미를 가지고; R₇또는 R₉, 그리고 동시에 R₈또는 R₁₀이 각각 자유원자가일 때, C₁₃과 C₁₄사이에는 이중결합이 존재하고;

R₁₁= R₁이고;

R₁₂= R₁₁또는 OH이고;

서로 동일하거나 다른 R₁₃, R₁₄, R₁₅, R₁₆은, R₁와 동일하고; R₁₃또는 R₁₅, 그리고 동시에 R₁₄또는 R₁₆이 각각 자유원자가인 때, C₃와 C₂사이에는 이중결합이 존재하고;

서로 동일하거나 다른 R₁₇, R₁₈은 R₁과 동일하고;

서로 동일하거나 다른 R₁₉, R₂₀은 R₁과 동일하고; R₆또는 R₅가 자유원자가이고, 그리고 동시에 R₁₉또는 R₂₀가 자유원자가인 때, C₄또는 C₅사이에는 이중결합이 존재하고; 서로 동일하거나 다른 R₂₁, R₂₂, R₂₃, R₂₄은 R₁과 동일하고;

서로 동일하거나 다른 R₂₅, R₂₆은 R₁과 동일하나, R₂₅, R₂₆은 자유원자가가 아니고;

R₂₇은 1 내지 6 개의 탄소원자를 가지며 직선상의 또는 가능할 때마다 분지된 알킬이고;

B 는, 그룹 O = (프로스타글란딘 분자의 위치 9에 탄소원자를 가지는 케토그룹), OH, 또는 -0-와 동일하고;

알킬방향족 잔기가 있는, 위치 8에 부착된 지방족 체인 C₇-C₂가 발견되지 않을 때:

[화학식 4]

다음과 같은 방식으로, 이것은 화학식 3(B = -O-) 에 결합된다:

[화학식 5]

여기서 m₁은 1 내지 6 사이, 바람직하게는 1 내지 3 사이의 정수이고;

서로 동일하거나 다른 R_a와 R_b는 상기에 정의된 대로이고;

t = 0, u = 1 이고 m₀= 1일 때, 다양한 치환분의 의미는 상기 정의된 대로이고;

t = 1, u = 0 이고 m₀= 0일 때, 다양한 치환분의 의미는 상기 정의된 대로이고,

C₁₆은, 브리징그룹 -O-에 의해 선택적으로, 방향족 라디칼 또는 알킬-아릴 라디칼에 결합되고, 여기에서 아릴은, 바람직하게는 할로겐으로, 바람직하게는 Cl, F로 치환될 수 있고; 상기 아릴 라디칼은 또한 O, N과 같은 이종원자를 포함할 수 있고; 상기 알킬-아릴 라디칼의 알킬은 1 내지 3의 탄소원자를 가지는 지방족 체인, 바람직하게는 -CH₂- 이고;

식 A-X₁-NO₂의 X₁는, 하기로부터 선택된 2가의 커넥팅브리지(connecting bridge)이다:

-Y

Y는, 바람직하게 2 내지 5의 탄소원자를 가지며, 산소 단말기를 가지는, 직선상 또는 가능한 때마다 분지된 C1-C20 알킬렌이다. 또는 선택적으로 치환된 산소 단말기를 가지는 C5-C7 씨클로알킬렌이다.

여기서 n₃는 0 내지 3 사이의 정수이다;

여기서 nf'는 1 내지 6사이의, 바람직하게는 2 내지 4 사이의 정수이다;

여기서 R_1f= H, CH₃이고 nf는 1 내지 6 사이의, 바람직하게는 2 내지 4 사이의 정수이다.

화학식 2에서 t = 1, u = 0 이고, 화학식 3에서 m₀= 1일 때, 바람직한 프로스타글라딘 잔기 R은 다음과 같다:

B는 (C₉으로 케토그룹) O = 이고; R₇, R₈, R₉와 R₁₀은 C₁₃와 C₁₄사이의 이중결합을 주기 위한 것이고; R₂는 OH이고; R₂₇은 CH₃이고; 지방족 체인 C₂- C₇와 C₁₆- C₁₉의 탄소원자의 치환분은 H이고; 그리하여 정의된 R은 프로스타글란딘 E₁의 잔기로 알려져 있다;

또는, C₅와 C₆사이에 이중결합을 부여하도록, 프로스타글란딘 E₁식에 R₁= CH₃와 R₃, R₄, R₅, R₆을 대입하여; 그리하여 정의된 R은 아르바프로스틸(Arbaprostil)의 잔기로 알려져 있고;

또는, 아르바프로스틸 식에 R₇= R₉= R₁₀= H 을 대입하여; R₁과 R₁는 C₁₅가 진 그룹 C = O를 형성하게 되고; B는 OH이고; R₂₇= C₃H₇, 그리하여 정의된 R은 우노프로스톤(Unoprostone)의 잔기로 알려져 있고;

