FI84263C - Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 2-hydroxi-4-alkylidencyklohexanalkansyra -derivat. - Google Patents
Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 2-hydroxi-4-alkylidencyklohexanalkansyra -derivat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI84263C FI84263C FI863410A FI863410A FI84263C FI 84263 C FI84263 C FI 84263C FI 863410 A FI863410 A FI 863410A FI 863410 A FI863410 A FI 863410A FI 84263 C FI84263 C FI 84263C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- hydroxy
- mixture
- acid
- followed
- methyl
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 62
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 48
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 31
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 30
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 27
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 23
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 21
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 19
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 16
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 14
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 10
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 claims description 10
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 claims description 7
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 5
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 claims description 3
- PVBRSNZAOAJRKO-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-sulfanylacetate Chemical compound CCOC(=O)CS PVBRSNZAOAJRKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910014033 C-OH Inorganic materials 0.000 claims 3
- 229910014570 C—OH Inorganic materials 0.000 claims 3
- MKIJJIMOAABWGF-UHFFFAOYSA-N methyl 2-sulfanylacetate Chemical compound COC(=O)CS MKIJJIMOAABWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- CJQWLNNCQIHKHP-UHFFFAOYSA-N Ethyl 3-mercaptopropanoic acid Chemical compound CCOC(=O)CCS CJQWLNNCQIHKHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims 1
- LDTLDBDUBGAEDT-UHFFFAOYSA-N methyl 3-sulfanylpropanoate Chemical compound COC(=O)CCS LDTLDBDUBGAEDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 50
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 36
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 32
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 16
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 16
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 16
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 13
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 12
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 12
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 12
- -1 do-decyl Chemical group 0.000 description 11
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hexane Chemical compound CCOCC.CCCCCC ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- YEESKJGWJFYOOK-IJHYULJSSA-N leukotriene D4 Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C=C/C=C/[C@H]([C@@H](O)CCCC(O)=O)SC[C@H](N)C(=O)NCC(O)=O YEESKJGWJFYOOK-IJHYULJSSA-N 0.000 description 10
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 9
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 8
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 7
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 7
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 7
- LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 3-chlorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 6
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 6
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 5
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 5
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 4
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 4
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- MPILTDSEMVRRRA-UHFFFAOYSA-N 3-(4-oxocyclohexen-1-yl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CCC(=O)CC1 MPILTDSEMVRRRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 3
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 3
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- RBHJBMIOOPYDBQ-UHFFFAOYSA-N carbon dioxide;propan-2-one Chemical compound O=C=O.CC(C)=O RBHJBMIOOPYDBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- PQANGXXSEABURG-ZCFIWIBFSA-N (1s)-cyclohex-2-en-1-ol Chemical compound O[C@H]1CCCC=C1 PQANGXXSEABURG-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 2
- NDQXKKFRNOPRDW-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-triethoxyethane Chemical compound CCOC(C)(OCC)OCC NDQXKKFRNOPRDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical group CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 2
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- VYLVYHXQOHJDJL-UHFFFAOYSA-K cerium trichloride Chemical compound Cl[Ce](Cl)Cl VYLVYHXQOHJDJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 2
- PQANGXXSEABURG-UHFFFAOYSA-N cyclohex-2-en-1-ol Chemical compound OC1CCCC=C1 PQANGXXSEABURG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- XERHKAIIWYWZIM-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(4-oxocyclohex-2-en-1-yl)propanoate Chemical compound COC(=O)CCC1CCC(=O)C=C1 XERHKAIIWYWZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- NQKXXZLQQBFQGK-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-cyclohex-2-en-1-yloxy-diphenylsilane Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](C=1C=CC=CC=1)(C(C)(C)C)OC1CCCC=C1 NQKXXZLQQBFQGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 2
- IAEVSEYBCSZRPF-UHFFFAOYSA-N 1-[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxycyclohex-2-en-1-ol Chemical compound [Si](C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)(C(C)(C)C)OC1(CCCC=C1)O IAEVSEYBCSZRPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZHOLNVXJTKYGHL-UHFFFAOYSA-N 2-(5-hydroxy-7-oxabicyclo[4.1.0]heptan-2-yl)acetic acid Chemical compound C1CC(C2C(C1CC(=O)O)O2)O ZHOLNVXJTKYGHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FIUFLISGGHNPSM-UHFFFAOYSA-N 3-(4-methoxyphenyl)propanoic acid Chemical compound COC1=CC=C(CCC(O)=O)C=C1 FIUFLISGGHNPSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZHMNCJMXQKSBY-UHFFFAOYSA-N 4-(4-methoxyphenyl)butanoic acid Chemical compound COC1=CC=C(CCCC(O)=O)C=C1 LZHMNCJMXQKSBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XHQPUGVHVCDVTK-UHFFFAOYSA-N 6-[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxycyclohex-2-en-1-ol Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](C=1C=CC=CC=1)(C(C)(C)C)OC1CCC=CC1O XHQPUGVHVCDVTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKOHEJBTNOEACF-UHFFFAOYSA-N 7-oxabicyclo[4.1.0]heptan-5-one Chemical compound O=C1CCCC2OC12 QKOHEJBTNOEACF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000005821 Claisen rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical class C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004141 Sodium laurylsulphate Substances 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 1
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N acetonitrile Substances CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000036783 anaphylactic response Effects 0.000 description 1
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 238000010936 aqueous wash Methods 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 238000007664 blowing Methods 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 description 1
- 230000007885 bronchoconstriction Effects 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- AIXAANGOTKPUOY-UHFFFAOYSA-N carbachol Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CCOC(N)=O AIXAANGOTKPUOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004484 carbachol Drugs 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 150000003997 cyclic ketones Chemical class 0.000 description 1
- HJZLEGIHUQOJBA-UHFFFAOYSA-N cyclohexane propionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1CCCCC1 HJZLEGIHUQOJBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000006735 epoxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002168 ethanoic acid esters Chemical group 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000008570 general process Effects 0.000 description 1
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 description 1
- AHNJTQYTRPXLLG-UHFFFAOYSA-N lithium;diethylazanide Chemical compound [Li+].CC[N-]CC AHNJTQYTRPXLLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000001421 myristyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003739 neck Anatomy 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940078552 o-xylene Drugs 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012053 oil suspension Substances 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 125000002958 pentadecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 238000007142 ring opening reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011833 salt mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- MHYGQXWCZAYSLJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-chloro-diphenylsilane Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](Cl)(C(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 MHYGQXWCZAYSLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000017105 transposition Effects 0.000 description 1
- 125000002889 tridecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- FUMBGFNGBMYHGH-UHFFFAOYSA-M triphenyl(tetradecyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(CCCCCCCCCCCCCC)C1=CC=CC=C1 FUMBGFNGBMYHGH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 125000002948 undecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C53/00—Saturated compounds having only one carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or hydrogen
- C07C53/132—Saturated compounds having only one carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or hydrogen containing rings
- C07C53/134—Saturated compounds having only one carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or hydrogen containing rings monocyclic
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/10—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
- C07C323/11—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C323/16—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C323/52—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
- C07D303/38—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D303/40—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals by ester radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/14—The ring being saturated
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
Description
1 84263
Analogiamenetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 2-hyd-roksi-4-alkylideenisykloheksaaniaIkäänihappojohdannaisten valmistamiseksi 5 Tämä keksintö koskee analogiamenetelmää terapeutti
sesti käyttökelpoisten 2-hydroksi-4-alkylideenisyklohek-saanialkaanihappojohdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava I
10 h ^ R ^ O
S“(CH2,n~^H“^"Y
T^0H
(CH„) -C-Z 2 m „
O
jossa m on kokonaisluku 1 - 5; n on kokonaisluku 0-2; R on 8 - 15 hiiliatomia sisältävä suoraketjuinen alkyyli; 20 Y on hydroksi tai -0-(alempi alkyyli) ja Z on hydroksi tai -0-(alempi alkyyli). Edellä mainitut alemmat alkyyliryhmät sisältävät 1-4 hiiliatomia.
Stereoisomeria on mahdollista tämän keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden yhteydessä ja edellä 25 esitetyn kemiallisen rakenteen katsotaan sulkevan sisäänsä kaikki mahdolliset stereoisomeerit ja myös sellaisten ste-reoisomeerien raseemiset seokset. Tarkemmin sanottuna edellä esitettyyn rakenteeseen sisältyvän substituentin ollessa kiinnittynyt sykloheksaanirenkaaseen yksinkertai-30 sella sidoksella kummassakin kohdassa on kaksi isomeeriä mahdollista sen mukaan, sijaitseeko substituentti syklo-heksaanirenkaan tason ylä- vai alapuolella. Sellaiset isomeerit eivät ole mahdollisia substituentin ollessa kiinnittynyt renkaaseen kaksoissidoksella, mutta siinä tapauk-35 sessa on geometrinen isomeria (cis-trans-isomeria) mahdol- 2 84263 lista sen mukaan, mikä on kaksoissidoksella liittyneen substituentin sisältämän R-ryhmän asema suhteessa molekyylin loppuosaan. Yleensä raseemisia seoksia voidaan saada helpommin kuin yksittäisiä optisia isomeerejä, joten tässä 5 hakemuksessa kuvattuja ja saatuja yhdisteitä tulisi pitää raseemisina seoksina, ellei toisin ole mainittu. Kun yhdisteelle on mainittu absoluuttinen konfiguraatio, se tarkoittaa optista pääisomeeriä yleensä seoksessa, joka sisältää pienen määrän sen enantiomeeriä.
10 Kuten edellä on mainittu, alemmat alkyyliryhmät sisältävät 1-4 hiiliatomia ja tämä sama määritelmä pätee ilmauksen kaikkeen jäljempänä seuraavaan käyttöön. Esimerkkejä sellaisista alkyyliryhmistä ovat metyyli, etyyli, propyyli ja butyyli. Esimerkkejä R:ksi soveltuvista alkyy-15 liryhmistä ovat oktyyli, nonyyli, dekyyli, undekyyli, do-dekyyli, tridekyyli, tetradekyyli ja pentadekyyli.
Myös edellä esitettyjen happojen, so. yhdisteiden, joissa Y ja/tai Z on -OH, terapeuttisesti hyväksyttävät suolat kuuluvat em. yhdisteryhmän piiriin. Näihin emäksi-20 siin suoloihin kuuluvat natrium-, kalium-, kalsium-, magnesium-, trietyyliamiini-, trometamiini- ja disykloheksyy-liamiini suolat ja vastaavat, kuten on alalla tunnettua. Sellaisia emässuoloja voidaan saada aikaan tavanomaisin menetelmin tämän keksinnön mukaisesti valmistettuja vapai-25 ta happoja ja sopivaa emästä käyttäen. Edullisia tämän keksinnön mukaisesti valmistetuista yhdisteistä ovat kuitenkin sellaiset yhdisteet, joissa sekä Y että Z on hyd-roksi.
