JPS63122663A - シクロペンチルエーテル，その製法およびその医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 プロスタグランジンＥｌ（以下ｒＰＧＥ、　Ｊという）
は様々な生理作用を有する天然物である１例えば、ＰＧ
Ｅ２は胃酸の分泌を抑制し、胃腸内細胞保護作用をもた
らし、血圧を低下させ、平滑筋を緊張および弛緩させ、
血小板の凝集を抑制し、さらに、脂肪の分解を抑制する
。

合成ＰＧＥ、類似体は異なった効力、−１長い活性持続
時間、作用の増大した選択性などを有する可能性がある
。従って、多大な関心がもたれている。

本発明者らはＰＧＥ、型活性を有する新規な一部のシク
ロペンチルエーテル類を発見した０本発明のぢ 化合物は極めて有用コ宙物作用を有する。特に、本発明
化合物は胃酸分泌の抑制および胃腸内細胞保護作用に関
して高い効力とすぐれた選択性を示す。従って、本発明
の化合物は潰瘍の治療に有゛望である。また、本発明の
化合物は脂質低下作用を有するので、根元的な病因が脂
質の平衡異常または高脂血症であるような病態の治療に
も有用である。

本発明の目的は下記の式（１）で示される化合物および
その生理的に受容できる塩類ならびに錯体（シクロデキ
ストリン複合体類）を提供することである。

＋　　　１　　　　　　　　　　　　　　　（１）Ｈ♂
　為。

〔式中、ｎは１または２であり； ｍは２〜５であり、Ｘはシスまたはトランス−ＣＨ＝Ｃ
Ｈ−もしくは−ＣＨ，−ＣＨ，−であるか、またはｍは
１〜４であり、Ｘは−ＣＨ＝Ｃ＝ＣＨ−であり；Ｒ１は
フェニルまたは所望によりＣ１−４アルキル、０１〜．
アルコキシ、　ｃ、　＋４フルカツイル、メチルチオ。

メチルスルフィニル、メチルスルホニル、ハロゲン、−
Ｃｏ、Ｒ２（ここで、Ｒ２は水素原子またはＣＬ−４ア
ルキル若しくはフェニルである）、−ＣＯＮＲ３Ｒ’　
（ここで、Ｒ３およびＲ４は同一でもよいし、または、
異っていてもよく、各々、水素原子またはＣ１−４アル
キル基である）、−ＮＨＣＯＲ”　（ここで、Ｒ２は前
記に定義したとおりの基またはフェニル基もしくは所望
によりヒドロキシル、ＣＩ、　Ｃ０ＮＨ−またはく：Σ
Ｃ０ＮＨ−で置換されたフェニルである）、−Ｎｌ（Ｃ
ＱＮＩ（、、−Ｃ）ｌ、　ＣＨ（ＣＯＮＨ，）ＮＨＣＯ
ＣＨ，または−ＣＨ，ＣＨ（ＣＯＮＨ２）Ｎ）ＩｃＯＯ
で置換されたフェニル基であるか、またはＲ１は２−ナ
フチルであり；各々、水素原子またはメチル基であり、
少なくとも１つは水素原子であり； Ａｒはフェニル基または、Ｃ工〜、アルキル、０１〜４
アルコキシ、０１〜．アルキルチオ、０１〜．アルキル
スルフィニル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、ハロゲン
またはトリフルオロメチル基のうちの１個以上の置換基
で置換されたフェニル基である）である。〕。

本明細書に示される構造式は関連する各化合物の鏡像異
性体および該鏡像異性体の混合物（ラセミ体類を含む）
を包含する。

一般的に、−（ＣＨ，）ｎＸ（ＣＨ，）、、Ｃ０２ＣＨ
２ＣＯＲ’基を有する炭素原子および／またはＹ基中の
ＯＨ基を有する炭素原子はＲ配置である。特に前者の炭
素原子はＲ配置である。この様な位置異性体類を含む混
合物は好ましい。

式（１）の化合物におけるＲ１が−ＣｏｔＨで置換され
たフェニルである場合、該化合物は塩基と塩を生成する
ことができる。好適な塩は例えば、アルカリ金属（例え
ば、ナトリウムおよびカリウム）、アルカリ土類金属（
例えば、カルシウム）およびアミン（例えば、ピペラジ
ン）塩などである。

式（１）の化合物の定義中で基として、または、基の一
部として″アルキル″という用品が使用されている場合
、この用語は直鎖または分枝鎖部分を含む意味で使用さ
れている。具体例としては、例えば、メチル、エチル、
ロープロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、Ｓ−ブチル
、またはｔ−ブチル基等である。″ハロゲン”という用
語はフッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。

式（１）の特別な群の化合物類は、ｎ、ｍ、ＸおよびＹ
が上に定義した通りのものであり、Ｒ１がフェニル、ま
たは所望により、０１〜４アルキル、Ｃ１−４アルコキ
シ、Ｃ工〜、アルカノイル、メチルチオ、メチルスルフ
ィニル、メチルスルホニル、ハロゲン、−Ｇｏ２Ｒ”　
（ここで、Ｒ２は水素原子、Ｃ工〜、アルキルまたはフ
ェニルである）、−ＣＯＮＲ’　Ｒ’　（ここで、Ｒ１
およびＲ４は同一であってもよいし、異なっていてもよ
く、各々、水素原子またはＣ１−４アルキル基である）
、−ＮＨＣＯＲ”　（ここで、Ｒ２は前記に定義したと
おりの基である）または−ＮＨＣＯＮＨ，で１換された
フェニルである化合物類である。

Ｘが−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ２−ＣＨ，−である化
合物において、ｎが１の場合、ｍは好ましくは３であり
。

ｎが２の場合、ｍは好ましくは２または４である。

Ｘが−ＣＨ＝Ｃ＝ＣＨ−である場合、ｍは好ましくは２
であり、ｎは１である。また、ｎが２である場合。

ｍは１または３である。

Ｘが−ＣＨ＝ＣＨ−である場合、これはシス−ＣＨ＝Ｃ
Ｈ−であることが好ましい。

Ｒ１は好ましくは置換フェニル基（ここで、置換基はオ
ルト、メタ、好ましくは、パラ位に位置することができ
る）または２−ナフチル基である。

Ｒ１がメトキシ、アセチル、−Ｃｏ２ＣＨ３、−ＮＨＣ
ＯＣ！（、、ヘンシイルアミノ、−ＣＯＮＨ３、−ＣＯ
Ｎ　（（：Ｒ３）！または−ＣＨ２ＣＨ（ＣＯＮＨ２）
ＮＨＣＯＣＨ３基で置換された（特に、パラ位が置換さ
れた）フェニル基である化合物、もしくは、Ｒ１が２−
ナフチル基である化合物が好ましい。

