JP2003531824A - フルプロステノールおよび関連プロスタグランジンＦ２α類似体の内部１，１５−ラクトン、ならびに緑内障および眼高血圧の治療におけるそれらの使用 - Google Patents

フルプロステノールおよび関連プロスタグランジンＦ２α類似体の内部１，１５−ラクトン、ならびに緑内障および眼高血圧の治療におけるそれらの使用

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JP2003531824A JP2001556865A JP2001556865A JP2003531824A JP 2003531824 A JP2003531824 A JP 2003531824A JP 2001556865 A JP2001556865 A JP 2001556865A JP 2001556865 A JP2001556865 A JP 2001556865A JP 2003531824 A JP2003531824 A JP 2003531824A
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マクセイ，カーク，エム．
スタントン，ミシェル，エル．
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ケイマン ケミカル カムパニー，インク．
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Abstract

(57)【要約】 Ｆ系列のプロスタグランジン化合物（ＰＧＦ）の新規な誘導体、特にフルプロステノール、および関連ＰＧＦ類似体、たとえばクロプロステノール、またはラタノプロストなどの大環状内部１，１５−ラクトンである。この新規な類似体は、眼科用液剤に配合することができ、緑内障による眼内圧上昇の治療、眼高血圧の低減のために局所的に適用することができる。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （発明の背景） 本発明は、Ｆ系列のプロスタグランジン化合物（ＰＧＦ）の新規な誘導体に関
し、より詳細には、フルプロステノールおよび関連ＰＧＦ類似体の内部１，１５
−ラクトン、ならびに緑内障によってなど上昇した眼内圧の治療、および眼高血
圧の低減のためにそれらを使用することに関する。
【０００２】 プロスタグランジンは、２０炭素原子脂肪酸の一群であり、プロスタン酸の構
造誘導体であって、多岐にわたる生体系において有用な活性を示す。したがって
、プロスタグランジンは、多岐にわたる疾病状態の治療および予防において有用
な薬剤である。プロスタグランジン、およびそれらの使用に関するより詳しい解
説は、Ｏａｔｅｓ等、Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊ．Ｍｅｄ．、Ｖｏｌ．３１９
、Ｎｏ．１１、６８９〜６９８頁、およびＶｏｌ．３１９、Ｎｏ．１２、７６１
〜７６８頁（１９８８）、ならびにその中で引用された参考文献を参照されたい
。
【０００３】 プロスタグランジンＦ２α（ＰＧＦ２α）は、天然プロスタグランジンであり
、広く製造され、数ある用法のなかで特に堕胎薬として様々な商標名で販売され
ている。Ｔｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ、第１２版（１９９６）、モノグラフ
８０６５、１３５４頁を参照されたい。天然プロスタグランジンは、眼内圧を下
げるために局所的に適用できることも、当技術分野でよく知られている。しかし
ながら、天然プロスタグランジンは一般的に、眼の炎症、および表面刺激を引き
起こす。
【０００４】 芳香族基および他の置換基をオメガ鎖に含むＰＧＦ２α類似体が調製されてお
り、天然化合物に比べて、より効力があり、選択性のある薬剤であることが見出
されている。この種の代表的なＰＧＦ２α類似体は、フルプロステノール、１６
−（メタ−トリフルオロメチルフェノキシ）−１７，１８，１９，２０テトラノ
ルＰＧＦ２αであり、その薬理学的プロフィールは、Ｔｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｉｎ
ｄｅｘ、第１２版（１９９６）、モノグラフ４２３１、７１１頁に記載されてい
る。残念なことに、既知の合成類似体も、天然化合物と同じ望ましくない副作用
を引き起こす。したがって、眼内圧を低減するための、より炎症性の低い化合物
が当技術分野において求められている。
【０００５】 いくつかの単純ＰＧＦ２α類似体エステルは、眼高血圧の治療に有用な、有効
かつ選択性のある薬剤であることが知られている。たとえば、ラタノプロストは
、１３，１４−ジヒドロ−１７−フェニル−１８，１９，２０−トリノルＰＧＦ２α のイソプロピルエステルであり、緑内障の臨床治療のために、Ｘａｌａｔａ
ｎの商標名で広く販売されている。Ｔｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ、第１２版
（１９９６）、モノグラフ５３８７、９１８頁を参照されたい。同様に、フルプ
ロステノールおよび類似のＰＧＦ２α類似体、たとえばクロプロステノールなど
のイソプロピルエステルは、米国特許第５６６５７７３号において抗高血圧剤と
して特に権利が主張されている。天然ＰＧＦ２α（構造Ｉ）、フルプロステノー
ル（構造ＩＩ）、およびラタノプロスト（構造ＩＩＩ）の構造を以下に示す。こ
れらの薬剤の概説は、ＬｉｎｄｅｎおよびＡｌｍ、Ｄｒｕｇｓ ａｎｄ Ａｇｉ
ｎｇ、Ｖｏｌ．１４、Ｎｏ．５、３８７〜３９８頁（１９９９）を参照されたい
。
【０００６】
【化４】 ＰＧＦ２αおよびその類似体のエステルは、投与されるエステル形態が内生の
眼エステラーゼ酵素によって加水分解され、有効薬剤としてＰＧＦ２α類似体遊
離酸を放出するので、眼においてプロドラッグとして作用すると考えられている
。しかしながら、これも同様にイソプロパノール、またはメタノールなどの毒性
、刺激性の小脂肪族アルコールを眼に放出する。このプロスタグランジンエステ
ルの潜在的な副作用は、これらのエステルを眼に使用することを具体的に述べた
初期の発明の１つにおいて、Ｌ．Ｚ．Ｂｉｔｏによって認識されている（米国特
許第４５９９３５３号を参照のこと）。この刺激性の副作用は、より最近、虹彩
メラノサイト過形成、および色素過剰の形態でも認められ、Ｕｎｏｐｒｏｓｔｏ
ｎｅなどのイソプロピルエステルの眼科用液剤で処置された患者において実証さ
れている（Ｒｅｓｃｕｌａ（商標）Ｃｉｂａ Ｖｉｓｉｏｎに関するＮＤＡ２１
〜２１４の２頁を参照のこと）。
【０００７】 前述の事柄に加えて、ラタノプロストおよびフルプロステノールなどのＰＧＦ２α 類似体化合物のイソプロピルエステルは、極めて粘性の高いガラス質の油で
あり、取り扱いや、眼科用液剤への配合が困難である。さらに悪いことに、これ
らの化合物は、潜在的に毒性の処理用溶媒を保持している傾向がある。したがっ
て、取り扱いが容易で、加水分解に際して刺激性アルコールを放出しないプロス
タグランジン類似体の形態が求められている。
【０００８】 したがって、本発明の目的の１つは、天然化合物および既知の類似体に比べて
炎症性および毒性副作用の少ない、眼内圧の低減に有用な新規のＰＧＦ２α類似
体を提供することである。
【０００９】 本発明の他の目的は、容易に取り扱うことができ、薬剤として許容される眼科
用液剤に配合することのできる、好ましくは規則的な高融点の結晶を形成する新
規のＰＧＦ２α類似体を提供することである。
【００１０】 本発明の他の目的は、加水分解に際して眼に毒性刺激物を放出しない新規のＰ
ＧＦ２αエステル類似体を提供することである。
【００１１】 （発明の概要） 上述の目的および他の目的は、新規なプロスタグランジン大環状内部１，１５
