KR950005775B1

KR950005775B1 - 4-하이드록시-4-(치환된 알케닐)사이클로헥산 카복실산

Info

Publication number: KR950005775B1
Application number: KR1019870012473A
Authority: KR
Inventors: 제이. 크레그 로버트; 엘. 렌쯔 넬슨
Original assignee: 메렐 다우 파마슈티컬스 인코포레이티드; 게리 디. 스트리트
Priority date: 1986-11-07
Filing date: 1987-11-06
Publication date: 1995-05-30
Also published as: CA1296740C; PH24148A; HUT45475A; DK583887D0; EP0270843B1; CN87107599A; IL84364A; AU595397B2; NO874627L; ATE61352T1; NZ222427A; NO874627D0; DK583887A; IL84364A0; GR3002075T3; ZA878217B; NO167382C; EP0270843A1; ES2036561T3; FI874821A0

Abstract

내용 없음.

Description

[발명의 명칭]

4-하이드록시 -4-(치환된 알케닐)사이클로헥산 카복실산

[발명의 상세한 설명]

본 발명은 4-하이드록시-4-(치환된 알케닐)사이클로헥산 카복실산 및 이의 산 유도체에 관한 것으로, 특히 다음 일반식(Ⅰ)의 화합물에 관한 것이다.

상기식에서 n은 0 내지 2의 정수이고; R은 탄소수가 6 내지 15인 직쇄 알킬이고, X는 수소이거나, n이 1 또는 2인 경우, X는 -NH₂일 수 있고; Y는 하이드록시,-O-(저급알킬),-NH₂,-NH(저급 알킬) 또는 -N-(저급 알킬)₂이거나,

(여기서 R'는 수소, 탄소수가 1 내지 4인 알킬 또는 벤질이다)이며; Z는 하이드록시,-O-(저급 알킬),-NH₂, -NH(저급 알킬) 또는 -N-(저급 알킬)₂이다.

Y 및 Z는 이들이 대개는 동일함에도 불구하고 동일하거나 상이할 수도 있다. 상기 연급한 저급 알킬 그룹들은 1 내지 4개의 탄소원자를 함유한다.

본 발명 화합물에는 입체 이성체가 가능하고, 상기한 화학 구조는 가능한 입체 이성체 및 이러한 입체 이성체의 라세미 혼합물을 모두 포함한 것으로 간주된다. 특히, 상기 구조에서 치환체는 사이클로헥산 환과 단일 결합을 이루므로, 각 점에서 치환체가 사이클로헥산 환의 평면에 대해 윗쪽 또는 아랫쪽인가에 따라 두개의 이성질체가 가능하다. 그러나 사이클로 헥산환의 1- 및 4-위치에 치환체를 갖는 본 발명의 화합물에 있어서는, 대칭면이 가능한 입체 이성체의 수를 감소시킬 수 있도록 할 수 있다. 이중 결합의 경우, 분자의 잔유기에 관련된 이중결합구조에서 R- 그룹 위치에 따라 기하(시스-트랜스)이성체가 가능하다. 일반적으로, 라세미 혼합물은 각각의 광학 이성체보다 더 쉽게 수득될 수 있으므로, 다른 언급이 없는한 본 발명에서 설명하고 이에 따라 수득된 화합물들은 라세미 혼합물로 간주한디. 절대 배열은 한 화합물에 대해 특이하며, 일반적으로 소량의 에난티오머를 함유하는 혼합물중에 존재하는 주요 광학 이성체를 나타낸다.

상기한 바와 같이, 저급 알킬 그룹은 1 내지 4개의 탄소원자를 함유하며, 이 같은 정의는 하기의 어느 용어에서나 적용된다. 이러한 알킬 그룹의 예로는 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸이 있다. R에 대한 알킬 그룹의 예로는 옥틸, 노닐, 데실, 운데실, 도데실, 트리데실, 테토라데실 및 펜타데실이 있다.

전술한 산 즉, Y 및/또는 Z가 -OH인 산의 치료학적으로 허용되는 염도 또한 본 발명의 범위내에 포함된다. 이 염기성 염들에는 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 트리에틸아민, 트로메타인, 디사이클로헥살아민 및 본 분야에서 공지된 것과 같은 것들이 포함되며, 이로써 제한되지는 않는다. 이러한 염기염들은 본 발명의 유리산 및 적당한 염기를 사용하여 표준 방법에 따라 수득될 수 있다. 그러나 본 발명의 바람직한 화합물들은 Y 및 Z가 하이드록시인 것들이다.

본 발명의 화합물의 예는 다음과 같다 :

[4(R)-[1α, 4β,4(Z)]]-4-[1-[l-[(2-카복시에틸)티오]-2-헥사데세닐]-4-하이드록시사이클로헥산카복실산.

[4(R)-[1α,4β,4(Z)]]-4-[1-[(카복시에틸)티오]-2-헥사데세닐]-4-하이드록시사이클로헥산카복실산.

[4(R)-[1α,4β,4(Z)]]-4[1-[(2-카복시에틸)티오]-2-옥타데세닐]-4-하이드록시사이클로헥산카복실산.

[4(R)-[1α,4β,4(Z)]]-4-[1-[1-[(2-카복시에틸)티오]-2-테트라데세닐]4-하이드록시사이클로헥산카복실산.

[4(R)-[1α,4β,4(Z)]]-4-[1-[(카바모일메틸)티오]-2-헥사데세닐]-4-하이드록시사이클로헥산카복실산.

[4(R)-[1α, 4β,4(Z)]]-4-[1-[1-[(3-카복시프로필)티오]-2-헥사데세닐]-4-하이드록시사이클로헥산카복실산.

[4(R)-[1α,4β,4(Z)]]-4-[1-[1-[(2-아미노-2-카복시에틸]-티오]-2-헥사데세닐]-4-하이드록시사이클로헥산카복실산.

[4(R)-[1α,4β,4(Z)]]-4-[1-[1-[[N-(카복시메틸)카바모일메틸]티오]-2 -헥사데세닐-4-하이드록시사이클로헥산카복실산.

[4(R)-[1α,4β,4(Z)]]-4-[l-[1-[[N-(1-카복시부틸)카바모일메틸]티오-2-헥사데세닐-4-하이드록시사이클로헥산카복실산.

[4(R)-[1α,4β,4(Z)]]-4-[1-[[N-(1-카복시-2-페닐에틸)카바모일메틸]티오]-2-헥사데세닐-4-하이드록시사이클로헥산카복실산.

[4(R)-[1α,4β,4(Z)]]-4-[1-[1-[(카바모일메틸)티오]-2-헥사데세닐]-4-하이드록시사이클로헥산카복스아미드.

[4(R)-[1α,4β,4(Z)]]-4-[1-[1-[(N-메틸카바모일메틸)티오]-2-헥사데세닐]-4-하이드록시-N-메틸사이클로헥산카복스아미드.

