JPS6248663A - シクロヘキサンアルカン酸類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野コ 本発明は置換シクロヘキサンアルカン酸の群の化合物類
に関する。

［発明の構成］ 更に詳しくは、本発明は次の一般式 ［式中ｍは１−５の整数、ｎはＯ−２の整数であり、Ｒ
は８−１５個の炭素原子を含有する直鎖アルキルであり
、Ｘは水素であるか、又はｎが１又は２の時には、Ｘは
−ＮＨ２てありうる。Ｙはヒドロキシ、−〇−（低級ア
ルキル〉、−ＮＨ２、−Ｎ）Ｉ（低級アルキル）、−Ｎ
−（低級アルキル）２、又は−ＮＨＣＨＲ’Ｃ００）Ｉ
てあり、Ｒ′は水素、１４個の炭素原子のアルキル又は
ベンジルであり、Ｚはヒドロキシ、−〇−（低級アルキ
ル）、−ＮＨ２、−ＮＨ−（低級アルキル）、又は−Ｎ
−（低級アルキル）２である］をもつ化合物類に関する
。上記の低級アルキル基は１４個の炭素原子を含有する
。

本化合物類には立体異性体が可能であり、上に提示され
た化学構造は、可能な立体異性体の全部とこのような立
体異性体類のラセミ体混合物をも包含するものと考えら
れている。もつと特定的に述べると、上の構造の置換基
は一重結合によってシクロヘキサン環に結合され、置換
基がシクロヘキサン環の面より上か下かによって、各位
置に二異性体が可能である。置換基が二重結合で環に結
合される時は、このような異性体は可能でないが、その
場合二重結合された置換基のＲ基と分子の残りの部分と
の関係からＲ基の位置によっては、幾何学的異性体（シ
ス−トランス）が可能である。

概して、個々の光学異性体類よりはラセミ体混合物のほ
うが容易に得られるため、本出願で記述され入手される
化合物類は、他に注意がなけれは、ラセミ体混合物と考
えられてよい。化合物に対して絶対的立体配置が特定さ
れる時は、一般的に少量のエナンチオ、マーを含有する
混合物中に存在する主光学異性体を指す。

上に挙げた低級アルキル基は１−４個の炭素原子を含有
するものであって、この同じ定義は以下にこの用語の任
意の使用に当てはまる。このようなアルキル基の例はメ
チル、エチル、プロピル及びブチルである。Ｒにおける
アルキル基の例はオクチル、ノニル、デシル、ウンデシ
ル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、及びペンタ
デシルである。

上の酸類、すなわちＹ及び／又はＺが−ＯＨのものの治
療上受入れられる塩類も、本発明の範囲内に含まれる。

これらの塩基性塩類は、この技術で周知のように、ナト
リウム、カリウム、マグネシウム、トリエチルアミン、
トロメタミン、ジシクロヘキシルアミン等を包含するが
、これらに限定はされない。このような塩基性塩類は、
本発明の遊離酸と適当な塩基を使用して、標準的な手順
によって得ることができる。しかし、本発明の好ましい
化合物類は、ｙと２がいずれもヒドロキシの場合本発明
化合物類の例として、以下のものがある。

（ｌα、２β、３α、４Ｅ）−３−［（カルバモイルメ
チル）チオ］−２−ヒドロキシー４−テトラデシリデン
シクロヘキサンアセトアミド、 （ｌα、２β、３α、４Ｅ）−３−［（Ｎ−メチルカル
バモイルメチル）チオ］−２−ヒドロキシーＮ−メチル
−４−テトラデシリデンシクロヘキサンアセトアミド、
（ｌα、２β、３α、４Ｅ）−３−［（Ｎ、Ｎ−ジエチ
ルカルバモイルメチル）チオツー２−ヒドロキシーＮ、
Ｎ−ジエチル−４−テトラデシリデンシクロヘキサンア
セトアミト、（ｌα、２β、３α、４Ｅ）−３−［（カ
ルボキシメチル）チオツー２−ヒドロキシ−４−ヘキサ
デシリデンシクロＪ＼キサン酢酸、 （Ｉα、２β、３α、４Ｅ）−３−［（カルボキシメチ
ル）チオコー２−ヒドロキシー４−デシリデンシクロヘ
キサン占乍酸、（１α、２β、３α、４Ｅ）−３−［（
カルボキシメチル）チオ］−２−ヒドロキシー４−テト
ラデシリデンシクロヘキサンヘキサン酸、 （ｌα、２β、３α、４Ｅ）−３−［（カルボキシメチ
ル）チオコー２−ヒドロキシ−４−テトラデシリデンシ
クロヘキサンオクタン酸、 （１α、２α、３β、４Ｅ）−３−［（３−カルボキシ
プロピル）チオコー２−ヒドロキシー４−テトラデシリ
デンシクロヘキサンブロピオン酸、 （１α、２α、３β、４Ｅ）−３−［（２−アミノ−２
−カルボキシエチル）チオツー２−ヒドロキシ−４−テ
トラデシリデンシクロヘキサンブロピオン酸、 （ｌα、２β、３α、４Ｅ）−３−［［Ｎ−（カルボキ
シメチル）カルバモイルメチル］−チオ］−２・ヒドロ
キシ−４−テトラデシリデンシクロＪ＼キサン酢酸、（
１α、２β、３α、４Ｅ）−３−［［Ｎ−（１−カルボ
キシブチル）カルバモイルメチル］−チオコー２−ヒド
ロキシ−４−テトラデシリデンシクロヘキサン酢酸、 （ｌα、２β、３α、４Ｅ）−３−［［Ｎ−（１−カル
ボキシ−２−フェニルエチル）カルバモイルメチル］チ
オ］−２−ヒドロキシ−４−テトラデシリデンシクロヘ
キサン酢酸。

本発明化合物類は、塩基の存在下に適当な溶媒中で、式 ［式中ＩとＲは上に定義されたとおりであり、ｚ′は一
〇−（低級アルキル）、−ＮＨ２、−Ｎ）ｌ（低級ア、
ルキル）、又は−Ｎ−（低級アルキル）２であるコのエ
ポキシドを、［式中ｎは０−２の整数であり、Ｘ′は水
素であるか、又はｎが１又は２の時にはｘｌはＱ−ＮＨ
−でありうる。ここでＱはアミン保護基である。Ｙ′は
一〇−（低級アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（低級アル
キル）、−Ｎ−（低級アルキル）２、又は−ＮＨ−Ｃ）
ＩＲ’−ＣＯ−Ｙ”であり、ここでＲ′は水素、１４個
の炭素原子のアルキル又はベンジルであり、Ｙ”は−０
−（低級アルキル）、である］のメルカプトアルカン酸
誘導体と反応させ、続いてＹ′、Ｙ”又は２′が一〇−
（低級アルキル）の時には、任意付加的に必要なら無機
強塩基で処理し、更に強酸で酸性化して、Ｙ、　Ｙ”又
はＺが−ＯＨの場合の化合物類を得ることによってつ、
くられる。

Ｘが−ＮＨ２の時には保護基は特定的に必要ではないが
、アミノ酸中の標準的な保護基の一つによってアミン基
を保護できる。トリフルオロアセチル基は、Ｙ又はＺエ
ステル基と同時に加水分解されて遊離アミノ基を残すの
で、この目的には好ましい基である。ベンジロキシカル
ボニル基も有用な保護基であるが、加水分解に要する条
件がトリフルオロアセチル基に対するものより厳しい。

しかし、ベンジロキシカルボニル基は、分子内のほかに
存在するエステル基に影響せずに接触水素添加によって
も除去できる。

エポキシド開裂過程に使用される塩基は、好ましくはト
リエチルアミンのような第三級アミンである。反応に使
用される溶媒は、反応体を溶解させるが反応自体につい
ては不活性であるような溶媒である。低級アルカノール
類、特弓反応に使用されるエステルのアルコール部分に
対応するもの表ｆ　表（ｆＬｔ　　憬　會、ｈ　仁な４
甘　プ　太　ヱ　　　チｖ　６　プ　　　　ｑ　隼　１
「、　〒　７　ニルの場合にはメタノールを使用し、エ
チルエステルの場合にはエタノールを使用する。

続いてエステルを強塩基で鹸化し、生ずる塩混合物を酸
性化すると、対応する遊離酸が得られる。

これらの手順はすべて有機化学の標準手順であるから、
使用の試薬と反応条件について詳述の要はないと思われ
る。

上記の段階は、シクロヘキサン環のヒドロキシ及びチオ
置換基が互いにトランスの関係にある場合の化合物を生
ずる。これらの置換基がシス量系をもつ場合の化合物類
を得るには、トランス化合物から出発して、更に一連の
反応を行なう必要がある。このため、適当なトランス−
ジエステルを（酸へ鹸化する前に）ジクロロメタンのよ
うな不活性溶媒中で、塩化オキザリル、ジメチルスルホ
キシド、及びトリエチルアミンのような第三級アミンを
用いて酸化する。この反応で、ヒドロキシ基を対応ケト
ンに酸化し、次にこれを、メタノール中の水素化ホウ素
ナトリウムのような試薬を用いてアルコールに還元する
。このｉＷ量で、弄のアルコールと異なる立体配置のア
ルコール、又は標準手順によフて分離できるようなエピ
マーアルコール類混合物が得られる。所望の立体配置を
もつアルコールがこうして得られたら、分子内にある任
意のエステル基を既述のものと同じ方法で加水分解でき
る。

