FI87923C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 4-hydroxy-4-(substituerad alkenyl)cyklohexankarboxylsyror - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 4-hydroxy-4-(substituerad alkenyl)cyklohexankarboxylsyror Download PDF

Info

Publication number
FI87923C
FI87923C FI874821A FI874821A FI87923C FI 87923 C FI87923 C FI 87923C FI 874821 A FI874821 A FI 874821A FI 874821 A FI874821 A FI 874821A FI 87923 C FI87923 C FI 87923C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
lower alkyl
methyl
acid
formula
thio
Prior art date
Application number
FI874821A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI874821A0 (fi
FI87923B (fi
FI874821A7 (fi
Inventor
Robert J Cregge
Nelsen L Lentz
Original Assignee
Merrell Dow Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merrell Dow Pharma filed Critical Merrell Dow Pharma
Publication of FI874821A0 publication Critical patent/FI874821A0/fi
Publication of FI874821A7 publication Critical patent/FI874821A7/fi
Publication of FI87923B publication Critical patent/FI87923B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI87923C publication Critical patent/FI87923C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/22—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/55—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing rings other than six-membered aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/582—Recycling of unreacted starting or intermediate materials

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

1 87923
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 4-hydroksi-4-(substituoitu alkenyyli)sykloheksaanikarboksyylihappojen valmistamiseksi 5 Keksintö koskee menetelmää terapeuttisesti käyttö kelpoisten 4-hydroksi-4-(substituoitu alkenyyli)sykloheksaanikarboksyylihappo j en ja happojohdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava 10 0 il
H C-Z
? „
15 HO - S-(CH2)n-CH-C-Y
R H
20 jossa n on kokonaisluku 0-2, R on 6-15 hiiliatomia sisältävä suoraketjuinen alkyyli, Y on hydroksyyli-, -0-(alempi alkyyli), -NH2, -NH(alempi alkyyli) tai -NH-CH2-COOH ja Z on hydroksyyli tai -0-(alempi alkyyli). Y ja Z voivat olla identtiset tai poiketa toisistaan, jos-• 25 kin ne yleensä ovat identtiset. Alemmat alkyyliryhmät, joihin edellä viitataan, käsittävät 1-4 hiiliatomia.
Stereoisomeria tulee kyseeseen kyseisten yhdisteiden kohdalla ja edellä esitetyn kemiallisen rakenteen katsotaan kattavan kaikki mahdolliset stereoisomeerit sekä 30 myös näiden stereoisomeerien raseemiset seokset. Stereo-isomeria syntyy substituentin liittyessä edellä esitetyn mukaisen rakenteen sykloheksaanirenkaaseen yksinkertaisen sidoksen välityksellä, jolloin kussakin asemassa kaksi eri '·.· isomeeriä ovat mahdollisia riippuen siitä, onko substitu- “·''· 35 entti sykloheksaanirenkaan tason ylä- vai alapuolella.
2 87923
Kuitenkin substituenttien sijaitessa kyseisissä yhdisteissä sykloheksaanirenkaan 1- ja 4-asemissa mahdollisten ste-reoisomeerien määrä vähenee, koska symmetrisen tasokuvion muodostuminen on mahdollista. Kaksoissidoksen kyseessä 5 ollen geometrinen (cis - trans) isomeria on mahdollinen riippuen R-ryhmän suhteellisesta asemasta kaksoissidosra-kenteessa molekyylin loppuosaan nähden. Yleensä ottaen ra-seemisia seoksia voidaan tuottaa helpommin kuin yksittäisiä optisia isomeerejä, minkä vuoksi tässä sovellutuksessa 10 kuvatuilla ja sen mukaan tuotetuilla yhdisteillä tulee katsoa tarkoitettavan kyseisten yhdisteiden isomeerien ra-seemisia seoksia, ellei toisin ole mainittu. Kun yhdisteelle on annettu absoluuttinen konfiguraatio, sillä viitataan hallitsevaan optiseen isomeeriin tämän esiintyessä 15 yleensä seoksessa, joka sisältää pienen määrän enantio-meeria.
Kuten edellä on mainittu, alemman alkyylin ryhmät sisältävät 1-4 hiiliatomia ja tämä sama määritelmä on voimassa kalkissa kyseisen termin käyttöyhteyksissä jat-20 kotekstissä. Esimerkkejä tällaisista alkyyliryhmistä ovat metyyli, etyyli, propyyli ja butyyli. Esimerkkejä R:ää tarkoittavista alkyyliryhmistä ovat oktyyli, nonyyli, de-kyyli, undekyyli, dodekyyli, tridekyyli, tetradekyyli ja pentadekyyli.
25 Edellä määriteltyjen happojen terapeuttisesti hy väksyttävät suolat, ts. jolloin Y ja/tai Z ovat -OH, kuuluvat niin ikään keksinnön piiriin. Tällaisia emäksisiä suoloja ovat, mainittuihin rajoittumatta, natrium-, kalium-, kalsium-, magnesium-, trietyyliamiini-, trometamii-30 ni- ja disykloheksyyliamiinisuolat sekä muut samankaltai-;'· set alalla hyvin tunnetut suolat. Näitä emäksisiä suoloja voidaan valmistaa tavanomaisilla menetelmillä keksinnön mukaisesti saaduista vapaista hapoista ja sopivasta emäk-sestä. Keksinnön mukaisesti valmistettuja edullisia yhdis-" 35 teitä ovat kuitenkin yhdisteet, joissa sekä Y että Z ovat 3 87923 hydroksyylej ä.
Seuraavat ovat esimerkkejä keksinnön mukaisesti valmistetuista yhdisteistä: [4(R)-[Ια,4B,4(Z)]]-4-[1-[(2-karboksietyyli)tio]-2-heksa-5 dekenyyli]-4-hydroksisykloheksaanikarboksyylihappo, [4( R)- [4α, 4B, 4( Z) ] ] -4- [ 1- [ (karboksimetyyli)tio] -2-heksa-dekenyyli]-4-hydroksisykloheksaanikarboksyylihappo, [4(R)-[la, 4B, 4( Z)] ]-4-[ 1- [ (2-karboksietyyli )tio] -2-okta-dekenyyli]-4-hydroksisykloheksaanikarboksyylihappo, 10 [4(R)-[la,4B,4(Z)]]-4-[1—[(2-karboksietyyli)tio]-2-tetra- dekenyyli]-4-hydroksisykloheksaanikarboksyylihappo, [4(R)~[Ιο,4B,4(Z>]]-4-[l-[(karbamoyylimetyyli)tio]-2-heksadekenyyli] -4-hydroksisykloheksaanikarboksyylihappo, [4(R)-[Ια,4B,4(Z)]]-4-[1-[(3-karboksipropyyli)tio]-2-hek-15 sadekenyyli]-4-hydroksisykloheksaanikarboksyylihappo, [4(R)-[la,4B,4(Z)]]-4-[1-[(2-amino-2-karboksietyyli)tio]-2 - heksadekenyy 1 i ] - 4 - hydroksi sykloheksaanikarboksyy 1 ihappo, [4(R)-[Ια, 4B, 4( Z)] ]-4-[ 1-[ [ (N-karboksimetyyli )karbamoyyli-metyyli] tio] -2-heksadekenyyli] -4-hydroksisykloheksaanikar-20 boksyylihappo, [4(R)-[Ια,4B,4(Z)] ]-4-[ 1-[ [(N-karboksibutyyli )karbamoyyli-metyyli] tio] -2-heksadekenyyli] -4-hydroksisykloheksaanikar-boksyylihappo, [ [4(R)-[la,4a,4(Z)]]-4-[l-[(2-karboksietyyli)tio]-2-heksa- '·25 dekenyyli]-4-hydroksisykloheksaanikarboksyylihappo, [4(S)- [la, 4a, 4( Z )] ] -4- [ 1- [ (2-karboksietyyli )tio] -2-heksa-dekenyyli] -4-hydroksisykloheksaanikarboksyylihappo, [ Ια, 4a, 4 (Z)]-(±)-4-[ 1-[(2-karboksietyyli) tio ]-2-heksadeke-:V: nyyli]-4-hydroksisykloheksaanikarboksyylihappo, 30 [Ια, 4B, 4( Z) ] -( ±)-4- [ 1- [ (2-karboksietyyli ) tio] -2-heksadeke nyyli]-4-hydroksisykloheksaanikarboksyylihappo, [la,4B, 4(E)]-(±) —4— [ 1— [ (2-karboksietyyli) tio] -2-heksadekenyyli]-4-hydroksisykloheksaanikarboksyylihappo ja [4(S)-[la,4B,4(E)]]-(±)-4-[l-[(2-karboksietyyli)tio]-2-35 heksadekenyyli]-4-hydroksisykloheksaanikarboksyylihappo.
4 87923
Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että epoksidi, jolla on kaava 0 li 5 H C-Z'
X
v io y
J
R H
