DK173297B1 - Perhydrothiazepinderivater, fremgangsmåde til fremstilling deraf samt farmaceutisk præparat til behandling af hypertension - Google Patents

Perhydrothiazepinderivater, fremgangsmåde til fremstilling deraf samt farmaceutisk præparat til behandling af hypertension Download PDF

Info

Publication number
DK173297B1
DK173297B1 DK198501611A DK161185A DK173297B1 DK 173297 B1 DK173297 B1 DK 173297B1 DK 198501611 A DK198501611 A DK 198501611A DK 161185 A DK161185 A DK 161185A DK 173297 B1 DK173297 B1 DK 173297B1
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
group
alkyl
oxo
groups
compound
Prior art date
Application number
DK198501611A
Other languages
English (en)
Other versions
DK161185A (da
DK161185D0 (da
Inventor
Sadao Ishihara
Hiroyuki Koike
Hiroaki Yanagisawa
Akiko Ando
Takuro Kanazaki
Joshio Tsujita
Original Assignee
Sankyo Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from JP59071353A external-priority patent/JPS60215678A/ja
Application filed by Sankyo Co filed Critical Sankyo Co
Publication of DK161185D0 publication Critical patent/DK161185D0/da
Publication of DK161185A publication Critical patent/DK161185A/da
Application granted granted Critical
Publication of DK173297B1 publication Critical patent/DK173297B1/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D281/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D281/02—Seven-membered rings
    • C07D281/04—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
    • C07D281/06—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/18—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/022—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2
    • C07K5/0222—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2 with the first amino acid being heterocyclic, e.g. Pro, Trp
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Polyesters Or Polycarbonates (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

DK 173297 B1
Den foreliggende opfindelse angår en række perhydrothiazepinderivater, der har en værdifuld evne til at sænke blodtrykket og som derfor har potentiel anvendelse ved behandling af mennesker og andre dyr, der lider af forhøjet blodtryk. Opfindelsen angår desuden en fremgangsmåde til fremstilling af de omhandlede perhydrothiazepinderivater 5 og et farmaceutisk præparat, der indeholder sådanne derivater.
Der er betydelige tegn på at nedsættelse af forhøjet blodtryk nedsætter risikoen for sygelighed og dødelighed. Forhøjet blodtryk (hypertension) kan fremkaldes af forskellige faktorer, og der er et stort antal lægemidler tilgængelige til behandling af hypertension, idet valget af lægemiddel i stort omfang dikteres af årsagen til hypertensionen, såvel som 10 hypertensionens grad og af patientens evne til at acceptere behandlingen. En af de kendte arsager til hypertension er, at der i blodplasmaen er et polypeptid til stede, der kendes som angiotensin II, og en reduktion af blodplasma-niveauerne af angiotensin II har vist sig at nedsætte hypertension. Det første trin ved fremstilling af angiotensin II i et pattedyrs krop er omdannelsen af et blodprotein ved hjælp af enzymet renin til et polypeptid 15 der kendes som "angiotensin Γ. Dette angiotensin I omdannes derefter af det angiotensin-omdannende enzym (der i det følgende på konventionel måde betegnes som "ACE") til angiotensin II. Denne fremstillingsvej giver naturligvis flere muligheder for at reducere plasmaniveauerne af angiotensin Π, f.eks. ved at hæmme aktiviteten af renin eller ACE. Visse polypeptider har vist sig at hæmme renins aktivitet og har været fore-20 slået til anvendelse som hypotensive midler. For nylig er det også opdaget, at visse per-hydrothiazepinforbindelser er i stand til at hæmme ACE's aktivitet, og disse forbindelser har ligeledes været foreslået til anvendelse som hypotensive midler.
En fordel ved hæmning af ACE's virkning, sammenlignet med inhibering af renins virkning, er, at ACE ikke blot deltager i dannelsen af angiotensin II, men også deltager 25 i metabolismen af bradykinin under omdannelse deraf til et uaktivt stof. Bradykinin er et naturligt vasodilatorisk middel og elimineringen deraf ville således være en yderligere positiv faktor til forøgelse af blodtrykket.
2 DK 173297 B1
For eksempel er der beskrevet visse perhydro-l,4-thiazepin5-on-derivater (såvel som deres tilsvarende thiazocinanaloger) i europæisk patentpublikation nr. 68.173; disse thia-zepinderivater er principielt forskellige fra forbindelserne ifølge opfindelsen ved, at de er usubstituerede i stillingerne 2 og 3. Der findes også en omtale af visse 5 1,4-thiazepinderivater, der ligner dem ifølge opfindelsen, i europæisk patentpublikation nr. 120.728 (publiseret efter den foreliggende ansøgnings prioritetsdatoer), men de der beskrevne 1,4-thiazepinderivater er først og fremmest forskellige fra dem ifølge opfindelsen ved naturen af substituenten i 6-stillingen; desuden er de derivater, der reelt er beskrevet, usubstituerede i både stilling 2 og 3.
10 Forbindelserne ifølge opfindelsen er fordelagtige i forhold til de tidligere kendte forbindelser ved generelt at have højere aktivitet og længere virkningsvarighed end de kendte forbindelser, navnlig dem, der er beskrevet i europæisk patentpublikation nr. 68.173. Forbindelserne ifølge opfindelsen afviger fra de kendte forbindelser ved at de i stilling 2 og/eller stilling 3 har en gruppe valgt blandt bestemte specifikke grupper, der har en 15 hovedsagelig hydrofob (eller lyofil) natur. Det antages, at sådanne gruppers hydrofobe natur fører til forøget binding af forbindelsen til ACE (og dermed højere grad af inhi-bering af ACE's aktivitet) og en forøget fedtopløselighed (der fører til forøget tilbageholdelse i pattedyrs kropsvæv og forsinket udskillelse). Disse faktorer tilsammen fører til den forventning, at forbindelserne ifølge opfindelsen vil udvise en større evne 20 til at sænke blodtryk, koblet med en større virkningsvarighed.
Forbindelserne ifølge opfindelsen er i nærværende beskrivelse og krav betegnet som perhydro-l,4-thiazepin-derivater; ved en i visse tilfælde anvendt alternativ nomenklatur betegnes de som l-thia-4-azacykloheptan-derivater.
Forbindelserne ifølge opfindelsen er sådanne forbindelser 25 med formlen (la): 3 DK 173297 B1 T"
coorS
R {U)
f I R
B
COOR7 hvor R1 repræsenterer en C,.10alkylgruppe, en C3.gcykloalkylgruppe, en carbocyklisk arylgrup-pe med 6 - 14 ringcarbonatomer, en partielt hydrogeneret carbocyklisk arylgruppe med 6 -14 ringcarbonatomer eller en heterocyklisk gruppe med 5-14 ringatomer, hvoraf 1 5 - 5 er heteroatomer valgt fra gruppen bestående af nitrogen, svovl og oxygen, hvilke grupper der er repræsenteret med R1 er usubstituerede eller har mindst en substituent valgt fra gruppen bestående af: a) oxogrupper, C,.6alkylgrupper, C^ocarbocykliske arylgrupper, aralkylgrupper, hvori alkyldelen er C^alkyl, og aryldelen er Q.,„carbocyklisk aryl, hydroxygrupper, C,^-10 alkoxygrupper, alkoxyalkoxygrupper, hvor hver alkoxydel har 1 - 6 carbonatomer, aralkyloxygrupper, hvor alkoxydelen er C^alkoxy og aryldelen er C6.10carbocyklisk aryl, aryloxygrupper, hvori aryldelen er Q.røcarbocyklisk aryl, halogenatomer, nitrogrupper, cyangrupper, carboxygrupper, alkoxycarbonylgrupper, hvori alkoxydelen er C,.6alkoxy, aminogrupper, C^alkylaminogrupper, dialkylaminogrupper, hvori hver 15 alkyldel er C^alkyl, alifatiske eller carbocykliske aromatiske carboxyliske acylamino-grupper, carbamoylgrupper, alkylcarbamoylgrupper, hvor alkyldelen er C^alkyl, dial-kylcarbamoylgrupper, hvor hver alkyldel er C^alkyl, C^alkylthiogrupper, C^carbocy- 4 DK 173297 B1 kliske arylthiogrupper, Cl6alkyIsulfonylgrupper og C6.I0carbocykliske arylsulfonylgrup-per, hvori aryldelen er usubstitueret eller har 1 - 3 C,^alkylsubstituenter; R: og R1 er uafhængigt af hinanden valgt fra gruppen bestående af hydrogenatomer og heterocykliske grupper med 5-10 ringatomer, hvori 1 - 3 er heteroatomer valgt fra 5 gruppen bestående af nitrogen, svovl og oxygen, med det forbehold at R2 og R-' ikke begge repræsenter hydrogenatomer, hvilke grupper repræsenteret med R: og/eller R7 er usubstituerede eller har mindst en substituent valgt fra gruppen bestående af de substitu-enter, der er defineret under punkt a) ovenfor, A repræsenterer en direkte carbon-carbon-binding, en methylengruppe, en ethylengrup-10 pe, en oxymethylgruppe eller en thiomethylgruppe; B repræsenterer en CMaIkyIen- eller alkylidengruppe eller en C36cykloalkylen- eller cykloalkylidengruppe, og n er 0, 1 eller 2; R6 og R7 er ens eller forskellige og hver repræsenterer et hydrogenatom, en C,.u,alkyl-gruppe, en aralkylgruppe, hvori aryldelen er en C^carbocyklisk arylgruppe, der er 15 usubstitueret eller substitueret som defineret under (b) nedenfor, og alkyldelen er C,.
6alkyl, en C6.ucarbocyklisk arylgruppe, en partielt hydrogeneret Cft.,4carbocyklisk arylgruppe, en phthalidylgruppe eller en trialkylsilylgruppe, hvor hver alkyldel er en C^alkylgruppe, hvilke grupper repræsenteret ved R6 og R7 er usubstituerede eller har mindst en substituent valgt fra gruppen bestående af: 20 (b) halogenatomer, hydroxygrupper, C ^alkoxy grupper, (ClftaIkoxy)-(C,.jalkoxy)-grup-per, alifatiske og carbocykliske aromatiske carboxyliske acyloxygrupper, oxogrupper, carboxygrupper, alkoxycarbonylgrupper, hvor alkoxydelen er Cl 6alkoxy, alkoxycarbo-nyloxygrupper, hvor alkoxydelen er C( 6alkoxy, alifatiske og carbocykliske aromatiske carboxyliske acylaminogrupper, nitrogrupper, cyangrupper, aminogrupper, C^alkylami-25 nogrupper, dialkylaminogrupper, hvori hver alkyldel er C,.6alkyl, C6.,„carbocykliske 5 DK 173297 B1 arylaminogrupper, C^alkylthiogrupper, C^ocarbocykliske arylthiogrupper, C^alkyl-sulphonylgrupper, C^^carbocykliske arylsulphonylgrupper og heterocykliske grupper med fra 5 til 14 ringatomer, hvoraf fra 1 til 5 er heteroatomer valgt blandt nitrogen, svovl og oxygen, hvilke heterocykliske grupper er usubstituerede eller har mindst en 5 substituent valgt fra gruppen bestående af de substituenter, der er defineret under (a) ovenfor, eller farmaceutisk acceptable salte deraf.
Fra EP 68.173 kendes en række perhydro-1,4-thiazepin-5-on-derivater og perhydro-1,4-thiazozin-5-on-derivater, hvoraf nogle falder ind under den oven for viste almene formel 10 (I), hvor R1 og R3 begge er hydrogen, mens andre strukturmæssigt ligger langt fra de her omhandlede forbindelser. Disse kendte forbindelser angives at inhibere virkningen af ACE. Uden kendskab til aminosyresekvensen for ACE kan det imidlertid ikke på basis af EP-68.173 forudsiges, hvilken kemisk struktur der skal stræbes efter, når man ønsker at opnå forbindelser med en ACE-hsmmende virkning. En mulig forudsigelse ville kun 15 kunne foretages på basis af en opstilling af, hvilke forbindelser, der hæmmer ACE, og hvilke, der ikke gør det. Imidlertid er det begrænset, hvad der kan forudsiges på basis af sådanne undersøgelser og en absolut forudsigelse er slet ikke mulig. Således har forskellige forskere på området tendens til at opstille forskellige modeller for det aktive område i ACE.
20 Det er på denne baggrund overraskende, at de her omhandlede forbindelser med formel la har en fremragende hypotensiv virkning, der er til stede over hele området for definitionen af forbindelserne med den almene formel la.
Opfindelsen tilvejebringer også et farmaceutisk præparat til behandling af angioten-sin-fremkaldt hypertension, hvilket præparat omfatter et hypotensivt middel i blanding 25 med en farmaceutisk acceptabel bærer eller fortyndingsmiddel, hvor det hypotensive 6 DK 173297 B1 middel er valgt fra gruppen bestående af forbindelser med formel (la) og farmaceutisk acceptable salte og estere deraf.
Med den foreliggende opfindelse anvises endvidere en metode til behandling af angioten-sin-fremkaldt hypertension hos et pattedyr, som kan være et menneske eller et ik-5 ke-menneske, ved til pattedyret at indgive en effektiv mængde af et hypotensivt middel, hvilket hypotensivt middel er valgt fra gruppen bestående af forbindelser med formlen (la) og farmaceutisk acceptable salte deraf.
Opfindelsen tilvejebringer også fremgangsmåder til fremstilling af forbindelserne ifølge opfindelsen, hvilke fremgangsmåder vil blive beskrevet mere detaljeret i det følgende.
10 I forbindelserne ifølge opfindelsen kan R1 repræsentere en alkylgruppe, en cykloalkyl-gruppe, en carbocyklisk arylgruppe eller en heterocyklisk gruppe.
Når R1 repræsenterer en alkylgruppe, kan den være en ligekædet eller forgrenet alkylgruppe med fra 1 til 10, mere fore trukket 1 - 8 carbonatomer. Eksempler på sådanne grupper indbefatter methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert.-butyl, pentyl, 15 neopentyl, hexyl og octyl.
Hvor R' repræsenterer en cykloalkylgruppe, har denne fra 3 til 8, mere foretrukket fra 5 til 7 ringcarbonatomer og eksempler på sådanne grupper indbefatter cyklopentyl, cyk-lohexyl og cykloheptyl.