또는, 아르바프로스틸 식에 R₁₁= R₁₂= CH₃를 대입하여; R₁= H, 그리하여 정의된 R은 트리모프로스틸(Trimoprostil)의 잔기로 알려져 있고;

또는, 아르바프로스틸의 식에서 B가 OH인 때; R₁= H 이고; 그리하여 정의된 R은 프로스타글라딘 F₂α(Prostaglandin F₂α)의 잔기로 알려져 있고; 또는 프로스타글라딘 F₂α의 식에서 B는 O =(C₉을 가지는 케토그룹)일 때, 그리하여 정의된 R은 프로스타글란딘 E₂의 잔기로서 알려져 있고;

또는 아르바프로스틸의 식에서 B는 OH일 때; 그리하여 정의된 R은 카르보프로스트(Carboprost)의 잔기로 알려져 있고;

또는 아르바프로스틸 식에 R₁= H 를 대입하여; R₁₇= H이고; R₁₉= CH₃; R₃= R₄= R₅= R₆= H이고; R₂₇= C₂H₅이고; R₁₃= R₁₆= H 그리고 R₁₄= R₁₅는 C2와 C3 사이에 이중결합을 형성하도록 자유원자가이고; 그리하여 정의된 R은 리마프로스트(Limaprost)의 잔기로서 알려져 있고;

또는, 트리모프로스틸 식에 R₃= R₄= R₅= R₆= H 를 대입하고, C₅와 C₆사이 대신에 C₂와 C₃사이에 이중결합을 위치시켜서; 그리하여 정의된 R은 게메프로스트(Gemeprost)의 잔기로 알려져 있고;

또는, 아르바프로스틸 식에 R₁= R₂= H 를 대입하여; R₁₂= OH 이고; R₁₁= CH₃이고; R₃= R₅= R₄= R₆= H이고; 그리하여 정의된 R은 미소프로스트(Misoprost)의 잔기로 알려져 있고;

또는, 아르바프로스틸 식에 R₁= H 를 대입하여; R₁₈= CH₃이고; R₂₇= C₂H₅이고; R₃와 R₄은, 그들 중 하나는 자유원자가이고, 다른 하나는 산소원자를 가지는 단일 결합이어서, 탄소원자 C₆를 가지는 그들이 케토그룹 C = O을 형성하고; R₅= R₆_ = H 이고; 그리하여 정의된 R은 오르노프로스틸(Ornoprostil)의 잔기로 알려져 있고;

또한, 아르바프로스틸에서 처럼, 화학식 5에 도시된 것과 같이 화학식 4의 그룹에 결합되는 C₇-C₂지방족 체인과 탄소원자 C₉-C₈없고; R₁= H이고; R₁₁= CH₃; C₁₈과 C₁₉사이의 삼중 결합을 형성하기 위해 각각 자유원자가인 R₂₁, R₂₂, R₂₃과 R₂₄; 그리하여 정의된 R은 베라프로스트(Beraprost)의 잔기로서 알려져 있고;

t = 0 일 때; u = 1 이고 m₀= 1 이고: R_a= R_b= H 는 미소프로스톨의 잔기이고; 그리하여 정의된 R은 리오프로스틸(Rioprostil)의 잔기로서 알려져 있고;

t = 1, u = 0 이고 m₀= 0일 때:

R₁= H, R₁₉또는 R₂₀은 자유원자가 또는 H인 것 이외에, R은 아르바프로스틸의 잔기여서, C₄와 C₅사이에는 이중결합이 존재하고; C₁₆은 그룹 -O-Ar에 연결되어 있고, 여기서 Ar = phenyl이고; 그리하여 정의된 R은 엔프로스틸(Enprostil)의 잔기로 알려져 있고;

B는 OH인 것을 제외하고 R은 아르바프로스틸의 잔기일 때; R₁= H이고; C₁₆은 Ar이 페닐인 그룹 -CH₁-Ar에 결합되어 있고; 그것은 라타나프로스트(Latanaprost)의 잔기로서 알려진 라디칼로 정의되고;

또한, 엔트프로스틸의 식에서 R₂₀= R₁₉= H일 때; 그것은 설프로스톤(Sulprostone)의 잔기로 알려진 라디칼로 정의된다.

본 발명의 생산물은, R이 상기 정의된 대로인 전구체로 시작하고, 항상 대응하는 화학식 3의 위치 2에, 적어도 하나의 카르복실 관능기를 포함하여 얻어지고; 베라프로스트의 경우, -COOH 관능기가 화학식 4의 잔기에 존재한다.

그 전구체는 자유 관능기 -COOH를 가지지 않을 때, 에스테르의 반응 또는 알콜의 산화와 같은, 그 기술분야에서 잘 알려진 그것을 얻기 위한 반응이 수행된다.

상기 물질은, 상술한 바와 같이 아르바프로스틸, 프로스타글란딘 E₁, 리오프로스틸(Rioprostil)과 같이 이미 존재할 수 있다.