[4(R)-[1α,4β,4(Z)]]-4-[1-[(N,N-디메틸카바모일메틸)티오]-2-헥사데세닐]-4-하이드록시-N,N-디에틸사이클로헥산카복스아미드.

[4(R)-[1α,4β,4(Z)]]-4-[1-[(2-카복시에틸)티오]-2-헥사데세닐]-4-하이드록시사이클로헥산카복실산.

[4(R)-[1α,4β,4(Z)]]-4-[1-[(2-카복시에틸)티오]-2-헥사데세닐-4-하이드록시사이클로헥산카복실산.

[4(S)-[1α,4β,4(Z)]]-4-[1-[(2-카복시에틸)티오]-2-헥사데세닐]-4-하이드록시사이클로헥산카복실산.

[1α,4β,4(Z)]]-(±)-4-[1-[(2-카복시에틸)티오]-2-헥사데세닐]-4-하이드록시사이클로헥산카복실산.

[1α,4β,4(Z)]]-(±)-4-[1-[(2-카복시에틸)티오-2-헥사데세닐-4-하이드록시사이클로헥산카복실산.

[1α, 4β, 4(E)]]-(±)-4-[1-[(2-카복시에틸)티오]-2-헥사데세닐]-4-하이드록시사이클로헥산카복실산.

[4(S)-[1α, 4β, 4(E)]]-4-[1-[(2-카복시메틸)티오]-2-헥사데세닐]-4-하이드록시사이클로헥산카복실산.

본 발명의 화합물은 일반식(Ⅱ)의 에폭사이드를 염기 존재하에 적절한 용매중에서 일반식(Ⅱ)의 머캅토알카노산 유도체와 반응시키고, 임의로는 Y', Y" 또는 Z'가 -O-(저급 알킬)인 경우 강한 무기염기로 처리한 후 강산으로 산성화시켜 Y, Y'' 또는 Z가 -OH인 화합물을 수득함으로써 제조한다.

상기식에서, R은 상기 정의한 바와같고, Z'는 -O-(저급 알킬), -NH₂, -NH(저급 알킬), 또는 -N-(저급 알킬)₂이며, n은 0 내지 2의 정수이고; X'는 수소이거나, n이 1 또는 2일 경우, X'는 Q-NH-(여기서 Q는 아민-보호 그룹이다)일 수 있고; Y'는 -O-(저급 알킬), -NH₂, -NH(저급 알킬), -N-(저급 알킬)₂또는

[여기서 R'는 수소, 탄소수가 1 내지 4인 알킬, 또는 벤질이고, Y"는 -O-(저급 알킬)이다]이다. Y' 및 Z'가 상기 반응물들에 있어서 일반적으로 같지만, 꼭 같아야 하는 것은 아니며, 이는 반응물을 적절하게 선택함으로써 산 작용성에 있어서의 차이를 야기시키는데 편리하다. 명확하게는, 이 생성물의 Y' 및 Z'그룹 중 하나가 에스테르[즉, -O-(저급알킬)]인 경우, 이 그룹은 표준방법에 의해 추가로 가수분해 되어 이에 상응하는 유리 카복실산 그룹을 제공할 수 있다.

X가 -NH₂인 경우, 보호그룹이 특별히 필수적인 것은 아니지만, 아민 그룹은 아미노산 표준 보호그룹중 하나에 의해 보호될 수 있다. 트리플루오로아세틸 그룹이 이러한 목적용으로 바람직하며, 이는 Y 또는 Z에스테르 그룹과 같이 동시에 가수분해되어 유리 아미노 그룹을 제공하기 때문이다. 가수분해시 필수조건이 트리플루오로아세틸 그룹보다 강하긴 하지만 벤질옥시카보닐 그룹 또한 유용한 보호그룹이다. 그러나, 벤질옥시카보닐 그룹 또한 분자내 어느곳에 존재하든 에스테르 그룹에 영향을 주지 않으면서 촉매 수소화에 의해 제거될 수 있다.

에폭사이드 개시 과정에서 사용된 염기는 바람직하게는 트리에틸아민과 같은 3급 아민이다. 이 반응에 사용된 용매는, 반응물은 용해시키지만, 반응 그 자체에 대해서는 불활성이어야 한다. 저급 알칸올, 특히, 반응에 사용된 에스테르의 알콜 부분에 상응하는 저급 알칸올이 바람직한 용매이다. 그러므로, 메틸에스테르의 경우 메탄올이 사용되는 반면, 에틸에스테르의 경우에는 에탄올이 사용된다.

강염기와 에스테르를 계속해서 비누화한 후 생성된 염 혼합물을 산성화하여 상응하는 유리산을 수득하는 것은 유기화학계에 있어서 표준 방법이므로 사용된 시약 및 반응 조건을 상세히 설명할 필요는 없다.

상기 설명한 일반적인 방법에 있어서, 출발물질로 사용된 에폭사이드는 이용가능한 출발물질로부터 일련의 적당한 방법에 따라 수득될 수 있다. 그러므로 메틸 4-하이드록시벤조에이트를, 촉매제로서 알루미늄상 5%로듐을 사용하여 수소화시켜, 메틸4-하이드록시사이클로헥산카복실레이트를 수득한다. 이어서, 피리디늄 클로로크로메이트를 산화시켜 메틸 4-옥소사이클로헥산 카복실레이트를 수득한다. 메틸 4-옥소사이클로헥산카복실레이트를 A.I. Meyers에 의해 개발된 방법에 따라 2-탄소 동족체화하여 메틸 4-(옥소에틸리덴) -사이클로헥산카복실레이트를 수득한다. 아세토알데하이드 t-부틸이민을 리듐 디이소프로필아미드로 금속화한 후, 디에틸 클로로포스페이트로 처리하여 리티오엔아민포스포네이트를 수득한다. 메틸 4-옥소사이클로헥산카복실레이트를 부가한 후 산 가수분해하여 메틸 4-(옥소에틸리덴)사이클로헥산카복실레이트를 수득한다. 나트륨 브로하이드라이드로 옥소에틸리덴 화합물을 환원시켜 메틸 4-(2-하이드록시에틸리덴)사이클로헥산카복실레이트를 수득한다.