−ラクトン、特にＰＧＦ２α類似体、たとえば１６−アリールオキシプロスタグ
ランジン類似体など、例示的にはフルプロステノールまたはクロプロステノール
の内部１，１５−ラクトンを物質態様の組成物において提供する本発明によって
達成される。
【００１２】 本発明者は、Ｃ−１５のアルコール基とＣ−１カルボン酸との間に炭素−酸素
結合を作ることによって、ＰＧＦ２α類似体の内部エステルを形成できることを
発見した。これによって、新規な望ましい特性を有する大環状ラクトンが作られ
る。実際に、この新規な類似体のいくつかは、高結晶性構造を形成し、たとえば
眼科用液剤に容易に配合される。これらのＰＧＦ２α類似体１，１５−ラクトン
の加水分解は、小脂肪族アルコール副生成物を生成せずに、活性ＰＧＦ２α類似
体遊離酸のみを放出する。このように、これらの化合物は、ヒトまたは動物の眼
において眼内圧の上昇を引き起こす緑内障および他の障害の治療に理想的な、独
特なプロドラッグである。
【００１３】 本明細書において、「プロスタグランジン」という用語は、プロスタン酸誘導
体のいずれか１つを意味することを意図するものであり、環型Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、
Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、およびＫを含むが、とりわけＦ型のものである。「誘
導体」という用語は、それらをプロスタノイド、特にプロスタン酸、またはＰＧ
Ｆ２αと明確に関連させる化学的親和性、類似性、または構造特性を有するすべ
ての化合物を意味することを意図している。「類似体」という用語は、新しい分
子化合物を生ずるように、いくつかの原子、たとえば炭素、水素、酸素など、あ
るいはヘテロ原子、たとえば窒素、硫黄、またはハロゲン化物などが親構造に添
加されているか、あるいは親化合物から除去されている、天然生成物、この場合
にはプロスタグランジンまたは関連合成類似体のいくらか変性された任意の変種
を意味することを意図している。
【００１４】 本発明の化合物は、一般式Ｉ：
【化５】 （式中、ＸはＯ、Ｓ、ＮＨまたはＣＨ2であり； Ｒ1およびＲ2は同一であって、かつＨ、ＣＨ3またはＦであり； Ｒ9はＨ、またはＣ1〜Ｃ20直鎖、飽和もしくは不飽和もしくは分枝鎖アシルで
あり； Ｒ11はＨ、またはＣ1〜Ｃ20直鎖、飽和もしくは不飽和もしくは分枝鎖アシル
であり； は単結合、またはシスもしくはトランス２重結合の任意の組合せを表しており
； ＺはＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＣＨ3、またはＣ1〜Ｃ10直鎖もしくは分枝
鎖アルキルであり； ＹはＯ、Ｓ、ＮＨまたはＣＨ2である）を有する。
【００１５】 好ましい実施形態において、内部１，１５−ラクトンは、ＰＧＦ２α類似体、
フルプロステノールの類似体である。特に、式Ｉの構造を有し、式中、Ｒ9およ
びＲ11がＨであり；Ｙが極性置換基Ｏ、Ｓ、またはＮＨの１つであり；ＺがＣＨ3 であるフルプロステノールの類似体は高結晶性であり、したがって局所に適用
する眼科用液剤に容易に配合される。
【００１６】 本発明の特定の好ましい実施形態において、化合物はフルプロステノールの１
，１５−ラクトン（構造ＩＶ）、クロプロステノールの１−１５−ラクトン（構
造Ｖ）、およびラタノプロストの１，１５−ラクトン（構造ＶＩ）である。
【００１７】
【化６】 ＰＧＦ２α類似体の１，１５−ラクトンは本発明の好ましい実施形態であるが
、ＰＧＦ２α類似体の類似１，９ラクトンおよび１，１１−ラクトンが、対応す
るメチルまたはイソプロピルエステルに対する同様の利点をいくつか有するであ
ろうことは直観的に明らかであり、したがって、これらの９員および１１員環プ
ロスタグランジン、およびプロスタグランジン類似体環状ラクトンは、特に本発
明の範囲内の化合物である。
【００１８】 式Ｉの化合物は、ヒトおよび他の動物において眼内圧を低減するのに有効であ
り、したがって、眼内圧の上昇を引き起こす緑内障、および他の障害の治療に有
用である。したがって、本発明の一使用方法においては、式Ｉの構造を有する少
なくとも１種の化合物の治療上有効量を、上昇した眼内圧を治療するために、罹
患した眼に投与する。好ましい投与経路は、無菌眼科用液剤を眼に直接、局所適
用することによるものである。
【００１９】 局所投与用の組成物の形成する場合、本発明の化合物は一般的に、適切な緩衝
剤を用いてｐＨ４．５から８．０の間、もっとも好ましくは７．０〜７．６の間
に緩衝化された水溶液中の、約０．００００３から約３重量％（ｗｔ％）溶液と
して配合される。この化合物は、好ましくは約０．０００３から約０．３ｗｔ％
の間、もっとも好ましくは約０．００３から約０．０３ｗｔ％の間で配合される
。
【００２０】 局所投与の投与量範囲は、１日に１つの眼に対して、約０．１から１００マイ
クログラム（μｇ）の間、もっとも好ましくは１日に１つの眼に対して、１から
１０μｇの間である。厳密な投薬計画は、その臨床家の自由裁量に委ねられるが
、得られた溶液を１日に１回または２回、それぞれの眼に１滴入れることによっ
て局所適用することが推奨される。
【００２１】 本発明による局所眼科用組成物または製剤は概して、薬剤として許容される担
体、および治療上有効量の式Ｉの化学構造を有する少なくとも１種の化合物を含
む。
【００２２】 典型的な製剤において、有効薬剤のための担体は、酸性または塩基性ｐＨ調整
剤を用いて、生理的に許容されるｐＨレベルに緩衝化された水溶液である。当然
ながら、その溶液の容量オスモル濃度は、塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）、または
塩化カリウム（ＫＣｌ）などの、当技術分野で知られている容量オスモル濃度調
整剤を用いて調整される。本発明の眼科用製剤に用いるのに望ましい可能性のあ
る他の成分には、保存剤、補助溶媒、および粘度上昇剤が含まれる。
【００２３】 眼科用生成物は、典型的に複数回投与量形態で容器に入れられ、一般に、使用
中の微生物汚染を防ぐために、保存剤の添加を必要とする。適切な保存剤には、
塩化ベンザルコニウム、チメロサール、クロロブタノール、メチルパラベン、プ
ロピルパラベン、フェニルエチルアルコール、エデト酸二ナトリウム、ソルビン
酸、ＯＮＡＭＥＲ Ｍ（商標）、または当業者に知られている他の薬剤が含まれ
る。そのような保存剤は、典型的に約０．００１重量％から約１．０重量％の間
の濃度で用いられる。
【００２４】 プロスタグランジン、特にエステル誘導体は、典型的に、水に対しては限られ
た溶解性しか有さず、したがって、組成物中に界面活性剤、または他の適切な補
助溶媒を必要とする可能性がある。そのような補助溶媒には、Ｐｏｌｙｓｏｒｂ
ａｔｅ２０、６０、および８０、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ−６８、Ｆ−８４、およ
びＰ−１０３、Ｔｙｌｏｘａｐｏｌ（商標）、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（商標）ＥＬ
、ドデシル硫酸ナトリウム、グリセロール、ＰＥＧ４００、プロピレングリコー
ル、シクロデキストリン、または当業者に知られている他の薬剤が含まれる。そ
のような補助溶媒は典型的に、約０．０１重量％から約２重量％の間の濃度で用
いられる。
【００２５】 有効な化合物の眼による吸収を高め、製剤の分配のばらつきを低減し、製剤の
懸濁液またはエマルション成分の物理的分離を低減し、かつ／または眼科用製剤
のその他の改善を行うためには、単なる水溶液の粘性よりも高い粘性が望ましい
