KR900002674B1 - 퍼히드로티아제핀 유도체의 제조방법 - Google Patents

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히로유끼 고이께
요시오 쓰지따
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Abstract

내용 없음.

Description

퍼히드로티아제핀 유도체의 제조방법
본 발명은 저혈압에 대해 유용한 활성을 갖는 퍼히드로티아제핀 유도체의 제조방법에 관한 것이다. 그러므로 본 발명의 화합물들은 고혈압을 갖는 인체 및 다른 동물의 치료제로서 기대되고 있다.
증가된 혈압의 감소는, 사망율 및 치사율의 위험을 감소시키는 것은 명백하다. 증가된 혈압은 여러가지 요인에 의해 발생할 수 있고, 많은 의약품들이 고혈압의 치료를 위해 이용되고 있고, 의약품의 선택은 고혈압의 정도 및 환자에 의한 수용 정도 뿐만 아니라 고혈압의 병인에 의해 결정된다. 밝혀진 고혈압의 하나의 병인은 안지오텐신Ⅱ로서 알려진 폴리 펩티드중의 혈액 플라즈마의 존재이다. 안지오텐신Ⅱ중의 혈액 플라즈마 값의 감소는 고혈압을 감소시키는 것으로 보여진다. 포유동물체내에 안지오텐신Ⅱ의 생산의 제 1 단계는 효소 레닌에 의해 "안지오텐신Ⅰ"로서 알려진 폴리 펩티드로의 혈액 단백질의 전환이다. 그 다음, 이러한 안지오텐신Ⅰ은 안지오텐신 전환효소(하기에서 편리하게 "ACE"로서 표기함)에 의해 안지오텐신Ⅱ로 전환된다. 명백하게, 이러한 제조 경로는 예를 들어 레닌 또는 ACE의 활성을 억제하여, 즉 안지오텐신Ⅱ의 플라즈마 값을 감소시키기 위한 여러기지 기회를 제공한다. 어떤 폴리 펩티드들은 레닌의 활성을 억제하는 것으로 발견되었고, 저혈압제로서 사용하기 위해 제안되었다. 최근에, 어떤 퍼히드로티아제핀 화합물들은 ACE의 활성을 억제할 수 있는 능력이 있고, 유사하게 저혈압제로서 사용하기 위해 제공될 수 있음을 발견하였다.
레닌의 활성을 억제하는 것과 비교하여 ACE의 활성을 억제하는 장점은 ACE가 안지오텐신Ⅱ의 형성에 참여할뿐만 아니라, ACE를 불활성 물질로 전환하는 브라디키닌(bradykinin)의 대사에 참여하기 때문이다. 브라디키닌은 천연 혈관 확장제이고, 즉 그의 제거는 증가된 혈압에 더욱 더 증가요인이 될 것이다.
예를 들어, 어떤 퍼히드로-1,4-티아제핀-5-온 유도체들은(이들의 해당하는 티아조신 동족체 뿐만 아니라)유럽 특허 공고 번호 68,173에 발표되었고; 이러한 티아제핀 유도체들은 주로 2- 및 3- 위치가 비치환된 본 발명의 화합물과 다르다. 유럽 특허 공고 번호 120,728(본 출원의 우선권 주장일 후에 공고된)에 본 발명과 유사한 어떤 -1,4-티아제핀 유도체들을 발표하였으나, 발표된 1,4-티아제핀 유도체들은 주로 6- 위치에 치환체의 성질이 본 발명의 화합물과 다르다; 부가하여, 발표된 이러한 유도체들은 2- 및 3- 위치 모두가 비치환되어 있다.
본 발명의 화합물들은 일반적으로 공지 화합물, 특히 유럽 특허 공고 번호 68,173에 제시된 화합물 보다 활성의 지속 시간이 더 길고, 활성이 더 높은 장점을 갖고 있다. 본 발명의 화합물들은 필수적으로 소수성(또는 친액성)성질을 갖는 어떤 특이한 그룹으로부터 선택된 기를 2- 및/또는 3- 위치에 갖고 있어 공지 화합물과는 다르다. 이러한 기들의 소수성 성질은 ACE에 대한 화합물의 결합을 증가시키고(따라서 높은 정도로 ACE의 활성을 억제하는), 지방-용해도를 증가시키는(즉, 포유동물체내의 조직 속에 보유시간을 증가시키고, 배출을 지연시키는)것으로 믿어진다. 이러한 요인과 함께 본 발명의 화합물들은 더 큰 활성의 지속과 더불어 저혈압에 대한 더 큰 활성을 갖을 것으로 기대된다.
하기에서 본 발명의 화합물들은 퍼히드로-1,4-티아제핀 유도체로서 명명되었고, 가끔 1-티아-4-아자시클로헵탄 유도체로서 명명하였다.
본 발명의 화합물들은 다음식(Ⅰ)의 화합물 또는 제약에 수용할 수 있는 그의 염 및 에스테르이다.
Figure kpo00001
상기식에서, R1은 C1~C10알킬기, C3~C8시클로알킬기, 6 내지 14개 고리 탄소원자를 갖는 카르보시클릭아릴기, 특히 6 내지 14개 고리탄소원자를 갖는 할로겐화 된 카르보시클릭 아릴기 또는 5 내지 14개 고리원자를 갖는 헤테로 시클릭기(고리원자중 1 내지 5개는 질소, 황 및 산소 원자로 구성되는 그룹으로부터 선택된 헤테로 원자임)를 나타내고, R1으로 표시되는 상기 기들은 비치환되거나 또는 다음 그룹(a)으로부터 선택된 하나이상의 치환체를 갖을 수 있고: (a) 옥소기, C1~C6알킬기, C6~C10카르보시클릭 아릴기, 알킬부분이 C1~C6알킬이고, 아릴부분이 C6~C10카르보시클릭 아릴인 아랄킬기, 히드록시기, C1~C6알콕시기, 각 알콕시 부분이 C1~C6인 알콕시알콕시기, 알콕시 부분이 C1~C6알콕시이고, 아릴 부분이 C6~C10카르보시클릭 아릴인 아랄옥시기, 아릴부분이 C6~C10카르보시클릭 아릴인 아릴옥시기, 할로겐 원자, 니트로기, 시아노기, 카르복시기, 알콕시 부분이 C1~C6알콕시인 알콕시카르보닐기, 아미노기, C1~C6알킬아미노기, 각 알킬 부분이 C1~C6알킬인 디알킬아미노기, 지방족 또는 카르보시클릭 방향족 카르복실릭 아실아미노기, 카르바모일기, 알킬 부분이 C1~C6알킬인 알킬카르바모일기, 각 알킬부분이 C1~C6알킬인 디알킬카르바모일기, C1~C6알킬티오기, C6~C10카르보시클릭 아릴티오기, C1~C6알킬 술포닐기 및 아릴부분이 비치환되거나 또는 1 내지 3개의 C1~C6알킬 치환체를 갖는 C6~C10카르보시클릭 아릴 술포닐기; R2,R3,R4및 R5는 각각 수소원자, C1~C10알킬기, C3~C8시클로알킬기, 알킬부분이 C1~C6알킬이고, 아릴부분이 C6~C10카르보시클릭 아릴인 아랄킬기, C6~C14카르보시클릭아릴기, 헤테로시클릭 부분이 5 내지 10개의 고리원자를 갖는(이중에서 1 내지 5개의 고리 원자는 질소, 황 및 산소원자로 구성되는 그룹으로 선택된 헤테로 원자임) 헤테로시클릭 치환체를 갖는 C1~C6알킬기, 및 5 내지 14개의 고리 원자를 갖는 헤테로시클릭기(이중에서 1 내지 5개의 고리 원자는 질소, 황 및 산소원자로 구성되는 그룹으로부터 선택된 헤테로 원자임)를 구성하는 기로부터 선택되고, 단, R2,R3,R4및 R5는 모두 수소 원자가 아니고, R2,R3,R4및 R5로 표시되는 상기 기들은 비치환되거나 또는 상기(a)에서 정의한 바와 같은 치환체로 구성되는 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체를 갖을 수 있거나, 또는 R2및 R3,R4및 R5또는 R2및 R4는 함께 3 내지 6개의 고리원자를 갖는 포화된 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리(상기 헤테로시클릭 고리에서, 1 내지 3개의 고리원자는 질소, 황 및 산소 원자로 구성되는 그룹으로 부터 선택됨)를 형성하거나 또는 R2, 및 R3,R4및 R5또는 R2및 R4는 함께 5 또는 6개의 고리원자를 갖는 포화된 카르보시클릭 고리를 형성하고, 상기 고리는 C6~C10카르보시클릭 아릴계와 붙은 고리계를 형성하고; A는 직접 탄소-탄소결합, 메틸렌기, 에틸렌기, 옥시 메틸기, 또는 티오메틸기를 나타내고; B는 C1~C4알킬렌기, C1~C4알킬리덴기, C3~C6시클로알킬렌기 또는 C3~C6시클로알킬리덴기를 나타내고; n은 0,1 또는 2이다 :
본 발명은 안지오텐신-유발된 고혈압의 치료를 위한 제약 조성물을 제공하고, 상기 조성물은 제약에 수용할 수 있는 담체 또는 희석제와 혼합되는 저혈압제를 구성하고, 상기 저혈압제는 식(Ⅰ)의 화합물 및 제약에 수용할 수 있는 그의 염 및 에스테르로 구성되는 기로부터 선택된다.
더욱 더 본 발명은 저혈압제의 효과적인 양을 인체 또는 비-인체일 수 있는 포유 동물에 투여하여 안지오텐신-유발된 고혈압을 치료하는 방법을 제공하고, 상기 저혈압제는 식(Ⅰ)의 화합물 및 제약에 수용할 수 있는 그의 염 및 에스테르로 구성되는 기로부터 선택된다.
또한 본 발명은 하기에서 더 상세히 설명한 본 발명의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
본 발명의 화합물 중에서 R1은 알킬기, 시클로알킬기, 아릴기 또는 헤테로시클릭기를 나타낼 수 있다.
R1이 알킬기를 나타내는 경우에, 이들은 C1~C10, 더 바람직하게는 C1~C8를 갖는 직쇄 또는 측쇄 알킬기일 수 있다. 이러한 기의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 3차-부틸, 펜틸, 네오펜틸, 헥실 및 옥틸기를 포함한다.
R1이 시클로알킬기를 나타내는 경우에, 이들은 C3∼C8, 바람직하게는 C5∼C7를 갖고, 이러한 기의 예로는 시클로펜틸, 시클로헥실, 및 시클로헵틸기를 포함한다.
R1이 아릴기를 나타내는 경우에, 이들은 바람직하게는 b내지 20개의 고리 탄소 원자를 갖는 카르보시클릭 아릴기이고, 단일 또는 여러개의 (붙은)고리계를 구성할 수 있다. 이러한 아릴기의 바람직한 예로는 페닐, 1-나프틸 및 2-나프틸기를 포함한다.
R1이 부분적으로 할로겐화 된 카르보시클릭 아릴기를 나타내는 경우에 이들은 바람직하게는 8 내지 14개, 더 바람직하게는 9 내지 14개, 가장 바람직하게는 9 또는 10개의 고리 탄소 원자를 갖는 폴리시클릭(더 바람직하게는 비 시클릭)계이다. 특히, 다른 고리와 붙은 완전히 방향족 고리로 구성되는 것이 바람직하다고 붙은 지점 이외의 모든 탄소원자들은 전부 포화되어 있다. 따라서, 가장 바람직한 이러한 기들은 인다닐 및 1,2,3,4-테트라히드로나프틸기이다. 기들은 포화된 탄소원자중의 어느 하나를 통해 A로 표시되는 기 또는 결합과 연결되는 것이 바람직하다. 따라서 바람직한 기들은 2-인다닐, 1-(1,2,3,4-테트라히드로나프틸) 및 2-(1,2,3,4-테트라히드로나프틸)기이다.
R1이 헤테로시클릭기를 나타내는 경우에, 이들은 포화되거나 또는 불포화된 헤테로시클릭기일 수 있고, 모노 시클릭 또는 폴리 시클릭(바람직하게는 비시클릭)일 수 있다; 이들은 바람직하게는 5 내지 10개의 고리 원자를 갖고 있고, 이 중에서 1 내지 5개, 더 바람직하게는 1 내지 3개의 고리 원자들은 질소, 황 및 산소원자로 구성되는 그룹으로부터 선택된 헤테로 원자이다. 이러한 헤테로시클릭기의 예로는 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티에닐, 테트라히드로피라닐, 모르폴리닐, 푸릴, 티에닐, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 피리딜, 퀴놀일, 이소퀴놀일 및 인돌일기를 포함한다.
R1으로 표시되는 이러한 기들은 비치환되거나 또는 다음기로부터 선택된 하나이상의 치환체를 갖을 수 있다 : R1으로 표시되는 기가 알킬기 자체인 경우를 제외하고, C1~C6, 바람직하게는 C1~C4알킬기, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸 및 3차-부틸; 모노 시클릭 또는 붙은 폴리 시클릭(바람직하게는 비시클릭)일수 있고, 상기 제시한 것처럼 그 자체가 치환될 수 있는 C6~C10카르보시클릭아릴기, 특히 페닐, 1-나프틸 또는 2-나프틸기; 알킬 부분이 C1~C6알킬이고,아릴부분이 C6~C10카르보시클릭 아릴인 아랄킬기, 예를 들어 벤질, 펜에틸, 1-나프틸메틸, 2-나프틸메틸 및 3-페닐프로필기; 히드록시기; C1~C6 ,바람직하게는 C1~C4, 알콕시기, 예를 들어 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시 또는 이소부톡시기; 아릴부분이 C6~C10카르보시클릭 아릴, 더 바람직하게는 페닐이고, 알킬부분이 C1~C6 알킬, 더 바람직하게는 C1~C2알킬, 가장 바람직하게는 메틸인 아랄킬옥시기, 예를들어 벤질옥시기; 아릴 부분이 C6~C10카르보시클릭아릴, 더 바람직하게는 페닐인 아릴옥시기, 예를 들어 페녹시기; 할로겐 원자, 예를 들어 불소, 염소 및 브롬 원자; 니트로, 시아노 및 카르복시기; 알콕시 부분이 C1~C6, 더 바람직하게는 C1~C3알콕시인 알콕시카르보닐기, 예를 들어 메톡시 카르보닐 및 에톡시 카르보닐기; 아미노기; 알킬부분이 C1~C6, 더 바람직하게는 C1~C4알킬인 알킬 아미노기, 예를 들어 메틸 아미노 및 에틸 아미노기 ; 각 알킬 부분이 C1∼C6, 바람직하게는 C1∼C4, 더 바람직하게는 C1∼C3알킬인 디알킬 아미노기, 예를 들어 디메틸아미노 또는 디메틸 아미노기 ; 바람직하게는 C1∼C7, 더 바람직하게는 C1∼C4를 갖는 지방족 아실 아미노기 또는 방향족 부분이 C6~C10카르보시클릭 아릴, 더바람직하게는 페닐기인 카르보시클릭 방향족 카르복실릭 아실아미노기일 수 있는 아실 아미노기, 예를 들어 아세트 아미도 및 벤즈아미도기; 파르바모일기; 각 알킬 부분이 C1~C6, 더 바람직하게는 C1~C4, 가장 바람직하게는 C1~C3, 알킬인 알킬 카르바모일 및 디알킬카르바모일기, 예를 들어 N-메틸 카르바모일, N-에틸카르바모일, 데메틸카르바모일 또는 디에틸 카르바모일기; C1~C6,더 바람직하게는 C1~C4, 알킬 티오기, 예를 들어 메틸 티오 또는 에틸 티오기; 아릴 부분이 C6~C10카르보시클릭 아릴, 더 바람직하게는 페닐인 아릴티오기, 예를 들어 페닐 티오기; C1~C6, 더 바람직하게는 C1~C4알킬 술포닐기, 예를 들어 메탄 술포닐 또는 에탄 술포닐기; 아릴 부분이 C6~C10카르보시클릭 아릴, 더 바람직하게는 페닐인 아릴 술포닐기, 예를 들어 벤젠 술포닐기.
R1으로 표시되는 기가 치환되는 경우에, 치환체의 최대수는 물론 치환되는 기의 크기 및 치환체에 의해 발휘되는 입체적 효과에 의존한다; R1으로 표시되는 기가 작은 경우에, 예를 들어 저급 알킬이면, 부피가 큰 치환체는, 입체 장애가 잠재적으로 치환체의 수를 제한할 것이다. 다른 경우로서, 치환체가 작으면, 치환체의 수는 R1으로 표시되는 기 중에서 원자의 최외각 전자의 수에 의해 단지 제한될 것이다. 예를 들어, 치환체가 염소 또는 불소 원자인 경우에, R1은 퍼플루오로알킬 또는 퍼클로로 알킬기를 나타낼 수 있다. 그러나, 일반적으로, 1 내지 3개의 치환체가 바람직하다. 또한 이러한 사실은 이 분야의 통상의 지식을 갖는 자에게 잘 알려져 있는 것처럼 특별한 경우에 더 적절히 적용될 수 있을 것으로 평가된다.
R2, R3, R4또는 R5가 알킬기를 나타내는 경우에, 이들은 직쇄 또는 측쇄기일 수 있는, 더 바람직하게는 C1∼C10알킬기이다. 이러한 기의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 2차-부틸, 3차-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 헵틸 및 옥틸기를 포함한다.
R2, R3, R4또는 R5가 시클로 알킬기를 나타내는 경우에 , 이들은 C3~C8, 더 바람직하게는 C5~C7고리원자를 갖고, 바람직한 이러한 기로는 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸기를 포함한다.
R2, R3, R4또는 R5가 아랄킬을 나타내는 경우에, 알킬부분은 C1~C6알킬기(C1~C6알킬기의 예는 R1으로 표시될 수 있는 알킬기의 예에 포함된다)이고, 아릴부분은 C1~C10카르보시클릭 아릴기(이러한 기의 예로는 R1으로 표시될 수 있는 아릴기의 예에 제시하였다)이다. 바람직한 아랄킬기는 벤질, 펜에틸 및 3-페닐 프로필기이다.
R2, R3, R4또는 R5가 카르보시클릭 아릴기를 나타내는 경우에, 이들은 바람직하게는 C6~C10고리 원자를 갖고, 모노 시클릭 또는 붙은 폴리 시클릭(일반적으로 비시클릭)기일 수 있다. 바람직한 예로는 페닐, 1-나트틸 및 2-나프틸기를 포함한다.
R2, R3, R4또는 R5가 헤테로 시클릭기 또는 헤테로 시클릭 치환체를 갖는 알킬기를 나타내는 경우에, 헤테로 시클릭기는 5 내지 10개, 더 바람직하게는 5 내지 8개 고리원자를 갖고, 이 중에서 1 내지 5개 더 바람직하게는 1 내지 3개의 고리 원자는 질소, 황 및 산소원자로 구성되는 기로부터 선택된 헤테로 원자이다. 헤테로 시클릭기는 포화되거나, 불포화되거나 또는 부분적으로 포화된, 바람직하게는 포화되거나 또는 불포화될 수 있고, 모노 시클릭 또는 붙은 폴리 시클릭(바람직하게는 비시클릭)일 수 있다. 이러한 기의 예로는 테트라히드로푸라닐, 테트라하드로티에닐, 테트라히드로피라닐, 모르폴리닐, 푸릴 티에닐, 이마다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 피리딜, 퀴놀일, 이소퀴놀일 및 인돌일을 포함한다. R2, R3, R4또는 R5가 이러한 헤테로시클릭 치환체를 갖는 알킬기를 나타내는 경우에, 알킬기 자체는 C1~C6알킬기(직쇄 또는 측쇄기일 수 있는)이고, 이러한 기의 예로는 R1으로 표시할 수 있는 알킬기의 예로서 제시된 것 중에서 C1~C6기이다.
상기 제시한 기 대신에, R2, R3, R4또는 R5는 수소원자를 나타낼 수 있으나, 이들 중 어느 3개 이하의 기들이 수소원자를 나타낼 수 있고, 즉, 다르게 표현하면 2- 또는 3-, 바람직하게는 2-위치에 수소와는 다른 1개 이상의 기를 갖어야 한다. 이러한 화합물 중에 R3및 R5가 수소원자를 나타내고, R2및 R4중의 어느 하나, 바람직하게는 R4가 수소원자를 나타내고, R2및 R4중의 다른 하나는 상기 언급한 기 중의 어느 하나를 나타낼때가 특히 바람직하다.
R2, R3, R4및 R5를 위해 상기 정의한 기들은 비치환 되거나 또는 R1으로 나타낸 기 위의 치환체로서 상기(a)에 제시한 치환체로부터 선택된 하나이상의 치환체를 갖을 수 있다. R1과 마찬가지로,R2, R3, R4또는 R5로 표시되는 어떤 기가 치환되는 경우에, 치환체 수는 단지 입체적인 고려에 의해 제한되고, 물론, 치환체 및 치환된 기의 성질에 매우 의존하나, 일반적인 치환기 배열을 제한하지 않는다. 그러나, 일반적으로, 이러한 기들이 치환되는 경우에 1 내지 3개의 치환체를 갖는 것이 편리하나, 특별한 제한을 가하지 않는 것으로 평가되어야 할 것이다.
또한 R2및 R3및/또는 R4및 R5또는 R2및 R4는 함께 3 내지 6개의 고리원자를 갖는 포화된 카르보시클릭 고리 또는 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있거나 또는 이들은 함께 5 또는 6개 고리 원자를 갖는 포화된 카르보시클릭 고리, C6~C10카르보시클릭 아릴계와 더불어 붙은 포화된 카르보시클릭 고리를 형성할 수 있다. 이러한 기의 예로는 시클로프로판, 시클로펜탄 , 시클로헥산, 테트라히드로푸란, 테트라히드로피란, 테트라히드로티오펜, 피롤리딘, 피페리딘, 인산 및 1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌기를 포함한다.
기호 A는 R1으로 표시되는 기와 티아제핀 고리의 6-위치에 CH-NH-기의 탄소 원자 사이의 직접 단일 결합을 나타낸다 ; 또한, 기호 A는 메틸렌기, 에틸렌기, 옥시메틸(-OCH2-)기 또는 티오메틸(-SCH2-)기를 나타낼 수 있다. A가 에틸렌기를 나타내는 것이 바람직하고, 특히 R1-A로 표시되는 기가 다음과 같은 기일때 더욱 바람직하다 : C4~C9를 갖는 직쇄 또는 측쇄알킬기, 예를 들어 부틸, 이소부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 옥틸, 이소옥틸 또는 노닐기 ; 시클로알킬 부분이 5 또는 6개 고리 탄소원자를 갖는 2-시클로알킬 에틸기, 예를 들어 2-시클로펜틸에틸 또는 2-시클로헥실에틸기 ; 전체 C7~C12를 갖는 아릴킬기, 예를 들어 벤질, 펜에틸, 1-나프틸메틸, 2-나프틸메틸, 2-(1-나프틸) 에틸 또는2-(2-나프틸)에틸기 ; 페녹시메틸 또는 페닐 티오메틸기 ; 또는 헤테로시클릭 - 치환된 에틸기, 예를 들어 2-(2-티에닐)에틸, 2-(2-이미다졸릴)에틸 또는 2-(2-티아졸릴)에틸기.
n은 0,1 또는 2일 수 있으나, 가장 바람직하게는 0이다.
B은 C1~C4알랄렌기, C1~C4알킬리덴기, C3∼C6시클로알킬렌기 또는 C3~C6시클로알킬리덴기를 나타낼 수 있다. B로 나타낼 수 있는 이러한 알킬렌기의 예로는 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌 및 테트라메틸렌기가 있다. B가 알킬리덴기를 나타내는 경우에, 이들은 에틸리덴, 프로필리덴 또는 부틸리덴, 바람직하게는 에틸리덴기일 수 있다. B가 C3∼C6시클로알킬렌기 또는 C3~C6시클로알킬리덴기를 나타내는 경우에, 이들은 시클로 프로필렌, 시클로 프로필리덴, 시클로부틸렌, 시클로 부틸리덴, 시클로 펜틸렌, 시클로 펜틸리덴, 시클로 헥실렌 또는 시클로헥실리덴기, 바람직하게는 시클로프로필리덴기일 수 있다.
식(Ⅰ)의 화합물들은 2개의 자유 카르복시기를 갖고, 즉 적당한 에스테르-형성기와 더불어 모노-또는 디-에스테르를 형성할 수 있다. 본 발명에 사용된 에스테르 형성기의 성질은 특별히 제한되지 않고, 실제적인 사용에 구속되지 않고 얻어진 화합물들이 그 자체로 인체 또는 동물의 치료에 유용하다면, 얻어진 에스테르는 "제약에 수용할 수 "있어야 한다; 이것은 이 분야의 통상의 지식을 갖는 자에게 에스테르 형성기는 화합물의 독성을 증가시키거나 또는 활성을 감소시키진 않아야 하고, 또는 수용할 수 없는 정도가 아니어야함을 의미한다. 얻어진 화합물이 그 자체로 의약으로서 사용될 수 없는 경우에 다른 화합물의 제조의 중간체로서 사용되고, 이러한 실제적인 제한이 사용되지는 않지만, 원하는 제조 경로에 적당한 어떤 에스테르가 형성될 수 있다.
본 발명의 얻어진 화합물들은 다음식(Ⅰa)로 표시할 수 있다.
Figure kpo00002
(상기식에서, R1~R5, A, B 및 n은 상기에 정의한 바와같고, R6및 R7은 같거나 또는 다르고, 각각 수소원자 또는 카르복시-보호, 바람직하게는 에스테르-형성기를 나타낸다). 바람직하게는 R6및 R7은 같거나 또는 다르고, 각각 C1~C10알킬기, 아릴부분이 하기(b)에 정의한 바와같은 치환체로 치환되거나 또는 비치환된 C6~C10카르보시클릭 아릴기이고, 알킬부분이 C1~C6알킬인 아랄킬기, C6~C14카르보시클릭 아릴기, 부분적으로 할로겐화 된 C6~C14카르보시클릭 아릴기, 프탈리딜기 또는 각 알킬 부분이 C1~C6알킬인 트리알킬 실릴기를 나타내고, R6및 R7으로 표시되는 각 기들은 비치환되거나 다음(b)로 구성되는 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체를 갖을 수 있다 : (b)할로겐 원자, 히드록시기, C1~C6알콕시기, (C1~C6알콕시)~(C1~C3알콕시)기, 지방족 및 카르보시클릭 방향족 카르보시클릭 아실옥시기, 옥소기, 카르복시기, 알콕시 부분이 C1~C6알콕시인 알콕시카르보닐기, 알콕시 부분이 C1~C6알콕시인 알콕시카르보닐옥시기, 지방족 및 카르보시클릭 방향족 카르보시클릭 아실 아미노기, 니트로기, 시아노기, 아미노기, C1~C6알킬아미노기, 각 알킬부분이 C1~C6알킬인 디알킬 아미노기, C6~C10-카르보시클릭 아릴 아미노기, C1~C6알킬티오기, C6~C10카르보시클릭 아릴 티오기, C1~C6알킬 술포닐기, C6~C10카르보시클릭 아릴 술포닐기 및 5 내지 14개의 고리 원자를 갖는 헤테로시클릭(이중에서 , 1 내지 5개의 헤테로 원자는 질소, 황 및 산소원자로 구성되는 기로부터 선택됨), 상기 헤테로 고리기는 비치환되거나 또는 상기(a)에 정의한 바와같은 치환체로 구성되는 기로부터 선택된 하나이상의 치환체를 갖을 수 있다.
R6및 R7으로 표시할 수 있는 이러한 기의 예로는 다음과 같다 : 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸 및 헥실기와 같은 C1~C6알킬기 ; 벤질 및 벤즈히드릴(디페닐메틸)기와 같은 아랄킬 및 다아릴알킬기; 1-인다닐, 2-인다닐, 1-(1,2,3,4-테트라히드로나트틸)및 2-(1,2,3,4-테트라히드로나프틸)기와 같은 부분적으로 할로겐화된 C6~C10카르보시클릭아릴기; 프탈리딜기; C6~C10카르보시클릭아릴기, 특히 페닐기; 트리알킬실릴기, 특히 트리메틸실릴 및 3차-부틸메틸실릴기; 및 알킬, 할로겐, 히드록시, 알콕시, 알콕시알콕시, 아실옥시, 옥소, 카르복시, 알콕시카르보닐, 알콕시카르보닐옥시, 아실아미노, 니트로, 시아노, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 알킬티오, 아릴티오, 알킬술포닐, 아릴술포닐 및 2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일(그 자체가 치환될 수 있는)치환체로 구성되는 그룹으로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체를 갖는 상기 제시한 기들.
치환체가 존재하는 경우에 그 수는 치환체를 크기 및 치환기의 크기에 따라 달라지는 입체 현상에 의해서만 제한되나, 일반적으로는 1 내지 3의 치환체가 존재한다.
이러한 치환기의 예로는 2,2,2-트리클로로에틸, 2-요오드에틸, 2-히드록시에틸, 2,3-디히드록시프로틸, 메톡시메틸, 2-메톡시에톡시메틸, p-메톡시벤질, 아세옥시메틸 1-아세옥시에틸, 피발로일옥시메틸, 펜아실, 메톡시카르보닐메틸, 에톡시카보닐메틸, 1-(에톡시카르보닐옥시)에틸, p-니트로벤질, 2-시아노에틸, 메틸티오메틸, 에틸티오메틸, 페닐티오메틸, 2-메탄술포닐에틸, 2-벤젠술포닐에틸, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸 및 (5-페닐-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸기가 있다.
본 발명의 화합물들 중 양호한 것으로는 치환체가 다음과 같이 규정되는 구조식 Ⅰ(a)의 화합물들이다: (A) 다음과 같은 화합물: R1이 페닐기 또는 C2~C7알킬기를 나타내고; R2및 R4가 같거나 다르며 각각 수소원자, C1~C10알킬기, 페닐기, 나프틸기, C3~C7시클로알킬기 또는 5 내지 10의 고리원자를 갖는 헤테로 시클릭기(고리원자중 1 내지 3은 질소, 산소 및 황원자로부터 선택된 헤테로 원자임)를 나타내고; R3및 R5는 모두 수소원자를 나타내고; A는 에틸렌기를 나타내고; B는 메틸렌기를 나타내며; n은 0이다: (A')R2및 R4가 같거나 다르며 각각 수소원자, C1~C10알킬기, 페닐기, 나프틸기, C3~C8시클로알킬기 또는 5 또는 6고리원자(이들중 1 내지 3은 질소, 산소 및 황원자로부터 선택된 헤테로 원자임)를 나타내고; R1,R3,R5,A,B 및 n은 상기 (A)에서 규정한 바와같음; (B) R6가 수소원자, C1~C10알킬기 또는 아랄킬기(아릴 부위가 C6~C10카르복실 아릴기이고 알킬 부위가 C1~C6알킬기임)를 나타내는 상기(A)에 규정한 화합물; (C)다음과 같은 화합물 : R1이 페닐기 또는 C2~C7알킬기를 나타내고; R2가 C1~C10알킬기, 페닐기, 나프틸기, C3~C8시클로알킬기 또는 5 또는 6의 고리원자를 갖는 헤테로환기(고리원자중 1 내지 3 은 질소, 산소 또는 황원자로부터 선택된 헤테로 원자임)를 나타내고; R3,R4및 R5는 모두 수소원자를 나타내고; R6는 수소원자, C1~C10알킬기 또는 아랄킬기(아릴 부위는 C6~C10카르보시클릭 아릴기이고 알킬 부위는 C1~C6알킬기 임)를 나타내고; R7은 수소원자, (C1~C4알콕시)카르보닐옥시(C1~C4알킬)기, (C2~C5알카노일)옥시(C1~C4알킬)기, (5-알킬-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)알킬기(각 알킬기는 탄소원자 1 내지 4를 가짐), (5-페닐-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)알킬기(알킬 부위는 탄소원자 1 내지 4를 가짐), 또는 프탈리딜기를 나타내고; A는 에틸렌기를 나타내고; B는 메틸렌기를 나타내고; n은 0임.
(D) 다음과 같은 화합물: R1은 페닐기 또는 C2~C7알킬기를 나타내고; R2는 5 또는 6의 고리원자(그 중 1 내지 3은 질소, 산소 및 황원자로부터 선택된 헤테로 원자임)를 갖는 헤테로 환기를 나타내고; R3,R4및 R5는 모두 수소원자를 나타내고; R6는 수소원자, C1~C6알킬기 또는 알랄킬기(아릴 부위는 C6~C10카르보시클릭 아릴기이고 알킬 부위는 C1~C4알킬기임)를 나타내고; R7은 수소원자, (C1~C4알콕시)카르보닐옥시(C1~C4알킬)기, (C2~C5알카노일)옥시(C1~C4알킬)기, (5-알킬-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)알킬기(알킬 부위는 1 내지 4의 탄소원자를 가짐), (5-페닐-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)알킬기(알킬 부위는 1 내지 4의 탄소원자를 가짐)또는 프탈리딜기를 나타내고; A는 에틸렌기를 나타내고; B는 메틸렌기를 나타내고; n은 0임.
(E) 다음과 같은 화합물 ; R1은 페님기 또는 C2∼C7알킬기를 나타내고 ; R2는 5개의 고리원자(그중 1 내지 3은 질소, 산소 및 황원자로부터 선택된 헤테로 원자임)를 갖는 헤테로시클릭기를 나타내고 ; R3, R4, 및 R5는 모두 수소원자를 나타내고, R6는 수소원자, C1∼ C6알킬 또는 아랄킬기(아릴 부위는 C6∼C10카르보시클릭 아릴기이고 알킬 부위는 C1∼C4알킬기임)를 나타내고 ; R7은 수소원(C1∼C4알콕시)카르보닐옥시(C1∼C4알킬)기, (C2∼C3알킬기)기, (5-알킬-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)알킬기(각 알킬 부위는 1 내지 4의 탄소원자를 가짐), (5-페닐-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)알킬기(알킬 부위는 1 내지 4의 탄소원자를 가짐)또는 프탈리딜기를 나타내고 ; A는 에틸렌기를 나타내고 ; B는 메틸렌기를 나타내고 ; n은 0임.
(F) 다음과 같은 화합물: R1은 페닐기 또는 C2~C7알킬기를 나타내고; R2는 티에닐기 또는 푸릴기를 나타내고; R3, R4및 R5는 모두 수소원자를 나타내고; R6는 수소원자, C1~C4알킬기, 벤질기 또는 페닐 에틸기를 나타내고; R7은 수소원자, (C2~C5알카노일)옥시(C1~C3알킬)기, (C1~C4알콕시)카르보닐옥시(C1~C3알킬)기, (2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)알킬기(알킬은 C1~C3알킬이고, 5-위치에 C1~C4알킬 또는 페닐 치환체를 가짐), 또는 프탈리딜기를 나타내고; A는 에틸렌기를 나타내고; B는 메틸렌기를 나타내고; n은 0임.
(G) 다음과 같은 화합물: R1은 페닐기 또는 C2~C7알킬기를 나타내고; R2는 2-티에닐기, 3-티에닐기 또는 2-푸릴기를 나타내고; R3, R4및 R5는 모두 수소원자를 나타내고 ; R6는 수소원자, C1~C4알킬기 또는 벤질기를 나타내고; R7은 수소원자, (C2~C5알카노일)옥시(C1~C3알킬)기, (C1~C4알콕시)카르보닐옥시(C1~C2알킬)기, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸기 또는 (5-페닐-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸기를 나타내고; A는 에틸렌기를 나타내고; B는 메틸렌기를 나타내고; n은 0임.
(H) 다음과 같은 화합물: R1은 페닐기 또는 C2~C7알킬기를 나타내고; R2는 페닐기, 나프틸기, C1~C6알킬기 또는 C3~C8시클로알킬기를 나타내고; R3, R4및 R5는 모두 수소원자를 나타내고 ; R6는 수소원자, C1~C6알킬기 또는 아랄킬기(아릴 부위는 C6~C10카르보시클릭 아릴기이고 알킬 부위는 C1~C4알킬기임)를 나타내고; R7은 수소원자,
아실옥시알킬기, 알콕시카르보닐옥시알킬기, (2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)알킬기(여기서 알킬기는 C1~C4이고 5-위치에 C1~C4알킬 또는 페닐 치환체를 가짐), 또는 프탈리딜기를 나타내고; A는 에틸렌기를 나타내고; B는 메틸렌기를 나타내고; n은 0임.
(I) 다음과 같은 화합물: R1은 페닐기 또는 C2~C7알킬기를 나타내고; R2는 나프틸기를 나타내고; R3, R4및 R5는 모두 수소원자를 나타내고; R6는 수소원자, C1~C6알킬기 또는 아랄킬기(아릴 부위는 C6~C10카르보시클릭 아릴기이고 알킬 부위는 C1~C4알킬기임)를 나타내고; R7은 수소원자, 아실옥시알킬기, 알콕시카르보닐옥시알킬기, (2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)알킬기(여기서 알킬기는 C1~C4이고 5-위치에 C1~C4알킬 또는 페닐 치환체를 가짐), 또는 프탈리딜기를 나타내고; A는 에틸렌기를 나타내고; B는 메틸렌기를 나타내고; n은 0임.
(J) 다음과 같은 화합물: R1은 페닐기 또는 C2~C7알킬기를 나타내고; R2, R3및 R5는 모두 수소원자를 나타내고; R4는 5 또는 6의 고리원자(이중 1 내지 3은 질소, 산소 및 황원자로부터 선택된 헤테로 원자임)를 나타내고; R6는 수소원자, C1~C4알킬기, 벤질기 또는 페닐에틸기를 나타내고; R7은 수소원자, 아실옥시알킬기, 알콕시카르보닐옥시알킬기, (5-알킬-옥소-2-1,3-디옥솔렌-4-일)알킬기 여기서 각 알킬기는 C1∼C4임), (5-페닐-2-옥소-1,30디옥솔렌-4-일)알킬기(여기서 알킬 부위는 C1~C4임), 또는 프탈리딜기를 나타내고; A는 에틸렌기를 나타내고; B는 메틸렌기를 나타내고; n은 0임.
(K) 다음과 같은 화합물: R1은 페닐기 또는 C2~C7알킬기를 나타내고; R2, R3및 R5는 모두 수소원자를 나타내고; R4는 C1~C6알킬기, 페닐기, 나프틸기 또는 C3~C8시클로알킬기를 나타내고; R6는 수소원자, C1~C4알킬기, 벤질기 또는 페닐에틸기를 나타내고; R7은 수소원자, (C2~C5알카노일)옥시(C1~C3알킬)기, (C1~C4알콕시)카르보닐옥시(C1~C3알킬)기, (5-알킬-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)알킬기(여기서, 각 알킬 부위는 C1~C3임), (5-페닐-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)알킬기(알킬 부위는 C1~C3임) 또는 프탈리딜기를 나타내고; A는 에틸렌기를 나타내고; B는 메틸렌기를 나타내고; n은 0임.
R6또는 R7이 에스테르-형성기를 나타내는 경우에 t-부틸, 메톡시메틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 벤질, p-메톡시벤질 또는 벤즈히드릴기 같이 유기 화학 합성에 보통 사용되는 카르복시-보호기; 또는 아세톡시메틸, 피발로일옥시메틸, 1-(에톡시카르보닐옥시)에틸, 프탈리딜 또는 (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸기 같이 생체내에서 자유 카르복시기로 쉽게 전환될 수 있는 보호기가 양호하다.
본 발명의 화합물들이 1 또는 2의 자유 카르복시기를 함유하는 경우에, 이들 화합물은 또는 염기와의 염을 형성하고; 그 결과 형성된 염의 양이온의 성질은 본 발명에서 중요하지 않으며, 그 결과 형성된 화합물의 의약으로 사용되는 경우에 그 염이 약리적으로 허용되어야 하는 정도로 제한되며; 화합물이 또 다른 화합물의 제조를 위한 중간체로서 사용되는 경우에 이 제한은 적용되지 않는다. 물론, 염을 형성하는데 사용되는 염기의 이용성 및 가격과 같이 실제적인 제한이 있지만 이들 제한은 시시때때로 변하며 본 발명에서 무관하다. 적당한 염의 예로서는 알카리 금속염(예, 나트륨 또는 칼륨염); 알카리 금속염(예, 칼슘 또는 마그네슘염); 암모늄염; 유기 염기와의 염(예, 트리에틸아민, 다시클로헥실아민, 신코닌, 구아니딘 또는 퀴닌 염); 및 염기성 아미노산과의 염(예, 리신 또는 아르긴염)이 있다.
본 발명의 화합물들은 잠재적으로 염기성 효과를 낼 수 있는 질소원자를 포함하므로 산 부가염을 형성할 수 있다. 화합물이 의약으로서 사용되는 경우에 그들 염의 성질은 그 화합물이 약리적으로 허용될 수 있어야 하는 정도로만 제한되고; 화합물이 중간체로서 사용되는 경우에 이 기준은 적용되지 않고 어떠한 산을 이용해도 좋다. 적당한 산의 예로는 할로겐화 수소(예, 염산 또는 브롬산), 황산, 인산 또는 질산 같은 무기산; 유기 카르복실산(예, 옥살산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산 또는 구연산); 및 유기 술폰산(예, 메탄 술폰산 또는 벤젠 술폰산)이 있다.
본 발명에 의한 어떠한 화합물의 예로는 하기 리스트에 기술하였다.