Esimerkkejä tämän keksinnön mukaisesti saatavista 30 yhdisteistä ovat seuraavat: (la, 26,3a, 4Z )-3-[ (karboksimetyyli )tio] -2-hydroksi-4-heksa-dekylideenisykloheksaanietikkahappo; (la,26,3a,4Z)-3-[(karboksimetyyli)tio]-2-hydroksi-4-deky-lideenisykloheksaanietikkahappo; 35 (la, 26,3a, 4Z )-3-[ (karboksimetyyli )tio] -2-hydroksi-4-tetra- dekylideenisykloheksaanioktaanihappo; ja 3 84263 (Ια,2β,3α,4Ζ )-3-[(3-karboksipropyyli)tio]-2-hydroksi-4-tetradekylideenisykloheksaanipropionihappo.
Tämän keksinnön mukaiselle analogiamenetelmälle kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi on tunnus-5 omaista, että epoksidi, jolla on kaava II
H R
X
10 II__-° <ιχ) I ° (CH_) -C-Z' 2. m jossa m ja R merkitsevät samaa kuin edellä ja Z' on 15 -0-(alempi alkyyli), saatetaan reagoimaan merkaptoalkaani-
happojohdannaisen kanssa, jolla on kaava III
H 0
I II
20 HS-(CH~) -CH-C-Y' (III) z n jossa n on kokonaisluku 0 - 2 ja Y' on -0-(alempi alkyyli), jossakin sopivassa liuottimessa emäksen läsnäollessa, 25 mitä seuraa mahdollisesti, kun Y' tai Z' on -O-(alempi alkyyli), käsittely voimakkaalla epäorgaanisella emäksellä, mitä seuraa seoksen tekeminen happamaksi vahvalla hapolla, jolloin saadaan yhdisteitä, joissa Y tai Z on -OH.
Epoksidin avauksessa käytettävä emäs on edullisesti 30 tertiäärinen amiini, kuten esimerkiksi trietyyliamiini. Reaktiossa käytettävän liuottimen tulisi olla sellainen liuotin, joka liuottaa lähtöaineet, mutta ei osallistu itse reaktioon. Edullisia liuottimia ovat alemmat alkano-lit, erityisesti sellaiset alemmat alkanolit, jotka vas-35 taavat reaktiossa mahdollisesti käytettävän esterin alko-holiosaa. Siten metyyliestereiden tapauksessa käytettäisiin metanolia, kun taas etyyliestereiden tapauksessa käytettäisiin etanolia.
4 84263 Tätä seuraava estereiden saippuointi voimakkaalla emäksellä ja sitä seuraava syntyneen suolaseoksen tekeminen happamaksi vastaavan vapaan hapon aikaansaamiseksi ovat orgaanisessa kemiassa tavanomaisia proseduureja, jo-5 ten käytettävien reagenssien ja reaktio-olosuhteiden yksityiskohtainen käsittely ei liene tarpeellista.
Edellä esitetty menetelmä tuottaa tulokseksi sellaisia yhdisteitä, joissa hydroksi- ja tiosubstituentti sijaitsevat sykloheksaanirenkaassa trans-asemassa toisiin-10 sa nähden. Sellaisten yhdisteiden, joissa mainitut substi-tuentit sijaitsevat cis-asemassa toisiinsa nähden, aikaansaamiseksi on välttämätöntä toteuttaa sarja lisäreaktioita käyttäen lähtöaineina trans-yhdisteitä. Siis asianmukainen trans-diesteri hapetetaan (ennen hapoksi saippuointia) ok-15 salyylikloridia, dimetyylisulfoksidia ja tertiääristä amiinia, kuten esimerkiksi trietyyliamiinia, käyttäen inertissä liuottimessa, kuten dikloorimetaanissa. Tässä reaktiossa hydroksyyliryhmä hapetetaan vastaavaksi keto-niksi, joka sitten pelkistetään takaisin alkoholiksi käyt-20 täen esimerkiksi sellaista reagenssia kuin natriumboori-hydridi metanolissa. Tämä pelkistys tuottaa tulokseksi alkoholin, jolla on eri konfiguraatio kuin alkuperäisellä alkoholilla tai epimeeristen alkoholien seoksen, jotka alkoholit voidaan erottaa tavanomaisin menettelytavoin. Kun 25 näin on saatu alkoholi, jolla on haluttu konfiguraatio, molekyylissä mahdollisesti esiintyvät esteriryhmät voidaan hydrolysoida samalla tavalla kuin edellä on esitetty.
Edellä esitetyssä yleisessä menetelmässä lähtöaineina käytettäviä epoksideja voidaan valmistaa saatavissa 30 olevista lähtöaineista sopivia reaktiosarjoja käyttäen. Siten yhdessä menetelmässä 2-sykloheksen-l-olin hydroksyy-liryhmä suojataan t-butyylidifenyylisilyyliryhmällä ja kaksoissidos hapetetaan vastaavaksi epoksidiksi peroksi-dia, kuten esimerkiksi m-klooriperbentsoehappoa, käyttäen. 35 Tuloksena olevan epoksidin käsittely litiumdietyyliamidil-la eetterissä saa aikaan renkaan aukeamisen, johon 5 84263 liittyy kaksoissidoksen muodostuminen, jolloin saadaan 2-(t-butyylidifenyylisilyylioksi)-5-sykloheksen-l-oli. Tämän yhdisteen annetaan sitten reagoida 1,1,1-trietoksi-etaanin kanssa etikkahappoesteriryhmän liittämiseksi mole-5 kyyliin Claisen-toisiintumisen avulla, jonka jälkeen si-lyylisuojausryhmä poistetaan tetra-n-butyyliammoniumfluo-ridin avulla. Tämän prosessin tuloksena muodostuu alkyyli- 4-hydroksisykloheks-2-eeniasetaattia. Tässä yhdisteessä esiintyvä kaksoissidos hapetetaan epoksidiksi sopivaa per-10 oksidia käyttäen ja hydroksyyliryhmä ketoniksi oksalyyli-kloridia ja dimetyylisulfoksidia käyttäen ja tertiäärisen amiinin ollessa mukana, jolloin saadaan vastaava epoksi-ketoni. Tällä ketonilla suoritetaan Wittig-reaktio sopivaa reagenssia käyttäen, jolloin saadaan aikaisemmin mainittu-15 ja toivottuja lähtöaineita.
Eräässä toisessa menetelmässä haluttujen välituotteiden valmistamiseksi käytetään lähtöaineena 4-metoksi-bentseenialkaanihappoa. Tämä käsitellään seoksella, joka sisältää litiumia ja ammoniakkia t-butanolissa, eetteri-20 liuottimessa bentseenirenkaan pelkistämiseksi osittain ja 4-oksosykloheks-l-eenipropionihapon aikaansaamiseksi. Tämä happo käsitellään sopivalla alkanolilla vahvan hapon, kuten esimerkiksi rikkihapon, ollessa mukana vapaan hapon muuttamiseksi vastaavaksi esteriksi ja kaksoissidoksen 25 isomeroimiseksi syklisen ketonin karbonyylin kanssa kon- jugoituneeksi kaksoissidokseksi. Ketoni pelkistetään sitten vastaavaksi alkoholiksi käyttäen natriumboorihydridiä metanolissa ja ceriumkloridin ollessa mukana, jota seuraa kaksoissidoksen hapetus vastaavaksi epoksidiksi sopivaa 30 peroksidia käyttäen. Tuloksena oleva epoksihydroksisyklo-heksaanialkanoaatti hapetetaan sitten oksalyylikloridia ja dimetyylisulfoksidia käyttäen ja tertiäärisen amiinin, kuten esimerkiksi trietyyliamiinin, ollessa mukana hydrok-syyliryhmän muuttamiseksi vastaavaksi ketoniksi ja tällä 35 ketonilla suoritetaan Wittig-reaktio sopivaa reagenssia 6 84263 käyttäen, jolloin saadaan haluttu, edellä kuvatun kaltainen haluttu epoksidi.
Edellä käsitellyissä menetelmissä käytettäviä erikoisolosuhteita kuvataan yksityiskohtaisemmin jäljempänä 5 esitettävissä esimerkeissä.
Tällä keksinnöllä saatavat yhdisteet ovat käyttökelpoisia allergiasairauksien hoidossa ja erityisesti bronkiaalisen astman hoidossa. SRS-A (anafylaksian hitaasti reagoiva aine) tiedetään erittäin tärkeäksi välittäjä-10 aineeksi allergisessa bronkiaalisessa astmassa. Tarkemmin määriteltynä SRS-A on aine, jota syntyy ja vapautuu herkistyneen allergisen henkilön kohdekudoksissa tai niiden läheisyydessä pian sen jälkeen, kun SRS-A:lie erityisen herkkä ihmisen keuhkoputki on joutunut alttiiksi asianmu-15 kaiselle antigeenille. SRS-A:n vaikutukset ehkäisevä aine olisi siis käyttökelpoinen bronkiaalisen astman hoidossa.
Tuoreemmat tutkimukset ovat osoittaneet, että SRS-A on itse asiassa aineiden, joita voidaan kuvata pep-tidoleukotrieeneiksi, seos. LTD4 on yksi näistä leukotriee-20 neistä ja sitä voidaan pitää tyypillisenä sellaisena, joten tämän nimenomaisen aineen antagonismi aiheuttaisi samanlaisia vaikutuksia kuin SRS-A:n antagonismi yleisesti. Tällä keksinnöllä saatavat yhdisteet ovat nimenomaan käyttökelpoisia LTD4:n antagonisteina, joten ne ovat käyttökel-25 poisia allergiasairauksien hoidossa ja erityisesti bronkiaalisen astman hoidossa. Mitä tähän antagonistiseen vaikutukseen tulee, tällä keksinnöllä saatavat yhdisteet ovat selektiivisiä sikäli, että niitä ei pidetä histamiinin tai karbakolin kanssa kilpailevina.
30 Tällä keksinnöllä saatavien yhdisteiden vaikutus voidaan osoittaa seuraavilla testausmenettelyillä.
Marsun ileumin pitkittäislihas
Urospuoliset Hartley-Duncan-marsut tapettiin katkaisemalla niiltä niska. Ileumin pääteosa poistettiin.
7 84263 huuhdottiin ja asetettiin Burnin muunnettuun Tyroden liuokseen. Pitkittäislihas leikattiin sitten huolellisesti irti ileumin sirkulaarisesta lihaksesta. Pitkittäislihas leikattiin 1-2 cm pitkiksi kappaleiksi, jotka sijoitettiin 5 kudoshauteeseen, joka sisälsi hapetettua Burnin muunnettua Tyroden liuosta, joka oli lämmitetty 37 °C:seen. Kuhunkin lihaskappaleeseen asetettiin sitten 1,0 g:n suuruinen jännitys. Sen jälkeen kun niiden oli annettu hakeutua tasapainotilaan yhden tunnin ajan, kuhunkin hauteeseen lisät-10 tiin 1 μΜ indometasiinia. Viiden minuutin kuluttua kukin kudoskappale asetettiin sitten alttiiksi leukotrieeni D4 -pitoisuudelle 60 nM. Tämä vaste katsottiin sitten suurimmaksi alkukontraktioksi, joka kullakin kappaleella esiintyy. Sen jälkeen kun kudosta oli pesty useaan kertaan 15 yhden tunnin aikana, kuhunkin hauteeseen lisättiin taas 1 μΜ indometasiinia. Viiden minuutin kuluttua hauteessa lisättiin testattavaa ainetta tai väliainetta. 15 minuutin kuluttua muodostettiin pitoisuus-vastekäyrä käyttämällä kumulatiivisesti kasvavia leukotrieeni D4 -pitoisuuksia. 20 Pitoisuus-vastekuvaajaa verrattiin sitten suurimpaan alku-kontraktioon. Testattavaa yhdistettä pidettiin aktiivisena, mikäli se pitoisuutena 100 μΜ tai tätä pienempänä pitoisuutena sai aikaan leukotrieeni D4 -pitoisuus-vasteku-vaajan merkittävän siirtymisen oikealle. Antagonistisen 25 vaikutuksen suuruus määritettiin pA2-arvon avulla, joka arvo laskettiin Arunlakshanan ja Schildin (Brit J. Phar-mac. Chemotherap. 14 (1959) 48) esittämän menetelmän mukaisesti .
