KR840000964B1 - 15-설폰아미도프로스타글란딘 유도체의 제조방법 - Google Patents
15-설폰아미도프로스타글란딘 유도체의 제조방법 Download PDFInfo
- Publication number
- KR840000964B1 KR840000964B1 KR1019800003623A KR800003623A KR840000964B1 KR 840000964 B1 KR840000964 B1 KR 840000964B1 KR 1019800003623 A KR1019800003623 A KR 1019800003623A KR 800003623 A KR800003623 A KR 800003623A KR 840000964 B1 KR840000964 B1 KR 840000964B1
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- solution
- acid
- derivatives
- reaction
- mmol
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 14
- 230000008569 process Effects 0.000 title description 8
- -1 -CO2R Chemical group 0.000 claims abstract description 17
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 claims abstract description 3
- SXXLKZCNJHJYFL-UHFFFAOYSA-N 4,5,6,7-tetrahydro-[1,2]oxazolo[4,5-c]pyridin-5-ium-3-olate Chemical compound C1CNCC2=C1ONC2=O SXXLKZCNJHJYFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 2
- 101000799461 Homo sapiens Thrombopoietin Proteins 0.000 claims abstract 2
- 102100034195 Thrombopoietin Human genes 0.000 claims abstract 2
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 claims description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 125000000837 carbohydrate group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 10
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 abstract description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 6
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 abstract description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 5
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 abstract description 3
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 abstract description 2
- 125000004299 tetrazol-5-yl group Chemical group [H]N1N=NC(*)=N1 0.000 abstract description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 abstract 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 abstract 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 abstract 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 abstract 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 abstract 1
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 abstract 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 28
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 18
- 239000000047 product Substances 0.000 description 16
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 12
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 9
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 9
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 8
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 8
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 8
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 8
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 6
- 150000002373 hemiacetals Chemical class 0.000 description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- 235000009392 Vitis Nutrition 0.000 description 5
- 241000219095 Vitis Species 0.000 description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 5
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 5
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 5
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- QECVIPBZOPUTRD-UHFFFAOYSA-N N=S(=O)=O Chemical compound N=S(=O)=O QECVIPBZOPUTRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010079943 Pentagastrin Proteins 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 4
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 4
- 125000000457 gamma-lactone group Chemical group 0.000 description 4
- ANRIQLNBZQLTFV-DZUOILHNSA-N pentagastrin Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1[C]2C=CC=CC2=NC=1)NC(=O)CCNC(=O)OC(C)(C)C)CCSC)C(N)=O)C1=CC=CC=C1 ANRIQLNBZQLTFV-DZUOILHNSA-N 0.000 description 4
- 229960000444 pentagastrin Drugs 0.000 description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000767 anti-ulcer Effects 0.000 description 3
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 3
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 3
- LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L potassium sodium L-tartrate Chemical compound [Na+].[K+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 3
- 239000001476 sodium potassium tartrate Substances 0.000 description 3
- 235000011006 sodium potassium tartrate Nutrition 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 2
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003810 Jones reagent Substances 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 2
- 230000009858 acid secretion Effects 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- ZUGPRXZCSHTXTE-UHFFFAOYSA-N diphenyl sulfate Chemical compound C=1C=CC=CC=1OS(=O)(=O)OC1=CC=CC=C1 ZUGPRXZCSHTXTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 2
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 2
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 2
- QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N tetramethylammonium Chemical compound C[N+](C)(C)C QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CMSYDJVRTHCWFP-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphane;hydrobromide Chemical compound Br.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CMSYDJVRTHCWFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LDDMACCNBZAMSG-BDVNFPICSA-N (2r,3r,4s,5r)-3,4,5,6-tetrahydroxy-2-(methylamino)hexanal Chemical compound CN[C@@H](C=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO LDDMACCNBZAMSG-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N (R)-adrenaline Chemical group CNC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229930182837 (R)-adrenaline Chemical group 0.000 description 1
