JPS62138465A - α−ヒドロキシチオエ−テル - Google Patents
α−ヒドロキシチオエ−テルInfo
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
〔産業上の利用分野〕
本発明は、硫黄原子が少なくとも１１個の炭素原子を有
する線状基（Ｌ）で置換され、この基が側鎖の一方の側
に、硫黄原子に対してα−位に、好ましくはＳ−原子に
対してトランス−配置のヒドロキシ基を有し、他方の側
に、−個以上の二重結合及び／又はフェニレン環を有し
ていてよいメルカプトアルカンカルボン酸、例えばメル
カプト酢酸若しくはβ−メルカプトプロピオン酸、窒素
原子のところで場合によりアシル化されたシスティン若
しくはシスティンペプチド、又はこのような酸の塩若し
くはカルボキシ基のところが変性された誘導体の基（Ｍ
）から誘導された新規非対称α−ヒドロキシチオエーテ
ルに関する。 〔発明の構成および効果〕 本発明は、特に、一般式（ｒ）： 以下余白 ＨＯＲ’ Ｉ Ｒ２−Ｂ−Ａ−Ｃ−Ｃ−（ＣＨ，）、−Ｒ’ （
＋＞Ｉ Ｈ ＣｌＩ２ Ｘ ＣＯＲ’ 〔式中ａは１〜７の整数であり、Ｒｏは水素又は炭素原
子数１〜７のアルカノイル基を表し、Ｒ１は、末端炭素
原子が遊離ヒドロキシ基、アシル化ヒドロキシ基、最高
１７の原子番号を有するハロゲン原子、又はメトキシ基
で置換されていてよい炭素原子数１〜３のアルキル基を
表すか、又は炭素原子数１〜３の過フルオロアルキル基
を表し、Ｒ２は場合により不飽和結合を有する炭素原子
数５〜１５の脂肪族基を表肱Ａはエチレン基を表すか、
又は、Ｒ１がハロゲン化された基を表し、及び／又はＢ
がフェニレン基又はエチレン基を表す場合には、単結合
又はビニレン基を表し、Ｂは単結合、エチニレン基又は
フェニレン基を表し、Ｒ″はヒドロキシ基、炭素原子数
１〜７のアルコキシ基又は場合により置換されたアミノ
凸を表し、−Ｘ−は単結合、メチレン基又は場合により
Ｎ−アシル化された一級アミノメチレン基を表す〕の化
合物及び塩形成性を有する該化合物の塩に関する。 ヒドロキシ基の〇一原子がＳ−原子に対して上ランスー
配置である、好ましい化合物に関する前記一般式（１）
における立体配置は、下記のとおりである。第一の綿の
記号は、平面の上にあり、第三の線の記号は従って、平
面の下にあり（又はその逆）、これは、示した式に関し
て、Ｋａｈｎ−Ｉｎｇｏｌｄ−Ｐｒｅｌｏｇ変喚により
２個の中心炭素原子の相対的配置（凡Ｓ） −（ＳＲ）
に相当する。 本発明は、更に、本発明による前記化合物の製造方法、
及び活性成分としてこれらの化合物を含む医薬組成物、
及びこのような組成物を非化学的方法で製造する、対応
する製造方法に関する。本発明は、更に、前記の化合物
及び医薬組成物を、特に、本発明の化合物の顕著なロイ
コトリエン拮抗活性及び／又はホスホリパーゼ−抑制活
性を利用しうる病状の軽減及び治癒に、例えば種々の型
のアレルギーの場合、特に喘息の場合及び特に、皮膚及
び粘膜の炎症の場合に治療のため使用することに関する
。 直接発作を起こす過敏性反応の第−原因としてロイコ１
〜リエン、特にロイコトリエンＣ及びＤが恐らく喘息に
おける気管支収縮を引き起こすごとは数年前に証明され
た（Ｉｆ、 Ｒ，Ｍｏｒｒｉｓら、Ｎａ Ｌｕｒｅ％シ
ー、１０４５〜１１０６（１９８０年５月）及びり、
Ｏｅｒｎｉｎｇ、Ｓ、 Ｉｌａｍｍａｒｓ Ｌｒｏｅｍ
及びＢ、 Ｓａｍｕｅｌｓｓｏｎ ： Ｐｒｏｃ。 Ｎａｔｌ、 八ｃａｄ、 Ｓｃｉ、 ＵＳＡ
７７ （４＞ 、 ２０１４〜２０１？（１９８
０）参照〕。 一般に、ロイコトリエンの基本的構造骨格は、最も重要
な代表例について下記の式で示されるように、ｌ−位、
５−位及び６−位に特性置換基を有する、不飽和結合を
多数有する線状イコサン酸（ｉｃｏｓａｎｉｃ ａｃｉ
ｄ）によって形成される。 ＬＴＣ−４： Ｒ’ ＝１１０ＣＯＣＩＩ（Ｎｌｌ□
）Ｃ１１□ＣＩ＋□Ｃ０−３１ン２＝ −ＮｌＩＣ１１
，ＣＯＯ１ｌＬＴＤ−４： Ｒ’＝Ｈ−１Ｒ２＝
ＮＩＩＣＩＩ ｚｃＯＯＩＩＬＴＩＥ−４： Ｒ
’＝Ｈ−１Ｒ７＝−ＯＨ〔式において、立体的配置は、
下記のとおりであるニオレフイン鎖全体は紙面の平面に
あり、矢形で示した原子価結合線は紙面の上に伸び、破
線は紙面の下方に伸びる〕。 ロイコトリエンは、その生理学的性質において、一般に
、極めて多様な種類の平滑筋の顕著な収縮を起こす点で
特色を示す。健康の観点から、このような作用は一般に
は望ましくなく、従って、適当なロイコトリエン拮抗剤
の探究がこの分野の研究の中心になっている。 ところで、本発明による一般式（Ｉ）の化合物は、公知
のロイコトリエンと共通の構造的特徴を若干有するが、
ロイコトリエンに対する著しい拮抗作用を有することが
意外にも判明した。すなわち、一般式（Ｈの化合物は、
生体外での種々の試験において、明らかなロイコトリエ
ン拮抗作用を有する。 例えば、本発明による化合物は、約０．１〜２５μｍｏ
ｌ／ｊｉ！の試験濃度範囲で、ロイコトリエン−Ｄ４
（ＬＴＤ、−前記の説明参照）によって誘発された平滑
筋の収縮を抑制する。この、いわゆるＬＴＤ４−拮抗作
用は、例えば下記の方法で実験的に証明される： 体ｆｆ１３００〜４ＱＯｇのモルモットの回腸から採取
し、臓器浴中で３８℃のタイロード溶液中で１ｇの負荷
で酸素９５％と二酸化炭素５％の混合物を吹き込みなが
ら保温したセグメントにおいて、合成ロイコトリエン−
Ｄ４ （カリウム塩の形で）で収縮を引き起こさせ、同
緊張線を記録する。２分間予備保温した後、試験物質に
よる抑制の程度を確認し、Ｉｃ、。、すなわち、試験収
縮を５０％だけ減少する濃度として評価する。ＬＴＤ、
拮抗作用は、モルモットに対する気管支収縮標準試験に
よってエアロゾール投与を用いて生体内でも証明するこ
とができる。（試験方法の説明は、実施例の後に付記す
る。） 意外にも、一般式（１）の化合物は、他の、生理学的に
重要な酵素系に対しても顕著な抑制作用を有する。例え
ば、ヒトの白血球からのホスホリパーゼＡ２の抑制が、
約０．５〜５０ μｍｏｌ ／ ｉ１！の試験濃度範囲
で観察された。（この測定に関する実験方法は、実施例
の後の付記の部に示す。）同様に、ヒトの血小板からの
ホスホリパーゼＣの抑制は、約１〜１００μｍｏｌ／ｆ
ｆの試験濃度範囲で観察された（実験方法については、
実施例の後の付記を参照）。 これらの方法によって生体外で示される抗アレルギー作
用及び抗炎症作用は、動物試験で生体内でも確認される
。例えば、局所抗炎症活性は、例えば、Ｇ、Ｔｏｎｅｌ
ｌｉ及びり、 Ｔｈ１ｂａｕｌｔによって開発された方
法（Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ ７７．６２５ 、（
１９６５））により、正常ラットの耳にクロトン油で誘
発した浮腫を約１〜約１００ｍｇ／−の投与量範囲で抑
制することによって証明することができる。 本発明による一般式（１）の化合物は、これらの有用な
薬理作用を有するため、ロイコトリエンのアレルギー誘
発作用が病的状態を生じ、これを軽減或いはυト除ずべ
き全ての場合に治療に使用することができる。従って、
これらの化合物は、例えばアレルギー状態、例えば、特
に喘息の治療に使用しうるばかりでなく、更に枯草熱及
び、嚢胞性繊維症を含めて閉塞性肺疾患の治療にも使用
しうる。同様に、これらの化合物は、抗炎症活性を有す
るため、炎症抑制剤、特に外用（局所）皮膚消炎剤とし
て、軽い皮膚過敏症、接触型皮膚炎、発疹及び火傷のよ
うな任意の種類の炎症性皮膚病の治療に、また、粘膜消
炎剤として、粘膜、例えば眼、鼻、唇、口及び性器又は
肛門領域の炎症の治療に適当である。これらの化合物は
、日焼は防止剤としても使用することができる。更に、
種々の血液ファクターに対する高い抑制活性は、一般式
（１）の化合物を皿栓症及び血液凝固範囲の治療に使用
する可能性を示唆する。 前記のように、本発明による一般式（１）の化合物とロ
イコトリエンとの間には、特に、冒頭に挙げた隣接Ｓ−
及び〇一原子の好ましいトランス配置及びメルカプトア
ルカン酸基（Ｍ）の全体構造（特にシスティンペプチド
の代表的形）においで、一般的類似性がある。しかしな
がら、本発明による化合物は、線状基（Ｌ）中に特異的
な末端カルボキシ基（場合により、種々の他の官能基、
例えば、特にハロゲン原子で置換されていてもよい）を
有しない点で本質的にロイコトリエンとは異なる。また
、ロイコトリエンとは異なり、多重結合の数、特徴及び
空間配置は、本発明の化合物はそれを有しないか又はフ
ェニレン基で置換されていてもよいので、限定的ではな
い。更に、基（Ｌ）の全長は、広い範囲内で、活性に対
しては付随的であり、２個の前記の不整炭素原子の絶対
的配置も、相対的配置も、例えば活性５（Ｒ）。 ６ （Ｓ）−エピマー（天然ロイコトリエンと比較する
と、炭化水素ｔｊ’１（Ｌ）の５位及び６位の炭素原子
に逆の絶対配置を有する）で証明できるように、活性に
関して１＠定的でない。 冒頭に記載した一般式（１）における記号ａで示される
メチレン基の故は、ｌ又は２であるのが好ましい。一般
式（１）中のＲｏの好ましい定義のうち、特に水素及び
更に炭素原子数１〜４のアルカノイル基、例えばアセチ
ル基が挙げられる。 前記の一般式（１）において、記号Ｒ１は、非置換アル
キル基、例えばメチル基、プロピル基及び特にエチル基
、又は末端炭素原子が塩素若しくは特に弗素で置換され
たアルキル基、例えばクロロメチル基若しくはフルオロ
メチル基、又はヒドロキシ基が′ｔ！離の形成いはエス
テル化された形で存在する、対応するω−ヒドロキシア
ルキル基、例えば特にβ−ヒドロキシエチル基を表す。 エステル化ヒドロキシ基は、最高１２個の炭素原子を有
する脂肪族又は芳香族カルボン酸、例えば安息香酸若し
くは、特に炭素原子数１〜７のアルカン酸、特に酢酸の
基でエステル化されているのが好ましい。過フルオロア
ルキル基としては、トリフルオロメチル基が好ましい。 記号Ｒ２で表される脂肪族基は、線状基、例えば炭素原
子数５〜１５、好ましく炭素原子数７〜１２のアルキル
基、例えば、特にヘプチル基、ノニル基、ウンデシル基
及びドデシル基、又は１ （１／、１、２個若しくは３
個の多重結合、例えば三重結合及び特に二重結合をシス
−若しくはトランス−配置で、必要に応じて任意の組み
合わせで有する、対応する七ノー或いはポリ不飽和基で
あるのが好ましい。これらの多重結合は、硫黄原子にで
きるだけ近接して存在する、すなわち、硫黄を有する炭
素原子に対してα、β−位に又は八で表されるビニレン
基と共役して存在するのが好ましい。この種の好ましい
ｇＲ２は、例えば１−アルケニル基、１．３−アルカジ
ェニル基及び１．３．Ｇ−フルカトリエニル基、例えば
特に１−へブテニル基、１−オクテニル基、■−ノネニ
ル基、■−デセニル基、１−ウンデセニル基及び１−ド
デセニル基又は１．３−オクタジェニル基、１，３−デ
カジェニル基、１．３−ドデカジェニルｉ及び１，３゜
６−ドゾカトリエニル基であり、これらの基において、
すべての二重結合がそれぞれ独立にシス−又はトランス
−配置で存在することができ、また、任意の組み合わせ
を形成することができる。 一般式（１）中の記号Ａで表されるビニレン基は、シス
−又はトランス−配置で存在してよい。 一般式（１）中の記号Ｂは、単結合を表すのか好ましい
。しかし、Ｂのこの定義と共に、同時に、２Ｉ！ｌ−Ｒ
′ にハロゲン原子が存在しない場合には、Ａはエチレ
ン基を表さなければならない。また、記号［３は、フェ
ニレン基、例えばｎｌ−及び特に〇−又はｐ−フェニレ
ン基を表すのが好ましく、ごれらの基は、１個以上の炭
素原子数１〜４のアルキル基、特にメチル基で置換され
ていてよいが、合計の炭素原子数は最高６個であり、ま
た、非置換であるのが好ましい。Ｂがフェニレン基を表
す場合には、Ａは単結合を表すのが好ましい。 前記の一般式（＋）に定義した記号Ｒ３は、隣接カルボ
ニル基−Ｃｏ−と−緒に、遊離又は官能基で変形された
カルボキシ基を形成する。Ｒ３がヒドロキシ基を表す場
合には、これはカルボニル基と共に遊離カルボン酸のカ
ルボキシ基を形成し、Ｒ３がアルコキシ基、特に最高７
個の炭素原子を有するアルコキシ基、特に、メトキシ基
を表す場合には、Ｒ３はカルボン酸エステルを完成し、
Ｒ３がアミノ基を表ず場合には、これはカルボキシアミ
ドのアミド結合に属するか、又はアミン基が適当に置換
されている場合には、ペプチドのアミド結合に属する。 後者の場合、置換アミン基は、アミノ酸、例えばα−ア
ミノカルボン酸及び特に炭素原子数２〜７のα−アミノ
−アルカン酸、好ましくは天然産アミノ酸、例えばロイ
シン、バリン、アラニン（特に“天然の”■、−形で）
及び特にグリシンの基本要素である。ごの場合、これら
のアミノ酸のカルボキシ基は、遊離カルボキシの形で存
在するか、又は前記のようにエステル基、例えば、特に
、アルコキシ基に１〜７個の炭素原子を有するアルコキ
シカルボニル基、又はカルボキシアミドＪｌｉ ＣＯ
Ｎ ＩＩ ２とし゛ζ官能基で変形されていてもよい。 従って、記号Ｒ３のこのような好ましい定義は、部分式
： ％式％：） 〔式中Ｒ２は炭素原子数１〜５のアルキル基、又は好ま
しくは水素を表し、Ｒ２はヒドロキシ基、炭素原子数１
〜７のアルコキシ基又は−級アミノ基ＮＨ２を表す〕に
対応する。 冒頭に定義した記号−Ｘ−は、一方では、Ｃ−Ｃ単結合
を表し、従って、隣接基と一諸にメルカプト酢酸−３Ｇ
Ｈｚ Ｃｏ Ｒ’の基を形成する。この場合に、Ｒ
３の前記定義のうち、ヒドロキシ基が特に好ましい。他
方、−Ｘ−は場合により窒素原子がアシル化されたアミ
ノメチレン基を表すことができ、従って、この基は部分
式：Ｒ’−ＮＨ−ＣＨ−（〜Ｘ０−） 〔式中Ｒ４は、水素又はカルボン酸、例えば最高１２個
の炭素原子を有する脂肪族若しくは芳香族カルボン酸、
特に非置換若しくは置換、好ましくは炭素原子数１〜５
の線状アルカン酸のアシル壓を表ず〕に相当する。この
種の置換アルカン酸のうち下記のものが特に挙げられる
。すな：Ｆ）ち、〜方では七ノー又は、好ましくは、ボ
リーハじＪゲン化、特に塩素化若しくは弗素化された炭
素原子数１〜５のアルカン酸、例えば特にトリフルオロ
酢酸、及び他方では一塩基性及び二塩基性アミノ酸（後
者のモノアミドを含む）、特に、ペプチドの構成部分と
して天然に産する、特にＬ−形のα−アミノ酸が挙げら
れる。これらのうち、例えば、好ましくはアミン基をそ
のγ−カルボキシ基でアシル化するグルタミン酸がン主
目される。この弐において、記号Ｒ４は、水素、トリフ
ルオロアセチル基又は弐１１０ＣＯＣＩ［（ＮＨｚ）Ｃ
ＨｚＣＨｚＣＯ−のγ−グルタミル基を表すのが好まし
く、後者の場合、遊離カルボキシ基は、塩の形で存在し
てもよい。 前記のアミノメチレン基は、隣接する記号と一緒に、部
分式： ％式％ 或いは、略記すれば、 Ｒ’ −Ｃｙｓ−Ｒ３〔式中Ｒ
３及びＲ４は、前記の一般的定嚢及び好ましい定義を有
する〕の場合によりアシル化されたシスティン基を形成
し、不整炭素原子のところで天然に存在する配置を有す
るし一システイニル基が好ましい。この場合、Ｒ３はヒ
ドロキシ基、炭素原子数１〜４のアルコキシ基又は窒素
原子に結合し、炭素原子数１〜４のアルカノールでエス
テル化されたグリシン基を表すのが好ましく、Ｒ４は特
に水素、トリフルオロアセチル基又はγ−グルタミル基
（塩の形でもよい）を表す。 一般式（＋）の化合物のほとんどは、その個々の特性に
応じて、塩の形であってもよい。適切な酸性を有する化
合物、例えば特に遊離カルボキシ基を有するものは、塩
基、例えば、特に、無機塩基と塩、好ましくは生理学的
に許容しうるアルカリ金属塩、特にナトリウム塩及びカ
リウム塩を形成することができる。適切な塩基性ををす
る一般式（１）の化合物、例えばアミノ酸のエステル及
びアミドは〈常用の薬学的に許容しうる酸との酸付加塩
、特に生理学的に許容しうる塩の形であってもよい。無
機酸のうち、特にハロゲン水素酸、例えば塩酸、硫酸及
び燐酸又はピロ燐酸が挙げられ、有機酸のうちでは、特
にスルホン酸、例えば芳香族スルホン酸、例えばベンゼ
ンスルホン酸若しくはｐ−トルエンスルホン酸、エンボ
ン酸及びスルファニル酸、又は低級アルカンスルホン酸
、例えばメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ヒドロ
キシェタンスルホン酸及びエチレンジスルホン酸、更に
、脂肪族、脂環式、芳香族又はへテロ環式カルボン酸、
例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコー
ル酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、フマル酸、
マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、蓚酸、ピルビン酸
、フェニル酢酸、安息香酸、ｐ−アミノ安息香酸、アン
トラニル酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、ザリチル酸及び
ｐ−アミノナリチル酸、並びにアスコルビン酸が挙げら
れる。塩基性及び酸性官能基、例えば遊離カルボキシ基
及びアミノ基を含む一般式（
する線状基（Ｌ）で置換され、この基が側鎖の一方の側
に、硫黄原子に対してα−位に、好ましくはＳ−原子に
対してトランス−配置のヒドロキシ基を有し、他方の側
に、−個以上の二重結合及び／又はフェニレン環を有し
ていてよいメルカプトアルカンカルボン酸、例えばメル
カプト酢酸若しくはβ−メルカプトプロピオン酸、窒素
原子のところで場合によりアシル化されたシスティン若
しくはシスティンペプチド、又はこのような酸の塩若し
くはカルボキシ基のところが変性された誘導体の基（Ｍ
）から誘導された新規非対称α−ヒドロキシチオエーテ
ルに関する。 〔発明の構成および効果〕 本発明は、特に、一般式（ｒ）： 以下余白 ＨＯＲ’ Ｉ Ｒ２−Ｂ−Ａ−Ｃ−Ｃ−（ＣＨ，）、−Ｒ’ （
＋＞Ｉ Ｈ ＣｌＩ２ Ｘ ＣＯＲ’ 〔式中ａは１〜７の整数であり、Ｒｏは水素又は炭素原
子数１〜７のアルカノイル基を表し、Ｒ１は、末端炭素
原子が遊離ヒドロキシ基、アシル化ヒドロキシ基、最高
１７の原子番号を有するハロゲン原子、又はメトキシ基
で置換されていてよい炭素原子数１〜３のアルキル基を
表すか、又は炭素原子数１〜３の過フルオロアルキル基
を表し、Ｒ２は場合により不飽和結合を有する炭素原子
数５〜１５の脂肪族基を表肱Ａはエチレン基を表すか、
又は、Ｒ１がハロゲン化された基を表し、及び／又はＢ
がフェニレン基又はエチレン基を表す場合には、単結合
又はビニレン基を表し、Ｂは単結合、エチニレン基又は
フェニレン基を表し、Ｒ″はヒドロキシ基、炭素原子数
１〜７のアルコキシ基又は場合により置換されたアミノ
凸を表し、−Ｘ−は単結合、メチレン基又は場合により
Ｎ−アシル化された一級アミノメチレン基を表す〕の化
合物及び塩形成性を有する該化合物の塩に関する。 ヒドロキシ基の〇一原子がＳ−原子に対して上ランスー
配置である、好ましい化合物に関する前記一般式（１）
における立体配置は、下記のとおりである。第一の綿の
記号は、平面の上にあり、第三の線の記号は従って、平
面の下にあり（又はその逆）、これは、示した式に関し
て、Ｋａｈｎ−Ｉｎｇｏｌｄ−Ｐｒｅｌｏｇ変喚により
２個の中心炭素原子の相対的配置（凡Ｓ） −（ＳＲ）
に相当する。 本発明は、更に、本発明による前記化合物の製造方法、
及び活性成分としてこれらの化合物を含む医薬組成物、
及びこのような組成物を非化学的方法で製造する、対応
する製造方法に関する。本発明は、更に、前記の化合物
及び医薬組成物を、特に、本発明の化合物の顕著なロイ
コトリエン拮抗活性及び／又はホスホリパーゼ−抑制活
性を利用しうる病状の軽減及び治癒に、例えば種々の型
のアレルギーの場合、特に喘息の場合及び特に、皮膚及
び粘膜の炎症の場合に治療のため使用することに関する
。 直接発作を起こす過敏性反応の第−原因としてロイコ１
〜リエン、特にロイコトリエンＣ及びＤが恐らく喘息に
おける気管支収縮を引き起こすごとは数年前に証明され
た（Ｉｆ、 Ｒ，Ｍｏｒｒｉｓら、Ｎａ Ｌｕｒｅ％シ
ー、１０４５〜１１０６（１９８０年５月）及びり、
Ｏｅｒｎｉｎｇ、Ｓ、 Ｉｌａｍｍａｒｓ Ｌｒｏｅｍ
及びＢ、 Ｓａｍｕｅｌｓｓｏｎ ： Ｐｒｏｃ。 Ｎａｔｌ、 八ｃａｄ、 Ｓｃｉ、 ＵＳＡ
７７ （４＞ 、 ２０１４〜２０１？（１９８
０）参照〕。 一般に、ロイコトリエンの基本的構造骨格は、最も重要
な代表例について下記の式で示されるように、ｌ−位、
５−位及び６−位に特性置換基を有する、不飽和結合を
多数有する線状イコサン酸（ｉｃｏｓａｎｉｃ ａｃｉ
ｄ）によって形成される。 ＬＴＣ−４： Ｒ’ ＝１１０ＣＯＣＩＩ（Ｎｌｌ□
）Ｃ１１□ＣＩ＋□Ｃ０−３１ン２＝ −ＮｌＩＣ１１
，ＣＯＯ１ｌＬＴＤ−４： Ｒ’＝Ｈ−１Ｒ２＝
ＮＩＩＣＩＩ ｚｃＯＯＩＩＬＴＩＥ−４： Ｒ
’＝Ｈ−１Ｒ７＝−ＯＨ〔式において、立体的配置は、
下記のとおりであるニオレフイン鎖全体は紙面の平面に
あり、矢形で示した原子価結合線は紙面の上に伸び、破
線は紙面の下方に伸びる〕。 ロイコトリエンは、その生理学的性質において、一般に
、極めて多様な種類の平滑筋の顕著な収縮を起こす点で
特色を示す。健康の観点から、このような作用は一般に
は望ましくなく、従って、適当なロイコトリエン拮抗剤
の探究がこの分野の研究の中心になっている。 ところで、本発明による一般式（Ｉ）の化合物は、公知
のロイコトリエンと共通の構造的特徴を若干有するが、
ロイコトリエンに対する著しい拮抗作用を有することが
意外にも判明した。すなわち、一般式（Ｈの化合物は、
生体外での種々の試験において、明らかなロイコトリエ
ン拮抗作用を有する。 例えば、本発明による化合物は、約０．１〜２５μｍｏ
ｌ／ｊｉ！の試験濃度範囲で、ロイコトリエン−Ｄ４
（ＬＴＤ、−前記の説明参照）によって誘発された平滑
筋の収縮を抑制する。この、いわゆるＬＴＤ４−拮抗作
用は、例えば下記の方法で実験的に証明される： 体ｆｆ１３００〜４ＱＯｇのモルモットの回腸から採取
し、臓器浴中で３８℃のタイロード溶液中で１ｇの負荷
で酸素９５％と二酸化炭素５％の混合物を吹き込みなが
ら保温したセグメントにおいて、合成ロイコトリエン−
Ｄ４ （カリウム塩の形で）で収縮を引き起こさせ、同
緊張線を記録する。２分間予備保温した後、試験物質に
よる抑制の程度を確認し、Ｉｃ、。、すなわち、試験収
縮を５０％だけ減少する濃度として評価する。ＬＴＤ、
拮抗作用は、モルモットに対する気管支収縮標準試験に
よってエアロゾール投与を用いて生体内でも証明するこ
とができる。（試験方法の説明は、実施例の後に付記す
る。） 意外にも、一般式（１）の化合物は、他の、生理学的に