特に好ましい化合物はＲ１がバラ置換フェニル基（ここ
で、置換基は−ＮＨＣＯＣＨ３、ベンゾイルアミノ、ア
セチルまたは−ＣＯＮＨ，である）である化合物である
。

基Ｙにおいて、Ｒ８およびＲ７は水素原子であることが
好ましい。

Ａｒフェニル基が置換されている場合、置換基は例えば
、メチル、エチル、プロピル、ブチル、メトキシ、エト
キシ、プロポキシ、ブトキシ、メチルチオ、メチルスル
フィニル、メチルスルホニル。

フルオロ、クロロ、ブロモ、またはトリフルオロメチル
である。置換基は１個だけ、特に、パラ位に存在するこ
とが好ましい、一般的に、Ａｒは好ましくは、フェニル
またはハロゲン（特に、フッ素または塩素）で置換され
たフェニルである。

前記の好ましい態様は単独で適用するか、または、述べ
られたいくつかの好ましい態様を１以上組合わせて適用
する。

本発明の好ましい化合物は、式中の置換基が下記のとお
りの式（１）の化合物およびこれらの錯体頂（例えば、
シクロデキストリン複合体）であって、Ｘが−ＣＨ＝Ｃ
Ｈ−または−ＣＨ，−ＣＨ，−であり、ｎが１であり、
そしてｍが３であるか、または、ｎが２であり１ｍが１
．２または４であるか、もしくは、Ｘが−ＣＨ＝Ｃ＝Ｃ
Ｈ−であり、ｎが１であり、そして、ｍが２であるか、
またはｎが２であり、ｍが１または３であり７ Ｒ１は−ＮＨＣＯＣ）＋３、ベンゾイルアミノ、アセチ
ルまたは−ＣＯＮＨ□で（好ましくはパラ位が）置換さ
れたフェニル基であり； Ｒ５は水素原子またはメチル基であり；Ｒ６およびＲ７
は水素原子であり；そして、Ａｒはフェニル基またはフ
ッ素あるいは塩素で置換されたフェニルである；化合物
である。

このタイプの化合物の中でも、　−（ＣＨ，）ｎＸ（Ｃ
Ｈ，）。

Ｃｏ、　ＣＩ（２ＣＯＲ１基を有する炭素原子がＲ−配
置である化合物が特に好ましい。また、　Ｘがシス−Ｃ
Ｈ＝ＣＨ−であり、ｎが１であり、そして、ｍが３であ
るか、またはｎが２で、ｍが２または４である。特に。

ｎが１で、ｍが３であるかまたは、ｎが２でｍが２であ
る化合物も特に好ましい。

これらの化合物は治療上の有効量において一般的に非毒
性である。

式（１）の化合物は胃腸的細胞保護作用も有する。

試験化合物を投与する前にインドメタシン５ｍｇ／ｋｇ
（皮下注射）を使用するように変更したがＲｏｂｅｒｔ
らが”Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ”　１９７９
、二、４３３に開示した方法に従って、有識ラットにお
けるエタノール誘発病変を抑制する能力が実証される。

標準的な動物モデルで実証されるように、式（１）の化
合物は脂質レベルを低下させることもできる。

例えば、飢餓ラットにおける非エステル化脂肪酸濃度を
低下させる能力により例証される（Ｐ、Ｐ、　Ｌｏｖｉ
ｓｏｌｏら、”Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ　Ｒｅ
ｓｅａｒｃｈＣｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ”、　　１
９８１．１３．　１６３〜１７４、Ｅ、Ｓｃｈｉｌｌｉ
ｎｇｅｒおよびＯ，Ｌｏｇｅ、　”Ｂｉｏｃｈｅｍｉｅ
ａｌＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ”、１９７４．２３．２
２８３−２２８９参照）。

従って、本発明の化合物は潰瘍の予防および／または治
療に有望である。また、本発明の化合物は胃酸の過剰分
泌により生起されるその他の状態の治療にも使用できる
。さらに、本発明の化合物は根元的な病因が脂質平衡異
常または高脂血症に関連する病態の予防および／または
治療にも使用できる。

本発明の別の目的は、潰瘍および胃酸過剰分泌により生
起されるその他の状態の予防および／または治療に使用
される、式（１）の化合物またはその生理学的に受容で
きる塩または錯体（例えば、シフロブキトリン複合体）
を提供することである。

本発明の他の目的は、根元的な病因が脂質平衡異常また
は高脂血症に関連する病態の予防および／または治療に
使用される、式（１）の化合物またはその生理学的に受
容できる塩または錯体（例えば、シクロデキストリン複
合体）を提供することである。

本発明のさらに別の目的は、潰瘍、および、胃酸の過剰
分泌に起因するその他の状態または根元的な病因が脂質
平衡異常または高脂血症に関連する病態を有する人間ま
たは動物の治療方法を提供することである。この治療方
法は、式（１）の化合物またはその生理学的に受容でき
る塩あるいは錯体（例えば、シクロデキストリン複合体
）を有効量、前記人間または動物に投与することからな
る。

本発明の化合物は非ステロイド性抗炎症剤または別種の
抗潰瘍剤のような１種類以上のその他の治療薬と都合よ
く併用することができる。従って。

本発明の範囲は１式（１）の化合物またはその生理学的
に受容できる塩あるいは錯体（例えば、シクロデキスト
リン複合体）を１種類以上のその他の治療薬と併用する
ことにも及ぶ。

本発明のさらに他の目的は、１種類以上の製剤用担体ま
たは賦形剤とともに、活性成分として、式（１）の化合
物またはその生理学的に受容できる塩あるいは錯体（例
えば、シクロデキストリン複合体）を含有する医薬組成
物を提供することである。

化合物は１種類以上の製剤用担体とともに１例えば、経
口、軽鎖、非経口、直腸投与用に常法で製剤化すること
ができる。

本発明の化合物は経口投与用に、例えば、使用可能な賦
形剤とともに常法により調製された散剤、液剤またはシ
ロップ剤として製剤化できる。

本発明の化合物は注射または点滴による非経口投与用に
製剤化できる。注射剤用の剤形としては保存剤を有する
アンプルまたはバイアルによる単位投与剤形とすること
ができる。