上記の一般的方法に出発材料として使用されるエポキシ
ド類は、人手できる出発材料から、適当な反応系統を用
いて得ることができる。このため、ある方法では、２−
シクロヘキセン−１−オールのヒドロキシ基を第三ブチ
ルジフェニルシリル基で保護し、ｍ−クロロ過安息香酸
のような過酸化物を使用して、二重結合を対応するエポ
キシドに酸化する。生ずるエポキシドをエーテル中のリ
チウムジエチルアミドで処理すると、環が開裂されて二
重結合が導入され、２−（第三ブチルジフェニルシリロ
キシ）−５−シクロヘキセン−！−オールを生ずる。

次にこの化合物を１．１．１−トリエトキシ、エタンと
反応させると、クライゼン転移によって酢酸エステル基
が導入され、続いて弗化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウ
ムによってシリル基を除去する。この方法から４−ヒド
ロキシシクロへキス−２−エン酢酸アルキルが生ずる。

適当な過酸、化物を用いてこの化合物の二重結合をエポ
キシドに酸化し、第三級アミンの存在下に塩化オキザリ
ルとジメチルスルホキシドを用いてヒドロキシ基をケト
ンに酸化すると、対応するエポキシケトンが得られる。

適当な試薬を用いて、二〇ケトンをウィテイヒ反応にか
けると、前に述べた所望の出発材料が得られる。

所望の中間体をつくるもう一つの方法では、４−メトキ
シベンゼンアルカン酸を出発材料として使用する。これ
をエーテル溶媒中で第三ブタノール中のリチウム及びア
ンモニアで処理すると、ベンゼン環の部分的な還元が行
なわれ、４−オキソシクロへキス−１−エンプロピオン
酸を生ずる。この酸を硫酸のような強酸の存在下に適当
なアルカノールで処理すると、遊＃ｉ酸が対応エステル
にエステル化され、二重結合が異性化されて環式ケトン
のカルボニルとの共役結合を生ずる。次に塩化セリウム
の存在下にメタノール中の水素化ホウ素ナトリウムを使
用して、ケトンを対応アルコールに還元し、続いて適当
な過酸化物を使用して二重結合を酸化して対応エポキシ
ドを得る。生ずるエポキシヒドロキシシクロヘキサンア
ルカノエートを、トリエチルアミンのような第三級アミ
ンの存在下に塩化オキザリルとジメチルスルホキシドを
使用して酸化すると、ヒドロキシ基が対応ケトンに転化
され、このケトンを適当な試薬とのウイテイヒ反応にか
けると、前述のとおりの所望のエポキシドが得られる。

所望の最終生成物がアミドの場合には、このような化合
物類は上記手順に適当な試薬を使用して得られる。その
代りに、前述のとおりに得られる本発明のエステル類を
、アンモニア又は適当なアミンとの反応によって対応ア
ミドに転化できる。

上に述べた方法に使用される特定的な条件は、下の実施
例により詳細に記載されている。

［発明の効果コ 本発明化合物類はアレルギー病の処置に、特に気管支ぜ
んそくの処置に有用である。　５Ｒ５−Ａ　（過敏症の
低反応物質）は、アレルギー性気管支ぜんそくに非常に
重要な調停器となる物質である。特定的には、５Ｒ５−
Ａは感受性のあるアレルギー患者の標的組織中又は近辺
において、５Ｒ５−Ａに特に敏感なヒト気管支に適当な
抗原を接種後まもなく合成又は放出される物質である。

従って、５ＲＳ−Ａの効果に対抗する物質は気管支ぜん
そくの処置に有用であろう。

最近の研究で、５Ｒ５−Ａは、実際にはペプチド−ロイ
コトリエン類と呼ばれる物質の混合物であることが確定
された。ＬＴＤｉはこれらのロイコトリエン類の一つで
あり、代表的なものとみなすこともできるので、この特
定的な物質に対するきっ抗性用は、５Ｒ５−Ａ全般に対
するきっ抗性用に類似した効果を提供することにな−る
。特定的には、本発明化合物類はＬＴＤ４のきっ抗薬と
して有用であり、このためこれらはアレルギー疾患、特
に気管支ぜんぞくの処置に有用である。本化合物類はヒ
スタミンやカルバコールに対して競合的とは考えられな
い点で、このき、っ抗薬活性は選択的である。

本発明化合物類の活性は以下の試験手順によって実証で
きる。

［モルモット回腸の縦筋コ バートレー＝ダンカン種の雄モルモットを頚部脱臼によ
って層殺した。回腸末端部分を除き、ゆすいで、バーン
の変更タイロード液中に入れた。

次に縦筋を回腸の環状筋から注意深く切り離した。

縦筋を１２　ｃｍの切片に切り、酸素添加され３７℃に
暖めたバーンの変更タイロード液を含有する組織浴に入
れた。次に各筋切片に１．０ｇの張力をかけた。１時間
の平衡化後、各俗に１μ門のインドメタシンを加えた。

５分後、各！Ｉ１１＠切片を濃度６０　ｎＨのロイコト
リエン０４に当てた。これの応答は、各切片がつくりだ
す初期の最大収縮と考えられた。組織を１時間にわたっ
て数回洗）てから、１μ門インドメタシンを再び各俗に
添加した。５分後、試験・　　薬剤又はビヒクルを浴に
添加した。１５分後、ロイコトリエン０４の漸増濃度を
用いて濃度一応答曲線をつくっ゛た。次に濃度一応答を
初期最大濃度と比較した。１００μ阿までの濃度で試験
化合物がロイコトリエン０４との濃度一応答間係の右に
著しい移動を生ずる場合は、化合物に活性があるものと
考えた。きフ抗活性は、アルンラクシャナ（Ａｒｕｎｌ
ａｋ−ｓｈａｎａ）及びシルト（Ｓｃｈｉｌｄ）、　（
Ｂｒｉｔ、　Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃ。

Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐ、　１４巻４８頁、１９５９年
）に記述された方法に従って計算されるｐＡ２に基づい
て定量化された。

［３Ｎ−ＬＴＤ４−モルモット卵膜に結合する特異的受
容体コ 雄モルモットを層殺し、肺を取り出して、氷冷した５０
ｎ＋Ｍ）リス−ＨＣｌ緩衝液（ｐ）Ｉ　７．４）中に入
れた。

肺をポリトロンホモ、ジナイザーで均質化し、ホモジネ
ートを１００ＯＧで４℃、１０分間遠心分離した。上澄
み液を３０　、０ＯＯＧで４℃、１５分間遠心分離する
と、膜ペレットが得られた。このペレットを５０ｍＭ）
リス−ＨＣｌに再懸濁すると、卵膜の実用懸濁液が提供
された。次に２０−４０分の培養期間を用いて、ｐＨ７
，６，３７℃の５０１１Ｍ）リス−）ＩｃＩ中で結合検
定を行なった。遊離３Ｈ−ＬＴＤ４から結合３Ｈ−ＬＴ
Ｄ４の分離は、氷冷したトリス−１１ｃＩ緩衝液水を使
用しての、ボワットマンＧＦ／Ｂガラス繊維フィルター
に通す急速真空濾過と、４ｍ１３回の洗浄によって行な
フた。濾過及び洗浄を８秒未満の時間に完了した。次に
フィルター主の放射能を測定した。３Ｈ−ＬＴＤ４の特
異的結合は、未標識ＬＴＤ４の不在下における３Ｈ−Ｌ
ＴＤ４の結合から２２１０−７Ｍの未標識ＬＴＤ４の存
在下における３１（−ＬＴＤ４の結合を差し引いたもの
と定義された。

３ｔ（−ＬＴＤ４の特異的結合は全結合の６０−８０％
であった。

試験薬剤での研究は、”Ｈ−ＬＴＤ４の特異的結合を抑
制する試験化合物の能力を立証している。これらの試験
で、３）１−ＬＴＤ４の特異的結合を阻止するために漸
増濃度の薬剤を使用している。３Ｈ−ＬＴＤ４の特異的
結合を５０％減少させる濃度をｆｃｓｒｌと呼ぶ。

上の手順で試験した時に本発明の幾つかの化合物類で観
察される特異的活性を下の表にまとめである。しかし、
活性に変動が生じ、表に含まれるテトラデシリデン化合
物からＲ−アルキル基の長さが減るとともに活性が減少
するように、見える。