重要な酵素系に対しても顕著な抑制作用を有する。例え
ば、ヒトの白血球からのホスホリパーゼＡ２の抑制が、
約０．５〜５０ μｍｏｌ ／ ｉ１！の試験濃度範囲
で観察された。（この測定に関する実験方法は、実施例
の後の付記の部に示す。）同様に、ヒトの血小板からの
ホスホリパーゼＣの抑制は、約１〜１００μｍｏｌ／ｆ
ｆの試験濃度範囲で観察された（実験方法については、
実施例の後の付記を参照）。 これらの方法によって生体外で示される抗アレルギー作
用及び抗炎症作用は、動物試験で生体内でも確認される
。例えば、局所抗炎症活性は、例えば、Ｇ、Ｔｏｎｅｌ
ｌｉ及びり、 Ｔｈ１ｂａｕｌｔによって開発された方
法（Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ ７７．６２５ 、（
１９６５））により、正常ラットの耳にクロトン油で誘
発した浮腫を約１〜約１００ｍｇ／−の投与量範囲で抑
制することによって証明することができる。 本発明による一般式（１）の化合物は、これらの有用な
薬理作用を有するため、ロイコトリエンのアレルギー誘
発作用が病的状態を生じ、これを軽減或いはυト除ずべ
き全ての場合に治療に使用することができる。従って、
これらの化合物は、例えばアレルギー状態、例えば、特
に喘息の治療に使用しうるばかりでなく、更に枯草熱及
び、嚢胞性繊維症を含めて閉塞性肺疾患の治療にも使用
しうる。同様に、これらの化合物は、抗炎症活性を有す
るため、炎症抑制剤、特に外用（局所）皮膚消炎剤とし
て、軽い皮膚過敏症、接触型皮膚炎、発疹及び火傷のよ
うな任意の種類の炎症性皮膚病の治療に、また、粘膜消
炎剤として、粘膜、例えば眼、鼻、唇、口及び性器又は
肛門領域の炎症の治療に適当である。これらの化合物は
、日焼は防止剤としても使用することができる。更に、
種々の血液ファクターに対する高い抑制活性は、一般式
（１）の化合物を皿栓症及び血液凝固範囲の治療に使用
する可能性を示唆する。 前記のように、本発明による一般式（１）の化合物とロ
イコトリエンとの間には、特に、冒頭に挙げた隣接Ｓ−
及び〇一原子の好ましいトランス配置及びメルカプトア
ルカン酸基（Ｍ）の全体構造（特にシスティンペプチド
の代表的形）においで、一般的類似性がある。しかしな
がら、本発明による化合物は、線状基（Ｌ）中に特異的
な末端カルボキシ基（場合により、種々の他の官能基、
例えば、特にハロゲン原子で置換されていてもよい）を
有しない点で本質的にロイコトリエンとは異なる。また
、ロイコトリエンとは異なり、多重結合の数、特徴及び
空間配置は、本発明の化合物はそれを有しないか又はフ
ェニレン基で置換されていてもよいので、限定的ではな
い。更に、基（Ｌ）の全長は、広い範囲内で、活性に対
しては付随的であり、２個の前記の不整炭素原子の絶対
的配置も、相対的配置も、例えば活性５（Ｒ）。 ６ （Ｓ）−エピマー（天然ロイコトリエンと比較する
と、炭化水素ｔｊ’１（Ｌ）の５位及び６位の炭素原子
に逆の絶対配置を有する）で証明できるように、活性に
関して１＠定的でない。 冒頭に記載した一般式（１）における記号ａで示される
メチレン基の故は、ｌ又は２であるのが好ましい。一般
式（１）中のＲｏの好ましい定義のうち、特に水素及び
更に炭素原子数１〜４のアルカノイル基、例えばアセチ
ル基が挙げられる。 前記の一般式（１）において、記号Ｒ１は、非置換アル
キル基、例えばメチル基、プロピル基及び特にエチル基
、又は末端炭素原子が塩素若しくは特に弗素で置換され
たアルキル基、例えばクロロメチル基若しくはフルオロ
メチル基、又はヒドロキシ基が′ｔ！離の形成いはエス
テル化された形で存在する、対応するω−ヒドロキシア
ルキル基、例えば特にβ−ヒドロキシエチル基を表す。 エステル化ヒドロキシ基は、最高１２個の炭素原子を有
する脂肪族又は芳香族カルボン酸、例えば安息香酸若し
くは、特に炭素原子数１〜７のアルカン酸、特に酢酸の
基でエステル化されているのが好ましい。過フルオロア
ルキル基としては、トリフルオロメチル基が好ましい。 記号Ｒ２で表される脂肪族基は、線状基、例えば炭素原
子数５〜１５、好ましく炭素原子数７〜１２のアルキル
基、例えば、特にヘプチル基、ノニル基、ウンデシル基
及びドデシル基、又は１ （１／、１、２個若しくは３
個の多重結合、例えば三重結合及び特に二重結合をシス
−若しくはトランス−配置で、必要に応じて任意の組み
合わせで有する、対応する七ノー或いはポリ不飽和基で
あるのが好ましい。これらの多重結合は、硫黄原子にで
きるだけ近接して存在する、すなわち、硫黄を有する炭
素原子に対してα、β−位に又は八で表されるビニレン
基と共役して存在するのが好ましい。この種の好ましい
ｇＲ２は、例えば１−アルケニル基、１．３−アルカジ
ェニル基及び１．３．Ｇ−フルカトリエニル基、例えば
特に１−へブテニル基、１−オクテニル基、■−ノネニ
ル基、■−デセニル基、１−ウンデセニル基及び１−ド
デセニル基又は１．３−オクタジェニル基、１，３−デ
カジェニル基、１．３−ドデカジェニルｉ及び１，３゜
６−ドゾカトリエニル基であり、これらの基において、
すべての二重結合がそれぞれ独立にシス−又はトランス
−配置で存在することができ、また、任意の組み合わせ
を形成することができる。 一般式（１）中の記号Ａで表されるビニレン基は、シス
−又はトランス−配置で存在してよい。 一般式（１）中の記号Ｂは、単結合を表すのか好ましい
。しかし、Ｂのこの定義と共に、同時に、２Ｉ！ｌ−Ｒ
′ にハロゲン原子が存在しない場合には、Ａはエチレ
ン基を表さなければならない。また、記号［３は、フェ
ニレン基、例えばｎｌ−及び特に〇−又はｐ−フェニレ
ン基を表すのが好ましく、ごれらの基は、１個以上の炭
素原子数１〜４のアルキル基、特にメチル基で置換され
ていてよいが、合計の炭素原子数は最高６個であり、ま
た、非置換であるのが好ましい。Ｂがフェニレン基を表
す場合には、Ａは単結合を表すのが好ましい。 前記の一般式（＋）に定義した記号Ｒ３は、隣接カルボ
ニル基−Ｃｏ−と−緒に、遊離又は官能基で変形された
カルボキシ基を形成する。Ｒ３がヒドロキシ基を表す場
合には、これはカルボニル基と共に遊離カルボン酸のカ
ルボキシ基を形成し、Ｒ３がアルコキシ基、特に最高７
個の炭素原子を有するアルコキシ基、特に、メトキシ基
を表す場合には、Ｒ３はカルボン酸エステルを完成し、
Ｒ３がアミノ基を表ず場合には、これはカルボキシアミ
ドのアミド結合に属するか、又はアミン基が適当に置換
されている場合には、ペプチドのアミド結合に属する。 後者の場合、置換アミン基は、アミノ酸、例えばα−ア
ミノカルボン酸及び特に炭素原子数２〜７のα−アミノ
−アルカン酸、好ましくは天然産アミノ酸、例えばロイ
シン、バリン、アラニン（特に“天然の”■、−形で）
及び特にグリシンの基本要素である。ごの場合、これら
のアミノ酸のカルボキシ基は、遊離カルボキシの形で存
在するか、又は前記のようにエステル基、例えば、特に
、アルコキシ基に１〜７個の炭素原子を有するアルコキ
シカルボニル基、又はカルボキシアミドＪｌｉ ＣＯ
Ｎ ＩＩ ２とし゛ζ官能基で変形されていてもよい。 従って、記号Ｒ３のこのような好ましい定義は、部分式
： ％式％：） 〔式中Ｒ２は炭素原子数１〜５のアルキル基、又は好ま
しくは水素を表し、Ｒ２はヒドロキシ基、炭素原子数１
〜７のアルコキシ基又は−級アミノ基ＮＨ２を表す〕に
対応する。 冒頭に定義した記号−Ｘ−は、一方では、Ｃ−Ｃ単結合
を表し、従って、隣接基と一諸にメルカプト酢酸−３Ｇ
Ｈｚ Ｃｏ Ｒ’の基を形成する。この場合に、Ｒ
３の前記定義のうち、ヒドロキシ基が特に好ましい。他
方、−Ｘ−は場合により窒素原子がアシル化されたアミ
ノメチレン基を表すことができ、従って、この基は部分
式：Ｒ’−ＮＨ−ＣＨ−（〜Ｘ０−） 〔式中Ｒ４は、水素又はカルボン酸、例えば最高１２個
の炭素原子を有する脂肪族若しくは芳香族カルボン酸、
特に非置換若しくは置換、好ましくは炭素原子数１〜５
の線状アルカン酸のアシル壓を表ず〕に相当する。この
種の置換アルカン酸のうち下記のものが特に挙げられる
。すな：Ｆ）ち、〜方では七ノー又は、好ましくは、ボ
リーハじＪゲン化、特に塩素化若しくは弗素化された炭
素原子数１〜５のアルカン酸、例えば特にトリフルオロ
酢酸、及び他方では一塩基性及び二塩基性アミノ酸（後
者のモノアミドを含む）、特に、ペプチドの構成部分と
して天然に産する、特にＬ−形のα−アミノ酸が挙げら
れる。これらのうち、例えば、好ましくはアミン基をそ
のγ−カルボキシ基でアシル化するグルタミン酸がン主
目される。この弐において、記号Ｒ４は、水素、トリフ
ルオロアセチル基又は弐１１０ＣＯＣＩ［（ＮＨｚ）Ｃ
ＨｚＣＨｚＣＯ−のγ−グルタミル基を表すのが好まし
く、後者の場合、遊離カルボキシ基は、塩の形で存在し
てもよい。 前記のアミノメチレン基は、隣接する記号と一緒に、部
分式： ％式％ 或いは、略記すれば、 Ｒ’ −Ｃｙｓ−Ｒ３〔式中Ｒ
３及びＲ４は、前記の一般的定嚢及び好ましい定義を有
する〕の場合によりアシル化されたシスティン基を形成
し、不整炭素原子のところで天然に存在する配置を有す
るし一システイニル基が好ましい。この場合、Ｒ３はヒ
ドロキシ基、炭素原子数１〜４のアルコキシ基又は窒素
原子に結合し、炭素原子数１〜４のアルカノールでエス
テル化されたグリシン基を表すのが好ましく、Ｒ４は特
に水素、トリフルオロアセチル基又はγ−グルタミル基
（塩の形でもよい）を表す。 一般式（＋）の化合物のほとんどは、その個々の特性に
応じて、塩の形であってもよい。適切な酸性を有する化
合物、例えば特に遊離カルボキシ基を有するものは、塩
基、例えば、特に、無機塩基と塩、好ましくは生理学的
に許容しうるアルカリ金属塩、特にナトリウム塩及びカ
リウム塩を形成することができる。適切な塩基性ををす
る一般式（１）の化合物、例えばアミノ酸のエステル及
びアミドは〈常用の薬学的に許容しうる酸との酸付加塩
、特に生理学的に許容しうる塩の形であってもよい。無
機酸のうち、特にハロゲン水素酸、例えば塩酸、硫酸及
び燐酸又はピロ燐酸が挙げられ、有機酸のうちでは、特
にスルホン酸、例えば芳香族スルホン酸、例えばベンゼ
ンスルホン酸若しくはｐ−トルエンスルホン酸、エンボ
ン酸及びスルファニル酸、又は低級アルカンスルホン酸
、例えばメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ヒドロ
キシェタンスルホン酸及びエチレンジスルホン酸、更に
、脂肪族、脂環式、芳香族又はへテロ環式カルボン酸、
例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコー
ル酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、フマル酸、
マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、蓚酸、ピルビン酸
、フェニル酢酸、安息香酸、ｐ−アミノ安息香酸、アン
トラニル酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、ザリチル酸及び
ｐ−アミノナリチル酸、並びにアスコルビン酸が挙げら
れる。塩基性及び酸性官能基、例えば遊離カルボキシ基
及びアミノ基を含む一般式（
【）の化合物は、分子内塩
の形であっもよい。 冒頭に挙げたメルカプトアルカンカルボン酸の基（Ｍ）
全体が下記の弐の−っで表される一般式（１）の化合物
が特に注目され、その際、“天然の”Ｌ−形のアミノ酸
基が好ましい： 以下余白 −３−Ｃ１１□ ■ １１０ＣＯ−ＣＩｌ （Ｎｉｌ□）−ＣＩｌ□ＣＩＩｚ
ＣＯＮｔｌ Ｃｌｌ Ｃ０ＮＨＣＩＩ□−ＣＯＯＩ
＋（Ｍ−１） 略記号 ＧＨｚ ＣＦ３ ＣＯＮ［−ｌ ＣＨＣ０ＮＨＣｔｌｚ Ｃ
ｏｏ！Ｉ略記号 （Ｍ
−２）ＣＦ ３ＣＯＣｙｓ Ｇｌｙ Ｏ［（５−Ｃ
Ｈｚ ＣＦ ｘ ＣＯＮ ＨＣＨＣＯＯＩＩ略記号
（Ｍ−３）ＣＦ ３ＣＯＣｙ
ｓ ＯＨ −３−ＣＨ。 ＮＨｚ ＣＨＣｏ ＮＨＣＨ□−ｃ ｏ ｏ ｉ−
ｉ略記号 （Ｍ−４）
１ｆ −Ｃｙｓ−Ｇｌｙ −ＯＨ ・以下丘白 −３−ＣＨ２ ＮＨ２−ＣＨ−ＣＯＯＨ 略記号 （Ｍ−５）Ｈ−
Ｃｙｓ −０１１ 及び−５ＣＨ２−ＣＯＯＨ カルボキシ基が一級アミド又は炭素原子数１〜４のアル
キルエステルの形、又は塩、好ましくはアルカリ金属塩
の形で存在する、対応する化合物も含む。 一般式記号が下記の特別の定義を有する一般式（＋）の
化合物が特に好ましい： ａは２〜５の整数であり、ＲＯは水素を表し、Ｒ１はク
ロロメチル基、フルオロメチル基又は、特にメチル基を
表し、Ｒ２は炭素原子数５〜１５、好ましくは炭素原子
数８〜１２のアルキル基を表し、Ａは単結合を表し、Ｂ
はフェニレン基、例えば特に、〇−又はｐ−フェニレン
基を表し、Ｒ３はヒドロキシ基又は−Ｇｕｙ−ＯＨ（す
なわち、式％式％ がメチレン基又はＲ４がトリフルオロアセチル基を表す
前記の基−Ｘ０−を表し、トリフルオロアセチルアミノ
基は天然のＬ−システィンと同じ立体配置を有する。こ
れらの化合物のうら最も好ましいものは、メルカプトア
ルカン酸の、Ｍで示した前記の基が式−３−ＣＨ□−Ｃ
Ｈ２ＣＯＯｌ−１又は前記の弐Ｍ−２に対応する化合物
である。これらの好ましい化合物はすべて、遊離酸の形
又は、特に塩の形、例えば生理学的に許容しうる塩、例
えばナトリウム塩若しくはカリウム塩の形であってよい
。 特に、実施例に記載する一般式（１）の化合物が挙げら
れる。 本発明によるチオエーテルは、自体公知の方法で、例え
ば下記の方法で製造することができる：すなわち、最低
１１個の炭素原子を有し、冒頭に定義した基（Ｌ）に対
応し、特に一般式（Ｈ）：〔式中ａ％ Ａ％ ８％ Ｒ
’及びＲＺは前記のものを表し、好ましくはオキシラン
環の２個の水素原子は相互にトランス−配置で存在し、
ヒドロキシ基は、存在する場合、保護された形であって
よい〕で表される脂肪族シス−又は、好ましくは、トラ
ンス−エポキシドを、特に一般式（■）：Ｒ３−ＣＨｚ
Ｘ Ｃｏ Ｒ：Ｉ （ＩＩＩ）〔式中
Ｒ３及び−Ｘ−は前記のものを表し、アミノ基は、存在
する場合、保護された形であってよい〕の、前記の基（
Ｍ）に相当するメルカプトアルカンカルボン酸、その塩
又は変形カルボキシ栽を有するその誘恵体と反応させ、
必要に応じて、Ｒｅが水素を表す一般式（１）の得られ
た化合物をＲｏが炭素原子数１〜７のアルカノイル基を
表す、対応する化合物にアシル化し、及び／又はヒ１゛
ロ：トシ拮及び／又はアミノ基の保護拮４：除去し、エ
ステルの形で存在する化合物を遊離酸又は塩に加水分解
し、及び／又は塩形成性を有する、得られた遊離化合物
を必要に応じて、塩に変えるか、又は得られる塩を遊に
１化合物に変えることによって製造することができる。 この反応は、自体公知の条件下に、約−２０℃〜約＋５
０℃の温度で、好ましくは室温で、特に塩基性媒体中、
例えばアミン、特に第三級脂肪族、アリール脂肪族又は
飽和へテロ乾式アミン、例えばトリアルキルアミン（例
えばトリエチルアミン若しくはエチルジイソプロピルア
ミン）、Ｎ、Ｎ−ジアルキルアニリン（例えばＮ、Ｎ−
ジメチルアニリン）又はＮ−メチル−若しくはＮ−エチ
ル−ピペリジン又はＮ、Ｎ’−ジメチルピペラジンの存
在で実施する。通常、反応を不活性有機溶剤、例えば低
級アルカノール、例えばメタノール又はエタノール中で
実施する。 主工程で形成されたヒドロキシ基のアシル化は、後から
実施してもよく、Ｒｏが炭素原子数１〜７のアルカノイ
ル基を表す一般式Ｎ）の化合物を生じる反応であり、自
体公知の方法で、例えばＲ（１が水素を表す一次生成物
を所望の酸、例えばギ酸、又は適当な反応性酸誘導体、
特にハライＩＳ（好ましくは塩化物）、対称無水物、混
成無水物（特にトリフルオロ酢酸との無水物）又はゲテ
ンで処理することによって実施することができろ。 反応媒体として、例えば、過剰のアシル化剤、及び中性
の非アシル化可能性有機溶剤、例えば炭化水素（例えば
ペンタン、へ−トサン、ソクロヘキサン）、ハロゲン化
炭化水素（例えば塩化メチレン、クロロホルム）、エー
テル（例、ｒｉ−ハシエチルエーテル、エチレングリコ
ールジメヂルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン）、酸エステル（例えば酢酸エチル）及び酸アミ１
（例えばアセトアミ１、ジメチルホルムアミド）、及び
場合により種々の塩基性の非アシル化可能性有機塩基、
例えばヘテロ芳香族塩基（例えばピリジン、コリジン、
キノリン）、第三級アミン（例えばトリエチルアミン、
Ｎ−エチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ、Ｎ
’−ジメチルピペリジン）又は１．５−ジアザビシクロ
［５，４，０）−ウンデク−５−エンを使用することが
できる。また、操作を、すべてのこれらの）容剤の有利
な組み合わせを用いて実施する。反応温度は、約−７０
℃〜混合物の沸騰温度の範囲、好ましくは約−２０°Ｃ
〜約＋３０°Ｃの範囲であってよい。 主反応の後、すなわち、存在しうるアミノ基及ヒ／又は
ヒドロキン基がまだ保護された形で存在する生成物を用
いてアシル化を実施するのが好ましい。（一時的保護に
使用した基の除去を、次いで、自体公知の一邪的方法に
より行う）。しかしながら、任意のその後の工ｆ？でア
シル化を実施することもできるが、このような場合、他
のすべての遊離ヒドロキシ基及びアミノ基は同時に同じ
アシル基で置換される。 遊離ヒドロキシ基が出発原料中に、特に一般式（ＩＴ）
の置換基Ｒ１中に存在する場合、これは、反応の間保護
された形、例えばエーテル化された形で存在することが
できる。一般に、特にペプチド及びステロイド化学から
周知のように、容易に除去される、特にアシドリシスで
除去しうるヒドロキシ保護基が好ましい。これらのうち
、ｔｅｒｔ −ブチルエーテル型及び、特に、テトラヒ
ドロピラニルエーテル（ＴＨＰエーテル）型の保護基が
特に好ましい。主反応（すなわち、エポキシドとメルカ
プトカルボン酸の縮合）が完了したら、これらの保護基
を一般に公知の方法で除去する、従って例えば有機酸、
例えばギ酸、酢酸、蓚酸若しくはトリフルオロ酢酸、又
はその混合物を用いて、場合により水及び／又は不活性
行ａ溶剤、例えば低級アルカノール（例えばメタノール
又はエタノール）及び環状エーテル（例えばテトラヒド
ロフラン又はジオキサン）の存在で処理することにより
ヒドロキン基を＆Ｐｉｌ［させることができる。 出発原料として使用するメルカプトカルボン酸が遊離ア
ミン基を含む場合には、この基は、主反応の間、保護さ
れた形、例えば、特にアシル化された形で存在するのが
好ましい。特にペプチド化学において、その除去条件と
同様に、−に、に周知のように、容易に除去可能な、特
にアシドリシスで除去可能なアミン保護基を使用するの
が好ましい。しかしながら、アミノ保護基のうち、Ｉ・
リフルオロアセチル基を特に挙げることができる。主反
応が終了した時、この基は本発明により最終生成物中に
残っているか、又はその後に除去することができる。Ｎ
−１−リフルオロアセチル基の除去は、公知のとおり、
水と混和しろる有機溶剤、例えば低級アルカノール（例
えばメタノール又はエタノール）又は環状エーテル（例
えばテトラヒドロフラン又はジオキサン）中で水の存在
で、特に塩基性条件、例えばアルカリ金属炭酸塩（例え
ば炭酸ナトリウム又は炭酸カリウｌ、）又は希アルカリ
金属水酸化物溶液（例えば水酸化ナトリウム又は水酸化
カリウム）を用いて、約Ｏ〜８０℃の温度で、好ましく
は約５０〜６０℃の少し高めた温度で加水分解によって
実施するのが好ましい。加水分解すべき生成物中にエス
テル基、例えばヒドロキシアルキル基Ｒ１中のアシル化
ヒドロキシ基又はメルカプｌ−ＭＷ（Ｍ）中のエステル
化カルボキシ基が存在する場合、これらの条件下に、こ
れらの基は同時に加水分解される。 主反応（エポキシドとの縮合）には、メルカプｌ−カル
ボン酸を特にそのエステル、好ましくは炭素原子数１〜
４のアル；１−ルエステル（例えばメチルエステル又は
エチルエステル）の形で使用する。 本発明による最終生成物が遊離酸又はその塩の形である
のが望ましい場合には、生成するエステルを加水分解し
なければならない。加水分解は、常用の条件、例えばＮ
−１−リフルオロアセチル基の塩基触媒による加水分解
除去について前記した条件下に実施する。しかし、緩和
な条件を用いて、例えば特に低温で（好ましくは室ｌ晶
で）、化学星論的当量のアルカリを用いて、短い反応時
間を用い、場合により、例えば薄層りｔコマトゲラフイ
ーにより分析監視しながら、Ｎ−１−リフルオロアセチ
ル基を保持しながらエステル基を選択的に除去すること
もできるが、この操作の経過中にアシル化されたヒドロ
キシ基が、 Ｅに同時に除去される。 本発明による縮合工程用の出発原料は、自体公知である
か、又は公知の類似方法により自体公知の方法で得るこ
とができる。例えば、一般式（ｎｌ ）の重要なメルカ
プトカルボン酸は、記載されており ｉ例えば、Ｅ、Ｊ
、 Ｃｏｒｅｙ ら： ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔ
ｔｅｒｓ １９８０．３１４３参照）、他の類似の酸は
、対応する出発原料から出発して同じ方法で得ることが
できる。システィン＝”３体の製造には、１゛ｎ似の公
知シスチン化合物を使用し、ジスルフィド結合を常法で
還元開裂させるか、又は、例えばトリチル基若しくはア
セチルアミノメチル基で、通１１ｉ ）こ保護されたメ
ルカプト基を有するンステイン誘ユ体として処理するの
が有利である。 出発原料として使用するシス−又は好ましくはトランス
ーエボキシト、例えば前記の一般式（１１）のエポキシ
ドは、特に、ロイコ１−リエンの合成りこ使用されるの
と同じ方法を用いて製造することができる。例えば、代
表的一般的合成法においては、出発原料として、一般式
（■）： ０＝ＣＨ−（ＣＨＩ）、−Ｒ’ （ＩＶ
）〔式中ａ及びＲ１は前記のものを表し、基Ｒ１中に存
在しうる遊離ヒドロキシ基は、エーテル、例えば前記エ
ーテルの形で保護されている〕の飽和脂肪族アルデヒド
（アルカナール）を使用する。 この化合物をホルミルメチレントリフェニルホスホラン
（又は均等な試薬）と縮合させて、一般式（）： ％式％ 〔式中ａ及びＲ１は前記のものを表し、基Ｒ１中に存在
しうる′ｍ離ヒドロキシ基は、エーテル又はエステルの
形で保護されている〕の、対応するα。 β−不飽和アルデヒド、すなわち、２−トランスーアル
ケナールを生成する。次いで、この化合物を自体公知の
方法で、好ましくは弱アルカリ性条件下に（例えばアル
カリ金属炭酸塩の存在で）、過酸化水素水溶液を用いて
エポキシＦ化して、Ｉ−ランス−エポキシド、すなわら