3H-LTD4:n spesifinen sitoutuminen marsun keuhko- 30 membraanien reseptoreihin_
Urosmarsut tapettiin ja keuhkot poistettiin ja asetettiin jääkylmään 50 mM Tris-HCl-puskuriin, pH 7,4. Keuhkot homogenisoitiin sitten Polytron-homogenisaattorilla ja homogenaattia sentrifugoitiin 4 °C:ssa kiihtyvyydellä 35 1 000 g 10 minuuttia. Supernatanttia sentrifugoitiin sen 8 84263 jälkeen 4 °C:ssa kiihtyvyydellä 30 000 g 15 minuuttia membraanipelletin aikaansaamiseksi. Tämä pelletti suspen-doitiin uudelleen 50 mM Tris-HCl-puskuriin keuhkomembraa-nikäyttösuspension aikaansaamiseksi. Sitoutumismääritykset 5 suoritettiin sitten 50 mM Tris-HCl:ssä pHtssa 7,6 ja 37 eC:ssa 20-40 minuutin inkubointiaikoja käyttäen. Sitoutunut 3H-LTD4 erotettiin vapaasta 3H-LTD4:stä suorittamalla nopea alipainesuodatus Whatman GF/B -lasikuitusuodattimien läpi jääkylmää Tris-HCl-puskuria käyttäen ja kolme pesua 4 10 ml:11a. Suodatus ja pesu saatettiin loppuun alle kahdek sassa sekunnissa. Sen jälkeen mitattiin suodattimiin jäänyt radioaktiivisuus. 3H-LTD4:n spesifinen sitoutuminen määriteltiin ilman leimaamattoman LTD4:n mukanaoloa tapahtuvan 3H-LTD :n sitoutumisen ja leimaamattoman LTD4:n mu-15 kana ollessa (pitoisuutena 2 x 10‘7 M) tapahtuvan 3H-LTD4:n sitoutumisen erotukseksi. 3H-LTD4:n spesifinen sitoutuminen oli 60 - 80 % kokonaissitoutumisesta. Testiaineilla suoritettavat tutkimukset osoittavat testattavan yhdisteen kyvyn estää 3H-LTD4:n spesifistä sitoutumista. Näissä tes-20 teissä käytetään 3H-LTD4:n spesifisen sitoutumisen estämi seen kasvavia pitoisuuksia ainetta. Sitä pitoisuutta, joka vähentää 3H-LTD4:n spesifistä sitoutumista 50 %, kutsutaan IC50:ksi.
Yhteenveto eräillä tällä keksinnöllä saatavilla yh-25 disteillä havaitusta spesifisestä aktiivisuudesta, kun niitä testattiin edellä esitetyin menettelytavoin, on esitetty alla olevassa taulukossa. Aktiivisuus kuitenkin vaihtelee ja vaikuttaa siltä, että aktiivisuus pienenee R-alkyyliryhmien ollessa lyhyempiä kuin taulukkoon sisäl-30 tyvissä tetradekylideeniyhdisteissä.
9 84263
Marsun keuhko
Yhdiste Marsun ileum spesif. sitout.
(esim, nro) pA,( LTD,) IC«n μΜ 15A 5,47 3 5 15E 5,65 15B 5,51 0,4 15C 5,79 15D 5,70 18 4,51 10
Biologinen aktiivisuus in vivo Tällä keksinnöllä saatavia yhdisteitä testattiin myös nukutetuilla marsuilla muunnettua Konzett-Rössler-15 preparaattia käyttäen in vivo esiintyvän, leukotrieeni D4:n suhteen antagonistisen vaikutuksen selvittämiseksi. Tarkkaan sanottuna marsut nukutettiin natriumpentobarbi-taalilla ja preparoitiin kirurgisesti vakiotilavuusrespi-raattorilla annettavaa tekohengitystä varten. Respiraat-20 torin synnyttämä puhalluspaine mitattiin jokaisen marsun keuhkojen pullistumisen yhteydessä. Puhalluspaineen kohoaminen perusviivan yläpuolelle on merkki bronkokonstrik-tiosta. Puhalluspaineperusviivan selvittämisen jälkeen marsu asetettiin minuutiksi alttiiksi aerosolille, joka 25 oli valmistettu ultraäänikäsittelyllä 1 pg/ml leukotrieeni D4 sisältävästä liuoksesta. Sen jälkeen kun puhalluspaine oli palautunut perusviivalle, marsu asetettiin alttiiksi testattavan yhdisteen liuoksesta valmistetulle aerosolille. 10-20 minuuttia myöhemmin marsu asetettiin uudelleen 30 minuutiksi alttiiksi aerosolille, joka oli valmistettu 1 pg/ml leukotrieeni D4 sisältävästä liuoksesta. Tätä vastetta verrattiin sitten ensimmäiseen vasteeseen ja määritettiin vasteen prosentuaalinen inhibitio. Tuloksista voidaan esittää seuraava yhteenveto: 35 10 84263
Testiyhdiste (esimerkin nro) Prosentuaalinen _inhibitio_ 15B (5 mg/ml yhdistettä sisältävä liuos aerosolimuodossa) 44,3 % 5 15A (5 mg/ml yhdistettä sisältävä liuos aerosolimuodossa) 25,3 % 15A (10 mg/ml yhdistettä sisältävä liuos aerosolimuodossa 64,2 % 10 Tällä keksinnöllä saatavat yhdisteet voidaan antaa joko erillisinä terapeuttisina aineina tai sekoitettuina muihin terapeuttisiin aineisiin. Niitä voidaan antaa pelkältään, mutta yleensä ne annetaan farmaseuttisten koostumusten muodossa, so. seoksina, jotka sisältävät vaikutta-15 via aineita yhdistettyinä sopiviin farmaseuttisiin kantaja- tai laimennusaineisiin. Esimerkkejä sellaisista koostumuksista ovat tabletit, pastillit, kapselit, pulverit, aerosolisuihkeet, vesi- ja öljysuspensiot, siirapit, tink-tuurat ja ruiskeina annettaviksi tarkoitetut vesiliuokset. 20 Edullisimmin yhdisteet annetaan oraalisissa annostusmuo-doissa.
Farmaseuttisen koostumuksen samoin kuin farmaseuttisen kantaja- tai laimennusaineen luonne määräytyy luonnollisesti halutun antotien mukaan, so. sen mukaan, tapah-25 tuuko antaminen suun kautta, parenteraalisesti vai inha-loimalla. Suun kautta annettavat koostumukset voivat olla tablettien tai kapselien muodossa ja sisältää tavanomaisia jatkeaineita, kuten sideaineita (esim. siirappia, arabi-kumia, gelatiinia, sorbitolia, traganttikumia tai polyvi-30 nyylipyrrolidonia), täyteaineita (esim. laktoosia, sokeria, maissitärkkelystä, kalsiumfosfaattia tai glysiiniä), liukastusaineita (esim. magnesiumstearaattia, talkkia, polyetyleeniglykolia tai silikaa), hajotusaineita (esim. tärkkelystä) tai kosteuttavia aineita (esim. natriumlau-35 ryylisulfaattia). Suun kautta annettavat nestemäiset vai- 11 84263 misteet voivat olla vesi- tai öljysuspensioiden, liuosten, emulsioiden, siirappien, tinktuurojen jne. muodossa tai ne voidaan tarjota kuivina tuotteina, jotka on tarkoitettu muutettaviksi ennen käyttöä toiseen muotoon lisäämällä 5 vettä tai muuta sopivaa väliainetta. Sellaiset nestemäiset valmisteet voivat sisältää tavanomaisia lisäaineita, kuten suspendoivia aineita, aromiaineita, laimennusaineita tai emulgaattoreita. Parenteraaliseen antamiseen tai inhaloin-tiin voidaan käyttää liuoksia tai suspensioita, jotka si-10 sältävät tämän keksinnön mukaista yhdistettä yhdistettynä tavanomaisiin farmaseuttisiin väliaineisiin, esimerkiksi aerosolisuihketta inhalointiin, vesiliuosta laskimonsisäi-seen injektointiin tai öljysuspensiota lihaksensisäiseen injektointiin. Yhdisteitä voidaan antaa myös inhalaatto-15 reiden tai muiden sellaisten laitteiden välityksellä, jotka mahdollistavat kuivien jauheiden muodossa olevien vaikuttavien yhdisteiden pääsemisen suoraan kosketukseen keuhkojen kanssa. Menettelytapoja edellä mainitun kaltaisten koostumusten valmistamiseksi kuvataan perusteoksissa, 20 kuten esimerkiksi teoksessa Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania.
Tällä keksinnöllä saatavia yhdisteitä tai niitä sisältäviä farmaseuttisia koostumuksia voidaan antaa ast-maattisille ihmispotilaille noin 0,1 - 40 mg/kg:n suurui-25 sinä annoksina. Voidaan käyttää suun kautta annettavia yk-sittäisannoksia, jotka sisältävät noin 1-1 000 mg vaikuttavaa aineosaa ja suun kautta annettavia monikerta-annoksia, jotka sisältävät yhteensä korkeintaan noin 4 000 mg vaikuttavaa aineosaa vuorokautta kohden. Annet-30 taessa yhdisteitä inhaloimalla niitä annetaan yleensä pienempinä annoksina, so. annoksina, joiden suuruusluokka on noin kymmenesosa kulloinkin kysymyksessä olevan yhdisteen normaalista annostuksesta. Nämä arvot ovat kuitenkin vain esimerkinomaisia ja luonnollisesti lääkäri viime kädessä 35 määrää kullakin potilaalle sopivimman annostuksen eri i2 84263 seikkojen, kuten iän, painon, diagnoosin, oireiden vakavuuden ja kulloinkin annettavan aineen, perusteella.
Seuraavat esimerkit annetaan tämän keksinnön valaisemiseksi, mutta niitä ei tulisi käsittää keksintöä mil-5 lään tavalla rajoittaviksi.
Esimerkki 1
Liuosta, joka sisälsi 5,0 g 2-sykloheksen-l-olia, 7,6 g imidatsolia ja 14,6 ml t-butyyliklooridifenyylisi-laania 100 ml:ssa Ν,Ν-dimetyyliformamidia, sekoitettiin 10 huoneen lämpötilassa 16 tuntia. Sen jälkeen seokselle suo ritettiin partitio kylläisen NaCl-liuoksen (100 ml) ja eetterin (250 ml) kesken. Kerrokset erotettiin, orgaaninen kerros pestiin 100 ml:11a vettä ja kuivattiin magnesium-sulfaatilla ja liuotin haihdutettiin alipaineessa, jolloin 15 saatiin 3-(t-butyylidifenyylisilyylioksi)syklohekseeniä viskoosina öljynä, joka käytettiin ilman perusteellisempaa puhdistusta. 1H-NMR (CDC13): 6 1,05 (s, 9 H); 4,10 (m, 1 H); 5,50 (leveä s, 2 H); 7,20 - 7,70 (m, 10 H).