モルモット肺 化合物　　　モルモット回腸　特異的結合１遣」」」　
　−ロー−０ユ１υ−−ヒエＬ」」２　Ａ　　　　　　
　５．４７　　　　　３２　Ｅ　　　　　　　５．６５ ２　Ｂ　　　　　　　５，５１　　　　　０．４２　Ｃ
５，７９ ２０５，７０ ［生体内生物活性］ ・変更コンツェット＝レスレル調製剤を使用して、麻酔
を施したモルモットの生体内ロイコトリエンＤ４きフ抗
作用についても、本発明化合物類を試験した。特定的に
は、モルモットにベントパルビタールナトリウムで麻酔
をかけ、定量レスビレータによる人工的通気の用意を外
科的に行なフた。レスピレータでつくりだされる膨張圧
を、モルモットの肺の各膨張に対して測定した。基線よ
り上の膨張圧の増加は気管支収縮を示す。基線の膨張圧
を確定してから、１ｇｇ／ｍ　ＩロイコトリエンＤ４溶
液から超音波で発生させたエアゾルに、モルモットを１
分間当てた。膨張圧が基線に戻フてから、試験化合物溶
液から発生させたエアゾルに、モルモットを当てた。１
０−２０分後、ｌμｇ／ｍ１ロイコトリエンＤ４から発
生させたエアゾルに、再びモルモットを１分間当てた。

この応答を初期応答と比較し、応答の阻止率を決定した
。その結果を次のようにまとめることができる。

試験化合物 」」１Ｈ口し　　　　　１止１ ２Ｂ　　エアゾル化した　　　　４４　、３Ｘ５　ｍｇ
／ｌ溶液 ２Ａ　　エアゾル化した　　　　２５．３＄５　ｍｇ／
＋Ｉ溶液 ２Ａ　　エアゾル化した　　　　６４．２％１０　ｍｇ
／ｍｌ溶液 本発明化合物類を個々の治療剤として、又は他の治療剤
との混合物として投与できる。これらを単独で投与して
もよいが、一般的には薬学組成物すなわち活性薬剤と適
当な薬学担体又は増量剤との混合物の形で投与されろ。

このような組成物類の例は錠剤、トローチ剤、カプセル
剤、散剤、エアゾル噴霧液、水性又は油性懸濁液、シロ
ップ剤、エリキシル剤及び注射用水溶液を包含する。化
合物を経口適量形式で投与するのが最も好ましい。。

薬学組成物と薬学担体又は増量剤の性格は、当然、所望
の投与径路、すなわち経口か、非経口か、又は吸入かに
よっつで変わる。経口組成物は錠剤やカプセルの形にで
き、結合剤（例えばシロップ、アラビアゴム、ゼラチン
、ソルビトール、トラガカント、又はポリビニルピロリ
ドン）、充填剤（例えば乳糖、砂糖、とうもろこし澱粉
、燐酸カルシウム、ソルビトール、又はグリシン）、潤
滑剤（例えばステアリン酸マグネシウム、滑石、ポリエ
チレングリコール又はシリカ）、崩壊剤（例えば澱粉）
、又は水和剤（例えばラウリル硫酸ナトリウム）のよう
な慣用の助剤を包含しつる。経口液体製剤は、水性又は
油性懸濁液、溶液、乳濁液、シロップ剤、エリキシル剤
等であるか、又は使用前に水や他の適当なビヒクルで再
構成するため乾燥生成物としても提示できる。このよう
な液体製剤は懸濁剤、芳香剤、希釈剤又は乳化剤のよう
な慣用の添加剤を含有できる。非経口投与又は吸入には
、慣用の薬学ビヒクルを伴った本発明化合物類の溶液又
は懸濁液を、吸入用のエアゾル溶液として、静脈内注射
用水溶液として、又は筋肉内注射用油性懸濁液として使
用できる。また、乾燥粉末の形の活性化合物が肺と直接
接触できるようにするための吸入器その他の装置によっ
ても、化合物類を投与できる。上記の組成物類の製造手
順は「レミントン製薬科学Ｊ　（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’
ｓ　Ｐｈａｒ−ｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　５ｃｉｅｎｃｅ
ｓ、マツク出版社、ペンシルベニア州イーストン）のよ
うな標準テキストに記述されている。

本発明化合物類又はその薬学組成物類は、約０．１ない
し約４０　ｍｇ／ｋｇの適量でヒトぜんそく患者に投与
できる。活性成分約１−１００（ｌ　ｍｇの経口１回量
及び活性成分約４０００　ｍｇの複数回１日量を使用で
きる。吸入によって投与される時は、問題の特定化合物
に対する通常投与量の約０．１のオーダーの低めの投与
量が一般に与えられる。しかし、これらの値は例示的な
ものにすぎず、医師は当然、年齢や、体重、診断、症状
の程度、及び投与される特定薬剤なとの因子に基づいて
特定患者に最も適した量を最終的に決定しよう。

以下の実施例は本発明を例示するためのものであるが、
いかなる形でも限定的に考えられてはならない。

調製例Ｉ Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド１００　ｍｌ中の２−シ
クロヘキセン−１−オール５．０　ｇ、イミダゾール７
．６ｇ及び第三ブチルクロロジフェニルシラン１４．６
　ｍｌの溶液を室温で１６時間かきまぜた。次に混合物
を飽和塩水１００１とエーテル２５０　ｍｌとの間で分
配した。

層を分離し、有８１層を水１００　ｍｌで洗い、＠酸マ
グネシウムで乾燥し、溶媒を真空中で蒸発させると、３
−（第三ブチルジフェニルシリロキシ）シクロヘキセン
を粘性な油として生ずる。これをそれ以上精製せずに使
用した。’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩａ）　＆　　ｌ　、０５
（ｓ。

９）１）：　４．１０（ｍ、０１）；５．５０（ｂｒ　
ｓ、　２Ｈ）ニア、２０−７．７０（ｍ。

１０）１）。

調製例２ ジクロロメタン３００　ｍｌ中の３−（第三ブチルジフ
ェニルシリロキシ）シクロヘキセン１７．１　ｇのかき
まぜた溶液を氷水浴中で冷却し、Ｉ−クロロペルオキシ
安息香酸１１．１　ｇを一度に加え、生ずる混合物を４
℃の冷蔵庫に２０時間保存した。次に生ずる混合物を濾
過して沈殿したｍ−クロロ安息香酸を除き、ろ液をＩＮ
水酸化ナトリウム水溶液１００　ｍｌ、飽和塩水１００
　ｍｌ及び水１００１で次々に洗った。生ずる溶液を硫
酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を真空中で蒸発させた。

ウォータース・ブレツブ５００ＬＣ（シリカゲル、１：
４９酢酸エチル／ヘキサン）による残留物の精製で、（
ｌα、２α、３β）−１，２−エポキシ−３−（第三ブ
チルジフェニルシリロキシ）シクロヘキサンが得られた
。ＩＨＮＭＲ（ＣＤＣＩａ）δ　１．１０（ｓ、　９Ｈ
）：３．０５（ｍ、　２）１）；　４．００（ｏｒ、　
ＩＨ）；　７．２−７．８（ｎ＋、　ｌ０Ｈ）。

調製例３ 氷水浴中で冷却された無水エーテル６００１中のジエチ
ルアミン２３．３　ｇの溶液にヘキサン中の２．７Ｍｎ
−ブチルリチウム１１７１を滴加し、生ずる黄色の溶液
を窒素雰囲気下に０℃で１５分かきまぜた。無水エーテ
ル１００１中の（１α、２α、３β）−１，２−エポキ
シ−３−（第三ブチルジフェニルシリロキシ）シクロヘ
キサン４５　ｇの溶液を３０分間に滴加した。冷却浴を
除き、混合物を１時間に室温まで暖まるようにし、次い
で１８時間還流させた。混合物を０℃に冷却し、水１０
０１を加え、有機層を分離し、ＩＮ塩酸１００１と飽和
塩水１００１で次々に洗った。これを硫酸マグネシウム
で乾燥し、溶媒を真空中で蒸発させた。残留物をウォー
タース・ブレツブ５００　ＬＣ（シリカゲル）　、ｌ：
９酢酸エチル／ヘキサン、によって精製すると、（１α
、２β）−２−（第三ブチルジフェニルシリロキシ）−
５−シクロヘキセン−１−オールを透明粘性な油としそ
生じた。’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩａ）δ１．０８（Ｓ、　
９）１）；３．７１−３．７８（ｍ、ＩＨ）；　４．１
４（ｂｒ　ｓ、１）１）；　７．２１−７．８（ｍ、ｌ
０Ｈ）。

調製例４ ０−キシレン５００　ｍｌ中の（１（！　、２β）−２
−（第三ブチルジフェニル・シリロキシ）−５−シクロ
ヘキセン−１−オール２９．２　ｇ、　）リエチルオル
トアセテート７６ｍ１、及びプロピオン酸０．３１の混
合物を１３８℃の油浴中で４８時間加熱した。混合物を
冷却し、バルブからバルブへの蒸留（８０’　／２　ｍ
ｍ　Ｈｇ）によって揮発性材料をろ別した。残留油をウ
ォータース・ブレツブ５００　ＬＣ（シリカゲル、１：
１９酢酸エチル／ヘキサン）によって精製すると、（ｌ
α、４β）−４−（第三ブチルジフェニルシリロキシ）
シクロへキス−２−エン酢酸エチルを生ずる。Ｉ）Ｉ　
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）δ１．０５（ｓ。