一般式（１＋〔式中ａ及びＲ１は前記のものを表し、基
Ｒ１中に存在しうるｉｔ！＃ヒドロキシ基は、エーテル
の形で保護されている〕の２（λＳ）、３ （ＳＲ）
−エポキシ−アルカナールを生成する。このエポキシ
アルデヒドを対応する公知ベンジリデン又はアルキリデ
ントリフェニルホスホランと縮合させることによって、
縮合させて所望のトランスー不飽和エポキシド、例えば
基Ｒ１中に存在しうるｔｉ離ヒドロキシ基が、エーテル
化された形で保護されており、Ａがビニリデン基を表す
前記一般式（１１）のエポキシドにすることができる。 ポリ不飽和エポキシド、例えばＲ２が１個以上の二重結
合を有する一般式（ＩＩ）のエポキシドには、間接的代
替法がある。すなわち、その連鎖中に不飽和結合を有す
るイリデンホスホランとのヴイノテノヒ反応の代わりに
、一般式（ＩＶ）のアルデヒドをまずＴ−トリフェニル
ホスホラニリデンブチルアルデヒ１〜（４−トリフェニ
ルホスホラニリデンブタナール）を用いて炭素原子数４
個だけ延長し、エボー１；シト化し、生成する６ （
Ｉｓ）、７ （Ｒ３）−エポキシ−２−アルカナール
だけをは単一の飽和アルキリデントリフェニルホスホラ
ン又はあまりＩＭ雉でないヘンジリデン若しくはアルケ
ニリデントリフェニルポスホランと縮合させて所望のエ
ポキシド（例えば、−Ｃ式（ＩＩ ）のエポキシド）に
する。Ａが単結合を表し、Ｂがフェニレン基を表す−ｉ
式（ＩＩ）のエポキシドの場合には、−ｔＣ式（ｒＶ）
のアルデヒド基を対応するヘンジリデントリフェニルボ
スホランと反応させ、その後、エポキシド化する。しか
し、この場合には、通常、シス−及びトランス−スチリ
ル誘導体の混合物が形成され、これを２種の個々の異性
体に分離しなければならないか、又は２種の異性体エポ
キシドの混合物を生じ、これから、次に、主工程におい
て４種の立体異性体が形成されうる。 個々のジアステレオマーが望ましい場合には、任意の段
階で、出発原料の個々のジアステレオマーを使用するか
、又はラセミ体若しくは光学的に不活性な出発原料から
、立体選択性反応条件又は光学活性試薬によって優先的
にジアステレオマーを形成するか、又はラセミ体ジアス
テレオマー混合物を、場合により光学的に活性な助剤を
使用して、物理的分離方法により光学的に個々のジアス
テレオマーに分離するのが有利である。 しかしながら、立体化学の観点から、本発明による一般
式（ｎ）及び（Ｉｎ）の生成成分の縮合並びに出発原料
の製造は、特に、個々の場合に立体化学的に均一な出発
原料を使用し、例えば光学活性試薬及び／又は助剤を使
用することによって、できるだけ立体選択的に反応を実
施し、反応の直後に反応混合物から立体化学的に均一な
生成物を単離することによって実施する。例えば、不飽
和出発原料を製造する際には、生成しうるシス−及びト
ランス−二重結合を存する異性体を、直ちに互いに分離
するが、この目的には、常用の物理的分離方法、例えば
、特にクロマトグラフィーが適当である。主反応には、
特に、一般式（１１）のエポキシドを個々のトランス−
立体異性体として、しかしラセミ体の形で（オレフィン
のエポキシド化によって通常得られる形で）使用する。 一般式（ｎｌ）のメルカプトアルカン酸は、光学的に活
性である場合には、個々の光学的対掌体の形で使用する
のが好ましい（特にシスティン及びその誘導体を用いる
場合に普通）。これにより、生成する２種の光学活性ジ
アステレオマーを単に常用の物理的方法、例えばクロマ
トグラフィーによって相互に分離することが可能になる
。光学的に不活性なメルカプトアルカン酸を使用する場
合には、個々の光学活性生成物を得るには、光学的に活
性な助剤を用いて対掌体に分解する方法、例えば光学活
性塩基との塩を形成させる方法を使用することが絶対的
に必要である。適当な分離方法はすべて自体公知であり
、反復するか、又は相互に好適に組み合わせることがで
きる。 遊離形の新規化合物とその塩の形のそれとの間には密接
な関係があるため、以上及び以下の記載において、遊離
化合物又はその塩とは、それぞれ対応する塩又はａｄ化
合物をも意味するものとする。 本発明は、更に、方法の任意の段階で中間体として得ら
れる化合物を出発原料として使用し、残りの工程を実施
するか、又は出発原料を塩の形で使用するか、又は反応
条件下に形成させる実施態様にも関する。 本発明は、また、本発明による工＋’Ａ及びその初期段
階に製造される新規出発原料及び中間体に関する。 出発原料及び反応条件を、特に好ましいとして上記した
化合物が得られるように選択するのが好ましい。 本発明は、更に、本発明によるｍｍ式（Ｈの化合物又は
その薬学的に許容しうる塩を１種含む医薬組成物及び薬
剤に関する。本発明による医薬組成物は、特に、咄乳動
物、特にヒトに局所投与用及び、特に、例えばエアロゾ
ール、微粉末又は微細に噴霧される溶液の形で、吸入投
与用に調製され、活性成分を単独で又は薬学的に許容し
うる担持物質と一緒に含む組成物である。 外用及び局所に使用する医薬製剤は、例えば、皮膚の治
療用には、ローション及び液体又は半固体の水中油型又
は油中水型エマルジョンを含むクリーム、及び軟膏（好
ましくは保存剤を含む）である。眼の治療に適当な製剤
は、水溶液又は油性溶液中に活性化合物を含む点１１Ｅ
ｉ剤、及び好ましくは滅菌状態で製造された眼軟膏であ
る。鼻の治療に適当な製剤は、エアロゾール剤及び噴霧
剤（気道の治療のため以下に記載するのと同様）、外鼻
孔からの迅速な吸入により投与される粗粉末、及び、特
に、活性化合物を水溶液又は油性溶液中に含む点鼻剤で
ある。口腔の局所治療に適当な薬剤は、一般に塘及びア
ラビアゴム又はトラガカント（香料が添加されていてよ
い）から形成される組成物中に活性化合物を含む口内錠
、及び、例えばゼラチン及びグリセリン又は糖及びアラ
ビアゴムから成る不活性組成物中に活性成分を含む軟質
トローチ剤を包含する。 エアロゾール剤又は噴霧剤の形で投与するのに適当な医
薬組成物は、例えば、適当な薬学的に許容しろる溶剤、
例えば、特に、エタノール及び水、又はこのような溶剤
の混合物と共に一般式（１）の活性成分の溶液、懸濁液
又はエマルジョンである。必要に応じて、組成物は、他
の医薬助剤、例えばノニオン性又はアニオン性界面活性
剤、乳化剤及び安定剤、並びに他種の活性成分を含んで
いてよく、また、噴射ガス、例えば加圧不活性ガス、又
は、特に、好ましくは通常の大気圧以下で通常の室温以
下（例えば約−３０℃〜＋１０℃）で沸騰する易揮発性
液体、例えば少なくとも部分的に弗素化されたポリハロ
ゲン化低級アルカン、又はこのような液体の混合物と混
合するのが特に有利である。主として、完成された形の
中間体又はストック混合物として使用される、このよう
な医薬組成物は、活性成分を通常約０．１〜約１０重量
％、特に約０．３〜約３重量％の濃度で含む。完成され
た形の薬剤を製造するには、このような医薬組成物を適
当な容器、例えば小さいビン及び耐圧ビン（このような
目的に適当な噴霧装置又は弁を備えている）に入れる。 弁は、操作する際に、活性成分の所定投与量に対応する
所定量の液体を放出する計量弁として構成されているの
が好ましい。完成品の薬剤を製造する場合には、ストッ
ク溶液の形の対応量の医薬組成物、及び噴射剤を別々に
容器中に入れ、その後に混合することもできる。投与す
べき一般式（１）の活性成分の投与量及び授与頻度は、
個々の化合物の特定の活性及び作用の持続、治療すべき
病気の症度及びその症状並びに治療すべき哺乳動物の性
別、年令、体重及び個々の応答性に左右される。体重７
５ｋｇの哺乳動物（特に、人間）に対する、本発明によ
る一般式（１）の化合物の推奨される日用量は、平均し
て約１０ｍｇ〜約５００ｍｇ、好ましくは約２５ｍｇ〜
約２５０ｍＢの範囲であると思われ、必要に応じて１日
に数回投与するのが有利である。 本発明は、更に、ロイコトリエンのアレルギー誘発作用
に起因し、特に喘息の場合に起こる、哺乳動物、特に人
間の身体の病的状態及び／又は症状の軽減又は治癒のた
めの、本発明による一般式（Ｉ）の活性成分の使用に関
する。この使用及び相応する処理方法は、感染した身体
又は身体部分を抗アレルギー有効量の本発明の化合物（
ｉｉ’＋独で、又は医薬、特に吸入のため調製された医
薬組成物の形で）で治療することを特徴とする。“抗ア
レルギー有効量”とは、ロイコトリエンによって起こる
収縮を著しく抑制するのに充分な、活性成分の量を意味
する。 下記の実施例は、本発明を更に詳細に説明するもので、
本発明の範囲を限定するものではない。 温度はすべて、摂氏で示す。前記化合物の生成成分とし
てのアミノ酸は、“天然の”Ｌ−形で存在する。 〔実施例〕 炎上ニ スチル メタノール４ｒｎ１中の３−メルカプトプロピオン酸メ
チルエステル１８６ｎ＋ｇ （１，５５ミリモル）の溶
液をメタノール８−中の４ （１旦）、５ （Ｒ３）
−４，５−エポキシ−１，１，１−）リフルオロ−６−
シスーイコセン５００ｍｇ（１，４４ミリモル）及びト
リエチルアミン０．６２ｄ（４，５ミリモル）の？？Ｊ
液に添加する。溶液をアルゴン下に室温で１０時間攪拌
し、溶剤を真空中で蒸発させ、残渣をシリカゲル上でジ
クロロメタンでクロマトグラフィーによって精製する。 標題の化合物は淡黄色油の形で得られる。 Ｉ Ｒ（Ｃ１１２ＣＩ□） ： ２９４０．２８７０．
１７４５．１４４５．１３７０．１３００．１２５０．
１２２５．１１５０ｃｍ−’。 同量の前記エポキシドを類似の条件下にＮ−（Ｎ−１−
リフルオロアセチルシステイニル〕−グリシンメチルエ
ステル４４６ｍｇ（１，５５ミリモル）で処理すること
によって、粗製のＮ−（Ｓ−４（旦）、５ （Σλ）−
４−ヒドロキシ−■、１゜１−１リフルオロ−６−シス
ーイコセンー５−イル−Ｎ−１−リフルオロアセチルシ
ステイニル〕−グリシンメチルエステルを得、これを溶
離剤としてクロロホルム／メタノールの（１９：ｌ）混
合物を使用して、シリカゲルでクロマトグラフィーによ
って精製する。 Ｉ Ｒ（ｃｕｚｃｉｚ） ： ２９４０．２８７０．１
７６０．１７４０．１７００゜１５３０．１２２０．１
１８０ｃｍ−’。 出発原料として使用するエポキシドは、下記のようにし
て製造することができる： ａ）ジクロロメタン２０〇−中の４．４．４−トリフル
オロブタノール［Ｔ、 Ｆｕｃｈｉｋａｍｉ 及び■
。 Ｏｊｉｍａ 、 Ｊ、 Ａｍ、 Ｃｈｅｍ、 Ｓｏｃ、
１０４．３５２７ （１９８２） ）１２．６ｇ（０
，１モル）及びホルミルメチレントリフェニルホスホラ
ン（Ｔｒｉｐｅｔｔ及びり、 Ｍ、 Ｗａｌｋｅｒ。 Ｊ、Ｃｈｅｍ、 Ｓｏｃ、 １９６１．１２６６参照）
３０．４ｇ（０，１モル）の溶液をアルゴン下に２４時
間還流下に加熱する。赤色溶液から真空中で室温で溶剤
を除去し、残渣をエーテル／ヘキサン（１： １）と共
に充分に攪拌する。固体部分を口割し、その後、エーテ
ル／ヘキサン（］ ： １）で３回洗浄する。口液を真
空中で蒸発により濃縮し、残渣をシリカゲル上でジクロ
ロメタンでクロマトグラフィーする。 生成物は第二のフラクション中に溶離される（Ｒｆ＝
０．４ ）。６．６．ロートリフルオロ−２−トランス
−ヘキセナールが淡黄色油の形で得られる。 ｆ Ｒ（Ｃ１ｌ□Ｃ１□） ： ３０７０．２９６０．
２８８０．２６２０．１７００．１６５０．１３９５．
１２５０．１１５０ｃｍ−’。 ｂ）濃度３０％の過酸化水素水１２．７−及び炭酸カリ
ウム４２５ｍｇをジクロロメタン／メタノール（１：１
）４００−中の６．６．６−１−リフルオロ−２−トラ
ンス−ヘキセナール５．３ ｇ （０，０３５モル）の
溶液に添加し、全体を室温で１２時間攪拌する。燐酸塩
緩衝？＆（ｐＨ＝８）２００１ｄｌを添加し、有機相を
分離する。水相を毎回５０−のジクロロメタンで更に４
回抽出する。合したを機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し
、少量のフロリシル（Ｆｌｏｒｉｓｉｌ）上で口過し、
室温で真空中で蒸発により濃縮する。２ （且旦）、３
（Σ尺）−２，３−エポキシ−６，６，６−トリフル
オロヘキサナールが淡黄色油の形で得られる。 ’ＨＮＭＲ（６０Ｍｆｉｚ、 ＣＤＣｌ３ 、ｐｐｍで
δ）：１．２５ （ｍｃ、 ２ Ｈ） 、 １．７０〜
２．６０ （ｍ、 ２Ｈ） 、２．９０〜３．５０ （
ｒｎ、 ２８） 、９．０５ （ｄ。 ＩＨ）。 Ｃ）ヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの１．６モル溶液
１８．１ （０，０３０モル）を、テトラヒドロフラン
１００ｍｊ！中のｎ−テトラデシルトリフェニルホスホ
ニウムプロミド（Ｅ、 Ｊ、 Ｒｅ１ｓｔ及びＰ。 Ｉｆ、 Ｃｈｒｉｓｔｉｃ ＳＪ、 Ｏｒｇ、 Ｃｈｅ
ｍ、 ３５．３５２１ （１９７０） ）１５．１ ｇ
（０，０２８モル）の、０℃に冷却した溶液にアルゴ
ン雰囲気下に攪拌しながら滴加し、その際、温度は０〜
５°Ｃに保持する。次いで、赤色溶液を室温にし、更に
３０分攪拌する。−２５℃に冷却した後、テトラヒドロ
フラン１５ｍ１中の、ｂ）により得られた２ （且旦）
９３ （旦）−２３−エポキシ−６，６，６−１−リフ
ルオロヘキサナール４．６ｇ（０，０２７モル）の溶液
を１５分以内に滴加する。溶液を室温に加温し、更に２
時間攪拌する。溶液を真空中で蒸発させ、エーテルを残
渣に添加する。全体を０℃で２４時間放置し、沈殿した
固体を口利し、溶剤を真空中で蒸発させる。残渣をシリ
カゲル上で、ジクロロメタン／ヘキサン（■：１．１％
トリエチルアミンを含む）を用いてクロマトグラフィー
する。所望の１１ （、ｆｌＳ）、５（旦）−４，５−
エポキシ−１，ｌ。 １−１−リフルオロ−６−シスーイコセンが淡黄色油の
形で得られる（Ｒｆ＝０．４５）。 ［Ｒ（Ｃ１ｌ□Ｃ１□） ： ２９４０．２８７０．１
４６０．１３９０．１３００．１２５０．１１５５ｃｍ
−’。 以下余白 ±１ メタノール４０ｍ１中の標題の化合物のメチルエステル
（例１参照） ５８０ｍｇ （１，２４ミリモル）の溶
液に０．２Ｎ水酸化すトリウム水溶液９．５−（１，９
０ミリモル）を添加し、全体を室温で２１時間攪拌する
。溶剤を３０℃で真空中で蒸発させ、残渣をメルク・ロ
ーバー（Ｍｅｒｃｋ Ｌｏｂａｒ）の完成カラム（サイ
ズＢ 、 ＬｉＣｈｒｏｐｒｅｐ ＲＰ−８）上で１０
バールでメタノール／水（３１１）を用いてクロマトグ
ラフィーする。消離液を真空中で蒸発させると、標題の
化合物が無色の樹脂の形で生じる。 ’Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨ２，ＣＤ３０Ｄ 、 ｐｐｍ
でδ）＝０．９ （ｔ、 ３Ｈ） 、１．１〜１．５
（ｍ、 ２２Ｈ）、１．５６〜１．８６ （ｍ、 ２
Ｈ） 、２．０４〜２．５（ｍ。 ４Ｈ） 、２．４ （ｔ、２Ｈ） 、２．７ （、ｍｃ
、２Ｈ）、３．７ （ｍｃ、２Ｈ） 、５．４ （Ｌ
、ＩＨ）、５．６（ｄ ｔ、 Ｉ Ｈ） 。 貫主 ■−（２−ノニルフェニル）−ヘキサン３．０２ｇ、３
−メルカプトプロピオン酸メチルエステル３，５ｄ、ト
リエチルアミン６−及びメタノール１０ｍ１の混合物を
アルゴン下に室温で７日間攪拌する。 次に、反応混合物を室温で減圧下に蒸発により濃縮し、
残渣をシリカゲル上でヘキサン及び増加する量のエーテ
ルを用いてクロマトグラフィーにより精製する。３−（
１（ユ旦）、２ （盈且）−２−ヒドロ＋シー１−（２
−ノニルフェニル）−へキシルチオ〕−プロピオン酸メ
チルエステルが無色の粘稠性油の形で得られる。 Ｉ Ｒ（ＣＩｌＣｌｆｆ） ： ３５８０．２９６０．
２９３０．２８６０．１７３０．１４４０．１２５０ｃ
ｍ−’。 同様の方法で、前記のエポキシドをＮ−（Ｎ−トリフル
オロアセチル−システイニル）−グリシンメチルエステ
ルで同様に処理することにより、Ｎ−［笠−１（１旦）
、２ （盈且）−２−ヒドロキシ−１−（２−ノニルフ
ェニル）−へキジ−１−イル−Ｎ−トリフルオロアセチ
ル−システイニルコーグリシンメチルエステルが粘稠な
油として得られる。 出発原料として使用した１ （Ｒ３） 、 ２
（Ｒ３）−１，２−エポキシ−１−（２−ノニルフェニ
ル）−ヘキサンは、下記のようにして得ることができる
： ａ）、ｌｘ −ニル エニル −−へキナニ水 テト’ｔ Ｌド１ノフラン１５−中の２−ノニルブロモ
ベンゼン〔欧州特許出願公開第０１２３５４３号公報参
照〕 １１ｇの溶液を１／３をマグネシウム屑１、１
ｇ、テトラヒドロフラン８ ｍｌ及び四塩化炭素３滴の
、アルゴン雰囲気下に撹拌した混合物に添加し、全体を
還流下に３０分間、加熱沸謄させる。 次いで、２−ノニルブロモベンゼン〔欧州特許出願公開
第０１２３５４３号公報参照〕の溶液の残りを３５分か
けて滴加し、反応混合物４還流下に２時間保持する。テ
トラヒドロフラン１５ｍ１で希釈した後、懸濁液を一１
Ｏ℃に冷却し、テトラヒドロフラン１２−中のヘキサナ
ール４．６ｇの一７０°Ｃに冷却した溶液に少しずつ添
加する。−７０℃で１時間攪拌した後、反応混合物に飽
和塩化アンモニウム水溶液２００−を加え、有機層を分
離し、水層をエーテルで３回抽出する。合したエーテル
性抽出液を乾燥し、渾発により濃縮した後に残留する残
渣をシリカゲル上で、増加する■の塩化メチレンと石油
エーテルとの混合物を用いてクロマトグラフィーするこ
とによって精製すると、所望の！−（２−ノニルフェニ
ル）−１−ヘキサノールが無色油の形で得られる。 ＩＲ（ＣＩＩ□Ｃ１ｚ） ： ３６００．２９６０．２
９２５．２８５５．１４６５ｃｍ −’ 。 ｂ）に」」ニニ仁ヨ少１．≦しり「ユ」ユ、しプラノ、
−ヘキセン ■−（２−ノニルフェニル）−１−へキサノール１４．
４ｇ、トルエン−４−スルホン酸１水和物２ｇ及びトル
エン２５０−の混合物を水分離器を使用して還流下に３
時間加熱する。冷却した後、反応混合物を１０％濃度（
Ｗ／Ｖ）の重炭酸ナトリウム溶液で２回、及び水で２回
洗浄する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中
で蒸発により濃縮し、残渣をシリカゲル上で、溶離剤と
してヘキサンを用いてクロマトグラフィーによって精製
する。所望の１−（２−ノニルフェニル）−１−１−ラ
ンス−ヘキセンが淡黄色油の形で得られる。 ｌ Ｒ（ＣＩｌ□ｃｔ２） ： ２９６０．２９３０．
２８５５．１４６５．９７０ＣＩｍ −’ 。 塩化メチレン３５０ｄ中の１−（２−ノニルフェニル）
−１−トランス−ヘキセン１３．６ ｇの溶液に濃度８
５％の３−クロロ過安息香酸１５．２ ｇを添加し、全
体を室温で３時間攪拌する。反応混合物を塩化メチレン
で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液及び水を用いてそ
れぞれ２回洗浄する。 有機相を乾燥し、蒸発により濃縮した後に残留する半固
体の残渣をヘキサン中に懸濁し、口過し、口演を減圧下
に蒸発により濃縮する。シリカゲル上でヘキサン／エー
テル（９７：３）を用いてオ、■製生成物をクロマトグ
ラフィーにより精製すると、所望の１ （且旦）、２
（１盈）−１，２−エポキシ−１−（２−ノニルフェニ
ル）−ヘキサンが無色油の形で得られる。 Ｉ Ｒ（Ｃ１１２Ｃ１ｇ） ： ２９６０．２９３０．
２８６０．１４７０ｃｍ−’。 炭土 ３−メルカプトプロピオン酸メチルエステル２．５ ｍ
ｌ、トリエチルアミン４．２ｍ１．１（Ｒ３）。 ２ （Ｒ３）−１，２−エポキシ−１−（２−ドデシル
フェニル）−ペンタン３．３ｇ及びメタノール１０−の
混合物をアルゴン下に室温で２日間攪拌する。反応混合
物を真空中で４５℃で蒸発により濃縮し、残渣をシリカ
ゲル上でヘキサン／酢酸エチル（９：１）を用いてクロ
マトグラフィーにより精製する。３−（１（１旦）、２
（１且）−２−ヒドロキシ−１−（２−ドデシルフェニ
ル）−ペンチルチオツープロピオン酸メチルエステルが
無色の粘稠性油の形で得られる。 Ｉ Ｒ（ＣＨｚＣｈ） ： ３５８０．２９３０．２８
５５．１７３５．１４６５．１４４０．１３６０ｃｍ−
’。 出発原料として使用した１ （Ｒ３） 、 ２ （
Ｒ３）−１，２−エポキシ−１−（２−ドデシルフェニ
ル）−ペンタンは、例えば下記のようにして得られる： テトラヒド口フラン２．８１中のカリウムｔｅｒｔ−ブ
トキシド６３．８５ ｇの、５℃に冷却した懸濁液にア
ルゴン下に２−ブロモベンジルトリフェニルホスホニウ
ムプロミド（欧州特許出願公開第０１２３５４３号公報
参照）２９１．６ｇを少量ずつ、１５分以内に添加し、
全体を５℃で１時間攪拌し、テトラヒドロフラン２００
艷中のウンデカナール８４、８ ｇの溶液を滴加し、室
温で２４時間攪拌する。反応混合物をエーテル２１で希
釈し、水で２回洗浄する。有機相を乾燥し、蒸発により
濃縮した後に残留する半固体の残渣を石油エーテル中に
懸濁し、口過し、口演を減圧下に蒸発により濃縮する。 粗製生成物をシリカゲル上にで石油エーテルを用いてク
ロマトグラフィーにより精製する。 その後、真空中に純粋なフラクションを７溜すると、シ
スー及ヒトランス−２−（１−ドデセニル）−ブロモベ
ンゼンの混合物が無色の液体の形で得られる。沸点１３
２〜１３５°Ｃ／ ５．１０−’ｍｂａｒ、Ｉ Ｒ（Ｃ
Ｉｌ□ＣＩ□） ： ２９２５．２８５５．１４６５．
１０２０．９７０印相。 ｂ）２−ドデシルブロモベンゼン エタノール１００ｍ１中のａ）により得られたシス−及
びトランス−２−（１−ドデセニル）−ブロモベンゼン
の混合物１０８．５ ｇの溶液に酸化白金１．３ｇを添
加し、全体を常圧で１時間水素添加する。次いで、反応
混合物をガラス繊維フィルタ−により口過し、真空中で
蒸発により濃縮子る。 残渣をエーテルに取り、飽和ｍ、炭酸ナトリウム及び水
を用いてそれぞれ２回ずつ洗浄する。有機相を乾燥し、
蒸発により濃縮した後に得られる残渣を真空蒸溜する。 ２−ドデシルブロモベンゼンが無色の液体の形で得られ
る。沸点１３２〜１３５’ｃ ／ ８．１０ ”’ｍｂ
ａｒ、 Ｉ Ｒ（、ＣＨ２Ｃｌり ： ２９３０．２８
６０．１４７０．１０２１０２Ｏ’。 Ｃ）最後に挙げた生成物（７１，６ｇ）を例３ａ）と同
様にして対応するグリニヤール試薬に変え、バレルアル
デヒド２５．８ ｇと縮合させて１−（２−ドデシルフ
ェニル）−１−ペンタノールにする。 Ｉ Ｒ（ＣＨ２ＣＩ２） ： ３６００．２９３０．２
８６０．１４７０．１０４０ｃｍ稍。 ｄ）最後に挙げた化合物を例３ｂ）と同様にして４−ト
ルエンスルホン酸を用いて脱水して、１−（２−ドデシ
ルフェニル）−１−）ランス−ペンテンにする。Ｉ Ｒ
（Ｃ１ｌｚＣｈ） ： ２９２５．２８５５．１４６５
．９７０ｃｍ−’。 ｅ）１−（２−ドデシルフェニル）−１−）ランス−ペ
ンテン１８．５ ｇ及び３−クロロ過安息香酸１９、１
ｇから例３ｃ）と同様にして、１ （Ｒ３）。 ２ （Ｒ３）−１，２−エポキシ−１−（２−ドデシル