Esimerkki 2 20 Liuosta, joka sisälsi 17,1 g 3-(t-butyylidifenyyli- silyylioksi)syklohekseeniä 300 ml:ssa dikloorimetaania ja jota sekoitettiin, jäähdytettiin jäävesihauteessa, siihen lisättiin yhdessä erässä 11,1 g m-klooriperoksibentsoehap-poa ja tulokseksi saatua seosta säilytettiin jääkaapissa 4 25 eC:ssa 20 tuntia. Sen jälkeen tulokseksi saatu seos suodatettiin saostuneen m-klooribentsoehapon poistamiseksi ja suodos pestiin peräkkäin 100 ml:11a natriumhydroksidin 1 N vesiliuosta, 100 ml:11a kylläistä NaCl-liuosta ja 100 ml :11a vettä. Tulokseksi saatu liuos kuivattiin magnesium-30 sulfaatilla ja liuotin haihdutettiin pois alipaineessa. Puhdistettaessa jäännös Waters Prep 500 LC:n avulla (sili-kageeli, etyyliasetaatti-heksaaniseos suhteessa 1:49), saatiin (la,2a,36)-1,2-epoksi-3-(t-butyylidifenyylisilyy-lioksi )sykloheksaania. ^-NMR (CDC13): δ 1,10 (s, 9 H); 35 3,05 (m, 2 H); 4,00 (m, 1 H); 7,2 - 7,8 (m, 10 H).
84263
Esimerkki 3
Liuokseen, joka sisälsi 23,3 g dietyyliamiinia 600 ml:ssa vedetöntä eetteriä ja jota jäähdytettiin jääve-sihauteessa, lisättiin pisaroittain 117 ml n-butyylilitiu-5 min 2,7 M heksaaniliuosta ja tulokseksi saatua keltaista liuosta sekoitettiin typpiatmosfäärin alla O °C:ssa 15 minuuttia. Sen jälkeen siihen lisättiin pisaroittain 30 minuutin aikana liuos, joka sisälsi 45 g (Ια,2a,38)- 1,2-epoksi-3-( t-butyylidifenyylisilyylioksi )sykloheksaania 10 100 ml:ssa vedetöntä eetteriä. Jäähdytyshaude poistettiin, seoksen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan tunnin aikana ja sen jälkeen sitä refluksoitiin 18 tuntia. Seos jäähdytettiin sitten O °C:seen, siihen lisättiin 100 ml vettä ja orgaaninen kerros erotettiin ja pestiin peräkkäin 15 100 ml:11a 1 N suolahappoa ja 100 ml:11a kylläistä NaCl- liuosta. Sen jälkeen se kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja liuotin haihdutettiin pois alipaineessa. Puhdistettaessa jäännös Waters Prep 500 LC:n avulla (silikageeli, etyyli-asetaatti-heksaaniseos suhteessa 1:9) saatiin (la,28)-2-20 (t-butyylidifenyylisilyylioksi)-5-sykloheksen-l-oliakirk- kaana viskoosina öljynä. 1H-NMR (CDC13): δ 1,08 (s, 9 H); 3,71 - 3,78 (m, 1 H); 4,14 (leveä s, 1 H); 7,21 - 7,6 (m, 10 H).
Esimerkki 4 25 Seosta, joka sisälsi 29,2 g (la,28)-2-(t-butyyli- difenyylisilyylioksi)-5-sykloheksen-l-olia, 76 ml trietyy-liortoasetaattia ja 0,3 ml propionihappoa 500 ml:ssa o-ksyleeniä, kuumennettiin öljyhauteessa 138 °C:ssa 48 tuntia. Seos jäähdytettiin ja haihtuva aine tislattiin 30 pois kolvista kolviin -tislausta (80 eC/2 mmHg) käyttäen. Jäljelle jäänyt öljy puhdistettiin Waters Prep 500 LC:n avulla (silikageeli, etyyliasetaattiheksaaniseos suhteessa 1:19), jolloin saatiin etyyli-(la,48)-4-(t-butyylidifenyylisilyylioksi )sykloheks-2-eeniasetaattia. 1H-NMR (CDC13): 35 6 1,05 (s, 9 H); 1,15 (t, 3 H); 4,00 (q, 2 H); 4,00 - 4,20 (m, 1 H); 5,45 (leveä s, 2 H); 7,20 - 7,70 (m, 10 H).
14 84263
Esimerkki 5
Liuokseen, joka sisälsi 16,3 g etyyli-(la,43)-4-(t-butyylidifenyylisilyylioksi)sykloheks-2-eeniasetaattia 78 ml:ssa tetrahydrofuraania ja jota sekoitettiin ja jääh-5 dytettiin jäävesihauteessa, lisättiin pisaroittain 10 minuutin aikana 77 ml 1 M tetrabutyyliammoniumfluoridia. Jäähdytyshaude poistettiin, seoksen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan ja sitä sekoitettiin kolme tuntia. Seokselle suoritettiin partitio veden (200 ml) ja eetterin 10 (200 ml) kesken ja muodostuneet kaksi kerrosta erotettiin.
Vesikerros pestiin 100 ml:11a etyyliasetaattia, pesuliuos yhdistettiin alkuperäiseen orgaaniseen kerrokseen ja ne kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Liuotin haihdutettiin pois ja jäännös puhdistettiin Waters Prep 500 LC:n avulla 15 (silikageeli, etyyliasetaatti-heksaaniseos suhteessa 1:4), jolloin saatiin etyyli-(la,4B)-4-hydroksisykloheks-2-eeniasetaattia öljynä. 1H-NMR (CDC13): δ 1,25 (t, 3 H); 4,14 (q, 2 H); 4,18 - 4,25 (m, 1 H); 5,72 (dd, 2 H).
Esimerkki 6 20 Liuosta, joka sisälsi 4,2 g etyyli-(la,48)-4-hyd- roksisykloheks-2-eeniasetaattia 150 ml:ssa dikloorimetaa-nia ja jota sekoitettiin, jäähdytettiin jäävesihauteessa, siihen lisättiin yhdessä erässä 5,1 g m-klooriperoksibent-soehappoa ja seosta säilytettiin jääkaapissa 4 °C:ssa 25 20 tuntia. Sen jälkeen seos suodatettiin saostuneen m- klooribentsoehapon poistamiseksi ja suodos pestiin peräkkäin 50 ml:11a kylmää natriumhydroksidin 1 N vesiliuosta, 50 ml:11a kylläistä NaCl-liuosta ja 50 ml:11a vettä. Sen jälkeen se kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja liuotin 30 haihdutettiin pois, jolloin jäi jäljelle jäännös, joka puhdistettiin Waters Prep 500 LC:n avulla (silikageeli, etyyliasetaatti-heksaaniseos suhteessa 2:3), jolloin saatiin etyyli-(la,28,38,48)-4-hydroksi-2,3-epoksisyklohek-saaniasetaattia öljynä. 1H-NMR (CDC13): δ 4,40 (q, 2 H); 35 4,22 (m, 1 H); 3,56 (m, 1 H); 3,40 (d, 1 H); 1,30 (t, 3 H).
15 84263
Etyyli- (la, 46)-4-( t-butyylidifenyylisilyylioksi ) -sykloheks-2-eeniasetaatin epoksidointi edellä kuvattua menettelyä noudattaen ja sitä seurannut silyylisuojausryhmän poisto esimerkissä 5 kuvattua menettelyä noudattaen tuot-5 tivat tulokseksi etyyli-(la,2a,3a,46)-4-hydroksi-2,3-epoksisykloheksaaniasetaattia.
Esimerkki 7
Liuokseen, joka sisälsi 1,5 ml oksalyylikloridia 50 ml:ssa dikloorimetaania ja joka oli jäähdytetty 10 -65 eC:seen hiilihappojää-asetonihauteessa, lisättiin 2,6 ml dimetyylisulfoksidia pitäen lämpötila samalla -55 °C:n alapuolella. Sekoittamista jatkettiin 10 minuuttia. Tähän liuokseen lisättiin pisaroittain liuos, joka sisälsi 2,9 g etyyli-(la,26,38,46)-4-hydroksi-2,3-epoksi-15 sykloheksaaniasetaattia 10 ml:ssa dikloorimetaania, seosta sekoitettiin -65 - -60 °C:ssa 20 minuuttia ja sen jälkeen siihen lisättiin pisaroittain -60 °C:ssa 10,8 ml trietyy-liamiinia. Jäähdytyshaude poistettiin ja seoksen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan tunnin aikana. Tämän ajan 20 päätyttyä seokseen lisättiin 30 ml vettä ja sekoittamista jaetkettiin 10 minuuttia. Muodostuneet kaksi kerrosta erotettiin ja vesikerros pestiin 50 ml:11a dikloorimetaania. Pesuliuos yhdistettiin alkuperäiseen orgaaniseen kerrokseen, ne kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja liuotin haih-25 dutettiin pois. Puhdistettaessa jäännös Waters Prep 500 LC:n avulla saatiin (la,28,38)-2,3-epoksi-4-oksosyklohek-saaniasetaattia öljynä. 2H-NMR (CDC13): δ 4,18 (q, 2 H); 3,54 (m, 1 H); 3,24 (d, 1 H); 2,85 (m, 1 H); 1,28 (t, 3 H).
30 Käyttämällä asianmukaista lähtöainetta ja noudatta malla edellä kuvattua menettelyä, saatiin myös etyyli-(la,2a,3a)-2,3-epoksi-4-oksosykloheksaaniasetaattia.
Samaa menettelyä ja asianmukaisia lähtöaineita käyttäen valmistettiin lisäksi myös seuraavat yhdisteet: 35 etyyli-[lR-(16,2a,3a)]-2,3-epoksi-4-oksosykloheksaaniase-taatti, [a]D = +30°; etyyli-[IS-(la,26,36)]-2,3-epoksi-4- 16 84263 oksosykloheksaaniasetaatti, [α]„ = -36°. Ensimmäisen yhdisteen valmistuksen lähtöaine valmistettiin käyttämällä lähtöaineena (S)-2-sykloheksen-l-olia ja toteuttamalla reaktiot esimerkeissä 1-6 kuvatulla tavalla. Myös toisen yh-5 disteen valmistuksen lähtöaineen valmistamiseen käytettiin (S)-2-sykloheksen-l-olia ja esimerkkien 1-6 mukaisia prosesseja sillä poikkeuksella, että ne toteutettiin seuraa-vassa järjestyksessä: esimerkki 2, 1, 3, 4, 6 ja 5.