Når Rl repræsenterer en carbocyklisk arylgruppe, er denne fortrinsvis en carbocyklisk 20 arylgruppe som har fra 6 til 10 ringcarbonatomer og kan omfatte et enkelt eller et multipelt (kondenseret) ringsystem. Foretrukne eksempler på sådanne arylgrupper indbefatter phenyl, 1-naphthyl og 2-naphthyl.
7 DK 173297 B1 Når R' repræsenterer en partielt hydrogeneret carbocyklisk arylgruppe, er denne fortrinsvis et polycyklisk (mere foretrukket bicyklisk) system med fra 8 til 14, mere foretrukket 9 - 14 og mest foretrukket 9 eller 10 ringcarbonatomer. Det foretrækkes især, at den skal bestå af en hel aromatisk ring kondenseret til en yderligere ring, hvori 5 alle carbonatomer ud over dem ved kondenseringspunkterne er helt mættede. Således er de mest foretrukne blandt sådanne grupper indanyl og 1,2,3,4-tetrahydronaphthyl. Det foretrækkes at gruppen skal være forbundet til bindingen eller gruppen repræsenteret med A over et af de mættede carbonatomer. Således er fortrukne grupper 2-indanyl, 1-(1,2,3,4-tetrahydronaphthyl) og 2-(l,2,3,4-tetrahydronaphthyl).
10 Når R’ repræsenterer en heterocyklisk gruppe, kan denne være en mættet eller umættet heterocyklisk gruppe, og den kan være monocyklisk eller polycyklisk (fortrinsvis bicyklisk); den har fortrinsvis fra 5 til 10 ringatomer, hvoraf fra 1 til 5, mere fortrukket fra 1 til 3, er heteroatomer valgt fra gruppen bestående af nitrogen, oxygen og svovl. Eksempler på sådanne heterocykliske grupper indbefatter tetrahydrofuranyl, tetrahydrothie-15 nyl, tetrahydropyranyl, morpholinyl, furyl, thienyl, imidazolyl, thiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, pyridyl, quinolyl, isoquinolyi og indolyl.
Disse grupper repræsenteret ved R1 kan være usubstituerede eller kan have mindst en substituent valgt blandt følgende grupper; bortset fra når gruppen repræsenteret ved R1 i sig selv er en alkylgruppe, C,.6, fortrinsvis 20 CM, alkylgrupper, f.eks. methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl og tert.-butyl; C^ocarbocykliske arylgrupper, der kan være monocykliske eller kondenserede polycy-kliske (fortrinsvis bicykliske) grupper og som i sig selv kan være substitueret som defineret her, navnlig phenyl, 1-naphthyl eller 2-naphthyl; aralkylgrupper, hvori alkyldelen er Chalkyl og aryldelen er Cb.10carbocyklisk aryl, 25 f.eks. benzyl, phenethyl, 1-naphthylmethyl, 2-naphthylmethyl og 3-phenylpropyl; 8 DK 173297 B1 hydroxygruppen; C,.6, fortrinsvis CM, alkoxygrupper, f.eks. methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy eller isobutoxy; aralkyloxygrupper, hvori ary Idelen er C6.10carbocyklisk aryl, mere fortrukket phenyl, og 5 alkyldelen er C,.6alkyl, mere fortrukket Chalky] og mest foretrukket methyl, f.eks. benzyloxy; aryloxygrupper, hvori aryldelen er C6_i0carbocyklisk aryl, mere fortrukket phenyl, f.eks. phenoxy gruppen; halogenatomer, f.eks. fluor, chlor og brom; 10 nitro, cyan og carboxy; alkoxycarbonylgrupper, hvori alkoxydelen er C,^, mere foretrukket C,.3, alkoxy, f.eks. methoxycarbonyl og ethoxycarbonyl; aminogruppen; alkylaminogrupper, hvori alkyldelen er C^, mere foretrukket CMl alkyl, f.eks. methyla-15 mino og ethylamino; dialkylaminogrupper, hvori hver alkyldel er C)6, fortrinsvis CM, mere fortrukket C,.3, alkyl, f.eks. dimethylamino eller diethylamino; acylaminogrupper, som kan være alifatiske acylaminogrupper, fortrinsvis med 1-7, mere fortrukket 1 - 4 carbonatomer eller carbocykliske aromatiske carboxyliske 9 DK 173297 B1 acylaminogrupper, hvori den aromatiske del er C6.10carbocyklisk aryl og mere fortrukket er phenyl, f.eks. acetamido og benzamido; carbamoylgruppen; alkylcarbamoyl- og dialkylcarbamoylgrupper, hvori hver alkyldel er C16, mere fortruk-5 ket CM og mest foretrukket Chalkyl, f.eks. N-methylcarbamoyl, N-ethylcarbamoyl, dimethyl carbamoyl og diethylcarbamoyl; C,.6, mere fortrukket CM, alkylthiogrupper, f.eks. methylthio eller ethylthio; arylthiogrupper, hvori aryldelen er C^carbocyklisk aryl, mere foretrukket phenyl, f.eks. phenylthiogrupper; 10 C,mere fortrukket CMalkyIsuIfonylgrupper, f.eks. methansulfonyl eller ethansulfonyl; arylsulfonylgrupper, hvori aryldelen er C^røcarbocyklisk aryl, mere fortrukket phenyl, f.eks. benzensulfonyl.
Når gruppen repræsenteret med R1 er substitueret, vil det maksimale antal substituenter naturligvis afhænge af størrelsen af den gruppe, der er substitueret.og de steriske virk-15 ninger, der udøves af substituenterne; hvis gruppen repræsenteret ved R er lille, f.eks. en lavere alkylgruppe, og substituenten er omfangsrig, da kan sterisk hindring begrænse antallet af potentielle substituenter; ved den anden yderlighed, hvis substituenten er lille, kan antallet af substituenter alene være begrænset af antallet af tilgængelige valenser på de atomer, der indgår i gruppen repræsenteret ved R1 . Når f.eks. substituenten er et 20 fluor- eller chloratom, kan R1 repræsentere en perfluoralkylgruppe eller perchloralkylgruppe. Imidlertid foretrækkesi almindelighed fra 1 til 3 substituenter, selv om det vil forstås at flere vil kunne være passende i specielle tilfælde, sådan som det vil være anerkendt af fagmanden inden for det kemiske område.
10 DK 173297 B1 Når R2 eller R3 repræsenterer en heterocyklisk gruppe, har den heterocykliske gruppe 5 eller 6 ringatomer, hvoraf 1 - 3 er heteroatomer valgt fra gruppen bestående af nitrogen, svovl og oxygen. Den heterocykliske gruppe kan være mættet, umættet eller delvis mættet, fortrinsvis mættet eller umættet, og den kan være monocyklisk eller kondenseret 5 polycyklisk (fortrinsvis bicyklisk). Eksempler på sådanne grupper indbefatter tetrahydro-furanyl, tetrahydrothienyl, tetrahydropyranyl, morpholinyl, furyl, thienyl, imidazolyl, thiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, 1,3,4-oxadiazolyl, 1,3,4-thiadiazolyI og pyridyl.
I stedet for de ovenfor beskrevne grupper kan R2 eller R3 repræsentere et hydrogenatom, men der må være mindst 1 gruppe der er forskellig fra hydrogen i stilling 2 eller stilling 10 3, fortrinsvis stilling 2.
De ovenfor definerede grupper for R2 og R3 kan være usubstituerede eller kan have mindst en substituent valgt ud fra de substituenter, der er defineret i a) ovenfor, som substituenter på grupperne repræsenteret med R1. Ligesom med R’ gælder, at når en hvilken som helst gruppe repræsenteret med R2 eller R3 er substitueret, vil antallet af 15 substituenter kun være begrænset af steriske overvejelser, der naturligvis varierer i afhængighed af substituentens og de substituerede gruppers natur og således ikke kan defineres på generelt måde. Det er imidlertid normalt hensigtsmæssigt, når sådanne grupper er substituerede, at have fra 1 til 3 substituenter, men det vil forstås, at dette på ingen måde repræsenterer nogen praktisk grænse.
20 Symbolet A kan repræsentere en direkte enkeltbinding mellem gruppen repræsenteret med R1 og carbonatomet i gruppen CHNH- i thiazepinringens 6-stilling; alternativt kan det repræsentere en methylengruppe, en ethylengruppe, en oxymethylgruppe (-OCH2-) eller en thiomethylgruppe (-SCHr). Det foretrækkes at A skal repræsentere en ethylengruppe og især foretrækkes det, at gruppen repræsenteret ved R'-A skal være: 25 en ligekædet eller forgrenet alkylgruppe med 4 - 9 carbonatomer, f.eks. butyl, isobutyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl, octyl, isooctyl eller nonyl; 11 DK 173297 B1 en2-cykloalkylethylgruppe, hvori cykloalkyldelenhar 5 eller 6 ringcarbonatomer, f.eks.
2-cykIopentylethyl eller 2-cyklohexylethyl; en aralkylgruppe med ialt fra 7 til 12 carbonatomer, f.eks. benzyl, phenethyl, l-naphthylmethyl, 2-naphthyImethyl, 2-(l-naphthyl)ethyl eller 2-(2-naphthyl)ethyl; 5 en phenoxymethylgruppe eller en phenylthiomethylgruppe; eller en heterocyklisk substitueret ethylgruppe, f.eks. 2-(2-thienyl)ethyI, 2-(2-imidazolyl)ethyl eller 2-(2-thiazolyI)ethyl.
n kan være 0, 1 eller 2, men er mest foretrukket 0.
B kan repræsentere en CMaIkylen- eller alkylidengruppe eller en Cj^cykloalkylen- eller 10 cykloalky 1 idengruppe. Eksempler på sådanne alkylengrupper, der kan være repræsenteret ved B, er methylen, ethylen, trimethylen og tetramethylen. Når B repræsenterer en alkylidengruppe, kan den være en ethyliden-, propyliden- eller butylidengruppe, fortrinsvis en ethylidengruppe. Når B repræsenterer en C3^cykIoalkyIen- eller cykloalkyliden-gruppe, kan disse være cyklopropylen, cyklopropyliden, cyklobutylen, cyklobutyliden, 15 cyklopentylen, cyklopentyliden, cyklohexylen eller cyklohexy liden, fortrinsvis cy klopro- py liden.
Eksempler på grupper, der kan være repræsenteret med R6 og R7 indbefatter: C^alkylgrupper, såsom methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert.-butyl, pentyl og hexyl; 20 aralkyl- og diarylalkylgrupper, såsom benzyl og benzhydryl (diphenylmethyl); 12 DK 173297 B1 partielt hydrogenerede C6.1()carbocykliske arylgrupper, såsom 1-indanyl, 2'indanyl, 1- (1,2,3,4-tetrahydronaphthy 1) og 2-( 1,2,3,4-tetrahydronaphthy 1); phthalidylgruppen; CMOcarbocykIiske arylgrupper, navnlig phenyl; 5 trialkylsilylgrupper, navnlig trimethylsilyl og tert.-butyIdimethyIsily 1; og sådanne grupper angivet ovenfor med en eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående af alkyl, halogen, hydroxy, alkoxy, alkoxyalkoxy, acyloxy, oxo, carboxy, alkoxycarbonyl, alkoxycarbonyloxy, acylamino, nitro, cyan, amino, alkylamino, dialky-lamino, arylamino, alkylthio, arylthio, alkylsulfonyl, arylsulfonyl og 10 2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl (som igen selv kan være substitueret).
Når der er substituenter til stede, er deres antal kun begrænset af steriske forhold, der afhænger af substituentens og den substituerede gruppes størrelse; i almindelighed vil der imidlertid være fra l til 3 substituenter til stede.
Eksempler på sådanne substituerede grupper indbefatter 2,2,2-trichlorethyl, 2-jodethyl, 15 2-hy dr oxy ethyl, 2,3-dihydroxypropyl, methoxymethyl, 2-methoxyethoxy methyl, p-methoxybenzyl, acetoxymethyl, 1-acetoxyethyl, pivaloyloxymethyl, phenacyl, met-hoxycarbonylmethyl, ethoxycarbonylmethyl, l-(ethoxycarbonyloxy)ethyl, p-nitrobenzyl, 2- cyanethyl, methylthiomethyl, ethylthiomethyl, phenylthiomethyl, 2-me-thansulfony lethyl, 2-benzensulfonylethyl, (5-methyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)methyl og 20 (5-phenyl-2-oxo-l ,3-dioxolen-4-yI)methyl.
Foretrukne klasser af forbindelser ifølge opfindelsen er de forbindelser med formel (la), hvori substituenterne har følgende definitioner: 13 DK 173297 B1 (A) Forbindelser, hvori: R1 repræsenterer en phenylgruppe eller en C2.7alkylgruppe; R2 og R3 er ens eller forskellige og hver repræsenterer et hydrogenatom eller en hetero-cyklisk gruppe med 5 eller 6 ringatomer, hvoraf fra 1 til 3 er heteroatomer valgt blandt 5 nitrogen, oxygen og svovl; A repræsenterer en ethylengruppe; B repræsenterer en methylengruppe; og n er O; (B) forbindelser som defineret under (A) ovenfor, hvori R6 repræsenterer et hydrogena-10 tom, en C i_l0al kyl gruppe eller en aralkylgruppe, hvori aryldelen er en CMOcarbocyklisk arylgruppe og alkyldelen er en C^alkylgruppe; (C) forbindelser, hvori: R1 repræsenterer en phenylgruppe eller en C2.7gruppe; R2 repræsenterer eller en heterocyklisk gruppe med 5 eller 6 ringatomer, hvoraf fra 1 15 til 3 er heteroatomer valgt fra gruppen bestående af nitrogen, oxygen og svovl; R3 repræsenterer et hydrogenatom;
Rfi repræsenterer et hydrogenatom, en C,.iaalkylgruppe eller en aralkylgruppe, hvori aryldelen er en C6.lucarbocyklisk arylgruppe, og alkyldelen er en C^alkylgruppe; 14 DK 173297 B1 R7 repræsenterer et hydrogenatom, en (CMalkoxy)carbonyloxy(CMalkyl)-gruppe, en (C2.