여러 방법으로 치환된 카르복실 관능기를 가지는, 논문에서 기술된 전구체에 대해, 본 발명에 의한 합성을 수행하기 위해, 예를 들어 자유카르복실그룹을 포함하는 것과 같은, 산 형태에서 상응하는 전구체로 시작하는 것이 바람직하다.

특히, 바람직한 전구체로서 프로스타글란딘 E₁, 아르바프로스틸, 우노프로스톤, 트리모프로스틸, 프로스타글란딘 F₂α, 프로스타글란딘 E₂, 카르보프로스트, 리마프로스트, 미소프로스톨, 게메프로스트, 라타노프로스트, 오르노프로스틸, 베라프로스트, 엔프로스틸, 리오프로스틸, 설포스트론을 언급한다. 상기 물질들은 "머크 인덱스" 12판 ("The Merck Index", Ed. 12) 에 기술된 방법에 따라 준비되고, 여기서는 상기 참고문헌에 완전히 따랐다.

상기에 정의된 대로 커넥팅브리지(connecting bridge) X₁를 가지고 하기의 일반식을 구비하는 본 발명의 생산물은, 설명된 기지의 기술을 이용하여 얻어질 수 있다. 상기 기지의 기술로는 WO 92/01668 과 WO 95/30641의 방법을 예로 들수 있고, 여기에서는 상기 인용문헌에 완전히 따랐다.

A - X₁- NO₂

일반적으로, A와 X₁사이의 결합은, 상기 화학식 2의 X에 정의된 대로, 에스테르 -C(O)O- 타입 또는 아미드 -C(O)NH- 또는 -C(0)N(R_1c) 타입이고, 이미 알려진 합성 경로를 이용하여 얻어질 수 있다.

가장 직접적 합성경로는, 이미 알려진 기술의 일부분인 실험조건하에서, Y는 산소가 없는 X₁이고, HO-Y-Cl, HO-Y-Br, HO-Y-I 타입의 할로겐 알콜에서 아실 염화물(acyl chlorides) R - CO - Cl의 반응을 포함한다.

식 R-CO-O-Y-Cl(Br,I)의 반응 생산물은, 일반식 YCl₂, YBr₂, YI₂의 디할로겐유도체를 가지고 상기 산 RCOOH의 나트륨 또는 칼륨염의 반응에 의해서도 얻어질 수 있다.

논문의 이미 알려진 방법에 의해, 반응생산물은 아세토니트릴(acetonitrile)에서 AgNO₃와의 반응에 의한 최종 생산물로 전환된다.

일반적 개략도식은 다음과 같다:

R-CO-Cl + HO-Y-Br → R-CO-O-Y-Br + AgNO₃→ A-X₁NO₂

여기서 X₁= YO 이다.

또 다른 일반적 개략도식을 다음과 같다:

R-CO-ONa + Br₂Y → R-CO-O-Y-Br + AgNO₃→ A-X₁NO₂

여기서 X₁= YO 이다.

아미드의 경우, 합성순서는, 이미 알려진 방법에 따라, 다음의 일반식(화학식 7)의 아미드를 제공하기 위해서, 다음의 일반식(화학식 6)의 아미노알콜과 동일한 아실염화물(acyl chlorides)의 반응을 포함한다.

[화학식 6]

NH₂- Y - OH, NHR_1c-Y-OH

[화학식 7]

R-CO-NH-Y-OH 그리고 R-CO-NR_1c-Y-OH

PCl₅, PBr₃, SOCl₂등등과 같은 할로겐 형성약품과 이들 아미드의 반응으로 다음 일반식의 할로겐유도체를 얻을 수 있다:

R-CO-NH-Y-Br(Cl) 그리고 R-CO-NR_1c-Y-Br(Cl)

논문에서 알려진 방법에 따라 아세토니트릴에서 AgNO₃를 반응시켜서, 최종 생산물 A-X₁-NO₂가 얻어진다.

반응의 순서는 다음과 같이 개략적으로 도시될 수 있다:

여기서 YO 는 X₁이다.

본 발명의 생산물을 직접 얻기 위하여, 에스테르를 형성하기 위한 또 다른 경로는, 다음의 일반식의 할로겐알콜의 니트릭에스테르로 산의 나트륨 또는 칼륨 염을 반응시키는 것이다:

NO₂-O-Y-Cl(Br,1)

반응의 개략도식은 다음과 같다:

R-CO-ONa + Br-Y-ONO₂----→ R-CO-O-Y-ONO₂

여기서 YO 는 X₁이다.

본 발명의 화합물의 준비를 위한 다음 과정에 따르면, 산유도체 RCOOH는, 트리알킬아민(trialkylamine)과 같은 염기의 존재하에, 방향족 설포클로리드(sulphochlorides)의 존재하에, 그룹 -ONO₂분자에 포함하는 알콜과 반응된다. 상기 염기는 반응에 의해 방출된 염산(HCl)을 중화시킨다.