jossa R on kuten edellä määritelty ja Z' on -O-(alempi 15 alkyyli), saatetaan reagoimaan merkaptoalkaanihappojohdannaisen kanssa, jolla on kaava H O I il HS- (CH2 )n-CH-C-Y' 20 jossa n on kokonaisluku 0-2, Y' on -0-(alempi alkyyli), -NH2, -NH(alempi alkyyli) tai -NH-CH2-C-Y" 1
II
0 jossa Y"' on -0-(alempi alkyyli), tarkoituksenmukaisessa liuottimessa emäksen läsnäollessa, ja kun Yf, Y"' tai Z' -25 on -0-(alempi alkyyli), mahdollisesti seuraavaksi käsitellään vahvalla epäorgaanisella emäksellä ja sen jälkeen tehdään liuos happamaksi vahvalla hapolla, jolloin saadaan yhdisteitä, joissa Y, Y"' tai Z on -OH.
Vaikka edellä mainituissa reagoivissa yhdisteissä 30 Y' ja Z' ovat yleensä identtisiä, tämä ei ole välttämätöntä, mikä on edullista haluttaessa sopivalla reagoivien osapuolien valinnalla tuottaa eroavaisuuksia happojen toiminnallisiin ominaisuuksiin. Ilmeistä on, että kun tuotteessa Y' tai Z' on esteriryhmä [eli -0-(alempi alkyyli)], :35 tämä ryhmä voidaan edelleen hydrolysoida tavanomaisilla 5 37923 menetelmillä vastaavan vapaan karboksyylihapon tuottamiseksi .
Epoksidinavausmenetelmässä käytetty emäs on edullisesti tertiäärinen amiini, kuten trietyyliamiini. Reak-5 tiossa käytetyn liuottimen tulisi olla sellainen, johon reagoivat yhdisteet liukenevat, mutta joka on inertti itse reaktion suhteen. Edullisia liuottimia ovat alemmat alka-nolit ja erityisesti sellaiset, joiden alkyyliosa vastaa reaktiossa mahdollisesti käytetyn esterin alkoholista pe-10 räisin olevaa alkyyliosaa. Näin ollen metyyliesterien yhteydessä käytettäisiin metanolia ja etyyliesterien yhteydessä etanolia.
Jatkovaiheessa esterien saippuoiminen vahvalla emäksellä ja sitä seuraava saadun suolaliuoksen happamaksi 15 tekeminen vastaavan hapon vapauttamiseksi liuokseen ovat kumpikin tavanomaisia orgaanisen kemian menetelmiä, joissa käytettyjä reagensseja tai reaktio-olosuhteita ei tarvinne tarkemmin käsitellä.
Edellä kuvatussa yleisessä menetelmässä lähtöainei-20 na käytettyjä epoksideja voidaan valmistaa saatavilla olevista lähtöaineista sopivaa reaktiosarjaa käyttäen. Täten metyyli-4-hydroksibentsoaatti hydrataan 5-%:sta rodium/-alumiinioksidikatalysaattoria käyttäen metyyli-4-syklohek-saanikarboksylaatiksi. 2-hiilen homologisarjasiirtymä tuo-* *· 25 tetaan metyyli-4-oksosykloheksaanikarboksylaattiin A. I.
Meyers’in kehittämän menetelmän mukaan, jolloin saadaan metyyli-4-(oksoetylideeni)sykloheksaanikarboksylaattia. Asetaldehydi-t-butyyli-imiini metalloidaan litiumdi-iso-propyyliamidilla ja sitten saatua välituotetta käsitellään 30 dietyylikloorifosfaatilla, jolloin saadaan litioeeniamli- nifosfonaattia. Metyyli-4-oksosykloheksaanikarboksylaatin : . lisääminen ja sen jälkeinen happohydrolyysi tuottavat me- tyyli-4-(oksoetylideeni)sykloheksaanikarboksylaatin. Pelkistämällä tämä oksoetylideeniyhdiste natriumboorihydri-r”: 35 dillä saadaan metyyli-4-(2-hydroksietylideeni )sykloheksaa- . nikarboksylaatti.
6 87923
Hydroksietylideeniyhdisteen konversioreaktiota halutuksi epoksidivälituotteeksi voidaan kuvata seuraavalla reaktiokaaviolla:
5 COOCH3 H ,C00CH3 CH3OOC ,H
L/ __{jJ ~,PET ^ + YV
„ s ^ ^
OH OH OH
Ψ 15 H COOCH3 H ,COOCH 3
” X, T
C13H27 H
Täten siis synteesin tässä vaiheessa mukaan tuodaan 25 yhdisteiden kiraalisuus käyttämällä tunnettua Sharpless'in asymmetrisen epoksoinnin menetelmää, jonka mukaan hydrok-sietylideeniyhdistettä käsitellään esimerkiksi (+)-dietyy-litartraatilla, titaani(IV)isopropoksilla ja t-butyylihyd-roperoksidilla, jolloin saadaan kaksi diastereomeeria, me- 30 tyyli-2-(hydroksimetyyli)-[3(S)-cis tai trans]-1-oksaspi- . . ro[2.5]oktaani-6-karboksylaatti. Esitetyn yhdisteen cis- muoto hapetetaan tunnetun Swern'in hapetusmenetelmän avulla oksalyylikloridia, dimetyylisulfoksidia ja trietyyli-amiinia käyttäen, jolloin saadaan metyyli-2-formyyli-•j 35 [3(S)-cis]-l-oksaspiro[2.5]oktaani-6-karboksylaattia. Tä- 7 87923 män yhdisteen Wittig-olefinointi alkyylitrifenyylifosfo-niumbromidin Ja kalium-t-butoksidin avulla tuottaa metyy- 11-2-(l-alkenyyli)-[3(S)-[3a,3( Z), 6a] ] -l-oksaspiro[2.5]oktaani -6-karboksylaatin. Käytettäessä edellä mainitussa 5 epoksointireaktiossa (-)-dietyylitartraattia saadaan 2-(hydroksimetyyli)-yhdisteen kaksi muuta isomeeriä, Joilla suoritetaan sitten muut edellä kuvatut reaktiot, jolloin saadaan 3(R)-isomeerit.
Edellä kuvattujen menettelyjen tarkkoja reaktio-10 olosuhteita selvitetään yksityiskohtaisemmin jäljempänä esitetyissä esimerkeissä.
Keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet ovat hyödyllisiä herkistyssairauksien hoidossa ja erityisesti hoidettaessa keuhkoputkiastmaa. Täten SRS-A (hitaasti rea-15 goiva herkistymistä aiheuttava aine, slow-reacting substance of anaphylaxis) tunnetaan erittäin tärkeänä keuhko-putkiastman yhteydessä esiintyvänä välittäjäaineena. SRS-A-yhdistettä syntyy ja vapautuu herkistysalttiin yksilön kohdekudoksissa tai niiden läheisyydessä lähes välittömäs-20 ti sopivan antigeeniherkisteen antamisen jälkeen, jolloin ihmisen keuhkoputki on vapautuneen SRS-A:n vaikutuksille erittäin herkkä. Näin ollen SRS-A:n vaikutuksen vastaisia vaikutuksia omaava yhdiste olisi keuhkoputkiastman hoidos-sa hyödyllinen aine.
/·· 25 Viimeaikaisissa tutkimuksissa on ilmennyt, että SRS-A on itse asiassa peptidoleukotrieeneiksi luonnehdittujen yhdisteiden muodostama seos. Yksi näistä leukotriee-neistä on LTD4, jota voidaan pitää näitä yhdisteitä edustavana sikäli, että sen herättämät vastavaikutukset ovat 30 luonteeltaan samankaltaisia kuin SRS-A:n yleiset vastavai-. . kutukset. Keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet ovat nimenomaan käyttökelpoisia LTD4 -vastaisina aineina, mikä tekee niistä herkistyssairauksien ja erityisesti keuhkoputkiastman hoidossa hyödyllisiä aineita. Näiden yhdistei-35 den vastavaikutus on tässä yhteydessä sikäli selektiivis- 8 87923 tä, että niiden ei katsota olevan aktiivisia histamiinin tai karbakolin suhteen.
Keksinnön mukaisesti saatujen yhdisteiden aktiivisuus voidaan osoittaa seuraavilla kokeilla.
5 Marsun sykkyräsuolen pitkittäislihas
Hartley Duncan -urosmarsut tapettiin katkaisemalla kaula. Sykkyräsuolen päätyosa poistettiin, huuhdottiin ja sijoitettiin Burns'in modifioituun Tyroden liuokseen. Pitkittäislihas leikattiin sitten varovaisesti irti sykkyrä-10 suolen kehälihaksesta. Pitkittäislihas leikattiin 1-2 cm:n paloiksi, jotka asetettiin 37 °C:seen lämmitettyä hapetettua Burns'in modifioitua Tyroden liuosta sisältävään kudoskylpyyn. Kuhunkin lihaspalaseen kohdistettiin sitten 1 g:n puristus. 1 tunnin ekvilibroitumisajan jälkeen ku-15 hunkin kylpyyn lisättiin 1 μΜ indometasiinia. 5 minuutin kuluttua kukin kudospalanen saatettiin sitten alttiiksi 60 nM:n leukotrieeni D« -pitoisuudelle. Tämän aikaansaama vaste katsottiin sitten alkuperäiseksi maksimisupistukseksi, jonka kukin palanen kykeni tuottamaan. Kun kudosta oli 1 20 tunnin aikana pesty useaan kertaan, lisättiin jälleen 1 μΜ indometasiinia kylpyyn. 5 minuutin kuluttua luotiin pitoi-suus-vastekuvaaja käyttäen kumulatiivisesti kohoavia leukotrieeni D4 -pitoisuuksia. Pitoisuus-vastekuvaajaa verrattiin sitten alkuperäideen maksimisupistukseen. Testiyhdis- • 25 te katsottiin aktiiviseksi, jos se korkeintaan 100 μΜ:η pitoisuuksissa tuotti merkittävän siirtymän oikealle leukotrieeni D4:n pitoisuus-vastekuvaajassa. Vastavaikutus kvantitoitiin pA2-arvona, joka laskettiin Arunlakshana'n ja Schild'in kuvaaman menetelmän mukaan [Brit. J. Pharmac.