場合がある。そのような粘度上昇剤には、たとえば、ポリビニルアルコール、ポ
リビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース
、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロ
ピルセルロース、または当業者に知られている他の薬剤が含まれる。そのような
薬剤は典型的に、約０．０１重量％から約２重量％の間の濃度で用いられる。
【００２６】 特定の例示的な実施形態において、上昇した眼内圧を治療するための本発明に
よる局所用製剤は、以下を含む。
【００２７】 成分 量（重量％） フルプロステノール１，１５−ラクトン ０．００２ デキストラン７０ ０．１ ヒドロキシプロピルメチルセルロース ０．３ 塩化ナトリウム ０．７７ 塩化カリウム ０．１２ ＥＤＴＡ二ナトリウム ０．０５ 塩化ベンザルコニウム ０．０１ ＨＣｌおよび／またはＮａＯＨ ｐＨ＝７．０〜７．６となる量 精製水 １００％となる十分量
【００２８】 （発明の詳細な説明） 本発明の化合物は、以下の実施例に記載のように、市販の出発原料から合成す
ることができる。以下の実施例に記載する合成手順は、代表的なもので、限定的
なものではない。一般に、式Ｉで表されるいずれの化合物も、当業者に知られて
いる類似の技法および手順によって調製することができる。
【００２９】 実施例１ フルプロステノール１，１５−ラクトンの合成 図１は、フルプロステノール１，１５−ラクトン（構造ＩＶ）を生成するため
に用いた例示的合成スキームである。
【００３０】 ４Ｌの３口丸底フラスコを、オーブンで一晩、１１０℃で乾燥し、添加漏斗、
オーバーヘッド攪拌機、および乾燥窒素ガス送込管を取り付けた。乾燥粉末の水
素化ナトリウム（ＮａＨ、０．６１７ｍｏｌ、１４．８ｇ）を、無水テトラヒド
ロフラン（ＴＨＦ）１．５Ｌに懸濁した。この混合物を、外部氷浴を用いて０℃
に冷却、ｍ−トリフルオロメチルクレゾール７５ｍｌ（１００ｇ、０．６１７ｍ
ｏｌ）を滴加し、０℃で１時間、２２℃で２時間攪拌した。次いで反応混合物を
０℃に冷却、ブロモ酢酸メチル（４７．３ｍｌ、０．５ｍｏｌ）を滴加した。こ
の混合物を、さらに０℃で２時間、２２℃で１時間攪拌した。次いで酢酸エチル
１．５Ｌを添加し、混合物を６Ｌの分液漏斗に移した。水２Ｌを添加、層を分離
した。有機層を、１Ｌのブラインで２回洗浄、固体無水硫酸ナトリウムで乾燥、
溶媒を蒸発して、黄色油としてトリフルオロメチル化合物ｉｉ、１５０ｇを得た
。
【００３１】 この生成物は合成の次のステップにそのまま用いてもよく、あるいはより確実
には、フラッシュクロマトグラフィで精製して、より精製された形態で用いるこ
ともできる。トリフルオロメチル化合物ｉｉ（８６ｇ）を、無水ＴＨＦ１．５Ｌ
に溶解し、乾燥窒素下、３口の３Ｌ丸底フラスコ上の２Ｌ添加漏斗に入れる。ジ
メチルメチルホスホネート（６３．３ｍｌ）を直接、無水ＴＨＦ１．２Ｌと共に
３Ｌのフラスコに添加、機械攪拌機を用いて十分に攪拌しながら、外部ドライア
イス／アセトン浴で−７８℃に冷却した。２．５Ｍのｎ−ブチルリチウム（２１
７．６ｍｌ）を滴加した。混合物を−７８℃で９０分間攪拌、次いで化合物ｉｉ
の溶液を３０分かけて滴加した。反応をさらに４時間、−７８℃で維持し、周囲
温度で一晩攪拌した。反応混合物を、５％の硫酸水素カリウム（ＫＨＳＯ4）２
Ｌで酸性化し、６Ｌの分液漏斗に移した。それを酢酸エチル１．５Ｌで希釈、水
層を１Ｌの酢酸エチルで１回抽出し、廃棄した。有機層を合わせ、中性までブラ
イン１Ｌずつで洗浄し、固体硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を蒸発して、黄色油２
３７ｇを得た。この油をケイ酸充填のフラッシュクロマトグラフィで精製、ヘキ
サン：酢酸エチル２０：８０で溶出した。純粋画分を合わせ、蒸発して、ホスホ
ネート化合物ｉｉｉ、１７５ｇを得た。
【００３２】 ホスホネート化合物ｉｉｉ（１７５．２ｇ、５３７ｍｍｏｌ）、Ｃｏｒｅｙア
ルデヒド（１２２．６ｇ、４４７ｍｍｏｌ）、および塩化リチウム（２２．８ｇ
、５３７ｍｍｏｌ）を、滴下漏斗を取り付けた５Ｌの丸底フラスコに、窒素雰囲
気下で加えた。両頭針を用いて、無水ＴＨＦ３Ｌをフラスコに添加した。反応混
合物を、氷および塩化ナトリウムを用いて、−４℃から−１０℃に外部から冷却
した。この反応混合物に、トリエチルアミン（７５ｍｌ、５３７ｍｍｏｌ）を３
時間かけて滴加した。反応混合物を室温に温め、周囲温度で一晩攪拌した。酢酸
エチル１Ｌ、および水１Ｌを添加して、反応混合物を希釈した。５％の硫酸水素
カリウムを添加して、反応混合物のｐＨを中性にした。反応混合物を、６Ｌの分
液漏斗に移した。有機相を、水相から分離した。水相を酢酸エチル５００ｍｌで
抽出、廃棄した。合わせた有機抽出物を、ブライン２００ｍｌで洗浄、硫酸ナト
リウムで乾燥した。減圧下、回転エバポレータで溶媒を除去し、２５０ｇの油を
得た。この油を、溶出剤として酢酸エチル：ヘキサン４０：６０を用いてシリカ
ゲルカラムで精製し、エノン化合物ｉｖ、１４５ｇを得た。
【００３３】 ３Ｌの３口丸底フラスコ中、水素化アルミニウムリチウム（ＴＨＦ１Ｍ溶液）
４２０ｍｌに、窒素雰囲気下、エタノール（ＴＨＦ２Ｍ溶液）２１０ｍｌを滴加
した。次いで、ＴＨＦ３００ｍｌに溶解した（Ｓ）−ビナフトール１２０ｇ（４
２０ｍｍｏｌ）を反応混合物に滴加した。反応混合物を、周囲温度で１時間攪拌
した。次いで反応混合物を、ドライアイスエーテル浴中で、外部から−１００℃
に冷却した。続いて、ＴＨＦ３００ｍｌ中のエノン化合物ｉｖ（１００ｇ、２１
０ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を、−１００℃で４時間、−７８℃で４８
時間攪拌した。反応混合物にメタノール２００ｍｌを−７８℃で添加、反応混合
物を室温に温めた。次いで反応混合物を、５％硫酸水素カリウムを用いてｐＨ６
に酸性化した。次いで反応混合物を、酢酸エチル１５００ｍｌ、および水１５０
０ｍｌで希釈した。有機相を、水相から分離した。水相を酢酸エチル７５０ｍｌ
で抽出、廃棄した。合わせた有機相を、ブライン１０００ｍｌで洗浄、硫酸ナト
リウムで乾燥した。減圧下、回転エバポレータで溶媒を除去し、２００ｇの油を
得た。この油を、溶出剤としてアセトン：ヘキサン１０：９０を用いてシリカゲ
ルカラムで精製し、ベンゾエートアルコール化合物ｖ、６０ｇを得た。
【００３４】 ベンゾエートアルコール化合物ｖ（６０ｇ、１２６ｍｍｏｌ）のメタノール９
００ｍｌ溶液を、２Ｌの丸底フラスコに入れた。炭酸カリウム（Ｋ2ＣＯ3、２１
ｇ、１５９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を周囲温度で９０分間攪拌した。反
応混合物を０℃に冷却し、５％硫酸水素カリウムを用いてｐＨ６に酸性化した。
反応混合物をブライン１５００ｍｌで希釈し、酢酸エチル１Ｌで２回抽出した。
有機層を合わせ、ｐＨが中性になるまでブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナト
リウムで乾燥、減圧下、回転エバポレータで濃縮し、油を得て、それを溶出剤と
して酢酸エチル：ヘキサン９０：１０を用いてシリカゲルカラムで精製し、所望
のラクトンジオール化合物ｖｉを得た。
【００３５】 ３Ｌのジャケット付きフラスコに、機械攪拌機、および温度マイクロプロセッ
サを備え付けた。窒素雰囲気下、このフラスコにラクトンジオール化合物ｖｉ（
〜１４８ｇ、０．３９７ｍｏｌ）、および塩化メチレン約２０００ｍｌを投入し
た。この混合物を溶解するまで攪拌した。
【００３６】 約７当量のエチルビニルエーテル（２６６ｍｌ、２．７７９ｍｏｌ）をフラス