９Ｈ）；　１．１５（ｔ、　３）１）；　４．００（Ｑ
、　２Ｈ）；４．００−４．２０（ｍ。

１）１）；　５．４５（ｂｒ　ｓ、　２Ｎ）：　７．２
０−７．７０（ｍ、　ｌ０Ｈ）。

調製例５ 氷水浴で冷却されたテトラヒドロフラン７８１中の（ｌ
α、４β）−４−（第三ブチルジフェニルシリロキシ）
シクロへキス−２−エン酢酸エチル１８．３　ｇのかき
まぜた溶液に、閉弗化テトラブチルアンモニウム７７　
ｍｌを１０分間に滴加した。冷却浴を除き、混合物を室
温まで暖まるようにして３時間かきまぜた。混合物を水
２００　ｍｌとエーテル２００　ｍｌとの間で分配し、
２層を分離した。水層を酢酸エチル１００１で洗い、洗
浄液を元の有機層と一緒にし、硫酸マグネシウムで乾燥
した。溶媒を蒸発させ、残留　　　物をウォータース・
ブレツブ５００　ＬＣ（シリカゲル、１：４酢酸エチル
／ヘキサン）によって精製すると、（１α、４β）−４
−ヒドロキシシクロへキス−２−エン酢酸エチルを油と
して生じた。Ｉ）ｌ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）δ１．２５
（ｔ、　３Ｈ）；　４．１４（ｑ、　２Ｈ）；４．１Ｂ
−４，２５（ｍ、　ＩＨ）：５．７２（ｄｄ、　２Ｈ）
。

調製例６ ジクロロメタン１５０１中の（ｌα、４β）−４−ヒド
ロキシシクロへキス−２−エン酢酸エチル４．２ｇのか
きまぜた溶液を氷水浴で冷却し、■−クロロペルオキシ
安息香酸５．１　ｇを一度に添加し、４℃の混合物冷蔵
庫で２０時間保存した。次に沈殿した閃−クロロ安息香
酸を除くために、これを濾過し、ろ液を冷たいＩＮ水酸
化ナトリウム５０１１、飽和塩水５０　ｍｌ及び水５０
ｍ１で次々に洗った。これを硫酸マグネシウムで乾燥し
、溶媒を蒸発させると残留物が残った。

これをウォータース・ブレツブ５００　ＬＣ（シリカゲ
ル、２：３酢酸エチル／ヘキサン）で精製すると、（ｌ
α、２β、３β、４β）−４−ヒドロキシ−２，３−エ
ポキシシクロヘキサン酢酸エチルを油として生じた。Ｉ
ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）８４．４０（ｑ、　２Ｈ）；４
．２２（ｍ、　１）１）：３．５６（ｍ、　ＩＨ）；　
３．４０（ｄ、　１）１）；　１．３０（ｔ、　３Ｈ）
。

上記手順によって（１α、４β）−４−（第三ブチルジ
フェニルシリロキシ）シクロへキス−２−エン酢酸エチ
ルをエポキシド化し、続いて調製例５に述べた手順によ
ってシリル保護基を除くと、（ｌａ、２α。

３α、４β）−４−ヒドロキシ−２，３・エポキシシク
ロヘキサン酢酸エチルが得られた。

調製例７ ドライアイスーアセトン浴で一６５℃に冷却したジクロ
ロメタン５０１中の塩化オキザリル１．５　ｍｌの溶液
に、温度を　−５５℃より低温に保ちながらジメチルス
ルホキシド２．６１を加えた。かきまぜを１０分続けた
。ジクロロメタン１０ｍ１中の（ｌａ、２β。

３β、４β）−４−ヒドロキシ−２，３−エポキシシク
ロヘキサン酢酸エチル２．９ｇの溶液を潤油し、混合物
を一６５℃ないし　−６０℃で２０分かきまぜ、次いで
トリエチルアミン１０．８　ｍｌを一６０℃で潤油した
。冷却浴を除き、混合物を１時間で室温に暖まるように
した。この時間のあと、水３０　ｍｌを加え、かきまぜ
を１０分続けた。２Ｎを分離し、水相をジクロロメタン
５０ｍ１で洗った。洗浄液を元の有１層と一緒にし、硫
酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を蒸発させた。残留物を
ウォータース・ブレツブ５００　ＬＣで精製すると、（
１α、２β、３β）−２，３−エポキシ−４−オキソシ
クロヘキサン酢酸エチルを油として生じた。　ＩＮ　Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣｌ２）６４．１８（ｑ、　２Ｈ）；　３．
５４（ｍ、　１）１）；３．２４（ｄ、　　１）ＩＣ２
，８５（ｍ、　　ＩＨ）：　　１．２８（ｔ、　　３Ｈ
）。

’（１α、２α、３α）−２，３−エポキシ−４−オキ
ソシクロヘキサン酢酸エチルも、適当な出発材料を使用
し、上記手順に従って得られた。

同じ手順と適当な出発材料を使用して、次の追加化合物
類が得られる。［ｘＲ＝ｃ１β、２α、３α）ツー２，
３−エボキシー４−オキソシクロヘキサン酢酸エチル、
Ｅａ　ｌｏ　＝　＋３０°　；　［１５−（ｌａ　、２
β、３β）］−］２．３−エポキシー４−オキソシクロ
ヘキサン酢酸エチル［α］Ｄ＝−３６°。第一化合物の
出発材料は、（Ｓ）−２−シクロヘキセン−１−オール
から出発し、調製例６に述べたとおりに反応を実施して
得られた。（Ｓ）二２−シクロヘキセンー１−オールと
調製例１−６の方法を使用して、第二化合物の出発材料
も得られるが、但し調製例の方法は次の順序で行なわれ
る。調製例２゜１．３，４．６及び５゜ 調製例８ ４−メトキシベンゼンプロピオン酸４．４ｇ、第三ブタ
ノール７５１、テトラヒドロフラン５０　ｍｌ及び液体
アンモニア３００１のかきまぜた溶液に、２−３ＣＯＷ
に切ったリチウム線０．８５　ｇを１０分間に添加する
と混合物を生じ、これは持続的な濃紺色を呈した。

更に１０分後、粉末塩化アンモニウム１３．４　ｇを加
え、アンモニアを蒸発させた。残留物を水３００　ｍｌ
に溶解し、エーテル２００　ｍｌ量で２回洗フた。水性
混合物を濃塩酸で酸性化し、２００　ｏ＋Ｉ３回分のエ
ーテルで完全に抽出した。−緒にした有機層を硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、溶媒を蒸発させると、４−オキソシ
クロヘキス−ｌ−エンプロピオン酸を透明な油として生
じた。Ｉ）ｌ　ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）８２．２０−２．
８０（ｂｒ　ｍ。

２０Ｈ）：　５．４５（ｍ、　ＩＨ）：１１．３（ｂｒ
　ｍ、　ＩＨ）、。

調製例９ メタノール１６．５　ｍｌと濃硫酸０．９　ｍｌ中の４
−オキソシクロヘキス−１−エンプロピオン酸３．５ｇ
の溶液を３０分還流した。混合物を冷却し、溶媒を減圧
下に蒸発させた。生ずる残留物を５％重炭酸ナト１アウ
ム５０　ｍｌ及びエーテル１００　ｍｌの間で分配した
。

分離した水層を１００　ｍｌ量のエーテルでネ回洗い、
洗浄液を元の有機層と一緒にし、硫酸マグネシウムで乾
燥した。溶媒を蒸発させると、粗生成物を生じ、これは
ＮＭＲ分析により、二重結合異性体類の１：１混合物で
あることがわかフた。この粗生成物のフラッシュ・クロ
マトグラフィ（シリカゲル、３ニア酢酸エチル／ヘキサ
ン）で化合物を分離すると、４−オキソシクロへキス−
２−エンプロピオン酸メチルを透明な油として生じた。

ＩＨＮＭＲ（Ｃ［ＩＣ＋３）８３．６０（ｓ、　３Ｈ）
：５．７０−６．００（ｄｄ、　１）１）：６．６０−
６．９５（ｍのｄ、　ＩＨ）。

調製例１Ｏ メタノール中の４−シクロへキス−２−エンプロピオン
酸メチル０．３６　ｇと０．４Ｍ塩化セリウム５００　
ｍｌとの混合物に、水素化ホウ素ナトリウム０．０７　
ｇを注意深く加え、混合物を室温で１０分かきまぜた。

反応を水２１で停止させ、メタノール溶媒を減圧下に除
去した。残留物を水１０　ｍｌとエーテル５０　ｍｌの
間で分配し、分離した有機層を硫酸マグネシウムで乾燥
した。有機層から溶媒を蒸発させるζ、４−ヒドロキシ
シクロへキス−２−エンプロピ、オン酸メチルを透明な
油として生じた。これをそれ以上精製せずに用いた。Ｉ
ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）８３．５６（ｓ、　３Ｈ）：３
．９′０−４．３０（ｍ、　ＩＨ）；５．５０−５．７
５（ｍ、　２Ｈ）。