フェニル）−ペンタンが得られる。 Ｉ Ｒ（ＣＨ２ＣＩ２） ： ２９６０．２９２５．２
８５０．１４６０．９０５ＣＪ１１日。 皿】 −ヒドロキシ−１−（２−ノニルフェニル）−へキシル
チオ〕−プロピオン酸メチルエステル３．７ｇ、テトラ
ヒドロフラン１０８ｍｆｆ１及び０．２ Ｎ水酸化ナト
リウム水溶液５６．８−の混合物を室温で１６時間攪拌
する。反応混合物を室温で減圧下に蒸発により濃縮し、
残渣を塩化メチレンと２Ｎ塩酸との間で分配させる。有
機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、３５°
Ｃで真空中で蒸発により濃縮し、残渣をシリカゲル上で
塩化メチレンを用いてクロマトグラフィーにより精製す
る。 生じる生成物に０． Ｉ Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を
？ｆＩ液のｐＨ値が約７．２になるまで添加する。その
後、溶剤を除去すると、標題の化合物が得られる。 ＩＲ（Ｃ１（□Ｃ１□） ： ３５００．２９６０．２
９３０．２８５０．１５９０．１４００印−１゜ Ｎ−（Ｓ−１（尺Σ）、２（旺）−２−ヒドロキシ−１
−（２−ノニルフェニル）−へキシル−Ｎ−１−リフル
オロアセチルシステイニル〕−グリジンメチルエステル
から出発する以外は同様の方法で、Ｎ−［Ｓ−１（１旦
）、２ （主１）−２−ヒドロキシ−１−（２−ノニル
フェニル）−へキシル−Ｎ−１−リフルオロアセチルシ
ステイニルコーグリシンのナトリウム塩が得られる。 伍ニ ーヒドロキシ−１−（２−ドデシルフェニル）−ペンチ
ルチオ〕−プロピオン酸メチルエステル３．７６ｇ、メ
タノール５０！ｎ１及び２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液４
．２５−の混合物をアルゴン下に室温で２０時間撹拌す
る。次いで、反応混合物を４５℃で減圧下に蒸発により
濃縮し、残渣を塩化メチレンとｌＮ塩酸との間で分配さ
せる。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で蒸
発により濃縮する。シリカゲル上で塩化メチレン／メタ
ノール（９： １）を用いて残渣をクロマトグラフィー
により精製すると、標題の化合物が無定形の形で得られ
る。 Ｉ Ｒ（ＣＩｌｚＣｌｚ） ： ３５００．３０００
（広い） 、２９６０．２９３０．２８６０．１７５０
．１７１０．１４７０．１１２５ｃｍ−’。 鼾 （２−ドデシルフェニル）−ペンタン３．３ｇＸＮ−（
Ｎ−トリフルオロアセチルシステイニル）−グリシンメ
チルエステル（Ｅ、Ｊ、 Ｃｏｒｅｙら葛Ｔｅｔｒａｈ
ｅｄｒｏｎ Ｉ、ｅｔｔ、 １９８０．３１９３）
、３．０ ｇ、 トリエチルアミン４．２ ｍｌ及
び無水メタノール３０ｍ１の混合物をアルゴン下に室温
で２０時間攪拌する。口過後、反応混合物を真空中で室
温で蒸発により濃縮する。残渣をシリカゲル上で塩化メ
チレン／アセトン（９８： ２）を用いてクロ°７トグ
ラフイーすると、標題の化合物（ジアステレオマーの混
合物）が得られる。 Ｉ Ｒ（ＣＩＩ□Ｃｌ２） ： ３５８０．３３９０．
２９６０．２９２５．２８４５．１７４５．１７２５．
１６８５．１５２５．１２１０．１１７０ｃｍ−’。 狙エ リジン Ｎ−（Ｓ−１（１旦） 、 ２ （ＳｒＬ） −２
−ヒドロキシ−１−（２−ドデシルフェニル）−ペンチ
ル−Ｎ−トリフルオロアセチルシステイニルコーグリシ
ンメチルエステル４．３２ｇ及びメタノール５０−の混
合物にアルゴン下に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液３．５
ｍｌを添加し、全体を室温で２６時間攪拌する。次い
で、反応混合物を真空中で蒸発により？層線し、残渣を
シリカゲル上で塩化メチレン／メタノール（９：ｌ）で
クロマトグラフィーする。純粋なフラクションを蒸発に
より）′７２縮し、エーテルに取り、口過する。溶剤を
除去した後に得られる、標題の化合物及び対応するナト
リウム塩を含む混合物を塩化メチレンと０．２ Ｎ塩酸
との間で分配させる。有機相を乾燥し、蒸発により濃縮
すると、Ｎ−１〔盈−１（旦）、２ （旦）−２−ヒド
ロキシ−１−（２−ドデシルフェニル）−ペンチル−Ｎ
−トリフルオロアセチルシステイニル〕−グリシン（ジ
アステレオマーの混合物）が得られる。 Ｉ Ｒ（Ｃ１ｌ□Ｃ１ｚ） ： ３３４０．２９３０．
２８５５．１７３０．１６８０．１５３０．１２２０．
１１７５ｃｍ−’。 炎■ ３−〔１°（Ｒ５）、２ （Ｒ３）−２−ヒドロキシ−
１−（４−ノニルフェニル −−ゴＰ’ｙルｌｊシーメ
タノール２０−に溶解した１ （Ｒ３）、 ２（旦
又）−１，２−エポキシ−１−（４−ノニルフェニル）
−ヘキサン０．８５ ｇにアルゴン下にトリエチルアミ
ン０．８６ ｇ及び次に３−メルカプトプロピオン酸メ
チルエステル０．４４ｇを添加し、全体を室温で６日間
、攪拌し、蒸発により濃縮する。残渣をシリカゲル上で
ヘキサン／酢酸エチル（４：１）を用いてクロマトグラ
フィーすると、標題の化合物が無色の油（Ｒｆ＝０．５
）の形で得られる。 出発原料として使用する１ （Ｒ３−） 、 ２
（ＳＲ）＝１，２−エポキシ−１−（４−ノニルフェ
ニル）ヘキサンは、例えば下記のようにし、て製造する
ことができる； テトラヒドロフラン１５０ｍｆｆ１中のペンチルトリフ
ェニルホスホニウムプロミド１３．９ ｇの懸濁液をア
ルゴン下に一２０℃に冷却し、ヘキサン中の１．６Ｍブ
チルリチウム溶液２１．２ｍｌを添加し、全体を０−１
０℃で３０分間攪拌する。−６０′ｃ〜−７０℃に冷却
した混合物に、テトラヒドロフラン４０−中の４−ノニ
ルベンズアルデヒド６ｇを３０分かけて滴加する。反応
混合物を自然に０〜１０℃に昇温させ、この温度で更に
４５分間、攪拌し、蒸発により濃縮する。残渣をヘキサ
ン／酢酸エチル（１： １）に取り、シリカゲル上で口
過する。口演を蒸発により濃縮し、シリカゲル上でヘキ
サンを用いてクロマトグラフィーする。標題の化合物（
シス−及びトランス−異性体の混合物）が無色の油の形
で得られ、これを次の工程に直接使用する。 ｂ）１．２−エポキシ−１−（４−ノニルフェニル）−
ヘキサン及び個々のシス−ＣＩ（Ｒ５）。 ２ （旦）−〕及び〕トランスー１ （Ｒ３）、
２（１旦）−〕異性体への分離 ジクロロメタン１５０ｍ１’中の前工程からの１−（４
−）三ルフェニル）−へキジ−１−エン（シスー及びト
ランス−異性体の混合物）６．３’２ｇの溶液に０〜５
°Ｃに冷却しながら、ジクロロメタン１００ｍ１中のｍ
−クロロ過安息香酸（含有率９０％）６．７６ｇを添加
し、全体を１２０°Ｃで２０時間撹拌する。反応混合物
を順次、６３度１０％（Ｗ／■）の亜硫酸ナトリウム溶
液、６３度５％の（Ｗ／Ｖ）炭酸ナトリウム溶液及び３
回の水で洗浄し、硫酸すトリウム上で乾燥し、蒸発によ
り濃縮する。 残渣をシリカゲル上でヘキサン／酢酸エチル（１９：１
）を用いてクロマトグラフィーすると、順次、トランス
−〔１（１盈）、２ （凡Σ）−〕及び〕シスー１ （
１盈）、２（ｌ１）−〕異性体が無色の油の形で得られ
る。 １−（２−ペンタデシルフェニル）−ペンタン３．０ｇ
、トリエチルアミン３．６ｄ、３−メルカプトプロピオ
ン酸メチルエステルｌ、 ５ ｍｌ、メタノール３〇−
及びテトラヒドロフラン２１ｎｌの混合物をアルゴン下
に室温で１２時間撹拌する。反応混合物を次に４５°Ｃ
で４時間攪拌する。例４に記載した方法で更に処理を進
めると、３− ［１（Ｒ３）。 ２ （旦）−２−ヒドロキシ−１−（２−ペンタデシル
フェニル）−ペンチルチオツープロピオン酸メチルエス
テルが帯黄色の粘稠性油の形で得られる。 Ｉ Ｒ（ＣＩｌ□Ｃ１ｚ） ： ３５８０．２９６０．
２９２０．２８５０．１７３５．１４６５．１４３５．
１３６０ｃｍ−’、出発原料として使用した１ （Ｒ
３）、２ （Ｒ３）−１，２−エポキシ−１−（２−
ペンタデシルフェニル）−ペンタンは、例えば、下記の
ようにして得られる： ウンデカナールの代わりにテトラデカナールを使用して
例４ａに記載したのと同様の方法で、標題の化合物が無
色の液体として得られる。 ＩＲ（ＣＩｌ□Ｃ１ｚ）： ２９３０．２８５５．１４
６５．１０２０．９７０Ｃ１ｎ −’ 。 ｂ）２−ペンタデシルブロモベンｔｙ シス−及びトランス−２−（１−ドデセニル）−ブロモ
ベンゼンの代わりにシス−及びトランス−２−（１−ペ
ンタデセニル）−ブロモベンゼンを使用して例４ｂに記
載したのと同様の方法で、標題の化合物が無色の油とし
て得られる。 ｒ Ｒ（ＣＩＩ２Ｃ１２） ： ２９２０．２８５０．
１４７０．１０２１０２Ｏ’。 Ｃ）１−（２−ペンタデシルフェニル）−１−ペンタノ
ール 出発原料として２−ペンタデシル−ブロモベンゼン及び
ペンタナールを使用して例３ａに記載したのと同様の方
法で、標題の化合物が淡黄色油の形で得られる。 Ｉ Ｒ（ＣＩＩｚＣＩ ｚ） ： ３６００．２９３０
．２８６０．１４６５ｃｍ−’。 １−（２−ノニルフェニル）−１−ヘキサノールの代わ
りに１−（２−ペンタデシルフェニル）−ｌ−ペンタノ
ールを使用して例３ｂに記載したのと同様の方法で、標
題の化合物が無色の油の形で得られる。 Ｉ Ｒ（ＣＩＩｚＣｌｚ） ： ２９２０．２８５５．
１４６５．９６５ ｃｍ−’。 １−（２−ノニルフェニル）−１−トランス−ヘキセン
の代わりに１−（２−ペンタデシルフェニル）−１−ト
ランス−ペンテンを使用して例３Ｃに記載したのと同様
の方法で、標題の化合物が無色の油の形で得られる。 Ｉ Ｒ（ＣＩＩＺＣ１２） ： ２９６０．２９３０．
２８６０．１４６５ｃｍ −’ 。 ３−ＣＩＮ？旦）、２ （盈旦）−２−ヒドロキシ−１
−（２−ペンタデシルフェニル）−ペンチルチオツープ
ロピオン酸メチルエステル１．３５ｇ。 メタノール１０ｄ、テトラヒドロフラン２ｍｌ及び２Ｎ
水酸化すｌ−ＩＪウム水溶液１．３７−の混合物をアル
ゴン下に室温で７２時間攪拌する。例６に記載した方法
で後処理すると、標題の化合物が２８〜３０°Ｃの融点
を有する淡黄色固体として得られる。 Ｉ Ｒ（ＣＩｌ□Ｃｌ２） ： ３５８０．３５００．
３０００ （広い） 、２９６０．２９３０．２８６０
．１７５０．１７１５．１４６５ｃ＋ｎ −’ 。 例１２ １−（３−ノニルフェニル）−ヘキサン及びＮ−（Ｎ−
トリフルオロアセチルシステイニル）−グリシンメチル
エステルから出発する以外は、例３に記載したのと同様
の方法で標題の化合物が得られる。標題の化合物をシリ
カゲルＬでヘキサン／酢酸エチル（３： ２）を用いて
クロマトグラフィーによりジアステレオマーに分離する
。１ （Ｒ）。 ２ （Ｓ）−ジアステレオマー、〔α〕乙０＝−１８
，８±３．１”（クロロホルム中０．３２０％ｗ ／
ｖ ）は、１ （Ｓ）、２ （Ｒ）−ジアステレオ
マー、〔α〕乙○＝ ＋ ９７．３±５．４° （クロ
ロホルム中０．１８５％ｗ ／ ｖ ）より前に溶離さ
れる。 出発原料として使用した１ （Ｒ３）、２ （Ｒ３）
−１，２−エポキシ−１−（３−ノニルフェニル）−ヘ
キサンは、下記のようにして得られる：ａ）１−（２−
ノニルフェニル）−１−ヘキサノール ３−ノニルブロモベンゼン（欧州特許出願公開第０１２
３５４３号公報参照）及びヘキサノールから出発する以
外は、例３ａに記載したのと同様の方法で標題の化合物
が無色の油の形で得られる。 Ｉ Ｒ（ＣＩｌ□ＣＩ□） ： ３５９０．２９２０．
２９３０．１４６５■−１゜ｂ）１−（３−ノニルフェ
ニル）−トランス−ヘキセン １−（３−／ニルフェニル）−１−ヘキサノールを例３
ｂと同様にして脱水して標題の化合物を形成させる。 Ｉ Ｒ（ＣｌｌｚＣｈ） ： ２９６０．２９２０．２
８５０．１４７０．９７０ｃｍ ” ’ 。 ■−（３−ノニルフェニル）−ｉ−トランス−へ゛キセ
ノを例３ｃと同様にして反応させると、標題の化合物が
淡黄色油として得られる。 例１３ 対応するエステルを例２と同様にして反応させると、融
点１４５〜１４６℃の標題の化合物が得られる。 融点１２９〜１３０°ＣのＮ−リし−１（尺）。 ２ （Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（３−ノニルフェ
ニル）−へキシル−Ｎ−１−リフルオロアセチルシステ
イニル〕−グリシンのナトリウム塩は、■（Ｒ）、２
（Ｓ）−エステルから同様の方法で得られる。 エステル ３ （Ｒ３）、４ （Ｒ３）−３，４−エポキシ−１
−（２−ノニルフェニル）−１−ｈランス−オクテン８
２２ｍｇ、３−メルカプトプロピオン酸メチルエステル
Ｑ、５ ｍｌ、メタノールｌＱｍｆ及びトリエチルアミ
ンｌ ｍｌの混合物をアルゴン下に室温で１８時間攪拌
する。例４に記載した方法と同様に後処理すると、標題
の化合物が無色の油として１Ｓ。 られる。 ＩＲ（ＣＩＩ□Ｃ１ｚ） ： ３５８０．２９６０．２
９３０．２８６０．１７３５．１４６５．１４３５．１
３６０ｃｍ −’ 。 出発原料として使用した３ （Ｒ３）、４ （Ｒ３）
−３，４−エポキシ−１−（２−ノニルフェニル）−１
−トランス−オクテンは、例えば下記の方法により製造
することができる： ａ）２−ノニルベンズアルデｈｐ− テトラヒドロフラン３５−中の２−ノニルブロモベンゼ
ン２２ｇの？容？ｌのｌ／゛３を、マグネシウム屑３．
４ｇ、テトラヒドロフラン２５ｍ１！及び四塩化炭素３
滴の、アルゴン雰囲気下に攪拌した混合物に添加し、全
体を還流下に３０分間加熱沸騰させる。次いで、２−ノ
ニルブロモベンゼン溶液の残りを１時間かけて滴加し、
反応混合物を２時間還流下に保持する。テトラヒドロフ
ラン４０−で希釈した後、全体を水浴中で約５℃に冷却
し、テトラヒドロフラン２０ｒｎ１中のジメチルホルム
アミド１１．６ｍｌの溶液を１５分かけて滴加する。室
温で１時間攪拌した後、飽和塩化アンモニウム溶液２５
０、ｄを反応混合物に添加し、有機層を分離し、水層を
エーテルで３回抽出する。合したエーテル性抽出液を乾
燥し、蒸発により濃縮した後に残留する残渣をシリカゲ
ル上で石油エーテルと増加する量の塩化メチレンとの混
合物を用いてクロマトグラフィーにより精製すると、所
望の２−ノニルベンズアルデヒドが淡黄色液体の形で得
られる。 Ｉ Ｒ（ＣＩＩｚＣｌｚ） ： ２９２０．２８５０．
１６９５．１６００ａｎ−’。 ｂ）ノニルベンジルアルコール メタノール１５０ｍ１中の２−ノニルベンズアルデヒド
９．３ｇの攪拌溶液に、硼水素化ナトリウム０、５７
ｇを少量ずつ１５分かけて添加する。更に３０分攪拌し
た後、反応混合物を減圧下に１発により濃縮し、残渣を
エーテルに取る。有機相を水冷０．２ Ｎ塩酸及び水で
洗浄し、硫酸す１−リウム上で乾燥し、真空中で蒸発に
より濃縮する。残渣をシリカゲル上で石油エーテルと増
加する量のエーテルとの混合物を用いてクロマトグラフ
ィーにより精製すると、２−ノニルベンジルアルコール
が淡黄色油の形で得られる。 ＩＲ（ＣＩｌ□Ｃ１□） ： ３６００．２９２５．２
８５５．１００叶「１゜ｃ）２−ノニルベンジルプロミ
ド ２−ノニルベンジルアルコール６．６ｇ及びベンゼン５
０−の撹拌混合物に、ベンゼン５０１Ｒ１中の三臭化燐
Ｌｏｇの溶液を１５分かけて滴加する。 反応混合物を還流下に３０分加熱し、冷却後、氷水及び
エーテルを添加する。有機相を分離し、水で洗浄し、硫
酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で蒸発により濃縮する
。残渣をシリカゲル上で石油エーテルを用いてクロマト
グラフィーにより精製すると、２−ノニルベンジルプロ
ミドが無色の油の形で得られる。 Ｉ Ｒ（ＣＨ２Ｃ１り ： ２９２０．２８５０．１４
７０．１２１０ｃｍ −’ 。 ｄ）２−ノニルベンジル−トリフェニルホスホニウムプ
ロミド ２−ノニルベンジルプロミド７．２ｇ、）リフェニルホ
スフィン５．７７ ｇ及びトルエン６ｏ艷の混合物を還
流下に４時間加熱し、冷却し、エーテル８０−で希釈す
る。析出する２−ノニルベンジル−トリフェニルホスホ
ニウムプロミドを口過により取り出し、エーテルで洗浄
し、真空中で乾燥する。融点１７４〜１７６℃ オクテン ２−ノニルベンジル−トリフェニルホスホニウムプロミ
ド５．６ｇ及び無水テトラヒドロフラン５０ｄの、５℃
に冷却し、アルゴン雰囲気下に攪拌した混合物に、ヘキ
サン中のブチルリチウムの１．６Ｍ溶液６．４−を添加
する。更に１０分後、テトラヒドロフランＩＦＭ中の２
（Ｒ３） 、 ３ （Ｒ３）−２，３−エポキシ−
ヘプタナールの溶液を３分以内に滴加する。混合物を５
℃で更に１時間及び室温で１５分攪拌し、水を添加し、
エーテルを用いて３回抽出を行う。有機相を硫酸ナトリ
ウム上で乾燥し、濃縮する。残留する残渣をヘキサン中
に）脈濁し、口過し、口演を減圧下に蒸発により濃縮す
る。残渣をシリカゲル上で、石油エーテル／エーテルの
９７＝３混合物（ｖ／ｖ）を用いて溶離してクロマトグ
ラフィーにより精製すると、３ （１盈）、４ （１盈
）−３，４−エポキシ−１−（２−ノニルフェニル）−
１−）ランス−オクテンが得られる。Ｉ Ｒ（ＣＩｌ、
Ｃｌ２） ： ２９６０．２９３０．２８６０．１４７
０．８７０ ｃｍ−’。 ±土工 ３− ［３（Ｒ３）、４ （ＳＲ） −４−ヒドロキシ
標題の化合物のメチルエステルを例６と同様にして反応
させる。標題の化合物が融点２８〜３０°Ｃの固体の形
で得られる。 ＩＲ（ＣＩＩ□Ｃ１ｚ） ： ３５９０．３０００．２
９６０．２９３０．２８６０ 。 １７５０．１７１０．１４７０ｃｍ−’ 。 ３ （Ｒ）、 ４ （Ｒ工）−３，４−エポキシ−１
−（４−オクチルフェニル）−１−オクテン（シュー／
トランス−異性体６０：４０）及びＮ−（Ｎ−トリフル
オロアセチルシステイニル）−グリシンメチルエステル
から出発する以外は、例３に記載したのと同様の方法で
、標題の化合物（シュー／トランス−異性体６０：４０
の混合物）が得られる。 出発原料として使用した３（Ｒ）、４（π）−３，４−
エポキシ−１−（４−オクチルフェニル）−１−オクテ
ン（シュー／トランス−異性体６０：４０の混合物）は
、下記の方法で得られる＝ａ）２−トランス−ヘプテノ
ール エーテル４００ ｍｌ中の水素化アルミニウムリチウム
１０ｇの？容？夜に、エーテル２００ｄ中の２−ヘプテ
ノール１６．９ｇを０°Ｃで攪拌しながら３０分以内に
滴加し、生じる反応混合物を還流下に一夜沸騰させる。 氷水浴中で冷却しながら酢酸エチル４０−を添加するこ
とにより過剰のＬｉＡｌｌ１．を分解させ、生じる反応
混合物をエーテルと冷ＩＮ硫酸の間に取る。次いで、酸
性にした（ρ１１２）水層をエーテルで抽出し、合した
有機抽出液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で蒸
発により濃縮する。残渣（１８ｇ）を減圧蒸溜すると、
２−トランスーヘブテノール１３．２ ｇが融点７１〜
７２℃／ １３ ｍｂａｒの無色の油の形で得られる。 ｂ）２ （Ｒ）、３ （Ｒ）−２，３−エポキシヘプタ
ノール 塩化メチレン１．ｌｌ中のテトライソプロピルオルトチ
タネート６６．３−及びＤ−（−）−酒石酸ジエチルエ
ステル３８．５１ｍ１のｆｉ 拌溶液に、２−トランス
−ヘプテノール（前項参照）２５．７ｇ及びトルエン中
のｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシドの３６２Ｍ溶液
１４０ｍ１を一２３℃で無水条件下に順次添加し、全体
を一２０℃で１６時間保持し、＝２３℃で濃度１０％の
し一酒石酸水溶液５６ｍ１を滴加する。更に３０分後、
混合物を＋２０℃に加温し、更に、有機層が澄明に分離
されるようになるまで攪拌する。これを濃度１％の亜硫
酸ナトリウム水溶液１ｔｌと共に１時間攪拌し、分離し
、水で洗浄し、硫酸す１〜リウム上で乾燥し、水流ポン
プによる真空中で濃縮する。残渣をジエチルエーテル１
．６１中に溶解させ、０℃に冷却し、Ｎ水酸化ナトリウ
ム溶液６１５ｍ１を滴加し、全体をＯｏＣで３０分撹拌
する。分離した有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄
し、乾燥し、濃縮すると、２ （且）、３ （Ｒ）−２
，３−エポキシヘプタノールが無色の不安定な’ｔ１体
の形で得られ、これを直ちに次の工程で処理する。 ｃ） ２ （Ｓ） 、 ３ （Ｒ） ２． ３−エ
ポキシヘプタナール 塩化メチレン１０〇−中の２（旦）、３（且）−２，３
−エポキシヘプタノール を、塩化メチレン５００−中のピリジニウムクロロクロ
メート１ １ ０． １ ｇ及び酢酸ナトリウム４１、
９ｇの攪拌懸濁液に３０分以内に滴加し、その際、穏和
に冷却して温度を２５℃に保持する。 ３時間後、反応混合物をジエチルエーテル５００−で希
釈し、シリカゲル上で口過する。口板をｐｌ＋８の燐酸
塩緩衝液で洗浄し、硫酸すｌ− ＩＪウム上乾燥し、蒸
発により濃縮する。残渣をシリカゲル上で、石油エーテ
ル（沸点３０〜４５℃）とジエチルエーテルとの（３：
２）混合物を用いてクロマトグラフィーすると、２（Ｓ
）、３（且）−２。 ３−エポキシヘプタナールが無色の液体の形で得られる
。 ｄ）４−オクチルベンズアルデヒド クロロホルム１０〇−中のオクチルベンゼン４５、７
ｇの、−２５℃に冷却した溶液にアルゴン下に四塩化チ
タン６８．３ｇｆｃ添加する。次いで、ジクロロメチル
メチルエーテル２７．６ｇを一２５℃で３０分以内に滴
加し、全体をこの温度で更に１．５時間攪拌する。反応
混合物を氷水中に注ぎ、有機相を分離し、水で中性にな
るまで洗浄する。 硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で蒸発により濃縮
した後、残渣をシリカゲル上で、ヘキサン／酢酸エチル
−（１９： １）を用いてクロマトグラフィーにより精
製する。まず、少量の２−オクチルベンズアルデヒドが
溶離され、次いで標題の化合物（無色油）が溶離される
。 ［Ｒ（ＣＨｚＣｌｚ） ： ２９４０．２８７０．１７
００．１６１５．１２２０．１１７５ｃｍ−’。 ｅ）４−オクチルベンジルアルコール ４−オクチルベンズアルデヒドを例１４ｂと同様にして
反応させると、標題の化合物が無色の液体の形で得られ
る。 Ｉ Ｒ（ＣＩｌｚＣＬｚ）： ３６２０．２９５０．２
８７５．１４６５．１０１１０１Ｏ’。 ｆ）４−オクチルヘンシルプロミド ４−オクチルベンジルアルコールを例１４ｃと同様にし
て反応させる。標題の化合物が無色の固体の形で得られ
る。 Ｉ Ｒ（ＣＩｌ、Ｃｌ２） ： ２９４０．２８７０．
１５２０．１４７５．１２３５．１２１０ｃｍ−１゜ ４−オクチルベンジルプロミドを例Ｌ４Ｃと同様にして
反応させると、標題の化合物が固体の形で得られる。融
点１６０〜１６１ ”Ｃ４−オクチルヘンシル−トリフ
ェニルホスホニウムプロミド及び２ （旦）、３（Ｒ工