5alkanoy l)oxy (C Malky l)gruppe, en(5-alkyl-2-oxo-l ,3-dioxoIen-4-yl)alkylgruppe, hvori hver alkylgruppe har fra 1 til 4 carbonatomer, en (5-phenyl-2-oxo-l,3-dioxo-len-4-yl)alkylgruppe, hvori alkyldelen har fra 1 til 4 carbonatomer, eller en phthalidyl-5 gruppe; A repræsenterer en ethylengruppe; B repræsenterer en methylengruppe; og n er O; (D) forbindelser, hvori: 10 R1 repræsenterer en phenylgruppe eller en C27alkylgruppe; R2 repræsenterer en heterocyklisk gruppe med 5 eller 6 ringatomer, hvoraf 1 - 3 er heteroatomer valgt blandt nitrogen, oxygen og svovl; R7 repræsenterer et hydrogenatom;
Rfi repræsenterer et hydrogenatom, en C ^alkylgruppe eller en aralkylgruppe, hvori 15 aryldelen er en C6.,0carbocyklisk arylgruppe, og alkyldelen er en CMalkylgruppe; R7 repræsenterer et hydrogenatom, en (C,^alkoxy)carbonyloxy(C{^al ky l)-gruppe, en (C2. 5alkanoyl)oxy(C1_4alkyl)gruppe,en(5-alkyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)alkylgruppe, hvori hver alkyldel har fra 1 til 4 carbonatomer, en (5-phenyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)-alkylgruppe, hvori alkyldelen har fra 1 til 4 carbonatomer eller en phthalidylgruppe; 20 A repræsenterer en ethy lengruppe; 15 DK 173297 B1 B repræsenterer en methylengruppe; og n er O; (E) forbindelser, hvori: R1 repræsenterer en phenylgruppe eller en C2_7alkylgruppe; 5 R: repræsenterer en heterocyklisk gruppe med 5 ringatomer, hvoraf 1 til 3 er heteroato-mer valgt blandt nitrogen, oxygen og svovl; R3 repræsenterer et hydrogenatom; R6 repræsenterer et hydrogenatom, en C,-C6-alkylgruppe eller en aralkylgruppe, hvori aryldelen er en Q'Cio -carbocyklisk arylgruppe, og alkyIdelen er en C,-C4-aIkylgruppe; 10 R7 repræsenterer et hydrogenatom, en (C1-C4-aIkoxy)carbonyloxy(Cl-C4-aIkyl)-gruppe, en (C2-C5-alkanoyl)oxy(C,-C4-alkyl)gruppe, en (5-alkyl-2-oxo-l,3-dioxo-Ien-4-yl)alkyIgruppe, hvori hver alkyldel har fra 1 til 4 carbonatomer, en (5-phenyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)aIkylgruppe, hvori alkyldelen har fra 1 til 4 carbonatomer eller en phthalidylgruppe; 15 A repræsenterer en ethylengruppe; B repræsenterer en methylengruppe; og n er O; (F) forbindelser, hvori: 16 DK 173297 B1 R1 repræsenterer en phenylgruppe eller en C2-C7-alkylgruppe; R2 repræsenterer en thienylgruppe eller en furylgruppe; R·1 repræsenterer et hydrogenatom; R6 repræsenterer et hydrogenatom, en CrC4-alkylgruppe, en benzylgruppe eller en 5 phenylethylgruppe; R7 repræsenterer et hydrogenatom, en (C2_salkanoyl)oxy (Cj.jalkyO-gruppe, en (Cl.4alkoxy)carbonyloxy(C1.3alkyl)gruppe, en (2-oxo-I,3-dioxoIen-4-yl)alkylgruppe, hvori alkyldelen er C,.3alkyl, og som har en C,.
4alkyl- eller phenylsubstituent i 5-stillingen, eller en phthalidylgruppe; 10 A repræsenterer en ethylengruppe; B repræsenterer en methylengruppe; og n er O; (G) forbindelser, hvori: R1 repræsenterer en phenylgruppe eller en C2.7alkylgruppe; 15 R2 repræsenterer en 2-thienylgruppe, en 3-thienylgruppe eller en 2-furylgruppe; R3 repræsenterer et hydrogenatom; R6 repræsenterer et hydrogenatom, en CMalkylgruppe eller en benzylgruppe; 17 DK 173297 B1 R7 repræsenterer et hydrogenatom, en (C2.jaIkanoyl)oxy(C,.3alkyl)-gruppe, en (CMal-koxyJcarbonyloxyiCj^alkyOgruppe, en (5-methyl-2-oxo-l ,3-dioxolen-4-yl)methylgruppe eller en (5-phenyl-2-oxo-l ,3-dioxolen-4-yl)methylgruppe; A repræsenterer en ethylengruppe; 5 B repræsenterer en methylengruppe; og n er O; (J) forbindelser, hvori: R1 repræsenterer en phenylgruppe eller en C2.7alkylgruppe; R2 repræsenterer et hydrogenatom; 10 R3 repræsenterer en heterocyklisk gruppe med 5 eller 6 ringatomer, hvoraf i - 3 er heteroatomer valgt blandt nitrogen, oxygen og svovl; R6 repræsenterer et hydrogenatom, en CMalkylgruppe, en benzylgruppe eller en pheny-lethylgruppe; R7 repræsenterer et hydrogenatom, en acyloxyalkylgruppe, en alkoxycarbonyloxyalkyl-15 gruppe, en (5-alkyI-2-oxo-l ,3-dioxoIen-4-yl)alkylgruppe, hvori hver alkylgruppe er en CMalkylgruppe, en (5-phenyl-2-oxo-l ,3-dioxolen-4-yl)alkylgruppe, hvori alkyIdelen er en C^alkyldel, eller en phthalidylgruppe; A repræsenterer en ethylengruppe; B repræsenterer en methylengruppe; og 18 DK 173297 B1 n er O; Når R6 eller R7 repræsenterer en esterdannende gruppe, er sådanne fortrinsvis enten en carboxybeskyttende gruppe som dem, der almindeligt anvendes inden for organisk, kemisk syntese, såsom tert.-butyl, methoxymethyl, 2,2,2-trichlorethyl, benzyl, 5 p-methoxybenzyl eller benzhydryl, eller en beskyttende gruppe, der let kan omdannes til en fri carboxygruppe in vivo, såsom acetoxymethyl, pivaloyloxymethyl, l-(ethoxycarbonyloxy)ethyl, phthalidyl eller (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl.
Når forbindelserne ifølge opfindelsen indeholder en eller to frie carboxygrupper, kan disse forbindelser også danne salte med baser; naturen af kationen i det resulterende salt 10 er ikke kritisk for den foreliggende opfindelse, og når de resulterende forbindelser anvendes som lægemidler, er den kun begrænset i det omfang, at det resulterende salt må være farmaceutisk acceptabelt; når forbindelsen efterfølgende skal anvendes som et mellemprodukt til fremstilling af en anden forbindelse, gælder heller ikke denne begrænsning. Der er naturligvis praktiske begrænsninger, såsom priser og tilgængeligheden 15 af de baser, der anvendes til at danne saltene, men sådanne begrænsninger varierer med tiden og er urelevante for det væsentlige ved den foreliggende opfindelse. Eksempler på velegnede salte indbefatter: alkalimetalsalte, f.eks. natrium- eller kaliumsalte; jordalkali-metalsalte, f.eks. calcium- eller magnesiumsalte; ammoniumsalte; salte med organiske baser, f.eks. salte med triethylamin, dicyklohexylamin, cinchonin, quanidin, eller qui-20 nin; og salte med basiske aminosyrer, f.eks. salte med lysin eller arginin.
Forbindelserne ifølge opfindelsen indeholder også et nitrogenatom, der potentielt kan udøve en basisk virkning, og forbindelserne kan således også danne syreadditionssalte.
Hvor forbindelserne skal anvendes som lægemidler, er naturen af sådanne salte alene begrænset i det omfang, at den resulterende forbindelse skal være farmaceutisk accepta-25 bel; når forbindelsen anvendes som et mellemprodukt, gælder end ikke dette kriterium og en hvilken som helst syre kan anvendes. Eksempler på passende syrer indbefatter uorganiske syrer, såsom hydrogenhalogenider (f.eks. saltsyre eller hydrogenbromidsyre), 19 DK 173297 B1 svovlsyre, phosphorsyre eller salpetersyre; organiske carboxylsyrer, f.eks. oxalsyre, maleinsyre, fumarsyre, vinsyre eller citronsyre; og organiske sulfonsyrer, såsom methansulfonsyre eller benzensul fonsyre.
Eksempler på bestemte forbindelser ifølge opfindelsen er angivet i den følgende liste: 5 39. a-[6-(l-ethoxycarbonyl-3-phenylpropylamino)5-oxo-3-(2-thienyl)- perhydro-1,4-thiazepin-4-yl]eddikesyre 40. a-[6-(l-carboxy-3-phenylpropyIamino)-5-oxo-3-(2-thienyl)perhy-dro-1,4-thiazepin-4-yl]eddikesyre 41. a-[6-(l-ethoxycarbonyl-3-phenylpropyIamino)5-oxo-3-(l ,3-thiazo- 10 1-2-y l)perhydro-1,4-thiazepin-4-yl]eddikesyre 42. a-[6-(l-carboxy-3-phenylpropyIamino)-5-oxo-3-(l ,3-thiazol-2-yl)-perhydro-l,4-thiazepin-4-yl]eddikesyre 77. a-[6-(l-carboxy-3-phenyIpropylamino)-5-oxo-2-(2-thienyl)perhydro-l,4-thia-zepin-4-yl]eddikesyre 15 78. a-[6-(l-ethoxycarbonyl-3-phenylpropylamino)-5-oxo-2-(2-thienyl)perhydro-l,4-thia- zepin-4-yl]eddikesyre 79. α-[6-( 1 -butoxycarbonyl-3-phenylpropylamino)-5-oxo*2-(2-thienyl)perhydro-l,4-thia-zepin-4-yl]eddikesyre 80. a-[6-(l-isobutoxycarbonyl-3-phenylpropylamino)-5oxo-2-(2-thie-20 nyOperhydro-1,4-thiazepin-4-yI]eddikesyre 20 DK 173297 B1 81. a-[6-(l-benzyloxycarbonyl-3-phenylpropylamino)-5-oxo-2(2-thie-nyl)perhydro-1.4-thiazepin-4-yl]eddikesyre 82. a-[6-(l-carboxy-3-phenylpropyIamino)-5-oxo-2-(3-thienyl)perhydro-l,4-thia-zepin-4-yI]eddikesyre 5 83. a-[6-(l-ethoxycarbonyl-3-phenyIpropyIamino)-5oxo-2-(3-thienyl)perhydro-1,4-thia- zepin-4-yl]eddikesyre 84. a-[6-(l-butoxycarbonyl-3-phenylpropylamino)-5-oxo-2(3-thienyl)-perhydro-1,4-thiazepin-4-y l]eddikesyre 85. a-[6-(l -isobutoxycarbonyl-3-phenylpropylamino)-5oxo-2-(3-thie-10 nyI)perhydro-l ,4-thiazepin-4-yl]eddikesyre 86. a-[6-(l -benzyl oxycarbonyl-3-phenylpropylamino)-5-oxo-2(3-thie-nyl)perhydro-l,4-thiazepin-4-ylleddikesyre 87. a-[6-(l-carboxy-3-phenylpropylamino)-2-(2-furyl)-5-oxoperhydro-l,4-thiaze-pin-4-yl]eddikesyre 15 88. a-[6-(l-ethoxycarbony 1-3-phenylpropylamino)-2-(2-fury l)-5-oxo- perhydro-l,4-thiazepin-4-yI]eddikesyre 89. a-[6-(l-butoxycarbonyl-3-phenylpropylamino)-2-(2-furyl)-5-oxoperhydro-l,4-thia-zepin-4-yl]eddikesyre 1 a-[2-(2-furyl)-6-( 1 -isobutoxycarbonyl-3-phenylpropylamino)-5-oxoperhydro-l ,4-thia-20 zepin-4-yl]eddikesyre 21 DK 173297 B1 91. a-[6-(l-benzyloxycarbonyl-3-phenylpropylamino)-2-(2-furyl)-5-oxoperhy-dro-1,4-thiazepin-4-yI]eddikesyre 92. a-[6-(l-carboxy-3-phenyIpropyIamino)-2-(3-furyl)-5-oxoperhydro-l,4-thiaze-pin-4-yl]eddikesyre 5 93. a-[6-(l-ethoxycarbonyl-3-phenylpropylamino)-2-(3furyl)-5-oxoperhy- dro-1,4-thiazepin-4-yl]eddikesyre 94. a-[6-(l-butoxycarbonyl-3-phenyIpropylamino)-2-(3-furyl)-oxoperhy-dro-l,4-thiazepin-4-yl]eddikesyre 95. a-[6-(l-benzyIoxycarbonyl-3-phenylpropylamino)-2(3-furyl)-5-oxoperhy-10 dro-1,4-thiazepin-4-yl]eddikesyre 96. a-[6-(l-carboxy-3-phenylpropylamino)-5-oxo-2-(l,3-thiazoI-4-yl)perhy-dro-1,4-thiazepin-4-yl]eddikesyre 97. a-[6-(l-ethoxycarbonyI-3-phenylpropylamino)-5-oxo-2-(l,3-thiazol-4-yl)per-hydro-1,4-thiazepin-4-yl]-eddikesyre 15 98. a-[6-(l-butoxycarbonyl-3-phenylpropylamino)-5-oxo-2-(l ,3-thiazol-4-yl)per- hydro-1,4-thiazepin-4-y l]-eddikesyre 99. a-[6-(I-benzyIoxycarbonyl-3-phenylpropylamino)-5-oxo-2-(l,3-thiazol-4-yl)per-hydro-1,4-thiazepin-4-yI]eddikesyre 100. a-[6-(l-carboxynonylamino)-5-oxo-2-(2-thienyl)perhydro-l,4-thiaze-20 pin-4-yl]eddikesyre 22 DK 173297 B1 101. a-[6-(l-ethoxycarbonylnonylamino)-5-oxo-2(2-thienyI)-perhydro-l,4-thiaze-pin-4-yl]eddikesyre 102. a-[6-(l-carboxy-3-methylbutylarnino)-5-oxo-2(2-thienyl)perhydro-l,4-thiaze-pin-4-yl]eddikesyre 5 103. a- [6 - (1 -ethoxy carbonyl -3-me thylbuty Iami no)-5-ox o* 2 -(2 th i - enyl)perhydro-l,4-thiazepin-4-yl]eddikesyre 104. a-[6-(l-carboxy-3-cyclohexylpropylamino)-5-oxo-2-(2-thienyl)perhy-dro-1,4-thiazepin-4-yl]eddikesyre 105. a-[6-(3-cyclohexyl-l-ethoxycarbonylpropylamino)-5-oxo-2-(2-thienyl)perhy-10 dro-1,4-thiazepin-4-yl]eddikesyre 106. a-[6-(l-carboxy-3-(2-indanyl)propylamino)-5-oxo-2-(2-thienyI)perhydro-1.4-thiaze-pin-4-yl]eddikesyre 107. a-[6-(l-ethoxycarbonyI-3-(2-indanyI)propyl-amino)-5-oxo-2-(2-thie-nyl)perhydro-l,4-thiazepin-4-yl]-eddikesyre 15 108. 