JPS6118756A - 脂肪族チオエーテル、その製造方法及び該化合物を含む医薬製剤 - Google Patents
脂肪族チオエーテル、その製造方法及び該化合物を含む医薬製剤Info
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- JPS6118756A JPS6118756A JP14064985A JP14064985A JPS6118756A JP S6118756 A JPS6118756 A JP S6118756A JP 14064985 A JP14064985 A JP 14064985A JP 14064985 A JP14064985 A JP 14064985A JP S6118756 A JPS6118756 A JP S6118756A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、メルカプトアルカンカルボン酸、例えばメル
カプト酢酸、β−メルカプトプロピオン酸、N原子のと
ころで場合によりアシル化されたシスティン若しくはシ
スティンペプチド又はそのような酸の塩若しくはカルボ
キシル基のところで変化した誘導体の基(A)から誘導
され、その硫黄原子が、連鎖の一方の側に、硫黄原子に
対してα−位に、硫黄原子に対してトランス−配置のヒ
ドロキシ基を有し、他方の側に二重結合を有する少なく
とも12個の炭素原子を有するオレフィンjJ(B)で
置換されている非対称脂肪族チオエーテルに関する。
カプト酢酸、β−メルカプトプロピオン酸、N原子のと
ころで場合によりアシル化されたシスティン若しくはシ
スティンペプチド又はそのような酸の塩若しくはカルボ
キシル基のところで変化した誘導体の基(A)から誘導
され、その硫黄原子が、連鎖の一方の側に、硫黄原子に
対してα−位に、硫黄原子に対してトランス−配置のヒ
ドロキシ基を有し、他方の側に二重結合を有する少なく
とも12個の炭素原子を有するオレフィンjJ(B)で
置換されている非対称脂肪族チオエーテルに関する。
本発明は、特に、一般式(I);
〔式中R1は炭素原子数1〜3のアル4−ル基又は炭素
原子数1〜3のヒドロキシアルキル基を表し、そのヒド
ロキシ基はエステル化された形で存在してもよく、R2
は炭素原子数5〜15の飽和又は不飽和脂肪族基を表し
、R3はヒドロキシ基、アルコキシ基又は置換若しくは
非置換アミン基を表し、−X−は単結合、メチレン基又
は場合によりN−アシル化された第一級アミノメチレン
基を表し、ヒドロキシ基の〇一原子はS−原子と相互に
相対的トランス−配置に存在する〕の化合物及び塩形成
性を存する該化合物の塩に関する。
原子数1〜3のヒドロキシアルキル基を表し、そのヒド
ロキシ基はエステル化された形で存在してもよく、R2
は炭素原子数5〜15の飽和又は不飽和脂肪族基を表し
、R3はヒドロキシ基、アルコキシ基又は置換若しくは
非置換アミン基を表し、−X−は単結合、メチレン基又
は場合によりN−アシル化された第一級アミノメチレン
基を表し、ヒドロキシ基の〇一原子はS−原子と相互に
相対的トランス−配置に存在する〕の化合物及び塩形成
性を存する該化合物の塩に関する。
前記一般式(+)における立体配置は、第−行の記号が
紙面の上にあり、第三行の記号が紙面の下にある(又は
その逆)ことを意味し、記載した式に関して、カーンー
インゴールドープレロソグ−コンベンション(Kahn
−rngold−Prelog−Konvention
)により二つの中心炭素原子の相互配置は(R3)−(
SR)に相当する。
紙面の上にあり、第三行の記号が紙面の下にある(又は
その逆)ことを意味し、記載した式に関して、カーンー
インゴールドープレロソグ−コンベンション(Kahn
−rngold−Prelog−Konvention
)により二つの中心炭素原子の相互配置は(R3)−(
SR)に相当する。
本発明は、更に、本発明による前記化合物の製造方法、
並びに該化合物を有効成分として含む医薬組成物及びこ
のような組成物を非化学的方法で製造する製造方法に関
する。更に、本発明は、前記化合物及び医薬組成物を、
特に、本発明の化合物の顕著なロイコトリ・エン拮抗作
用が有効になるような病的状態、例えば種々のアレルギ
ー、殊に喘息における症状の軽快及び除去に治療上使用
することに関する。
並びに該化合物を有効成分として含む医薬組成物及びこ
のような組成物を非化学的方法で製造する製造方法に関
する。更に、本発明は、前記化合物及び医薬組成物を、
特に、本発明の化合物の顕著なロイコトリ・エン拮抗作
用が有効になるような病的状態、例えば種々のアレルギ
ー、殊に喘息における症状の軽快及び除去に治療上使用
することに関する。
免疫学的研究からSR3(アナフィラキシ−の遅反応性
物質)として公知になっている種々の由来の生物学的材
料からの単離物質〔モリス(H,R。
物質)として公知になっている種々の由来の生物学的材
料からの単離物質〔モリス(H,R。
Morris)ら著、ネイチ+−(Nature)
285巻、1045〜106 (I980年5月)及び
エールニング(L、 Oerning) 、ハンマース
トレーム(S、 Hammarstroem )及びサ
ムエルソン(B。
285巻、1045〜106 (I980年5月)及び
エールニング(L、 Oerning) 、ハンマース
トレーム(S、 Hammarstroem )及びサ
ムエルソン(B。
Samuelsson)著、ブロク・ナトル・アカデ・
サイ(Proc、 Natl、 Acad、 Sci、
)アリメカ合衆国、77巻(4)、201.4〜201
7頁(I980)は、アラキドン酸代謝の研究によって
公知になっている所謂ロイコトリエンと同一であること
は、数年前に証明された。例えば、前記の二つの論文か
らは、5R3−Aと示される有効成分(極めて高い蓋然
性をもって、ただちに開始する過敏反応の一次伝達体と
して喘息における気管支収縮に有効であり、いわゆるロ
イコトリエンDと同一である〔下記の式LTD参照〕。
サイ(Proc、 Natl、 Acad、 Sci、
)アリメカ合衆国、77巻(4)、201.4〜201
7頁(I980)は、アラキドン酸代謝の研究によって
公知になっている所謂ロイコトリエンと同一であること
は、数年前に証明された。例えば、前記の二つの論文か
らは、5R3−Aと示される有効成分(極めて高い蓋然
性をもって、ただちに開始する過敏反応の一次伝達体と
して喘息における気管支収縮に有効であり、いわゆるロ
イコトリエンDと同一である〔下記の式LTD参照〕。
立体構造が最近〔コリイ (E、 J、 −CO−re
y )ら著、ジェイ・アム・ケムソシ(J、4m、 C
hem、 Soc、 ) 102巻(4)、1436〜
1439頁(I980年)〕全合成によっても確認され
たロイコトリエンCも同様に有効である。
y )ら著、ジェイ・アム・ケムソシ(J、4m、 C
hem、 Soc、 ) 102巻(4)、1436〜
1439頁(I980年)〕全合成によっても確認され
たロイコトリエンCも同様に有効である。
ロイコトリエンの基本構造は、一般に、1位、5位及び
6位に特性置換基を有する、多数の不飽和結合を有する
線状エイコサン酸によって形成され、例えば前記の最も
重要な代表的なものについては下記の式で示される: LTC−4: R’ =HOCOC)+ (NIL2
) CH2C1h Go −;R2= −NHCII2
C00H LTD−4: R’ =H−; R2= −NHCH2
C00HLTE−4: R” =l−1−; R’ =
−0)1〔ここで、立体配置は、オレフィン鎖全体が紙
面内にあり、楔で示した原子価結合手が紙面の上にあり
、点線が紙面の下にあるものとする。〕ロイコトリエン
は、その生理学的性質において一般に、種々の平滑筋の
顕著な収縮を起こす点で顕著である。健康の観点からは
、このような作用は多くの場合に望ましくなく、従って
、適当なロイコトリエン−拮抗剤の探究がこの分野での
研究で重要視されている。
6位に特性置換基を有する、多数の不飽和結合を有する
線状エイコサン酸によって形成され、例えば前記の最も
重要な代表的なものについては下記の式で示される: LTC−4: R’ =HOCOC)+ (NIL2
) CH2C1h Go −;R2= −NHCII2
C00H LTD−4: R’ =H−; R2= −NHCH2
C00HLTE−4: R” =l−1−; R’ =
−0)1〔ここで、立体配置は、オレフィン鎖全体が紙
面内にあり、楔で示した原子価結合手が紙面の上にあり
、点線が紙面の下にあるものとする。〕ロイコトリエン
は、その生理学的性質において一般に、種々の平滑筋の
顕著な収縮を起こす点で顕著である。健康の観点からは
、このような作用は多くの場合に望ましくなく、従って
、適当なロイコトリエン−拮抗剤の探究がこの分野での
研究で重要視されている。
ところで、本発明による一般式(I)の化合物が公知の
ロイコトリエンと共通ずる若干の構造上の特徴を有する
が、ロイコトリエンに対して顕著な拮抗作用を及ぼすこ
とが意外にも判明した。本発明による化合物は、種々の
生体外試験において明らかにロイコトリエン拮抗作用を
及ぼす。
ロイコトリエンと共通ずる若干の構造上の特徴を有する
が、ロイコトリエンに対して顕著な拮抗作用を及ぼすこ
とが意外にも判明した。本発明による化合物は、種々の
生体外試験において明らかにロイコトリエン拮抗作用を
及ぼす。
本発明による化合物は、例えばロイコトリエン−D4
(LTD4 、前記参照)によって誘発した平滑筋の
収縮を、試験した約0. ]〜25μMol /lの濃
度範囲で抑制する。このいわゆるLTD4−拮抗作用は
、実験的に、例えば下記のようにして測定される。体重
300〜400 gのモルモットの回腸から採取し、臓
器浴中で38゛cのタイロード(Tyrode)液中に
酸素95%及び二酸化炭素5%の混合物を吹き込みなが
ら1gの負荷でインキュベートしたセグメントにおいて
、合成ロイコトリエンD4 (カリウム塩として)で
収縮を起こさせ、等張にして記録する。試験物質による
抑制の程度を2分間の予備インキュへ−1・後に測定し
、IC5o、即ち試験収縮を50%だけ減少する濃度と
して評価する。LTD4−拮抗作用は、生体内において
モルモットでの気管支収縮−標準試験によってエアロゾ
ル投与で証明することもできる。
(LTD4 、前記参照)によって誘発した平滑筋の
収縮を、試験した約0. ]〜25μMol /lの濃
度範囲で抑制する。このいわゆるLTD4−拮抗作用は
、実験的に、例えば下記のようにして測定される。体重
300〜400 gのモルモットの回腸から採取し、臓
器浴中で38゛cのタイロード(Tyrode)液中に
酸素95%及び二酸化炭素5%の混合物を吹き込みなが
ら1gの負荷でインキュベートしたセグメントにおいて
、合成ロイコトリエンD4 (カリウム塩として)で
収縮を起こさせ、等張にして記録する。試験物質による
抑制の程度を2分間の予備インキュへ−1・後に測定し
、IC5o、即ち試験収縮を50%だけ減少する濃度と
して評価する。LTD4−拮抗作用は、生体内において
モルモットでの気管支収縮−標準試験によってエアロゾ
ル投与で証明することもできる。
(試験法は、実施例に続いて説明する)。
他の試験法において、一般式(I)の化合物はロイコト
リエンB 4(L T B 4 )によって誘発された
ラットの腹膜白血球の凝集を、−試験した約1〜100
μMol/7!の濃度範囲で抑制する。実験を行う際に
、ライスク一種のラット(400〜600 g)を12
%カゼイン酸ナトリウム溶液16m1を腹膜内に注射し
た後24時間に殺し、腹膜から必要最少量の緩衝イーグ
ルス(Eagles)媒体(E−MEM)で細胞を洗出
し、血小板アブレボメータのキュベツト中にそれぞれ0
.5mlの細胞懸濁液(E−MEM1ml中細胞107
個)を入れ、常に攪拌しながらく800〜900rpm
)37℃に加温する。試験物質(2μIl)の添加後4
分に1、、TB42 μ7!(最終濃度1ng/m+)
によって凝集を惹起させ、−貫して記録する。対照の凝
集(L T B 4だけ)を50%だけ減少する試験物
質の濃度をIC5oとして示す。
リエンB 4(L T B 4 )によって誘発された
ラットの腹膜白血球の凝集を、−試験した約1〜100
μMol/7!の濃度範囲で抑制する。実験を行う際に
、ライスク一種のラット(400〜600 g)を12
%カゼイン酸ナトリウム溶液16m1を腹膜内に注射し
た後24時間に殺し、腹膜から必要最少量の緩衝イーグ
ルス(Eagles)媒体(E−MEM)で細胞を洗出
し、血小板アブレボメータのキュベツト中にそれぞれ0
.5mlの細胞懸濁液(E−MEM1ml中細胞107
個)を入れ、常に攪拌しながらく800〜900rpm
)37℃に加温する。試験物質(2μIl)の添加後4
分に1、、TB42 μ7!(最終濃度1ng/m+)
によって凝集を惹起させ、−貫して記録する。対照の凝
集(L T B 4だけ)を50%だけ減少する試験物
質の濃度をIC5oとして示す。
一般式(I)の化合物は、意外にも、他の生理学的に重
要な酵素系に対して顕著な抑制作用を及ばず。約0.5
〜50μMo+ /βの試験した濃度範囲でヒトの白血
球からのホスホリパーゼA2の抑制が観察された。(こ
の測定に関する実験方法は実施例に続いて詳細に記載す
る)。同様に、約1〜100μMol /βの試験した
濃度範囲でヒトの血小板からのホスホリパーゼCの抑制
が観察された(実験方法については、実施例の後の記載
を参照)。
要な酵素系に対して顕著な抑制作用を及ばず。約0.5
〜50μMo+ /βの試験した濃度範囲でヒトの白血
球からのホスホリパーゼA2の抑制が観察された。(こ
の測定に関する実験方法は実施例に続いて詳細に記載す
る)。同様に、約1〜100μMol /βの試験した
濃度範囲でヒトの血小板からのホスホリパーゼCの抑制
が観察された(実験方法については、実施例の後の記載
を参照)。
これらの方法によって生体外で示された抗アレルギー又
は抗炎症作用は、生体内の動物試験でも確認される。局
所消炎作用は、例えばトネIJ (G。
は抗炎症作用は、生体内の動物試験でも確認される。局
所消炎作用は、例えばトネIJ (G。
Tonelli )及びチボールト(L、 Th1ba
ult )によって開発された方法〔エンドクリノロシ
イ (End。
ult )によって開発された方法〔エンドクリノロシ
イ (End。
crinology ) 、77巻625頁(I965
年))により、正常なラットにおいてクロトン油で誘発
したラットの耳浮腫を約1〜100■/mlの投与量範
囲で抑制することによって証明することができる。
年))により、正常なラットにおいてクロトン油で誘発
したラットの耳浮腫を約1〜100■/mlの投与量範
囲で抑制することによって証明することができる。
これらの有用な薬理作用を有するため、本発明による一
般式(I)の化合物は、ロイコトリエンのアレルギー作
用が病的状態を招き、それを軽快又は除去すべきすべて
の場所の治療に使用することができる。従って、例えば
、アレルギー状態及び疾患、例えば特に喘息、更に枯草
熱並びに嚢状線維症を含めて閉塞性肺疾患の治療に使用
することができる。同様に、該化合物はその消炎作用に
より炎症抑制剤、特に外用皮膚消炎剤として任意の由来
、例えば軽い皮膚刺激、接触性皮膚炎、発疹及び火傷の
際の炎症性皮膚病の治療に、また、粘膜消炎剤として例
えば目、鼻、唇、口及び生殖器及び肛門の領域の粘膜の
炎症の治療に適当である。更に、本発明による化合物を
、日焼は止めとして使用することができる。種々の血液
因子に対する高い抑制作用は、一般式(I)の化合物の
血栓症及び血液凝固の適応分野において治療的に使用す
る可能性を示す。
般式(I)の化合物は、ロイコトリエンのアレルギー作
用が病的状態を招き、それを軽快又は除去すべきすべて
の場所の治療に使用することができる。従って、例えば
、アレルギー状態及び疾患、例えば特に喘息、更に枯草
熱並びに嚢状線維症を含めて閉塞性肺疾患の治療に使用
することができる。同様に、該化合物はその消炎作用に
より炎症抑制剤、特に外用皮膚消炎剤として任意の由来
、例えば軽い皮膚刺激、接触性皮膚炎、発疹及び火傷の
際の炎症性皮膚病の治療に、また、粘膜消炎剤として例
えば目、鼻、唇、口及び生殖器及び肛門の領域の粘膜の
炎症の治療に適当である。更に、本発明による化合物を
、日焼は止めとして使用することができる。種々の血液
因子に対する高い抑制作用は、一般式(I)の化合物の
血栓症及び血液凝固の適応分野において治療的に使用す
る可能性を示す。
前記のように、本発明による一般式(I)の化合171
及びロイコトリエンの構造には、一般的類似性があり、
特に冒頭に記載した、ビシナルS−原子及び〇一原子の
必要なトランス−配置及びメルカプトアルカン酸基への
全体的構造(特にシスティン−ペプチドの典型的形)に
類似性が認められる。それに反して、−i式(I)の化
合物は、オレフィン基(B)に特性末端カルボキシ基が
欠けている点で、ロイコトリエンとは本質的に相違する
。一般式(I)の化合物において、多重結合の数、特性
及び空間配置並びにオレフィン基(B)の全長も、ロイ
コトリエンとは相違しているが、作用に関しては広い範
囲で変動しても重要ではなく、前記の二つの不整炭素原
子の絶対配置さえ、作用に関しては限定的ではなく、こ
のことは、例えば、炭化水素鎖の5及び6位の炭素原子
の絶対配置が天然のロイコトリエンとは逆である高活性
N−[S−5(R)、6 (S)−5−ヒドロキシ−7
,9−トランス−11−シス−エイコサトリエン−6−
イル−N−)リフルオロアセチル−システイニルコーグ
リシンナトリウム塩を例にとって示すことができる。
及びロイコトリエンの構造には、一般的類似性があり、
特に冒頭に記載した、ビシナルS−原子及び〇一原子の
必要なトランス−配置及びメルカプトアルカン酸基への
全体的構造(特にシスティン−ペプチドの典型的形)に
類似性が認められる。それに反して、−i式(I)の化
合物は、オレフィン基(B)に特性末端カルボキシ基が
欠けている点で、ロイコトリエンとは本質的に相違する
。一般式(I)の化合物において、多重結合の数、特性
及び空間配置並びにオレフィン基(B)の全長も、ロイ
コトリエンとは相違しているが、作用に関しては広い範
囲で変動しても重要ではなく、前記の二つの不整炭素原
子の絶対配置さえ、作用に関しては限定的ではなく、こ
のことは、例えば、炭化水素鎖の5及び6位の炭素原子
の絶対配置が天然のロイコトリエンとは逆である高活性
N−[S−5(R)、6 (S)−5−ヒドロキシ−7
,9−トランス−11−シス−エイコサトリエン−6−
イル−N−)リフルオロアセチル−システイニルコーグ
リシンナトリウム塩を例にとって示すことができる。
前記の一般式(I)において、記号R1は好ましくはア
ルキル基、例えばメチル基、プロピル基及び特にエチル
基、又は対応するヒドロキシアルキル基、好ましくはω
−ヒドロキシアルキル基、特にβ−ヒドロキシエヂル基
を表し、その際ヒドロキシ基は遊離ばかりでなく、エス
テル化された形で存在してもよい。エステル化しドロキ
シ基は最高12個の炭素原子を有する脂肪族又は芳香族
カルボン酸、例えば安息香酸又は特に炭素原子数1〜7
のアルカン酸、殊に酢酸の基でエステル化されているの
が好ましい。
ルキル基、例えばメチル基、プロピル基及び特にエチル
基、又は対応するヒドロキシアルキル基、好ましくはω
−ヒドロキシアルキル基、特にβ−ヒドロキシエヂル基
を表し、その際ヒドロキシ基は遊離ばかりでなく、エス
テル化された形で存在してもよい。エステル化しドロキ
シ基は最高12個の炭素原子を有する脂肪族又は芳香族
カルボン酸、例えば安息香酸又は特に炭素原子数1〜7
のアルカン酸、殊に酢酸の基でエステル化されているの
が好ましい。
記号R2によって表される脂肪族基は、好ましくは綿状
の基、例えば炭素原子数5〜15、好ましくは7〜12
のアルキル基、例えば特にヘプチル基、ノニル基、ウン
デシル基及びドデシル基、又は1.2又は3個の多重結
合、例えば三重結合及び殊に二重結合を任意にシス−又
はトランス配置で、任意の組合せで有する対応する1個
以上の不飽和結合を有する基である。これらの多重結合
は、硫黄原子にできるだけ近くに存在する、即ち硫黄を
有する炭素原子に対してα、β−位に存在する第一の二
重結合と共役しているのが好ましい。
の基、例えば炭素原子数5〜15、好ましくは7〜12
のアルキル基、例えば特にヘプチル基、ノニル基、ウン
デシル基及びドデシル基、又は1.2又は3個の多重結
合、例えば三重結合及び殊に二重結合を任意にシス−又
はトランス配置で、任意の組合せで有する対応する1個
以上の不飽和結合を有する基である。これらの多重結合
は、硫黄原子にできるだけ近くに存在する、即ち硫黄を
有する炭素原子に対してα、β−位に存在する第一の二
重結合と共役しているのが好ましい。
この種の好ましい基R2は、例えば1−アルケニル基、
1.3−フルカシェニル基及び1. 3. 6−アルカ
トリエニル基、例えば特に1−へブテニル基、1−オク
テニル基、1−ノネニル基、1−デセニル基、1−ウン
デセニル基及び1−ドデセニル基又は1,3〜オクタジ
エニル基、1.3−デカジェニル基、1,3−ドデカジ
ェニル基及び1.3.6−ドデカジェニル基であり、こ
れらの基において二重結合はすべてそれぞれシス−又は
トランス−配置で存在し、任意の組合せを形成すること
ができる。
1.3−フルカシェニル基及び1. 3. 6−アルカ
トリエニル基、例えば特に1−へブテニル基、1−オク
テニル基、1−ノネニル基、1−デセニル基、1−ウン
デセニル基及び1−ドデセニル基又は1,3〜オクタジ
エニル基、1.3−デカジェニル基、1,3−ドデカジ
ェニル基及び1.3.6−ドデカジェニル基であり、こ
れらの基において二重結合はすべてそれぞれシス−又は
トランス−配置で存在し、任意の組合せを形成すること
ができる。
前記の一般式(I)に定義した記号R3は、隣接カルボ
ニル基−CO−と−緒に遊離又は官能基で変形されたカ
ルボキシ基を形成する。R3がヒドロキン基を表す場合
、これはカルボニル基と共に遊離カルボン酸のカルボキ
シ基を形成し、R3がアルコキシ基、特に最高7個の炭
素原子を有するもの、殊にメトキシ基を表す場合、この
基はカルボン酸エステルを補充し、R3がアミノ基を形
成する場合には、これはカルボキシアミド、又はアミノ
基が適当に置換されている場合、ペプチドのアミド結合
に属する。最後に挙げた場合に、置換アミノ基はアミノ
酸、例えばα−アミノカルボン酸及び特に炭素原子数2
〜7のα−アミノアルカン酸、好ましくは天然に存在す
るもの、例えばロイシン、バリン、アラニン(特に、「
天然」のL−形で)及び殊にグリシンの基本要素である
。
ニル基−CO−と−緒に遊離又は官能基で変形されたカ
ルボキシ基を形成する。R3がヒドロキン基を表す場合
、これはカルボニル基と共に遊離カルボン酸のカルボキ
シ基を形成し、R3がアルコキシ基、特に最高7個の炭
素原子を有するもの、殊にメトキシ基を表す場合、この
基はカルボン酸エステルを補充し、R3がアミノ基を形
成する場合には、これはカルボキシアミド、又はアミノ
基が適当に置換されている場合、ペプチドのアミド結合
に属する。最後に挙げた場合に、置換アミノ基はアミノ
酸、例えばα−アミノカルボン酸及び特に炭素原子数2
〜7のα−アミノアルカン酸、好ましくは天然に存在す
るもの、例えばロイシン、バリン、アラニン(特に、「
天然」のL−形で)及び殊にグリシンの基本要素である
。
この場合にも、このアミノ酸のカルボキシ基は、遊離カ
ルボキシ基として存在するか又は前記のようにエステル
基、例えば特にアルコキシ基に1〜7個の炭素原子を有
するアルコキシカルボニル基又はカルボキシアミド基−
CON H2として官能基で変形されていてよい。記号
R3のこの種の好ましい定義は、部分式; %式%() 〔式中R君は炭素原子数1〜5のアルキル基又は好まし
くは水素を表し、R2はヒドロキシ基、炭素原子数1〜
7のアルコキシ基又は第一級アミノ基NH2を表す〕に
相当する。
ルボキシ基として存在するか又は前記のようにエステル
基、例えば特にアルコキシ基に1〜7個の炭素原子を有
するアルコキシカルボニル基又はカルボキシアミド基−
CON H2として官能基で変形されていてよい。記号
R3のこの種の好ましい定義は、部分式; %式%() 〔式中R君は炭素原子数1〜5のアルキル基又は好まし
くは水素を表し、R2はヒドロキシ基、炭素原子数1〜
7のアルコキシ基又は第一級アミノ基NH2を表す〕に
相当する。
冒頭に定義した記号−X−は、一方ではc−c単結合を
表し、隣接基と一緒にメルカプト酢酸の基−3−CH2
−C〇−R3を形成する。この場合に、R3の前記定義
のうち、ヒドロキシ基が特に好ましい。−X−は、他方
では場合により窒素原子がアシル化されたアミノメチレ
ン基を表すことができ、この場合この基は部分式: %式%) 〔式中R4は水素又はカルボン酸、最高12個の炭素原
子を有する脂肪族若しくは芳香族カルボン酸、特に非置
換若しくは置換された、好ましくは線状の炭素原子数1
〜5のアルカン酸のアシル基を表す〕に相当する。この
種の置換アルカン酸としては、特に、モノ−若しくは好
ましくはポリ−ハロゲン化、特に塩素化若しくは弗素化
された炭素原子数1〜5のアルカン酸、例えば特にトリ
ノルオロ酢酸、−塩基性及び二塩基性アミノ酸(後者の
モノアミドを含む)、特にペプチドの構成成分として、
特にL−形で天然に存在するα−アミノ酸が挙げられる
。これらのうち、例えば、好ましくはT−カルボキシ基
でアミノ基がアシル化されているグルタミン酸が挙げら
れる。この定義によれば、記号R4は好ましくは水素、
トリフルオロアセチル基又は式 %式% (式中、遊離カルボキシ基は塩の形で存在してもよい)
のγ−グルタミル基を表す。
表し、隣接基と一緒にメルカプト酢酸の基−3−CH2
−C〇−R3を形成する。この場合に、R3の前記定義
のうち、ヒドロキシ基が特に好ましい。−X−は、他方
では場合により窒素原子がアシル化されたアミノメチレ
ン基を表すことができ、この場合この基は部分式: %式%) 〔式中R4は水素又はカルボン酸、最高12個の炭素原
子を有する脂肪族若しくは芳香族カルボン酸、特に非置
換若しくは置換された、好ましくは線状の炭素原子数1
〜5のアルカン酸のアシル基を表す〕に相当する。この
種の置換アルカン酸としては、特に、モノ−若しくは好
ましくはポリ−ハロゲン化、特に塩素化若しくは弗素化
された炭素原子数1〜5のアルカン酸、例えば特にトリ
ノルオロ酢酸、−塩基性及び二塩基性アミノ酸(後者の
モノアミドを含む)、特にペプチドの構成成分として、
特にL−形で天然に存在するα−アミノ酸が挙げられる
。これらのうち、例えば、好ましくはT−カルボキシ基
でアミノ基がアシル化されているグルタミン酸が挙げら
れる。この定義によれば、記号R4は好ましくは水素、
トリフルオロアセチル基又は式 %式% (式中、遊離カルボキシ基は塩の形で存在してもよい)
のγ−グルタミル基を表す。
前記のアミノメチレン基は、隣接する記号と一緒に部分
式: %式% 〔式中R3及びR4は前記の一般的及び好ましい意義を
有する〕の場合によりアシル化されたシスティン基を形
成し、その際不整炭素原子に天然に存在する配置を有す
るし一システイニル基が好ましい。この場合に、R3は
好ましくはヒドロキシ基、炭素原子数1〜4のアルコキ
シ基又は窒素のところで結合する、場合により炭素原子
数1〜4のアルカノールでエステル化されたグリシン基
を表し、R4は特に水素、トリフルオロアセチル基又は
γ−グルタミル基(塩の形でもよい)を表す。
式: %式% 〔式中R3及びR4は前記の一般的及び好ましい意義を
有する〕の場合によりアシル化されたシスティン基を形
成し、その際不整炭素原子に天然に存在する配置を有す
るし一システイニル基が好ましい。この場合に、R3は
好ましくはヒドロキシ基、炭素原子数1〜4のアルコキ
シ基又は窒素のところで結合する、場合により炭素原子
数1〜4のアルカノールでエステル化されたグリシン基
を表し、R4は特に水素、トリフルオロアセチル基又は
γ−グルタミル基(塩の形でもよい)を表す。
一般式(I)の大抵の化合物は、その個々の特性により
塩の形で存在してもよい。充分な酸性を有する化合物、
例えば特に遊離カルボキシ基を有する化合物は、塩基、
例えば特Gこ無機塩基と塩、好ましくは生理学的に許容
しうるアルカリ金属塩、殊にナトリウム塩及びカリウム
塩を形成することができる。充分な塩基性を有する一般
式(I)の化合物は、常用の薬学的に使用しうる酸との
酸付加塩、特に生理学的に許容しうる塩として存在する
ことができる。無機酸のうち、ハロゲン化水素酸、例え
ば塩化水素酸、並びに硫酸及び燐酸又はピロ燐酸が特に
挙げられ、有機酸のうちでは特に、スルホン酸、例えば
芳香族、例えばヘンゼンスルホン酸若しくはp−+−ル
エンスルボン酸、エンボンM及びスルファニル酸又は低
級アルカンスルホン酸、例えばメタンスルホン酸、エタ
ンスルボン酸、ヒドロキシェタンスルホン酸及びエチレ
ンジスルホン酸、又は更に脂肪族、脂環式、芳香族又は
へテロ環式カルボン酸、例えばギ酸、酢酸、プロピオン
酸、コハク酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸
、クエン酸、フマール酸、マレイン酸、ヒドロキシマレ
イン酸、蓚酸、無性ブドウ酸、フェニル酢酸、安息香酸
、p−アミノ安息香酸、アントラニル酸、p−ヒドロキ
シ安息香酸、サリチル酸及びp−アミノサリチル酸及び
アスコルビン酸が挙げられる。@水性並びに酸性官能基
、例えば遊離カルボキシ基及びアミノ基を含む一般式(
I)の化合物は、分子内塩として存在してもよい。
塩の形で存在してもよい。充分な酸性を有する化合物、
例えば特に遊離カルボキシ基を有する化合物は、塩基、
例えば特Gこ無機塩基と塩、好ましくは生理学的に許容
しうるアルカリ金属塩、殊にナトリウム塩及びカリウム
塩を形成することができる。充分な塩基性を有する一般
式(I)の化合物は、常用の薬学的に使用しうる酸との
酸付加塩、特に生理学的に許容しうる塩として存在する
ことができる。無機酸のうち、ハロゲン化水素酸、例え
ば塩化水素酸、並びに硫酸及び燐酸又はピロ燐酸が特に
挙げられ、有機酸のうちでは特に、スルホン酸、例えば
芳香族、例えばヘンゼンスルホン酸若しくはp−+−ル
エンスルボン酸、エンボンM及びスルファニル酸又は低
級アルカンスルホン酸、例えばメタンスルホン酸、エタ
ンスルボン酸、ヒドロキシェタンスルホン酸及びエチレ
ンジスルホン酸、又は更に脂肪族、脂環式、芳香族又は
へテロ環式カルボン酸、例えばギ酸、酢酸、プロピオン
酸、コハク酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸
、クエン酸、フマール酸、マレイン酸、ヒドロキシマレ
イン酸、蓚酸、無性ブドウ酸、フェニル酢酸、安息香酸
、p−アミノ安息香酸、アントラニル酸、p−ヒドロキ
シ安息香酸、サリチル酸及びp−アミノサリチル酸及び
アスコルビン酸が挙げられる。@水性並びに酸性官能基
、例えば遊離カルボキシ基及びアミノ基を含む一般式(
I)の化合物は、分子内塩として存在してもよい。
特に、冒頭に記載したメルカプトアルカンカルボン酸の
全体の基(A)が下記の式の一つで表される一般式(I
)の化合物が挙げられ、その際、「天然」のし−系のア
ミノ酸基が好ましい:(A−]) 或いは略示形式で ■Cys−Gay−OH H−Glu−OH 形式で 1 CF3 GO−Cys−Gly−OH(A −2)−5
−C112 CF3−−CO−−N11−CH−COOH或いは略示
形式でCF3 Go−Cys−011(A、−3>H−
Cys−Gly−OR(A −4)及び−S−CH2−
C00II (A−6)カルボキシ
基が第一級アミド又は炭素原子数1〜4のアルキルエス
テル、又は特に塩、好ましくはアルカリ金属塩の形で存
在する対応する化合物も含む。
全体の基(A)が下記の式の一つで表される一般式(I
)の化合物が挙げられ、その際、「天然」のし−系のア
ミノ酸基が好ましい:(A−]) 或いは略示形式で ■Cys−Gay−OH H−Glu−OH 形式で 1 CF3 GO−Cys−Gly−OH(A −2)−5
−C112 CF3−−CO−−N11−CH−COOH或いは略示
形式でCF3 Go−Cys−011(A、−3>H−
Cys−Gly−OR(A −4)及び−S−CH2−
C00II (A−6)カルボキシ
基が第一級アミド又は炭素原子数1〜4のアルキルエス
テル、又は特に塩、好ましくはアルカリ金属塩の形で存
在する対応する化合物も含む。
殊に、一般式(I)の実施例に記載した化合物が挙げら
れる。
れる。
本発明によるチオエーテルは、自体公知の方法で、例え
ば、エポキシ基に対してα−位に少なくとも1個の二重
結合を有する、冒頭に定義した基(B)に対応する炭素
原子数12以下の不飽和脂肪族トランス−エポキシド、
特に一般式(■);〔式中R1及びR2は前記のものを
表し、オキシラン環の2個の水素は相互にトランス配置
で存在し、場合により存在するヒドロキシ基は保護され
た形で存在してもよい〕のトランス−エポキシドラ前記
(7)基(A)に対応するメルカプトアルカンカルボン
酸、特に一般式(■): R5−CH2−X−CO−R3(II[)〔式中R3及
び−X−は前記のものを表し、場合により存在するアミ
ノ基は保護された形で存在してもよい〕のメルカプトア
ルカンカルボン酸又はその塩又はそのカルボキシ基を変
化した誘導体と反応させ、必要に応して、ヒドロキシ基
及び/又はアミノ基の保護基を脱離させ、及び/又はエ
ステルとして存在する化合物を遊離酸又は塩にけん化し
、及び/又は得られる塩形成性を有する遊離化合物を塩
に変えるか、又は得られる塩を遊離化合物に変えること
によって製造することができる。
ば、エポキシ基に対してα−位に少なくとも1個の二重
結合を有する、冒頭に定義した基(B)に対応する炭素
原子数12以下の不飽和脂肪族トランス−エポキシド、
特に一般式(■);〔式中R1及びR2は前記のものを
表し、オキシラン環の2個の水素は相互にトランス配置
で存在し、場合により存在するヒドロキシ基は保護され
た形で存在してもよい〕のトランス−エポキシドラ前記
(7)基(A)に対応するメルカプトアルカンカルボン
酸、特に一般式(■): R5−CH2−X−CO−R3(II[)〔式中R3及
び−X−は前記のものを表し、場合により存在するアミ
ノ基は保護された形で存在してもよい〕のメルカプトア
ルカンカルボン酸又はその塩又はそのカルボキシ基を変
化した誘導体と反応させ、必要に応して、ヒドロキシ基
及び/又はアミノ基の保護基を脱離させ、及び/又はエ
ステルとして存在する化合物を遊離酸又は塩にけん化し
、及び/又は得られる塩形成性を有する遊離化合物を塩
に変えるか、又は得られる塩を遊離化合物に変えること
によって製造することができる。
反応は、自体公知の条件下に約−20℃〜約+50’c
の温度、好ましくは室温で、殊に塩基性媒体中で、例え
ばアミン、特に第三級脂肪族、アリール脂肪族又は飽和
へテロ環式アミン、例えばトリアルキルアミン(例えば
トリエチルアミン、若しくはエチル−ジイソプロピルア
ミン)、ジアルキルヘンシルアミン(例えばN、N−ジ
メチルへンジルアミン)、N、N−ジアルキルアニリン
(例えばN、N−ジメチルアニリン)又はN−メチル−
若しくはN−エチクーピペリジン又はN。
の温度、好ましくは室温で、殊に塩基性媒体中で、例え
ばアミン、特に第三級脂肪族、アリール脂肪族又は飽和
へテロ環式アミン、例えばトリアルキルアミン(例えば
トリエチルアミン、若しくはエチル−ジイソプロピルア
ミン)、ジアルキルヘンシルアミン(例えばN、N−ジ
メチルへンジルアミン)、N、N−ジアルキルアニリン
(例えばN、N−ジメチルアニリン)又はN−メチル−
若しくはN−エチクーピペリジン又はN。
N“−ジメチルピペラジンの存在で行う。通常、反応を
不活性有機溶剤、例えば低級アルカノール、例えばメタ
ノール若しくはエタノール中で実施する。