コに添加、続いて約０．１当量のトリクロロ酢酸（６．４９ｇ、０．０３９７ｍ
ｏｌ）を添加した。薄層クロマトグラフィ（ＴＬＣ）を用いて反応経過をモニタ
することによって、反応が完了したと判断されるまで、反応混合物を室温で攪拌
した。この場合、反応混合物を出発原料のスポットと並べて、シリカゲルＴＬＣ
プレートにスポットした。スポットしたプレートを、８０％酢酸エチル、２０％
へキサン（ｖ／ｖ）を含有するＴＬＣ槽に置いた。展開するために、ＴＬＣプレ
ートは、硫酸と水の５０：５０（ｖ／ｖ）混合物を噴霧し、加熱した。場合によ
っては、反応を完了させるために、反応混合物を３０℃±５°に加熱する必要の
ある可能性がある。
【００３７】 反応混合物の反応が完了する間、２５０ｍｌのエルレンマイヤーフラスコ中で
、炭酸水素カリウム約１０ｇと水道水約１００ｍｌを合わせ、溶解するまで回転
することによって、１０％炭酸水素カリウム溶液を調製した。１Ｌのエルレンマ
イヤーフラスコ中で、塩化ナトリウム約１４０ｇと水道水約５００ｍｌを合わせ
、溶解するまで回転することによって、２８％塩化ナトリウム溶液も調製した。
【００３８】 反応が完了したと判断したときに、１０％炭酸水素カリウム溶液約１００ｍｌ
を反応混合物に添加し、約２０分間攪拌した。反応混合物を、６Ｌの分液漏斗に
注いだ。反応器として用いた３Ｌのジャケット付きフラスコを塩化メチレン約２
００ｍｌで洗浄、分液漏斗に加えた。分液漏斗を攪拌して相を混合し、底部の有
機層を抜いて、４Ｌのフラスコに入れた。残存する水性炭酸水素カリウム層を、
塩化メチレン約２００ｍｌで洗浄した。有機相を集め、水相を廃棄した。
【００３９】 集めた有機相を分液漏斗で水道水約２００ｍｌを用いて洗浄し、水相を廃棄し
た。有機相を再び、２８％塩化ナトリウム溶液約５００ｍｌで洗浄した。水相を
廃棄し、集めた有機相を４Ｌのフラスコに入れ、硫酸ナトリウム約１００ｇを添
加し、約３０分待つことによって乾燥した。
【００４０】 乾燥した有機相は、硫酸ナトリウムを４Ｌのフラスコにデカントした。硫酸ナ
トリウムを塩化メチレン約７００ｍｌで洗浄、デカントし、有機溶液と合わせた
。集め乾燥した反応混合物から、真空中、回転エバポレータで２Ｌ丸底フラスコ
を用いて少しずつ溶媒を蒸発し、反応混合物を減じて粘性油、ジエトキシエチル
エーテル化合物ｖｉｉとした。
【００４１】 トルエン約２３００ｍｌを含む２Ｌ丸底フラスコに、二保護ジエトキシエチル
エーテル化合物ｖｉｉを溶解、洗浄し、６Ｌのジャケット付き容器に注いだ。攪
拌溶液の温度を−７０℃±１０℃に維持しながら、両頭針を用いて、約１．５当
量のジイソブチルアルミニウムヒドリド（ＤＩＢＡＬ）のトルエン溶液（１．５
Ｍ溶液）を３０から６０分かけてゆっくりと、６Ｌの反応器に取り付けた添加漏
斗に移した。ＴＬＣによって完了をモニタしながら、反応混合物を−７０℃±１
０℃で、約２．５時間攪拌した。完了をモニタするために、反応混合物を出発原
料のスポットと並べて、シリカゲルＴＬＣプレートにスポットした。スポットし
たプレートを、５０％酢酸エチル、５０％へキサン（ｖ／ｖ）を含有するＴＬＣ
槽に置いた。展開するために、ＴＬＣプレートは、硫酸と水の５０：５０（ｖ／
ｖ）混合物を噴霧し、加熱した。反応が完了したと判断したときに、加熱サーキ
ュレータを停止した。
【００４２】 １Ｌのエルレンマイヤーフラスコ中で、約０．３１当量の水道水（ＤＩＢＡＬ
に対して）、および約７００ｍｌのＴＨＦを合わせ、冷却した。６Ｌの反応器に
取り付けた添加漏斗から攪拌溶液に、水とＴＨＦの冷却混合物を添加することに
よって、過剰のＤＩＢＡＬを分解した。水／ＴＨＦ溶液は、１滴ずつ、ゆっくり
と添加するべきである。特に最初の５０〜１００ｍｌは、発泡が起こる可能性が
あるので、非常にゆっくりと添加されるべきである。添加中に温度を上昇させた
。添加が完了したら、温度は０℃から４５℃の間となるべきである。
【００４３】 Ｆｉｓｈｅｒサーキュレータを用いて、反応物を約２０℃に加熱、次いで約１
時間攪拌した。温度は約２８℃±１０℃に維持されるべきである。約３０分後、
塩が水和しているので、反応物は加熱する傾向がある。１時間かけて、反応混合
物は、鈍い黄色がかった茶色から、チタンホワイトのスラリーとなった。
【００４４】 分離フラスコ中でトルエン約９９０ｍｌ、およびＴＨＦ約６６０ｍｌを合わせ
た。２Ｌのガラス漏斗に約２インチのセライト５４５を入れ、それを完全に覆う
ように、セライトの上部に十分な混合物を注いだ。反応が完了したら、吸引のた
めに水アスピレータを用い、セライト上でスラリーを濾過した。濾過中、窒素の
気流を濾過用漏斗に向けた。濾過ケーク、および反応器を、トルエン／ＴＨＦで
洗浄した。濾過ケークを廃棄した。溶媒を蒸発して、粘性黄色油としてラクトー
ル化合物ｖｉｉｉを得て、それを精製することなく、そのまま次のステップに用
いた。
【００４５】 ４−カルボキシブチルトリフェニルホスフィンブロミド（８．５７ｇ、１９．
３４）をＴＨＦ（無水）３０ｍｌに懸濁した。カリウムｔ−ブトキシド（３８．
６８ｍｌ、３８．６８ｍｍｏｌ）を、この懸濁液にゆっくりと添加した。反応混
合物を室温で４５分間攪拌し、次いで氷／ＮａＣｌを用いて、−１０℃に冷却し
た。続いて、無水ＴＨＦ２０ｍｌに溶解したラクトール化合物ｖｉｉｉを、１滴
ずつ反応混合物に添加した。結果として生じた反応混合物を、−１０℃で２時間
攪拌、次いで室温に上げ、５％ＫＨＳＯ4を用いて酸性化し、ブライン２００ｍ
ｌで希釈した。この混合物を、酢酸エチル２００ｍｌを用いて２回抽出した。有
機抽出物をブライン２００ｍｌで２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、蒸
発した。カラムのフラッシュにアセトン／ヘキサン４０：６０を用い、酸洗浄シ
リカゲルで混合物を精製した。集めた生成物、１１，１５−ジ−（２−エトキシ
エチル）−フルプロステノール、化合物ｉｘの質量は、５．７５ｇであった（収
率９８．０％）。
【００４６】 化合物ｉｘ（５．７５ｇ、９．４８ｍｍｏｌ）を、無水アセトニトリル４０ｍ
ｌに溶解した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．８ｇ、５．１２ｍｌ
、２９．４４ｍｍｏｌ）、およびヨードメタン（４．０４ｇ、１．７７ｍｌ、２
８．４４ｍｍｏｌ）を、この溶液に添加した。反応混合物を０℃で３０分間攪拌
し、次いで、室温で一晩攪拌した。反応混合物を、酢酸エチル２００ｍｌで希釈
し、水２００ｍｌで洗浄、次いでブライン２００ｍｌで洗浄した。有機抽出物を
硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、蒸発した。カラムのフラッシュに酢酸エチル／ヘ
キサン４０：６０を用い、通常のシリカゲルカラムで、油状残渣を精製した。集
めた生成物、１１，１５−ジ−（２−エトキシエチル）−フルプロステノールメ
チルエステル、化合物ｘの質量は、５．５５ｇであった（収率９４．８９％）。
【００４７】 化合物ｘ（５．５８ｇ、８．９９ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド（ＤＭ
Ｆ）５０ｍｌに溶解した。ｔ−ブチル−ジメチルシリルクロリド（ＴＢＤＭＳク
ロリド、５．３９ｇ）、およびイミダゾール（２．６８ｇ）を、この溶液に添加
した。反応混合物を室温で一晩攪拌し、その後、酢酸エチル２００ｍｌに取り、
ブライン５０ｍｌで洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。カラムのフラッ
シュに酢酸エチル／ヘキサン１０：９０を用い、通常のシリカゲルカラムで、こ
の油状残渣を精製した。集めた生成物、９−ＴＢＤＭＳ−１１，１５−ジ−（２
−エトキシエチル）−フルプロステノールメチルエステル、化合物ｘｉの質量は