상술한 것과 유사한 합성경로도 사용될 수 있는데, 디할로겐 유도체 Br₂Y는 -ONa와 반응되기도 한다. 그런 다음, 상기 도시된 반응에 따라서, 반응생산물은 AgNO₃와의 반응에 의해 아세토니트릴로 전환된다.

일반적인 개략도식은 하기와 같다.

처음에 설명된 대로 남성 임위의 치료에 사용되는 것 이외에, 본 발명의 생산물은, 뇌혈관성 및 심장혈관의 질병, 녹내장, 소화성궤양과 낙태약과 같이, 활성성분으로서 프로스타글란딘을 포함하는 약품의 이미 알려진 치료적 적용에도 사용될 수도 있다.

특히, 프로스타글란딘 E₁의 유도체가 바람직하다.

새로운 물질에 의한 실험 동물의 이하의 치료에서, 프로스타글란딘이 지닌 저혈압 반응 또는 저체온 활성이 관찰되지 않았다. 사실, PGE₁와 다르게, 본 발명에 의한 새로운 유도체는 통증-유도실험(pain-induction test)에 불활성(inactive)이었다.

이하의 실시예는 본 발명의 목적을 설명하기 위한 것이고, 본 발명의 제한으로서 이해되어서는 안된다.

실시예 1

프로스타글라딘 E₁의 2-니트로실에틸 에스테르의 합성

PGE₁19.1mg(0.0539 mmoles)이 5-ml 플라스크 안에서 순수한 아세톤 0.7ml 안에 용해된다. 그런 다음, p-톨루엔설포클로라이드(p-toluenesulphochloride) 11.5 mg(0.0604 mmoles), 트리에틸아민(triethylamine) 12 mg(0.01188 mmoles)과 2-니트로에탄올(2-nitroethanol) 8mg(0.0748 mmoles)이 용액에 첨가된다. 플라스크는 밀봉되고, 반응 혼합물은 실온에서 22시간동안 섞여진다. 결국, 용매는 진공하에서 증발되고, 잔여물은 물 3ml 로 처리되고, 혼합물은 세번씩 각각 7ml의 에틸아세테이트로 추출된다.

모여진 유기추출물은, 물 1ml로, 다음은 포화된 NaCl 용액 1.5ml로 세척된다. 그것들은 황산나트륨으로 건조된 후, 진공하에서 증발되어 건조된다. 얻어진 유성의 잔여물은 최소량의 디클로메탄으로 용해되고, 4g의 실리카젤(Silica gel 60 A, 230-400 mesh)로 채워진 작은 컬럼을 이용하여 크로마토그래피된다. 디클로로 메탄은, 순수한 에칠아세테이트로 용출될 때까지, 제 2의 성분으로 점점 진해지는 디클로로메탄과 에칠아세테이트의 혼합물에 대한 최초의 용리제(eluant)로서 사용된다. 그런 다음, 컬럼은 에틸아세테이트/메탄올의 혼합물로 용출되고, 순수한 알콜을 이용할 때까지 점점 메탄올로 진해진다. 단편은, 혼합물 에틸-아세테이트/아세트산 20/0.5을 용출하여, 실리카겔(Silica Gel 60 F₂₅₄)상 TLC에 의해 분석된다. 반응생산물을 포함하는 실험관은, 순수한 에틸아세테이트를 가진 용출물을 포함하는 것이다. 상기 용출물은, 함께 합쳐지고, 용매는 증발되어 0.38에 상당하는 TLC 용출 시스템위에 Rf를 가지는 6mg의 무색 오일(수율 25%)이 얻어진다.¹H NMR 스펙트럼(CD₃OD)은, PGE₁(ppm)에 대응하는 모든 신호를 나타낸다: 5,6(m,2H), 4- 4,2(m,2H), 2,6-2,8(사중선(quartet), 1H), 2,0-2,4(m), 1,2-1,8(m). 더우기, PGE₁의 카르복실 그룹에 의해 에스테르화된 2-니트로에탄올의 두개의 메틸렌 그룹에 상응하는, 각각 δ = 4.75(2H)와 δ = 4.4(2H) 에 중심을 둔 2개의 다중선이 관찰되었다.

I.R. 스펙트럼: 3382cm^-1(OH), 2858-2930cm^-1(-CH-,-CH₂,-CH₃-), 1774cm^-1(C=O ester), 1773cm^-1(다섯개의 원자링에서, 그룹 C=O), 1634 와 1280 cm^-1(-O-NO₂).

반응되지 않은 PGE₁12.4 mg(출발양의 65%)이, 에틸아세테이트/메탄올 혼합물로 용출된 크로마토그래피 단편으로부터 회수된다.

약학적 실험

약학적 실험에서, 생산물은 생리용액으로 국소주입에 의해 동물에 투여된다.

대조그룹은 생리용액으로 처리되었다.

프로스타글란딘 E₁, 니트로프루시드나트륨(sodium nitroprusside)과 화학적으로 3-(4-모포리닐)시드논 이민(3-(4-morpholinyl)sydnone imine)으로 정의되고, 몰시도민(molsidomine)의 활성 대사체인 SIN-1가 비교 생산물로 사용되었다.