不活性有機溶剤、例えば低級アルカノール、例えばメタ
ノール若しくはエタノール中で実施する。
出発原料において、特に一般式(II)の置換基R1に
遊離ヒドロキシ基が存在する場合、この基は反応の間、
保護された形、例えばエーテル化された形で存在しても
よい。一般に、特にペプチド化学及びステロイド化学に
おいて良く知られているように、容易に脱離しうる、特
にアシドリシスによって脱離しうるヒドロキシ保護基が
好ましい。
遊離ヒドロキシ基が存在する場合、この基は反応の間、
保護された形、例えばエーテル化された形で存在しても
よい。一般に、特にペプチド化学及びステロイド化学に
おいて良く知られているように、容易に脱離しうる、特
にアシドリシスによって脱離しうるヒドロキシ保護基が
好ましい。
この場合、ter t−ブチル−エーテル及び特にテト
ラヒドロピラニル−エーテル(THP−エーテル)型の
保護基が特に好ましい。これらの保護基を、主反応(即
ち、エポキシドとメルカプトカルボン酸との縮合)を行
った後に一般に知られている方法で、例えば有機酸、例
えばギ酸、酢酸、蓚酸若しくはトリフルオロ酢酸、又は
それらの混合物を用いて、場合により水及び/又は不活
性有機溶剤、例えば低級アルカノール(例えばメタノー
ル若しくはエタノール)及び環状エーテル(例えばテト
ラヒドロフラン若しくはジオキサン)の存在で処理する
ことによって除去してヒドロキシ基を遊離させることが
できる。
ラヒドロピラニル−エーテル(THP−エーテル)型の
保護基が特に好ましい。これらの保護基を、主反応(即
ち、エポキシドとメルカプトカルボン酸との縮合)を行
った後に一般に知られている方法で、例えば有機酸、例
えばギ酸、酢酸、蓚酸若しくはトリフルオロ酢酸、又は
それらの混合物を用いて、場合により水及び/又は不活
性有機溶剤、例えば低級アルカノール(例えばメタノー
ル若しくはエタノール)及び環状エーテル(例えばテト
ラヒドロフラン若しくはジオキサン)の存在で処理する
ことによって除去してヒドロキシ基を遊離させることが
できる。
出発原料として使用したメルカプトカルボン酸がM離ア
ミノ基を含む場合には、主反応の間、アミノ基は好まし
くは保護された形、例えば特にアシル化された形で存在
することができる。一般に、殊にペプチド化学において
、その除去に関する条件を含めて良く知られているよう
に、容易に、特にアシドリシスで脱離されうるアミノ保
護基を使用するのが好ましい。しかし、アミノ保護基の
うち、l・リフルオロアセチル基が特に好ましい。この
基は、主反応を行った後、本発明による目的物質になお
存在するか又は必要に応じてその後、脱離することがで
きる。N−トリフルオロアセチル基の脱離は、公知のよ
うに、好ましくは、特に塩基性条件下に、例えばアルカ
リ金属炭酸塩(例えば炭酸ナトリウム若しくは炭酸カリ
ウム)又は希苛性アルカリ (例えば水酸化ナトリウム
若しくは水酸化カリウム)を用いて、水と混和しうる有
機溶剤、例えば低級アルカノール(例えばメタノール若
しくはエタノール)又は環状エーテル(例えばテトラヒ
ドロフラン若しくはジオキサン)中で水の存在で約0〜
80℃の温度、好ましくは約50〜60℃の少し高めた
温度で加水分解することによって行う。加水分解すべき
生成物中にエステル基が存在する場合、例えばヒドロキ
シアルキル基R1中にアシル化ヒドロキシ基が、或いは
メルカプト酸基(A)中にエステル化カルボキシ基が存
在する場合には、エステル基はこれらの条件下に同時に
一緒にけん化される。
ミノ基を含む場合には、主反応の間、アミノ基は好まし
くは保護された形、例えば特にアシル化された形で存在
することができる。一般に、殊にペプチド化学において
、その除去に関する条件を含めて良く知られているよう
に、容易に、特にアシドリシスで脱離されうるアミノ保
護基を使用するのが好ましい。しかし、アミノ保護基の
うち、l・リフルオロアセチル基が特に好ましい。この
基は、主反応を行った後、本発明による目的物質になお
存在するか又は必要に応じてその後、脱離することがで
きる。N−トリフルオロアセチル基の脱離は、公知のよ
うに、好ましくは、特に塩基性条件下に、例えばアルカ
リ金属炭酸塩(例えば炭酸ナトリウム若しくは炭酸カリ
ウム)又は希苛性アルカリ (例えば水酸化ナトリウム
若しくは水酸化カリウム)を用いて、水と混和しうる有
機溶剤、例えば低級アルカノール(例えばメタノール若
しくはエタノール)又は環状エーテル(例えばテトラヒ
ドロフラン若しくはジオキサン)中で水の存在で約0〜
80℃の温度、好ましくは約50〜60℃の少し高めた
温度で加水分解することによって行う。加水分解すべき
生成物中にエステル基が存在する場合、例えばヒドロキ
シアルキル基R1中にアシル化ヒドロキシ基が、或いは
メルカプト酸基(A)中にエステル化カルボキシ基が存
在する場合には、エステル基はこれらの条件下に同時に
一緒にけん化される。
主反応(エポキシドとの縮合反応)において、メルカプ
トカルボン酸を殊にそのエステル、好ましくは炭素原子
数1〜4のアルキルエステル(例えばメチルエステル若
しくはエチルエステル)の形で使用する。遊離酸又はそ
の塩として本発明の目的物質が望ましい場合には、得ら
れたエステルを加水分解しなければならない。加水分解
は常用の条件、例えばN−1−リフルオロアセチル基の
塩基触媒による加水分解について先に記載したような条
件下に実施する。しかし、それより緩和な条件下、例え
ば特に低い温度(好ましくは室温)で化学量論的当量の
アルカリを用いて、反応時間を短縮して、場合により分
析による管理下に、例えば薄層クロマトグラフィーによ
って管理しながらエステル基を選択的に脱離させてN−
トリフルオロアセチル基を保持することができるが、そ
の際アシル化ヒドロキシ基は大抵の場合に同時に脱離さ
れる。
トカルボン酸を殊にそのエステル、好ましくは炭素原子
数1〜4のアルキルエステル(例えばメチルエステル若
しくはエチルエステル)の形で使用する。遊離酸又はそ
の塩として本発明の目的物質が望ましい場合には、得ら
れたエステルを加水分解しなければならない。加水分解
は常用の条件、例えばN−1−リフルオロアセチル基の
塩基触媒による加水分解について先に記載したような条
件下に実施する。しかし、それより緩和な条件下、例え
ば特に低い温度(好ましくは室温)で化学量論的当量の
アルカリを用いて、反応時間を短縮して、場合により分
析による管理下に、例えば薄層クロマトグラフィーによ
って管理しながらエステル基を選択的に脱離させてN−
トリフルオロアセチル基を保持することができるが、そ
の際アシル化ヒドロキシ基は大抵の場合に同時に脱離さ
れる。
本発明による縮合方法のための出発原料は、自体公知で
あるか又は公知の類似方法により自体公知の方法で得ら
れる。例えば、−・般式(II[)の重要なメルカプト
カルボン酸は記載されており(例えば、コリイ (E、
J、 −CO−rey )ら著:テトラヘドロン・レ
タース(Tetrahedron Letters )
1980.3143参照〕、他の類似の酸は対応する
公知出発原料から出発して同し方法で得られる。システ
ィン誘導体を製造するには、類似の公知シスチン−化合
物を使用し、ジスルフィド結合を常法で還元により分解
させるか又は適当に、例えば1−リチル基若しくはアセ
チルアミノメチル基で保護されたメル友ブト基を有する
システィン誘導体として処理するのが有利である。
あるか又は公知の類似方法により自体公知の方法で得ら
れる。例えば、−・般式(II[)の重要なメルカプト
カルボン酸は記載されており(例えば、コリイ (E、
J、 −CO−rey )ら著:テトラヘドロン・レ
タース(Tetrahedron Letters )
1980.3143参照〕、他の類似の酸は対応する
公知出発原料から出発して同し方法で得られる。システ
ィン誘導体を製造するには、類似の公知シスチン−化合
物を使用し、ジスルフィド結合を常法で還元により分解
させるか又は適当に、例えば1−リチル基若しくはアセ
チルアミノメチル基で保護されたメル友ブト基を有する
システィン誘導体として処理するのが有利である。
出発原料として使用する不飽和トランス−エポキシド、
例えば前記一般式(ff)のエポキシドは、殊に、ロイ
コトリエンの合成の際にも使用される方法によって製造
することができる。代表的な一般的合成方法では、例え
ば一般式(■):0=CH−(CH2)2−R’
(■)〔式中R1は前記のものを表し、場合
により基R1に存在する遊離ヒドロキシ基はエーテルと
して保護された形、例えば前記の形で存在する〕の飽和
脂肪族アルデヒド(アルカナールンから出発する。この
化合物をホルミルメチレントリフェニルホスホラン(又
は均等な試薬)と縮合させ、これにより対応する一般式
(V): 〔式中R1は前記のものを表し、基R1に場合により存
在する遊離ヒドロキシ基はエーテルとして保護されてい
る〕のα、β−不飽和アルデヒドである2−トランスー
アルケナールが生成する。この化合物を次いで、自体公
知の方法で、好ましくは弱アルカリ性条件下に(例えば
アルカリ金属炭酸塩の存在で)水性過酸化水素でエポキ
シド化し、これによってトランス−エポキシド、即ぢ一
般式(): 〔式中R1は前記のものを表し、基R1に場合により存
在する遊離ヒドロキシ基はエーテルとして保護されてい
る〕の2−(R3)、3 (SR)−エポキシ−アルカ
ナールが生成する。このエポキシアルデヒドを対応する
公知アルキリデントリフェニルホスホランと縮合させる
ことによって縮合させて、所望の不飽和エポキシド、例
えば前記一般式(II)のエポキシド(式中基R1に場
合により存在する遊離ヒドロキシ基は保護され形、特に
エーテル化された形で存在する)にすることができる。
例えば前記一般式(ff)のエポキシドは、殊に、ロイ
コトリエンの合成の際にも使用される方法によって製造
することができる。代表的な一般的合成方法では、例え
ば一般式(■):0=CH−(CH2)2−R’
(■)〔式中R1は前記のものを表し、場合
により基R1に存在する遊離ヒドロキシ基はエーテルと
して保護された形、例えば前記の形で存在する〕の飽和
脂肪族アルデヒド(アルカナールンから出発する。この
化合物をホルミルメチレントリフェニルホスホラン(又
は均等な試薬)と縮合させ、これにより対応する一般式
(V): 〔式中R1は前記のものを表し、基R1に場合により存
在する遊離ヒドロキシ基はエーテルとして保護されてい
る〕のα、β−不飽和アルデヒドである2−トランスー
アルケナールが生成する。この化合物を次いで、自体公
知の方法で、好ましくは弱アルカリ性条件下に(例えば
アルカリ金属炭酸塩の存在で)水性過酸化水素でエポキ
シド化し、これによってトランス−エポキシド、即ぢ一
般式(): 〔式中R1は前記のものを表し、基R1に場合により存
在する遊離ヒドロキシ基はエーテルとして保護されてい
る〕の2−(R3)、3 (SR)−エポキシ−アルカ
ナールが生成する。このエポキシアルデヒドを対応する
公知アルキリデントリフェニルホスホランと縮合させる
ことによって縮合させて、所望の不飽和エポキシド、例
えば前記一般式(II)のエポキシド(式中基R1に場
合により存在する遊離ヒドロキシ基は保護され形、特に
エーテル化された形で存在する)にすることができる。
不飽和結合を多数有するエポキシド、例えばR2が1個
以上の二重結合を有する一般式(II)のエポキシドに
は、間接的別法がある。その鎖中に不飽和結合を有する
イリデン−ホスホランとのヴイノティヒ反応の代わりに
、一般式(Vl)のエポキシアルデヒドをまずホルミル
メチレントリフェニルホスホラン又はr−)リフェニル
ホスホラニリデンクロトンアルデヒド(4−トリフェニ
ルホスホラニリデン−2−トランス−ブチナール)で炭
素原子2個又は4個(二重結合1又は2個)だけ延長し
、得られた4 (R3)、5 (R3)−エポキシ−
2−アルカナール又は6 (R3) 、 7(R3
)−エポキシ−2,4−アルカジェナールをまず簡単な
飽和アルキリデントリフェニルホスホラン又は少し複雑
なアルケニリデントリフェニルホスホテンと縮合させて
、不飽和結合を多数有する所望のエポキシド〔例えば一
般式(II)のエポキシド〕にする。
以上の二重結合を有する一般式(II)のエポキシドに
は、間接的別法がある。その鎖中に不飽和結合を有する
イリデン−ホスホランとのヴイノティヒ反応の代わりに
、一般式(Vl)のエポキシアルデヒドをまずホルミル
メチレントリフェニルホスホラン又はr−)リフェニル
ホスホラニリデンクロトンアルデヒド(4−トリフェニ
ルホスホラニリデン−2−トランス−ブチナール)で炭
素原子2個又は4個(二重結合1又は2個)だけ延長し
、得られた4 (R3)、5 (R3)−エポキシ−
2−アルカナール又は6 (R3) 、 7(R3
)−エポキシ−2,4−アルカジェナールをまず簡単な
飽和アルキリデントリフェニルホスホラン又は少し複雑
なアルケニリデントリフェニルホスホテンと縮合させて
、不飽和結合を多数有する所望のエポキシド〔例えば一
般式(II)のエポキシド〕にする。
個々のジアステレオマーが所望の場合、任意の段階で出
発原料の個々のジアステレオマーを使用するか、又はラ
セミ又は光学的に不活性な出発原料から立体選択性反応
条件又は光学活性試薬によってジアステレオマーを有利
に形成させるか、又はラセミジアステレオマー混合物を
物理的分離法によって、場合により光学活性助剤を使用
して光学的に別個のジアステレオマーに分離することが
できる。
発原料の個々のジアステレオマーを使用するか、又はラ
セミ又は光学的に不活性な出発原料から立体選択性反応
条件又は光学活性試薬によってジアステレオマーを有利
に形成させるか、又はラセミジアステレオマー混合物を
物理的分離法によって、場合により光学活性助剤を使用
して光学的に別個のジアステレオマーに分離することが
できる。
しかし、立体化学の見地で、一般式C11)及び(II
I)の成分の本発明による縮合並びに特に出発原料の調
製を、その都度立体化学的に均一な出発原料を使用し、
反応を出来るだけ立体選択的に、例えば光学活性試薬及
び/又は助剤の使用によって実施し、立体化学的に均一
な生成物を反応混合物から反応の直後に単離するように
実施する。例えば不飽和出発原料を製造する際に場合に
より形成するシス−及びトランス−二重結合を有する異
性体を直ちに分離するが、そのためには常用の物理的分
離方法、例えば特にクロマトグラフィーが適当である。
I)の成分の本発明による縮合並びに特に出発原料の調
製を、その都度立体化学的に均一な出発原料を使用し、
反応を出来るだけ立体選択的に、例えば光学活性試薬及
び/又は助剤の使用によって実施し、立体化学的に均一
な生成物を反応混合物から反応の直後に単離するように
実施する。例えば不飽和出発原料を製造する際に場合に
より形成するシス−及びトランス−二重結合を有する異
性体を直ちに分離するが、そのためには常用の物理的分
離方法、例えば特にクロマトグラフィーが適当である。
主反応において、特に一般式(II)のエポキシドを個
々のトランス−立体異性体として使用するが、ラセミ形
(例えば、通常、オレフィンのエポキシド化によって形
成される)で使用してもよい。一般式(III)のメル
カプトアルカン酸は、光学活性である限り、個々の光学
対掌体として使用するのが好ましいくこれは特に、シス
ティン及びその誘導体で普通である)。この手段により
、形成する2種の光学活性ジアステレオマーを簡単に周
知の物理的方法、例えばクロマトグラフィーによって相
互に分離することが可能になる。
々のトランス−立体異性体として使用するが、ラセミ形
(例えば、通常、オレフィンのエポキシド化によって形
成される)で使用してもよい。一般式(III)のメル
カプトアルカン酸は、光学活性である限り、個々の光学
対掌体として使用するのが好ましいくこれは特に、シス
ティン及びその誘導体で普通である)。この手段により
、形成する2種の光学活性ジアステレオマーを簡単に周
知の物理的方法、例えばクロマトグラフィーによって相
互に分離することが可能になる。
光学的に不活性なメルカプトアルカン酸を使用する場合
には、個々の光学活性生成物を得るために、光学活性助
剤を用いる対掌体への分離方法、例えば光学活性塩基と
の塩の形成を適用しなければならない。適当な分離方法
はすべて、自体公知であり、反復するか、又は相互に好
適に組み合わせることもできる。
には、個々の光学活性生成物を得るために、光学活性助
剤を用いる対掌体への分離方法、例えば光学活性塩基と
の塩の形成を適用しなければならない。適当な分離方法
はすべて、自体公知であり、反復するか、又は相互に好
適に組み合わせることもできる。
遊離の形の新規化合物と塩の形のそれとの間には密接な
関係があるので、以上及び以下において遊離化合物又は
その塩は、適宜、対応する塩又は遊離化合物をも意味す
るものとする。
関係があるので、以上及び以下において遊離化合物又は
その塩は、適宜、対応する塩又は遊離化合物をも意味す
るものとする。
本発明は更に、方法の任意の段階で中間生成物として得
られる化合物から出発し、不足の工程を実施するか、又
は出発原料を塩の形で使用するか若しくは反応条件下に
形成させる実施態様に関する。
られる化合物から出発し、不足の工程を実施するか、又
は出発原料を塩の形で使用するか若しくは反応条件下に
形成させる実施態様に関する。
本発明方法及びその前段階で生ずる出発原料及び中間生
成物は、同様に本発明の対象である。
成物は、同様に本発明の対象である。
先に特に好ましいとして挙げた化合物を生ずるような出
発原料を使用し、そのように反応条件を選択するのが好
ましい。
発原料を使用し、そのように反応条件を選択するのが好
ましい。
本発明は、同様に、一般式(I)の本発明による化合物
又はその薬学的に使用しうる塩を含む医薬組成物及び薬
剤に関する。本発明による医薬組成物は特に、哺乳動物
に微粉砕した粉末又は微細な噴霧溶液を特に局所適用及
び殊に例えばエアロゾルの形で吸入投与するためのもの
で、有効成分を単独又は薬学的に許容しうる賦形剤と一
緒に含むものである。
又はその薬学的に使用しうる塩を含む医薬組成物及び薬
剤に関する。本発明による医薬組成物は特に、哺乳動物
に微粉砕した粉末又は微細な噴霧溶液を特に局所適用及
び殊に例えばエアロゾルの形で吸入投与するためのもの
で、有効成分を単独又は薬学的に許容しうる賦形剤と一
緒に含むものである。
5外用及び局所に使用する医薬製剤は、例えば皮膚の治
療のためには、液体又は半固体の水中油型エマルジョン
又は油中水型エマルジョンを含むローション及びクリー
ム、並びに軟膏(この場合、好ましくは保存剤を含む)
である。目の治療には、活性化合物を水溶液又は油性溶
液中に含む点眼剤及び好ましくは滅菌状態で製造される
眼軟膏が適当である。鼻の治療には、エアロゾル及びス
プレー(呼吸器系の治療のため以下に記載するのと同様
)、鼻腔からの迅速な吸入によって投与される粗粉末、
及び殊に活性化合物を水性又は油性溶液中に含む点鼻薬
が適当である。また、口腔の局所治療には、活性化合物
を一般に糖及びアラビアゴム又はトラガンタから形成さ
れる混合物(矯味矯臭剤が添加されていてもよい)中に
含むトローチ剤及び有効成分を、例えばゼラチン及びグ
リセリン又は糖及びアラビアゴムからなる不活性物質中
に含む軟質トローチ剤が適当である。
療のためには、液体又は半固体の水中油型エマルジョン
又は油中水型エマルジョンを含むローション及びクリー
ム、並びに軟膏(この場合、好ましくは保存剤を含む)
である。目の治療には、活性化合物を水溶液又は油性溶
液中に含む点眼剤及び好ましくは滅菌状態で製造される
眼軟膏が適当である。鼻の治療には、エアロゾル及びス
プレー(呼吸器系の治療のため以下に記載するのと同様
)、鼻腔からの迅速な吸入によって投与される粗粉末、
及び殊に活性化合物を水性又は油性溶液中に含む点鼻薬
が適当である。また、口腔の局所治療には、活性化合物
を一般に糖及びアラビアゴム又はトラガンタから形成さ
れる混合物(矯味矯臭剤が添加されていてもよい)中に
含むトローチ剤及び有効成分を、例えばゼラチン及びグ
リセリン又は糖及びアラビアゴムからなる不活性物質中
に含む軟質トローチ剤が適当である。
エアロゾル又はスプレーの形で投与する医薬組成物とし
ては、例えば、薬学的に許容しうる溶剤、例えば特にエ
タノール及び水又はこのような溶剤の混合物を用いた、
一般式(I)の本発明による有効成分の溶液、懸濁液又
はエマルジョンが適当である。医薬組成物は、必要に応
じて他の医薬助剤、例えば非イオン性若しくはアニオン
性表面活性剤、乳化剤及び安定剤、並びに他の種類のを
効成分を含んでいてよく、殊に噴射ガス、例えば不活性
ガスを用いて高圧で又は特に易揮発性、好ましくは常圧
、通常の室温(例えば約−30℃〜+10’c)で沸騰
する液体、例えば少なくとも部分的に弗素化されたポリ
ハロゲン化低級アルカン又はこのような液体の混合物と
混合されていてよい。主として、完成された形の相応す
る薬剤を製造するための中間生成物又は貯蔵混合物とし
て使用されるこの種の医薬組成物は、有効成分を通常約
0.1〜約10重景%、特に約0.3〜約3重量%の濃
度で含む。完成された形の薬剤の製造には、このような
医薬組成物を、このような目的に合った噴霧装置又は弁
を備えた適当な容器、例えば小びん及び圧力びん中に充
填する。弁は、動作時に所定の投与量の有効成分に相当
する所定量の液体を放出する計量弁として構成されてい
るのが好ましい。完成薬剤を製造する際には、貯蔵溶液
として存在する医薬組成物及び噴射剤の相応する量をを
別個に容器に充填し、そこで始めて混合するように行う
こともできる。投与すべき一般式(I)の有効成分の計
量及び投与の頻度は、その都度の個々の化合物の効力又
は作用の長さ、治療すべき病気若しくは症状の強さ、並
びに治療すべき哺乳動物の性別、年齢、体重及び個々の
応答性に左右される。体重75kgの哺乳動物(特にヒ
ト)における本発明の一般式(I)の化合物の好ましい
一日の投与量は平均して約10〜約500■、好ましく
は約25〜250■の範囲であり、その際合目的的に必
要に応じて一日数回投与することもできる。
ては、例えば、薬学的に許容しうる溶剤、例えば特にエ
タノール及び水又はこのような溶剤の混合物を用いた、
一般式(I)の本発明による有効成分の溶液、懸濁液又
はエマルジョンが適当である。医薬組成物は、必要に応
じて他の医薬助剤、例えば非イオン性若しくはアニオン
性表面活性剤、乳化剤及び安定剤、並びに他の種類のを
効成分を含んでいてよく、殊に噴射ガス、例えば不活性
ガスを用いて高圧で又は特に易揮発性、好ましくは常圧
、通常の室温(例えば約−30℃〜+10’c)で沸騰
する液体、例えば少なくとも部分的に弗素化されたポリ
ハロゲン化低級アルカン又はこのような液体の混合物と
混合されていてよい。主として、完成された形の相応す
る薬剤を製造するための中間生成物又は貯蔵混合物とし
て使用されるこの種の医薬組成物は、有効成分を通常約
0.1〜約10重景%、特に約0.3〜約3重量%の濃
度で含む。完成された形の薬剤の製造には、このような
医薬組成物を、このような目的に合った噴霧装置又は弁
を備えた適当な容器、例えば小びん及び圧力びん中に充
填する。弁は、動作時に所定の投与量の有効成分に相当
する所定量の液体を放出する計量弁として構成されてい
るのが好ましい。完成薬剤を製造する際には、貯蔵溶液
として存在する医薬組成物及び噴射剤の相応する量をを
別個に容器に充填し、そこで始めて混合するように行う
こともできる。投与すべき一般式(I)の有効成分の計
量及び投与の頻度は、その都度の個々の化合物の効力又
は作用の長さ、治療すべき病気若しくは症状の強さ、並
びに治療すべき哺乳動物の性別、年齢、体重及び個々の
応答性に左右される。体重75kgの哺乳動物(特にヒ
ト)における本発明の一般式(I)の化合物の好ましい
一日の投与量は平均して約10〜約500■、好ましく
は約25〜250■の範囲であり、その際合目的的に必
要に応じて一日数回投与することもできる。
本発明は、更に、哺乳動物、特にヒトの身体の、ロイコ
トリエンのアレルギー作用に起因し、特に喘息の際に起
こる病的状態及び/又は症状の軽快又は除去のための一
般式(I)の本発明の有効成分の用途に関する。この用
途又は対応する治療方法は、病気の身体又は身体の部分
をアレルギーに有効な量の一般式(I)の化合物の単独
又は薬剤の形、特に吸入用の医薬組成物の形で治療する
ことを特徴とする。「アレルギーに有効な量」という表
現は、ロイコトリエンによって起こされた収縮を著しく
抑制するのに充分な量の有効成分を意味する。
トリエンのアレルギー作用に起因し、特に喘息の際に起
こる病的状態及び/又は症状の軽快又は除去のための一
般式(I)の本発明の有効成分の用途に関する。この用
途又は対応する治療方法は、病気の身体又は身体の部分
をアレルギーに有効な量の一般式(I)の化合物の単独
又は薬剤の形、特に吸入用の医薬組成物の形で治療する
ことを特徴とする。「アレルギーに有効な量」という表
現は、ロイコトリエンによって起こされた収縮を著しく
抑制するのに充分な量の有効成分を意味する。
下記の実施例は、本発明を詳述するものであるが、本発
明をその範囲に限定するものではない。
明をその範囲に限定するものではない。
温度はすべて摂氏で示す。記載した化合物の形成成分と
してのアミノ酸は、「天然」の12−形である。
してのアミノ酸は、「天然」の12−形である。
炎上
N−(S−(5(S、R)、6 (R,5)−5−ヒド
ロキシ−7−トランス、9−トランス、11−シス、1
4−シス−エイコサテトラエン−6−イル〕−N−トリ
フルオロアセチルシステイニル)−グリシンメチルエス
テル及び個々の5(S)。
ロキシ−7−トランス、9−トランス、11−シス、1
4−シス−エイコサテトラエン−6−イル〕−N−トリ
フルオロアセチルシステイニル)−グリシンメチルエス
テル及び個々の5(S)。
6 (R)−及び5 (R) 、 6 (S)−ジア
ステレオマー メタノール0.5ml中の5 (S、R)、6 (S。
ステレオマー メタノール0.5ml中の5 (S、R)、6 (S。
R)−5,6−エポキシ−フートランス、9−1−ラン
ス、11−シス114−シス−エイコサテトラエン10
3mg(0,36ミリモル) 、N−(N−トリフルオ
ロアセチルシステイニル)−グリシンメチルエステル1
54■(0,54ミリモル)及びトリエチルアミン14
5■(I,4,4ミリモル)の溶液をアルゴン雰囲気中
で室温で4時間攪拌し、メタノール2mlで希釈する。
ス、11−シス114−シス−エイコサテトラエン10
3mg(0,36ミリモル) 、N−(N−トリフルオ
ロアセチルシステイニル)−グリシンメチルエステル1
54■(0,54ミリモル)及びトリエチルアミン14
5■(I,4,4ミリモル)の溶液をアルゴン雰囲気中
で室温で4時間攪拌し、メタノール2mlで希釈する。
アセトニトリル/、水(2:1)の系で逆相クロマトグ
ラフィーをすると、ジアステレオマー混合物212■(
約100%)が得られ、これをその後、メタノール/水
(85:15)を用いてツォルハ′ンクス(Zorba
x)005 RP−カラムで高圧クロマトグラフィー処
理することによってほぼ同量の2種のジアステレオマー
に分離する。これらの条件下に、5 (S) 、
6(R)−ジアステレオマーは、5 (R) 、
6 (S’)−ジアステレオマーより短い保持時間を有
する。
ラフィーをすると、ジアステレオマー混合物212■(
約100%)が得られ、これをその後、メタノール/水
(85:15)を用いてツォルハ′ンクス(Zorba
x)005 RP−カラムで高圧クロマトグラフィー処
理することによってほぼ同量の2種のジアステレオマー
に分離する。これらの条件下に、5 (S) 、
6(R)−ジアステレオマーは、5 (R) 、
6 (S’)−ジアステレオマーより短い保持時間を有
する。
UV(メタノール中):
5 (S) 、 6 (R)−異性体:λmax
=271.28]、290nm (82B+ =40
600)5 (R) 、 6 (S)−異性体:λm
ax =’271.280.290nm I R(CH2CI2 )は、2種のジアステレオマー
について実際に同一である:3570(広い) 、33
70(広い) 、3000.2950.2920.28
50.1742.1720.1680.1518.14
60.1,435.1380−1350.1208.1
165、iooocm−1゜ 〔α〕邑0〔5(S),6 (R)−異性体〕 :十5
9゛±1° (CHCI 3中1.4%)。
=271.28]、290nm (82B+ =40
600)5 (R) 、 6 (S)−異性体:λm
ax =’271.280.290nm I R(CH2CI2 )は、2種のジアステレオマー
について実際に同一である:3570(広い) 、33
70(広い) 、3000.2950.2920.28
50.1742.1720.1680.1518.14
60.1,435.1380−1350.1208.1
165、iooocm−1゜ 〔α〕邑0〔5(S),6 (R)−異性体〕 :十5
9゛±1° (CHCI 3中1.4%)。
出発原料として使用したラセミ5 (S、R)。
6 (S、R)−5,6−ニポキシー7−トランス。
9−トランス211−シス、14−シス−エイコサテト
ラエンは、下記のようにして製造することができる: クロロホルム480+nl中のペンタナール51.4m
l及びトリフェニルホスボラニリデンアセトアルデヒド
147gの溶液を5日間還流下に加熱し、溶剤を減圧下
に溜去し、得られる残渣をヘキサノとエーテルとの3:
1混合物400m1と共に攪拌する。析出する結晶性ト
リフェニルホスフィンオキシトを吸引シ戸遇し、r液を
真空中で蒸発させ、残渣を真空蒸溜する。2−トランス
−ヘプタナール24.5 g (4−5,2%)が沸点
60〜65°C/24mbarの無色油として得られる
。
ラエンは、下記のようにして製造することができる: クロロホルム480+nl中のペンタナール51.4m
l及びトリフェニルホスボラニリデンアセトアルデヒド
147gの溶液を5日間還流下に加熱し、溶剤を減圧下
に溜去し、得られる残渣をヘキサノとエーテルとの3:
1混合物400m1と共に攪拌する。析出する結晶性ト
リフェニルホスフィンオキシトを吸引シ戸遇し、r液を
真空中で蒸発させ、残渣を真空蒸溜する。2−トランス
−ヘプタナール24.5 g (4−5,2%)が沸点
60〜65°C/24mbarの無色油として得られる
。
塩化メチレン24m1及びメタノール44m1中の2−
トランス−ヘプタナール2.24 gの溶液に0°Cで
攪拌しながら30%H2O2水溶液2.04m1、次い
で固体炭酸カリウム100mgを添加する。こうして得
られた反応混合物を0℃で更3時間攪拌する。最後に、
塩化メチレン100m1を加え、毎回25m1のpn
8.0の燐酸塩緩衝剤で2回洗浄する。
トランス−ヘプタナール2.24 gの溶液に0°Cで
攪拌しながら30%H2O2水溶液2.04m1、次い
で固体炭酸カリウム100mgを添加する。こうして得
られた反応混合物を0℃で更3時間攪拌する。最後に、
塩化メチレン100m1を加え、毎回25m1のpn
8.0の燐酸塩緩衝剤で2回洗浄する。
水性部分を塩化メチレン50m1で抽出する。合した有
機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下に蒸発させ
る。こうして得られた粗製生成物を溶離剤として塩化メ
チレンを用いて85gのメルク(Merck )シリカ
ゲル60上でクロマトグラフィ−すると、合計1.59
g(62%)の2(RlS)、3 (S、R)−2,3
−エポキシヘプタナールが無色油として得られる〔R[
(シリカゲル;トルエン/酢酸エチル4:L):0.5
9;IR(CH2C10) : 2950.2925
.2850.2820.1721−。
機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下に蒸発させ
る。こうして得られた粗製生成物を溶離剤として塩化メ
チレンを用いて85gのメルク(Merck )シリカ
ゲル60上でクロマトグラフィ−すると、合計1.59
g(62%)の2(RlS)、3 (S、R)−2,3
−エポキシヘプタナールが無色油として得られる〔R[
(シリカゲル;トルエン/酢酸エチル4:L):0.5
9;IR(CH2C10) : 2950.2925
.2850.2820.1721−。
1463.1430.1378.1210.850cm
−’)。
−’)。
塩化メチレン10m1中の2 (R,S)、3 (S
。
。
R)−2,3−エポキシヘプタナール640■の溶液に
室温で1時間以内に塩化メチレン15mj中のγ−トリ
フェニルホス°ホラニリデンクロトンアルデヒド1.6
5gの溶液を滴加し、生ずる反応混合物を室温、で更に
1時間攪拌する。後処理のため、反応混合物を減圧下に
蒸発させ、残渣をトルエン/酢酸エチル(I9: I)
中でシリカゲル40gのカラムでクロマトグラフィー処
理する。得られるシス、 l−ランス−及びトランス
、トランス−異性体混合物を異性化のため少量の結晶ヨ
ードと共に塩化メチレン5mlに熔かし、室温で4時間
放置する。次いで、溶液を真空中で蒸発させ、前記のよ
うにクロマトグラフィー処理する。51.1 mg(5
7%)の6 (S、 R) 、 7 (S、 R)−6
゜7−エポキシ−2−トランス、4−トランス−ウンデ
カジェナールが帯黄色油として得られる。
室温で1時間以内に塩化メチレン15mj中のγ−トリ
フェニルホス°ホラニリデンクロトンアルデヒド1.6
5gの溶液を滴加し、生ずる反応混合物を室温、で更に
1時間攪拌する。後処理のため、反応混合物を減圧下に
蒸発させ、残渣をトルエン/酢酸エチル(I9: I)
中でシリカゲル40gのカラムでクロマトグラフィー処
理する。得られるシス、 l−ランス−及びトランス
、トランス−異性体混合物を異性化のため少量の結晶ヨ
ードと共に塩化メチレン5mlに熔かし、室温で4時間
放置する。次いで、溶液を真空中で蒸発させ、前記のよ
うにクロマトグラフィー処理する。51.1 mg(5
7%)の6 (S、 R) 、 7 (S、 R)−6
゜7−エポキシ−2−トランス、4−トランス−ウンデ
カジェナールが帯黄色油として得られる。
UV(エタノール):λmaχ=276nm;ε−29
900; I R(CH2C12) : 2950.
2920.2850.2800.2720.1678.
1640.1600.1460.1163.1120.
1007.985 an−” ; Rf (シリカゲ
ル;トルエン/酢酸エチル11)=0.56゜テトラヒ
ドロフラン4.2ml及びヘキサメチル燐酸トリアミ1
1.26m1中の3−シス−ノネン−1−イル−トリフ
ェニル−ホスホニウム−1・ルエンスルホネート〔アー
ネスト(I,Ernest ) 、マイン(八、 J、
Main) 、メナセ(R,Menasse)著、テ
ト・ラヘドロン・レクース<Tetrahedron
Letters )、23巻167頁(I982年))
(378■)の溶液に一78℃でアルゴン下にヘキサン
中のブチルリチウムの20%溶液0.31m1を滴加し
、生ずる溶液を一78℃で更に30分攪拌する。得られ
るトリフェニルホスホラニリデン−3−シス−ノネンの
溶液に一78℃でテトラヒドロフラン]、Oml中の6
(S、R)、7 (S、R)−6,7−エポキシ−2
−トランス、4−トランス−ウンデカジェナール110
■の溶液を滴加し、生ずる反応混合物を一78℃で30
分更に攪拌する。後処理のため、反応混合物をエーテル
100m1とpH8,0の燐酸塩緩衝液30m1との間
に分配させ、二つの相を更にエーテル又は緩衝液で抽出
する。合したエーテル相を硫酸マグネシウム上で乾燥し
、真空中で蒸発すると、421■の油性粗製生成物が得
られる。これを2〜3mlのヘキサンとエーテルとの3
:1混合物と共に攪拌し、結晶として析出するトリフェ
ニルホスフィンオキシトを分離し、r液を蒸発させる。
900; I R(CH2C12) : 2950.