）−２，，３−エポキシヘプタナールから出発する以外
は、例９ａに記載したのと同様の方法で、標題の化合物
（シスー／トランスー異性体の６０ ： ４０混合物）
が淡黄色油の形で得られる。 対応するメチルエステルのシスー／トランスー異性体混
合物（６０：４０）を例２：と同様に反応させる。標題
の化合物が融点１２０〜１２１ ”Ｃのシスー／Ｉ−ラ
ンスー異性体混合物（６０：４０）の形で得られる。 １ （１旦）、２（旦）−１，２−エポキシ−１−（２
−ドデシルフェニル）−ペンタンの代わりに１ （１盈
）、２（１旦）−１，２−エポキシ−６−フルオロ−１
−（２−ノニルフェニル）−ヘキサンを使用して、例４
に記載したのと同様の方法で、標題の化合物が淡黄色油
の形で得られる。 ［Ｒ（ＣＩＩｚＣＩｚ） ： ３５８０．２９３０．２
８６０．１７３５．１４４０．１２４５ｃｍ −’。 出発原料として使用した１ （Ｒ３）、２ （Ｒ３）
−１，２−エポキシ−６−フルオロ−１−（２−ノニル
フェニル）−ヘキサンは、例えば下記のようにして製造
することができる。 無水テトラヒドロフラン３００ｍ１中の６−（２−ノニ
ルフェニル）−５−ヘキセン酸メチルエステル（欧州特
許出願公開第０１２３５４３号公報参照）３４、４ ｇ
の、窒素雰囲気下に攪拌した）８液に、水素化アルミニ
ウムリチウム２．８ｇを少量ずつ、約１時間かけて添加
する。更に１０分後、酢酸エチル３Ｑｍｌ及び、次に、
水３０ｍ１を滴加する。反応混合物をＩＮ塩酸の添加に
よって酸性にし、酢酸エチルで反復して抽出する。合し
た有機相を乾燥し、蒸発により濃縮した後、残留する粗
製生成物をシリカゲル上でジクロロメタンを用いてクロ
マトグラフィーによって精製すると、標題の化合物が帯
黄色油の形で得られる。Ｉ Ｒ（ＣＩｈＣ１ｚ） ：
３６２０．２９３０．２８５０．１４７０．９７０ ｃ
ｍ −＋。 ジクロロメタン’ｌＱｍｌ中の１−（２−ノニルフェニ
ル）−１−）ランス−ヘキセン−６−オール８、１７
ｇの溶液を、ジクロロメタン２〇−中のジエチルアミノ
硫黄トリフルオリド４．６８ｇの、水浴で冷却し、アル
ゴン雰囲気下に撹拌した混合物に２０分かけて滴加する
。室温で更に１４時間攪拌した後、水を添加し、有機層
を分離し、飽和重炭酸ナトリウム溶液及び水で洗浄する
。有機相を乾燥し、蒸発により濃縮した後に残留する粗
製生成物をシリカゲル上で石油エーテルを用いてフラッ
シュクロマトグラフィーにより精製する。標題の化合物
が無色油の形で得られる。 ＩＲ（Ｃ１ｌ□ｃｔ、） ： ２９３０．２８５０．１
４６５．９７０ｃｍ −’。 ｃ）１ （Ｒ３）、２ （Ｒ３）−１，２−エポキシ
１−（２−ノニルフェニル） −１−１−ランス−ヘキ
センの代わりに６−フルオロ−１−（２−ノニルフェニ
ル）−１−）ランスーヘキセンヲ使用して、例３Ｃに記
載したのと同様の方法で、標題の化合物が無色油の形で
得られる。 ｒ Ｒ（ＣＨｚＣｌｚ） ： ２９２０．２８５０．１
４６５ｃｍ−’ 。 −２−ヒドロキシ−１−（２−ノニルフェニル）−へキ
シルチオ〕−プロピオン酸メチルエステル１．７ｇ、テ
トラヒドロフラン５−、メタノール１０−及び２Ｎ水酸
化ナトリウム溶液２．０９−の混合物をアルゴン下に室
温で１４時間及び４５℃で２時間攪拌する。その後、全
体を４５°Ｃで真空中で蒸発により濃縮し、残渣をジク
ロロメタンとＩＮ塩酸との間で分配する。有機相を乾燥
し、蒸発により濃縮した後に残留する残渣を、増加する
量のメタノールと共にジクロロメタンを使用してシリカ
ゲル上で精製する。生成した酸をメタノール／テトラヒ
ドロフラン（１：１）１０−に取す、１等量のＩＮ水酸
化ナトリウム溶液を添加し、全体を室温で１０分攪拌す
る。揮発性成分を除去した後に残留する残渣をクロロホ
ルムと共に２回蒸発させる。標題の化合物が帯黄色無定
形固体の形で得られる。Ｉ Ｒ（ＣＩｈＣ１ｚ）、 ：
２９３０．２８６０．１６００．１４３０．１４００
ｃｍ” ’ 。 久１縄戊脱見桝 及び完成した形の対応する薬剤 以下において、用語“活性成分”とは、本発明による一
般式（１）の化合物、特に、例えば３−〔Σ−４（１旦
）、５（盈Ｒ−）−４−ヒドロキシ−１，１，１−１−
リフルオロ−６−シスーイコセンー５−イルチオ〕−プ
ロピオン酸のナトリウム塩又は３−（１（λＳ）、２（
−ジＲ）−２−ヒドロキシ−１−（２−ノニルフェニル
）−へキシルチオ〕−プロピオン酸のナトリウム塩のよ
うに、例１〜９に生成物として記載した化合物を意味す
るものとする。 引込３ 噴射剤及び０．１重量％の活性成分を含む固体エアロゾ
ールを形成する吸入懸濁液 則底： 重■％ 微粉砕した活性成分 ０．１ソル
ビタントリオレエート０．５ 噴射剤Ａ（トリクロロトリフルオロエタン）４．４噴射
剤Ｂ （ジクロロジフルオロメタン及び １５．０１．
２−ジクロロテトラフルオロエタン）８０．０裂１し 常用のホモジナイザーを用いて、水分を排除しながら活
性成分をスルビタントリオレエートを添加したトリクロ
ロトリフルオロエタン中に懸濁させ、懸濁液を計量弁を
付けたエアロゾール容器中に入れ、容器を融封し、加圧
下に噴射剤Ｂを充填する。 剖」ユニ 吸入に適当な、ナトリウム塩又はカリウム塩の形の活性
成分の温度約２％の水溶液 則戊 活性成分（Ｋ又はＮａ塩） ２０００ｍ
ｇエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム塩 １０ｍｇ塩
化ベンザルコニウム １０ｍｇ新しく
蒸溜した水 全量Ｌｏｏｍ裂遺： 活性成分を新しく蒸溜した水約６０−中に溶解し、安定
剤（エチレンジアミン四１詐酸二ナトリウム塩）及び保
存剤（塩化ベンザルコニウム）を添加する。全成分を完
全に溶解したら、生成した溶液を１００−にし、小さい
加圧ビンに入れ、これを気密に融封する。噴射剤を加圧
ガス又は液体の形で、必要に応じて添加する。 皿−薬理試験方法 モルモットにおける””’ （、’ｕ１１工
ｘ７゜ゾール）： 体重４００〜７００ｇの雄モルモットを１．４ｇ／ ｋ
ｇのウレタンで腹腔内麻酔し、ポリエチレンチューブを
頚静脈中に導入する。気管に第二のポリエチレンチュー
ブを導入する。食道中に導入し、Ｓ ｔａ ｔｈａｍ圧
力変換器に接続したチューブを用いて食道内の圧力を測
定する。気密に融封することができ、Ｆｌｅｉｓｃｈチ
ューブＮｌ ０００及びＶａｌｉｄｙｎｅ変換器ＨＰ
４５−１に接続されたプレキシグラス室中に動物を入れ
る。この装置を用いて流量を測定する。 実験動物の外科的準備をした後、肺機能が安定できるよ
うに一定時間を経過させる。次いで、試験すべき化合物
を下記の実験計画により投与する。 実験動物を試験化合物の１％エアロゾール溶液（Ｗ／Ｖ
）又は蒸溜水（対照のため）に１分間、曝す。吸入によ
り投与する試験化合物すべてについて、粒径が１〜８ミ
クロンの範囲であり、大部分が３ミクロンであるＭｏｎ
ａｇｈａｎ超音波噴霧装置（６７０型）を使用する。 水溶液をそれぞれ新しく製造し、噴霧装置の室中にオン
−ストリーム（ｏｎ−ｓｔｒｅａｍ）薬剤バイアルを用
いて導入する。生成したスプレー霧を、チューブにより
気管に接続された６５−のガラス室より実験動物に投与
する。処理時間の終わりに、第二のＭｏｎａｇｈａｎ超
音波噴霧装置（６７０型）を使用し、同一のガラス室よ
り、Ｌ Ｔ Ｄ 、、（０，３μｇ／ｍｌ）を２分投与
する。 ＬＴＤ、投与後３分に、３匹の動物の平均値を３匹の対
照動物の平均値と比較することによってコンプライアン
スの減少を測定する。コンプライアンスの抑制％は下記
の代により算出する：＋ｒＩｌ制％＝ 種々の濃度の活性成分を試験する場合、縦座標の抑制％
に対して横座標に対数濃度を記入することによって各濃
度に関する抑制％を記録する。次いで、ＩＣｓ。を線状
回帰分析によって確認する。 ヒトの白血■；から′ｒられたホスホリパーゼＡ２の抑
１１ｉ１を測、する生 夕成狂 ヒトの好中球多形核白血球を多段分別沈降により“バフ
ィーコート”から単離し、冷凍する。２Ｎ ＮａＣ１
中の水冷０．３６ Ｎ １１２ｓＯ，を添加して均質化
することにより細胞懸濁液からホスホリパーゼＡ２を抽
出し、１１００００Ｘで遠心分離した後に得られる上澄
液をｐＨ４，５の酢酸ナトリウム緩衝液に対して透析す
る。 酵素活性を測定するため、酵素（蛋白質１０〜３０μｇ
）を１ ｍＭ ＣａＣ１□及び生合成によって”ｃ−オ
レイン酸で放射性同位元素で標識した大腸菌（ε５ｃｈ
ｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）の燐脂質（２μＭ）から成
る基質を添加したｐＨ７のＯ，ｌ Ｍ Ｉ−リス／ｌｌ
Ｃｌ中で３７℃で１時間保温する。ドール（Ｄｏｌｅ）
試薬（イソプロパツール／ヘプタン／ Ｉ Ｎ ＩＩＺ
ＳＯ４４０：１０：１、ｖ ／ ｖ ）の添加により反
応を停止させ、ホスホリパーゼＡ２によって選択的に放
出された１４Ｃ−オレイン酸を抽出する。同時に抽出さ
れた基質も、抽出液をシリカゲルカラムで口過すること
によって完全に除去する。溶離液中の１４０−オレイン
酸を放射能測定により測定する。 ホスホリパーゼＡ２に対する試験物質の抑制作用を確認
するために、これらの物１ｔを水、ジメチルスルホキシ
ド（混合物中の最終６度５％ｖ ／ ｙまで）又はエタ
ノール（混合物中の最終濃度２．５％ｖ ／ ｖまで）
中の溶液の形で保温混合物に添加する。試験物質の作用
の強度をＩＣ，いすなわち、対照活性を５０％抑制する
濃度によって示す。ＩＣ５゜を横座標の濃度（μＭ）の
対数に対して縦座標に抑制パーセンテージをプロットす
ることによってグラフで確認する。 記載した試験条件下で、メバクリンはホスホリパーゼＡ
ｔをＩＣ，。１６００μＭで抑制する。 ヒトの血小板を“バフィーコート”から分別遠心分離に
より得、冷凍する。細胞懸濁液の超音波処理によりホス
ホリパーゼＣは放出され、超遠心分離（１５０，０００
Ｘ ｇ、１時間）後、上澄液中に可溶性の形で認められ
る。 酵素活性を確認するため、酵素（蛋白質２０〜１００μ
ｇ）を０、’ｌ ｍＭ ＣａＣＩｚ及び０．０２ｍＭの
放射性同位元素で標識した基質、ホスファチジル−［”
Ｃ）−イノシトールを添加した１１１６の０゜０２５
Ｍ トリス／リンゴ酸塩２表衝ｌ夜中で３７°Ｃで５分
間保温する。Ｃ１１Ｃ１３／Ｃｌ１ｚ０１１２ ： １
（ｖ／Ｖ）と共に振盪して抽出することにより反応
を停止させる。この操作の間に、未消費の基質は有機相
中に抽出され、反応生成物である１４Ｃ−イノシトール
ホスフェートは、水相中に残るので、これを既知量の放
射能測定により測定することができる。 ホスホリパーゼＣに対する試験物質の抑制作用を確認す
るために、これらの物質を水、ジメチルスルホキシド（
混合物中の最終濃度５％ｖ ／ ｖまで）又はエタノー
ル（混合物中の最終濃度２．５％ｖ ／ ｖまで）中の
溶液の形で保温混合物に添加する。試験物質の作用の強
度をＩＣ９゜、すなわち、対照活性を５０％抑制する濃
度によって示す。ＩＣ５゜を横座標の濃度（μＭ）の対
数に対して縦座標に抑制パーセンテージをプロットする
ことによってグラフで確認する。 記載した試験条件下で、メパクリンはホスホリパーゼＣ
をＩＣｓ。２０μＭで抑制Ｃる。
の形であっもよい。 冒頭に挙げたメルカプトアルカンカルボン酸の基（Ｍ）
全体が下記の弐の−っで表される一般式（１）の化合物
が特に注目され、その際、“天然の”Ｌ−形のアミノ酸
基が好ましい： 以下余白 −３−Ｃ１１□ ■ １１０ＣＯ−ＣＩｌ （Ｎｉｌ□）−ＣＩｌ□ＣＩＩｚ
ＣＯＮｔｌ Ｃｌｌ Ｃ０ＮＨＣＩＩ□−ＣＯＯＩ
＋（Ｍ−１） 略記号 ＧＨｚ ＣＦ３ ＣＯＮ［−ｌ ＣＨＣ０ＮＨＣｔｌｚ Ｃ
ｏｏ！Ｉ略記号 （Ｍ
−２）ＣＦ ３ＣＯＣｙｓ Ｇｌｙ Ｏ［（５−Ｃ
Ｈｚ ＣＦ ｘ ＣＯＮ ＨＣＨＣＯＯＩＩ略記号
（Ｍ−３）ＣＦ ３ＣＯＣｙ
ｓ ＯＨ −３−ＣＨ。 ＮＨｚ ＣＨＣｏ ＮＨＣＨ□−ｃ ｏ ｏ ｉ−
ｉ略記号 （Ｍ−４）
１ｆ −Ｃｙｓ−Ｇｌｙ −ＯＨ ・以下丘白 −３−ＣＨ２ ＮＨ２−ＣＨ−ＣＯＯＨ 略記号 （Ｍ−５）Ｈ−
Ｃｙｓ −０１１ 及び−５ＣＨ２−ＣＯＯＨ カルボキシ基が一級アミド又は炭素原子数１〜４のアル
キルエステルの形、又は塩、好ましくはアルカリ金属塩
の形で存在する、対応する化合物も含む。 一般式記号が下記の特別の定義を有する一般式（＋）の
化合物が特に好ましい： ａは２〜５の整数であり、ＲＯは水素を表し、Ｒ１はク
ロロメチル基、フルオロメチル基又は、特にメチル基を
表し、Ｒ２は炭素原子数５〜１５、好ましくは炭素原子
数８〜１２のアルキル基を表し、Ａは単結合を表し、Ｂ
はフェニレン基、例えば特に、〇−又はｐ−フェニレン
基を表し、Ｒ３はヒドロキシ基又は−Ｇｕｙ−ＯＨ（す
なわち、式％式％ がメチレン基又はＲ４がトリフルオロアセチル基を表す
前記の基−Ｘ０−を表し、トリフルオロアセチルアミノ
基は天然のＬ−システィンと同じ立体配置を有する。こ
れらの化合物のうら最も好ましいものは、メルカプトア
ルカン酸の、Ｍで示した前記の基が式−３−ＣＨ□−Ｃ
Ｈ２ＣＯＯｌ−１又は前記の弐Ｍ−２に対応する化合物
である。これらの好ましい化合物はすべて、遊離酸の形
又は、特に塩の形、例えば生理学的に許容しうる塩、例
えばナトリウム塩若しくはカリウム塩の形であってよい
。 特に、実施例に記載する一般式（１）の化合物が挙げら
れる。 本発明によるチオエーテルは、自体公知の方法で、例え
ば下記の方法で製造することができる：すなわち、最低
１１個の炭素原子を有し、冒頭に定義した基（Ｌ）に対
応し、特に一般式（Ｈ）：〔式中ａ％ Ａ％ ８％ Ｒ
’及びＲＺは前記のものを表し、好ましくはオキシラン
環の２個の水素原子は相互にトランス−配置で存在し、
ヒドロキシ基は、存在する場合、保護された形であって
よい〕で表される脂肪族シス−又は、好ましくは、トラ
ンス−エポキシドを、特に一般式（■）：Ｒ３−ＣＨｚ
Ｘ Ｃｏ Ｒ：Ｉ （ＩＩＩ）〔式中
Ｒ３及び−Ｘ−は前記のものを表し、アミノ基は、存在
する場合、保護された形であってよい〕の、前記の基（
Ｍ）に相当するメルカプトアルカンカルボン酸、その塩
又は変形カルボキシ栽を有するその誘恵体と反応させ、
必要に応じて、Ｒｅが水素を表す一般式（１）の得られ
た化合物をＲｏが炭素原子数１〜７のアルカノイル基を
表す、対応する化合物にアシル化し、及び／又はヒ１゛
ロ：トシ拮及び／又はアミノ基の保護拮４：除去し、エ
ステルの形で存在する化合物を遊離酸又は塩に加水分解
し、及び／又は塩形成性を有する、得られた遊離化合物
を必要に応じて、塩に変えるか、又は得られる塩を遊に
１化合物に変えることによって製造することができる。 この反応は、自体公知の条件下に、約−２０℃〜約＋５
０℃の温度で、好ましくは室温で、特に塩基性媒体中、
例えばアミン、特に第三級脂肪族、アリール脂肪族又は
飽和へテロ乾式アミン、例えばトリアルキルアミン（例
えばトリエチルアミン若しくはエチルジイソプロピルア
ミン）、Ｎ、Ｎ−ジアルキルアニリン（例えばＮ、Ｎ−
ジメチルアニリン）又はＮ−メチル−若しくはＮ−エチ
ル−ピペリジン又はＮ、Ｎ’−ジメチルピペラジンの存
在で実施する。通常、反応を不活性有機溶剤、例えば低
級アルカノール、例えばメタノール又はエタノール中で
実施する。 主工程で形成されたヒドロキシ基のアシル化は、後から
実施してもよく、Ｒｏが炭素原子数１〜７のアルカノイ
ル基を表す一般式Ｎ）の化合物を生じる反応であり、自
体公知の方法で、例えばＲ（１が水素を表す一次生成物
を所望の酸、例えばギ酸、又は適当な反応性酸誘導体、
特にハライＩＳ（好ましくは塩化物）、対称無水物、混
成無水物（特にトリフルオロ酢酸との無水物）又はゲテ
ンで処理することによって実施することができろ。 反応媒体として、例えば、過剰のアシル化剤、及び中性
の非アシル化可能性有機溶剤、例えば炭化水素（例えば
ペンタン、へ−トサン、ソクロヘキサン）、ハロゲン化
炭化水素（例えば塩化メチレン、クロロホルム）、エー
テル（例、ｒｉ−ハシエチルエーテル、エチレングリコ
ールジメヂルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン）、酸エステル（例えば酢酸エチル）及び酸アミ１
（例えばアセトアミ１、ジメチルホルムアミド）、及び
場合により種々の塩基性の非アシル化可能性有機塩基、
例えばヘテロ芳香族塩基（例えばピリジン、コリジン、
キノリン）、第三級アミン（例えばトリエチルアミン、
Ｎ−エチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ、Ｎ
’−ジメチルピペリジン）又は１．５−ジアザビシクロ
［５，４，０）−ウンデク−５−エンを使用することが
できる。また、操作を、すべてのこれらの）容剤の有利
な組み合わせを用いて実施する。反応温度は、約−７０
℃〜混合物の沸騰温度の範囲、好ましくは約−２０°Ｃ
〜約＋３０°Ｃの範囲であってよい。 主反応の後、すなわち、存在しうるアミノ基及ヒ／又は
ヒドロキン基がまだ保護された形で存在する生成物を用
いてアシル化を実施するのが好ましい。（一時的保護に
使用した基の除去を、次いで、自体公知の一邪的方法に
より行う）。しかしながら、任意のその後の工ｆ？でア
シル化を実施することもできるが、このような場合、他
のすべての遊離ヒドロキシ基及びアミノ基は同時に同じ
アシル基で置換される。 遊離ヒドロキシ基が出発原料中に、特に一般式（ＩＴ）
の置換基Ｒ１中に存在する場合、これは、反応の間保護
された形、例えばエーテル化された形で存在することが
できる。一般に、特にペプチド及びステロイド化学から
周知のように、容易に除去される、特にアシドリシスで
除去しうるヒドロキシ保護基が好ましい。これらのうち
、ｔｅｒｔ −ブチルエーテル型及び、特に、テトラヒ
ドロピラニルエーテル（ＴＨＰエーテル）型の保護基が
特に好ましい。主反応（すなわち、エポキシドとメルカ
プトカルボン酸の縮合）が完了したら、これらの保護基
を一般に公知の方法で除去する、従って例えば有機酸、
例えばギ酸、酢酸、蓚酸若しくはトリフルオロ酢酸、又
はその混合物を用いて、場合により水及び／又は不活性
行ａ溶剤、例えば低級アルカノール（例えばメタノール
又はエタノール）及び環状エーテル（例えばテトラヒド
ロフラン又はジオキサン）の存在で処理することにより
ヒドロキン基を＆Ｐｉｌ［させることができる。 出発原料として使用するメルカプトカルボン酸が遊離ア
ミン基を含む場合には、この基は、主反応の間、保護さ
れた形、例えば、特にアシル化された形で存在するのが
好ましい。特にペプチド化学において、その除去条件と
同様に、−に、に周知のように、容易に除去可能な、特
にアシドリシスで除去可能なアミン保護基を使用するの
が好ましい。しかしながら、アミノ保護基のうち、Ｉ・
リフルオロアセチル基を特に挙げることができる。主反
応が終了した時、この基は本発明により最終生成物中に
残っているか、又はその後に除去することができる。Ｎ
−１−リフルオロアセチル基の除去は、公知のとおり、
水と混和しろる有機溶剤、例えば低級アルカノール（例
えばメタノール又はエタノール）又は環状エーテル（例
えばテトラヒドロフラン又はジオキサン）中で水の存在
で、特に塩基性条件、例えばアルカリ金属炭酸塩（例え
ば炭酸ナトリウム又は炭酸カリウｌ、）又は希アルカリ
金属水酸化物溶液（例えば水酸化ナトリウム又は水酸化
カリウム）を用いて、約Ｏ〜８０℃の温度で、好ましく
は約５０〜６０℃の少し高めた温度で加水分解によって
実施するのが好ましい。加水分解すべき生成物中にエス
テル基、例えばヒドロキシアルキル基Ｒ１中のアシル化
ヒドロキシ基又はメルカプｌ−ＭＷ（Ｍ）中のエステル
化カルボキシ基が存在する場合、これらの条件下に、こ
れらの基は同時に加水分解される。 主反応（エポキシドとの縮合）には、メルカプｌ−カル
ボン酸を特にそのエステル、好ましくは炭素原子数１〜
４のアル；１−ルエステル（例えばメチルエステル又は
エチルエステル）の形で使用する。 本発明による最終生成物が遊離酸又はその塩の形である
のが望ましい場合には、生成するエステルを加水分解し
なければならない。加水分解は、常用の条件、例えばＮ
−１−リフルオロアセチル基の塩基触媒による加水分解
除去について前記した条件下に実施する。しかし、緩和
な条件を用いて、例えば特に低温で（好ましくは室ｌ晶
で）、化学星論的当量のアルカリを用いて、短い反応時
間を用い、場合により、例えば薄層りｔコマトゲラフイ
ーにより分析監視しながら、Ｎ−１−リフルオロアセチ
ル基を保持しながらエステル基を選択的に除去すること
もできるが、この操作の経過中にアシル化されたヒドロ
キシ基が、 Ｅに同時に除去される。 本発明による縮合工程用の出発原料は、自体公知である
か、又は公知の類似方法により自体公知の方法で得るこ
とができる。例えば、一般式（ｎｌ ）の重要なメルカ
プトカルボン酸は、記載されており ｉ例えば、Ｅ、Ｊ
、 Ｃｏｒｅｙ ら： ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔ
ｔｅｒｓ １９８０．３１４３参照）、他の類似の酸は
、対応する出発原料から出発して同じ方法で得ることが
できる。システィン＝”３体の製造には、１゛ｎ似の公
知シスチン化合物を使用し、ジスルフィド結合を常法で
還元開裂させるか、又は、例えばトリチル基若しくはア
セチルアミノメチル基で、通１１ｉ ）こ保護されたメ
ルカプト基を有するンステイン誘ユ体として処理するの
が有利である。 出発原料として使用するシス−又は好ましくはトランス
ーエボキシト、例えば前記の一般式（１１）のエポキシ
ドは、特に、ロイコ１−リエンの合成りこ使用されるの
と同じ方法を用いて製造することができる。例えば、代
表的一般的合成法においては、出発原料として、一般式
（■）： ０＝ＣＨ−（ＣＨＩ）、−Ｒ’ （ＩＶ
）〔式中ａ及びＲ１は前記のものを表し、基Ｒ１中に存
在しうる遊離ヒドロキシ基は、エーテル、例えば前記エ
ーテルの形で保護されている〕の飽和脂肪族アルデヒド
（アルカナール）を使用する。 この化合物をホルミルメチレントリフェニルホスホラン
（又は均等な試薬）と縮合させて、一般式（）： ％式％ 〔式中ａ及びＲ１は前記のものを表し、基Ｒ１中に存在
しうる′ｍ離ヒドロキシ基は、エーテル又はエステルの
形で保護されている〕の、対応するα。 β−不飽和アルデヒド、すなわち、２−トランスーアル
ケナールを生成する。次いで、この化合物を自体公知の
方法で、好ましくは弱アルカリ性条件下に（例えばアル
カリ金属炭酸塩の存在で）、過酸化水素水溶液を用いて
エポキシＦ化して、Ｉ−ランス−エポキシド、すなわら
一般式（１＋〔式中ａ及びＲ１は前記のものを表し、基
Ｒ１中に存在しうるｉｔ！＃ヒドロキシ基は、エーテル
の形で保護されている〕の２（λＳ）、３ （ＳＲ）