Esimerkki 8 10 Liuokseen, joka sisälsi 4,4 g 4-metoksibentseeni- propionihappoa ja 75 ml t-butanolia, 50 ml tetrahydrofu-raania sekä 300 ml nestemäistä ammoniakkia ja jota sekoitettiin, lisättiin 10 minuutin aikana 0,85 g litiumlankaa 2-3 cm:n kappaleina, jolloin saatiin seos, jolla oli pysy-15 vä syvän sininen väri. 10 lisäminuutin kuluttua siihen lisättiin 13,4 g jauhettua ammoniumkloridia, ja ammoniakin annettiin haihtua. Jäännös liuotettiin 300 ml:aan vettä ja pestiin kahdella 200 ml:n erällä eetteriä. Vesiseos tehtiin happamaksi väkevällä suolahapolla ja uutettiin perus-20 teellisesti kolmella 200 ml:n erällä eetteriä. Yhdistetyt orgaaniset kerrokset kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja liuotin haihdutettiin, jolloin saatiin 4-oksosykloheks-l-eenipropionihappoa kirkkaana öljynä. ^-NMR (CDC13): δ 2,20 - 2,80 (leveä m, 20 H); 5,45 (m, 1 H); 11,3 (leveä s, 25 1H).
Esimerkki 9
Liuosta, joka sisälsi 3,5 g 4-oksosykloheks-l-eeni-propionihappoa 16,5 ml:ssa metanolia ja 0,9 ml:ssa väkevää rikkihappoa, refluksoitiin 30 minuuttia. Seos jäähdytet-30 tiin ja liuotin haihdutettiin pois alennetussa paineessa. Tulokseksi saadulle jäännökselle suoritettiin partitio natriumvetykarbonaatin 5-%:isen vesiliuoksen (50 ml) ja eetterin (100 ml) kesken. Erotettu vesikerros pestiin kahdella 100 ml:n erällä eetteriä, pesuliuokset yhdistettiin 35 alkuperäiseen orgaaniseen kerrokseen ja ne kuivattiin mag nesiumsulfaatilla. Liuotin haihdutettiin pois, jolloin 17 84263 saatiin raakatuote, jonka todettiin NMR-analyysillä olevan kaksoissidosisomeerien seos suhteessa 1:1. Tämän raaka- , tuotteen flash-kromatografiakäsittely (silikageeli, etyy-liasetaatti-heksaaniseos suhteessa 3:7) sai aikaan yhdis-5 teiden erottumisen ja tuotti tulokseksi metyyli-4-oksosyk-loheks-2-eenipropionaattia kirkkaana öljynä. XH-NMR (CDClj): 6 3,60 (s, 3 H); 5,70 - 6,00 (dd, 1 H); 6,60 - 6,95 (m-dupletti, 1 H).
Esimerkki 10 10 Seokseen, joka sisälsi 0,36 g metyyli-4-oksosyklo- heks-2-eenipropionaattia ja 500 ml 0,4 M ceriumkloridia metanolissa, lisättiin varovasti 0,07 g natriumboorihyd-ridiä ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 10 minuuttia. Reaktio tukahdutettiin 2 ml:11a vettä ja metano-15 li liuotin poistettiin alennetussa paineessa. Jäännökselle suoritettiin partitio veden (10 ml) ja eetterin (50 ml) kesken ja erotettu orgaaninen kerros kuivattiin magnesium-sulfaatilla. Haihdutettaessa liuotin pois orgaanisesta liuoksesta, saatiin metyyli-4-hydroksisykloheks-2-eenipro-20 pionaattia kirkkaana öljynä, joka käytettiin ilman perusteellisempaa puhdistusta. ^-NMR (CDC13): 6 3,56 (s, 3 H); 3,90 - 4,30 (m, 1 H); 5,50 - 5,75 (m, 2 H).
Esimerkki 11
Liuokseen, joka sisälsi 3,3 g metyyli-4-hydroksi-25 sykloheks-2-eenipropionaattia 75 ml:ssa dikloorimetaania ja jota jäähdytettiin jäävesihauteessa, lisättiin yhdessä erässä 3,6 g n-klooriperoksibentsoehappoa ja seosta säilytettiin jääkaapissa 4 °C:ssa 16 tuntia. Seos suodatettiin saostuneen m-klooribentsoehapon poistamiseksi ja suo-30 dos pestiin 25 ml:11a kaliumkarbonaatin 10-%:ista vesi- liuosta. Vettä sisältävä pesuliuos pestiin puolestaan kahdella 25 ml:n erällä eetteriä, nämä pesuliuokset yhdistettiin alkuperäiseen orgaaniseen faasiin ja ne kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Haihdutettaessa liuotin pois alenne-35 tussa paineessa, jäljelle jäi öljy, joka puhdistettiin Waters Prep 500 LC:n avulla stereoisomeerien 2:1 -seoksek- 18 84263 si, jossa pääisomeerinä oli metyyli-2,3-epoksi-4-hydroksi-sykloheksaanipropionaatti. Tätä seosta käytettiin ilman jatkoerotusta ja sen spektritiedot olivat seuraavat: 1H-NMR (CDC13): 6 2,85 - 3,30 (m, 2 H); 3,55 (s, 3 H); 5 3,75 - 4,00 (m, 1 H).
Esimerkki 12
Liuokseen, joka sisälsi 0,36 ml oksalyylikloridia 5 ml:ssa dikloorimetaania ja joka oli jäähdytetty -65 °C:seen hiilihappojää-asetonihauteessa, lisättiin pi-10 saroittain 0,6 ml dimetyylisulfoksidia pitäen lämpötila samalla -55 °C:n alapuolella. Sekoittamista jatkettiin 10 minuuttia. Tähän liuokseen lisättiin pisaroittain liuos, joka sisälsi 0,69 g esimerkissä 11 saatua alkoho-liseosta ja 5 ml dikloorimetaania, seosta sekoitettiin 15 -65 - -60 °C:ssa 20 minuuttia ja sen jälkeen siihen lisät tiin pisaroittain -60 °C:ssa 1,6 ml trietyyliamiinia. Jäähdytyshaude poistettiin ja seoksen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan tunnin aikana. Tämän ajan kuluttua seokseen lisättiin 5 ml vettä ja sekoittamista jatkettiin 20 10 minuuttia. Muodostuneet kaksi kerrosta erotettiin ja vesikerros pestiin 10 ml:11a dikloorimetaania. Pesuliuos yhdistettiin alkuperäiseen orgaaniseen kerrokseen ja ne kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Haihdutettaessa liuotin pois, saatiin raakatuote, joka oli isomeerien seos. Nämä 25 isomeerit erotettiin flash-kromatografiakäsittelyllä (si-likageeli, etyyliasetaatti-heksaaniseos suhteessa 3:7), jolloin saatiin metyyli-(la,2a,3a)-2,3-epoksi-4-oksosyk-loheksaanipropionaattia ja metyyli-(Ια,2β,3B)-2,4-epoksi-
4-oksosykloheksaanipropionaattia. Toinen yhdiste saatiin 30 öljynä, jonka spektritiedot olivat seuraavat: 1H-NMR
(CDCI3): 6 3,22 (d, 1 H); 3,44 (m, 1 H); 3,71 (s, 3 H).
Esimerkki 13
Liuokseen, joka sisälsi 0,74 g n-tetradekyylitri-fenyylifosfoniumbromidia 10 ml:ssa vedetöntä tetrahydro-35 furaania ja joka oli jäähdytetty -35 °C:seen hiilihappo- 19 84263 jää-asetonitriilihauteessa, lisättiin 0,78 ml n-butyyli-litiumin 1,75 M heksaaniliuosta, ja tulokseksi saatua oranssia liuosta sekoitettiin 25 minuuttia, jona aikana saavutettiin -42 °C:n lämpötila. Tähän seokseen lisättiin 5 pisaroittain 0,27 g etyyli-(la,28,38)-2,3-epoksi-4-okso-sykloheksaaniasetaattia 5 ml:ssa tetrahydrofuraania, tulokseksi saatua liidunvalkoista seosta sekoitettiin -42 - -35 eC:ssa kaksi tuntia. Jäähdytyshaude poistettiin ja reaktioseoksen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan. 10 Kahden tunnin kuluttua siihen lisättiin 10 ml ammoniumklo-ridin kylläistä vesiliuosta ja tetrahydrofuraani poistettiin alennetussa paineessa. Jäännös uutettiin kahdella 50 ml:n erällä eetteriä ja yhdistetyt orgaaniset kerrokset kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Liuotin haihdutettiin 15 pois ja jäännös puhdistettiin Waters Prep 500 LC:n avulla (silikageeli, etyyliasetaatti-heksaaniseos suhteessa 1:30), jolloin saatiin etyyli-(la,26,36,4Z)-2,3-epoksi-4-tetradekylideenisykloheksaaniasetaattia vahamaisena kiinteänä aineena. 1H-NMR (CDC13): 6 5,58 (leveä t, 2 H); 3,71 20 (d, 1 H); 3,20 (leveä d, 1 H); 2,46 - 2,19 (m, 2 H); 1,25 (leveä m, 22 H); 0,88 (t, 3 H).
Edellä kuvattu menettely toistettiin käyttäen asianmukaista alkyylitrifenyylifosfoniumbromidia ja asianmukaista 2,3-epoksi-4-oksosykloheksaania. Täsmälleen oi-25 keaa menettelytapaa voidaan muuttaa tukahduttamalla reaktio ammoniumkloridin kylläisen vesiliuoksen sijasta nat-riumkloridin kylläisellä vesiliuoksella ja uuttamalla seos eetterillä haihduttamatta tetrahydrofuraania pois. Lisäksi loppupuhdistus voidaan toteuttaa flash-kromatografiaa (si-30 likageeli, etyyliasetaatti-heksaaniseos suhteessa 1:9) käyttäen. Saatiin seuraavat lisäyhdisteet:
Metyyli-(la,26,36,4Z)-2,3-epoksi-4-tetradekylideenisyklo-heksaanipropionaatti kiinteänä, huoneen lämpötilassa sulavana aineena. 1H-NMR (CDC13): 6 0,88 (s, 3 H); 1,25 (le-35 veä s, 22 H); 2,45 (t, 2 H); 3,25 (d, 1 H); 3,70 (s, 3 H); 3,70 (m, 1 H); 5,60 (t, 1 H).
20 84263
Metyyli-(1 α, 2α, 3α, 4Z )-2,3-epoksi-4-tetradekylideenisyklo-heksaanipropionaatti kiinteänä, huoneen lämpötilassa sulavana aineena. 1H-NMR (CDC14): 6 5,60 (t, 1 H); 3,70 (s, 3 H); 3,70 (m, 1 H); 3,25 (d, 1 H); 2,45 (t, 2 H); 1,25 5 (leveä s, 22 H); 0,88 (t, 3 H).
Etyyli-( la, 2a, 3a, 4Z )-2,3-epoksi-4-tetradekylideenisyklo-heksaaniasetaatti.
Etyyli-(la,26,33,4Z)-2,3-epoksi-4-nonylideenisykloheksaa-niasetaatti.
10 Metyyli-(la,26,36,4Z)-2,3-epoksi-4-tetradekylideenisyklo- heksaanibutyraatti. Tarvittava lähtöaine valmistettiin käyttämällä lähtöaineena 4-metyylioksibentseenivoihappoa ja noudattaen esimerkkien 8-12 mukaisia menettelytapoja. Etyyli-[1R- (16,2a,3a,4Z)]-2,3-epoksi-tetradekylideenisyk-15 loheksaaniasetaatti, [a]D = -39°.