- NQTSTBMCCAVWOS-UHFFFAOYSA-N 1-dimethoxyphosphoryl-3-phenoxypropan-2-one Chemical compound COP(=O)(OC)CC(=O)COC1=CC=CC=C1 NQTSTBMCCAVWOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 1-phenylethylamine Chemical compound CC(N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 description 1
- GIDIKGGDAUACSV-UHFFFAOYSA-N CS([NH-])=O.[Na+] Chemical compound CS([NH-])=O.[Na+] GIDIKGGDAUACSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000000467 Carum carvi Species 0.000 description 1
- 235000005747 Carum carvi Nutrition 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N L-Ephedrine Natural products CN[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- AKNUHUCEWALCOI-UHFFFAOYSA-N N-ethyldiethanolamine Chemical compound OCCN(CC)CCO AKNUHUCEWALCOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000037433 Pongamia pinnata Species 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 208000036029 Uterine contractions during pregnancy Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKHGUXGNUITLKF-XPULMUKRSA-N acetaldehyde Chemical compound [14CH]([14CH3])=O IKHGUXGNUITLKF-XPULMUKRSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- JHRWWRDRBPCWTF-OLQVQODUSA-N captafol Chemical class C1C=CC[C@H]2C(=O)N(SC(Cl)(Cl)C(Cl)Cl)C(=O)[C@H]21 JHRWWRDRBPCWTF-OLQVQODUSA-N 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical group 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical group 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L chromic acid Substances O[Cr](O)(=O)=O KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 230000001010 compromised effect Effects 0.000 description 1
- 238000010924 continuous production Methods 0.000 description 1
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000741 diarrhetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- QBIIIFXQVGRPLX-UHFFFAOYSA-N dimethyl (2-oxo-3-phenoxypropyl) phosphate Chemical compound COP(=O)(OC)OCC(=O)COC1=CC=CC=C1 QBIIIFXQVGRPLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 229960002179 ephedrine Drugs 0.000 description 1
- 229960005139 epinephrine Drugs 0.000 description 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N furo[3,4-b]pyrazine-5,7-dione Chemical compound C1=CN=C2C(=O)OC(=O)C2=N1 AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- PPZMYIBUHIPZOS-UHFFFAOYSA-N histamine dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NCCC1=CN=CN1 PPZMYIBUHIPZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004931 histamine dihydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 150000002611 lead compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 229960001802 phenylephrine Drugs 0.000 description 1
- SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N phenylephrine Chemical group CNC[C@H](O)C1=CC=CC(O)=C1 SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000006461 physiological response Effects 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical group CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005420 sulfonamido group Chemical group S(=O)(=O)(N*)* 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- JJPVWQWOOQYHCB-UHFFFAOYSA-N triethyl(phenyl)azanium Chemical compound CC[N+](CC)(CC)C1=CC=CC=C1 JJPVWQWOOQYHCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004418 trolamine Drugs 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 235000021122 unsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000004670 unsaturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N vanillin Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC=C1O MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N vanillin Natural products COC1=CC(O)=CC(C=O)=C1 FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012141 vanillin Nutrition 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D257/04—Five-membered rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
- C07C405/0008—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups
- C07C405/0041—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups containing nitrogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/93—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with a ring other than six-membered
- C07D307/935—Not further condensed cyclopenta [b] furans or hydrogenated cyclopenta [b] furans
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D309/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
- C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
- C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
내용 없음.
Description
본 발명은 위산분비를 억제하는 15-세폰아미도프로스타글란딘 유도체의 제조방법에 관한 것이다.
프로스타글란딘의 다양한 생리적 효과를 나타내는 C-20 불포화 지방산이다. 그 구조, 명명, 생물학적 활성 및 의학적 용도는 미합중국 특허 3,971,825호 및 3,984, 400호에 기술되어 있다.
생물학적으로 유효한 합성약을 제조하려는 의학자가 당면하는 통상적인 무제는 적절한 선도 화합물의 생물학적 작용의 조절이다.
이제까지는 생물학적 효능의 강화를 추구하였다. 그러나 프로스타글란딘 연구는 경구활성 증가 및 작용지속의 연장을 목표로 한다. 또한 프로스타글란딘의 다양한 생리적 효과중 한가지를 강화하고 나머지를 약화시켜 합성 프로스타글란딘이 양립할 수 없는 부작용을 나타내지 않도록 연구되고 있다. 예를 들어 설사를 유발하는 항궤양 합성 프로스타글란딘을 투여하는 것은 임상적으로 바람직하지 못하다.
선택성을 증가시키기 위해 천연 프로스타글란딘의 활성부위에 대해 집중적으로 연구하고 있다. 주로, 여기에서는 C-1 카복실산그룹, 카복실산측쇄, 사이클로펜탄환 및 하부측쇄의 지방친화성 말단부위가 포함된다.
본 발명에 이르러 C-15 설폰아미도프로스타글란딘 유도체가 합성되었으며, 강력한 위산부비억제 활성 및 약한 평할근 효과를 가지고 있음이 밝혀졌다.
일박식은 다음과 같다.
상기 식에서
Q는 -CO2H, CO2R, 테트라졸-5-릴, -CONHSO2R 또는 -CONHCOR이며
A는 에틸렌 또는 시스-비닐렌이고,
X는 H, F, Cl, Br, OCH3, CF3또는 CH3이고 R은 탄수소 1내지 4의 알킬 또는 페닐이며 파성선은 알파 또는 베타 배위를 나타낸다.
바람직한 것은 Q가 CO2H이며 A가 시스-비닐렌이며 X가 H인 일반식(Ⅰ)의 9-옥소-11-알파-하이드록시-15-메탄설폰아미도-16-페녹시-시스-5-오메가-테트라노르프로스테노산;
Q가 CONHSO2CH3이며 A가 시스-비닐렌이며 X가 H인 일반식(Ⅰ)의 N-메탄설포닐 9-옥소-11-알파-하이드록시-15-메탄설폰아미도-16-페녹시-시스-5-오메가-테트라노르프로스텐아마이드;
Q가 테트라졸-5-릴이고 A가 시스-비닐렌이며 X가 H인 일반식(Ⅰ)의 2-테스카복시-2-(테트라졸-5-릴)-9-옥소-11-알파-하이드록시-15-메탄설폰아미도-16-페녹시-시스-5-오메가-테트라노르-프로스테노산이다.
본 발명은 또한 약학적 담체 및 일반식(Ⅰ) 유도체를 유효량 환자에 투여하여위궤양을 치료하는 방법을 포함한다.
C-15 설폰아미도 프로스타글란딘 유도체는 공지된 ″코리″프로스타글란딘 합성법의 변형에 의해 합성 할 수 있다. 이 합성은 도표 A 및 B에 설명되어 있는데, 핵심 중간체 2-〔3-알파-(p-페닐벤조일옥시)-5-알파-하이드록시-2-베타-포밀사이클론페트-1-알파-일〕아세트산, 감마락톤을 사용하여 통상적 반응에 의해 상부 및 하부 측쇄를 부착시킨다.
도표 A는 기본 중간체, 알데히드 1에 하부 측쇄를 부착시키는 연속적 과정을 나타낸다.