30 Chemotherap. 14 (1959), s. 48].
. . *H-LTD,:n spesifinen sitoutuminen reseptoriin marsun keuhkopussimembraanissa
Urosmarsut tapettiin, niiden keuhkot poistettiin ja : : sijoitettiin jääkylmään 50 mM Tris-HCl-puskuriin (pH 7,4).
·;·*· 35 Keuhkot homogenoitiin Polytron -homogenoijalla ja homoge- • · I, 9 87923 naattia sentrifugoitiin 1 000 g:ssa 10 minuutin ajan 4 °C:ssa. Supernatanttia sentrifugoitiin sitten 30 000 g:ssa 15 minuutin ajan 4 °C:ssa, jolloin saatiin membraanipelletti. Tämä pelletti uudelleensuspendoitiin 50 mM Tris-5 HClriin, jotta saatiin keuhkomembraanien jatkokäsittelyyn sopiva liuos. Tämän jälkeen suoritettiin sitoutumiskokeet 50 mM Tris-HCl:ssa (pH 7,6) 37 °C:ssa inkubointiaikojen ollessa 20 - 40 minuuttia. Sitoutunut 3H-LTD4 erotettiin vapaasta 3H-LTD4:stä nopealla vakuumisuodatuksella Whatman 10 GF/B -lasikuitusuotimella jääkylmää Tris-HCl-puskuria ja kolmea 4 ml:n pesua käyttäen. Suodatus ja pesut suoritettiin alle 8 sekunnissa. Sitten mitattiin suotimien radioaktiivisuus. 3H-LTD4:n spesifinen sitoutuminen määritettiin 3H-LTD4:n sitoutumisena, kun läsnä ei ollut leimaamatonta 15 LTD4:ää, josta sitoutumisesta vähennettiin 3H-LTD4:n sitoutuminen, kun läsnä oli 2 x 10'7 M leimaamatonta LTD4:ää. 3H-LTD4:n spesifinen sitoutuminen muodosti kokonaissitoutu-misesta 60 - 80 %.
Testiyhdisteillä suoritetut kokeet osoittavat tes-20 tiyhdisteen kykenevän estämään 3H-LTD4:n spesifistä sitoutumista. Näissä kokeissa 3H-LTD4:n spesifistä sitoutumista salvataan testiyhdisteen kohoavia pitoisuuksia käyttäen. Pitoisuutta, joka vähentää 3H-LTD4:n spesifisen sitoutumisen 50 %:iin alkuperäisestä, kutsutaan IC50-arvoksi.
/· 25 Edellä kuvattua testimenettelyä käyttäen testatuil le tietyille keksinnön mukaisesti valmistetuille yhdisteille saadut spesifiset aktiivisuudet on esitetty seuraa-vassa taulukossa. Aktiivisuudessa esiintyy kuitenkin vaihtelua ja vaikuttaa siltä, että aktiivisuus pienenee taulu-30 kossa esiintyvien tetradekylideeniyhdisteiden R-alkyyli-. . ryhmän alkyyliosan pituuden pienetessä.
10 87923
Marsun keuhko,
Marsun sykkyrä- spesifinen Yhdiste suoli, pA2 sitoutuminen (esimerkki n:o) (LTD4) IC50, μΜ 5 _ 10D 9,8 10H 9,61 8,7 10F 9,42 11 7,87 10 10J 8,26 7,1 10L 8,57 8,0
Biologinen aktiivisuus in vivo 15 Keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä tes tattiin myös in vivo leukotrieeni D4 -vastaisen vaikutuksen suhteen nukutetuissa marsuissa modifioitua Konzett-Röss-ler-menetelmää käyttäen. Marsut nukutettiin natriumpento-barbitaalilla ja valmisteltiin kirurgisesti tekohengitystä 20 varten vakiotilavuuksisella hengityskoneella. Koneen tuottama laajennuspaine mitattiin kullekin marsukeuhkon laajenemiselle. Laajennuspaineen kohoaminen pohjatason yläpuolelle on osoitus keuhkoputkenkuristumasta. Kun pohjatason laajennuspaine oli määritetty, indusoitiin keuhkoputkenku-25 ristuma laskimon sisäisesti annetulla 50 tai 100 ng:n/kg leukotrieeni D4 -herkisteannoksella. Tämän kuristumavastet-V ta pidettiin alkuperäisenä vasteena. Laajennuspaineen pa lattua pohjatasolle marsulle annettiin laskimon tai pohjukaissuolen sisäisesti (i.v. tai i.d.) haluttu annos testi-30 yhdistettä ja uusi leukotrieeni D4 -herkisteannos minuutin kuluttua (seuraten i.v. -annosta) tai 5 ja 20 minuutin kuluttua (seuraten i.d. -annosta). Saatua vastetta verrattiin sitten alkuperäiseen vasteeseen ja määritettiin vasteen prosentuaalinen inhiboituminen. Tulokset on koottu 35 seuraavaan taulukkoon, jossa testiyhdisteen i.d. -annok- li 11 87923 seile ilmoitettu inhibitio on suurempi saaduista kahdesta arvosta.
Yhdiste Annos Antotie Prosentuaalinen 5 (esimerkki n: o) (mg/kg)_inhibitio_ 10F 0,0002 i.v. . 38 10F 0,002 i.v. 52 10F 0,02 i.v. 94 10F 0,1 i.d. 74 10 10F 0,2 i.d. 93 10J 0,5 i.d. 48 10J 1,0 i.d. 53 101 0,05 i.v. 19 10L 0,5 i.v. 74 15 10L 1,0 i.d. 25
Keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä voidaan antaa joko ainoina terapeuttisesti vaikuttavina ai-20 neina tai seoksissa muiden terapeuttisesti vaikuttavien aineiden kanssa. Niitä voidaan antaa sellaisenaan, mutta anto tapahtuu yleensä farmaseuttisen koostumuksen muodossa, eli aktiivisesti vaikuttavien aineiden ja sopivan farmaseuttisen kantajan tai laimentimen seoksena. Esimerkkejä 25 tällaisista koostumuksista ovat tabletit, pastillit, kapselit, jauheet, sumutteet, vesi- tai öljysuspensiot, siirapit, eliksiirit ja ruiskeena annettavat vesiliuokset. Edullisimmin yhdisteet annetaan suun kautta annettavassa muodossa.
30 Farmaseuttisen koostumuksen ja farmaseuttisen kan tajan tai laimentimen luonne riippuu luonnollisesti valitusta antotavasta, eli siitä tapahtuuko antaminen suun kautta, ruoansulatuskanavan ulkopuolisesti vai hengitys-teitse. Suun kautta annettavat koostumukset voivat olla 35 tablettien tai kapseleiden muodossa ja ne voivat sisältää 12 87923 tavanomaisia idlfferenttisiä lääkeaineen kantimia, kuten sideaineita (esim. siirappia, arablkumia, gelatiinia, sorbitolia, tranganttikumia tai polyvinyylipyrrolidonia); täyteaineita (esim. laktoosia, sokeria, maissitärkkelystä, 5 kalsiumfosfaattia, sorbitolia tai glysiiniä); voiteluainetta (esim. magnesiumstearaattia, talkkia, polyetyleeni-glykolia tai piidioksidia); hajottavia aineita (esim. tärkkelystä), tai kostutusaineita (esim. natriumlauryyli-sulfaattia). Suun kautta annettavat nestemäiset valmisteet 10 voivat olla vesi- tai öljysuspensioiden muodossa, liuoksina, emulsioina, siirappeina, eliksiireinä jne., tai kuiva-tuotteen muodossa rekonstituoitaviksi vedellä tai muulla sopivalla apuliuottimella ennen käyttöä. Tällaiset nestemäiset valmisteet voivat sisältää tavanomaisia lisäainei-15 ta, kuten suspendoimisaineita, hajusteita ja/tai mausteita, laimentimia tai emulgaattoreita. Ruoansulatuskanavan ulkopuolisessa tai hengitysteitse tapahtuvassa antamisessa voidaan käyttää keksinnön mukaisesti saadun yhdisteen liuoksia tai suspensioita tavanomaisissa farmaseuttisissa 20 kantajissa, esim. aerosoleja annettaviksi hengitysteitse, vesiliuoksia laskimon sisäisinä ruiskeina annettaviksi tai öljysuspensioita lihaksen sisäisenä ruiskeena annettaviksi. Yhdisteiden annossa voidaan käyttää myös inhalaatto-reita tai muita apuvälineitä, jotka mahdollistavat aktii-25 visen yhdisteen pääsyn kuivan Jauheen muodossa suoraan kosketukseen keuhkopinnan kanssa. Edellä kuvatun kaltaisten koostumusten valmistusmenetelmiä kuvataan käsikirjoissa, esim. Remington's Pharmaceutical Sciences, Marck Publishing Company, Easton, Pennsylvania, USA.