1. α-[6-(1-에톡시카르보닐노닐아미노)-5-옥소-3-페닐퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일]아세트산
2. α-[6-(1-카르복시노닐아미노)-5-옥소-3-페닐퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일]아세트산
3. α-[6-(3-시클로헥실-1-에톡시카르보닐프로필아미노)-5-옥소-3-페닐퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일]아세트산
4. α-[6-(1-카르복시-3-시클로헥실프로필아미노)-5-옥소-3-페닐퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일]아세트산
5. 2-[6-(1-에톡시카르보닐노닐아미노)-5-옥소-3-페닐퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일]프로피온산
6. 2-[6-(1-카르복시노닐아미노)-5-옥소-3-페닐퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일]프로피온산
7. 2-[6-(1-에톡시카르보닐-3-페닐프로필아미노)-3-이소프로필-5-옥소퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일]프로피온산
8. 2-[6-(1-카르복시-3-페닐프로필아미노)-3-이소프로필-5-옥소퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일]프로피온산
9. 2-[3-sec-부틸-6-(1-에톡시카르보닐-3-페닐프로필아미노)-5-옥소퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일]프로피온산
10. 2-[3-sec-부틸-6-(1-카르복시-3-페닐프로필아미노)-5-옥소퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일]프로피온산
11. α-[6-(1-에톡시카르보닐-3-페닐프로필아미노)-3-이소부틸-5-옥소퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일]아세트산
12. α-[6-(1-카르복시-3-페닐프로필아미노)-3-이소부틸-5-옥소퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일]아세트산
13. α-[6-(1-에톡시카르보닐-3-페닐프로필아미노)-3-(2-메틸티오에틸)-5-옥소퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일]아세트산
14. α-[6-(1-카르복시-3-페닐프로필아미노)-3-(2-메틸티오에틸)-5-옥소퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일]아세트산
15. α-[3-시클로헥실-6-(1-에톡시카르보닐-3-페닐프로필아미노)-5-옥소퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일]아세트산
16. α-[3-시클로헥실-6-(1-카르복시-3-페닐프로필아미노)-5-옥소퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일]아세트산
17. α-[3-벤질-6-(1-이톡시카르보닐-3-페닐프로필아미노)-5-옥소퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일]아세트산
18. α-[3-벤질-6-(1-카르복시-3-페닐프로필아미노)-5-옥소퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일]아세트산
19. α-[3-벤질-6-(1-에톡시카르보닐-3-페닐프로필아미노)-1,5-디옥소퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일]아세트산
20. α-[3-벤질-6-(1-에톡시카르보닐-3-페닐프로필아미노-1,1,5-티오옥소퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일]아세트산
21. α-[3-벤질-6-(1-부톡시카르보닐-3-페닐프로필아미노)-5-옥소퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일]아세트산
22. 2-[3-벤질-6-(1-에톡시카르보닐-3-페닐프로필아미노)-5-옥소퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일]프로피온산
23. α-[2-벤질-6-(1-에톡시카르보닐-3-페닐프로필아미노)-5-옥소퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일]아세트산
24. α-[2-벤질-6-카르복시-3-페닐프로필아미노)-5-옥소퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일]아세트산
25. α-[6-(1-에톡시카르보닐-3-페닐프로필아미노)-3-p-히드록시벤질-5-옥소퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일]아세트산
26. α-[6-(1-카르복시-3-페닐프로필아미노)-3-p-히드록시벤질-5-옥소퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일]아세트산
27. α-[6-(1-에톡시카르보닐-3-페닐프로필아미노)-5-옥소-3-페닐퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일]아세트산
28. α-[6-(1-카르복시-3-페닐프로필아미노)-5-옥소-3-페닐퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일]아세트산
29. α-[6-(1-에톡시카르보닐-3-페닐프로필아미노)-5-옥소-2-페닐퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일]아세트산
30. α-[6-(1-카르복시-3-페닐프로필아미노)-5-옥소-2-페닐퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일]아세트산
31. α-[6-(1-에톡시카르보닐-3-페닐프로필아미노)-3-(2-나프틸)-5-옥소퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일]아세트산
32. α-[6-(1-카르복시-3-페닐프로필아미노)-3-(2-나프틸-5-옥소퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일]아세트산
33. α-[6-(1-에톡시카르보닐-3-페닐프로필아미노)-3-(1-나프틸)-5-옥소퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일]아세트산
34. α-[6-(1-카르복시-3-페닐프로필아미노)-3-(1-나프틸)-5-옥소퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일]아세트산
35. α-[6-(1-에톡시카르보닐-3-페닐프로필아미노)-3-(2-인돌릴메틸)-5-옥소퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일]아세트산
36. α-[6-(1-카르복시-3-페닐프로필아미노)-3-(2-인돌릴메틸)-5-옥소퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일]아세트산
37. α-[6-(1-에톡시카르보닐-3-페닐프로필아미노)-3-(2-이미다졸릴메틸)-5-옥소퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일]아세트산
38. α-[6-(1-카르복시-3-페닐프로필아미노)-3-(2-이미다졸릴메틸)-5-옥소퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일]아세트산
39. α-[6-(1-에톡시카르보닐-3-페닐프로필아미노)-5-옥소-3-(2-티에닐)퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일]아세트산
40. α-[6-(1-카르복시-3-페닐프로필아미노)-5-옥소-3-(2-티에닐)퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일]아세트산
41. α-[6-(1-에톡시카르보닐-3-페닐프로필아미노)-5-옥소-3-(1,3-티아졸-2-일)퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일]아세트산
42. α-[6-(1-카르복시-3-페닐프로필아미노)-5-옥소-3-(1,3-티아졸-2-일)퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일]아세트산
43. α-[6-(1-에톡시카르보닐-3-페닐프로필아미노)-5-옥소-3-(2-피리딜)퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일]아세트산
44. α-[6-(1-카르복시-3-페닐프로필아미노)-5-옥소-3-(2-피리딜)퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일]아세트산
45. α-[3-(1-에톡시카르보닐-3-페닐프로필아미노)-4-옥소퍼히드로-1,5-벤조티아제핀-5-일]아세트산
46. α-[3-(1-카르복시-3-페닐프로필아미노)-4-옥소퍼히드로-1,5-벤조티아제핀-5-일]아세트산
47. α-[6-(1-에톡시카르보닐-3-페닐프로필아미노)-5-옥소퍼히드로-1,4-티아제핀-3-스피로-1'-시클로펜탄-4-일]아세트산
48. α-[6-(1-카르복시-3-페닐프로필아미노)-5-옥소퍼히드로-1,4-티아제핀-3-스피로-1'-시클로펜탄-4-일]아세트산
49. α-[6-(1-에톡시카르보닐-3-페닐프로필아미노)-5-옥소-2,3,4,5,6,7-헥사히드로-1,4-티아제핀-3-스피로-2'-인단-4-일]아세트산
50. α-[6-(1-카르복시-3-페닐프로필아미노)-5-옥소-2,3,4,5,6,7-헥사히드로-1,4-티아제핀-3-스피로-2'-인단-4-일]아세트산
51. α-[6-(1-에톡시카르보닐-3-페닐프로필아미노)-5-옥소퍼히드로-1,4-티아제핀-3-스피로-1'-시클로헥산-4-일]아세트산
52. α-[6-(1-카르복시-3-페닐프로필아미노)-5-옥소퍼히드로-1,4-티아제핀-3-스피로-1'-시클로헥산-4-일]아세트산
53. α-[6-(1-에톡시카르보닐-3-페닐프로필아미노)-5-옥소-1',2,2',3,3',4,4',5,6,7-데카히드로-1,4-티아제핀-3-스피로-2'-나프탈렌-4-일]아세트산
54. α-[6-(1-카르복시-3-페닐프로필아미노)-5-옥소-1',2,2',3,3',4,4',5,6,7-데카히드로-1,4-티아제핀-3-스피로-2'-나프탈렌-4-일]아세트산
55. 1-[6-(1-에톡시카르보닐-3-페닐프로필아미노)-5-옥소-3-페닐퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일]-시클로프로판카르복실산
56.-{3-벤질-6-[1-에톡시카르보닐-2-(1-나프틸)에틸아미노]-5-옥소퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일}-아세트산
57.
Figure kpo00004
-{3-벤질-6-[1-카르복시-2-(1-나프틸)에틸아미노]-5-옥소퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일}-아세트산
58. α-{6-[1-에톡시카르보닐-3-(2-나프틸)프로필아미노]-5-옥소-3-페닐퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일}-아세트산
59. α-{6-[1-카르복시-3-(2-나프틸)프로필아미노]-5-옥소-3-페닐페르히드로-1,4-티아제핀-4-일}-아세트산
60. α-{6-[1-에톡시카르보닐-3-(2-티에닐)프로필아미노]-5-옥소-3-페닐퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일}-아세트산
61. α-{6-[1-카르복시-3-(2-티에닐-)프로필아미노]-5-옥소-3-페닐퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일}-아세트산
62. α-{6-[1-에톡시카르보닐-3-(2-이미다조일)프로필아미노]-5-옥소-3-페닐퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일}-아세트산
63. α-{6-[1-카르복시-3-(2-이미다조일)프로필아미노]-5-옥소-3-페닐퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일}-아세트산
64. α-{6-[1-에톡시카르보닐-3-(1,3-티아졸-2-일)-프로필아미노]-5-옥소-3-페닐퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일}-아세트산
65. α-{6-[1-카르복시-3-(1,3-티아졸-2-일)-프로필아미노]-5-옥소-3-페닐퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일}-아세트산
66. α-[6-(1-에톡시카르보닐-2-페녹시에틸아미노)-5-옥소-3-페닐퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일]-아세트산
67. α-[6-(1-카르복시-2-페녹시에틸아미노)-5-옥소-3-페닐퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일]-아세트산
68. α-[6-(1-에톡시-2-페닐티오에틸아미노)-5-옥소-3-페닐퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일]-아세트산
69. α-[6-(1-카르복시-2-페닐티오에틸아미노)-5-옥소-3-페닐퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일]-아세트산
70. 피발로일옥시메틸 α-[6-(1-에톡시카르보닐-3-페닐프로필아미노)-5-옥소-3-페닐퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일]-아세테이트
71. 1-(에톡시카르보닐옥시)에틸 α-[6-(1-에톡시카르보닐-3-페닐프로필아미노)-5-옥소-3-페닐퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일]-아세테이트
72. (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸 α-[6-(1-에톡시카르보닐-3-페닐프로필아미노)-5-옥소-3-페닐퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일]-아세테이트
73. α-{5-옥소-3-페닐-6-[3-페닐-1-(피발로일옥시메톡시카르보닐)프로필아미노]퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일}-아세트산
74. t-부틸 α-[6-(1-에톡시카르보닐-3-페닐프로필아미노)-5-옥소-3-페닐퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일}아세테이트
75. t-부틸 α-[6-(1-에톡시카르보닐-3-페닐프로필아미노)-5-옥소-2-페닐퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일]아세테이트
76. t-부틸 2-[6-(1-에톡시카르보닐-3-페닐프로필아미노)-5-옥소-3-페닐퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일]-프로피오네이트
77. α-[6-(1-카르복시-3-페닐프로필아미노)-5-옥소-2-(2-티에닐)퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일]아세트산
78. α-[6-(1-에톡시카르보닐-3-페닐프로필아미노)-5-옥소-2-(2-티에닐)퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일]아세트산
79. α-[6-(1-부톡시카르보닐-3-페닐프로필아미노)-5-옥소-2-(2-티에닐)퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일]아세트산
80. α-[6-(1-이소부톡시카르보닐-3-페닐프로필아미노)-5-옥소-2-(2-티에닐)퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일]아세트산
81. α-[6-(1-벤질옥시카르보닐-3-페닐프로필아미노)-5-옥소-2-(2-티에닐)퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일]아세트산
82. α-[6-(1-카르복시-3-페닐프로필아미노)-5-옥소-2-(3-티에닐)퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일]아세트산
83. α-[6-(1-에톡시카르보닐-3-페닐프로필아미노)-5-옥소-2-(3-티에닐)퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일]아세트산
84. α-[6-(1-부톡시카르보닐-3-페닐프로필아미노)-5-옥소-2-(2-티에닐)퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일]아세트산
85. α-[6-(1-이소부톡시카르보닐-3-페닐프로필아미노)-5-옥소-2-(3-티에닐)퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일]아세트산
86. α-[6-(1-벤질옥시카르보닐-3-페닐프로필아미노)-5-옥소-2-(3-티에닐)퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일]아세트산
87. α-[6-(1-카르복시-3-페닐프로필아미노)-2-(2-푸릴)-5-옥소퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일]아세트산
88. α-[6-(1-에톡시카르보닐-3-페닐프로필아미노)-2-(2-푸릴)-5-옥소퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일]아세트산
89. α-[6-(1-부톡시카르보닐-3-페닐프로필아미노)-2-(2-푸릴)-5-옥소퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일]아세트산
90. α-[2-(2-푸릴)-6-(1-이소부톡시카르보닐-3-페닐프로필아미노)-5-옥소퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일]아세트산
91. α-[6-(1-벤질옥시카르보닐-3-페닐프로필아미노)-2-(2-푸릴)-5-옥소퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일]아세트산
92. α-[6-(1-카르복시-3-페닐프로필아미노)-2-(3-푸릴)-5-옥소퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일]아세트산
93. α-[6-(1-에톡시카르보닐-3-페닐프로필아미노)-2-(3-푸릴)-5-옥소퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일]아세트산
94. α-[6-(1-부톡시카르보닐-3-페닐프로필아미노)-2-(3-푸릴)-5-옥소퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일]아세트산
95. α-[6-(1-벤질옥시카르보닐-3-페닐프로필아미노)-2-(3-푸릴)-5-옥소퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일]아세트산
96. α-[6-(1-카르복시-3-페닐프로필아미노)-5-옥소-2-(1,3-티아졸-4-일)퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일]아세트산
97. α-[6-(1-에톡시카르보닐-3-페닐프로필아미노)-5-옥소-2-(1,3-티아졸-4-일)퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일]아세트산
98. α-[6-(1-부톡시카르보닐-3-페닐프로필아미노)-5-옥소-2-(1,3-티아졸-4-일)퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일]아세트산
99. α-[6-(1-벤질옥시카르보닐-3-페닐프로필아미노)-5-옥소-2-(1,3-티아졸-4-일)퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일]아세트산
100. α-[6-(1-카르복시노닐아미노)-5-옥소-2-(2-티에닐)-퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일]아세트산
101. α-[6-(1-에톡시카르보닐노닐아미노)-5-옥소-2-(2-티에닐)-퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일]아세트산
102. α-[6-(1-카르복시-3-메틸부틸아미노)-5-옥소-2-(2-티에닐)퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일]아세트산
103. α-[6-(1-에톡시카르보닐-3-메틸부틸아미노)-5-옥소-2-(2-티에닐)퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일]아세트산
104. α-[6-(1-카르복시-3-시클로헥실프로필아미노)-5-옥소-2-(2-티에닐)퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일]아세트산
105. α-[6-(3-시클로헥실-1-에톡시카르보닐프로필아미노)-5-옥소-2-(2-티에닐)퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일]아세트산
106. α-[6-(1-카르복시-3-(2-인다닐)프로필아미노)-5-옥소-2-(2-티에닐)퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일]아세트산
107. α-[6-(1-에톡시카르보닐-3-(2-인다닐)프로필아미노)-5-옥소-2-(2-티에닐)퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일]아세트산
108. 2-[6-(1-에톡시카르보닐-3-페닐프로필아미노)-5-옥소-2-(2-티에닐)퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일]프로피온산
109. α-[6-(1-에톡시카르보닐노닐아미노)-5-옥소-2-(3-티에닐)퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일]아세트산
110. α-[6-(1-에톡시카르보닐-3-메틸부틸아미노)-5-옥소-2-(3-티에닐)퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일]아세트산
111. α-[6-(3-시클로헥실-1-에톡시카르보닐 프로필아미노)-5-옥소-2-(3-티에닐)퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일]아세트산
112. α-[6-(1-에톡시카르보닐-3-(2-인다닐)프로필아미노)-5-옥소-2-(3-티에닐)퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일]-아세트산
113. 피발로일옥시메틸 α-[6-(1-에톡시카르보닐-3-페닐프로필아미노)-5-옥소-2-(2-티에닐)퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일]아세테이트
114. 피발로일옥시메틸 α-[6-(1-에톡시카르보닐-3-페닐프로필아미노)-5-옥소-2-(3-티에닐)퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일]아세테이트
115. 1-(에톡시카르보닐옥시)에틸 α-[6-(1-에톡시카르보닐-3-페닐프로필아미노)-5-옥소-2-(2-티에닐)퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일]아세테이트
116. 1-(에톡시카르보닐옥소)에틸 α-[6-(1-에톡시카르보닐-3-페닐프로필아미노)-5-옥소-2-(3-티에닐)퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일]아세테이트
117. (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸 α-[6-(1-에톡시카르보닐-3-페닐프로필아미노)-5-옥소-2-(2-티에닐)퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일]아세테이트
118. (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸 α-[6-(1-에톡시카르보닐-3-페닐프로필아미노)-5-옥소-2-(3-티에닐)퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일]아세테이트
119. t-부틸 α-[6-(1-에톡시카르보닐-3-페닐프로필아미노)-5-옥소-2-(2-티에닐)퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일]아세테이트
120. t-부틸 α-[6-(1-에톡시카르보닐-3-페닐프로필아미노)-5-옥소-2-(3-티에닐)퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일]아세테이트
121. α-[6-(1-에톡시카르보닐-3-페닐프로필 아미노)-2-(2-메틸-1,3-티아졸-4-일)-5-옥소퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일]아세트
122. α-[6-(1-에톡시카르보닐-3-페닐프로필 아미노)-5-옥소-2-(2-페닐-1,3-티아졸-4-일)퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일]아세트산
123. α-{5-옥소-6-[3-페닐-1-(피발로일 옥시메톡시카르보닐)프로필아미노]-2-(2-티에닐)퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일}아세트산
124. α-{5-옥소-6-[3-페닐-1-(피발로일 옥시메톡시카르보닐)프로필아미노]-2-(3-티에닐)퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일}아세트산
125. α-{6-[1-(1-에톡시카르보닐옥시에톡시 카르보닐)-3-페닐프로필 아미노)-5-옥소-2-(3-티에닐)-퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일}아세트산
126. α-{6-[1-(1-에톡시카르보닐옥시에톡시 카르보닐)-3-페닐프로필 아미노)-5-옥소-2-(3-티에닐)-퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일}아세트산
127. α-[6-(1-에톡시카르보닐-3-페닐프로필 아미노)-2-(3-메틸-2-티에닐)-5-옥소퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일]아세트산
128. α-[6-(1-에톡시카르보닐-3-페닐프로필 아미노)-2-(5-메틸-2-티에닐)-5-옥소퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일]아세트산
129. 3-[6-(1-에톡시카르보닐-3-페닐프로필 아미노)-5-옥소-2-(2-티에닐)퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일]프로피온산
130. 3-[6-(1-에톡시카르보닐-3-페닐프로필 아미노)-5-옥소-2-(3-티에닐)퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일]프로피온산
131. α-[6-(1-에톡시카르보닐-2-페닐에틸아미노)-5-옥소-2-(2-티에닐)퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일]아세트산
132. α-[6-(1-에톡시카르보닐-2-페닐에틸아미노)-2-(2-푸릴)-5-옥소퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일]아세트산
133. α-[6-(1-카르복시-3-페닐프로필아미노)-2-(1-나프틸)-5-옥소퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일]아세트산
134. α-[6-(1-에톡시카르보닐-3-페닐프로필 아미노)-2-(1-나프틸)-5-옥소퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일]아세트산
135. α-[6-(1-부톡시카르보닐-3-페닐프로필 아미노)-2-(1-나프틸)-5-옥소퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일]아세트산
136. α-[6-(1-이소부톡시카르보닐-3-페닐프로필 아미노)-2-(1-나프틸)-5-옥소퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일]아세트산
137. α-[6-(1-벤질옥시카르보닐-3-페닐프로필 아미노)-2-(1-나프틸)-5-옥소퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일]아세트산
138. α-[6-(1-카르복시-3-페닐프로필아미노)-2-(2-나프틸)-5-옥시퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일]아세트산
139. α-[6-(1-에톡시카르보닐-3-페닐프로필 아미노)-2-(2-나프틸)-5-옥소퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일]아세트산
140. α-[6-(1-부톡시카르보닐-3-페닐프로필 아미노)-2-(2-나프틸)-5-옥소퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일]아세트산
141. α-[6-(1-이소부톡시카르보닐-3-페닐프로필 아미노)-2-(2-나프틸)-5-옥소퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일]아세트산
142. α-[6-(1-벤질옥시카르보닐-3-페닐프로필 아미노)-2-(2-나프틸)-5-옥소퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일]아세트산
143. α-[6-(1-카르복시노닐아미노)-2-(1-나프틸)-5-옥소퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일]아세트산
144. α-[6-(1-에톡시카르보닐노닐아미노)-2-(1-나프틸)-5-옥소퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일]아세트산
145. α-[6-(1-카르복시-3-메틸부틸아미노)-2-(1-나프틸)-5-옥소퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일]아세트산
146. α-[6-(1-에톡시카르보닐-3-메틸부틸 아미노)-2-(1-나프틸)-5-옥소퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일]아세트산
147. α-[6-(1-카르복시-3-시클로헥실프로필 아미노)-2-(1-나프틸)-5-옥소퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일]아세트산
148. α-[6-(3-시클로헥실-1-에톡시카르보닐 프로필아미노)-2-(1-나프틸)-5-옥소히드로-1,4-티아제핀-4-일아세트산
149. α-{6-[1-카르복시-3-(2-인다닐)프로필아미노]-2-(1-나프틸)-5-옥소퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일]아세트산
150.
Figure kpo00005
-{6-[1-에톡시카르보닐-3-(2-인다닐)프로필아미노]-2-(1-나프틸)-5-옥소퍼 히드로-1,4-티아제핀-4-일}-아세트산
151. 2-[6-(1-에톡시카르보닐-3-페닐프로필 아미노)-2-(1-나프틸)-5-옥소퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일]프로피온산
152. α-[6-(1-에톡시카르보닐노닐아미노)-2-(2-나프틸)-5-옥소퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일]아세트산
153. α-[6-(1-에톡시카르보닐-3-메틸부틸아미노)-2-(2-나프틸)-5-옥소퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일]아세트산
154. α-[6-(3-시클로헥실-1-에톡시카르보닐 프로필아미노)-2-(2-나프틸)-5-옥소퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일]아세트산
155. α-[6-(1-에톡시카르보닐-2-페닐에틸아미노)-2-(2-나프틸)-5-옥소퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일]아세트산
156. α-{6-[1-에톡시카르보닐-3-(2-인다닐 프로필아미노]-2-(2-나프틸)-5-옥소퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일}-아세트산
157. 피발로일옥시메틸 α-[6-(1-에톡시카르보닐-3-페닐프로필아미노)-2-(1-나프틸)-5-옥소퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일]아세테이트
158. 피발로일옥시메틸 α-[6-(1-에톡시카르보닐-3-페닐프로필아미노)-2-(2-나프틸)-5-옥소퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일]아세테이트
159. 1-(에톡시카르보닐옥시)에틸 α-[6-(1-에톡시카르보닐-3-페닐프로필아미노)-2-1-나프틸)-5-옥소-퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일]아세테이트
160. 1-(에톡시카르보닐옥시)에틸 α-[6-(1-에톡시카르보닐-3-페닐프로필아미노)-2-(2-나프틸)-5-옥소퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일]아세테이트
161. (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸 α-[6-(1-에톡시카르보닐-3-페닐프로필아미노)-2-(1-나프틸)-5-옥소퍼드로-1,4-티아제핀-4-일]아세테이트
162. (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸 α-[6-(1-에톡시카르보닐-3-페닐프로필아미노)-2-(2-나프틸)-5-옥소퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일]아세테이트
163. t-부틸 α-[6-(1-에톡시카르보닐-3-페닐프로필아미노)-2-(1-나프틸)-5-옥소퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일]아세테이트
164. t-부틸 α-[6-(1-에톡시카르보닐-3-페닐프로필아미노)-2-(2-나프틸)-5-옥소퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일]아세테이트
165. α-{2-(1-나프틸)-5-옥소-6-[3-페닐-1-(피발로일옥시메톡시카르보닐)프로필아미노]-퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일}아세트산
166. α-{2-(2-나프틸)-5-옥소-6-[3-페닐-1-(피발로일옥시메톡시카르보닐)프로필아미노]퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일}아세트산
167. α-{6-[1-(1-에톡시카르보닐옥시에톡시 카르보닐)-3-페닐프로필아미노]-2-(1-나프틸)-5-옥소-퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일}아세트산
168. α-{6-[1-(1-에톡시카르보닐옥시에톡시 카르보닐)-3-페닐프로필아미노]-2-(2-나프틸)-5-옥소퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일}아세트산
169. 3-[6-(1-에톡시카르보닐-3-페닐프로필 아미노)-2-(1-나프틸)-5-옥소퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일]프로피온산
170. 3-[6-(1-에톡시카르보닐-3-페닐프로필 아미노)-2-(2-나프틸)-5-옥소퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일]프로피온산
171. α-[6-(1-에톡시카르보닐-3-페닐프로필 아미노)-3-메틸-5-옥소퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일]아세트산
172. α-[6-(1-카르복시-3-페닐프로필 아미노)-3-메틸-5-옥소퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일]아세트산
173. α-[6-(1-에톡시카르보닐-3-페닐프로필 아미노)-3-이소프로필-5-옥소퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일]아세트산
174. α-[6-(1-카르복시-3-페닐프로필아미노)-3-이소프로필-5-옥소퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일]아세트산
175. α-[3-sec-부틸-6-(1-에톡시카르보닐-3-페닐프로필아미노)-5-옥소퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일]아세트산
176. α-[3-sec-부틸-6-(1-카르복시-3-페닐프로필아미노)-5-옥소퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일]아세트산
177. α-[6-(1-에톡시카르보닐-3-페닐프로필 아미노)-2-메틸-5-옥소퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일]아세트산
178. α-[6-(1-부톡시카르보닐-3-페닐프로필 아미노)-2-메틸-5-옥소퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일]아세트산
179. α-[6-(1-카르복실-3-페닐프로필아미노)-2-메틸-5-옥소퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일]아세트산
180. α-[6-(1-에톡시카르보닐-3-페닐프로필 아미노)-2-이소프로필-5-옥소퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일]아세트산
181. α-[6-(1-부톡시카르보닐-3-페닐프로필 아미노)-2-이소프로필-5-옥소퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일]아세트산
182. α-[6-(1-카르복시-3-페닐프로필아미노)-2-이소프로필-5-옥소퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일]아세트산
183. α-[6-(1-에톡시카르보닐-3-페닐프로필아미노)-2-이소부틸-5-옥소퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일]아세트산
184. α-[6-(1-부톡시카르보닐-3-페닐프로필아미노)-2-이소부틸-5-옥소퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일]아세트산
185. α-[6-(1-카르복시-3-페닐프로필아미노)-2-이소부틸-5-옥소퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일]아세트산
186. α-[6-(1-부톡시카르보닐-3-페닐프로필아미노)-5-옥소-3-페닐퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일]아세트산
187. α-[6-(1-벤질옥시카르보닐-3-페닐프로필아미노)-5-옥소-2-페닐퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일]아세트산
188. α-[6-(1-부톡시카르보닐-3-페닐프로필아미노)-5-옥소-2-페닐퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일]아세트산
189. α-[6-(1-벤질옥시카르보닐-3-페닐프로필아미노)-5-옥소-2-페닐퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일]아세트산
190. α-[6-(1-부톡시카르보닐-3-페닐프로필아미노)-5-옥소-3-(2-티에닐)퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일]아세트산
191. α-[6-(1-벤질옥시카르보닐-3-페닐프로필아미노)-5-옥소-3-(2-티에닐)퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일]아세트산
192. α-[6-(1-부톡시카르보닐-3-페닐프로필아미노)-3-메틸-5-옥소퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일]아세트산
193. α-[6-(1-부톡시카르보닐-3-페닐프로필아미노)-3-이소프로필-5-옥소퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일]아세트산
194. α-[6-(1-부톡시카르보닐-3-페닐프로필아미노)-3-sec-부틸-5-옥소퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일]아세트산
195. α-[6-(1-부톡시카르보닐-3-페닐프로필아미노)-3-이소부틸-5-옥소퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일]아세트산
196. t-부틸 α-[6-(1-부톡시카르보닐-3-페닐프로필아미노)-5-옥소-2-(2-티에닐)퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일]아세테이트
197. t-부틸 α-[6-(1-부톡시카르보닐-3-페닐프로필아미노)-5-옥소-2-(3-티에닐)퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일]아세테이트
198. t-부틸 α-[6-(1-부톡시카르보닐-3-페닐프로필아미노)-2-(2-푸릴)-5-옥소퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일]아세테이트
199. t-부틸 α-[6-(1-부톡시카르보닐-3-페닐프로필아미노)-2-(3-푸릴)-5-옥소퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일]아세테이트
200. t-부틸 α-[6-(1-부톡시카르보닐-3-페닐프로필아미노)-5-옥소-2-(1,3-티아졸-4-일)퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일]아세테이트
201. t-부틸 α-[6-(1-에톡시카르보닐-3-페닐프로필아미노)-5-옥소-3-(2-티에닐)퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일]아세테이트
202. t-부틸 α-[6-(1-부톡시카르보닐-3-페닐프로필아미노)-5-옥소-2-페닐퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일]아세테이트
203. t-부틸 α-[6-(1-벤질옥시카르보닐-3-페닐프로필아미노)-5-옥소-2-페닐퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일]아세테이트
204. t-부틸 α-[6-(1-부톡시카르보닐-3-페닐프로필아미노)-5-옥소-3-(2-티에닐)퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일]아세테이트
205. t-부틸 α-[6-(1-벤질옥시카르보닐-3-페닐프로필아미노)-5-옥소-3-(2-티에닐)퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일]아세테이트
206. t-부틸 α-[6-(1-에톡시카르보닐-3-페닐프로필아미노)-3-이소프로필-5-옥소퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일]아세테이트
207. t-부틸 α-[6-(1-에톡시카르보닐-3-페닐프로필아미노)-3-메틸-5-옥소퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일]아세테이트
208. t-부틸 α-[3-벤질-6-(1-에톡시카르보닐-3-페닐프로필아미노)-5-옥소퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일]아세테이트
209. t-부틸 α-[6-(1-벤질옥시카르보닐-3-페닐프로필아미노)-5-옥소-2-(3-티에닐)퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일]아세테이트
210. t-부틸 α-[6-(1-벤질옥시카르보닐-3-페닐프로필아미노)-5-옥소-2-(2-티에닐)퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일]아세테이트
211. t-부틸 α-[6-(1-에톡시카르보닐-3-페닐프로필아미노)-2-(2-푸릴)-5-옥소퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일]아세테이트
212. t-부틸 α-[6-(1-벤질옥시카르보닐-3-페닐프로필아미노)-2-(2-푸릴)-5-옥소퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일]아세테이트
상기 제시한 화합물 중에, 그들의 생물학적 활성의 견지로부터 바람직한 화합물들은 화합물 번호 11, 12, 27, 28,29, 30, 39, 40, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 92, 93, 94, 96, 97, 98, 100, 101, 109, 127, 128, 133, 134, 138, 139, 173, 174, 177, 178, 179, 180, 181, 182, 183, 184, 185, 186, 188, 190, 193, 194 및 195이고, 화합물 번호 77, 78, 79, 82, 83, 84, 87, 88, 89, 92, 93, 94, 96, 97, 98, 100, 101, 109, 127 및 128가 더 바람직하고, 화합물 번호 77, 78, 79, 82, 83, 84, 87, 88, 89, 92, 93 및 94가 가장 바람직하다. 화합물 번호 74, 75, 76, 119, 120, 163, 164, 196, 197, 198, 199, 200 및 201-212는 다른, 생물학적으로 더 활성이 있는 화합물의 합성에 특히 가치가 있다.
본 발명의 화합물들은 많은 비대칭 탄소 원자를 함유할 수 있고, 즉 많은 입체 이성질체의 형태로 존재할 수 있고, 본 발명은 이러한 각각의 분리된 이성체 뿐만 아니라 이들의 혼합물도 포함한다. 다음 탄소 원자들은 본 발명의 모든 화합물에서 비대칭이다 : R1-A-로 표시되는 기가 결합된 탄소원자 ; 티아제핀 고리의 6-위치의 탄소원자 ; 및 티아제핀 고리의 2 및 3위치의 어느 한 탄소원자 또는 이들 두 탄소원자, 부가하여, 본 발명의 화합물 위의 치환체기의 성질에 의존하여, 다른 탄소원자들은 비대칭일 수 있다. 본 발명의 화합물들은 이성체들의 혼합물로서 제조될 수 있고, 그다음 통상의 기술에 의해 분리되거나 또는 이 분야에 잘 알려진 입체 선택성 합성 기술에 의해 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물들은 다음식(II)의 화합물과 다음식(III)의 화합물의 축합 반응 또는 다음식(II)의 화합물과 다음식(Ⅳ)의 화합물의 환원 축합 반응에 의해 제조할 수 있다.
Figure kpo00006
(상기식에서, R2, R3, R4,R5, R7, B 및 N은 상기에 정의한 바와 같다.)
Figure kpo00007
(상기식에서 R1, R6및 A는 상기에 정의한 바와 같고, X는 할로겐 원자 또는 술포닐옥시기를 나타낸다.)
Figure kpo00008
(상기식에서 R1, R6및 A는 상기에 정의한 바와 같다.)
식(III)의 화합물에서, X가 할로겐 원자인 경우에, 이들은 바람직하게는 염소, 브롬 또는 요오드 원자이고 ; X가 술포닐 옥시기인 경우에, 이들은 바람직하게는 메탄술포닐옥시, 에탄술포닐옥시, 또는 트리플루오로 메탄술포닐옥시기와 같은 치환되거나 또는 비치환된 C1~C6알칸술포닐옥시기, 또는 벤젠술포닐옥시 또는 P-톨루엔술포닐옥시기와 같은 치환 되거나 또는 비치환된 방향족 술포닐옥시기이고 ; 치환된 기의 경우에 치환체들은 상기 제시한 치환체(a)로 구성되는 그룹으로부터 선택된다.
식(II)의 화합물과 식(III)의 화합물의 축합 반응은 바람직하게는 용매 및 염기의 존재하에 효과적이다. 용매의 성질은 반응에 역 효과를 미치지 않는한 제한되지 않고 ; 적당한 용매로는 헥산 또는 벤젠과 같은 지방족 및 방향족 탄화수소 ; 메틸렌클로라이드 또는 1,2-디클로로에탄과 같은 할로겐화된 지방족 또는 방향족 바람직하게는 지방족 탄화수소 ; 테트라히드로푸란 또는 디옥산과 같은 에테르 ; 초산에틸과 같은 에스테르 ; 아세톤과 같은 케톤 ; 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 또는 헥사메틸포스포릭 트리아미드와 같은 아미드 ; 디메틸술폭시드와 같은 술폭시드를 포함한다. 염기의 성질은 반응에 역 방향을 미치지 않는한 특별히 제한되지는 않는다. 적당한 염기로는 예를들면 탄산 나트륨, 탄산 칼륨 또는 탄산 칼슘과 같은 탄산 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 ; 탄산 수소 나트륨 또는 탄산 수소 칼륨과 같은 탄산 수소 알칼리 금속 ; 수소화 나트륨 또는 수소화 리튬과 같은 수소화 알칼리 금속 ; 트리에틸아민, 피리딘, 피콜린 또는 테트라에틸암모늄 히드록시드와 같은 유기 염기를 포함한다. 바람직하다면, 반응은 하나의 상을 위한 용매로서 물을 사용하고, 다른 상을 위해 물과 섞이는 용매(메틸렌 클로라이드 또는 클로로포름과 같은)를 사용하는 2-상 반응으로서 수행될 수 있다 : 이 경우에, 상-전달촉매(브롬화 테트라부틸 암모늄, 또는 요오드화 벤질트리에틸암모늄과 같은)가 사용될 것이고, 염기는 수산화 알칼리 금속(예를들어 수산화 나트륨 또는 수산화 칼륨)과 같은 비교적 강염기가 사용될 수 있다.
반응은 넓은 범위의 온도에 걸쳐 수행되고, 반응온도는 본 발명에 제한되지 않는다 : 본 발명자들은 0 내지 120℃ 범위의 온도에서 반응을 수행하는 것이 편리함을 발견하였다. 반응을 위해 필요한 시간은 많은 요인에 의해 변할 수 있으나, 주로 용매, 염기 및 시약의 성질에 의존하고, 보통 1시간 내지 3일의 반응시간이면 충분할 것이다.
반응을 완결 시킨후, 원하는 화합물은 통상의 방법에 의해 반응 혼합물로부터 얻을 수 있다. 예를들어, 하나의 적당한 회수 기술은 다음과 같다 : 반응 혼합물에 초산에틸과 같은 유기 용매를 가하고 ; 유기층을 건조시키고 ; 용매를 증류 제거하여 원하는 생성물을 얻는다. 필요하다면, 이러한 생성물은 재결정 및/또는 크로마토그래피 방법, 특히 컬럼 크로마토그래피와 같은 여러가지 통상의 기술에 의해 더욱 정제할 수 있다.
식(II)의 화합물과 식(Ⅳ)의 화합물의 반응은 환원 축합 조건하에서 수행된다. 환원 조건은 여러가지 방법에 의해 제공될 수 있다. 예를들어 ; 수소의 존재하에 임의의 담체 위에 백금, 팔라듐, 라니 니켈 또는 로듐과 같은 금속을 사용하는 촉매 환원 ; 수소화 알루미늄 리튬, 수소화 붕소 리튬, 수소화 시아노 붕소 리튬, 수소화 시아노 붕소 나트륨, 수소화 붕소 나트륨 또는 수소화 붕소 칼륨과 같은 수소화 금속과 더불어 환원 ; 메탄올 또는 에탄올과 같은 알코올과 함께 나트륨 또는 마그네슘과 같은 활성 금속과 더불어 환원 ; 또는 염산 또는 아세트산과 같은 산과 철 또는 아연과 같은 금속과 더불어 환원 시킬 수 있다. 반응은 바람직하게는 용매의 존재하에 효과적이고, 용매의 성질은 반응에 역영향(반응에 참여할 수도 있는)을 미치지 않는한 제한되지 않는다. 적당한 용매로는 물 및 여러가지 유기 용매, 예를들면 ; 메탄올 또는 에탄올과 같은 알코올 ; 테트라히드로푸란, 디에틸에테르 또는 디옥산과 같은 할로겐화된 탄화수소 ; 초산에틸과 같은 에스테르 ; 벤젠 또는 톨루엔과 같은 방향족 탄화수소 ; 디메틸포름아미드 또는 디메틸아세트아미드와 같은 아미드 ; 아세트산과 같은 유기산을 포함한다. 잠재적인 용매로서 상기 언급한 어떤 화합물들은 상기 제시한 환원계의 일부분으로서 작용할 수 있고, 이러한 경우에 같은 화합물은 바람직하다면 시약 및 용매로서 작용할 수 있음을 주목해야 할 것이다.
식(I)의 화합물 중에, R6가 에스테르 잔기를 나타내고, R7가 수소원자를 나타내는 모노 에스테르, 모노카르복실산 및 R6및 R7모두가 수소원자를 나타내는 디 카르복실산 뿐만 아니라 이러한 산의 염들은 의학적으로 가장 중요한 화합물들이다. 모노 에스테르 모노 카르복실산은 R6및 R7모두가 에스테르 잔기를 나타내는 디에스테르 화합물에서 R7으로 표시되는 에스테르 잔기의 선택적인 제거에 의해 제조할 수 있고 ; 또한, R7이 수소원자인 식(II)의 아미노산과 R6가 에스테르 잔기인 식(Ⅳ)의 케토에스테르를 환원 축합 반응시켜 제조할 수 있다.
R6및 R7모두가 수소원자인 식(I)의 다카르복실산은 산 또는 염기와 더불어 식(I)의 디에스테르 또는 모노 에스테르(식(I)에서, R6및 R7은 에스테르 잔기를 나타내거나 또는 R6는 에스테르 잔기이고, R7는 수소원자를 나타낸다)를 가수분해 하여 제조할 수 있다 ; 또한 에스테르기 또는 디 에스테르 또는 모노 에스테르의 기의 환원 제거에 의해 제조할 수 있다. 사용된 반응 조건은 하기에 제시된 식(Ⅶ)의 화합물에서 R12로 표시되는 카르복시-보호기의 제거를 위해 제시된 방법과 같다.
바람직하다면, N이 0인 식(I)의 화합물들은 상기에 상세히 제시된 것처럼 산화시켜 N이 1 또는 2인 해당하는 화합물로 전환될 수 있다.
본 발명의 방법에 사용된 식(II)의 출발물질들은 여러가지 방법으로 제조할 수 있다. 예를들어, N이 0인 식(II)인 화합물, 즉, 다음식(IIa)의 화합물들은 다음 반응 도표에 설명된 방법에 의해 제조할 수 있다 :
Figure kpo00009
(상기식에서, R2-R5, B 및 R7은 상기에 정의한 바와 같다.)
Figure kpo00010
Figure kpo00011
상기식에서, R2-R5, R7및 B는 상기에 정의한 바와 같고, R10, R11, R13및 R14는 같거나 또는 다르고, 각각은 수소원자 또는 아미노-보호기(R10및 R11은 R13및 R14와 다르다)를 나타내고, R12는 수소원자 또는 카르복시-보호기를 나타낸다.
R12로 표시되는 카르복시-보호기의 성질은 본 발명의 범위로 제한되지 않고, 보호기는 단지 단계 A1의 반응에 참여하여 카르복시기를 보호하고, 그 다음 즉시 단계 A2에서 제거된다. 따라서, 이러한 타입의 반응에 사용하기 위해 이 분야에 알려진 어떤 보호기, 일반적으로 에스테르 잔기가 사용될 수 있다. 그 예로는 메틸, 알릴, 메톡시메틸, 메틸티오메틸, 2-메톡시에톡시메틸, 벤질옥시메틸, 펜아실, P-브로모펜아실 또는 프탈이미도메틸기와 같은 메틸 및 치환된 메틸기 ; 치환되거나 또는 비치환될 수 있는 다른 저급(즉, C2~C6, 바람직하게는 C2~C4) 알킬기, 예를들어 에틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 2-요오드 에틸, 2-트리메틸실릴에틸, 2-P-톨루엔술포닐)에틸 또는 3차-부틸기 ; 치환 되거나 또는 비치환될 수 있는 벤질기, 예를들어 벤질, 벤즈히드릴(즉, 디페닐메틸), P-메톡시벤질 또는 P-니트로벤질기 ; 또는 실릴기, 바람직하게는 각 알킬부분이 C1~C6, 더 바람직하게는 C1~C4를 갖는 트리알킬실릴기, 예를들어 트리메틸실릴 또는 3차-부틸 디메틸 실릴기를 포함한다. 그러나 이러한 기들은 단지 예시화에 의해 제시되었고, 보호 기능을 수행할 수 있는한 카르복시 보호기의 성질은 제한되지 않는 것으로 평가 되어야 할 것이다.
한편, R10, R11, R13또는 R14로 표시되는 아미노-보호기의 성질에 제한히 가해지지 않고, 이러한 기들은 관련된 반응에서 보호되는 아미노기의 참여를 막기위해 단지 반응 도표의 어떤 단계에 존재하고, 이들 보호기는 단계 A2 또는 단계 A5에서 제거되어, 즉 이 반응도표의 최종 생성물, 식(IIa)의 출발 물질에서 나타나지 않는다. 따라서 이들은 최종 생성물의 성질에 영향을 미치지 않고, 단지 이들의 보호 기능을 고려하여 선택될 수 있다. 이러한 보호기의 예로는 알콕시 부분이 바람직하게는 C1~C6, 더 바람직하게는 C1~C4를 갖고, 치환 되거나 또는 비치환될 수 있는 치환체의 예로는(즉 C1~C4)알킬리덴기 뿐만 아니라 치환체 (a) 및 (b)로서 상기 제시된 어떤 그룹 및 원자일 수 있다.