하이드록시에틸리덴 화합물을 목적하는 에폭사이드 중간체로 전환시키는 방법은 하기 일련의 반응에 의해 설명될 수 있다 :

더욱 상세하게는, 이때, 합성 과정에 있어서 예를 들어, 하이드록시에틸리덴 화합물을 (+)-디에틸타르트레이트, 티타늄(Ⅳ) 이소프로폭사이드 및 t-부틸하이드로퍼옥사이드로 처리하여 2개의 부분입체이성체인 메틸 2-(하이드록시메틸)-[3-(S)-시스 또는 트랜스-l-옥사스피로[2.5]옥탄-6-카복실레이트를 생성시키는 공지된, 뚜렷하지 않은 비대칭적 에폭시화 기술을 사용함으로써 키랄성(chirality)을 도입시킨다. 지시된 화합물의 시스형을 옥살릴 클로라이드, 디메틸설폭사이드 및 트리에틸아민을 사용하는 공지된 스웨른(Swern) 산화방법에 따라 산화시켜 메틸 2-포르밀-[3(S)-시스]-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-카복실레이트를 수득한다. 이를 알킬트리페닐포스포늄 브로마이드 및 칼륨 t-부톡사이드로 위티그 올레핀화하여 메틸 2-(1-알케닐)-[3(S)-[3α, 3(Z), 6(α)]]-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-카복실레이트를 수득한다. 전술한 에폭시화 방법에 (-)-디에틸타르트레이트를 수득하는 경우, 2-(하이드록시메탈)화합물의 나머지 2개의 이성체를 제공하는데, 이는 전술한 바와 같이 추가로 반응하여 3(R)-이성체를 제공한다.

목적하는 최종 생성물이 아미드인 경우, 이러한 화합물들은 상기 설명한 방법에 적당한 시약을 사용함으로써 수득할 수 있다. 다른 방법으로는, 전술한 것과 같이 수득된 본 발명에 따른 에스테르를 암모니아 또는 적당한 아민과 반응시킴으로써 상응하는 아미드로 전환시킬 수 있다.

상기 언급한 방법에 사용된 특정 조건들은 하기 실시예에서 더욱 상세히 설명한다.

본 발명의 화합물은 알레르기성 질병 치료, 특히 기관지 천식 치료에 유용하다. 그러므로 SRS-A(slow-reacting substance of anaphylaxis)는 알레르기성 기관지 천식에 매우 중요한 매개체인 물질로서 공지되어 있다. 특히, SRS-A는, 적절한 항원으로 챌린지하 직후에 기관지가 특히 SRS-A에 민감한, 민감성 알레르기 환자의 표적 조직 또는 그 근처에서 합성 및 방출되는 물질이다. 그러므로 SRS-A의 영향을 없애는 물질이 기관지 천식에 유용할 것이다.

최근 연구에 의하면 SRS-A는 실제로 펩티도-류코트리엔으로서 설명될 수 있는 물질의 혼합물이라는 것이 입증되었다. LTD₄는 이러한 류코트리엔중 하나이며 이들 류코트리엔을 대표하는 것으로, 특정 물질의 길항 작용은 일반적으로 SRS-A의 길항작용과 유사한 효과를 제공한다. 특히, 본 발명의 화합물은 LTD₄의 길항제로 알레르기성 질명, 특히 기관지 천식치료에 유용하다. 본 화합물은, 히스타민 또는 카바콜에 대해 비경쟁적인 것으로 간주된다는 점에서 보아 길항제, 활성에 있어서 선택적이다.

본 발명에 따른 화합물의 활성은 다음 시험 방법에 의해 증명될 수 있다.

[기니아 피그(모로모트) 회장의 종근]

수컷의 하틀리-덴칸(Hartley-Duncan) 기니아 피그를 경부탈구로 희생시킨다. 회장의 말단부를 분리한후, 세척하여 번(Burn)의 개질된 티로이드(Tyrode) 용액에 담근다. 이어서, 회장의 환근으로부터 조심스럽게 종근을 절개한다. 종근을 1 내지 2㎝로 절단한다. 단편들을, 37℃로 가온된 산화시킨 번의 개질된 티로이드 용액을 함유하는 조직욕에 정치시킨다. 이어서, 각각의 근육 단편에 1.0g을 장력을 가한다. 1시간동안 평형시킨 후, 1μM인도메타신을 각 욕에 첨가한다. 5분후, 각 조직 단편을 60nM농도의 류코트리엔에 노출시킨다. 이 반응을 각 단편이 생성하는 초기의 최대 수축률로 간주한다. 이 조직을 1시간 이상 동안, 수차례 세척한 후, 1μM 인도메타신을 다시 각 욕에 가한다. 5분 후, 시약 또는 비히클을 욕에 가한다. 15분 후에, 류코트리엔 D₄농도 증가에 따른 농도-반응 누적 곡선을 작도한다. 그리고 농도-반응을 초기 최대수축률과 비교한다. 시험 화합물을 활성적인 것으로 간주 되며, 농도가 100μM에 도달하는 경우, 류코트리엔 D₄에 대한 농도-반응관계가 오른쪽으로 상당히 이동하게 된다. Arunlakshana 및 Schild(참조 : Brit. J. Pharmac. Chemotherap. 14; 48, 1959)의 방법에 따라 계산되는 pA₂값으로 길항제 활성을 나타낼 수 있다.

[기니아 피그의 폐막에 대한³H-LTD₄-특이수용체 결합 시험]

수컷 기니아 피그를 희생시키고 폐를 분리한 후, 50mM 트리스-염산 빙냉 완충액(pH7.4)에 담근다. 이어서, 폐를 폴리트론 균질기로 균질화하고 균질액을 1,000g로 10분동안 4℃에서 원심분리한다. 이어서, 상등액을 30,000g로 다시 4℃에서 15분간 원심분리하여 막의 펠릿을 수득한다. 이 펠릿을 50mM 트리스-염산에 현탁시켜 폐막의 시험 현탁액을 수득한다. 이어서, 분석은 50mM 트리스-염산(pH7.6)에서 37℃로 20 내지 40분동안 수행한다. 유리³H-LTD₄로 부터 결합된³H-LTD₄의 분리는 와트만 GF/B유리섬유 여과지를 통해 트리스-염산 빙냉 완충액 및 3회의 4㎖세척액을 사용하여 신속 진공 여과시킨다. 여과 및 세척은 8초 이내에 완료한다. 여과지유의 방사능을 측정한다.³H-LTD₄의 특히 결합은 표식되지 않는 LTD₄부재하의³H-LTD₄의 결합에서 표식되지 않는 2×10^-7M의 LTD₄존재하의³H-LTD₄의 결합을 빼준것으로 정의한다.³H-LTD₄의 특이 결합은 전체 결합중 60-80%이다. 시약을 사용한 연구는³H-LTD₄의 특이 결합을 저해하는 시험 화합물의 활성을 증명한다. 이러한 시험에서, 시약 농도의 증가는³H-LTD₄특이 결합을 저해하게 된다.³H-LTD₄특이 반응을 50%감소시키는 농도를 IC₅₀으로 나타낸다.

상기 방법으로 시험된 본 발명의 몇몇 화합물에 대한 특이 활성은 하기 표와 같이 요약된다.

그러나, 활성에 있어서 다양성을 보여주며, 테트라데실리덴 회합물로부터 R-알킬 그룹 길이가 감소됨에 따라 활성이 감소되는 것으로 나타난다.