−エポキシ−アルカナールを生成する。このエポキシ
アルデヒドを対応する公知ベンジリデン又はアルキリデ
ントリフェニルホスホランと縮合させることによって、
縮合させて所望のトランスー不飽和エポキシド、例えば
基Ｒ１中に存在しうるｔｉ離ヒドロキシ基が、エーテル
化された形で保護されており、Ａがビニリデン基を表す
前記一般式（１１）のエポキシドにすることができる。 ポリ不飽和エポキシド、例えばＲ２が１個以上の二重結
合を有する一般式（ＩＩ）のエポキシドには、間接的代
替法がある。すなわち、その連鎖中に不飽和結合を有す
るイリデンホスホランとのヴイノテノヒ反応の代わりに
、一般式（ＩＶ）のアルデヒドをまずＴ−トリフェニル
ホスホラニリデンブチルアルデヒ１〜（４−トリフェニ
ルホスホラニリデンブタナール）を用いて炭素原子数４
個だけ延長し、エボー１；シト化し、生成する６ （
Ｉｓ）、７ （Ｒ３）−エポキシ−２−アルカナール
だけをは単一の飽和アルキリデントリフェニルホスホラ
ン又はあまりＩＭ雉でないヘンジリデン若しくはアルケ
ニリデントリフェニルポスホランと縮合させて所望のエ
ポキシド（例えば、−Ｃ式（ＩＩ ）のエポキシド）に
する。Ａが単結合を表し、Ｂがフェニレン基を表す−ｉ
式（ＩＩ）のエポキシドの場合には、−ｔＣ式（ｒＶ）
のアルデヒド基を対応するヘンジリデントリフェニルボ
スホランと反応させ、その後、エポキシド化する。しか
し、この場合には、通常、シス−及びトランス−スチリ
ル誘導体の混合物が形成され、これを２種の個々の異性
体に分離しなければならないか、又は２種の異性体エポ
キシドの混合物を生じ、これから、次に、主工程におい
て４種の立体異性体が形成されうる。 個々のジアステレオマーが望ましい場合には、任意の段
階で、出発原料の個々のジアステレオマーを使用するか
、又はラセミ体若しくは光学的に不活性な出発原料から
、立体選択性反応条件又は光学活性試薬によって優先的
にジアステレオマーを形成するか、又はラセミ体ジアス
テレオマー混合物を、場合により光学的に活性な助剤を
使用して、物理的分離方法により光学的に個々のジアス
テレオマーに分離するのが有利である。 しかしながら、立体化学の観点から、本発明による一般
式（ｎ）及び（Ｉｎ）の生成成分の縮合並びに出発原料
の製造は、特に、個々の場合に立体化学的に均一な出発
原料を使用し、例えば光学活性試薬及び／又は助剤を使
用することによって、できるだけ立体選択的に反応を実
施し、反応の直後に反応混合物から立体化学的に均一な
生成物を単離することによって実施する。例えば、不飽
和出発原料を製造する際には、生成しうるシス−及びト
ランス−二重結合を存する異性体を、直ちに互いに分離
するが、この目的には、常用の物理的分離方法、例えば
、特にクロマトグラフィーが適当である。主反応には、
特に、一般式（１１）のエポキシドを個々のトランス−
立体異性体として、しかしラセミ体の形で（オレフィン
のエポキシド化によって通常得られる形で）使用する。 一般式（ｎｌ）のメルカプトアルカン酸は、光学的に活
性である場合には、個々の光学的対掌体の形で使用する
のが好ましい（特にシスティン及びその誘導体を用いる
場合に普通）。これにより、生成する２種の光学活性ジ
アステレオマーを単に常用の物理的方法、例えばクロマ
トグラフィーによって相互に分離することが可能になる
。光学的に不活性なメルカプトアルカン酸を使用する場
合には、個々の光学活性生成物を得るには、光学的に活
性な助剤を用いて対掌体に分解する方法、例えば光学活
性塩基との塩を形成させる方法を使用することが絶対的
に必要である。適当な分離方法はすべて自体公知であり
、反復するか、又は相互に好適に組み合わせることがで
きる。 遊離形の新規化合物とその塩の形のそれとの間には密接
な関係があるため、以上及び以下の記載において、遊離
化合物又はその塩とは、それぞれ対応する塩又はａｄ化
合物をも意味するものとする。 本発明は、更に、方法の任意の段階で中間体として得ら
れる化合物を出発原料として使用し、残りの工程を実施
するか、又は出発原料を塩の形で使用するか、又は反応
条件下に形成させる実施態様にも関する。 本発明は、また、本発明による工＋’Ａ及びその初期段
階に製造される新規出発原料及び中間体に関する。 出発原料及び反応条件を、特に好ましいとして上記した
化合物が得られるように選択するのが好ましい。 本発明は、更に、本発明によるｍｍ式（Ｈの化合物又は
その薬学的に許容しうる塩を１種含む医薬組成物及び薬
剤に関する。本発明による医薬組成物は、特に、咄乳動
物、特にヒトに局所投与用及び、特に、例えばエアロゾ
ール、微粉末又は微細に噴霧される溶液の形で、吸入投
与用に調製され、活性成分を単独で又は薬学的に許容し
うる担持物質と一緒に含む組成物である。 外用及び局所に使用する医薬製剤は、例えば、皮膚の治
療用には、ローション及び液体又は半固体の水中油型又
は油中水型エマルジョンを含むクリーム、及び軟膏（好
ましくは保存剤を含む）である。眼の治療に適当な製剤
は、水溶液又は油性溶液中に活性化合物を含む点１１Ｅ
ｉ剤、及び好ましくは滅菌状態で製造された眼軟膏であ
る。鼻の治療に適当な製剤は、エアロゾール剤及び噴霧
剤（気道の治療のため以下に記載するのと同様）、外鼻
孔からの迅速な吸入により投与される粗粉末、及び、特
に、活性化合物を水溶液又は油性溶液中に含む点鼻剤で
ある。口腔の局所治療に適当な薬剤は、一般に塘及びア
ラビアゴム又はトラガカント（香料が添加されていてよ
い）から形成される組成物中に活性化合物を含む口内錠
、及び、例えばゼラチン及びグリセリン又は糖及びアラ
ビアゴムから成る不活性組成物中に活性成分を含む軟質
トローチ剤を包含する。 エアロゾール剤又は噴霧剤の形で投与するのに適当な医
薬組成物は、例えば、適当な薬学的に許容しろる溶剤、
例えば、特に、エタノール及び水、又はこのような溶剤
の混合物と共に一般式（１）の活性成分の溶液、懸濁液
又はエマルジョンである。必要に応じて、組成物は、他
の医薬助剤、例えばノニオン性又はアニオン性界面活性
剤、乳化剤及び安定剤、並びに他種の活性成分を含んで
いてよく、また、噴射ガス、例えば加圧不活性ガス、又
は、特に、好ましくは通常の大気圧以下で通常の室温以
下（例えば約−３０℃〜＋１０℃）で沸騰する易揮発性
液体、例えば少なくとも部分的に弗素化されたポリハロ
ゲン化低級アルカン、又はこのような液体の混合物と混
合するのが特に有利である。主として、完成された形の
中間体又はストック混合物として使用される、このよう
な医薬組成物は、活性成分を通常約０．１〜約１０重量
％、特に約０．３〜約３重量％の濃度で含む。完成され
た形の薬剤を製造するには、このような医薬組成物を適
当な容器、例えば小さいビン及び耐圧ビン（このような
目的に適当な噴霧装置又は弁を備えている）に入れる。 弁は、操作する際に、活性成分の所定投与量に対応する
所定量の液体を放出する計量弁として構成されているの
が好ましい。完成品の薬剤を製造する場合には、ストッ
ク溶液の形の対応量の医薬組成物、及び噴射剤を別々に
容器中に入れ、その後に混合することもできる。投与す
べき一般式（１）の活性成分の投与量及び授与頻度は、
個々の化合物の特定の活性及び作用の持続、治療すべき
病気の症度及びその症状並びに治療すべき哺乳動物の性
別、年令、体重及び個々の応答性に左右される。体重７
５ｋｇの哺乳動物（特に、人間）に対する、本発明によ
る一般式（１）の化合物の推奨される日用量は、平均し
て約１０ｍｇ〜約５００ｍｇ、好ましくは約２５ｍｇ〜
約２５０ｍＢの範囲であると思われ、必要に応じて１日
に数回投与するのが有利である。 本発明は、更に、ロイコトリエンのアレルギー誘発作用
に起因し、特に喘息の場合に起こる、哺乳動物、特に人
間の身体の病的状態及び／又は症状の軽減又は治癒のた
めの、本発明による一般式（Ｉ）の活性成分の使用に関
する。この使用及び相応する処理方法は、感染した身体
又は身体部分を抗アレルギー有効量の本発明の化合物（
ｉｉ’＋独で、又は医薬、特に吸入のため調製された医
薬組成物の形で）で治療することを特徴とする。“抗ア
レルギー有効量”とは、ロイコトリエンによって起こる
収縮を著しく抑制するのに充分な、活性成分の量を意味
する。 下記の実施例は、本発明を更に詳細に説明するもので、
本発明の範囲を限定するものではない。 温度はすべて、摂氏で示す。前記化合物の生成成分とし
てのアミノ酸は、“天然の”Ｌ−形で存在する。 〔実施例〕 炎上ニ スチル メタノール４ｒｎ１中の３−メルカプトプロピオン酸メ
チルエステル１８６ｎ＋ｇ （１，５５ミリモル）の溶
液をメタノール８−中の４ （１旦）、５ （Ｒ３）
−４，５−エポキシ−１，１，１−）リフルオロ−６−
シスーイコセン５００ｍｇ（１，４４ミリモル）及びト
リエチルアミン０．６２ｄ（４，５ミリモル）の？？Ｊ
液に添加する。溶液をアルゴン下に室温で１０時間攪拌
し、溶剤を真空中で蒸発させ、残渣をシリカゲル上でジ
クロロメタンでクロマトグラフィーによって精製する。 標題の化合物は淡黄色油の形で得られる。 Ｉ Ｒ（Ｃ１１２ＣＩ□） ： ２９４０．２８７０．
１７４５．１４４５．１３７０．１３００．１２５０．
１２２５．１１５０ｃｍ−’。 同量の前記エポキシドを類似の条件下にＮ−（Ｎ−１−
リフルオロアセチルシステイニル〕−グリシンメチルエ
ステル４４６ｍｇ（１，５５ミリモル）で処理すること
によって、粗製のＮ−（Ｓ−４（旦）、５ （Σλ）−
４−ヒドロキシ−■、１゜１−１リフルオロ−６−シス
ーイコセンー５−イル−Ｎ−１−リフルオロアセチルシ
ステイニル〕−グリシンメチルエステルを得、これを溶
離剤としてクロロホルム／メタノールの（１９：ｌ）混
合物を使用して、シリカゲルでクロマトグラフィーによ
って精製する。 Ｉ Ｒ（ｃｕｚｃｉｚ） ： ２９４０．２８７０．１
７６０．１７４０．１７００゜１５３０．１２２０．１
１８０ｃｍ−’。 出発原料として使用するエポキシドは、下記のようにし
て製造することができる： ａ）ジクロロメタン２０〇−中の４．４．４−トリフル
オロブタノール［Ｔ、 Ｆｕｃｈｉｋａｍｉ 及び■
。 Ｏｊｉｍａ 、 Ｊ、 Ａｍ、 Ｃｈｅｍ、 Ｓｏｃ、
１０４．３５２７ （１９８２） ）１２．６ｇ（０
，１モル）及びホルミルメチレントリフェニルホスホラ
ン（Ｔｒｉｐｅｔｔ及びり、 Ｍ、 Ｗａｌｋｅｒ。 Ｊ、Ｃｈｅｍ、 Ｓｏｃ、 １９６１．１２６６参照）
３０．４ｇ（０，１モル）の溶液をアルゴン下に２４時
間還流下に加熱する。赤色溶液から真空中で室温で溶剤
を除去し、残渣をエーテル／ヘキサン（１： １）と共
に充分に攪拌する。固体部分を口割し、その後、エーテ
ル／ヘキサン（］ ： １）で３回洗浄する。口液を真
空中で蒸発により濃縮し、残渣をシリカゲル上でジクロ
ロメタンでクロマトグラフィーする。 生成物は第二のフラクション中に溶離される（Ｒｆ＝
０．４ ）。６．６．ロートリフルオロ−２−トランス
−ヘキセナールが淡黄色油の形で得られる。 ｆ Ｒ（Ｃ１ｌ□Ｃ１□） ： ３０７０．２９６０．
２８８０．２６２０．１７００．１６５０．１３９５．
１２５０．１１５０ｃｍ−’。 ｂ）濃度３０％の過酸化水素水１２．７−及び炭酸カリ
ウム４２５ｍｇをジクロロメタン／メタノール（１：１
）４００−中の６．６．６−１−リフルオロ−２−トラ
ンス−ヘキセナール５．３ ｇ （０，０３５モル）の
溶液に添加し、全体を室温で１２時間攪拌する。燐酸塩
緩衝？＆（ｐＨ＝８）２００１ｄｌを添加し、有機相を
分離する。水相を毎回５０−のジクロロメタンで更に４
回抽出する。合したを機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し
、少量のフロリシル（Ｆｌｏｒｉｓｉｌ）上で口過し、
室温で真空中で蒸発により濃縮する。２ （且旦）、３
（Σ尺）−２，３−エポキシ−６，６，６−トリフル
オロヘキサナールが淡黄色油の形で得られる。 ’ＨＮＭＲ（６０Ｍｆｉｚ、 ＣＤＣｌ３ 、ｐｐｍで
δ）：１．２５ （ｍｃ、 ２ Ｈ） 、 １．７０〜
２．６０ （ｍ、 ２Ｈ） 、２．９０〜３．５０ （
ｒｎ、 ２８） 、９．０５ （ｄ。 ＩＨ）。 Ｃ）ヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの１．６モル溶液
１８．１ （０，０３０モル）を、テトラヒドロフラン
１００ｍｊ！中のｎ−テトラデシルトリフェニルホスホ
ニウムプロミド（Ｅ、 Ｊ、 Ｒｅ１ｓｔ及びＰ。 Ｉｆ、 Ｃｈｒｉｓｔｉｃ ＳＪ、 Ｏｒｇ、 Ｃｈｅ
ｍ、 ３５．３５２１ （１９７０） ）１５．１ ｇ
（０，０２８モル）の、０℃に冷却した溶液にアルゴ
ン雰囲気下に攪拌しながら滴加し、その際、温度は０〜
５°Ｃに保持する。次いで、赤色溶液を室温にし、更に
３０分攪拌する。−２５℃に冷却した後、テトラヒドロ
フラン１５ｍ１中の、ｂ）により得られた２ （且旦）
９３ （旦）−２３−エポキシ−６，６，６−１−リフ
ルオロヘキサナール４．６ｇ（０，０２７モル）の溶液
を１５分以内に滴加する。溶液を室温に加温し、更に２
時間攪拌する。溶液を真空中で蒸発させ、エーテルを残
渣に添加する。全体を０℃で２４時間放置し、沈殿した
固体を口利し、溶剤を真空中で蒸発させる。残渣をシリ
カゲル上で、ジクロロメタン／ヘキサン（■：１．１％
トリエチルアミンを含む）を用いてクロマトグラフィー
する。所望の１１ （、ｆｌＳ）、５（旦）−４，５−
エポキシ−１，ｌ。 １−１−リフルオロ−６−シスーイコセンが淡黄色油の
形で得られる（Ｒｆ＝０．４５）。 ［Ｒ（Ｃ１ｌ□Ｃ１□） ： ２９４０．２８７０．１
４６０．１３９０．１３００．１２５０．１１５５ｃｍ
−’。 以下余白 ±１ メタノール４０ｍ１中の標題の化合物のメチルエステル
（例１参照） ５８０ｍｇ （１，２４ミリモル）の溶
液に０．２Ｎ水酸化すトリウム水溶液９．５−（１，９
０ミリモル）を添加し、全体を室温で２１時間攪拌する
。溶剤を３０℃で真空中で蒸発させ、残渣をメルク・ロ
ーバー（Ｍｅｒｃｋ Ｌｏｂａｒ）の完成カラム（サイ
ズＢ 、 ＬｉＣｈｒｏｐｒｅｐ ＲＰ−８）上で１０
バールでメタノール／水（３１１）を用いてクロマトグ
ラフィーする。消離液を真空中で蒸発させると、標題の
化合物が無色の樹脂の形で生じる。 ’Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨ２，ＣＤ３０Ｄ 、 ｐｐｍ
でδ）＝０．９ （ｔ、 ３Ｈ） 、１．１〜１．５
（ｍ、 ２２Ｈ）、１．５６〜１．８６ （ｍ、 ２
Ｈ） 、２．０４〜２．５（ｍ。 ４Ｈ） 、２．４ （ｔ、２Ｈ） 、２．７ （、ｍｃ
、２Ｈ）、３．７ （ｍｃ、２Ｈ） 、５．４ （Ｌ
、ＩＨ）、５．６（ｄ ｔ、 Ｉ Ｈ） 。 貫主 ■−（２−ノニルフェニル）−ヘキサン３．０２ｇ、３
−メルカプトプロピオン酸メチルエステル３，５ｄ、ト
リエチルアミン６−及びメタノール１０ｍ１の混合物を
アルゴン下に室温で７日間攪拌する。 次に、反応混合物を室温で減圧下に蒸発により濃縮し、
残渣をシリカゲル上でヘキサン及び増加する量のエーテ
ルを用いてクロマトグラフィーにより精製する。３−（
１（ユ旦）、２ （盈且）−２−ヒドロ＋シー１−（２
−ノニルフェニル）−へキシルチオ〕−プロピオン酸メ
チルエステルが無色の粘稠性油の形で得られる。 Ｉ Ｒ（ＣＩｌＣｌｆｆ） ： ３５８０．２９６０．
２９３０．２８６０．１７３０．１４４０．１２５０ｃ
ｍ−’。 同様の方法で、前記のエポキシドをＮ−（Ｎ−トリフル
オロアセチル−システイニル）−グリシンメチルエステ
ルで同様に処理することにより、Ｎ−［笠−１（１旦）
、２ （盈且）−２−ヒドロキシ−１−（２−ノニルフ
ェニル）−へキジ−１−イル−Ｎ−トリフルオロアセチ
ル−システイニルコーグリシンメチルエステルが粘稠な
油として得られる。 出発原料として使用した１ （Ｒ３） 、 ２
（Ｒ３）−１，２−エポキシ−１−（２−ノニルフェニ
ル）−ヘキサンは、下記のようにして得ることができる
： ａ）、ｌｘ −ニル エニル −−へキナニ水 テト’ｔ Ｌド１ノフラン１５−中の２−ノニルブロモ
ベンゼン〔欧州特許出願公開第０１２３５４３号公報参
照〕 １１ｇの溶液を１／３をマグネシウム屑１、１
ｇ、テトラヒドロフラン８ ｍｌ及び四塩化炭素３滴の
、アルゴン雰囲気下に撹拌した混合物に添加し、全体を
還流下に３０分間、加熱沸謄させる。 次いで、２−ノニルブロモベンゼン〔欧州特許出願公開
第０１２３５４３号公報参照〕の溶液の残りを３５分か
けて滴加し、反応混合物４還流下に２時間保持する。テ
トラヒドロフラン１５ｍ１で希釈した後、懸濁液を一１
Ｏ℃に冷却し、テトラヒドロフラン１２−中のヘキサナ
ール４．６ｇの一７０°Ｃに冷却した溶液に少しずつ添
加する。−７０℃で１時間攪拌した後、反応混合物に飽
和塩化アンモニウム水溶液２００−を加え、有機層を分
離し、水層をエーテルで３回抽出する。合したエーテル
性抽出液を乾燥し、渾発により濃縮した後に残留する残
渣をシリカゲル上で、増加する■の塩化メチレンと石油
エーテルとの混合物を用いてクロマトグラフィーするこ
とによって精製すると、所望の！−（２−ノニルフェニ
ル）−１−ヘキサノールが無色油の形で得られる。 ＩＲ（ＣＩＩ□Ｃ１ｚ） ： ３６００．２９６０．２
９２５．２８５５．１４６５ｃｍ −’ 。 ｂ）に」」ニニ仁ヨ少１．≦しり「ユ」ユ、しプラノ、
−ヘキセン ■−（２−ノニルフェニル）−１−へキサノール１４．
４ｇ、トルエン−４−スルホン酸１水和物２ｇ及びトル
エン２５０−の混合物を水分離器を使用して還流下に３
時間加熱する。冷却した後、反応混合物を１０％濃度（
Ｗ／Ｖ）の重炭酸ナトリウム溶液で２回、及び水で２回
洗浄する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中
で蒸発により濃縮し、残渣をシリカゲル上で、溶離剤と
してヘキサンを用いてクロマトグラフィーによって精製
する。所望の１−（２−ノニルフェニル）−１−１−ラ
ンス−ヘキセンが淡黄色油の形で得られる。 ｌ Ｒ（ＣＩｌ□ｃｔ２） ： ２９６０．２９３０．
２８５５．１４６５．９７０ＣＩｍ −’ 。 塩化メチレン３５０ｄ中の１−（２−ノニルフェニル）
−１−トランス−ヘキセン１３．６ ｇの溶液に濃度８
５％の３−クロロ過安息香酸１５．２ ｇを添加し、全
体を室温で３時間攪拌する。反応混合物を塩化メチレン
で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液及び水を用いてそ
れぞれ２回洗浄する。 有機相を乾燥し、蒸発により濃縮した後に残留する半固
体の残渣をヘキサン中に懸濁し、口過し、口演を減圧下
に蒸発により濃縮する。シリカゲル上でヘキサン／エー
テル（９７：３）を用いてオ、■製生成物をクロマトグ
ラフィーにより精製すると、所望の１ （且旦）、２
（１盈）−１，２−エポキシ−１−（２−ノニルフェニ
ル）−ヘキサンが無色油の形で得られる。 Ｉ Ｒ（Ｃ１１２Ｃ１ｇ） ： ２９６０．２９３０．
２８６０．１４７０ｃｍ−’。 炭土 ３−メルカプトプロピオン酸メチルエステル２．５ ｍ
ｌ、トリエチルアミン４．２ｍ１．１（Ｒ３）。 ２ （Ｒ３）−１，２−エポキシ−１−（２−ドデシル
フェニル）−ペンタン３．３ｇ及びメタノール１０−の
混合物をアルゴン下に室温で２日間攪拌する。反応混合
物を真空中で４５℃で蒸発により濃縮し、残渣をシリカ
ゲル上でヘキサン／酢酸エチル（９：１）を用いてクロ
マトグラフィーにより精製する。３−（１（１旦）、２
（１且）−２−ヒドロキシ−１−（２−ドデシルフェニ
ル）−ペンチルチオツープロピオン酸メチルエステルが
無色の粘稠性油の形で得られる。 Ｉ Ｒ（ＣＨｚＣｈ） ： ３５８０．２９３０．２８
５５．１７３５．１４６５．１４４０．１３６０ｃｍ−
’。 出発原料として使用した１ （Ｒ３） 、 ２ （
Ｒ３）−１，２−エポキシ−１−（２−ドデシルフェニ
ル）−ペンタンは、例えば下記のようにして得られる： テトラヒド口フラン２．８１中のカリウムｔｅｒｔ−ブ
トキシド６３．８５ ｇの、５℃に冷却した懸濁液にア
ルゴン下に２−ブロモベンジルトリフェニルホスホニウ
ムプロミド（欧州特許出願公開第０１２３５４３号公報
参照）２９１．６ｇを少量ずつ、１５分以内に添加し、
全体を５℃で１時間攪拌し、テトラヒドロフラン２００
艷中のウンデカナール８４、８ ｇの溶液を滴加し、室
温で２４時間攪拌する。反応混合物をエーテル２１で希
釈し、水で２回洗浄する。有機相を乾燥し、蒸発により
濃縮した後に残留する半固体の残渣を石油エーテル中に
懸濁し、口過し、口演を減圧下に蒸発により濃縮する。 粗製生成物をシリカゲル上にで石油エーテルを用いてク
ロマトグラフィーにより精製する。 その後、真空中に純粋なフラクションを７溜すると、シ
スー及ヒトランス−２−（１−ドデセニル）−ブロモベ
ンゼンの混合物が無色の液体の形で得られる。沸点１３
２〜１３５°Ｃ／ ５．１０−’ｍｂａｒ、Ｉ Ｒ（Ｃ
Ｉｌ□ＣＩ□） ： ２９２５．２８５５．１４６５．
１０２０．９７０印相。 ｂ）２−ドデシルブロモベンゼン エタノール１００ｍ１中のａ）により得られたシス−及
びトランス−２−（１−ドデセニル）−ブロモベンゼン
の混合物１０８．５ ｇの溶液に酸化白金１．３ｇを添
加し、全体を常圧で１時間水素添加する。次いで、反応
混合物をガラス繊維フィルタ−により口過し、真空中で
蒸発により濃縮子る。 残渣をエーテルに取り、飽和ｍ、炭酸ナトリウム及び水
を用いてそれぞれ２回ずつ洗浄する。有機相を乾燥し、
蒸発により濃縮した後に得られる残渣を真空蒸溜する。 ２−ドデシルブロモベンゼンが無色の液体の形で得られ
る。沸点１３２〜１３５’ｃ ／ ８．１０ ”’ｍｂ
ａｒ、 Ｉ Ｒ（、ＣＨ２Ｃｌり ： ２９３０．２８
６０．１４７０．１０２１０２Ｏ’。 Ｃ）最後に挙げた生成物（７１，６ｇ）を例３ａ）と同
様にして対応するグリニヤール試薬に変え、バレルアル
デヒド２５．８ ｇと縮合させて１−（２−ドデシルフ
ェニル）−１−ペンタノールにする。 Ｉ Ｒ（ＣＨ２ＣＩ２） ： ３６００．２９３０．２
８６０．１４７０．１０４０ｃｍ稍。 ｄ）最後に挙げた化合物を例３ｂ）と同様にして４−ト
ルエンスルホン酸を用いて脱水して、１−（２−ドデシ
ルフェニル）−１−）ランス−ペンテンにする。Ｉ Ｒ
（Ｃ１ｌｚＣｈ） ： ２９２５．２８５５．１４６５
．９７０ｃｍ−’。 ｅ）１−（２−ドデシルフェニル）−１−）ランス−ペ
ンテン１８．５ ｇ及び３−クロロ過安息香酸１９、１
ｇから例３ｃ）と同様にして、１ （Ｒ３）。 ２ （Ｒ３）−１，２−エポキシ−１−（２−ドデシル
フェニル）−ペンタンが得られる。 Ｉ Ｒ（ＣＨ２ＣＩ２） ： ２９６０．２９２５．２
８５０．１４６０．９０５ＣＪ１１日。 皿】 −ヒドロキシ−１−（２−ノニルフェニル）−へキシル