2920.2850.2800.2720.1678.
1640.1600.1460.1163.1120.
1007.985 an−” ; Rf (シリカゲ
ル;トルエン/酢酸エチル11)=0.56゜テトラヒ
ドロフラン4.2ml及びヘキサメチル燐酸トリアミ1
1.26m1中の3−シス−ノネン−1−イル−トリフ
ェニル−ホスホニウム−1・ルエンスルホネート〔アー
ネスト(I,Ernest ) 、マイン(八、 J、
Main) 、メナセ(R,Menasse)著、テ
ト・ラヘドロン・レクース<Tetrahedron
Letters )、23巻167頁(I982年))
(378■)の溶液に一78℃でアルゴン下にヘキサン
中のブチルリチウムの20%溶液0.31m1を滴加し
、生ずる溶液を一78℃で更に30分攪拌する。得られ
るトリフェニルホスホラニリデン−3−シス−ノネンの
溶液に一78℃でテトラヒドロフラン]、Oml中の6
(S、R)、7 (S、R)−6,7−エポキシ−2
−トランス、4−トランス−ウンデカジェナール110
■の溶液を滴加し、生ずる反応混合物を一78℃で30
分更に攪拌する。後処理のため、反応混合物をエーテル
100m1とpH8,0の燐酸塩緩衝液30m1との間
に分配させ、二つの相を更にエーテル又は緩衝液で抽出
する。合したエーテル相を硫酸マグネシウム上で乾燥し
、真空中で蒸発すると、421■の油性粗製生成物が得
られる。これを2〜3mlのヘキサンとエーテルとの3
:1混合物と共に攪拌し、結晶として析出するトリフェ
ニルホスフィンオキシトを分離し、r液を蒸発させる。
得られる残渣(I95■)を0.5%トリエチルアミン
を含むヘキサン中で調整した酸化アルミニウムカラム(
I0g)で、同じ溶離剤を用いてクロマトグラフィー処
理する。
を含むヘキサン中で調整した酸化アルミニウムカラム(
I0g)で、同じ溶離剤を用いてクロマトグラフィー処
理する。
90.6■(57%)の5 (S、 R’) 、 6
(S、 R)−5,6−エポキシ−フートランス、9−
トランス、11−シス、14−シス−エイコサテトラエ
ンが濃稠な帯黄色油として得られる。(UV(メタノー
ル):λmax=270.280.291nm; ε
2日o =59 600 ; I R(
CH2C12) : 3000.2900.28
50.1455.1370.992 .963 印−1
〕 。
(S、 R)−5,6−エポキシ−フートランス、9−
トランス、11−シス、14−シス−エイコサテトラエ
ンが濃稠な帯黄色油として得られる。(UV(メタノー
ル):λmax=270.280.291nm; ε
2日o =59 600 ; I R(
CH2C12) : 3000.2900.28
50.1455.1370.992 .963 印−1
〕 。
例IA
N−(S−〔5(S),6 (R)−5−ヒドロキシ
−7−トランス、9−トランス、11−シス。
−7−トランス、9−トランス、11−シス。
14−シス−エイコサテトラエン−6−イル〕−N−ト
リフルオロアセチルシステイニル)−グリシンメチルエ
ステル〔光学的に別個のエポキシオレフィンから〕 メタノール1.0ml中の5 (S)、6 (S)−5
゜6−エポキシ−フートランス、9−トランス。
リフルオロアセチルシステイニル)−グリシンメチルエ
ステル〔光学的に別個のエポキシオレフィンから〕 メタノール1.0ml中の5 (S)、6 (S)−5
゜6−エポキシ−フートランス、9−トランス。
11−・シス、14−シス−エイコサテトラエン130
■(0,450ミリモル) 、N−(N−)リフルオロ
アセチルシステイニル)−グリシンメチルエステル26
0mg (0,902ミリモル)及ヒドリエチルアミン
250ml (I,8ミリモル)の溶液をアルゴン下に
室温で3.5時間攪拌し、その後、若干のメタノールで
希釈した後、アセトニトリル/水(I: 1)の系で1
2RP−プレート(OptiIJPc 、スイス連邦
ベンウィルのアンチク社(八NTHCII AG)
、20 X 20 cm)上でクロマトグラフィー処理
する。この方法で得られる標題の化合物(216■)を
高圧−RP−カラム(ツォルハソクス0DS)でメタノ
ール:水−87:13中で再クロマトグラフィー処理す
る。保持時間の短い方のジアステレオマー(例1参照)
とそれぞれの点で同一の純粋な標題の化合物122■が
得られる。
■(0,450ミリモル) 、N−(N−)リフルオロ
アセチルシステイニル)−グリシンメチルエステル26
0mg (0,902ミリモル)及ヒドリエチルアミン
250ml (I,8ミリモル)の溶液をアルゴン下に
室温で3.5時間攪拌し、その後、若干のメタノールで
希釈した後、アセトニトリル/水(I: 1)の系で1
2RP−プレート(OptiIJPc 、スイス連邦
ベンウィルのアンチク社(八NTHCII AG)
、20 X 20 cm)上でクロマトグラフィー処理
する。この方法で得られる標題の化合物(216■)を
高圧−RP−カラム(ツォルハソクス0DS)でメタノ
ール:水−87:13中で再クロマトグラフィー処理す
る。保持時間の短い方のジアステレオマー(例1参照)
とそれぞれの点で同一の純粋な標題の化合物122■が
得られる。
光学的に活性な出発原料、即ち5 (S) 、 6(
S)−5,6−−エポキシ−フートランス、9−トラン
ス、11−シス、14−シス−エイコサテトラエンは、
下記の方法で製造される:エーテル400m1中のリチ
ウムアルミニウムヒドリド10gの溶液に0℃で攪拌し
ながら30分以内にエーテル200m1中の2−ヘプテ
ノール]、 6.9 gを滴加し、生ずる反応混合物を
一夜煮沸還流する。氷水浴中で冷却しながら酢酸エチル
40m1を添加して過剰のLiAlH4を分解し、生ず
る反応混合物をエーテルと冷IN硫酸との間に取る。酸
性(pH2)にした水相を更にエーテルで抽出し、合し
た有機抽出液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で
蒸発させる。残渣を減圧蒸溜すると、2−トランス−ヘ
プテノール13.2 gが沸点71.5〜72℃/ 1
3mbarの無色油として得られる。
S)−5,6−−エポキシ−フートランス、9−トラン
ス、11−シス、14−シス−エイコサテトラエンは、
下記の方法で製造される:エーテル400m1中のリチ
ウムアルミニウムヒドリド10gの溶液に0℃で攪拌し
ながら30分以内にエーテル200m1中の2−ヘプテ
ノール]、 6.9 gを滴加し、生ずる反応混合物を
一夜煮沸還流する。氷水浴中で冷却しながら酢酸エチル
40m1を添加して過剰のLiAlH4を分解し、生ず
る反応混合物をエーテルと冷IN硫酸との間に取る。酸
性(pH2)にした水相を更にエーテルで抽出し、合し
た有機抽出液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で
蒸発させる。残渣を減圧蒸溜すると、2−トランス−ヘ
プテノール13.2 gが沸点71.5〜72℃/ 1
3mbarの無色油として得られる。
塩化メチレン210m1中のテトライソプロピルオルト
チタネート5.94m+及びL−(+)−酒石酸ジエチ
ルエステル4゜12gの溶液に一20°Cで塩化メチレ
ン]、Oil中の2−トランス−ヘプテノール2.28
g(20ミリモル)の溶液、次いで、1.2−ジクロロ
エタン中のtcrt 7’チルヒドロペルオキシドの
4.1M溶液9.75m1を添加する。
チタネート5.94m+及びL−(+)−酒石酸ジエチ
ルエステル4゜12gの溶液に一20°Cで塩化メチレ
ン]、Oil中の2−トランス−ヘプテノール2.28
g(20ミリモル)の溶液、次いで、1.2−ジクロロ
エタン中のtcrt 7’チルヒドロペルオキシドの
4.1M溶液9.75m1を添加する。
生ずる反応混合物を一20℃で一夜放置する。ジメチル
スルフィド8mlを添加した後、−20℃〜−23°C
で45分攪拌し、その後、L−(+)−酒石酸の10%
水溶液50m1を加え、−20℃で30分、冷却せずに
60分更に攪拌する。有機相を分離し、水100m1で
洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した後、減圧下に蒸
発させる。残渣をエーテル150m1に熔かして、0°
CでI N −NaOH60mlと共に30分攪拌し、
水相を分離し、エーテルで抽出し、合した有機抽出液を
塩化ナトリウム溶液と振盪する。有機相を硫酸マグネシ
ウム上で乾燥し、溶剤を真空中で情夫した後、2.3g
の2 (S)、3 (S)−2,3−エポキシヘプタ
ノールが無色の不安定な油として得られる。これを直ち
に更に処理する。
スルフィド8mlを添加した後、−20℃〜−23°C
で45分攪拌し、その後、L−(+)−酒石酸の10%
水溶液50m1を加え、−20℃で30分、冷却せずに
60分更に攪拌する。有機相を分離し、水100m1で
洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した後、減圧下に蒸
発させる。残渣をエーテル150m1に熔かして、0°
CでI N −NaOH60mlと共に30分攪拌し、
水相を分離し、エーテルで抽出し、合した有機抽出液を
塩化ナトリウム溶液と振盪する。有機相を硫酸マグネシ
ウム上で乾燥し、溶剤を真空中で情夫した後、2.3g
の2 (S)、3 (S)−2,3−エポキシヘプタ
ノールが無色の不安定な油として得られる。これを直ち
に更に処理する。
塩化メチレン28m1中の2 (S) 、 3 (S
) −2,3−エポキシヘプタノール1.2gの溶液を
室温で塩化メチレン70m1中の三酸化クロム5.5g
及びピリジン8.76 gの新しく製造した溶液に添加
し、得られた反応混合物を30分間更に攪拌する。暗色
の反応混合物をデカントして析出した物質を除去し、析
出した物質を塩化メチレン160m1で洗浄し、合した
有機部分をpH8,0の燐酸塩緩衝液80m1で洗浄す
る。硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下に蒸発させた
後、残留する粗製生成物を90gのメルクシリカゲル6 /酢酸エチル(4:1)を用いてクロマトグラフィー処
理する。464■の2 (R) 、 3 (S)
−2、3〜エボキシヘブクナールが無色油として得ら
れる。 〔α〕舌0ー→ー101° ±1° (CHC
IB中1、 2 2 5%) ; I R (CH2
C10 ) : 2950、2925、2860、
2815、2730、1722、1462、1432、
1380、1360、1230、1156、850cm
−”)。
) −2,3−エポキシヘプタノール1.2gの溶液を
室温で塩化メチレン70m1中の三酸化クロム5.5g
及びピリジン8.76 gの新しく製造した溶液に添加
し、得られた反応混合物を30分間更に攪拌する。暗色
の反応混合物をデカントして析出した物質を除去し、析
出した物質を塩化メチレン160m1で洗浄し、合した
有機部分をpH8,0の燐酸塩緩衝液80m1で洗浄す
る。硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下に蒸発させた
後、残留する粗製生成物を90gのメルクシリカゲル6 /酢酸エチル(4:1)を用いてクロマトグラフィー処
理する。464■の2 (R) 、 3 (S)
−2、3〜エボキシヘブクナールが無色油として得ら
れる。 〔α〕舌0ー→ー101° ±1° (CHC
IB中1、 2 2 5%) ; I R (CH2
C10 ) : 2950、2925、2860、
2815、2730、1722、1462、1432、
1380、1360、1230、1156、850cm
−”)。
塩化メチレン10mI中のγートリフェニルホスホラニ
リデンクロトンアルデヒド804■の溶液に室温で1時
間以内に塩化メチレン10ml中の2(R)+’ 3
(S)−2.3−エポキシヘプタナール260mgの溶
液を滴加し、生ずる反応混合物を次いで1.5時間更に
攪拌する。次に、溶液を減圧下に約2mlに濃縮し、直
ちにトルエン/酢酸エチル(I 9 : 1)を用ε)
で20gのシリカゲル6。
リデンクロトンアルデヒド804■の溶液に室温で1時
間以内に塩化メチレン10ml中の2(R)+’ 3
(S)−2.3−エポキシヘプタナール260mgの溶
液を滴加し、生ずる反応混合物を次いで1.5時間更に
攪拌する。次に、溶液を減圧下に約2mlに濃縮し、直
ちにトルエン/酢酸エチル(I 9 : 1)を用ε)
で20gのシリカゲル6。
のカラムでクロマトグラフィー処理する。得られる12
0■のシス、トランス−及びトランス、トランス−異性
体混合物を、ヨード2mgを含む塩化メチレン2mlに
溶かして室温で放置して異性化する。265時間後、溶
液を真空中で濃縮し、再び、前記のようにクロマトグラ
フィー処理し、これにより103mgの純粋な光学活性
6 {S)、 7 (S)=6.7−エボキシー2
−トランス、4−トランス−ウンデカジェナールが一2
0°Cで結晶に凝固する黄色油として得られる。〔α)
乙0=−28゜±1“ (CHCI 3中0.735%
)。
0■のシス、トランス−及びトランス、トランス−異性
体混合物を、ヨード2mgを含む塩化メチレン2mlに
溶かして室温で放置して異性化する。265時間後、溶
液を真空中で濃縮し、再び、前記のようにクロマトグラ
フィー処理し、これにより103mgの純粋な光学活性
6 {S)、 7 (S)=6.7−エボキシー2
−トランス、4−トランス−ウンデカジェナールが一2
0°Cで結晶に凝固する黄色油として得られる。〔α)
乙0=−28゜±1“ (CHCI 3中0.735%
)。
−78℃で無水テトラヒドロフラン2mlに溶かした6
(S)、7 (S)−6,7−エポキシ−2=トラン
ス、4.−トランス−ウンデカジェナール90■を、テ
トラヒドロフラン及びヘキサメチル燐酸トリアミド中の
対応するホスホニウムトルエンホスホネート338■か
ら製造したトリフェニルホスホラニリデン−3−シス−
ノネンの溶液とヘキサン中のブチルリチウムの添加によ
り縮合させ、ラセミ生成物に関して記載した方法(例1
参照)で後処理すると、132g(91%)の5(S)
、6 (S)−5,6−エポキシ−フートランス、9
−トランス、11−シス、14−シス−エイコサテトラ
エンが帯黄色油として得られる。
(S)、7 (S)−6,7−エポキシ−2=トラン
ス、4.−トランス−ウンデカジェナール90■を、テ
トラヒドロフラン及びヘキサメチル燐酸トリアミド中の
対応するホスホニウムトルエンホスホネート338■か
ら製造したトリフェニルホスホラニリデン−3−シス−
ノネンの溶液とヘキサン中のブチルリチウムの添加によ
り縮合させ、ラセミ生成物に関して記載した方法(例1
参照)で後処理すると、132g(91%)の5(S)
、6 (S)−5,6−エポキシ−フートランス、9
−トランス、11−シス、14−シス−エイコサテトラ
エンが帯黄色油として得られる。
〔α〕邑0=−23°±1° (C1lC1B中0.8
1%)11旦 N−(S−〔5(S),6 (R)−5−ヒドロキシ
−7−トランス、9−トランス、11−シス。
1%)11旦 N−(S−〔5(S),6 (R)−5−ヒドロキシ
−7−トランス、9−トランス、11−シス。
14−シス−エイコサテトラエン−6−イル〕−2ム孟
1三A士二野9L乙4L失グム隻〕テトラヒドロフラン
3.8ml及びメタノール3.8ml中のN−(S−〔
5(S),6 (R)−5−ヒドロキシ−7−トランス
、9−トランス、11−シス、14−シス−エイコサテ
トラエン−6−イル)−N−)リフルオロアセチルシス
テイニル)−グリシンメチルエステル84■の溶液に水
11.5ml中の炭酸カリウム276mgの溶液を加え
、生ずる混合物をアルゴン下に室温で44時間攪拌する
。
1三A士二野9L乙4L失グム隻〕テトラヒドロフラン
3.8ml及びメタノール3.8ml中のN−(S−〔
5(S),6 (R)−5−ヒドロキシ−7−トランス
、9−トランス、11−シス、14−シス−エイコサテ
トラエン−6−イル)−N−)リフルオロアセチルシス
テイニル)−グリシンメチルエステル84■の溶液に水
11.5ml中の炭酸カリウム276mgの溶液を加え
、生ずる混合物をアルゴン下に室温で44時間攪拌する
。
最後に減圧下に約3mlに濃縮し、逆相プレート上に施
す。アセトニトリル/水(I: 1)の系でクロマトグ
ラフィー処理すると、40■の標題の化合物が得られ、
これを−78℃でエタノール5.0ml中に保存する。
す。アセトニトリル/水(I: 1)の系でクロマトグ
ラフィー処理すると、40■の標題の化合物が得られ、
これを−78℃でエタノール5.0ml中に保存する。
UV(エタノール):λmax =271.280.2
90nm;ε28゜=48600 。
90nm;ε28゜=48600 。
Vローq
N−(S−(5(R)、6 (S)−5−ヒドロキシ
−7−トランス、9−トランス、11−シス、14−シ
ス−エイコサテトラエン−6−イル〕−2ノテイ丹望d
ニグユクンカリウム堪ニー =N−{S−C5(R
)、6 (S)−5−ヒドロキシ−7−トランス、9
−トランス、11−シス。
−7−トランス、9−トランス、11−シス、14−シ
ス−エイコサテトラエン−6−イル〕−2ノテイ丹望d
ニグユクンカリウム堪ニー =N−{S−C5(R
)、6 (S)−5−ヒドロキシ−7−トランス、9
−トランス、11−シス。
14−シス−エイコサテトラエン−6−イル〕−N−ト
リフルオロアセチルシステイニル)−グリシンメチルエ
ステル32mgから、前記の例IBに記載した方法と同
様にして、標題の化合物8.5■が得られ、これを−7
8゛Cでエタノール性溶液中に保存する。UV(エタノ
ール);λmax −271,280,290nm;ε
2F]O−49000。
リフルオロアセチルシステイニル)−グリシンメチルエ
ステル32mgから、前記の例IBに記載した方法と同
様にして、標題の化合物8.5■が得られ、これを−7
8゛Cでエタノール性溶液中に保存する。UV(エタノ
ール);λmax −271,280,290nm;ε
2F]O−49000。
二敢煎方迭
炎上
+1− (S−5(R3)、6 (SR)−5−−ヒ
ドロキシ−7−シス−ヘプタデセン−6−イル−N−ト
リフルオロアセナルシステイニル)−グリシンメタノー
ル6ml中の5 (R3)、6 (R3)−5,6−
ニポキシー7−シスーヘプタデセン(El)480mg
及びN−〔11−)リフルオロアセチルシステイニル〕
−グリシンメチルエステル〔コリイ (E、J、 −C
O−rey)ら著、テトラヘドロン・レタース(Tet
rahedron Lett、 ) 、1980巻31
43頁〕660mgの溶液にトリエチルアミン0.78
m1を添加する。溶液をアルゴン下に室温で16時間攪
拌し、溶剤を真空中で蒸発させ、残渣をジクロロメタン
/酢酸エチル(85:15)を用いてシリカゲルでクロ
マトグラフィーにより精製する。
ドロキシ−7−シス−ヘプタデセン−6−イル−N−ト
リフルオロアセナルシステイニル)−グリシンメタノー
ル6ml中の5 (R3)、6 (R3)−5,6−
ニポキシー7−シスーヘプタデセン(El)480mg
及びN−〔11−)リフルオロアセチルシステイニル〕
−グリシンメチルエステル〔コリイ (E、J、 −C
O−rey)ら著、テトラヘドロン・レタース(Tet
rahedron Lett、 ) 、1980巻31
43頁〕660mgの溶液にトリエチルアミン0.78
m1を添加する。溶液をアルゴン下に室温で16時間攪
拌し、溶剤を真空中で蒸発させ、残渣をジクロロメタン
/酢酸エチル(85:15)を用いてシリカゲルでクロ
マトグラフィーにより精製する。
標題の化合物が無色油として得られる。
l R(CH2C12) : 3400.2940.
2870.1755.1740.1690.1530印
−1 同様の方法で下記のものが得られる: 汎主 5 (R3)、6 (R3)−5,6−エボキシー7−
シスーウンデセン(E2)67■及びN−〔N−トリフ
ルオロアセチルシステイニル〕−グリシンメチルエステ
ル486mgからN−(S−5(R3)、6 (SR)
−5−ヒドロ−1−シー7−シスーウンゾセンー 6−
イル−N−トリフルオロアセチルシステイニル〕−グリ
シンメチルエステル。
2870.1755.1740.1690.1530印
−1 同様の方法で下記のものが得られる: 汎主 5 (R3)、6 (R3)−5,6−エボキシー7−
シスーウンデセン(E2)67■及びN−〔N−トリフ
ルオロアセチルシステイニル〕−グリシンメチルエステ
ル486mgからN−(S−5(R3)、6 (SR)
−5−ヒドロ−1−シー7−シスーウンゾセンー 6−
イル−N−トリフルオロアセチルシステイニル〕−グリ
シンメチルエステル。
T R(CH2CI2 ) : 3400.2960
.2940.2880.1750.1730.1640
.1525cm−’例−( 5(R3)、6 (R3)−5,6−ニポキシー7−シ
スートリデセン(R3)0.5g及びN−(Il−1−
リフルオロアセチルシステイニル)−グリシンメチルエ
ステル0.8gからN−(S−5(R3)、6 (SR
) −5−ヒドロキン−7−シス−トリデセン−6−イ
ル−N−トリフルオロアセチルシステイニル〕−グリシ
ンメチルエステル。
.2940.2880.1750.1730.1640
.1525cm−’例−( 5(R3)、6 (R3)−5,6−ニポキシー7−シ
スートリデセン(R3)0.5g及びN−(Il−1−
リフルオロアセチルシステイニル)−グリシンメチルエ
ステル0.8gからN−(S−5(R3)、6 (SR
) −5−ヒドロキン−7−シス−トリデセン−6−イ
ル−N−トリフルオロアセチルシステイニル〕−グリシ
ンメチルエステル。
I R(Cth CI2 ) : 3400.298
0.2940.2870.1760.1740.170
0.1535cm”肛 5 (R3)、6 (R5)−5,6−エボキシー7−
シスートリデセン(R3)0.5g及びシスティンメチ
ルエステル塩酸塩0.87gからS−5(R3)、6
(SR)−5−ヒドロキシ−7−シス−トリジセン−6
−イル−システィンメチルエステル。I R(CH2C
I2 ) : 3600.3400.2970.29
50.2880.1750.1445cm”肛 5 (R3)’、6 (R5)−5,6−エボキシー7
−シスートリデセン(R3)0.72g及びメルカプト
酢酸メチルエステル0.43 gからS−5(R3)、
6 (SR)−5−ヒドロキシ−7−シス−トリジセ
ン−6−イルーメルカブ1−酢酸メチルエステル。I
R(CH2CI2 ) : 3600.2980.2
940.2880.1745.1475.1445cm
−1貫ヱ 5 (R5)、6 (R3)−5,6−エボキシー7−
シスーペンタデセン(R4)0.5g及びN−(N−ト
リフルオロアセチルシステイニル)−グリシンメチルエ
ステル0.7 ]、 gからN−(S−5(R5)、6
(SR)−5−ヒドロキシ−7−シス−ペンタデセン
−6−イル−N−1−リフルオロアセチルシステイニル
ノーグリシンメチルエステル。T R(C)+2 C;
12 ) : 3400.2970.2950.28
70、メルカプト酢酸メチルエステル0.47 gから
S−5(R3)、6 (SR)−5−ヒドロキシ−7−
シス−バンクデセン−6−イルーメルカブト酢酸メチル
エステル。I R(CH2C12) : 3600.
2970.2990.2870、】750.1475.
1445■−1例10 5 (R3)、6 (R3)−5,6−ニポキシー7−
シスーヘブタデセン(El)Ig及びシスティンメチル
エステル塩酸塩1.4gからS−5(R3)、6 (
SR)−5−ヒドロキシ−7−シス−ヘプタデセン−6
−イル−システイニル−メチルエステル。I R(CI
(2C12) : 3600.3400.2940.
2870.1750.1475cm−’勇士上 5 (R3)、6 (R3)−5,6−エポキシ=7−
シス−エイコセン(R5)Ig及びN−(N−トリフル
オロアセチルシステイニル)−グリシンメチルエステル
1.gからN−(S−5(R5)。
0.2940.2870.1760.1740.170
0.1535cm”肛 5 (R3)、6 (R5)−5,6−エボキシー7−
シスートリデセン(R3)0.5g及びシスティンメチ
ルエステル塩酸塩0.87gからS−5(R3)、6
(SR)−5−ヒドロキシ−7−シス−トリジセン−6
−イル−システィンメチルエステル。I R(CH2C
I2 ) : 3600.3400.2970.29
50.2880.1750.1445cm”肛 5 (R3)’、6 (R5)−5,6−エボキシー7
−シスートリデセン(R3)0.72g及びメルカプト
酢酸メチルエステル0.43 gからS−5(R3)、
6 (SR)−5−ヒドロキシ−7−シス−トリジセ
ン−6−イルーメルカブ1−酢酸メチルエステル。I
R(CH2CI2 ) : 3600.2980.2
940.2880.1745.1475.1445cm
−1貫ヱ 5 (R5)、6 (R3)−5,6−エボキシー7−
シスーペンタデセン(R4)0.5g及びN−(N−ト
リフルオロアセチルシステイニル)−グリシンメチルエ
ステル0.7 ]、 gからN−(S−5(R5)、6
(SR)−5−ヒドロキシ−7−シス−ペンタデセン
−6−イル−N−1−リフルオロアセチルシステイニル
ノーグリシンメチルエステル。T R(C)+2 C;
12 ) : 3400.2970.2950.28
70、メルカプト酢酸メチルエステル0.47 gから
S−5(R3)、6 (SR)−5−ヒドロキシ−7−
シス−バンクデセン−6−イルーメルカブト酢酸メチル
エステル。I R(CH2C12) : 3600.
2970.2990.2870、】750.1475.
1445■−1例10 5 (R3)、6 (R3)−5,6−ニポキシー7−
シスーヘブタデセン(El)Ig及びシスティンメチル
エステル塩酸塩1.4gからS−5(R3)、6 (
SR)−5−ヒドロキシ−7−シス−ヘプタデセン−6
−イル−システイニル−メチルエステル。I R(CI
(2C12) : 3600.3400.2940.
2870.1750.1475cm−’勇士上 5 (R3)、6 (R3)−5,6−エポキシ=7−
シス−エイコセン(R5)Ig及びN−(N−トリフル
オロアセチルシステイニル)−グリシンメチルエステル
1.gからN−(S−5(R5)。
6 (SR)−5−−ヒドロキシ−7−シス−エイコ
セン−6−イルーN=トリフルオロアセチルシス176
0.1740.1695.1530cm−”例7a 5 (R3)、6 (R3)−5,6−エボキシー7−
シスーペンタデセン(R4)0.5g及びN −トリフ
ルオロアセチルシスティンメチルエステル0.58gか
らS−5(R3)、6 (SR)−5−ヒドロキシ−
7−シス−ペンタデセン−6−イル−Nニトリフルオロ
アセチルシスティンメチルエステル。
セン−6−イルーN=トリフルオロアセチルシス176
0.1740.1695.1530cm−”例7a 5 (R3)、6 (R3)−5,6−エボキシー7−
シスーペンタデセン(R4)0.5g及びN −トリフ
ルオロアセチルシスティンメチルエステル0.58gか
らS−5(R3)、6 (SR)−5−ヒドロキシ−
7−シス−ペンタデセン−6−イル−Nニトリフルオロ
アセチルシスティンメチルエステル。
劃」−
5(R3)、6 (R3)−5,6−エポキシ=7−シ
ス−ペンタデセン(R4)0.5g及びシスティンメチ
ルエステル塩酸塩0.77gからS−5(RS)、6
(SR)−5−ヒドロキシ−7−シス−ペンタデセン−
6−イル−システィンメチルエステル。I R(CH2
CI2 ) : 3600.3400.2970.2
940.2870.1750.1475.1445cm
−”炎ユ 5 (R3)、6 (R3)−5,6−−エボキシー7
−シスーペンタデセン(R4)0.9g及び2−チイニ
ルコーグリシンメチルエステル。
ス−ペンタデセン(R4)0.5g及びシスティンメチ
ルエステル塩酸塩0.77gからS−5(RS)、6
(SR)−5−ヒドロキシ−7−シス−ペンタデセン−
6−イル−システィンメチルエステル。I R(CH2
CI2 ) : 3600.3400.2970.2
940.2870.1750.1475.1445cm
−”炎ユ 5 (R3)、6 (R3)−5,6−−エボキシー7
−シスーペンタデセン(R4)0.9g及び2−チイニ
ルコーグリシンメチルエステル。
I R(C1(2CI2 ) : 3400.293
0.2860.1750.1735.1690.153
0■−1゜例12 5 (R3)、6 (R3)−5,6−エボキシー7−
シスートリコセン(C6)0.6g及びN−(N−トリ
フルオロアセチルシステイニル)−グリシンメチルエス
テル0.58 gからN−[S−6(R3)、6 (S
R)−5−ヒドロキシ−7−シス−トリコセン−6−イ
ル−N−トリフルオロアセチルシステイニル〕−グリシ
ンメチルエステル。
0.2860.1750.1735.1690.153
0■−1゜例12 5 (R3)、6 (R3)−5,6−エボキシー7−
シスートリコセン(C6)0.6g及びN−(N−トリ
フルオロアセチルシステイニル)−グリシンメチルエス
テル0.58 gからN−[S−6(R3)、6 (S
R)−5−ヒドロキシ−7−シス−トリコセン−6−イ
ル−N−トリフルオロアセチルシステイニル〕−グリシ
ンメチルエステル。
I R(Cth CI2 ) : 3400.294
0.2870.17560.1740.1700.15
30cm−’例13 4 (R3)、5 (R3)−4,5−エポキシ−〇−
シスーテトラデセン(C7)300■及びN−(3−メ
ルカプトプロピオニル)−グリシンメチルエステル[S
、オクヤマら著、Chem、 Pharm。
0.2870.17560.1740.1700.15
30cm−’例13 4 (R3)、5 (R3)−4,5−エポキシ−〇−
シスーテトラデセン(C7)300■及びN−(3−メ
ルカプトプロピオニル)−グリシンメチルエステル[S
、オクヤマら著、Chem、 Pharm。
Bull、30巻、2453 (I982年)]275
■からN−(3−(4(R3)、5 (SR)−4−
ヒドロキシ−6−シス−テトラデセン−5−イル−チオ
〕−プロピオニル)−グリシンメチルエステル。I R
(CH2CI2 ) : 3450.2970.29
40.2870.1760.1690.1525cm−
1例14 4、(R3)、5 (R3)−4,,5−エポキシ−6
−シス−テトラデセン(C7)0.7g及びN−(N−
トリフルオロアセチルシステイニル)−グリシンメチル
エステル1.2gから1l−(S−4(R3)、5 (
SR)−4−ヒドロキシ−6−シス−テトラデセン−5
−イル−N−□トリフルオロアセチルーシステイニル〕
−グリシンメチルエステル。I R(CH2CI2 )
: 3400.2980.2940.2870.1
760、】740.1700.1530cm−’炎上上 4 (R3)、5 (R3) −4,5−エポキシ−
6−シス−ノナデセン(C8)250■及びN−(3−
メルカプトプロピオニル)−グリシンメチルエステル1
75■からN−(I−(4(R3)。
■からN−(3−(4(R3)、5 (SR)−4−
ヒドロキシ−6−シス−テトラデセン−5−イル−チオ
〕−プロピオニル)−グリシンメチルエステル。I R
(CH2CI2 ) : 3450.2970.29
40.2870.1760.1690.1525cm−
1例14 4、(R3)、5 (R3)−4,,5−エポキシ−6
−シス−テトラデセン(C7)0.7g及びN−(N−
トリフルオロアセチルシステイニル)−グリシンメチル
エステル1.2gから1l−(S−4(R3)、5 (
SR)−4−ヒドロキシ−6−シス−テトラデセン−5
−イル−N−□トリフルオロアセチルーシステイニル〕
−グリシンメチルエステル。I R(CH2CI2 )
: 3400.2980.2940.2870.1
760、】740.1700.1530cm−’炎上上 4 (R3)、5 (R3) −4,5−エポキシ−
6−シス−ノナデセン(C8)250■及びN−(3−
メルカプトプロピオニル)−グリシンメチルエステル1
75■からN−(I−(4(R3)。
5 (SR)−4−ヒドロキシ−6−シス−ノナデセ
ン−5−イル〜チオ〕−プロピオニル)−グリシンメチ
ルエステル。
ン−5−イル〜チオ〕−プロピオニル)−グリシンメチ
ルエステル。
I R(CH2CI2 ) : 3450.2980
.2940.2870.1760.1690.1530
cm−1 朶ロー更 4 (R3)、5 (R3)−4,!l−エポキシ=6
−シス−ノナデセン(C8)500■及びN−(N−ト
リフルオロアセチルシステイニル)−グリシンメチルエ
ステル620■からN−(S−4(R3)、5 (SR
)−4−ヒドロキシ−6−シス−ノナデセン−5−イル
−N−)リフルオロアセナルシステイニル〕−グリシン
メチルエステル。
.2940.2870.1760.1690.1530
cm−1 朶ロー更 4 (R3)、5 (R3)−4,!l−エポキシ=6
−シス−ノナデセン(C8)500■及びN−(N−ト
リフルオロアセチルシステイニル)−グリシンメチルエ
ステル620■からN−(S−4(R3)、5 (SR
)−4−ヒドロキシ−6−シス−ノナデセン−5−イル
−N−)リフルオロアセナルシステイニル〕−グリシン
メチルエステル。
I R(CH2CI2 ) : 3400.2970
.2940.2870.1760、】760.1740
.1700.1530cm−1炎上1 4 (R3)、5 (R3)−4,5−エポキシ−6−
シス−エイコセン(C9)680mg及びN−(N−ト
リフルオロアセチルシステイニル)−グリシンメチルエ
ステル830mgからN−(S−4(R3)、5 (S
R)−4−ヒドロキシ−6−シス−エイコセン−5−イ
ル−N−トリフルオロアセチル−システイニルコーグリ
シンメチルエステル。I R(CH2C12) :
3400.2940.2870.1760.1740.
1700.1530cm−”例17a 4 (R3)、5 (R3)−4,5−エポキシ−6
−シス−エイコセン(C9)680+ng及びN−(β
−メルカプトプロピオニル)−グリシンメチルエステル
720■からN−(3−C4(R3)。
.2940.2870.1760、】760.1740
.1700.1530cm−1炎上1 4 (R3)、5 (R3)−4,5−エポキシ−6−
シス−エイコセン(C9)680mg及びN−(N−ト
リフルオロアセチルシステイニル)−グリシンメチルエ
ステル830mgからN−(S−4(R3)、5 (S
R)−4−ヒドロキシ−6−シス−エイコセン−5−イ
ル−N−トリフルオロアセチル−システイニルコーグリ
シンメチルエステル。I R(CH2C12) :
3400.2940.2870.1760.1740.