Etyyli-[lS-( la, 26, 36, 4Z ) ] -2,3-epoksi-4-tetradekylideeni-sykloheksaaniasetaatti, [a]D = +33°.
Esimerkki 14 0,12 ml:aan etyyli-2-merkaptoasetaattia lisättiin 20 liuos, joka sisälsi 0,21 g etyyli-(la,28,36,4Z)-2,3-epok-si-4-tetradekylideenisykloheksaaniasetaattia 4 ml:ssa absoluuttista etanolia, joka sisälsi 0,22 ml trietyyliamii-nia ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 16 tuntia. Haihtuvat aineet poistettiin alennetussa paineessa ja jäl-25 jelle jäänyt jäännös puhdistettiin Waters Prep 500 LC:tä (silikageeli, etyyliasetaatti-heksaaniseos suhteessa 1:9) käyttäen, jolloin saatiin etyyli-(la,26,3a,4Z)-3-[[(etok-sikarbonyyli )metyyli] tio] -2-hydroksi-4-tetradekylideeni-sykloheksaaniasetaattia öljynä. ^-NMR (CDC13): ö 5,45 (le-30 veä t, 1 H); 4,20 (q, 2 H); 4,14 (q, 2 H); 3,91 (leveä d, 1 H); 3,79 (leveä q, 1 H); 3,32 - 3,24 (m, 2 H); 2,64 2,48 (m, 2 H); 1,25 (m, 28 H); 0,88 (t, 3 H) :
Edellä esitetty yleismenettely toistettiin samankaltaisia lähtöaineita käyttäen vastaavien tuotteiden ai-35 kaansaamiseksi olosuhteiden vaihdellessa niin, että liuottimena käytettiin metanolia lähtöaineiden ollessa metyyli- 21 84263 estereitä ja että loppupuhdistuksessa käytettiin hiukan erilaista etyyliasetaatti-heksaanisuhdetta (suhdetta 1:4 tai 1,5:8,5). Näin saatiin seuraavat yhdisteet:
Etyyli-(Ια, 26,3a, 4Z )-3-[ [2-(etoksikarbonyyli )etyyli] tio] 2-5 hydroksi-4-tetradekylideenisykloheksaaniasetaatti öljynä. 1H-NMR (CDC13): 6 5,41 (t, 1 H); 4,20 - 4,08 (oktetti, 4 H); 3,80 - 3,70 (m, 2 H); 1,26 (m, 28 H); 0,88 (t, 3 H). Metyyli-(la, 2a, 36,4Z )-3-[ [ (metoksikarbonyyli)metyyli] tio] - 2-hydroksi-4-tetradekylideenisykloheksaanipropionaatti 10 öljynä. 1H-NMR (CDC13): δ 5,50 (t, 1 H); 3,70 (s, 3 H); 1,25 (leveä s, 22 H); 0,90 (t, 3 H).
Metyyli-(la,2a,36,4Z)-3-[[2-(metoksikarbonyyli)etyyli ] tio]-2-hydroksi-4-tetradekylideenisykloheksaanipropio-naatti öljynä. ^-NMR (CDC13): 6 5, 55 (t, 1 H); 3,70 ja 15 3,65 (2 x s, 6 H); 1,25 (leveä s, 22 H); 0,90 (t, 3 H).
Metyyli-(Ια, 2β,3α, 4Z )-3- [ [ (metoksikarbonyyli )metyyli] tio] - 2-hydroksi-4-tetradekylideenisykloheksaanipropionaatti öljynä. 1H-NMR (CDC13): δ 0,88 (s, 3 H); 1,25 (leveä s, 22 H); 3,25 (s, 2 H); 3,69 (s, 3 H); 3,72 (s, 3 H); 5,45 (t, 20 1 H).
Metyyli-(Ια,26,3a,4Z)-3-[[2-(metoksikarbonyyli)etyy-li]tio]-2-hydroksi-4-tetradekylideenisykloheksaanipropio-naatti.
Etyyli-(la,2a,36,4Z)-3-[[2-(etoksikarbonyyli Jetyyli]tio]-25 2-hydroksi-4-tetradekylideenisykloheksaaniasetaatti.
Etyyli-(la, 2a,36,4Z )-3-[ [ (etoksikarbonyyli )metyyli] tio] -2-hydroksi-4-tetradekylideenisykloheksaaniasetaatti.
Etyyli-(la,26,3a,4Z )-3-[ [2-(etoksikarbonyyli )etyyli] tio]2-hydroksi-4-nonylideenisykloheksaaniasetaatti.
30 Etyyli-(la, 26,3a, 4Z )-3- [ [ (etoksikarbonyyli )metyyli] tio] -2- hydroksi-4-nonylideenisykloheksaaniasetaatti.
Metyyli-(la, 26,3a, 4Z)-3-[[ (metoksikarbonyyli )metyyli] tio] - 2-hydroksi-4-tetradekylideenisykloheksaanibutyraatti. Etyyli-[lR-(16,2a,36,4Z)]-3-[[(etoksikarbonyyli)metyyli]-35 tio]-2-hydroksi-4-tetradekylideenisykloheksaaniasetaatti, [a]D = +39°.
22 84263
Etyyli-[IS-(Ια,23,3α,4Ζ)]-3-[[(etoksikarbonyyli)metyyli]-tio]-2-hydroksi-4-tetradekylideenisykloheksaaniasetaatti, [a]D = -44°.
Esimerkki 15A
5 0,21 g:aan etyyli-(la,23,3α,4Z)-3-[[(etoksikarbo nyyli )metyyli]tio]-2-hydroksi-4-tetradekylideenisyklohek-saaniasetaattia lisättiin liuos, joka sisälsi 0,21 g ka-liumhydroksidia 7 ml:ssa metanolia ja 8 ml:ssa vettä ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 18 tuntia. Tulok-10 seksi saadulle liuokselle suoritettiin sitten partitio veden (10 ml) ja eetterin (15 ml) kesken ja kerrokset erotettiin. Vesikerros tehtiin happamaksi 1 ml:11a 5 N suolahappoa ja uutettiin kahdella 50 ml:n erällä etyyliasetaattia. Yhdistetyt orgaaniset kerrokset kuivattiin magnesium-15 sulfaatilla ja liuotin haihdutettiin pois, jolloin jäljelle jäi vahamainen jäännös. Tämä kiteytettiin uudelleen etyylieetteri-heksaaniseoksesta (1:30), jolloin saatiin (la, 23,3a, 4Z )-3- [ (karboksimetyyli ) tio] -2-hydroksi-4-tet-radekylideenisykloheksaanietikkahappoa valkoisena jauhee-20 na, joka suli noin 79,5 - 81,5 °C:ssa. 1H-NMR (CDC13): δ 5,3 - 6,2 (leveä s, 1 H); 5,43 (t, 1 H); 3,99 (dd, 1 H); 3,84 (d, 1 H); 3,42 - 3,34 (m, 2 H); 2,69 (dd, 1 H); 2,54 (dd, 1 H); 2,36 (m, 1 H); 2,07 (m, 3 H); 1,85 (m, 1 H); 1,49 (m, 1 H); 1,25 (leveä s, 22 H); 0,88 (t, 3 H). Tällä 25 yhdisteellä on seuraava rakennekaava: hc-(ch2)12-ch3
30 il ^-S-CH2-C00H
T; T)H
CH2C00H
23 84263
Esimerkit 15B - 15M
Toistettaessa esimerkin 15A mukainen menettely asianmukaisia lähtöaineita käyttäen, saatiin seuraavat yhdisteet: 5 B. (la,28,3α,4Z)-3-[(2-karboksietyyli)tio]-2-hyd- roksi-4-tetradekylideenisykloheksaanietikkahappo valkoisena jauheena, joka suli etyylieetteri-heksaaniseoksesta (1:30) uudelleenkiteyttämisen jälkeen noin 86-88 °C:ssa. ^-NMR (CDClj): δ 5,44 (leveä t, 1 H); 3,90 (dd, 1 H); 3,79 10 (d, 1 H); 2,9 - 2,5 (leveä m, 6 H); 1,25 (leveä s, 22 H); 0,88 (t, 3 H).
C. (la,2a,38,4Z)-3-[(karboksimetyyli)tio]-2-hyd-roksi-4-tetradekylideenisykloheksaanipropionlhappo kirkkaana öljynä. 1H-NMR (CDC13): 6 5,51 (t, 1 H); 1,30 (leveä 15 s, 22 H); 0,88 (t, 3 H).
D. (la,2a,38,4Z)-3-[(2-karboksietyyli)tio]-2-hyd-roksi-4-tetradeky1ideeni sykloheksaanipropionihappoölj ynä. 1H-NMR (CDC13): 6 5,40 (t, 1 H); 1,30 (leveä s, 22 H); 0,88 (t, 3 H).
20 E. (la,28,3a,4Z)-3-[(karboksimetyyli)tio]-2-hyd- roksi-4-tetradekylideenisykloheksaanipropionihappo. Eristetty tuote oli vastaava 1,2-laktoni. Tämä valkoisena jauheena ollut tuote suli heksaanista uudelleenkiteyttämisen jälkeen noin 85 - 86 °C:ssa. 1H-NMR (CDC13): δ 0,88 (s, 3 25 H); 1,25 (leveä s, 22 H); 3,45 - 3,60 (dd, 2 H); 4,02 (d, 1 H); 4,35 (m, 1 H); 5,41 (t, 1 H).
F. (Ια,28,3a,4Z)-3-[(2-karboksietyyli)tio]-2-hydroksi-4-tetradekylideenisykloheksaanipropionihappo. Eristetty tuote oli vastaava 1,2-laktoni. Tämä valkoisena 30 jauheena ollut tuote suli etyylieetteri-heksaaniseoksesta (1:30) uudelleenkiteyttämisen jälkeen noin 87,7 - 88,2 °C:ssa. Hi-NMR (CDC13): δ 5,40 (t, 1 H); 4,30 (m, 1 H); 3,85 (d, 1 H); 2,9 - 2,5 (leveä m, 6 H); 1,25 (leveä s, 22 H); 0,90 (t, 3 H).
24 84263 G. (Ια,2α,3β,4Ζ)-3-[(karboksietyyli)tio]-2-hydrok-si-4-tetradekylideenisykloheksaanietikkahappo kirkkaana öljynä. 1H-NMR (CDC13): δ 5,51 (t, 1 H); 4,50 (s, 1 H); 4,30 (s, 1 H); 4,00 (s, 1 H); 2,9 - 2,5 (leveä m, 5 H); 5 1,30 (leveä s, 22 H); 0,90 (t, 3 H).
H. (la,2a,33,4Z)-3-[(karboksimetyyli)tio]-2-hyd-roksi-4-tetradekylideenisykloheksaanietikkahappo valkoisena jauheena, joka suli etyylieetteri-heksaaniseoksesta uudelleenkiteyttämisen jälkeen noin 108 - 111,5 °C:ssa.
10 1H-NMR (CDCI3): δ 5,57 (t, 1 H); 4,51 (ra, 2 H); 3,27 (s, 2 H); 1,25 (leveä s, 22 H); 0,88 (t, 3 H).