알콕시 카르보닐기를 포함하고, 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐, 2-요오도에톡시카르보닐, 트리메틸실릴에톡시카르보닐, 3차-부톡시카르보닐, 알릴옥시카르보닐, 벤질옥시카르보닐, P-메톡시벤질옥시카르보닐 또는 P-니트로벤질옥시카르보닐기 : 각 알킬 부분이 C1~C6, 바람직하게는 C1~C4를 갖는 알칸술포닐 알콕시 카르보닐기 또는 아릴 부분이 C6~C10, 카르보시클릭 아릴이고, 알킬 부분이 C1~C6, 바람직하게는 C1~C4알킬이고, 아릴 부분은 비치환 되거나 또는 치환체(a)로서 상기 제시한 치환체 중의 하나 또는 그 이상을 갖을 수 있는 방향족 술포닐 알콕시 카르보닐기, 예를들면 2-메탄술포닐 에톡시카르보닐 또는 2-(p-톨루엔술포닐)에톡시카르보닐기 ; 비치환 되거나 또는 상기 (a)에 제시한 치환체 중의 하나 또는 그 이상을 갖는 C1~C7지방족 아실 또는 (C6~C10카르보시클릭 아릴)아실기, 예를들면, 포밀, 아세틸, 벤조일, 클로로아세틸 또는 트리플루오로아세틸기 ; 프탈로일 또는 2,3-디페닐말로닐기와 같은 시클릭 디아실기 ; 메톡시메틸, 벤질옥시메틸, 벤질, 3,4-디메톡시벤질 또는 트리틸기와 같은 치환된 메틸기 ; 프로필리덴, 벤질리덴 또는 살리실리덴기와 같은 알킬리덴 또는 아랄킬리덴기 ; 2-아세틸-1-메틸비닐 또는 2-벤조일-1-메틸 비닐기와 같은 아실비닐기 ; 실릴기, 특히 각 알킬 부분이 C1~C6, 바람직하게는 C1~C4를 갖는 트리알킬실릴기, 예를들면 트리메틸실릴 또는 3차-부틸디메틸실릴기를 포함한다. 그러나, 이러한 기들은 단지 예시화를 위해 제시되었고, 필요한 보호기능을 수행하는 한 보호기의 성질은 제한되지 않는 것으로 평가 되어야 할 것이다.
식(Ⅴ)의 화합물은 시스테인 유도체이고, 단계 A1에서 식(Ⅵ)의 화합물과의 반응은 바람직하게는 적당한 용매 중에서 염기의 존재하에 효과적이다. 용매의 성질은 반응에 역효과를 미치지 않는한 제한되지 않고, 이와 유사하게 염기의 성질도 제한 되지 않는다. 반응 생성물의 분리 및 정제 기술 뿐만 아니라 용매, 염기, 반응시간 및 반응 온도와 같은 시약 및 반응 조건들은 식(II)의 화합물과 식(III)의 화합물의 반응과 관련하여 상세히 제시된 것과 같다.
단계 A2에서, R12로 표시되는 카르복시-보호기 및 R13및 R14로 표시되는 아미노-보호기는 화학 합성에 잘 알려진 통상의 방법에 의해 제거되고, 이러한 기를 제거하기 위해 사용되는 반응은 본 방법을 제한하지 않는다. 그러나, 제거 반응은 식(Ⅶ)의 화합물의 분자의 시스테인 부분에서 R10및 R11로 표시되는 아미노-보호기에 영향을 미치지 않아야 할 필요가 있다.
예를들어 선택된 정확한 제거 반응 또는 반응들은 R12로 표시되는 카르복시-보호기 및 R13및 R14로 표시되는 아미노-보호기의 정확한 성질에 의존할 것이다.
R12가 메틸 또는 에틸기와 같은 알킬기인 경우에, 화합물은 알칼리, 바람직하게는 수산화 리튬 수산화 나트륨 또는 수산화 칼륨과 같은 수산화 알칼리 금속과 더불어 가수 분해에 의해 보호기가 제거될 수 있다.
R12가 메톡시메틸, 메톡시에톡시메틸, 3차-부틸, 벤즈히드릴, p-메톡시벤질, 트리메틸실릴 또는 3차-부틸디메틸실릴기와 같은 보호기인 경우에, 화합물은 염산, 트리플루오로아세트산 또는 염화알루미늄과 같은 산 또는 루이스산과 더불어 반응하여 보호기가 제거될 수 있고 ; R13및/또는 R14가 3차-부톡시 카르보닐, p-메톡시벤질옥시카키르보닐, 트리틸 또는 3차-부틸 디메틸실릴에톡시카르보닐기와 같은 보호기인 경우에, 이들은 산 또는 루이스산과 반응하여 유사하게 제거된다.
R12가 벤질 또는 p-니트로벤질기와 같은 기이고 및/또는 R13또는 R14가 벤질옥시카르보닐 또는 p-니트로 벤질옥시카르보닐기인 경우에, 화합물은 적당한 촉매, 예를 들어 탄소위에 충진된 팔라듐의 존재하에 수소를 사용하여 촉매 환원 반응에 의해 보호기를 제거할 수 있다.
R12가 2,2,2-트리클로로에틸, 2-요오도에틸, 펜아실 또는 P-브로모펜아실기이고 및/또는 R13또는 R14가 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐 또는 2-요오도 에톡시 카르보닐기인 경우에, 화합물은 금속분말(즉, 아연분말)과 산(즉, 아세트산 또는 염산)의 혼합물을 사용하여 환원 시켜 보호기를 제거할 수 있다.
R12가 알릴기이고 및/또는 R13또는 R14가 알릴 옥시카르보닐기와 같은 기인 경우에, 화합물은 촉매반응, 예를들어 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(0)를 사용하여 보호기를 제거할 수 있고; 또는 R13또는 R14가 프탈로일기와 같은 기인 경우에, 화합물은 히드라진 또는 히드라진 유도체, 바람직하게는 히드라진 또는 메틸 히드라진과 같은알킬히드라진과 반응시켜 보호기를 제거할 수 있다.
이러한 보호기 제거 단계 A2의 반응은 바람직하게는 용매의 존재하에 효과적이고, 용매의 성질은 반응에 역영향을 미치지 않는한 제한되지 않는다. 물론, 최적 용매는 이 분야의 통상의 지식을 갖는자에게 명백한 것처럼 선택된 정확한 반응에 의존할 것이고, 몇가지 경우에, 용매는 보호기 제거 반응에 참여할 수 있다. 일반적으로, 적당한 용매는 물 ; 산, 바람직하게는 카르복실산, 더 바람직하게는 지방족 카르복실산, 아세트산 또는 포름산과 같은 산 ; 메탄올 또는 에탄올과 같은 알코올 ; 테트라히드로 푸란, 디옥산 또는 아니솔과 같은 에테르 ; 아세톤과 같은 케톤 ; 메틸렌 클로라이드 또는 클로로포름과 같은 할로겐화된 탄화수소, 바람직하게는 할로겐화된 지방족 탄화수소; 벤젠 또는 톨루엔과 같은 지방족 또는 방향족일 수 있는 탄화 수소로 구성되는 부류로부터 선택될 수 있다. 이러한 반응은 넓은 범위의 온도, 예를들어 -10℃ 내지 +100℃의 온도에서 수행될 것이고 ; 일반적으로, 반응을 위해 필요한 시간은 보호기 제거 반응의 성질 및 반응 온도를 포함하는 다른 반응 조건에 매우 의존할 것이고 ; 한 예로서, 비교적 빠른 반응은 약 30분 내에 완결될 것이고, 한편 다른 예로서, 하루 낮과 밤 동안 수행될 수도 있으나 ; 이것은 실험하는 사람의 지식과 기술에 의해 쉽게 판단될 것이다.
물론, 아미노-보호기 및 카르복시-보호기의 제거는 어떤 순서에 의해(적당한 제거 반응은 특정 보호기와 관련하여 선택될 수 있음) 또는 동시에 수행될 수 있는 것으로 판단된다 ; 한편, 바람직하지 않지만, 아미노 보호기 R13및 R14가 다르다면, 이들은 연속적으로 또는 동시에 제거될 수 있다. 그러나, 일반적으로, R12로 표시되는 카르복시-보호기가 첫번째 제거되고, 그다음 아미노-보호기 R13및/또는 R14가 제거되거나 또는 R13및/또는 R14로 표시되는 아미노-보호기가 첫번째 제거되고, 그다음 카르복시-보호기 R12가 제거되거나, 또는 모든 보호기, R12및 R13및/또는 R14가 함께 제거된다. 예를들어, R12가 3차-부틸기이고, R13이 3차-부톡시카르보닐기이고, R14가 수소원자를 나타낸다면, 식(Ⅷ)의 화합물은 산과 더불어 보호기가 제거되어 단일단계로 얻어질 수 있다. 유사하게, R12가 2,2,2-트리클로로에틸기이고, R13이 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐기이고, R14가 수소원자이면, 식(Ⅷ)의 화합물은 아연 분말과 산을 결합하여 단일 단계로 보호기를 제거하여 얻을 수 있다.
바람직하다면, 식(Ⅷ)의 화합물은 여러가지 통상의 방법, 예를들어 등전자 침전재결성 또는 컬럼 크로마토그래피와 같은 여러가지 크로마토크래피 기술에 의해 정제할 수 있으나, 바람직하다면, 상기 반응으로부터 얻은 조생성물은 어떤 특정 정제 단계 없이 다음 단계에 직접 사용할 수 있다.
단계 A3에서, 식(Ⅷ)의 화합물은 펩티드 화학의 분야에 잘 알려진 형태의 아미드 연결을 형성하기 위해 자유 아미노기와 자유 카르복시기를 축합하여 식(Ⅸ)의 퍼히드로티아제핀 유도체를 형성하기 위해 고리화 된다.
일반적으로, 이러한 반응은 식(Ⅷ)의 화합물과 N, N'-디시클로헥실 카르보디이미드, 카르보닐디이미다졸, 디페닐포스포릴 아지드, 디에틸시아노포스페이트 또는 오염화인과 같은 탈수제를 접촉시켜 수행될 수 있다. 카르보디이미드류의 탈수제가 사용된다면, 반응은 1-히드록시벤조트리아졸, N-히드록시숙신이미드 또는 유사한 화합물의 존재하에 반응을 수행하여 가속화될 수 있다. 또한, 유기염기 일 수 있는 예를들어 피리딘, 피콜린, 트리에틸아민 또는 N-메틸모르폴린, 또는 탄산 나트륨 또는 탄산수소나트륨과 같은 무기 염기인 염기의 존재하에 반응을 수행하는 것이 유리하다.
반응은 바람직하게는 용매의 존재하에 효과적이고, 용매의 성질은 반응에 역 영향을 미치지 않는한 제한되지 않는다. 적당한 용매로는 예를들면, 디메틸포름아미드, 헥사메틸포스포릭 트리아미드, 또는 디메틸 아세트아미드와 같은 아미드 ; 테트라히드로푸란 또는 디옥산과 같은 에테르 ; 메틸렌 클로라이드 또는 클로로포름과 같은 할로겐화된 탄화수소, 바람직하게는 지방족 탄화수소 ; 초산에틸과 같은 에스테르 ; 또는 벤젠 또는 톨루엔과 같은 방향족 탄화수소를 포함한다. 가끔, 생성물은 반응 혼합물로부터 결정으로서 분리할 수 있고 ; 다른 경우에, 다른 회수 기술(명세서에 제시된 바와같은)이 사용될 수 있고 ; 바람직하다면, 생성물은 크로마토그래피 기술, 특히 컬럼 크로마토그래피와 같은 여러가지 통상의 기술에 의해 정제될 수 있다.
반응 도표의 단계 A4에서, 식(X)의 화합물은 다음식(XI)의 화합물을 사용하여 식(IX)의 화합물의 n-알킬화에 의해 제조할 수 있다.
X-B-COOR7(XI)
[상기식에서, B 및 R7은 상기에 정의한 바와 같고, X는 식(Ⅲ)의 화합물에서 X로 표시되는 원자 또는 기와 관련하여 예시된 할로겐원자 또는 술포닐옥시기, 바람직하게는 브롬원자를 나타낸다.
이러한 반응은 바람직하게는 용매 및 염기의 존재하에 효과적이다. 사용된 용매의 성질은 반응에 역효과를 미치지 않는한 제한되지 않는다. 예를들어, 적당한 용매로는 헥산 또는 벤젠과 같은 지방족 또는 방향족일 수 있는 탄화수소 ; 지방족 또는 방향족일 수 있으나, 바람직하게는 메틸렌 클로라이드 또는 1, 2-디클로로에탄과 같은 지방족인 할로겐화된 탄화수소 ; 테트라히드로 푸란 또는 디옥산과 같은 에테르 ; 초산메틸과 같은 에스테르 ; 아세톤과 같은 케톤 ; 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 또는 헥사메틸포스포릭 트리아미드와 같은 아미드 ; 또는 디메틸술폭시드와 같은 술폭시드 지방족일 수 있다. 마찬가지로 염기의 성질은 제한되지 않고, 그 예로는 수소화 나트륨, 수소화 리튬 또는 수소화 칼륨과 같은 수소화 알칼리금속 ; 부틸리튬과 같은 알킬-알칼리금속 화합물 ; 리튬 디이소프로필아미드, 리튬 디시클로헥실아미드 또는 리튬 비스(트리메틸실릴) 아미드와 같은 알칼리 금속 아미드 ; 탄산 나트륨 또는 탄산 칼륨과 같은 탄산 알칼리 금속 ; 또는 트리에틸아민, 트리에틸렌 디아민, 1,5-디아자비시클로[4, 3, 0]논-5-엔 또는 1, 8-디아자비시클로[5, 4, 0]운데스-7-엔과 같은 유기염기를 포함한다. 바람직하다면, 이러한 반응은 물과 반응 매질로서 물과 섞이는 용매를 사용하는 2-상 반응으로서 수행될 수 있고 : 적당한 물과 섞이는 용매로는 메틸렌 클로라이드 및 클로로포름을 포함한다.
2-상 반응의 경우에 브롬화 테트라부틸 암모늄 브로마이드 또는 요오드화 벤질 트리에틸 암모늄과 같은 상 전달 촉매가 사용될 수 있고, 수산화 알칼리 금속, 즉 수산화 나트륨 또는 수산화 칼륨과 같은 비교적 강염기가 사용될 수 있다. 반응은 넓은 범위의 온도, 예를들어 -20℃ 내지 +100℃의 온도에서 수행될 것이다. 반응에 필요한 시간은 반응 온도뿐만 아니라 용매, 염기 및 시약의 성질을 포함하는 많은 요인에 의존하여 넓은 범위에 걸쳐 변할 수 있으나, 일반적으로 30분 내지 24시간의 기간이 충분할 것이다. 반응을 완결 시킨 후, 식(Ⅹ)의 원하는 화합물은 통상의 방법에 의해 반응 혼합물로부터 얻어질 수 있다. 예를들어, 하나의 적당한 회수 방법은 ; 반응 혼합물에 초산에틸과 같은 유기 용매를 가하고 ; 물로 유기층을 씻은 다음 이를 건조 시키고 ; 끝으로, 용매를 증류 제거하여 원하는 생성물을 얻는 것으로 구성된다. 필요하다면, 이러한 화합물은 재결정 또는 여러가지 크로마토그래피 기들, 특히 컬럼 크로마토그래피와 같은 통상의 방법에 의해 더욱 정제될 수 있다.
단계 A5에서, 식(X)의 화합물은 티아제핀 고리의 6-위치의 아미노기의 보호기를 제거하여 식(IIa)의 화합물로 전환 된다. 포함되는 반응은 단계 A2에서 식(VII)의 화합물로부터 R13및 R14로 표시되는 아미노-보호기의 제거를 위해 사용된 것과 유사하고, 선택된 정확한 아미노-보호기 또는 보호기들에 의존하고, 단계 A2에서 더 상세히 설명한 것과 같은 조건 및 시약은 단계 A5에 사용될 수 있다. 반응 후, 반응 생성물은 단계 A2와 관련하여 제시된 것과 같은 반응 혼합물로부터 분리될 수 있고, 필요하다면, 재결정 및/또는 여러가지 크로마토그래피 기술, 특히 컬럼 크로마토그래피와 같은 통상의 기술에 의해 더욱 정제된다.
m이 1 또는 2인 식(II)의 화합물, 즉 식(IIb)의 화합물은 다음 반응도표에 설명한 것처럼 제조될 수 있다 :
Figure kpo00012
Figure kpo00013
상기식에서, R2, R3, R4, R5, B 및 R7은 상기에 정의한바와 같고, M은 1 또는 2 이다.
이러한 반응 서열의 단계 B1 또는 B3에서, 식(IX) 또는 (X)의 화합물(상기 단계 A3 또는 A4에서 설명한 것처럼 제조된)을 산화하여 각각 식(XI) 또는 (XII)의 화합물을 얻는다. 반응은 바람직하게는 용매의 존재하에 효과적이고, 용매의 성질은 반응에 역영향을 미치지 않는한 제한되지 않는다. 적당한 용매로는 물, 산, 바람직하게는 카르복실산 및 더 바람직하게는 아세트산 또는 포름산과 같은 지방족 카르복실산 ; 메탄올 또는 에탄올과 같은 알코올 ; 테트라히드로푸란 또는 디옥산과 같은 에테르 ; 아세톤과 같은 케톤 ; 할로겐화된 탄화수소, 바람직하게는 메틸렌클로라이드 또는 클로로포름과 같은 할로겐화된 지방족 탄화수소 ; 또는 탄화수소, 특히 벤젠 또는 톨루엔과 같은 방향족 탄화수소를 포함한다. 산화반응을 위해, 술파이드를 술폭시드(m=1) 또는 술폰(m=2)로 산화시키기 위해 공지된 어떤 산화제가 사용될 수 있다. 적당한 산화제의 예로는 퍼아세트산 또는 m-클로로퍼벤조산과 같은 유기 산화제 및 과산화수소, 오존 또는 여러가지 과요오드화물과 같은 무기산화제를 포함한다. 반응은 넓은 범위의 온도에 걸쳐, 예를들어 -80℃ 내지 +100℃의 온도에서 수행되고, 반응을 위해 필요한 시간은 시약의 성질, 반응조건(특히 반응온도) 및 원하는 생성물에 의존하여 변할 것이다. 산화제의 성질 및 양 반응온도 및 반응시간을 조절하여, 선택적으로 술폭시드[M이 1인 식(IIb)의 화합물] 또는 술폰[m이 2인 식(IIb)의 화합물]을 제조하는 것이 가능하다.
반응이 끝난 후, 필요하다면 과량의 산화제는 디메틸 술파이드, 황산티오 나트륨 또는 아황산 나트륨의 수용액으로 처리하여 제거될 수 있다. 산화반응의 생성물, 식(XI) 또는 (XII)의 화합물은 그다음 적당한 유기 용매로 추출하고, 씻고, 건조시켜 유기용매를 증류하여 반응 혼합물로 부터 얻을 수 있다.
단계 B2에서, 식(XI)의 화합물은 단계 A4에서 사용한 것과 같은 시약 및 반응조건을 사용하여 N-알킬화된다. 단계 B2 또는 단계 B3의 생성물인 식(XII)의 화합물은 단계 A5에서 상세히 설명한 것과 같은 시약 및 반응 조건을 사용하여 보호기가 제거된다.
다음식(Ib)의 화합물은 다음식(Ic)의 해당하는 화합물의 산화에 의해 제조할 수 있다.
Figure kpo00014
상기식에서, R1~R7, B및 m은 상기에 정의한 바와같고, A는 직접 단일결합, 메틸렌기, 에틸렌기 또는 옥시메틸기, 즉 티오메틸기를 제외하고 A로 표시된 결합 또는 기중의 어느 하나를 나타낸다).
Figure kpo00015
(상기식에서, R1~R7, B 및 A'은 상기에 정의한 바와 같다.)
반응 조건은 단계 B1 및 B3와 관련하여 상기에 제시한 것과 정확히 같은 시약을 사용한다.
상기 제시한 방법들은 본 발명의 화합물의 광학 이성체의 혼합물을 제조할 수 있고, 심지어, 출발물질이 분리된 광학 이성체이면, 포함된 반응은 화합물을 라세미화할 것이다. 그러나, 입체 선택성 반응을 채택하여 본 발명의 화합물의 특이한 이성체를 얻는 것이 가능하다. 예를들어, 식(IIa)의 출발물질을 제조하기 위한 반응에서, 식(VII)의 화합물을 제조하기 위해 식(VI)의 화합물과 식(V)의 화합물의 반응은 R10, R11및 R12로 표시되는 기 및 사용된 염기에 의존하여, 특히 식(V)의 화합물에서 R12가 에스테르잔기를 나타내는 경우에 시스테인 질소원자가 결합된 탄소원자의 라세미화를 일으키는 경향이 있다.
그러나, 식(V)의 화합물과의 반응에 식(VI)의 화합물을 사용하는 대신에 다음식(XX)의 화합물을 R12가 보통 수소원자를 나타내는 식(V)의 화합물과 온화한 조건하에서 반응시키면 얻어진 다음식(XXI)의 화합물은 별표로 표시된 위치에 광학적 활성이고, 비라세미화된 탄소원자를 보유하고 있다.
그다음 식(XXI)의 화합물은 통상의 방법(니트로기를 아미노기로 환원시키기 위해 잘 알려진)에 의해 환원되어 R4, R5, R13및 R14가 모두 수소원자를 나타내는 식(VII)의 화합물을 얻을 수 있고, 그다음 계속하여 비화합물은 상기 제시한 단계 A2~a5를 거칠 수 있다.
Figure kpo00016
(상기식에서, R2및 R3는 상기에 정의한 바와 같다.)
Figure kpo00017
(상기식에서, R2, R3, R10, R11및 R12는 상기에 정의한 바와 같다)
어떤 경우에는, 광학 이성체들의 혼합물이 식(I)의 최종 생성물 또는 식(II)의 출발 물질의 제조 과정의 어느 단계에서 생산되는 경우에, 바람직하다면, 광학 이성체의 혼합물은 통상의 분리방법 예를들어, 신코닌, 신코니딘, 퀴닌 또는 퀴니딘과 같은 광학활성 염기 또는 광학적으로 활성 유기산 즉, L-칼퍼술폰산 또는 d-칼퍼술폰산과 더불어 염을 형성하여 분리될 수 있다. 광학 이성체들은 크로마토그래피, 분별결정 등을 포함하는 다른 공지된 기술에 의해 분리될 수 있다.
상기에 언급된 것처럼, 본 발명의 화합물들은 안지오텐신 I을 안지오텐신 II로 전환하고, 또한 브라디키닌을 불활성화하는 효소, ACE의 활성을 억제하는 능력을 갖고 있다. 본 발명의 화합물들의 생리학적 활성은 예를들어 D.W Cushman 등 [Biochemical Pharmachology, 20, 1637(1971)]의 방법에 의해 시험관 내에서 ACE의 활성을 50%까지 억제하는데 필요한 시험 화합물의 농도(IC50)를 결정하여 평가될 수 있다. 특히, 토끼 허파로부터 추출한 ACE용액 및 기질로서 여러 농도의 시험 화합물이 가해진 히푸릴히 스티릴루이신을 염화나트륨을 함유하는 붕산염 완충용액에 가하고, pH8.3으로 조절한다.
효소 반응은 37℃에서 30분간 진행시키고, 1N 염산수용액을 가하여 반응을 종결시킨다. 이 반응에 의해 형성된 히푸르산은 초산 에틸로 추출하고, 용매는 추출액으로부터 증류된다. 잔류 히푸르산을 물에 용해시키고, 얻어진 수용액중에 히푸르산의 양은 228nm의 자외선 흡수에 의해 결정한다. 그다음 이러한 값들은 형성된 히푸르산의 양과 시험 화합물의 농도 사이의 상관 관계를 나타내는 곡선을 형성시키기 위해 나열한다. IC50값은 시험 화합물이 존재하지 않을때 형성된 히푸르산의 양을 반으로 감소시키는데 필요한 시험 화합물의 농도의 곡선위를 읽어 얻어질 수 있다.
이러한 방법에 의해 본 발명의 여러 화합물들을 위해 얻어진 IC50값은 다음표에 제시하였다. 시험된 화합물들은 다음과 같다 : A : α-{6(R)-[1(S)-카르복시-3-페닐프로필아미노]-5-옥소-3(R)-페닐퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일}아세트산(실시예 6의 생성물) ; B : α-{6(R)-[1(S)-카르복시-3-페닐프로필아미노]-3(R)-이소프로필-5-옥소퍼히드로-1, 4-티아제핀-4-일}아세트산(실시예 29의 생성물) , C : α-{6-[1-카르복시-3-페닐프로필아미노]-5-옥소-2-페닐퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일}아세트산(실시예 13의 생성물) ; D : α-{6-[1-카르복시-3-페닐프로필아미노]-5-옥소-2-(3-티에닐)퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일}아세트산(실시예 44의 생성물) ; E : α-{6-[1-카르복시-3-페닐프로필아미노]-5-옥소-2-(2-티에닐)퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일}아세트산(실시예 51의 생성물) ; F : α-[6-(1-카르복시-3-페닐프로필아미노)-2-(2-푸릴)-5-옥소퍼히드로-1, 4-티아제핀-4-일}아세트산(실시예 58의 생성물) ; G : α-{6(R)-[1-(S)-카르복시-3-페닐프로필아미노]-5-옥소-3(S)-(2-티에닐)퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일}아세트산(실시예 18의 생성물) ; H : α-[6-(1-에톡시카르보닐-3-페닐프로필아미노)-2-(1-나프틸)-5-옥소퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일]아세트산(실시예 38의 생성물) ; I : α-[6-(1-카르복시-3-페닐프로필아미노-2-(2-나프틸)-5-옥소퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일]아세트산(실시예 41의 생성물) ; J : α-{6(R)-[1(S)-카르복시-3-페닐프로필아미노]-3(R)-메틸-5-옥소퍼히드로-1, 4-티아제핀-4-일}아세트산(실시예 32의 생성물) ; K : α-{3(S-벤질-6(R)-[1(S)-카르복시-3-페닐프로필아미노]-5-옥소퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일}아세트산(실시예 35의 생성물).
[표]
Figure kpo00018
Figure kpo00019
상기표의 결과로부터 명백히 볼 수 있는 것처럼, 본 발명의 화합물들은 매우 낮은 농도에서 ACE활성을 억제하므로, 고혈압 환자를 위한 진단, 예방 및 치료제로서 유용하고 ; 또한 이들 화합물의 염도 비슷한 활성을 갖을 것이다.
실제로, 치료에 사용하기 위해, 본 발명의 화합물들은 적당한 제약에 수용할 수 있는 담체, 운반제 또는 희석제와 혼합하여 투여된다. 화합물들은 경구 또는 비경구(즉, 정맥 또는 근육내 주사에 의한 비경구적으로)투여할 수 있고, 물론 조성물의 형태는 원하는 투여경로에 의해 결정될 것이다.
경구투여를 위해, 예를 들어 본 발명의 화합물들은 분말, 과립, 정제, 캡슐, 시럽럼 또는 엘릭서로서 투여될 수 있다.
비경구 투여를 위해, 화합물들은 피로겐이 없는 주사매질에 본 발명의 화합물이 용해되거나 또는 현탁된 적당한 주사할 수 있는 조성물의 형태로 투여될 것이다.
투여량은 질병의 성질 및 경중 뿐만 아니라 환자의 나이, 조건 및 체중에 의존하여 변할 것이다. 예를들면, 성인 남자환자의 치료를 위해 투여량은 경구 투여를 위해 바람직하게는 0.5내지 1000mg, 더 바람직하게는 5 내지 100mg이고, 정맥내주사를 위한 각 투여량은 바람직하게는 0.5 내지 100mg, 더 바람직하게는 0.5 내지 10mg이다. 이러한 투여량의 한번 또는 그 이상의 투여는 바람직하게는 1 내지 3회가 하루에 투여될 수 있다.
본 발명은 생성물의 각 이성체의 분리 및/또는 제법을 포함하여 본 발명의 여러 화합물의 제법을 설명하는 다음 실시예에 의해 더 상세히 설명되었다.
이들 실시예중의 어떤 경우에 보고된 핵자기 공명 스펙트라에서, 약어 "Ph"는 페닐기를 의미한다. 고유광회전도를 위한 값은 모두 나트륨 D-라인으로 측정하였다. 즉 모든 값은 [α]D이다.
[실시예 1]
t-부틸 α-[6(R)-(1-에톡시카르보닐-3-페닐 프로필아미노)-5-옥소-3(R)-페닐퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일]아세테이트(화합물번호 74)
1(a) 2-(R)-t-부톡시카르보닐아미노-2-페닐에탄올
100ml의 메틸렌클로라이드에 용해시킨 6g의 D-(-)-α-페닐 글리시놀 및 6ml의 트리에틸아민의 혼합물에 10.5g의 디-t-부틸 피로카르보네이트를 빙냉하면서 가하고, 혼합물을 15시간 동안 실온에서 교반한다. 반응 혼합물을 감압하 증발 농축하고, 잔류물을 에틸아세테이트 및 물에 용해시킨다. 에틸아세테이트층을 분리하여 황산 수소칼륨 수용액 및 중탄산 나트륨 수용액으로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 유거하여 결정상의 표제화합물을 수득한다. 화합물을 소량의 디이소프로필 에테르 및 시클로헥산으로 세척하여 9.9g의 정제된 화합물을 수득한다. 융점 136~138℃.
NMR[CDCl3+생성물을 용해하기에 충분한 (CD3)2SOδppm :
1.36(9H, 단일선, t-부틸) ; 3.6~3.75(3H, 다중선, CH2-OH) ; 4.3~4.7(1H, 다중선, Ph-CH-N) ; 6.34(1H, 넓은 이중선, J=7Hz, NH) ; 7.20(5H, 단일선, 페닐 양성자).
1(b) 1(R)-t-부톡시카르보닐아미노-2-메탄술포닐옥시-1-페닐에탄
9.9g의 2(R)-t-부톡시카르보닐아미노-2-페닐에탄올[상기 단계(a)에서 제조]을 120ml의 메틸렌 클로라이드에 용해시킨 용액에 11ml의 피리딘 및 6.6ml의 메탄 술포닐 클로라이드를 실온에서 적가한다. 이 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반한 후, 용매를 유거한다. 잔류물을 에틸아세테이트 및 물에 용해시키고, 에틸아세테이트 층을 분리한다. 이 층을 황산수소 칼륨 수용액 및 중탄산나트륨 수용액으로 세척하고, 무소 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 유거한다. 결정성 잔류물을 여과하고 수거하고, 소량의 디이소프로필 에테르 및 시클로헥산으로 세척하여 12.2g의 표제 화합물을 수득한다. 융점 108~109℃.
NMR(CDCl3)δppm :
1.42(9H, 단일선, t-부틸) ; 2.84(3H, 단일선, CH3SO2) ; 4.36(3H, 이중선, J=5Hz, C-CH2-O) ; 4.7~5.4(2H, 다중선, -NH-CH-Ph) ; 7.27(5H, 단일선, 페닐 양성자).
1(c) S-[2(R)-t-부톡시카르보닐아미노-2-페닐에틸]-N-프탈로일-L-시스테인의 벤즈히드릴 에스테르
80ml의 디메틸포름아미드에 용해시킨 11.7g의 L-시스테인 P-톨루엔 술포네이트 및 8.8g의 N-에톡시카르보닐프탈이미드의 혼합물에 7.26g의 중탄산 나트륨을 질소 기체 대기하에 가하고, 혼합물을 90~100℃에서 3.5시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 냉각시키고 에틸아세테이트 및 황산수소 칼륨 수용액의 혼합물에 용해시킨 후, 수층을 산성화하고, 에틸아세테이트 층을 분리한다. 분리된 에틸아세테이트 층을 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨다. 8.6g의 디페닐디아조 메탄올을 가한다. 생성된 혼합물을 질소 기류하 1시간 동안 교반하고, 용매를 유거한다. 잔류물을 140ml의 디메틸포름아미드에 용해시키고, 12.2g의 2(R)-t-부톡시카르보닐아미노-2-메탄술포닐옥시-페닐메탄(상기단계 (b)에서 제조]및 12.2g의 탄산나트륨을 가한다. 혼합물을 질소 기류하 70℃에서 16시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트 및 물에 용해시키고, 에틸아세테이트 층을 분리하여 염화 나트륨 수용액으로 세척한 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 유거하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액 : 에틸아세테이트 및 시클로헥산의 1 : 4 부피 혼합물)하여 9.9g의 표제화합물을 무정형 물질로 수득한다.
NMR(CDCl3)δppm :
1.34(9H, 단일선, t-부틸) ; 2.88(2H, 넓은 이중선, J=6Hz, S-CH2) ; 3.28(2H, 넓은 이중선, J=8Hz, S-CH2) ; 4.6~5.5(3H, 다중선, NH, N-CH-CO, Ph-CH-N) ; 6.91(1H, 단일선,CHPh2) ; 7.23(1OH, 단일선, (C6H5)2CH) ; 7.28(5H, 단일선, C6H5CH-) ; 7.5~7.9(4H, 다중선, 프탈로일 양성자).
1(d) S-[2(R)-아미노-2-페닐에틸]-N-프탈로일-L-시스테인 트리플루오로 아세테이트
9.9g의 S-[2(R)-t-부톡시카르보닐아미노-2-페닐에틸]-N-프탈로일-L-시스테인의 벤즈히드릴 에스테르[상기 단계(c)에서 제조]를 50ml의 아니솔에 용해시킨 용액에 50ml의 트리플루오로 아세트산을 빙냉하 가하고, 혼합물을 실온에서2시간 동안 반응시킨다. 반응 감압하 용액을 증발 농축시키고, 디이소프로필 에테르를 잔류물에 가한후, 조 분말을 여과하여 목적 화합물 8.6g을 수득한다. 이 조 화합물을 정제하지 않고 다음의 고리화 반응에 사용한다.
1(e) 5-옥소-3(R)-페닐-6(R)-프탈이미도퍼히드로-1,4-티아제핀
8.6g의 S-[2(R)-아미노-2-페닐에틸]-N-프탈로일-L-시스테인 트리플루오로 아세테이트[상기 단계(d)에서 제조]를 50ml의 디메틸포름아미드 및 200ml의 메틸렌 클로라이드에 용해시킨 용액에 9.8g의 디페닐 포스포릴 아지드 및 6.1ml의 N-메틸 모르폴린을 실온에서 차례로 적가하고, 혼합물을 16시간 동안 교반한다. 용액중의 메틸렌 클로라이드를 증발시킴으로서 농축하고, 반응 혼합물을 진탕 및 교반하면서 100ml의 에틸아세테이트 및 염화나트륨 수용액을 가하는 동안 결정상의 목적 화합물을 분리한다. 이들 결정을 여과하여 수거하고, 물 및 소량의 에틸아세테이트로 세척하여 2.25g의 표제 화합물을 수득한다. 융점 280~282℃.
NMR[(CD3)2SO]δppm :
2.95(2H, 넓은 이중선, J=7Hz, SCH2) ; 3.40(2H, 넓은 이중선, J=6Hz, SCH2) ; 5.00(1H, 넓은 사중선, J=7Hz, NH-ChPh) ; 5.50(1H, 넓은 삼중선, J=6Hz, ＞N-CH-CO) ; 7.1~7.5(5H, 다중선, 페닐 양성자) ; 7.7(1H, 넓은 이중선, J=7Hz, NH) ; 7.77(4H, 단일선, 프탈로일 양성자).
1(f) t-부틸 α-[5-옥소-3(R)-페닐-6(R)-프탈이미도퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일]아세테이트
5ml의 헥사메틸포스포릭 트리아미드 및 1.9g의 5-옥소-3(R)-페닐-6(R)-프탈이미도퍼히드로-1,4-티아제핀[상기 단계(e)에서 제조]을 20ml의 디메틸포름아미드에 용해시킨 용액에 무기유에 녹인 270mg의 수소화나트륨 50% w/w 현탁액을 가하고, 혼합물을 실온에서 5분간 교반한다. 1.8g의 t-부틸 브로모 아세테이트를 혼합물에 가한다. 생성 혼합물을 실온에서 1시간 교반한후, 무기유에 녹인 0.2g의 수소화나트륨 55% w/w 현탁액 및 1g의 t-부틸 브로모 아세테이트를 더 가한다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 더 교반한다. 에틸아세테이트를 혼합물에 가하고, 혼합물을 염화나트륨 수용액으로 세척한 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 유거한다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액 : 에틸아세테이트 및 메틸렌 클로라이드의 1 : 40 부피 혼합물)하여 무정형의 표제 화합물 1.65g을 수득한다.
NMR(CDCl3)δppm :
1.32(9H, 단일선, t-부틸) ; 2.8~4.0(6H, 다중선, CH2SCH2, NCH2CO) ; 5.30(1H, 넓은 이중선, J=8Hz, N-CH-Ph) ; 5.72(1H, 이중 이중선, J=4 ＆ 7.5Hz, N-CH-CO) ; 7.30(5H, 단일선, 페닐양성자) ; 7.45~7.85(4H, 다중선, 프탈로일 양성자).
1(g) t-부틸 α-[6(R)-아미노-5-옥소-3(R)-페닐퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일]아세테이트
1.65g의 t-부틸 α-[5-옥소-3(R)-페닐-6(R)-프탈이미도퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일]아세테이트[상기 단계(f)에서 제조]를 20ml의 메틸렌 클로라이드에 용해시킨 용액에 0.7ml의 메틸 히드라진을 가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 방치한다. 용매 및 과량의 메틸히드라진을 유거하고, 잔류물을 10ml의 메틸렌 클로라이드 및 1ml의 메탄올에 용해시킨다. 생성용액을 실온에서 밤새 방치하고, 용매를 유거한다. 소량의 메틸렌 클로라이드를 잔류물에 가하고, 침전물을 여거한다. 여과액을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액 : 메탄올 및 메틸렌 클로라이드의 1 : 20 부피 혼합물)하여 무정형의 표제 화합물 1.1g을 수득한다.
NMR(CDCl3)δppm :
1.38(9H, 단일선, t-부틸) ; 2.09(2H, 넓은 단일선, NH2) ; 2.7~3.4(4H, 다중선, CH2SCH2) ; 3.64(2H, AB 사중선, △δ=0.47ppm, J=18Hz, NCH2CO) ; 4.47(1H, 이중 이중선, J=5 ＆ 7Hz, H2N-CH-CO) ; 5.36(1H, 이중 이중선, J=2 ＆ 10Hz, N-CH-Ph) ; 7.40(5H, 단일선, 페닐 양성자).
1(h) t-뷰탈
Figure kpo00020
-[6(R)-(1-에톡시카르보닐-3-페닐프로필아미노)-5-옥소-3(R)-페닐퍼히드로-1, 4-티아제핀-4-일]아세테이트
1.1g의 t-부틸 α-[6(R)-아미노-5-옥소-3(R)-페닐 퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일]아세테이트[상기 단계(g)에서 제조] 및 1.4g의 에틸 2-브로모-4-펜에틸 부티레이트를 15ml의 디메틸 포름 아미드에 용해시킨 용액에 2.4g의 탄산 나트륨을 가하고, 이 혼합물을 65℃에서 15시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트 및 염화나트륨 수용액에 용해시킨다. 에틸 아세테이트 층을 분리하여 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨후, 용매를 유거한다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액 : 에틸아세테이트 및 메틸렌 클로라이드의 1: 9 부피 혼합물)한다. 첫번째 분획으로부터 유성물질인 t-부틸 α-[6(R)-[1(R)-에톡시카르보닐-3-페닐 프로필 아미노]-5-옥소-3(R)-페닐퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일]아세테이트 0.53g을 수득한다.
NMR(CDCl3)δppm :
1.25(3H, 삼중선, J=7Hz, CO2CH2CH3) ; 1.37(9H, 단일선, t-부틸) ; 1.75~2.2(2H, 다중선, PhCH2-CH2-S) ; 2.5~4.4(11H, 다중선, PhCH2-, CO-CH-NH-CH-CH2-S-CH2-, N-CH2CO) ; 4.15(2H, 사중선, J=7Hz, CO2CH2CH3) ; 5.22(1H, 넓은 이중선, J=8.5Hz, N-CH-Ph) ; 7.23(5H, 단일선, 페닐양성자) ; 7.31(5H, 단일선, 페닐 양성자).
그 다음 분획으로부터 유성 물질인 t-부틸 α-[6-(R)-[1(S)-에톡시카르보닐-3-페닐프로아미노]-5-옥소-3(R)-페닐퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일]아세테이트 0.60g을 수득한다.
NMR(CDCl3)δppm :
1.27(3H, 삼중선, J=7Hz, CO2CH2CH3) ; 1.36(9H, 단일선, t-부틸) ; 1.8~2.25(2H, 다중선, PhCH2-CH2-C) ; 2.5~4.3(11H, 다중선, PhCH2, CO-CH-NH-CH-CH2-S-CH2-, N-CH2CO) ; 4.15(2H, 사중선, J=7Hz, CO2CH2CH3) ; 5.26(1H, 넓은 이중선, J=8.5HZ, N-CH-Ph) ; 7.18(5H, 단일선, 페닐 양성자) ; 7.29(5H, 단일선, 페닐 양성자).
[실시예 2]
t-부틸 α-[6(R)-(1-에톡시카르보닐-3-페닐프로필아미노)-5-옥소-3(R)-페닐퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일]아세테이트(화합물번호 74)
t-부틸 α-[6(R)-5-옥소-3-(R)-페닐퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일]아세테이트[실시예 1(g)에서 제조] 및 500mg의 에틸 2-옥소-4-페닐 부티레이트의 에탄올성 용액에 2g의 분자 시이브 4A를 가한다. 생성된 에탄올성 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하고 90mg의 소듐 시아노보로하이드라이드의 에탄올성 용액 6ml를 적가한다. 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하고, 400mg의 에틸-2-옥소-4-페닐 부티레이트 및 90mg의 소듐 시아노보로 하이드라이드의 에탄올성 용액 5ml를 가한후, 혼합물을 실온에서 16시간동안 더 교반한다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 감압하 증발 축합시킨다. 축합물을 에틸아세테이트로 희석하고, 황산 수소 칼륨 수용액 및 중탄산나트륨 수용액으로 세척한다. 생성 용액을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 유거한다. 잔류물을 실시예 1(h)에서와 같이 실리카겔 컬럼 크로마토그래피하여실시예 1의 생성물과 같은 특성을 갖은 0.15g의 t-부틸
Figure kpo00021
-[6(R)-[1(R)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필아미노]-5-옥소-3(R)-페닐퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일}아세테이트 및 0.15g의 t-부틸 α-{6(R)-[1(R)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필아미노]-5-옥소-3(R)-페닐퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일}아세테이트를 수득한다.