1700.1530cm−”例17a 4 (R3)、5 (R3)−4,5−エポキシ−6
−シス−エイコセン(C9)680+ng及びN−(β
−メルカプトプロピオニル)−グリシンメチルエステル
720■からN−(3−C4(R3)。
5 (SR)−4−ヒドロキシ−6−シス−エイコセ
ン−5−イル−チオ〕−プロピオニル)−グリシンメチ
ルエステル。
ン−5−イル−チオ〕−プロピオニル)−グリシンメチ
ルエステル。
例17b
4 (R3)、5 (R3) −4,5−エポキシ−6
−シス−エイコセン(C9)680■及びN−トリフル
オロアセチルシスティンメチルエステル620■から5
−(4(R3)、5 (SR)−4−ヒドロキシ−6
−シス−エイコセン−5−イル〕−N−一トリフルオロ
アセチルーシスティンメチルエステル。
−シス−エイコセン(C9)680■及びN−トリフル
オロアセチルシスティンメチルエステル620■から5
−(4(R3)、5 (SR)−4−ヒドロキシ−6
−シス−エイコセン−5−イル〕−N−一トリフルオロ
アセチルーシスティンメチルエステル。
ff11
6 (R3)、7 (R5)−6,7−エボキシ=8−
シスーエイコセン(EIO)0.54g及びN−(N−
4リフルオロアセチルシステイニル)−グリシンメチル
エステル0.53 gからN−(S−6(R3)、7
(SR)−6−ヒドロキシ−8−シス−エイコセン−
7−イル−N−)リフルオロアセチル−システイニルコ
ーグリシンメチルエステル。r R(CL C12)
: 3400.2940.2870.1760.17
40.1700.1530cm−”例18a 6 (R3)、7 (R3)−6,7−エポキシ−8−
シス−エイコセン(El 0)0.54g及びN−(α
−メルカプトプロピオニル)−グリシン0、45 gか
らN−(2−(6(R3)、7 (SR)−6−ヒド
ロキシ−8−シス−エイコセン−7−イル−チオ)−プ
ロピオニル)−グリシン。
シスーエイコセン(EIO)0.54g及びN−(N−
4リフルオロアセチルシステイニル)−グリシンメチル
エステル0.53 gからN−(S−6(R3)、7
(SR)−6−ヒドロキシ−8−シス−エイコセン−
7−イル−N−)リフルオロアセチル−システイニルコ
ーグリシンメチルエステル。r R(CL C12)
: 3400.2940.2870.1760.17
40.1700.1530cm−”例18a 6 (R3)、7 (R3)−6,7−エポキシ−8−
シス−エイコセン(El 0)0.54g及びN−(α
−メルカプトプロピオニル)−グリシン0、45 gか
らN−(2−(6(R3)、7 (SR)−6−ヒド
ロキシ−8−シス−エイコセン−7−イル−チオ)−プ
ロピオニル)−グリシン。
嵐±l丸
6 (R3)、7 (R3)−6,7−エボキシー8−
シス−エイコセン(EIO)0.54g及びシスティン
メチルエステル0.45 gからS−〔6(R3)、7
(SR)−6−ヒドロキシ−8−シス−エイコセン−
7−イル〕−システィンメチルエステル。
シス−エイコセン(EIO)0.54g及びシスティン
メチルエステル0.45 gからS−〔6(R3)、7
(SR)−6−ヒドロキシ−8−シス−エイコセン−
7−イル〕−システィンメチルエステル。
例19
5 (R3)、6 (R3) −5,6−エボキシー1
−テトラヒドロピラニルオキシ−7−シス−オクタデセ
ン(Ell)0.7g及びN−(N−)リフルオロアセ
チルシステイニル)−グリシンメチルエステル0.6g
からN −(S−5(R3) 、 6(SR)−5−
ヒドロキシ−1−テトラヒドロピラニルオキシ−7−シ
ス−オクタデセン−6−イル−N−トリフルオロアセチ
ル−システイニルコーグリシンメチルエステル。] R
(CH2C12) :3400.2940.2870
.1740.1700.1530cm−”例19a 5 (R3)、6 (R3)−5,6−エポキシ−1−
テトラヒドロピラニルオキシ−7−シス−オクタデセン
(Ell)0.7g及びメルカプト酢酸メチルエステル
0.35 gからS−5(R5)、6(SR)−5−ヒ
ドロキシ−1−テトラヒドロピラニルオキシ−7−シス
−オクタデセン−6−イル−メルカプト酢酸メチルエス
テル。
−テトラヒドロピラニルオキシ−7−シス−オクタデセ
ン(Ell)0.7g及びN−(N−)リフルオロアセ
チルシステイニル)−グリシンメチルエステル0.6g
からN −(S−5(R3) 、 6(SR)−5−
ヒドロキシ−1−テトラヒドロピラニルオキシ−7−シ
ス−オクタデセン−6−イル−N−トリフルオロアセチ
ル−システイニルコーグリシンメチルエステル。] R
(CH2C12) :3400.2940.2870
.1740.1700.1530cm−”例19a 5 (R3)、6 (R3)−5,6−エポキシ−1−
テトラヒドロピラニルオキシ−7−シス−オクタデセン
(Ell)0.7g及びメルカプト酢酸メチルエステル
0.35 gからS−5(R5)、6(SR)−5−ヒ
ドロキシ−1−テトラヒドロピラニルオキシ−7−シス
−オクタデセン−6−イル−メルカプト酢酸メチルエス
テル。
例20
5、(R5)、6 (R3) −5,6−エポキシ−1
−テトラヒドロピラニルオキシ−7−シス−エイコセン
(El2)0.8g及びN−(N−1リフルオロアセチ
ルシステイニル)−グリシンメチルエステル0.64
gからN−(S−5(R3)、6(SR)−5−ヒドロ
キシ−1−テトラヒドロピラニルオキシ−7−シス−エ
イコセン−6−イル−N−)リフルオロアセチル−シス
テイニルコーグリシンメチルエステル。I R(CH2
C10) :3400.2940.2860.176
0.1740.1700.1530cm−”例20a 5 (R3)、6 (R3)−5,6−エポキシ−1−
テトラヒドロピラニルオキシ−7−シス−エイコセン(
El2)0.8g及びメルカプト酢酸メチルエステル0
.4gからS=5 (R3) 、 6 (SR)−5
−ヒドロキシ−1−テトラヒドロピラニルオキシ−7−
シス−エイコセン−6−イル−メルカプト酢酸メチルエ
ステル。
−テトラヒドロピラニルオキシ−7−シス−エイコセン
(El2)0.8g及びN−(N−1リフルオロアセチ
ルシステイニル)−グリシンメチルエステル0.64
gからN−(S−5(R3)、6(SR)−5−ヒドロ
キシ−1−テトラヒドロピラニルオキシ−7−シス−エ
イコセン−6−イル−N−)リフルオロアセチル−シス
テイニルコーグリシンメチルエステル。I R(CH2
C10) :3400.2940.2860.176
0.1740.1700.1530cm−”例20a 5 (R3)、6 (R3)−5,6−エポキシ−1−
テトラヒドロピラニルオキシ−7−シス−エイコセン(
El2)0.8g及びメルカプト酢酸メチルエステル0
.4gからS=5 (R3) 、 6 (SR)−5
−ヒドロキシ−1−テトラヒドロピラニルオキシ−7−
シス−エイコセン−6−イル−メルカプト酢酸メチルエ
ステル。
例21
5 (R3)、6 (R3)−5,6−エボキシー7−
トランスー9−シス−ノナデカジエン(El3)0.5
5g及びN−(N−1−リフルオロアセチルシステイニ
ル)−グリシンメチルエステル0、62 gからN−(
S−5(R3)、6 (SR)−5−ヒドロキシ−7
−トランス−9−シス−ノナデカジエン−6−イル−N
−)リフルオロアセチル−システイニルコーグリシンメ
チルエステル。
トランスー9−シス−ノナデカジエン(El3)0.5
5g及びN−(N−1−リフルオロアセチルシステイニ
ル)−グリシンメチルエステル0、62 gからN−(
S−5(R3)、6 (SR)−5−ヒドロキシ−7
−トランス−9−シス−ノナデカジエン−6−イル−N
−)リフルオロアセチル−システイニルコーグリシンメ
チルエステル。
例21a
5 (R3)、6 (R3)−5,6−エボキシー7−
トランスー9−シス−ノナデカジエン(El3)0.5
5g及びN−(3−メルカプトプロピオニル)−グリシ
ンメチルエステル0.53 gからN−(3−〔5(R
S),6 (SR)−5−ヒドロキシ−7−トランス−
9−シス−ノナデカジエン−6−イル−チオツープロピ
オニル)−グリシンメチルエステル。
トランスー9−シス−ノナデカジエン(El3)0.5
5g及びN−(3−メルカプトプロピオニル)−グリシ
ンメチルエステル0.53 gからN−(3−〔5(R
S),6 (SR)−5−ヒドロキシ−7−トランス−
9−シス−ノナデカジエン−6−イル−チオツープロピ
オニル)−グリシンメチルエステル。
例21b
5 (R3)、6 (R3)−5,6−エポキシ−7−
t・−fyンスー9−シス−ノナデカジエン(R13)
0.55g及びシスティンメチルエステル0、40 g
からS−〔5(RS),6 (SR)−5−ヒドロキ
シ−7−トランス−9−シス−ノナデカジエン−6=イ
ル〕−システィンメチルエステル。
t・−fyンスー9−シス−ノナデカジエン(R13)
0.55g及びシスティンメチルエステル0、40 g
からS−〔5(RS),6 (SR)−5−ヒドロキ
シ−7−トランス−9−シス−ノナデカジエン−6=イ
ル〕−システィンメチルエステル。
例2 ]、 C
5(R3)、6 (R3)−5,6−エポキシ−フート
ランス−9−シス−ノナデカジエン(■L13)0.5
5g及びメルカプト酢酸メチルエステル0.32 gか
らS−[5(R3) 、 6 (SR) −5−ヒドロ
キシ−7−トランス−9−シス−ノナデカジエン−6−
イル〕−メルカプト酢酸メチルエステル。
ランス−9−シス−ノナデカジエン(■L13)0.5
5g及びメルカプト酢酸メチルエステル0.32 gか
らS−[5(R3) 、 6 (SR) −5−ヒドロ
キシ−7−トランス−9−シス−ノナデカジエン−6−
イル〕−メルカプト酢酸メチルエステル。
例21d
5 (R3)、6 (R5)−5,6−エボキシー7−
トランスー9−シス−ノナデカツエン(R13)0.5
5g及びメルカプト酢酸0.30 gからS−〔5(R
S),6 (SR)−5−ヒドロキシ−7−トランス−
9−シス−ノナデカジエン−6−イル〕 −メルカプト
酢酸。
トランスー9−シス−ノナデカツエン(R13)0.5
5g及びメルカプト酢酸0.30 gからS−〔5(R
S),6 (SR)−5−ヒドロキシ−7−トランス−
9−シス−ノナデカジエン−6−イル〕 −メルカプト
酢酸。
例21e
N−(S−5−ヒドロキシ−7−トランス−9−シス−
エイコサジエン−6−イル−N−1−リフルオロアセナ
ルシステイニル〕−グリシンメチルエステル;ジアステ
レオマー5 (R) 、 6 (S) −(A)
及び5 (S)、6 (R)−CB)(クロマトグラフ
ィーによる); ラセミ5 (R3)、6 (R5)−5,6−エボ
キシー7−トランスー9−シス−エイコサジエン(R1
3a>0.6g及びN−(N−)リフルオロアセナルシ
ステイニル)−グリシンメチルエステル0.52 gか
ら、2種のジアステレオマーの約1:1の比の混合物が
得られ、これをヘキサン/酢酸エチル(7: 3)を用
いてシリカゲルでクロマトグラフィー処理することによ
り標題の化合物の個々の形(A)及びCB)に分離する
。
エイコサジエン−6−イル−N−1−リフルオロアセナ
ルシステイニル〕−グリシンメチルエステル;ジアステ
レオマー5 (R) 、 6 (S) −(A)
及び5 (S)、6 (R)−CB)(クロマトグラフ
ィーによる); ラセミ5 (R3)、6 (R5)−5,6−エボ
キシー7−トランスー9−シス−エイコサジエン(R1
3a>0.6g及びN−(N−)リフルオロアセナルシ
ステイニル)−グリシンメチルエステル0.52 gか
ら、2種のジアステレオマーの約1:1の比の混合物が
得られ、これをヘキサン/酢酸エチル(7: 3)を用
いてシリカゲルでクロマトグラフィー処理することによ
り標題の化合物の個々の形(A)及びCB)に分離する
。
例21f
4 (R5)、5 (R3)−エポキシ−6−トラン
ス−8−シス−ノナデカジエン(R13b)0.6g及
びN−(N−1−リフルオロアセチルシステイニル)−
グリシンメチルエステル0.52 gからN−(S−4
(R3)、5 (SR)−4−ヒドロキシ−6−1ヘラ
ンス−8−シス−ノナデカジエン−5=イル−N−トリ
フルオロアセチル−システイニルコーグリシンメチルエ
ステル。
ス−8−シス−ノナデカジエン(R13b)0.6g及
びN−(N−1−リフルオロアセチルシステイニル)−
グリシンメチルエステル0.52 gからN−(S−4
(R3)、5 (SR)−4−ヒドロキシ−6−1ヘラ
ンス−8−シス−ノナデカジエン−5=イル−N−トリ
フルオロアセチル−システイニルコーグリシンメチルエ
ステル。
例22
N−C8−5−ヒドロキシ−1−テトラヒドロピラニル
オキシ−7−トランス−9−シス−オクタデカジエン−
6−イル−N−トリフルオロアセチルシステイニル〕−
グリシンメチルエステル;ジアステレオマー5 (R
)、6 (S)−(A)及び5 (S)、6 (
R)−CB) (クロマトグラフィーによる)ニ ラセミ5 (R3)、6 (R3)−5,6−エボ
キシー1−テトラヒドロピラニルオキシ−7−トランス
−9−シス−オクタデカジエン(R14)0、6 g及
ヒN −(N −トリフルオロアセチルシステイニル)
−グリシンメチルエステル0.52gから、2種のジア
ステレオマーの約1:1の比の混合物が得られ、これを
ヘキサン/酢酸エチル(I;1)を用いてシリカゲルで
クロマトグラフづ−処理することにより標題の化合物の
個々の形(A)及びCB)に分離する。両方の化合物は
、実際に同一のスペクトルを有する: I R(CHz
CI2 ) :3400.2940.2870.1
760.1740.1695.1530cm−”例22
a 5 (R3)、6 (R3)−5,6−エボキシー1−
テトラヒドロピラニルオキシ−7−トランス−9−シス
−オクタデカジエン(R14)0.9g及びメルカプト
酢酸メチルエステル0.45 gからs−(5(R5)
、6 (SR)−5−ヒドロキシ−1−テトラヒドロピ
ラニルオキシ−7−トランス−9−シス−オクタデカジ
エン−6−イル〕−メルカプト酢酸メチルエステル。
オキシ−7−トランス−9−シス−オクタデカジエン−
6−イル−N−トリフルオロアセチルシステイニル〕−
グリシンメチルエステル;ジアステレオマー5 (R
)、6 (S)−(A)及び5 (S)、6 (
R)−CB) (クロマトグラフィーによる)ニ ラセミ5 (R3)、6 (R3)−5,6−エボ
キシー1−テトラヒドロピラニルオキシ−7−トランス
−9−シス−オクタデカジエン(R14)0、6 g及
ヒN −(N −トリフルオロアセチルシステイニル)
−グリシンメチルエステル0.52gから、2種のジア
ステレオマーの約1:1の比の混合物が得られ、これを
ヘキサン/酢酸エチル(I;1)を用いてシリカゲルで
クロマトグラフづ−処理することにより標題の化合物の
個々の形(A)及びCB)に分離する。両方の化合物は
、実際に同一のスペクトルを有する: I R(CHz
CI2 ) :3400.2940.2870.1
760.1740.1695.1530cm−”例22
a 5 (R3)、6 (R3)−5,6−エボキシー1−
テトラヒドロピラニルオキシ−7−トランス−9−シス
−オクタデカジエン(R14)0.9g及びメルカプト
酢酸メチルエステル0.45 gからs−(5(R5)
、6 (SR)−5−ヒドロキシ−1−テトラヒドロピ
ラニルオキシ−7−トランス−9−シス−オクタデカジ
エン−6−イル〕−メルカプト酢酸メチルエステル。
例23
N−〔5−s−ヒドロキシ−1−テトラヒドロピラニル
オキシ−7−トランス−9−シスーエイコサジエン−6
−イル−N−)リフルオロアセチルシステイニル〕−グ
リシンメチルエステル;ジアステレオマー5 (R)
、6 (S)−(A)及び5(S)、6 (R)−C
B) (クロマトグラフィーによる)ニ ラセミ5 (R3)、6 (R3)−5,6−エボ
キシー1−テトラヒドロピラニルオキシ−7−トランス
−9−シス−エイコサジエン(R15)0.5g及びN
−(N−トリフルオロアセチルシステイニル)−グリシ
ンメチルエステル0.4gから2種のジアステレオマー
の約1:1の比の混合物が得られ、これをヘキサン/酢
酸エチル(I:1)を用いてシリカゲルでクロマトグラ
フィー処理することにより標題の化合物の個々の形(A
)及び〔B〕に分離する。両方の化合物は実際に同一の
スペクトルを有する: I R(C112CI2 )
: 3400.2940.2870.1760.17
40.1700.1530cm”例23a 5 (R3)、6 (R5)−5,6−エポキシ=
1− テト−yヒドロピラニルオキシ−7−トランス−
9−シス−エイコサジエン(R15)0.91g及びメ
ルカプト酢酸メチルエステル0.45 gから5−〔5
(RS),6 (SR)−5−ヒドロキシ−1−テトラ
ヒドロピラニルオキシ−7−トランス−9−シス−エイ
コサジエン−6−イル〕−メルカプト酢酸メチルエステ
ル。
オキシ−7−トランス−9−シスーエイコサジエン−6
−イル−N−)リフルオロアセチルシステイニル〕−グ
リシンメチルエステル;ジアステレオマー5 (R)
、6 (S)−(A)及び5(S)、6 (R)−C
B) (クロマトグラフィーによる)ニ ラセミ5 (R3)、6 (R3)−5,6−エボ
キシー1−テトラヒドロピラニルオキシ−7−トランス
−9−シス−エイコサジエン(R15)0.5g及びN
−(N−トリフルオロアセチルシステイニル)−グリシ
ンメチルエステル0.4gから2種のジアステレオマー
の約1:1の比の混合物が得られ、これをヘキサン/酢
酸エチル(I:1)を用いてシリカゲルでクロマトグラ
フィー処理することにより標題の化合物の個々の形(A
)及び〔B〕に分離する。両方の化合物は実際に同一の
スペクトルを有する: I R(C112CI2 )
: 3400.2940.2870.1760.17
40.1700.1530cm”例23a 5 (R3)、6 (R5)−5,6−エポキシ=
1− テト−yヒドロピラニルオキシ−7−トランス−
9−シス−エイコサジエン(R15)0.91g及びメ
ルカプト酢酸メチルエステル0.45 gから5−〔5
(RS),6 (SR)−5−ヒドロキシ−1−テトラ
ヒドロピラニルオキシ−7−トランス−9−シス−エイ
コサジエン−6−イル〕−メルカプト酢酸メチルエステ
ル。
例24
5 (R3)、6 (R3)−5,6−エポキシ−7,
9−トランス−11−シス−ヘキサデカトリエン(R1
6)1.1g及びN−(N−トリフルオロアセチルシス
テイニル)−グリシンメチルエステル1.3gからN−
(S−5(R3)、6 (SR)−5〜ヒドロキシ−
7,9−トランス−11−シス−ヘキサデカトリエン−
6−イル−N−トリフルオロアセチル−システイニルコ
ーグリシンメチルエステル。I R(CH2CI2 )
: 3400.2980.2950.2880.1
740.1700.1530cm−’このジアステレオ
マー混合物をヘキサン/酢酸エチル(4:1)を用いて
シリカゲルでクロマトグラフィー処理することにより2
種の光学的に均一な形に分離する。まず、5 (S)
、 6 (R) −ジアステレオマーカ<?容離
され、次いで5(R)。
9−トランス−11−シス−ヘキサデカトリエン(R1
6)1.1g及びN−(N−トリフルオロアセチルシス
テイニル)−グリシンメチルエステル1.3gからN−
(S−5(R3)、6 (SR)−5〜ヒドロキシ−
7,9−トランス−11−シス−ヘキサデカトリエン−
6−イル−N−トリフルオロアセチル−システイニルコ
ーグリシンメチルエステル。I R(CH2CI2 )
: 3400.2980.2950.2880.1
740.1700.1530cm−’このジアステレオ
マー混合物をヘキサン/酢酸エチル(4:1)を用いて
シリカゲルでクロマトグラフィー処理することにより2
種の光学的に均一な形に分離する。まず、5 (S)
、 6 (R) −ジアステレオマーカ<?容離
され、次いで5(R)。
6 (S)−ジアステレオマーが溶離される。
炎1劃−
5(R3)、6 (R3)−5,6−エポキシ−7,1
1−シス−9−トランス−ヘキサデカトリエン(R17
)0.5g及びN−(N−)リフルオロアセチルシステ
イニル)−グリシンメチルエステル0.、62 gから
N−(S−5(R3)、6 (SR)−5−−ヒドロ
キシ−7,11−シス−9−トランス−へキサデカトリ
エン−6−イル−N−トリフルオロアセチル−システイ
ニルコーグリシンメチルエステル。I R(CH2CI
2 ) : 3400.2970.2950.288
0.1740.1700.1530cm”このジアステ
レオマー混合物をヘキサン/酢酸エチル(2:1)を用
いてシリカゲルでクロマトグラフィー処理することによ
り2種の光学的に均一な形に分離する。まず、〔α〕邑
0=+102.2±4.4°の5 (S) 、 6
(R) −ジアステレオマーが溶離され、次いで〔
α〕否0−−”41.4±2.9゛の5 (R) 、
6 (S)−ジアステレオマーがン容離される。両
方の値は、0.255%(G/V)又は0.35%(G
/V)の濃度のクロロホルム溶液中で測定した。
1−シス−9−トランス−ヘキサデカトリエン(R17
)0.5g及びN−(N−)リフルオロアセチルシステ
イニル)−グリシンメチルエステル0.、62 gから
N−(S−5(R3)、6 (SR)−5−−ヒドロ
キシ−7,11−シス−9−トランス−へキサデカトリ
エン−6−イル−N−トリフルオロアセチル−システイ
ニルコーグリシンメチルエステル。I R(CH2CI
2 ) : 3400.2970.2950.288
0.1740.1700.1530cm”このジアステ
レオマー混合物をヘキサン/酢酸エチル(2:1)を用
いてシリカゲルでクロマトグラフィー処理することによ
り2種の光学的に均一な形に分離する。まず、〔α〕邑
0=+102.2±4.4°の5 (S) 、 6
(R) −ジアステレオマーが溶離され、次いで〔
α〕否0−−”41.4±2.9゛の5 (R) 、
6 (S)−ジアステレオマーがン容離される。両
方の値は、0.255%(G/V)又は0.35%(G
/V)の濃度のクロロホルム溶液中で測定した。
例25a
5 (R3)、6 (R3)−5□ 6−ニポキシー
7.9−トランス−11−シス−オクタデカトリエン(
R17a)0.5g及びN−(N−)リフルオロアセデ
ルシステイニル)−グリシンメチルエステル0.62
gからN−(S−5(R3)、6(SR)−5=ヒドロ
キシ−7,9−1ランス−11−シス−オクタデカトリ
エン−6−イル−N−トリフルオロアセデル−システイ
ニル〕−グリンンメチルエステル。
7.9−トランス−11−シス−オクタデカトリエン(
R17a)0.5g及びN−(N−)リフルオロアセデ
ルシステイニル)−グリシンメチルエステル0.62
gからN−(S−5(R3)、6(SR)−5=ヒドロ
キシ−7,9−1ランス−11−シス−オクタデカトリ
エン−6−イル−N−トリフルオロアセデル−システイ
ニル〕−グリンンメチルエステル。
例26
5 (R3)、6 (R3)−5,6−ニポキシー7.
9−トランス−11−シス−エイコサトリエン(R18
)0.54g及びN−(N−)リフルオロアセチルシス
テイニル)−グリシンメチルエステル0.58gからN
−(S−5(R3)、6 (SR)−5−ヒドロキシ
−7,9〜l・ランス−11−シス−エイコサトリエン
−6−イル−N−トリフルオロアセチル−システイニル
〕−グリシンメチルエステル。I R(CL C12)
: 3400.2970.2940.2870.1
760.1740.1700.1530cm−”このジ
アステレオマー混合物をヘキサン/酢酸エチル(3:
2>を用いてシリカゲルでクロマトグラフィー処理する
ことにより個々の光学的に均一な形に分離する。最初の
フラクションには、5(S)、6 (R)−ジアステ
レオマーが?容離され、次いでN−C5−5(R)、6
(S)−5−ヒドロキシ−7,9−トランス−11−
シス−エイコサトリエン−6−イル〜N−トリフルオロ
アセチル−システイニルコーグリシンメチルエステルが
溶離され、この物質及びそのジアステレオマーはジアス
テレオマー混合物と同様のスペクトル特性を有する。
9−トランス−11−シス−エイコサトリエン(R18
)0.54g及びN−(N−)リフルオロアセチルシス
テイニル)−グリシンメチルエステル0.58gからN
−(S−5(R3)、6 (SR)−5−ヒドロキシ
−7,9〜l・ランス−11−シス−エイコサトリエン
−6−イル−N−トリフルオロアセチル−システイニル
〕−グリシンメチルエステル。I R(CL C12)
: 3400.2970.2940.2870.1
760.1740.1700.1530cm−”このジ
アステレオマー混合物をヘキサン/酢酸エチル(3:
2>を用いてシリカゲルでクロマトグラフィー処理する
ことにより個々の光学的に均一な形に分離する。最初の
フラクションには、5(S)、6 (R)−ジアステ
レオマーが?容離され、次いでN−C5−5(R)、6
(S)−5−ヒドロキシ−7,9−トランス−11−
シス−エイコサトリエン−6−イル〜N−トリフルオロ
アセチル−システイニルコーグリシンメチルエステルが
溶離され、この物質及びそのジアステレオマーはジアス
テレオマー混合物と同様のスペクトル特性を有する。
前記の2種の光学的に別個の化合物は、対応する光学約
6こ均一な5.6−エポキシドからN−(N−トリフル
オロアセチル−システイニル)−グリシンメチルエステ
ルと下記のようにして縮合させることによって得られる
。
6こ均一な5.6−エポキシドからN−(N−トリフル
オロアセチル−システイニル)−グリシンメチルエステ
ルと下記のようにして縮合させることによって得られる
。
例26A
N−(S−5(R)、6 (S)−5−ヒドロキシ−7
,9−トランス−11−シス−エイコサトリエン−6−
イル−N−)リフルオロアセチル−システイニルコーグ
リシンメチルエステル:メタノール28m1中の5 (
R)、6 (R)−5゜6−エボキシーT、!−トラン
ス−11−シス−エイコサトリエン2.35 gの溶液
にアルゴン下にトリエチルアミン2.48 g及びN−
(N−)リフルオロアセチル−システイニル)−グリシ
ンメチルエステル2.53 gを加え、20℃で16時
間攪拌する。揮発性成分を水流ポンプの真空下に除去し
、残渣をシリカゲルでクロマトグラフィーする。
,9−トランス−11−シス−エイコサトリエン−6−
イル−N−)リフルオロアセチル−システイニルコーグ
リシンメチルエステル:メタノール28m1中の5 (
R)、6 (R)−5゜6−エボキシーT、!−トラン
ス−11−シス−エイコサトリエン2.35 gの溶液
にアルゴン下にトリエチルアミン2.48 g及びN−
(N−)リフルオロアセチル−システイニル)−グリシ
ンメチルエステル2.53 gを加え、20℃で16時
間攪拌する。揮発性成分を水流ポンプの真空下に除去し
、残渣をシリカゲルでクロマトグラフィーする。
ヘキサン/酢酸エチル(3: 2>で溶離すると、標題
の化合物が無色油として得られ、これは上に特性を示し
た生成物と同一である。
の化合物が無色油として得られ、これは上に特性を示し
た生成物と同一である。
光学活性エポキシド成分は、例IAの方法を使用して下
記のようにして製造することができるニー23℃の塩化
メチレン1.IIl中のテトライソプロピルオルトチタ
ネート66.3〜l及びD−(−)−酒石酸ジエチルエ
ステル38.51m1の攪拌溶液に無水条件下に順次、
2−トランス−ヘプタツール(例]A参照)25.7g
及びトルエン中のter を−ブチルヒドロペルオキシ
ドの3.2 M?W?ffl 140〜lを加え、−2
0℃で16時間保持し、−23℃で】O%L−酒石酸水
溶液56m1を滴加する。更に30分後、混合物を+2
0゛Cに加温し、有機層がきれいに分離するまで更に攪
拌する。これを1%亜硫酸ナトリウム水溶液17!と共
に1時間攪拌し、分離し、水で洗浄し、硫酸ナトリウム
上で乾燥し、水流ポンプの真空下に濃縮する。残渣をジ
エチルエーテル1.6β中に溶かし、0℃に冷却し、I
N水酸化ナトリウム溶液675m1を滴加し、0℃で3
0分攪拌する。分離した有機相を飽和塩化ナトリウム溶
液で洗浄し、乾燥し、濃縮すると、2 (R)、3
(R)−2,3−エポキシ−ヘプタノールが無色の不安
定な液体として生じ、これを次の工程で直ちに処理する
。
記のようにして製造することができるニー23℃の塩化
メチレン1.IIl中のテトライソプロピルオルトチタ
ネート66.3〜l及びD−(−)−酒石酸ジエチルエ
ステル38.51m1の攪拌溶液に無水条件下に順次、
2−トランス−ヘプタツール(例]A参照)25.7g
及びトルエン中のter を−ブチルヒドロペルオキシ
ドの3.2 M?W?ffl 140〜lを加え、−2
0℃で16時間保持し、−23℃で】O%L−酒石酸水
溶液56m1を滴加する。更に30分後、混合物を+2
0゛Cに加温し、有機層がきれいに分離するまで更に攪
拌する。これを1%亜硫酸ナトリウム水溶液17!と共
に1時間攪拌し、分離し、水で洗浄し、硫酸ナトリウム
上で乾燥し、水流ポンプの真空下に濃縮する。残渣をジ
エチルエーテル1.6β中に溶かし、0℃に冷却し、I
N水酸化ナトリウム溶液675m1を滴加し、0℃で3
0分攪拌する。分離した有機相を飽和塩化ナトリウム溶
液で洗浄し、乾燥し、濃縮すると、2 (R)、3
(R)−2,3−エポキシ−ヘプタノールが無色の不安
定な液体として生じ、これを次の工程で直ちに処理する
。
塩化メチレン500m1中のピリジニウムクロロクロメ
ート110.1g及び酢酸ナトリウム41.9gの攪拌
懸濁液に30分以内に塩化メチレン100m1中の2
(R) 、 3 (R)、−2,3−エポキシ−ヘプ
タノールL3.3gの溶液を滴加し、その際温度をわず
かに冷却して25℃に保持する。3時間後、反応混合物
をジエチルエーテル500m1で希釈し、シリカゲル上
で)濾過する。1戸液をpH8の燐酸塩緩衝液で洗浄し
、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させる。石油エーテ
ル(沸点30〜45℃)とジエチルエーテルとの(3:
2)a合物を用いてシリカゲルで残渣をクロマトグラフ
ィーすると、2 (S) 、 3 (R) −2,3
−エポキシ−ヘプタナールが無色の液体として得られる
。生成物はその2 (R) 、 3 (S)一対掌体
(例IA)と同様のスペク(・ル特性を有する。
ート110.1g及び酢酸ナトリウム41.9gの攪拌
懸濁液に30分以内に塩化メチレン100m1中の2
(R) 、 3 (R)、−2,3−エポキシ−ヘプ
タノールL3.3gの溶液を滴加し、その際温度をわず
かに冷却して25℃に保持する。3時間後、反応混合物
をジエチルエーテル500m1で希釈し、シリカゲル上
で)濾過する。1戸液をpH8の燐酸塩緩衝液で洗浄し
、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させる。石油エーテ
ル(沸点30〜45℃)とジエチルエーテルとの(3:
2)a合物を用いてシリカゲルで残渣をクロマトグラフ
ィーすると、2 (S) 、 3 (R) −2,3
−エポキシ−ヘプタナールが無色の液体として得られる
。生成物はその2 (R) 、 3 (S)一対掌体
(例IA)と同様のスペク(・ル特性を有する。
塩化メチレン250m1中の2 (S) 、 3 (
R)−2,3−エポキシ−ヘプタナール6.7gの2容
液に20℃で1時間の間に塩化メチレン200m1中の
γ−トリフェニルホスホラニリデンクロトンアルデヒド
20.85 gの溶液を滴加し、20゛Cで更に1時間
撹拌する。反応混合物をヘキサン240m1及び酢酸エ
チル120m1で希釈し、シリカゲル上で一過し、濃縮
する。残渣を等容量のヘキサンと酢酸エチルに取り、1
5分攪拌し、再びシリカゲルで7濾過し、濃縮する。生
ずるシス、トランス−及びトランス、トランス−異性体
の油性混合物を異性化のためメタノール200m1に溶
解させ、ヨード220■を加え、20°Cで3時間放置
する。
R)−2,3−エポキシ−ヘプタナール6.7gの2容
液に20℃で1時間の間に塩化メチレン200m1中の
γ−トリフェニルホスホラニリデンクロトンアルデヒド
20.85 gの溶液を滴加し、20゛Cで更に1時間
撹拌する。反応混合物をヘキサン240m1及び酢酸エ
チル120m1で希釈し、シリカゲル上で一過し、濃縮
する。残渣を等容量のヘキサンと酢酸エチルに取り、1
5分攪拌し、再びシリカゲルで7濾過し、濃縮する。生
ずるシス、トランス−及びトランス、トランス−異性体
の油性混合物を異性化のためメタノール200m1に溶
解させ、ヨード220■を加え、20°Cで3時間放置
する。
チオ硫酸ナトリウム水溶液及び水で洗浄し、硫酸すトリ
ウム上で乾燥した後、溶液を濃縮し、残渣をシリカゲル
でクロマトグラフィーする。ヘキサン/酢酸エチル(4
: 1)で溶剛すると、所望の6 (R)、7 (R)
−6,7−エボキシー2,4−トランス−ウンデカジェ
ナールが帯黄色油として得られる。〔α〕ち0=−21
,1±1.3° (クロロホルム中0.750/V−%
)。そのスペクトル特性は6 (S) 、 7 (S
)一対字体(例IA参照)のそれと異ならない。
ウム上で乾燥した後、溶液を濃縮し、残渣をシリカゲル
でクロマトグラフィーする。ヘキサン/酢酸エチル(4
: 1)で溶剛すると、所望の6 (R)、7 (R)
−6,7−エボキシー2,4−トランス−ウンデカジェ
ナールが帯黄色油として得られる。〔α〕ち0=−21
,1±1.3° (クロロホルム中0.750/V−%
)。そのスペクトル特性は6 (S) 、 7 (S
)一対字体(例IA参照)のそれと異ならない。
テトラヒドロフラン50m1中のノニルトリフェニルホ
スホニウムプロミド5.15 gの一78℃に冷却した
攪拌溶液にアルゴン下にトルエン中のブチルリチウムの
1.6M溶液6.85m1を添加する。
スホニウムプロミド5.15 gの一78℃に冷却した
攪拌溶液にアルゴン下にトルエン中のブチルリチウムの
1.6M溶液6.85m1を添加する。
−78℃で30分後に、順次、ヘキサメチル燐酸トリア
ミド15゜Ig及びテトラヒドロフラン10m1中の6
(R)、7 (R)−6,7−エポキシ−2,4
−トランス−ウンデカジェナール2.52 gの溶液を
滴加することによって混合物を処理し、更に15分−7
8°Cに保持し、0°Cに加温する。
ミド15゜Ig及びテトラヒドロフラン10m1中の6
(R)、7 (R)−6,7−エポキシ−2,4
−トランス−ウンデカジェナール2.52 gの溶液を
滴加することによって混合物を処理し、更に15分−7
8°Cに保持し、0°Cに加温する。
反応混合物に燐酸塩緩衝液(pH8)を加え、エーテル
で抽出する。合した抽出液を数滴のトリエチルアミンで
安定化し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で20°
Cで易揮発性成分を除去する。残渣を少量のエーテルと
共に攪拌し、析出した固体トリフェニルホスフィンオキ
シトをir過により除去する。トリエチルアミンを2%
混合したエーテルとへキサンとの(4: 1)混合物で
洗浄して予め調整したシリカゲルカラムで濾過すること
によりトリフェニルホスフィンオキシトを完全にr液か
ら除去する。を液から溶剤を情夫した後、所望の5 (
R)、6 (R)−5,6−エポキシ−7,9−トラン
ス−11−シス−エイコサトリエンカ融点31〜32℃
の淡黄色結晶の形で生ずる。
で抽出する。合した抽出液を数滴のトリエチルアミンで
安定化し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で20°
Cで易揮発性成分を除去する。残渣を少量のエーテルと
共に攪拌し、析出した固体トリフェニルホスフィンオキ
シトをir過により除去する。トリエチルアミンを2%
混合したエーテルとへキサンとの(4: 1)混合物で
洗浄して予め調整したシリカゲルカラムで濾過すること
によりトリフェニルホスフィンオキシトを完全にr液か
ら除去する。を液から溶剤を情夫した後、所望の5 (
R)、6 (R)−5,6−エポキシ−7,9−トラン
ス−11−シス−エイコサトリエンカ融点31〜32℃
の淡黄色結晶の形で生ずる。
±26B
5 (S) 、 6 (S) −5,6−ニポキシー
7゜9−トランス−11−シス−エイコサトリエンから
出発する以外は、例26Aと同様の方法でN−(S−5
(S)、6 (R)−5−ヒドロキシ−7゜9−トラン
ス−11−シス−エイコサトリエン−6−イル−N−)
リフルオロアセチル−システイニルコーグリシンメチル
エステルが得られる。この化合物は、ジアステレオマー
混合物のクロマトグラフィー(前記参照)によって得ら
れる生成物と同一である。
7゜9−トランス−11−シス−エイコサトリエンから
出発する以外は、例26Aと同様の方法でN−(S−5
(S)、6 (R)−5−ヒドロキシ−7゜9−トラン
ス−11−シス−エイコサトリエン−6−イル−N−)
リフルオロアセチル−システイニルコーグリシンメチル
エステルが得られる。この化合物は、ジアステレオマー
混合物のクロマトグラフィー(前記参照)によって得ら
れる生成物と同一である。
出発原料として必要な5 (S)、6 (S)−5
゜6−ニポキシー7.9−4ランス−1,1−シス−エ
イコサトリエンは、その5 ’(R) 、 6 (
R) 一対掌体と同様にして、6 (S)、7 (
S)−6゜7−エポキシ−2,4−4ランスーウンデカ
ジエナール(例IA参照)をノニルトリフェニルホスホ
ニウムプロミド及びブチルリチウムからその場で調製し
たヴイソティヒ試薬と例26Aの最後の段落に記載した
方法により反応させる。この化合物のスペクトル特性は
例26Aに特性を示した5(R)、6 (R)一対掌
体のそれに対応する。
゜6−ニポキシー7.9−4ランス−1,1−シス−エ
イコサトリエンは、その5 ’(R) 、 6 (
R) 一対掌体と同様にして、6 (S)、7 (
S)−6゜7−エポキシ−2,4−4ランスーウンデカ
ジエナール(例IA参照)をノニルトリフェニルホスホ
ニウムプロミド及びブチルリチウムからその場で調製し
たヴイソティヒ試薬と例26Aの最後の段落に記載した
方法により反応させる。この化合物のスペクトル特性は
例26Aに特性を示した5(R)、6 (R)一対掌
体のそれに対応する。
例27
5 (R5)、6 (R3)−5,6−ニポキシー7.