30 Keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä tai niitä sisältäviä farmaseuttisia koostumuksia voidaan antaa ihmisastmapotilaille annoksina noin 0,1 - noin 40 mg/kg. Voidaan käyttää aktiivisen aineosan yksittäistä noin 0,1 -1 000 mg:n suun kautta annettavaa annosta tai useampiker-35 täistä suun kautta annettavaa annosta, jolloin annettu i 13 87923 aktiivisen aineosan kokonaismäärä on noin 4 000 mg/päivä. Hengitysteitse annetaan yleensä pienempiä annoksia, eli noin 1/10 käytetyn nimenomaisen yhdisteen normaaliannoksesta. Nämä arvot ovat kuitenkin vain suuntaa antavia ja 5 hoitava lääkäri luonnollisesti lopullisesti määrittää potilaskohtaisesti soveliaimman annostuksen sellaisten tekijöiden kuin iän, painon, diagnoosin ja oireiden vakavuus-asteen perusteella sekä käytettävän nimenomaisen vaikuttavan aineen perusteella.
10 Seuraavat esimerkit kuvaavat keksintöä.
Esimerkki 1
Parr-kolviin mitattiin 150 ml metanolia ja lisättiin 25 g metyyli-4-hydroksibentsoaattia, minkä jälkeen kolviin virratettiin typpeä. Lisättiin 2,5 g 5-%:sta ro-15 dium/alumiinihydroksidia ja pidettiin reaktioseosta 3,74 ilmakehän vetypaineessa 18 tunnin ajan samalla jatkuvasti ravistaen. Reaktioseokseen virratettiin sitten typpeä ja se suodatettiin piimaalla katalysaattorin poistamiseksi. Piimää huuhdottiin metanolilla varoen suodattamasta kata-20 lysaattoria aivan kuivaksi. Suodokset yhdistettiin ja me-tanoli haihdutettiin pois alipaineessa samalla hyvin kevyesti lämmittäen (noin 40 °C). Tuotteesta ja alumiinioksidista koostuva jäännös liuotettiin 200 ml:aan eetteriä, johon lisättiin 3 g kidevedetöntä kaliumkarbonaattia.
25 Saostunut alumiinioksidi ja kaliumkarbonaatti poistettiin suodattamalla piimaalla. Tämä huuhdottiin eetterillä, yhdistettiin suodokset ja poistettiin liuotin alipaineessa, jolloin saatiin epäpuhdasta tuotetta. Tämä tislattiin kolvista toiseen Kugelrohr-laitteistossa 80 - 100 °C:ssa ja 30 noin 1 mm:n paineessa 25,0 g:ksi (98 %) metyyli-4-hydrok-sisykloheksaanikarboksylaattia.
1H-NMR (CDC13, 60 MHz) 6: 3,85 (s, 1H), 3,65 (s, 3H), 2,50 - 1,20 (m, 10H).
Esimerkki 2 35 400 ml:aan kuivaa dikloorimetaania lisättiin 24 g 14 87923 uunissa kuivattua Celiteä, 11,4 g natriumasetaattia ja 90,5 g pyridiinikloorikromaattia samalla sekoittaen. Edelleen lisättiin 350 ml metyleenikloridia ja sen jälkeen ruiskulla 44,5 g metyyli-4-hydroksisykloheksaanikarboksy-5 laattia 40 ml:ssa dikloorimetaania. 3,5 tunnin kuluttua lisättiin samalla sekoittaen 800 ml eetteriä ja suodatettiin seos imulla käyttäen 250 g silikageeliä, jonka jälkeen kiinteä aines pestiin neljä kertaa eetterillä. Yhdistetyt suodokset konsentroitiin vihreäksi öljyksi, joka 10 liuotettiin 150 ml:aan eetteriä ja suodatettiin toistamiseen imulla käyttäen 50 g silikageeliä, jonka jälkeen si-likageeli huuhdottiin eetterillä. Yhdistetyt suodokset konsentroitiin kirkkaaksi öljyksi, joka tislattiin Kugel-rohl-laitteistossa 65 - 85 °C:ssa ja noin 1 mm:n paineessa 15 42,6 g:ksi (97,5 %) metyyli-4-oksosykloheksaanikarboksy- laattia.
*H-NMR (CDC13, 60 MHz) 6: 3,70 (s, 3H), 2,9 - 1,8 (9H).
Esimerkki 3
Seos, jossa oli 729 ml kuivaa tetrahydrofuraania ja 20 76,4 ml kuivaa di-isopropyyliamiinia, jäähdytettiin 3 °C:seen jäävesihauteessa. Sitten lisättiin tipoittain 45 minuutin aikana 340,6 ml n-butyylilitiumia heksaanissa ja sekoitettiin vielä 15 minuutin ajan. Liuos jäähdytettiin sitten -75 °C:seen, lisättiin ruiskulla tipoittain 20 rai-25 nuutin aikana 26,9 g asetaldehydi-t-butyyli-imiiniä ja sekoitettiin edelleen 30 minuutin ajan. Lämpötila pidettiin edelleen -75 C:ssa ja lisättiin 47,0 g dietyylikloorifos-faattia tiputussuppilosta 1 tunnin aikana. Reaktion annettiin jatkua vielä tunnin ajan -75 °C:ssa, sitten seos läm-30 mitettiin 2 tunnin aikana -11 °C:seen ja jäähdytettiin se taas -75 °C:seen. Sitten lisättiin tiputussuppilosta 28,4 g metyyli-4-oksosykloheksaanikarboksylaattia 50 ml:ssa tetrahydrofuraania 1 tunnin aikana. Reaktioseoksen annettiin lämmetä yön aikana huoneen lämpötilaan. Se kaa-·...· 35 dettiin sitten 49,0 g:n oksaalihappoa seokseen 1,8 l:ssa • · • m · is 87923 vettä ja 1,8 l:ssa tolueenia. Saatua seosta sekoitettiin kiivaasti 24 tunnin ajan, minkä jälkeen vesikerros erotettiin ja sitä uutettiin eetterillä (2 x 500 ml). Yhdistettyjä tolueeni- ja eetteriuutteita pestiin 5-%:sella oksaa-5 lihapon vesiliuoksella (2 x 500 ml), 500 ml:11a kyllästettyä natriumbikarbonaattiliuosta ja 500 ml:11a kyllästettyä natriumkloridiliuosta. Orgaaninen kerros kuivattiin sitten kidevedettömällä kaliumkarbonaatilla, suodatettin ja konsentroitiin vakuumissa. Saatu öljy puhdistettiin prepa-10 ratiivisella nestekromatografiällä (25-% etyyliasetaatti/- heksaani, 300 ml/min, 2 min/cm, 2 kolonnia, Rt = 7,5 min) 18,5 g:ksi metyyli-4-(oksoetylideeni)sykloheksaanikarbok-sylaattia.
1H-NMR (CDC13, 60 MHz) 6: 10,05 (d, 1H), 5,85 (d, 1H), 3,70 15 (s, 3H), 2,8 - 1,5 (9H).
Esimerkki 4 13,0 g metyyli-4-(oksoetylideeni)sykloheksaanikar-boksylaattia liuotettiin 77 ml:aan metanolia ja liuos jäähdytettiin 3 °C:seen jäävesihauteessa. Lisättiin samalla 20 kiivaasti sekoittaen annoksina 3,1 g natriumboorihydridiä 30 minuutin aikana. Reaktion annettiin jatkua vielä tunti 3 °C:ssa, minkä jälkeen se pysäytettiin lisäämällä jääetik-kaa (1 ml) ja metanoli poistettiin alipaineessa. Jäännös liuotettiin 200 ml:aan dikloorimetaania ja ositettiin ero-25 tussuppilossa 400 ml:aan vettä. Orgaaninen kerros erotettiin ja pestiin 200 ml:11a kyllästettyä natriumkloridiliuosta, kuivattiin kidevedettömällä natriumsulfaatilla, suodatettiin ja konsentroitiin vakuumissa. Saatu öljy puhdistettiin preparatiivisella nestekromatografiällä (30-% 30 etyyliasetaatti/heksaani, 250 ml/min, 2 min/cm, 2 kolonnia, Rt = 13 min) 11,5 g:ksi kohtalaisen puhdasta tuotetta. Kolvi-kolvitisl^us Kugelrohr-laitteistossa 150 - 160 °C:ssa ja0,8mm:n paineessa tuotti 9,03 g (69 %) metyyli-4-( 2-hydroksietylideeni)sykloheksaanikarboksylaattia.
35 1H-NMR (CDCI3, 60 MHz) 6: 5,40 (t, 1H), 4,10 (d, 2H), 3,70 (s, 3H), 2,9 - 1,3 (10H).
16 87923