[생체내 생물학적 활성]

또한, 본 발명의 화합물을 사용하여 마취시킨 기니아 피그에 대해 변형된 콘제트-뢰슬러(Konzett-Rosler) 제조법을 사용하여, 생체내 류코트리엔 D₄길항제 활성을 시험하였다. 특히, 기니아 피그를 나트륨 펜토바비탈로 마취시키고 외과적으로 일정용적의 호흡기를 사용하여 인공적으로 공기유통되도록 준비시킨다. 호흡기에 의해 유발되는 팽창압을 기니아 피그 폐의 각각의 팽창에 대해 측정한다. 기저선 위로의 팽창압 증가는 기관지 수축을 가리킨다. 기저팽창압을 정한 후 50 또는 100㎎/㎏ 류코트리엔 D₄로 정맥내 챌린지하여 기관지 수축을 감소시킨다. 이 반응을 초기 반응으로 간주한다. 팽창압을 기저선으로 감소시킨후, 기니아 피그를 시험 화합물 또는 비히클의 목적 투여량으로 정맥내 또는 십이지장내 투여하고, 1분[정맥내 투여] 또는 5 및 20분[십이지장내 투여]에 류코트리엔 D₄로 채챌린지한다. 이어서, 이 반응을 초기반응과 비교하고, 반응의 % 저해율을 결정한다. 결과는 하기와 같이 요약할 수 있으며, 십이지장내 경로투여에 대해 주어진 저해률은 수득된 2개의 결과중 더 큰 값이다.

본 발명의 화합물은 개별 치료제로 투여하거나 기타의 치료제와 혼합하여 투여할 수 있다. 이들 화합물은 단독으로 투여될 수 있지만 일반적으로 약제학적 조성물 형태로, 즉 적당한 약제학적 담체 또는 희석제와 활성 약제와의 혼합물 형태로 투여된다. 이 조성물의 예에는 정제, 로진쥐, 캡슐제, 분제, 에어로졸 분산제, 수성 또는 유성 현탁제, 시럽제, 엘릭서 및 주입용 수용액이 포함된다. 이들 화합물은 가장 바람직하게는 경구 투여형대로 투여된다.

물론 약제학척 조성물 및 약제학적 담체 또는 희석제의 특성은 목적하는 투여 경로 즉, 경구투여, 비경구투여 또는 흡입등에 따라 달라진다. 경구용 조성물은 정제 또는 캡슐제 형태일 수 있으며, 결합제(예, 시럽, 아카시아, 젤라틴, 솔비톨, 트라가칸드 또는 폴리비닐피롤리돈), 충진제(예, 락토우즈, 자당, 옥수수-전분, 칼슘 포스페이트, 솔비톨 또는 글리신), 윤활제(예, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 폴리에틸렌 클리콜 또는 실리카), 봉해제(예, 전분) 또는 습윤제(예, 나트륨 라우릴 설페이트)와 같은 통상의 부형제를 함유할 수 있다. 경구투여용 액체 제제는 수성 또는 유성 현탁액, 용액, 유제, 시럽제, 엘릭서 등의 형태일수 있거나 사용된 물 또는 기타 적합한 비히클로 재조성시키는 무수 생성물로 제조될 수 있다. 이러한 액체제제는 현탁화제, 향미제, 희석제 또는 유화제와 같은 통상의 첨가제를 함유할 수 있다. 비경구 투여 또는 흡입투여를 위해서는, 통상의 약제학적 비히클로 본 발명의 화합물을 용해, 또는 현탁시켜, 예를 들어 흡입용 에어로졸 분산제, 정맥내 주사용의 수용액 또는 근육내 주사용의 유성 현탁액으로서 사용할 수 있다. 또한 화합물은 건조 분말 형태의 활성 화합물을 직접 폐와 접촉시키는 흡입기 또는 기타장치에 의해 투여될수도 있다. 상기 논의된 조성물 제조를 위한 방법은 기본서적에 설명되어 있다(참조, Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, easton, Pennsylvania).

본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적 조성물은 천식환자에게 약 0.1 내지 약 40㎎/㎏ 정도로 투여된다. 1회 경구 투여량은 활성성분 약 0.1 내지 1000㎎이고, 1일 총 약 4000㎎이하의 투여량으로 수회 경구투여할 수 있다. 흡입에 의한 투여의 경우, 일반적으로는 더 소량, 즉 논의중인 특정 화합물의 정규 투여량의 약 0.1정도로 투여된다. 그러나, 이러한 값들은 물론 단지 실례이고, 궁극적으로는 내과 의사가 특정 환자의 나이, 체중, 진단, 증상의 정도 및 투여되는 특정 약제와 같은 기본 인자에 따라 가장 적합한 투여량을 결정할 것이다.

다음 실시예들은 본 발명을 설명하려는 것이며, 어떠한 방식으로든 본 발명을 제한하려는 것은 아니다.

[실시예 1]

파르 병에 메탄올 150㎖로 충전시키고 메틸 4-하이드록시벤조에이트 25g을 부가한 후, 이를 질소로 세척하고 알루미륨상 5% 로듐 2.5g을 부가하고, 반응혼합물을 일정하게 진탕시키면서 18시간 동안 3.74기압의 수소압하에서 가압한다. 이어서, 이 반응을 다시 질소로 세척하고 규조토로 여과시켜 촉매를 제거한다. 규조토를 메탄올로 세정하며, 이때 촉매가 여과되어 건조되지 않도록 주의한다. 여액을 합하고, 메탄올을 미열(40℃), 감압하에서 제거한다. 생성물 잔사 및 알루미늄을 무수탄산칼륨 3g이 부가된 에테르 200㎖중에서 수거한다. 침전된 알루미늄 및 탄산칼륨을 규조토로 여과하여 분리한다. 이를 에테르로 세정하고 여액을 합한 뒤 용매를 감압하에 제거하여 조생성물을 수득한다. 이를 80 내지 100℃/약 1㎜에서 쿠겔로어(kugelrohr)장치로 벌브-투-벌브(bulb-to-bulb)증류시켜 메틸 4-하이드록시사이클로헥산카복실레이트 25.0g(98%)를 수득한다.

¹H NMR(CDCl₃, 60MHz) δ3.85(s, 1H); 3.65(s, 3H); 2.50 내지 1.20(m,10).

[실시예 2]

무수 디클로로메탄 400㎖에, 오븐 건조시킨 셀라이트 24g, 나트륨 아세테이트 11.4g 및 피리디늄 클로로크로메이트 90.5g을 교반하에 부가한다. 추가로 메틸렌 클로라이드 350㎖를 부가한 후 디클로로메단 40㎖중 메틸 4-하이드록시사이클로헥산카복실레이트 44.5를 주사기로 주입한다. 3.5시간 후 에테르 800㎖를 교반하에 부가하고 혼합물을 실라카겔 250g을 통해 흡연 여과시키고 고체를 에테르로 4회 세척한다. 합한여액을 오일이 되도록 농축시키고, 이를 에테르 150㎖중에서 수거한 후 다시 실리카겔 50g을 통해 흡인여과하고, 실리카겔을 에테르로 세척한다. 합한 여액을 투명한 오일이 되도록 농축시키고 이를 구겔로어 장치로 65 내지 85℃/약 1㎜에서 증류시켜 메틸 4-옥소사이클로헥산카복실레이트 42.6g(97.5%)을 수득한다.