調製例Ｉｆ 氷水浴で冷却したジクロロメタン７５１中の４−ヒドロ
キシシクロへキス−２−エンプロピオン酸メチル３．３
ｇの溶液に、■−クロロペルオキシ安息香酸３．６ｇを
一度に添加し、混合物を４℃の冷蔵庫に１６時間保存し
た。沈殿した慣−クロロ安息香酸を除くために、これを
濾過し、ろ液を１０％炭酸カリウム水溶液２５１で洗っ
た。洗浄水自体、を２５１量のエーテルで２回洗い、洗
浄液を元の有機相と一緒にし、硫酸マグネシウムで乾燥
した。減圧下に溶媒を蒸発させると、残留油が得られ、
これをウォータース・ブレツブ５００１Ｃで精製すると
、立体異性体の２：１混合物を生じ、主生成物は２，３
−エポキシ−４−ヒドロキシシクロヘキサンプロピオン
酸メチルであった。この混合物をそれ以上精製せずに使
用したが、次のスペクトルデータを示した。ＩＨＮＭＲ
（ＣＤＣｌ２）８２．８５−３．３０（１，２）１）；
　３．５５（ｓ、　３）１）；３．７５−４．００（ｍ
、　ＩＨ）。

調製例１２ □ドライアイスーアセトン浴で一６５℃に冷却したジク
ロロメタン５　ｍｌ中の塩化オキザリル０．３６　ｍｌ
の溶液に、温度を　−５５℃より低温に保ちなからジメ
チルスルホキシド０．６　ｍｌを滴加した。かきまぜを
１０分続けた。調製例１１で得られるアルコール混合物
０．６９−　ｇとジクロロメタン５　ｍｌの溶液を滴加
し、混合物を　−６５℃ないし　−６０℃で２０分かき
まぜ、次にトリエチルアミン１．６　ｍｌを　−６０℃
で滴加した。

冷却浴を除き、混合物を１時間室温に暖めた。この時間
の終りに水５　ｍｌを加え、かきまぜを１０分続けた。

２Ｎを分離し、水層をジクロロメタン１０１で洗った。

洗浄液を元の有機層と一緒にし、硫酸マグネシウムで乾
燥した。溶媒を葛発させると粗生成物が得られ、これは
異性体混合物であった。

これをフラッシュ・クコマドグラフィ（シリカゲル、３
ニア酢酸エチル／ヘキサン）で分離すると、（１α、２
α、３α）−２，３−エポキシ−４−オキソシクロヘキ
サンプロピオン酸メチルとく１α、２β、３β）−２，
３−エポキシ−４−オキソシクロヘキサンプロピオン酸
メチルが得られた。第二化合物は油として得られ、次の
スペクトルデータを示した。ＩＮ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２
）δ３．２２（ｄ、　ＩＨ）；３．４４（ｍ、　ＩＨ）
：３．７１（ｓ、　３Ｈ）。

調製例Ｉ３ ドライアイス−アセトニトリル浴で一３５℃に冷却され
た無水テトラヒドロフラン１０　ｍｌ中の臭化ｎ−テト
ラデシルトリフェニルホスホニウム０．７４　ｇの溶液
に、ヘキサン中の１．７５Ｍ　ｎ−ブチルリチウム０．
７８　ｍｌを加え、生ずるオレンジ色の溶液を２５分か
きまぜ、この間に温度は一４２℃に達した。この混合物
にテトラヒドロフラン５１中の（１α、２β、３β）−
２，３−エポキシ−４−オキソシクロヘキサンｒＩＦＨ
エチル０．２７　ｇを滴加し、生ずる白亜の混合物を一
４２℃ないし　−３５℃で２時間かきまぜた。冷却浴を
除き、反応を室温まで暖まるようにした。２時間後、塩
化アンモニウム飽和水溶液１０　ｍｌを加え、テトラヒ
ドロフランを減圧下に除去した。残留物を５０ｍ１量の
エーテルで２回抽出し、−緒にした有機層を硫酸マグネ
シウムで乾燥した。溶媒を蒸発させ、残留物をウォータ
ース・ブレツブ５００ＬＣ（シリカゲル、１：３０酢酸
エチルｌヘキサン）で精製すると、（ｌα、２β、３β
、４Ｅ）−２，３−エポキシ−４−テトラデシリデンシ
クロヘキサン酢酸エチルをろう状の固体として生じた。

ＩＨ’ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）８５．５８（ｂｒ　ｔ。

２Ｈ）：３．７１（ｄ、　ＩＨ）；３．２０（ｂｒ　ｄ
、　ＩＨ）；２．４６−２．１９（ｍ。

２Ｈ）；１．２５（ｂｒ　ｍ、　２２Ｈ）；　０．８８
（ｔ、　３Ｈ）。

適当な臭化アルキルト°リフェニルホスホニウムと適当
な２，３−エポキシ−４−オキソシクロヘキサンを使用
して、上記の手順を繰り返した。塩化アンモニウム飽和
水溶液の代りに塩化ナトリウム飽和水溶液で反応混合物
を停止させ、またテトラヒドロフランを蒸発させずに混
合物をエーテルで抽出するなど、使用の正確な手順を変
更できる。更に最終的精製をフラッシュ・クロマトグラ
フィ（シリカゲル、ｌ：９酢酸エチル／ヘキサン）によ
って実施できる。次の追加化合物類が得られた。

（１α、２β、３β、４ε）−２，３−エポキシ−４−
テトラデシリデンシクロヘキサンブロビオン酸メチル。

室温で融解する固体として。ＩＩ　ＮＭＲ，（ＣＤＣｌ
３）８０．８８（Ｓ。

３Ｈ）：ｔ、２５（ｂｒ　ｓ、　２２）１）：２．４５
（ｔ、　２）１）；３．２５（ｄ、　ＩＨ）：３．７０
（ｓ、　３）１）；　３．７０（ｍ、　１）ｔ）：　５
．６０（ｔ、　ＩＨ）。

（１α、２α、３α、４Ｅ）−２，３−エポキシ−４−
テトラデシリデンシクロヘキサンブロビオン酸メチル。

室温で融解する固体として。Ｉ）Ｉ　ＮＭＲぐＣＤＣｌ
５）８５．６０（ｔ。

１）１）；　３．７０（ｓ、　３）ＩＧ　３．７０（ｍ
、　１）１）；　３．２５（ｄ、　ＤＩ）；２．４５（
ｔ、　２）１）；１．２５（ｂｒ　ｓ、　２２Ｂ）：０
．８８（ｔ、　３８）。

（ＩＧ、２α、３α、４Ｅ）−２，３−エポキシ−４−
テトラデシリデンシクロヘキサン酢酸エチル。

（ｌα、２β、３β、４Ｅ）−２，３−エポキシ−４−
ノニリデンシクロヘキサン酢酸エチル。

（ｌα、２β、３β、４Ｅ）−２，３−エポキシ−４−
テトラデシリデンシクロヘキサン酪酸メチル。必要な出
発材料は、４−メチロキシベンゼン酪酸から出発し、調
製例８−１２の手順に従って得られた。

［ＩＲ−（１β、２α、３α、４Ｅ＞］−］２．３−エ
ポキシー４−テトラデシリデンシクロヘキサン酢酸エチ
ル［α］０＝−３９” ｃｉｓ〜く１α、２β、３β、４Ｅ）］−］２．３−エ
ポキシー４−テトラデシリデンシクロヘキサンｉｌｆエ
チル［α］０＝＋３３’ 実施例１ トリエチルアミン０．２２　ｍｌを含有する無水エタノ
ール４　ｍｌ中の（Ｉａ　、２β、３β、４ε）−２，
３−エポキシ−４−テトラデシリデンシクロヘキサン酢
酸エチル０．２１　ｇの溶液を２−メルカプト酢酸エチ
ル０．２１　ｍｌに加え、混合物を室温で１６時間かき
まぜた。揮発性材料を減圧下に除去し、生ずる残留物を
ウォータース・ブレツブ５００ＬＣ（シリカゲル、１：
９酢酸エチル／ヘキサン）で精製すると（ｌα、２β、
３α、４Ｅ）−３−［：［（エトキシカルボニル）メチ
ル］チオ］−２−ヒドロキシ−４−テトラデシリデンシ
クロヘキサン酢酸エチルを油として生じた。１）Ｉ　Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣｌ３）８５．４５（ｂｒ　　ｔ、ＩＨ）：
４．２０（ｑ、２Ｈ）：　　４．１４（ｑ、２Ｈ）；　
　３．９１（ｂｒ。

ｄ、Ｈｌ）；　　３．７９（ｂｒ　　ｑ、１）１）；　
３．３２−３．２４（ｒＨ，２）１）；２．６４−２．
４８（ｍ、２）１）；　　１．２５（ｍ、２８）１）；
　０．８８（ｔ、３Ｈ）−類似試薬を用いて上の一般手
順を繰り返すと、対応生成物が得られる。反応体がメチ
ルエステルの時にはメタノールを使用し、最終の精製に
はやや異なる割合（１：４又は１．５：８．５）の酢酸
エチル／ヘキサンを用いるように条件を変更した。こう
して次の化合物類が得られた。

（１α、２β、３α、４Ｅ）−３−［［２−（エトキシ
カルボニル）エチル］チオコー２−ヒドロキシ−４−テ
トラデシリデンシクロヘキサン酢酸エチル。油として。

Ｉ）Ｉ　ＮＭＲ（ＣＤＣｈ）８５．４１（ｔ、　ＩＨ）
：　４．２０−４．０８（オクテツト、４日）：　３．
８０−３．７０（ｍ、　２Ｈ）；　１．２６（ｍ、　２
８Ｈ）：　０．８８（ｔ、３Ｈ）。