Esimerkki 5 300 ml kuivaa dlkloorlmetaania jäähdytettiin hiili-happo jää/asetonihauteessa -25 - -30 °C:seen ja lisättiin ruiskulla samalla sekoittaen 12,9 ml titaani(IV)isoprop-5 oksidia ja sen jälkeen samoin ruiskulla 8,9 ml:n ( + )-di-etyylitartraattia liuos 10 ml:ssa dlkloorlmetaania. 10 minuutin kuluttua reaktioseokseen lisättiin 8,0 g metyyli- 4-(2-hydroksietylideeni)sykloheksaanikarboksylaattia 20 ml:ssa dlkloorlmetaania ja sitten kolvin ja ruiskun huuh-10 tomiseen käytetty 20 ml dlkloorlmetaania. Sen jälkeen lisättiin välittömästi 18,4 ml 4,7 M t-butyylihydroperoksi-dia tolueenissa. Reaktiokolvi siirrettiin sitten pakastimeen ja jätettiin -20 °C:seen 24 tunniksi. Reaktioseos suodatettiin sitten imulla käyttäen silikageeliä, joka sitten 15 pestiin 500 ml :11a 25-%:sta etyyliasetaatti/dikloorimetaa-nia. Yhdistetyt suodokset konsentroitiin vakuumissa keltaiseksi öljyksi. Raakaseoksen ohutlevykromatografia (20-%:nen etyyliasetaatti/heksaani) osoitti, että syn- ja anti-diastereomeerit olivat erotettavissa kromatografises-20 ti, Rf-arvojen ollessa: Rf syn - 0,14 ja Rf anti - 0,17.
Diastereomeerit erotettiin preparatiivisella nestekromato-grafialla (10-% isopropanoli/heksaani, 250 ml/min, 2 min/-cm, 2 kolonnia, Rt anti * 16 min, Rt syn - 23 min) 2,7 g:ksi anti-epoksidia ja 2,5 g:ksi syn-epoksidla öljyinä. 25 Syn-epoksidi uudelleenkiteytettiin kahdesti 3-%:sesta eetteri/pentaanista 0,41 g:ksi metyyli-2-(hyd-roksimetyyli) - [ 3 (S) -cis ] -1 -oksaspiro [2.5] oktaani - 6 -karbok-sylaattia pitkänomaisina Iitteinä valkeina kiteinä, joiden sulamispiste oli 67 - 68 °C. [α]20„ = -13,3° (c 1,15, kloro-30 formi); %ee «= >95 %.
Anti-epoksidi uudelleenkiteytettiin kahdesti 30-%:sesta eetteri/pentaanista 0,57 g:ksi pitkänomaisia litteitä valkeita kiteitä, joiden sulamispiste oli 31 -33 °C. [a]20D - -10,6° (c 1,22, kloroformi); %ee - 80 %.
35 *H-NMR (syn-epoksidille, CDC13, 300 MHz) 6: 3,80 (m, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,10 (kaksois-d, 1H), 2,00 - 1,40 (9H).
17 87923
Esimerkki 6
Sekoitettiin keskenään 27 ml kuivaa dikloorimetaa-nia ja 0,20 ml oksalyylikloridla. Seos jäähdytettiin -75 °C:seen ja lisättiin samalla sekoittaen 0,35 ml dimetyyli-5 sulfoksidia tipoittain 5 minuutin aikana. Edelleen 10 minuutin kuluttua reaktioseokseen lisättiin tipoittain 381 mg metyyli-2-(hydroksimetyyli)-[3(S)-cis]-1-oksaspiro- [2.5]oktaani-6-karboksylaattia 3 ml:ssa dikloorimetaania. 20 minuutin sekoituksen jälkeen lisättiin tipoittain 5 mi-10 nuutin aikana 1,45 ml trietyyliamiinia. Reaktioseoksen annettiin sitten lämmetä huoneen lämpötilaan 45 minuutin aikana ja liuotin haihdutettiin alipaineessa. Valkea kiinteä jäännös liuotettiin 50 ml:aan eetteriä ja suodatettiin la-sisintterillä. Suodos konsentroitiin vakuumissa keltaisek-15 si öljyksi. Tämä raakatuote puhdistettiin preparatiivisel-la nestekromatografiällä (20-% etyyliasetaatti/heksaani, 250 ml/min, 2 min/cm, 1 kolonni, Rt « 4,75 min) 355,5 g:ksi metyyli-2-formyyli- [3( S ) -cis] -l-oksaspiro[2.5]oktaani-6-karboksylaattia öljynä.
20 [a]20„ = +132,0° (c 0,71, kloroformi).
1H-NMR (CDClj, 300 MHz) 6: 9,50 (d, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,20 (d, 1H), 2,60 - 1,30 (9H).
Esimerkki 7 20 ml:aan kuivaa tetrahydrofuraania lisättiin 25 1,80 g n-tetradekyylitrifenyylifosfoniumbromidia samalla sekoittaen. Sitten lisättiin tipoittain 6,4 ml 0,5 M ka-lium-t-butoksidia tetrahydrofuraanissa, mikä aikaansai liuoksen muuttumisen oranssin väriseksi. 5 minuutin kuluttua reaktiseokseen lisättiin tipoittain 342 mg metyyli-2-30 formyyli-[3(S)-cis]-l-oksaspiro[2.5]oktaani-6-karboksy- laattia 3 ml:ssa tetrahydrofuraania, jolloin liuos muuttui väriltään vaalean keltaiseksi. Lisättiin edelleen kuusi 0,5 ml:n annosta kalium-t-butoksidiliuosta 10 minuutin välein, mikä sai reaktion kulkemaan loppuun. Lisättiin 5 ml 35 vettä ja reaktioseos kaadettiin 200 ml:aan eetteriä. Seosta pestiin kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella (2 x 100 18 87923 ml) ja se konsentroitiin vakuumissa 100 ml:ksi. Sitten lisättiin 900 ml heksaania ja suodatettiin himmeä liuos imulla käyttäen silikageellä, joka sitten pestiin 500 ml:11a 10-%:sta eetteri/heksaania. Yhdistetyt suodokset 5 konsentroitiin vakuumissa keltaiseksi öljyksi, joka puhdistettiin preparatiivisella nestekromatografiällä (5-% etyyliasetaatti/heksaani, 250 ml/min, 2 min/cm, 1 kolonni, Rt * 5 min) 527 mg:ksi metyyli-2-(l-pentadekenyyli)-[3(S)-[3α,3(Z),6a]]-l-oksaspiro[2.5]oktaani-6-karboksylaattia 10 öljynä.
[α]20„ = +25,7° (c 0,92, kloroformi).
1H-NMR (CDC13, 300 MHz) 6: 5,75 (m, 1H), 5,25 (t, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,45 (d, 1H), 2,45 - 1,20 (34H).
Esimerkin 5 menettely toistettiin käyttäen (-)-di-15 etyylitartraattia, jolloin saatiin muut kaksi spiroyhdis- tettä, joilla kummallakin esimerkissä 5 saadun anti-yhdisteen ohella suoritettiin edellä kuvatut esimerkkien 6 ja 7 mukaiset menettelyt. Lisäksi edellä kuvattu esimerkin 7 mukainen menettely toistettiin myös käyttäen oktyylitrife-20 nyylifosfoniumbromidia tetradekyylitrifenyylifosfonium- bromidin asemesta. Näin saatiin seuraavat tuotteet: metyy 1 i - 2 - (1 - pentadekenyy 1 i )-[3(S)-[3B,3(Z), 6a] ] -1-oksa-spiro[2.5]oktaani-6-karboksylaatti, metyyli-2-( 1-pentadekenyyli)- [3(R)- [3a, 3( Z ), 6a] ] -1-oksa-25 spiro[2.5]oktaani-6-karboksylaatti, metyyli-2-(1-pentadekenyyli) - [3(R) - [36, 3( Z ), 6a] ] -1-oksa-spiro[2.5]oktaani-6-karboksylaatti ja metyyli-2-( 1-nonenyyli ) - [3( S ) - [3α, 3( Z ), 6a] ]-1-oksaspiro- [2.5]oktaani-6-karboksylaatti.
- 30 Esimerkki 8
Liuokseen, jossa oli 227 mg metyyli-2-(1-pentadekenyyli )-[3( S)- [3α, 3( Z ), 6a] ] -l-oksaspiro[2. 5] oktaani-6-kar-boksylaattia 2,7 ml:ssa metanolia, lisättiin samalla sekoittaen 0,28 ml trietyyliamiinia ja sitten 0,20 ml metyy-35 li-3-merkaptopropionaattia. 24 tunnin kuluttua metanoli * : poistettiin alipaineessa ja saatu öljy liuotettiin 100 19 87923 ml:aan eetteriä. Saatua liuosta pestiin sitten 50 ml:11a 0,5 N suolahappoa ja 50 ml:11a kyllästettyä natriumklori-diliuosta. Liuos kuivattiin sitten kidevedettömällä nat-riumsulfaatilla sekä suodatettiin, ja konsentroitiin va-5 kuumissa keltaiseksi öljyksi. Tämä puhdistettiin prepara-tiivisella nestekromatografialla (10-% etyyliasetaatti/-heksaani, 250 ml/min, 2 min/cm, 1 kolonni, Rt = 22 min) 278,4 mg:ksi metyyli-[4(R)-[la,4a,4(Z)]]-4-hydroksi-4-[1-[ ( 2-karbometoksietyyli)tio]-2-heksadekenyyli]sykloheksaa-10 nikarboksylaattia öljynä.
[a]20D = +33,5° (c 0,88, kloroformi).
1H-NMR (CDC13, 300 MHz) 6: 5,60 (m, 1H), 5,4 (t, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,65 (s, 3H), 3,60 (d, 1H), 2,75 (m, 2H), 2,60 (m, 2H), 2,20 - 1,20 (34H), 0,89 (t, 3H).
15 Esimerkki 9
Metyyli-[4(R)-[la,4a,4(Z)]]-4-hydroksi-4-[1—[(2— karbometoksietyyli )tio] -2-heksadekenyyli]sykloheksaanikar-boksylaatin liuos liuotettiin 4,0 ml:aan absoluuttista etanolia. Sitten himmeään liuokseen lisättiin samalla se-20 koittaen 340 mg kaiiumhydroksidipellettejä liuotettuina 3,3 ml:aan vettä. 4,5 tunnin kuluttua kirkas liuos laimennettiin 75 ml:11a vettä. Vesipitoista seosta pestiin 75 ml:11a eetteriä ja se tehtiin sitten happamaksi 15 ml:11a 0,5 N suolahappoa. Tämän jälkeen vesipitoista seosta uu-25 tettiin etyyliasetaatilla (3 x 150 ml). Yhdistetyt orgaaniset uutteet kuivattiin kidevedettömällä natriumsulfaa-tilla, suodatettiin ja konsentroitiin vakuumissa likaisen valkeaksi kiinteäksi aineeksi. Tämä uudelleenkiteytettiin 10-%:sesta eetteri/heksaanista 157 mg:ksi (64 %) [4(R)~ 30 [ la, 4a, 4( Z) ] ]-4-[l-[ (2-karboksietyyli )tio]-2-heksadekenyy li ]-4-hydroksisykloheksaanikarboksyylihappoa puhtaan valkoisena jauheena, jonka sulamispiste oli 121 - 123 °C.