[실시예 3]
α-{6(R)-[1(R)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필아미노]-5-옥소-3(R)-페닐퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일}아세트산(화합물번호 27)
6ml의 아니솔에 용해시킨 0.53g의 t-부틸 α-{6-(R)-[1(R)-에톡시카르보닐-3-페닐 프로필아미노]-5-옥소-3(R)-페닐퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일}아세테이트[실시예 1 및 2에서 제조]를 6ml의 트리플루오로 아세트산과 실온에서 2시간 동안 반응시키고, 반응 생성물을 감압하 증발시킴으로써 축합한다. 20ml의 물, 0.9g의 중탄산나트륨, 소량의 에틸아세테이트 및 대량의 디이소프로필 에테르를 축합물에 가하고, 혼합물을 철저히 진탕한후, 수층을 분리한다. 에틸아세테이트를 이 수층에 가하고, 3N-염산에 의해 그의 pH치를 2.8로 조절한다. 에틸아세테이트를 층을 분리하여 수층을 에틸아세테이트로 2번 더 추출한다. 에틸아세테이트에 추출한 모든 추출물을 합하고, 이들 추출물을 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 유거하여 무정형 고체형인 표제 화합물 270mg을 수득한다.
NMR(CDCl3)δppm :
1.25(3H, 삼중선, J=7Hz, CO2-CH2CH3) ; 1.8∼2.35(2H, 다중선, PhCH2CH2) ; 2.5∼4.55(10H, 다중선, PhCH2-, CO-CH-NH-CH-CH2-S-CH2,N-CH2CO-) ; 4.14(2H, 사중선, J=7Hz, CO2CH2CH3) ; 5.17(1H, 넓은 이중선, J=8.5Hz, N-CH-Ph) ; 7.17(5H, 단일선, 페닐 양성자) ; 7.22(5H, 단일선, 페닐 양성자).
[실시예 4]
α-{6(R)-[1(S)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필아미노]-5-옥소-3(R)-페닐퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일}아세트산(화합물번호 27)
0.60g의 t-부틸 α-{6(R)-[1(S)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필아미노]-5-옥소-3(R)-페닐퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일}아세테이트를 실시예 3과 같은 방법으로 처리하여 무정형 고체형인 표제 화합물 0.21g을 수득한다.
NMR(CDCl3)δppm :
1.28(3H, 삼중선, J=7Hz, CO2CH2CH3) ; 1.9∼2.4(2H, 다중선, PhCH2CH2) ; 2.5∼3.8(9H, 다중선, PhCH2, CH2-S-CH2, NCH2CO, N-CH-CO) ; 4.65(1H, 삼중선, J=4.5H2, N-CH(O) ; 5.19 (1H, 넓은 이중선, J=8.5Hz, N-CH-Ph) ; 7.14(5H, 단일선, 페닐 양성자) ; 7.22(5H, 단일선, 페닐 양성자) ; 8.90(5H, 넓은 단일선, CO2H, NH).
[실시예 5]
α-{6(R)-[1(R)-카르복시-3-페닐프로필아미노]-5-옥소-3(R)-페닐퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일}아세트산(화합물번호 28)
170mg의 α-{6(R)-[(R)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필아미노]-5-옥소-3(R)-페닐퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일}아세트산(실시예 4에서 제조)을 0.8ml의 수산화나트륨 1% w/v 수용액에 용해시키고, 생성용액을 실온에서 18시간 동안 방치한다. 0.8ml의 1N 염산을 이 반응 생성물에 적가하고, 혼합물의 pH를 2.0으로 조절한다. 표제 화합물을 적가에 의해 침전시키고, 이를 분리한후, 소량의 물 및 에틸아세테이트로 세척하여 70mg의 표제 화합물을 수득한다.
NMR[(CD3)2SO]δppm :
1.7∼2.1(2H, 다중선, PhCH2CH2) ; 2.4∼3.4(7H, 다중선, PhCH2, N-CH-CO, CH2SCH2) ; 3.51(2H, 단일선, NCH2CO) ; 4.33(1H, 넓은 삼중선, J=5Hz, N-CHCO) ; 5.30(1H, 넓은 이중선, J=9Hz, N-CH-Ph) ; 7.23(5H, 단일선, 페닐 양성자) ; 7.39(5H, 단일선, 페닐 양성자).
[실시예 6]
α-{6(R)-[1(S)-카르복시-3-페닐프로필아미노]-5-옥소-3(R)-페닐퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일}아세트산(화합물번호 28)
165mg의 α-{6(R)-[1(S)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필아미노]-5-옥소-3(R)-페닐퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일}아세트산(실시예 4에서 제조)을 실시예 5에서와 같이 처리하여 고체형인 표제 화합물 100mg을 수득한다.
NMR[(CD3)2SO]δppm :
1.65∼2.2(2H, 다중선, PhCH2CH2) ; 2.4∼3.4(7H, 다중선, PhCH2, N-CH-CO, CH2SCH2) ; 3.55(2H, 단일선, NCH2CO) ; 4.55(1H, 넓은 삼중선, J=5Hz, N-CHCO) ; 5.38(1H, 넓은 이중선, J=9Hz, N-CH-Ph) ; 7.25(5H, 단일선, 페닐 양성자) ; 7.41(5H, 단일선, 페닐 양성자).
[실시예 7]
t-부틸 α-{6-[1-에톡시카르보닐-3-페닐프로필아미노]-5-옥소-2-페닐퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일}아세테이트(화합물번호 75)
7(a) 2-t-부톡시카르보닐아미노-1-페닐에탄올
25.3g의 DL-2-아미노-1-페닐에탄올 및 45ml의 트리에틸아민을 함유한 메틸렌클로라이드용액 200ml에 28g의 t-부톡시카르보닐아지드를 실온에서 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 방치한다. 반응 혼합물을 감압하 증발시킴으로써 축합시키고 물 및 디이소프로필에테르를 축합물에 가한다. 혼합물을 철저히 교반하여 불용성 결정형의 표제 화합물 20.6g을 수득한다. 융점 123∼124℃, 이들 결정을 여거한다. 여과액중의 유기층을 분리하여 황산수소칼륨 수용액 및 중탄산나트륨 수용액으로 세척한다. 생성용액을 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 유거한다. 잔류물중의 표제 화합물의 결정을 여과에 의해 수거하고, 디이소프로필에테르 및 석유에테르의 혼합물로 세척하여 18.7g을 더 수득한다.
NMR[(CD3)2SO]δppm :
1.40(9H, 단일선, t-부틸) ; 3.15(2H, 다중선, C-CH2-N) ; 4.61(1H, 다중선, Ph-CH-C) ; 5.12(1H, 이중선, J=4Hz, OH) ; 6.00(1H, 넓은 삼중선, NH) ; 7.24(5H, 단일선, 페닐 양성자).
7(b) 2-t-부톡시카르보닐아미노-1-클로로-1-페닐에탄.
메틸렌 클로라이드에 용해시킨 3.5g의 2-t-부톡시카르보닐아미노-1-페닐에탄올[상기 단계(a)에서 제조]용액 35ml에 3.7ml의 피리딘 및 2.2ml의 메탄술포닐클로라이드 혼합물을 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 방치한다. 반응 혼합물을 감압하 증발시킴으로써 축합하고, 잔류물을 에틸아세테이트 및 물의 혼합물에 용해시킨다. 에틸아세테이트층을 분리하여 물로 세척하고, 황산수소칼륨 수용액 및 중탄산나트륨 수용액으로 더 세척한다. 생성용액을 무수황산마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 유거한다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액 : 에틸아세테이트 및 시클로헥산의 15 : 85 부피 혼합물)하여 결정상의 표제 화합물 0.75g을 수득한다.
융점 57∼59℃
NMR(CDCl3)δppm :
1.44(9H, 단일선, t-부틸) ; 3.4∼3.7(2H, 다중선, -CH2N) ; 4.2∼5.15(2H, 다중선, NH, PhCHCl) ; 7.30(5H, 단일선, 페닐 양성자).
7(c) S-(2-t-부톡시카르보닐아미노-1-페닐에틸)-N-프탈로일시스테인의 벤즈히드릴에스테르.
실시예 1(c)의 방법에 따라 5.0g의 L-시스테인-p-톨로엔술포네이트, 3.8g의 N-에톡시카르보닐프탈이미드, 2.9g의 중탄산나트륨 및 3.3g의 디페닐디아조메탄으로부터 N-프탈로일-L-시스테인의 벤즈히드릴 에스테르를 제조한다.
생성화합물 및 3.9g의 2-t-부톡시카르보닐아미노-1-클로로-페닐에탄[상기 단계(b)에서 제조]을 디메틸 포름아미드에 용해시킨 용액 60ml에 5g의 중탄산나트륨을 가하고, 혼합물을 65℃에서 40시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트로 희석하고, 염화나트륨 수용액으로 세척한 후, 무수황산마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 유거하고 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액 : 에틸아세테이트 및 시클로헥산의 1 : 3 부피 혼합물)하여 무정형 고체인 표제 화합물 4.0g을 수득한다.
NMR(CDCl3)δppm :
1.36(9H, 단일선, t-부틸) ; 3.15∼3.7(4H, 다중선, CH2S, C-CH2-N) ; 4.10(1H, 넓은 삼중선, J=7Hz, S-CH-Ph) ; 4.6∼5.2(2H, 다중선 NH, N-CH-CO) ; 6.87 및 6.89(모두 1H, 두 단일성, CHPh2) ; 7.24(10H, 단일선, 벤즈히드릴의 페닐 양성자) ; 7.29(5H, 단일선, C6H5-C-) ; 6.6∼6.9(4H, 다중선, 프탈로일 양성자).
7(d) S-(2-아미노-1-페닐에틸)-N-프탈로일시스테인.
4.8g의 S-(2-t-부톡시카르보닐아미노-1-페닐에틸)-N-프탈로일시스테인[상기 단계(c)에서 제조]을 함유한 30ml의 아니솔 용액 및 40ml의 트리플루오로아세트산의 혼합물을 실온에서 4시간동안 방치하고, 반응 생성물을 감압하 증발시킴으로써 축합시킨다. 잔류 유성물질을 디이소프로필에테르로 경사 분리하여 세척한다. 세척후 생성용액에 50ml의 물을 가한다. 5g 중탄산나트륨을 교반하면서 가하고, 2.4g의 표제 화합물을 침전시킨다. 이 생성물을 분리하여 더 정제하지 않고 하기 단계(e)의 고리화반응에 사용한다.
7(e) 2-페닐-6-프탈이미도퍼히드로-1,4-티아제핀-5-온.
830mg의 1-히드록시벤조트리아졸 모노히드레이트 및 1.13g의 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드를 2.0g의 S-[2-아미노-1-페닐에틸]-N-프탈로일 시스테인[상기 단계(d)에서 제조]을 함유한 40ml의 디메틸포름아미드 용액에 가하고, 혼합물을 실온에서 4시간동안 교반한다. 300ml의 에틸아세테이트를 이 반응 혼합물에 가한다. 불용성 물질을 여거하고 여과액을 물로 세척한 후 무수황산마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 유거하여 결정형의 표제 화합물을 수득한다. 결정을 여거하고 소량의 에틸아세테이트 및 디이소프로필에테르로 세척하여 2.0g의 표제 화합물을 수득한다. 이 화합물은 200℃ 부근에서 연화되며, 240∼247℃에서 용융한다.
NMR[(CD3)2SO]δppm :
3.9∼4.4(5H, 다중선, Ph-CHS-, -CH2S-, -CH2N-) ; 5.38(1H, 이중의 이중선, J=3 ＆ 9Hz, N-CHCO) ; 7.41(5H, 단일선, 페닐 양성자) ; 7.93(4H, 단일선, 프탈로일 양성자) ; 8.18(1H, 넓은 삼중선, J=6Hz, NH).
7(f) t-부틸 α-[5-옥소-2-페닐-6-프탈이미도퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일]아세테이트
1.9g의 2-페닐-6-프탈이미도퍼히드로-1,4-티아제핀-5-온[상기 단계(e) 에서 제조]을 함유한 20ml의 디메틸포름아미드 용액에 오일에 녹인 0.35g의 수소화나크륨 50% w/w 현탁액을 가하고, 2g의 t-부틸브로모아세테이트를 더 가한후 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트로 희석하고 물로 세척한후 무수황산마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 유거하고 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액 : 에틸아세테이트 및 메틸렌클로라이드의 1 : 20 부피 혼합물)하여 2-위치의 탄소원자로 인한 두 입체 이성질체를 분리한다. 먼저 용출된 "입체 이성질체 A" 1.3g을 결정성 분말형으로 수득한다. 연화점은 100℃ 부근, 융점 118℃.
NMR(CDCl3)δppm :
1.47(9H, 단일선, t-부틸) ; 2.8∼4.8(7H, 다중선, N-CH-CH2-S-, N-CH2-CO, S-CHPh-CH2) ; 5.68(1H, 이중의 이중선, J=2 ＆ 10Hz, N-CH-CO) ; 7.40(5H, 단일선, 페닐 양성자) ; 7.65∼8.0(4H, 다중선, 프탈로일 양성자).
나중에 용출된 "입체 이성질체 B" 0.4g을 무정형 고체로 수득한다.
NMR(CDCl3)δppm :
1.40(9H, 단일선, t-부틸) ; 2.45∼4.5(7H, 다중선, N-CH-CH2-S, N-CH2-CO, S-CHPh-CH2) ; 5.52(1H, 이중의 이중선, J=6 ＆ 9Hz, N-CH-CO) ; 7.2∼7.5(5H, 다중선, 페닐 양성자) ; 7.6∼7.8(4H, 다중선, 프탈로일 양성자).
7(g) t-부틸 α-[6-아미노-5-옥소-2-페닐퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일]아세테이트[단계(f)의 입체 이성질체 A로부터 유도.]
t-부틸 α-[5-옥소-2-페닐-6-프탈이미도퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일]아세테이트의 입체이성질체 A[상기 단계(f)에서 제조] 1.2g을 실시예 1(g)와 같은 방법에 의해 메틸히드라진으로 탈프탈로일화하여 무정형 고체인 표제 화합물 0.66g을 수득한다.
NMR(CDCl3)δppm :
1.46(9H, 단일선, t-부틸) ; 2.05(2H, 넓은 단일선, NH2) ; 2.4∼4.5(8H, 다중선, -N-CH-CH2SCH-CH2-, N-CH2CO) ; 7.29(5H, 단일선, 페닐 양성자).
7(h) t-부틸 α-[6-아미노-5-옥소-2-페닐퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일]아세테이트[단계(f)의 입체 이성질체 B로부터 유도]
t-부틸 α-[5-옥소-2-페닐-6-프탈이미도퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일]아세테이트의 입체 이성질체 B[상기 단계(f)에서 제조]0.4g을 실시예 1(g)와 같은 방법에 의해 메틸히드라진으로 탈프탈로일화하여 무정형 고체인 표제 화합물 0.22g을 수득한다.
NMR(CDCl3)δppm :
1.41(9H, 단일선, t-부틸) ; 2.13(2H, 넓은 단일선, NH2) ; 2.7∼3.1(3H, 다중선, ; 4.10∼4.50(5H, 다중선, N-CH2CO, N-CH-CO, N-) ; 7.36(5H, 단일선, 페닐 양성자)
7(i) t-부틸 α-{6-[1-에톡시카르보닐-3-페닐프로필아미노]-5-옥소-2-페닐퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일}아세테이트(화합물번호 75)
단계(g)에서와 같이 제조된 t-부틸 α-[6-아미노-5-옥소-2-페닐퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일]아세테이트의 이성질체 0.66g을 실시예 1(h)이 방법에 따라 0.84g의 에틸 2-브로모-4-페닐부티레이트로 N-알킬화한다. 생성 화합물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액 : 에틸아세테이트 및 메틸렌클로라이드의 1 : 20 부피 혼합물)한다. 첫번째 분획으로부터 오일형의 t-t-부틸 α-{6-[1-에톡시카르보닐-3-페닐프로필아미노]-5-옥소-2-페닐퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일}아세테이트 0.28g을 수득한다.
NMR(CDCl3)δppm :
1.25(3H, 삼중선, J=7Hz, CO2CH2CH3) ; 1.47(9H, 단일선, t-부틸) ; 1.8∼2.25(2H, 다중선, Ph-CH2CH2) ; 2.4∼4.5(14H, 다중선, Ph-CH2, CO-CH-NH-CH-CH2-S-CH-CH2, NCH2CO, CO2CH2CH3) ; 7.25(5H, 단일선, 페닐 양성자) ; 7.33(5H, 단일선, 페닐 양성자).
두번째 분획으로부터 상기에서 수득된 화합물의 6-위치의 비대칭 탄소원자로 인한 다른 이성질체 0.26g을 오일형으로 수득한다.
NMR(CDCl3)δppm :
1.25(3H, 삼중선, J=7Hz, CO2CH2CH3) ; 1.46(9H, 단일선, t-부틸) ; 1.8∼2.25(2H, 다중선 Ph-CH2CH2) ; 2.5∼4.5(14H, 다중선, Ph-CH2, CO-CH-NH-CH-CH2-S-CH-CH2, NCH2CO, CO2CH2CH3) ; 7.26(5H, 단일선, 페닐 양성자) ; 7.34(5H, 단일선, 페닐 양성자).
7(j) t-부틸 α-{6-[1-에톡시카르보닐-3-페닐프로필아미노]-5-옥소-2-페닐퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일}아세테이트(화합물번호 75)
t-부틸 α-[6-아미노-5-옥소-2-페닐퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일]아세테이트의 이성질체 [상기 단계(h)에서 제조] 0.22g을 실시예 1(h)와 같은 방법에 의해 0.28g의 에틸 2-브로모-4-페닐부티레이트로 N-알킬화한다. 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액 : 에틸아세테이트 및 메틸렌클로라이드의 1 : 20 부피 혼합물)한다.
첫번째 용출된 분획으로부터 오일형의 t-부틸 α-{6-[1-에톡시카르보닐-3-페닐프로필아미노]-5-옥소-2-페닐퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일}아세테이트를 수득한다.
NMR(CDCl3)δppm :
1.25(3H, 삼중선, J=7Hz, CO2CH2CH3) ; 1.41(9H, 단일선, t-부틸) ; 1.8∼2.25(2H, 다중선, PhCH2CH2) ; 2.6∼4.5(14H, 다중선, PhCH2, CO-CH-NH-CH-CH2-S-CH-CH2, NCH2CO, CO2CH2CH3) ; 7.26(5H, 단일선, 페닐 양성자) ; 7.36(5H, 단일선, 페닐 양성자).
계속해서 용출된 분획으로부터 상기해서 수득된 화합물의 6-위치의 비대칭 탄소원자로 인한 다른 이성질체 0.08g을 수득한다.
NMR(CDCl)δppm :
1.25(3H, 삼중선, J=7Hz, CO2CH2CH3) ; 1.44(9H, 단일선, t-부틸) ; 1.8∼2.25(2H, 다중선, PhCH2CH2) : 2.4∼4.5(14H, 다중선, PhCH2, CO-CH-NH-CH2-S-CH-CH2, NCH2CO, CO2CH2CH3) : 7.26(5H, 단일선, 페닐 양성자).
[실시예 8]
α-{6-[1-에톡시카르보닐-3-페닐프로필아미노]-5-옥소-2-페닐퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일}아세트산(화합물번호 29)
0.28g의 t-부틸 α-{6-[1-에톡시카르보닐-3-페닐프로필아미노]-5-옥소-2-페닐퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일}아세테이트(상기 실시예 7(i)(첫번째 분획)에서 제조]을 실시예 3과 같은 방법에 의해 트리플루오로아세트산으로 탈-t-부틸화하여 무정형고체인 표제화합물 0.18g을 수득한다.
NMR(CDCl3)δppm :
1.25(3H, 삼중선, J=7Hz, CO2CH2CH3) ; 1.8∼2.25(2H,다중선, PhCH2CH2) ; 2.5∼4.6(13H, 다중선, PhCH2, CO-CH-NH-CH-CH2-S-CH-CH2-N-CH2CO, CO2CH2CH3) ; 7.25(5H, 단일선, 페닐 양성자) ; 7.34(5H, 단일선, 페닐 양성자).
[실시예 9]
α-{6-[1-에톡시카르보닐-3-페닐프로필아미노]-5-옥소-2-페닐퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일}아세XMTKS(화합물번호 29)
0.26g의 t-부틸 α-{6-[1-에톡시카르보닐-3-페닐프로필아미노]-5-옥소-2-페닐퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일}아세테이트(상기 실시예 7(i)(두번째 분획)에서 제조]을 실시예 3과 같은 방법에 의해 트리플루오로아세트산으로 탈-t-부틸화하여 무정형 고체인 표제화합물 0.17g을 수득한다.
NMR(CDCl3)δppm :
1.26(3H, 삼중선, J=7Hz, CO2CH2CH3) ; 1.8∼2.25(2H,다중선, PhCH2CH2) ; 2.5∼4.6(13H, 다중선, PhCH2, CO-CH-NH-CH-CH2, N-CH2CO, CO2CH2CH3) ; 7.25(5H, 단일선, 페닐 양성자) ; 7.36(5H, 단일선, 페닐 양성자).
[실시예 10]
α-{6-[1-에톡시카르보닐-3-페닐프로필아미노]-5-옥소-2-페닐퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일}아세트산(화합물번호 29)
0.14g의 t-부틸 α-{6-[1-에톡시카르보닐-3-페닐프로필아미노]-5-옥소-2-페닐퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일}아세테이트(상기 실시예 7(j)(첫번째 분획)에서 제조]를 실시예 3과 같은 방법에 의해 트리플루오로아세트산으로 탈-t-부틸화하여 무정형고체인 표제화합물 0.09g을 수득한다.
NMR(CDCl3)δppm :
1.25(3H, 삼중선, J=7Hz, CO2CH2CH3) ; 1.8∼2.25(2H, 다중선, PhCH2CH2) ; 2.5∼4.5(13H,다중선,PhCH2,CO-CH-NH-CH-CH2,N-CH2CO, CO2CH2CH3) ; 7.25(5H, 단일선, 페닐 양성자) ; 7.35(5H, 단일선, 페닐 양성자).
[실시예 11]
α-{6-[1-에톡시카르보닐-3-페닐프로필아미노]-5-옥소-2-페닐퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일}아세트산(화합물번호 29)
0.08g의 t-부틸 α-{6-[1-에톡시카르보닐-3-페닐프로필아미노]-5-옥소-2-페닐퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일}아세테이트(상기 실시예 7(j)(두번째 분획)에서 제조]을 실시예 3과 같은 방법에 의해 트리플루오로아세트산으로 탈-t-부틸화하여 무정형 고체인 표제화합물 0.05g을 수득한다.
NMR(CDCl3)δppm :
1.26(3H, 삼중선, J=7Hz, CO2CH2CH3) ; 1.8∼2.25(2H, 다중선,PhCH2CH2) ; 2.5∼5.1(13H, 다중선, PhCH2, CO-CH-NH-CH-CH2-S-CH-CH2-N-CH2CO, CO2CH2CH3) ; 7.25(5H, 단일선, 페닐 양성자) ; 7.34(5H, 단일선, 페닐 양성자).
[실시예 12]
α-{6-[1-카르복시-3-페닐프로필아미노]-5-옥소-2-페닐퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일}아세트산(화합물번호 30)
0.18g의 α-{6-[1-에톡시카르보닐-3-페닐프로필아미노]-5-옥소-2-페닐퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일}아세트산 (실시예 8에서 설명한 대로 제조한다)을 실시예 5에서 설명한 방법에 따라 수성수산화나트륨으로 가수분해시킴으로써 분말상의 표제화합물 0.14g을 수득한다.
NMR[(CD3)2SO]δppm :
1.75∼2.1(2H, 다중선, PhCH2CH2) ; 2.55∼4.6(11H, 다중선, PhCH2, -CH-NH-CH-CH2-S-CH-CH2, NCH2CO) ; 7.30(5H, 단일선, 페닐의 양성자) ; 7.40(5H, 다중선, 페닐의 양성자).
[실시예 13]
α-{6-[1-카르복시-3-페닐프로필아미노]-5-옥소-2-페닐퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일}아세트산(화합물번호 30)
0.17g의 α-{6-[1-에톡시카르보닐-3-페닐프로필아미노]-5-옥소-2-페닐퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일}아세트산(실시예 9의 방법에 의해 제조한다)을 실시예 5에서 설명한 방법에 따라 수산화나트륨으로 가수분해시킴으로써 분말상의 표제화합물 0.13g을 수득한다.
NMR[(CD3)2SO)]δppm :
1.75∼2.1(2H, 다중선, PhCH2CH2) ; 2.55∼4.5(11H, 다중선, PhCH2, -CH-NH-CH-CH2-S-CH-CH2, NCH2CO) ; 7.27(5H, 단일선, 페닐의 양성자) ; 7.38(5H, 단일선, 페닐의 양성자).
[실시예 14]
α-{6-[1-카르복시-3-페닐프로필아미노]-5-옥소-2-페닐퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일}아세트산(화합물번호 30)
90mg의 α-{6-[1-에톡시카르보닐-3-페닐프로필아미노]-5-옥소-2-페닐퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일}아세트산(상기 실시예 10에서 설명한 방법에 의해 제조한다)을 실시예 5에서 설명한 방법대로 수성수산화나트륨으로 가수분해시킴으로써 분말상의 표제화합물 70mg을 수득한다.
NMR[(CD3)2SO)]δppm :
1.7∼2.1(2H, 다중선, PhCH2CH2) ; 2.55∼4.5(11H, 다중선, PhCH2, -CH-NH-CH-CH2-S-CH-CH2-S-CH-CH2, NCH2CO) ; 7.27(5H, 단일선, 페닐의 양성자) ; 7.40(5H, 단일선, 페닐의 양성자).
[실시예 15]
α-{6-[1-카르복시-3-페닐프로필아미노]-5-옥소-2-페닐퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일}아세트산(화합물번호 30)
50mg의 α-{6-[1-에톡시카르보닐-3-페닐프로필아미노]-5-옥소-2-페닐퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일}아세트산(상기 실시예 11에서 설명한 대로 제조한다)을 실시예 5에서 설명한 방법에 따라 수성수산화나트륨으로 가수분해시킴으로써 분말상의 표제화합물 40mg을 수득한다.
NMR[(CD3)2SO)]δppm :
1.7∼2.1(2H, 다중선, PhCH2CH2) ; 2.6∼5.1(9H, 다중선, PhCH2, -CH-NH-CH-CH2-S-CH-CH2) ; 3.97(2H, AB 사중선, △δ=0.27ppm, J=19Hz, NCH2CO) ; 7.26(5H, 단일선, 페닐의 양성자) ; 7.40(5H, 단일선, 페닐의 양성자).
[실시예 16]
t-부틸-α-{6(R)-[1-에톡시카르보닐-3-페닐프로필아미노]-5-옥소-3(S)-(2-티에닐)퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일}아세테이트(화합물번호 201)
16(a) 2(S)-t-부톡시카르보닐아미노-2-(2-티에닐)에탄올
5.0g의 D-(2-티에닐)글리신올을 실시예 1(a)에 설명한 방법대로 t-부톡시카르보닐화시킴으로써 6.5g의 표제화합물을 수득한다. 융점 79℃
NMR(CDCl3)δppm :
1.43(9H, 단일선, t-부틸) ; 2.78(1H, 삼중선, J=6.5Hz, OH) ; 3.81(2H, 이중선의 이중선, J=5 ＆ 6.5Hz, CH2) ; 4.98(1H, 삼중선의 이중선, J=5 ＆ 7Hz, N-CH-CO) ; 5.34(H, 넓은 이중선, J=Hz, NH) ; 6.95(2H, 다중선, 티오펜고리의 C3및 C4의 양성자) ; 7.20(1H, 다중선, 티오펜고리의 C5의 양성자).
16(b) 1(S)-t-부톡시카르보닐아미노-1-(2-티에닐)-2-메탄술포닐옥시에탄
7.07g의 2-(S)-t-부톡시카르보닐아미노-2-(2-티에닐)-에탄올 [상기 (a) 단계에서 설명한 대로 계조한다]을 실시예 1(b)에서 설명한 방법에 따라 메탄술포닐화시킴으로써 8.25g의 표제화합물을 수득한다. 융점 : 116℃
NMR(CDCl3)δppm :
1.45(9H, 단일선, t-부틸) ; 2.94(3H, 단일선, CH3SO2) ; 4.42(2H, 이중선, J=4Hz, C-CH2-O) ; 5.0∼5.4(2H, 다중선, -NH-CH-티에닐) ; 6.8∼7.25(3H, 다중선, 티오펜고리의 양성자).
16(c) S-[2(S)-t-부톡시카르보닐아미노-1-(2-티에닐)에틸]-N-프탈로일시스테인의 벤즈히드릴에스테르.
실시예 1(c)에 설명한 방법에 따라 11.7g의 L-시스테인 p-톨루엔술포네이트, 8.8g의 N-에톡시카르보닐프탈이미드, 7.26g의 탄산수소나트륨 및 8.6g의 디페닐디아조메탄으로부터 N-시스테인의 벤즈히드릴에스테르를 제조하고, 이를 11.8g의 1(S)-t-부톡시카르보닐아미노-1-(2-티에닐)-2-메탄술포닐옥시에탄[상기 (b)단계에서 설명한 대로 제조한다]과 반응시킴으로써 무정형 고체상의 표제화합물 13.7g을 수득한다.
NMR[(CD3)2SO)]δppm :
1.40(9H, 단일선, t-부틸) ; 2.8∼3.4(4H, 다중선, CH2-S-CH2) 4.8∼5.2(3H, 다중선, NH, N-CH-CO, N-CH-티에닐) ; 6.5∼7.2(3H, 다중선, 티오펜고리의 양성자) ; 6.80(1H, 단일선, CO2CHPh2) ; 7.11 및 7.18(모두 10H, 각 단일선, 벤즈히드릴의 페닐 양성자) ; 7.4∼7.8, 다중선, 프탈로일의 양성자).
16(d)S-[2(S)-아미노-(2-티에닐)에틸]-N-프탈로일시스테인 트리플루오로아세테이트
15.6g S-[2(S)-t-부톡시카르보닐아미노-2-(2-티에닐)에틸]-N-프탈로일시스테인의 벤즈히드릴에스테르 [상기 (c)단계에서 설명한 대로 제조한다)를 실시예 1(d)에 설명한 방법에 따라 트리플루오로아세트산과 반응시킴으로써 12.8g의 표제화합물을 수득한다. 이 화합물을 정제하지 않고 하기의 (e)단계에서 고리화 반응을 실시한다.
16(e) 5-옥소-6(R)-프탈이미도-3-(S)-(2-티에틸)퍼히드로-1,4-티아제핀
12.8g의 S-[2(S)-아미노-2-(2-티에닐)에틸]-N-프탈로일시트레인 트리플루오로아세테이트 [상기 (d)단계에서 설명한 대로 제조한다]를 실시예 1(e)에 설명한 방법에 따라 디페닐포스포릴아지드를 이용하여 축합시키고 고리화함으로써 2.25g의 표제화합물을 수득한다.
융점 254∼255℃
NMR(CDCl3)δppm :
2.8∼3.15(4H, 다중선, CH2-S-CH2) ; 4.8∼5.65(2H, 다중선, N-CH-CO, N-CH-티에닐) ; 6.9∼7.6(3H, 다중선, 티오펜고리의 양성자) ; 7.87(4H, 단일선, 프탈로일의 양성자).
16(f) t-부틸 α-[5-옥소-6(R)-프탈이미도-3(S)-(2-티에닐)퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일]아세테이트
1.3g의 5-옥소-6-(R)-프탈이미도-3(S)-(2-티에닐)-퍼히드로-1,4-티아제핀 [상기 (e)단계에서 설명한대로 제조한다]을 실시예 1(f)에서 설명한 방법에 따라 t-부틸브로모아세테이트와 반응시킴으로써 결정상의 표제화합물 0.99g을 수득한다. 융점 211∼212℃
NMR(CDCl3)δppm :
2.8∼4.2(9H, 단일선, t-부틸) ; 1.36(6H, 다중선, CH2-S-CH2, NCH2CO) 5.4∼5.9(2H, 다중선, N-CH-CO, N-CH-티에닐) ; 6.9∼7.45(3H, 다중선, 티오펜고리의 양성자) ; 7.6∼8.0(4H, 단중선, 프탈로일의 양성자).
16(g) t-부틸
Figure kpo00022
-[6(R)-아미노-5-옥소-3(S)-(2-티에닐)퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일]아세테이트
1.18g의 t-부틸α-[5-옥소-6(R)-프탈이미도-3(S)-(2-티에틸)퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일]아세테이트 [상기 (f)단계에서 설명한 대로 제조한다]를 실시예 1(g)에서 설명한 방법에 따라 메틸히드라진을 이용하여 탈프탈로일화함으로써 무정형 고체상의 표제화합물 0.77g을 수득한다.
NMR(CDCl3)δppm :
1.38(9H, 단일선, t-부틸) ; 2.41(2H, 넓은 단일선, NH2) ; 2.7∼3.65(4H, 다중선, CH2-S-CH2) ; 3.68(2H, AB 사중선, △δ=0.48ppm, J=17Hz, NCH2-CO) ; 4.33(1H, 이중선의 이중선, J=6 ＆ 7Hz, NH2-CHCO) ; 5.44(1H, 이중선의 이중선, J=2.5 ＆ 9Hz, N-CH-티에닐) ; 6.93(2H, 다중선, 티오펜고리의 C3및 C4의 양성자) ; 7.26(1H, 다중선, 티오펜고리의 C5의 양성자).
16(h) t-부틸 α-{6(R)-[1-에톡시카르보닐-3-페닐프로필아미노]-5-옥소-3(S)-2-(2-티에닐)퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일}아세테이트(화합물번호 201)
344mg의 t-부틸 α-[6(R)-아미노-5-옥소-3(S)-(2-티에닐)-퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일]아세테이트 [상기 (g)단계에 설명한 대로 제조한다]를 실시예 1(h)에서 설명한 방법에 따라 406mg의 에틸 2-브로모-4-페닐부티레이트를 이용하여 N-알킬화 한다. 반응 생성물을 1 : 20 부피의 에틸 아세테이트 및 메틸렌클로라이드 혼합물을 용리액으로 사용하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피하여, 화합물을 두 이성질체, A 및 B(이는 페네틸기가 결합되어 있는 비대칭 탄소원자에 기인한다)로 분리한다. 유성의 화합물인 이성질체 A(페네틸기에 결합되어 있는 탄소가 R-배위를 갖는다)가 먼저 0.17g 용출된다.
NMR(CDCl3)δppm :
1.25(3H, 삼중선, J=7.5Hz, CO2CH2CH3) ; 1.40(9H, 단일선, t-부틸 ); 1.7∼2.25(2H,다중성, PhCH2CH2) ; 2.5∼4.35(14H,다중선. PhCH2-CH2-CH-NH, 티아제핀고리의 양성자, N-CH2CO-,CO2CH2CH3) ; 5.43(1H, 이중선의 이중선, J=2 ＆ 9 Hz, N-CH-티에닐) : 6.9∼7.4(3H, 다중선, 티오펜고리의 양성자) : 7.20(5H, 단일선, 페닐의 양성자).
NMR(CDCl3)δppm
1.28(3H, 단일선, J=7.5Hz, CO2CH2CH3) ; 1.39(9H, 단일선, t-부틸) ; 1.8∼2.2(2H, 다중선, PhCH2CH2) ; 2.55∼4.2(12H, 다중선, PhCH2CH2-CH-NH, 티아제핀고리의 양성자, N-CH2-CO) ; 4.16(2H, 사중선, J=7.5Hz, CO2CH2CH3) ; 5.45(1H, 이중선의 이중선, J=2.5 ＆ 10Hz, N-CH-티에닐) ; 6.95∼7.45(3H, 다중선, 티오펜고리의 양성자) ; 7.20(5H, 단일선, 페닐의 양성자).
[실시예 17]
α-{6(R)-[1(S)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필아미노]-5-옥소-3(S)-(2-티에닐)퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일}아세트산(화합물번호 39)
t-부틸 α-{6(R)-[1-에톡시카르보닐-3-페닐프로필아미노]-5-옥소-3(S)-(2-티에닐)퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일}아세테이트의 이성질체 B [실시예 16(h)에서 설명한 대로 제조한다] 160mg을 실시예 3에 설명한 방법에 따라 트리플루오로아세트산을 이용하여 탈 t-부틸화시킴으로써 무정형 고체상의 표제화합물 118mg을 수득한다.
NMR[(CD3)2SO)]δppm :
1.29(3H,삼중선,J=7.5Hz,CO2CH2CH3) ; 1.9∼2.35(2H, 다중선, PhCH2CH2) ; 2.45∼4.2(9H, 다중선, PhCH2CH2-CH-N, CH2-S-CH2, N-CH2CO) ; 4.26(2H, 사중선, J=7.5Hz, CO2CH2CH3) ; 5.03(1H, 넓은 삼중선, J=6Hz, N-CH-CO) ; 5.62(1H, 이중선의 이중선, J=3 ＆ 11Hz, N-CH-티에닐) ; 6.9∼7.3(2H, 다중선, 티오펜고리의 C3및 C4의 양성자) ; 7.32(5H, 단일선, 페닐의 양성자) ; 7.67(1H, 이중선, J=5Hz, 티오펜고리의 C5의 양성자).
[실시예 18]
α-{6(R)-[1(S)-카르복시-3-페닐프로필아미노]-5-옥소-3(S)-(2-티에닐)퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일}아세트산(화합물번호 40)
900mg α-{6(R)-[1(S)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필아미노]-5-옥소-3(S)-(2-티에닐)퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일}아세트산(상기 실시예 17에서 설명한 대로 제조한다)을 실시예 5에서 설명한 방법에 따라 가수분해시킴으로써 분말상의 표제화합물 65mg을 수득한다.
NMR[(CD3)2SO)]δppm :
1.7∼2.1(2H, 다중선, PhCH2CH2) ; 2.4∼3.8(7H, 다중선, PhCH2CH2-CH-N, CH2-S-CH2) ; 3.67(2H, 단일선, N-CH2-CO) ; 4.46(1H, 넓은 삼중선, J=6Hz, N-CH-CO) ; 5.58(1H, 이중선의 이중선, J=2.5 ＆ 10Hz, N-CH-티에닐) ; 6.9∼7.2(2H, 다중선, 티오펜고리의 C3및 C4의 양성자) ; 7.27(5H, 단일선, 페닐 양성자) ;
7.62(1H, 이중선, J=5Hz, 티오펜고리 C5의 양성자).
[실시예 19]
t-부틸 α-{6-[1-부톡시카르보닐-3-페닐프로필아미노]-5-옥소-2-페닐퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일}아세테이트(화합물 번호 202)
0.34g의 t-부틸 α-(6-아미노-5-옥소-2-페닐퍼히드로-1,4-디아제핀-4-일) 아세테이트[상기 실시예 7(g)에서 설명한 대로 제조한다]를 실시예 1(h)에서 설명한 방법에 따라 0.45g의 부틸 2-브로모-4-페닐부티레이트를 이용하여 N-알킬화한다. 생성된 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액은 1 : 40 부피의 에틸아세테이트 및 메틸렌클로라이드의 혼합물이다)한다. 그 결과로서, 표제화합물이 이성질체 A 및 B(이는 페네틸기가 결합된 비대칭탄소원자에 기인한다)로 분리된다.
이성질체 A, 맨처음 용출된다 : 유성의 물질, 0.13g수득.
NMR(CDCl3)δppm :
0.7∼1.1(3H, 다중선, n-부틸의 CH3) ; 1.46(9H, 단일선, t-부틸) ; 1.1∼2.3(7H, 다중선, CO2CH2(CH2)2CH3, phCH2CH2, NH] ; 2.3∼4.4[13H, 다중선, phCH2CH2-CH-N, 티아제핀 고리의 양성자, N-CH2-CO, CO2CH2(CH2)2CH3] ; 7.17(10H, 단일선, 2페닐기의 양성자).
이성질체 B가 그 다음에 용출된다 : 유성물질, 0.12g수득.
NMR(CDCl3)δppm :
0.7∼1.1(3H, 다중선, n-부틸의 CH3) ; 1.46(9H, 단일선, t-부틸) ; 1.1∼2.25(7H, 다중선, CO2CH2(CH2)2CH3, phCH2CH2, NH] ; 2.3∼4.4[13H, 다중선, phCH2CH2CH-N, 티아제핀고리의 양성자, N-CH2CO, CO2CH2(CH2)2CH3] ; 7.15(10H, 단일선, 2페닐기의 양성자).
[실시예 20]
α-{6-[1-부톡시카르보닐-3-페닐프로필아미노]-5-옥소-2-페닐퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일}아세트산(화합물 번호 188)
t-부틸 α-[6-(1-부톡시카르보닐-3-페닐프로필아미노)-5-옥소-2-페닐퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일] 아세테이트의 이성질체 B(상기 실시예 19에서 설명한 대로 제조한다) 0.12g을 실시예 3에서 설명한 방법에 따라 트리플루오로아세트산을 이용하여 탈 t-부틸화함으로써 무정형고체상의 표제화합물 78mg을 수득한다.
NMR(CDCl3)δppm :
0.7~1.1(3H, 다중선, n-부틸의 CH3) : 1.1~1.8[4H, 다중선, CO2CH2(CH2)2CH3] ; 1.95~2.5(2H, 다중선, phCH2CH2) ; 2.5~4.7[13H, 다중선, phCH2CH2CH-N, 티아제핀 고리의 양성자, N-CH2-CO, CO2CH2(CH2)2CH3] ; 7.18(10H, 단일선, 2페닐기의 양성자).
[실시예 21]
t-부틸 α-[6-(1-벤질옥시카르보닐-3-페닐프로필아미노)-5-옥소-2-페닐퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일]아세테이트(화합물 번호 203)
0.34g의 t-부틸 α-(6-아미노-5-옥소-2-페닐퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일)아세테이트[실시예 7(g)에서 설명한 대로 제조한다]를 실시예 1(h)에서와 동일한 방법에 따라 0.50g의 벤질 2-브로모-4-페닐부티레이트를 이용하여 N-알킬화한다. 반응 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토 그래피(용리액은 1:40부피의 에틸아세테이트 및 메틸렌클로라이드의 혼합물이다)하여 두 이성질체, A 및 B(이는 페네틸기가 결합된 비대칭 탄소원자에 기인한다)로 분리한다.
오일상의 이성질체 A가 먼저 0.15g용출되어 나온다.
NMR(CDCl3)δppm :
1.46(9H, 단일선, t-부틸) ; 1.8~2.2(2H, 다중선, phCH2CH2) ; 2.4~4.5(12H, 다중선, phCH2CH2-CH-NH, 티아제핀고리의 양성자, N-CH2-CO) ; 5.09(2H, AB 사중선, △δ=0.20 ppm, J=13Hz, CH2ph) ; 7.1~7.4(15H, 다중선, 3페닐기의 양성자).