¹H NMR(CDCl₃, 60MHz) δ3.70(s, 3H) ; 2.9 내지 1.8(9H).

[실시예 3]

무수 테트라하이드로푸란 729㎖ 및 무수 디이소프로필아민 76.4㎖의 혼합물을 빙-수욕에서 3℃로 냉각시킨다. 이어서, 헥산중 n-부틸리튬 340.6㎖를 45분에 걸쳐 적가한 다음 추가로 15분간 교반시킨다. 이어서, 용액을 다시 -75℃로 냉각시키고, 아세트알데히드 t-부틸아민 26.9g을 20분에 걸쳐 주사기로 적가한후 추가로 30분 동안 교반시킨다. 온도를 -75℃로 유지하면서, 디에틸 클로로포스페이트 47.0g을 낙하 깔때기로 1시간 동안 가한다. 반응물을 -75℃에서 추가로 한시간 동안 교반시키고 2시간에 걸쳐 -11℃로 가온하고, 다시 -75℃로 냉각시킨다. 이어서, 테트라하이드로푸란 50㎖중 메틸 4-옥소사이클로헥산카복실레이트 28.4g을 낙하깔때기로 1시간 동안 가한다. 반응물을 밤새 실온에서 방치시킨다. 이어서, 이를 물1.8ℓ및 톨루엔 1.8ℓ중 옥살산 49.0g 혼합물에 붓는다. 이를 24시간 동안 격렬하게 교반시켜 수성층을 분리하고 이를 에테르로 추출한다(2×500㎖), 합한 톨루엔 및 에테르 추출물을 수성 5% 옥살산(2×500㎖), 포화 중탄산나트륨 500㎖ 및 포화 염화나트륨 500㎖로 세척한다. 이어서, 유기층을 무수 탄산칼륨으로 건조시켜 여과하고 진공상태에서 농축시킨다. 생성된 오일은 제조용 LC(Prep LC ; 25% 에틸 아세테이트/헥산, 300㎖/min., 2min,/㎝, 2Columns, R_t= 7.5min)로 정제하여 메틸 4-(옥소에틸리덴)사이클로헥산카복실레이트 18.5g을 수득한다.

¹H NMR(CDCl₃, 60MHz) δ10.05(d, 1H) ; 5.85(d, 1H) ; 3.70(s, 3H), 2.8 내지 1.5(9H).

[실시예 4]

메탄올 77㎖ 및 메틸 4-(옥소에틸리덴)사이클로헥산카복실레이트 13.0g으로부터 용액을 제조하고, 이를 빙-수욕을 사용하여 3℃로 냉각한다. 격렬하게 교반시키면서, 나트륨 보로하이드라이드 3.1g을 소량씩 30분에 걸쳐 가한다. 반응물을 추가로 1시간 동안 3℃에서 교반한 후 반응을 정지시키기 위하여 빙초산(1㎖)을 가하고 에탄올을 감압하에서 제거한다. 잔사를 디클로로메탄 200㎖ 중에서 수거하고 물 400㎖로 분배시킨다. 유기층을 분리하여, 포화된 여화나트륨 200㎖로 세척한 후 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하여 진공상태에서 농축시킨다. 생성된 오일은 제조용 LC(30% 에틸 아세테이트/헥산, 250㎖/min., 2min./㎝, 2Columns, R_t=13min.)로 정제하여 상당히 순수한 생성물 11.5g을 수득한다. 쿠겔로어 장치로 150 내지 160℃/0.8㎜에서 버블-투-버블 증류하여 메틸 4-(2-하이드록시 에틸리덴)사이클로헥산카복실레이트 9.03g(69%)을 수득한다.

¹H NMR(CDCl₃, 60MHz) δ5.40(t, 1H) ; 4.10(d, 2H) ; 3.70(s, 3H) ; 2.9 내지 1.3(10H).

[실시예 5]

드라이아이스/아세톤욕을 사용하여 -25 내지 -30℃로 냉각한 무수 디클로로메단 300㎖에, 주사기를 이용하여 교반시키면서 디클로로메탄 10㎖중 (+)-디에틸 타르트레이트 8.9㎖ 용액 및 티타늄(Ⅳ) 이소프로폭사이드 12.9㎖를 가한다. 10분 후, 디클로로메탄 20㎖중의 메틸 4-(2-하이드록시에틸리덴)사이클로헥산카복실레이트 8.0g을 가하고, 20㎖ 디클로로메탄으로 플라스크 및 주사기를 세척한다. 이어서, 톨루엔중의 4.7M t-부틸하이드로퍼옥사이드 18.4㎖를 즉시 가한다. 이어서, 이 반응 플라스크를 냉각기에 옮기고 24시간 동안 -20℃에서 장치시킨다. 이어서, 이 반응물을 실리카겔을 통해 흡인 여과시키고 이를 25% 에틸 아세테이트/디클로로메탄 500㎖로 세척한다. 합한 여액을 진공상태에서 농축시켜 황색 오일을 수득한다. 조 혼합물을 박층 크로마토그래피하여 신 및 안티부분입체 이성체를 분리한다(R

0.14 및 R_f

=0.17) 이들을 제조용 LC[10% 이소프로판올/헥산, 250㎖/min., 2min./㎝, 2Cloumns, R_f

=16min , R_f

=23min)로 분리하여 안티 에폭사이드 2.7g 및 신 에폭사이드 2.5g을 오일로서 수득한다. 신 에폭사이드를 3% 에테르/펜탄으로부터 2회 재결정화하여 길고 평편한 백색 결정인 메틸 2-(하이드록시메틸)-[3(s)-시스-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-카복실레이트 0.41g을 수득한다(융점 67 내지 68℃ ;

-13.3℃(c 1.15, 클로로포름), %ee=＞95%). 안티 에폭사이드를 30% 에테르/펜탄으로부터 2회 재결정화하여 길고 평편한 백색 결정 0.57g을 수득한다(융점 31 내지 33℃ ;

-10.6°(c 1.22, 클로로포름), %ee=80%). 신 에폭사이드에 대한

¹H NMR(CDCl₃, 300MHz) δ3.80(m, 2H) ; 3.70(s, 3H) ; 3.10(dd, 1H) ; 2.00 내지 1.40(9H).