[a]20D = +32,0° (c 0,95, kloroformi).
1H-NMR (CDCI3, 300 MHz) 6: 5,62 (m, 1H), 5,40 (t, 1H), 3,62 ' - 35 (d, 1H), 2,74 (m, 2H), 2,62 (m, 2H), 2,25 - 1,20 (34H), 0,89 (t, 3H).
20 87923 Tämä yhdiste on seuraavan rakennekaavan mukainen:
H C00H
CH-S-CH2CH2COOH
nch
10 CH
^13^27
Esimerkit 10A - 10N
Saattamalla tarkoituksenmukaiset oksaspiro- ja mer-15 kaptoyhdisteet reagoimaan esimerkissä 8 kuvatun menettelyn mukaan ja saippuoimalla saadut esterit kuten on kuvattu esimerkissä 9, saatiin seuraavat yhdisteet: A. [4(S)-[la,4a,4(Z)]]-4-[l-[( 2-karboksietyyli)tio]- 2-heksadekenyyli] -4-hydroksisykloheksaanikarboksyylihappo; 20 sp. 122 - 123 °C. [a]20D = -38,1° (c 0,89, kloroformi). 1H-NMR (CDC13, 300 MHz) 6: 5,61 (m, 1H), 5,39 (t, 1H), 3,62 (d, 1H), 2,68 (m, 4H), 2,23 - 1,22 (33H), 0,88 (t, 3H).
B. [4(R)-[la,4a,4(Z)]]-4-[l-[(karboksimetyyli)tio]-2- 25 heksadekenyyli]-4-hydroksisykloheksaanikarboksyylihappo.
[a]20D = +23,9° (c 0,66, kloroformi).
"H-NMR (CDCI3, 300 MHz) 6: 5,69 (m, 1H), 5,39 (t, 1H), 3,82 (d, 1H), 3,21 (m, 2H), 2,30 - 1,20 (33H), 0,88 (t, 3H).
C. [4(S)~[la,4a,4(Z)]]-4-[1—[(karboksimetyyli)tio]-2- .30 heksadekenyyli]-4-hydroksisykloheksaanikarboksyylihappo.
[a]20D = -11,5° (c 1,42, kloroformi).
1H-NMR (CDClj, 300 MHz) 6: 5,66 (m, 1H), 5,37 (m, 1H), 3,82 (d, 1H), 3,22 (m, 2H), 2,10 - 1,12 (33H), 0,88 (t, 3H).
D. [4(R)-[la,46,4(Z)]]-4-[1-[(karboksimetyyli)tio]-2- 35 heksadekenyyli]-4-hydroksisykloheksaanikarboksyylihappo.
[a]20D = +3,3° (c 0,73, kloroformi).
l· 2i 87923 1H-NMR (CDClj, 300 MHz) δ: 5,75 (m, 1Η), 5,44 (m, 1H), 4,26 (d, 1H), 3,20 (m, 2H), 2,40 - 1,18 (33H), 0,88 (t, 3H).
E. [4(S)-[la,48,4(Z)]]-4-[1-[(karboksimetyyli)tio]-2-heksadekenyyli]-4-hydroksisykloheksaanikarboksyylihappo.
5 [a]20D = -11,8° (c 0,97, kloroformi).
'H-NMR (CDCI3, 300 MHz) 6: 5,72 (m, 1H), 5,49 (m, 1H), 4,26 (d, 1H), 3,16 (m, 2H), 2,50 - 1,17 (33H), 0,88 (t, 3H).
F. [4(R)~[la,48,4(Z)]]-4-[l-[( 2-karboksietyyli)tio]- 2-heksadekenyyli] -4-hydroksisykloheksaanikarboksyylihappo.
10 [a]20B = +34,8° (c 0,81, kloroformi).
1H-NMR (CDCI3, 300 MHz) 6: 5,63 (m, 1H), 5,41 (t, 1H), 3,75 (d, 1H), 2,67 (m, 5H), 2,09 - 1,26 (33H), 0,88 (t, 3H).
G. [4(S)-[la,48,4(Z)]]-4-[1-[ ( 2-karboksietyyli )tio]- 15 2-heksadekenyyli] -4-hydroksisykloheksaanikarboksyylihappo.
[a]20D = -41,4° (c 1,26, kloroformi).
1H-NMR (CDCI3, 300 MHz) 6: 5,63 (m, 1H), 5,42 (t, 3H), 3,76 (d, 1H), 2,67 (m, 5H), 2,09 - 1,22 (33H), 0,88 (t, 3H).
H. [ la, 48, 4( Z)]]-4-[1-[(2-karboksietyyli)tio]-2-heksa- 20 dekenyyli]-4-hydroksisykloheksaanikarboksyylihappo; sp. 77 - 78 °C.
1H-NMR (CDCI3, 300 MHz) 6: 5,63 (m, 1H), 5,41 (t, 1H), 3,76 (d, 1H), 2,68 (m, 5H), 2,11 - 1,26 (33H), 0,88 (t, 3H).
I. [la, 4a,4(Z)]]-4-[1-[(3-karboksipropyyli)tio]-2-hek- 25 sadekenyyli]-4-hydroksisykloheksaanikarboksyylihappo; sp.
71 - 72 °C.
1H-NMR (CDCI3, 300 MHz) 6: 5,61 (m, 1H), 5,36 (t, 1H), 3,59 (d, 1H), 2,49 (m, 4H), 2,25 - 1,20 (35H), 0,88 (t, 3H).
J. [la, 48,4(Z)]]-4-[1-[(3-karboksipropyyli)tio]-2-hek- 30 sadekenyyli]-4-hydroksisykloheksaanikarboksyylihappo.
1H-NMR (CDCI3, 300 MHz) 6: 5,61 (m, 1H), 5,41 (t, 1H), 3,69 (d, 1H), 2,49 (m, 4H), 2,10 - 1,22 (35H), 0,88 (t, 3H).
K. [Ια,4α,4(Z)]]-4-[1-[[(3-karboksimetyyli)amino]-3-oksopropyyli] tio]-2-heksadekenyyli]-4-hydroksisykloheksaa- : 35 nikarboksyylihappo.
'H-NMR (CDCI3, 300 MHz) 6: 6,85 (m, 1H), 5,57 (m, 1H), 5,39 22 87923 (t, 1H), 4,27 (m, 1H), 4,00 (m, 1H), 3,60 (d, 1H), 2,90 -1,20 (37H), 0,89 (t, 3H).
L. [Ια,48,4(Z)]]-4-[1-[[(3-karboksimetyyli)amino]-3-oksopropyy 1 i ] t io ] - 2 -heksadekenyy 1 i ] - 4 - hy dr oks i sy kl oheksaa - 5 nikarboksyylihappo; sp. noin 81,5 - 82,5 °C.
1H-NMR (CDC13, 300 MHz) 6: 6,80 (s, 1H), 5,63 (m, 1H), 5,42 (t, 1H), 4,08 (d, 2H), 3,70 (d, 1H), 2,85 - 2,40 (m, 4H), 2,10 - 1,20 (33H), 0,89 (t, 3H).
M. [4(R)-la,48,4(Z)]]-4-[l-[(3-amino-3-oksopropyyli)- 10 tio] -2-heksadekenyyli] -4-hydroksisykloheksaanikarboksyyli- happo; sp. 108 - 109 °C.
[a]200 = +48,3° (c 0,86, kloroformi).
XH-NMR (CDCI3, 300 MHz) 6: 6,02 (s, 1H), 5,72 (s, 1H), 5,60 (m, 1H), 5,45 (t, 1H), 3,72 (d, 1H), 2,77 (m, 2H), 2,58 15 (m, 3H), 2,15 - 1,20 (33H), 0,89 (t, 3H).
N. [4(R)-[la,48,4(Z)]]-[l-[( 2-karboksietyyli)tio]-2-dekenyyli]-4-hydroksisykloheksaanikarboksyylihappo.
Esimerkki 11
Kolviin mitattiin 315 ml sykloheksaania, jonka läpi 20 virratettiin sitten typpeä. Lisättiin samalla sekoittaen metyyli-2-(1-pentadekenyyli )- [3(S )-[3α, 3( Z ), 8a] ] -1-oksa-spiro[2.5]oktaani-6-karboksylaattia (397 mg) ja 241 mg di-fenyylidisulfidia ja sekoitettua liuosta jäähdytettiin jäävesihauteessa. Reaktioseokseen kohdistettiin aurinko-‘25 lampun valo ja sitä valotettiin tällä tavalla 3,6 tunnin ajan. Liuotin poistettiin vakuumissa ja jäännös suodatettiin silikageelillä heksaania käyttäen difenyylidisulfidin poistamiseksi. Tätä seurasi pesu eetterillä, jolloin saatiin tuotteena epäpuhtaan olefiiniseoksen liuos. Eetteri 30 poistettiin vakuumissa, mikä tuotti saantona keltaisen öljyn (cis/trans = 1:4), joka puhdistettiin preparatiivisel-la nestekromatografiällä (15-% eetteri/heksaani, 2 kolonnia, Rt = 8 min) 120 mg:ksi metyyli-2-[(1-pentadekenyyli)-[3a,(E),68]]-l-oksaspiro[2.5]oktaani-6-karboksylaattia 35 öljynä.
^-NMR (CDCI3, 300 MHz) 6: 5,90 (m, 1H), 5,33 (m, 1H, J, b = I; 23 87923 15,1 Hz), 3,68 (s, 3H), 3,18 (d, 1H), 2,43 (m, 1H), 2,10 -1,20 (32H), 0,89 (t, 3H).
Saatu tuote lisättiin 1 ml:aan metanolia 5 ml:n pyöreäpohjaisessa kolvissa. Samalla sekoittaen lisättiin 5 0,08 ml trietyyliamiinia ja sen jälkeen 0,04 ml metyyli- 3-merkaptopropionaattia. 2 päivän kuluttua liuotin poistettiin ja raakatuoteöljylle suoritettiin flash-kromato-grafia-ajo (5-%:nen etyyliasetaatti/heksaani ), mikä tuotti 58,3 mg (84 %) metyyli-[la,48,4(E)]-4-hydroksi-4-[1-[(3-10 metoksi-3-oksopropyyli )tio] -2-heksadekyyli] -sykloheksaani-karboksylaättia kirkkaana öljynä.
1H-NMR (CDC13, 300 MHz) 6: 5,45 (m, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,67 (s, 3H), 3,30 (d, 2H), 2,80 - 2,20 (m, 5H), 2,05 - 1,20 (33H), 0,89 (t, 3H).
15 Kun edellä saatu esteri hydrolysoitiin emäksellä esimerkissä 9 kuvatun menettelyn mukaan, saatiin tuotteena [la,48,4(E)]-4-[1-[(2-karboksietyyli)tio]-2-heksadekenyy- li]-4-hydroksisykloheksaanikarboksyylihappo.
XH-NMR (CDClj, 300 MHz) 6: 5,53 (m, 2H, Ja b trans = 15,8 20 Hz), 3,37 (d, 1H), 2,65 (m, 4H), 2,15 - 1,20 (33H), 0,88 (t, 3H).