軽鎖投与の場合、本発明の化合物は常法により錠剤また
はトローチ剤等に製剤化できる。直腸投与の場合、カカ
オ脂またはその他のグリセリドのような常用の坐剤基剤
を含有する坐剤または徐放性浣腸のような組成物を使用
できる。

本発明の化合物は０．５〜３００μｇ／ｋｇ（体重）の
投与量で１日に１〜４回経口投与することが好ましい。

非経口投与の場合、本発明の化合物は０．０１〜１０μ
ｇ／ｋｇ（体重）の投与量で、１日に１〜４回投与する
ことができる。正確な投与量は言うまでもなく。

患者の年令および状態に応じて変化する。

本発明の化合物の好適な製造方法を下記に開示する。特
にことわらない限り、種々の置換基および記号は前記に
定義した通りのものである。

（ａ）式（１）の化合物は下記の式（２）の化合物を脱
保護することによって生成できる。

○ ＋　　　１　　　　　　　　　　　　　　（２）亘　　
ム Ｒ６００Ｙｉ （式中、Ｙｌは次式の基として定義される；ここで、Ｒ
８は適当なヒドロキシ保護基１例えば、テトラヒドロピ
ラン−２−イル、　テトラヒドロフラン−２−イル、エ
トキシエチル、トリ（ヒドロカルビル）シリルまたはア
リールメチルである。）式（２）の化合物中の２個のＲ
１基は同一であってもよいし、異っていてもよい。

Ｒ１がトリ（ヒドロカルビル）シリルである場合、該ヒ
ドロカルビル置換基は同一または異なる１例えば、０１
〜．アルキル、Ｃ２１アルケニル、Ｃ１−７シクロアル
キル、Ｃ７−２゜アラルキルおよびＣ１〜２゜アリール
基である。このような基としては例えばメチル、エチル
、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチ
ル、ｔ−ブチル、アリル、フェニルおよびベンジルなど
が挙げられる。好ましいヒドロカルビル基はＣ工〜、ア
ルキル（例えば、メチルおよび１−ブチル）である、ト
リメチルシリルおよびｔ−ブチルジメチルシリルが特に
好ましい。

Ｒ”がアリールメチル基である場合、Ｒ８は炭素原子を
２０個まで含有できる。具体例はベンジル、ジフェニル
メチルまたはトリフェニルメチルである。

保護ヒドロキシル基を脱保護するのに使用される方法は
Ｒ８の性質により左右されるが、一般的には、酸加水分
解または還元が使用できる。

従って１例えば、Ｒａがテトラヒドロピラン−２−イル
である場合、　テトラヒドロビラン−２−イルまたはエ
トキシエチル基の脱保護は酸により行なうことができる
。好適な酸は塩酸のような無機酸または酢酸あるいはト
リフルオロ酢酸のような有機酸である。好適な溶剤はエ
ーテル（例えば、ジニチルエーテル、ジオキサン、およ
びテトラヒドロフラン）、ハロゲン化炭化水素（例えば
、ジクロルメタン）、炭化水素（例えば、トルエン）、
二極性中性溶剤（例えば、アセトン、アセトニトリル。

ジメチルスルホキシドおよびジメチルホルムアミド）お
よびアルコール（例えば、メタノール、エタノールおよ
びエチレングリコール）などである。

所望により、前記の溶剤類は水と併用することもできる
１反応はＯ℃〜５０℃、例えば４０℃〜５０℃のような
任意の適当な温度で実施できる。

トリ（ヒドロカルビル）シリル基は例えば希鉱酸または
トリフルオロ酢酸による酸加水分解、または、フッ化物
イオン（例えば、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフル
オライドのような四級アンモニウムフルオライドに由来
するもの）による処理、または、フッ化水素水溶液によ
る処理によって除去できる。アリールメチル基は例えば
、還元（例えば、白金またはパラジウムのような貴金属
触媒による水添分解）、または１例えば室温でジクロロ
メタンのような適当な溶剤中でチオール（例えば、エタ
ンチオール）の存在下でルイス酸（例えば、三フッ化ホ
ウ素−エーテレート）で処理することによって除去でき
る。

式（２）の化合物類は次式（３）の化合物ｌ　　ム Ｒ’ＯＯＹ” （式中、ＲａおよびＹｌは前記に定義した通りのもので
ある）を例えば、適当な温度（例えば、室温）で緩衝液
（例えば、酢酸ナトリウム）の存在下で、適当な溶媒（
例えば、ジクロロメタン）中でクロロクロム酸ピリジウ
ムで酸化することによって生成できる。別法として１例
えば室温でジクロロメタンのような溶剤中でトリフルオ
ロ酢酸ピリジニウムの存在下で、Ｎ、　Ｎ’−ジシクロ
へキシルカルボジイミドで活性化されたジメチルスルホ
キシドによっても酸化させることができる。その他の常
用の酸化方法、例えば、ジョーンズ試薬なども使用でき
る。

脱保護方法（ａ）は通常、シクロペンチル環オキソ基の
酸化による生成に関連して適用される。従って、式（１
）の化合物は一般的に、対応する式（３）の化合物を酸
化し、そして、その後保護基を除去することによって生
成される。しかし、環オキソ基の生成はアルキル化（例
えば、後記の方法（ｂ））により所望のエステル基を導
入する前に行ない、そして、その後、両方の保護基を除
去することもできる。

式（３）の化合物は後記の方法（ｂ）に述べられた手法
を使用し、対応するカルボン酸をアルキル化することに
よって生成できる。

（ｂ）式（１）の化合物類は次式（４）の対応するカル
ボン酸 ＋　　　　１　　　　　　　　　　　　　　　　　　（
４）季　　　＾ Ｒ９００ｆ （式中、Ｒ′は水素原子または前記に定義したＲ８基で
あり、Ｙ２は前記に定義したＹ基またはＹＬ基である）
を次式（５）のケトン ＺＣＨ，ＣＯＲ”　　　　　　　　　　　　　（５）（
式中、２はハロゲン（例えば、臭素）のような脱離基で
ある）でアルキル化し、続いて、所望により、存在する
全ての保護基を除去することによっても生成できる。ア
ルキル化反応は好ましくは、適当な温度（例えば、室温
）で、アセトニトリルまたはジメチルホルムアミドのよ
うな溶剤中で、ジイソプロピルエチルアミンまたはフッ
化カリウムのような塩基の存在下で実施する。脱保護は
前記の方法（ａ）に述べた手法に従って実施できる。