[실시예 6]

무수 디클로로메탄 27㎖ 및 옥살릴 클로라이드 0.20㎖로부터 혼합물을 제조한다. 이 혼합물을 -75℃로 냉각시키고 디메틸 설폭사이드 0.35㎖를 교반시키면서 5분에 걸쳐 서서히 적가한다. 다시 10분 후, 디클로로메탄 3㎖중 메틸 2-(하이드록시메틸)-[3(S)-시스]-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-카복실레이트 381㎎을 반응물에 서서히 가한다. 20분간 교반시킨 후 트리에틸아민 145㎖를 5분에 걸쳐 적가한다. 반응물을 45분에 걸쳐 실온으로 가온시키고 용매를 감압하에 제거한다. 백색 고체 잔사를 에테르 50㎖중에서 수거하고 소결된 유리 깔대기로 여과한다. 그 여액을 진공하에서 농축시켜 황색 오일을 수득한다. 이 조물질을 제조용 LC(20% 에틸 아세테이트/헥산, 250㎖/min., 2min./㎝, 1Columns, R_t=4.75㎜)로 정제하여 메틸 2-포르밀-[3(S) -시스 -1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-카복실레이트 355.5㎎을 오일로서 수득한다.

+°(c 0.71, 클로로포름).

¹H NMR(CDCl₃, 300MHz) δ9.50(d, 1H) ; 3.70(s, 3H) ; 3.20(d, 1H) ; 2.60 내지 1.30(9H).

[실시예 7]

n-테트라데실트리페닐포스포늄 브로마이드 1.80g을 교반하에 무수 테트라하이드로푸란 20㎖에 가한다. 테트라하이드로푸란중 0.5M 칼륨 T-부톡사이드 6.4㎖를 적가하면 용액이 오렌지색을 띠게된다. 5분후, 테트라하이드로푸란 3㎖중 메틸 2-포르밀-[3(S) -시스 -1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-카복실레이트 342㎎을 반응물에 적가하면 용액이 담황색으로 된다. 칼륨 t-부톡사이드 용액 0.5㎖를 10분 간격으로 6회 가하여 완료시킨다. 물 5㎖를 가하고 반응 혼합물을 에테르 200㎖에 붓는다. 혼합물을 포화된 염화나트륨으로 세척하고(2×100㎖) 진공하에서 100㎖로 농축시킨다. 이어서, 헥산 900㎖를 가하고 흐린 용액을 실리카겔을 통해 흡인여과시킨 후 실리카겔을 10% 에테르/헥산 500㎖로 세척한다. 합한 여액을 진공하에서 농축시켜 황색 오일을 수득하고, 이것을 제조용 LC(5% 에틸 아세테이트/헥산, 250㎖/min., 2min./㎝, 1Columns, R_t=5min)로 정제하여 메틸 2-(1-펜타데세닐)-[3(S)-[3α, 3(Z), 6α]-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-카복실레이트 527㎎을 오일로서 수득한다.

+25.7°(c 0.92, 클로로포름).

¹H NMR(CDCl₃, 300MHz) δ 5.75(m, 1H) ; 5.25(t, 1H) ; 3.70(s, 3H) ; 3.45(d, 1H) ; 2.45 내지 1.20(34H).

(-)-디에틸 타르트레이트를 사용하고 실시예 5의 방법을 반복하여 나머지 2개의 스피로 화합물을 수득하고, 이 화합물들을 실시예 5에서 수득한 안티-화합물과 함께 실시예 6 및 7에서 설명한 방법에 따라 각각 반응시킨다. 또한, 상기 실시예 7의 방법을 테트라데실트리페닐포스포늄 브로마이드 대신 옥틸트리페닐포스포늄 브로마이드를 사용하여 반복한다. 이렇게 하여 수득한 생성물은 다음과 같다 :

메틸 2-(1-펜타데세닐)-[3(S)-[3β, 3(Z), 6α]]-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-카복실레이트.

메틸 2-(1-펜타데세닐)-[3(R)-[3β, 3(Z), 6α]]-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-카복실레이트.

[실시예 8]

메탄올 2.7㎖중 메틸 2-(1-펜타데세닐)-[3(S) -[3α, 3(Z), 6α]-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-카복실레이트 227㎎의 혼합물을 교반하에 트리에틸아민 0.28㎖에 가한 후, 메틸 3-머캅토프로피오네이트 0.20㎖를 가한다. 24시간 후에, 감압하에서 메탄올을 제거하고 오일을 에테르 100㎖중에서 수거한다. 이를 0.5N 염산 50㎖, 포화된 염화나트륨 50㎖로 세척한 후 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고 진공하에 농축시켜 황색 오일을 수득한다. 이를 제조용 LC(10% 에틸 아세테이트/헥산, 250㎖/min., 2min./㎝, 1Columns, R_t=22min.)로 정제하여 메틸 [4(R)-[1α, 4α, 4(Z)]]-4-하이드록시-4-[1-[(2-카보메톡시에틸)티오]-2-헥사데세닐]사이클로헥산카복실레이트 278.4㎎을 오일로서 수득한다.

+33.5°(c 0.88, 클로로포름).

1H NMR(CDCl₃, 300MHz) δ 5.60(m, 1H), 5.4(t, 1H) ; 3.70(s, 3H) ; 3.65(s, 3H) ; 3.60(d, 1H) ; 275(m, 2H) ; 2.60(m, 2H) ; 2.20-1.20(34H) ; 0.89(t, 3H).

[실시예 9]

메틸 [4(R)-[1α,4β, 4(Z)]-4-하이드록시-4-[1-[(2-카보메톡시에밀)티오]-2-헥사데세닐]사이클로헥산카복실레이트 용액을 무수 에탄올 4.0㎖에 용해시킨다. 이어서, 수산화칼륨 340㎎을 물 3.3㎖에 용해시키고 이를 교반하에 흐린 용액에 가한다. 4.5시간 후, 맑은 용액을 물 75㎖로 희석한다. 수성 혼합물을 에테르 75㎖로 세척한 후 0.5N 염산 15㎖로 산성화한다. 이어서, 수성 혼합물을 에틸 아세테이트(3×150㎖)로 추출한다. 합한 유기추출물을 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 여과한 후 진공하에 농축시켜 탁한 백색 고체를 수득한다. 이를 10% 에테르/헥산으로부터 재결정화하여 [4-(R)-[1α, 4α, 4(Z)]]-4-[1-[(2-카복시에틸)티오-2-헥사데세닐-4-하이드록시 사이클로헥산카복실산 157㎎(64%}을 깨끗한 백색 분말로서 수득한다. 융점 121-123℃

+32.0°(c 0.95, 클로로포름).

1H NMR(CDCl₃, 300MHz) δ 5.62(m, 1H), 5.40(t, 1H) ; 3.62(d, 1H) ; 2.74(m, 2H) ; 3.62(m, 2H) ; 2.25-1.20(34H) ; 0.89(t, 3H).

이 화합물은 다음 구조식을 가진다.