Claims (7)

24 8 7 9 2 3
1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen yhdisteen valmistamiseksi, jolla on kaava 5 0 II H C-Z io h o i n HO L— S-(CH2)n-CH-C-Y jL R H 15 jossa n on kokonaisluku 0 - 2, R on 6 - 15 hiiliatomia sisältävä suoraketjuinen alkyyli, Y on hydroksyyli-, -0-(alempi alkyyli), -NH2, -NH(alempi alkyyli) tai -NH-CH2-C00H ja Z on hydroksyyli tai -0-(alempi alkyyli), 20 tunnettu siitä, että epoksidi, jolla on kaava 0 II H C-Z' X • 30 RH . . jossa R on kuten edellä määritelty ja Z' on -O-(alempi alkyyli), saatetaan reagoimaan merkaptoalkaanihappojohdannaisen kanssa, jolla on kaava HO l II HS-(CH2 ) -CH-C-Y' 35 25 37923 jossa n on kokonaisluku 0 - 2, Y' on -0-(alempi alkyyli), -NH2, -NH(alempi alkyyli) tai -NH-CH2-C-Y'" 0 jossa Y"' on -0-(alempi alkyyli), tarkoituksenmukaisessa 5 liuottimessa emäksen läsnäollessa, ja kun Y’, Y"' tai Z’ on -0-(alempi alkyyli), mahdollisesti seuraavaksi käsitellään vahvalla epäorgaanisella emäksellä ja sen jälkeen tehdään liuos happamaksi vahvalla hapolla, jolloin saadaan yhdisteitä, joissa Y, Y"' tai Z on -OH.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä yhdis teen valmistamiseksi, jolla on kaava O II H'> AC-Z 15 h o /\ I II HO 1^-S-(CH2)n-CH-C-Y
20 I R H jossa n on kokonaisluku 0-2, R on 6 - 15 hiiliatomia sisältävä suoraketjuinen alkyyli, Y on hydroksyyli,
25 -O-(alempi alkyyli), -NH2, -NH(alempi alkyyli) tai -NH-CH2-COOH ja Z on hydroksyyli tai -0-(alempi alkyyli), tunnettu siitä, että epoksidi, jolla on kaava 0 li
30 Hs C-Z' ilo H R^ H 35 26 3 7 9 2 3 jossa R on kuten edellä määritelty ja Z1 on -0-(alempi alkyyli), saatetaan reagoimaan merkaptaanihappojohdannaisen kanssa, jolla on kaava
3, Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä yhdisteen valmistamiseksi, jolla on kaava 20 ? Hx C-OH 0 ,'T li
25 HO S- (CH2 )n-CH2-C-Y" RH 30 jossa n on kokonaisluku 0-2, R on 6 - 15 hiiliatomia sisältävä suoraketjuinen alkyyli, Y" on hydroksyyli, -NH2, . . -NH( alempi alkyyli) tai -NH-CH2-COOH, tunnettu siitä, että epoksidi, jolla on kaava li 27 87923 o II H, .£-0-(alempi alkyyli) j^O H R 10 jossa R on kuten edellä määritelty, saatetaan reagoimaan merkaptaanihappojohdannaisen kanssa, jolla on kaava 0 li
15 HS- (CH2 )n-CH2-C-Y' jossa n on kokonaisluku 0 - 2, Y' on -O-(alempi alkyyli), -NH2, -NH(alempi alkyyli) tai -NH-CH2-C-Y" ' « 0 20 jossa Y"' on -0-(alempi alkyyli), tarkoituksenmukaisessa liuottimessa emäksen läsnäollessa, ja kun Y' tai Y"' on -0-(alempi alkyyli) mahdollisesti käsitellään vahvalla epäorgaanisella emäksellä ja sen jälkeen tehdään happamaksi vahvalla hapolla, jolloin saadaan yhdisteitä, joissa Y" ‘ 25 tai Y"' on -OH.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä (4(R)-(Ια,48,4(Z)]]-4-[1-[(karboksimetyyli)tio]-2-heksadekenyy-li]-4-hydroksisykloheksaanikarboksyylihapon valmistamiseksi, tunnettu siitä, että metyyli-2-(1-pentade-.30 kenyyli)-[3(S)-[38,3(Z),6a]]-l-oksaspiro[2.5]oktaani-6- karboksylaatti saatetaan reagoimaan metyyli-2-merkaptoase-taatin kanssa, minkä jälkeen käsitellään kaliumhydroksi-dilla ja edelleen sen jälkeen tehdään liuos happamaksi suolahapolla.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä [la,48,4(Z)]-4-[1-[(2-karboksietyyli)tio]-2-heksadekenyy-li]-4-hydroksisykloheksaanikarboksyylihapon valmistami- 2β 87923 seksi, tunnettu siitä, että metyyli-2-(1-pentade-kenyyli)-[38,3(Z),6a]-l-oksaspiro[2.5]oktaani-6-karboksy-laatti saatetaan reagoimaan metyyli-3-merkaptopropionaa-tin kanssa, minkä jälkeen käsitellään kaliumhydroksidilla 5 ja edelleen sen jälkeen tehdään liuos happamaksi suolahapolla.
5 HO i il HS- (CH2 )n-CH-C-Y' jossa n on kokonaisluku 0 - 2, Y' on -O-(alempi alkyyli), -NH2-NH(alempi alkyyli) tai -NH-CH2-C-Y" ’ li 10 o jossa Y"' on -0-(alempi alkyyli), tarkoituksenmukaisessa liuottimessa emäksen läsnäollessa, ja kun Y', Y"' tai Z' on -0-(alempi alkyyli), mahdollisesti seuraavaksi käsitellään vahvalla epäorgaanisella emäksellä ja sen jälkeen 15 tehdään happamaksi vahvalla hapolla, jolloin saadaan yhdisteitä, joissa Y, Y"' tai Z on -OH.
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä [4(R>-[ la, 48,4( Z) ] ] -4- [ 1- [ (2-karboksietyyli) tio] -2-heksadekenyy-li]-4-hydroksisykloheksaanikarboksyylihapon valmistami- 10 seksi, tunnettu siitä, että metyyli-2-(1-pentade- kenyyli)-[3(S)-[38,3(Z),6a]]-l-oksaspiro[2.5]oktaani- 6 -karboksylaatti saatetaan reagoimaan metyyli-3-merkaptopro-pionaatin kanssa, minkä jälkeen käsitellään kaliumhydrok- sidilla ja edelleen sen jälkeen tehdään liuos happamaksi 15 suolahapolla.
7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä [la,48,4(Z)]-4-[1-[(3-karboksipropyyli)tio]-2-heksadeken-yyli]-4-hydroksisykloheksaanikarboksyylihapon valmistamiseksi, tunnettu siitä, että metyyli-2-(1-pentade- 20 kenyyli)-[3(S)-[36,3(Z),6a]]-1-oksaspiro[2.5]oktaani-6- karboksylaatti saatetaan reagoimaan metyyli-4-merkaptobu-tyraatin kanssa, minkä jälkeen käsitellään kaliumhydroksi-dilla ja edelleen sen jälkeen tehdään liuos happamaksi suolahapolla. 29 8 7 9 2 3
FI874821A 1986-11-07 1987-11-02 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 4-hydroxy-4-(substituerad alkenyl)cyklohexankarboxylsyror FI87923C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/928,759 US4748274A (en) 1986-11-07 1986-11-07 4-hydroxy-4-(substituted alkenyl)cyclohexanecarboxylic acids
US92875986 1986-11-07