11−シス−9−トランス−エイコサトリエン(R19
)0.94g及びN−(N−)リフルオロアセチル−シ
ステイニル)−グリシンメチルエステル1.0gからN
−C3−5(R3)、6 (SR)−5−ヒドロキシ−
7,11ニシスー9−トランス−エイコサトリエン−6
−イル−N−トリフルオロアセチル−システイニル}−
グリシンメチルエステル。1.R(CH2CI2 )
: 3400.2970.2940、2870.17
40.1700.1535cm−1゜ジアステレオマー
混合物を例25と同様にクロマトグラフィーによって個
々の光学的に均一なジアステレオマーに分離することが
できる(溶離剤:ヘキサン/酢酸エチル7:3)。
11−シス−9−トランス−エイコサトリエン(R19
)0.94g及びN−(N−)リフルオロアセチル−シ
ステイニル)−グリシンメチルエステル1.0gからN
−C3−5(R3)、6 (SR)−5−ヒドロキシ−
7,11ニシスー9−トランス−エイコサトリエン−6
−イル−N−トリフルオロアセチル−システイニル}−
グリシンメチルエステル。1.R(CH2CI2 )
: 3400.2970.2940、2870.17
40.1700.1535cm−1゜ジアステレオマー
混合物を例25と同様にクロマトグラフィーによって個
々の光学的に均一なジアステレオマーに分離することが
できる(溶離剤:ヘキサン/酢酸エチル7:3)。
倚しし影
N−(S−5(R3)、6 (SR)−5−ヒドロキ
シ−1−テトラヒドロピラニルオキシ−7,9−l−ラ
ンス−11−シス−エイコサトリエン−6−イル−N−
)リフルオロアセチル−システイニルコーグリシンメチ
ルエステル、個々のジアステレオマー5 (R)、6
(S)−(A)及び5 (S)、6 (R)−CB
)。
シ−1−テトラヒドロピラニルオキシ−7,9−l−ラ
ンス−11−シス−エイコサトリエン−6−イル−N−
)リフルオロアセチル−システイニルコーグリシンメチ
ルエステル、個々のジアステレオマー5 (R)、6
(S)−(A)及び5 (S)、6 (R)−CB
)。
ラセミ5 (R3)、6 (R3)−5,’6−ニ
ポキシー1−テトラヒFロビラニルオキシ−7,9−ト
ランス−11−シス−エイコサトリエン(R20)0.
78g及びN−(N−)リフルオロアセチル−システイ
ニル)−グリシンメチルエステル0、63 gからジア
ステレオマーCA)及びCB)の約1:1の比の混合物
が得られ、この混合物から、ヘキサン/酢酸エチル(I
: 1)を用いてシリカゲルでクロマトグラフィー処理
することによって標題の化合物の個々の形を単離する。
ポキシー1−テトラヒFロビラニルオキシ−7,9−ト
ランス−11−シス−エイコサトリエン(R20)0.
78g及びN−(N−)リフルオロアセチル−システイ
ニル)−グリシンメチルエステル0、63 gからジア
ステレオマーCA)及びCB)の約1:1の比の混合物
が得られ、この混合物から、ヘキサン/酢酸エチル(I
: 1)を用いてシリカゲルでクロマトグラフィー処理
することによって標題の化合物の個々の形を単離する。
両者は同様のスペクトルを示す。I R(CH2C12
) :3400.2940.2870.1740.1
695.1535cm−”。
) :3400.2940.2870.1740.1
695.1535cm−”。
例28a
N−(S−5(R3)、6 (SR)−1−アセトキシ
−5−ヒドロキシ−7,1−トランス−11−シス−エ
イコサトリエン−6−イル−N−トリフルオロアセチル
−システイニルコーグリシンメチルエステル、個々のジ
アステレオマー5(R)。
−5−ヒドロキシ−7,1−トランス−11−シス−エ
イコサトリエン−6−イル−N−トリフルオロアセチル
−システイニルコーグリシンメチルエステル、個々のジ
アステレオマー5(R)。
6 、(S)−(A)及び5 (S)、6 (R)
−[:B)ラセミ5 (R3)、6 (R3)−1−ア
セトキシ−5,6−エポキシ−7,9−トランス−11
=シス−エイコサトリエン(E20 a) 0.78
g及びN−(N−トリフルオロアセチル−システイニル
}−グリシンメチルエステル0.63 gからジアステ
レオマー(A、)及びCB)の約1:1の比の混合物が
得られ、この混合物から、ヘキサン/酢酸エチル(I:
1)を用いてシリカゲルでクロマトグラフィー処理す
ることによって標題の化合物の個々の形を単離する。
−[:B)ラセミ5 (R3)、6 (R3)−1−ア
セトキシ−5,6−エポキシ−7,9−トランス−11
=シス−エイコサトリエン(E20 a) 0.78
g及びN−(N−トリフルオロアセチル−システイニル
}−グリシンメチルエステル0.63 gからジアステ
レオマー(A、)及びCB)の約1:1の比の混合物が
得られ、この混合物から、ヘキサン/酢酸エチル(I:
1)を用いてシリカゲルでクロマトグラフィー処理す
ることによって標題の化合物の個々の形を単離する。
例29
N−(S−5(R3)、6 (SR)−5−ヒドロキ
シ−7,9−トランス−11,’14−シス−エイコサ
テトラエン−6−イル−N−トリフルオロアセチル−シ
ステイニルコーグリシンメチルエステル、個々のジアス
テレオマー5 (R) 、 6 (S)−[A)及び
5 (S)、6 (R)−CB)。
シ−7,9−トランス−11,’14−シス−エイコサ
テトラエン−6−イル−N−トリフルオロアセチル−シ
ステイニルコーグリシンメチルエステル、個々のジアス
テレオマー5 (R) 、 6 (S)−[A)及び
5 (S)、6 (R)−CB)。
ラセミ5 (R3)、6 (R3)−5,6−エポ
キシ−7,9−トランス−11,14−シス−エイコサ
テトラエン(R21)103■及びN−(N−トリフル
オロアセチル−システイニル)−グリシンメチルエステ
ル154■からジアステレオマー(A)及び〔B〕の約
1:1の比の混合物が得られ、この混合物から、ヘキサ
ン/酢酸エチルを用いてシリカゲルでクロマトグラフィ
ー処理することによって標題の化合物の個々の形を単離
する。両者は同様のスペクトルを示す。
キシ−7,9−トランス−11,14−シス−エイコサ
テトラエン(R21)103■及びN−(N−トリフル
オロアセチル−システイニル)−グリシンメチルエステ
ル154■からジアステレオマー(A)及び〔B〕の約
1:1の比の混合物が得られ、この混合物から、ヘキサ
ン/酢酸エチルを用いてシリカゲルでクロマトグラフィ
ー処理することによって標題の化合物の個々の形を単離
する。両者は同様のスペクトルを示す。
I R(CH2CI2 ) + 3360.2920
.2850.1740.1720.1685.1520
cm””。
.2850.1740.1720.1685.1520
cm””。
例29a
5 (R3)、6 (R3)−5,6−エポキシ−7,
9−1ランス−11,14−シス−エイコサテトラエン
(R21)103■及びメルカプト酢酸メチルエステル
54■からS−5(R3)、6(R3)−5−ヒドロキ
シ−7,9−トランス−11,14−シス−エイコサテ
トラエン−6−イル−メルカプト酢酸メチルエステル。
9−1ランス−11,14−シス−エイコサテトラエン
(R21)103■及びメルカプト酢酸メチルエステル
54■からS−5(R3)、6(R3)−5−ヒドロキ
シ−7,9−トランス−11,14−シス−エイコサテ
トラエン−6−イル−メルカプト酢酸メチルエステル。
例3O
N−(S−5(R3)、、6 (SR)−5−ヒドロ
キシ−1−テトラヒドロピラニルオキシ−7,9−トラ
ンス−11,14−シス−エイコサテトラエン−6−イ
ル−N−1−リフルオロアセチル−システイニルコーグ
リシンメチルエステル、個々のジアステレオマー5
(R)、6 (S)−(A)及び5 (S) 、 6
(R) −CB)。
キシ−1−テトラヒドロピラニルオキシ−7,9−トラ
ンス−11,14−シス−エイコサテトラエン−6−イ
ル−N−1−リフルオロアセチル−システイニルコーグ
リシンメチルエステル、個々のジアステレオマー5
(R)、6 (S)−(A)及び5 (S) 、 6
(R) −CB)。
ラセミ5 (R3)、6 (R3)−5,6−エポ
キシ−1−テトラヒドロピラニルオキシ−7,9−トラ
ンス−11,14−シス−エイコサテトラエン(R22
)0.5g及びN−(N−)リフルオロアセチル−シス
テイニル)−グリシンメチルエステル0.42 gから
ジアステレオマー(A)及びCB)の約1:1の比の混
合物が得られ、この混合物から、ヘキサン/酢酸エチル
(I:I)を用いてシリカゲルでクロマトグラフィー処
理することによって標題の化合物の個々の形を単離する
。
キシ−1−テトラヒドロピラニルオキシ−7,9−トラ
ンス−11,14−シス−エイコサテトラエン(R22
)0.5g及びN−(N−)リフルオロアセチル−シス
テイニル)−グリシンメチルエステル0.42 gから
ジアステレオマー(A)及びCB)の約1:1の比の混
合物が得られ、この混合物から、ヘキサン/酢酸エチル
(I:I)を用いてシリカゲルでクロマトグラフィー処
理することによって標題の化合物の個々の形を単離する
。
両者は同様のスペクトルを示す。
I R(CII2 CI2 ) + 3400.29
40.2880.1760.1740.1700.15
30cIII″10庸L3」− N−(S−5(R3)、6 (SR)−1−7セトキシ
ー5−ヒドロキシ−7,11,14−シス−9−トラン
ス−エイコサテトラエン−6−イル−N−トリフルオロ
アセチル−システイニルコーグリシンメチルエステル、
個々のジアステレオマー5 (R)、6 (S)−
(A)及び5(S)、6(R)−CB)。
40.2880.1760.1740.1700.15
30cIII″10庸L3」− N−(S−5(R3)、6 (SR)−1−7セトキシ
ー5−ヒドロキシ−7,11,14−シス−9−トラン
ス−エイコサテトラエン−6−イル−N−トリフルオロ
アセチル−システイニルコーグリシンメチルエステル、
個々のジアステレオマー5 (R)、6 (S)−
(A)及び5(S)、6(R)−CB)。
ラセミ5 (R3)、6 (R3)−1−’7’−1=
トキシー5,6−エボキシー7.11.14−シス−9
−トランス−エイコサテトラエン(R23)490mg
及びN−(N−)リフルオロアセチルーツステイニル)
−グリシンメチルエステル400■からジアステレオマ
ー(A)及び〔B〕の約1=1の比の混合物が得られ、
この混合物から、ヘキサン/酢酸エチル(I: 1)を
用いてシリカゲルでクロマトグラフィー処理することに
よって標題の化合物の個々の形を単離する。両者は同様
のスペクトルを示す。I R(CH2CI2 ) :
3400.2940.2870.1740.1700
.1530cm−”。
トキシー5,6−エボキシー7.11.14−シス−9
−トランス−エイコサテトラエン(R23)490mg
及びN−(N−)リフルオロアセチルーツステイニル)
−グリシンメチルエステル400■からジアステレオマ
ー(A)及び〔B〕の約1=1の比の混合物が得られ、
この混合物から、ヘキサン/酢酸エチル(I: 1)を
用いてシリカゲルでクロマトグラフィー処理することに
よって標題の化合物の個々の形を単離する。両者は同様
のスペクトルを示す。I R(CH2CI2 ) :
3400.2940.2870.1740.1700
.1530cm−”。
ジアステレオマー(A): Cα〕邑0=−36,6
±2゛ (クロロホルム中0.50/V−%)。
±2゛ (クロロホルム中0.50/V−%)。
ジアステレオマー〔B〕 : 〔α〕乙0=+63.0
±2° (クロロホルム中o、sG/v−%)。
±2° (クロロホルム中o、sG/v−%)。
ヒドロキシ保護基のその後の脱離
例32
N−(S−5(R3)、6 (SR)−1,5−ジヒド
ロキシ−7−シス−エイコセン−6−イル−N−)リフ
ルオロアセチル−システイニルコーグリシンメチルエス
テル 酢酸2容量部、テトラヒドロフラン2容量部及び水1容
量部から成る混合物70m1中の標題の化合物(例20
参照)の1−テトラヒドロピラニルエーテル1.2gの
溶液を45℃で6時間攪拌する。
ロキシ−7−シス−エイコセン−6−イル−N−)リフ
ルオロアセチル−システイニルコーグリシンメチルエス
テル 酢酸2容量部、テトラヒドロフラン2容量部及び水1容
量部から成る混合物70m1中の標題の化合物(例20
参照)の1−テトラヒドロピラニルエーテル1.2gの
溶液を45℃で6時間攪拌する。
溶剤を真空中で蒸発させ、残渣をトルエン中に数回抽出
し、抽出液を真空中で濃縮する。残渣をジクロロメタン
/ヘキサン(I5:1)を用いてシリカゲルでクロマト
グラフィーした後、標題の化合物が得られる。I R(
CH2CI2 ) : 3620.3400.294
0.2870.1760.1740.1700.153
0.1220.1180cm−’。
し、抽出液を真空中で濃縮する。残渣をジクロロメタン
/ヘキサン(I5:1)を用いてシリカゲルでクロマト
グラフィーした後、標題の化合物が得られる。I R(
CH2CI2 ) : 3620.3400.294
0.2870.1760.1740.1700.153
0.1220.1180cm−’。
例33
N−(S−5(R3)、6 (SR)−1,5−ジヒド
ロキシ−7−シス−オクタデセン−6−イル−N−トリ
フルオロアセチル−システイニルコーグリシンメチルエ
ステル 例32に記載した方法により、対応する1−テトラヒド
ロピラニルエーテル(例19参照)0.7gから標題の
化合物が得られる。I R(CI42 CI2 ):
3620.3400.2940.2870.1760.
1740.1700.1535、j220.1180c
m−”。
ロキシ−7−シス−オクタデセン−6−イル−N−トリ
フルオロアセチル−システイニルコーグリシンメチルエ
ステル 例32に記載した方法により、対応する1−テトラヒド
ロピラニルエーテル(例19参照)0.7gから標題の
化合物が得られる。I R(CI42 CI2 ):
3620.3400.2940.2870.1760.
1740.1700.1535、j220.1180c
m−”。
例33a
S−5(R3)、6 (SR)−1,5−ジヒドロキ
シ−7−シス−オクタデセン−6−イルーメルカブト酢
酸メチルエステル 例32に記載した方法により、対応する1−テトラヒド
ロピラニルエーテル(例1.9 a 参照)0.7gか
ら標題の化合物が得られる。
シ−7−シス−オクタデセン−6−イルーメルカブト酢
酸メチルエステル 例32に記載した方法により、対応する1−テトラヒド
ロピラニルエーテル(例1.9 a 参照)0.7gか
ら標題の化合物が得られる。
例33b
S−5(R3)、6 (SR)−1,5−ジヒドロキ
シ−7−シス−エイコセン−6−イル−メルカプト酢酸
メチルエステル 例32に記載した方法により、対応する1−テトラヒド
ロピラニルエーテル(例19b参照)0.7gから標題
の化合物が得られる。
シ−7−シス−エイコセン−6−イル−メルカプト酢酸
メチルエステル 例32に記載した方法により、対応する1−テトラヒド
ロピラニルエーテル(例19b参照)0.7gから標題
の化合物が得られる。
例34
N−(S−5(S)、6 (R)−1,5−ジヒドロキ
シ−7−トランス−9−シス−オクタデカジエン−6−
イル−N−1−リフルオロアセチル−システイニルコー
グリシンメチルエステル例32に記載した方法により、
対応する1−テトラヒドロピラニルエーテル(例22、
ジアステレオマーCB)参照)0.39gから標題の化
合物が得られる。I R(CL C12) : 36
20.3400゜2940.2870.1760.17
40.1700.1530.1220、]180cm−
’。
シ−7−トランス−9−シス−オクタデカジエン−6−
イル−N−1−リフルオロアセチル−システイニルコー
グリシンメチルエステル例32に記載した方法により、
対応する1−テトラヒドロピラニルエーテル(例22、
ジアステレオマーCB)参照)0.39gから標題の化
合物が得られる。I R(CL C12) : 36
20.3400゜2940.2870.1760.17
40.1700.1530.1220、]180cm−
’。
例35
N−(S−5(R)、6 (S)−1,5−ジヒドロキ
シ−7−トランス−9−シスーオクタデカジエン−6−
イルーN−)リフルオロアセチル−システイニルコーグ
リシンメチルエステル例32に記載した方法により、対
応する1−テ]・ラヒドロビラニルエーテル(例22、
ジアステレオマー(A)参照)0.33gから標題の化
合物が得られる。I R(CH2Cl2 ) : 3
62低3400.2940.2870.1760.17
40.1700.1530.1220.1180cm−
”。
シ−7−トランス−9−シスーオクタデカジエン−6−
イルーN−)リフルオロアセチル−システイニルコーグ
リシンメチルエステル例32に記載した方法により、対
応する1−テ]・ラヒドロビラニルエーテル(例22、
ジアステレオマー(A)参照)0.33gから標題の化
合物が得られる。I R(CH2Cl2 ) : 3
62低3400.2940.2870.1760.17
40.1700.1530.1220.1180cm−
”。
奥立l土
S−5(R3)・、6 (SR)−1,5−ジヒドロ
キシ−7−トランス−9−シス−オクタデカジエン−6
−イル−メルカプト酢酸メチルエステル例32に記載し
た方法により、対応する】−テトラヒドロピラニルエー
テル(例22a参照)0、33 gから標題の化合物が
得られる。
キシ−7−トランス−9−シス−オクタデカジエン−6
−イル−メルカプト酢酸メチルエステル例32に記載し
た方法により、対応する】−テトラヒドロピラニルエー
テル(例22a参照)0、33 gから標題の化合物が
得られる。
例36
N−[S−5(S)、6 (R)−1,5−ジヒドロキ
’i −7−トランス−9−シス−エイコサジエン−6
−イル−N−トリフルオロアセチル−システイニルコー
クリシンメチルエステル 例32に記載した方法により、対応する1−テトラヒド
ロピラニルエーテル(例23、ジアステレオマー(B)
参照)0..25gから標題の化合物が得られる。I
R(CH2CI2 ) : 3640.3420.2
940.2880.1760.1740.1700.1
535.1220.1180cm”1゜ 例37 N−1:s−5(R) 、 6 (S) −1,5−
ジヒドロキシ−7−トランス−9−シス−エイコサジエ
ン−6−イル−N−)リフルオロアセチル−システイニ
ルコーグリシンメチルエステル 例32に記載した方法により、対応する1−テトラヒド
ロピラニルエーテル(例23、ジアステレオマー(A)
参照)0.24gから標題の化合物が得られる。T R
(CII2 CI2 ) : 3620.3400.
2940.2870.1760.1740.170’0
.1535.1220.11.80cm−’。
’i −7−トランス−9−シス−エイコサジエン−6
−イル−N−トリフルオロアセチル−システイニルコー
クリシンメチルエステル 例32に記載した方法により、対応する1−テトラヒド
ロピラニルエーテル(例23、ジアステレオマー(B)
参照)0..25gから標題の化合物が得られる。I
R(CH2CI2 ) : 3640.3420.2
940.2880.1760.1740.1700.1
535.1220.1180cm”1゜ 例37 N−1:s−5(R) 、 6 (S) −1,5−
ジヒドロキシ−7−トランス−9−シス−エイコサジエ
ン−6−イル−N−)リフルオロアセチル−システイニ
ルコーグリシンメチルエステル 例32に記載した方法により、対応する1−テトラヒド
ロピラニルエーテル(例23、ジアステレオマー(A)
参照)0.24gから標題の化合物が得られる。T R
(CII2 CI2 ) : 3620.3400.
2940.2870.1760.1740.170’0
.1535.1220.11.80cm−’。
例」二しL
S−5(R3)、6 (SR) −1,5−ジヒド
ロキシ−7−トランス−9−シス−エイコサジエン−6
−イル−メルカプト酢酸メチルエステル例32に記載し
た方法により、対応する1−テトラヒドロピラニルエー
テル(例23a、ジアステレオマーCB)参照)0.2
5gから標題の化合物が得られる。
ロキシ−7−トランス−9−シス−エイコサジエン−6
−イル−メルカプト酢酸メチルエステル例32に記載し
た方法により、対応する1−テトラヒドロピラニルエー
テル(例23a、ジアステレオマーCB)参照)0.2
5gから標題の化合物が得られる。
例38
N−(S−5(S)、6 (R)−1,5〜ジヒドロキ
シ−7,9−トランス−11−シス−エイコサトリエン
−6−イル−N−トリフルオロアセチル−システイニル
コーグリシンメチルエステル例32に記載した方法によ
り、対応する1−テトラヒドロピラニルエーテル(例2
8、ジアステレオマーCB)参照)0.56gから標題
の化合物が得られる。T R(CH2CI2 ) :
3620.3400.2940.2860.1760
.1740.1695(I535,1220、IJ80
印−1゜ 例39 N−(S−5(R) 、 6 (S)、−1,5−−
ジヒドロキシ−7,9−トランス−11−シス−エイコ
サトリエン−6−イル−N−トリフルオロアセチル−シ
ステイニルコーグリシンメチルエステル例32に記載し
た方法により、対応する1−テトラヒドロピラニルエー
テル(例28、ジアステレオマー(A)参照)49■か
ら標題の化合物が得られる。I R(CI2 C12)
: 3620.3400.2940゜2860.1
760.1740.1695.1535.1220.1
180cm−1例4O N−(S−5(S)、6 (R)−1,5−ジヒドロキ
シ−7,9−トランス−11,14−シス−エイコサテ
トラエン−6−イル−N−1リフルオロアセチル−シス
テイニルコーグリシンメチルエステル 例32に記載した方法により、対応する1−テトラヒド
ロピラニルエーテル(例30、ジアステレオマー(B)
参照)140■から標題の化合物が得られる。I R(
CH2C12) : 3610.3400、2930
.2880.1750.1725.1685.1525
.1215.1170cm−”。
シ−7,9−トランス−11−シス−エイコサトリエン
−6−イル−N−トリフルオロアセチル−システイニル
コーグリシンメチルエステル例32に記載した方法によ
り、対応する1−テトラヒドロピラニルエーテル(例2
8、ジアステレオマーCB)参照)0.56gから標題
の化合物が得られる。T R(CH2CI2 ) :
3620.3400.2940.2860.1760
.1740.1695(I535,1220、IJ80
印−1゜ 例39 N−(S−5(R) 、 6 (S)、−1,5−−
ジヒドロキシ−7,9−トランス−11−シス−エイコ
サトリエン−6−イル−N−トリフルオロアセチル−シ
ステイニルコーグリシンメチルエステル例32に記載し
た方法により、対応する1−テトラヒドロピラニルエー
テル(例28、ジアステレオマー(A)参照)49■か
ら標題の化合物が得られる。I R(CI2 C12)
: 3620.3400.2940゜2860.1
760.1740.1695.1535.1220.1
180cm−1例4O N−(S−5(S)、6 (R)−1,5−ジヒドロキ
シ−7,9−トランス−11,14−シス−エイコサテ
トラエン−6−イル−N−1リフルオロアセチル−シス
テイニルコーグリシンメチルエステル 例32に記載した方法により、対応する1−テトラヒド
ロピラニルエーテル(例30、ジアステレオマー(B)
参照)140■から標題の化合物が得られる。I R(
CH2C12) : 3610.3400、2930
.2880.1750.1725.1685.1525
.1215.1170cm−”。
拒ユ
N−(S−5(R) 、 6 (S) −1,5−ジ
ヒドロキシ−7,1−トランス−]、]1.14−シス
ーエイコサテトラエン6−イル−N−1〜リフルオロア
セデル−システイニルコーグリシンメチルエステル 例32に記載した方法により、対応する1−テトラヒド
ロピラニルエーテル(例30、ジアステレオマー(A)
参照)140■から標題の化合物が得られる。
ヒドロキシ−7,1−トランス−]、]1.14−シス
ーエイコサテトラエン6−イル−N−1〜リフルオロア
セデル−システイニルコーグリシンメチルエステル 例32に記載した方法により、対応する1−テトラヒド
ロピラニルエーテル(例30、ジアステレオマー(A)
参照)140■から標題の化合物が得られる。
末4位のエステル基のその後のけん代
±↓I
N−(S−5(R3)、6 (SR)−5−ヒドロキ
シ−7〜シス−ヘプタデセン−6−イル−N−トリフル
オロアセチル−システイニル〕−グリシンナトリウム塩 メタノール70m1中の標題の化合物(例2参照)のメ
チルエステル800■の溶液に0. I N水酸化ナト
リウム水溶液22m1を添加し、室温で16時間攪拌す
る。メタノールを真空中で20℃で蒸発させ、水性残渣
にアセトニトリル80m1を加える。
シ−7〜シス−ヘプタデセン−6−イル−N−トリフル
オロアセチル−システイニル〕−グリシンナトリウム塩 メタノール70m1中の標題の化合物(例2参照)のメ
チルエステル800■の溶液に0. I N水酸化ナト
リウム水溶液22m1を添加し、室温で16時間攪拌す
る。メタノールを真空中で20℃で蒸発させ、水性残渣
にアセトニトリル80m1を加える。
溶液を少量のシリカゲルで2濾過し、真空中で20℃で
溶剤を除去する。残渣を数回クロロホルムで抽出し、抽
出液を真空中で濃縮する。高度真空中で乾燥した後、標
題の化合物から成る残渣を粉砕することができる。I
R(CH2CI2 ) : 3320゜2980.2
940.2870.1730.1675.1400cm
−”。
溶剤を除去する。残渣を数回クロロホルムで抽出し、抽
出液を真空中で濃縮する。高度真空中で乾燥した後、標
題の化合物から成る残渣を粉砕することができる。I
R(CH2CI2 ) : 3320゜2980.2
940.2870.1730.1675.1400cm
−”。
例43
N−(S−5(R3)、6 (SR) −5−ヒドロ
キシ−7−シス−ウンデセン−6−イル−N−)リフル
オロアセチル−システイニルコーグリシンナトリウム塩 対応するメチルエステル(例3 参照) 1.74 g
から例41に記載した方法により、標題の化合物が得ら
れる。I R(CH2CI2 ) : 3320.2
980.2940.2880.1730.1675.1
610.1400ω−1゜例44 N−(S、−5(R5)、6 (SR)−5−ヒドロ
キシ−7−シス−トリジセン−6−イル−N−トリフル
オロアセチル−システイニルコーグリシンナトリウム塩 対応するメチルエステル(例4参照)800mgから例
41に記載した方法により、標題の化合物が得られる。
キシ−7−シス−ウンデセン−6−イル−N−)リフル
オロアセチル−システイニルコーグリシンナトリウム塩 対応するメチルエステル(例3 参照) 1.74 g
から例41に記載した方法により、標題の化合物が得ら
れる。I R(CH2CI2 ) : 3320.2
980.2940.2880.1730.1675.1
610.1400ω−1゜例44 N−(S、−5(R5)、6 (SR)−5−ヒドロ
キシ−7−シス−トリジセン−6−イル−N−トリフル
オロアセチル−システイニルコーグリシンナトリウム塩 対応するメチルエステル(例4参照)800mgから例
41に記載した方法により、標題の化合物が得られる。
I R(CII2 (:]I2) : 3300.2
980.2940.2870.1730.1670.1
600.1400cm”。
980.2940.2870.1730.1670.1
600.1400cm”。
例45
S−5(R,S)、6 (SR)−5−ヒドロキシ−7
−シス−トリジセン−6−イル−システィンナトリウム
塩 対応するメチルエステル(例5参照)300■から例4
1に記載した方法により、標題の化合物が得られる。T
R(CH2C12) : 2970.2940.2
860.1740.1620.1430(Jll−’。
−シス−トリジセン−6−イル−システィンナトリウム
塩 対応するメチルエステル(例5参照)300■から例4
1に記載した方法により、標題の化合物が得られる。T
R(CH2C12) : 2970.2940.2
860.1740.1620.1430(Jll−’。
例46
S−5(R3)、6 (SR)−5−ヒドロキシ−7−
シス−トリジセン−6−イルーメルカブト酢酸ナトリウ
ム塩 対応するメチルエステル(例6参照)700■から例4
1に記載した方法により、標題の化合物が得られる。I
R(CH2CI2 ) : 3300.2960.
2930.2860.1600.1400cm”。
シス−トリジセン−6−イルーメルカブト酢酸ナトリウ
ム塩 対応するメチルエステル(例6参照)700■から例4
1に記載した方法により、標題の化合物が得られる。I
R(CH2CI2 ) : 3300.2960.
2930.2860.1600.1400cm”。
例47
N−(S−5(R3)、6 (SR)−5−ヒドロキ
シ−7−シス−ペンタデセン−6−イル−N−トリフル
オロアセチル−システイニルコーグリシンナトリウム塩 対応するメチルエステル(例7参照)710■から例4
1に記載した方法により、標題の化合物が得られる。I
R(CH2CI2 ) : 3300.2970.
2940.2860.1730.1670.1610.
1400cm−’。
シ−7−シス−ペンタデセン−6−イル−N−トリフル
オロアセチル−システイニルコーグリシンナトリウム塩 対応するメチルエステル(例7参照)710■から例4
1に記載した方法により、標題の化合物が得られる。I
R(CH2CI2 ) : 3300.2970.
2940.2860.1730.1670.1610.
1400cm−’。
炎土1土
s−5(Rs)、6 (SR)−5−ヒドロキシ=7−
シス−ベンタデセン−6−イル−N−トリフルオロアセ
チル−システィンカリウム塩対応するメチルエステル(
例7a参照)710■から例41に記載した方法により
、標題の化合物が得られる。
シス−ベンタデセン−6−イル−N−トリフルオロアセ
チル−システィンカリウム塩対応するメチルエステル(
例7a参照)710■から例41に記載した方法により
、標題の化合物が得られる。
例48
S−5(R3)、6 (SR)−5−ヒドロキシ−7−
シス−ペンタデセン−6−イル−システィンナトリウム
塩 対応するメチルエステル(例8参照)250■から例4
1に記載した方法により、標題の化合物が得られる。I
R(CH2C10) : 2970.2940.2
870.1740.1640.1590.1410cm
””。
シス−ペンタデセン−6−イル−システィンナトリウム
塩 対応するメチルエステル(例8参照)250■から例4
1に記載した方法により、標題の化合物が得られる。I
R(CH2C10) : 2970.2940.2
870.1740.1640.1590.1410cm
””。
例49
S−5(R3)、6 (SR)−5−ヒドロキシ−7−
シス−ペンタデセン−6−イル−メルカプト酢酸ナトリ
ウム塩 対応するメチルエステル(例9参照)950■から例4
1に記載した方法により、標題の化合物が得られる。J
R(CH2C12) + 3300.2960.2
930.2860.1600.1400cm−1゜例5
0 S−5(R3)、6 (SR)−5−ヒドロキシ−7−
シス−ヘプタデセン−6−イル−システィンナトリウム
塩 対応するメチルエステル(例10参照)500■から例
41に記載した方法により、標題の化合物が得られる。
シス−ペンタデセン−6−イル−メルカプト酢酸ナトリ
ウム塩 対応するメチルエステル(例9参照)950■から例4
1に記載した方法により、標題の化合物が得られる。J
R(CH2C12) + 3300.2960.2
930.2860.1600.1400cm−1゜例5
0 S−5(R3)、6 (SR)−5−ヒドロキシ−7−
シス−ヘプタデセン−6−イル−システィンナトリウム
塩 対応するメチルエステル(例10参照)500■から例
41に記載した方法により、標題の化合物が得られる。
I R(CI2C12) : 3300.2940.