チオ〕−プロピオン酸メチルエステル３．７ｇ、テトラ
ヒドロフラン１０８ｍｆｆ１及び０．２ Ｎ水酸化ナト
リウム水溶液５６．８−の混合物を室温で１６時間攪拌
する。反応混合物を室温で減圧下に蒸発により濃縮し、
残渣を塩化メチレンと２Ｎ塩酸との間で分配させる。有
機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、３５°
Ｃで真空中で蒸発により濃縮し、残渣をシリカゲル上で
塩化メチレンを用いてクロマトグラフィーにより精製す
る。 生じる生成物に０． Ｉ Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を
？ｆＩ液のｐＨ値が約７．２になるまで添加する。その
後、溶剤を除去すると、標題の化合物が得られる。 ＩＲ（Ｃ１（□Ｃ１□） ： ３５００．２９６０．２
９３０．２８５０．１５９０．１４００印−１゜ Ｎ−（Ｓ−１（尺Σ）、２（旺）−２−ヒドロキシ−１
−（２−ノニルフェニル）−へキシル−Ｎ−１−リフル
オロアセチルシステイニル〕−グリジンメチルエステル
から出発する以外は同様の方法で、Ｎ−［Ｓ−１（１旦
）、２ （主１）−２−ヒドロキシ−１−（２−ノニル
フェニル）−へキシル−Ｎ−１−リフルオロアセチルシ
ステイニルコーグリシンのナトリウム塩が得られる。 伍ニ ーヒドロキシ−１−（２−ドデシルフェニル）−ペンチ
ルチオ〕−プロピオン酸メチルエステル３．７６ｇ、メ
タノール５０！ｎ１及び２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液４
．２５−の混合物をアルゴン下に室温で２０時間撹拌す
る。次いで、反応混合物を４５℃で減圧下に蒸発により
濃縮し、残渣を塩化メチレンとｌＮ塩酸との間で分配さ
せる。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で蒸
発により濃縮する。シリカゲル上で塩化メチレン／メタ
ノール（９： １）を用いて残渣をクロマトグラフィー
により精製すると、標題の化合物が無定形の形で得られ
る。 Ｉ Ｒ（ＣＩｌｚＣｌｚ） ： ３５００．３０００
（広い） 、２９６０．２９３０．２８６０．１７５０
．１７１０．１４７０．１１２５ｃｍ−’。 鼾 （２−ドデシルフェニル）−ペンタン３．３ｇＸＮ−（
Ｎ−トリフルオロアセチルシステイニル）−グリシンメ
チルエステル（Ｅ、Ｊ、 Ｃｏｒｅｙら葛Ｔｅｔｒａｈ
ｅｄｒｏｎ Ｉ、ｅｔｔ、 １９８０．３１９３）
、３．０ ｇ、 トリエチルアミン４．２ ｍｌ及
び無水メタノール３０ｍ１の混合物をアルゴン下に室温
で２０時間攪拌する。口過後、反応混合物を真空中で室
温で蒸発により濃縮する。残渣をシリカゲル上で塩化メ
チレン／アセトン（９８： ２）を用いてクロ°７トグ
ラフイーすると、標題の化合物（ジアステレオマーの混
合物）が得られる。 Ｉ Ｒ（ＣＩＩ□Ｃｌ２） ： ３５８０．３３９０．
２９６０．２９２５．２８４５．１７４５．１７２５．
１６８５．１５２５．１２１０．１１７０ｃｍ−’。 狙エ リジン Ｎ−（Ｓ−１（１旦） 、 ２ （ＳｒＬ） −２
−ヒドロキシ−１−（２−ドデシルフェニル）−ペンチ
ル−Ｎ−トリフルオロアセチルシステイニルコーグリシ
ンメチルエステル４．３２ｇ及びメタノール５０−の混
合物にアルゴン下に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液３．５
ｍｌを添加し、全体を室温で２６時間攪拌する。次い
で、反応混合物を真空中で蒸発により？層線し、残渣を
シリカゲル上で塩化メチレン／メタノール（９：ｌ）で
クロマトグラフィーする。純粋なフラクションを蒸発に
より）′７２縮し、エーテルに取り、口過する。溶剤を
除去した後に得られる、標題の化合物及び対応するナト
リウム塩を含む混合物を塩化メチレンと０．２ Ｎ塩酸
との間で分配させる。有機相を乾燥し、蒸発により濃縮
すると、Ｎ−１〔盈−１（旦）、２ （旦）−２−ヒド
ロキシ−１−（２−ドデシルフェニル）−ペンチル−Ｎ
−トリフルオロアセチルシステイニル〕−グリシン（ジ
アステレオマーの混合物）が得られる。 Ｉ Ｒ（Ｃ１ｌ□Ｃ１ｚ） ： ３３４０．２９３０．
２８５５．１７３０．１６８０．１５３０．１２２０．
１１７５ｃｍ−’。 炎■ ３−〔１°（Ｒ５）、２ （Ｒ３）−２−ヒドロキシ−
１−（４−ノニルフェニル −−ゴＰ’ｙルｌｊシーメ
タノール２０−に溶解した１ （Ｒ３）、 ２（旦
又）−１，２−エポキシ−１−（４−ノニルフェニル）
−ヘキサン０．８５ ｇにアルゴン下にトリエチルアミ
ン０．８６ ｇ及び次に３−メルカプトプロピオン酸メ
チルエステル０．４４ｇを添加し、全体を室温で６日間
、攪拌し、蒸発により濃縮する。残渣をシリカゲル上で
ヘキサン／酢酸エチル（４：１）を用いてクロマトグラ
フィーすると、標題の化合物が無色の油（Ｒｆ＝０．５
）の形で得られる。 出発原料として使用する１ （Ｒ３−） 、 ２
（ＳＲ）＝１，２−エポキシ−１−（４−ノニルフェ
ニル）ヘキサンは、例えば下記のようにし、て製造する
ことができる； テトラヒドロフラン１５０ｍｆｆ１中のペンチルトリフ
ェニルホスホニウムプロミド１３．９ ｇの懸濁液をア
ルゴン下に一２０℃に冷却し、ヘキサン中の１．６Ｍブ
チルリチウム溶液２１．２ｍｌを添加し、全体を０−１
０℃で３０分間攪拌する。−６０′ｃ〜−７０℃に冷却
した混合物に、テトラヒドロフラン４０−中の４−ノニ
ルベンズアルデヒド６ｇを３０分かけて滴加する。反応
混合物を自然に０〜１０℃に昇温させ、この温度で更に
４５分間、攪拌し、蒸発により濃縮する。残渣をヘキサ
ン／酢酸エチル（１： １）に取り、シリカゲル上で口
過する。口演を蒸発により濃縮し、シリカゲル上でヘキ
サンを用いてクロマトグラフィーする。標題の化合物（
シス−及びトランス−異性体の混合物）が無色の油の形
で得られ、これを次の工程に直接使用する。 ｂ）１．２−エポキシ−１−（４−ノニルフェニル）−
ヘキサン及び個々のシス−ＣＩ（Ｒ５）。 ２ （旦）−〕及び〕トランスー１ （Ｒ３）、
２（１旦）−〕異性体への分離 ジクロロメタン１５０ｍ１’中の前工程からの１−（４
−）三ルフェニル）−へキジ−１−エン（シスー及びト
ランス−異性体の混合物）６．３’２ｇの溶液に０〜５
°Ｃに冷却しながら、ジクロロメタン１００ｍ１中のｍ
−クロロ過安息香酸（含有率９０％）６．７６ｇを添加
し、全体を１２０°Ｃで２０時間撹拌する。反応混合物
を順次、６３度１０％（Ｗ／■）の亜硫酸ナトリウム溶
液、６３度５％の（Ｗ／Ｖ）炭酸ナトリウム溶液及び３
回の水で洗浄し、硫酸すトリウム上で乾燥し、蒸発によ
り濃縮する。 残渣をシリカゲル上でヘキサン／酢酸エチル（１９：１
）を用いてクロマトグラフィーすると、順次、トランス
−〔１（１盈）、２ （凡Σ）−〕及び〕シスー１ （
１盈）、２（ｌ１）−〕異性体が無色の油の形で得られ
る。 １−（２−ペンタデシルフェニル）−ペンタン３．０ｇ
、トリエチルアミン３．６ｄ、３−メルカプトプロピオ
ン酸メチルエステルｌ、 ５ ｍｌ、メタノール３〇−
及びテトラヒドロフラン２１ｎｌの混合物をアルゴン下
に室温で１２時間撹拌する。反応混合物を次に４５°Ｃ
で４時間攪拌する。例４に記載した方法で更に処理を進
めると、３− ［１（Ｒ３）。 ２ （旦）−２−ヒドロキシ−１−（２−ペンタデシル
フェニル）−ペンチルチオツープロピオン酸メチルエス
テルが帯黄色の粘稠性油の形で得られる。 Ｉ Ｒ（ＣＩｌ□Ｃ１ｚ） ： ３５８０．２９６０．
２９２０．２８５０．１７３５．１４６５．１４３５．
１３６０ｃｍ−’、出発原料として使用した１ （Ｒ
３）、２ （Ｒ３）−１，２−エポキシ−１−（２−
ペンタデシルフェニル）−ペンタンは、例えば、下記の
ようにして得られる： ウンデカナールの代わりにテトラデカナールを使用して
例４ａに記載したのと同様の方法で、標題の化合物が無
色の液体として得られる。 ＩＲ（ＣＩｌ□Ｃ１ｚ）： ２９３０．２８５５．１４
６５．１０２０．９７０Ｃ１ｎ −’ 。 ｂ）２−ペンタデシルブロモベンｔｙ シス−及びトランス−２−（１−ドデセニル）−ブロモ
ベンゼンの代わりにシス−及びトランス−２−（１−ペ
ンタデセニル）−ブロモベンゼンを使用して例４ｂに記
載したのと同様の方法で、標題の化合物が無色の油とし
て得られる。 ｒ Ｒ（ＣＩＩ２Ｃ１２） ： ２９２０．２８５０．
１４７０．１０２１０２Ｏ’。 Ｃ）１−（２−ペンタデシルフェニル）−１−ペンタノ
ール 出発原料として２−ペンタデシル−ブロモベンゼン及び
ペンタナールを使用して例３ａに記載したのと同様の方
法で、標題の化合物が淡黄色油の形で得られる。 Ｉ Ｒ（ＣＩＩｚＣＩ ｚ） ： ３６００．２９３０
．２８６０．１４６５ｃｍ−’。 １−（２−ノニルフェニル）−１−ヘキサノールの代わ
りに１−（２−ペンタデシルフェニル）−ｌ−ペンタノ
ールを使用して例３ｂに記載したのと同様の方法で、標
題の化合物が無色の油の形で得られる。 Ｉ Ｒ（ＣＩＩｚＣｌｚ） ： ２９２０．２８５５．
１４６５．９６５ ｃｍ−’。 １−（２−ノニルフェニル）−１−トランス−ヘキセン
の代わりに１−（２−ペンタデシルフェニル）−１−ト
ランス−ペンテンを使用して例３Ｃに記載したのと同様
の方法で、標題の化合物が無色の油の形で得られる。 Ｉ Ｒ（ＣＩＩＺＣ１２） ： ２９６０．２９３０．
２８６０．１４６５ｃｍ −’ 。 ３−ＣＩＮ？旦）、２ （盈旦）−２−ヒドロキシ−１
−（２−ペンタデシルフェニル）−ペンチルチオツープ
ロピオン酸メチルエステル１．３５ｇ。 メタノール１０ｄ、テトラヒドロフラン２ｍｌ及び２Ｎ
水酸化すｌ−ＩＪウム水溶液１．３７−の混合物をアル
ゴン下に室温で７２時間攪拌する。例６に記載した方法
で後処理すると、標題の化合物が２８〜３０°Ｃの融点
を有する淡黄色固体として得られる。 Ｉ Ｒ（ＣＩｌ□Ｃｌ２） ： ３５８０．３５００．
３０００ （広い） 、２９６０．２９３０．２８６０
．１７５０．１７１５．１４６５ｃ＋ｎ −’ 。 例１２ １−（３−ノニルフェニル）−ヘキサン及びＮ−（Ｎ−
トリフルオロアセチルシステイニル）−グリシンメチル
エステルから出発する以外は、例３に記載したのと同様
の方法で標題の化合物が得られる。標題の化合物をシリ
カゲルＬでヘキサン／酢酸エチル（３： ２）を用いて
クロマトグラフィーによりジアステレオマーに分離する
。１ （Ｒ）。 ２ （Ｓ）−ジアステレオマー、〔α〕乙０＝−１８
，８±３．１”（クロロホルム中０．３２０％ｗ ／
ｖ ）は、１ （Ｓ）、２ （Ｒ）−ジアステレオ
マー、〔α〕乙○＝ ＋ ９７．３±５．４° （クロ
ロホルム中０．１８５％ｗ ／ ｖ ）より前に溶離さ
れる。 出発原料として使用した１ （Ｒ３）、２ （Ｒ３）
−１，２−エポキシ−１−（３−ノニルフェニル）−ヘ
キサンは、下記のようにして得られる：ａ）１−（２−
ノニルフェニル）−１−ヘキサノール ３−ノニルブロモベンゼン（欧州特許出願公開第０１２
３５４３号公報参照）及びヘキサノールから出発する以
外は、例３ａに記載したのと同様の方法で標題の化合物
が無色の油の形で得られる。 Ｉ Ｒ（ＣＩｌ□ＣＩ□） ： ３５９０．２９２０．
２９３０．１４６５■−１゜ｂ）１−（３−ノニルフェ
ニル）−トランス−ヘキセン １−（３−／ニルフェニル）−１−ヘキサノールを例３
ｂと同様にして脱水して標題の化合物を形成させる。 Ｉ Ｒ（ＣｌｌｚＣｈ） ： ２９６０．２９２０．２
８５０．１４７０．９７０ｃｍ ” ’ 。 ■−（３−ノニルフェニル）−ｉ−トランス−へ゛キセ
ノを例３ｃと同様にして反応させると、標題の化合物が
淡黄色油として得られる。 例１３ 対応するエステルを例２と同様にして反応させると、融
点１４５〜１４６℃の標題の化合物が得られる。 融点１２９〜１３０°ＣのＮ−リし−１（尺）。 ２ （Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（３−ノニルフェ
ニル）−へキシル−Ｎ−１−リフルオロアセチルシステ
イニル〕−グリシンのナトリウム塩は、■（Ｒ）、２
（Ｓ）−エステルから同様の方法で得られる。 エステル ３ （Ｒ３）、４ （Ｒ３）−３，４−エポキシ−１
−（２−ノニルフェニル）−１−ｈランス−オクテン８
２２ｍｇ、３−メルカプトプロピオン酸メチルエステル
Ｑ、５ ｍｌ、メタノールｌＱｍｆ及びトリエチルアミ
ンｌ ｍｌの混合物をアルゴン下に室温で１８時間攪拌
する。例４に記載した方法と同様に後処理すると、標題
の化合物が無色の油として１Ｓ。 られる。 ＩＲ（ＣＩＩ□Ｃ１ｚ） ： ３５８０．２９６０．２
９３０．２８６０．１７３５．１４６５．１４３５．１
３６０ｃｍ −’ 。 出発原料として使用した３ （Ｒ３）、４ （Ｒ３）
−３，４−エポキシ−１−（２−ノニルフェニル）−１
−トランス−オクテンは、例えば下記の方法により製造
することができる： ａ）２−ノニルベンズアルデｈｐ− テトラヒドロフラン３５−中の２−ノニルブロモベンゼ
ン２２ｇの？容？ｌのｌ／゛３を、マグネシウム屑３．
４ｇ、テトラヒドロフラン２５ｍ１！及び四塩化炭素３
滴の、アルゴン雰囲気下に攪拌した混合物に添加し、全
体を還流下に３０分間加熱沸騰させる。次いで、２−ノ
ニルブロモベンゼン溶液の残りを１時間かけて滴加し、
反応混合物を２時間還流下に保持する。テトラヒドロフ
ラン４０−で希釈した後、全体を水浴中で約５℃に冷却
し、テトラヒドロフラン２０ｒｎ１中のジメチルホルム
アミド１１．６ｍｌの溶液を１５分かけて滴加する。室
温で１時間攪拌した後、飽和塩化アンモニウム溶液２５
０、ｄを反応混合物に添加し、有機層を分離し、水層を
エーテルで３回抽出する。合したエーテル性抽出液を乾
燥し、蒸発により濃縮した後に残留する残渣をシリカゲ
ル上で石油エーテルと増加する量の塩化メチレンとの混
合物を用いてクロマトグラフィーにより精製すると、所
望の２−ノニルベンズアルデヒドが淡黄色液体の形で得
られる。 Ｉ Ｒ（ＣＩＩｚＣｌｚ） ： ２９２０．２８５０．
１６９５．１６００ａｎ−’。 ｂ）ノニルベンジルアルコール メタノール１５０ｍ１中の２−ノニルベンズアルデヒド
９．３ｇの攪拌溶液に、硼水素化ナトリウム０、５７
ｇを少量ずつ１５分かけて添加する。更に３０分攪拌し
た後、反応混合物を減圧下に１発により濃縮し、残渣を
エーテルに取る。有機相を水冷０．２ Ｎ塩酸及び水で
洗浄し、硫酸す１−リウム上で乾燥し、真空中で蒸発に
より濃縮する。残渣をシリカゲル上で石油エーテルと増
加する量のエーテルとの混合物を用いてクロマトグラフ
ィーにより精製すると、２−ノニルベンジルアルコール
が淡黄色油の形で得られる。 ＩＲ（ＣＩｌ□Ｃ１□） ： ３６００．２９２５．２
８５５．１００叶「１゜ｃ）２−ノニルベンジルプロミ
ド ２−ノニルベンジルアルコール６．６ｇ及びベンゼン５
０−の撹拌混合物に、ベンゼン５０１Ｒ１中の三臭化燐
Ｌｏｇの溶液を１５分かけて滴加する。 反応混合物を還流下に３０分加熱し、冷却後、氷水及び
エーテルを添加する。有機相を分離し、水で洗浄し、硫
酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で蒸発により濃縮する
。残渣をシリカゲル上で石油エーテルを用いてクロマト
グラフィーにより精製すると、２−ノニルベンジルプロ
ミドが無色の油の形で得られる。 Ｉ Ｒ（ＣＨ２Ｃ１り ： ２９２０．２８５０．１４
７０．１２１０ｃｍ −’ 。 ｄ）２−ノニルベンジル−トリフェニルホスホニウムプ
ロミド ２−ノニルベンジルプロミド７．２ｇ、）リフェニルホ
スフィン５．７７ ｇ及びトルエン６ｏ艷の混合物を還
流下に４時間加熱し、冷却し、エーテル８０−で希釈す
る。析出する２−ノニルベンジル−トリフェニルホスホ
ニウムプロミドを口過により取り出し、エーテルで洗浄
し、真空中で乾燥する。融点１７４〜１７６℃ オクテン ２−ノニルベンジル−トリフェニルホスホニウムプロミ
ド５．６ｇ及び無水テトラヒドロフラン５０ｄの、５℃
に冷却し、アルゴン雰囲気下に攪拌した混合物に、ヘキ
サン中のブチルリチウムの１．６Ｍ溶液６．４−を添加
する。更に１０分後、テトラヒドロフランＩＦＭ中の２
（Ｒ３） 、 ３ （Ｒ３）−２，３−エポキシ−
ヘプタナールの溶液を３分以内に滴加する。混合物を５
℃で更に１時間及び室温で１５分攪拌し、水を添加し、
エーテルを用いて３回抽出を行う。有機相を硫酸ナトリ
ウム上で乾燥し、濃縮する。残留する残渣をヘキサン中
に）脈濁し、口過し、口演を減圧下に蒸発により濃縮す
る。残渣をシリカゲル上で、石油エーテル／エーテルの
９７＝３混合物（ｖ／ｖ）を用いて溶離してクロマトグ
ラフィーにより精製すると、３ （１盈）、４ （１盈
）−３，４−エポキシ−１−（２−ノニルフェニル）−
１−）ランス−オクテンが得られる。Ｉ Ｒ（ＣＩｌ、
Ｃｌ２） ： ２９６０．２９３０．２８６０．１４７
０．８７０ ｃｍ−’。 ±土工 ３− ［３（Ｒ３）、４ （ＳＲ） −４−ヒドロキシ
標題の化合物のメチルエステルを例６と同様にして反応
させる。標題の化合物が融点２８〜３０°Ｃの固体の形
で得られる。 ＩＲ（ＣＩＩ□Ｃ１ｚ） ： ３５９０．３０００．２
９６０．２９３０．２８６０ 。 １７５０．１７１０．１４７０ｃｍ−’ 。 ３ （Ｒ）、 ４ （Ｒ工）−３，４−エポキシ−１
−（４−オクチルフェニル）−１−オクテン（シュー／
トランス−異性体６０：４０）及びＮ−（Ｎ−トリフル
オロアセチルシステイニル）−グリシンメチルエステル
から出発する以外は、例３に記載したのと同様の方法で
、標題の化合物（シュー／トランス−異性体６０：４０
の混合物）が得られる。 出発原料として使用した３（Ｒ）、４（π）−３，４−
エポキシ−１−（４−オクチルフェニル）−１−オクテ
ン（シュー／トランス−異性体６０：４０の混合物）は
、下記の方法で得られる＝ａ）２−トランス−ヘプテノ
ール エーテル４００ ｍｌ中の水素化アルミニウムリチウム
１０ｇの？容？夜に、エーテル２００ｄ中の２−ヘプテ
ノール１６．９ｇを０°Ｃで攪拌しながら３０分以内に
滴加し、生じる反応混合物を還流下に一夜沸騰させる。 氷水浴中で冷却しながら酢酸エチル４０−を添加するこ
とにより過剰のＬｉＡｌｌ１．を分解させ、生じる反応
混合物をエーテルと冷ＩＮ硫酸の間に取る。次いで、酸
性にした（ρ１１２）水層をエーテルで抽出し、合した
有機抽出液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で蒸
発により濃縮する。残渣（１８ｇ）を減圧蒸溜すると、
２−トランスーヘブテノール１３．２ ｇが融点７１〜
７２℃／ １３ ｍｂａｒの無色の油の形で得られる。 ｂ）２ （Ｒ）、３ （Ｒ）−２，３−エポキシヘプタ
ノール 塩化メチレン１．ｌｌ中のテトライソプロピルオルトチ
タネート６６．３−及びＤ−（−）−酒石酸ジエチルエ
ステル３８．５１ｍ１のｆｉ 拌溶液に、２−トランス
−ヘプテノール（前項参照）２５．７ｇ及びトルエン中
のｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシドの３６２Ｍ溶液
１４０ｍ１を一２３℃で無水条件下に順次添加し、全体
を一２０℃で１６時間保持し、＝２３℃で濃度１０％の
し一酒石酸水溶液５６ｍ１を滴加する。更に３０分後、
混合物を＋２０℃に加温し、更に、有機層が澄明に分離
されるようになるまで攪拌する。これを濃度１％の亜硫
酸ナトリウム水溶液１ｔｌと共に１時間攪拌し、分離し
、水で洗浄し、硫酸す１〜リウム上で乾燥し、水流ポン
プによる真空中で濃縮する。残渣をジエチルエーテル１
．６１中に溶解させ、０℃に冷却し、Ｎ水酸化ナトリウ
ム溶液６１５ｍ１を滴加し、全体をＯｏＣで３０分撹拌
する。分離した有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄
し、乾燥し、濃縮すると、２ （且）、３ （Ｒ）−２
，３−エポキシヘプタノールが無色の不安定な’ｔ１体
の形で得られ、これを直ちに次の工程で処理する。 ｃ） ２ （Ｓ） 、 ３ （Ｒ） ２． ３−エ
ポキシヘプタナール 塩化メチレン１０〇−中の２（旦）、３（且）−２，３
−エポキシヘプタノール を、塩化メチレン５００−中のピリジニウムクロロクロ
メート１ １ ０． １ ｇ及び酢酸ナトリウム４１、
９ｇの攪拌懸濁液に３０分以内に滴加し、その際、穏和
に冷却して温度を２５℃に保持する。 ３時間後、反応混合物をジエチルエーテル５００−で希
釈し、シリカゲル上で口過する。口板をｐｌ＋８の燐酸
塩緩衝液で洗浄し、硫酸すｌ− ＩＪウム上乾燥し、蒸
発により濃縮する。残渣をシリカゲル上で、石油エーテ
ル（沸点３０〜４５℃）とジエチルエーテルとの（３：
２）混合物を用いてクロマトグラフィーすると、２（Ｓ
）、３（且）−２。 ３−エポキシヘプタナールが無色の液体の形で得られる
。 ｄ）４−オクチルベンズアルデヒド クロロホルム１０〇−中のオクチルベンゼン４５、７
ｇの、−２５℃に冷却した溶液にアルゴン下に四塩化チ
タン６８．３ｇｆｃ添加する。次いで、ジクロロメチル
メチルエーテル２７．６ｇを一２５℃で３０分以内に滴
加し、全体をこの温度で更に１．５時間攪拌する。反応
混合物を氷水中に注ぎ、有機相を分離し、水で中性にな
るまで洗浄する。 硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で蒸発により濃縮
した後、残渣をシリカゲル上で、ヘキサン／酢酸エチル
−（１９： １）を用いてクロマトグラフィーにより精
製する。まず、少量の２−オクチルベンズアルデヒドが
溶離され、次いで標題の化合物（無色油）が溶離される
。 ［Ｒ（ＣＨｚＣｌｚ） ： ２９４０．２８７０．１７
００．１６１５．１２２０．１１７５ｃｍ−’。 ｅ）４−オクチルベンジルアルコール ４−オクチルベンズアルデヒドを例１４ｂと同様にして
反応させると、標題の化合物が無色の液体の形で得られ
る。 Ｉ Ｒ（ＣＩｌｚＣＬｚ）： ３６２０．２９５０．２
８７５．１４６５．１０１１０１Ｏ’。 ｆ）４−オクチルヘンシルプロミド ４−オクチルベンジルアルコールを例１４ｃと同様にし
て反応させる。標題の化合物が無色の固体の形で得られ
る。 Ｉ Ｒ（ＣＩｌ、Ｃｌ２） ： ２９４０．２８７０．
１５２０．１４７５．１２３５．１２１０ｃｍ−１゜ ４−オクチルベンジルプロミドを例Ｌ４Ｃと同様にして
反応させると、標題の化合物が固体の形で得られる。融
点１６０〜１６１ ”Ｃ４−オクチルヘンシル−トリフ
ェニルホスホニウムプロミド及び２ （旦）、３（Ｒ工
）−２，，３−エポキシヘプタナールから出発する以外
は、例９ａに記載したのと同様の方法で、標題の化合物
（シスー／トランスー異性体の６０ ： ４０混合物）