（１α、２α、３β、４Ｅ）−３−［［（メトキシカル
ボニル）メチルコチオコー２−ヒドロキシ−４−テトラ
デシリデンシクロヘキサンブロピオン酸メチル。油とし
て。

ＩＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ　５．５０（ｔ、　　ｌＨ
）；　　３．７０（ｓ、　　３Ｈ）；１．２５（ｂｒ　
　ｓ、　　２２Ｎ）；　　０．９０（ｔ、　　３）１）
−（１α、２α、３β、４Ｅ）−３−［［２−（メトキ
シカルボニル）エチルコチオ］−２−ヒドロキシ−４−
テトラデシリデンシクロヘキサンブロビオン酸メチル。

油として。

ＩＮ　　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ンδ５．５５（ｔ、　　Ｉ
ｔ（）；　　３．７０と３．６５（２ｓ、　　６Ｈ）：
　１．２５（ｂｒ　ｓ、　２２Ｈ）：　０．９０（ｔ、
　３Ｈ）。

（ｌα、２β、３α、４Ｅ）−３−Ｃ［（メトキシカル
ボニル）メチル］チオ］−２−ヒドロキシ−４−テトラ
デシリデンシクロヘキサンブロビオン酸メチル。油とし
て。

ＩＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）８０．８８（ｓ、　３Ｈ）；
１．２５（ｂｒ　ｓ、　２２ｔｌ）：３．２５（ｓ、　
２Ｎ）；　３．６９（ｓ、　３Ｈ＞：　３．７２（ｓ、
　３Ｈ）：５．４５（ｔ。

ＩＨ）。

（１α、２β、３α、　４Ｅ）−３−［：［２−（メト
キシカルボニル）エチルコチオツー２−ヒドロキシ−４
−テトラデシリデンシクロヘキサンブロビオン酸メチル
。

（１α、２α、３β、４Ｅ）−３−Ｃ［２−（エトキシ
カルボニル）エチルコチオツー２−ヒドロキシ・４−テ
トラデシリデンシクロヘキサン酢酸エチル。

（１α、２α、３β、４Ｅ）−３−［［（エトキシカル
ボニル）メチルコチオコ・２−ヒドロキシ−４−テトラ
デシリデンシクロヘキサン酢酸エチル。

（ｌα、２β、３α、４Ｅ）−３−［［２−（エトキシ
カルボニル）エチル］チオ］−２−ヒドロキシ−４−ノ
ニリデンシクロヘキサン酢酸エチル。

（１α、２β、３α、４Ｅ）−３−［：［（エトキシカ
ルボニル）メチル］チオ］−２−ヒドロキシ−４−ノニ
リデンシクロヘキサン酢酸エチル。

（１α、２β、３α、４Ｅ）〜３−［［（メトキシカル
ボニル）メチル］チオコー２−ヒドロキシ−４−テトラ
デシリデンシクロヘキサン酪酸メチル。

［ＩＲ−（１β、２α、３Ｊ　、４Ｅ）コー３（［（エ
トキシカルボニル）メチルコチオ］−２・ヒドロキシ−
４−テトラデシリデンシクロヘキサン酢酸エチル。［α
］ｏ＝＋３９”［１５−（１α、２β、３α、４Ｅ）］
−３−［［（エトキシカルボニル）メチル］チオ］−２
−ヒドロキシ−４−テトラデシリデンシクロヘキサン酢
酸エチル。［α］ｏ＝−４４”実施例２Ａ メタノール７　ｍｌ及び水８１中の水酸化カリウム０．
２１　ｇの溶液を（１α、２β、３α、４Ｅ）−３−［
［：（エトキシカルボニル）メチル］チオコー２−ヒド
ロキシ−４−テトラデシリデンシクロヘキサン酢酸エチ
ル０．２１　ｇに加え、混合物を室温で１８時間かきま
ぜた。生ずる溶液を水１０　ｍｌとエーテル１５　ｍｌ
の間に分配し、層を分離した。水層を５Ｎ塩酸１１で酸
性化し、５０１量の酢酸エチルで２回抽出した。−緒に
した有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を蒸発さ
せると、ろう状の残留物が残った。これを１＝３０エチ
ルエーテルｌヘキサンから再結晶させると、く１α、２
β、３α、４Ｅ）−３−［（カルボキシメチル）チオツ
ー２−ヒドロキシ−４−テトラデシリデンシクロヘキサ
ン酢酸を融点約７９．５−８１．５℃の白色粉末として
生じた。ＩＩ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）６５．３−６．２
（ｂｒ　ｓ、　１）１）：５．４３（ｔ。

ＩＨ）；　３．９９（ｄｄ、　ＩＨ）：　３．８４（ｄ
、　ＩＨ）；３．４２−３．３４（ｍ。

２Ｈ）；　２．６９（ｄｄ、　ＩＨ）；　２．５４（ｄ
ｄ、　１）ｌ）；　２．３６（ｍ、　１）１）；２．０
？（ｍ、　３Ｈ）；　１．８５（ｍ、　１）１）；　１
．４９（ｍ、　１）１）；１．２５（ｂｒ　ｓ、　２２
Ｈ）；　０．８８（ｔ、　３Ｈ）、この化合物は次の構
造式をもっている。

実施例２Ｂ−２Ｍ 適当な出発材料を使用して実施例２Ａの手順を繰り返す
と、次の化合物類が得られた。

Ｂ、（１α、２β、３α、４Ｅ）−３−［（２・カルボ
キシエチル）チオツー２−ヒドロキシ−４−テトラデシ
リデンシクロヘキサン酢酸。ｌ：３０エチルエーテル／
ヘキサンから再結晶後、融点約８６−８８℃の白色粉末
として。ＩＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）８５．４４（ｂｒ　
ｔ、　ＩＨ）：３．９０（ｄｄ。

１）１）：　３．７９（ｄ、　Ｈｌ）：　２．９−２．
５（ｂｒ　ｍ、　６ＨＧ１．２５（ｂｒｓ、　２２）Ｉ
Ｇ　Ｏ，８８（ｔ、　３Ｈ）。

Ｃ１（１α、２α、３β、４Ｅ）−３−［（カルボキメ
チル）チオコー２−ヒドロキシー４−テトラデシリデン
シクロヘキサンブロピオン酸。透明な油として。ＩＨＮ
ＭＲ（ＣＤＣｌ２）δ　５．５１（ｔ、　　１）１）：
　　１．３０（ｂｒ　　ｓ、　　２２Ｈ）：０．８８（
ｔ。

３Ｈ）。

Ｄ、（１α、２α、３β、４Ｅ）−３−［：（２−カル
ホキエチル）チオツー２−ヒドロキシ−４−テトラデシ
リデンシクロヘキサンブロビオン酸。油として、　ＩＨ
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）８５．４０（ｔ、　ＩＨ）：　１
．３０（ｂｒ　ｓ、　２２Ｈ）：　０．８Ｂ（ｔ、　：
Ｅ）。

Ｅ、（１α、２β、３α、４Ｅ）−３−［（カルボキシ
メチル）チオツー２−ヒドロキシ−４−テトラデシリデ
ンシクロヘキサンブロビオン酸。ヘキサンから再結晶後
、融点約８５−８６℃の白色粉末として。ＩＨＮＭＲ（
ＣＤＣｌ２）δ０．８８（ｓ、　３Ｈ）；１．２５（ｂ
ｒ　ｓ、　２２）１）：３．４５−３．６０（ｄｄ。

２Ｈ）；　４．０２（ｄ、　ＩＨ）：　４．３５（ｍ、
　ＩＨ）：　５．４１（ｔ、　ＩＨ）。

Ｆ、（１α、２β、３α、４Ｅ）−３−［：（カルボキ
シエチル）チオツー２−ヒドロキシ−４−テトラデシリ
デンシクロヘキサンブロビオン酸。ｌ：３０エチルエー
テル／ヘキサンから再結晶後、融点約８７．７−８８．
２℃の白色粉末として。ｌ）Ｉ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）
δ５．４０（ｔ、　１）１）；４．３Ｑ（ｍ、　ＩＨ）
：　３．８５（ｄ、　ＩＨ）：　２．９−２．５（ｂｒ
　ｒｎ、　６１１）：１．２５（ｂｒ　ｓ、２２１１）
；　０．９０（ｔ、　３Ｈ）。

Ｇ、（１α、２α、３β、４Ｅ）−３−［（カルボキシ
エチル）チオゴー２−ヒドロキシ−４−テトラデシリデ
ンシクロヘキサン酢酸。透明な油として。ＩＨＮＭＲ（
ＣＤＣＩａ）δ５．５１（ｔ、　１）１）：４．５０（
ｓ、　ＩＨ）；４．３０（ｓ、　ＩＨ）：４．００（ｓ
。