4단계 반응이 이 과정의 윤곽을 나타내며, C-15 설폰아미도 그룹의 부착을 나타내는 2 및 3단계 반응을 제의하고, “코리”합성과정을 따른다.
반응 1은 알데히드 1에 하부 측쇄 전구체 커풀링 시약을 결합시키는 과정으로 몇단계로 이루어진다.
1a단계는 알데히드 1및 결합재인 디메틸(2-옥소-3-아릴옥시프로필) 포스포네이트의 “워즈워드 에몬스”반응이다. 시약의 나트륨 또는 리튬염은 테트라하이드로푸란 도는 디메톡시에탄 같은 용매중에서 나트륨 하아드라이드 또는 n-부틸리튬 같은 염기와의 반응에 의해 제조한다. 알데히드 1을 0내지 30℃에서 나트륨 또는 리튬염을 가한다. 커플링 생성물인 에논 1a, 즉 2-〔3-알파-(p-페닐벤조일옥시)-5-알파-하이드록시-2-베타-(3'-옥시-4'-아릭옥시부트-1-에닐)사이클로펜트-1-알파아세트산, 감마-락톤(표시되지 않은)을 추출, 재결정, 칼럼크로마토그래피 또는 고압액체크로마토그래피같은 통상적 기술을 사용하여 정제한다. 에논 1a를 불활성극성 유기용매중에 귀금속 촉매상에서 수소화하고(1b단계), 메탄올중에서 탄산칼륨을 사용하여 파라페닐벤조일 그룹을 떠어내어(1c단계)케톤 2를 제조한다. 케톤 2는 통상적 방법에 의해 정제한다.
반응 3은 아민 3을 설포닐화하여 설포닐아민 4를 생성하는 과정을 설명한다. 메틸렌클로라이드 또는 에테르와 같은 불활성 유기용매중 아민 3의 용액을 -78℃로 냉각하고, 여기에 메탄설포닐 클로라이드를 가한다. 반응이 거의 완결된후, 설포닐아민 4를 통상적 방법에 의해 정제한다.
반응 4는 테트라이드로피라닐 그룹을 알콜 부위에 도입시켜 설포닐아민 4를 락통 5로 전환시키는 과정을 설명한다. 설포닐아미 4, 디하이드로피란 및 p-톨루엔설폰산을 메틸렌클로라이드 또는 에테르 같은 불활성 유기용매중에서, 테트라하이드로피라닐그룹 생성이 거의 완결될때까지 반응시킨다. p-톨루엔설폰산의 추출 및 용매 제거후, 락톤 5를 더 정제하지 않고 도표 B의 상부 측쇄 연쇄과정에 사용한다.
도표 B는 상부측쇄를 락톤 5에 결합시키는 반응을 설명한다. ″코리″ 프로스타글란딘 합성법을 따른다.
반응 6은 상부 측쇄 전구체 비티히 시약과 락톤 5의 커플링 과정이며 3단계로 이루어진다.
단계 6a는 락톤 5에서 락톤의 헤미 아세탈로의 환원이다. 디이소부틸 알루미늄 하이드라이드 및 락톤 5를 톨루엔중에서 -78℃로 약 1시간 반응시킨다. 용매를 진공에서 제거하고 잔사를 에테르 및 50% 수성나트륨 칼륨 타트레이트 가운데 분배시킨다. 통상적 기술을 사용하여 더 정제하여, 2-〔5-알파-하이드록시-3-알파-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-2-베타-3-메탄설폰아미도-4-아실옥시부트-1-일)사이클로펜트-1-알파-일〕아세트알데히드, 감마-헤미아세탈, 헤미아세탈 6a(표시되지 않음)를 생성한다.
단계 6b는 헤미아세탈 6a와 비티히시약 〔4-(θ치환기)-n-부틸〕트리페닐 포스포늄 브로마이들와의 비티히 반응인테 θ은 CO2R이외의 것이다. 비티히 시약의 일라이드(ylide)는, 디메틸설폭사이드 중에서 비티히 시약과 나트륨 메틸설피닐 메타이드를 반응시켜 동일반응계내에서 생성한다. 헤미아세탈 6a를 비티히 시약의 일라이드에 가하고, 거의 완될결때까지 반응시킨다. 통상적 기술을 사용하여 정제하여 비티히 생성물 6b(표시되지 않음)를 정제한다. θ를 CO2R로 하려면, θ가 CO2H인 비티히 생성물 6b 또는 15-설폰아미도프로스타글란딘 유도체를 에스테르화하여 θ를 CO2R로 생성하는데 최소량의 산을 용해하고, 화학량론적 양의 탄소수 1내지 4 디아조알칸 또는 디페닐 설페이트를 가한다. 에스테르를 분리하고 통상적 방법을 사용하여 정제한다.
단계 6c는 비티히 생성물 6b의 9-하이드록시 그룹을 존스시약(황산중의 크롭산)을 사용하여 케톤그룹으로 산화시키는 과정이다. 존시시약을 아세톤중 비티히 생성물 6b 용액에 0℃에서 가한다. 약 5분후 이소푸로필 알콜로 반응을 중지시킨다. 통상적인 방법을 사용해 정제하여 엔 6을 생성한다.
반응 7은 엔 6의 C-5, C-6 이중결합을 단일결합으로 환원시키는 과정이다. 메탄올 또는 에틸아세테이트 같은 용매중에 귀금소 초매상에서 1당량의 수소가 흡수될때까지 20℃에서 엔 6를 수소화시키면 안 7이 생성된다. 이는 통상적 방법으로 정제할 수 있다.