2-[6-(l-ethoxycarbonyl-3-phenylpropylamino)-5-oxo-2-(2-thienyl)perhy- dro-1,4-thiazepin-4-yl]propionsyre 109. a-[6-(l-ethoxycarbonylnonylamino)-5-oxo-2(3-thienyl)perhydro-l,4-thiaze-pin-4-yl]eddikesyre 1 a- [6-(1 -ethoxy carbony l-3-methylbutylamino)-5-oxo-2 -(3- thie-20 nyl)perhydro-l’4-thiazepin-4-yl]eddikesyre 23 DK 173297 B1 111. a-[6-(3-cyclohexyl-l-ethoxycarbonylpropyIamino)-5-oxo-2-(3-thienyI)per-hydro-1 >4-thiazepin-4-yl]eddikesyre 112. a-[6-(l-ethoxycarbonyl-3-(2-indanyl)propyl-amino)-5-oxo-2-(3-thie-nyl)perhydro-1,4-thiazepin-4-yl]eddikesyre 5 113. pivaloyloxymethyl-a-[6-(l-ethoxycarbonyI-3-phenylpropyIamino)-5-oxo-2-(2-thie- nyl)perhydro-l,4-thiazepin-4-yI]acetat 114. pivaloyloxymethyI-a-[6-(l-ethoxycarbonyl-3-phenyIpropylamino)-5-oxo-2-(3-thie-nyl)perhydro-l,4-thiazepin-4-yl]acetat 115. l-(ethoxycarbonyloxy)ethyl-a-[6-(l-ethoxy-carbonyl-3-phenylpropyl-10 amino)-5-oxo-2-(2-thienyl)perhydrol ,4-thiazepin-4-yI]acetat 116. l-(ethoxycarbonyloxy)ethyl-a-I6-(l-ethoxycarbonyl-3-phenylpropylami-no)-5-oxo-2-(3-thienyl)perhydrol,4-thiazepin-4-yl]acetat 117. (5-methyl-2-oxo-l ,3-dioxolen-4-yl)methyl-a-[6-(lethoxycarbonyl-3-phenyIpro-py Iamino)-5-oxo-2-(2-thieny Dperhydro-1,4-thiazepin-4-yl]acetat 15 118. (5-methyl-2-oxo-l ,3-dioxolen-4-yl)methyl-a-[6(l-ethoxycarbonyl-3-phenylpropyI- amino)-5-oxo-2-(3-thienyl)perhydro-l,4-thiazepin-4-yl]acetat 119. t-butyl-a-[6-(l-ethoxycarbonyl-3-phenylpropylamino)-5-oxo-2-(2-thienyl)perhy-dro-1,4-thiazepin-4-yl]acetat 120. t-butyl-a-[6-(l-ethoxycarbonyl-3-phenylpropyIamino)-5-oxo-2-(3-thienyl)perhy-20 dro-1,4-thiazenin-4-yl]acetat 24 DK 173297 B1 121. a-[6-(l-ethoxycarbonyl-3-phenylpropyIamino)-2-(2-methy|-l,3-thiazoI-4-yI)-5-oxo-perhydro-1,4-thiazepin-4-yI]eddikesyre 122. a-[6-( l-ethoxycarbonyI-3-pheny]propylamino)-5-oxo-2-(2-phenyl-l,3-thia2ol-4-yl)perhydro-l,4-thiazepin-4-yI]eddikesyre 5 123. a-{5-oxo-6-[3-phenyl-l-(pivaloyloxymethoxycarbonyl)propylami- no]-2-(2-thienyI)perhydro-l,4-thiazepin-4-yl}eddikesyre 124. a-{5-oxo-6-[3-phenyl-l-(pivaIoyloxymethoxycarbonyl)propylami-nol-2-(3-thienyl)perhydro-l,4-thiazepin-4-yl}eddikesyre 125. α-{6-[1 -(l-ethoxycarbony!oxyethoxycarbonyl)-3-phenylpropylami-10 no]-5-oxo-2-(2-thieny l)perhydro-1,4-thiazepin-4yl}eddikesyre 126. a-{6-[l-(l-ethoxycarbonyloxyethoxycarbonyl)-3-phenylpropylami-no]-5-oxo-2-(3-thienyl)perhydro-l,4-thiazepin-4yl}eddikesyre 127. a-[6-(I-ethoxycarbonyI-3-phenyIpropyIamino)-2-(3-methyl-2-thi-enyI)-5-oxoperhydro-1,4-thiazepin-4-y!]eddikesyre 15 128. a-[6-(l-ethoxycarbonyl-3-phenylpropylamino)-2-(5-methyl-2-thi- enyl)-5-oxoperhydro-l,4-thiazepin-4-yl]eddikesyre 129. 3 - [ 6 - (1 - ethoxycarbonyl-3-phenylpropylamino)-5-oxo-2(2thie-nyl)perhydro-1,4-thiazepin-4-yl]propionsyre 130. 3-[6-(1-ethoxy carbonyl-3-phenylpropy lamino)-5-oxo-2-(3-chie-20 nyl)perhydro-1,4-thiazepin-4-yl]propionsyre 25 DK 173297 B1 131. a-[6-(l-ethoxycarbonyl-2-phenylethylamino)-5-oxo-2-(2thienyl)perhydro-l,4-thiazepin-4-yl]eddikesyre 132. a-[6-(l-ethoxycarbonyl-2-phenylethylamino)'2-(2-furyl)-5-oxoperhydro- 1,4-thiazepin-4-yl]eddikesyre 5 190. a-[6-(l-butoxycarbonyl-3-phenylpropylamino)-5-oxo-3-(2-thienyI)perhy- dro-1,4-thiazepin-4-y 1] eddikesyre 191. a-[6-(l-benzyloxycarbonyl-3-phenylpropylamino)5-oxo-3(2-thienyI)perhy-dro-1,4-thiazepin-4-yl]eddikesyre 196. t-butyl-a-[6-(l-butoxycarbonyl-3-phenylpropylamino)-5-oxo2-(2-thienyl)perhy-10 dro-1,4-thiazepin-4-yl]acetat 197. t-butyl-a-[6-(l-butoxycarbonyl-3-phenylpropylamino)-5-oxo-2-(3-thienyl)per~ hydro-1,4-thiazepin-4-yl]acetat 198. t-butyl-a-[6-(l-butoxycarbonyl-3-phenylpropylamino)-2-(2furyl)-5-oxoper-hydro-1,4-thiazepin-4-yl]aeetat 15 199. t-butyI-a-[6-(l-butoxycarbonyl-3-phenyIpropyl-amino)-2-(3-furyl)-5-oxo- perhydro-1,4-thiazepin-4-yl]acetat 200. t-butyl-a-[6-(l-butoxycarbonyl-3-phenylpropylamino)-5-oxo2-(l,3-thia-zol-4-y Operhydro-1,4-thiazepin-4-yl]acetat 201. t-butyl-a-[6-(l -ethoxycarbonyl-3-phenylpropylamino)-5-oxo-20 3-(2-thieny Operhydro-l,4-thiazepin-4-yl]acetat 26 DK 173297 B1 204. t-buty Ι-α-[6-(1 -butoxy carbonyl-3-phenylpropy lam ino)-5-oxo- 3-(2-thienyl)perhydro-l,4-thiazepin-4-yl]acetat 205. t-butyl-a-[6-(l -benzyloxycarbonyl-3-phenylpropylamino)-5-oxo-3-(2-thienyl)perhydro-l,4-thiazepin-4-yl]acetat 5 209. t-butyl-ct-[6*(l-benzyloxycarbonyl-3-phenylpropylamino)-5-oxo-2-(3-thie-ny l)perhydro-1,4-thiazepin-4-yl]acetat 210. t-butyl-a-[6-(l-benzyloxycarbonyl-3-phenyIpropylamino)-5-oxo-2-(2-thienyl)per-hydro-1,4-thiazepin-4-yllacetat 211. t-butyl-a-[6-(l-ethoxycarbonyl-3-phenylpropylamino)-2-(2-furyl)-5-oxo-10 perhydro-1,4-thiazepin-4-yl]acetat 212. t-butyI-a-[6-(l-benzyIoxycarbonyl-3-phenyIpropylamino)-2-(2-furyl)-5-oxo-perhydro-1,4-thiazepin-4-yl]acetat
Blandt de ovenfor opstillede forbindelser er de foretrukne forbindelser, set fra et synspunkt med hensyn til deres biologiske virkning, forbindelserne nr. 39, 40, 77, 78, 79, 15 80, 81,82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 92, 93, 94, 96, 97, 98, 100, 101, 109, 127, 128, og 190, hvoraf især forbindelserne nr. 77, 78, 79, 82, 83, 84, 87, 88, 89, 92, 93, 94, 96, 97, 98, 100, 101, 109, 127 og 128 foretrækkes og de mest foretrukne er forbindelserne nr. 77, 78, 79, 82, 83, 84, 87, 88, 89, 92, 93 og 94. Forbindelserne nr. 119, 120, 196, 197, 198, 199, 200, 201, 204, 205, 209, 210, 211 og 212 inklusive er af særlig 20 værdi ved syntesen af andre, biologisk mere aktive forbindelser.
Forbindelserne ifølge opfindelsen kan indeholde mange asymmetriske carbonatomer og kan således foreligge i form af mange stereoisomerer og den foreliggende opfindelse omfatter både de enkelte isolerede isomerer såvel som blandinger deraf. Følgende carbo- 27 DK 173297 B1 natomer er asymmetriske i alle forbindelserne ifølge opfindelsen: det carbonatom, hvortil gruppen repræsenteret med R'-A-, er bundet; carbonatomet i thiazepinringens 6-stilling; og det ene eller begge af carbonatomerne i thiazepinringens stilling 2 og 3. Desuden kan også andre carbonatomer være asymmetriske i afhængigheden af naturen af de substitu-5 erende grupper i forbindelserne ifølge opfindelsen. Forbindelserne ifølge opfindelsen kan fremstilles som blandinger af isomerer og derefter opspaltes ved konventionelle metoder eller de kan fremstilles ved stereo-specifikke syntesemetoder, idet alle sådanne metoder er velkendte for fagfolk.
Forbindelserne ifølge opfindelsen kan fremstilles ved kondensation af en forbindelse med 10 formlen (II): S »2 r'r 110
B
COOR7 .
(hvor R2, R\ R7, B og n har de ovenfor angivne betydninger), med en forbindelse med formlen (III): 28 DK 173297 B1 COOR6 R'-A-CH-X (III) (hvor R1, Rfi og A har de ovenfor angivne betydninger, og X er et halogenatom eller en 5 sulfonyloxygruppe) eller ved reducerende kondensation af den ovennævnte forbindelse med formel (II) med en forbindelse med formlen (IV):
COOR
R'-A-C=0 (TV) 10 (hvor R1, R6 og A har de ovenfor angivne betydninger).
I forbindelsen med formel (III), hvor X repræsenterer et halogenatom, er dette fortrinsvis chlor, brom eller jod; når X repræsentereren sulfonyloxygruppe, er denne fortrinsvis en substitueret eller usubstitueret C,.6alkansulfonyloxygruppe, såsom methansulfonyloxy, ethansulfonyloxy eller trifluormethansulfonyloxy, eller en substitueret eller usubstitueret 15 aromatisk sulfonyloxygruppe, såsom benzensul fonyloxy eller p-toluensul fonyloxy; i tilfælde af substituerede grupper er substituenterne valgt fra den gruppe, der består af substituenterne (a) som defineret ovenfor.
Kondensationen af forbindelsen med formel (Π) med forbindelsen med formel (III) gennemføres fortrinsvis i nærværelse af et opløsningsmiddel og en base. Opløsningsmid-20 lets art er ikke kritisk, under den forudsætning at det ikke på skadelig måde påvirker reaktionen; velegnede opløsningsmidler indbefatter alifatiske og aromatiske hydrocarbo-ner, såsom hexan eller benzen; halogenerede alifatiske eller aromatiske, fortrinsvis alifatiske, hydrocarboner, såsom methylenchlorid eller 1,2-dichlorethan; ethere, såsom tetrahydrofuran eller dioxan; estere, såsom ethylacetat; ketoner, såsom acetone; amider, 25 såsom dimethyl formamid, dimethylacetamid eller hexamethylphosphorsyretriamid; og 29 DK 173297 B1 sulfoxider, såsom dimethylsulfoxid. Der er ligeledes ingen kritiske grænser med hensyn til naturen af den anvendte base, når blot denne ikke på skadelig måde påvirker reaktionen. Velegnede baser indbefatter f.eks. alkalimetal- og jordalkalimetalcarbonater, såsom natriumcarbonat, kaliumcarbonat eller calciumcarbonat; alkalimetalbicarbonater, såsom 5 natriumbicarbonat eller kaliumbicarbonat; alkalimetalhydrider, såsom natriumhydrid eller lithiumhydrid; eller organiske baser, såsom triethylamin, pyridin, picolin eller tetraethylammoniumhydroxid. Om ønsket kan reaktionen gennemføres som en tofase-reaktion under anvendelse af vand som opløsningsmiddel for den ene fase og et ikke-vandblandbart opløsningsmiddel (såsom methylenchlorid eller chloroform) til den 10 anden fase; i dette tilfælde bør der anvendes en faseoverføringskatalysator (såsom tetra-butylammoniumbromid eller benzyltriethylammoniumjodid) og basen kan være en forholdsvis kraftig base, såsom et alkalimetalhydroxid (f.eks. natriumhydroxid eller kaliumhydroxid).
Reaktionen vil foregå over et bredt område af temperaturer, og den nøjagtigt valgte 15 temperatur er ikke kritisk for den foreliggende opfindelse; det er normalt fundet hensigtsmæssigt at gennemføre reaktionen ved en temperatur inden for området fra 0 til 120°C. Den tid, der kræves til reaktion, vil variere i afhængighed af mange faktorer, men først og fremmest af naturen af opløsningsmidlet, basen og reagenserne og af reaktionstemperaturen, men en periode på fra 1 time til 3 dage vil normalt være tilstrække-20 lig.