方法（ａ）および（ｂ）に述べた反応の出発物質として
必要なカルボン酸は欧州特許明細書第１６０４９５号に
開示された方法により生成できる。

式（５）のケトンは公知化合物であり、また、公知化合
物の製造に使用される方法と顕似の方法により製造する
こともできる。

（ｃ）式中のＸが−ＣＨ，−ＣＨｔ−である式（１）の
化合物はＸがシスまたはトランス−ＣＨ＝ＣＨ−若しく
はアセチレン基である対応する化合物を還元することに
よって生成できる。好適な還元方法は、支持体（例えば
、カーボン）に担持された触媒（例えば、パラジウム）
の存在下で水添する方法である。好適な溶剤は酢酸エチ
ル、エタノールおよびメタノールである。

（ｄ）式中＋７）Ｘが−ＣＨ＝ＣＨ−１’ある式（１）
の化合物は。

Ｘがアセチレン基である対応する化合物の選択的還元に
より生成できる。好ましい還元方法は、支持体（例えば
、ＣａＣ０，またはＢａ５０４）に担持され、鉛または
キノリンを触媒毒として有するパラジウムのような触媒
の存在下で水添する方法である。好適な触媒は酢酸エチ
ルおよびメタノールである。

この反応は、式中のＸがシス−ＣＨ＝ＣＨ−である化合
物を生成するのに特に好適である。

出発物質として必要なアセチレン類は欧州特許明細書第
１６０４９５号に開示された方法により生成できる。

（ｅ）式中のＸがトランス−ＣＨ＝ＣＨ−基である式（
１）の化合物は、Ｘがシス−ＣＨ＝ＣＨ−基である対応
する化合物を異性化することによって生成できる。異性
化は例えば、還流温度以下の好適な任意の温度で炭化水
素溶剤（例えば、ベンゼン）を使用し、ジオキサン（例
えば、還流温度で）とトルエン−ｐ−スルフィン酸で、
または、アゾビスイソブチロニトリルおよびチオフェノ
ールで対応するシス化合物を処理することによって実施
できる。

（ｆ）式（１）の化合物の塩を所望する場合、該塩は常
法により、例えば、式（１）の酸を塩基（例えば。

ピペラジンのようなアミン）でエーテルのような溶剤中
で処理することによって生成できる。

錯体（例えば、シクロデキストリン複合体）は常法によ
り１例えば、適当な溶剤中で式（１）の化合物をα−１
β−１または　γ−シクロデキストリンで処理すること
によって生成できる６ 方法（ａ）〜（ｆ）の手法は式（２）の化合物および特
に式（３）の化合物にも適用できる。そして、得られた
生成物はその後、前記の方法により式（１）の化合物に
転化させることもできる。

式（１）の特定の鏡像体（エナンチオマー）が必要な場
合、所望の立体異性を有する出発物質を前記の方法で使
用しなければならない、このような出発物質は例えば、
欧州特許明細書第７４８５６号に開示された鏡像中間体
から欧州特許明細書第１６０４９５号に開示された方法
を用いて生成できる。

以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明する。

下記の実施例において、説明の便宜のために次の略記、
略号等を使用した。

温度は全て「℃」である。

“乾燥した”という用語は無水ＭｇＳＯ４による乾燥を
意味する。

“ＴＬＣｎはシリカによる薄層クロマトグラフのことで
ある。

クロマトグラフはシリカゲルで行なった。

εＲ＝エーテル；ＥＡ＝酢酸エチル；ＰＥ＝石油エーテ
ル（特にことわらない限りす、Ｐ、４０〜６０℃のもの
）：ＴＨＦ　＝テトラヒドロフラン；　　ＣＨ，Ｃｆｌ
、＝ジクロロメタン；　Ｃ）ｌＢｒ、　＝ブロモホルム
；ＭｅＯＨ＝メタノール；ＤＭＦ　＝ジメチルホルムア
ミド；　ｃＨｃｎ、　＝クロロホルム。

生１冒（Ｌ （ｌａ）　Ｎ−（４−（ブロモアセチル）フェニル〕ア
セトアミド （ｌｂ）　４−（ブロモアセチル）ベンズアミド（Ｌｃ
）　Ｎ−（４−（ブロモアセチル）フェニル〕ベンズア
ミド 上記の中間体はＪ、　Ｐｒａｋｔ、　Ｃｈｅｍ、、１９
６９、阻ユ、１６８に開示された方法により合成した。

土旦生又 （２ａ）　　〔１ｓ−（ｌａ（Ｚ）、２β（２針）３　
ａ　、５　ａ　））−７−〔５−ヒドロキシ−２−〔３
−フェノキシ−２−〔（テトラヒドロ−岨−ピラン−２
−イル）オキシフプロポキシ）−３−（（テトラヒドロ
−２８−ピラン−２−イル）オキシ〕シクロペンチル〕
−５−ヘプテン酸 欧州特許明細書筒１６０４９：）号に開示された方法に
より合成した。

（２ｂ）　Ｉ：１≦−〔１α（Ｚ）、２β（２旦木）３
α、５α）］−７−［５−ヒドロキシ−２−〔３−フェ
ノキシ−２−〔（テトラヒドロ−２旦−ピラン−２−イ
ル）オキシフプロポキシ）−３−（（テトラヒドロ−２
８−ピラン−２−イル）オキシ〕シクロペンチル〕−４
−ヘプテン酸 英国特許第ＧＢ−Ａ−２１７４７０２号明ｍ書に開示さ
れた方法により合成した。

生ｌ生止 （３ａ）　（１５−（ｌ　ａ　（Ｚ）　、　２β（２針
）３　ａ　、５　ａ　））−（＋）−２−［４−（アセ
チルアミノ）フェニルシー２−オキソエチル７−〔５−
ヒドロキシ−２−〔３−フェノキシ−２−〔（テトラヒ
ト０−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシフプロポキシ〕
−３−（（テトラヒドロ−岨−ピラン−２−イル）オキ
シコシクロペンチル〕−５−へブテノエート中間体１ａ
（０，２８ｇ）、フッ化カリウム（０，１６ｇ）および
乾燥ＤＭＦ　（５ｍΩ）からなる溶液を２３℃で１５分
間撹拌した。中間体Ｚａ　（０、７ｇ）および乾燥ＤＭ
Ｆ　（３ｍＱ）からなる溶液を添加し、そして得られた
混合物を２３℃で１．０時間撹拌した。この混合物をＥ
Ｒ（３０ｍＲ）で希釈し、水（５Ｘ２５１！ＩＱ）およ
びブライン（２５ｄ）で連続的に洗浄し、乾燥し、そし
て、蒸発させ、白色の泡状の標記化合物を０．７５ｇ得
た。ＩＲ（ＣＨＢｒ、）　：　３４２０゜１７４０、１
７００ｃｍ−”、〔α〕も’＝＋１８℃（ｃＨｃＱ３）
同様な方法により下記の化合物を生成した。