반은 8은엔 6 또는 안 7로부터 11-하이드록시 보호그룹을 제거하는 과정이다. 탄소수 2 내지 4의 희알카노산 및 물, 바람직하게는 65 : 35의 아세트산과 물의 혼합물중 엔 6 또는 안 7의 용액을 교반하면 THP 그룹이 분리된다. 반응이 거의 완결된 후 통상적 기술을 사용하여 정제하면 15-설폰아미도 프로스타클란딘 유도체가 생성된다.
여러 생체내 및 시험관내 시험에서, 15-셀폰아미도프로스타글란딘 유도체의 높은 선택성이 입증된다.
그들의 생물학적 특징은 천연 프로스타글란딘의 생리활성중 한가지를 제의한 나머지는 약화된 점이다.
선택성의 시험에서 모로모트 자궁에서 분리한 평활근에 대한 효과시험, 개의 혀압에 미치는 효과, 모르모트에서의 히스타민 유발기과지 수축의 어제시험, 쥐에서의 한냉, 스트레스-유발궤양억제시험, 개에서의 항분비활성 및 마우스에서의 하리 (diarrheal)효과 시험이 포함된다.
동일시험에서 천연프로스타글란딘에 의해 야기된 반응과 비교하여 이 시험에서 본 유도체에 의해 유발된 생리적 반응이 자연적 및 병리학적 이상상태(malcondition) 치료에 효과적인지를 결정할 수 있다. 그런 비교겨로가를 기준할때, 15-설폰아미도 프로스타글란딘 유도체는 선택적 항궤양제로 유용하다.
9-옥소-11-알파-하아드록시-15-메탄설폰아미도-16-페녹시-시스-5-오메가-테트라노르프로스테노산의 생물학적 시험중, 펜타가스트린으로 자극한 개에서 위산분비가 강하게 억제되며, 모르모트 자궁스트립시험 및 모르모트 기과지 수축제 시험에서 평활근 반응이 PGE2에 비해 현저하게 감소된다. 이들 표준 생물학적 시험법은 다음과 같다.
본 발명의 유도체 또는 그의 약리적 활성염을 함유하는 여러 약학제제로써 유도체를 사용할 수 있다.
그들은 천연 프로스타글란딘과 동일한 방법으로, 정맥내, 복강내 및 경구투여 같은 여러 경로로 투여 할 수 있다.
약학제제 및 산, 테트라졸 및 설폰이미드 유도체의 고체화합물에 유용한 약리적으로 무독한 염은 약리적으로 무독한 금속양이온, 아민양이온 또는 4급 암모늄 앙이온과의 염이다.
특히 바람직한 금속양이온은 리륨, 나트륨 및 카륨등의 알칼리금속, 마그네슘 및 칼슘 등의 알칼리토금속으로부터 유도된 양이온이며, 알루미늄, 아연 및 철등의 다른 금속의 양이온도 이 발명범위에 포함된다.
약리적으로 무독한 아민양이온은 1급, 2급 또는 3급 아민에서 유도된 양이온이다.
적절한 아민의 예로는 피페리딘, 모르폴린, 피론리딘 및 피페라진등의 헤테로사이클릭아민, 모노-디-및 트리-에탄올아민, 에틸디에탈올아민, 갈락타민, N-메킬글루코자민, 에페드린페닐에프린, 에피네프린, 프로카인 등의 수-용해성 또는 친수성 그룹을 함유하는 아민분 아니라 메틸아민, 디메틸아민, 트리에틸아민, 에틸아민, 벤질아민, 알파페닐에틸아민, 베타-페닐에탈아민 등이 있다.
적절한 약리적으로 무독한 4급 암모늄 양이온의 예로는 테트라메틸암모늄, 테트라메틸암모늄, 벤질트리메틸압모늄, 페닐트리에틸암모늄 등을 들 수 있다.
본 발명의 유도체는 여러 약학제제에 사용할 수 있으며 상술한 여러 경로로 투여할 수 있다. 용량, 제형 및 투여방법은 각 환자의 상태 및 그의 주치의의 판단에 달려 있지만, 다음 지침은 일반적 치료계획을 나타낸다.
본 발명의 유도체는 항궤양제로 유용하다. 위궤양의 치료를 위해, 이들 약물을 수성현탁액 에탄올성 용액 형태로 바람직하게는 매용량당 0.001 내지 010mg/kg의 유도체를 함유한 캅셀제 또는 정제 형태로 하루에 12회까지 경구투여하거나 매용량당 0.5 내지 50마이크로그램의 유도체를 함유한 에찬올성 또는 등장멸균액 형태로 정맥내 또는 복강내 투여할 수 있다.
상기 용량형태 또는 가능한 다른 형태중 하나를 제조하기 위해, 여러가지 불활성 희석제, 부형제 또는 담체를 사용할 수 있다. 그런 물질에는 물, 에탄올, 젤라틴, 락토스, 전분, 미크네슘스테아레이트, 탈크, 식물유, 벤질알콜, 검, 폴리알킬렌글리콜, 석유젤리, 콜레스테롤 및 약제용의 기타 기지담체가 포함된다.
필요하면, 이들 약학제제에는 보존제, 침윤제, 안정화제, 같은 보조물질 또는 항생물질 같은 다른 치료제를 함유시킬 수 있다.
다음 실시예는 단순히 설명하는 것이며, 청구범위를 제한하는 것이 아니다.