Efter at reaktionen er tilendebragt kan den ønskede forbindelse udvindes fra reaktions-blandingen på konventionelle måder. Foreksempel omfatter en velegnet udvindingsteknik tilsætning af et organisk opløsningsmiddel, såsom ethylacetat, til reaktionsblandingen; udskillelse af det organiske lag og vask med vand; tørring af det organiske lag; og 25 afdestillering af opløsningsmidlet til opnåelse af det ønskede produkt. Om nødvendigt kan dette produkt yderligere renses ved forskellige konventionelle metoder, såsom omkrystallisation og/eller kromatografi, navnlig søjlekromatografi.
30 DK 173297 B1
Omsætningen mellem forbindelsen med formlen (II) og forbindelsen med formel (IV) foregår under reducerende kondensationsbetingelser. De reducerende betingelser kan tilvejebringes med forskellige midler, f.eks.: katalytisk reduktion under anvendelse af et metal, såsom platin, palladium, Raney-nikkel eller rhodium, eventuelt på en bærer, 5 i nærværelse af hydrogen; reduktion med metalhydrid, såsom lithiumaluminiumhydrid, lithiumborhydrid, lithiumcyanborhydrid, natriumcyanborhydrid, natriumborhydrid eller kaliumborhydrid; reduktion med et aktivt metal, såsom natrium eller magnesium, sammen med en alkohol, såsom methanol eller ethanol; eller reduktion med et metal, såsom jern eller zink, og en syre, såsom saltsyre eller eddikesyre. Reaktionen gennemføres 10 fortrinsvis i nærværelse af et opløsningsmiddel, hvis natur ikke er kritisk, med den betingelse at det ikke må indvirke skadeligt på reaktionen (selv om det eventuelt kan deltage deri). Velegnede opløsningsmidler indbefatter vand og forskellige organiske opløsningsmidler, f.eks.: alkoholer, såsom methanol eller ethanol; ethere, såsom tetrahydrofuran, diethylether eller dioxan; halogenerede hydrocarboner, såsom methy-15 lenchlorid eller chloroform; estere, såsom ethylacetat; aromatiske hydrocarboner, såsom benzen eller toluen; amider, såsom dimethylformamid eller dimethylacetamid; og organiske syrer, såsom eddikesyre.
Det vil bemærkes, at visse af de forbindelser, der her nævnes som potentielle opløsningsmidler, også kan tjene som en del af det ovenfor beskrevne reduktionssystem, og 20 i så fald kan den samme forbindelse tjene både som et reagens og som opløsningsmiddel dersom dette ønskes.
Reaktionen vil foregå inden for et bredt område af temperaturer, f.eks. fra -20^0 til + 100°C, selv om den nøjagtigt valgte temperatur vil afhænge af flere faktorer, hvoraf den vigtigste er naturen af det anvendte reducerende system. Reaktionen kan gennem-25 føres ved atmosfærisk tryk, selv om det i visse tilfælde kan være ønskeligt at gennemføre den under forhøjet eller nedsat tryk.
31 DK 173297 B1
Blandt forbindelserne med formel (la) er monoester-monocarboxylsyrer, hvori Rfi repræsenterer en estergruppe og R7 repræsenterer et hydrogenatom, og dicarboxylsyrer, hvori både R6 og R7 repræsenterer hydrogenatomer, såvel som salte af disse syrer, de medicinsk set vigtigste forbindelser. Monoestermonocarboxylsyren kan fremstilles ved selek-5 tiv fjernelse af esterbeskyttelsesgruppen repræsenteret ved R7 i en diesterforbindelse, hvori både R* og R7 repræsenterer estergrupper; alternativt kan den fremstilles ved den reducerende kondensation af en aminosyre med formlen (II), hvori R7 repræsenterer et hydrogenatom, med en ketoester med formel (IV), hvori Rfi repræsenterer en estergrup-pe.
10 En dicarboxylsyre med formel (la), hvori både R6 og R7 repræsenterer hydrogenatomer, kan også fremstilles ved at hydrolysere en diester eller monoester med formel (II), hvori R6 og R7 repræsenterer estergrupper eller R6 repræsenterer en estergruppe og R7 repræsenterer et hydrogenatom, med en syre eller base; den kan også fremstilles ved reducerende fjernelse af estergruppen eller estergrupperne i diesteren eller monoesteren. De 15 anvendte reaktionsbetingelser er de samme som dem, der beskrives for fjernelse af beskyttelsesgruppen fra den carboxybeskyttende gruppe, der repræsenteres med R12 i forbindelsen med formel (VII), som det vil blive beskrevet i det følgende.
Om ønsket kan forbindelser med formel (la), hvori n er 0, omdannes til de tilsvarende 20 forbindelser, hvori n er 1 eller 2, ved oxidation, som det vil blive beskrevet mere detaljeret senere.
Udgangsmaterialer med formel (Π), der anvendes ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, kan fremstilles på forskellige måder. For eksempel kan de forbindelser med formel (Π), hvori n er 0, dvs. forbindelser med formlen (Ila): 32 DK 173297 B1 0 ø I 7 COOR/ (Hal (hvor R2, R3, B og R7 har de ovenfor definerede betydninger) fremstilles ved den fremgangsmåde, der er illustreret i det følgende reaktionsskema: * ''i' — 33 DK 173297 B1 R 'COOR12
(VI r<3 V
(VI) n/ ... / ·». ^ /\ u nh2 (VIII R<3 Rl‘ (VIII) R« , / R10 . / τΓΐηΑ3 Nl_/' \ r,/ yv* / >-a· ·' x« R i i ΠΧΙ 1X1 COOR2 “* -Ον
f I
0 B
(»al COOR7 34 DK 173297 B1 I de ovenfor viste formler har R2-R\ R7 og B de tidligere definerede betydninger. R10, R", R13 og R14 er ens eller forskellige og repræsenterer hvert et hydrogenatom eller en aminobeskyttende gruppe (idet R10 og R" er forskellige fra R13 og R'4) og R12 repræsenterer et hydrogenatom eller en carboxybeskyttende gruppe.
5 Naturen af den carboxybeskyttende gruppe, der repræsenteres med R'\ er ikke kritisk for den foreliggende opfindelse, idet dens formål blot er at beskytte carboxygruppen mod deltagelse i reaktionen i trin Al, og idet den straks fjernes i trin A2. Der kan således anvendes en hvilken som helst beskyttelsesgruppe af dem, der er kendt inden for fagområdet, til anvendelse ved denne reaktionstype, normalt en estergruppe. Eksempler indbe-10 fatter: methyl og substitueret methyl, såsom methyl, allyl, methoxymethyl, methylthio-methyl, 2-methoxyethoxymethyl, benzyloxymethyl, phenacyl, p-bromphenacyl eller phthalimidomethyl; andre lavere alkylgrupper (f.eks. med 2-6, fortrinsvis 2-4 carbo-natomer), der kan være substituerede eller usubstituerede, f.eks. ethyl, 2,2,2-trichlor-ethyl, 2-jodethyl, 2-trimethy lsilylethyl, 2-(p-toluensulfonyl)ethyl eller tert.-butyl; benzyl-15 grupper, der kan være substituerede eller usubstituerede, f.eks. benzyl, benzhydryl (dvs. diphenylmethyl), p-methoxybenzyl eller p-nitrobenzyl; eller silylgrupper, fortrinsvis trialkylsilyIgrupper, hvori hver alkyldel har fra 1 til 6, fortrinsvis 1 til 4 carbonatomer, f.eks. trimethylsilyl eller tert.-butyldimethyIsilyl. Det skal imidlertid forstås, at disse grupper blot er angivet for at give en eksemplificering og der er ingen grænser for 20 naturen af den carboxybeskyttende gruppe, når blot den er i stand til at udøve en beskyttende virkning.
Ligeledes er der ingen kritisk begrænsning med hensyn til naturen af den aminobeskyttende gruppe repræsenteret ved R10, Ru, R13, eller R14, idet disse grupper i visse trin af reaktionsskemaet blot er til stede for at forhindre, at den aminogruppe, som de beskytter, 25 tager del i den pågældende reaktion og de fjernes enten i trin A2 eller i trin A5 og fremkommer således ikke i slutproduktet, udgangsmaterialet med formel (Ila) i dette reaktionsskema. De har således ingen indflydelse på slutproduktets natur og kan således 35 DK 173297 B1 vælges alene med henblik på deres beskyttende funktion. Eksempler på sådanne beskyttende grupper indbefatter: alkoxycarbonyl, hvori alkoxydelen fortrinsvis har fra 1 til 6, mere foretrukket fra 1 til 4 carbonatomer, og kan være substitueret eller usubstitueret [eksempler på substituenter er en hvilken som helst af de grupper og atomer, der er 5 angivet i de ovennævnte lister som substituenter (a) og (b) såvel som lavere alkyliden-gruppe (f.eks. med 1 - 4 carbonatomer)], f.eks. 2,2,2-trichlorethoxycarbonyl, 2-jod-ethoxycarbonyl, trimethylsilylethoxycarbonyl, tert.butoxycarbonyl, allyloxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, p-methoxybenzyloxycarbonyl eller p-nitrobenzyloxycarbonyl; alkansulfonylalkoxycarbonylgrupper, hvori hver alkyldel har fra 1 til 6, fortrinsvis fra 10 1 til 4 carbonatomer, eller aromatiske sulfonylalkoxycarbonylgrupper, hvori aryldelen er C6.10carbocyklisk aryl og alkyldelen er C,fortrinsvis CMalkyl, og hvori aryldelen kan være usubstitueret eller kan have en eller flere substituenter af dem, der er angivet ovenfor som substituent (a), f.eks. 2-methansulfonylethoxycarbonyl eller 2-(p-to-luensulfonyl)ethoxycarbonyl; C,.7alifatiske acylgrupper eller (C6.,0carbocyklisk 15 aryl)-acylgrupper, der kan være usubstituerede eller kan have en eller flere substituenter som angivet i gruppe (a) ovenfor, f.eks. formyl, acetyl, benzoyl, chloracetyl eller tri-fluoracetyl; cykliske diacylgrupper, såsom phthaloyl eller 2,3-diphenylmalonyI; substituerede methylgrupper, såsom methoxymethyl, benzyloxy methyl, benzyl, 3,4-dimethoxy-benzyl eller trityl; alkyliden- eller aralkylidengrupper, såsom propyliden, benzyliden 20 eller salicyliden; acylvinylgrupper, såsom 2-acetyl-l-methylvinyl eller 2-benzoyl-l-methylvinyl; og silylgrupper, navnlig trialkylsilylgrupper, hvori hver alkyldel har fra 1 til 6, fortrinsvis fra 1 til 4 carbonatomer, f.eks. trimethylsilyl eller tert.-butyldimethylsilyl. Det vil imidlertid forstås, at disse grupper blot er givet som eksempler, og at naturen af gruppen ikke er kritisk, når blot den tjener til den ønskede 25 beskyttelsesfunktion.
Forbindelsen med formel (V) er et cysteinderivat og dens omsætning i trin Al med forbindelsen med formel (VI) gennemføres fortrinsvis i et passende opløsningsmiddel og i nærværelse af en base. Opløsningsmidlets natur er ikke kritisk, når blot det ikke har 36 DK 173297 B1 en skadelig virkning på reaktionen, og ligeledes er basens natur ikke kritisk. Reagenserne og reaktionsbetingelseme, såsom opløsningsmidlet, basen, reaktionstemperaturen og reaktionstiden, såvel som metoderne til isolering og rensning af reaktionsproduktet, svarer til dem, der er beskrevet detaljeret i forbindelse med omsætningen af forbindelsen 5 med formel (IT) med forbindelsen med formel (ΙΠ).
I trin A2 fjernes den carboxybeskyttende gruppe repræsenteret ved R12 og de aminobe-skyttende grupper repræsenteret ved R13 og R'4 ved hjælp af inden for den kemiske syntese velkendte midler, og bortset fra en overvejelse er den reaktion, der anvendes til at fjerne disse grupper, ikke kritisk for den foreliggende fremgangsmåde. Det er imidler-10 tid nødvendigt at fjemelsesreaktionen ikke har nogen virkning på de aminobeskyttende grupper, der er repræsenteret ved R10 og R11 i cysteindelen af molekylet for forbindelsen med formel (VII). Den eller de valgte fjernelsesreaktioner vil naturligvis afhænge af den bestemte natur af den carboxybeskyttende gruppe repræsenteret ved Ru og de aminobeskyttende grupper repræsenteret ved R13 og R14, f.eks.: 15 når R12 repræsenterer en alkylgruppe, såsom methyl eller ethyl, kan forbindelsen afbe-skyttes ved hydrolyse med en alkali, fortrinsvis et alkalimetalhydroxid, såsom lithiumhy-droxid, natriumhydroxid eller kaliumhydroxid; når R12 repræsenterer en sådan beskyttelsesgruppe som methoxymethyl, methoxyethoxy-methyl, tert. -butyl, benzhydryl, p-methoxybenzyl, trimethylsilyl eller 20 tert.-butyldimethylsilyl, kan forbindelsen afbeskyttes ved omsætning med en syre eller en Lewis-syre, såsom saltsyre, trifluoreddikesyre eller aluminiumchlorid; når R'3 og/el-ler R14 repræsenterer en sådan beskyttelsesgruppe som tert.-butoxycarbonyl, p-methoxybenzyloxycarbonyl, trityl eller tert.-butyldimethylsilylethoxycarbonyl, kan denne ligeledes fjernes ved reaktion med en syre eller en Lewis-syre; 37 DK 173297 B1 når R|: repræsenterer en sådan gruppe som benzyl eller p-nitrobenzyl og/eller R13 eller R14 repræsenterer en sådan gruppe som benzyloxycarbonyl eller p-nitrobenzyloxycarbo-nyl, kan forbindelsen afbeskyttes ved katalytisk reduktion under anvendelse af hydrogen i nærværelse af en passende katalysator, f.eks. palladium, som kan være understøttet, 5 f.eks. på carbon; når R12 repræsenterer en sådan gruppe som 2,2,2-trichlorethyI, 2-jodethyI, phenacyl eller p-bromphenacyl og/eller Rn eller R14 repræsenterer en sådan gruppe som 2,2,2-trichlorethoxycarbonyl eller 2-jodethoxycarbonyl, kan forbindelsen afbeskyttes ved reduktion under anvendelse af en blanding af et metalpulver (f.eks. zinkpulver) og en 10 syre (f.eks. eddikesyre eller saltsyre); når R12 repræsenterer en sådan gruppe som en allylgruppe og/eller Rn eller R'4 repræsenterer en sådan gruppe som en allyloxycarbonylgruppe, kan forbindelsen afbeskyttes ved katalytisk reaktion under anvendelse af f.eks. tetrakis(triphenylphosphin)palladium (O); eller 15 når R13 eller RM er en sådan gruppe som phthaloyl, kan forbindelsen afbeskyttes ved omsætning med hydrazin eller et hydrazinderivat, fortrinsvis et alkylhydrazin, såsom hydrazin eller methylhydrazin.