、５．９９ｇであった（収率９４．６５％）。
【００４８】 化合物ｘｉ（５．９９ｇ、８．６７ｍｍｏｌ）をメタノール４０ｍｌに溶解し
、１Ｍの水酸化ナトリウム２６ｍｌ（２６ｍｍｏｌ）を１滴ずつ加えた。反応混
合物を室温で一晩攪拌した。次いで反応混合物を、５％ＫＨＳＯ4で酸性化し、
ブライン２００ｍｌで希釈、酢酸エチル１００ｍｌで２回抽出した。有機抽出物
をブライン１００ｍｌで２回洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。溶出剤
として酢酸エチル／ヘキサン１０：９０を用い、酸洗浄シリカゲルカラムで、残
渣を精製した。集めた生成物、９−ＴＢＤＭＳ−フルプロステノール１１，１５
−ジエトキシエチルエーテル、化合物ｘｉｉの質量は、５．６４であった（収率
９５．４０％）。
【００４９】 ５００ｍｌの丸底フラスコ中で、ＴＨＦ１００ｍｌに、化合物ｘｉｉ（３ｇ）
を溶解し、窒素雰囲気下、室温で攪拌した。０．５Ｍの塩酸（２．０ｍｌ）を添
加した後、反応混合物を周囲温度で２時間攪拌した。次いで反応混合物を酢酸エ
チルで希釈、ブラインで飽和し、酢酸エチルで１回抽出した。合わせた有機溶媒
を、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下で溶媒を除去して、粘性油として、フル
プロステノール９−ＴＢＤＭＳエーテル、化合物ｘｉｉｉ、２．５７ｇを得た。
【００５０】 化合物ｘｉｉｉ（２．５７ｇ、５．９ｍｍｏｌ）を、無水（無酸素）キシレン
３０ｍｌに溶解した。この溶液に、２，２’−ジピリジルジスルフィド（１．５
９ｇ、７．２ｍｍｏｌ）、およびトリフェニルホスフィン（１．８９ｇ、７．２
ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素雰囲気下、室温で２４時間攪拌した。
上に記載したように、アセトン／ヘキサン４０：６０で展開したＴＬＣプレート
によって反応経過を確かめた。結果として生じた生成物は、粗チオピリジルエス
テル９−ＴＢＤＭＳフルプロステノール、化合物ｘｉｖであった。
【００５１】 無水ｏ−キシレン（１８０ｍｌ）を、窒素雰囲気下、１０００ｍｌ丸底フラス
コで還流させた。粗化合物ｘｉｖ溶液を、還流キシレンにゆっくり添加した。次
いで、混合物を窒素雰囲気下で３時間還流した。反応混合物を室温に冷まし、２
４時間攪拌した。反応経過を、アセトン／ヘキサン／酢酸４０：６０：１で展開
したＴＬＣプレートで確認した。生じた粗ラクトン混合物を蒸発して、粘性油を
得て、それをシリカゲル（３００ｇ）充填クロマトグラフィで精製し、アセトン
：ジクロロメタン１：４で溶出した。
【００５２】 所望の９−ＴＢＤＭＳフルプロステノール１，１５−ラクトン、化合物ｘｖを
含有する画分を合わせ、蒸発して、無色の粘性油として、所望の化合物３７０ｍ
ｇを得た。この油を、５０ｍｌの丸底フラスコに移した。アセトニトリル（１０
ｍｌ）中４０％フッ化水素酸（ＨＦ）９５：５の混合物を油に添加し、混合物を
周囲温度で５時間攪拌した。次いで、混合物を酢酸エチル１００ｍｌで希釈し、
ブライン１００ｍｌずつで３回洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥、
蒸発して、粘性薄膜として、粗フルプロステノール１，１５−ラクトン、化合物
ｘｖｉを得た。粗ラクトンを、ケイ酸充填で精製し、アセトン：ジクロロメタン
１５：８５で溶出した。純粋画分を合わせ、蒸発して、半固体塊を得た。この塊
を、ジエチルエーテル／ヘキサンから再結晶して、化合物ｘｖｉ（構造ＩＶ）の
微細白色結晶１２５ｇを得たが、これは１２７〜１２８℃で急激に溶解した。Ｉ
Ｒスペクトルは、１５５９、１４９８、１４５１、１３３２（Ｃ−Ｆ）、１２４
０、１１６８、１１２６、１０４２、９７９、８７０、および７９５ｃｍ-1の追
加帯と共に、３４５２（ＯＨ）、２９３３（ＣＨ）、１７０８（Ｃ＝Ｏ）、１６
５３および１６１７（Ｃ＝Ｃ、Ｅ、およびＺ）に強い吸収帯を示した。
【００５３】 化合物ｘｖｉの質量スペクトルは、ＡＰＩモードのＦｉｎｎｅｇａｎ ＬＣＱ
質量分析計で行い、分子イオン（４４０ａｍｕ）−Ｈ2Ｏ（１８）−トリフルオ
ロメチルクレゾール（１６１）に対応する２６１．１ａｍｕのベースピークを得
た。さらに、トリフルオロメチルクレゾールの損失後の分子イオンに対応する２
７９．１ａｍｕに強いピークが認められた。分子イオン自体は認められず、メタ
ノール溶液として機器に注入したとき、ラクトンのメタノリシスに一致する４７
２ａｍｕでイオンが認められた。同様にエタノール溶液として注入したとき、４
８６ａｍｕで、エチルエステルの分子量のより大きなイオンが認められた。
【００５４】 ＣＤＣｌ3におけるプロトンＮＭＲは以下を示した。複合多重線７．０〜７．
４ｐｐｍ（４Ｈ）、複合多重線５．８〜６．１ｐｐｍ（２Ｈ）、非分解多重線５
．５〜５．７ｐｐｍ（２Ｈ）、非分解多重線５．３〜５．５ｐｐｍ（１Ｈ）、非
分解多重線４．０〜４．３ｐｐｍ（４Ｈ）、非分解多重線１．１〜２．５ｐｐｍ
（積分不可能、少なくとも１２Ｈ）。
【００５５】 アセトン：ジクロロメタン４０：６０で溶出した順相、シリカゲルＧ−６０プ
レートによるフルプロステノール１，１５−ラクトンのＴＬＣ分析は、Ｒｆ＝０
．５に単一のスポットを与え、この系におけるフルプロステノールの同時スポッ
ト標準のＲｆは０．０である。０．５％酢酸を展開溶媒に加えたとき、フルプロ
ステノール１，１５−ラクトンのＲｆは変わらず、フルプロステノールのＲｆは
０．１６に増大した。メタノール２ｍｌに溶解し、１ＭのＮａＯＨ２ｍｌで処理
したフルプロステノール１，１５−ラクトンのサンプル２ｍｇは、０．５％酢酸
を含有するアセトン：ジクロロメタン４０：６０においてフルプロステノール標
準と供移動する、より極性の生成物に２時間で転換された。
【００５６】 実施例２ ラタノプロスト１，１５−ラクトンの合成 図２は、１７−フェニル−２０，１９，１８−トリノルＰＧＦ２αの１，１５
−ラクトン、すなわちラタノプロスト１，１５−ラクトン（構造ＶＩ）を調製す
るために用いた例示的合成スキームである。
【００５７】 出発化合物は、市販のベンゾエートラクトンジオール、化合物ｘｘである（Ｃ
ａｙｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌカタログ番号７００３９を参照のこと）。化合物
ｘｘ、すなわち１３，１４−ジヒドロ−１５（Ｒ）−ヒドロキシ−１７−フェニ
ルＰＧラクトン１１−ベンゾエート（６．０ｇ、１４．６９ｍｍｏｌ）を、乾燥
した５００ｍｌの丸底フラスコ中で、ＤＭＦ（無水）６０ｍｌに溶解した。イミ
ダゾール（３．０３ｇ、４４．０７ｍｍｏｌ）、およびＴＢＤＭＳクロリド（６
．６４ｇ、４４．０７ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、攪拌しながらゆっくり添加
した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。次いで反応混合物を水２００ｍｌで希
釈、酢酸エチル３００ｍｌで抽出、５％硫酸水素カリウムで酸性化し、ブライン
２００ｍｌで洗浄した。合わせた水性混合物を、酢酸エチル２００ｍｌで２回抽
出した。有機抽出物を、ブライン２００ｍｌで２回洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥し、濾過、蒸発した。混合物を、５００ｇのシリカゲル充填フラッシュク
ロマトグラフィで精製、酢酸エチル／ヘキサン１５：８５で溶出した。生成物、
一保護１５−ＴＢＤＭＳエーテル化合物ｘｘｉは、透明、無色の粘性油であった
。集めた生成物の質量は、７．４２ｇであった（収率９６．６％）。