일반적으로 실시예에 반응시간은, 다른 언급이 없는한, 박층크로마토그래피로 모니터하여 결정된다. 보통 TLC계는 유리상의 실리카겔이며(E. Mercktilca gel plates, E. Merck, Dormstadt W. Germany)벤젠/에테르 또는 메탄올/클로로포름을 희석제로, 바닐린/에탄올 또는 요드를 전개제로 사용한다〔″Introoduction to chromatopraphy″ J.M. Bobbitt, A.E. schwarting, van Nostrand-Renhold, N.Y. 1968〕.
일반적으로, TLC 반점에 주요 출발물질이 더 이상 나타나지 않으면 반응은 실질적으로 완결된 것으로 간주한다.
[실시예 1]
데트라하이드로푸란(THF)중 무기유(1.3g, 30.9밀리몰)중 57% 나트륨 하이드라이드 현탁액을 교반하고 여기서 THF중 디메틸(2-옥소-3-페녹시프로필)포스포네이트(케플링 시약)용액을 적가한다.
혼합물을 질소하에 90분간 교반하고 THF중 2-〔3알파-p-페닐-벤조일옥시)-5알파-하이드록시-2베타-포밀사이클로펜트-1알파-일〕아세트산, 감마-락톤(9.5g, 27.1밀리몰)용액을 가한다. 30분간 교반한후 아세트산으로 반응을 중지시키고 농축한다. 잔사를 에틸아세테이트로 희석하고 물 및 염수로 세척하고 건조하고(Mgso4)농축한다. 벤젠중 에틸 아세테이트 혼합물을 용출제로 사용하여 조생성물을 칼럼크로마토그래피에 의해 정제하고 에테르로부터 연마한 후 융점이 124 내지 125℃인 상기 표제의 커플링 생성물 9.5g(72%)을 백색고체로 수득한다.
ⅠR(kBr) : 1775, 1715, 1675, 1630cm-1(카보닐그룹), 970cm-1(트랜스 CH=CH)
[실시예 2]
에틸 아세테이크(30ml) 및 메탄올(20ml)중 실시예 1의 커플링 생성물(5.74g, 11.9밀리몰) 및 5% 탄소상 팔라듐(200mg)으 ㅣ균일혼합물을 파르진탕기에서 수소가 더 이상 소모되지 않을 때까지 507 bs의 수소로 처리한다. 촉매를 여과하여 모으고 여액을 농축하여, 상기표제화합물 5.7(99%)을 점성의 무색오일로 수득하는데, 정제하지 않고 사용한다.
[실시예 3]
2-〔3알파, 5알파-디하이드록시-2베타-(3-옥시-4-페녹시부트-1-일)사이클로펜트-1알파-일〕아세트산, 감마락톤(케톤)
메탄올(200ml) 및 테트라하이드로푸란(20ml)중 실시예 2의 환원생성물 (5.71g 119밀리몰) 및 탄산칼륨(1.93g, 14.0밀리몰)의 균일혼합물을 실온에서 3.5시간 교반하고 1N 염산으로 산성화한다(pH3). 산성화 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하고, 합한 유기추출물을 염수로 세척하고 건조하고(MgSO4)농축한다. 에테르를 용출제로 한 칼럼 크로마토그래피에 의해 잔사를 정제하여 표제 케톤 1.79g(50%)을 점성오일로 수득한다.
[실시예 4]
메탄올중 실시예 3의 케톤(1.5g, 5.2 밀리몰) 및 암모늄 아세테이트(4.0g, 52.0밀리몰)의 용액에, 메탄올(25ml)중 나트륨 싱노보로 하이드라이드(840mg, 13.3밀리몰)의 용액을 1.5시간에 걸쳐 적가한다. 이 용액을 농축하고 잔사를 물에 현탁시킨다. 수성 혼합물을 1N 염산으로 산성화하고(pH 10)하고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 합한 염기성 추출물을 염수로 세척하고, 건조하고(Na2SO4) 농축하여 표제 아민을 점성오일로 1.06g(66.7%)수득하는데, 이는 정제하지 않고 시용한다.
[실시예 5]
메틸렌 클로라이드(20ml)중 실시예 4의 아민(1.06g, 3.47밀리몰)의 용액을 -78℃로 냉각하고, 여기에 메탄설포닐클로라이드(400mg, 3.50밀리몰)를 적가한다. 이용액을 냉각시키며 30분간 교반하고, 이어서 실온에서 1.5시간 교반하다. 이 용액을 염수로 세척하고, 건조하고(Mgso4) 농축한다. 벤젠중 에틸아세테이트 혼합물을 용출제로 사용한 칼럼 크로마토그래피에 의해 잔사를 정제하여 표제 설표닐아민을 점성오일로 400mg(30%) 수득한다.
[실시예 6]
메틸렌클로라이드중 실시예 5의 설포닐아민(400mg, 1.04밀리몰), 디히이드로피란(170mg) 및 p톨루엔설폰산(미량)의 요액을 실온에서 20분간 교바나고, 디에틸에테르로 희석한다(200ml). 유기용액으 포화나트퓸 비카보네이트 및 염수로 세척하고 건조하고(MgSO4) 농축시켜 표제락톤을 점성오일로 486mg(100%)수득하는데, 더 정제하지 않고 사용한다.
[실시예 7]
톨루엔 중(25ml) 실시예 6의 락톤(486mg, 1.04밀리몰)의 용액을 -78℃로 내각하고, 여기에 n-헥산중 20% 디이소부틸알루미늄 하이드라이드 25ml를 가한다. 용액을 1시간 교반하고, 메탄올로 중단시키고 농축한다. 잔사를 디에틸에테르 및 50% 나트륨 칼륨타트레이트 용액 가운데 부배시킨다. 에테르층을 50% 나트륨 칼륨타트레이트 더 추출하고 염수로 세척하고, 건조하고(Na2SO4)농축한다. 디에틸에테르를 용출제로 사용한 카럼 크로마트그래피에 의해 잔사를 정제하여 표제 헤미아세탈을 점성오일로 327mg(67%) 수득한다.