I. (la,23,3a,4Z)-3-[(2-karboksietyyli)tio]-2-hydroksi-4-nonylideenisykloheksaanietikkahappo valkoisena jauheena, joka suli etyylieetteri-heksaaniseoksesta (1:30)
15 kiteyttämisen jälkeen noin 77 - 78,5 *C:ssa. 1H-NMR
(CDCI3): δ 5,41 (t, 1 H); 3,90 (t, 1 H); 3,79 (d, 1 H); 2,89 - 2,51 (m, 5 H); 1,25 (leveä s, 14 H); 0,88 (t, 3 H).
J. (la,23,3a,4Z)-3-[(karboksimetyyli)tio]-2-hyd-roksi-4-nonylideenisykloheksaanietikkahappo valkoisena 20 jauheena, joka suli etyylieetteri-heksaaniseoksesta (1:30) kiteyttämisen jälkeen noin 96 - 98 °C:ssa. XH-NMR (CDC13): δ 5,42 (t, 1 H); 4,04 (m, 1 H); 3,80 (m, 1 H); 3,44 (q, 1 H); 1,27 (leveä s, 14 H); 0,88 (t, 3 H).
K. (Ια,23,3a,4Z)-3-[(karboksimetyyli)tio]-2-hyd- 25 roksi-4-tetradekylideenisykloheksaanivoihappo valkoisena jauheena, joka suli etyylieetteri-heksaaniseoksesta (1:20) uudelleenkiteyttämisen jälkeen noin 72,5 - 74 °C:ssa. "H-NMR (CDCI3): δ 5,45 (t, 1 H); 3,88 (s, 2 H); 3,31 (dd, 2 H); 1,25 (leveä s, 22 H); 0,88 (t, 3 H).
30 L.(+)-[lR-(13,2a,33,4]-3-[(karboksimetyyli)tio]-2- hydroksi-4-tetradekylideenisykloheksaanietikkahappo valkoisena jauheena, joka suli etyylieetteri-heksaaniseokses-ta (1:30) kiteyttämisen jälkeen noin 76 - 80 °C:ssa. ^-NMR (CDCI3): δ 5,44 (t, 1H); 3,88 (leveä s, 1 H); 3,78 25 84263 (m, 1 H); 3,28 (q, 2 H); 1,25 (leveä s, 22 H); 0,88 (t, 3 H); [a]p° = +48° (n. 78 %, etyylieetteri).
M.(-)-[lS-(la,26,3a,4Z)]-3-[(karboksimetyyli)tio]- 2-hydroksl-4-tetradekylideenisykloheksaanietikkahappo 5 valkoisena jauheena, joka suli etyylieetteriheksaaniseok-sesta (1:30) uudelleenkiteyttämisen jälkeen noin 76 - 78,5 °C:ssa. 1H-NMR (CDC13): 6 5,43 (t, 1 H); 4,03 (dd, 1 H); 3,81 (d, 1 H); 3,41 (q, 2 H); 1,25 (leveä s, 22 H); 0,88 (t, 3 H); [a]p° = -60° (n. 90 %, etyylieetteri).
10 Esimerkki 16
Liuokseen, joka sisälsi 0,11 ml oksalyylikloridia 10 ml:ssa dikloorimetaania ja joka oli jäähdytetty -65°C:seen hiilihappojää-asetonihauteessa, lisättiin 0,19 ml dimetyylisulfoksidia pitäen lämpötila samalla 15 -55 eC:n alapuolella. Sekoittamista jatkettiin 10 minuut tia. Tähän liuokseen lisättiin pisaroittain liuos, joka sisälsi 0,48 g metyyli-(Ια,28,3a,4Z)-3-[[(metoksikarbonyy-li)metyyli]tio]-2-hydroksi-4-tetradekylideenisykloheksaa-niasetaattia 5 ml:ssa dikloorimetaania ja seosta sekoitet-20 tiin -65 -60 °C:ssa 20 minuuttia. Sen jälkeen seokseen lisättiin pisaroittain -60 °C:ssa 0,79 ml trietyyliamii-nia. Jäähdytyshaude poistettiin ja seoksen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan tunnin aikana. Tämän ajan kuluttua seokseen lisättiin 5 ml vettä ja sekoittamista jatket-25 tiin 10 minuuttia. Muodostuneet kaksi kerrosta erotettiin ja vesikerros pestiin 20 ml:11a dikloorimetaania. Dikloo-rimetaanipesuliuos yhdistettiin alkuperäiseen orgaaniseen kerrokseen ja ne kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Liuotin haihdutettiin pois ja jäännös puhdistettiin Waters Prep 30 500 LC:n avulla (silikageeli, etyyliasetaatti-heksaaniseos suhteessa 1:9), jolloin saatiin metyyli-(la,3a,4Z)-3-[ [ (metoksikarbonyyli )metyyli ] tio] -2-okso-4-tetradekylidee-nisykloheksaaniasetaattia öljynä. 1H-NMR (CDC13): δ 5,47 (t, 1 H); 4,42 (s, 1 H); 3,74 ja 3,69 (2 x s, 6 H); 3,29 - 26 84263 3,25 (d, 2 H); 2,77 (m, 1 H); 1,25 (leveä s, 22 H); 0,88 (t, 3 H).
Esimerkki 17
Seokseen, joka sisälsi 0,25 g metyyli-(Ια,3α,4Z)-3-5 [ [ (metoksikarbonyyli )metyyli] tio] -2-okso-4-tetradekylidee- nisykloheksaaniasetaattia ja 5 ml metanolia, lisättiin yhdessä erässä 0,01 g natriumboorihydridiä ja tulokseksi saatua seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 15 minuuttia. Sen jälkeen liuotin poistettiin alennetussa painees-10 sa ja jäännökselle suoritettiin partitio veden (10 ml) ja eetterin (25 ml) kesken. Orgaaninen kerros erotettiin ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja liuotin haihdutettiin pois, jolloin jäljelle jäi öljymäinen raakatuote. Tämä tuote puhdistettiin Waters Prep 500 LC:n avulla (silika-15 geeli, etyyliasetaatti-heksaaniseos suhteessa 1:4), jolloin saatiin metyyli-(la,2a,3a,4Z)-3-[[(metoksikarbonyyli )metyyli]tio]-2-hydroksi-4-tetradekylideenisykloheksaa-niasetaattia öljynä. 1H-NMR (CDC13): δ 5,31 (t, 1 H); 4,22 (d, 1 H); 3,74 ja 3,68 (2 x s, 6 H); 3,36 (m, 1 H); 3,31 -20 3,27 (d, 2 H); 1,28 (leveä s, 22 H); 0,88 (t, 3 H).
Esimerkki 18 0,11 g:aan metyyli-(Ια,28,3a,4Z)-3-[[(metoksikarbonyyli )metyyli]tio]-2-hydroksi-4-tetradekylideenisyklohek-saaniasetaattia lisättiin liuos, joka sisälsi 0,19 g ka-25 liumhydroksidia 4 ml:ssa etanolia ja 2,5 ml:ssa vettä ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 18 tuntia. Sen jälkeen liuokselle suoritettiin partitio veden (10 ml) ja eetterin (15 ml) kesken ja kerrokset erotettiin. Vesiker-ros jäähdytettiin jäävesihauteessa ja tehtiin O °C:ssa 30 happamaksi 1 ml:11a 5 N suolahappoa. Happamaksi tehty seos uutettiin kahdella 40 ml:n erällä etyyliasetaattia ja yhdistetyt orgaaniset uuttoliuokset kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Liuotin haihdutettiin pois, jolloin jäljelle jäi valkoinen kiinteä aine, joka kiteytettiin uudelleen etyy- 27 8 4 2 6 3 lieetteri-heksaaniseoksesta (1:30), jolloin saatiin (la, 2a, 3α, 4Z )-3- [ (karboksimetyyli ) tio] -2-hydroksi-4-tet-radekylideenisykloheksaanietikkahappoa valkoisena jauheena, joka suli noin 124 - 127 °C:ssa. aH-NMR (CDC13): 6 5,28 5 (t, 1 H); 4,26 (d, 1 H); 3,29 (s, 6 H); 3,21 - 3,03 (dd, 2 H); 1,25 (s, 22 H); 0,88 (t, 3 H).
Claims (8)
1. Analogiamenetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 2-hydroksi-4-alkylideenisykloheksaanialkaanihappojoh-5 dannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava 1 H . R H 0 s-(ch2)n-cH-c-y “ CX OH (CH0) -C-Z m μ 0 15 jossa m on kokonaisluku 1 - 5; n on kokonaisluku 0-2; R on 8-15 hiiliatomia sisältävä suoraketjuinen alkyyli; Y on hydroksi tai -0-(alempi alkyyli) ja Z on hydroksi tai -0-(alempi alkyyli), tunnettu siitä, että epoksi-20 di, jolla on kaava II H R (CH„) -C-Z' 2 m jossa m ja R merkitsevät samaa kuin edellä ja Z' on 30 -0-(alempi alkyyli), saatetaan reagoimaan merkaptoalkaani- happojohdannaisen kanssa, jolla on kaava III H 0 I il
35 HS-(CH2)n-CH-C-Y' (III) jossa n on kokonaisluku 0 - 2 ja Y1 on -0-(alempi alkyyli), 29 84263 li), jossakin sopivassa liuottimessa emäksen läsnäollessa, mitä seuraa mahdollisesti, kun Y' tai Z' on -O-(alempi alkyyli), käsittely voimakkaalla epäorgaanisella emäksellä, mitä seuraa seoksen tekeminen happamaksi vahvalla ha-5 polla, jolloin saadaan yhdisteitä, joissa Y tai Z on -OH.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä yhdisteiden valmistamiseksi, joilla on kaava H H 0
10 J| ^S-(CH2)n-(!:H-C-OH pc 15 (CH_) -C-OH 1:3 2 m „ O jossa m on kokonaisluku 1 - 5; n on kokonaisluku 0 - 2 ja R on 8 - 15 hiiliatomia sisältävä suoraketjuinen alkyyli, tunnettu siitä, että epoksidi, jolla on kaava II, 20 jossa m, R ja Z' merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan merkaptoalkaanihappojohdannaisen kanssa, jolla on kaava lii, jossa n ja Y' merkitsevät samaa kuin edellä, jossakin sopivassa liuottimessa emäksen läsnäollessa, mitä seuraa käsittely voimakkaalla epäorgaanisella emäksellä ja 25 sen jälkeen seoksen tekeminen happamaksi vahvalla hapolla.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä yhdisteen valmistamiseksi, jolla on kaava H <CH2)i2~CH3 30 s JP S- (CH.J -CH -C-OH pc, 35 (CHn) -C-OH ^ ΤΠ n O 30 84263 jossa m on kokonaisluku 1 - 5 ja n on kokonaisluku 0-2, tunnettu siitä, että epoksidi, jolla on kaava II, jossa m ja Z1 merkitsevät samaa kuin edellä ja R on -<ch2)12 -CH3, saatetaan reagoimaan merkaptoalkaanihappojoh-5 dannaisen kanssa, jolla on kaava III, jossa n ja Y' merkitsevät samaa kuin edellä, jossakin sopivassa liuottimes-sa emäksen läsnäollessa, mitä seuraa käsittely voimakkaalla epäorgaanisella emäksellä ja sen jälkeen seoksen tekeminen happamaksi vahvalla hapolla.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä (la, 2Q, 3a, 4Z )-3- [ (karboksimetyyli ) tio] -2-hydroksi-4-tet-radekylideenisykloheksaanietikkahapon valmistamiseksi, tunnettu siitä, että etyyli-(Ια,2β,3B,4Z)-2,3-epoksi-4-tetradekylideenisykloheksaaniasetaatti saatetaan 15 reagoimaan etyyli-2-merkaptoasetaatin kanssa trietyyli-amiinin läsnäollessa, mitä seuraa käsittely kaliumhydrok-sidilla ja sen jälkeen seoksen tekeminen happamaksi suolahapolla.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 20 (Ια,2β,3a,4Z)-3-[(2-karboksietyyli)tio]-2-hydroksi-4-tet- radekylideenisykloheksaanietikkahapon valmistamiseksi, tunnettu siitä, että etyyli-(Ια,2β,3B,4Z)-2,3-epoksi-4-tetradekylideenisykloheksaaniasetaatti saatetaan reagoimaan etyyli-3-merkaptopropionaatin kanssa trietyyli-25 amiinin läsnäollessa, mitä seuraa käsittely kaliumhydrok-sidilla ja sen jälkeen seoksen tekeminen happamaksi suolahapolla.