ＩＨ）；　２．９−２．５（ｂｒ　ｒｔｒ、　’５Ｈ）
；１．３０（ｂｒ　ｓ、　２２Ｎ）；　０．９０（ｔ、
　３１４）。

Ｈｌ（１α、２α、３β、４Ｅ＞−３−ＣＣカルボキシ
メチル）チオゴー２−ヒドロキシ−４−テトラデシリデ
ンシクロヘキサン酢酸。ｌ：３０エチルエーテル／ヘキ
サンから再結晶後、融点的１０８−１１１．５℃の白色
粉末として。ＩＨＮＭＲ（ＣＤＣＩａ）δｓ、５７（ｔ
、　ＩＮ）；４．５ｔ（ｎ＋、　２）１）；３．２７（
ｓ、　２Ｈ）；１．２５（ｂｒ　ｓ、　２２Ｈ）：　０
．８８（ｔ、　３）１）。

■、（１α、２β、３α、４Ｅ）−３−［（２−カルボ
キシエチル）チオ］−２−ヒドロキシー４−ノニリデン
シクロヘキサン酢酸。１：３０エチルエーテル／ヘキサ
ンから再結晶後、融点的７７−７８．５℃の白色粉末と
して。

ＩＩ（ＮＭＲ（ＣＤＣＩａ）δ５．４１（ｔ、　Ｉ）Ｉ
）；　３．９０（ｔ、　ＩＨ）；３．７９（ｄ、　　Ｉ
ＨＧ　　２．８９−２．５１（ｍ、　　５８）；　　１
．２５（ｂｒ　　ｓ、　　１４Ｈ）；０．８８ぐｔ、　
　３Ｎ）。

Ｊ、（１α、２β、３α、４Ｅ）−３−［（カルボキシ
メチル）チオト２−ヒドロキシー４−ノニリデンシクロ
ヘキサン酢酸。１：３０エチルエーテル／ヘギザンから
再結晶後、融点的９６−９８℃の白色粉末として。Ｉ）
ｌ　ＮＭＲ（ＣＤＣＩａ）８５．４２（ｔ、　１Ｎ）；
４．０４（ｍ、　ＩＨ）；３．８０（＋ｎ、　ＩＨ）；
３．４４（ｑ、　Ｈｌ）：１．２７（ｂｒ　ｓ、　１４
Ｈ）：　０．８８（ｔ、　３Ｈ）−に、（１α、２β、
３α、４Ｅ）−３−［（カルボキシメチル）チオ］−２
−ヒドロキシー４−テトラデシリデンシクロヘキサン酪
酸。ｌ：２０エチルエーテル／ヘキサンから再結晶後、
融点的７２．５−７４℃の白色粉末として。

ＩＨＮＭＲ（ＣＤＣｈ）δ５．４５（ｔ、　ＩＨ）；　
３．８８（ｓ、　２Ｈ）：３．３１（ｄｄ、　２Ｂ）：
　１．２５（ｂｒ　ｓ、　２２Ｈ）；０．８８（ｔ、　
３１（）−Ｌ　、（＋）−［ＩＲ−（１β、２α、３β
、４Ｅ）−３−［（カルボキシメチル）チオコー２−ヒ
ドロキシー４−テートラデシリデンシクロヘキサン酢酸
。１：３０エチルエーテル／ヘキサンから再結晶後、融
点的７６−８０’Ｃの白色粉末として、　　ＩＨＮＭＲ
（ＣＤＣＩａ）δ５．４４（ｔ、　１）１）；３．８８
（ｂｒ　ｓ、　ＩＨ）；　３．７８（ｍ、　ＩＨ）；３
．２８（ｑ、　２）１）；　１．２５（ｂｒ　ｓ、　２
２Ｈ）；　０．８８（ｔ、　３）１）、　［ａ］２０＝
　＋４８’　（７４＄　ｅ、ｅ、）・ Ｍ、　（−）−ＣＩＳ−（１α、２β、３α、４Ｅ）−
３−［（カルボキシメチル）チオゴー２−ヒドロキシ−
４−テトラデシリデンシクロヘキサン酢酸、　１：３０
エチルエーテル／ヘキサンから再結晶後、融点的７６−
７８．５℃の白色粉末として。’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩａ
）δ５．４３（ｔ、　ＩＮ）；４．０３（ｄｄ、　ＩＨ
）；３．８１（ｄ、　ＩＨ）：　３．４１（ｑ、　２Ｈ
）；１．２５（ｂｒ　ｓ。

２２）１）；　０．８８（ｔ、　　３Ｈ）；［（！　　
コ２ａ　＝　　−６０”　　　；　　（９０１ｅ、ｅ、
＞実施例３ ドライアイス−アセトン浴で　−６５℃に冷却したジク
ロロメタン１０　ｍｌ中の塩化オキザリル０．１１　ｍ
ｌの溶液に、−６５℃より低温に保持しながらジメチル
スルホキシド０．１９　ｍｌを添加した。かきまぜを１
０分続けた。ジクロロメタン５　ｍｌ中の（１α、２β
、３α、４Ｅ）−３−［［（メトキシカルボニル）メチ
ルコチオコー２−ヒドロキシ−４−テトラデシリデンシ
クロヘキサン酢酸メチル０．４８　ｇの溶液を潤油し、
混合物を一６５℃ないし　−６０℃で２０分かきまぜた
。次にトリエチルアミン０．７９　ｍｌを　−６０℃で
潤油した。冷却浴を除き、混合物が１時間に室温まで暖
まるようにした。この時間の終りに水５１を加え、かき
まぜを１０分間続けた。２層を分離し、水層をジクロロ
メタン２０１で洗った。ジクロロメタン洗浄液を元の有
ＩａＮと一緒にし、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒
を蒸発させ、残留物をウォータース・ブレツブ５００Ｌ
Ｃ（シリカゲル、ｌ：９酢酸エチル／ヘキサン）によっ
てＭ製すると、（１α、３α、４Ｅ）−３−［［（メト
キシカルボニル）メチル］チオ］−２−オキソートテト
ラデシリデンシクロヘキサン酢酸メチルを油として生じ
た。Ｉ）Ｉ　ＮＭＲ（ＣＤＣＩａ）δ５．４７（ｔ、　
ＩＩ＋）；４．４２（ｓ、　　ＨＩ）；３．７４及び３
．６９（２ｓ、　６Ｈ）；３．２９−３．２５（ｄ、　
２）１）；２．７？（ｍ、　１）１）；　１，２５（ｂ
ｒ　ｓ、　２２Ｎ）：　０．８８（ｔ’、　３）１）。

実施例４ （ｌα、３α、４Ｅ）−３−［［（メトキシカルボニル
）メチル］チオコー２−オキソー４−テトラデシリデン
シクロヘキサン酢酸メチル０．２５　ｇとメタノール５
　ｍｌとの混合物に、水素化ホウ素ナトリウム（０，０
１ｇ）を一度に加え、これを室温で１５分かきまぜた。

次に溶媒を減圧下に除去し、残留物を水１０ｍ１とエー
テル２５ｍ１との間で分配した。有機層を分離し、＠酸
マグネシウムで乾燥し、溶媒を蒸発させると、■製油状
生成物が残った。これをウォータース・ブレッグ５００
ＬＣ（シリカゲル、１：４酢酸エチル／ヘキサン）によ
って精製すると、（ｌα、２α、３α、４Ｅ）−３−［
［（メトキシカルボニル）メチルコチオ］−２−ヒドロ
キシ−４−テトラデシリデンシクロヘキサン酢酸メチル
を油として生じた。ＩＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）８５．３
１（ｔ。

ＩＨ）；　４．２２（ｄ、ＩＨ）；　３．７４及び３．
６８（２（ｓ）、　６）ＩＧ３．３６（ｍ、　ＩＨ）：
　３．３１−３．２７（ｄ、　２Ｈ）：１．２８（ｂｒ
　ｓ、　２２Ｈ）：０．８８（ｔ、　３）１）。

実施例５ エタノール４　ｍｌと水２．５　ｍｌ中の水酸化カリウ
ム０．１９　ｇの溶液を（ｌα、２α、３α、４Ｅ）−
３−［［（メトキシカルボニル）メチルコチオツー２−
ヒドロキシ−４−テトラデシリデンシクロヘキサン酢酸
メチル０．１１　ｇに添加し、混合物を室温で１８時間
かきまぜた。次に溶液を水１０　ｍｌとエーテル１５　
ｍｌとの間で分配し、層を分離した。水層を氷水浴で冷
却し、５Ｎ塩酸１ｍｌで０℃で酸性化した。酸性化した
混合物を４０　ｍｌ量の酢酸エチルで２回抽出し、−緒
に、した有機抽出液を鎖酸マグネシウムで乾燥した。溶
媒を蒸発させると、残留白色固体が残り、これを１：３
ｏエチルエーテル／ヘキサンから再結晶させると、（ｌ
α。

２α、３α、４Ｅ）−３−［（カルボキシメチル）チオ
ツー２−ヒドロキシ−４−テトラデシリデンシクロヘキ
サン酢酸を融点約１２４−１２７℃の白色粉末として生
じた。

１）Ｉ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）８５．２８（ｔ、　ＩＨ
）；４．２６（ｄ、　１）１）；３．２９（ｓ、　６Ｈ
）；３．２１−３．０３（ｄｄ、　２）１）：　１，２
５（ｓ、２２）１）：　０．８８（ｔ、　３Ｈ）。