오일상의 이성질체 B가 그 다음에 0.15g 용출되어 나온다.
NMR(CDCl3)δppm :
1.46(9H, 단일선, t-부틸) ; 1.8~2.25(2H, 다중선, phCH2CH2) ; 2.45~4.45(12H, 다중선, phCH2CH2-CH-NH, 티아제핀고리의 양성자, N-CH2-CO) ; 5.12(2H, 단일선, CH2ph) ; 7.16,7.27,7.33(모두 15H, 각 단일선, 3페닐기의 양성자).
[실시예 22]
α-[6-(1-벤질옥시카트르보닐-3-페닐프로필아미노)-5-옥소-2-페닐퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일]아세트산(화합물 번호 189)
t-부틸 α-[6-(1-벤질옥시카트보닐-3-페닐프로필아미노)-5-옥소-2-페닐퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일]아세테이트의 이성질체 B(실시예 21에서 설명한대로 제조한다) 0.10g을 실시예 3에서 설명한 방법에 따라 트리플루오로아세트산으로 처리함으로써 t-부틸기를 제거한다. 무정형 고체상의 표제화합물 70mg을 수득한다.
NMR[(CD3)SO]δppm :
1.95~2.3(2H, 다중선, phCH2CH2) ; 2.4~5.0(11H, 다중선, phCH2CH2-CH-N, 티아제핀 고리의 양성자) ; 5.28(2H, AB 사중선, △δ=2.0ppm, J=13Hz, CH2ph) ; 7.1~7.35(5H, 다중선, CH2ph ) ; 7.4, 7.47(모두 10H, 각 단일선, 2페닐기의 양성자).
[실시예 23]
t-부틸 α-[6(R)-(1-부톡시카르보닐-3-페닐프로필아미노)-5-옥소-3(S)-(2-티에닐) 퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일]아세테이트 (화합물 번호 204)
345mg의 t-부틸 α-[6(R)-아미노-5-옥소-3(S)-(2-티에닐)퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일]아세테이트 [실시예 16(g)에서 설명한 대로 제조한다]를 실시예 1(h)에서와 동일한 방법에 따라 450mg의 부틸-2-브로모-4-페닐부티레이트를 이용하여 N-알킬화 한다.
그리고 반응 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액은 1:40부피의 에틸아세테이트 및 메틸렌클로라이드의 혼합물이다)하여 두 이성질체 A 및 B(이는 페네틸기가 결합되어 있는 비대칭 탄소원자에 기인한다)로 분리한다.
유성 물질인 이성질체 A(페네틸기에 결합되어 있는 탄소원자가 R-배위를 갖는다)가 먼저 78mg이 용출되어 나온다.
NMR(CDCl3)δppm :
0.7~1.1(3H,다중선,n-부틸의CH3);1.1~2.25[6H,다중선, CO2CH2(CH2)2C H3, PhCH2CH2] ; 1.40(9H, 단일선, t-부틸) ; 2.5~4.3[14H, 다중선,phCH2CH2-CH-NH, 티아제핀 고리의 양성자, N-CH2-CO, CO2CH2(CH2)2CH3] ; 5.44(1H, 이중선의 이중선, J=2.5 ＆ 9.5Hz, N-CH-티에닐) ; 6.9~7.4(3H, 다중선, 리오펜고리의 양성자) ; 7.20(5H, 단일선, 페닐의 양성자).
유성물질인 이성질체 B(페네틸기가 결합되어 있는 탄소원자가 S 배위를 갖는다)가 그 다음에 100mg 용출되어 나온다.
NMR(CDCl3)δppm :
0.8~1.1(3H,다중선,n-부틸의 CH3);1.15~2.2[6H,다중선, CO2CH2(CH2)2CH3, phCH2CH2] ; 1.41(9H, 단일선, t-부틸) ; 2.5~4.3[14H, 다중선, phCH2CH2-CH-NH,티아제핀 고리의 양성자, N-CH2-CO, CO2CH2(CH2)2CH3] ; 5.43(1H, 넓은 이중선, J=9Hz, N-CH-티에닐) ; 6.9~7.4(3H, 다중선, 티오펜고리의 양성자) ; 7.20(5H, 단일선, 페닐의 양성자).
[실시예 24]
α-{6(R)-[1(S)-부톡시카르보닐-3-페닐프로필아미노)-5-옥소-3(S)-(2-티에닐) 퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일]}아세트산(화합물 번호 190)
t-부틸 α-[6(R)-(부톡시카르보닐-3-페닐프로필아미노)-5-옥소-3(S)-(2-티에닐)퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일]아세테이트의 이성질체 B(실시예 23에서 설명한대로 제조한다) 100mg을 실시예 3의 것과 동일한 방법에 따라 트리플루오로아세트산으로 처리함으로써 t-부틸기를 제거한다. 무정형 고체상의 표제 화합물 60mg을 수득한다.
NMR[(CD3)2SO]δppm :
0.90(3H, 넓은 삼중선, J=7Hz, n-부틸의 CH3) ; 1.1~1.8[4H, 다중선, CO2CH2(CH2)2CH3] ; 2.0~2.3(2H, 다중선, phCH2CH2) ; 2.5~4.3(11H, 다중선, phCH2CH2-CH-N, CH2SCH2, N-CH2-CO, CO2CH2(CH2)2CH3] ; 5.03(1H, 넓은 삼중선, J=5Hz, N-CH-CO) ; 5.62(1H, 이중선의 이중선, J=3 ＆ 10Hz, N-CH-티에닐) ; 6.95~7.3(2H, 다중선, 티오펜고리의 C3및 C4위치의 양성자) ; 7.30(5H, 단일선, 페닐의 양성자) ; 7.67(1H, 이중선, J=5Hz, 티오펜고리 5위치의 양성자)
[실시예 25]
t-부틸 α-[6(R)-(1벤질옥시카르보닐-3-페닐프로필리아노)-5-옥소-3(S)-(2-티에닐) 퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일]아세테이트(화합물 번호 205)
282mg의 t-부틸 α-[6(R)-아미노-5-옥소-3(S)-(2-티에닐)퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일]아세테이트[실시예 16(g)에서 설명한 대로 제조한다]를 실시예 1(h)에서와 동일한 방법에 따라 684mg의 벤질 2-브로모-4-페닐부티레이트를 이용하여 N-알킬화한다.
반응 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액은 1:4부피의 에틸아세테이트 및 시클로헥산의 혼합물이다)함으로써 두 이성질체, A 및 B(이는 페네틸기가 결합되어 있는 비대칭 탄소원자에 기인한다)로 분리한다.
유성 물질인 이성질체 A(페네틸기에 결합되어 있는 탄소원자가 R-배위를 갖는다)가 먼저 128mg 용출되어 나온다.
NMR(CDCl3)δppM :
1.41(9H, 단일선, t-부틸) ; 1.75~2.2(2H, 다중선, PhCH2CH2) ; 2.5~4.3(9H, 다중선, PhCH2CH2-CH-NH, CH2SCH2, N-CH-CO) ; 3.68(2H, AB 사중선, △δ=0.72 ppm, J=17Hz, N-CH2-CO) ; 5.12(2H, 단일선, CH2Ph) ; 5.35(1H, 이중선의 이중선, J=1.5＆9Hz, N-CH-티에닐) ; 6.8~7.35(3H, 다중선, 티오펜고리의 양성자) ; 7.16,7.32(모두 10H, 각 단일선, 2페닐기의 양성자).
유성 물질인 이성질체 B(페네틸기에 결합되어 있는 탄소원자가 S-배위를 갖는다)가 그 다음에 158mg 용출되어 나온다.
NMR(CDCl3)δppm :
1.38(5H, 단일선, t-부틸) ; 1.8~2.3(2H, 다중선, PhCH2CH2) ; 2.4~4.25(11H, 다중선, PhCH2CH2-CH-NH, CH2SCH2, N-CH-CO, N-CH2-CO) ; 5.14(2H, 단일선, CH2Ph) ; 5.34(1H, 이중선의 이중선, J=2.5 ＆ 10Hz, N-CH-티에닐) ; 6.9~7.4(3H, 다중선, 티오펜고리의 양성자) ; 7.16,7.33(모두 10H, 각 단일선, 2페닐기의 양성자).
[실시예 26]
α-{6(R)-[1(S)-벤질옥시카르보닐-3-페닐프로필아미노)-5-옥소-3(S)-(2-티에닐)퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일]아세트산(화합물 번호 191)
t-부틸 α-[6(R)-(1-벤질옥시카르보닐-3-페닐프로필아미노)-5-옥소-3(S)-(2-티에닐)퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일]아세테이트의 이성질체 B(실시예 25에서 설명한 대로 제조한다)158mg을 실시예 3에서 설명한 것과 동일한 방법에 따라 트리플루오로아세트산으로 처리함으로써 t-부틸기를 제거한다. 무정형 고체상의 표제화합물 109mg을 수득한다.
NMR(CDCl3)δppm :
1.8~2.3(2H, 다중선, PhCH2CH2) ; 2.4~4.8(10H, 다중선, PhCH2CH2-CH-N, CH2SCH2, N-CH2-CO, N-CH-CO) ; 5.15(2H, 단일선, CH2Ph) ; 5.30(1H, 넓은 이중선, J=10Hz, N-CH-티에닐) ; 6.8~7.4(3H, 다중선, 티오펜고리의 양성자) ; 7.13,7.32(모두 10H, 각 단일선, 2페닐기의 양성자).
[실시예 27]
t-부틸 α-[6(R)-(1-에톡시카르보닐-3-페닐프로필아미노)-3(R)-이소프로필-5-옥소퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일]아세트산(화합물 번호 206)
D-2-아미노-3-메틸-1-부탄올을 출발물질로 이용하는 것을 제외하고는 실시예 1의 (a)~(h)에서 설명한 방법을 반복한다. 오일상의 두 이성질체(이는 페네틸기가 결합되어 있는 비대칭 탄소원자에서 유도된다), 즉 t-부틸 α-{6(R)-[1(R)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필아미노)-3(R)-이소프로필-5-옥소퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일]아세테이트(이성질체 A) 및 t-부틸 α-{6(R)-[1(S)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필아미노)-3(R)-이소프로필-5-옥소퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일]아세테이트(이성질체(B)}를 수득한다.
이성질체 A
NMR(CDCl3)δppm :
0.98[6H, 이중선의 이중선, J=3 ＆ 6.5Hz, CH(CH3)2] ; 1.22(3H, 삼중선, J=7Hz, CO2CH2CH3) ; 1.47(9H, 단일선, t-부틸) ; 1.6~2.2(2H, 다중선, PhCH2CH2) ; 2.4~4.4[15H, 다중선, PhCH2CH2-CHCO-NH, 티아제핀고리의 양성자, CH(CH3)2,N-CH2-CO, CO2CH2CH3] ; 7.19(5H, 단일선, 페닐의 양성자,
이성질체 B
NMR(CDCl3)δppm :
1.00[6H, 이중선, J=6.5Hz, CH(CH3)2] ; 1.23(3H, 삼중선, J=7Hz, CO2CH2CH3) ; 1.47(9H, 단일선, t-부틸) ; 1.7~2.2(2H, 다중선, PhCH2CH2) ; 2.4~4.2[13H, 다중선, PhCH2CH2CHCO-NH, 티아제핀고리의 양성자, CH(CH3)2,N-CH2-CO] ; 4.12(2H, 사중선, J=7.5Hz, CO2CH2CH3] ; 1.19(5H, 단일선, 페닐의 양성자).
[실시예 28]
α-{6(R)-[1(S)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필아미노]-3(R)-이소프로필-5-옥소퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일}아세트산(화합물 번호 173)
실시예 27에서 설명한 방법에 의해 합성된 t-부틸 α-{6(R)-[1(S)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필아미노]-3(R)-이소프로필-5-옥소퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일}아세테이트(이성질체 B) 0.32g을 실시예 3에서 설명한 것과 동일한 방법에 따라 트리플루오로아세트산으로 처리하여 탈 t-부틸화함으로써 무정형 고체상의 표제화합물 260mg을 수득한다.
NMR(CDCl3)δppm :
0.98[6H, 넓은 이중선, J=4Hz, CH(CH3)2] ; 1.24(3H, 삼중선, J=7Hz, CO2CH2CH3) ; 1.7~2.3(2H, 다중선, PhCH2CH2) ; 2.4~4.8[12H, 다중선, PhCH2CH2CHCO-NH, 티아제핀고리의 양성자, CH(CH3)2),N-CH2-CO] ; 4.15(2H, 사중선, J=7Hz, CO2CH2CH3] ; 7.12(5H, 단일선, 페닐의 양성자).
[실시예 29]
α-{6(R)-[1(S)-카르복시-3-페닐프로필아미노]-3(R)-이소프로필-5-옥소퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일]아세테이트(화합물 번호 174)
160mg의 α-{6(R)-[1(S)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필아미노]-3(R)-이소프로필-5-옥소퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일}아세트산(상기 실시예 28에서 설명한 방법대로 제조한다)을 실시예 5에서 설명한 것과 동일한 방법에 따라 수성 수산화나트륨을 이용하여 가수분해시킴으로서 분말상의 표제화합물 113mg을 수득한다.
NMR[(CD3)2SO]δppm :
0.97[6H, 이중선, J=6Hz, CH(CH3)2] ; 1.7~2.2(2H, 다중선, phCH2CH2) ; 2.3~4.4(10H, 다중선, PhCH2CH2CHCO-NH, 티아제핀고리의 양성자, CH(CH3)2] ; 3.83(2H, 단일선 N-CH2-CO) ; 7.25(5H, 단일선, 페닐의 양성자).
[실시예 30]
t-부틸 α-[6(R)-(1-에톡시카르보닐-3-페닐프로필아미노)-3(R)-메틸-5-옥소퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일]아세테이트(화합물 번호 207)
D-2-아미노-1-프로판올을 출발물질로서 사용하는 것을 제외하고 실시예 1의 단계(a)~(h)에서 설명한 방법을 반복한다. 오일상의 두 이성질체(이는 페네틸기가 결합되어 있는 비대칭 탄소원자로 부터 유도된다), 즉 t-부틸 α-{6(R)-[1(R)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필아미노)-3(R)-메틸-5-옥소퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일}아세테이트(이성질체 A) 및 t-부틸 α-{6(R)-[1(S)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필아미노)-3(R)-메틸-5-옥소퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일]아세테이트(이성질체 B)를 수득한다.
이성질체 A
NMR(CDCl3)δppm :
1.22(3H, 삼중선, J=7Hz, CO2CH2CH3) ; 1,29(3H, 이중선, J=6Hz, 3-CH3) ; 1.46(9H, 단일선, T-부틸) ; 1.7~2.2(2H, 다중선, PhCH2CH2) ; 2.3~4.2(10H, 다중선, PhCH2CH2CHCO-NH, 티아제핀고리의 양성자) ; 3.97(2H,단일선, N-CH2-CO) ; 4.11(2H, 사중선, J=7Hz, CO2CH2CH3] ; 7.19(5H, 단일선, 페닐의 양성자).
이성질체 B
NMR(CDCl3)δppm :
1.26(3H, 삼중선, J=7Hz, CO2CH2CH3) ; 1.32(3H, 이중선, J=6Hz, 3-CH3) ; 1.7~2.3(2H, 다중선, PhCH2CH2) ; 2.35~4.35(10H, 다중선, PhCH2CH2CHCO-NH, 티아제핀고리의 양성자) ; 3.98(2H, AB 사중선, △δ=0.33ppm, J=17Hz, N-CH2-CO) ; 4.13(2H, 사중선, J=7Hz, CO2CH2CH3); 7.18(5H, 단일선, 페닐의 양성자).
[실시예 31]
α-{6(R)-[1(S)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필아미노]-3(R)-메틸-5-옥소퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일}아세트산(화합물 번호 171)
실시예 30에서 설명한 대로 합성한 t-부틸 α-{6(R)-[1(S)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필아미노]-3(R)-메틸-5-옥소퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일}아세테이트(이성질체 B) 0.41g을 실시예 3에서 설명한 방법에 따라 트리플루오로아세트산을 이용하여 탈 t-부틸화함으로써 무정형 고체상의 표제화합물 334mg을 수득한다.
NMR(CDCl3)δppm :
1.26(3H, 삼중선, J=7Hz, CO2CH2CH3) ; 1.32(3H, 이중선, J=6Hz, 3-CH3) ; 1.8~5.0(15H, 다중선, PhCH2CH2CHCO-NH, 티아제핀고리의 양성자, N-CH2-CO, CO2CH2CH3) ; 7.12(5H, 단일선, 페닐의 양성자).
[실시예 32]
α-{6(R)-[1(S)-카르복시-3-페닐프로필아미노]-3(R)-메틸-5-옥소퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일}아세트산(화합물 번호 172)
175mg의 α-{6(R)-[1(S)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필아미노]-3(R)-메틸-5-옥소퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일}아세트산(상기 실시예 31에서 설명한 대로 제조한다)을 실시예 5에서 설명한 것과 같은 방법에 따라 수성 수산화나트륨을 이용하여 가수분해시킴으로써 분말 상의 표제화합물 93mg을 수득한다.
NMR[(CD3)2SO]δppm :
1.28(3H, 이중선, J=6.5Hz, 3-CH3) ; 1.7~2.1(2H, 다중선, PhCH2CH2) ; 2.3~4.35(9H, 다중선, PhCH2CH2CHCO-NH, 티아제핀고리의 양성자) ; 3.98(2H, AB 사중선 △δ=0.28ppm, J=17Hz, N-CH2-CO) ; 7.26(5H, 단일선, 페닐의 양성자).
[실시예 33]
t-부틸 α-[3(S)-벤질-6(R)-(1-에톡시카르보닐-3-페닐프로필아미노)-5-옥소퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일]아세테이트(화합물 번호 208)
L-2-아미노-3-페닐-1-프로판올을 출발물질로 사용하는 것을 제외하고는, 실시예(1)의 (a)~(h)공정에 기록된 방법들을 되풀이 한다. 두가지 이성질체(펜에틸기와 결합하고 있는 비대칭 탄소원자로 부터 유도됨)인 t-부틸 α-{3(S)-벤질-6(R)-[1(R)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필아미노]-5-옥소퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일}아세테이트(이성질체 A) 및 t-부틸 α-{3(S)-벤질-6(R)-[1(S)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필아미노)-5-옥소퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일}아세테이트(이성질체 B)를 오일상태로 수득한다.
이성질체 A
NMR(CDCl3)δppm :
1.24(3H, 삼중선, J=7Hz, CO2CH2CH3) ; 1.43(9H, 단일선, t-부틸) ; 1.7~2.2(2H, 다중선, PhCH2CH2) ; 2.3~4.4(14H, 다중선, PhCH2CH2CHCO-NH, 티아제핀고리의 양성자, 3-CH2Ph, N-CH2-CO) ; 4.14(2H, 4중선, J=7Hz, CO2CH2CH3] ; 7.19(10H, 단일선, 2페닐기의 양성자).
이성질체 B
NMR(CDCl3)δppm :
1.27(3H, 삼중선, J=7Hz, CO2CH2CH3) ; 1.47(9H, 단일선, t-부틸) ; 1.8~2.2(2H, 다중선, PhCH2CH2) ; 2.4~4.4(14H, 다중선, PhCH2CH2CHCO-NH, 티아제핀고리의 양성자, 3-CH2Ph, N-CH2-CO) ; 4.16(2H, 4중선, J=7Hz, CO2CH2CH3) ; 7.20(10H, 단일선, 2페닐기의 양성자).
[실시예 34]
α-{3(S)-벤질-6(R)-[1(S)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필아미노]-5-옥소퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일}아세트산(화합물 번호 17)
실시예 33에서 기재된 방법으로 합성한 t-부틸 α-{3(S)-벤질-6(R)-[1(S)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필아미노)-5-옥소퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일}아세테이트(이성질체 B) 630mg을 실시예 3에 기재된 것과 동일한 방법으로 트리플루오로아세트산을 사용하여 탈-t-부틸화를 수행하여, 비결정성 고체인 표제 화합물 438mg을 수득한다.
NMR(CDCl3)δppm :
1.23(3H, 3중선, J=7Hz, CO2CH2CH3) ; 1.7~2.3(2H, 다중선, PhCH2CH2) ; 2.4~4.6(13H, 다중선, PhCH2CH2CHCO-NH, 티아제핀고리의 양성자, 3-CH2Ph, N-CH2-CO) ; 4.14(2H, 4중선, J=7Hz, CO2CH2CH3) ; 7.18(10H, 단일선, 2페닐기의 양성자).
[실시예 35]
α-{3(S)-벤질-6(R)-[1(S)-카르복시-3-페닐프로필아미노)-5-옥소퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일}아세트산(화합물 번호 18)
326mg의 α-{3(S)-벤질-6(R)-[1(S)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필아미노]-5-옥소퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일}아세트산을 실시예 5에 기재된 것과 동일한 방법으로 수산화나트륨 수를 사용하여 가수분해시켜, 분말상태의 표제 화합물 225mg을 수득한다.
NMR[(CD3)2SO]δppm :
1.6~2.2(2H,다중선,PhCH2CH2) ; 2.4~4.5(13H, 다중선, phCH2CH2CHCO-NH, 티아제핀고리의 양성자, 3-CH2Ph, N-CH2-CO) ; 7.22(10H, 단일선, 2페닐기의 양성자).
[실시예 36]
t-부틸 α-[6-(1-에톡시카르보닐-3-페닐프로필아미노)-2-(1-나프틸)-5-옥소퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일]아세테이트(화합물 번호 163)
36(a) 2-t-부톡시카르보닐아미노-1-(1-나프틸)에탄올
조 2-아미노-1-(나프틸)에탄올(44g의 1-나프탈데히드 시아노히드린을 리튬 알루미늄 히드라이드로 환원 시켜 수득함)을 200㎖의 메탄올에 용해한 12.8g의 트리에틸아민 및 20g의 디-t-부틸 피로카르보네이트와 함께 실온에서 1시간 동안 교반한다.
이어서 반응 혼합물을 감압하에 증발시켜 농축하고, 잔류물을 에틸아세테이트 및 물의 혼합물에 용해시킨다. 에틸아세테이트층을 분리하고, 물로 세척한 다음, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 증류 시킨다. 결정체 잔류물을 디이소프로필 에테르를 사용한 여과에 의해 수집하여 109~110℃에서 융해하는 표제 화합물 14.2g을 수득한다.
NMR(CDCl3)δppm :
1.44(9H, 단일선, t-부틸) ; 3.05~3.9(3H, 다중선, -CH2, OH) ; 5.08(1H, 넓은, NH( ; 5.60)1H, 삼중선의 이중선, J=4 ＆ 8Hz, -CH-OH) ; 7.25~8.25(7H, 다중선, 나프틸 양성자).
36(b) 2-t-부톡시카르보닐아미노-1-클로로-(1-나프틸)에탄
200㎖의 무수염화메틸렌에 용해시킨 2-t-부톡시카르보닐아미노-1-(1-나프틸)에탄올[상기한(a)공정에 기재된 방법으로 제조](13g)의 용액에 190ml의 무수염화 메틸렌에 용해한 오염화인(9.4g)용액을 0~5℃에서 가한다. 이어서 반응혼합물을 5분 동안 교반하고, 반응 혼합물에 195ml의 4N 수산화나트륨 수를 한꺼번에 가한후, 혼합물을 빙냉하에 30분 동안 교반한다. 염화메틸렌층을 분리하고, 다량의 물로 세척한 다음, 무수황산 마그네슘으로 건 조시키고, 이어서 용매를 증발시킨다. 잔류물을 1:7부피비의 에틸아세테이트 및 시클로헥산의 혼합물을 용리액으로 사용하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 시럽상태의 표제 화합물 9.0g을 수득한다.
NMR(CDCl3)δppm :
1.43(9H, 단일선, t-부틸) ; 3.3~4.2(2H, 다중선, CH2) ; 5.00(1H, 넓은 삼중선, NH) ; 5.83(1H, 이중선들의 이중선, J=5.5 ＆ 8Hz, -CH-나프틸) ; 7.2~8.3(7H, 다중선, 나프틸 양성자).
36(c) S-[2-t-부톡시카르보닐아미노-1-(1-나프틸)에틸]-N-프탈로일 시스테인의 벤즈히드릴 에스테르 10g의 L-시스테인-P-톨루엔술포네이트 및 7.5g의 N-에톡시카르보닐프탈이미드를 68ml의 디메틸포름아미드에 용해시킨 용액에 질소대기하에서 6.2g의 중탄산 나트륨을 가한다. 냉각 시킨후, 반응 혼합물을 90~100℃에서 3.5시간 동안 교반한다. 이어서 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 황산 칼륨 수용액의 혼합물에 붓고, 산성화 시킨다. 에틸 아세테이트 층을 분리하고, 염화 나트륨 수용액으로 세척한 후, 무수황산 마그네슘으로 건조 시킨다.
생성된 용액에 7.4g의 디페닐디아조메틴을 가하고, 반응 혼합물을 질소 대기하에서 1시간 동안 교반한다. 이어서 용매를 증발시키고, 잔류물을 600ml의 디메틸포름아미드에 용해 시킨다. 상기 용액에 9.6g의 2-t-부톡시카르보닐아미노-1-클로로-1-(1-나프틸)에탄을 가하고, 반응 혼합물을 질소 기류하의 70℃ 온도에서 16시간 동안 교반한다. 반응혼합물을 에틸아세테이트 및 물의 혼합물에 용해시킨다. 에틸 아세테이트 층을 분리하고, 염화 나트륨 수용액으로 세척한 후, 무수황산 마그네슘으로 건조 시키고, 용매를 증발시킨다. 잔류물을 1:4부피비의 에틸아세테이트 및 시클로헥산의 혼합물을 용리액으로 사용하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 비결정성 고체인 표제 화합물 10.4g을 수득한다.
NMR(CDCl3)δppm :
1.35(9H, 단일선, t-부틸) ; 3.15~3.8(4H, 다중선, CH2-S, C-CH2-N) ; 4.5~5.1(3H, 다중선, NH, N-CH-CO, S-CH-나프틸) ; 6.1 및 6.70(1H와 함께, 2종류의 단일선, CHPh2) ; 6.75~8.3[21H, 다중선, CH(C6H5)2, 나프틸 양성자, 프탈로일 양성자].
36(d) S-[2-아미노-1-(1-나프틸)에틸]-N-프탈로일시스테인.
10.4g의 S-[2-t-부톡시카르보닐아미노-1-(1-나프틸)에틸]-N-프탈로일시스테인의 벤즈히드릴에스테르를 40ml의 아니졸에 용해시킨 용액에 50ml의 트리플루오로아세트산을 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 용매를 증발 시키고, 잔류물을 교반하면서 40ml의 에틸아세테이트, 30ml의 물 및 2.0g의 중탄산 나트륨을 가한다. 3N염산을 사용하여 반응혼합물의 pH값을 5.8로 조절한다. 빙냉하에 반응혼합물을 교반하고, 표제 화합물의 침전물을 여과에 의해 수집한 다음, 1:1부피비의 아세톤 및 디에틸에테르의 혼합물로 세척하여 195~199℃에서 융해하는 표제화합물 5.6g을 수득한다.
36(e) 2-(1-나프틸)-5-옥소-6-프탈이미도퍼히드로-1,4-티아제핀.
5.5g의 S-[2-아미노-1-(1-나프틸)에틸]-N-프탈로일시스테인을 110ml의 디메틸포름아미드에 용해시킨 용액에 5.1g의 디페닐포스포릴 아지드 및 2.6ml의 N-메틸모르폴린을 가하고, 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반한다. 반응 혼합물에 물(약 200ml) 및 에틸아세테이트(약 500ml)를 교반하여 가한다. 표제 화합물의 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물 및 에XLF아세테이트로 세척하여 약 300℃에서 융해하는 표제 화합물 3.5g을 수득한다.
NMR[(CD3)2SO]δppm :
2.7~4.6(4H, 다중선, CH2-S, N-CH2-C) ; 4.94(1H, 넓은 이중선, J=8Hz, S-CH-나프틸) ; 5.47(1H, 이중선들의 이중선, J=3 ＆ 8Hz, N-CH-CO) ; 7.4~8.5(11H, 나프틸 양성자, 프탈로일 양성자).
36(f) t-부틸α-[2-(1-나프틸)-5-옥소-6-프탈이미도퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일]아세테이트
34ml의 디메틸포름아미드 및 10ml의 헥사메틸 포스포릭트리아미드의 혼합물에 현탁시킨 2-(1-나프틸)-5-옥소-6-프탈이미도퍼히드로-1,4-티아제핀[3.4g, 상기(e)공정에 기재된 방법으로 제조]현탁액에 2.25ml의 t-부틸 브로모아세테이트를 적가하고, 이어서 오일에 현탁시킨 55% w/w 소디움 히드라이드 현탁액 609mg을 질소기류하의 0~5℃ 온도에서 조금씩 가한다. 적가가 완결된 후, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한다. 이어서 반응 혼합물에 에틸 아세테이트 및 물을 가한다. 에틸 아세테이트 층을 분리하고, 물로 세척한 후, 무수황산 마그네슘으로 건조 시키고, 용매를 증류 시킨다. 잔류물을 2:1부피비의 시클로 헥산 및 에틸 아세테이트의 혼합물을 용리액으로 사용하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 수행하여, 결정체이고, 211~213℃에서 용해하는 표제 화합물 2.6g을 수득한다.
NMR(CDCl3)δppm :
1.47(9H, 단일선, t-부틸) ; 3.0~4.9(6H, 다중선, -CH2-S, N-CH2-CO, -CH2-N) ; 5.30(1H, 이중선, J=9Hz, N-CH-CO) ; 5.78(1H, 넓은 이중선, J=10Hz, S-CH-나프틸) ; 7.3~8.35(11H, 나프틸 양성자, 프탈로일 양성자).
36(g) t-부틸α-[6-아미노-2-(1-나프틸)-5-옥소퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일]아세테이트.
20ml의 염화메틸렌 및 2ml의 메탄올의 혼합물에 용해시킨 t-부틸α[2-(1-나프틸)-5-옥소-6-프탈이미도퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일]아세테이트[2.5g, 상기한(f)공정에 기재된 방법으로 제조]용액에 0.77ml의 메틸히드라진을 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2일 동안 방치한다. 반응 혼합물을 감압하에 증발시켜 농축하고, 잔류물에 15ml의 염화 메틸렌을 가한 후, 혼합물을 교반한다. 생성된 침전물을 여거하고, 여과물을 감압하게 증발시켜 농축한다. 잔류물을 1:20부피비의 메탄올 및 에틸아세테이트의 혼합물을 용리액으로 사용하는 실리카겔 컬럼크로마토그래피를 수행하여 비결정성 고체인 표제 화합물 1.92g을 수득한다.
NMR(CDCl3)δppm :
1.47(9H, 단일선, t-부틸) ; 2.11(2H, 넓은 단일선, NH2) ; 2.45~4.8(7H, 다중선, N-CH2-CO, H2N-CH-CH2S, N-CH2-C) ; 5.15(1H, 이중선, J=9.5Hz, S-CH-나프틸) ; 7.2~8.3(7H, 다중선, 나프틸 양성자).
36(h) t-부틸α-[6-(1-에톡시카르보닐-3-페닐프로필아미노)-2-(1-나프틸)-5-옥소퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일]아세테이트(화합물 번호 163)
803g의 t-부틸α-[6-아미노-2-(1-나프틸)-5-옥소퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일]아세테이트[상기한(g)공정에 기재된 방법으로 제조] 및 1.13g의 에틸 2-브로모-4-페닐부티레이트의 혼합물을 10ml의 디메틸포름아미드에 용해시킨 용액에 0.66g의 탄산나트륨을 가한다. 반응 혼합물을 80℃에서 15시간동안 교반하고, 이어서 에틸 에세테이트 및 염화나트륨 수용액의 혼합물에 용해시킨다. 에틸 아세테이트층을 분리하고, 물로 세척한 후, 무수황산 마그네슘으로 건조 시키고, 이어서 용매를 증발시킨다. 잔류물을 1:30부피비의 에틸아세테이트 및 염화 메틸렌의 혼합물을 용리액으로 사용한 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 생성물을 2가지 이성질체, A 및 B(펜에틸기와 결합하고 있는 비대칭 탄소원자로부터 유도됨)로 분리한다.
이성질체A를 먼저 용출시켜, 유성물질 0.49g을 수득한다.
NMR(CDCl3)δppm :
1.24(3H, 3중선, J=7.5Hz, CO2CH2CH3) ; 1.46(9H, 단일선, t-부틸) ; 1.7~2.2(2H, 다중선, PhCH2CH2CH2) ; 2.4~4.7(13H, 다중선, PhCH2CH2CH-NH, CO-CH-CH2S-CH-CH2, N-CH2-CO, CO2CH2CH3); 5.13(1H, 넓은 이중선, J=9Hz, S-CH-나프틸) ; 7.14(5H, 단일선, 페닐 양성자) ; 7.2~8.2(7H, 다중선, 나프틸 양성자).
이어서, 이성질체 B를 용출시켜, 유성물질 0.46g을 수득한다.
NMR(CDCl3)δppm :
1.28(3H, 3중선, J=7.5Hz, CO2CH2CH3) ; 1.48(9H, 단일선, t-부틸) ; 1.8~2.3(2H, 다중선, PhCH2CH2) ; 2.5~4.8(13H, 다중선, PhCH2CH2CH-NH, CO-CH-CHS-CH-CH2, N-CH2-CO, CO2CH2CH3); 5.18(1H, 이중선, J=9.5Hz, S-CH-나프틸) ; 7.21(5H, 단일선, 페닐 양성자) ; 7.35~8.3(7H, 다중선, 나프틸 양성자).
[실시예 37]
α-[6-(1-에톡시카르보닐-3-페닐프로필아미노)-2-(1-나프틸)-5-옥소퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일]아세트산(화합물 번호 134)
t-부틸 α-[6-(1-에톡시카르보닐-3-페닐프로필아미노)-2-1(1-나프틸)-5-옥소퍼히드로-1,4-4-티아제핀-4-일]아세테이트의 이성질체 B[실시예 36(h)에 기재된 방법으로 제조]455mg을 2ml의 아니졸 및 2ml의 트리플루오로아세트산의 혼합물에 용해 시킨다.
반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한 후, 감압하에 증발시켜 농축한다. 잔류물을 교반하며 디이소프로필 에테르를 가하고, 생성된 결정체 분말을 여과하여 447mg을 수득한다. 이 분말을 2ml의 에틸 아세테이트 및 2ml의 물의 혼합물에 용해시킨다. 생성된 용액에 0.2g의 중탄산 나트륨을 가한다. 3N염산을 가하여 반응 혼합물의 pH 값을 2.5 조절한다. 표제 화합물의 침전물을 여과에 의해 216mg 수득한다. 에틸아세테이트 층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출한다. 이들 생성된 에틸 아세테이트 용액을 혼합하고, 무수황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 증발시켜 결정체인 표제 화합물을 수득한다. 상기 결정체(70mg이상)를 디오소프로필에테르를 사용한 여과에 의해 수득한다. 상기 결정체 혼합물은 201~203℃에서 융해한다.
NMR[(CD3)2SO]δppm :
1.28(3H, 3중선, J=7.5Hz, CO2CH2CH3) ; 2.0~2.4(2H, 다중선, PhCH2CH2) ; 2.5~5.4(13H, 다중선, PhCH2CH2CH-N, 티아제핀 고리의 양성자, N-CH2-CO, CO2CH2CH3); 7.32(5H, 단일선, 페닐 양성자) ; 7.2~8.3(7H, 다중선, 나프틸 양성자).
[실시예 38]
α-[6-(1-카르복시-3-페닐프로필아미노)-2-(1-나프틸)-5-옥소퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일]아세트산(화합물 번호 133)
실시예 37에 기재한 방법으로 제조한 α-[6-(1-에톡시카르보닐-3-페닐프로필아미노)-2-(1-나프틸)-5-옥소퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일]아세트산 216mg을 2ml의 1N수산화나트륨 수용액과 혼합하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한다. 소량의 불용물질을 여거하고, 1N염산을 가하여 여과물의 pH를 2.0으로 조절한 후, 생성된 분말 화합물을 여과하여 수집하고, 소량의 물로 세척하여 201ml의 표제 화합물을 수득한다.
NMR[(CD3)2SO]ppm :
1.7~2.1(2H, 다중선, PhCH2CH2) ; 2.5~5.35(11H, 다중선, PhCH2CH2CH-N, 티아제핀고리의 양성자, N-CH2-CO) ; 7.28(5H, 단일선, 페닐 양성자) ; 7.1~8.3(7H, 나프틸 양성자).
[실시예 39]
t-부틸α-[6-(1-에톡시카르보닐-3-페닐프로필아미노)-2-(2-나프틸)-5-옥소퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일]아세테이트(화합물 번호 164) 39(a) 2-t-부톡시카르보닐아미노-1-(2-나프틸)에탄올.
조 2-아미노-1-(2-나프틸)에탄올(26g의 2-나프탈데히드 시아노히드린을 리튬 알루미늄 히드라이드를 사용하여 환원시켜 수득함)을 실시예 36(a)에 기재한 것과 동일한 방법으로 t-부톡시카르보닐화 시켜 결정체 고체이고, 99~100.5℃에서 융해하는 표제 화합물 16g을 수득한다.
NMR(CDCl3)δppm :
1.43(9H, 단일선, t-부틸) ; 3.1~3.75(3H, 다중선, -CH2-,OH) ; 4.95(1H, 브로드, NH) ; 4.96(1H, 이중선들의 이중선, J=4 ＆ 8Hz, -CH-OH) ; 7.4~8.0(7H, 다중선, 나프틸 양성자).
39(b) 2-t-부톡시카르보닐아미노-1-클로로-1-(2-나프틸)에탄
16g의 2-t-부톡시카르보닐아미노-1-(2-나프틸)에탄올[상기한(a)공정에 기재된 방법으로 제조]을 실결정체 표제 화합물 9.1g을 수득한다.
NMR(CDCl3)δppm :
1.43(9H, 단일선, t - 부틸) ; 3.4~4.0(2H, 다중선, CH2) ; 4.93(1H, 넓은, NH) ; 5.18(1H, 이중선들의 이중선, J = 6 ＆ 7Hz, - CH -나프틸) ; 7.45~8.0(7H, 다중선, 나프틸 양성자).
39(c) S - [2 - t - 부톡시카르보닐아미노 - 1 - (2 - 나프틸)에틸] - N - 프탈로일시스테인의 벤즈히드릴 에스테르
N - 프탈로일시스테인의 벤즈히드릴 에스테르[10g의 L - 시스테인 p - 톨루엔술포네이트, 7.5g의 N - 에톡시카르보닐프탈이미드, 6.2g의 중탄산나트륨 및 7.4g의 디페닐디아조메탄을 실시예 36(c)에 기재된 것과 동일한 방법으로 반응시켜 제조함]및 9.6g의 2 - t - 부톡시카르보닐아미노 - 1 - 클로로 - 1 - (2 - 나프틸)에탄[상기한`(b)공정에 기재한 방법으로 제조]을 80ml의 디메틸포름아미드에 용해시킨 용액에 7.3g의 탄산나트륨을 가한다. 반응 혼합물을 질소 기류하의 80℃에서 18시간동안 교반한다. 실시예 36(c)에 기재된 것과 동일한 방법으로 반응용액을 반응시켜 비결정성 고체인 표제 화합물 12.3g을 수득한다.
NMR (CDCl3)δppm :
1.37(9H, 단일선, t - 부틸) ; 3.2~3.7(4H, 다중선, CH2S, C - CH2- N) ; 4.22(1H, 3중선, J = 4.5Hz, S - CH -나프틸) ; 4.67(1H, 넓은, NH) ; 5.05(1H, 다중선, N - CH - CO) ; 6.79 및 7.82(1H와 함께, 2종류의 단일선 CHPh2) ; 7.0~8.0[21H, 다중선, CH(C6H5)2, 나프틸 양성자, 프탈로일 양성자].
39(d) S - [2 - 아미노 - 1 - (2 - 나프틸)에틸] - N - 프탈로일 시스테인 S - [2 - t - 부톡시카르보닐아미노 - 1 - (2 - 나프틸)에틸] - N - 프탈로일시스테인의 벤즈히드릴 에스테르[상기한(c) 공정에서 제조]12.3g을 트리플루오로아세트산과 반응시켜 실시예 36(d)에 기재된 것과 동일한 방법으로 t - 부틸기를 제거한다. 분말 상태이고, 196~200℃에서 융해하는 표제 화합물 6.6g이 수득된다.
39(e) 2 - (2 - 나프틸) - 5 - 옥소 - 6 - 프탈이미도퍼히드로 - 1, 4 - 티아제핀 6.5g의 S - [2 - 아미노 - 1 - (2 - 나프틸)에틸] - N - 프탈로일시스테인(상기한(d)공정에 기재된 방법으로 제조)을 실시예 36(e)에 기재된 것과 동일한 방법으로 디페닐포스포릴 아지드를 사용하여 축합 및 고리화 반응을 수행하여, 270℃부터 연화되고 283~285℃에서 융해하는 표제 화합물 4.25g을 수득한다.
NMR [(CD3)2SO]δppm :
3.1~4.6(5H, 다중선, CH2- S, N - CH2- CH - S) ; 5.43(1H, 다중선, N - CH - CO) ; 7.5~8.4(11H, 다중선, 나프틸 양성자, 프탈로일 양성자).
39(f) t - 부틸 α - [2 - (2 - 나프틸) - 5 - 옥소 - 6 - 프탈이미도퍼히드로 - 1, 4 - 티아제핀-4-일] 아세테이트 4.15g의 2-(2-나프틸)-5-옥소-6-프탈이미도퍼히드로-1-,4-타이제핀[상기한 (e)공정에 기재한 방법으로 제조]을 실시예 36(f)에 기재한 것과 동일한 방법으로 t - 부틸 브로모아세테이트와 반응시켜, 결정체 고체이고 208~209.5℃에서 융해하는 표제화합물 3.35g을 수득한다.
NMR(CDCl3)δppm :
1.47(9H, 단일선, t - 부틸) ; 2.9~4.85[7H, 다중선, N - CH2- CH(나프틸) - S - CH2, N - CH2- CO] ; 5.72(1H, 이중선들의 이중선, J = 2 ＆ 10Hz, N - CH - CO) ; 7.3~8.0(11H, 다중선, 나프틸 양성자, 프탈로일 양성자).