2870.1600.1410cm””。
2870.1600.1410cm””。
例51
N−C3−5(R3)、6 (SR)−5−ヒドロキ
シ−7−シス−エイコセン−6−イル−N−1−リフル
オロアセチル−システイニルコーグリシンナトリウム塩 対応するメチルエステル(例11参照)1.64gから
例41に記載した方法により、標題の化合物が得られる
。I R(CH2C12) : 3300.2930
.2860.1730.1670.1600.1400
cm−”。
シ−7−シス−エイコセン−6−イル−N−1−リフル
オロアセチル−システイニルコーグリシンナトリウム塩 対応するメチルエステル(例11参照)1.64gから
例41に記載した方法により、標題の化合物が得られる
。I R(CH2C12) : 3300.2930
.2860.1730.1670.1600.1400
cm−”。
例52
N−(S−5(R3)、6 (SR)−5−ヒドロキ
シ−7−シス−トリコセン−6−イル−N−トリフルオ
ロアセチル−システイニルコーグリシンナトリウム塩 対応するメチルエステル(例12参照)950■から例
41に記載した方法により、標題の化合物が得られる。
シ−7−シス−トリコセン−6−イル−N−トリフルオ
ロアセチル−システイニルコーグリシンナトリウム塩 対応するメチルエステル(例12参照)950■から例
41に記載した方法により、標題の化合物が得られる。
廿ドL影
N−+3− (4(R3)、5 (SR)−4−ヒドロ
キシ−6−シス−テトラデセン−5−イル−チオ〕−プ
ロピオニル) −グリシンナトリウム塩対応するメチル
エステル(例13参照)200■から例41に記載した
方法により、標題の化合物が得られる。
キシ−6−シス−テトラデセン−5−イル−チオ〕−プ
ロピオニル) −グリシンナトリウム塩対応するメチル
エステル(例13参照)200■から例41に記載した
方法により、標題の化合物が得られる。
例54
N−(S−4(R3)、5 (SR)−4−ヒドロキ
シ−6−シス−テトラデセン−5−イル−N−トリフル
オロアセチル−システイニルコーグリシンナトリウム塩 対応するメチルエステル(例14参照)600■から例
41に記載した方法により、標題の化合物が得られる。
シ−6−シス−テトラデセン−5−イル−N−トリフル
オロアセチル−システイニルコーグリシンナトリウム塩 対応するメチルエステル(例14参照)600■から例
41に記載した方法により、標題の化合物が得られる。
T R(C112C12) : 3300.2980
.2940.2870.1720.1660.1610
.1560cm−1゜例54a N−(S−4,(R3)、5 (SR)−4−ヒドロ
キシ−6−シス−ノナデセン−5−イル−N−トリフル
オロ子宅チルーシステイニル〕−グリシンナトリウム塩 対応するメチルエステル(例16参照)600■から例
41に記載゛した方法により、沸点69〜73℃の標題
の化合物が得られる。
.2940.2870.1720.1660.1610
.1560cm−1゜例54a N−(S−4,(R3)、5 (SR)−4−ヒドロ
キシ−6−シス−ノナデセン−5−イル−N−トリフル
オロ子宅チルーシステイニル〕−グリシンナトリウム塩 対応するメチルエステル(例16参照)600■から例
41に記載゛した方法により、沸点69〜73℃の標題
の化合物が得られる。
例55
N−(S−4(R3)、5 (SR)−4−ヒドロキ
シ−6−シス−エイコセン−5−イル−N−トリフルオ
ロアセチル−システイニルコーグリシンナトリウム塩 対応するメチルエステル(例17参照)420■から例
41に記載した方法により、標題の化合物が得られる。
シ−6−シス−エイコセン−5−イル−N−トリフルオ
ロアセチル−システイニルコーグリシンナトリウム塩 対応するメチルエステル(例17参照)420■から例
41に記載した方法により、標題の化合物が得られる。
例55a
+1− (3−(4(R3)、5 (SR)−4−ヒ
ドロキシ−6−シス−エイコセン−5−イル−チオ〕−
プロピオニル) −グリシンナトリウム塩対応するメチ
ルエステル(例17a参照)420■から例41に記載
した方法により、標題の化合物が得られる。
ドロキシ−6−シス−エイコセン−5−イル−チオ〕−
プロピオニル) −グリシンナトリウム塩対応するメチ
ルエステル(例17a参照)420■から例41に記載
した方法により、標題の化合物が得られる。
以下余白
例55b
S−4(R5)、5 (SR)−4−ヒドロキシ−6−
シス−エイコセン−5−イル−N−トリフルオロアセチ
ル−システィンナトリウム塩対応するメチルエステル(
例17b参照)420■から例41に記載した方法によ
り、標題の化合物が得られる。
シス−エイコセン−5−イル−N−トリフルオロアセチ
ル−システィンナトリウム塩対応するメチルエステル(
例17b参照)420■から例41に記載した方法によ
り、標題の化合物が得られる。
例56
N−(S−6(R3)、7 (SR)−6−ヒドロキ
シ−8−シス−エイコセン−7−イル−N−1リフルオ
ロアセチル−システイニルコーグリシンナトリウム塩 対応するメチルエステル(例18参照)570■から例
41に記載した方法により、標題の化合物が得られる。
シ−8−シス−エイコセン−7−イル−N−1リフルオ
ロアセチル−システイニルコーグリシンナトリウム塩 対応するメチルエステル(例18参照)570■から例
41に記載した方法により、標題の化合物が得られる。
I R(CH2CI2 ) : 3300.2940
゜2870、】730.1675.1620.1400
Cm−’。
゜2870、】730.1675.1620.1400
Cm−’。
例56a
S−5(R3)、6 (SR)−1,5−ジヒドロキ
シ−7−シス−オクタデセン−6−イル−メルカプト酢
酸ナトリウム塩 対応するメチルエステル(例33 a 参1’1li(
) 570■から例41に記載した方法により、標題
の化合物が得られる。
シ−7−シス−オクタデセン−6−イル−メルカプト酢
酸ナトリウム塩 対応するメチルエステル(例33 a 参1’1li(
) 570■から例41に記載した方法により、標題
の化合物が得られる。
例56b
N−(S−5(R3)、6 (SR) −1,5−ジヒ
ドロキシ−7−シス−エイコセン−6−イル−N−トリ
フルオロアセチル−システイニルコーグリシンカリウム
塩 対応するメチルエステル(例32参照)570■から例
41に記載した方法により、標題の化合物が得られる。
ドロキシ−7−シス−エイコセン−6−イル−N−トリ
フルオロアセチル−システイニルコーグリシンカリウム
塩 対応するメチルエステル(例32参照)570■から例
41に記載した方法により、標題の化合物が得られる。
例56c
S−5(R3)、6 (SR)−1,5−ジヒドロキ
シ−7−シス−エイコセン−6−イル−メルカプト酢酸
ナトリウム塩 対応するメチルエステル(例33b参照) 570■
から例41に記載した方法により、標題の化合物が得ら
れる。
シ−7−シス−エイコセン−6−イル−メルカプト酢酸
ナトリウム塩 対応するメチルエステル(例33b参照) 570■
から例41に記載した方法により、標題の化合物が得ら
れる。
例57
N−(S−5(R3)、6 (SR)−5−ヒドロキ
シ−7−トランス−9−シス−ノナデカジエン−6−イ
ル−N−トリフルオロアセチル−システイニルコーグリ
シンナトリウム塩 対応するメチルエステル(例21参照) 4.10■か
ら例41に記載した方法により標題の化合物が得られる
。T R(CH2CI2 ) : 3300.294
0.2860.1730.1670.1610.140
0cm−”。
シ−7−トランス−9−シス−ノナデカジエン−6−イ
ル−N−トリフルオロアセチル−システイニルコーグリ
シンナトリウム塩 対応するメチルエステル(例21参照) 4.10■か
ら例41に記載した方法により標題の化合物が得られる
。T R(CH2CI2 ) : 3300.294
0.2860.1730.1670.1610.140
0cm−”。
例57a
N−(3−〔5(RS),6 (SR)−5−ヒドロキ
シ−7−トランス−9−シス−ノナデカジエン−6−イ
ル−チオ)−プロピオニル)−グリシンナトリウム塩 対応するメチルエステル(例21a参照)410■から
例41に記載した方法により標題の化合物が得られる。
シ−7−トランス−9−シス−ノナデカジエン−6−イ
ル−チオ)−プロピオニル)−グリシンナトリウム塩 対応するメチルエステル(例21a参照)410■から
例41に記載した方法により標題の化合物が得られる。
例57b
N−(S−5(R)、6 (S)−5−ヒドロキシ−7
−トランス−9−シス−エイコサジエン−6−イル−N
−1−リフルオロアセチル−システイニルコーグリシン
カリウム塩 対応するメチルエステル(例21e、ジアステレオマー
(A)参照)410■から例4工に記載した方法により
標題の化合物が得られる。
−トランス−9−シス−エイコサジエン−6−イル−N
−1−リフルオロアセチル−システイニルコーグリシン
カリウム塩 対応するメチルエステル(例21e、ジアステレオマー
(A)参照)410■から例4工に記載した方法により
標題の化合物が得られる。
例57c
fl−(S−5(S) 、 6 (R) −5−ヒド
ロキシ−7−トランス−9−シス−エイコサジエン−6
−イル−Nニトリフルオロアセチル−システイニルコー
グリシンカリウム塩 対応するメチルエステル(例21e、シアステ11 レ
オマーCB)参照)410曙から例41に記載した方法
により標題の化合物が得られる。
ロキシ−7−トランス−9−シス−エイコサジエン−6
−イル−Nニトリフルオロアセチル−システイニルコー
グリシンカリウム塩 対応するメチルエステル(例21e、シアステ11 レ
オマーCB)参照)410曙から例41に記載した方法
により標題の化合物が得られる。
班11±
N−C3−4(R3)、5 {SR) −4−ヒド
ロキシ−6−トランス−8−シス−ノナデカジエン11
−5−イル−N−トリフルオロアセデル−システイニル
コーグリシンナトリウム塩 対応するメチルエステル(例21 f II) 410
僧から例41に記載した方法により標題の化合物が得ら
れる。融点52〜54℃。
ロキシ−6−トランス−8−シス−ノナデカジエン11
−5−イル−N−トリフルオロアセデル−システイニル
コーグリシンナトリウム塩 対応するメチルエステル(例21 f II) 410
僧から例41に記載した方法により標題の化合物が得ら
れる。融点52〜54℃。
2(例57e
S−5(R3)、6 (SR)−1,5−ジヒドロキ
ジ−7−トランス−9−シスーオククデ力ジエンー6−
イルーメルカブト酢酸ナトリウム塩対応するメチルエス
テル(例35a参照)410■から例41に記載した方
法により標題の化合物が得られる。
ジ−7−トランス−9−シスーオククデ力ジエンー6−
イルーメルカブト酢酸ナトリウム塩対応するメチルエス
テル(例35a参照)410■から例41に記載した方
法により標題の化合物が得られる。
炭工1工
N−(S−5(S)、6 (R)−1,5−ジヒドロキ
シ−7−トランス−9−シス−エイコサジエン−6−イ
ル−N−1−リフルオロアセチル−システイニルコーグ
リシンカリウム塩 対応するメチルエステル(例36参照)410■から例
41に記載した方法によりJIJ題の化合物が得られる
。
シ−7−トランス−9−シス−エイコサジエン−6−イ
ル−N−1−リフルオロアセチル−システイニルコーグ
リシンカリウム塩 対応するメチルエステル(例36参照)410■から例
41に記載した方法によりJIJ題の化合物が得られる
。
湾上1■
N−(S−5(R)、6 (S)−1,5−ジヒドロキ
シ−7−トランス−9−シス−エイコサジエン−6−イ
ル−N−1−リフルオロアセチル−システイニルコーグ
リシンカリウム塩 対応するメチルエステル(例37参照)410■から例
41に記載した方法により標題の化合物が得られる。
シ−7−トランス−9−シス−エイコサジエン−6−イ
ル−N−1−リフルオロアセチル−システイニルコーグ
リシンカリウム塩 対応するメチルエステル(例37参照)410■から例
41に記載した方法により標題の化合物が得られる。
倒58
N−(S−5(R3)、6 (SR)−5−ヒドロキ
シ−7,9−トランス−11−シスーヘキザデ力トリエ
ン−6−イルーN−)リフルオロアセチル−システイニ
ルコーグリシンナトリウム塩対応するメチルエステル(
例24参照> 1.17gから例41に記載した方法に
より標題の化合物が得られる。I R(CH2CI2
) : 3300.2970.2940.2880.
1730.1670.1620.1410cm−1゜例
59 N−(S−5(R3)、6 (SR)−5−ヒドロキ
シ−7,11−シス−9−トランス−ヘキサデカトリエ
ン−6−イル−N−)リフルオロアセチル−システイニ
ルコーグリシンナトリウム塩対応するメチルエステル<
例25 参照) 730■から例41に記載した方法に
より標題の化合物が得られる。I R(CH2C12)
: 3300.2970.2940.2880.1
730.1675.1625.1410c+n−’。
シ−7,9−トランス−11−シスーヘキザデ力トリエ
ン−6−イルーN−)リフルオロアセチル−システイニ
ルコーグリシンナトリウム塩対応するメチルエステル(
例24参照> 1.17gから例41に記載した方法に
より標題の化合物が得られる。I R(CH2CI2
) : 3300.2970.2940.2880.
1730.1670.1620.1410cm−1゜例
59 N−(S−5(R3)、6 (SR)−5−ヒドロキ
シ−7,11−シス−9−トランス−ヘキサデカトリエ
ン−6−イル−N−)リフルオロアセチル−システイニ
ルコーグリシンナトリウム塩対応するメチルエステル<
例25 参照) 730■から例41に記載した方法に
より標題の化合物が得られる。I R(CH2C12)
: 3300.2970.2940.2880.1
730.1675.1625.1410c+n−’。
例6O
N−(S−5(R3)、6 (SR)−5−ヒドロキ
シ−7,9−トランス−11−シス−エイコサトリエン
−6−イル−N−1リフルオロアセチル−システイニル
コーグリシンナトリウム塩対応するメチルエステル(例
26参1t<() 230■から例41に記載した方
法により標題の化合物が得られる。I R(CH2C1
2) : 3350.2960.2930.2860
.1720.1675.1540C+n−1゜対応する
光学的に個々のジアステレオマー(例26A及び26B
参照)から出発して、同様の方法で光学的に別個の生成
物が得られる。
シ−7,9−トランス−11−シス−エイコサトリエン
−6−イル−N−1リフルオロアセチル−システイニル
コーグリシンナトリウム塩対応するメチルエステル(例
26参1t<() 230■から例41に記載した方
法により標題の化合物が得られる。I R(CH2C1
2) : 3350.2960.2930.2860
.1720.1675.1540C+n−1゜対応する
光学的に個々のジアステレオマー(例26A及び26B
参照)から出発して、同様の方法で光学的に別個の生成
物が得られる。
炭i度人
N−(S−5(R3)、6 (SR) −5−ヒド
ロキシ−7,9−トランス−11−シス−エイコサトリ
エン−6−イル−N−トリフルオロアセチル−システイ
ニル〕−グリシンナトリウム塩メタノール50m1中の
N−(S−5(R3)。
ロキシ−7,9−トランス−11−シス−エイコサトリ
エン−6−イル−N−トリフルオロアセチル−システイ
ニル〕−グリシンナトリウム塩メタノール50m1中の
N−(S−5(R3)。
6 (SR)−5−ヒドロキシ−7,9−トランス−
11−シス−エイコサトリエン−6−イル−N−トリフ
ルオロアセチル−システイニルツーグリシンメチルエス
テル3.1gの溶液にアルゴン下に0〜5℃で0.2N
水酸化ナトリウム溶液26.8mlを滴加し、20℃で
20時間攪拌し、この温度で真空中で濃縮する。メタノ
ール/水(3: 1)を用いて吸着剤メルクRP8で“
逆相”クロマトグラフィーし、溶剤を真空中で情夫する
と、標題の化合物が白色粉末として得られる。
11−シス−エイコサトリエン−6−イル−N−トリフ
ルオロアセチル−システイニルツーグリシンメチルエス
テル3.1gの溶液にアルゴン下に0〜5℃で0.2N
水酸化ナトリウム溶液26.8mlを滴加し、20℃で
20時間攪拌し、この温度で真空中で濃縮する。メタノ
ール/水(3: 1)を用いて吸着剤メルクRP8で“
逆相”クロマトグラフィーし、溶剤を真空中で情夫する
と、標題の化合物が白色粉末として得られる。
班亙工旦
N−(I−5(S)、6 (R)−5−ヒドロキシ−7
,9−トランス−11−シス−エイコサトリエン−6−
イル−N−トリフルオロアセチル−システイニルコーグ
リシンナトリウム塩 N−(’S〜5 (S)、6 (R)−5−ヒドロ
キシ−7,9−トランス−11−シス−エイコサトリエ
ン−6−イル−N−1−リフルオロアセチル−システイ
ニルツーグリシンメチルエステル(例26B参照)から
出発して、例60Aの反応条件下に、同様の量の反応成
分及び補助化学薬品を用いて、標題の化合物が白色の無
定形粉末の形で得られる。
,9−トランス−11−シス−エイコサトリエン−6−
イル−N−トリフルオロアセチル−システイニルコーグ
リシンナトリウム塩 N−(’S〜5 (S)、6 (R)−5−ヒドロ
キシ−7,9−トランス−11−シス−エイコサトリエ
ン−6−イル−N−1−リフルオロアセチル−システイ
ニルツーグリシンメチルエステル(例26B参照)から
出発して、例60Aの反応条件下に、同様の量の反応成
分及び補助化学薬品を用いて、標題の化合物が白色の無
定形粉末の形で得られる。
廻−見上
N−(S−5(R3)、6 (SR)−5−ヒドロキ
シ−7,11−シス−9−トランス−エイコサトリエン
−6−イル−N−)リフルオロアセチル−システイニル
コーグリシンナトリウム塩対応するメチルエステル(例
27参照)370■から例41に記載した方法により標
題の化合物が得られる。I R(C)+2 CI2 )
: 3300.2960.2430.2860.1
720.1660.1620.1400cm−1゜対応
する光学的に別個のジアステレオマー(例27における
クロマトグラフィー分離参照)から出発して同様の方法
で光学的に別個の生成物、即ち5 (S) 、 6
(R)−ジアステレオマー(A)及び5 (R)
、 6 (S)−ジアステレオマーCB)を得る
ことができる。
シ−7,11−シス−9−トランス−エイコサトリエン
−6−イル−N−)リフルオロアセチル−システイニル
コーグリシンナトリウム塩対応するメチルエステル(例
27参照)370■から例41に記載した方法により標
題の化合物が得られる。I R(C)+2 CI2 )
: 3300.2960.2430.2860.1
720.1660.1620.1400cm−1゜対応
する光学的に別個のジアステレオマー(例27における
クロマトグラフィー分離参照)から出発して同様の方法
で光学的に別個の生成物、即ち5 (S) 、 6
(R)−ジアステレオマー(A)及び5 (R)
、 6 (S)−ジアステレオマーCB)を得る
ことができる。
炭工上土
N−(S−5(S)、6 (R)−1−アセトキシ−
5−ヒドロキシ−7,11−シス−9−トランス−エイ
コサトリエン−6−イル−N−トリフルオロアセチル−
システイニルコーグリシンカリウム塩及びN−{S−5
{S)、6 (R) −1,5−ジヒドロキシ−7,
11−シス−9−トランス−エイコサトリエン−6−イ
ル−N−トリフルオロアセチル−システイニルコーグリ
シンカリウム塩 対応する光学的に別個のメチルエステル−1−アセテー
ト(例28参照)を例41に記載した方法で反応させ、
粗製反応混合物を逆相クロマトグラフィー(メタノール
:水3:1で溶離)によって分離する。まず、ジオール
化合物が溶離され、次いで1−アセテートが溶離される
。
5−ヒドロキシ−7,11−シス−9−トランス−エイ
コサトリエン−6−イル−N−トリフルオロアセチル−
システイニルコーグリシンカリウム塩及びN−{S−5
{S)、6 (R) −1,5−ジヒドロキシ−7,
11−シス−9−トランス−エイコサトリエン−6−イ
ル−N−トリフルオロアセチル−システイニルコーグリ
シンカリウム塩 対応する光学的に別個のメチルエステル−1−アセテー
ト(例28参照)を例41に記載した方法で反応させ、
粗製反応混合物を逆相クロマトグラフィー(メタノール
:水3:1で溶離)によって分離する。まず、ジオール
化合物が溶離され、次いで1−アセテートが溶離される
。
例61b
N−(S−5(R)、6 (S)−1−アセトキシ−5
−ヒドロキシ−7,11−シス−9−トランス−エイコ
サトリエン−6−イル−11−t−リフルオロアセチル
−システイニルコーグリシンカリウム塩及びN−(S−
5(R)、6 (S)−1,5−ジヒドロキシ−7,1
1−シス−9−トランス−エイコサトリエン−6−イル
−N−トリフルオロアセチル−システイニルコーグリシ
ンカリウム塩 対応する光学的に別個のメチルエステル−1=アセテー
ト(例28参照)を例41に記載した方法で反応させ、
粗製反応混合物を逆相クロマトグラフィー(メタノール
:水3:1で溶離)によって分離する。まず、ジオール
化合物が溶離され、次いで1−アセテートが溶離される
。
−ヒドロキシ−7,11−シス−9−トランス−エイコ
サトリエン−6−イル−11−t−リフルオロアセチル
−システイニルコーグリシンカリウム塩及びN−(S−
5(R)、6 (S)−1,5−ジヒドロキシ−7,1
1−シス−9−トランス−エイコサトリエン−6−イル
−N−トリフルオロアセチル−システイニルコーグリシ
ンカリウム塩 対応する光学的に別個のメチルエステル−1=アセテー
ト(例28参照)を例41に記載した方法で反応させ、
粗製反応混合物を逆相クロマトグラフィー(メタノール
:水3:1で溶離)によって分離する。まず、ジオール
化合物が溶離され、次いで1−アセテートが溶離される
。
例61C
N−(S−5(R)、6 (S)−5−ヒドロキシ−7
,9−トランス−11,14−シス−エイコサテトラエ
ン−6−イル−N−)リフルオロアセチル−システイニ
ルクーグリシンカリウム塩対応するメチルエステル(例
29、ジアステレオマー(A)参照)370■から例4
1に記載した方法により標題の化合物が得られる。
,9−トランス−11,14−シス−エイコサテトラエ
ン−6−イル−N−)リフルオロアセチル−システイニ
ルクーグリシンカリウム塩対応するメチルエステル(例
29、ジアステレオマー(A)参照)370■から例4
1に記載した方法により標題の化合物が得られる。
例61d
N−(S−5(S)、6 (R)−5−ヒドロキシ−7
,9−トランス−11,14−シス−エイコサテトラエ
ン−6−イル−N−)リフルオロアセチル−システイニ
ルクーグリシンカリウム塩対応するメチルエステル(例
29、ジアステレオマーCB)参照)37(Igから例
41に記載した方法により標題の化合物が得られる。
,9−トランス−11,14−シス−エイコサテトラエ
ン−6−イル−N−)リフルオロアセチル−システイニ
ルクーグリシンカリウム塩対応するメチルエステル(例
29、ジアステレオマーCB)参照)37(Igから例
41に記載した方法により標題の化合物が得られる。
班旦上見
S−5(R3)、6 (SR)−5−ヒドロキシ−7,
9−トランス−11,14−シス−エイコサテトラエン
−6−イル−メルカプト酢酸カリウム塩 対応するメチルエステル(例29a参照)370■から
例41に記載した方法により標題の化合物が得られる。
9−トランス−11,14−シス−エイコサテトラエン
−6−イル−メルカプト酢酸カリウム塩 対応するメチルエステル(例29a参照)370■から
例41に記載した方法により標題の化合物が得られる。
例61f
N−{S−5{S)、6 (R)−1,5−ジヒドロキ
シ−7,11,14−シス−9−トランス−エイコサテ
トラエン−6−イル−N−)リフルオロアセチル−シス
テイニルコーグリシンカリウム塩 対応するメチルエステル(例31、ジアステレオマーC
B)参照)370■から例41に記載した方法により標
題の化合物が得られる。
シ−7,11,14−シス−9−トランス−エイコサテ
トラエン−6−イル−N−)リフルオロアセチル−シス
テイニルコーグリシンカリウム塩 対応するメチルエステル(例31、ジアステレオマーC
B)参照)370■から例41に記載した方法により標
題の化合物が得られる。
例61g
N−(S−5(R)、6 (S)−L 5−ジヒドロ
キシ−7,11,14−シス−9−トランス−エイコサ
テトラエン−6−イル−N−)・リフルオロアセチル−
システイニルコーグリシンカリウム塩 対応するメチルエステル(例31、ジアステレオマー(
A)参照)370mgから例41に記載した方法により
標題の化合物が得られる。
キシ−7,11,14−シス−9−トランス−エイコサ
テトラエン−6−イル−N−)・リフルオロアセチル−
システイニルコーグリシンカリウム塩 対応するメチルエステル(例31、ジアステレオマー(
A)参照)370mgから例41に記載した方法により
標題の化合物が得られる。
N−トリフルオロアセチル基のその後の脱離±旦叉
N−rs−5(R3)、6 (SR)−5−ヒドロキ
シ−7−シス−ヘプタデセン−6−イル−システイニル
〕−グリシンナトリウム塩 メタノール15m1中の標題の化合物(例41参照)の
N≠=トリフルオロアセデル誘導体590曙の溶液に水
15m1中の炭酸ナトリウム1.7gの溶液を加える。
シ−7−シス−ヘプタデセン−6−イル−システイニル
〕−グリシンナトリウム塩 メタノール15m1中の標題の化合物(例41参照)の
N≠=トリフルオロアセデル誘導体590曙の溶液に水
15m1中の炭酸ナトリウム1.7gの溶液を加える。
生ずる懸濁液を60 ℃で20時間攪拝する。反応混合
物を一過し、f液を真空中で蒸発させる。残渣をメタノ
ール/ジクロロメタン(I: 1)に溶かし、再び)濾
過し、1戸液から真空中で溶剤を除去する。残渣からメ
タノール/水(3:I)を用いてシリカゲルで逆相クロ
マトグラフィー処理することにより所望の標題の化合物
が得られる。T R(CH2CI2 ) : 330
0.2940.2870.1680.1600.140
0cm−”。
物を一過し、f液を真空中で蒸発させる。残渣をメタノ
ール/ジクロロメタン(I: 1)に溶かし、再び)濾
過し、1戸液から真空中で溶剤を除去する。残渣からメ
タノール/水(3:I)を用いてシリカゲルで逆相クロ
マトグラフィー処理することにより所望の標題の化合物
が得られる。T R(CH2CI2 ) : 330
0.2940.2870.1680.1600.140
0cm−”。
例63
N−(S−5(R3)、6 (SR)−5−ヒドロキ
シ−7−シス−ウンデセン−6−イル−システイニル〕
−グリシンナトリウム塩 対応するN−トリフルオロアセチル誘導体(例42参照
)1.74gから例62に記載した一般的方法により標
題の化合物が得られる。
シ−7−シス−ウンデセン−6−イル−システイニル〕
−グリシンナトリウム塩 対応するN−トリフルオロアセチル誘導体(例42参照
)1.74gから例62に記載した一般的方法により標
題の化合物が得られる。
I R(CH2CI2 ) : 3300.2980
.2940.2880.1730.1670.1610
.1400cm−”。
.2940.2880.1730.1670.1610
.1400cm−”。
例64
N−(S−5(R3)、6 (−3R)−5−ヒドロ
キシ−7−シス−トリジセン−6−イル−システイニル
〕−グリシンナトリウム塩 対応するN−1リフルオロアセチル誘専体(例43参照
)320nwから例62に記載した一般的方法により標
題の化合物が得られる。
キシ−7−シス−トリジセン−6−イル−システイニル
〕−グリシンナトリウム塩 対応するN−1リフルオロアセチル誘専体(例43参照
)320nwから例62に記載した一般的方法により標
題の化合物が得られる。
I R(CL C12) : 3400.2960.
2930.2860.1680.1600.1400o
++−1゜開工】 N−−−(S−5(R3)、6 (SR) −5−
ヒドロキシ−7−シス−ペンタデセン−6−イル−シス
テイニルコーグリシンナトリウム塩 対応するN−トリフルオロアセチル誘導体(例46参照
)400mgから例62に記載した一般的方法により標
題の化合物が得られる。
2930.2860.1680.1600.1400o
++−1゜開工】 N−−−(S−5(R3)、6 (SR) −5−
ヒドロキシ−7−シス−ペンタデセン−6−イル−シス
テイニルコーグリシンナトリウム塩 対応するN−トリフルオロアセチル誘導体(例46参照
)400mgから例62に記載した一般的方法により標
題の化合物が得られる。
I R(Cth CI2 ) : 3380.296
0.2930.2860.1650.1600.140
0cm−”。
0.2930.2860.1650.1600.140
0cm−”。
斑66
N−(S−5(R3)、6 (SR)−5−ヒドロキ
シ−7−シス−エイコセン−6−イル−システイニル〕
−グリシンナトリウム塩 対応するN−)リフルオロアセチル誘導体(例50参照
)1.64gから例62に記載した一般的方法により標
題の化合物が得られる。
シ−7−シス−エイコセン−6−イル−システイニル〕
−グリシンナトリウム塩 対応するN−)リフルオロアセチル誘導体(例50参照
)1.64gから例62に記載した一般的方法により標
題の化合物が得られる。
I R(CH2CI2 ) : 3300.2930
.2860.1730.1670.1600.1400
cm−”。
.2860.1730.1670.1600.1400
cm−”。
例67
N−(S−5(R3)、6 (SR)−5−ヒドロキ
シ−7−シス−トリコセン−6−イル−システイニルコ
ーグリシンナトリウム塩 対応するN〜トリフルオロアセチル誘導体C例51参照
)960■から例62に記載した一般的方法により標題
の化合物が得られる。
シ−7−シス−トリコセン−6−イル−システイニルコ
ーグリシンナトリウム塩 対応するN〜トリフルオロアセチル誘導体C例51参照
)960■から例62に記載した一般的方法により標題
の化合物が得られる。
I R(CH2CI2 ) : 3250.2940
.2870.1680.1600.1400印−1゜ 例67a N−(S−4(R3)、5 (SR) −4−ヒドロ
キシ−6−シス−ノナデセン−5−イル−システイニル
ツーグリジンナトリウム塩 対応するN−)リフルオロアセチル誘導体(例54a参
照)200■から例62に記載した一般的方法により標
題の化合物が得られる。
.2870.1680.1600.1400印−1゜ 例67a N−(S−4(R3)、5 (SR) −4−ヒドロ
キシ−6−シス−ノナデセン−5−イル−システイニル
ツーグリジンナトリウム塩 対応するN−)リフルオロアセチル誘導体(例54a参
照)200■から例62に記載した一般的方法により標
題の化合物が得られる。
融点182°C
例68
N−(S−4,(R3)、5 (SR)−4−ヒドロ
キシ−6−シス−エイコセン−5〜イルーシステイニル
〕−グリシンナトリウム塩 対応するN−トリフルオロアセチル誘導体(例54参照
)200■がら例62に記載した一般的方法により標題
の化合物が得られる。
キシ−6−シス−エイコセン−5〜イルーシステイニル
〕−グリシンナトリウム塩 対応するN−トリフルオロアセチル誘導体(例54参照
)200■がら例62に記載した一般的方法により標題
の化合物が得られる。
l R(CH2CI2 ) : 3420.2940
.2860.1720.1670.1620.1400
cm”。
.2860.1720.1670.1620.1400
cm”。
例68a
S−4,(R3)、5 (SR)−4−ヒドロキシ−6
−シス−エイコセン−5−イル−システィンナトリウム
塩 対応するN−、トリフルオロアセチル誘導体(例55a
参照)200mgから例62に記載した一般的方法によ
り標題の化合物が得られる。
−シス−エイコセン−5−イル−システィンナトリウム
塩 対応するN−、トリフルオロアセチル誘導体(例55a
参照)200mgから例62に記載した一般的方法によ
り標題の化合物が得られる。
融点153〜156℃。
班五1上
N−(S−6(R3)、7 (SR)−6−ヒドロキ
シ−8−シス−エイコセン−7−イル−システイニルコ
ーグリシンカリウム塩 対応するN−)リフルオロアセチル誘導体(例56参照
)200mgから例62に記載した一般的方法により標
題の化合物が得られる。
シ−8−シス−エイコセン−7−イル−システイニルコ
ーグリシンカリウム塩 対応するN−)リフルオロアセチル誘導体(例56参照
)200mgから例62に記載した一般的方法により標
題の化合物が得られる。
例68C
3−6(R3)、7 (SR)−6−ヒドロキシ−8−
シス−エイコセン−7−イル−システィンナトリウム塩 対応するN−)リフルオロアセチル誘導体く例18b参
照)200■から例62に記載した一般的方法により標
題の化合物が得られる。
シス−エイコセン−7−イル−システィンナトリウム塩 対応するN−)リフルオロアセチル誘導体く例18b参
照)200■から例62に記載した一般的方法により標
題の化合物が得られる。
例68d
N−(S−5(R3)、6 (SR) −5−ヒドロ
キシ−7−トランス−9−シス−ノナデカジエン−6−
イル−システイニルコーグリシンナトリウム塩 対応するN−トリフルオロアセチル誘導体(例57参照
>200mgから例62に記載した一般的方法により標
題の化合物が得られる。
キシ−7−トランス−9−シス−ノナデカジエン−6−
イル−システイニルコーグリシンナトリウム塩 対応するN−トリフルオロアセチル誘導体(例57参照
>200mgから例62に記載した一般的方法により標
題の化合物が得られる。
例68e。
N−(S−5(R)、6 (S)−5−ヒドロキシ−7
−トランス−9−シス−エイコサジエン−6−イル−シ
ステイニルターグリシンカリウム塩対応するN−トリフ
ルオロアセチル= ZJi体(例57b参照)200■
から例62に記載した一般的方法により標題の化合物が
得られる。
−トランス−9−シス−エイコサジエン−6−イル−シ
ステイニルターグリシンカリウム塩対応するN−トリフ
ルオロアセチル= ZJi体(例57b参照)200■
から例62に記載した一般的方法により標題の化合物が
得られる。
班旦工工
N−(S−5(S)、6 (R) −5−ヒドロキシ−
7−トランス−9−シス−エイコサジエン−6−イルー
ンステイニル〕−グリシンカリウム塩対応するN−1−
リフルオロアセチル誘導体(例57c参照)200ww
から例62に記載した一般的方法により標題の化合物が
得られる。
7−トランス−9−シス−エイコサジエン−6−イルー
ンステイニル〕−グリシンカリウム塩対応するN−1−
リフルオロアセチル誘導体(例57c参照)200ww
から例62に記載した一般的方法により標題の化合物が
得られる。
輿五工■
N−(S−4(R3)、5 (SR)−4−ヒドロキ
シ−6−トランス−8−シス−ノナデカジエン−5−イ
ル−システイニル〕−グリシンナトリウム塩 対応するN−トリフルオロアセチル誘導体(例57d参
照)200wから例62に記載した一般的方法により標
題の化合物が得られる。融点98〜102℃。
シ−6−トランス−8−シス−ノナデカジエン−5−イ
ル−システイニル〕−グリシンナトリウム塩 対応するN−トリフルオロアセチル誘導体(例57d参
照)200wから例62に記載した一般的方法により標
題の化合物が得られる。融点98〜102℃。
孤エエエ
N−(S−5(S)、6 (R)−5−ヒドロキシ−7
,9−1ランス−11−シス−エイコサトリエン−6−
イル−システイニルコーグリシンカリウム塩 対応するN−)リフルオロアセチル誘導体く例60B参
照)200■から例62に記載した一般的方法により標
題の化合物が得られる。
,9−1ランス−11−シス−エイコサトリエン−6−
イル−システイニルコーグリシンカリウム塩 対応するN−)リフルオロアセチル誘導体く例60B参
照)200■から例62に記載した一般的方法により標
題の化合物が得られる。
例68i
N−(S−5(R)、6 (S)−5−ヒドロキシ−7
,9−トランス−11−シス−エイコサトリエン−6−
イル−システイニルコーグリシンカリウム塩 対応する11−1−リフルオロアセチル誘導体(例60
A参照)200■から例62に記載した一般的方法によ
り標題の化合物が得られる。
,9−トランス−11−シス−エイコサトリエン−6−
イル−システイニルコーグリシンカリウム塩 対応する11−1−リフルオロアセチル誘導体(例60
A参照)200■から例62に記載した一般的方法によ
り標題の化合物が得られる。