실시예 2

사람의 분리된 커버너서스동맥(cavernosus ateries)과 커버너서스체(cavernosus corpus)에 대한 시험관에서의 이완 효과

유럽약학저널, 1995, 276, 277-280에 헴펠만 알. 지.(Hempelmanm R.G.)등에 의해 기술된 방법은, 수술을 받게 된 환자로부터의 발기조직을 이용하여 행해졌다.

커버너서스동맥은 분리되고 주위 결합조직이 제거된다. 약 2-mm 길이의 단편을 얻어 근운동기록기에 고정시킨다.

직경/장력커브를 설치한 후, 동맥단편은, 100mmHg의 트라스루미널 압력(trasluminal pressure)의 하에서 도달되는 90%에 근사한 직경으로 조정된다. 약 60분의 안정화 기간 후, 3 x 10^-6M의 아드레날린을 첨가하여 수축이 유도된다. 15분 후, 실험 화합물은 10^-6M의 농도로 투여되고, 실험 생산물의 투여로 유도된 이완 퍼센트가 각각 기록된다. 그 결과는 표 1에 나타난다.

실험의 또 다른 세트는, 동일한 길이로 걸린 약 3 x 3 x 5 mm의 커버너서스 조직의 분리된 스트립(strips)를 이용하고, 분리된 조직에 대한 액반(bath)에서 5- 10mN 의 장력이 적용되어, 동일한 방법으로 행해진다. 그 결과는 표 2에 나타난다.

양 실험 모델에서, PEG₁에 의한 치료 또는 질산 수체(nitric-acid-donor)인 SIN-1의 투여에 따른 아드레날린-유도 수축의 저해효과가 발견된다. 본 발명에 의한 PEG₁유도체가 약어 NO-PEG₁로 표에 나타난다.

이 화합물은 천연의 프로스타글란딘 및 SIN-1 보다 효과가 우수한 것으로 나타났다.

[표 1]

아드레날린 3 x 10^-6M로 미리 수축된 사람의 분리 카버너서스동맥에 대한 일정 유도체의 저해효과(각 처치그룹 n = 5 실시)

[표 2]

아드레날린 3 x 10^-6M로 미리 수축된 사람의 분리 카버너서스조직에 대한 일정 유도체의 저해효과(각 처치그룹 n = 4 )

실시예 3

쥐에서의 유도된 발기활성과 저혈압효과의 평가

유럽 비뇨기학 1993, 24, 492-499에, 피네이로(Pineiro)등에 의해 기술된 방법이 사용되었다. 약 350g(5 동물/그룹)의 수컷 쥐는 우레탄에 의해 마취되고, 실험 내내 37℃의 온도가 유지되었다. 커버너서스체는 회음절개(perineal section)에 의해 외면화된다. 오른쪽 커버너서스체는, 헤파린화된 카테테르(catheter)를 이용하는 압력변환기에 연결되고, 왼쪽은 PE-10 플라스틱 튜브를 이용하여 생산물이 투여된 주사기에 연결된다.

오른쪽 경동맥은 카뉼레(cannula)되고, 전신계의 혈압을 측정하기 위해 압력변환기에 연결된다. 상기 생산물은, 10^-3M 농도에서 0.03ml로 깊숙이 안쪽으로 투여되고, 카버너스내의 압력(intracavernous pressure)과 전신계의 혈압이 모니터된다. 도 3에 주어진 결과는, PGE₁가 이 모델에서 약간 활성이였고, 반면에 니트로프루시드나트륨은 현저한 발기활성을 유도했다는 것을 보여준다. 양 유도체는 전신계의 혈압의 감소를 유도했고, 특히 니트로프루시드나트륨의 경우에는 현저했다. NO-PGE₁는 카버너스내의 압력에 대해 PGE₁나 니트로프루시드나트륨에 비해 우수한 효과를 보인 반면에, 전신계 혈압에서는 의미있는 감소를 초래하지 않았고, 출발 프로스타글란딘과 비슷하고, 니트로프루시드보다 훨씬 낮았다.

그 결과, 본 발명의 생산물은, 비교 화합물에 비해 훨씬 바람직한 약리학 측면을 가지고 있는 것으로 나타났다.

[표 3]

마취된 쥐(n=4)에서 카버너서스내의 압력(P)과 전신계의 혈압(P)에 대한 다양한 유도체의 카버너서스내의 처치효과

실시예 4

쥐에서 유도된 발기활성

비뇨기학 연구 1988, 455-458에서 스태클 W.(Stackl W.)등에 의해 기술된 방법이 사용되었다. 약 2Kg(n. 6마리/그룹) 정도의 수컷쥐들에 시험 생산물이 20㎍ 들어있는 생리용액 1ml를 오른쪽 카버너서스체내로 주사하였다. 주사하는 동안, 완전한 페니스 돌출이 관찰되었고, 이것은 100% 발기로 간주되었다.