【００５８】 化合物ｘｘｉは、酢酸エチル／ヘキサン１５：８５で展開し、硫酸／炭化で視
覚化したシリカゲル−Ｇ ＴＬＣプレートで、Ｒｆ＝０．２０に単一のスポット
を示した。重水素化クロロホルムに溶解した化合物ｘｘｉで行ったＮＭＲスキャ
ン（３００ＭＨｚ−Ｂｒｕｋｅｒ）は、８．０５ｐｐｍに２重線（２Ｈ）、７．
６ｐｐｍに多重線（１Ｈ）、７．５ｐｐｍに３重線（２Ｈ）、７．２〜７．４ｐ
ｐｍに多重線（５Ｈ）、５．１〜５．２ｐｐｍに一対の多重線（２Ｈ）、３．７
ｐｐｍに多重線（１Ｈ）、２．３〜３．０ｐｐｍに広い多重線（８Ｈ）、１．３
〜１．８ｐｐｍに広い多重線（７Ｈ）、０．９ｐｐｍに単一の鋭い１重線（９Ｈ
）、および０．０２ｐｐｍに別の鋭い１重線（６Ｈ）を示し、後者の２つは、そ
れぞれジメチルシリル、およびｔ−ブチルメチルシリル基であった。
【００５９】 電磁攪拌機を備え、窒素注入口、および添加漏斗を取り付けた５００ｍｌの丸
底フラスコ中で、無水トルエン５０ｍｌに化合物ｘｘｉ（７．４２ｇ、９．４８
ｍｍｏｌ）を溶解した。このフラスコを−７８℃に冷却し、ＤＩＢＡＬの１．０
Ｍ溶液５７ｍｌを、２０分かけて滴加した。混合物を−７８℃に維持し、２時間
攪拌した。その後、水４２ｍｌ、およびＴＨＦ８４ｍｌを、３０分かけて添加漏
斗を通して滴加した。反応物を２時間強く攪拌しながら、室温に温めた。次いで
反応溶液を、セライトのパッドを通して濾過し、固体をトルエンで洗浄した。濾
液から溶媒を蒸発させ、透明の粘性油、ラクトール化合物ｘｘｉｉを得た。
【００６０】 化合物ｘｘｉｉを無水ＴＨＦ３０ｍｌに溶解し、添加漏斗に入れた。窒素注入
口、攪拌棒、および化合物ｘｘｉｉを含有する添加漏斗を備えた、乾燥した１０
００ｍｌ丸底フラスコ中で、４−カルボキシブチルトリフェニルホスホニウムブ
ロミド（１５．６ｇ、３５．５ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ４０ｍｌと合わせた。
ＴＨＦ（７１ｍｌ）中の１．０Ｍカリウムｔ−ブトキシドを、シリンジを介して
、そのままトリフェニルホスホニウムブロミドの攪拌スラリーに室温で添加し、
１時間反応させた。反応混合物は、暗いオレンジ色になった。反応混合物を０℃
に冷却し、添加漏斗の内容物を１５分かけて滴加し、反応混合物をさらに１８時
間攪拌した。次いでこの溶液を、水２５０ｍｌ、酢酸エチル２５０ｍｌ、および
飽和硫酸水素カリウムで、ｐＨが３未満になるまで希釈した。混合物を酢酸エチ
ル２００ｍｌで３回抽出した。合わせた有機抽出物を飽和食塩水で洗浄、無水硫
酸ナトリウムで乾燥、蒸発して、粗黄色油を得て、それを５００ｇの酸洗浄（ｐ
Ｈ６．２未満）シリカゲル充填のクロマトグラフにかけ、ジクロロメタン中１５
％アセトンで溶出した。生成物含有画分を合わせ、溶媒を蒸発して、１３，１４
−ジヒドロ−１７−フェニル２０，１９，１８−トリノルプロスタグランジンＦ２α 、１５−ＴＢＤＭＳエーテル化合物ｘｘｉｉｉ６．０ｇ（収率８５％）を得
た。
【００６１】 同様にラタノプロスト脂肪酸、１５−ＴＢＤＭＳエーテルと呼ばれる化合物ｘ
ｘｉｉｉは、アセトン：ジクロロメタン：酢酸１５：８５：１で溶出し、硫酸／
炭化で視覚化したシリカゲルＧＦ ＴＬＣプレートで、Ｒｆ０．２５を有する。
化合物ｘｘｉｉｉを重水素化クロロホルムに溶解して、ＮＭＲ（３００ＭＨｚ−
Ｂｒｕｋｅｒ）を行ったが、７．２〜７．２５ｐｐｍに多重線（５Ｈ）、５．４
ｐｐｍに広い多重線（２Ｈ）、この範囲全体に及ぶ明確でない広い吸収帯（１Ｈ
）に重なった３．７、３．９、および４．１ｐｐｍの明確でない３つの多重線（
３Ｈ）、１．３〜２．８ｐｐｍに広い多重線（３１Ｈ）、０．９ｐｐｍに単一の
鋭い１重線（９Ｈ）、および０．０２ｐｐｍに別の鋭い１重線（６Ｈ）を示し、
後者の２つは、それぞれジメチルシリル、およびｔ−ブチルメチルシリル基であ
った。
【００６２】 化合物ｘｘｉｉｉ（６．０ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）の無水アセトニトリル５０
ｍｌ溶液を、５００ｍｌの丸底フラスコに入れ、窒素雰囲気下、室温で攪拌した
。この溶液を０℃に冷却し、ジイソプロピルエチルアミン（６．２ｍｌ、３５．
７ｍｍｏｌ）を添加し、続いてヨードメタン２．２ｍｌ（３５．７ｍｍｏｌ）を
添加した。反応混合物を０℃で１時間、次いで室温で１２時間攪拌した。混合物
を酢酸エチルで希釈、水（２００ｍｌ）で洗浄、次いでブライン（２００ｍｌ×
３）で洗浄、無水固体硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発し、粗生
成物を、１５×５ｃｍのシリカゲル充填カラムでクロマトグラフにかけ、酢酸エ
チル／ヘキサン４０：６０で溶出した。純粋画分を合わせ、ラタノプロストメチ
ルエステル、１５−ＴＢＤＭＳエーテル化合物ｘｘｉｖ５．５ｇを得た。
【００６３】 化合物ｘｘｉｖは、酢酸エチル：ヘキサン４０：６０で溶出し、硫酸／炭化で
視覚化したシリカゲルＧＦ ＴＬＣプレートで、Ｒｆ０．３５を有する。化合物
ｘｘｉｖを重水素化クロロホルムに溶解して、ＮＭＲ（３００ＭＨｚ−Ｂｒｕｋ
ｅｒ）を行ったが、７．２〜７．２５ｐｐｍに多重線（５Ｈ）、５．４ｐｐｍに
広い多重線（２Ｈ）、３．７、３．９、および４．１ｐｐｍに明確でない３つの
多重線（３Ｈ）、３．６５ｐｐｍに鋭い１重線（３Ｈ）、１．３〜２．８ｐｐｍ
に広い多重線（３１Ｈ）、０．９ｐｐｍに単一の鋭い１重線（９Ｈ）、および０
．０２ｐｐｍに別の鋭い１重線（６Ｈ）を示し、後者の２つは、それぞれジメチ
ルシリル、およびｔ−ブチルメチルシリル基であった。
【００６４】 化合物ｘｘｉｖ（４．５ｇ、８．７ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン１００ｍ
ｌ溶液を、２５０ｍｌの丸底フラスコ中、窒素雰囲気下、室温で攪拌した。エチ
ルビニルエーテル（８．３ｍｌ、１０当量）を、触媒量（１４２ｍｇ）のトリク
ロロ酢酸と共に、そのフラスコに加えた。反応混合物を室温で３日間攪拌した。
その後、混合物をブラインに注入、酢酸エチルで抽出した。抽出物をブラインで
３回洗浄、固体硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発した。二保護、ジ
エトキシエチルエーテル粗化合物を、９５×５ｃｍシリカゲル充填カラムでクロ
マトグラフにかけ、酢酸エチル／ヘキサン１０：９０で溶出し、二保護化合物ｘ
ｘｖ（１．６ｇ）の純粋画分を、一保護化合物（２．９ｇ）から分離した。
【００６５】 純粋な二保護化合物ｘｘｖ、９，１１−ジエトキシエチルエーテル、１５−Ｔ
ＢＤＭＳエーテルラタノプロストメチルエステルは、酢酸エチル：ヘキサン１５
：８５で溶出し、硫酸／炭化で視覚化したシリカゲルＧＦ ＴＬＣプレートで、
Ｒｆ０．３５を有する。化合物ｘｘｖを重水素化クロロホルムに溶解し、ＮＭＲ
（３００ＭＨｚ−Ｂｒｕｋｅｒ）を行ったが、７．２〜７．２５ｐｐｍに多重線
（５Ｈ）、５．４ｐｐｍに広い多重線（２Ｈ）、アセタールメチンプロトンを表
す４．７ｐｐｍの多重線（２Ｈ）、この領域全体に及ぶ明確でない広い吸収帯（
１Ｈ）に重なった３．７、３．９、および４．１ｐｐｍの明確でない３つの多重
線（３Ｈ）、３．６５ｐｐｍに鋭い１重線（３Ｈ）、および３．５〜３．６ｐｐ
ｍに多重線（４Ｈ）、１．３〜２．８ｐｐｍに広い多重線（３１Ｈ）、０．９ｐ
ｐｍに単一の鋭い１重線（９Ｈ）、および０．０２ｐｐｍに別の鋭い１重線（６
Ｈ）を示し、後者の２つは、それぞれジメチルシリル、およびｔ−ブチルメチル
シリル基であった。
【００６６】 化合物ｘｘｖ（１．３ｇ）の無水ＴＨＦ２５ｍｌ溶液を、２００ｍｌの丸底フ
ラスコで、窒素雰囲気下、室温で攪拌した。ＴＨＦ（２５ｍｌ）中のフッ化ｔ−
ｎ−ブチルアンモニウムの１．０Ｍ溶液を添加、混合物を室温で一晩攪拌した。