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI874821A0 FI874821A0 (fi) 1987-11-02
FI874821A7 FI874821A7 (fi) 1988-05-08
FI87923B FI87923B (fi) 1992-11-30
FI87923C true FI87923C (fi) 1993-03-10

Family

ID=25456699

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI874821A FI87923C (fi) 1986-11-07 1987-11-02 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 4-hydroxy-4-(substituerad alkenyl)cyklohexankarboxylsyror

Country Status (21)

Country Link
US (1) US4748274A (fi)
EP (1) EP0270843B1 (fi)
JP (1) JPH07113011B2 (fi)
KR (1) KR950005775B1 (fi)
CN (1) CN1009088B (fi)
AT (1) ATE61352T1 (fi)
AU (1) AU595397B2 (fi)
CA (1) CA1296740C (fi)
DE (1) DE3768449D1 (fi)
DK (1) DK583887A (fi)
ES (1) ES2036561T3 (fi)
FI (1) FI87923C (fi)
GR (1) GR3002075T3 (fi)
HU (1) HU197880B (fi)
IE (1) IE872998L (fi)
IL (1) IL84364A (fi)
NO (1) NO167382C (fi)
NZ (1) NZ222427A (fi)
PH (1) PH24148A (fi)
PT (1) PT86093B (fi)
ZA (1) ZA878217B (fi)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR102082304B1 (ko) 2013-05-02 2020-02-27 에스케이케미칼 주식회사 공중합 폴리에스테르 수지 및 이를 이용한 성형제품

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4622422A (en) * 1985-08-23 1986-11-11 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Cyclohexanealkanoic acids

Also Published As

Publication number Publication date
ES2036561T3 (es) 1993-06-01
HU197880B (en) 1989-06-28
KR880006186A (ko) 1988-07-22
AU595397B2 (en) 1990-03-29
NO167382C (no) 1991-10-30
FI874821A0 (fi) 1987-11-02
PT86093A (en) 1987-12-01
DK583887D0 (da) 1987-11-06
EP0270843B1 (en) 1991-03-06
JPH07113011B2 (ja) 1995-12-06
DE3768449D1 (en) 1991-04-11
NO874627D0 (no) 1987-11-06
DK583887A (da) 1988-05-08
PT86093B (pt) 1990-11-20
JPS63198660A (ja) 1988-08-17
PH24148A (en) 1990-03-22
KR950005775B1 (ko) 1995-05-30
HUT45475A (en) 1988-07-28
CN87107599A (zh) 1988-08-03
IL84364A (en) 1991-08-16
US4748274A (en) 1988-05-31
NO874627L (no) 1988-05-09
CN1009088B (zh) 1990-08-08
ZA878217B (en) 1988-04-28
AU8060487A (en) 1988-07-28
FI87923B (fi) 1992-11-30
GR3002075T3 (en) 1992-12-30
NO167382B (no) 1991-07-22
EP0270843A1 (en) 1988-06-15
FI874821A7 (fi) 1988-05-08
ATE61352T1 (de) 1991-03-15
IE872998L (en) 1988-05-07
NZ222427A (en) 1989-06-28
IL84364A0 (en) 1988-04-29
CA1296740C (en) 1992-03-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20040087632A1 (en) Anilino liver X-receptor modulators
DE3929913A1 (de) 4-hydroxytetrahydropyran-2-one sowie die entsprechenden dihydroxycarbonsaeurederivate, salze und ester, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als arzneimittel, pharmazeutische praeparate sowie vorprodukte
CS208486B2 (en) Method of making the new derivatives of the alcanolamines
US4461775A (en) Hydroxythioether fatty acid derivatives
FR2521992A1 (fr) Nouveaux composes de pyridine utiles comme medicaments
FI87923C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 4-hydroxy-4-(substituerad alkenyl)cyklohexankarboxylsyror
WO1997015546A1 (fr) Derives d'acide carboxylique et compositions pharmaceutiques
FR2512443A1 (fr) Derives de phenoxy-3 propanol-2, leur preparation et leur application en therapeutique
DE69929802T2 (de) Lta4 hydrolase-hemmer
FI84263C (fi) Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 2-hydroxi-4-alkylidencyklohexanalkansyra -derivat.
FI68615B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 15sulfonamidprostaglandinderivat
US5827856A (en) Method of treating insulin resistance
EP1196371B1 (fr) Precurseurs de sels de bis-ammonium quaternaire et leurs applications comme prodrogues ayant une activite anti-parasitaire
US4146728A (en) Esters of 2-[4-(4-chlorobenzoyl)-phenoxy-2-methyl-propionic acid with bis-(hydroxyalkylthio)-alkanes
FR2533917A1 (fr) Derives 15-cycloaliphatiques de 13,14-bisdeshydro-carboprostacyclines et procede pour leur preparation
JP3041049B2 (ja) シス（＋）３−［４，６−ジヒドロキシクロマン−３−イルメチル］−４−メトキシアニリンの製法及び中間体
CN121752259A (zh) 羟基环氧素类似物、其制备方法、用途和方法
WO1992015594A1 (en) Benzamide derivatives
EP0820443A1 (en) Novel heterocyclic compounds
EP0825981A1 (en) Novel heterocyclic compounds
FR2467846A1 (fr) Nouveaux b hydroxy esters de piperidyle
WO1996031460A1 (en) Novel heterocyclic compounds
JPH0672867A (ja) 抗脂血剤
CS229917B2 (en) Production method of 11-hydroxy-13-oxaprostaglandine derivative
WO1996031502A1 (en) Novel heterocyclic compounds

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed
MM Patent lapsed

Owner name: MERRELL DOW PHARMACEUTICALS INC.