[실시예 8]
10ml의 디메틸 설폭사이드(DMSO)중(4-카복시하이드록시-n-부틸)트리페닐-포스포늄 브로마이드(비티히 시약)(917mg, 2.07밀리몰)의 용액에 DMSO중 나트륨메틸설포닐메타이드 2.0몰 용액 20ml를 가한다. 적색 일라이드 용액에 10ml의 DMSO중 실시예 7의 헤미아세탈(227mg, 0.69밀리몰)용액을 가한다.
반응 혼합물을 64시간 교반하고, 물 및 디에틸에테르의 혼합물상에 붓는다. 수층을 6N 염산으로 pH 2로 산성화하고 에틸아세테이트로 추출한다. 합한 유기추출물을 염수로 세척하고 건조하고(Na2SO4)농축한다. 칼럼 크로마토그래피에 의해 잔사를 정제하여 상기 표제의 비티히 생성물 78mg(20%)을 점성오일로 수득한다.
[실시예 9]
10ml 아세톤중 실시예 8의 비티히 생성물(73mg, 0.132밀리몰)의 용액을 0℃로 냉각하고, 여기에 0.05ml의 존스시약(황산중 크롬산)을 가한다. 반응액을 5분간 교반하고, 005ml의 이소프로판올로 중지시킨다. 반응 혼합물을 디에틸에테르(50ml)로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고 건조하고(MgSO4) 농축시켜 상기 표제의 엔 73mg (100%)을 점성오일로 수득하는데, 이는 더이상 정제하지 않고 사용한다.
[실시예 10]
3ml 무수 메탄올중 34mg의 실시예 9의 엔 13mg의 5% 탄소상 팔라듐의 불균일용액을 0℃에서 2시간 수소화한다(1기압). 반응 혼합물을 여과하여 증발시켜 상기 표제의 엔을 수득한다.
[실싱예 11]
아세트산과 물의 65 : 35 혼합물(20 ml)중 실시예 10의 안 34mg의 용액을 실온에서 18시간 교반하고 농축한다. 카럼 크로마토그래피 같은 표준반법을 사용하여 잔사를 정제하여 상기 표제 화합물을 수득한다.
[실싱예 12]
아세트산과 물의 65 : 35 혼합물(20 ml)중 실시예 9의 엔 73mg(0.132밀리몰)의 용액을 실온에서 18시간 교반하고 농축한다. 용출제로써 클로로포름과 에틸아세테이트의 혼합물을 사용하여 칼럼 크로마토그래피하여 잔사를 정제하여 상기 표제 생성물을 점성의 투명오일로 35mg(56%) 수득한다.
[실시예 13]
실시예 12의 유도체 10mg 및 에테르(5ml)의 용액을 에테르중 디아조메탄(2ml, 0.1M)으로 처리한다.
5분간 교반한 후, 에테르를 증발시켜 상기 표제 에스테르를 생성한다. 에테르층 디페닐설페이트 용액(2ml, 01M)으로 마찬가지 방법으로 처리하면 페닐에스테르가 생성된다.
실시예 1 내지 13의 방법을 사용하고, 실시예 1의 디메틸(2-옥소-3-페녹시프로필)포스페이트 대신 적절한 커프링시약((CH3O)2POCH2COCH2C6H4X)을 실시예 8의 (4-카보하이드록시-n-부틸) 트리페닐 포스포늄 브로마이드 대신 Q가 CO2R이 아닌 적절한 비티히 시약 Ph3P(CH2)4OBr을 사용하여, 다른 15-설폰아미도프로스타글란딘 유도체를 합성할 수 있다.
발정기가 아닌 미경산(未經産, mulliparous) 기니아픽(300 내지 400g)을 경부탈구(cervical dislocation)에 의해 처리한다. 자궁을 떠어내어 변형크랩스 용액을 함유하는 37℃, 2ml조직조에 현탁시키고 자궁수축을 선형운동변환기(Phipps and Bird, 모델 BT-2)로 기록한다. 조직을 20 내지 30분간 안정화시키고, PGF2또는 본 발명 유도체에 노출시키고, 세척하고, 기저조건으로 돌아오도록 한다. 시험유도체(실시예 12의 화합물)의 각 농도에 대해 최소한 세조직을 반응 평균을 취해야 한다. 이 유도체의 수치를 동일조직에 대해 수득된 PGE2수치와 비교한다. 농도-반응곡선에 의해 효력을 계산한다. 동물 용량의 실시예 12생성물에 의해 야기된 반응은 PGE2에 비해 현저하게 감소된다.
밤새 굶긴 의식이 있는 Reed-willet 기니아픽(200 내지 250g)을 사용하여 Van Arman, Miller alt O' Malley(1961)1의 방법에 따라 기관지 확장 활성을 측정한다(1C. G. Van Arman, L.M.Mooer 및 M. P. O' Malley, J. Pharmacol. Exp. Ther., 153, 90(1961). 90% 에탄올-물에 용해한 실시예 12 생성물을 Vaponephrine Standard Nebulrine(Vaponephrine사, 에디슨, 뉴저지)에 넣고 651/in2의 공기압하에 밀폐도니 8×8×12인치 투명 플라스틱 용기중에 1분간 분무한다.