39(g) t - 부틸 α - [6 - 아미노 - 2 - (2 - 나프틸) - 5 - 옥소퍼히드로 - 1, 4 - 티아제핀 - 4 - 일]아세테이트
3.25g의 t - 부틸 α - [2 - (2 - 나프틸) - 5 - 옥소 - 6 - 프탈이미도퍼히드로 - 1, 4 - 티아제핀 - 4 - 일]아세테이트 [상기한 (f)공정에 기재한 방법으로 제조]를 실시예 36(g)에 기재된 것과 동일한 방법으로 메틸히드라진을 사용하여 탈프탈로일화 반응을 수행하여, 비결정성 분말인 표제화합물 2.6g을 수득한다.
NMR(CDCl3)δppm :
1.46(9H, 단일선, t - 부틸) ; 2.26(2H, 단일선, NH2) ; 2.45~4.75(8H, 다중선, 티아제핀고리의 양성자, - N - CH2- CO) ; 7.2~7.9(11H, 다중선, 나프틸 양성자, 프탈로일 양성자).
39(h) t - 부틸 α - [6 - (1 - 에톡시카르보닐 - 3 - 페닐프로필아미노) - 2 - (2 - 나프틸) - 5 - 옥소퍼히드로 - 1, 4 - 티아제핀 - 4 - 일]아세테이트 (화합물 번호 164)
0.85g의 t - 부틸 α - [6 - 아미노 - 2 - (2 - 나프틸) - 5 - 옥소퍼히드로 - 1, 4 - 티아제핀 - 4 - 일]아세테이트 [상기한 (g)공정에 기재한 방법으로 제조]를 실시예 36(h)에 기재된 것과 동일한 방법으로 1.08g의 에틸 - 2 - 브로모 - 4 - 페닐부티레이트를 사용하여 N - 알킬화 반응을 수행한다. 반응 생성물을 1 : 30부피비의 에틸 아세테이트 및 염화 메틸렌의 혼합물을 용리액으로 사용 하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 2가지 이성질체, A 및 B(펜에틸기와 결합하고 있는 비대칭 탄소 원자로부터 유도됨)를 분리한다.
이성질체 A를 먼저 용출시켜, 유성물질 0.47g을 수득한다.
NMR(CDCl3)δppm :
1.25(3H, 3중선, J = 7.5Hz, CO2CH2CH3) ; 1.47(9H, 단일선, t - 부틸) ; 1.7~2.2(2H, 다중선, PhCH2CH2) ; 2.4~4.6(12H, 다중선, PhCH2CH2- CH - NH, 티아제핀고리의 양성자, N - CH2- CO) ; 4.14(2H, 4중선, J = 7.5Hz, CO2CH2CH3) ; 7.20(5H, 단일선, 페닐 양성자) ; 7.1~7.9(7H, 다중선, 나프틸 양성자).
이어서 이성질체 B를 용출시켜, 유성물질 0.50g을 수득한다.
NMR(CDCl3)δppm :
1.27(3H, 3중선, J = 7.5Hz, CO2CH2CH3) ; 1.47(9H, 단일선, t - 부틸) ; 1.8~2.25(2H, 다중선, PhCH2CH2) ; 2.5~4.6(12H, PhCH2CH2- CH - NH ; 티아제핀 고리의 양성자, N - CH2- CO) ; 4.16(2H, 4중선, J = 7.5Hz, CO2CH2CH3) ; 7.20(5H, 단일선, 페닐 양성자) ; 7.1~7.9(7H, 다중선, 나프틸 양성자).
[실시예 40]
α - [6 - (1 - 에톡시카르보닐 - 3 - 페닐프로필아미노) - 2 - (2 - 나프틸) - 5 - 옥소퍼히드로 - 1, 4 - 티아제핀 - 4 - 일]아세트산 (화합물 번호 139)
t - 부틸 α - [6 - (1 - 에톡시카르보닐 - 3 - 페닐프로필아미노) - 2 - (2 - 나프틸) - 5 - 옥소 - 퍼히드로 - 1, 4 - 티아제핀 - 4 - 일]아세테이트의 이성질체 B[실시예 39(h)에 기재된 방법으로 제조]0.47g을 실시예 37에 기재된 것과 동일한 방법으로 트리플루오로아세트산을 사용하여 탈 - t - 부틸화시켜, 115℃에서부터 연화되고 175~180℃에서 융해하는 결정체 분말인 표제화합물 0.42g을 수득한다.
NMR [(CD3)2SO]δppm :
1.30(3H, 3중선, J = 7.5Hz, CO2CH2CH3) ; 2.0~2.35(2H, 다중선, PhCH2CH2) ; 2.55~5.2(13H, 다중선, PhCH2CH2- CH - N, 티아제핀 고리의 양성자, N - CH2- CO, CO2CH2CH3) ; 7.33(5H, 단일선, 페닐 양성자) ; 7.2~8.1(7H, 다중선, 나프틸 양성자).
[실시예 41]
- [6 - (1 - 카르복시 - 3 - 페닐프로필아미노) - 2 - (2 - 나프틸) - 5 - 옥소퍼히드로 - 1, 4 - 티아제핀 - 4 - 일]아세트산 (화합물 번호 138)
200mg의 - [6 - (1 - 에톡시카르보닐) - 3 - 페닐프로필아미노) - 2 - (2 - 나프틸) - 5 - 옥소퍼히드로 - 1, 4 - 티아제핀 - 4 - 일]아세트산 (실시예 40에 기재된 방법으로 제조)을 실시예 38에 기재된 것과 동일한 방법으로 수산화나트륨수로 가수분해시켜 분말인 표제화합물 133mg을 수득한다.
NMR [(CD3)2SO]δppm :
1.7~2.1(2H, 다중선, PhCH2CH2) ; 2.5~4.8(11H, 다중선, PhCH2CH2- CH - N, 티아제핀 고리의 양성자, N - CH2- CO) ; 7.30(5H, 단일선, 페닐 양성자) ; 7.2~8.1(7H, 다중선, 나프틸 양성자).
[실시예 42]
t - 부틸 α - [6 - (1 - 에톡시카르보닐 - 3 - 페닐프로필아미노) - 5 - 옥소 - 2 - (3 - 티에닐)퍼히드로 - 1, 4 - 티아제핀 - 4 - 일]아세테이트 (화합물 번호 120)
42(a) 2 - t - 부톡시카르보닐아미노 - 1 - (3 - 티에닐)에탄올
30ml의 트리에틸아민 및 44g의 디 - t - 부틸피로카르보네이트를 200ml의 메탄올에 용해시킨 용액과 함께 조 - 2 - 아미노 - 1 - (3 - 티에닐)에탄올 (28g의 3 - 티오페네알데히드 시아노히드린을 리튬 알루미늄 히드라이드로 환원시켜 수득함)을 실온에서 1.5시간 동안 교반한다.
이어서 반응 혼합물을 감압하에 증발시켜 농축하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물에 용해 시킨다. 유기층을 분리하고, 물로 세척한 후, 무수황산마그네슘으로 건조 시키고 용매를 증발 시킨다. 잔류물을 1 : 4 부피비의 에틸 아세테이트 및 염화 메틸렌을 용리액으로 사용하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 수행하여, 고체이고 103~105℃에서 용해하는 표제화합물 13.2g을 수득한다.
NMR (CDCl3)δppm :
1.42(9H, 단일선, t - 부틸) ; 2.9~3.7(3H, 다중선, - CH2-, OH) ; 4.83(1H, 3중선들의 이중선, J = 4 ＆ 8Hz, - CH - OH) ; 5.0(1H, 브로드, NH).
42(b) 2 - t -부톡시카르보닐아미노 - 1 - 클로로 - 1 - (3 - 티에닐)에탄
12.2g의 2 - t 부톡시카르보닐아미노 - 1 - (3 - 티에닐)에탄올 [상기한 (a)공정에서 기재한 방법으로 제조]을 100ml의 순수 염화 메틸렌에 용해시킨 용액에 10.4g의 오염화인을 200ml의 순수 염화 메틸렌에 용해시킨 용액을 0~ - 5℃에서 가한다. 부가 후, 반응 혼합물을 10분 동안 교반한다. 반응 혼합물에 4N 수산화나트륨 수용액을 가하고, 혼합물을 5분 동안 교반한다. 염화 메틸렌 층을 분리하고, 다량의 물로 세척한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조 시키고, 용매를 증발 시킨다. 잔류물을 1 : 4 부피비의 에틸 아세테이트 및 시클로헥산의 혼합물을 용리액으로 사용한 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 수행하여, 63~65℃에서 융해하는 표제화합물 7.3g을 수득한다.
NMR (CDCl3)δppm :
1.43(9H, 단일선, t - 부틸) ; 3.43~3.81(2H, 다중선, - CH2-) ; 4.7~5.3(2H, 다중선, - CH - Cl, NH) ; 7.0~7.5(3H, 다중선, 티오펜 고리의 양성자).
42(c) S - [2 - t - 부톡시카르보닐아미노 - 1 - (3 - 티에닐)에틸] - N - 프탈로일시스테인의 벤즈히드릴 에스테르
10g의 L - 시스테인 p - 톨루엔술포네이트 및 7.5g의 N - 에톡시카르보닐프탈이미드를 68ml의 디메틸포름아미드에 용해시킨 용액에 6.2g의 중탄산 나트륨을 질소 대기하에서 가한다. 반응 혼합물을 90~100℃에서 3.5시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 냉각 시키고, 에틸 아세테이트 및 황산 칼륨에 부어 산성화 시킨다. 유기층을 분리하고, 염화 나트륨 수용액으로 세척한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조 시킨다. 생성된 용액에 7.4g의 디페닐디아조메탄을 질소대기하에서 가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 교반한다. 이어서 용매를 증발시키고, 잔류물을 60ml의 디메틸포름아미드에 용해 시킨다. 상기 용액에 8.0g의 2 - t - 부톡시카르보닐아미노 - 1 - 클로로 - 1 - (3 - 티에닐)에탄[상기한 (b)공정에 기재한 방법으로 제조] 및 8.6g의 탄산 나트륨을 질소기류하에서 가하고, 반응 혼합물을 70℃에서 16시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물의 혼합물에 붓는다. 유기층을 분리하고, 염화나트륨 수용액으로 세척한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 용매를 증발 시킨다. 잔류물을 1 : 4부피비의 에틸 아세테이트 및 시클로헥산의 혼합물을 용리액으로 사용한 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 비결정성 고체인 표제화합물 10.9g을 수득한다.
NMR (CDCl3)δppm :
1.36(9H, 단일선, t - 부틸) ; 3.1~3.6(4H, 다중선, CH2S, S - CH2- N) ; 4.12(1H, 넓은 3중선, J = 7Hz, S - CH - 티에닐) ; 4.5~5.05(2H, 다중선, NH, N - CH - CO) ; 6.76(1H, 단일선, CHPh2) ; 6.85~7.3[13H, 다중선, CH(C6H5)2, 티오펜고리의 양성자] ; 7.4~7.85(4H, 다중선, 프탈로일 양성자).
42(d) S - [2 -아미노 - 1 - (3 - 티에닐)에틸] - N - 프탈로일시스테인
S - [2 - t - 부톡시카르보닐아미노 - 1 - (3 - 티에닐)에틸] - N - 프탈로일시스테인의 벤조히드릴 에스테르[상기한 (c)공정에 기재한 방법으로 제조]10.9g을 40ml의 아니졸에 용해시킨 용액에 50ml의 트리플루오로아세트산을 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 방치한다. 용매를 증발시키고, 40ml의 에틸아세테이트, 30ml의 물 및 2.4g의 중탄산 나트륨을 교반하여 잔류물에 가한다음, 3N 염산을 사용하여 반응 혼합물의 pH 값을 5.8로 조절한다. 반응 혼합물을 빙냉하에 교반하고, 여과에 의해 표제화합물의 침전물을 수집한 후, 1 : 1부피비의 아세톤 및 디에틸에테르의 혼합물로 세척하여 165℃에서 연화되는 표제화합물 5.9g을 수득한다.
42(e) 5 - 옥소 - 6 - 프탈이미도 - 2 - (3 - 티에닐)퍼히드로 - 1, 4 - 티아제핀
5.8g의 S - [2 - 아미노 - 1 - (3 - 티에닐)에틸] - N - 프탈로일시스테인 [상기한 (d)공정에 기재한 방법으로 제조]을 100ml의 디메틸포름아미드에 용해 시킨 용액에 7.7g의 디페닐포스포릴아지드 및 3.1ml의 N - 메틸모르폴린을 가한다. 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하고, 반응 혼합물에 200ml의 물 및 500ml의 에틸 아세테이트를 교반하에 가하여 고체인 필요 화합물 2.7g을 수득한다. 이어서 여과하여 유기층을 분리하고, 증발시켜 표제화합물 이상을 수득한다. 상기 화합물을 소량의 에틸 아세테이트 및 디에틸 에테르를 사용하여 여과시켜 1.4g을 수득한다. 274℃에서 융해하는 상기 화합물의 총 수득량은 4.1g이다.
NMR[(CD3)2SO]δppm :
2.95~4.35[5H, 다중선, CH2- S - CH(티에닐) - CH2- N] ; 5.31(1H, 이중선들의 이중선, J = 4.5 ＆ 8Hz, N - CH - CO) ; 7.05~7.15(11H, 다중선, 티오펜 고리의 4위치의 양성자) ; 7.4~7.5(2H, 다중선, 티오펜 고리의 2 및 5위치의 양성자) ; 7.82(4H, 단일선, 프탈로일 양성자) ; 8.02(1H, 브로드, NH).
42(f) t - 부틸 α - [5 - 옥소 - 6 - 프탈이미도 - 2 - (3 - 티에닐)퍼히드로 - 1, 4 - 티아제핀 - 4 - 일]아세테이트
4.1g의 5 - 옥소 - 6 - 프탈이미도 - 2 - (3 - 티에닐)퍼히드로 - 1, 4 - 티아제핀 [상기한 (e)공정에 기재된 방법으로 제조]을 60ml의 디메틸포름아미드에 현탁시킨 현탁액에 2.2g의 t - 부틸브로모아세테이트를 적가한 다음, 오일에 현탁시킨 소디움 히드라이드 55% w/w 현탁액 593mg을 질소기류하의 0~ - 5℃에서 적가한다. 반응 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반하고, 이어서 에틸 아세테이트 및 물의 혼합물에 붓는다. 에틸 아세테이트 층을 분리하고, 물로 세척한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조 시키고, 용매를 증발 시킨다. 반 - 고체 잔류물을 에틸 아세테이트 및 디이소프로필 에테르를 사용한 여과에 의해 수집하여, 157~160℃에서 융해하는 (분해도됨) 표제화합물 3.7g을 수득한다.
NMR[(CD3)2SO]δppm :
1.46(9H, s, t - 부틸) ; 2.8~4.6(7H, 다중선, CH2- S - CH(티에닐) - CH2N, N - CH2- CO) ; 5.60(1H, 이중선들의 이중선, J = 3 ＆ 8Hz, N - CH - CO) ; 7.05~7.42(3H, 다중선, 티오펜 고리의 양성자) ; 7.7~7.85(4H, 다중선, 프탈로일 양성자).
42(g) t - 부틸 α - [6 - 아미노 - 5 - 옥소 - 2 - (3 - 티에닐)퍼히드로 - 1,4 - 티아제핀 - 4 - 일]아세테이트
3.6g의 t - 부틸 α - [5 - 옥소 - 6 - 프탈이미도 - 2 - (3 - 티에닐)퍼히드로 - 1, 4 - 티아제핀 - 4 - 일]아세테이트 [상기한 (f)공정에 기재한 방법으로 제조]를 40ml의 염화메틸렌 및 10ml의 메탄올에 용해시킨 용액에 1.8ml의 메틸히드라진을 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 방치한다. 이어서 반응 혼합물을 감압하에 증발시켜 농축하고, 잔류물에 염화 메틸렌을 교반하게 가한다. 생성된 침전물을 여거하고, 여과물을 농축시킨다. 잔류물을 1 : 4 : 5 부피비의 메탄올, 시클로헥산 및 에틸 아세테이트의 혼합물을 용리액으로 사용하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 고체이고 115~117℃에서 융해하는 표제화합물 2.33g을 수득한다.
NMR (CDCl3)δppm :
1.48(9H, 단일선, t - 부틸) ; 2.10(2H, 넓은 단일선, NH2) ; 2.4~4.6(8H, 다중선, 티아제핀 고리 양성자, - N - CH2CO) ; 6.9~7.35(3H, 다중선, 티오펜 고리의 양성자).
42(h) t - 부틸 α - [6 - (1 - 에톡시카르보닐 - 3 - 페닐프로필아미노) - 5 - 옥소 - 2 - (3 - 티에닐)퍼히드로 - 1, 4 - 티아제핀 - 4 - 일]아세테이트 (화합물 번호 120)
0.47g의 t - 부틸 α - [6 - 아미노 - 5 - 옥소 - 2 -(3 - 티에닐)퍼히드로 - 1, 4 - 티아제핀 - 4 - 일] 아세테이트 [상기한 (g)공정에서 제조] 및 0.8g의 에틸 - 2 - 브로모 - 4 - 페닐부티레이트를 7ml의 디메틸포름아미드에 용해시킨 용액에 4.0g의 탄산 나트륨을 가한다. 반응 화합물을 70℃에서 18시간 동안 교반하고, 이어서 에틸 아세테이트 및 염화 나트륨 수용액에 용해 시킨다. 에틸 아세테이트층을 분리하고, 물로 세척한 후, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 증발 시킨다. 잔류물을 1 : 20 부피비의 에틸 아세테이트 및 염화 메틸렌 혼합물을 사용한 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 2가지 이성질체, A 및 B(펜에틸기와 결합하고 있는 비대칭 탄소원자로부터 유도됨)를 수득한다. 먼저 용출된 유성 화합물인 이성질체 A가 0.27g 수득된다.
NMR(CDCl3)δppm :
1.23(3H, 3중선, J = 7.5Hz, CO2CH2CH3) ; 1.46(9H, 단일선, t - 부틸) ; 1.7~2.2(2H, 다중선, PhCH2CH2) ; 2.3~4.6(14H, 다중선, PhCH2CH2CH - NH, 티아제핀 고리의 양성자, N - CH2- CO, CO2CH2CH3) ; 6.9~7.4(3H, 다중선, 티오펜 고리의 양성자) ; 7.19(5H, 단일선, 페닐 양성자).
나중에 용출되는 유성 화합물인 이성질체 B는 0.30g 수득된다.
NMR(CDCl3)δppm :
1.25(3H, 3중선, J=7.5Hz, CO2CH2CH3); 1.47(9H, 단일선, t-부틸) ; 1.8∼2.2(2H, 다중선, PbCH2CH2) ; 2.5∼4.55(14H, 다중선, PhCH2CH2CH-NH, 티아제핀 고리의 양성자, N-CH2-CO, CO2CH2CH3) ; 6.9∼7.35(3H, 다중선, 티오펜 고리의 양성자) ; 7.19(5H, 단일선, 페닐 양성자).
[실시예 43]
α - [6 - (1 - 에톡시카르보닐 - 3 - 페닐프로필아미노) - 5 - 옥소 - 2 - (3 - 티에닐)퍼히드로 - 1, 4 - 티아제핀 - 4 - 일]아세트산 (화합물 번호 83)
t - 부틸 α - [6 - (1 - 에톡시카르보닐 - 3 - 페닐프로필아미노 - 5 - 옥소 - 2 - (3 - 티에닐)퍼히드로 - 1, 4 - 티아제핀 - 4 - 일]아세테이트[실시예 42(h)에 의해 제조된것]의 이성체 B 300mg을 아니솔 1.8ml와 트리플루오로아세트산 2ml에 용매하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 방치 시킨 후 감압하에서 증발 농축하였다. 디이소프로필 에테르를 교반과 동시에 잔류물에 가한 다음 형성된 불용성 분말 물질을 여과 수집하여 분말 258mg을 얻었다.
이 분말과 물 4ml로 된 현탁액에 중탄산 나트륨 0.3g과 초산에틸 10㎖을 가하였다. 혼합물을 10분 동안 교반한 다음 3N 염산을 가햐여 pH 2.5로 조절하였다. 초산에틸층을 분리한 다음 수성층을 초산에틸로 추출하였다. 그 결과 형성된 초산에틸 용액을 혼합한 후 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 용매를 증발제거하여 결정질 분말로서 표제 화합물을 얻었다. 이 분말을 여과 수집한 후 디이소프로필 에테르와 시클로헥산의 혼합물로 세척하여 연화점이 140℃이고 융점이 165℃인 표제화합물 205mg을 얻었다.
NMR 스펙트럼 (CDCl3)δppm :
1.26(3H, 삼중선, J = 7.5Hz, CO2CH2CH3) ; 1.9~2.5(2H, 다중선, PhCH2CH2) ; 2.5~4.7(13H, 다중선, PhCH2CH2CH - N, 티아제핀고리의 양성자, N - CH2- CO, CO2CH2CH3CH) ; 6.75~7.3(3H, 다중선, 티오펜고리의 양성자) ; 7.19(5H, 단일선, 페닐 양성자).
[실시예 44]
α - [6 - (1 - 카르복시 - 3 - 페닐프로필아미노) - 5 - 옥소 - 2 - (3 - 티에닐)퍼히드로 - 1, 4 - 티아제핀 - 4 - 일]아세트산 (화합물 번호 82)
α - [6 - (1 - 에톡시카르보닐 - 3 - 페닐프로필아미노) - 5 - 옥소 - 2 - (3 - 티에닐)퍼히드로 - 1, 4 - 티아제핀 - 4 - 일]아세트산(실시예 43에 의해 제조된것) 150mg을 수산화나트륨 1N 수용액 2ml와 혼합한 후, 그 혼합물을 16시간동안 교반 하였다. 반응 혼합물을 1N 염산으로 pH 2.0까지 조절하고, 그 결과 표제 화합물로서 얻어진 고체를 여과 수집하여 소량의 물과 디이소프로필 에테르로 세척하여 120mg을 얻었다.
NMR[(CD3)2SO]δppm :
1.7~2.1(2H, 다중선, PhCH2CH2) ; 2.5~4.6(11H, 다중선, PhCH2CH2CH - N, 티아제핀 고리의 양성자, N - CH2CO) ; 7.1~7.65(3H, 다중선, 티오펜고리의 양성자) ; 7.27(5H, 단일선, 페닐 양성자).
[실시예 45]
t - 부틸 α - [6 - (1 - 부톡시카르보닐 - 3 - 페닐프로필아미노) - 5 - 옥소 - 2 - (3 - 티에닐)퍼히드로 - 1, 4 - 티아제핀 - 4 - 일]아세테이트 (화합물 번호 197)
t - 부틸 α - [6 - 아미노 - 5 - 옥소 - 2 -(3 - 티에닐)퍼히드로 - 1, 4 - 티아제핀 - 4 - 일]아세테이트 0.66g[실시예 42(g)에 합성된것]은 실시예 42(h)와 똑같은 방법에 의해 부틸 2 - 브로모 - 4 - 페닐 - 부티레이트 0.86g을 사용하여 N - 알킬화 되었다. 반응 혼합물은 초산에틸과 염화 메틸렌의 혼합물 (부피비 1 : 20)을 사용하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 도입되어 2 이성체 A와 B(펜에틸기가 부착되는 비대칭 탄소원자에 기인함)를 얻었다.
제 1 용리된 이성체 A는 기름상 화합물이었다 (수득량 140mg).
NMR(CDCl3)δppm :
0.7~1.1(3H, 다중선, n - 부틸의 CH3) ; 1.46(9H, 단일선, t - 부틸) ; 1.1~2.3(7H, 다중선, CO2CH2(CH2)2CH, PhCH2CH2, NH) ; 2.3~4.5(13H, 다중선, PhCH2CH2- CH - N, 티아제핀 고리 양성자, N - CH2- CO, CO2CH2(CH2)2CH3) ; 6.85~7.3(8H, 다중선, 페닐 양성자, 티오펜고리의 양성자) ; 제 2 의 용리된 이성체 B는 기름상 화합물이었다(수득량 140mg).
NMR(CDCl3)δppm :
0.8~1.1(3H, 다중선, n - 부틸의 CH3) ; 1.47(9H, 단일선, t - 부틸) ; 1.1~2.3(7H, 다중선, CO2CH2(CH2)2CH3, PhCH2CH2, NH) ; 2.4~4.5(13H, 다중선, PhCH2CH2- CH - N, 티아제핀 고리 양성자, N - CH2- CO, CO2CH2(CH2)2CH3) ; 6.85~7.5(8H, 다중선, 페닐 양성자, 티오펜고리의 양성자).
[실시예 46]
α - [6 - (1 - 부톡시카르보닐 - 3 - 페닐프로필아미노) - 5 - 옥소 - 2 - (3 - 티에닐)퍼히드로 - 1, 4 - 티아제핀 - 4 - 일]아세트산 (화합물 번호 84)
t - 부틸 α - [6 - (1 - 부톡시카르보닐 - 3 - 페닐프로필아미노) - 5 - 옥소 - 2 -(3 - 티에닐)퍼히드로 - 1, 4 - 티아제핀 - 4 - 일]아세테이트의 이성체 B(실시예 45에 의해 제조된것) 130mg을 실시예 43에서와 똑같은 방법에 의해 트리플루오로아세트산으로 처리하여 t - 부틸기를 제거하고 결정질 분말로서 융점이 156℃인 표제 화합물을 얻었다 (수득량 70mg).
NMR(CDCl3)δppm :
0.7~1.1(3H, 다중선, n - 부틸의 CH3) ; 1.1~1.9(4H, 다중선, CO2CH2(CH2)2CH3) ; 2.0~2.6(2H, 다중선, PhCH2CH2) ; 2.6~4.9(13H, 다중선, PhCH2CH2CH - N, 티아제핀 고리 양성자, N - CH2- CO, CO2CH2(CH2)2CH3) ; 6.75~7.3(3H, 다중선, 티오펜고리의 양성자) ; 7.21(5H, 단일선, 페닐 양성자).
[실시예 47]
t - 부틸 α - [6 - (1 - 벤질옥시카르보닐 - 3 - 페닐프로필아미노) - 5 - 옥소 - 2 - (3 - 티에닐)퍼히드로 - 1, 4 - 티아제핀 - 4 - 일]아세테이트 (화합물번호 209)
t - 부틸 α - [6 - 아미노 - 5 - 옥소 - 2 -(3 - 티에닐)퍼히드로 - 1, 4 - 티아제핀 - 4 - 일]아세테이트[실시예 42(g)에 의해 합성된것) 0.3g은 실시예 42(h)의 방법에 의해 벤질 2 - 브로모 - 4 - 페닐 부티레이트 0.6g을 사용하여 N - 알킬화 되었다. 반응 생성물은 초산에틸과 디클로로메탄의 혼합물(부피비 1 : 40)로 용리된 실리카겔 컬럼에서 크로마토그래프되어 2 이성체 A와 B르(페닐기가 부착된 비대칭 탄소원자에 기인되는)를 얻었다.
제 1 의 용리된 이성체 A는 기름상의 화합물이었다 (수득량 : 0.10g).
NMR(CDCl3)δppm :
1.46(9H, 단일선, t - 부틸) ; 1.7~2.2(2H, 다중선, PhCH2CH2) ; 2.3~4.6(12H, 다중선, PhCH2CH2CH - NH, 티아제핀 고리 양성자, N - CH2- CO) ; 5.06(2H, AB 4중선, △δ = 0.21ppm, J = 13Hz, CH2Ph) ; 6.8~7.3(3H, 다중선, 티오펜고리의 양성자) ; 7.10, 7.26(모두 10H, 각 단일선, 2페닐기의 양성자).
제 2 의 용리된 이성체 B는 기름상의 화합물이었다 (수득량 : 0.21g).
NMR(CDCl3)δppm :
1.46(9H, 단일선, t - 부틸) ; 1.75~2.2(2H, 다중선, PhCH2CH2) ; 2.4~4.5(12H, 다중선, PhCH2CH2CH - NH, 티아제핀 고리 양성자, N - CH2- CO) ; 5.08(2H, 단일선, CH2Ph) ; 6.8~7.3(3H, 다중선, 티오펜고리의 양성자) ; 7.10, 7.27(모두 10H, 각 단일선, 2페닐기의 양성자).
[실시예 48]
α - [6 - (1 - 벤질옥시카르보닐 - 3 - 페닐프로필아미노) - 5 - 옥소 - 2 - (3 - 티에닐)퍼히드로 - 1, 4 - 티아제핀 - 4 - 일]아세트산 (화합물 번호 86)
t - 부틸 α - [6 - (벤질옥시카르보닐 - 3 - 페닐프로필아미노) - 5 - 옥소 - 2 -(3 - 티에닐)퍼히드로 - 1, 4 - 티아제핀 - 4 - 일]아세테이트의 이성체 B 180mg를 실시예 43의 방법에 의해 트리플루오로아세트산으로 처리하여 t - 부틸기를 제거하고 분말로서 표제 화합물 140mg을 얻었다.
NMR(CDCl3)δppm :
1.9~2.45(2H, 다중선, PhCH2CH2) ; 2.5~4.7(11H, 다중선, PhCH2CH2CH - NH, 티아제핀 고리 양성자, N - CH2- CO) ; 5.16(2H, 단일선, CH2Ph) ; 6.7~7.3(3H, 다중선, 티오펜고리의 양성자) ; 7.13, 7.32(모두 10H, 각 단일선, 2 - 페닐기의 양성자).
[실시예 49]
t - 부틸 α - [6 - (1 - 에톡시카르보닐 - 3 - 페닐프로필아미노) - 5 - 옥소 - 2 - (2 - 티에닐)퍼히드로 - 1, 4 - 티아제핀 - 4 - 일]아세테이트 (화합물 번호 119)
49(a) 2 - t - 부톡시카르보닐아미노 - 1 - (2 - 티에닐)에탄올
조 생성물 2 - 아미노 - 1 - (티에닐)에탄올[2 - 티오펜알데히드 시아노히드린 62g을 수소화알루미늄 리튬으로 환원하여 얻어진 것]을 실시예 42(a)의 방법에 의해 t - 부톡시 카르보닐화 되어 결정질 고체로서 융점이 101 내지 102℃인 표제 화합물 45g을 얻었다.
NMR(CDCl3)δppm :
1.43(9H, 단일선, t - 부틸) ; 3.0~3.6(3H, 다중선, - CH2-, OH) ; 5.00(1H, 이중선의 이중선, J = 4 ＆ 7.5Hz, CH - CH) ; 4.8~5.2(1H, 브로드 삼중선, NH) ; 6.94(2H, 다중선, 티오펜 고리의 3 - 및 4 - 위치에 양성자) ; 7.18(1H, 다중선, 티오펜고리의 5 - 위치에 양성자).
49(b) 2 - t - 부톡시카르보닐아미노 - 1 - 클로로 - 1 - (2 - 티에닐)에탄
실시예 42(b)의 방법에 따라 오염화인을 사용하여 2 - t - 부톡시카르보닐아미노 - 1 - (2 - 티에닐)에탄올 15g을 염소화시켜 융점이 40 내지 43℃인 결정질 표제 화합물 13.6g을 얻었다. 이 물질은 정제하지 않고 다음 단계에 사용되었다. 그 이유는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 분해되기 때문이다.
NMR(CDCl3)δppm :
1.43(9H, 단일선, t - 부틸) ; 3.5~3.8(2H, 다중선, - CH2-) ; 4.90(1H, 브로드 다중선, NH) ; 5.21(1H, 이중선의 이중선, J = 6 ＆ 7Hz, - CH - Cl) ; 6.75~7.3(3H, 다중선, 티오펜 고리의 양성자).
49(c) S - [2 - t - 부톡시카르보닐아미노 - 1 - (2 - 티에닐)에틸] - N - 프탈로일 시스테인의 벤즈히드릴 에스테르
실시예 47(c)의 방법에 따라 N-프탈로일-L-시스테인의 벤즈히드릴 에스테르(L - 시스테인 p-톨루엔술포네이트 10g,N-에톡시카르보닐 프탈이미드 7.5g, 중탄산나트륨 6.2g과 디페닐디아조메탄 7.4g으로부터 제조된 것)와 2-t-부톡시카르보닐아미노-1-클로로-1-(2-티에닐)에탄[상기 단계(b)에서 제조된 것]10g을 디메틸포름아미드 60㎖에 용해하였다. 그 용액에 탄산나트륨 8.6g을 가한 후 혼합물을 질소 흐름하에 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실시예 42(c)와 똑같은 방법으로 처리하여 비결정고체로서 표제 화합물 7.3g을 얻었다.
NMR(CDCl3)δppm :
1.38(9H, 단일선, t - 부틸) ; 3.0~3.7(4H, 다중선, CH2S, C-CH2-N) ; 4.31~(1H, 브로드 삼중선, J=7Hz, S-CH-티에닐); 4.75(1H, 브로드 다중선, NH); 4.92(1H, 이중선의 이중선, J=6.5 ＆ 7.5Hz, N-CH-CO); 6.7~7.3(14H, 다중선, CH(C6H5)2, 티오펜고리의 양성자); 7.5, 7.85(4H, 다중선, 프탈로일 양성자).
49(d) S-[2-아미노-1-(2-티에틸)에틸]-N-프탈로일시테인
실시예 42(d)의 방법에 따라, S-[2-t-부톡시카르보닐아미노-1-(2-티에닐)에틸]-N-프탈로일시스테인[상기 단계(c)에 의해 제조된것]의 벤즈히드릴 에스테르 9.3g을 트리플루오르아세트산을 사용하여 탈보호 시켜 엷은 황색 분말로서 표제 화합물 1.7g을 얻었다.
49(e) 5-옥소-2-(2-티에닐)-6-프탈이미드피히드로-1,4-티아제핀
실시예 42(e)의 방법에 따라, S-[2-아미노-1-(2-티에닐)에틸]-N-트탈로일시스테인[상기 단계(d)에 의해 제조된것] 1.7g은 디페닐포스포릴아지드 1.75㎖를 사용하는 축합 반응에 의하여 환화되어 융점이 183 내지 184℃인 표제화합물 1.15g을 얻었다.
NMR[(CD3)2SO]δppm :
2.95~3.95(4H, 다중선, CH2-S, N-CH2-C) ; 4.46(1H, 이중선의 다중선, J=4 ＆ 8Hz, S-CH-티에닐); 5.33(1H, 이중선의 이중선, J=5 ＆ 8Hz, N-CH-CO); 6.9~7.5(3H, 다중선, 티오펜고리의 양성자); 7.87(4H, 단일선, 프탈로일 양성자); 8.12(1H, 브로드 삼중선, J=7Hz, NH).
49(f) t-부틸 α-[5-옥소-6-프탈이미도-2-)2-티에닐)퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일]아세테이트
실시예 42(f)의 방법에 따라, 5-옥소-6-프탈아미도-2-(2-티에닐)퍼히드로-1,4-티아제핀 1.6g[상기 단계 (e)에 의해 제조된 것]을 t-부틸 브로모아세테이트로 처리하여 융점이 183 내지 184℃인 결정질 표제화합물 1.15g을 얻었다.
NMR(CDCl3)δppm :
1.47(9H, 단일선, t-부틸); 2.9~4.9(7H, 다중선, N-CH2-CH(티에닐)-S-CH2, CH2-CO) ; 5.67(1H, 이중선의 이중선, J=3 ＆ 10Hz, N-CH-CO); 6.95~7.35(3H, 다중선, 티오펜고리의 양성자); 7.65~8.0(4H, 다중선, 프탈로일 양성자)
49(g) t-부틸 α-[4-아미노-5-옥소-2-(2-티에닐)퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일]아세테이트
실시예 42(g)의 방법에 따라 t-부틸 α-[5-옥소-6-프탈이미도-2-(2-티에닐)퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일]아세테이트 1.1g[상기 단계(f)에 의해 제조된것]을 메틸히드라진으로 탈프탈로일화하여 융점이 84 내지 86.5℃인 결정질 분말로서 표제 화합물 0.52g을 얻었다.
NMR(CDCl3)δppm :
1.47(9H, 단일선, t-부틸); 2.29(2H, 브로드 단일선, NH2) 2.6~4.7(8H, 다중선, 티아제핀 고리양성자 -N-CH2-CO) ; 6.75~7.2(3H, 다중선, 티오펜고리의 양성자).
49(h) t-부틸 α-[6-(1-에톡시카르보닐-3-페닐 프로필아미노)-5-옥소-2-(2-티에닐)퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일]아세테이트(화합물 번호 119)
실시예 42(h)의 방법에 따라, t-부틸 α-[6-아미노-5-옥소-2-(2-티에닐)퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일]아세테이트[상기 단계(g)에 의해 제조된것] 0.40g은 에틸 2-브로모-4-페닐부티레이트 0.64g을 사용하여 N-알킬화 되었다. 그 결과 형성된 생성물을 초산 에틸과 염화 메틸렌의 혼합물(부피비 1 : 20)로 용리된 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 도입하여 2 이성체 A와 B(펜에틸기가 부착된 비대칭 탄소원자에 기인함)로 분리하였다.
초기에 용리된 부분으로부터 기름상 물질로서 이성체 A 0.21g을 얻었다.
NMR(CDCl3)δppm :
1.24(3H, 삼중선, J=7.5Hz, CO2CH2CH3) : 1.48(9H, 단일선, t-부틸) ; 1.7∼2.3(2H, 다중선, PhCH2CH2) ; 2.4∼4.8(14H, 다중선, PhCH2CH2-CH-NH, 티아제핀고리 양성자, N-CH2-CO, CO2CH2CH2) ; 6.85∼7.35(3H, 다중선, 티오펜고리의 양성자) ; 7.20(5H, 단일선, 페닐양성자).
그 다음 용리된 부분으로부터 기름상 물질로서 이성체 B 0.30g을 얻었다.
NMR(CDCl3)δppm :
1.26(3H, 삼중선, J=7.5Hz, CO2CH2CH3) ; 1.48(9H, 단일선, t-부틸) ; 1.8∼2.25(2H, 다중선, PhCH2CH2) ; 2.55∼4.8(12H, 다중선, PhCH2CH2-CH-NH, 티아제핀고리 양성자, N-CH2-CO) ; 4.15(2H, 4중선, J=7.5Hz, CO2CH2CH3) ; 6.85∼7.35(3H, 다중선, 티오펜고리의 양성자) ; 7.20(5H, 단일선, 페닐양성자).
[실시예 50]
α-[6-(1-에톡시카르보닐-3-페닐 프로필아미노)-5-옥소-2-(2-티에닐)퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일]아세트산(화합물번호 78)
실시예 43의 방법에 따라 t-부틸 α-[6-(1-에톡시카르보닐-3-페닐프로필아미노)-5-옥소-2-(2-티에닐)퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일]아세테이트의 이성체 B[실시예 49(h)에 의해 얻어진 것]0.3g은 트리플루오로아세트산에 의해 탈-t-부티르화 되어 결정질분말로서 원하는 생성물 83mg을 얻었다. 얻어진 생성물의 연화점은 약 135℃이었고 융점은 168℃이었다.
NMR[(CD3)2SO]δppm :
1.26(3H, 삼중선, J=7.5Hz, CO2CH2CH3) ; 1.9∼23(2H, 다중선, PhCH2CH2) ; 2.5∼5.1(13H, 다중선, PhCH2CH2-CH-NH, 티아제핀 고리 양성자, N-CH2CO, CO2CH2CH2) ; 7.0∼76(3H, 다중선, 티오펜고리의 양성자) ; 7.30(5H, 단일선, 페닐양성자).
[실시예 51]
α-[6-(1-카르복시-3-페닐프로필아미노)-5-옥소-2-(2-티에닐)퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일]아세트산(화합물번호 77)
실시예 44의 방법에 따라 α-[6-(1-에톡시 카르보닐-3-페닐프로필아미노)-5-옥소-2-(2-티에닐)퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일]아세트산[상기 실시예 50에 의해 제조된 것]70mg을 수산화 나트륨으로 가수분해하여 분말로서 표제화합물 52mg을 얻었다.
NMR[(CD3)2SO]δppm :
1.7∼2.05(2H, 다중선, PhCH2CH2) ; 2.5∼4.8(11H, 다중선, PhCH2CH2CH-N, 티아제핀 고리 양성자, N-CH2CO) ; 7.0∼7.55(3H, 다중선, 티오펜고리의 양성자) ; 7.28(5H, 단일선, 페닐 양성자).
[실시예 52]
t-부틸 α-[6-(1-n-부톡시카르보닐-3-페닐프로필아미노)-5-옥소-2-(2-티에닐퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일]아세테이트 (화합물 번호 196)
실시예 42(h)의 방법에 따라 t-부틸 α-[6-아미노-5-옥소-2-)(2-티에닐)퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일]아세테이트[실시예 49(g)에 의해 제조된 것]0.40g은 부틸 2-브로모-4-페닐부티레이트 0.52g을 사용하여 N-알킬화 되었다. 그결과 형성된 생성물을 초산에틸과 염화메틸렌의 혼합물(부피비 1 : 20)로 용리된 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 도입하여 2이성체 A와 B(펜에틸기가 부착된 비대칭탄소원자에 기인함)로 분리하였다.
초기 용리된 부분으로부터 기름상 물질로서 이성체 125 A125mg을 얻었다.
NMR(CDCl3)δppm :
0.7∼1.1(3H, 다중선, n-부틸의 CH3) ; 1.46(9H, 단일선, t-부틸) : 1.1∼2.3(6H, 다중선, CO2CH2(CH2)2CH3, PhCH2CH2) ; 2.3∼4.7(14H, 다중선, PhCH2CH2CH-NH, 티아제핀 고리 양성자, N-CH2CO, CO2CH2(CH2)2CH3) ; 6.85∼7.35(3H, 다중선, 티오펜고리의 양성자) ; 7.18(5H, 다중선, 페닐 양성자).
나중에 용리된 부분으로부터는 기름상 물질로서 120㎎의 이성체 B를 얻었다.
NMR(CDCl3)δppm :
0.7∼ 1.1(3H, 다중선, n-부틸의 CH3) : 1.47(9H, 단일선, t-부틸) : 1.1∼ 2.3(6H, 다중선, CO2CH2(CH2)2CH3,PhCH2CH2) : 2.3∼ 4.8(14H, 다중선, PhCH2CH2CH-NH , 티아제핀 고리 양성자, N-CH2-CO,CO2CH2(CH2)2CH3) : 6.85∼7.35(3H, 다중선, 티오펜고리의 양성자) ; 7.18(5H, 단일선,페닐 양성자).
[실시예 53]
α-[6-(1-부톡시카르보닐-3-페닐프로필아미노)-5-옥소-2-(2-티에닐)퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일]아세트산(화합물번호 79)
실시예 43의 방법에 따라 t-부틸- α-[6-(1-부톡시카르보닐-3-페닐프로필아미노)-5-옥소-2-(2-티에닐)퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일]아세테이트의 이성체 B(실시예 52에 의해 제조된 것)120㎎은 트리플루오로아세트산의 사용에 의해 탈 t-부틸화되어 분말로서 표제 화합물 75㎎을 얻었다.