Reaktionen ved denne afbeskyttelse eller fjernelse af beskyttelsesgruppe i trin A2 udføres fortrinsvis i nærværelse af et opløsningsmiddel, hvis natur ikke er kritisk, når blot ikke 20 det på skadelig måde påvirker reaktionen. Det optimale opløsningsmiddel vil naturligvis afhænge af den nøjagtigt valgte reaktion, og som det er nærliggende for fagmanden kan opløsningsmidlet i nogle tilfælde deltage i afbeskyttelsesreaktionen. Generelt kan egnede opløsningsmidler vælges fra klassen bestående af: vand; syrer, fortrinsvis carboxylsyrer og mere fortrukket alifatiske carboxylsyrer, såsom eddikesyre eller myresyre; alkoholer, 25 såsom methanol eller ethanol; ethere, såsom tetrahydrofuran, dioxan eller anisol; keto- 38 DK 173297 B1 ner, såsom acetone; halogenerede hydrocarboner, fortrinsvis halogenerede alifatiske hydrocarboner, såsom methylenchlorid eller chloroform; og hydrocarboner, som kan være alifatiske eller aromatiske, såsom benzen eller toluen. Disse reaktioner vil foregå inden for et bredt område af temperaturer, f.eks. en temperatur inden for området fra 5 -10°C til -f-100°C; i almindelighed vil den tid, der gives til reaktionen, variere i af hængighed af afbeskyttelsesreaktionens natur og naturen af andre betingelser indbefattet reaktionstemperatur; ved den ene ydre grænse vil en forholdsvis hurtig reaktion være tilendebragt inden for måske 30 minutter, mens det som en anden yderlighed kan være tilrådeligt, at tillade reaktionen at forløbe et helt døgn; disse sager er imidlertid velkendte 10 for fagfolk inden for laboratorieteknikområdet.
Det vil naturligvis forstås, at fjernelse af de aminobeskyttende grupper og de carboxybe-skyttende grupper kan gennemføres i en hvilken som helst rækkefølge eller samtidigt (idet det antages, at der vælges en velegnet fjernelsesreaktion i relation til de pågældende beskyttelsesgrupper); ligeledes gælder, at hvis aminobeskyttelsesgrupperne RK1 og R14 15 er forskellige, selv om dette ikke foretrækkes, kan disse fjernes i rækkefølge eller samtidigt. I almindelighed går man imidlertid frem således, at enten fjernes først den carboxy-beskyttende gruppe repræsenteret ved R12, hvorefter de aminobeskyttende grupper Rn og/eller R14 fjernes, eller de aminobeskyttende grupper repræsenteret ved R13 og/eller R14 fjernes først, hvorefter den carboxybeskyttende gruppe R12 fjernes, eller alle beskyt-20 tende grupper, R12 og R13 og/eller R14 fjernes samtidigt. For eksempel hvis R,: repræsenterer en tert.butylgruppe, R13 repræsenterer en tert.butoxycarbonylgruppe og R14 repræsenterer et hydrogenatom, kan forbindelsen med formel (VIII) vindes i et enkelt trin ved afbeskyttelse med en syre. Hvis på tilsvarende måde R12 repræsenterer en 2,2,2-trichlorethylgruppe, R13 repræsenterer en 2,2,2-trichlorethoxycarbonylgruppe 25 og R'4 repræsenterer et hydrogenatom, kan forbindelsen med formel (VIII) vindes ved afbeskyttelse i et enkelt trin med en kombination af zinkpulver og en syre.
39 DK 173297 B1
Om ønsket kan forbindelsen med formel (VIII) renses ved forskellige konventionelle midler, f.eks. ved isoelektrisk udfældning, omkrystallisation eller på forskellige kromatografiske måder, såsom ved søjlekromatografi; imidlertid kan man om ønsket anvende det ved denne reaktion vundne rå produkt direkte i det efterfølgende trin uden 5 nogen specifik oprensning.
I trin A3 ringsluttes forbindelsen med formel (VIII) til dannelse af et perhydrothiazepin-derivat med formel (IX) ved at kondensere den frie aminogruppe med den frie carboxy-gruppe til dannelse af en amidkæde af den type, der er velkendt inden for peptidkemiområdet. Denne reaktion kan i almindelighed gennemføres ved at bringe forbindelsen med 10 formel (VIII) i kontakt med etdehydratiseringsmiddel, såsom N.N'-dicyklohexylcarbodi-imid, carbonyldiimidazol, diphenylphosphorylazid, diethylcyanphosphat eller phosphorpentachlorid. Hvis der anvendes etdehydratiseringsmiddel af carbodiimidtypen, kan reaktionen accelereres ved at gennemføre reaktionen i nærværelse af l-hydroxyben-zotriazol, N-hydroxysuccinimid eller en lignende forbindelse. Det kan også være fordel-15 agtigt at gennemføre reaktionen i nærværelse afen base, som kan være en organisk base, f.eks. pyridin, picolin, triethylamin eller N-methylmorpholin, eller en uorganisk base, såsom natriumcarbonat eller natriumbicarbonat. Reaktionen gennemføres fortrinsvis i nærværelse af et opløsningsmiddel, hvis natur ikke er kritisk, når blot det ikke har en skadelig virkning på reaktionen. Velegnede opløsningsmidler indbefatter f. eks.: amider, 20 såsom dimethylformamid, hexamethylphosphorsyretriamid eller dimethylacetamid; ethere, såsom tetrahydrofuran eller dioxan; halogenerede hydrocarboner, fortrinsvis alifatiske hydrocarboner, såsom methylenchlorid eller chloroform, estere, såsom ethyl-acetat; eller aromatiske hydrocarboner, såsom benzen eller toluen. I visse tilfælde kan produktet isoleres som krystaller fra reaktionsblandingen; i andre tilfælde kan der anven-25 des andre udvindingsmetoder (såsom dem, der beskrives andetsteds i nærværende beskrivelse); om ønsket kan produktet renses ved forskellige konventionelle metoder, såsom ved kromatografi, navnlig søjlekromatografi.
40 DK 173297 B1 I trin A4 i reaktionsskemaet kan forbindelsen med formlen (X) fremstilles ved N-alkyle-ring af forbindelse med formel (IX) under anvendelse af en forbindelse med formlen
(XD
X-B-COOR7 (XI), 5 [hvor B og R7 har de ovenfor angivne betydninger, og X repræsenterer et halogenatom eller en sulfonyloxygruppe, hvoraf der er givet eksempler i forbindelse med atomet eller gruppen repræsenteret ved X i forbindelsen med formel (III), fortrinsvis et bromatom].
Denne reaktion gennemføres fortrinsvis i nærværelse af et opløsningsmiddel og en base.
Naturen af det anvendte opløsningsmiddel er ikke kritisk, når det blot ikke har nogen 10 skadelig virkning på reaktionen. Velegnede opløsningsmidler indbefatter f.eks.: hydrocarboner, der kan være alifatiske eller aromatiske, f.eks. hexan eller benzen; halogenerede hydrocarboner, der ligeledes kan være alifatiske eller aromatiske, men som fortrinsvis er alifatiske, såsom methylenchlorid eller 1,2-dichlorethan; ethere, såsom tetrahydrofuran eller dioxan; estere, såsom ethylacetat; ketoner, såsom acetone; amider, 15 såsom dimethylformamid, dimethylacetamid eller hexamethylphosphorsyretriamid; eller sulfoxider, såsom dimethylsulfoxid. Naturen af basen er ligeledes ukritisk og eksempler indbefatter: alkalimetalhydrider, såsom natriumhydrid, lithiumhydrid eller kaliumhydrid; alkyl-alkalimetal-forbindelser, såsom butyllithium; alkalimetalamider, såsom lithiumdii-sopropylamid, lithiumdicyklohexylamid eller lithium-bis(trimethylsilyl)amid; alkalime-20 talcarbonater, såsom natriumcarbonat eller kaliumcarbonat; eller organiske aminer, såsom triethylamin, triethylendiamin, l,5-diazabicyklo[4,3,0]non-5-en eller 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-en. Om ønsket kan denne reaktion gennemføres som en reaktion i to faser under anvendelse af vand og et ikke-vandblandbart opløsningsmiddel som reaktionsmedie; velegnede ikke-vandblandbare opløsningsmidler indbefatter · 25 methylenchlorid og chloroform. I tilfælde af en to-fase-reaktion kan der anvendes en faseoverføringskatalysator, såsom tetrabutylammoniumbromid eller benzyltriethylammo-niumiodid, og basen kan være en forholdsvis kraftig base, såsom alkalimetaloxid, f.eks.
41 DK 173297 B1 natriumhydroxid eller kaliumhydroxid. Reaktionen vil foregå over et bredt temperaturområde, f.eks. fra -20°C til +100°C. Den tid, der kræves til reaktion, vil variere bredt, i afhængighed af mange faktorer, indbefattet reaktionstemperaturen såvel som naturen af opløsningsmidlet, basen og reagenserne, men et tidsrum på fra 30 minut-5 ter til 24 timer vil normalt være tilstrækkeligt. Efter at reaktionen er tilendebragt kan den ønskede forbindelse med formel (X) udvindes fra reaktionsblandingen ved hjælp af konventionelle midler. For eksempel omfatter en velegnet udvindingsteknik: tilsætning af et organisk opløsningsmiddel, såsom ethylacetat, til reaktionsblandingen; vask af det organiske lag med vand og derpå tørring deraf; og til sidst afdestillering af opløsnings-10 midlet for at give den ønskede forbindelse. Om nødvendigt kan denne forbindelse yderligere renses ved konventionelle midler, såsom omkrystallisation eller forskellige kromatograferingsmetoder, navnlig søjlekromatografi.
I trin A5 omdannes forbindelsen med formel (X) til en forbindelse med formlen (Ila) ved afbeskyttelse af aminogruppen i thiazepinringens 6-stilIing. De reaktioner, der er in-15 volverede, er ligesom dem, der anvendes til fjernelse af aminobeskyttelsesgruppeme, repræsenteret ved R13 og R14 fra forbindelsen med formel (VII) i trin A2, og i afhængighed af hvilken eller hvilke aminobeskyttende grupper, der er valgt, kan der i trin A5 anvendes de samme betingelser og reagenser, som beskrevet mere detaljeret for trin A2.
Efter reaktionen kan reaktionsproduktet skilles fra reaktionsblandingen, som beskrevet 20 i forbindelse med trin A2, og det kan derefter om nødvendigt yderligere renses ved sådanne konventionelle metoder, som omkrystallisation og/eller forskellige kromatografiske metoder, navnlig søjlekromatografi.
Forbindelser med formel (Π), hvori m er 1 eller 2, dvs. forbindelser med formel (Ilb), kan fremstilles som vist i følgende reaktionsskema: 42 DK 173297 B1 2 {Vn 2 JO . » r'O / ,yCk -,K^.
// \ R11 // \ OH 0 " (IX) (XI)
Trin Θ 2 2 <°l" .2 „H _J R10 { '
y/-K
/ \ *\ ,/ Λ A3 R // I ",1 // \ 0 B 0 Θ I 7 1 7 COOR' COOR' (X) / (ΧΠ) / Trin Bt 7m R2 ' .
\ — h Y // i 0 B
(Ilb) COOR7 43 DK 173297 B1 I de ovenfor viste formler er R2, R\ B og R7 som defineret ovenfor, og m er 1 eller 2.
I denne reaktionsrækkefølges trin Bl eller B3 oxideres forbindelsen med formlerne (IX) eller (X) (fremstillet som vist i trin A3 eller A4 ovenfor) til dannelse af henholdsvis en forbindelse med formlen (XI) eller (XII). Reaktionen gennemføres fortrinsvis i nær-5 værelse af et opløsningsmiddel, hvis natur ikke er kritisk, når blot ikke det har en skadelig indvirkning på reaktionen. Velegnede opløsningsmidler indbefatter: vand; syrer, fortrinsvis carboxylsyrer og mere foretrukket alifatiske carboxylsyrer, såsom eddikesyre eller myresyre; alkoholer, såsom methanol eller ethanol; ethere, såsom tetrahydrofuran eller dioxan; ketoner, såsom acetone; halogenerede hydrocarboner, navnlig halogenerede 10 alifatiske hydrocarboner, såsom methylenchlorid eller chloroform; eller hydrocarboner, navnlig aromatiske hydrocarboner, såsom benzen eller toluen. Til oxidationsreaktionen kan der anvendes et hvilket som helst oxidationsmiddel, der kendes til oxidation af sulfider til sulfoxider (m=l) eller sulfoner (m=2). Eksempler på velegnede oxiderende midler indbefatter sådanne organiske oxiderende midler som pereddikesyre eller 15 m-chlorperbenzoesyre og sådanne uorganiske oxidationsmidler som hydrogenperoxid, ozon eller forskellige perjodater. Reaktionen vil forløbe inden for et bredt temperaturområde, f.eks. fra -80°C til +100°C, og den tid, der kræves til reaktionen, vil variere i afhængighed af naturen af reagenserne, reaktionsbetingelserne (navnlig reaktionstemperaturen) og det ønskede produkt. Ved at styre naturen og mængden af oxidationsmid-20 let, reaktionstemperaturen og reaktionstiden, er det muligt at fremstille selektivt enten et sulfoxid [en forbindelse med formel (Hb), hvori m er 1] eller en sulfon [en forbindelse med formel (Ilb), hvori m er 2].