각 동물을 분무시간을 포함한 2분동안 본 유도체 또는 부형제 에어로솔에 노출시킨다. 그후 즉시 기니아픽을 동일용기에 넣고, 히스타민 디하이드로클로라이드 0.2% 용액을 1분간 분무한다. 히스타민에 노출시킨지 1분이 되어갈때, 기니아픽의 호픕상태(기관지 긴장도의 척도)를 다음과 같이 판정한다; 0, 정상호흡 1, 약간심화된 호흡; 2, 호흡곤라; 3, 심한호흡곤란, 운동실조; 4, 의식상태. 부형제에만 노출시킨 대조군의 결과와 시험군(1군당 8마리)의 결과를 비교 용약하여, 차이를 보호퍼센트로써 표시한다. 동물용량에서, 실시예 12 생성물에 의한 기관지 확장작용은 PGE2에 비교해서 약한다.
밤새 굶긴, 의식이 있는 하이데ㅌ하인-낭(pouch)을 가진 개(암컷)에서, 펜타가스트린으로 산분비를 촉진시켜, 위산부비억제활성을 시험한다. 위낭의 산분비를 거의 최고로 자극한다고 미리 알고 있는 용량으로, 펜타 가스트린을 다리 표면 정맥내로 지속 주입한다. 이 시험에 사용한 개의 체중은 8 내지 12.5kg이다. 펜타가스트린의 주입을 시작한 30분 간격으로 위액을 받는다. 각동물에 대해 10회씩 받는다. 실시예 12 생성물 또는 PGE2를 3회째 위액수집후에 경구 또는 정맥내 투여한다. 모든 샘플의 용량을 기록하고, 샘플(10ml)을 pH 메터(Radiometer) 및 자동뷰렛을 사용하여 0.1N NaOH로 pH 7.4까지 적절하여 산농도를 측정한다. 그 결과를 시간에 대한 위액 pH 감소 퍼센트로 나타낸다(효력 ×지속). 실시예 12의 생성물을 5마이크로그램/kg의 용량으로 정맥내 투여하면, 촉진된 산분비가 36% 억제된다.
Claims (1)
- 일반식(Ⅱ)의 화합물을 가수분해함을 특징으로 하여 다음 일반식(Ⅰ)의 15-실폰아미도 프로스타글란딘 유도체를 제조하는 방법.
상기식에서Q는 -CO2H, CO2R, 테트라졸-5-릴, -CONHSO2R 또는 -CONHCOR이며;A는 에틸렌 또는 시스-비닐렌이고;X는 H, F, Cl, Br, OCH3, CF3또는 CH3이며;R은 탄수소 1내지 4의 알킬 또는 페닐이고;THPO는 테트라하이드로피라닐옥시이다.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/076,520 US4232173A (en) | 1979-09-17 | 1979-09-17 | 15-Sulfonamidoprostaglandin derivatives |
| US076.520 | 1979-09-17 | ||
| US076520 | 1979-09-17 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR830003415A KR830003415A (ko) | 1983-06-20 |
| KR840000964B1 true KR840000964B1 (ko) | 1984-07-02 |
Family
ID=22132532
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1019800003623A KR840000964B1 (ko) | 1979-09-17 | 1980-09-16 | 15-설폰아미도프로스타글란딘 유도체의 제조방법 |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4232173A (ko) |
| EP (1) | EP0025687B1 (ko) |
| JP (1) | JPS5951938B2 (ko) |
| KR (1) | KR840000964B1 (ko) |
| AR (1) | AR225776A1 (ko) |
| AT (1) | ATE1858T1 (ko) |
| AU (1) | AU518068B2 (ko) |
| CA (1) | CA1153368A (ko) |
| DE (1) | DE3061160D1 (ko) |
| DK (1) | DK392580A (ko) |
| ES (1) | ES8106489A1 (ko) |
| FI (1) | FI68615C (ko) |
| GR (1) | GR70288B (ko) |
| IE (1) | IE50266B1 (ko) |
| IL (1) | IL61038A (ko) |
| PH (1) | PH15098A (ko) |
| PT (1) | PT71807B (ko) |
| YU (1) | YU236180A (ko) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS61126069A (ja) * | 1984-11-21 | 1986-06-13 | Res Dev Corp Of Japan | プロスタグランジン誘導体 |
| JPS63207015A (ja) * | 1987-02-23 | 1988-08-26 | 株式会社日立製作所 | 遮断器装置 |
| JPS6429564A (en) * | 1987-07-25 | 1989-01-31 | Oyo Kikaku Kk | Common joist mechanism |
| US5387608A (en) * | 1993-08-17 | 1995-02-07 | Allergan, Inc. | Cyclopentane(ene) heptanoic or cyclopentane(ene) heptenoic acid, 2-hydrocarbyl sulfonamidomethyl and derivatives thereof as therapeutic agents |
| US5607415A (en) * | 1994-08-18 | 1997-03-04 | Kimberly-Clark Corporation | Flexible absorbent article |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3835179A (en) * | 1972-07-24 | 1974-09-10 | American Cyanamid Co | Novel 15-substituted prostanoic acids and esters |
| US4033996A (en) * | 1973-04-25 | 1977-07-05 | Merck & Co., Inc. | 8-Aza-9-oxo(and dioxo)-thia-11,12-secoprostaglandins |
| GB1507211A (en) * | 1975-02-14 | 1978-04-12 | Ono Pharmaceutical Co | Prostaglandin analogues |
-
1979
- 1979-09-17 US US06/076,520 patent/US4232173A/en not_active Expired - Lifetime
-
1980
- 1980-09-09 EP EP80303155A patent/EP0025687B1/en not_active Expired
- 1980-09-09 AT AT80303155T patent/ATE1858T1/de not_active IP Right Cessation
- 1980-09-09 DE DE8080303155T patent/DE3061160D1/de not_active Expired
- 1980-09-15 YU YU02361/80A patent/YU236180A/xx unknown
- 1980-09-15 IL IL61038A patent/IL61038A/xx unknown
- 1980-09-15 IE IE1927/80A patent/IE50266B1/en unknown
- 1980-09-15 CA CA000360249A patent/CA1153368A/en not_active Expired
- 1980-09-15 GR GR62889A patent/GR70288B/el unknown
- 1980-09-15 PT PT71807A patent/PT71807B/pt unknown