주사후, 미리 정해진 시간 간격(0.5, 1.2과 3시간)마다, 동물들은 발기상태와, 다음 도표에 따른 관련된 연장 퍼센트의 평가에 대해 관찰되었다.

0% = 페니스가 보이지 않음

25% = 귀두가 보임

50% = 페니스가 전체 길이의 약 반 정도 돌출

75% = 페니스가 완전하지는 않지만, 반 보다 큼

100% = 페니스가 완전히 돌출

그 결과는 표 4에 주어져 있고, 본 발명에 의한 화합물은 비교 화합물에 비해 우수한 활성을 가진다는 것을 나타낸다.

[표 4]

쥐들에 대해 PGE₁유도체를 카버너서스내로 투여한 후 시간간격을 달리하며 관찰된 발기의 정도의 평균 퍼센트값

실시예 5

쥐들에 대한 본 발명에 의한 화합물의 통증반응(painful response)의 효과

상기 화합물의 고통반응에 대한 잠재적 활성을 결정하기 위해, 유럽 약학저널, 1990, 186, 289-293에서 듀아르트 I.D. G.(Duarte I.D. G.)등에 의해 기술된 대로 변형된 란달-세리토(Randall-Selitto)의 종래의 방법이 사용되었다. 이 실험은 쥐의 뒤발에 지속적 20-mmHg 압력을 적용하는 것을 포함한다. 압력적용은, 동물이 반응을 나타내기 시작할 때와 반응 잠복기에 중단되고, 이것은 시험 생산물의 진통제 또는 통각과민을 평가하는 매개변수이고, 기록된다. 직후에, 생산물은 피부안 경로를 통해 서브플랜터(subplantar)면에 투여된다(시험 생산물 0.1㎍을 포함하는 투여량 2.5㎕). 시험은 3시간 후에 반복된다.

표 5에 주어진 결과는, PEG₁가 잠복기를 감소시키고, 예를 들어 통각과민 약품로서 작용한 것을 보여주었다. 니트로프루시드나트륨은 잠복기에 대해 약간의 무의미한 증가를 초래했다. NO-PEG₁는 비활성이고, 그래서 PEG₁분자에서 NO 그룹은 통각과민 특성을 감소시키는 것을 보여준다. 이 표에서, "n"에 의해 확인되는 컬럼은 각 처치를 위해 사용된 동물의 수를 나타낸다.

[표 5]

변형된 랜달-세리토 시험에서 본 발명에 의한 화합물과 비교물질의 효과

유도체는, 비교 화합물에 대한 잠재적 약학적으로 유도된 발기 활성을 평가하는데 유용한 여러가지 실험에서 활성이었다.

니트로프루시드나트륨과 달리, 본 발명에 의한 화합물은 실험적 음위 모델에서 약학적 활성 투여량에서 저혈압을 유도하지 않았다.

본 발명의 화합물은, 쥐에 대한 실험적 시험에서 PGE₁의 투여 후 발견될 수 있는 고통효과가 나타나지 않았다.

Claims

약물(medicament)로서, 특히 임위의 치료제로 사용되는 하기의 일반식을 가지는 화합물 또는 그것의 조성물로서,

A - X₁- NO₂(화학식 1)

여기서 A는 하기식과 같고:

A = R(CR_aR_bO)_u(COX)_t(화학식 2)

여기서 t와 u는 정수이고, 0 또는 1이고;

X = O, NH, NR_1c이고, R_1c은 1 내지 10 탄소원자를 가지는 직선상의 또는 분지된 알킬이고;

서로 동일하거나 다른 R_a및 R_b는, H, C₁- C₃알킬이고;

R은 다음 식을 구비하는 라디칼이고:

(화학식 3)

여기서 m₀은 정수이고, 0 또는 1의 값을 가질 수 있고;

여기서 식 Ⅲ의 다양한 치환분의 의미는 아래와 같고:

t = 1, u = 0 이고, m₀= 1 일 때:

R₁= H 이고; 1 내지 6 의 탄소원자, 바람직하게는 1 내지 3, 또는 자유원자가를 가지는 알킬이고;

R₂= OH , R₁이 자유원자가인 때, R₁으로 형성되기 위한 O- , 위치 15에서의 탄소원자로, 그룹 C=O이고;

서로 동일하거나 다른 R₃, R₄은 R₁과 같거나; 그들의 하나는 결합 O- 이고, 다른 것은 자유원자가여서 탄소원자 C₆로 그들은 그룹 C=0를 형성하고;

서로 동일하거나 다른, R₅, R₆는 R₁과 같고; 특히 R₅, R₃양자가 자유원자가인 경우, R₅및 R₃은 각각 자유원자가이고, R₅및 R₃은 R₅, R₆사이에 이중결합을 형성하고;

서로 동일하거나 다른 R₇, R₈, R₉, R₁₀은 R₁과 동일한 의미를 가지고; R₇또는 R₉, 그리고 동시에 R₈또는 R₁₀이 각각 자유원자가일 때, C₁₃과 C₁₄사이에는 이중결합이 존재하고;