NMR(CDCl3)δppm :
[실시예 54]
0.7∼1.1(3H, 다중선 CH2n-부틸) ; 1.1∼1.9[4H, 다중선 CO2CH2(CH2)2CH3; 1.9 ∼2.5(2H, 다중선 PhCH2CH2) ; 티아제핀고리양성자 N-CH2-CO, CO2CH2(CH2)2CH3] ; 6.8∼7.35(3H, 다중선, 티오펜 고리의 양성) ; 7.20(5H, 단일선, 페닐 양성자).
t-부틸- α-[6-(1-벤젤옥시카르보닐-3-페닐프로필아미노)-5-옥소-2-(2-티에닐)퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일]아세테이트(화합물 번호 210)
실시예 42(h)의 방법에 따라, t-부틸- α-[6-아미노-5-옥소-2-(2-티에닐)퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일]아세테이트[실시예 49(g)에 의해 제조된것]0.4g은 벤질 2-브로모-4-페닐부티레이트 0.80g을 사용하여 N-알킬화되었다. 그결과 형성된 생성물을 초산에틸과 염화 메틸렌의 혼합물(용량비 1:40)로 용리된 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 도입하여 2이성체 A와 B(펜에틸기가 부착된 비대칭 탄소원자에 기인함)로 분리하였다.
초기에 용리된 분획으로부터 기름상 물질로서 이성체 A 0.15g을 얻었다.
NMR(CDCl3)δppm :
1.46(9H, 단일선, t-부틸) : 1.7∼ 2.2(2H, 다중선, PhCH2CH2) : 2.3∼ 4.6(12H, 다중선, PhCH2CH2CH-NH, 티아제핀 고리 양성자 N-CH2-CO) : 5.05(2H, AB 4중선, Δδ=0.21ppm, J=13 Hz CH2Ph); 6.8∼ 7.35(3H, 다중선, 티오펜 고리의 양성자) ; 7.10, 4.25(모두 10H, 각 단일선, 2페닐기의 양성자) .
그다음 용리된 분획으로부터 기름상 물질로서 이성체 B 0.20g을 얻었다.
NMR(CDCl3)δppm :
1.46(9H, 단일선, t-부틸) : 1.75∼ 2.2(2H, 다중선, PhCH2CH2) : 2.35∼ 4.55(12H, 다중선, PhCH2CH2CH-NH, 티아제핀 고리 양성자 N-CH2-CO) : 5.06(2H, 단일선, CH2Ph); 6.8∼ 7.3(3H, 다중선, 티오펜고리의 양성자) ; 7.10, 7.26(모두 10H, 각 단일선, 2페닐기의 양성자) .
[실시예 55]
α-[6-(1-벤젤옥시카르보닐-3-페닐프로필아미노)-5-옥소-2-(2-티에닐)퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일]아세트산(화합물번호 81)
실시예 43의 방법에 따라, t-부틸- α-[6-(1-벤질옥시카르보닐-3-페닐프로필아미노)-5-옥소-2-(2-티에닐)퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일]아세테이트의 이성체 B(실시예 54에 의해 제조된 것)180㎎은 트리플루오로아세트산의 사용에 의해 탈 t-부틸화되어 분말로서 표제 화합물 135㎎을 얻었다.
NMR(CDCl3)δppm :
1.9∼2.4(2H,다중선,PhCH2CH2) : 2.45∼ 4.7(11H, 다중선, PhCH2CH2CH-N, 티아제핀 고리 양성자 N-CH-CO) : 5.15(2H, 단일선,CH2Ph) ; 6.85∼ 7.35(3H, 다중선, 티오펜 고리의 양성자) ; 7.13, 7.32(모두 10H, 각 단일선, 2페닐기의 양성자) .
[실시예 56]
t-부틸 α-[6-(1-에톡시카르보닐-3-페닐프로필아미노)-2-(2-푸릴)-5-옥소퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일]아세테이트(화합물 번호 211) 56(a) 2-t-부톡시카르보닐아미노-1-(2-푸릴)에탄올
실시예 42(a)의 방법에 따라, 조생성물 2-아미노-1-(2-푸릴)에탄올(수소화 알루미늄 리튬으로 푸르푸랄 시아노히드린 63g을 환원하여 얻어진 것)을 t-부톡시카르보닐화하여 융점이 89 내지 90℃인 결정체로써 표제화합물 36.7g을 얻었다.
NMR(CDCl3)δppm :
1.43(9H, 단일선, t-부틸) : 3.3∼3.65(3H, 다중선, -CH2-,OH) -;4.74(1H, 삼중선의 이중선, J=5 ＆ 6.5㎐ ,-CH-OH) : 5.07(1H, 브로드 삼중선, J=5㎐, NH) ; 6.28(2H, 다중선, 푸란고리의 3- 및 4-위치에 양성자) ; 7.33( 1H, 다중선, 푸란고리의 5- 위치에 양성자) .
56(b) 2-t-부톡시카르보닐아미노-1-클로로-1-(2-푸릴)에탄
실시예 42(b)의 방법에 따라, 2-t-부톡시카르보닐아미노-1-(2-푸릴)에탄올[상기 단계(a)에 의해 제조된것]14g을 오염화인으로 처리하여 융점이 75 내지 77℃인 결정체로 표제 화합물 15g을 얻었다. 이 물질을 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다. 그 이유는 실리카 크로마토그래피에 의해 분해되기 때문이다.
NMR(CDCl3)δppm :
1.43(9H, 단일선, t-부틸) : 3.55∼ 3.85(2H, 다중선, -CH2-) ; 5.00(1H, 브로드, NH) ; 5.05(1H, 이중선의 이중선, J=5.5 ＆ 6.5㎐ ,-CH-Cl) ; 6.33(2H, 다중선, 푸란고리의 5-위치에 양성자) ; 7.39( 1H, 다중선, 푸란고리의 5- 위치에 양성자) .
56(c)S-[2-t-부톡시카르보닐아미노-1-(2-푸릴)에틸]-N-프탈로일시스테인의 벤즈히드릴 에스테르
실시예 42(c)의 방법에 따라 N-프탈로일-L-시스테인의 벤즈히드릴 에스테르(L-시스테인 P-톨루엔술포네이트 15g, N-에톡시카르보닐프탈이미드 11.3g, 중탄산나트륨 9.3g 및 디페닐디아조메탄 11g으로부터 제조된 것)와 2-t-부톡시카르보닐아미노-1-클로로-1-(2-푸릴)에탄[상기 단계(b)에 의해 제조된것] 15g을 디메틸포름아미드 90㎖에 용해하였다. 이 용액에 탄산나트륨 12.9g을 가한후, 그 혼합물을 질소흐름하에 60℃에서 16시간동안 교반하였다. 실시예 42(c)와 똑같은 방법으로 반응 혼합물을 처리하여 비결정고체로서 7.6g의 표제 화합물을 얻었다.
NMR(CDCl3)δppm :
1.39(9H, 단일선, t-부틸) : 3.2∼ 3.7(4H, 다중선, CH2S, C-CH2-N) ; 4.13(1H, 브로드 삼중선, J=7.5㎐, -S-CH-푸릴 ) ; 4.7∼ 5.1(2H, 다중선, NH, N-CH-CO) ; 6.22(2H, 다중선, 푸란고리의 3- 및 4- 위치에 양성자) ; 6.84( 1H,단일선, CH(C6H5)2]; 7.20, 7.27(모두 10H, 각 단일선, CH(C6H5)2) ;약 7.25(1H, 다중선, 푸란고리의 5- 위치에 양성자) ; 7.55∼ 7.95(4H, 다중선, 프탈로일 양성자).
56(d)2-(2-푸릴)-5-옥소-6-프탈이미도퍼히드로-1,4-타이제핀
S-([2-(t-부톡시카르보닐아미노-1-(2-푸릴)에틸]-N-프탈로일시스테인의 벤즈히드릴 에스테르[상기 단계(C)에 의해 제조된것]7.6g과 아니솔 30㎖로된 용액에 얼음 냉각하에 트리플루오로아세트산 30㎖를 가하였다. 반응 혼합물이 즉시 갈색으로 변할때 실온에서 1.5시간동안 교반하였다. 반응 용액을 감압하에 증발 농축하였다. 잔류물을 초산에틸에 용해한후, 중탄산나트륨 2g과 물을 용액에 가한다음 그 혼합물을 교반하였다. 수성층(pH 7)을 갈색의 초산에틸층으로부터 분리하였다. 수성층은 3N 염산을 가하여 pH 5.5로 조절한 다음 그 용액을 증발 건조하였다. S-[2-아미노-1-(2-푸릴)에틸]-N-프탈로일시스테인을 함유하는 잔류물을 디메틸포름아미드 60㎖에 현탁하였다. 그 현탁액에 N-메틸모르포린 2㎖와 디페닐포스포릴아지드 5g을 가하였다. 혼합물을 실온에서 24시간동안 교반하였다. 물과 초산 에틸을 반응혼합물에 가하였다. 초산 에틸층을 분리한후 무수 황산마그네슘으로 건조하고 용매를 증발 건조시켜 결정질 분말로서 원하는 생성물을 단리시켰다. 이와같이해서 얻어진 생성물은 소량의 초산에틸과 디에틸 에테르의 사용에 의해 여과 수집되어 융점이 235℃인 표제 화합물 1.18g을 얻었다.
NMR(CD3)2δppm :
3.26(2H, 브로드 이중선, J=6㎐, N-CH2-C ) : 3.5∼ 4.35(3H, 다중선, S-CH-푸릴, N-CH-CH2-S) ; 5.33(1H, 삼중선, J=6㎐, N-CH-CO) ; 6.33(2H,다중선, 푸란고리의 3- 및 4-위치에 양성자) ; 7.50(1H, 다중선, 푸란고리의 5- 위치에 양성자) ; 7.78(4H,단일선,프탈로일 양성자).
56(e) t-부틸 α-[2-(2-푸릴)-5-옥소- 6-프탈이미도 퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일]아세테이트
실시예 42(f)의 방법에 따라, 2-(2-푸릴)-5-옥소- 6-프탈이미도 퍼히드로-1,4-티아제핀[상기 단계(d)에 의해 제조된 것] 1.15g을 t-부틸 브로모아세테이트로 처리하여 융점이 158 내지 161℃인 결정체로서 표제 화합물 0.86g을 얻었다.
NMR(CDCl3)δppm :
1.44(9H, 단일선, t-부틸) : 2.9∼ 4.6(7H, 다중선, N-CH2-CH(푸릴)-S-CH2, N-CH2-CO) ; 5.58(1H, 이중선의 이중선, J=4.5 ＆ 8㎐, -N-CH-CO) ; 6.33(2H, 다중선, 푸란고리의 3- 및 4- 위치에 양성자) ; 7.37(1H, 다중선, 푸란고리의 5- 위치에 양성자) ; 7.58∼ 7.95(4H, 다중선, 프탈로일 양성자)
56(f) t-부틸 α-[6-아미노-2-(2-푸릴)- 5-옥소퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일]아세테이트
실시예 42의 방법에 따라, t-부틸 α-[2-(2-푸릴)-5-옥소- 6-프탈이미도 퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일]아세테이트[상기 단계(e)에 의해 제조된 것]0.85g을 메틸히드라진으로 처리하여 탈프탈로일화하여 얻어진 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 메탄올, 시클로헥산 및 초산에틸의 혼합물(부피비 1:1:8)로 용리된 분획으로부터 융점이 90 내지 92℃인 결정체로서 표제 화합물 0.45g을 얻었다.
NMR(CDCl3)δppm :
1.48(9H, 단일선, t-부틸) : 2.20(2H, 넓은 단일선, NH2) ; 2.81(2H, 이중선, J=6㎐, N-CH2-C) ; 3.56∼4.50(6H,다중선, -N-CH-CH2-S-CH-푸릴 N-CH2-CO); 6.18∼ 6.35(2H, 다중선, 푸란환의 3- 및 4- 위치에 양성자) ; 7.35(1H, 다중선, 푸란환의 5- 위치의 양성자).
56(g) t-부틸 α-[6-(1-에톡시카르보닐-3-페닐프로필아미노-2-(2-푸릴)- 5-옥소퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일]아세테이트(화합물번호 211)
실시예 42(h)에 기술된 방법에 따라서, 0.68g의 에틸 2-브로모-4-페닐부티레이트를 사용하여 t-부틸 α-[6-아미노-2-(2-푸릴)-5-옥소퍼히드로- 1,4-티아제핀-4-일]아세테이트[상기 단계(f)에 기술된 바로 제조]0.40g을 N-알킬화 한다. 생성한 생성물을 에틸 아세테이트와 염화 메틸렌의 혼합물(1:20 부피비)로 용리한 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 행하여 두개의 이성체 A 및 B (펜 에틸기가 부착된 비대칭 탄소원자에 기인함)를 분리한다.
최초에 용리된 유분으로부터 기름상 물질로써 0.30g의 이성체 A를 수득한다.
NMR(CDCl3)δppm :
1.22(3H, 삼중선, J=7.5㎐, CO2CH2CH3) ; 1.46(9H, 단일선, t-부틸); 1.7∼ 2.2(2H, 다중선, PhCH2CH2); 2.4∼ 4.5(14H, 다중선, PhCH2CH2CH-NH-트리아제핀 환 양성자 N-CH2-CO, CO2CH2CH3) ; 6.05∼ 6.3(2H, 다중선, 푸란환의 3- 및 4-위치에 양성자) ; 7.13(5H,단일선,페닐 양성자); 7.25(1H, 다중선, 푸란환의 5-위치에 양성자).
최종적으로 용리된 유분으로부터 기름상 물질로써 0.30g의 이성체 B를 수득한다.
NMR(CDCl3)δppm :
1.26(3H, 삼중선, J=7.5㎐, CO2CH2CH3) ; 1.48(9H, 단일선, t-부틸); 1.75∼ 2.3(2H, 다중선, PhCH2CH2); 2.5∼ 4.5(14H, 다중선, PhCH2CH2CH-N-H-, 트리아제핀 환 양성자 N-CH2-CO, CO2CHCH3) ; 6.1∼ 6.35(2H, 다중선, 푸란환의 3- 및 4-위치에 양성자) ; 7.15(5H, 단일선, 페닐 양성자); 7.27(1H, 다중선, 푸란환의 5-위치에 양성자).
[실시예 57]
α-[6-(1-에톡시카르보닐-3-페닐프로필아미노)-2-(2-푸릴)- 5-옥소퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일]아세테이트(화합물번호 88)
실시예 43에 기술된 방법에 따라서, 트리플루오로아세트산을 사용하여 t-부틸 α-[6-(1-에톡시카르보닐-3-페닐프로필아미노)-2-(2-푸릴)- 5-옥소퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일]아세테이트의 이성체 B[실시예 56(g)에 기술된 바로 제조]270㎎을 탈-t-부틸화하여 분말로서 표제의 화합물 180㎎을 수득한다.
NMR[(CD3)2SO]δppm :
1.26(3H, 삼중선, J=7.5㎐, CO2CH2CH3); 1.9∼ 2.3(2H, 다중선, PhCH2CH2); 2.5∼ 4.9(13H, 다중선, PhCH2CH2CH-N, 티아제핀 환 양성자 N-CH2-CO, CO2CH2CH3) ; 6.48(2H, 다중선, 푸란환의 3- 및 4-위치에 양성자) ; 7.30(5H, 단일선, 페닐 양성자); 7.67(1H, 다중선, 푸란환의 5-위치에 양성자).
[실시예 58]
α-[6-(1-카르복시-3-페닐프로필아미노)-2-(2-푸릴)-
5-옥소퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일]아세트산(화합물번호 87)
실시예 44에 기술된 방법에 따라서, 130㎎의 α-[6-(1-에톡시카르보닐-3-페닐프로필아미노)-2-(2-푸릴)-5-옥소퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일]아세트산(상기 실시예 57에 기술된 바로 제조)을 수산화나트륨으로 수첨분해하여 분말로써 87㎎을 표제 화합물을 수득한다.
NMR[(CD3)2SO]δppm :
1.7∼ 2.05(2H, 다중선, PhCH2CH); 2.5∼ 4.7(11H, 다중선, PhCH2-CH2CH-N, 티아제핀 환 양성자 N-CH2-CO) ;6.42(2H, 푸란환의 3- 및 4-위치) ; 7.27(5H, 단일선, 페닐 양성자); 7.66(1H, 다중선, 푸란환의 5-위치에 양성자).
[실시예 59]
t-부틸 α-[6-(1-부톡시카르보닐-3-페닐프로필아미노)-2-(2-푸릴)- 5-옥소퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일]아세테이트(화합물번호 198)
실시예 42(h)에 기술된 방법에 따라서, 0.50g의 부틸2-브로모-4-페닐부틸레이트를 사용하여 0.30g의 t-부틸 α-[6-(아미노-2-(2-푸릴)-
5-옥소퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일]아세테이트 [실시예 56(f)에 기술된 바로 수득]를 N-알킬화 한다. 생성한 생성물을 용리제로써 에틸아세테이트와 염화 메틸렌의 혼합물(1:40 부피비)을 사용하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 행하여 두개의 이성체 A 및 B (펜 에틸기가 부착된 비대칭 탄소원자에 기인함)를 단리한다.
최초 용리된 유분으로부터 기름상 물질로써 0.15g의 이성체 A를 수득한다.
NMR(CDCl3)δppm :
0.7∼ 1.1(3H, 다중선, n-부틸의 CH3) ; 1.47(9H, 단일선, t-부틸); 1.1∼ 2.3[6H, 다중선, CO2CH2(CH2)CH3, PhCH2CH2); 2.3∼ 4.5(14H, 다중선, PhCH2CH2CH-NH,트리아제핀 환 양성자 N-CH2-CO, CO2CH2(CH2)2CH3) ;.05∼ 6.3(2H, 다중선, 푸란환의 3- 및 4-위치에 양성자) ; 7.14(5H, 단일선, 페닐 양성자); 7.25(1H, 다중선, 푸란환의 5-위치에 양성자).
최종적으로 용리된 유분으로부터 기름상 물질로써 0.15g의 이성체 B를 수득한다.
NMR(CDCl3)δppm :
[* 0.7∼ 1.1(3H, 다중선, n-부틸의 CH3); 1.47(9H, 단일선, t-부틸); 1.1∼ 2.3(6H, 다중선, CO2CH]2(CH2)2CH3, PhCH2CH2); 2.3∼ 4.5(14H, m, PhCH2CH2CH-NH,트리아제핀 환 양성자 N-CH2-CO, CO2CH2(CH2)2CH3) ; 6.05∼ 6.3(2H, 다중선, 푸란환의 3- 및 4-위치의 양성자) ; 7.15(5H, 단일선, 페닐 양성자); 7.25(1H, 다중선, 푸란환의 5-위치에 양성자).
[실시예 60]
α-[6-(1-부톡시카르보닐-3-페닐프로필아미노)-2-(2-푸릴)- 5-옥소퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일]아세테이트(화합물 번호 89)
실시예 43에 기술된 방법에 따라서, 트리플루오로아세트산을 사용하여 t-부틸 α-[6-(1-부톡시카르보닐-3-페닐프로필아미노)-2-(2-푸릴)- 5-옥소퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일]아세테이트의 이성체 B[실시예 59에 기술된 바로 수득]의 0.15g을 탈-t-부틸화시켜, 분말로써 95㎎의 표제화합물을 수득한다.
NMR(CDCl3)δppm :
0.7∼1.1(3H,다중선,CH3n-부틸);1.1∼ 2.3(6H, 다중선, CO2CH2(CH2)2CH3, PhCH2CH2); 2.4∼ 4.6(13H, 다중선, PhCH2CH2CH-N, 티아제핀 환 양성자 N-CH2-CO, CO2CH2(CH2)2CH3) ; 6.05∼ 6.3(2H, 다중선, 푸란환의 3- 및 4-위치의 양성자) ; 7.16(5H,단일선,페닐 양성자); 7.25(1H, 다중선, 푸란환의 5-위치의 양성자).
[실시예 61]
t-부틸 α-[6-(1-벤질옥시카르보닐-3-페닐프로필아미노)-2-(2-푸릴)- 5-옥소퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일]아세테이트(화합물번호 212)
실시예 42(h)에 기술된 방법에 따라서, 0.60g의 벤질 2-브로모-4-페닐부틸레이트를 사용하여 t-부틸 α-[6-(아미노-2-(2-푸릴)- 5-옥소퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일]아세테이트의[실시예 56(f)에 기술된 바로 수득]0.30g을 N-알킬화 한다. 생성한 생성물을 용리제로써 에틸 아세테이트와 염화메틸렌의 혼합물(1:40 부피비)을 사용하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 행하여 두개의 이성체 A 및 B (펜에틸기가 부착된 비대칭 탄소원자에 기인함)를 단리한다.
최초 용리된 유분으로부터 기름상 물질로써 0.14g의 이성체 A를 수득한다.
NMR(CDCl3)δppm :
1.46(9H, 단일선, t-부틸) : 1.7∼ 2.2(2H, 다중선, PhCH2CH2) ; 2.3∼ 4.6(12H, 다중선, PhCH2CH2CH-NH, 티아제핀환 양성자 N-CH2-CO ) ;
5.06(2H, AB 4중선, Δδ=0.21ppm, J=13㎐, CH2Ph); 6.05∼ 6.3(2H, 다중선,푸란환의 3- 및 4- 위치에 양성자) ; 7.10, 7.27(모두 10H, 각 단일선, 2페닐기의 양성자); 약 7.25(1H, 다중선, 푸란환의 5- 위치에 양성자).
최종적으로 용리된 유분으로부터 기름상 물질로써 0.15g의 이성체 B를 수득한다.
NMR(CDCl3)δppm :
1.46(9H, 단일선, t-부틸) : 1.75∼ 2.2(2H, 다중선, PhCH2CH2) ; 2.4∼ 4.5(12H, 다중선, PhCH2CH-NH, 티아제핀 환 양성자 N-CH2CO ) ;
5.08(2H, 단일선, CH2Ph); 6.05∼ 6.3(2H, 다중선, 푸란환의 3- 및 4- 위치에 양성자) ; 7.11, 7.27(모두 10H, 각 단일선, 2 페닐기의 양성자); 약 7.25(1H, 다중선, 푸란환의 5- 위치에 양성자).
[실시예 62]
α-[6-(1-벤질옥시카르보닐-3-페닐프로필아미노)-2-(2-푸릴)- 5-옥소퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일]아세테이트(화합물번호 91)
실시예 43에 기술된 방법에 따라서, t-부틸 α-[6-(1-벤질옥시카르보닐-3-페닐프로필아미노)-2-(2-푸릴)- 5-옥소퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일]아세테이트의 이성체 B[실시예 61에 기술된 바로 수득]의 0.15g을 트리플루오로아세트산으로 처리하여 탈-t-부틸화시켜서 분말로써 90㎎의 표제 화합물을 수득한다.
NMR(CDCl3)δppm :
1.8∼ 2.3(2H, 다중선, PhCH2CH2) ; 2.4∼ 4.5(11H, 다중선, PhCH2CH2CH-N ,티아제핀 환 양성자 N-CH2-CO ) ;
5.15(2H,단일선, CH2Ph2); 6.05∼ 6.3(2H, 다중선, 푸란환의 3- 및 4- 위치에 양성자) ; 7.13, 7.32(모두 10H, 각 단일선, 2 페닐기의 양성자); 약 7.25(1H, 다중선, 푸란환의 5- 위치에 양성자).
[실시예 63]
t-부틸 α-{6(R)-[1(S)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필아미노]- 5-옥소-2-(2-티에닐)퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일}아세테이트(화합물 번호 119)
63(a)
N-t-부톡시카르보닐- S-[2-니트로-1-(2-티에닐)에틸]-L-시스테인
100g의 L-시스테인 p-톨루엔술포네이트, 85.3g의 디-t-부틸 피로카르보네이트 및 85.3g의 중탄산 나트륨을 디메틸포름아미드 683㎖와 물 137㎖의 혼합물 중에 용해하고 이 용액을 질소 증기하에 60℃에서 2시간동안 교반한다. 생성한 반응 혼합물을 10∼15℃의 온도로 냉각한 다음 55g의 1-니트로-2-(2-티에닐)에틸렌과 10.2g의 중탄산나트륨을 가하고, 그 다음에 이 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반한다. 교반 종료후 2ℓ의 물과 0.8ℓ의 에틸 아세테이트를 교반하면서 가하고 수성층을 분리한 다음 에틸 아세테이트로 세척한다. 세척 용액에 에틸 아세테이트와 얼음을 가하고 농염산을 조심스럽게 가하면서 교반하여, 이 혼합물의 pH를 3으로 조절한다. 에틸 아세테이트층을 분리한 다음 염화나트륨의 수성용액으로 세척하고, 활성탄과 무수 황산 마그네슘을 교반하면서 가한 다음 여과한다. 용매를 유기 용액으로부터 증발시켜 시럽으로써 129g의 표제 화합물을 수득한다. 이 화합물을 더욱 정제함이 없이 과정 (b)의 반응에 사용한다.
NMR(CDCl3)δppm :
1.46(9H, 단일선, t-부틸) : 2.7∼ 3.1(2H, 다중선, C-CH2-S) ; 4.2∼ 5.7(5H, 다중선, NH-CH-CO, S-CH-CH2-NO2) ; 6.75∼ 7.05(2H, 다중선, 티오펜환 상에 3- 및 4- 위치에 양성자) ; 7.1∼ 7. 3(1H, 다중선, 티오펜환상에 5-위치의 양성자).
63(b)
S-[2-아미노-1-(2-티에닐)에틸]-N-t-부톡시카르보닐 -L-시스테인
129g의 N-t-부톡시카르보닐 -S-[2-니트로-1-(2-티에닐)에틸]-L-시스테인[상기 과정 (a)에 기술된 바로 제조]를 1ℓ의 아세트산중에 용해한다. 이 용액에 100g의 10％ w/w pd/c를 가하고, 이 혼합물을 3∼4㎏/㎠의 부분 압력에서 수소함유의 대기압하에 70℃에서 5시간동안 진탕한다. pd/c촉매를 여과한 다음 여과물을 감압하에 증발시켜 농축한다. 다음에 잔류 아세트산을 톨루엔으로 공비 혼합물로써 증류한다. 잔사를 500㎖의 에틸 아세테이트와 100㎖의 물의 혼합물중에서 용해하고 중탄산나트륨 분말을 교반하면서 가하여, 수성층의 pH를 6.1로 조절한다. 유기층을 분리한 다음 수성층을 에틸 아세테이트와 염화메틸렌의 혼합물로 추출한다. 분리된 유기층과 추출물을 혼합하고 이 혼합물을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 건조후 용매를 증류시킨다. 고무상 잔사를, 디메틸 에테르를 첨가하여 고체화한다음 여과에 의해 회수하여 분말로써 97.1g의 표제 화합물을 수득한다. 이 화합물을 더욱 정제함이 없이 과정(c)의 반응에 사용한다.
NMR[(CD3)2SO]δppm :
1.37(9H, 단일선, t-부틸) ; 2.6∼ 3.5(4H, 다중선, C-CH2-S, C-CH2-NH2) ; 3.9(1H, 다중선, S-CH-티에닐) ; 4.5(1H, 다중선, NH-CH-CO); 6.2(1H, 다중선, NH) ; 6.8∼ 7.1(2H, 다중선, 티오펜환 상에 3- 및 4- 위치에 양성자) ; 7.42(1H, 다중선, 티오펜환 상에 5- 위치에 양성자).
63(c)
6-(R)-t-부톡시카르보닐아미노-5-옥소-2-(2-티에닐)-퍼히드로-1,4-티아제핀
150g의 S-[2-아미노-1-(2-티에닐)에틸]-N-t-부톡시카르보닐 -L-시스테인[상기 과정 (b)의 방법에 따라 제조] 및 52㎖의 N-메틸-모르폴리노를 1ℓ의 디메틸포름아미드에 용해시킨 용액을, 108.4㎖의 디페닐포스포릴아지드가 500㎖의 디메틸포름아미드에 용해된 용액에 10℃에서 4시간에 걸쳐 가하고 실온에서 하룻밤 방치한다. 이어서 1.5ℓ의 에틸아세테이트 및 1,5ℓ의 물을 가한후 유기층을 분리한다.
액층을 에틸아세테이트로 2회 추출하여 분리한 유기층과 혼합한다.
상기 유기 혼합물을 염화나트륨 용액으로 2회 씻고 황산마그네슘으로 건조시킨후, 용매를 증발 제거시킨다. 부피 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리제 : 부피비 1:4의 에틸아세테이트와 염화메틸렌의 혼합물)로 처리하여 112.5g의 고무상 표제 화합물을 수득한다.
NMR(CDCl3)δppm :
1.45(9H, 단일선, t-부틸) ; 2.9(2H, 다중선, C-CH2-S) ; 3.6∼ 4.4(3H, 다중선, S-CH-CH2-N) ; 4.85(1H, 다중선, N-CH-CO); 5.99(1H, 이중선, J=5㎐, 부톡시카르보닐 -NH); 6.8∼ 7.3(3H, 다중선, 티오펜환 상의 양성자) ; 7.3(1H, 다중선, 티아제핀 NH).
63(d)
6-(R)-아미노-5-옥소-2-(2-티에닐)퍼히드로-1,4-티아제핀
디옥산에 용해시킨 319㎖ 의 4N염화수소 용액을 102g의 6-(R)-부톡시카르보닐아미노-5-옥소-2-(2-티에닐)퍼히드로-1,4-티아제핀 [상기 과정 (c)의 방법에 따라 제조]에 가한다.
500㎖의 디메틸에테르를 추가하고 삭출한 결정(생성량 82.3g)을 모은다. 이들 결정을 2ℓ의 염화메틸렌 및 0.1ℓ의 메탄올의 혼합액에 현탁시킨후 교반하면서 70g의 탄산칼슘(200㎖의 물에 용해시킨 것)을 2시간에 걸쳐 가한다. 생성한 침전물을 여과 제거한후 유기층을 분리한다. 침전물을 200㎖의 물에 용해시키고 이 용액을 분리한 액층에 혼합한다. 혼합액을 220㎖ 의 10용량 ％의 메탄올 (염화메틸렌에 용해시킨 것)로 2회 추출하고 이들을 모아 황산마그네슘으로 건조시킨다. 이어서 용매를 증발 제거시켜 총량을 300㎖ 감량시킨다. 잔사에 500㎖의 에틸아세테이트를 가하고 과량의 용매를 증발 제거하여 총량을 약 400㎖로 감량시킨다. 실온에서 하룻밤 방치하여 침전물을 석출시킨후 이들을 모아 여과 분리한다.
19.1g의 표제 화합물을 수득한다. 융점 : 157℃.
[α]23+51.5
Figure kpo00023
(c=1.36, 디메틸포름아미드)
NMR[(CD3)2SO]δppm :
2.21(2H, 넓은 단일선, NH3) : 2.6∼ 2.9(2H, 다중선, C-CH2-S) ; 3.4∼ 4.4 (4H, 다중선, NH2-CH-CO, S-CH-CH2-N) ; 6.8(2H, 다중선, 티오펜환 상에 3 및 4- 위치에 양성자) ; 7.40(1H, 이중이중선, J=1.5 ＆ 4.5㎐ , 티오펜환 상의 5 위치에 양성자); 7.83(1H, 넓은 삼중선, J=7㎐ , CONH).
63(e)
5-옥소-6-(R)-프탈리미도-2-(2-티에닐)퍼히드로-1,4-티아제핀
19.1g의 6(R)-아미노-5-옥소-2-(2-티에닐)퍼히드로-1,4-티아제핀[상기 과정 (d)의 방법에 따라 제조], 18g 의 N-에톡시카르보닐프탈리미드 및 29g의 중탄산나트륨을 150㎖의 디메틸포름아미드에 용해시킨다.
상기 용액을 60℃에서 7시간 교반한후 실온에서 하룻밤 방치한다. 이어서 500㎖의 물, 100㎖의 디이소프로필에테르 및 20㎖의 에틸아세테이트를 가하고 교반하여 침전물을 석출시킨다. 생성물을 여과 분리하여 물로 씻은후, 부피비 5:1의 디이소프로필에테르 및 에틸아세테이트의 혼합액으로 씻는다. 표제 화합물 27.4g을 수득한다. 융점 : 246 ∼247.5℃(착색됨)
[α]23+41
Figure kpo00024
(c=1.36, 디메틸포름아미드)
이 화합물의 NMR 스펙트럼은 상기 실시예 49(e)의 방법으로 제조한 화합물의 것과 동일하다.
63(f)
t-부틸-α-[5-옥소-6(R)-프탈리미도-2-(2-티에닐)-퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일]아세테이트
다음 출발물질의 사용과 정제방법을 제외하고는 실시예 42(f)의 방법에 따라 제조한다.
출발물질로는 338g의 5-옥소-6(R)-프탈리미도-2-(2-티에닐)-퍼히드로-1,4-티아제핀[상기 과정 (e)의 방법에 따라 제조]을 사용하며, 부피비 1:2의 에틸아세테이트 및 시클로헥산의 혼합액을 용리제로 사용하는 실리카겔컬럼 크로마토그래피로 정제한다. 표제 화합물 34.8g을 수득한다. 융점 : 151 ∼152.5℃.
[α]23+92° (c=1.55, 디메틸포름아미드)
이 화합물의 NMR 스펙트럼은 상기 실시예 49(f)의 방법에 따라 제조한 화합물의 것과 동일하다.
63(g)
t-부틸 α-[6(R)-아미노-5-옥소-2-(2-티에닐)-퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일]아세테이트
34.1g의 t-부틸 α-[5-옥소-6(R)-프탈리미도-2-(2-티에닐)-퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일]아세테이트[상기 과정 (f)의 방법에 따라 제조]를 340㎖의 메탄올에 현탁시킨 현탁액에 7㎖의 히드라진 히드레이트를 가하여 균질의 용액을 형성시킨다. 실온에서 2일간 방치하여 침전물을 석출시키고 이를 여과분리한다. 여액을 감압하에 증발 증류시키고 잔사에 200㎖의 염화메틸렌을 가한다. 혼합액을 교반하고 불용성 물질을 여과 제거한다. 여액을 물로 씻고 무수 황산마그네슘으로 건조시킨후 용매를 증발 제거한다. 잔사에 소량의 헥산을 함유하는 디이소프로필에테르를 가하여 결정화한다. 표제 화합물 22.3g을 수득한다. 융점 : 81 ∼82℃.
[α]23+68
Figure kpo00025
(c=1.2, 디메틸포름아미드).
이 화합물의 NMR 스펙트럼은 상기 실시예 49(g)의 생성물의 것과 동일하다.
63(h)
t-부틸 α-{6-(R)-[1(S)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필아미노]-5-옥소-2-(2-티에닐)-퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일]아세테이트(화합물 번호 119)
4.0g의 에틸 4-페닐-2-(R)-트리플루오로메탄 술포닐옥시부티레이트를 15㎖의 염화메틸렌에 용해시킨 용액을 4.0g의 t-부틸 α-[6(R)-아미노]-5-옥소-2-(2-티에닐)-퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일]아세테이트[상기 과정 (g)의 방법에 따라 제조](50㎖의 염화메틸렌에 1.62㎖의 트리에틸아민을 용해시킨 용액에 용해시킨 것)에 한방울씩 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 교반한후 물로 씻고 무수황산마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 감압하에 증발 제거하고 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리제 : 부피비 20 : 1의 염화메틸렌 및 에틸아세테이트의 혼합액)로 처리하여 정제한다. 시럽상의 표제 화합물 5.5g을 수득한다.
[α]23+40
Figure kpo00026
(c=1.2, 디메틸포름아미드)
이 화합물의 NMR 스펙트럼은 실시예 49(h)의 방법으로 제조한 생성물의 것과 동일하다.
[실시예 64]
α-{6(R)-[1(S)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필아미노]-
5-옥소-2-(2-티에닐)퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일]아세테이트(화합물 번호 78)
출발물질로 2.81g의 t-부틸 α-{6(R)-[1(S)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필아미노]-
5-옥소-2-(2-티에닐)퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일]아세테이트[실시예 63(h)의 방법에 따라 제조]을 사용하는 것 이외는 실시예 43의 방법에 따른다. 분말상의 표제 화합물 2.30g을 수득한다.
[α]23+40
Figure kpo00027
(c=1.1, 디메틸포름아미드)
이 화합물의 NMR 스펙트럼은 실시예 50의 생성물의 것과 동일하다.
[실시예 65]
α-{6(R)-[1(S)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필아미노]-5-옥소-2-(2-티에닐)퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일]아세트산 히드로클로라이드(화합물 번호 78의 히드로클로리드)
0.70g의 α-{6(R)-[1(S)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필아미노]-
5-옥소-2-(2-티에닐)퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일}아세트산(실시예 64의 방법에 따라 제조)을 20㎖의 에틸아세테이트에 용해시킨다. 디옥산에 용해시킨 0.7㎖의 4N염화수소 용액을 추가하고 혼합물을 교반한다. 혼합물을 감압하에 증발 농축하고 잔사를 소량의 에틸아세테이트에 용해시킨다. 디에틸에테르를 한방울씩 가하여 생성물을 석출시켜 한데 모아 여과 분리한다. 표제 화합물 0.62g을 수득한다. 융점 179 ∼181℃.
[α]23+45
Figure kpo00028
(c=1.27, 디메틸포름아미드)
[실시예 66]
α-{6(R)-[1(S)-카르복시-3-페닐프로필아미노]-
5-옥소-2-(2-티에닐)퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일]아세테이트(화합물 번호 77)
출발물질로는 80㎎의 α-{6(R)-[1(S)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필아미노]-
5-옥소-2-(2-티에닐)퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일]아세트산[실시예 64의 방법에 따라 제조]을 사용하는 것 이외는 실시예 44의 방법에 따라 제조한다. 수산화나트륨으로 출발물질을 가수분해시킨후 표제 화합물 65㎎을 수득한다.
[α]23+56
Figure kpo00029
(c=1.27, 디메틸포름아미드)
이 화합물의 NMR 스펙트럼은 실시예 51의 방법으로 제조한 화합물의 것과 동일하다.
[실시예 67]
t-부틸 α-{6(R)-[1(S)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필아미노]- 5-옥소-2-(3-티에닐)퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일}아세테이트(화합물 번호 120)
67(a)
N-t-부톡시카르보닐- S-[2-니트로-1-(3-티에닐)에틸]-L-시스테인
N-t-부톡시카르보닐시스테인[58.6gh의 L-시스테인 p-톨루엔술포네이트, 50g의 디-t-부틸피로카르보네이트 및 50g의 중탄산나트륨으로 실시예 63(a)의 방법에 따라 제조]을 32g의 1-니트로-2-(3-티에닐)에탄 및 6g의 중탄산나트륨으로 처리한다. 시럽상의 표제 화합물 74.8g을 수득한다.
NMR(CDCl3)δppm :
1.44(9H, 단일선, t-부틸) ; 2.9(2H, 넓은 이중선, J=5㎐, C-CH2-S) ; 4.1∼ 5.6(5H, 다중선, -NH-CH-CO, S-CH-CH2-NO2) ; 6.9∼ 7.4(3H, 다중선,티오펜환상의 양성자).
67(b)
S-[2-아미노-1-(3-티에닐)에틸]-N-t-부톡시카르보닐 -L-시스테인
실시예 63(b)의 방법과 같이 74.8g의 S-[2-니트로-1-(3-티에닐)에틸]-N-t-부톡시카르보닐 -L-시스테인을 10중량 ％의 팔라듐-탄소 촉매 존재하에 수소로 환원시킨다. 분말상의 표제 화합물 50.4g을 수득한다.
NMR[(CD3)2SO]δppm :
1.40(9H, 단일선, t-부틸) ; 2.6∼ 3.5(4H, 다중선, C-CH2-S, C-CH2-NH2) ; 3.9(1H, 다중선, S-CH-티에닐) ; 4.3(1H, 다중선, NH-CH-CO); 6.2(1H, 다중선, NH);7.0∼ 7.6(3H, 다중선, 티오펜환상의 양성자).
67(c)
6-(R)-t-부톡시카르보닐아미노-5-옥소-2-(3-티에닐)퍼히드로-1,4-티아제핀
실시예 63(c)의 방법에 따라 69.2g의 S-[2-아미노-1-(2-티에닐)에틸]-N-t-부톡시카르보닐 -L-시스테인[상기 과정 (b)의 방법에 따라 제조]을 환형성시킨다. 표제 화합물 39.9g을 수득한다.
NMR(CDCl3)δppm :
1.46(9H, 단일선, t-부틸) ; 2.6~3.0(2H, 다중선, C-CH2-S) ; 3.5∼ 4.2(3H, 다중선, S-CH-CH2-N) ; 4.8(1H, 다중선, N-CH-CO) ; 5.95(1H, 넓은 이중선, J-5㎐, t-부톡시카르보닐 -NH) ; 6.9∼ 7.35(3H, 다중선, 티오펜환상의 양성자)
67(d)
6(R)-아미노-5-옥소-2-(3-티에닐)퍼히드로-1,4-티아제핀
실시예 63(d)의 방법에 따라 16.4g의 6-(R)-부톡시카르보닐아미노-5-옥소-2-(3-티에닐)퍼히드로-1, 4-티아제핀을 처리한다. 결정상의 표제 화합물 5.4g을 수득한다. 융점 190∼191℃
[
Figure kpo00030
]23+36°(c=1.3, 디메틸포름아미드)
NMR[CDCl3+시험 화합물을 용해시키는데 충분한 (CD3)2SO]δppm :
2.6∼3.1(4H, 다중선, NH2, C-CH2-S) ; 3.4∼4.3(4H, 다중선, NH2-CH-CO, S-CH-CH2-N) ; 7.1(1H, 다중선, 티오펜환상의 4-위치의 양성자) ; 7.35(2H, 다중선, 티오펜환상의 2 및 5위치의 양성자) ; 7.76(1H, 넓은, CONH).
67(e)
5-옥소-6(R)-프탈리미도-2-(3-티에닐)퍼히드로-1,4-티아제핀
실시예 63(e)의 방법에 따라 15.6g의 6(R)-아미노-5-옥소-2-(3-티에닐)퍼히드로-1,4-티아제핀[상기 과정(d)의 방법에 따라 제조]을 처리한다. 표제 화합물 16.9g을 수득한다. 융점 243∼245℃(착색됨).
[
Figure kpo00031
]23+55°(c=1.1, 디메틸포름아미드)
이 화합물의 NMR스펙트럼은 실시예 42(e)의 방법으로 제조한 생성물의 것과 동일하다.
67(f)
t-부틸
Figure kpo00032
-[5-옥소-6(R)-프탈리미도-2-(3-티에닐)퍼히드로-1, 4-티아제핀-4-일]아세테이트
실시예 42(f)의 방법에 따라 16g의 5-옥소-6(R)-프탈리미도-2-(3-티에닐)퍼히드로-1, 4-티아제핀을 처리한다. 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용량비 : 2 : 1의 시클로헥산 및 에틸아세테이트의 혼합액을 용리제로 사용)로 처리하여 정제한다. 무정형 고체인 표제 화합물을 수득한다.