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä (la, 2a, 3B, 4Z )-3- [ (karboksimetyyli ) tio] -2-hydroksi-4-tet-30 radekylideenisykloheksaanipropionihapon valmistamiseksi, tunnettu siitä, että metyyli-(la,2a,3a,4Z)-2,3-epoksi-4-tetradekylideenisykloheksaanipropionaatti saatetaan reagoimaan metyyli-2-merkaptoasetaatin kanssa tri-etyyliamiinin läsnäollessa, mitä seuraa käsittely kalium-35 hydroksidilla ja sen jälkeen seoksen tekeminen happamaksi suolahapolla. 3i 84 263
7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä (la,2a,38,4Z)-3-[(2-karboksietyyli)tio]-2-hydroksi-4-tet-radekylideenisykloheksaanipropionihapon valmistamiseksi, tunnettu siitä, että metyyli-(la,2a,3a,4Z)-2,3-5 epoksi-4-tetradekylideenisykloheksaanipropionaatti saate taan reagoimaan metyyli-3-rnerkaptopropionaatin kanssa tri-etyyliamiinin läsnäollessa, mitä seuraa käsittely kalium-hydroksidilla ja sen jälkeen seoksen tekeminen happamaksi suolahapolla.
8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä (Ια, 28,3a, 4Z) -3- [ (karboksimetyyli) tio] -2-hydroksi-4-tetra-dekylideenisykloheksaanipropionihapon valmistamiseksi, tunnettu siitä, että metyyli-(la,26,38,4Z)-2,3-epoksi-4-tetradekylideenisykloheksaanipropionaatti saate-15 taan reagoimaan metyyli-2-merkaptoasetaatin kanssa tri- etyyliamiinin läsnäollessa, mitä seuraa käsittely kalium-hydroksidilla ja sen jälkeen seoksen tekeminen happamaksi suolahapolla. 32 84263
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US76876985 | 1985-08-23 | ||
| US06/768,769 US4622422A (en) | 1985-08-23 | 1985-08-23 | Cyclohexanealkanoic acids |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI863410A0 FI863410A0 (fi) | 1986-08-22 |
| FI863410A FI863410A (fi) | 1987-02-24 |
| FI84263B FI84263B (fi) | 1991-07-31 |
| FI84263C true FI84263C (fi) | 1991-11-11 |
Family
ID=25083435
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI863410A FI84263C (fi) | 1985-08-23 | 1986-08-22 | Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 2-hydroxi-4-alkylidencyklohexanalkansyra -derivat. |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4622422A (fi) |
| EP (1) | EP0213547B1 (fi) |
| JP (1) | JPS6248663A (fi) |
| KR (1) | KR900002821B1 (fi) |
| CN (1) | CN1019195B (fi) |
| AR (1) | AR241179A1 (fi) |
| AT (1) | ATE59382T1 (fi) |
| AU (1) | AU605466B2 (fi) |
| CA (1) | CA1283250C (fi) |
| DE (1) | DE3676594D1 (fi) |
| DK (1) | DK401786A (fi) |
| ES (1) | ES2001573A6 (fi) |
| FI (1) | FI84263C (fi) |
| GR (1) | GR862164B (fi) |
| HU (1) | HU196744B (fi) |
| IL (1) | IL79770A0 (fi) |
| NO (1) | NO164533C (fi) |
| NZ (1) | NZ217249A (fi) |
| PH (1) | PH22129A (fi) |
| PT (1) | PT83238B (fi) |
| ZA (1) | ZA866216B (fi) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4748274A (en) * | 1986-11-07 | 1988-05-31 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | 4-hydroxy-4-(substituted alkenyl)cyclohexanecarboxylic acids |
| US6863111B1 (en) | 2000-10-03 | 2005-03-08 | Tser-Wen Chou | Positive engagement end stop for window covering systems |
| JP4746511B2 (ja) * | 2006-10-23 | 2011-08-10 | 株式会社東芝 | 固体高分子型燃料電池システム |
-
1985
- 1985-08-23 US US06/768,769 patent/US4622422A/en not_active Expired - Lifetime
-
1986
- 1986-08-18 NZ NZ217249A patent/NZ217249A/xx unknown
- 1986-08-18 CA CA000516214A patent/CA1283250C/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-08-18 ZA ZA866216A patent/ZA866216B/xx unknown
- 1986-08-19 IL IL79770A patent/IL79770A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1986-08-20 AT AT86111522T patent/ATE59382T1/de active
- 1986-08-20 EP EP86111522A patent/EP0213547B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-08-20 GR GR862164A patent/GR862164B/el unknown
- 1986-08-20 AU AU61647/86A patent/AU605466B2/en not_active Ceased
- 1986-08-20 DE DE8686111522T patent/DE3676594D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1986-08-20 AR AR86304974A patent/AR241179A1/es active
- 1986-08-21 PT PT83238A patent/PT83238B/pt not_active IP Right Cessation
- 1986-08-22 NO NO863388A patent/NO164533C/no unknown
- 1986-08-22 JP JP61195757A patent/JPS6248663A/ja active Pending
- 1986-08-22 DK DK401786A patent/DK401786A/da not_active Application Discontinuation
- 1986-08-22 HU HU863651A patent/HU196744B/hu not_active IP Right Cessation
- 1986-08-22 ES ES8601313A patent/ES2001573A6/es not_active Expired
- 1986-08-22 CN CN86105165A patent/CN1019195B/zh not_active Expired
- 1986-08-22 PH PH34179A patent/PH22129A/en unknown
- 1986-08-22 FI FI863410A patent/FI84263C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-08-23 KR KR1019860006983A patent/KR900002821B1/ko not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR870002068A (ko) | 1987-03-28 |
| PH22129A (en) | 1988-06-01 |
| NO863388L (no) | 1987-02-24 |
| CA1283250C (en) | 1991-04-16 |
| NO863388D0 (no) | 1986-08-22 |
| FI84263B (fi) | 1991-07-31 |
| AU6164786A (en) | 1987-02-26 |
| ZA866216B (en) | 1987-03-25 |
| PT83238B (pt) | 1988-07-01 |
| AU605466B2 (en) | 1991-01-17 |
| JPS6248663A (ja) | 1987-03-03 |
| AR241179A1 (es) | 1992-01-31 |
| GR862164B (en) | 1986-12-23 |
| EP0213547A1 (en) | 1987-03-11 |
| CN1019195B (zh) | 1992-11-25 |
| NO164533C (no) | 1990-10-17 |
| EP0213547B1 (en) | 1990-12-27 |
| HU196744B (en) | 1989-01-30 |
| ATE59382T1 (de) | 1991-01-15 |
| FI863410A0 (fi) | 1986-08-22 |
| NO164533B (no) | 1990-07-09 |
| ES2001573A6 (es) | 1988-06-01 |
| DE3676594D1 (de) | 1991-02-07 |
| HUT43813A (en) | 1987-12-28 |
| NZ217249A (en) | 1989-11-28 |
| DK401786A (da) | 1987-02-24 |
| KR900002821B1 (ko) | 1990-05-01 |
| US4622422A (en) | 1986-11-11 |
| CN86105165A (zh) | 1987-04-08 |
| PT83238A (en) | 1986-09-01 |
| DK401786D0 (da) | 1986-08-22 |
| FI863410A (fi) | 1987-02-24 |
| IL79770A0 (en) | 1986-11-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR890000622B1 (ko) | 5-히드록시-6-티오-치환 알칸산 유도체의 제조방법 | |
| KR0162081B1 (ko) | 4-하이드록시테트라하이드로피란-2-온 및 상응하는 디하이드록시카복실산유도체, 염 및 에스테르, 이의 제조방법 및 이의 전구체 | |
| JPH0386841A (ja) | キノン誘導体 | |
| US4785004A (en) | Aromatic thioethers | |
| FR2574794A1 (fr) | Analogues de prostaglandines tetrahydrothienyl-substitues a action cardiovasculaire | |
| FI88293B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av leukotrienantagonister | |
| FI84263C (fi) | Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 2-hydroxi-4-alkylidencyklohexanalkansyra -derivat. | |
| US4461775A (en) | Hydroxythioether fatty acid derivatives | |
| JP2003531824A (ja) | フルプロステノールおよび関連プロスタグランジンＦ２α類似体の内部１，１５−ラクトン、ならびに緑内障および眼高血圧の治療におけるそれらの使用 | |
| FR2521992A1 (fr) | Nouveaux composes de pyridine utiles comme medicaments | |
| EP0161867A2 (en) | 5,6,7,8-Tetrahydroquinolines and 5,6-dihydropyrindines and their therapeutic use | |
| HU196173B (en) | Process for preparing novel alpha-hydroxy-thioethers and pharmaceutics comprising such compounds | |
| HU207067B (en) | Process for producing benzopyrane derivatives and pharmaceutical compositons comprising same as active ingredient | |
| CA1326675C (fr) | Derives trieniques de structure chromenique, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| FR2577927A1 (fr) | Analogues de prostaglandines a substituant 7-oxabicycloheptane, a proprietes therapeutiques | |
| TW205508B (fi) | ||
| FI78289C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara bicyklo/3.2.0/heptan-6-onoximeterderivat. | |
| US4851440A (en) | Leukotriene antagonists, processes for the preparation thereof, the use thereof for the treatment of diseases, and precursors | |
| FI87923C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 4-hydroxy-4-(substituerad alkenyl)cyklohexankarboxylsyror | |
| WO2005037760A1 (ja) | 新規フェノール誘導体およびそれらを有効成分とする抗トリパノソーマ予防・治療剤 | |
| EP0248597A2 (en) | Phospholipase A2 inhibitors and methods of synthesis | |
| AU634286B2 (en) | Additional further novel alkanophenones | |
| CS235307B2 (en) | Method of 6a-carbaprostaglandine -12 derivatives production | |
| FR2533917A1 (fr) | Derives 15-cycloaliphatiques de 13,14-bisdeshydro-carboprostacyclines et procede pour leur preparation | |
| FR2696175A1 (fr) | Nouveaux dérivés chroméniques à chaîne triénique, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: MERRELL DOW PHARMACEUTICALS INC. |