出願人　メレル　ダウ　ファーマスーティカルズインコ
ーボレーテッド

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物［式中ｍは１−５の整数、ｎは０−２の整数で
   あり、Ｒは８−１５個の炭素原子を含有する直鎖アルキ
   ルであり、Ｘは水素であるか、又はｎが１又は２の時に
   はＸは−ＮＨ＿２でありうる。Ｙはヒドロキシ、−Ｏ−
   （低級アルキル）、−ＮＨ＿２、−ＮＨ（低級アルキル
   ）、−Ｎ−（低級アルキル）＿２、又は−ＮＨＣＨ＿２
   ＣＯＯＨであり、Ｚはヒドロキシ、−Ｏ−（低級アルキ
   ル）、−ＮＨ＿２、−ＮＨ−（低級アルキル）、又は−
   Ｎ−（低級アルキル）＿２である］。 ２、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中ｍは１−５の整数、ｎは０−２の整数であり、Ｒ
   は８−１５個の炭素原子を含有する直鎖アルキルであり
   、ＸはＨであるか、又はｎが１又は２の時にはＸは−Ｎ
   Ｈ＿２でありうる］をもつ特許請求の範囲第１項による
   化合物。 ３、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中ｍは１−５の整数、ｎは０−２の整数である１を
   もつ特許請求の範囲第１項による化合物。 ４、（１α，２β，３α，４Ｅ）−３−［（カルボキシ
   メチル）チオ］−２−ヒドロキシ−４−テトラデシリデ
   ンシクロヘキサン酢酸である、特許請求の範囲第１項に
   よる化合物。 ５、（１α，２β，３α，４Ｅ）−３−［（２−カルボ
   キシエチル）チオ］−２−ヒドロキシ−４−テトラデシ
   リデンシクロヘキサン酢酸である、特許請求の範囲第１
   項による化合物。 ６、（１α，２α，３β，４Ｅ）−３−［（カルボキシ
   メチル）チオ］−２−ヒドロキシ−４−テトラデシリデ
   ンシクロヘキサンプロピオン酸である、特許請求の範囲
   第１項による化合物。 ７、（１α，２α，３β，４Ｅ）−３−［（２−カルボ
   キシエチル）チオ］−２−ヒドロキシ−４−テトラデシ
   リデンシクロヘキサンプロピオン酸である、特許請求の
   範囲第１項による化合物。 ８、（１α，２β，３α，４Ｅ）−３−［（カルボキシ
   メチル）チオ］−２−ヒドロキシ−４−テトラデシリデ
   ンシクロヘキサンプロピオン酸である、特許請求の範囲
   第１項による化合物。 ９、（１α，２α，３α，４Ｅ）−３−［（カルボキシ
   メチル）チオ］−２−ヒドロキシ−４−テトラデシリデ
   ンシクロヘキサン酢酸である、特許請求の範囲第１項に
   よる化合物。 １０、塩基の存在下に適当な溶媒中で、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中ｍは１−５の整数であり、Ｒは８−１５個の炭素
   原子を含有する直鎖アルキルであり、Ｚ′は−Ｏ−（低
   級アルキル）、−ＮＨ＿２、−ＮＨ（低級アルキル）、
   又は−Ｎ−（低級アルキル）＿２である］のエポキシド
   を、式　 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中ｎは０−２の整数であり、Ｘ′は水素であるか、
   又はｎが１又は２の時にはＸ′はＱ−ＮＨ−でありうる
   。ここでＱはアミン保護基である。Ｙ′は−Ｏ−（低級
   アルキル）、−ＮＨ＿２、−ＮＨ（低級アルキル）、−
   Ｎ−（低級アルキル）＿２、又は−ＮＨ−ＣＨ＿２−Ｃ
   Ｏ−Ｙ″であり、ここでＹ″は−Ｏ−（低級アルキル）
   である］のメルカプトアルカン酸誘導体と反応させ、任
   意付加的に必要なら続いてＹ′、Ｙ″又はＺ′が−Ｏ−
   （低級アルキル）の時には、任意に無機強塩基で処理し
   、更に強酸で酸性化して、Ｙ、Ｙ″又はＺが−ＯＨの場
   合の化合物類を得ることからなる、 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中ｍ、ｎ、及びＲは上に定義されたとおりであり、
   Ｘは水素であるか、又はｎが１又は２の時にはＸは−Ｎ
   Ｈ＿２でありうる。Ｙはヒドロキシ、−Ｏ−（低級アル
   キル）、−ＮＨ＿２、−ＮＨ（低級アルキル）、−Ｎ−
   （低級アルキル）＿２、又は−ＮＨＣＨ＿２ＣＯＯＨで
   あり、Ｚはヒドロキシ、−Ｏ−（低級アルキル）、−Ｎ
   Ｈ＿２、−ＮＨ−（低級アルキル）、又は−Ｎ−（低級
   アルキル）＿２である］の化合物の製法。 １１、適当な溶媒中で塩基の存在下に、 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中ｍは１−５の整数であり、Ｒは８−１５個の炭素
   原子を含有する直鎖アルキルであり、Ｚ′は−Ｏ−（低
   級アルキル）である］のエポキシドを、 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中ｎは０−２の整数であり、Ｘ′は水素であるか、
   又はｎが１又は２の時にはＸ′はＱ−ＮＨ−でありうる
   。ここでＱはアミン保護基である。Ｙ′は−Ｏ−（低級
   アルキル）である］のメルカプトアルカン酸誘導体と反
   応させ、続いて無機強塩基で処理し、更に強酸で酸性化
   して、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中ｍ、ｎ、及びＲは上に定義されたとおりであり、
   Ｘは水素であるか、又はｎが１又は２の時にはＸは−Ｎ
   Ｈ＿２でありうる］の化合物を製造する特許請求の範囲
   第１０項に記載の製法。 １２、適当な溶媒中で塩基の存在下に、 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中ｍは１−５の整数であり、Ｒは８−１５個の炭素
   原子を含有する直鎖アルキルであり、Ｚ′は−Ｏ−（低
   級アルキル）である］のエポキシドを、 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中ｎは整数０−２であり、Ｙ′は−Ｏ−（低級アル
   キル）である］のメルカプトアルカン酸誘導体と反応さ
   せ、続いて無機強塩基で処理し、更に強酸で酸性化して
   式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中ｍとｎは上に定義されたとおり］の化合物を得る
   特許請求の範囲第１０項による製法。 １３、トリエチルアミンの存在下に（１α，２β，３β
   ，４Ｅ）−２，３−エポキシ−４−テトラデシリデンシ
   クロヘキサン酢酸エチルを２−メルカプト酢酸エチルと
   反応させ、続いて水酸化カリウムで処理してから塩酸で
   酸性化して（１α，２β，３α，４Ｅ）−３−［（カル
   ボキシメチル）チオ］−２−ヒドロキシ−４−テトラデ
   シリデンシクロヘキサン酢酸を得る特許請求の範囲第１
   ０項によるの製法。 １４、トリエチルアミンの存在下に、（１α，２β，３
   β，４Ｅ）−２，３−エポキシ−４−テトラデシリデン
   シクロヘキサン酢酸エチルを３−メルカプトプロピオン
   酸エチルと反応させ、続いて水酸化カリウムで処理して
   から塩酸で酸性化して（１α，２β，３α，４Ｅ）−３
   −［（２−カルボキシエチル）チオ］−２−ヒドロキシ
   −４−テトラデシリデンシクロヘキサン酢酸を得る特許
   請求の範囲第１０項によるの製法。 １５、トリエチルアミンの存在下に、（１α，２α，３
   α，４Ｅ）−２，３−エポキシ−４−テトラデシリデン
   シクロヘキサンプロピオン酸メチルを２−メルカプト酢
   酸メチルと反応させ、続いて水酸化カリウムで処理して
   から塩酸で酸性化して（１α，２α，３β，４Ｅ）−３
   −［（カルボキシメチル）チオ］−２−ヒドロキシ−４
   −テトラデシリデンシクロヘキサンプロピオン酸を得る
   特許請求の範囲第１０項によるの製法。 １６、トリエチルアミンの存在下に、（１α，２α，３
   α，４Ｅ）−２，３−エポキシ−４−テトラデシリデン
   シクロヘキサンプロピオン酸メチルを３−メルカプトプ
   ロピオン酸メチルと反応させ、続いて水酸化カリウムで
   処理してから塩酸で酸性化して（１α，２α，３β，４
   Ｅ）−３−［（２−カルボキシエチル）チオ］−２−ヒ
   ドロキシ−４−テトラデシリデンシクロヘキサンプロピ
   オン酸を得る特許請求の範囲第１０項によるの製法。 １７、トリエチルアミンの存在下に、（１α，２β，３
   β，４Ｅ）−２，３−エポキシ−４−テトラデシリデン
   シクロヘキサンプロピオン酸メチルを２−メルカプト酢
   酸メチルと反応させ、続いて水酸化カリウムで処理して
   から塩酸で酸性化して（１α，２β，３α，４Ｅ）−３
   −〔（カルボキシメチル）チオ］−２−ヒドロキシ−４
   −テトラデシリデンシクロヘキサンプロピオン酸を得る
   特許請求の範囲第１０項による製法。