次に混合物を、５％硫酸水素カリウムで酸性化し、酢酸エチルで抽出、合わせた
抽出物をブライン１００ｍｌで洗浄、その後、固体硫酸ナトリウムで乾燥した。
揮発性溶媒を減圧下で蒸発し、粗生成物を、３０×１．５ｃｍシリカゲル充填カ
ラムで精製、酢酸エチル／ヘキサン３０：７０で溶出した。純粋画分を合わせ、
純粋化合物ｘｘｖｉ、９，１１−ジエトキシエチルエーテルラタノプロストメチ
ルエステル３５０ｍｇを得た。
【００６７】 化合物ｘｘｖｉは、酢酸エチル：ヘキサン３０：７０で溶出し、硫酸／炭化で
視覚化したシリカゲルＧＦ ＴＬＣプレートで、Ｒｆ０．２６を有する。この生
成物を重水素化クロロホルムに溶解し、ＮＭＲ（３００ＭＨｚ−Ｂｒｕｋｅｒ）
を行ったが、７．２〜７．２５ｐｐｍに多重線（５Ｈ）、５．４ｐｐｍに広い多
重線（２Ｈ）、アセタールメチンプロトンを表す４．７ｐｐｍに多重線（２Ｈ）
、この領域全体に及ぶ明確でない広い吸収帯（１Ｈ）に重なった３．７、３．９
、および４．１ｐｐｍの明確でない３つの多重線（３Ｈ）、３．６５ｐｐｍに鋭
い１重線（３Ｈ）、および３．５〜３．６ｐｐｍに多重線（４Ｈ）、１．３〜２
．８ｐｐｍに広い多重線（３１Ｈ）を示し、ＴＢＤＭＳ基を表すピークは明らか
に不在であった。
【００６８】 メタノール５ｍｌ、およびＴＨＦ１．５ｍｌ中の化合物ｘｘｖｉ（３５０ｍｇ
）溶液を、１００ｍｌナス型フラスコ中、室温で攪拌した。水酸化カリウムの１
Ｍ水溶液（１．５ｍｌ）を添加、混合物を室温で一晩攪拌した。その後、５％硫
酸水素カリウム１０ｍｌで反応を停止した。混合物を酢酸エチルで抽出、有機抽
出物をブライン５０ｍｌで洗浄、固体無水硫酸ナトリウムで乾燥した。揮発性溶
媒を減圧下で蒸発、粗生成物を、酸洗浄（ｐＨ＝５．０）シリカゲルを充填した
７２×２ｃｍシリカゲル充填カラムで精製し、酢酸エチル／ヘキサン３０：７０
で溶出した。純粋画分を合わせ、純粋な二保護酸、９，１１−ジエトキシエチル
エーテルラタノプロスト遊離酸、化合物ｘｘｖｉｉ３２０ｍｇを得た。
【００６９】 化合物ｘｘｖｉｉは、酢酸エチル／ヘキサン／酢酸３０：７０：１で溶出し、
硫酸／炭化で視覚化したシリカゲルＧＦ ＴＬＣプレートで、Ｒｆ０．２７を有
する。化合物ｘｘｖｉｉを重水素化クロロホルムに溶解し、ＮＭＲ（３００ＭＨ
ｚ−Ｂｒｕｋｅｒ）を行ったが、７．２〜７．２５ｐｐｍに多重線（５Ｈ）、５
．４ｐｐｍに広い多重線（２Ｈ）、アセタールメチンプロトンを表す４．７ｐｐ
ｍに多重線（２Ｈ）、この領域全体に及ぶ明確でない広い吸収帯（１Ｈ）に重な
った３．７、３．９、および４．１ｐｐｍの明確でない３つの多重線（３Ｈ）、
３．５〜３．６ｐｐｍに多重線（４Ｈ）、１．３〜２．８ｐｐｍに広い多重線（
３１Ｈ）を示した。
【００７０】 化合物ｘｘｖｉｉ（２００ｍｇ）の無水キシレン５ｍｌ溶液を、２５０ｍｌ丸
底フラスコ中、窒素雰囲気下、室温で攪拌した。トリフェニルホスフィン（１４
７ｍｇ）、および２，２’−ジピリジルジスルフィド１０８ｍｇをこの溶液に添
加、生じた混合物を室温で１８時間攪拌した。次いで混合物を、無水キシレン５
０ｍｌで希釈、３時間還流、室温に冷却して、一晩攪拌した。溶媒を高真空下で
蒸発、残存する油を、ｐＨ５．０のケイ酸を充填した６２×１．５ｃｍシリカゲ
ルカラムでクロマトグラフにかけ、アセトン／ヘキサン１０：９０で溶出した。
純粋画分を合わせ、蒸発して、純粋な化合物ｘｘｖｉｉｉ、９，１１−ジエトキ
シエチルラタノプロスト１，１５−ラクトン８９ｍｇを得た。
【００７１】 化合物ｘｘｖｉｉｉは、アセトン／ヘキサン２０：８０で溶出し、硫酸／炭化
で視覚化したシリカゲルＧＦ ＴＬＣプレートで、Ｒｆ０．５７を有した。化合
物ｘｘｖｉｉｉを重水素化クロロホルムに溶解し、ＮＭＲ（３００ＭＨｚ−Ｂｒ
ｕｋｅｒ）を行ったが、７．２〜７．２５ｐｐｍに多重線（５Ｈ）、５．５ｐｐ
ｍに広い多重線（２Ｈ）、５．３〜５．４ｐｐｍ、および５．２ｐｐｍに多重線
（１Ｈ）、アセタールメチンプロトンを表す４．７ｐｐｍに多重線（２Ｈ）、３
．７、３．９、および４．１ｐｐｍに明確でない３つの多重線（１Ｈ）、３．４
〜３．８ｐｐｍに明確でない多重線（４Ｈ）、および１．３〜２．８ｐｐｍに広
い多重線（３１Ｈ）を示した。
【００７２】 化合物ｘｘｖｉｉｉ（８９ｍｇ）の無水ＴＨＦ２ｍｌ溶液を、０．５Ｍ塩酸１
ｍｌで処理し、５０ｍｌナス型フラスコ中、窒素雰囲気下、室温で攪拌した。反
応混合物を室温で２時間攪拌し、次いで酢酸エチル５０ｍｌで希釈、ブライン５
０ｍｌで洗浄、固体硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発した。粗生
成物を、４６×１ｃｍシリカゲル充填カラムのクロマトグラフィによって精製し
、アセトン／ヘキサン２５：７５で溶出した。純粋画分を合わせ、無色粘性油と
して、最終生成物、化合物ｘｘｖｉｘ、ラタノプロスト１，１５−ラクトン（構
造ＶＩ）３９ｍｇを得た。
【００７３】 化合物ｘｘｖｉｘは、酢酸エチル／ヘキサン／酢酸４０：６０：１で溶出した
シリカゲルＧＦ ＴＬＣプレートでＲｆ０．６１を有し、これは酢酸がＴＬＣ溶
媒から除去されたとき、変化しなかった。視覚化は、硫酸／炭化で行った。化合
物ｘｘｖｉｘ２ｍｇを４時間、メタノール１ｍｌ、および１Ｍの水酸化カリウム
１ｍｌで処理したとき、化合物はより極性なラタノプロストの遊離酸形態に転換
し、これは酢酸を含まない溶媒系においてＲｆ０を有し、酢酸エチル／ヘキサン
／酢酸４０：６０：１においてＲｆは０．２であり、別の全合成によって調製さ
れたラタノプロストの標準と共移動した。この生成物を重水素化クロロホルムに
溶解し、ＮＭＲ（３００ＭＨｚ−Ｂｒｕｋｅｒ）を行ったが、７．２〜７．３ｐ
ｐｍに多重線（５Ｈ）、５．１〜５．４５ｐｐｍに広い多重線（３Ｈ）、３．６
〜４．２ｐｐｍに多重線（３Ｈ）、および０．９〜２．８ｐｐｍに広い多重線（
２９Ｈ）を示した。ＦｉｎｎｅｇａｎＬＣＱ質量分析計で行った質量スペクトル
は、ｍ／ｅ３７３．０で分子イオンを示し、Ｈ2Ｏ（３５５．１）、および２×
Ｈ2Ｏ（３３７．２）の損失を示した。
【００７４】 実験結果 フルプロステノールを含む、ＰＧＦ２α類似体の抗眼高血圧活性は、科学界に
おいて知られている。しかしながら、ＰＧＦ２αの１６−および１７−アリール
置換類似体の新規な１，１５−ラクトンに作用する角膜エステラーゼの能力、そ
れによって活性遊離酸が放出されることはこれまで示されていない。したがって
本発明者は、基質としてフルプロステノール１，１５−ラクトン（構造ＩＶ；実
施例Ｉ、化合物ｘｖｉ）を利用する角膜エステラーゼの能力に関して試験を行い
、実証した。
【００７５】 角膜エステラーゼ酵素によるフルプロステノール１，１５−ラクトンの酵素加
水分解は、フルプロステノール１，１５−ラクトン５００μｇを、約４０ｍｇの
新しく収集したウシ角膜組織を含有するｐＨ７．４リン酸緩衝化食塩水１０ｍｌ
に懸濁することによって、実証された。この混合物を３７℃でインキュベートし
、０．５％酢酸を含有する４０：６０のアセトン：ジクロロメタンを用い、薄層
クロマトグラフィ（ＴＬＣ、ＡｎａｌｔｅｃｈシリカゲルＧ−６０プレート）に
よって、２時間、４時間、および１８時間の時間間隔で分析した。プレートは、
メタノールに溶解したバニリン、およびリン酸を噴霧し、続いてホットプレート
上で炭化することによって視覚化した。角膜エステラーゼによって加水分解され
ることが知られているＰＧＦ２αメチルエステルを、コントロールと同じ手順に
供した。
【００７６】 結果を、それぞれ２時間（図３Ａおよび３Ｃ）、４時間（図３Ｂおよび３Ｄ）
展開したクロマトグラフィプレートの影像である図３Ａ〜３Ｄに示す。図３Ａお
よび３Ｂでは、レーン１は、ＰＧＦ２αメチルエステル標準、レーン２は、ＰＧ
Ｆ２αメチルエステルとウシ角膜組織との混合物、レーン３は、ＰＧＦ２α遊離