- 1980-09-16 AU AU62436/80A patent/AU518068B2/en not_active Ceased
- 1980-09-16 PH PH24591A patent/PH15098A/en unknown
- 1980-09-16 DK DK392580A patent/DK392580A/da not_active Application Discontinuation
- 1980-09-16 KR KR1019800003623A patent/KR840000964B1/ko active
- 1980-09-16 ES ES495101A patent/ES8106489A1/es not_active Expired
- 1980-09-16 FI FI802904A patent/FI68615C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-09-16 JP JP55128465A patent/JPS5951938B2/ja not_active Expired
- 1980-09-17 AR AR282561A patent/AR225776A1/es active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IE801927L (en) | 1981-03-17 |
| US4232173A (en) | 1980-11-04 |
| AU6243680A (en) | 1981-03-26 |
| GR70288B (ko) | 1982-09-03 |
| FI68615C (fi) | 1985-10-10 |
| FI68615B (fi) | 1985-06-28 |
| PT71807A (en) | 1980-10-01 |
| ES495101A0 (es) | 1981-08-16 |
| ATE1858T1 (de) | 1982-12-15 |
| YU236180A (en) | 1983-01-21 |
| IL61038A0 (en) | 1980-11-30 |
| JPS5651448A (en) | 1981-05-09 |
| KR830003415A (ko) | 1983-06-20 |
| IE50266B1 (en) | 1986-03-19 |
| DK392580A (da) | 1981-03-18 |
| AU518068B2 (en) | 1981-09-10 |
| EP0025687A1 (en) | 1981-03-25 |
| DE3061160D1 (en) | 1982-12-30 |
| EP0025687B1 (en) | 1982-11-24 |
| IL61038A (en) | 1983-12-30 |
| CA1153368A (en) | 1983-09-06 |
| ES8106489A1 (es) | 1981-08-16 |
| AR225776A1 (es) | 1982-04-30 |
| PH15098A (en) | 1982-08-10 |
| JPS5951938B2 (ja) | 1984-12-17 |
| PT71807B (en) | 1981-07-02 |
| FI802904A (fi) | 1981-03-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA1324129C (en) | Prostaglandins of the f series | |
| EP0299914B1 (de) | 9-Halogen-(Z)-prostaglandinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel | |
| DE2365035C2 (de) | trans-Δ↑2↑-Prostaglandine, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Mittel | |
| DE2355540C2 (de) | 16-Phenoxy-ω-tetranorprostaglandinderivate | |
| DE2626888C2 (de) | Optisch aktive 11-Desoxy-16-aryloxy-ω-tetranorprostaglandine, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zubereitungen, die diese Verbindungen enthalten | |
| KR840000964B1 (ko) | 15-설폰아미도프로스타글란딘 유도체의 제조방법 | |
| NO763451L (ko) | ||
| FI70009C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya 1,5-disubstituerad-2-pyrrolidonfoereningar vilka har prostaglandinliknande biologiska egenskaper | |
| CH634831A5 (en) | Process for the preparation of optically active or racemic prostaglandins. | |
| NL8402666A (nl) | 16-fluor-16,17-didehydroprostanoiden en werkwijze ter bereiding daarvan. | |
| JPS609711B2 (ja) | ９−デオキシ−９−メチレンｐｇｆ類似体類 | |
| US4304783A (en) | Thienyl, thienyloxy or furyl substituted prostaglandin derivatives in the 6-keto-PGE1 series | |
| CA1049509A (en) | Cyclopentane derivatives and process for preparing them | |
| US4404372A (en) | 15-Substituted-ω-pentanorprostaglandin derivatives | |
| US4204074A (en) | 16-Substituted prostaglandins | |
| CH630898A5 (de) | Verfahren zur herstellung neuer prostaglandin-analoga mit dreifachbindung zwischen c-13 und c-14. | |
| US4292444A (en) | Sulfonyl prostaglandin carboxamide derivatives | |
| US4418205A (en) | 16-Amino-18,19,20-trinor-prostaglandin derivatives, and acid addition salts | |
| KR950005775B1 (ko) | 4-하이드록시-4-(치환된 알케닐)사이클로헥산 카복실산 | |
| US4342868A (en) | 2-Descarboxy-2-(tetrazol-5-yl)-16,16-dimethyl-17-(2-furyl)-ω-trisnorprostaglandin E2 | |
| US4530933A (en) | 8-Aza-13-thiaprostanoids and a method of use thereof as anti-ulcer agents | |
| NO790122L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av prostaglandinkarboksamider | |
| EP0133534A2 (en) | Pyridyl compounds | |
| US4244887A (en) | Substituted ω-pentanorprostaglandins | |
| CH625236A5 (en) | Process for the preparation of 1,3-benzodioxane-prostanoic acid derivatives |