炭■↓1
N−(S−5(S)、6 (R)−5−ヒドロキシ−7
−シス−9−トランス−11−シス−エイコサトリエン
−6−イル−システイニル〕−グリシンカリウム塩 対応するN−トリフルオロアセチル誘導体(例61参照
)200■から例62に記載した一般的方法により標題
の化合物が得られる。
−シス−9−トランス−11−シス−エイコサトリエン
−6−イル−システイニル〕−グリシンカリウム塩 対応するN−トリフルオロアセチル誘導体(例61参照
)200■から例62に記載した一般的方法により標題
の化合物が得られる。
猶68k
N−(S−5(R)、6 (S)〜5−ヒドロキシー7
−シスー9−トランス−11−シス−エイコサトリエン
−6−イル−システイニルコーグリシンカリウム塩 対応するN−)リフルオロアセチル誘導体(例61参照
)200mから例62に記載した一般的方法により標題
の化合物が得られる。
−シスー9−トランス−11−シス−エイコサトリエン
−6−イル−システイニルコーグリシンカリウム塩 対応するN−)リフルオロアセチル誘導体(例61参照
)200mから例62に記載した一般的方法により標題
の化合物が得られる。
班」」」−
N−(S−5(S)、6 (、R)−1,5−ジヒドロ
キシ−7,94ランス−II−シス−エイコサトリエン
−6−イル−システイニルコーグリシンカリウム塩 対応するIf−)リフルオロアセチル誘導体(例61a
参照)200nvから椀62に記載した一般的方法によ
り標題の化合物が得られる。
キシ−7,94ランス−II−シス−エイコサトリエン
−6−イル−システイニルコーグリシンカリウム塩 対応するIf−)リフルオロアセチル誘導体(例61a
参照)200nvから椀62に記載した一般的方法によ
り標題の化合物が得られる。
五68工
N−(S=5 (R) 、 6 (S)−1,5−ジ
ヒドロキシ−7,9−トランス−11−シス−エイコサ
トリエン−6−イルーシステイニル〕〜グリシンカリウ
ム塩 対応するN−)リフルオロアセチル誘導体(例61b参
照>200■から例62に記載した一般的方法により標
題の化合物が得られる。
ヒドロキシ−7,9−トランス−11−シス−エイコサ
トリエン−6−イルーシステイニル〕〜グリシンカリウ
ム塩 対応するN−)リフルオロアセチル誘導体(例61b参
照>200■から例62に記載した一般的方法により標
題の化合物が得られる。
例69
N−(S−5(S)、6 (R>−1,5−ジヒドロキ
シ−7,9−トランス−11,14−シス−エイコサテ
トラエン−6−イル−システイニル〕・ −グリシンカ
リウム塩 メタノール4.ml中の標題の化合物〔例39、ジアス
テレオマー5 (S) 、 6 (R)参照〕の2−
トリフルオロアセチル50■の溶液に水10n+1中の
炭酸ナトリウム170■の溶液を加える。反応溶液をア
ルゴン下に3日間攪拌し、真空中で室温で1発させる。
シ−7,9−トランス−11,14−シス−エイコサテ
トラエン−6−イル−システイニル〕・ −グリシンカ
リウム塩 メタノール4.ml中の標題の化合物〔例39、ジアス
テレオマー5 (S) 、 6 (R)参照〕の2−
トリフルオロアセチル50■の溶液に水10n+1中の
炭酸ナトリウム170■の溶液を加える。反応溶液をア
ルゴン下に3日間攪拌し、真空中で室温で1発させる。
残渣を繰り返してクロロボルムに取り、真空中で蒸発さ
せる。メタノール/水(3:1)を用いてシリカゲルで
逆相クロマトグラフィー処理することにより標題の化合
物が得られる。
せる。メタノール/水(3:1)を用いてシリカゲルで
逆相クロマトグラフィー処理することにより標題の化合
物が得られる。
例69a
N〜(S−5(R3)、6 (SR)−1,5−ジヒド
ロキシ−7−シス−オクタデセン−6−イル−システイ
ニル)−グリシンカリウム塩対応するN−トリフルオロ
アセチルメチルエステル(例33参照)30gから例6
9に記載した一般的方法により標題の化合物が得られる
。
ロキシ−7−シス−オクタデセン−6−イル−システイ
ニル)−グリシンカリウム塩対応するN−トリフルオロ
アセチルメチルエステル(例33参照)30gから例6
9に記載した一般的方法により標題の化合物が得られる
。
例69b
N−(S−5(R5)、6 (SR)−1,5−ジヒド
ロキシ−7−シス−エイコセン−6−イル−システイニ
ルコーグリシンカリウム塩 対応するN−トリフルオロアセチルメチルエステル(例
32参照)30■から例G9に記載した一般的方法によ
り標題の化合物が得られる。
ロキシ−7−シス−エイコセン−6−イル−システイニ
ルコーグリシンカリウム塩 対応するN−トリフルオロアセチルメチルエステル(例
32参照)30■から例G9に記載した一般的方法によ
り標題の化合物が得られる。
例69c
N−{S−5(S)、6 (R) −1,5−ジヒドロ
キシ−7−トランス−9−シス−オクタデカジエン−6
−イル−システイニルコーグリシンカリウム塩 対応するN−)リフルオロアセチルメチルエステル(例
34参照)30■から例69に記載した一般的方法によ
り標題の化合物が得られる。
キシ−7−トランス−9−シス−オクタデカジエン−6
−イル−システイニルコーグリシンカリウム塩 対応するN−)リフルオロアセチルメチルエステル(例
34参照)30■から例69に記載した一般的方法によ
り標題の化合物が得られる。
例69d
N−(S−5(S)、6 (R) −5−ヒドロキシ−
7,9−トランス−11−シス−ヘキサデカトリエン−
6−イル−システイニル)−グリシンカリウム塩 対応するN−トリフルオロアセチルメチルエステル(例
24参照)30mgから例69に記載した一般的方法に
より標題の化合物が得られる。
7,9−トランス−11−シス−ヘキサデカトリエン−
6−イル−システイニル)−グリシンカリウム塩 対応するN−トリフルオロアセチルメチルエステル(例
24参照)30mgから例69に記載した一般的方法に
より標題の化合物が得られる。
M五ユニ
N−(S−5(R)、6 (S)−5−ヒドロキシ=7
.9−トランス−11−シス〜ヘキサデカトジエン−6
−イル−システイニル〕−クリジンカリウム塩 対応するN−トリフルオロアセチルメチルエステル(例
24参照)30■から例69に記載した一般的方法によ
り標題の化合物が得られる。
.9−トランス−11−シス〜ヘキサデカトジエン−6
−イル−システイニル〕−クリジンカリウム塩 対応するN−トリフルオロアセチルメチルエステル(例
24参照)30■から例69に記載した一般的方法によ
り標題の化合物が得られる。
±1主上
rl−(S−5(S) 、 6 (R) −5−ヒド
ロキシ−7,11−シス−9−トランス−ヘキサデカジ
エン−6−イル−システイニル)−グリシンカリウム塩 対応するN−トリフルオロアセチルメチルエステル(例
25参照)30■から例69に記載した一般的方法によ
り標題の化合物が得られる。
ロキシ−7,11−シス−9−トランス−ヘキサデカジ
エン−6−イル−システイニル)−グリシンカリウム塩 対応するN−トリフルオロアセチルメチルエステル(例
25参照)30■から例69に記載した一般的方法によ
り標題の化合物が得られる。
災旦m
N−(S−5(R)、6 (S)−5−ヒドロキシ−7
,11−シス−9−トランス−ヘキサデカジエン−6−
イル−システイニルクーグリシンカリウム塩 対応するN−4リフルオロアセチルメチルエステル(例
25参照)30■から例69に記載した一般的方法によ
り標題の化合物が得られる。
,11−シス−9−トランス−ヘキサデカジエン−6−
イル−システイニルクーグリシンカリウム塩 対応するN−4リフルオロアセチルメチルエステル(例
25参照)30■から例69に記載した一般的方法によ
り標題の化合物が得られる。
開1立
N−(S−5(R) 、 6 (S) −1,5−ジ
ヒドロキシ−7,9−トランス−1114−シス−エイ
コサテトラエン−6−イル−システイニルクーグリシン
カリウム塩 対応するN−)リフルオロアセチルメチルエステル(例
40、ジアステレオマー(5(R)、6(S)〕参照)
30mgから例69に記載した一般的方法により標題の
化合物が得られる。
ヒドロキシ−7,9−トランス−1114−シス−エイ
コサテトラエン−6−イル−システイニルクーグリシン
カリウム塩 対応するN−)リフルオロアセチルメチルエステル(例
40、ジアステレオマー(5(R)、6(S)〕参照)
30mgから例69に記載した一般的方法により標題の
化合物が得られる。
■1上
N−(S−5(S)、6 (R)−5〜ヒドロキシ−7
,9−1ランス−11,14−シス−エイコサテトラエ
ン−6−イル−システイニル〕−グリシンカリウム塩 対応するN−トリフルオロアセチルメチルエステル(例
29、ジアステレオマーCB)参照)33°■から例6
9に記載した一般的方法により標題の化合物が得られる
。
,9−1ランス−11,14−シス−エイコサテトラエ
ン−6−イル−システイニル〕−グリシンカリウム塩 対応するN−トリフルオロアセチルメチルエステル(例
29、ジアステレオマーCB)参照)33°■から例6
9に記載した一般的方法により標題の化合物が得られる
。
UV (CH30H):λmax =280nm (ε
=48 600) 。
=48 600) 。
例72
N−(S−5(R)、6 (S) −5−ヒドロキシ−
7,94ランス−1,1,14−シス−エイコサテトラ
エン−6−イル−システイニルクーグリシンカリウム塩 対応するN−トリフルオロアセチルメチルエステル(例
29、ジアステレオマー(A)参照)8■から例69に
記載した一般的方法により標題の化合物が得られる。U
V (CH30H):λmax= 280nm (ε=
48600)。
7,94ランス−1,1,14−シス−エイコサテトラ
エン−6−イル−システイニルクーグリシンカリウム塩 対応するN−トリフルオロアセチルメチルエステル(例
29、ジアステレオマー(A)参照)8■から例69に
記載した一般的方法により標題の化合物が得られる。U
V (CH30H):λmax= 280nm (ε=
48600)。
■11
+1− (S−5(S)、6 (R)−1,5−ジヒド
ロキシ−7,11,14−シス−9−トランス−エイコ
サテトラエン−6−イル−システイニルクーグリシンカ
リウム塩(3個の保護基の同時脱離)N−(S−5(S
)、6 (R)−1−アセトキシ−5−ヒドロキシ−7
,1,1,14−シス−9−トランス−エイコサテトラ
エン−6−イル−N−トリフルオロアセチル−システイ
ニルツーグリシンメチルエステル160■の?容液に水
50m1中の炭酸カリウム700■の溶液を加え、アル
ゴン下に室温で3日間攪拌し、真空中で室温で蒸発させ
る。残渣をクロロホルムに数回取り、抽出液を真空中で
蒸発させる。ジクロコメクン/メタノール(I: 3)
中の?容液としてシリカゲルで5濾過した後、所望の標
題の化合物が得られる。
ロキシ−7,11,14−シス−9−トランス−エイコ
サテトラエン−6−イル−システイニルクーグリシンカ
リウム塩(3個の保護基の同時脱離)N−(S−5(S
)、6 (R)−1−アセトキシ−5−ヒドロキシ−7
,1,1,14−シス−9−トランス−エイコサテトラ
エン−6−イル−N−トリフルオロアセチル−システイ
ニルツーグリシンメチルエステル160■の?容液に水
50m1中の炭酸カリウム700■の溶液を加え、アル
ゴン下に室温で3日間攪拌し、真空中で室温で蒸発させ
る。残渣をクロロホルムに数回取り、抽出液を真空中で
蒸発させる。ジクロコメクン/メタノール(I: 3)
中の?容液としてシリカゲルで5濾過した後、所望の標
題の化合物が得られる。
I R(CH2CI2 ) : 3400.2940
.1690.1600.1440.1220.1190
印−1゜例74 N−(S−5(R)、6 (S)−1,5−ジヒドロキ
シ−7,11,14−シス−9−トランス−エイコサテ
トラエン−6−イル−システイニルクーグリシンカリウ
ム塩(3個の保護基の同時脱離)前記の例と同様の方法
でN−(S−5(R)。
.1690.1600.1440.1220.1190
印−1゜例74 N−(S−5(R)、6 (S)−1,5−ジヒドロキ
シ−7,11,14−シス−9−トランス−エイコサテ
トラエン−6−イル−システイニルクーグリシンカリウ
ム塩(3個の保護基の同時脱離)前記の例と同様の方法
でN−(S−5(R)。
6 (S)−1−アセトキシ−5−ヒドロキシ−7゜1
.1..14−シス−9−トランス−エイコサテトラエ
ン−6−イル−N−トリフルオロアセチル−システイニ
ルツーグリシンメチルエステル160■を加水分解して
標題の化合物にする。
.1..14−シス−9−トランス−エイコサテトラエ
ン−6−イル−N−トリフルオロアセチル−システイニ
ルツーグリシンメチルエステル160■を加水分解して
標題の化合物にする。
I R(C112CI2 ) : 3420.294
0.1685.1615.1420.1220.119
0cm−’。
0.1685.1615.1420.1220.119
0cm−’。
例74町
N−(S−5(R)、6 {S)−1,5−ジヒドロキ
シ−7−トランス−9−シス−エイコサジエン−6−イ
ル−システイニル〕−グリシンカリウム塩(3個の保護
基の同時脱離) 例73と同様の方法で、例23aのN−(S−5(R)
、6 (S)−1−アセトキシ−5−ヒドロキシ−7−
トランス−9−シス−エイコサジエン−6−イル−N−
トリフルオロアセチル−システイニルコーグリシンメチ
ルエステル160mgを加水分解して標題の化合物にす
る。
シ−7−トランス−9−シス−エイコサジエン−6−イ
ル−システイニル〕−グリシンカリウム塩(3個の保護
基の同時脱離) 例73と同様の方法で、例23aのN−(S−5(R)
、6 (S)−1−アセトキシ−5−ヒドロキシ−7−
トランス−9−シス−エイコサジエン−6−イル−N−
トリフルオロアセチル−システイニルコーグリシンメチ
ルエステル160mgを加水分解して標題の化合物にす
る。
例75
N−(S−5(R3)、6 (SR)−5−ヒドロキ
シ−7−シス−ヘプタデセン−6−イル−システイニル
)−グリシン ジクロロメタン15m1中の標題の化合物(例62参照
)のナトリウム塩250■の溶液を5%酢酸水溶液15
m1と一緒に室温で10分間、激しく振盪する。有機相
を分離し、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真
空中で溶剤を除去する。
シ−7−シス−ヘプタデセン−6−イル−システイニル
)−グリシン ジクロロメタン15m1中の標題の化合物(例62参照
)のナトリウム塩250■の溶液を5%酢酸水溶液15
m1と一緒に室温で10分間、激しく振盪する。有機相
を分離し、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真
空中で溶剤を除去する。
220■の標題の化合物が無定形残渣として残留する。
T R(CH2CI2 ) : 3300.2960
.2870.1680.1620.1410cm””。
.2870.1680.1620.1410cm””。
例2〜74に使用した出発原料は、下記のようにして製
造することができる: テトラヒドロフラン400m1及びクロロホルム150
m1中のバレルアルデヒド44.8ml及びホルミルメ
チレントリフェニルボスボラン〔トリベット(S、 T
rippeLむ)及びウォーカー(D、 M。
造することができる: テトラヒドロフラン400m1及びクロロホルム150
m1中のバレルアルデヒド44.8ml及びホルミルメ
チレントリフェニルボスボラン〔トリベット(S、 T
rippeLむ)及びウォーカー(D、 M。
Walker)著、J、 Chem、 Soc、 19
61巻、1266) 6.38の溶液をアルゴン下に2
4時間加熱還流する。
61巻、1266) 6.38の溶液をアルゴン下に2
4時間加熱還流する。
赤色溶液から真空中で室温で溶剤を除去し、残渣をエー
テル/ヘキサン(I: 1)と共に攪拌する。
テル/ヘキサン(I: 1)と共に攪拌する。
固体成分を戸別し、エーテル/ヘキサン(I: 1)で
4回洗浄する。?液を真空中で蒸発させ、残渣を真空蒸
溜する。標題の化合物が無色の液体(沸点55〜57℃
/ 22 mbar)として得られる。
4回洗浄する。?液を真空中で蒸発させ、残渣を真空蒸
溜する。標題の化合物が無色の液体(沸点55〜57℃
/ 22 mbar)として得られる。
同様の方法で下記のものが得られる:
A2.9−トランス−ヘプテナール(沸点33℃/ 1
4 mbar) ブチルアルデヒド30.2ml及びホルミルメチレント
リフェニルホスホラン51gから。
4 mbar) ブチルアルデヒド30.2ml及びホルミルメチレント
リフェニルホスホラン51gから。
A3.2−トランス−オクテナール(沸点65〜69℃
/ 16 mbar) カプロンアルデヒド20g及びホルミルメチレントリフ
ェニルホスホラン42.6 gから。
/ 16 mbar) カプロンアルデヒド20g及びホルミルメチレントリフ
ェニルホスホラン42.6 gから。
5−テトラヒトロピラニルオキシベンタナール〔コリイ
(E、 J、 −CO−rey ) ら著、 J、
Am、 Chem。
(E、 J、 −CO−rey ) ら著、 J、
Am、 Chem。
Soc、 92巻、6635 (I970))16g
及びホルミルメチレントリフェニルホスホラン26.1
gから。
及びホルミルメチレントリフェニルホスホラン26.1
gから。
A5.7−アセトキシ−2−トランスーヘプテナ二化(
油) 5−アセトキシペンタナール〔ブラウン(Il、C。
油) 5−アセトキシペンタナール〔ブラウン(Il、C。
Brown )ら著、シンセシス(Synthesis
) 1980.151)3.9g及びホルミルメチレ
ントリフェニルホスホラン8.2gから、ヘキサン/酢
酸エチル(3: 1)を用いてシリカゲルで粗製生成物
をクロマトグラフィーした後、得られる。
) 1980.151)3.9g及びホルミルメチレ
ントリフェニルホスホラン8.2gから、ヘキサン/酢
酸エチル(3: 1)を用いてシリカゲルで粗製生成物
をクロマトグラフィーした後、得られる。
ジクロロメタン/メタノール(I:1)200mI中の
2−トランス−ヘプテナール(Al)9gの溶液に30
%過酸化水素水溶液28m1及び炭酸カリウム800曙
を加え、室温で6時間攪拌する。
2−トランス−ヘプテナール(Al)9gの溶液に30
%過酸化水素水溶液28m1及び炭酸カリウム800曙
を加え、室温で6時間攪拌する。
燐酸塩緩衝液(pH= 8 ) 100mlを加え、
有機相を分離する。水相を毎回50m1のジクロロメタ
ンで3回抽出する。合した有機相を燐酸塩緩衝液20m
1で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥する。溶液を少
量のフロリシル(Florisil)上でr過し、真空
中で蒸発させる。標題の化合物が無色の液体として得ら
れる。I R(CH2C12) : 2950.29
20.2850.1720.1460.850 cm−
1同様の方法で下記のものが得られる; 2−トランス−ヘキサナール(A2)から油として得ら
れる。I R(CH2CI2 ) : 2980.2
950.2890.1740.1475.860印−1
83,2(R3)、3 (SR)−2,3−オフ久ナ
ール 2−トランス−オクタナール(A3)から油として得ら
れる。I R(CH2C12) : 2970.29
50.2870.1740.1475.1025cm−
”灰 7−テトラヒドロビラニルオキシ−2−トランス−ヘプ
テナール(A4)8.1gから、ヘキサン/酢酸エチル
(2: 1)を用いてシリカゲルで粗製生成物をクロマ
トグラフィーすることによって油として得られる。T
R(CH2Cl2 ) : 2950.2880.1
735.1140.1130.1080.1040cm
−1B5.2 (R3)、3 (SR)−7−アセドキ
シ7−アセトキシー2−トランス−ヘプテナール(A5
)2.2gから、ジクロロメタン/酢酸エチル(93:
7)を用いてシリカゲルで粗製生成物をクロマトグラ
フィーした後、油として得られる。
有機相を分離する。水相を毎回50m1のジクロロメタ
ンで3回抽出する。合した有機相を燐酸塩緩衝液20m
1で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥する。溶液を少
量のフロリシル(Florisil)上でr過し、真空
中で蒸発させる。標題の化合物が無色の液体として得ら
れる。I R(CH2C12) : 2950.29
20.2850.1720.1460.850 cm−
1同様の方法で下記のものが得られる; 2−トランス−ヘキサナール(A2)から油として得ら
れる。I R(CH2CI2 ) : 2980.2
950.2890.1740.1475.860印−1
83,2(R3)、3 (SR)−2,3−オフ久ナ
ール 2−トランス−オクタナール(A3)から油として得ら
れる。I R(CH2C12) : 2970.29
50.2870.1740.1475.1025cm−
”灰 7−テトラヒドロビラニルオキシ−2−トランス−ヘプ
テナール(A4)8.1gから、ヘキサン/酢酸エチル
(2: 1)を用いてシリカゲルで粗製生成物をクロマ
トグラフィーすることによって油として得られる。T
R(CH2Cl2 ) : 2950.2880.1
735.1140.1130.1080.1040cm
−1B5.2 (R3)、3 (SR)−7−アセドキ
シ7−アセトキシー2−トランス−ヘプテナール(A5
)2.2gから、ジクロロメタン/酢酸エチル(93:
7)を用いてシリカゲルで粗製生成物をクロマトグラ
フィーした後、油として得られる。
l R(CI(2CI2 ) : 2960−174
0.1375.1240.1050.860 cm−
1 テトラヒドロフラン250m1及びクロロホルム100
m1中の2 (R3)、3 (SR)−エポキシヘプタ
ナール(Bl)7.4g及びホルミルメチレントリフェ
ニルホスホラン17.6 gの溶液をアルゴン下に1,
5時間加熱還流する。冷却した溶液から真空中で室温で
溶剤を除去し、残渣をエーテル/ヘキサン(4: 1)
と共に攪拌する。懸濁液を少量のシリカゲル上で一過し
、エーテル/ヘキサン(4: 1)で洗浄する。r液を
真空中で濃縮し、残渣をヘキサン/酢酸エチル(5:1
.1%トリエチルアミンを含む)を用いてシリカケルで
クロマトグラフィー処理する。標題の化合物が無色油と
して得られる。I R(Clh CI2 ) : 2
970.2940.2870.1690.1650.1
115.990 cm−’同様の方法で下記のものが得
られる: 2 (R3)、3 (R3)−2,3−エポキシヘ
プタナール(B2)から油として得られる。
0.1375.1240.1050.860 cm−
1 テトラヒドロフラン250m1及びクロロホルム100
m1中の2 (R3)、3 (SR)−エポキシヘプタ
ナール(Bl)7.4g及びホルミルメチレントリフェ
ニルホスホラン17.6 gの溶液をアルゴン下に1,
5時間加熱還流する。冷却した溶液から真空中で室温で
溶剤を除去し、残渣をエーテル/ヘキサン(4: 1)
と共に攪拌する。懸濁液を少量のシリカゲル上で一過し
、エーテル/ヘキサン(4: 1)で洗浄する。r液を
真空中で濃縮し、残渣をヘキサン/酢酸エチル(5:1
.1%トリエチルアミンを含む)を用いてシリカケルで
クロマトグラフィー処理する。標題の化合物が無色油と
して得られる。I R(Clh CI2 ) : 2
970.2940.2870.1690.1650.1
115.990 cm−’同様の方法で下記のものが得
られる: 2 (R3)、3 (R3)−2,3−エポキシヘ
プタナール(B2)から油として得られる。
2 (R3)、3 (SR)−2,3−エポキシ−7−
テトラヒドロビラニルオキシヘプタナール(B4)2g
から油として得られる。
テトラヒドロビラニルオキシヘプタナール(B4)2g
から油として得られる。
T R(CH2CI2 > : 2950.2880
.1700.1125.1040cm−1 C2a 、 4 (」S)、5(R3)−9−アセト
キシ−4,5−エポキシ−2−トランス−ノネナー2
(R,S)、3 (SR)−7−アセトキシ−2゜3−
エポキシ−ヘプタナール(B5)から油として得られる
。
.1700.1125.1040cm−1 C2a 、 4 (」S)、5(R3)−9−アセト
キシ−4,5−エポキシ−2−トランス−ノネナー2
(R,S)、3 (SR)−7−アセトキシ−2゜3−
エポキシ−ヘプタナール(B5)から油として得られる
。
ジクロロメタン40m1中の2 (R3) 、 3
(SR)−エポキシヘプタナール(Bl)1.75gの
溶液に4−トリフェニルホスホラニリデン−2−トラン
ス−ブチナール〔ベレングール(M、J。
(SR)−エポキシヘプタナール(Bl)1.75gの
溶液に4−トリフェニルホスホラニリデン−2−トラン
ス−ブチナール〔ベレングール(M、J。
Berenguer )著、テトラヘドロン・レタース
(Tetrahedron Lett、 1971巻
495頁〕4.6gの溶液をアルゴン下に攪拌しながら
室温で1時間以内に滴加する。更に1時間撹拌し、真空
中で室温で溶剤を除去する。残渣をエーテル/ヘキサン
(4:1)と共に攪拌し、少量のシリカゲル上で濾過し
、エーテル/ヘキサン(4:1)で洗浄する。溶剤を真
空中で蒸発させた後、残渣をヘキサン/酢酸エチル(5
:1.1%トリエチルアミンを含む)を用いてシリカゲ
ルでクロマトグラフィー処理する。標題の化合物の2−
トランス−4−シス−(Dlb)及び2−トランス−4
−トランス−(Dla)−異性体がほぼ同僚で淡黄色油
として得られ、この両者は同様のスペクトル最大を有す
る。I R(C112CI2 ) : 2950.2
920.1680.1640.1110.990 cm
−”同様の方法で下記のものが得られる: 2 (R3)、3 (SR)−2,3−エポキシ−7−
テトラヒドロピラニルオキシヘプタナール(〕4)1.
4gから、異性体混合物が得られ、これに次に、ジクロ
ロメタン溶液中で着色が残留するまでヨードを加え、次
いで室温で5時間攪拌する。シリカゲル上で一過した後
、溶剤を情夫し、標題の化合物を油として単離する。
(Tetrahedron Lett、 1971巻
495頁〕4.6gの溶液をアルゴン下に攪拌しながら
室温で1時間以内に滴加する。更に1時間撹拌し、真空
中で室温で溶剤を除去する。残渣をエーテル/ヘキサン
(4:1)と共に攪拌し、少量のシリカゲル上で濾過し
、エーテル/ヘキサン(4:1)で洗浄する。溶剤を真
空中で蒸発させた後、残渣をヘキサン/酢酸エチル(5
:1.1%トリエチルアミンを含む)を用いてシリカゲ
ルでクロマトグラフィー処理する。標題の化合物の2−
トランス−4−シス−(Dlb)及び2−トランス−4
−トランス−(Dla)−異性体がほぼ同僚で淡黄色油
として得られ、この両者は同様のスペクトル最大を有す
る。I R(C112CI2 ) : 2950.2
920.1680.1640.1110.990 cm
−”同様の方法で下記のものが得られる: 2 (R3)、3 (SR)−2,3−エポキシ−7−
テトラヒドロピラニルオキシヘプタナール(〕4)1.
4gから、異性体混合物が得られ、これに次に、ジクロ
ロメタン溶液中で着色が残留するまでヨードを加え、次
いで室温で5時間攪拌する。シリカゲル上で一過した後
、溶剤を情夫し、標題の化合物を油として単離する。
T R(CH2CI2 ) : 2960.2880
.1690.1650.1580.1120.1040
cm−12−トランス−4−トランス−異性体(D3a
)及び2−トランス−4−シス−異性体(D3b)。
.1690.1650.1580.1120.1040
cm−12−トランス−4−トランス−異性体(D3a
)及び2−トランス−4−シス−異性体(D3b)。
2 (R3)、3 (SR)−7−アセトキシ−2゜3
−エポキシ−ヘプタナール(B5)0.54gから両異
性体の混合物が約1 : 2 (D3a :D3b)の
比で得られ、これをクロマトグラフィーにより分離する
。
−エポキシ−ヘプタナール(B5)0.54gから両異
性体の混合物が約1 : 2 (D3a :D3b)の
比で得られ、これをクロマトグラフィーにより分離する
。
テトラヒドロフラン50m1中のn−デシルトリフェニ
ルホスボニウムブロミド〔アイレス(C,T。
ルホスボニウムブロミド〔アイレス(C,T。
Eyles )及びトリベット(S、 Trippet
t )著、J。
t )著、J。
Chem、 、Soc、 (C) 1966巻、Fi7
g)9.4gの一30°Cに冷却した溶液に、ヘキサン
中のn−ブチルリチウムの1.ローモル溶液12.2m
lをアルゴン雰囲気下に攪拌しながら滴加し、その際温
度を−25℃〜−30℃に保持する。赤色溶液を室温で
解凍し、この温度で更に10分間攪拌する。−78℃に
冷却した後、テトラヒト0フラン10mI中の2 (R
3)、3 (SR)−2,3−エポキシ−ヘプタナール
(Bl)2gの溶液を15分以内に滴加する。溶液を室
温に加温し、更に1時間攪拌する。溶剤を真空中で40
℃で蒸発させ、残渣をクロロホルムに溶解させる。溶液
にシリカゲルを(すべての溶剤が吸着される量で)加え
、次いでエーテルで懸濁させ、一過する。エーテル/ヘ
キサン(I:1)で4回洗浄し、シ炉液を真空中で濃縮
する。残渣をヘキサン/酢酸エチル(30:1、トリエ
チルアミン1%を含む)を用いてシリガゲルでクロマト
グラフィーすることによって精製する。標題の化合物が
無色油として得られる。
g)9.4gの一30°Cに冷却した溶液に、ヘキサン
中のn−ブチルリチウムの1.ローモル溶液12.2m
lをアルゴン雰囲気下に攪拌しながら滴加し、その際温
度を−25℃〜−30℃に保持する。赤色溶液を室温で
解凍し、この温度で更に10分間攪拌する。−78℃に
冷却した後、テトラヒト0フラン10mI中の2 (R
3)、3 (SR)−2,3−エポキシ−ヘプタナール
(Bl)2gの溶液を15分以内に滴加する。溶液を室
温に加温し、更に1時間攪拌する。溶剤を真空中で40
℃で蒸発させ、残渣をクロロホルムに溶解させる。溶液
にシリカゲルを(すべての溶剤が吸着される量で)加え
、次いでエーテルで懸濁させ、一過する。エーテル/ヘ
キサン(I:1)で4回洗浄し、シ炉液を真空中で濃縮
する。残渣をヘキサン/酢酸エチル(30:1、トリエ
チルアミン1%を含む)を用いてシリガゲルでクロマト
グラフィーすることによって精製する。標題の化合物が
無色油として得られる。
J R(CH2CI2 ) : 2980.2940
.2870.1475.875鄭−1 同様の方法で下記のものが得られる: E2.5 (R3)、6 (R3)−5,6−エボ
キ2 (R3)、3 (SR)−2,3−エボキシーヘ
プタナー、ル(Bl)1.3g及びn−ブチルトリフェ
ニルホスホニウムプロミド〔メクーラム(R。
.2870.1475.875鄭−1 同様の方法で下記のものが得られる: E2.5 (R3)、6 (R3)−5,6−エボ
キ2 (R3)、3 (SR)−2,3−エボキシーヘ
プタナー、ル(Bl)1.3g及びn−ブチルトリフェ
ニルホスホニウムプロミド〔メクーラム(R。
Mechoulam )及びゾンドハイマー(F。
Sondheimer >著1.1. Am、 Che
m、 Soc、 80巻4386頁(I958年))
5.5gから。
m、 Soc、 80巻4386頁(I958年))
5.5gから。
I R(C)+2 CI2 ) : 2970.29
40.2880.1470.875 cm”” 2 (R3)、3 (SR)−2,3−エポキシ−ヘプ
タナール(Bl)1.2g及びn−ヘキシルトリフェニ
ルホスホニウムプロミド〔ハウザー(C。
40.2880.1470.875 cm”” 2 (R3)、3 (SR)−2,3−エポキシ−ヘプ
タナール(Bl)1.2g及びn−ヘキシルトリフェニ
ルホスホニウムプロミド〔ハウザー(C。
F、 Hauser )ら著、J、 Org、 Che
m、 28巻372頁(I963年)〕5gから。I
R(CH2CI’2 ): 2970.2940.2
870.1475.875 cm−’2 (R3)、3
(SR)−2,3−エポキシ−ヘプタナール(Bl)
1.25g及びn−オクチルトリフェニルホスホニウム
プロミド〔アイレス(C,T、By]es )及びトリ
ベント (S、 Trippett )著、J、Che
m、 Soc、 (C) 1966巻67頁〕5.6
gから。l R(CH2C12) : 2970.2
930.2870.1475.875 cm−” 2 (R3)、3 (SR)−2,3−エポキシ−ヘプ
タナール(Bl)2g及びn−)リゾジルトリフェニル
ホスホニウムプロミド〔ジッダ(J。
m、 28巻372頁(I963年)〕5gから。I
R(CH2CI’2 ): 2970.2940.2
870.1475.875 cm−’2 (R3)、3
(SR)−2,3−エポキシ−ヘプタナール(Bl)
1.25g及びn−オクチルトリフェニルホスホニウム
プロミド〔アイレス(C,T、By]es )及びトリ
ベント (S、 Trippett )著、J、Che
m、 Soc、 (C) 1966巻67頁〕5.6
gから。l R(CH2C12) : 2970.2
930.2870.1475.875 cm−” 2 (R3)、3 (SR)−2,3−エポキシ−ヘプ
タナール(Bl)2g及びn−)リゾジルトリフェニル
ホスホニウムプロミド〔ジッダ(J。
Gigg)ら著、J、Chem、 Soc、 1966
巻、1872頁)12.3gから。l R(CH2C1
2’) : 2970.2940.2860.147
5.875Q″12 (R3)、3 (SR)−2,3
−エポキシ−ヘプタナール(Bl)Ig及びn−ヘキサ
デシルトリフェニルホスホニウムプロミド(イエルヘル
(rl、 Jerchel)及びキミソヒ(J、 K1
mm1g )著、Chem、 Ber、 83巻、2
77頁(I950年)〕5.5gから。I R(CH2
CI2 ) : 2970.2935.2870.1
470.875 cm″12 (R3)、3 (S
R)−2,3−エポキシ−ヘキサナール(B2)2g及
びn−オクチルトリフェニルホスホニウムプロミド10
gから。
巻、1872頁)12.3gから。l R(CH2C1
2’) : 2970.2940.2860.147
5.875Q″12 (R3)、3 (SR)−2,3
−エポキシ−ヘプタナール(Bl)Ig及びn−ヘキサ
デシルトリフェニルホスホニウムプロミド(イエルヘル
(rl、 Jerchel)及びキミソヒ(J、 K1
mm1g )著、Chem、 Ber、 83巻、2
77頁(I950年)〕5.5gから。I R(CH2
CI2 ) : 2970.2935.2870.1
470.875 cm″12 (R3)、3 (S
R)−2,3−エポキシ−ヘキサナール(B2)2g及
びn−オクチルトリフェニルホスホニウムプロミド10
gから。
I R(CH2CI2 ) : 2990.2960
.2880.1480.910印−1 2(R3)、3 (SR)−2,3−一エボキシーヘキ
サナール(B2)Ig及びn−)リゾジルトリフェニル
ホスホニウムプロミド3.6gから。
.2880.1480.910印−1 2(R3)、3 (SR)−2,3−一エボキシーヘキ
サナール(B2)Ig及びn−)リゾジルトリフェニル
ホスホニウムプロミド3.6gから。
I R(CH2CI2 ) : 2980.2940
.2870.1475.905 cm−1 2(R3)、3 (SR)−2,3−エポキシ−ヘキサ
ナール(B2)0.58g及びn−テトラデシルトリフ
ェニルホスホニウムプロミド〔ライスト (E、 J、
Re1st )及びクリスティ(P、H。
.2870.1475.905 cm−1 2(R3)、3 (SR)−2,3−エポキシ−ヘキサ
ナール(B2)0.58g及びn−テトラデシルトリフ
ェニルホスホニウムプロミド〔ライスト (E、 J、
Re1st )及びクリスティ(P、H。
Christje )著、J、 Org、 Chem、
35巻3521頁(I970))3.8gから。I
R(CtI2C]2 ): 2980.2870.1
470.905 cm−”2 (R3)、3 (SR)
−2,3−エポキシ−オクタナール(〕3)Ig及びn
−ドデシルトリフェニルホスホニウムプロミド〔イエル
ヘル(D。
35巻3521頁(I970))3.8gから。I
R(CtI2C]2 ): 2980.2870.1
470.905 cm−”2 (R3)、3 (SR)
−2,3−エポキシ−オクタナール(〕3)Ig及びn
−ドデシルトリフェニルホスホニウムプロミド〔イエル
ヘル(D。
Jerchel)及びキミソヒ(J、 K1mm1g
)著、Chem。
)著、Chem。
Ber、 83’t5277頁(I950年))4.