（３ｂ）　（Ｉｓ−［１α（Ｚ）、２β（２針）３α、
５α））−２−（４−（アミノカルボニル）フェニルシ
ー２−オキソエチル７−〔５−ヒドロキシ−２−〔３−
フェノキシ−２−〔（テトラヒドロ−２七ピラン−２−
イル）オキシフプロポキシ〕−３−１：（テトラヒドロ
−２８−ピラン−２−イル）オキシコシクロペンチル〕
−５−へブテノエート中間体１ｂおよび２ａから生成し
た。ＩＲ（ＣＨＢｒ、　）　：３５８０．３５２０，３
４００，１７３０，１７１０．１６８０ｃｍ−１（４ａ
）　［：ＩＳ　−（１ａ　（Ｚ）、２β（２針）３　ａ
　、５　ａ　］）−２−（４−（ベンゾイルアミノ）フ
ェニルシー２−オキソエチル７−〔５−ヒドロキシ−２
−〔３−フェノキシ−２−〔（テトラヒドト２計ピラン
ー２−イル）オキシフプロポキシ〕−３−（（テトラヒ
ドロ−岨−ピラン−２−イル）オキシコシクロペンチル
〕−５−へブテノニート中間体１ｃ（０，２７ｇ）、フ
ッ化カリウム（０，１３ｇ）および乾燥りにＦ（１０＋
＋Ｑ）からなる溶液を室温で３０分間撹拌した。その後
、中間体２ｂ（０，４３ｇ）およびＤＭＦ（３０ｍ１２
）からなる溶液を添加した。この溶液を室温で４時間撹
拌し、水（５０ｍｕ）を添加し、そして、この溶液をエ
ーテル（３Ｘ　５０ｍｆｆ１）で抽出し、乾燥し、そし
て、溶剤を真空中で除去した。得られた残留物をＥＡ−
ＰＥ（３：　１）混液で溶離するフラッシュクロマトグ
ラフ（メルク９３８５）により精製し、無色で油状の標
記化合物を０．６６ｇ得た。　ＴＬＣ（ＥＡ−ＰＥ、１
：１）Ｒｆ＝０．１４ 同様な方法により下記の化合物を生成した。

（４ｂ）　（環−〔１α（Ｚ）　、　２β（岨＊）３α
、５α］）−２−（４−（アミノカルボニル）フェニル
シー２−オキソエチル７−〔５−ヒドロキシ−２−〔３
−フェノキシ−２−〔（テトラヒドロ−２七ピラン−２
−イル）オキシフプロポキシ〕−３−（（テトラヒドロ
−２計ピラン−２−イル）オキシコシクロペンチル〕−
４−へブテノエート中間体１ｂ（０，１４ｇ）および中
間体２ｂ（０，３１ｇ）から生成した。ただし、精製工
程は不要のため省略した。

かくして、淡黄色で油状の標記化合物が０．５２ｇ得ら
れた。　ＴＬＣ（ＥＡ）Ｒｆ＝０．２８土旦生旦 〔１針〔１α（Ｚ）、２β（岨＊）３α、５α］）−２
−（４−（アセチルアミノ）フェニルツー２−オキソエ
チル　７−〔５−ヒドロキシ−２−〔３−フェノキシ−
２−〔（テトラヒドロ−２計ピランー２−イル）オキシ
フプロポキシ）−３−［（テトラヒドロ−２８−ピラン
−２−イル）オキシ〕シクロペンチル〕−５−ヘプテノ
エート 中間体２ｂ　（３００ｍｇ）と乾燥ＤＭＦ　（４ｎ＋Ｑ
）からなる２０℃の溶液にフッ化カリウム（９４ｍｇ）
および中間体１ａ（１５０ｍｇ）を添加した。６時間経
過後、この混合物をＥＡ（３０ｍｍ）で希釈し、そして
、水（２Ｘ　２０ｍｍ）　−８％重炭酸ナトリウム（２
Ｘ　２０ｍρ）およびブライン（２０ｍｆｌ）で連続的
に洗浄した。有機抽出物を乾燥し、濾過し、そして、蒸
発させ、黄色で油状の標記化合物を４２９ｍｇを得た。

ＴＬＣ（ＥＡ）Ｒｆ　＝　０．３３生皿生立 （６ａ）　（ＩＲ−［１ａ　（Ｚ）、２β（岨＊）３　
ａ　））−（−）−２−［４−（アセチルアミノ）フェ
ニルツー２−オキソエチル　７−〔５−オキソ−２−〔
３−フェノキシ−２−〔（テトラヒドロ−２計ピラン−
２−イル）オキシフプロポキシ〕−３−〔（テトラヒド
ロ−２七ピランー２−イル）オキシ〕シクロペンチル〕
−５−ヘプテノエート 中間体３ａ　（０、７ｇ）　、無水酢酸ナトリウム（０
，４６ｇ）および乾燥ＣＩ、　ＣΩ２　（２５ｍｍ）か
らなる溶液に０℃で撹拌しながらクロロクロム酸ピリシ
チム（０，６０ｇ）を添加した。この混合物を０℃で１
時間、０〜２３℃で２時間以上撹拌し、酸で洗浄された
シリカ（ｐＨ３，８）の小さなバッキングを通過させて
濾過した。

濾液を４０℃以下の真空中で蒸発させ、得られた残留物
をＨＡ−シクロヘキサン（４：１）混液で溶離し。

酸洗浄シリカ（ｐＨ３，８）でクロマトグラフすること
により精製した。油状の標記化合物が０．４２５ｇ得ら
れた。ＩＲ（Ｃ）ｌＢｒ、）　：　３４７０，１７３５
．１７００．１５１５ｃｍ−１；〔α〕も’　＝−１１
，６°（ｃＨｃＱ、）同様な方法により下記の化合物を
生成した。