Efter reaktionen kan overskud af oxidationsmiddel fjernes, hvis dette er nødvendigt, ved behandling med dimethylsulfid, en vandig opløsning af natriumthiosulfat eller en vandig 25 opløsning af natriumsulfit. Produktet fra oxidationsreaktionen, forbindelsen med formel (XI) eller (ΧΠ), kan derefter udvindes fra reaktionsblandingen ved ekstraktion med et 44 DK 173297 B1 passende organisk opløsningsmiddel, vask, tørring og derefter afdestillering af det organiske opløsningsmiddel.
I trin B2 alkyleres forbindelsen med formel (XI), nøjagtigt som i trin A4, under anvendelse af de samme reagenser og reaktionsbetingelser. Forbindelsen med formel (XII), 5 der er produktet fra trin B2 eller trin B3, bliver derpå afbeskyttet, som beskrevet mere detaljeret under trin A5, under anvendelse af samme reagenser og reaktionsbetingelser.
Forbindelser med formel (Ib): T™ g 2 COOR*
R — A'— CH—NH—L UA
f I R3 i j nb i coor' (hvor R\ R2, R\ R6, R7, B og m har de ovenfor angivne betydninger, og A' repræsenterer en direkte enkeltbinding, en methylengruppe, en ethylengruppe eller en oxymethyl-10 gruppe, dvs. en hvilken som helst af de bindinger eller grupper, der repræsenteres ved A bortset fra thiomethylgruppen), kan fremstilles ved oxidation af en tilsvarende forbindelse med formel (Ic): 45 DK 173297 B1 R2
COOR6 f V
rW-ch-nh-Λ. h\ f I R3 U B (10 I 7 COOR7 (hvor R', R2, R3, R6, R7, B og A’ har de ovenfor angivne betydninger). Reaktionsbetin-gelseme er nøjagtigt de samme som beskrevet ovenfor i forbindelse med trin Bl og B3, under anvendelse af de samme reagenser.
De ovenfor beskrevne fremgangsmåder vil normalt give blandinger af optiske isomerer 5 af forbindelserne ifølge opfindelsen, selv hvis udgangsmaterialerne er isolerede optiske isomerer, idet de involverede reaktioner vil racemisere forbindelserne. Det er imidlertid muligt ved at anvende alternative stereospecifikke reaktioner, at fremstille specifikke isomerer af forbindelserne ifølge opfindelsen. For eksempel er der ved reaktionerne til fremstilling af udgangsmaterialerne med formel (Ila) ved omsætning mellem forbindel-10 sen med formel (V) og forbindelsen med formel (VI) til fremstilling af forbindelsen med formel (Vil) tendens til at give racemisering af det carbonatom, hvortil cysteinets nitrogenatom er bundet, i afhængighed af de grupper, der er repræsenteret af R'n, RH og R12, og den anvendte base, navnlig hvor R12 i forbindelse (V) repræsenterer en estergruppe. Hvis man imidlertid i stedet for at anvende en forbindelse med formel (VI) 15 til omsætning med forbindelsen med formel (V) omsætter en forbindelse med formlen (XX):
R2 H
\—/ 20 / \ (XX), H N02 46 DK 173297 B1 (hvor R2 har den ovenfor angivne betydning), med en forbindelse med formel (V), hvori R12 typisk repræsenterer et hydrogenatom, under milde betingelser, bibeholder den resulterende forbindelse med formel (XXI): R10 _S_(
(# \h2 (XXII
R11' COOR12 io2 (hvor R2, R10 og R” og R12 har de ovenfor angivne betydninger), et optisk aktivt, ik-5 ke-racemiseret carbonatom ved det punkt, der er mærket med en stjerne. Denne forbindelse med formel (XXI) kan derefter reduceres på konventionel måde (velkendte til reduktion af nitrogrupper til aminogrupper) til dannelse af en forbindelse med formel (VII), hvori R13 og R14 alle repræsenterer hydrogenatomer, og denne forbindelse kan derefter underkastes trinnene A2-A5 som allerede beskrevet.
10 Under alle omstændigheder gælder, at når blandinger af optiske isomerer fremstilles på et hvilket som helst trin under fremstillingen af slutproduktet med formel (I) eller udgangsmaterialet med formel (Π), så kan blandingen af optiske isomerer om ønsket opspaltes ved konventionelle opspaltningsmetoder, f.eks. dannelsen af salte med optisk aktive baser, såsom cinchonin, cinchonidin, quinin eller quinidin, eller med optisk aktive 15 organiske syrer, f.eks. 1-camphorsulfonsyreeller d-camphorsulfonsyre. Optiske isomerer kan også opspaltes ved andre kendte metoder, indbefattet forskellige typer kromatografi, fraktioneret krystallisation osv..
Som nævnt ovenfor har forbindelserne ifølge opfindelsen evne til at inhibere virkningen af ACE, det enzym, der omdanner angiotensin I til angiotensin II og inaktiverer også 20 bradykinin. Den fysiologiske virkning af forbindelserne ifølge opfindelsen kan vurderes 47 DK 173297 B1 ved at bestemme den koncentration af prøveforbindelsen, der kræves til at inhibere virkningen af ACE med 50% in vitro (IC^), f.eks. ved hjælp af den metode, der er beskrevet af D.W. Cushman et al., [Biochemical Pharmachology, 20, 1637 (1971)]. Nærmere bestemt blev opløsninger af ACE ekstraheret fra kaninlunger og, som substrat, 5 hippurylhistidylleucin, hvortil der var sat den under afprøvning værende forbindelse i forskellige koncentrationer, sat til en boratpufferopløsning indeholdende natriumchlorid, og pH indstilledes til en værdi på 8,3. Den enzymatiske reaktion fik lov til at forløbe ved 37 °C i 30 minutter, hvorefter reaktionen afsluttedes ved tilsætning af IN vandig saltsyre.
Den ved denne reaktion dannede hippursyre ekstraheredes med ethylacetat, og opløs-10 ningsmidlet destilleredes derefter fra ekstrakten. Den tilbageværende hippursyre opløstes i vand. Mængden af hippursyre i den resulterende vandige opløsning bestemmes ved absorptionen af ultraviolet stråling ved 228 nm. Disse værdier blev derefter aftegnet til dannelse af en kurve, der viser forholdet mellem mængden af dannet hippursyre og koncentrationen af prøveforbindelsen. IC^,-værdien kan fås ved at på denne kurve at 15 aflæse den koncentration af prøveforbindelsen, der nedsætter den dannede mængde af hippursyre til halvdelen af det, der dannes, når der ikke er prøveforbindelse til stede. De på denne måde opnåede IC^værdier for forskellige forbindelser ifølge opfindelsen er vist i følgende tabel. De afprøvede forbindelser var som følger: D. a-[6-(I-carboxy-3-phenylpropyIamino)-5-oxo-2-(3-thienyI)-perhydro-1,4-thiaze-20 pin-4-yI]eddikesyre (produkt fra eksempel 10), E. a-[6-(l-carboxy-3-phenyIpropylamino)-5-oxo-2-(2-thienyl)-perhydro-1,4-thiaze-pin-4-yl]eddikesyre (produkt fra eksempel 17), F. a-[6-(l-carboxy-3-phenyIpropyIamino)-2-(2-furyl)-5-oxoperhydro-l,4-thiaze-pin-4-yI]eddikesyre (produkt fra eksempel 24), 48 DK 173297 B1 G. a-(6(R)-[l(S)-carboxy-3'phenyIpropylamino]-5-oxo-3(S)-(2thienyl)perhydro-1,4-thia-zepin-4-yl)eddikesyre (produkt fra eksempel 3),
Tabd,
Prøveforbindelse IC50 5 (mol/liter) D 2,5 x 10'9 E 2,4 x 10'9 F 3,0 x 109 G 1,4x109 10 Det fremgår klart af resultaterne fra tabellen ovenfor, at forbindelserne ifølge opfindelsen inhiberer ACE-virkningen ved meget lave koncentrationer, og de er således anvendelige som diagnostiske, forebyggende og terapeutiske midler til hypertensive patienter; ligeledes vil salte af disse forbindelser have tilsvarende virkninger.
Til praktisk, terapeutisk brug indgives forbindelserne ifølge opfindelsen fortrinsvis i 15 kombination med egnede farmaceutisk acceptable bærerstoffer, vehikler eller fortyndingsmidler. Forbindelserne kan indgives oralt eller ikke-oralt (f.eks. parenteralt ved intravenøs eller intramuskulær indsprøjtning), og præparatformen vil naturligvis være bestemt af den beregnede indgiftsvej. Til oral indgift kan forbindelserne ifølge opfindelsen f.eks. indgives som pulvere, granulater, tabletter, kapsler, sirupper eller eliksirer.
20 Til parenteral indgift vil forbindelserne blive indgivet i form af et egnet injicerbart præparat, hvori forbindelsen ifølge opfindelsen er opløst eller suspenderet i et pyrogen-frit injicerbart medium. Den anvendte dosis vil variere i afhængighed af sygdommens art og omfang, såvel som af patientens alder, tilstand og legemsvægt. For eksempel vil dosen til behandling af et voksent menneske ved hver indgift fortrinsvis være fra 0,5 til 1.000 49 DK 173297 B1 mg, mere foretrukket fra 5 til 100 mg, ved oral indgift, mens den foretrukne dosis ved hver indgift til intravenøs indsprøjtning er fra 0,5 til 100 mg, mere foretrukket fra 0,5 til 10 mg. Der kan dagligt indgives en eller flere af disse doser, fortrinsvis fra 1 til 3 doser.
5 Opfindelsen belyses nærmere ved hjælp af følgende eksempler, der beskriver fremstillingen af forskellige forbindelser ifølge opfindelsen, indbefattet adskillelse og/eller fremstilling af individuelle isomerer deraf. I de kememagnetiske resonansspektre, der er rapporteret i visse af disse eksempler, betyder forkortelsen "ph" en phenylgruppe. Værdierne for optisk drejning måltes alle med natrium-D-linien, dvs. alle værdier er fa]D.
10 Referenceeksempel A.
Tert.-butyl-a-[6(R)-(l-ethoxycarbonyl-3-phenylpropylamino)5-oxo-3(R)-phenylperhy-dro-1,4-thiazepin-4-yl]-acetat.
A(a) 2-(RVtert.-butoxvcarbonvlamino-2-phenvlethanol.
10,5 g di-tert.-butylpyrocarbonat sattes under isafkøling til en blanding af 6 g 15 D-(-)-a-phenylgylcinoI og 6 ml triethylamin opløst i 100 ml methylenchlorid, og blandingen omrørtes i 15 timer ved stuetemperatur. Reaktionsopløsningen koncentreredes derefter ved inddampning under nedsat tryk, og remanensen opløstes i ethylacetat og vand. Ethylacetatlaget skiltes fra, vaskedes med en vandig opløsning af kaliumhydrogen-sulfat og en vandig opløsning af natriumbicarbonat, og tørredes derefter over vandfrit 20 magnesiumsulfat. Opløsningsmidlet afdestilleredes, efterladende sig den i overskriften angivne forbindelse i form af krystaller. Forbindelsen vaskedes derefter med små mængder diisopropylether og cyklohexan, hvorved der vandtes 9,9 g af den rensede forbindelse med smeltepunkt 136-138°C.
50 DK 173297 B1 A(b) lfRytert.-butoxvcarbonvlamino-2-methansulfonvloxv-l-phenvlethan.
11 ml pyridin og derefter 6,6 ml methansulfonylchlorid sattes dråbevis ved stuetemperatur til en opløsning indeholdende 9,9 g 2(R)-tert. -butoxycarbonylamino-2-phenylethanol [fremstillet som beskrevet i trin (a) ovenfor] opløst i 120 ml methylenchlorid. Denne 5 blanding omrørtes i 15 timer ved stuetemperatur, hvorefter opløsningsmidlet fjernedes ved destillation. Remanensen opløstes i ethylacetat og vand, og ethylacetatlaget skiltes fra. Dette lag vaskedes med en vandig opløsning af kaliumhydrogensulfat og en vandig opløsning af natriumbicarbonat og tørredes derefter over vandfrit magnesiumsulfat, hvorefter opløsningsmidlet afdestilieredes. Den krystallinske remanens opsamledes ved 10 filtrering og vaskedes med en lille mængde diisopropylether og cyklohexan, hvorved der vandtes 12,2 g af den i overskriften angivne forbindelse med smeltepunkt 108-109°C.
A(c) Benzhvdrylester af S-r2fRVtert.-butoxvcarbonvlarnino-phenvlethvll-N-phthalovl-L-cvstein.
7,26 g natriumbicarbonat sattes under en nitrogengasatmosfære til en blanding af 11,7 15 g L-cystein-p- toluensul fonat og 8,8 g N-ethoxycarbonylphthalimid opløst i 80 ml dimet-hylformamid, og derefter omrørtes blandingen i 3,5 timer ved 90-l00°C. Derefter afkøledes reaktionsblandingen og opløstes i en blanding af ethylacetat og en vandig opløsning af kaliumhydrogensulfat; det vandige lag symedes; og derefter skiltes ethylacetatlaget fra. Det fraskilte ethylacetatlag vaskedes med en vandig opløsning af natrium-20 chlorid og tørredes derefter over vandfrit magnesiumsulfat. Derefter tilsattes 8,6 g diphenyldiazomethan. Den resulterende blanding omrørtes i en 1 time under en strøm af nitrogen og derefter fjernedes opløsningsmidlet ved destillation. Remanensen opløstes i 140 ml dimethylformamid, og derefter tilsattes der 12,2 g 2(R)-tert.-butoxycarbonylamino-2-methansulfony!oxy-l*phenylethan [fremstillet sombeskre-25 vet i trin (b) ovenfor] og 12,2 g natriumcarbonat. Blandingen omrørtes derpå i 16 timer ved 70 °C under en strøm af nitrogen. Derefter opløstes reaktionsblandingen i ethylacetat 51 DK 173297 B1 og vand; ethylacetatlaget skiltes fra, vaskedes med en vandig opløsning af natriumchlorid og tørredes over vandfrit magnesiumsulfat. Opløsningsmidlet afdestilleredes, og remanensen underkastedes søjlekromatografi på silicagel under anvendelse af en blanding af ethylacetat og cyklohexan i rumfangsforholdet 1:4 som elueringsmiddel; der vandtes 9,9 5 g af den i overskriften angivne forbindelse, som et amorft stof.
A(d) S-r2fRyamino-2-phenvlethvn-N-phthalovl-L-cvstein-trifluoracetat.