R₁₁= R₁이고;

R₁₂= R₁₁또는 OH이고;

서로 동일하거나 다른, R₁₃, R₁₄, R₁₅, R₁₆은, R₁와 동일하고; R₁₃또는 R₁₅, 그리고 동시에 R₁₄또는 R₁₆이 각각 자유원자가인 때, C₃와 C₂사이에는 이중결합이 존재하고;

서로 동일하거나 다른 R₁₇, R₁₈은 R₁과 동일하고;

서로 동일하거나 다른 R₁₉, R₂₀은 R₁과 동일하고; R₆또는 R₅가 자유원자가인 때, 그리고 R₁₉또는 R₂₀가 자유원자가인 때, C₄또는 C₅사이에는 이중결합이 존재하고; 서로 동일하거나 다른 R₂₁, R₂₂, R₂₃, R₂₄은 R₁과 동일하고;

서로 동일하거나 다른 R₂₅, R₂₆은 R₁과 동일하나, R₂₅, R₂₆은 자유원자가가 아니고;

R₂₇은 1 내지 6 개의 탄소원자를 가지며 직선상의 또는 분지된 알킬이고;

B 는, 그룹 O = (프로스타글란딘 분자의 위치9 에 탄소원자를 가지는 케토그룹), OH, 또는 -0-와 동일하고;

알킬방향족 잔기가 있는, 위치 8에 지방족체인 C₇-C₂가 없을 때:

(화학식 4)

그것은 다음과 같은 방식으로, 화학식 3(B = -O-) 에 결합되고:

(화학식 5)

여기서 m₁은 1 내지 6 사이, 바람직하게는 1 내지 3 사이의 정수이고;

서로 동일하거나 다른 R_a와 R_b는 상기에 정의된 대로이고;

t = 0 , u = 1 이고 m₀= 1일 때, 다양한 치환분의 의미는 상기 정의된 대로이고;

t = 1, u = 0 이고 m₀= 0일 때, 다양한 치환분의 의미는 상기 정의된 대로이고,

C₁₆은, 브리징그룹 -O-에 의해 선택적으로, 방향족 라디칼 또는 알킬-아릴 라디칼에 결합되고, 여기에서 아릴은, 바람직하게는 할로겐으로, 바람직하게는 Cl, F로 치환될 수 있고; 상기 아릴라디칼은 또한 O, N과 같은 이종원자를 포함할 수 있고; 알킬-아릴 라디칼의 알킬은 1 내지 3 의 탄소원자를 가지는 지방족체인, 바람직하게는 -CH₂- 이고;

식 A - X₁- NO₂의 X₁는, 하기로부터 선택된 2가의 연결브리지이고:

-Y

Y 는, 바람직하게 2 내지 5의 탄소원자를 가지며, 산소단말기를 가지는, 직선상 또는 가능한 때마다 분지된 C1-C20 알킬렌 또는 선택적으로 치환된 산소단말기를 가지는 C5-C7 시클로알킬렌이고;

여기서 n₃는 0 내지 3 사이의 정수이고;

여기서 nf'는 1 내지 6사이의, 바람직하게는 2 내지 4 사이의 정수이고;

여기서 R_1f= H, CH₃이고 nf 는 1 내지 6 사이의, 바람직하게는 2 내지 4 사이의 정수인 것을 특징으로 하는 약물로서, 특히 임위의 치료제로 사용되는 화합물 또는 그것의 조성물.
제 1항에 있어서, 상기 화합물에서 프로스타글라딘 잔기 R은,

화학식 2에서 t = 1, u = 0 이고, 화학식 3에서 m₀= 1일 때:

B는 O = (C₉을 가진 케토그룹)이고; R₇, R₈, R₉와 R₁₀은 C₁₃와 C₁₄사이의 이중결합을 부여하기 위한 것이고; R₂는 OH이고; R₂₇은 CH₃이고; 지방족체인 C₂- C₇와 C₁₆-C₁₉의 탄소원자의 치환분은 H이고; 그리하여 정의된 R은 프라스타글란딘 E₁의 잔기로 알려져 있고;

또는, C₅와 C₆사이에 이중결합을 부여하는 것과 같이, 프로스타글란딘 E1의 식에 R₁= CH₃와, R₃, R₄, R₅, R₆을 대입하여; 그리하여 정의된 R은 아르바프로스틸(Arbaprostil)의 잔기로 알려져 있고;

또는, 아르바프로스틸의 식에 R₇= R₈= R₉= R₁₀= H를 대입하여; R₁과 R₂은 C₁₅를 가진 그룹 C=O를 형성하기 위한 것이고; B는 OH이고; R₂₇=C₃H₇이고; 그리하여 정의된 R은, 우노프로스톤(Unoprostone)의 잔기로 알려져 있고;

또는, 아르바프로스틸의 식에 R₁₁= R₁₂= CH₃을 대입하여; R₁= H, 그리하여 정의된 R은 트리모프로스틸(Trimoprostil)의 잔기로 알려져 있고;