[실시예 10A 내지 10M]

실시예 8에서 설명한 방법에 따라 적당한 옥사스피로 및 머캅토 화합물을 반응시키고 생성된 에테르를 실시예 9에서 설명한 것과 같이 비누화하여 다음과 같은 화합물을 수득한다.

A. [4(S)-[1α, 4α, 4(Z)]]-4-[1-[(2-카복시에틸)티오]-2-헥사데세닐]-4-하이드록시사이클로헥산카복실산.

융점 122-113℃ ;

-38.1°(c 0.89, 클로로포름).

¹H NMR(CDCl₃, 300MHz) δ 5.61(m, 1H) ; 5.39(t, 1H) ; 3.62(d, 1H) ; 2.68(m, 4H) ; 2.23-1.22(33H) ; 0.88(t, 3H).

B. [4(S)-[1α, 4α, 4(Z)]]-4-[1-[(카복시메틸)티오]-2-헥사데세닐]-4-하이드록시사이클로헥산카복실산 ;

-23.9°(c 0.66, 클로로포름).

¹H NMR(CDCl₃, 300MHz) δ 5.69(m, 1H) ; 5.39(t, 1H) ; 3.82(d, 1H) ; 3.21(m, 2H) ; 2.30-1.20(33H) ; 0.88(t, 3H).

C. [4(S)-[1α, 4α, 4(Z)]]-4-[1-[(카복시메틸)티오]-2-헥사데세닐]-4-하이드록시사이클로헥산카복실산 ;

-11.5°(c 1.42, 클로로포름).

¹H NMR(CDCl₃, 300MHz) δ 5.66(m, 1H) ; 5.37(m, 1H) ; 3.82(d, 1H) ; 3.22(m, 2H) ; 2.10-1.12(33H) ; 0.88(t, 3H).

D. [4(S)-[1α,4β,4(Z)]]-4-[1-[(카복시에틸)티오]-2-헥사데세닐-4-하이드록시사이클로헥산카복실산.

-3.3°(c 0.73, 클로로포름).

¹H NMR(CDCl₃, 300MHz) δ 5.75(m, 1H) ; 5.44(m, 1H) ; 4.26(d, 1H) ; 3.20(m, 2H) ; 2.40-1.18(33H) ; 0.88(t, 3H).

E. [4(S)-[1α,4β,4(Z)]]-4-[1-[(카복시메탈)티오]-2-헥사데세닐-4-하이드록시사이클로헥산카복실 ;

-11.8°(c 0.97, 클로로포름).

¹H NMR(CDCl₃, 300MHz) δ 5.72(m, 2H) ; 5.49(m, 1H) ; 4.26(d, 1H) , 3.16(m, 2H) ; 2.50-1.17(33H) ;0.88(t,3H).

F. [4(S)-[1α,4β,4(Z)]]-4-[1-[(2-카복시에틸)티오]-2-헥사데세닐]-4-하이드록시사이클로헥산카복실산 ;

-34.8°(c 0.81, 클로로포름).

¹H NMR(CDCl₃, 300MHz) δ 5.63(m, 1H) ; 5.41(t, 1H) ; 3.75(d, 1H) ; 2.67(m, 5H) ; 2.09-1.26(33H) ; 0.88(t, 3H).

G. [4(S)-[1α,4β,4(Z)]]-4-[1-[(2-카복시에틸)티오]-2-헥사데세닐]-4-하이드록시사이클로헥산카복실산.

-41.4°(c 1.26, 클로로포름).

¹H NMR(CDCl₃, 300MHz) δ 5.63(m, 1H) ; 5.42(t, 3H) ; 3.76(d, 1H) , 2.67(m, 5H) ; 2.09-1.22(33H) ; 0.88(t, 3H).

H. [1α,4β,4(Z)]]-4-[1-[(2-카복시에틸)티오]-2-헥사데세닐]-4-하이드록시사이클로헥산카복실산.

융점 77-78℃

¹H NMR[CDCl₃, 300MHz) δ 5.63(m, 1H) ; 5.41(t, 1H) ; 3.76(d, 1H) ; 2.68(m, 5H) ; 2.11-1.26(33H) ;0.88(t, 3H).

I. [1α,4α,4(Z)]]-4-[1-[(3-카복시에밀)티오]-2-헥사데세닐]-4-하이드록시사이클로헥산카복실산.

융점 71-72℃

¹H NMR(CDCl₃, 300MHz) δ 5.61(m, 1H) ; 5.36(t, 2H) ; 3.59(d, 1H) ; 2.49(m, 4H) ; 2.25-1.20(35H) ; 0.88(t, 3H).

J. [1α,4β,4(Z)]]-4-[1-[(3-카복시에틸)티오]-2-헥사데세닐]-4-하이드록시사이클로헥산카복실산.

1H NMR(CDCl₃, 300MHz) δ 3.69(d, 1H) ; 2.49(m, 4H) ; 2,10-1.22(35H) ; 0.88(t, 3H).

K. [1α,4α,4(Z)]]-4-[1-[[3-(카복시메탈)아미노-3-옥소프로필]티오]-2-헥사데세닐]-4-하이드록시사이클로헥 산카복실산.

¹H NMR(CDCl₃, 300MHz) δ6.85(m, 1H) ; 5.57(m, 1H) ; 5.39(t, 1H) ;4.27(m, 1H), 400(m,1H) ; 3.60(d, 1H) ; 2,90-1.20(37H) ; 0.89(t, 3H).

L. [1α,4β,4(Z)]]-4-[1-[[3-(카복시메딜}티오]아미노]-3-옥소프로필]티오]-2-헥사데세닐]-4-하이드록시사이클로헥산카복실산.

융점 약 81.5-82.5℃

¹H NMR(CDCl₃, 300MHz) δ 6.80(s, 1H) ; 5.63(m, 1H) ; 5.42(t, 1H) ; 4.08(d, 2H) ; 3.70(d, 1H) ; 2.85-2.40(m, 4H) ; 2.10-1.20(33H) ; 0.89(t, 3H).

M. [4(S)-[1α,4β,4(Z)]]-4-[1-[(3-아미노-3-옥소프로필)-티오]-2-헥사데세닐]-4-하이드록시사이클로헥산카복실산.

융점 122-113℃ ;

-48.3°(c 0.86, 클로로포름).

¹H NMR(CDCl₃, 300MHz) δ 6.02(s, 1H) ; 5.72(s, 1H) ; 5.60(m, 1H) ; 5.45(t, 1H) , 3.72(d, 1H) ,2.77(m, 2H) ; 2.58(m, 3H) ; 2.15-1.20(33H) ; 0.89(t, 3H).