酸標準である。図３Ｃおよび３Ｄでは、レーン１は、フルプロステノール１，１
５−ラクトン標準、レーン２は、フルプロステノール１，１５−ラクトンとウシ
角膜組織との混合物、レーン３は、フルプロステノール遊離酸標準である。４時
間で、新規なフルプロステノール１，１５−ラクトンの加水分解による遊離酸の
放出が明らかに示される（図３Ｄを参照し、レーン２および３を比較のこと）。
【００７７】 フルプロステノール１，１５−ラクトン標準（図４Ａ）、および４時間インキ
ュベートした後のフルプロステノール１，１５−ラクトンとウシ角膜組織との混
合物（図４Ｂ）に関するＨＰＬＣ分析結果の図式表示である図４Ａおよび４Ｂに
記載の条件で、フルプロステノール１，１５−ラクトンとウシ角膜組織との混合
物をさらにＨＰＬＣを用いて分析した。図４Ｂは、フルプロステノール１，１５
−ラクトンのフルプロステノール遊離酸への転換が４時間後に５０％超完了した
ことを示している。この酵素加水分解の割合は、正のコントロールとして同一の
インキュベーション条件下でプロスタグランジンＦ２αイソプロピルエステル（
未表示）を用いて得られたものと類似している。
【００７８】 本発明を特定の実施形態および適用例に関して述べたが、当業者は、本教示に
かんがみて、本発明の範囲を超えることなく、あるいは精神を逸脱することなく
、付加的な実施形態を創造できる。したがって、本開示の図面および説明は、本
発明の理解を容易にするために提供されるものであって、その範囲を限定するも
のであると解釈されるべきではないことが理解される。
【図面の簡単な説明】
【図１】 フルプロステノール１，１５−ラクトンを製造するための例示的合成スキーム
である。
【図２】 ラタノプロスト１，１５−ラクトンを製造するための例示的合成スキームであ
る。
【図３】 角膜エステラーゼ酵素によるＰＧＦ２αメチルエステルおよびフルプロステノ
ール１，１５−ラクトンの酵素加水分解を示す、それぞれ２時間（図３Ａ、３Ｃ
）、および４時間（図３Ｂ、３Ｄ）展開したクロマトグラフィプレートの影像で
ある。
【図４Ａ】 フルプロステノール１，１５−ラクトン標準に関する高圧液体クロマトグラフ
ィ（ＨＰＬＣ）分析結果の図式表示である。
【図４Ｂ】 ４時間インキュベートした後のフルプロステノール１，１５−ラクトンとウシ
角膜組織との混合物に関する高圧液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）分析結果の
図式表示である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 43/00 １１２ Ａ６１Ｐ 43/00 １１２ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ， ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C062 JJ70 4C076 AA12 BB24 CC10 DD19R DD22Z DD23D DD49Z EE30G EE32G FF14 FF17 FF61 4C086 AA01 AA02 AA03 BA17 DA05 MA03 MA05 MA17 MA58 NA14 ZA33 ZC12

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式： 【化１】 （式中、ＸはＯ、Ｓ、ＮＨまたはＣＨ2であり； Ｒ1およびＲ2は同一であって、かつＨ、ＣＨ3またはＦであり； Ｒ9はＨ、またはＣ1〜Ｃ20直鎖、飽和もしくは不飽和もしくは分枝鎖アシルで
    あり； Ｒ11はＨ、またはＣ1〜Ｃ20直鎖、飽和もしくは不飽和もしくは分枝鎖アシル
    であり； は単結合、またはシスもしくはトランス２重結合の任意の組合せを表しており； ＺはＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＣＨ3、またはＣ1〜Ｃ10直鎖もしくは分枝
    鎖アルキルであり； ＹはＯ、Ｓ、ＮＨまたはＣＨ2である）の化合物。
  2. 【請求項２】 Ｒ9およびＲ11がＨであり；ＹがＯ、Ｓ、またはＮＨであり
    ；かつＺがＣＨ3である請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】 ＸがＣＨ2であり；Ｒ1、Ｒ2がＨであり；ＹがＯであり；か
    つＺがＣＦ3である請求項１に記載の化合物。
  4. 【請求項４】 ＸがＣＨ2であり；Ｒ1、Ｒ2がＨであり；ＹがＯであり；か
    つＺがＣｌである請求項１に記載の化合物。
  5. 【請求項５】 ＸがＣＨ2であり；Ｒ1、Ｒ2がＨであり；ＹがＣＨ2であり；
    かつＺがＨである請求項１に記載の化合物。
  6. 【請求項６】 ヒトまたは動物の眼において上昇した眼内圧を治療する方法
    であって、一般式： 【化２】 （式中、ＸはＯ、Ｓ、ＮＨまたはＣＨ2であり； Ｒ1およびＲ2は同一であって、かつＨ、ＣＨ3またはＦであり； Ｒ9はＨ、またはＣ1〜Ｃ20直鎖、飽和もしくは不飽和もしくは分枝鎖アシルで
    あり； Ｒ11はＨ、またはＣ1〜Ｃ20直鎖、飽和もしくは不飽和もしくは分枝鎖アシル
    であり； は、単結合、またはシスもしくはトランス２重結合の任意の組合せを表しており
    ； ＺはＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＣＨ3、またはＣ1〜Ｃ10直鎖もしくは分枝
    鎖アルキルであり； ＹはＯ、Ｓ、ＮＨまたはＣＨ2である）を有する少なくとも１種の化合物の治
    療上有効量を眼に投与するステップを含む治療方法。
  7. 【請求項７】 化合物が、フルプロステノールの１，１５−ラクトン、クロ
    プロステノールの１，１５−ラクトン、およびラタノプロストの１，１５−ラク
    トンからなる群より選ばれたものである請求項６に記載の方法。
  8. 【請求項８】 製薬上許容される担体および治療上有効量の一般式： 【化３】 （式中、ＸはＯ、Ｓ、ＮＨまたはＣＨ2であり； Ｒ1およびＲ2は同一であって、かつＨ、ＣＨ3またはＦであり； Ｒ9はＨ、またはＣ1〜Ｃ20直鎖、飽和もしくは不飽和もしくは分枝鎖アシルで
    あり； Ｒ11はＨ、またはＣ1〜Ｃ20直鎖、飽和もしくは不飽和もしくは分枝鎖アシル
    であり； は、単結合、あるいはシスまたはトランス２重結合の任意の任意の組合せを表し
    ており； Ｚは、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＣＨ3、あるいはＣ1〜Ｃ10直鎖または分
    枝鎖アルキルであり； ＹはＯ、Ｓ、ＮＨまたはＣＨ2である）を有する少なくとも１種の化合物を含
    む、上昇した眼内圧を治療するための局所眼科用組成物。
  9. 【請求項９】 化合物が、フルプロステノールの１，１５−ラクトン、クロ
    プロステノールの１，１５−ラクトン、およびラタノプロストの１，１５−ラク
    トンからなる群より選ばれたものである請求項８に記載の局所眼科用組成物。
  10. 【請求項１０】 上昇した眼内圧を治療するための局所用製剤であって、重
    量パーセントで以下の各成分： フルプロステノール１，１５−ラクトン ０．００２ デキストラン７０ ０．１ ヒドロキシプロピルメチルセルロース ０．３ 塩化ナトリウム ０．７７ 塩化カリウム ０．１２ ＥＤＴＡ二ナトリウム ０．０５ 塩化ベンザルコニウム ０．０１ ＨＣｌおよび／またはＮａＯＨ ｐＨ＝７．０〜７．６となる量 精製水 １００％となる十分量 を含む局所用製剤。
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