（６ｂ）　（ＩＲ−（１α（幻、２β（岨＊）３α））
−２−（４−（アミノカルボニル）フェニルツー２−オ
キソエチル　７−　（５−オキソ−２−〔３−フェノキ
シ−２−〔（テトラヒドロ−２几−ピラン−２−イル）
オキシフプロポキシ）　−３−［：（テトラヒドロ−２
且−ピラン−２−イル）オキシコシクロペンチル〕−５
−へブテノエート 中間体３ｂから合成したＴＬＣＣＥＡ）Ｒｆ＝０．６４
土ｌ生ユ 〔１匙−〔１α（Ｚ）、２β（２に本）３α））−２−
（４−（アセチルアミノ）フェニルツー２−オキソエチ
ル　７−〔５−オキソ−２−（３−フェノキシ−２−〔
（テトラヒドロ−岨−ピラン−２−イル）オキシフプロ
ポキシ）−３−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−
イル）オキシコシクロペンチル〕−４−へブテノエート 中間体５　（４１２ｍｇ）および乾燥ＣＨ２ＣＭ、　（
１０ｍｍ）からなる水冷溶液に０〜５℃でクロロクロム
酸ピリジ手 ラム（３６１Ｂ）、酢酸ナトリウム（２７４ｍｇ）およ
び粉砕３人分子ｆｌｉ　（４００ｍｇ）を添加した。３
．５時間経過後、この混合物をＥＡ（３０ｍｍ）で希釈
し、シリカパッド（メルク９３８５）を通して濾過した
。濾液を水（３０ｍｍ）で洗浄し、有機抽出物を乾燥し
、濾過し、そして。

蒸発させ、油状の残留物を得た。残留物を、　　ＥＡ−
ヘキサン（２：１）混液を溶出液としてフラッシュクロ
マトグラフ　（メルク９３８５、ｐＨ３，８まで酸洗浄
した）することにより精製し、黄色でガム状の標記化合
物を２３０ｍｇ得た。ＴＬＣ（ＥＡ−ヘキサン、２：１
）Ｒｆ＝０．２８ 中間体８ （８ａ）　［１尺−（ｌα（Ｚ）、２β（２Ｒ＊）３　
ａ　））−２−［４−（ベンゾイルアミノ）フェニル〕
−２−オキソニチル　７−　［５−オキソ−２−〔３−
フェノキシ−２−〔（テトラヒドロ−岨−ピラン−２−
イル）オキシフプロポキシ）−３−（（テトラヒドロ−
２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ〕シクロペンチル］−
４−ヘプテノニート 中間体４ａ、乾燥ＣＨ，ＣＱ、　（２０ｍｍ）および無
水酢酸ナトリウム（０，５４ｇ）からなり、粉砕３大分
子篩（０，５ｇ）を含有する溶液に０℃でクロロクロム
酸ピリジニられたＳ濁液をハイフロ（ｈｙｆｌｏ）によ
り濾過した。

溶剤を真空中で除去し、　ＥＡ−ＰＥ（１：　１）混液
を溶出液としてフラッシュクロマトグラフ（メルク９３
８５、ｐＨ４まで酸洗浄した）することにより精製し、
淡黄色で油状ノ棚記化合物を０．５２ｇ得た。　ＴＬＣ
（ＥＡ−ＰＥ、１：１）、Ｒｆ＝０．２５ 同様な方法により下記の化合物を生成した。

（８ｂ）　（琲〔１α（Ｚ）、２β（２Ｒ＊）３α））
−２−［４−（アミノカルボニル）フェニルツー２−オ
キソエチル　７−〔５−オキソ−２−〔３−フェノキシ
−２−〔（テトラヒドロ−岨−ピラン−２−イル）オキ
シュプロポキシ）−３−（（テトラヒドロ−２七ピラン
−２−イル）オキシ〕シクロペンチル〕−４−ヘプテノ
エート 中間体４ｂ（０，４８ｇ）から生成した。ただし、フラ
ッシュクロマトグラフは溶出液としてＥＡを使用して行
なった。

失鳳五工 〔１匙−〔１α（Ｚ）、２β（Ｋ車）３α）　）−（−
）−２−（４−（アセチルアミノ）フェニルツー２−オ
キソエチル　７−〔３−ヒドロキシ−２−（２−ヒドロ
キシ−３−フェノキシプロポキシ）−５−オキソシクロ
ペンチル〕−５−へブテノエート 中間体６ａおよび酢酸／水／ＴＨＦ（２０：　１０　：
　３）混液（１５ｎ＋Ｉ２）からなる溶液を４０℃で４
．５時間撹拌した。

この混合物を４５℃以下の真空中で蒸発させ、残留物を
トルエン（３５ｍ１２）で２倍に希釈し、真空中で再度
蒸発させた。残留物の白色固形物をＥＡ　（２０ｍ＋２
）でスラリーにし１次いでＥＡ−シクロヘキサン混液が
ら晶出させ、白色で固形の標記化合物を０．１６ｇ得た
。ｍ、Ｐ、１１４〜ｌ１６℃；〔α〕♂’　、＝　−２
０，１”　（ＣＨＣｎ、　）元素分析値：　Ｃｔ　ｘ　
Ｈ３７Ｎｏｖとして、実測値（％）：Ｃ，６５，４；Ｈ
，６，６；Ｎ、　２．４理論値（％）：Ｃ，６５，６；
Ｈ，６，６；Ｎ、　２．５来五五主 （ＩＲ−（１α（Ｚ）、２β咀＊）３α））−２−（４
−（アミノカルボニル）フェニルツー２−オキソエチル
　７−〔３−ヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシ−３−
フェノキシプロポキシ）−５−オキソシクロペンチル〕
−５−へブテノエート 中間体６ｂ（０，３８ｇ）および酢酸／水／ＴＨＦ（２
０：　１０　：３）混液（５Ｉ）からなる溶液を４０℃
で３．５時間撹拌した。この混合物を真空中で蒸撤させ
、残留物をトルエン（２５ｎ＋ｆｆ１）で希釈し、そし
て、蒸発させた。