N. [4(R)-[1α,4β,4(Z)]]-4-[1-[(2-카복시에밀)티오]-2-데세닐]-4-하이드록시사이클로헥산카복실산.

[실시예 11]

플라스크에 사이클로헥산 315㎖를 충전시키고 질소로 플러싱시킨다. 메틸 2-(1-펜타데세닐)-[3(S)-[3α,3(Z),8α]]-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-카복실레이트(397㎎) 및 디페닐 디설파이드 241㎎을 교반하에 가하고, 이를 빙수욕으로 냉각한다. 태양등의 촛점을 반응 혼합물에 맞추고 3.6시간 동안 조사한다. 용매를 진공하에 제거하고 잔사를 헥산과 함께 실리카겔을 통해 여과시키고 디페닐 디설파이드를 제거한다.이어서, 에테로로 세척하여 올레핀 조혼합물 용액을 수득한다. 에테르를 진공하에 제거하여 황색 오일(시스/트랜스=1.4)을 수득하고 이를 제조용 LC(15% 에틸 아세테이트/헥산, 2Columns, R_t=8min.)로 정제하여 메틸 2-[(1-펜타데세닐) -[3α,(E),6β]-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-카복실레이트 120㎎을 오일로서 수득한다.

¹H NMR(CDCl₃, 300MHz) δ 5.33(m, 1H ; Ha, b, =15.1㎐) ; 3.68(s, 3H) ; 3.18(d, 1H) ; 2.43(m, 1H) ; 2.10-1.20(32H) ; 0.89(t, 3H).

5㎖들이 환저 플라스크내 메탄올 1㎖에 상기 수득한 생성물을 가한다. 트리에틸아민 0.08㎖를 교반시키면서 가한 후 메틸 3-머캅토프로피오네이트 0.04㎖를 가한다.2일 후, 용매를 제거하고, 조오일을 섬광크로마토그래프(5% 에틸 아세테이트/헥산)하여, 메틸 [1α,4β,4(E)]-4-하이드록시-4([1-[(3-메톡시-3-옥소프로필)티오-2-헥사데세닐]-사이클로헥산카복실레이트 58.3㎎(84%)을 투명한 오일로서 수득한다.

¹H NMR(CDCl₃, 300MHz) δ 5.45(m, 2H) ; 3.69(s, 3H) ; 3.67(s, 3H) ; 3.30(d, 2H) ; 2.80-2.20(m, 5H) ; 2.05-1.20(33H) ; 0.89(t, 3H).

상기 에스테르를 실시예 9에서 설명한 방법에 따라 가수분해하여 수득한 생성물은 [1α,4β,4(E)]-4-[1-[(2-카복시에틸)티오-2-헥사데세닐]-4-하이드록시사이클로헥산카복실산이다.

¹H NMR(CDCl₃, 300MHz) δ 5.53(m, 2H, Ja, b 트랜스=15.8㎐) ; 3.37(d, 1H) ; 2 65(m, 4H) ; 2.15-1.20(33H) ; 0.88(t, 3H).

Claims

하기 일반식(Ⅰ)의 화합물.

상기식에서, n은 0 내지 2의 정수이고; R은 탄소수 6 내지 15인 직쇄 알킬이고, X는 수소이거나, n이 1 또는 2인 경우, X는 -NH₂일 수 있고, Y는 하이드록시, -O-(저급 알킬), -NH₂, -NH(저급 알킬), -N-(저급 알킬)₂또는
(여기서 R'는 수소, 탄소수 1 내지 4인 알킬 또는 벤질이다)이며; Z는 하이드록시, -O-(저급 알킬), -NH₂, -NH-(저급 알킬) 또는 -N-(저급 알킬)₂이다.
제1항에 있어서, 하기 일반식의 화합물.

상기식에서, n은 0 내지 2의 정수이고; R은 탄소수 6 내지 15인 직쇄 알킬이고; X는 수소이거나, n이 1또는 2인 경우, X는 -NH₂일 수 있고; Y는 하이드록시, -O-(저급 알킬), -NH₂, -NH(저급 알킬), -N-(저급 알킬)₂또는
(여기서, R'는 수소, 탄소수 1 내지 4인 알킬 또는 벤질이다)이며; Z는 하이드록시, -O-(저급 알킬), -NH₂, -NH-(저급 알킬) 또는 -N-(저급 알킬)₂이다.
제1항에 있어서, 하기 일반식의 화합물.

상기식에서, n은 0 내지 2의 정수이고, R은 탄소수 6 내지 15인 직쇄 알킬이고, Y"는 하이드록시, -NH₂, -NH(저급 알킬), -N-(저급 알킬)₂또는
(여기서 R'는 수소, 탄소수 1 내지 4인 알킬 또는 벤질이다)이다.
제1항에 있어서, [4(R)-[lα,4β,4(Z)]]-4-[1-[(카복시메틸)티오]-2-헥사데세닐]-4-하이드록시사이클로헥산카복실산인 화합물.
제1항에 있어서, [1α,4β,4(Z)]]-4-[(2-카복시메틸)티오]-2-헥사데세닐]-4-하이드록시사이클로헥산카복실산인 화합물.
제1항에 있어서, [4(R)-[1α,4β,4(Z)]]-4-[1-[(2-카복시메틸)티오]-2-헥사데세닐]-4-하이드록시사이클로헥산카복실산인 화합물.
제1항에 있어서, [1α,4β,4(Z)]]-4-[1-[(3-카복시메틸)티오]-2-헥사데세닐]-4-하이드록시사이클로헥산카복실산인 화합물.
일반식(Ⅱ)의 에폭사이드를 염기의 존재하에 적절한 용매중에서 일반식(Ⅲ)의 머캅토알칸산 유도체와 반응시키고, 이어서 임의로 Y', Y" 또는 Z'가 -O-(저급 알킬)인 경우 강한 무기 염기로 처리하고 강산으로 산성화시켜 Y, Y" 또는 Z가 -OH인 화합물을 수득함을 특징으로 하여, 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법.

상기식에서, n은 0 내지 2의 정수이고; R은 탄소수 6 내지 15인 직쇄 알킬이고; X는 수소이거나, n이 1 또는 2인 경우, X는 -NH₂일 수 있고, Y는 하이드록시,-O-(저급 알킬), -NH₂, -NH(저급 알킬), -N-(저급 알킬)₂또는
(여기서 R'는 수소, 탄소수 1 내지 4인 알킬 또는 벤질이다)이며, Z는 하이드록시, -O-(저급 알킬), -NH₂, -NH-(저급 알킬) 또는 -N-(저급 알킬)₂이고; Z'는 -O-(저급 알킬)-, NH₂, -NH(저급 알킬) 또는 -N-(저급 알킬)₂이고; X'는 수소이거나, n이 1 또는 2인 경우, -Q-NH-(여기서, Q는 아민 보호 그룹이다)일 수 있으며, Y'는 -O-(저급 알킬), -NH₂, -NH(저급 알킬), -N-(저급 알킬)₂또는
(여기서, Y"는 -O-(저급 알킬)이다)이다.