1gから。I R(CH2CI2 ) : 2940
.2870.1465.875cm= 2 (R3)、3 (SR)−2,3−エポキシ−7−
テトラヒドロビラニルオキシ−ヘプタナール(〕4)I
g及びn−ウンデシルトリフェニルホスホニウムプロミ
ド(n−デシルトリフェニルホスホニウムプロミドと同
様に製造)6.6gから。
1gから。I R(CH2CI2 ) : 2940
.2870.1465.875cm= 2 (R3)、3 (SR)−2,3−エポキシ−7−
テトラヒドロビラニルオキシ−ヘプタナール(〕4)I
g及びn−ウンデシルトリフェニルホスホニウムプロミ
ド(n−デシルトリフェニルホスホニウムプロミドと同
様に製造)6.6gから。
I R(CH2CI2 ) : 2930.2860
.1465.104104O”T HP−誘導体B4の
代わりに2(R3)、3(SRI−7−アセトキシ−2
,3−エポキシ−ヘプタナール(B5)から、前記の例
と同様の条件下で、油として得られる。
.1465.104104O”T HP−誘導体B4の
代わりに2(R3)、3(SRI−7−アセトキシ−2
,3−エポキシ−ヘプタナール(B5)から、前記の例
と同様の条件下で、油として得られる。
2 (R3)、 3 (SR)−2,3−エポキシ−
7−テトラヒドロビラニルオキシーヘブクナール(〕4
)Ig及びn−トリデシルトリフェニルホスホニウムプ
ロミド6.6gから。I R(CH2CI2 ): 2
930.2860.1465.1040印−1El 2
a、5 (R3)、6 (R3) 1−アセトTH
P−誘導体B4の代わりに2(R3)、3(SR) −
7−アセトキシ−2,3−エポキシ−ヘプタナール(B
5)から、前記の例と同様の条件下で、油として得られ
る。
7−テトラヒドロビラニルオキシーヘブクナール(〕4
)Ig及びn−トリデシルトリフェニルホスホニウムプ
ロミド6.6gから。I R(CH2CI2 ): 2
930.2860.1465.1040印−1El 2
a、5 (R3)、6 (R3) 1−アセトTH
P−誘導体B4の代わりに2(R3)、3(SR) −
7−アセトキシ−2,3−エポキシ−ヘプタナール(B
5)から、前記の例と同様の条件下で、油として得られ
る。
4 (R3)、5 (R3)−4,5−エポキシ−2
−トランス−ノネナール(CI)Ig及びn−デシルト
リフェニルホスホニウムプロミド3.8gから。
−トランス−ノネナール(CI)Ig及びn−デシルト
リフェニルホスホニウムプロミド3.8gから。
4 (R3)、5 (R3) −4,5−xホキシー
2−トランス−ノネナール(C1)Ig及びn−ウンデ
シルトリフェニルホスホニウムプロミド3.9gから。
2−トランス−ノネナール(C1)Ig及びn−ウンデ
シルトリフェニルホスホニウムプロミド3.9gから。
油。
EI3b、4 (R3)、5 (R3) −4,S−x
ホキシー6−トランス−8−シスーノナデヵジェ4 (
R3)、5 (R3)−4,5−エポキシ−7−トラン
ス−オクテナール(C1a)Ig及びn−ウンデシルト
リフェニルホスホニウムプロミド3,9gから。油。
ホキシー6−トランス−8−シスーノナデヵジェ4 (
R3)、5 (R3)−4,5−エポキシ−7−トラン
ス−オクテナール(C1a)Ig及びn−ウンデシルト
リフェニルホスホニウムプロミド3,9gから。油。
4 (R3)、5 (R3)−4,5−エポキシ−9−
テトラヒドロピラニルオキシ−2−トランス−ノネナー
ル(c2)0.8g及びn−ノニルトリフェニルホスホ
ニウムプロミド〔オーロソフ(G。
テトラヒドロピラニルオキシ−2−トランス−ノネナー
ル(c2)0.8g及びn−ノニルトリフェニルホスホ
ニウムプロミド〔オーロソフ(G。
0hloff) ら著、He!v、 Chim、 A
cta、 60巻1161頁(I977年))2.2
gから。T R(CH2CI2 ): 2940.28
70.1585.1460.1040cm−1THP−
誘導体C2の代わりに、4(R3)。
cta、 60巻1161頁(I977年))2.2
gから。T R(CH2CI2 ): 2940.28
70.1585.1460.1040cm−1THP−
誘導体C2の代わりに、4(R3)。
5 (R3)−9−アセトキシ−4,5−エポキシ−2
−トランス−ノネナール(C2a)から、前記の例と同
様の条件下に、油として得られる。
−トランス−ノネナール(C2a)から、前記の例と同
様の条件下に、油として得られる。
4 (R3)、5 (R3)−4,,5−エポキシ−9
−テトラヒドロピラニルオキシ−2−トランス−ノネナ
ール(C2)0.8g及びn−ウンデシルトリフェニル
ホスホニウムプロミド2.4gがら。
−テトラヒドロピラニルオキシ−2−トランス−ノネナ
ール(C2)0.8g及びn−ウンデシルトリフェニル
ホスホニウムプロミド2.4gがら。
I R(Cth C12) : 2940.287o
、1585.1450゜1040cm” THP−誘導体c2の代わりに、4(R3)。
、1585.1450゜1040cm” THP−誘導体c2の代わりに、4(R3)。
5 (R3)−9−アセトキシ−4,5−エポキシ−2
−トランス−ノネナール(C2a)から、前記の例と同
様の条件下に、油として得られる。
−トランス−ノネナール(C2a)から、前記の例と同
様の条件下に、油として得られる。
B16.5 (R3)、6 (R3)−5,6−エポキ
シ−7,9−トランス−11−シス−ヘキサデカトリエ
ン 6 (R3)、7 (R3)−6,7−エポキシ−2,
4−トランス−ウンデカジェナール(Dla)0.95
g及びn−ペンチルトリフェニルホスホニウムプロミド
〔イエニッケ(L、 Jaenicke )ら著、Li
ebigs Ann、 Chem、 1973巻】25
2頁〕2.8gから。I R(C)12 CI2 )
:、2980.2940.2880.1470.10
00.870 cm−1カトリエン 6 (R3)、7 (R3)−6,7−エポキシ−
2−トランス−4−シス−ウンデカジェナール(Dtb
>0.78g及びn−ペンチルトリフェニルホスホニウ
ムプロミド2.3gから。
シ−7,9−トランス−11−シス−ヘキサデカトリエ
ン 6 (R3)、7 (R3)−6,7−エポキシ−2,
4−トランス−ウンデカジェナール(Dla)0.95
g及びn−ペンチルトリフェニルホスホニウムプロミド
〔イエニッケ(L、 Jaenicke )ら著、Li
ebigs Ann、 Chem、 1973巻】25
2頁〕2.8gから。I R(C)12 CI2 )
:、2980.2940.2880.1470.10
00.870 cm−1カトリエン 6 (R3)、7 (R3)−6,7−エポキシ−
2−トランス−4−シス−ウンデカジェナール(Dtb
>0.78g及びn−ペンチルトリフェニルホスホニウ
ムプロミド2.3gから。
I R(CH2C12) : 2975.2940.
2880.1470.1000.870 cm−’ El 7a。5 (R5)、6 (R5)−5,6−
エポキシ−7,9−トランス−11−シスーオクタデカ
トリエン ペンチル誘導体の代わりにヘプチルトリフェニルホスホ
ニウムプロミドから、前記の例と同様の条件下に油とし
て得られる。
2880.1470.1000.870 cm−’ El 7a。5 (R5)、6 (R5)−5,6−
エポキシ−7,9−トランス−11−シスーオクタデカ
トリエン ペンチル誘導体の代わりにヘプチルトリフェニルホスホ
ニウムプロミドから、前記の例と同様の条件下に油とし
て得られる。
トリエン
6 (R3)、7 (R3)−6,7−エポキシ−2,
4−トランス−ウンデカジェナール(Dla)0、65
g及びn−ノニルトリフェニルホスホニウムプロミド
4.65gから。
4−トランス−ウンデカジェナール(Dla)0、65
g及びn−ノニルトリフェニルホスホニウムプロミド
4.65gから。
トリエン
6 (R3)、7 <Rs>−6,7−エポキシ−2−
トランス−4−シス−ウンデカジェナール(Dlb)0
.65g及びn−ノニルトリフェニルホスホニウムプロ
ミド4.65 gから。
トランス−4−シス−ウンデカジェナール(Dlb)0
.65g及びn−ノニルトリフェニルホスホニウムプロ
ミド4.65 gから。
I R(CH2CI2 > ’
キシー1〜テトラヒドロピラニルオキシ−7,96(R
3)、7.(R3)−6,7−エボキシー11−テトラ
ヒドロピラニルオキシ−2,4−トランス−ウンデカジ
ェナール(D2)0.66g及びn−ノニルトリフェニ
ルホスホニウムプロミド2.8gから。
3)、7.(R3)−6,7−エボキシー11−テトラ
ヒドロピラニルオキシ−2,4−トランス−ウンデカジ
ェナール(D2)0.66g及びn−ノニルトリフェニ
ルホスホニウムプロミド2.8gから。
、 T HP−誘導体D2の代わりに、6(R3)。
7(R3)−11−アセトキシ−6,7−エボキシー2
.4−トランス−ウンデカジェナール(D3a)から、
前記の例と同様の条件下で、油として得られる。
.4−トランス−ウンデカジェナール(D3a)から、
前記の例と同様の条件下で、油として得られる。
6 (R5)、7 (R3)−6,7−エポキシ−2,
4−トランス−ウンデカジェナール(Dla)125n
w及び3−シスーノニルトリフェニルホスホニウムヨー
ジド〔コリイ (E、J、 −CO−rey)ら著、J
8 八m、 Chem、 Soc、 1 0
1 巻、 6748頁 (I979年))435■か
ら。I R(CL CI2 ) : 2910.28
40.1450.990 cm” 正2 6 (R3)、7 (R3)−6,7−エポキシ−11
−テトラヒドロピラニルオキシ〜2. 4−トランス−
ウンデカジェナール(D2)0.5g及び3−シスーノ
ネニルトリフェニルホスホニウムヨージド2.1gから
。
4−トランス−ウンデカジェナール(Dla)125n
w及び3−シスーノニルトリフェニルホスホニウムヨー
ジド〔コリイ (E、J、 −CO−rey)ら著、J
8 八m、 Chem、 Soc、 1 0
1 巻、 6748頁 (I979年))435■か
ら。I R(CL CI2 ) : 2910.28
40.1450.990 cm” 正2 6 (R3)、7 (R3)−6,7−エポキシ−11
−テトラヒドロピラニルオキシ〜2. 4−トランス−
ウンデカジェナール(D2)0.5g及び3−シスーノ
ネニルトリフェニルホスホニウムヨージド2.1gから
。
6 (RS)、7 (RSン−11=アセトキシ−6
,7−エポキシ−2−トランス−4−シス−ウンデカジ
ェナール(D3b)0.3g及び3−シスーノネニルト
リフェニルホスホニウムヨージド0.8gから。
,7−エポキシ−2−トランス−4−シス−ウンデカジ
ェナール(D3b)0.3g及び3−シスーノネニルト
リフェニルホスホニウムヨージド0.8gから。
久mい1グ桝
及び対応する完成薬剤
以下において、用語「有効成分」は、一般式(I)の本
発明による化合物、特に例1〜75に生成物として記載
した化合物、例えばS−〔5(R3)、6 (SR)
−5−ヒドロキシ−7−シス−ペンタデセン−6−イル
〕−システィンメチルエステル;N−(S−〔5(RS
),6 (SR)=5−ヒドロキシ−7−シス−ヘプタ
デセン−6−イル)−N−)リフルオロアセチルシステ
イニル)−グリシンメチルエステルiN−(S−〔5(
RS),6 (SR)−5−ヒドロキシ−7−トランス
−9−シス−ノナデカジエン−6−イル〕−N−トリフ
ルオロアセチルシステイニル)−グリシンナトリウム塩
、N−(S−C5(R5)。
発明による化合物、特に例1〜75に生成物として記載
した化合物、例えばS−〔5(R3)、6 (SR)
−5−ヒドロキシ−7−シス−ペンタデセン−6−イル
〕−システィンメチルエステル;N−(S−〔5(RS
),6 (SR)=5−ヒドロキシ−7−シス−ヘプタ
デセン−6−イル)−N−)リフルオロアセチルシステ
イニル)−グリシンメチルエステルiN−(S−〔5(
RS),6 (SR)−5−ヒドロキシ−7−トランス
−9−シス−ノナデカジエン−6−イル〕−N−トリフ
ルオロアセチルシステイニル)−グリシンナトリウム塩
、N−(S−C5(R5)。
6 (SR)−5−ヒドロキシ−7,9−トランス−1
1−シス−エイコサトリエン−6−イル〕−N−)リフ
ルオロアセチル−システイニル)−グリジンメチルエス
テル;N−(S−(5(R3)。
1−シス−エイコサトリエン−6−イル〕−N−)リフ
ルオロアセチル−システイニル)−グリジンメチルエス
テル;N−(S−(5(R3)。
6 (SR)−5−ヒドロキシ−7.L−トランス−
11,]、4−シス−エイコサテトラエン−6−イル)
−システイニル)−グリシン(光学活性形も);並びに
N−LS−〔5(RS),6 (SR)−】、5−ジ
ヒドロキシ−7,94ランス−11,14−シス−エイ
コサテトラエン−6−イー ル〕−システイニル)−グ
リンンカリウム塩(光学活性形も)を意味する。
11,]、4−シス−エイコサテトラエン−6−イル)
−システイニル)−グリシン(光学活性形も);並びに
N−LS−〔5(RS),6 (SR)−】、5−ジ
ヒドロキシ−7,94ランス−11,14−シス−エイ
コサテトラエン−6−イー ル〕−システイニル)−グ
リンンカリウム塩(光学活性形も)を意味する。
炎人:
0.1重量%の有効成分を含む、噴射剤を含む固体エア
ロゾル形成吸入懸濁液。
ロゾル形成吸入懸濁液。
一朋誠己一一−−=−−−−−−− 重量%超
微粉有効成分 0.1ソルビ
クントリオレエ−1−0,5 噴射剤Δ(トリクロロトリフルオロエタン)4.4噴射
剤B(ジクロロジフルオロメタン 15.0及び 1.2−ジクロロテトラフルオロエタン)80.0墓遣 有効成分を水分を排除しながら、常用のホモジナイザー
を用いてソルビタントリオレエートを添加してトリクロ
ロトリフルオロエタン中に懸濁し、懸濁液を計量弁を有
するエアロゾル容器に充填する。これを密封し、加圧下
に噴射剤Bを充填する。
微粉有効成分 0.1ソルビ
クントリオレエ−1−0,5 噴射剤Δ(トリクロロトリフルオロエタン)4.4噴射
剤B(ジクロロジフルオロメタン 15.0及び 1.2−ジクロロテトラフルオロエタン)80.0墓遣 有効成分を水分を排除しながら、常用のホモジナイザー
を用いてソルビタントリオレエートを添加してトリクロ
ロトリフルオロエタン中に懸濁し、懸濁液を計量弁を有
するエアロゾル容器に充填する。これを密封し、加圧下
に噴射剤Bを充填する。
廻旦
ナトリウム塩又はカリウム塩の形の有効成分の吸入に適
当な約2%の水溶液 一■虞− 有効成分(K−塩又はNa−塩) 2000mg
エヂレンジアミン四酢酸二ナトリウム塩 10■塩化ヘ
ンザルコニウム 10■新しく蒸溜し
た水 全量100m1有効成分を約60
m1の新しく蒸溜した水に溶かし、安定剤(エチレンジ
アミン四酢酸二ナトリウム塩)及び保存剤(塩化ベンザ
ルコニウム)を添加する。全成分を完全に溶解させた後
、得られた溶液を100m1にし、耐圧びんに充填し、
これを気密に密封する。噴射剤を必要に応して加圧下に
ガス状で又は液体状態で添加する。
当な約2%の水溶液 一■虞− 有効成分(K−塩又はNa−塩) 2000mg
エヂレンジアミン四酢酸二ナトリウム塩 10■塩化ヘ
ンザルコニウム 10■新しく蒸溜し
た水 全量100m1有効成分を約60
m1の新しく蒸溜した水に溶かし、安定剤(エチレンジ
アミン四酢酸二ナトリウム塩)及び保存剤(塩化ベンザ
ルコニウム)を添加する。全成分を完全に溶解させた後
、得られた溶液を100m1にし、耐圧びんに充填し、
これを気密に密封する。噴射剤を必要に応して加圧下に
ガス状で又は液体状態で添加する。
薬理試験方法
天と(ットの気管支収縮試験(生体内、エアロゾJlz
)−: 体1400〜700gの雄モルモットをウレタン1.4
g/kgを腹膜内投与して麻酔し、頚静脈中にポリエチ
レンカニユーレを導入する。第二のポリエチレンカニユ
ーレを気管中に導入する。スタタム(SLatham
)圧力変換器と結合されている、食道に導入したカニユ
ーレを用いて、食道の圧力を記録する。フライシ、z
(Fleisch )管N0.000及びハリダイン(
Val 1dyne)変換器MP45−1と結合した、
気密に閉鎖しうるプレクシガラス室中に動物を入れる。
)−: 体1400〜700gの雄モルモットをウレタン1.4
g/kgを腹膜内投与して麻酔し、頚静脈中にポリエチ
レンカニユーレを導入する。第二のポリエチレンカニユ
ーレを気管中に導入する。スタタム(SLatham
)圧力変換器と結合されている、食道に導入したカニユ
ーレを用いて、食道の圧力を記録する。フライシ、z
(Fleisch )管N0.000及びハリダイン(
Val 1dyne)変換器MP45−1と結合した、
気密に閉鎖しうるプレクシガラス室中に動物を入れる。
この装置を用いて流量を測定する。
試験動物の外科的準備を行った後、一定時間待ち、これ
により肺機能を安定化することができる。
により肺機能を安定化することができる。
次いで、試験すべき化合物を下記の方法により投与する
。試験動物を1分間、試験すべき化合物の1%(重量/
容量)エアロゾル溶液又は蒸溜水(対照)に曝す。吸入
によって投与されるすべての試験化合物について、粒径
が3ミクロンを主要部として1〜8ミクロンの間で変動
するモナハン(Monaghan)超音波スプレー装置
(670型)を使用する。
。試験動物を1分間、試験すべき化合物の1%(重量/
容量)エアロゾル溶液又は蒸溜水(対照)に曝す。吸入
によって投与されるすべての試験化合物について、粒径
が3ミクロンを主要部として1〜8ミクロンの間で変動
するモナハン(Monaghan)超音波スプレー装置
(670型)を使用する。
水溶液をその都度新しく製造し、オンスドリームバイア
ルを用いてスプレー装置の室中に導入する。生成した霧
は、カニユーレで気管と結合されている、内容65m1
のガラス室より試験動物に投与される。処理時間の経過
後、第二のモナハン超音波スプレー装置(670型)を
用いて、同じガラス室によりLT D4(0,31J
g/ml)を2分間投与する。
ルを用いてスプレー装置の室中に導入する。生成した霧
は、カニユーレで気管と結合されている、内容65m1
のガラス室より試験動物に投与される。処理時間の経過
後、第二のモナハン超音波スプレー装置(670型)を
用いて、同じガラス室によりLT D4(0,31J
g/ml)を2分間投与する。
L T D a投与の後第3分にコンプライアンスの減
少を読み取り、3匹の動物の平均値を3匹の対照動物の
平均値と比較し、コンプライアンスの抑制率を下記の式
により計算する: 抑制率(%)=100− (I0〇一対照コンブライアンス) 種々の有効成分濃度を試験して、各濃度の抑制率を記録
し、縦座標の抑制率に対し゛ζ横座標に濃度の対数を記
入する。この場合、IC5oは、線状回帰分析によって
測定される。
少を読み取り、3匹の動物の平均値を3匹の対照動物の
平均値と比較し、コンプライアンスの抑制率を下記の式
により計算する: 抑制率(%)=100− (I0〇一対照コンブライアンス) 種々の有効成分濃度を試験して、各濃度の抑制率を記録
し、縦座標の抑制率に対し゛ζ横座標に濃度の対数を記
入する。この場合、IC5oは、線状回帰分析によって
測定される。
好中性多形核ヒト白血球を゛′バフィーコート”から出
発して、多段階分別沈降によって単離し、凍結した。細
胞懸濁液から2NNaCI中の水冷0.36NH2So
4を添加して均質化することによってホスホリパーゼA
2を抽出し、10.0OOX gで遠心分離した後に得
られる上澄み液をpl+4.5の酢酸ナトリウム緩衝液
に対して透析する。
発して、多段階分別沈降によって単離し、凍結した。細
胞懸濁液から2NNaCI中の水冷0.36NH2So
4を添加して均質化することによってホスホリパーゼA
2を抽出し、10.0OOX gで遠心分離した後に得
られる上澄み液をpl+4.5の酢酸ナトリウム緩衝液
に対して透析する。
酵素活性を測定するため、酵素(蛋白質10〜30μg
)をpH7の0. I M Fリス/lICl−緩衝液
中で1. mM CaCl2及び+40−オレイン酸で
生合成により放射性同位元素で標識した、大腸菌(Es
cherichiacoli)の燐脂質(2μM)から
成る基質を添加して、37“Cで1時間インキ、ヘート
する。
)をpH7の0. I M Fリス/lICl−緩衝液
中で1. mM CaCl2及び+40−オレイン酸で
生合成により放射性同位元素で標識した、大腸菌(Es
cherichiacoli)の燐脂質(2μM)から
成る基質を添加して、37“Cで1時間インキ、ヘート
する。
ドール(Dole)試薬(イソプロパツール/ヘプタン
/lNH2SO440:1.0:I、v / v )の
添加により反応を停止させ、ホスホリパーゼA2によっ
て選択的に遊離される14cmオレイン酸を抽出する。
/lNH2SO440:1.0:I、v / v )の
添加により反応を停止させ、ホスホリパーゼA2によっ
て選択的に遊離される14cmオレイン酸を抽出する。
シリカゲルのカラムで抽出液を一過することにより、同
様に一緒に抽出される基質を完全に除去する。溶離液中
の14C−オレイン酸の測定を放射能測定によって行う
。
様に一緒に抽出される基質を完全に除去する。溶離液中
の14C−オレイン酸の測定を放射能測定によって行う
。
ホスホリパーゼA2に対する試験物質の抑制作用を測定
するため、試験物質を水、ジメチルスルホキシド(ハツ
チ中の最終濃度5%v / vまで)又はエタノール(
バッチ中の最終濃度2.5%■/■まで)中の溶液とし
てインキュヘーションバッチに添加する。試験物質の作
用の強度をIC5o、即ち対照の活性の50%を抑制す
る濃度で表す。
するため、試験物質を水、ジメチルスルホキシド(ハツ
チ中の最終濃度5%v / vまで)又はエタノール(
バッチ中の最終濃度2.5%■/■まで)中の溶液とし
てインキュヘーションバッチに添加する。試験物質の作
用の強度をIC5o、即ち対照の活性の50%を抑制す
る濃度で表す。
横座標の濃度(μM)の対数に対して縦座標に抑制率を
記入することによってIC50をグラフで測定する。
記入することによってIC50をグラフで測定する。
記載した試験条件下にメパクリンは1600μMのIC
5oでホスホリパーゼA2を抑制する。
5oでホスホリパーゼA2を抑制する。
−与−U町小仮か亥p法ノホリバーゼsomB組飢益定
。
。
“バフィーコート”から分別遠心分離によってヒト血小
板を採取し、次いで凍結する。ホスホリパーゼCを細胞
懸濁液の超音波処理によって遊離させると、超遠心分離
(I50,000x g、1時間)後、上澄み液中に可
溶性の形で存在する。
板を採取し、次いで凍結する。ホスホリパーゼCを細胞
懸濁液の超音波処理によって遊離させると、超遠心分離
(I50,000x g、1時間)後、上澄み液中に可
溶性の形で存在する。
酵素活性を測定するため、酵素(蛋白質20〜100μ
g)をp116の0.025M1−リス/マレエート−
緩衝液中で、0.2 mM CaCl2及び放射性同位
元素で標識した基質、即ち、ホスファ′チジルー(I4
C)−イノジットを添加して37“Cで5分間インキュ
ベートする。CHCl3 / CH30112: 1(
V/V)と振盪することにより反応を停止させる。その
際、消費されなかった基質は有機相に抽出され、反応生
成物である14C−イノジットホスフェートは水相に残
留し、既知量の放射能測定により測定することができる
。
g)をp116の0.025M1−リス/マレエート−
緩衝液中で、0.2 mM CaCl2及び放射性同位
元素で標識した基質、即ち、ホスファ′チジルー(I4
C)−イノジットを添加して37“Cで5分間インキュ
ベートする。CHCl3 / CH30112: 1(
V/V)と振盪することにより反応を停止させる。その
際、消費されなかった基質は有機相に抽出され、反応生
成物である14C−イノジットホスフェートは水相に残
留し、既知量の放射能測定により測定することができる
。
ホスホリパーゼCに対する試験物質の抑制作用を測定す
るため、試験物質を水ニジメチルスルホキシド(バッチ
中の最終濃度5%v / vまで)又 。
るため、試験物質を水ニジメチルスルホキシド(バッチ
中の最終濃度5%v / vまで)又 。
はエタノール(バッチ中の最終濃度2.5%v / v
まで)中の?容液としてインキュヘーションハノチに添
加する。試験物質の作用の強度をIC50、即ち対照の
活性の50%を抑制する濃度で表す。横座標の濃度(μ
M)の対数に対して縦座標に抑制率を記入することによ
ってIC50をグラフで測定する。
まで)中の?容液としてインキュヘーションハノチに添
加する。試験物質の作用の強度をIC50、即ち対照の
活性の50%を抑制する濃度で表す。横座標の濃度(μ
M)の対数に対して縦座標に抑制率を記入することによ
ってIC50をグラフで測定する。
記載した試験条件下にメバクリンは20μMのIC50
でホスホリパーゼCを抑制する。
でホスホリパーゼCを抑制する。
以下余白
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1、一般式( I ) ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) 〔式中R^1は炭素原子数1〜3のアルキル基又は炭素
原子数1〜3のヒドロキシアルキル基を表し、そのヒド
ロキシ基はエステル化された形で存在してもよく、R^
2は炭素原子数5〜15の飽和又は不飽和脂肪族基を表
し、R^3はヒドロキシ基、アルコキシ基又は置換若し
くは非置換アミノ基を表し、−X−は単結合、メチレン
基又は場合によりN−アシル化された第一級アミノメチ
レン基を表し、ヒドロキシ基のO−原子はS−原子と相
互に相対的トランス−配置に存在するものとする〕で表
わされる化合物及び塩形成性を有する該化合物の塩。 2、一般式( I )においてR^1が炭素原子数1〜3
のアルキル基又は対応するω−ヒドロキシアルキル基を
表し、そのヒドロキシ基が遊離又は最高12個の炭素原
子を有するカルボン酸でエステル化されていてよい特許
請求の範囲第1項記載の化合物。 3、一般式( I )においてR^1がエチル基又はβ−
ヒドロキシエチル基を表し、このβ−ヒドロキシエチル
基が炭素原子数1〜4のアルカン酸でエステル化されて
いてもよい特許請求の範囲第2項記載の化合物。 4、一般式( I )においてR^1がエチル基、β−ヒ
ドロキシエチル基又はβ−アセトキシエチル基を表す特
許請求の範囲第2項記載の化合物。 5、一般式( I )において、R^2が炭素原子数5〜
15のアルキル基又は二重結合を1個、2個若しくは3
個有する対応する基を表す特許請求の範囲第1項記載の
化合物。 6、一般式( I )においてR^2が炭素原子数5〜1
5の線状アルキル基を表す特許請求の範囲第5項記載の
化合物。 7、一般式( I )においてR^2が炭素原子数5〜1
2の線状1−アルケニル基を表す特許請求の範囲第5項
記載の化合物。 8、一般式( I )においてR^2が炭素原子数5〜1
2の線状1,3−アルカジエニル基を表す特許請求の範
囲第5項記載の化合物。 9、一般式( I )においてR^2が炭素原子数8〜1
2の線状1,3,6−アルカトリエニル基を表す特許請
求の範囲第5項記載の化合物。 10、一般式( I )においてR^3がヒドロキシ基、
炭素原子数1〜7のアルコキシ基又は部分式(R^3_
o) 〔式中R^3_aは水素又は炭素原子数1〜5のアルキ
ル基を表し、R^3_bはヒドロキシ基、炭素原子数1
〜7のアルコキシ基又は第一級アミノ基を表す〕で表わ
される置換若しくは非置換アミノ基を表す特許請求の範
囲第1項記載の化合物。 11、一般式( I )においてR^3がヒドロキシ基又
はメトキシ基を表す特許請求の範囲第10項記載の化合
物。 12、R^3が場合により炭素原子数1〜4のアルカノ
ールでエステル化され、N−原子によって結合されるグ
リシン基を表す特許請求の範囲第10項記載の化合物。 13、一般式( I )において−X−が単結合、メチレ
ン基又は場合によりN−アシル化された部分式(−X_
o−) ▲数式、化学式、表等があります▼(−X_o−) 〔式中R^4は水素又は最高12個の炭素原子を有する
カルボン酸(場合によりハロゲンで置換されていてもよ
い)若しくは対応するアミノ酸のアシル基を表す〕 で表わされるアミノメチレン基を表す特許請求の範囲第
1項記載の化合物。 14、一般式( I )において−X−が単結合又はメチ
レン基を表す特許請求の範囲第13項記載の化合物。 15、一般式( I )において−X−が、R^4が水素
又はトリフルオロアセチル基を表す部分式(−X_o−
)の基を表す特許請求の範囲第13項記載の化合物。 16、一般式( I )において−X−が、R^4が天然
に存在する一塩基性又は二塩基性α−アミノ酸のアシル
基を表す部分式(−X_o−)の基を表す特許請求の範
囲第13項記載の化合物。 17、一般式( I )において−X−が、R^4が場合
により塩の形のγ−グルタミル基を表す部分式(−X_
o−)の基を表す特許請求の範囲第13項記載の化合物
。 18、一般式( I )においてR^1がメチル基、エチ
ル基、プロピル基又は場合により炭素原子数1〜4のア
ルカン酸でエステル化されたβ−ヒドロキシエチル基を
表し、R^2が炭素原子数5〜15の線状アルキル基又
は1〜3個の二重結合を有する対応する基を表し、R^
3がヒドロキシ基、炭素原子数1〜7のアルコキシ基又
は部分式−NH−CH_2−COR^3_b 〔式中R^3_bはヒドロキシ基又は炭素原子数1〜7
のアルコキシ基である〕 で表わされる基を表し、−X−が単結合、メチレン基又
は部分式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中R^4は水素又は場合によりハロゲン化された、
最高12個の炭素原子を有するカルボン酸若しくはα−
アミノ酸のアシル基を表す〕 で表わされる基を表す特許請求の範囲第1項記載の化合
物及び塩形成性を有する化合物の塩。 19、一般式( I )においてR^1及びR^2が前記
のものを表し、基−S−CH_2−X−CO−R^3が
メルカプト酢酸又はそのメチルエステルのS−原子によ
って結合される基を表す特許請求の範囲第18項記載の
化合物。 20、一般式( I )においてR^1及びR^2が前記
のものを表し、基−S−CH_2−X−CO−R^3が
β−メルカプトプロピオン酸若しくはN−(β−メルカ
プトプロピオニル)−グリシン又はその対応するメチル
エステルのS−原子によって結合される基を表す特許請
求の範囲第18項記載の化合物。 21、一般式( I )においてR^1及びR^2が前記
のものを表し、基−S−CH_2−X=CO−R^3が
式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中R^3はヒドロキシ基又は炭素原子数1〜4のア
ルコキシ基を表し、R^4は水素、トリフルオロアセチ
ル基又はγ−グルタミル基を表す〕で表わされる場合に
よりN−アシル化されたL−システイニル基を表す特許
請求の範囲第18項記載の化合物。 22、一般式( I )においてR^1及びR^2が前記
のものを表し、基−S−CH_2−X−CO−R^3が
式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中R^3はヒドロキシ基又は炭素原子数1〜4のア
ルコキシ基を表し、R^4は水素、トリフルオロアセチ
ル基又はγ−グルタミル基を表す〕で表わされる場合に
よりN−アシル化されたN−(L−システイニル)−グ
リシル基を表す特許請求の範囲第18項記載の化合物。 23、メチルエステル、遊離酸又はアルカリ金属塩の形
のN−{S−〔5(RS),6(SR)−5−ヒドロキ
シ−7,9−トランス−11−シス−エイコサトリエン
−6−イル〕−N−トリフルオロアセチル−システイニ
ル}−グリシンである特許請求の範囲第1項記載の化合
物。 24、メチルエステル、遊離酸又はアルカリ金属塩の形
のN−{S−〔5(S),6(R)−5−ヒドロキシ−
7,9−トランス−11−シス−エイコサトリエン−6
−イル〕−N−トリフルオロアセチル−システイニル}
−グリシンである特許請求の範囲第1項記載の化合物。 25、メチルエステル、遊離酸又はアルカリ金属塩の形
のN−{S−〔5(R),6(S)−5−ヒドロキシ−
7,9−トランス−11−シス−エイコサトリエン−6
−イル〕−N−トリフルオロアセチル−システイニル}
−グリシンである特許請求の範囲第1項記載の化合物。 26、メチルエステル、遊離酸又はアルカリ金属塩の形
のN−{S−〔5(RS),6(SR)−5−ヒドロキ
シ−7,9−トランス−11,14−シス−エイコサテ
トラエン−6−イル〕−システイニル}−グリシンであ
る特許請求の範囲第1項記載の化合物。 27、メチルエステル、遊離酸又はアルカリ金属塩の形
のN−{S−〔5(S),6(R)−5−ヒドロキシ−
7,9−トランス−11,14−シス−エイコサテトラ
エン−6−イル〕−システイニル}−グリシンである特
許請求の範囲第1項記載の化合物。 28、メチルエステル、遊離酸又はアルカリ金属塩の形
のN−{S−〔5(R),6(S)−5−ヒドロキシ−
7,9−トランス−11,14−シス−エイコサテトラ
エン−6−イル〕−システイニル}−グリシンである特
許請求の範囲第1項記載の化合物。 29、メチルエステル、遊離酸又はアルカリ金属塩の形
のN−{S−〔5(RS),6(SR)−1,5−ジヒ
ドロキシ−7,9−トランス−11,14−シス−エイ
コサテトラエン−6−イル〕−システイニル}−グリシ
ンである特許請求の範囲第1項記載の化合物。 30、メチルエステル、遊離酸又はアルカリ金属塩の形
のN−{S−〔5(S),6(R)−1,5−ジヒドロ
キシ−7,9−トランス−11,14−シス−エイコサ
テトラエン−6−イル〕−システイニル}−グリシンで
ある特許請求の範囲第1項記載の化合物。 31、メチルエステル、遊離酸又はアルカリ金属塩の形
のN−{S−〔5(R),6(S)−1,5−ジヒドロ
キシ−7,9−トランス−11,14−シス−エイコサ
テトラエン−6−イル〕−システイニル}−グリシンで
ある特許請求の範囲第1項記載の化合物。 32、少なくとも1個の遊離カルボキシ基を有する特許
請求の範囲第1項〜第31項のいずれか1項記載の化合
物の生理学的に許容しうる塩。 33、ロイコトリエン−拮抗剤として及び/又はホスホ
リパーゼの抑制のため使用する特許請求の範囲第1項〜
第32項のいずれか1項に記載の化合物。 34、一般式( I ) ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) 〔式中R^1は炭素原子数1〜3のアルキル基又は炭素
原子数1〜3のヒドロキシアルキル基を表し、そのヒド
ロキシ基はエステル化された形で存在してもよく、R^
2は炭素原子数5〜15の飽和又は不飽和脂肪族基を表
し、R^3はヒドロキシ基、アルコキシ基又は置換若し
くは非置換アミノ基を表し、−X−は単結合、メチレン
基又は場合によりN−アシル化された第一級アミノメチ
レン基を表し、ヒドロキシ基のO−原子はS−原子と相
互に相対的トランス−配置に存在するものとする〕で表
わされる化合物及び塩形成性を有する該化合物の塩を製
造するにあたり、一般式(II) ▲数式、化学式、表等があります▼(II) 〔式中R^1及びR^2は前記のものを表し、場合によ
り存在するヒドロキシ基は保護された形で存在すること
ができるものとする〕 で表わされるトランス−エポキシドと一般式(III)H
S−CH_2−X−CO−R^3(III) 〔式中R^3及び−X−は前記のものを表し、場合によ
り存在するアミノ基は保護された形で存在することがで
きるものとする〕 で表わされるメルカプトアルカンカルボン酸誘導体とを
反応させ、必要に応じて、ヒドロキシ基及び/又はアミ
ノ基の保護基を脱離させ、及び/又はエステルとして存
在する化合物を遊離酸又は塩にけん化し、及び/又は得
られる塩形成性を有する遊離化合物を塩に変え、及び/
又は対応する塩の形から化合物を遊離させることを特徴
とする、前記一般式( I )で表わされる化合物及び塩
形成性を有する該化合物の製造方法。 35、薬学的に許容しうる賦形剤少なくとも1種と一緒
に、一般式( I ) ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) 〔式中R^1は炭素原子数1〜3のアルキル基又は炭素
原子数1〜3のヒドロキシアルキル基を表し、そのヒド
ロキシ基はエステル化された形で存在してもよく、R^
2は炭素原子数5〜15の飽和又は不飽和脂肪族基を表
し、R^3はヒドロキシ基、アルコキシ基又は置換若し
くは非置換アミノ基を表し、−X−は単結合、メチレン
基又は場合によりN−アシル化された第一級アミノメチ
レン基を表し、ヒドロキシ基のO−原子はS−原子と相
互に相対的トランス−配置に存在するものとする〕で表
わされる化合物及び塩形成性を有する該化合物の塩のう
ちの少なくとも1種を有効成分として含む医薬組成物。 36、完成した薬剤の形の特許請求の範囲第35項記載
の医薬組成物。 37、吸入によって投与するのに好適な特許請求の範囲
第35項又は第36項記載の医薬組成物。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CH3115/84-0 | 1984-06-28 | ||
CH311584 | 1984-06-28 | ||
CH617/85-4 | 1985-02-12 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS6118756A true JPS6118756A (ja) | 1986-01-27 |
Family
ID=4248937
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP14064985A Pending JPS6118756A (ja) | 1984-06-28 | 1985-06-28 | 脂肪族チオエーテル、その製造方法及び該化合物を含む医薬製剤 |
Country Status (3)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS6118756A (ja) |
DD (1) | DD243697A5 (ja) |
ZA (1) | ZA854856B (ja) |
Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5044251A (en) * | 1988-04-11 | 1991-09-03 | Casio Computer Co., Ltd. | Timbre setting device for an electronic musical instrument |
US5070756A (en) * | 1988-12-26 | 1991-12-10 | Yamaha Corporation | Ensemble tone color generator for an electronic musical instrument |
US5177314A (en) * | 1988-04-11 | 1993-01-05 | Casio Computer Co., Ltd. | Timbre setting device for an electronic musical instrument |
US5214229A (en) * | 1989-06-13 | 1993-05-25 | Yamaha Corporation | Electronic musical instrument with tone color setting switches |
JP2019529555A (ja) * | 2016-09-21 | 2019-10-17 | アヴェクシン エーエス | 医薬組成物 |
-
1985
- 1985-06-26 DD DD27781985A patent/DD243697A5/de unknown
- 1985-06-27 ZA ZA854856A patent/ZA854856B/xx unknown
- 1985-06-28 JP JP14064985A patent/JPS6118756A/ja active Pending
Cited By (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
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US5214229A (en) * | 1989-06-13 | 1993-05-25 | Yamaha Corporation | Electronic musical instrument with tone color setting switches |
JP2019529555A (ja) * | 2016-09-21 | 2019-10-17 | アヴェクシン エーエス | 医薬組成物 |
US11351127B2 (en) | 2016-09-21 | 2022-06-07 | Avexxin As | Pharmaceutical composition |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DD243697A5 (de) | 1987-03-11 |
ZA854856B (en) | 1986-02-26 |
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