또는, 아르바프로스틸의 식에서 B가 OH인 때; R₁= H이고; 그리하여 정의된 R 프로스타글라딘 F₂α(Prostaglandin F₂α)의 잔기로 알려져 있고;

또는, 프로스타글라딘 F₂α의 식에서 B는 O =(C₉을 가지는 케토그룹)이고; 그리하여 정의된 R은 프로스타글란딘 E₂의 잔기로서 알려져 있고;

또는, 아르바프로스틸의 식에서 B는 OH일 때; 그리하여 정의된 R은 카르보프로스트(Carboprost)의 잔기로 알려져 있고;

또는, 아르바프로스틸의 식에 R₁= H를 대입하여; R₁₇= H이고; R₁₉= CH₃이고; R₃= R₄= R₅= R₆= H이고; R₂₇= C₂H₅이고; R₁₃= R₁₆= H 그리고 R₁₄= R₁₅는 C₂와 C₃사이에 이중결합을 형성하도록 자유원자가이고; 그리하여 정의된 R은 리마프로스트(Limaprost)의 잔기로서 알려져 있고;

또는, 트리모프로스틸의 식에 R₃= R₄= R₅= R₆= H을 대입하고, C₅와 C₆사이 대신에 C₂와 C₃사이에 이중결합을 위치시켜서; 그리하여 정의된 R은 게메프로스트(Gemeprost)의 잔기로 알려져 있고;

또는, 아르바프로스틸의 식에 R₁= R₂= H을 대입하여; R₁₂= OH이고; R₁₁= CH₃, R₃= R₅= R₄= R₆= H이고; 그리하여 정의된 R은 미소프로스트(Misoprost)의 잔기로 알려져 있고;

또는, 아르바프로스틸의 식에 R₁= H을 대입하여; R₁= H이고; R₁₈= CH₃이고; R₂₇= C₂H₅이고; R₃와 R₄은, 그들 중 하나는 자유원자가이고, 다른 하나는 산소원자를 가지는 단일 결합이어서, 탄소원자 C₆를 가지고 그들이 케토그룹 C = O을 형성하고; R₅= R₆= H 이고, 그리하여 정의된 R은 오르노프로스틸(Ornoprostil)의 잔기로 알려져 있고;

또한, 아르바프로스틸에서 처럼, 화학식 5에 도시된 것과 같이 화학식 4의 그룹에 결합되는 C₇-C₂지방족 체인과 탄소원자 C₉-C₈가 없고; R₁= H이고; R₁₁= CH₃이고; C₁₈과 C₁₉사이의 삼중 결합을 형성하기 위한 각각 자유원자가인 R₂₁, R₂₂, R₂₃_ 과 R₂₄; 그리하여 정의된 R은 베라프로스트(Beraprost)의 잔기로서 알려져 있고;

t = 0 일 때; u = 1 이고 m₀= 1 이고: R_a= R_b= H 는 미소프로스톨의 잔기이고; 그리하여 정의된 R은 리오프로스틸(Rioprostil)의 잔기로서 알려져 있고;

t = 1, u = 0 이고 m₀= 0일 때:

R₁= H인 것 이외에, R은 아르바프로스틸의 잔기이고; C₄와 C₅사이에는 이중결합이 존재하도록 R₁₉또는 R₂₀은 자유원자가 또는 H이고; C₁₆은 그룹 -O-Ar에 연결되어 있고, 여기서 Ar = phenyl이고; 그리하여 정의된 R은 엔프로스틸(Enprostil)의 잔기로 알려져 있고;

B는 OH라는 것을 제외하고 R은 아르바프로스틸의 잔기일 때; R₁= H이고; C₁₆은, Ar이 페닐인 그룹 -CH₂-Ar에 결합되어 있고; 그것은 라타나프로스트(Latanaprost)의 잔기로 알려진 잔기이고;

엔프로스틸의 식에서 R₂₀= R₁₉= H일 때; 그것은 설프로스톤(Sulprostone)의 잔기로 알려진 라디칼로 정의되는 것을 특징으로 하는 화합물.
제 1항 또는 제 2항에 있어서, 상기 화합물은 음위치료를 위한 조성물과 같이 약학적 조성물의 제조에 사용되는 것을 특징으로 하는 화합물.
제 1항 또는 제 2항에 있어서, 상기 화합물의 일반식 1은 A-X₁-NO₂인 것을 특징으로 하는 화합물.
제 1항 또는 제 2항에 있어서, 상기 화합물은 뇌혈관성 및 심장혈관의 질병, 녹내장, 소화성궤양의 치료를 위한 조성물과 낙태약과 같은 약학조성물의 제조를 위해 이용되는 것을 특징으로 하는 화합물.
제 1항 내지 제 5항에 있어서, 상기 화합물의 R은 프로스타글라딘 E₁의 잔기인 것을 특징으로 하는 화합물.