[
Figure kpo00033
]23+102°(c=1.3, 디메틸포름아미드)
이 화합물의 NMR스펙트럼은 실시예 42(f)의 생성물의 것과 동일하다.
67(g)
t-부틸
Figure kpo00034
-[6(R)-아미노-5-옥소-2-(3-티에닐)퍼히드로-1, 4-티아제핀-4-일]아세테이트
실시예 63(g)의 방법에 따라 11.7g의 t-부틸
Figure kpo00035
-[5-옥소-6(R)-프탈리미도-2-(3-티에닐)퍼히드로-1, 4-티아제핀-4-일]아세테이트[상기 과정 (f)의 방법에 따라 제조]를 처리한다. 분말상의 표제 화합물 7.7g을 수득한다.
[
Figure kpo00036
]23+82°(c=1.3, 디메틸포름아미드)
이 화합물의 NMR스펙트럼은 실시예 42(g)의 생성물의 것과 동일하다.
67(h)
t-부틸
Figure kpo00037
-{6(R)-[1(S)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필아미노]-5-옥소-2-(3-티에닐)퍼히드로-1, 4-티아제핀-4-일}아세테이트(화합물 번호 120)
실시예 63(h)의 방법에 따라 6.7g의 t-부틸
Figure kpo00038
[6(R)-아미노-5-옥소-2-(3-티에닐)퍼히드로-1, 4-티아제핀-4-일]아세테이트[상기 과정(g)의 방법에 따라 제조]를 처리한다. 고무상의 표제 화합물 7.6g을 수득한다.
[
Figure kpo00039
]23+39°(c=1.25, 디메틸포름아미드)
이 화합물의 NMR스펙트럼은 실시예 42(h)의 생성물의 것과 동일하다.
[실시예 68]
Figure kpo00040
-{6(R)-[1(S)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필아미노]-5-옥소-2-(3-티에닐)퍼히드로-1, 4-티아제핀-4-일}아세트산(화합물 번호 83)
실시예 43의 방법에 따라 3.74g의 t-부틸
Figure kpo00041
-{6(R)-[1(S)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필아미노]-5-옥소-2-(3-티에닐)퍼히드로-1, 4-티아제핀-4-일}아세테이트를 처리한다. 분말상의 표제 화합물 3.24g을 수득한다.
[
Figure kpo00042
]23+43°(c=1.43, 디메틸포름아미드)
이 화합물의 NMR스펙트림은 실시예 43의 생성물의 것과 동일하다.
[실시예 69]
Figure kpo00043
-{6(R)-[1(S)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필아미노]-5-옥소-2-(3-티에닐)퍼히드로-1, 4-티아제핀-4-일}아세트산 히드로클로리드(화합물 번호 83의 히드로클로리드)
실시예 65의 방법에 따라 0.8g의
Figure kpo00044
-{6(R)-[1(S)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필아미노]-5-옥소-2-(3-티에닐)퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일}아세트산(실시예 68의 방법에 따라 제조)을 상응하는 염산염으로 제조한다. 표제 화합물 0.68g을 수득한다. 융점 178∼180℃
[
Figure kpo00045
]23+47°(c=1.3, 디메틸포름아미드)
[실시예 70]
Figure kpo00046
-6(R)-[1(S)-카르복시-3-페닐프로필아미노]-5-옥소-2-(3-티에닐)퍼히드로-1, 4-티아제핀-4-일}아세트산(화합물 번호 82)
실시예 44의 방법에 따라 70mg의
Figure kpo00047
-{6(R)-[1(S)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필아미노]-5-옥소-2-(3-티에닐)퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일}아세트산(실시예 68의 방법에 따라 제조)을 가수분해시킨다. 분말상의 표제 화합물 60mg을 수득한다.
[
Figure kpo00048
]23+61.6°(c=1.2, 디메틸포름아미드)
이 화합물의 NMR스펙트럼은 실시예 44의 생성물의 것과 동일하다.

Claims (62)

  1. 하기 일반식(Ⅱ)의 화합물을 하기 일반식(Ⅲ)의 화합물과 축합 반응시키고, 필요하다면 탈보호, 에스테르화 또는 염형성 반응시킴을 특징으로 하는, 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 그의 염 및 에스테르의 제조방법.
    Figure kpo00049
    [식중, R1은 6∼10개 고리탄소 원자를 갖는 카르보시클릭 아릴기이고 ; R2, R3, R4및 R5는 같거나 다르며, 각각 수소원자, C1∼C6알킬기, 알킬부분이 C1∼C4알킬이고 아릴부분이 C6∼C10카르보시클릭아릴인 아랄킬기, C6∼C14카르보시클릭아릴기, 또는 5∼6개 고리 원자(그중 1∼3개 원자는 질소, 황 또는 산소 헤테로-원자임)를 갖는 헤테로시클릭기이며, 단 R2, R3, R4및 R5가 모두 수소원자는 아니며 ; R6는 수소원자, C1∼C6알킬기 또는 아릴부분이 C6∼C10카르보시클릭아릴기이고 알킬부분이 C1∼C6알킬기인 아랄킬기이고 ; R7은 수소원자 ; C1∼C10알킬기 ; 할로겐원자, 히드록시기, C1∼C6알콕시기, (C1∼C6알콕시)-(C1∼C3알콕시)기, 지방족 및 카르보시클릭 방향족 카르복실릭 아실옥시기, 옥소기, 카르복시기, 알콕시 부분이 C1∼C6알콕시인 알콕시카르보닐기, 알콕시 부분이 C1∼C6알콕시인 알콕시카르보닐옥시기, 지방족 및 카르보시클릭 방향족 카르복실릭 아실아미노기, 니트로기, 시아노기, 아미노기, C1∼C6알킬아미노기, 각 알킬부분이 C1∼C6알킬인 디알킬아미노기, C6∼C10카르보시클릭 아릴 아미노기, C1∼C6알킬티오기, C6∼C10카르보시클릭아릴티오기, C1∼C6알킬술포닐기, C6∼C10카르보시클릭아릴술포닐기, 및 C1∼C4알킬 및 C6∼C10아릴 치환체로 이루어진 그룹으로 부터 선택된 적어도 하나의 치환체를 갖는 5 또는 6-원헤테로시클릭기(1∼3개 원자는 질소, 황 및 산소원자로 이루어진 그룹으로 부터 선택된 헤테로 원자임)로 이루어진 그룹으로 부터 선택된 적어도 하나의 치환체를 갖는 C1∼C10알킬기 ; 할로겐 원자, 히드록시기, C1∼C6알콕시기, 카르복시기, 알콕시 부분이 C1∼C6알콕시인 알콕시카르보닐기, 니트로기, 시아노기, 아미노기, C1∼C6알킬아미노기, 각 알킬부분이 C1∼C6알킬인 디알킬아미노기, C6∼C10카르보시클릭아릴아미노기, C1∼C6알킬티오기, C6∼C10카르보시클릭아릴티오기, C1∼C6알킬술포닐기 및 C6∼C10카르보시클릭아릴술포닐기로 이루어진 그룹으로 부터 선택된 적어도 하나의 치환체를 가지며, 아릴부분이 C6∼C10카르보시클릭아릴기이고 알킬부분이 C1∼C6알킬인 아랄킬기 ; 할로겐 원자, 히드록시기, C1∼C6알콕시기, 카르복시기, 알콕시 부분이 C1∼C6알콕시인 알콕시카르보닐기, 니트로기, 시아노기, 아미노기, C1∼C6알킬아미노기, 각 알킬 부분이 C1∼C6알킬인 디알킬아미노기, C6∼C10카르보시클릭아릴아미노기, C1∼C6알킬티오기, C6∼C10카르보시클릭아릴티오기, C1∼C6알킬술포닐기 및 C6∼C10카르보시클릭아릴술포닐기로 이루어진 그룹으로 부터 선택된 적어도 하나의 치환체를 갖는 C6∼C14카르보시클릭아릴기 ; 부분수소화된 C6∼C14카르보시클릭아릴기 ; 프탈리딜기 ; 또는 각 알킬부분이 C1∼C6알킬인 트리알킬실릴기이며 ; A는 직접 탄소-탄소결합, 메틸렌기, 에틸렌기, 옥시메틸기 또는 티오메틸기이고 ; B는 C1∼C4알킬렌 또는 알킬리덴기 또는 C2∼C6시클로알킬렌 또는 시클로알킬리덴기이고 ; X는 할로겐 원자 또는 술포닐옥시기이며 ; n은 0, 1 또는 2이다.]
  2. 제 1 항에 있어서, R1이 페닐기이고 ; R2및 R4는 같거나 또는 다르고, 각각 수소원자, C1∼C6알킬기, 페닐기, 나프틸기 또는 5 내지 6개의 고리원자를 갖는 헤테로시클릭기(고리원자 중 1 내지 3개는 질소, 산소 및 황원자로 구성되는 그룹으로 부터 선택된 헤테로 원자임)를 나타내고 ; R3및 R5가 모두 수소원자를 나타내고 ; A가 에틸렌기를 나타내고 ; B가 메틸렌기를 나타내고 ; 및 n이 0임을 특징으로 하는 방법.
  3. 제 1 항에 있어서, R1이 페닐기를 나타내고 ; R2가 C1∼C6알킬기, 페닐기, 프틸기 또는 5 또는 6개의 고리원자를 갖는 헤테로시클릭기(이중에서 1 내지 3개의 고리원자는 질소, 산소 및 황원자로 구성되는 그룹으로 부터 선택된 헤테로원자임)를 나타내고 ; R3R4및 R5가 모두 수소원자를 나타내고 ; R7이 수소원자, (C1∼C4알콕시)카르보닐옥시(C1∼C4알킬)기, (C2∼C5알카노일)옥시(C1∼C4알킬)기, 각 알킬기가 C1∼C4를 갖는(5-알킬-2-옥소-1, 3-디옥솔렌-4-일)알킬기, 알킬부분이 C1∼C4를 갖는(5-페닐-2-옥소-1, 3-디옥솔렌-4-일)알킬기, 또는 프탈리딜기를 나타내고 ; A가 에틸렌기를 나타내고 ; B가 메틸렌기를 나타내고 ; 및 n이 0임을 특징으로 하는 방법.
  4. 제 1 항에 있어서, R1이 페닐기를 나타내고 ; R2가 5 또는 6개의 고리원자를 갖는 헤테로시클릭기(이중에서 1 내지 3개 원자는 질소, 산소 및 황원자로 구성되는 그룹으로 부터 선택된 헤테로원자임)를 나타내고 ; R3R4및 R5가 모두 수소원자를 나타내고 ; R6가 수소원자, C1∼C6알킬기 또는 아릴부분이 C6∼C10카르보시클릭아릴기이고, 알킬부분이 C1∼C4알킬기인 아랄킬기를 나타내고 ; R7이 수소원자, (C1∼C4알콕시)카르보닐옥시(C1∼C4알킬)기, (C2∼C5알카노일)옥시(C1∼C4알킬)기, 각 알킬부분이 C1∼C4를 갖는(5-알킬-2-옥소-1, 3-디옥솔렌-4-일)알킬기, 알킬부분이 C1∼C4를 갖는(5-페닐-2-옥소-1, 3-디옥솔렌-4-일)알킬기, 또는 프탈리딜기를 나타내고 ; A가 에틸렌기를 나타내고, B가 메틸렌기를 나타내고 ; 및 n이 0임을 특징으로 하는 방법.
  5. 제 1 항에 있어서, R1이 페닐기를 나타내고 ; R2가 5개의 고리원자를 갖는 헤테로 시클릭기(고리원자 중 1 내지 3개는 질소, 산소 및 황원자로 구성되는 그룹으로 부터 선택된 헤테로원자임)를 나타내고 ; R3R4및 R5가 모두 수소원자를 나타내고 ; R6가 수소원자, C1∼C6알킬기 또는 아릴부분이 C6∼C10카르보시클릭아릴기이고, 알킬부분이 C1∼C4알킬기인 아랄킬기를 나타내고 ; R7이 수소원자, (C1∼C4알콕시)카르보닐옥시(C1∼C4알킬)기, (C2∼C5알카노일)옥시(C1∼C4알킬)기, 각 알킬부분이 C1∼C4를 갖는(5-알킬-2-옥소-1, 3-디옥솔렌-4-일)알킬기, 알킬부분이 C1∼C4를 갖는(5-페닐-2-옥소-1, 3-디옥솔렌-4-일)알킬기, 또는 프탈리딜기를 나타내고 ; A가 에틸렌기를 나타내고 ; B가 메틸렌기를 나타내고 ; n이 0임을 특징으로 하는 방법.
  6. 제 1 항에 있어서, R1이 페닐기를 나타내고 ; R2가 티에닐기 또는 푸릴기를 나타내고 ; R3R4및 R5가 모두 수소원자를 나타내고 ; R6가 수소원자, C1∼C4알킬기, 벤질기 또는 페닐에틸기를 나타내고 ; R7가 수소원자, (C2∼C5알카노일)옥시(C1∼C3알킬)기, (C1∼C4알콕시)카르보닐옥시(C1∼C3알킬)기, 알킬부분이 C1∼C3알킬이고, 5-위치에 C1∼C4알킬 또는 페닐치환체를 갖는(2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)알킬기 또는 프탈리딜기를 나타내고 ; A가 에틸렌기를 나타내고 ; B가 메틸렌기를 나타내고 ; 및 n이 0임을 특징으로 하는 방법.
  7. 제 1 항에 있어서, R1이 페닐기를 나타내고 ; R2가 2-티에닐기 또는 3-티에닐기 또는 2-푸릴기를 나타내고 ; R3R4및 R5모두 수소원자를 나타내고 ; R6이 수소원자, C1∼C4알킬기 또는 벤질기를 나타내고 ; R7이 수소원자, (C2∼C5알카노일)옥시(C1∼C3알킬)기, (C1∼C4알콕시)카르보닐옥시(C1∼C2알킬)기, (5-메틸-2-옥소-1, 3-디옥솔렌-4-일)메틸기 또는 (5-페닐-2-옥소-1, 3-디옥솔렌-4-일)메틸기를 나타내고 ; A가 에틸렌기를 나타내고 ; B가 메틸렌기를 나타내고, n이 0임을 특징으로 하는 방법.
  8. 제 1 항에 있어서, R1이 페닐기를 나타내고 ; R2가 페닐기, 나프닐기 또는 C1∼C6알킬기를 나타내고 ; R3R4및 R5가 모두 수소원자를 나타내고 ; R6이 수소원자, C1∼C6알킬기, 아릴부분이 C6∼C10카르보시클릭아릴기이고, 알킬부분이 C1∼C4알킬기인 아랄킬기를 나타내고 ; R7이 수소원자, 아실옥시알킬기, 알콕시카르보닐옥시알킬기, 알킬기가 C1∼C4이고, 5-위치에 C1∼C4알킬 또는 페닐치환체를 갖는(2-옥소-1, 3-디옥솔렌-4-일)알킬기 또는 프탈리딜기를 나타내고 ; A가 에틸렌기를 나타내고 ; B가 메틸렌기를 나타내고 ; n이 0임을 특징으로 하는 방법.
  9. 제 1 항에 있어서, R1이 페닐기이고 ; R2가 나프닐기이고 ; R3R4및 R5모두가 수소원자이고 ; R6가 수소원자, C1∼C6알킬기, 아릴부분이 C6∼C10카르보시클릭아릴기이고, 알킬부분이 C1∼C4알킬기인 아랄킬기를 나타내고 ; R7이 수소원자, 아실옥시알킬기, 알콕시카르보닐옥시알킬기, 알킬기가 C1∼C4이고, 5-위치에 C1∼C4알킬 또는 페닐치환체를 갖는(2-옥소-1, 3-디옥솔렌-4-일)알킬기 또는 프탈리딜기이고 ; A가 에틸렌기이며 ; B가 메틸렌기이고 ; 그리고 n이 0인 것을 특징으로 하는 방법.
  10. 제 1 항에 있어서, R1이 페닐기이고 ; R2, R3및 R5가 모두 수소원자이고 ; R4가 5 또는 6개의 고리원자(그중 1 내지 3개원자는 질소, 산소 및 황원자로 구성되는 그룹으로 부터 선택된 헤테로원자임)를 갖는 헤테로시클릭기이고 ; R6가 수소원자, C1∼C4알킬기, 벤질기 또는 페닐에틸기이고 ; R7이 수소원자, 아실옥시알킬기, 알콕시카르보닐옥시알킬기, 각 알킬기가 C1∼C4인(5-알킬-2-옥소-1, 3-디옥솔렌-4-일)알킬기, 알킬부분이 C1∼C4인(5-페닐-2-옥소-1, 3-디옥솔렌-4-일)알킬기 또는 프탈리딜기이고 ; A가 에틸렌기이며 ; B가 메틸렌기이고 ; 그리고 n이 0인 것을 특징으로 하는 방법.
  11. 제 1 항에 있어서, R1이 페닐기이고 ; R2, R3및 R5모두가 수소원자이고 ; R4가 C1∼C6알킬기, 페닐기 또는 나프틸기이고 ; R6가 수소원자, C1∼C4알킬기, 벤질기 또는 페닐에틸기이고 ; R7이 수소원자, (C2∼C5알카노일)옥시(C1∼C3알킬)기, (C1∼C4알콕시)카르보닐옥시(C1∼C3알킬)기, 각 알킬부분이 C1∼C3인(5-알킬-2-옥소-1, 3-디옥솔렌-4-일)알킬기, 알킬부분이 C1∼C3인(5-페닐-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)알킬기 또는 프탈리딜기이고 ; A가 에틸렌기이며 ; B가 메틸렌기이고 ; n이 0인 것을 특징으로 하는 방법.
  12. 제 1 항에 있어서,
    Figure kpo00050
    -[6-(1-카르복시-3-페닐프로필아미노)-5-옥소-2-(2-티에닐)퍼히드로-1, 4-티아제핀-4-일]아세트산을 얻음을 특징으로 하는 방법.
  13. 제 1 항에 있어서,
    Figure kpo00051
    -[6-(1-에톡시카르보닐-3-페닐프로필아미노)-5-옥소-2-(2-티에닐)퍼히드로-1, 4-티아제핀-4-일]아세트산을 얻음을 특징으로 하는 방법.
  14. 제 1 항에 있어서,
    Figure kpo00052
    -[6-(1-부톡시카르보닐-3-페닐프로필아미노)-5-옥소-2-(2-티에닐)퍼히드로-1, 4-티아제핀-4-일]아세트산을 얻음을 특징으로 하는 방법.
  15. 제 1 항에 있어서,
    Figure kpo00053
    -[6-(1-카르복시-3-페닐프로필아미노)-5-옥소-2-(3-티에닐)퍼히드로-1, 4-티아제핀-4-일]아세트산을 얻음을 특징으로 하는 방법.
  16. 제 1 항에 있어서,
    Figure kpo00054
    -[6-(1-에톡시카르보닐-3-페닐프로필아미노)-5-옥소-2-(3-티에닐)퍼히드로-1, 4-티아제핀-4-일]아세트산을 얻음을 특징으로 하는 방법.
  17. 제 1 항에 있어서,
    Figure kpo00055
    -[6-(1-부톡시카르보닐-3-페닐프로필아미노)-5-옥소-2-(3-티에닐)퍼히드로-1, 4-티아제핀-4-일]아세트산을 얻음을 특징으로 하는 방법.
  18. 제 1 항에 있어서,
    Figure kpo00056
    -[6-(1-카르복시-3-페닐프로필아미노)-2-(2-푸릴)-5-옥소퍼히드로-1, 4-티아제핀-4-일]아세트산을 얻음을 특징으로 하는 방법.
  19. 제 1 항에 있어서,
    Figure kpo00057
    -[6-(1-에톡시카르보닐-3-페닐프로필아미노)-2-(2푸릴)-5-옥소퍼히드로-1, 4-티아제핀-4-일]아세트산을 얻음을 특징으로 하는 방법.
  20. 제 1 항에 있어서,
    Figure kpo00058
    -[6-(1-부톡시카르보닐-3-페닐프로필아미노)-2-(2-푸릴)-5-옥소퍼히드로-1, 4-티아제핀-4-일]아세트산을 얻음을 특징으로 하는 방법.
  21. 제 1 항에 있어서,
    Figure kpo00059
    -[6-(1-카르복시-3-페닐프로필아미노)-2-(3-푸릴)-5-옥소퍼히드로-1, 4-티아제핀-4-일]아세트산을 얻음을 특징으로 하는 방법.
  22. 제 1 항에 있어서,
    Figure kpo00060
    -[6-(1-에톡시카르보닐-3-페닐프로필아미노)-2-(3-푸릴)-5-옥소퍼히드로-1, 4-티아제핀-4-일]아세트산을 얻음을 특징으로 하는 방법.
  23. 제 1 항에 있어서,
    Figure kpo00061
    -[6-(1-부톡시카르보닐-3-페닐프로필아미노)-2-(3-푸릴)-5-옥소퍼히드로-1, 4-티아제핀-4-일]아세트산을 얻음을 특징으로 하는 방법.
  24. 제 1 항에 있어서,
    Figure kpo00062
    -[6-(1-카르복시-3-페닐프로필아미노)-5-옥소-2-(1, 3-티아졸-4-일)퍼히드로-1, 4-티아제핀-4-일]아세트산을 얻음을 특징으로 하는 방법.
  25. 제 1 항에 있어서,
    Figure kpo00063
    -[6-(1-에톡시카르보닐-3-페닐프로필아미노)-5-옥소-2-(1, 3-티아졸-4-일)퍼히드로-1, 4-티아제핀-4-일]아세트산을 얻음을 특징으로 하는 방법.
  26. 제 1 항에 있어서,
    Figure kpo00064
    -[6-(1-부톡시카르보닐-3-페닐프로필아미노)-5-옥소-2-(1, 3-티아졸-4-일)퍼히드로-1, 4-티아제핀-4-일]아세트산을 얻음을 특징으로 하는 방법.
  27. 제 1 항에 있어서,
    Figure kpo00065
    -[6-(1-카르복시노닐아미노)-5-옥소-2-(2-티에닐)퍼히드로-1, 4-티아제핀-4-일]아세트산을 얻음을 특징으로 하는 방법.
  28. 제 1 항에 있어서,
    Figure kpo00066
    -[6-(1-에톡시카르보닐노닐아미노)-5-옥소-2-(2-티에닐)퍼히드로-1, 4-티아제핀-4-일]아세트산을 얻음을 특징으로 하는 방법.
  29. 제 1 항에 있어서,
    Figure kpo00067
    -[6-(1-에톡시카르보닐노닐아미노)-5-옥소-2-(3-티에닐)퍼히드로-1, 4-티아제핀-4-일]아세트산을 얻음을 특징으로 하는 방법.
  30. 제 1 항에 있어서,
    Figure kpo00068
    -[6-(1-에톡시카르보닐-3-페닐프로필아미노)-2-(3-메틸-2-티에닐)-5-옥소퍼히드로-1, 4-티아제핀-4-일]아세트산을 얻음을 특징으로 하는 방법.
  31. 제 1 항에 있어서,
    Figure kpo00069
    -[6-(1-에톡시카르보닐-3-페닐프로필아미노)-2-(5-메틸-2-티에닐)-5-옥소퍼히드로-1, 4-티아제핀-4-일]아세트산을 얻음을 특징으로 하는 방법.
  32. 하기 일반식(Ⅱ)의 화합물을 환원조건하에서 하기 일반식(Ⅳ)의 화합물과 축합 반응시키고, 필요하다면 탈보호, 에스테르화 또는 염형성 반응시킴을 특징으로 하는, 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 그의 염 및 에스테르의 제조방법
    Figure kpo00070
    Figure kpo00071
    [식중, R1은 6∼10개 고리탄소 원자를 갖는 카르보시클릭아릴기이고 ; R2, R3, R4및 R5는 같거나 다르며, 각각 수소원자, C1∼C6알킬기, 알킬부분이 C1∼C4알킬이고, 아릴부분이 C6∼C10카르보시클릭아릴인 아랄킬기, C6∼C14카르보시클릭아릴기, 또는 5∼6개 고리 원자(그 중 1∼3개 원자는 질소, 황 또는 산소 헤테로-원자임)를 갖는 헤테로시클릭기이며, 단 R2, R3, R4및 R5가 모두 수소원자는 아니며 ; R6는 수소원자, C1∼C6알킬기 또는 아릴부분이 C6∼C10카르보시클릭아릴기이고 알킬부분이 C1∼C6알킬기인 아랄킬기이고 ; R7은 수소원자 ; C1∼C10알킬기 ; 할로겐원자, 히드록시기, C1∼C6알콕시기, (C1∼C6알콕시)-(C1∼C3알콕시)기, 지방족 및 카르보시클릭 방향족 카르복실릭 아실옥시기, 옥소기, 카르복시기, 알콕시 부분이 C1∼C6알콕시인 알콕시카르보닐기, 알콕시 부분이 C1∼C6알콕시인 알콕시카르보닐옥시기, 지방족 및 카르보시클릭 방향족 카르복실릭 아실아미노기, 니트로기, 시아노기, 아미노기, C1∼C6알킬아미노기, 각 알킬부분이 C1∼C6알킬인 디알킬아미노기, C6∼C10카르보시클릭 아릴 아미노기, C1∼C6알킬티오기, C6∼C10카르보시클릭아릴티오기, C1∼C6알킬술포닐기, C6∼C10카르보시클릭아릴술포닐기, 및 C1∼C4알킬 및 C6∼C10아릴 치환체로 이루어진 그룹으로 부터 선택된 적어도 하나의 치환체를 갖는 5 또는 -원헤테로시클릭기(1∼3개 원자는 질소, 황 및 산소원자로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로 원자임)로 이루어진 그룹으로 부터 적어도 하나의 치환체를 갖는 C1∼C10알킬기 ; 할로겐 원자, 히드록시기, C1∼C6알콕시기, 카르복시기, 알콕시 부분이 C1∼C6알콕시인 알콕시카르보닐기, 니트로기, 시아노기, 아미노기, C1∼C6알킬아미노기, 각 알킬부분이 C1∼C6알킬인 디알킬아미노기, C6∼C10카르보시클릭아릴아미노기, C1∼C10알킬티오기, C6∼C10카르보시클릭아릴티오기, C1∼C6알킬술포닐기 및 C6∼C10카르보시클릭아릴술포닐기로 이루어진 그룹으로 부터 선택된 적어도 하나의 치환체를 가지며, 아릴부분이 C6∼C10카르보시클릭아릴기이고 알킬부분이 C1∼C6알킬인 아랄킬기 ; 할로겐 원자, 히드록시기, C1∼C6알콕시기, 카르복시기, 알콕시 부분이 C1∼C6알콕시인 알콕시카르보닐기, 니트로기, 시아노기, 아미노기, C1∼C6알킬아미노기, 각 알킬부분이 C1∼C6알킬인 디알킬아미노기, C6∼C10카르보시클릭아릴아미노기, C1∼C6알킬티오기, C6∼C10카르보시클릭아릴티오기, C1∼C6알킬술포닐기 및 C6∼C10카르보시클릭아릴술포닐기로 이루어진 그룹으로 부터 선택된 적어도 하나의 치환체를 갖는 C6∼C14카르보시클릭아릴기 ; 부분 수소화된 C6∼C14카르보시클릭아릴기 ; 프탈리딜기 ; 또는 각 알킬부분이 C1∼C6알킬인 트리알킬실릴기이며 ; A는 직접 탄소-탄소 결합, 메틸렌기, 에틸렌기, 옥시메틸기 또는 티오메틸기이고 ; B는 C1∼C4알킬렌 또는 C3∼C6시클로알킬렌 또는 알킬리덴기 또는 시클로알킬리덴기이고 ; n은 0, 1 또는 2이다.]
  33. 제 32 항에 있어서, R1이 페닐기이고 ; R2및 R4는 같거나 또는 다르고, 각각 수소원자, C1∼C6알킬기, 페닐기, 나프틸기 또는 5 내지 6개의 고리원자를 갖는 헤테로시클릭기(고리원자 중 1 내지 3개는 질소, 산소 및 황원자로 구성되는 그룹으로 부터 선택된 헤테로 원자임)를 나타내고 ; R3및 R5가 모두 수소원자를 나타내고 ; A가 에틸렌기를 나타내고 ; B가 메틸렌기를 나타내고 ; 및 n이 0임을 특징으로 하는 방법.
  34. 제 32 항에 있어서, R1이 페닐기를 나타내고 ; R2가 C1∼C6알킬기, 페닐기, 나프틸기 또는 5 또는 6개의 고리원자를 갖는 헤테로시클릭기(이중에서 1 내지 3개의 고리원자는 질소, 산소 및 황원자로 구성되는 그룹으로 부터 선택된 헤테로원자임)를 나타내고 ; R3R4및 R5가 모두 수소원자를 나타내고 ; R7이 수소원자, (C1∼C4알콕시)카르보닐옥시(C1∼C4알킬)기, (C2∼C5알카노일)옥시(C1∼C4알킬)기, 각 알킬기가 C1∼C4를 갖는 (5-알킬-2-옥소-1, 3-디옥솔렌-4-일)알킬기, 알킬부분이 C1∼C4를 갖는 (5-페닐-2-옥소-1, 3-디옥솔렌-4-일)알킬기, 또는 프탈리딜기를 나타내고 ; A가 에틸렌기를 나타내고 ; B가 메틸렌기를 나타내고 ; 및 n이 0임을 특징으로 하는 방법.
  35. 제 32 항에 있어서, R1이 페닐기를 나타내고 ; R2가 5 또는 6개의 고리원자를 갖는 헤테로시클릭기(이중에서 1 내지 3개 원자는 질소, 산소 및 황원자로 구성되는 그룹으로 부터 선택된 헤테로원자임)를 나타내고 ; R3R4및 R5가 모두 수소원자를 나타내고 ; R6이 수소원자, C1∼C6알킬기 또는 아릴부분이 C6∼C10카르보시클릭아릴기이고, 알킬부분이 C1∼C4알킬기인 아랄킬기를 나타내고 ; R7이 수소원자, (C1∼C4알콕시) 카르보닐옥시(C1∼C4알킬)기, (C2∼C5알카노일)옥시 (C1∼C4알킬)기, 각 알킬부분이 C1∼C4를 갖는(5-알킬-2-옥소-1, 3-디옥솔렌-4-일)알킬기, 알킬부분이 C1∼C4를 갖는 (5-페닐-2-옥소-1, 3-디옥솔렌-4-일)알킬기 또는 프탈리딜기를 나타내고 ; A가 에틸렌기를 나타내고 ; B가 메틸렌기를 나타내고 ; 및 n이 0임을 특징으로 하는 방법.
  36. 제 32 항에 있어서, R1이 페닐기를 나타내고 ; R2가 5개의 고리원자를 갖는 헤테로시클릭기(고리원자 중 1 내지 3개는 질소, 산소 및 황원자로 구성되는 그룹으로 부터 선택된 헤테로원자임)를 나타내고 ; R3R4및 R5가 모두 수소원자를 나타내고 ; R6가 수소원자, C1∼C6알킬기 또는 아릴부분이 C6∼C10카르보시클릭아릴기이고, 알킬부분이 C1∼C4알킬기인 아랄킬기를 나타내고 ; R7이 수소원자, (C1∼C4알콕시)카르보닐옥시(C1∼C4알킬)기, (C2∼C5알카노일)옥시(C1∼C4알킬)기, 각 알킬부분이 C1∼C4를 갖는 (5-알킬-2-옥소-1, 3-디옥솔렌-4-일)알킬기, 알킬부분이 C1∼C4를 갖는 (5-페닐-2-옥소-1, 3-디옥솔렌-4-일)알킬기, 또는 프탈리딜기를 나타내고 ; A가 에틸렌기를 나타내고 ; B가 메틸렌기를 나타내고 ; n이 0임을 특징으로 하는 방법.
  37. 제 32 항에 있어서, R1이 페닐기를 나타내고 ; R2가 티에닐기 또는 푸릴기를 나타내고 ; R3R4및 R5가 모두 수소원자를 나타내고 ; R5가 수소원자, C1∼C4알킬기, 벤질기 또는 페닐에틸기를 나타내고 ; R7가 수소원자, (C2∼C5알카노일)옥시(C1∼C3알킬)기, (C1∼C4알콕시)카르보닐옥시(C1∼C3알킬)기, 알킬부분이 C1∼C3알킬이고, 5-위치에 C1∼C4알킬 또는 페닐치환체를 갖는 (2-옥소-1, 3-디옥솔렌-4-일)알킬기 또는 프탈리딜기를 나타내고 ; A가 에틸렌기를 나타내고 ; B가 메틸렌기를 나타내고 ; 및 n이 0임을 특징으로 하는 방법.
  38. 제 32 항에 있어서, R1이 페닐기를 나타내고 ; R2가 2-티에닐기 또는 3-티에닐기 또는 2-푸릴기를 나타내고 ; R3R4및 R5가 모두 수소원자를 나타내고 ; R6이 수소원자, C1∼C4알킬기 또는 벤질기를 나타내고 ; R7이 수소원자, (C2∼C5알카노일)옥시(C1∼C3알킬)기, (C1∼C4알콕시)카르보닐옥시(C1∼C2알킬)기, (5-메틸-2-옥소-1, 3-디옥솔렌-4-일)메틸기 또는 (5-페닐-2-옥소-1, 3-디옥솔렌-4-일)메틸기를 나타내고 ; A가 에틸렌기를 나타내고 ; B가 메틸렌기를 나타내고 ; n이 0임을 특징으로 하는 방법.
  39. 제 32 항에 있어서, R1이 페닐기를 나타내고 ; R2가 페닐기, 나프닐기 또는 C1∼C6알킬기를 나타내고 ; R3R4및 R5가 모두 수소원자를 나타내고 ; R6이 수소원자, C1∼C6알킬기 또는 아릴부분이 C6∼C10카르보시클릭아릴기이고, 알킬부분이 C1∼C4알킬기인 아랄킬기를 나타내고 ; R7이 수소원자, 아실옥시알킬기, 알콕시카르보닐옥시알킬기, 알킬기가 C1∼C4이고, 5-위치에 C1∼C4알킬 또는 페닐치환체를 갖는 (2-옥소-1, 3-디옥솔렌-4-일)알킬기 또는 프탈리딜기를 나타내고 ; A가 에틸렌기를 나타내고 ; B가 메틸렌기를 나타내고 ; n이 0임을 특징으로 하는 방법.
  40. 제 32 항에 있어서, R1이 페닐기이고 ; R2가 나프닐기이고 ; R3가 R4및 R5모두가 수소원자이고 ; R6가 수소원자, C1∼C4알킬기, 아릴부분이 C6∼C10카르보시클릭아릴기이고, 알킬부분이 C1∼C4알킬기인 아랄킬기를 나타내고 ; R7이 수소원자, 아실옥시알킬기, 알콕시카르보닐옥시알킬기, 알킬기가 C1∼C4이고, 5-위치에 C1∼C4알킬 또는 페닐치환체를 갖는 (2-옥소-1, 3-디옥솔렌-4-일)알킬기 또는 프탈리딜기이고 ; A가 에틸렌기이며 ; B가 메틸렌기이고 ; 그리고 n이 0인 것을 특징으로 하는 방법.
  41. 제 32 항에 있어서, R1이 페닐기이고 ; R2, R3및 R5가 모두 수소원자이고 ; R4가 5 또는 6개의 고리원자(그중 1 내지 3개원자는 질소, 산소 및 황원자로 구성되는 그룹으로 부터 선택된 헤테로원자임)를 갖는 헤테로시클릭기이고 ; R6가 수소원자, C1∼C4알킬기, 벤질기 또는 페닐에틸기이고 ; R7이 수소원자, 아실옥시알킬기, 알콕시카르보닐옥시알킬기, 각 알킬기가 C1∼C4인 (5-알킬-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일) 알킬기, 알킬부분이 C1∼C4인 (5-페닐-2-옥소-1, 3-디옥솔렌-4-일)알킬기 또는 프탈리딜기이고 ; A가 에틸렌기이며 ; B가 메틸렌기이고 ; 그리고 n이 0인 것을 특징으로 하는 방법.
  42. 제 32 항에 있어서, R1이 페닐기이고 ; R2, R3및 R5모두가 수소원자이고 ; R4가 C1∼C6알킬기, 페닐기 또는 나프틸기이고 ; R6가 수소원자, C1∼C4알킬기, 벤질기 또는 페닐에틸기이고 ; R7이 수소원자, (C2∼C5알카노일)옥시(C1∼C3알킬)기, (C1∼C4알콕시) 카르보닐옥시(C1∼C3알킬)기, 각 알킬부분이 C1∼C3인 (5-알킬-2-옥소-1, 3-디옥솔렌-4-일)알킬기, 알킬부분이 C1∼C3인 (5-페닐-2-옥소-1, 3-디옥솔렌-4-일)알킬기 또는 프탈리딜기이고 ; A가 에틸렌기이며 ; B가 메틸렌기이고 ; n이 0인 것을 특징으로 하는 방법.
  43. 제 32 항에 있어서,
    Figure kpo00072
    -[6-(1-카르복시-3-페닐프로필아미노)-5-옥소-2-(2-티에닐)퍼히드로-1, 4-티아제핀-4-일]아세트산을 얻음을 특징으로 하는 방법.
  44. 제 32 항에 있어서,
    Figure kpo00073
    -[6-(1-에톡시카르보닐-3-페닐프로필아미노)-5-옥소-2-(2-티에닐)퍼히드로-1, 4-티아제핀-4-일]아세트산을 얻음을 특징으로 하는 방법.
  45. 제 32 항에 있어서,
    Figure kpo00074
    -[6-(1-부톡시카르보닐-3-페닐프로필아미노)-5-옥소-2-(2-티에닐)퍼히드로-1, 4-티아제핀-4-일]아세트산을 얻음을 특징으로 하는 방법.
  46. 제 32 항에 있어서,
    Figure kpo00075
    -[6-(1-카르복시-3-페닐프로필아미노)-5-옥소-2-(3-티에닐)퍼히드로-1, 4-티아제핀-4-일]아세트산을 얻음을 특징으로 하는 방법.
  47. 제 32 항에 있어서,
    Figure kpo00076
    -[6-(1-에톡시카르보닐-3-페닐프로필아미노)-5-옥소-2-(3-티에닐)퍼히드로-1, 4-티아제핀-4-일]아세트산을 얻음을 특징으로 하는 방법.
  48. 제 32 항에 있어서,
    Figure kpo00077
    -[6-(1-부톡시카르보닐-3-페닐프로필아미노)-5-옥소-2-(3-티에닐)퍼히드로-1, 4-티아제핀-4-일]아세트산을 얻음을 특징으로 하는 방법.
  49. 제 32 항에 있어서,
    Figure kpo00078
    -[6-(1-카르복시-3-페닐프로필아미노)-2-(2-푸릴)-5-옥소퍼히드로-1, 4-티아제핀-4-일]아세트산을 얻음을 특징으로 하는 방법.
  50. 제 32 항에 있어서,
    Figure kpo00079
    -[6-(1-에톡시카르보닐-3-페닐프로필아미노)-2-(2-푸릴)-5-옥소퍼히드로-1, 4-티아제핀-4-일]아세트산을 얻음을 특징으로 하는 방법.
  51. 제 32 항에 있어서,
    Figure kpo00080
    -[6-(1-부톡시카르보닐-3-페닐프로필아미노)-2-(2-푸릴)-5-옥소퍼히드로-1, 4-티아제핀-4-일]아세트산을 얻음을 특징으로 하는 방법.
  52. 제 32 항에 있어서,
    Figure kpo00081
    -[6-(1-카르복시-3-페닐프로필아미노)-2-(3-푸릴)-5-옥소퍼히드로-1, 4-티아제핀-4-일]아세트산을 얻음을 특징으로 하는 방법.
  53. 제 32 항에 있어서,
    Figure kpo00082
    -[6-(1-에톡시카르보닐-3-페닐프로필아미노)-2-(3-푸릴)-5-옥소퍼히드로-1, 4-티아제핀-4-일]아세트산을 얻음을 특징으로 하는 방법.
  54. 제 32 항에 있어서,
    Figure kpo00083
    -[6-(1-부톡시카르보닐-3-페닐프로필아미노)-2-(3-푸릴)-5-옥소퍼히드로-1, 4-티아제핀-4-일]아세트산을 얻음을 특징으로 하는 방법.
  55. 제 32 항에 있어서,
    Figure kpo00084
    -[6-(1-카르복시-3-페닐프로필아미노)-5-옥소-2-(1, 3-티아졸-4-일)퍼히드로-1, 4-티아제핀-4-일]아세트산을 얻음을 특징으로 하는 방법.
  56. 제 32 항에 있어서,
    Figure kpo00085
    -[6-(1-에톡시카르보닐-3-페닐프로필아미노)-5-옥소-2-(1, 3-티아졸-4-일) 퍼히드로-1, 4-티아제핀-4-일]아세트산을 얻음을 특징으로 하는 방법.
  57. 제 32 항에 있어서,
    Figure kpo00086
    -[6-(1-부톡시카르보닐-3-페닐프로필아미노)-5-옥소-2-(1, 3-티아졸-4-일)퍼히드로-1, 4-티아제핀-4-일]아세트산을 얻음을 특징으로 하는 방법.
  58. 제 32 항에 있어서,
    Figure kpo00087
    -[6-(1-카르복시노닐아미노)-5-옥소-2-(2-티에닐)퍼히드로-1, 4-티아제핀-4-일]아세트산을 얻음을 특징으로 하는 방법.
  59. 제 32 항에 있어서,
    Figure kpo00088
    -[6-(1-에톡시카르보닐노닐아미노)-5-옥소-2-(2-티에닐)퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일]아세트산을 얻음을 특징으로 하는 방법.
  60. 제 32 항에 있어서,
    Figure kpo00089
    -[6-(1-에톡시카르보닐노닐아미노)-5-옥소-2-(3-티에닐)퍼히드로-1, 4-티아제핀-4-일]아세트산을 얻음을 특징으로 하는 방법.
  61. 제 32 항에 있어서,
    Figure kpo00090
    -[6-(1-에톡시카르보닐-3-페닐프로필아미노)-2-(3-메틸-2-티에닐)-5-옥소퍼히드로-1, 4-티아제핀-4-일]아세트산을 얻음을 특징으로 하는 방법.
  62. 제 32 항에 있어서,
    Figure kpo00091
    -[6-(1-에톡시카르보닐-3-페닐프로필아미노)-2-(5-메틸-2-티에닐)-5-옥소퍼히드로-1, 4-티아제핀-4-일]아세트산을 얻음을 특징으로 하는 방법.
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