ＥＡ−４ＥＡ−ＭｅＯＨ（９：　１）を溶出液とし、酸
洗浄シリカゲル（ｐＨ３，ｌｌ）でクロマトグラフする
ことによって精製し、その後、ＥＲで研加し、白色で固
形の標記化合物を０．５６ｇ得た。ｍ、ｐ、６４〜６６
℃；　ＴＬＣ（ＥＡ−ＭｅＯ）１．９　：　１）Ｒｆ＝
０．３３失庭銖ユ （３ａ）（ＩＲ−［１ａ　（Ｚ）、２β（Ｒ＊）３ｃ２
）ｎＸ（ＣＨ２）ｍＣＯ２ＣＨ２ＣＯＲ）　−２−（４
−（アセチルアミノ）フェニルツー２−オキソエチル　
７−〔３−ヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシ−３−フ
ェノキシプロポキシ）−５−オキソシグロベンチル〕−
５−ヘプテノエート中間体７　（２１０ｍｇ）および酢
酸／水／ＴＨＦ（６：　３　：　１）混液（７ｍｆｆ）
からなる溶液を４０℃で４．５時間撹拌した。

この混合物を真空中で濃縮し、油状の残留物を得た。Ｅ
Ａを溶出液とし、フラッシュクロマトグラフ（メルク９
３Ｊ１５．　ｐＨ３，８まで酸洗浄した）することによ
り精製し、不透明でガム状の標記化合物を８５ｍｇ得た
。ＴＬＣ（ＥＡ）Ｒｆ＝０．２３元素分析値：　Ｃ３ｉ
Ｈ３、Ｎｏ、として。

実測値（％）：Ｃ，６５，３２；Ｈ，６，８８；Ｎ、　
２．３２理論値（％）　：　Ｃ，６５，５９；　Ｈ，６
，５７；　Ｎ、　２．４７同様な方法により下記の化合
物を生成した。

（３ｂ）（１尺〜〔１α（Ｚ）、２β（１本）３α））
−２−（４−（アミノカルボニル）フェニルツー２−オ
キソエチル　７−〔３−ヒドロキシ−２−（２−ヒドロ
キシ−３−フェノキシプロポキシ）−５−オキソシクロ
ペンチルツー存−ヘプテノエート 中間体８ｂ（０，２６ｇ）から生成した。ただし、溶出
液としてＭｅ（ＩＨ−ＥＲ（１：　９）を使用してフラ
ッシュクロマトグラフすることにより精製した。かくし
て、白色で泡状の標記化合物が１０８ｍｇ得られたａｍ
−ｐ−８２〜８８℃；　　ＴＬＣ（ＭｅＯＨ−ＥＲ，１
：　９）Ｒｆ＝０．２５元素分析値二〇、。Ｈ３、Ｎｏ
、として、実測値（％）：Ｃ，６４，４４；Ｈ，５，３
９；Ｎ、　２．７０理論値（％）：Ｃ，６５，０９；Ｈ
，６，３７；Ｎ、　２．５３失五五土 〔け−〔１α（Ｚ）、２β（匙＊）３α））−２−（４
−（ベンゾイルアミノ）フェニルツー２−オキソエチル
　７−〔３−ヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシ−３−
フェノキシプロポキシ）−５−オキソシクロペンチル〕
−４−ヘプテノニート 中間体８ａ（０，５２ｇ）および酢酸／水／ＴＨＦ（６
：　３　：　１）混液（ｉｏ＋＋＋Ｑ）からなる溶液を
４０℃で４時間撹拌した。

この溶液を真空中で濃縮し、ＥＡ−ＰＥ　（１：　１）
→ＥＡを溶出液としてフラッシュメジトゲラフ（メルク
９３８５、ｐＨ３，８まで酸洗浄した）することにより
残留物を精製し、白色で固形の標記化合物を０．２０５
ｇ得た。　ｍ、ｐ、８２〜８６℃：　ＴＬＣ（ＥＡ）Ｒ
ｆ＝０．４４元素分析値”　Ｃａ５Ｈ３ｓＮＯ＊として
、実測値（％）：Ｃ，６８，２９：Ｉ（、５，９６；Ｎ
、　２．０６理論値（％）　：　Ｃ，６８，６７；　Ｈ
，６，２４；　Ｎ、　２．２２下記は本発明の化合物を
使用する医薬層剤の実施例である。下記の実施例におい
て、′活性成分”という用語は前記の実施例に開示され
た化合物のような本発明の化合物を意味する。

ｈ−級一見 直接打錠法により錠剤を製造した。

良−±　　　　　　　　藍創り肌４針 活性成分　　　　　　　　　　　　　０．０１５〜０．
２活性成分を微晶セルロース約１０％と混合し、次いで
残りの微晶セルロースおよびステアリン酸マグネシウム
を混合する。適当な打錠機により、直径６ｍｍの杵で混
合物を打錠し錠剤を製造する。

得られた錠剤は標準的な手法により、メチルセルロース
またはヒドロプロピルメチルセルロースのようなフィル
ム生成物質をフィルムニートすることもできる。

活性成分　　　　　　　　　　　　　０．０１５〜０．
２（注）本デン粉は直接打錠用デン粉である。

活性成分を少量のデン粉１５００とあらかじめ混合し１
次いで、この混合物を残りのデン粉１５００およびステ
アリン酸マグネシウムと混合した。この混合物を適当な
充てん機により、サイズＮａ　２の硬質ゼラチンカプセ
ルに充てんした。

本発明の化合物がヒスタミン誘発胃酸分泌を抑制する能
力は、１９５９年にロンドン大学に掻出されたＭ、Ｅ、
　Ｐａｒｓｏｎｓの博士論文により改良されたような”
Ｂｒ、　Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、”、１９５８、ｕ
、５４に開示されたＧｈｏｓｃｈ　Ｃ５ｃｈｉｌｄの方
法に従いラットの環流胃で実証された。ヒスタミン誘発
胃酸分泌の抑制に関するＥＤｓ、値は一匹のラットに試
験化合物を所定の投与量で静注投与し、そして、この投
与を３段階以上の投与量レベルの各々について少なくと
も４匹のラットで繰返すことによって測定した。

得られた結果は用量−反応曲線について使用されるよう
な標準的な最小二乗法によってＥＤ０値を算出するのに
用いた。かくして、実施例１，３ａ、３ｂおよび４の化
合物は０．０４〜０．０６　μｇ／ｋｇ／ｗｉｎ（３０
ｍｉｎ）の範囲内のＥＤ、。値を有することが確認され
た。