が淡黄色油の形で得られる。 対応するメチルエステルのシスー／トランスー異性体混
合物（６０：４０）を例２：と同様に反応させる。標題
の化合物が融点１２０〜１２１ ”Ｃのシスー／Ｉ−ラ
ンスー異性体混合物（６０：４０）の形で得られる。 １ （１旦）、２（旦）−１，２−エポキシ−１−（２
−ドデシルフェニル）−ペンタンの代わりに１ （１盈
）、２（１旦）−１，２−エポキシ−６−フルオロ−１
−（２−ノニルフェニル）−ヘキサンを使用して、例４
に記載したのと同様の方法で、標題の化合物が淡黄色油
の形で得られる。 ［Ｒ（ＣＩＩｚＣＩｚ） ： ３５８０．２９３０．２
８６０．１７３５．１４４０．１２４５ｃｍ −’。 出発原料として使用した１ （Ｒ３）、２ （Ｒ３）
−１，２−エポキシ−６−フルオロ−１−（２−ノニル
フェニル）−ヘキサンは、例えば下記のようにして製造
することができる。 無水テトラヒドロフラン３００ｍ１中の６−（２−ノニ
ルフェニル）−５−ヘキセン酸メチルエステル（欧州特
許出願公開第０１２３５４３号公報参照）３４、４ ｇ
の、窒素雰囲気下に攪拌した）８液に、水素化アルミニ
ウムリチウム２．８ｇを少量ずつ、約１時間かけて添加
する。更に１０分後、酢酸エチル３Ｑｍｌ及び、次に、
水３０ｍ１を滴加する。反応混合物をＩＮ塩酸の添加に
よって酸性にし、酢酸エチルで反復して抽出する。合し
た有機相を乾燥し、蒸発により濃縮した後、残留する粗
製生成物をシリカゲル上でジクロロメタンを用いてクロ
マトグラフィーによって精製すると、標題の化合物が帯
黄色油の形で得られる。Ｉ Ｒ（ＣＩｈＣ１ｚ） ：
３６２０．２９３０．２８５０．１４７０．９７０ ｃ
ｍ −＋。 ジクロロメタン’ｌＱｍｌ中の１−（２−ノニルフェニ
ル）−１−）ランス−ヘキセン−６−オール８、１７
ｇの溶液を、ジクロロメタン２〇−中のジエチルアミノ
硫黄トリフルオリド４．６８ｇの、水浴で冷却し、アル
ゴン雰囲気下に撹拌した混合物に２０分かけて滴加する
。室温で更に１４時間攪拌した後、水を添加し、有機層
を分離し、飽和重炭酸ナトリウム溶液及び水で洗浄する
。有機相を乾燥し、蒸発により濃縮した後に残留する粗
製生成物をシリカゲル上で石油エーテルを用いてフラッ
シュクロマトグラフィーにより精製する。標題の化合物
が無色油の形で得られる。 ＩＲ（Ｃ１ｌ□ｃｔ、） ： ２９３０．２８５０．１
４６５．９７０ｃｍ −’。 ｃ）１ （Ｒ３）、２ （Ｒ３）−１，２−エポキシ
１−（２−ノニルフェニル） −１−１−ランス−ヘキ
センの代わりに６−フルオロ−１−（２−ノニルフェニ
ル）−１−）ランスーヘキセンヲ使用して、例３Ｃに記
載したのと同様の方法で、標題の化合物が無色油の形で
得られる。 ｒ Ｒ（ＣＨｚＣｌｚ） ： ２９２０．２８５０．１
４６５ｃｍ−’ 。 −２−ヒドロキシ−１−（２−ノニルフェニル）−へキ
シルチオ〕−プロピオン酸メチルエステル１．７ｇ、テ
トラヒドロフラン５−、メタノール１０−及び２Ｎ水酸
化ナトリウム溶液２．０９−の混合物をアルゴン下に室
温で１４時間及び４５℃で２時間攪拌する。その後、全
体を４５°Ｃで真空中で蒸発により濃縮し、残渣をジク
ロロメタンとＩＮ塩酸との間で分配する。有機相を乾燥
し、蒸発により濃縮した後に残留する残渣を、増加する
量のメタノールと共にジクロロメタンを使用してシリカ
ゲル上で精製する。生成した酸をメタノール／テトラヒ
ドロフラン（１：１）１０−に取す、１等量のＩＮ水酸
化ナトリウム溶液を添加し、全体を室温で１０分攪拌す
る。揮発性成分を除去した後に残留する残渣をクロロホ
ルムと共に２回蒸発させる。標題の化合物が帯黄色無定
形固体の形で得られる。Ｉ Ｒ（ＣＩｈＣ１ｚ）、 ：
２９３０．２８６０．１６００．１４３０．１４００
ｃｍ” ’ 。 久１縄戊脱見桝 及び完成した形の対応する薬剤 以下において、用語“活性成分”とは、本発明による一
般式（１）の化合物、特に、例えば３−〔Σ−４（１旦
）、５（盈Ｒ−）−４−ヒドロキシ−１，１，１−１−
リフルオロ−６−シスーイコセンー５−イルチオ〕−プ
ロピオン酸のナトリウム塩又は３−（１（λＳ）、２（
−ジＲ）−２−ヒドロキシ−１−（２−ノニルフェニル
）−へキシルチオ〕−プロピオン酸のナトリウム塩のよ
うに、例１〜９に生成物として記載した化合物を意味す
るものとする。 引込３ 噴射剤及び０．１重量％の活性成分を含む固体エアロゾ
ールを形成する吸入懸濁液 則底： 重■％ 微粉砕した活性成分 ０．１ソル
ビタントリオレエート０．５ 噴射剤Ａ（トリクロロトリフルオロエタン）４．４噴射
剤Ｂ （ジクロロジフルオロメタン及び １５．０１．
２−ジクロロテトラフルオロエタン）８０．０裂１し 常用のホモジナイザーを用いて、水分を排除しながら活
性成分をスルビタントリオレエートを添加したトリクロ
ロトリフルオロエタン中に懸濁させ、懸濁液を計量弁を
付けたエアロゾール容器中に入れ、容器を融封し、加圧
下に噴射剤Ｂを充填する。 剖」ユニ 吸入に適当な、ナトリウム塩又はカリウム塩の形の活性
成分の温度約２％の水溶液 則戊 活性成分（Ｋ又はＮａ塩） ２０００ｍ
ｇエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム塩 １０ｍｇ塩
化ベンザルコニウム １０ｍｇ新しく
蒸溜した水 全量Ｌｏｏｍ裂遺： 活性成分を新しく蒸溜した水約６０−中に溶解し、安定
剤（エチレンジアミン四１詐酸二ナトリウム塩）及び保
存剤（塩化ベンザルコニウム）を添加する。全成分を完
全に溶解したら、生成した溶液を１００−にし、小さい
加圧ビンに入れ、これを気密に融封する。噴射剤を加圧
ガス又は液体の形で、必要に応じて添加する。 皿−薬理試験方法 モルモットにおける””’ （、’ｕ１１工
ｘ７゜ゾール）： 体重４００〜７００ｇの雄モルモットを１．４ｇ／ ｋ
ｇのウレタンで腹腔内麻酔し、ポリエチレンチューブを
頚静脈中に導入する。気管に第二のポリエチレンチュー
ブを導入する。食道中に導入し、Ｓ ｔａ ｔｈａｍ圧
力変換器に接続したチューブを用いて食道内の圧力を測
定する。気密に融封することができ、Ｆｌｅｉｓｃｈチ
ューブＮｌ ０００及びＶａｌｉｄｙｎｅ変換器ＨＰ
４５−１に接続されたプレキシグラス室中に動物を入れ
る。この装置を用いて流量を測定する。 実験動物の外科的準備をした後、肺機能が安定できるよ
うに一定時間を経過させる。次いで、試験すべき化合物
を下記の実験計画により投与する。 実験動物を試験化合物の１％エアロゾール溶液（Ｗ／Ｖ
）又は蒸溜水（対照のため）に１分間、曝す。吸入によ
り投与する試験化合物すべてについて、粒径が１〜８ミ
クロンの範囲であり、大部分が３ミクロンであるＭｏｎ
ａｇｈａｎ超音波噴霧装置（６７０型）を使用する。 水溶液をそれぞれ新しく製造し、噴霧装置の室中にオン
−ストリーム（ｏｎ−ｓｔｒｅａｍ）薬剤バイアルを用
いて導入する。生成したスプレー霧を、チューブにより
気管に接続された６５−のガラス室より実験動物に投与
する。処理時間の終わりに、第二のＭｏｎａｇｈａｎ超
音波噴霧装置（６７０型）を使用し、同一のガラス室よ
り、Ｌ Ｔ Ｄ 、、（０，３μｇ／ｍｌ）を２分投与
する。 ＬＴＤ、投与後３分に、３匹の動物の平均値を３匹の対
照動物の平均値と比較することによってコンプライアン
スの減少を測定する。コンプライアンスの抑制％は下記
の代により算出する：＋ｒＩｌ制％＝ 種々の濃度の活性成分を試験する場合、縦座標の抑制％
に対して横座標に対数濃度を記入することによって各濃
度に関する抑制％を記録する。次いで、ＩＣｓ。を線状
回帰分析によって確認する。 ヒトの白血■；から′ｒられたホスホリパーゼＡ２の抑
１１ｉ１を測、する生 夕成狂 ヒトの好中球多形核白血球を多段分別沈降により“バフ
ィーコート”から単離し、冷凍する。２Ｎ ＮａＣ１
中の水冷０．３６ Ｎ １１２ｓＯ，を添加して均質化
することにより細胞懸濁液からホスホリパーゼＡ２を抽
出し、１１００００Ｘで遠心分離した後に得られる上澄
液をｐＨ４，５の酢酸ナトリウム緩衝液に対して透析す
る。 酵素活性を測定するため、酵素（蛋白質１０〜３０μｇ
）を１ ｍＭ ＣａＣ１□及び生合成によって”ｃ−オ
レイン酸で放射性同位元素で標識した大腸菌（ε５ｃｈ
ｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）の燐脂質（２μＭ）から成
る基質を添加したｐＨ７のＯ，ｌ Ｍ Ｉ−リス／ｌｌ
Ｃｌ中で３７℃で１時間保温する。ドール（Ｄｏｌｅ）
試薬（イソプロパツール／ヘプタン／ Ｉ Ｎ ＩＩＺ
ＳＯ４４０：１０：１、ｖ ／ ｖ ）の添加により反
応を停止させ、ホスホリパーゼＡ２によって選択的に放
出された１４Ｃ−オレイン酸を抽出する。同時に抽出さ
れた基質も、抽出液をシリカゲルカラムで口過すること
によって完全に除去する。溶離液中の１４０−オレイン
酸を放射能測定により測定する。 ホスホリパーゼＡ２に対する試験物質の抑制作用を確認
するために、これらの物１ｔを水、ジメチルスルホキシ
ド（混合物中の最終６度５％ｖ ／ ｙまで）又はエタ
ノール（混合物中の最終濃度２．５％ｖ ／ ｖまで）
中の溶液の形で保温混合物に添加する。試験物質の作用
の強度をＩＣ，いすなわち、対照活性を５０％抑制する
濃度によって示す。ＩＣ５゜を横座標の濃度（μＭ）の
対数に対して縦座標に抑制パーセンテージをプロットす
ることによってグラフで確認する。 記載した試験条件下で、メバクリンはホスホリパーゼＡ
ｔをＩＣ，。１６００μＭで抑制する。 ヒトの血小板を“バフィーコート”から分別遠心分離に
より得、冷凍する。細胞懸濁液の超音波処理によりホス
ホリパーゼＣは放出され、超遠心分離（１５０，０００
Ｘ ｇ、１時間）後、上澄液中に可溶性の形で認められ
る。 酵素活性を確認するため、酵素（蛋白質２０〜１００μ
ｇ）を０、’ｌ ｍＭ ＣａＣＩｚ及び０．０２ｍＭの
放射性同位元素で標識した基質、ホスファチジル−［”
Ｃ）−イノシトールを添加した１１１６の０゜０２５
Ｍ トリス／リンゴ酸塩２表衝ｌ夜中で３７°Ｃで５分
間保温する。Ｃ１１Ｃ１３／Ｃｌ１ｚ０１１２ ： １
（ｖ／Ｖ）と共に振盪して抽出することにより反応
を停止させる。この操作の間に、未消費の基質は有機相
中に抽出され、反応生成物である１４Ｃ−イノシトール
ホスフェートは、水相中に残るので、これを既知量の放
射能測定により測定することができる。 ホスホリパーゼＣに対する試験物質の抑制作用を確認す
るために、これらの物質を水、ジメチルスルホキシド（
混合物中の最終濃度５％ｖ ／ ｖまで）又はエタノー
ル（混合物中の最終濃度２．５％ｖ ／ ｖまで）中の
溶液の形で保温混合物に添加する。試験物質の作用の強
度をＩＣ９゜、すなわち、対照活性を５０％抑制する濃
度によって示す。ＩＣ５゜を横座標の濃度（μＭ）の対
数に対して縦座標に抑制パーセンテージをプロットする
ことによってグラフで確認する。 記載した試験条件下で、メパクリンはホスホリパーゼＣ
をＩＣｓ。２０μＭで抑制Ｃる。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中ａは１〜７の整数であり、Ｒ＾０は水素又は炭素
原子数１〜７のアルカノイル基を表し、Ｒ＾１は、末端
炭素原子が遊離ヒドロキシ基、アシル化ヒドロキシ基、
最高１７の原子番号を有するハロゲン原子、又はメトキ
シ基で置換されていてよい炭素原子数１〜３のアルキル
基を表すか、又は炭素原子数１〜３の過フルオロアルキ
ル基を表し、Ｒ＾２は炭素原子数５〜１５の脂肪族基を
表し、Ａはエチレン基を表すか、又は、Ｒ＾１がハロゲ
ン化された基を表し、及び／又はＢがフェニレン基又は
エチレン基を表す場合には、単結合又はビニレン基を表
し、Ｂは単結合、エチニレン基又はフェニレン基を表し
、Ｒ＾３はヒドロキシ基、炭素原子数１〜７のアルコキ
シ基又は場合により置換されたアミノ基を表し、−Ｘ−
は単結合、メチレン基又は場合によりＮ−アシル化され
た一級アミノメチレン基を表す〕の化合物及び塩形成性
を有する該化合物の塩。 ２、一般式（ I ）において、ヒドロキシ基のＯ−原子
がＳ−原子に対してトランス−配置で存在する特許請求
の範囲第１項記載の化合物。 ３、一般式（ I ）において、Ｒ＾１がトリフルオロメ
チル基を表し、ａが３〜６を表す特許請求の範囲第１項
記載の化合物。 ４、一般式（ I ）において、Ｒ＾０が水素を表す特許
請求の範囲第１項記載の化合物。 ５、一般式（ I ）において、Ｒ＾２−Ｂ−Ａが一緒に
ｏ−又はｐ−（Ｃ＿５＿−＿１＿５−アルキル）−フェ
ニル基を表す特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ６、一般式（ I ）において、Ｒ＾２が炭素原子数８〜
１２の線状アルキル基を表す特許請求の範囲第５項記載
の化合物。 ７、一般式（ I ）において、Ｒ＾０が水素を表し、Ｒ
＾１がトリフルオロメチル基を表し、Ｒ＾２−Ｂ−Ａが
一緒に炭素原子数１０〜１６の線状１−アルケニル基を
表し、ａが３〜６の整数を表す特許請求の範囲第１項記
載の化合物。 ８、一般式（ I ）において、Ｒ＾３がヒドロキシ基又
は炭素原子数１〜７のアルカノイル基を表す特許請求の
範囲第１項記載の化合物。 ９、一般式（ I ）において、Ｒ＾３がそのＮ−原子に
よって結合され、場合により炭素原子数１〜４のアルカ
ノールでエステル化されたグリシン基を表す特許請求の
範囲第１項記載の化合物。 １０、一般式（ I ）において、−Ｘ−が部分式：▲数
式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＾４は水素又は最高７個の炭素原子を有するア
ミノ酸若しくはアルカン酸のアシル基を表すか又はトリ
フルオロアセチル基を表す〕の、場合によりアシル化さ
れたアミノメチレン基を表す特許請求の範囲第１項記載
の化合物。 １１、一般式（ I ）において、−Ｘ−が単結合又はメ
チレン基を表す特許請求の範囲第１１項記載の化合物。 １２、一般式（ I ）において、ａが３〜６を表し、Ｒ
＾０が水素を表し、Ｒ＾１がトリフルオロメチル基を表
し、Ｒ＾２−Ｂ−Ａが一緒に炭素原子数１０〜１６の線
状アルケニル基を表し、Ｒ＾３がヒドロキシ基、炭素原
子数１〜７のアルコキシ基又は部分式−ＮＨ−ＣＨ＿２
−ＣＯＲ（式中Ｒはひドロキシ基又は炭素原子数１〜７
のアルコキシ基を表す）の基を表し、−Ｘ−がメチレン
基又は部分式： Ｒ＾４−ＮＨ−ＣＨ− 〔式中Ｒ＾４は水素、アセチル基又はトリフルオロアセ
チル基を表す〕の基を表す特許請求の範囲第１項記載の
化合物及び塩形成性を有する化合物の塩。 １３、一般式（ I ）において、ａ、Ｒ＾０、Ｒ＾１、
Ａ、Ｂ及びＲ＾２が前記のものを表し、基：−Ｓ−ＣＨ
＿２−Ｘ−ＣＯ−Ｒ＾２がＳ−原子によって結合された
、３−メルカプトプロピオン酸又はそのメチルエステル
若しくはアルカリ金属塩の基を表す特許請求の範囲第１
２項記載の化合物。 １４、一般式（ I ）において、ａ、Ｒ＾０、Ｒ＾１、
Ａ、Ｂ及びＲ＾２が前記のものを表し、基：−Ｓ−ＣＨ
＿２−Ｘ−ＣＯ−Ｒ＾３が式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＾３はヒドロキシ基又は炭素原子数１〜４のア
ルコキシ基を表し、Ｒ＾４は水素、アセチル基又はトリ
フルオロアセチル基を表す〕の、場合によりＮ−アシル
化されたＮ−（Ｌ−システイニル）−グリシル基を表す
特許請求の範囲第１２項記載の化合物及び塩形成性を有
する該化合物のアルカリ金属塩。 １５、一般式（ I ）において、ａが３〜６を表し、Ｒ
＾０が水素を表し、Ｒ＾１がメチル基、クロロメチル基
又はフルオロメチル基を表し、Ａが単結合を表し、Ｂが
フェニレン基を表し、Ｒ＾２が炭素原子数５〜１５の線
状アルキル基を表し、Ｒ＾３がヒドロキシ基又は部分式
−ＮＨ−ＣＨ＿２−ＣＯＯＨの基を表し、−Ｘ−がメチ
レン基又は部分式：▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＾４は水素、アセチル基又はトリフルオロアセ
チル基を表す〕の基を表す特許請求の範囲第１項記載の
化合物及びその塩。 １６、一般式（ I ）において、ａ、Ｒ＾０、Ｒ＾１、
Ａ、Ｂ及びＲ＾２が前記のものを表し、基：−Ｓ−ＣＨ
＿２−Ｘ−ＣＯ−Ｒ＾３がＳ−原子によって結合される
、３−メルカプトプロピオン酸又はそのアルカリ金属塩
の基を表す特許請求の範囲第１５項記載の化合物。 １７、一般式（ I ）においで、ａ、ｎ＾０、Ｒ＾１、
Ａ、Ｂ及びＲ＾２が前記のものを表し、基：−Ｓ−ＣＨ
＿２−Ｘ−ＣＯ−Ｒ＾３が式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＾４はトリフルオロアセチル基を表す〕のＮ−
アシル化Ｎ−（Ｌ−システイニル）−グリシル基を表す
特許請求の範囲第１５項記載の化合物及びそのアルカリ
金属塩。 １８、メチルエステル、遊離酸又はアルカリ金属塩の形
のＮ−｛￥Ｓ￥−〔４（￥ＲＳ￥），５（￥ＳＲ￥）−
４−ヒドロキシ−１，１，１−トリフルオロ−６−シス
−イコセン−５−イル〕−Ｎ−トリフルオロアセチルシ
ステイニル｝−グリシンである特許請求の範囲第１項記
載の化合物。 １９、メチルエステル、遊離酸又はアルカリ金属塩の形
のＮ−｛￥Ｓ￥−〔１（￥ＲＳ￥）、２（￥ＳＲ￥）−
４−ヒドロキシ−１−（２−ドデシルフェニル）−ペン
チル〕−Ｎ−トリフルオロアセチルシステイニル｝−グ
リシンである特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ２０、メチルエステル、遊離酸又はアルカリ金属塩の形
の３−〔￥Ｓ￥−４（￥ＲＳ￥）、５（￥ＳＲ￥）−４
−ヒドロキシ−１，１，１−トリフルオロ−６−シス−
イコセン−５−イルチオ〕−プロピオン酸である特許請
求の範囲第１項記載の化合物。 ２１、メチルエステル、遊離酸又はアルカリ金属塩の形
の３−〔１（￥ＲＳ￥）、２（￥ＳＲ￥）−２−ヒドロ
キシ−１−（２−ノニルフェニル）−ヘキシルチオ〕−
プロピオン酸である特許請求の範囲第１項記載の化合物
。 ２２、メチルエステル、遊離酸又はアルカリ金属塩の形
の３−〔１（￥ＲＳ￥），２（￥ＳＲ￥）−２−ヒドロ
キシ−１−（２−ドデシルフェニル）−ペンチルチオ〕
−プロピオン酸である特許請求の範囲第１項記載の化合
物。 ２３、メチルエステル、遊離酸又はアルカリ金属塩の形
の３−〔１（￥ＲＳ￥）、２（￥ＲＳ￥）−２−ヒドロ
キシ−１−（４−ノニルフェニル）−ヘキシルチオ〕−
プロピオン酸である特許請求の範囲第１項記載の化合物
。 ２４、少なくとも１個の遊離カルボキシ基を有する、特
許請求の範囲第１項〜第１７項のいずれか１項に記載の
化合物の生理学的に許容しうる塩。 ２５、実施例１〜９の一つに記載の特許請求の範囲第１
項記載の化合物。 ２６、ロイコトリエン拮抗剤として及び／又はホスホリ
パーゼの抑制のため使用する特許請求の範囲第１項〜第
２５項のいずれか１項に記載の化合物。 ２７、一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中ａは１〜７の整数であり、Ｒ＾０は水素又は炭素
原子数１〜７のアルカノイル基を表し、Ｒ＾１は、末端
炭素原子が遊離ヒドロキシ基、アシル化ヒドロキシ基、
最高１７の原子番号を有するハロゲン原子、又はメトキ
シ基で置換されていてよい炭素原子数１〜３のアルキル
基を表すか、又は炭素原子数１〜３の過フルオロアルキ
ル基を表し、Ｒ＾２は炭素原子数５〜１５の脂肪族基を
表し、Ａはエチレン基を表すか、又は、Ｒ＾１がハロゲ
ン化された基を表し、及び／又はＢがフェニレン基又は
エチレン基を表す場合には、単結合又はビニレン基を表
し、Ｂは単結合、エチニレン基又はフェニレン基を表し
、Ｒ＾３はヒドロキシ基、炭素原子数１〜７のアルコキ
シ基又は場合により置換されたアミノ基を表し、−Ｘ−
は単結合、メチレン基又は場合によりＮ−アシル化され
た一級アミノメチレン基を表す〕のα−ヒドロキシチオ
エーテル化合物及び塩形成性を有する該化合物の塩を製
造するため、一般式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 〔式中ａ、Ａ、Ｂ、Ｒ＾１及びＲ＾２は前記のものを表
し、ヒドロキシ基は、存在する場合、保護された形であ
ってよい〕のエポキシドを一般式（III）：ＨＳ−ＣＨ
＿２−Ｘ−ＣＯ−Ｒ＾３ （III）〔式中Ｒ＾３及び−
Ｘ−は前記のものを表し、アミノ基は、存在する場合、
保護された形であってよい〕のメルカプトアルカンカル
ボン酸誘導体と反応させ、必要に応じて、Ｒ＾０が水素
を表す一般式（ I ）の得られた化合物をＲ＾０が炭素
原子数１〜７のアルカノイル基を表す、対応する化合物
にアシル化し、及び／又はヒドロキシ基及び／又はアミ
ノ基の保護基を除去し、エステルの形で存在する化合物
を遊離酸又は塩に加水分解し、及び／又は塩形成性を有
する、得られた遊離化合物を塩に変え、及び／又は対応
する塩の形から化合物を遊離させることを特徴とするα
−ヒドロキシチオエーテル化合物の製造方法。 ２８、特許請求の範囲第２項〜第２６項のいずれか１項
に記載の化合物を製造する特許請求の範囲第２７項記載
の方法。 ２９、少なくとも１種の薬学的に許容しうる担持物質と
一緒に、活性成分として特許請求の範囲第１項〜第２６
項のいずれか１項に記載の化合物を少なくとも１種含む
医薬組成物。 ３０、完成薬剤の形の特許請求の範囲第２９項記載の医
薬組成物。 ３１、吸入によって投与するのに適した特許請求の範囲
第２９項又は第３０項記載の医薬組成物。 ３２、少なくとも１種の薬学的に許容しうる担持物質と
一緒に、活性成分として特許請求の範囲第１項〜第２６
項のいずれか１項に記載の化合物を少なくとも１種含む
医薬組成物を製造するため、対応する成分を非化学的方
法で混合し、完成した形の薬剤が望ましい場合には、測
定した量で適当な容器中に入れることを特徴とする医薬
組成物の製造方法。 ３３、医薬組成物の製造のための特許請求の範間第１項
〜第２６項のいずれか１項に記載の化合物の使用。 ３４、ロイコトリエンのアレルギー誘発作用又は炎症に
起因する、哺乳動物の病状又は症状の軽減又は排除のた
めの特許請求の範囲第１項〜第２６項のいずれか１項に
記載の化合物の使用。 ３５、ロイコトリエンのアレルギー誘発作用又は炎症に
起因する、哺乳動物の病状又は症状の軽減又は排除する
ため、特許請求の範囲第１項〜第２６項のいずれか１項
に記載の化合物の有効量をそのまま、又は特許請求の範
囲第２９項〜第３１項のいずれか１項による医薬組成物
の形で投与することを特徴とする治療方法。 ３６、ヒトを治療する、特許請求の範囲第３５項記載の
治療方法。
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