これらの化合物は治療上の有効量で一般的に無毒である
。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、下記の一般式（１）で示される化合物またはその生
   理的に受容できる塩類もしくは錯体。 ▲数式、化学式、表等があります▼（１） 〔式中、ｎは１または２であり； ｍは２〜５であり、Ｘはシスまたはトランス−ＣＨ＝Ｃ
   Ｈ−もしくは−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−であるか、あるい
   は、ｍは１〜４であり、Ｘは−ＣＨ＝Ｃ＝ＣＨ−であり
   ；Ｒ＾１はフェニル｛このフェニルはＣ＿１＿〜＿４ア
   ルキル、Ｃ＿１＿〜＿４アルコキシ、Ｃ＿１＿〜＿４ア
   ルカノイル、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチル
   スルホニル、ハロゲン、−ＣＯ＿２Ｒ＾２（ここで、Ｒ
   ＾２は水素原子、Ｃ＿１＿〜＿４アルキルまたはフェニ
   ルである）、−ＣＯＮＲ＾３Ｒ＾４（ここで、Ｒ＾３お
   よびＲ＾４は同一であるか、または異なり、各々、水素
   原子またはＣ＿１＿〜＿４アルキル基である）、−ＮＨ
   ＣＯＲ＾２（ここで、Ｒ＾２は上に定義した通りの基、
   または、ヒドロキシル、 ＣＨ＿３ＣＯＮＨ−またはベンゾイルアミノで置換され
   たフェニル基である）、−ＮＨＣＯＮＨ＿２、 −ＣＨ＿２ＣＨ（ＣＯＮＨ＿２）ＮＨＣＯＣＨ＿３、ま
   たは▲数式、化学式、表等があります▼で置換されてい
   てもよい） であるか、または、Ｒ＾１は２−ナフチルであり；Ｙは ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここで、Ｒ＾５、Ｒ＾６およびＲ＾７は各々、水素原
   子またはメチル基であり、少なくとも１つの水素原子で
   あり；Ａｒはフェニル基（このフェニル基は、Ｃ＿１＿
   〜＿４アルキル、Ｃ＿１＿〜＿４アルコキシ、Ｃ＿１＿
   〜＿４アルキルチオ、Ｃ＿１＿〜＿４アルキルスルフィ
   ニル、Ｃ＿１＿〜＿４アルキルスルホニル、ハロゲンま
   たはトリフルオロメチル基のうち１個または２個により
   置換されていてもよい）である）である。〕。 ２、Ｘが−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−
   であり、ｎが１の場合、ｍは３であり、また、ｎが２の
   場合、ｍは２または４であり；あるいは、Ｘが−ＣＨ＝
   Ｃ＝ＣＨ−であり、ｎが１の場合、ｍは２であり、また
   、ｎが２の場合、ｍは１または３である特許請求の範囲
   第１項記載の化合物。 ３、Ｒ＾１がメトキシ、アセチル、−ＣＯ＿２ＣＨ＿３
   、−ＮＨＣＯＣＨ＿３、ベンゾイルアミノ、−ＣＯＮＨ
   ＿２、−ＣＯＮ（ＣＨ＿３）＿２または−ＣＨ＿２ＣＨ
   （ＣＯＮＨ＿２）ＮＨＣＯＣＨ＿３で置換されたフェニ
   ルであるか、または、Ｒ＾１が２−ナフチルである特許
   請求の範囲第１項または第２項記載の化合物。 ４、Ｒ＾６およびＲ＾７が水素原子であり、そしてＡｒ
   がフェニルまたはフッ素あるいは塩素で置換されたフェ
   ニルである特許請求の範囲第１項〜第３項のいずれかに
   記載の化合物。 ５、Ｘが−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−
   であり、ｎが１で、ｍが３、または、ｎが２でｍが２ま
   たは４であるか、若しくは、Ｘが−ＣＨ＝Ｃ＝ＣＨ−で
   あり、ｎが１で、ｍが２、または、ｎが２で、ｍが１ま
   たは３であり； Ｒ＾７が−ＮＨＣＯＣＨ＿３、ベンゾイルアミノ、アセ
   チルまたは−ＣＯＮＨ＿２で置換されたフェニル基であ
   り；Ｒ＾５が水素原子またはメチル基であり； Ｒ＾６およびＲ＾７が水素原子であり；そして、Ａｒが
   フェニルまたはフッ素あるいは塩素で置換されたフェニ
   ルである； 特許請求の範囲第１項記載の化合物またはその複合体。 ６、Ｘがシス−ＣＨ＝ＣＨ−である特許請求の範囲第５
   項記載の化合物。 ７、Ｘがシス−ＣＨ＝ＣＨ−であり、そして、ｎが１で
   、ｍが３またはｎが２で、ｍが２である特許請求の範囲
   第５項記載の化合物。 ８、−（ＣＨ＿２）＿ｎＸ（ＣＨ＿２）＿ｍＣＯ＿２Ｃ
   Ｈ＿２ＣＯＲ＾１基を有する炭素原子がＲ−配置である
   特許請求の範囲第１項〜第７項のいずれかに記載の化合
   物。 ９、Ｒ＾１はパラ位に置換基を１個有するフェニル基で
   ある特許請求の範囲第１〜第８項のいずれかに記載の化
   合物。 １０、一種類以上の製剤用担体と共に、特許請求の範囲
   第１項〜第９項のいずれかに記載の化合物を有する医薬
   組成物。 １１、下記の（ａ）〜（ｆ）のいずれか１つ以上の工程
   からなる前記式（１）の化合物の製造方法。 （ａ）Ｙ基中の環ヒドロキシ基およびヒドロキシ基が保
   護されている対応する化合物を脱保護する（ｂ）対応す
   る次式（４）のカルボン酸 ▲数式、化学式、表等があります▼（４） （式中、Ｒ＾９は水素原子またはヒドロキシル保護基で
   あり；Ｙ＾２はＹ基またはヒドロキシ基が保護されたＹ
   基である）を式（５）のケトン ＺＣＨ＿２ＣＯＲ＾１（５） （ここで、Ｚは脱離基である）でアルキル化し、続いて
   、必要に応じて、存在する全ての保護基を除去する； （ｃ）Ｘが−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−である化合物を生成
   する場合、Ｘが−ＣＨ＝ＣＨ−またはアセチレン基であ
   る対応する化合物を還元する； （ｄ）Ｘが−ＣＨ＝ＣＨ−である化合物を生成する場合
   、Ｘがアセチレン基である対応する化合物を選択的に還
   元する； （ｅ）Ｘがトランス−ＣＨ＝ＣＨ−である化合物を生成
   する場合、Ｘがシス−ＣＨ＝ＣＨ−である対応する化合
   物を異性化する； （ｆ）式（１）の酸を塩基で処理し塩を生成するか、ま
   たは、式（１）の化合物をシクロデキストリンで処理す
   ることにより複合体を生成する。