50 ml trifluoreddikesyre sattes under isafkøling til en opløsning indeholdende 9,9 g af benzhydrylesteren af S-[2(R)-tert.butoxycarbonylamino-2-phenyl-ethyl]-N-phthaloyI-L-cystein [fremstillet som beskrevet i trin (c) ovenfor) opløst i 50 ml 10 anisol, og blandingen fik lov til at reagere i 2 timer ved stuetemperatur. Reaktionsopløsningen koncentreredes ved inddampning under nedsat tryk, der sattes diisopropylether til remanensen, og den ønskede forbindelse vandtes ved filtrering som et råt pulver i et udbytte på 8,6 g. Denne rå forbindelse underkastedes det efterfølgende ringslutningstrin uden oprensning.
15 A(e) 5-oxo-3(R)-phenvl-6(R)-phthalimidoperhvdro-1.4-thiazepin.
Ved stuetemperatur tilsattes dråbevis 9,8 gdiphenylphosphoryl- azid efterfulgt af 6,1 ml N-methylmorfolin til en opløsning indeholdende 8,6 g S[2(R)-amino-2-phenyl-ethylJ-N-phthaloylL-cysteintrifluoracetat [fremstillet som beskrevet i trin (d) ovenfor) opløst i 50 ml dimethylformamid og 200 ml methylenchlorid, og blandingen omrørtes 20 i 16 timer. Opløsningen koncentreredes ved afdampning af methylenchloridet, og det ønskede stofskiltes ud som krystaller under tilsætningen af 100 ml ethylacetat og derefter en vandig opløsning af natriumchlorid til reaktionsblandingen, som stadig omrystedes og omrørtes. Disse krystaller opsamledes derefter ved filtrering og vaskedes med vand og en lille mængde ethylacetat, hvorved der vandtes 2,25 g af den i overskriften angivne 25 forbindelse med smeltepunkt 280-282°C.
52 DK 173297 B1 A(f) T ert. -butvl-«-r5-oxo-3(RVphenvl-6(RVphthalimidoperhvdro-1.4-thiaze-pin-4-vllacetat.
270 mg af en 50 vægt% suspension af natriumhydrid i mineralolie sattes til en opløsning 5 indeholdende 5 ml hexamethylphosphorsyretriamid og 1,9 g 5-oxo-3(R)-phe-nyl-6(R)-phthalimidoperhydro-l ,4-thiazepin [fremstillet som beskrevet i trin (e) ovenfor] opløst i 20 ml dimethylformamid, og blandingen omrørtes i 5 minutter ved stuetemperatur. Derefter sattes der 1,8 g tert.butylbromacetat til blandingen. Den resulterende blanding omrørtes i 1 time ved stuetemperatur, hvorefter der tilsattes yderligere 0,2 g 10 af en 55 vægt% suspension af natriumhydrid i olie og 1 g tert.-butylbromacetat. Blandingen omrørtes i yderligere 1 time ved stuetemperatur. Derefter sattes der ethylacetat til blandingen, og blandingen vaskedes med en vandig opløsning af natriumchlorid og tørredes derefter over vandfrit magnesiumsulfat, hvorefter opløsningsmidlet afdestillere- des. Remanensen underkastedes søjlekromatografi på silicagel under anvendelse af en 15 blanding af ethylacetat og methylenchlorid i rumfangsforholdet 1:40 som elueringsmid-del, hvorved der vandtes 1,65 g af den i overskriften angivne forbindelse som et amorft stof.
A(g) Tert.-butvI-a-r6fRl-amino-5-oxo-3(RVphenvlperhvdro-1.4-thiazepin-4-vllacetat.
0,7 ml methyl hydrazin sattes til en opløsning indeholdende 1,65 g 20 tert.-butyl-a-[5-oxo-3(R)-phenyl-6(R)-phthalimidoperhydro-l,4-thiazepin-4-yl]acetat [fremstillet som beskrevet i trin (f) ovenfor) opløst i 20 ml methylenchlorid, og blandingen fik lov at stå ved stuetemperatur i 2 timer. Opløsningsmidlet og overskud af methylhydrazin blev derefter afdestilleret, og remanensen opløstes i 10 ml methylenchlorid og 1 ml methanol. Den resulterende opløsning henstod natten over ved stuetem-25 peratur, hvorefter opløsningsmidlet fjernedes ved destillation. Der sattes en lille mængde methylenchlorid til remanensen og bundfaldet filtreredes fra. Filtratet underkastedes 53 DK 173297 B1 søjlekromatografi på silicagel under eluering med en blanding af methanol og methy-lenchlorid i rumfangsforholdet 1:20, hvorved der vandtes 1,1 g af den i overskriften angivne forbindelse som et amorft stof.
A(h) Tert.-butvI-oc-fcfRVfl-ethoxvcarbonyl-S-phenyl-propvl-5 aminoV5-oxo-3(R)-phenvlperhvdro-1.4-thiazepin-4-vllacetat.
2,4 g natriumcarbonat sattes til en blanding af 1,1 g tert.-bu- tyl-a-[6(R)-ami-no-5-oxo-3(R)-phenyIperhydro-l,4-thiazepin-4-yl-acetat [fremstillet som beskrevet i trin (g) ovenfor] og 1,4gethyl-2-brom-4-phenethylbutyratopløst i 15 ml dimethylformamid, og blandingen omrørtes i 15 timer ved 65°C. Derefter opløstes reaktionsblandingen i 10 ethylacetat og en vandig natriumchloridopløsning. Ethylacetatlaget skiltes fra, vaskedes med vand og tørredes over vandfrit magnesiumsulfat, hvorefter opløsningsmidlet fjernedes ved destillation. Remanensen underkastedes søjlekromatografi på silicagel under anvendelse af en blanding af ethylacetat og methylenchlorid i rumfangsforholdet 1:9 som elueringsmiddel. Tert.-butyl-<x-[6(R)-[l(R)-ethoxycar- bonyI-3-phenylpropyl-15 amino]-5-oxo-3(R)-phenylperhydro-l,4-thia- zepin-4-yl]acetat vandtes fra den første fraktion, som et olieagtigt stof i et udbytte på 0,53 g.
Fra den næste fraktion vandtes 0,60 g tert.-butyl-a-[6(R)-[l- (S)-ethoxy-carbo-nyl-3-phenylpropylamino]-5-oxo-3(R)-phenylper- hydro-1,4-thiazepin-4-yl]acetat som et olieagtigt stof.
20 Rgfgrengggkgsippe! p, a-(6(R)-[l(R)-ethoxycarbonyI-3-phenylpropylamino]-5-oxO'3(R)-phenylperhy-dro-1,4-thiazepin-4-yl)edddikesyre.
54 DK 173297 B1 0,53 g tert.-butyl-a-(6(R-[l(R)-ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl- amino]-5-oxo-3(R)-phenylperhydro-1,4-thiazepin-4-yl)acetat [fremstillet som beskrevet i referenceeksempel A] opløst i 6 ml anisol, omsattes med 6 ml trifluoreddikesyre i 2 timer ved stuetemperatur, hvorefter reaktionsproduktet kondenseredes ved inddampning under 5 nedsat tryk. 20 ml vand, 0,9 g natriumbicar- bonat og en lille mængde ethylacetat og en stor mængde diiso- propylether sattes til kondensatet, og blandingen rystedes om- hyggeligt; derefter fraskiltes det vandige lag. Ethylacetat sattes til dette vandige lag, og pH indstilledes til en værdi på 2,8 med 3N saltsyre. Ethylacetatlaget skiltes fra, og det vandige lag ekstraheredes yderligere to gange med ethylacetat. Alle ethylacetatekstrak-10 terne kombineredes, og disse kombinerede ekstrakter tørredes over vandfrit magnesium-sulfat. Opløsningsmidlet afdestilleredes, hvorved der vandtes den i overskriften angivne forbindelse i form af et amorft fast stof i et udbytte på 270 mg.
Referenceeksempel C.
a-(6(R)-[ 1 (R)-carboxy-3-phenylpropy lamino]-5-oxo-3(R)-phenyl-perhydro-1,4-thiaze-15 pin-4-yl)eddikesyre.
170 mg a-(6(R)-[(R)-ethoxycarbonyl-3-phenylpropylamino]-5-oxo- 3(R)-phenylper-hydro-l,4-thiazepin-4-yl)eddikesyre opløstes i 0,8 ml af en 1% (vægt/rumfang) vandig opløsning af natriumhydroxid, og den vundne opløsning fik lov til at stå i 18 timer ved stuetemperatur. 0,8 ml IN saltsyre sattes dråbevis til dette reaktionsprodukt, og blandin-20 gens pH indstilledes til en værdi på 2,0. Den i over skriften angivne forbindelse udfældede sig som et pulver efter den dråbevise tilsætning; pulveret skiltes fra og vaskedes med en lille mængde vand og ethylacetat, hvorved der vandtes 70 mg af den i overskriften angivne forbindelse.
55 DK 173297 B1
Eksempel 1.
Tert.-butyl-a(6(R)-[l-ethoxycarbonyl-3-phenylpropylamino]-5-oxo-3(S)-(2-thie-nyl)perhydro-l,4-thiazepin-4-yl)acetat (forbindelse nr. 201).
1(a) 2(SVtert. -butoxycarbonvlamino-2-(2-thienvl)ethanol.
5 5,0 g D-(2-thienyl)glycinol underkastedes tert.-butoxycarbony- lering på den måde, der er beskrevet i referenceeksempel A(a), hvorved der vandtes 6,5 g af den i overskriften angivne forbindelse med smeltepunkt 79°C.
Kernemagnetisk resonansspektrum (CDC13) δ ppm: 1,43 (9H, singlet, tert.-butyl), 10 2,78 (IH, triplet, J = 6,5Hz, OH), 3,81 (2H, dublet af dubletter, J = 5 og 6,5Hz, CH2), 4,98 (IH, dublet af tripletter, J = 5 & 7Hz, N-CH-CO), 5,34 (IH, bred dublet, J = 7Hz, NH), 6,95 (2H, multiplet, protoner ved C3 og C4 i thiophenringen), 15 7,20 (IH, multiplet, protoner ved C5 i thiophenringen).
1(b) 1 (SVtert.-butoxvcarbonvlamino- l-(2-thienvll-2-methan-sulfonvloxvethan.
7,07 g 2-(S)-tert.-butoxycarbonylamino-.2-(2-thienyl)ethanol [fremstillet som beskrevet i trin (a) ovenfor] underkastedes methansulfonylering på den måde, der er beskrevet i 20 referenceeksempel A(b), hvorved der vandtes 8,25 g af den i overskriften angivne forbindelse med smeltepunkt 116°C.
56 DK 173297 B1
Kernemagnetisk resonansspektrum (CDCl3) δ ppm: 1,45 (9H, singlet, tert.-butyl), 2,94 (3H, singlet, CH3S02), 4,42 (2H, dublet, i = 4Hz, C-CH2-0), 5 5,0-5,4 (2H, multiplet, -NH-CH-thienyl), 6.8- 7,25 (3H, multiplet, protoner i thiophenringen).
1(c) Benzhvdrvlester af S-r2fSVtert.-butoxycarbonylamino-l-(2-thienvDethvH-N-phthaloylcystein.
Benzhydrylesteren af N-phthaloyl-L-cystein fremstilles ud fra 11,7 g 10 L-cystein-p-toluensulfonat, 8,8 g N-ethoxycarbonylphthalimid, 7,26 g natriumbicarbonat og 8,6 g diphenyldiazomethan på den måde, der er beskrevet i referenceeksempel A(c), og denne ester omsattes med 11,8 g (l(S)-tert.-butoxycarbonylam-ino-l-(2-thienyl)'2-methansulfonyloxyethan [fremstillet som beskrevet i trin (b) ovenfor], hvorved der vandtes 13,7 g af den i overskriften angivne forbindelse som et amorft fast 15 stof.
Kernemagnetisk resonansspektrum (CDC13) ό ppm: 1,40 (9H, singlet, tert.-butyl), 2.8- 3,4 (4H, multiplet, CHrS-CH^, 4.8- 5,2 (3H, multiplet, NH, N-CH-CO, N-CH-thienyl), 20 6,5-7,2 (3H, multiplet, protoner i thiophenringen), 6,80 (IH, singlet, C02CHPh2), 7,11 og 7,18 (sammen 10H, hver singlet, phenylprotoner fra benzhydryl), 7,4-7,8 (4H, multiplet, phthaloylprotoner).
57 DK 173297 B1 1(d) S- Γ2(S)-amino-2-(2-thienvl)ethvll-N-phthaloylcystein-tri fluoracetat.
15,6 g af benzhydrylesteren af S-[2(S)-tert.-butoxycarbonyl- ami-no-2-(2-thienyI)ethyl]-N-phthaloylcystein [fremstillet som beskrevet i trin(c) ovenfor] 5 omsattes med trifluoreddikesyre på den måde, der er beskrevet i referenceeksempel A(d), hvorved der vandtes 12,8 g af den i overskriften angivne forbindelse. Dette produkt underkastedes den efterfølgende ringslutningsreaktion i trin (e) uden oprensning.
1(e) 5-oxo-6(R)-phthalimido-3iS)-(2-thienvl)perhydro-1.4-thiazepin.
10 12,8 g S-[2(S)-amino-2-(2-thienyl)ethyl]-N-phthaloylcysteintrifluoracetat [fremstillet som beskrevet i trin (d) ovenfor] underkastedes kondensation og ringslutning med diphenylphosphorylazid på den måde, der er beskrevet i referenceeksempel A(e), hvorved der vandtes 2,25 g af den i overskriften angivne forbindelse med smeltepunkt 254-255 °C.
15 Kernemagnetisk resonansspektrum (CDClj) δ ppm: 2.8- 3,15 (4H, multiplet, CH2-S-CH2), 4.8- 5,65 (2H, multiplet, N-CH-CO, N-CH-thienyl), 6.9- 7,6 (3H, multiplet, protoner i thiophenringen), 7,87 (4H, singlet, phthaloylprotoner).
20 1(f) Tert.-butvl-«r5-oxo-6(R)-phthalimido-3(SW2-thienvn= perhvdro-1.4-thiazepin-4-yllacetat.
58 DK 173297 B1 1,3 g 5-oxo-6(R)-phthalimido-3(S)-(2-thienyl)-perhydro-l,4-thiazepin [fremstillet som beskrevet i trin (e) ovenfor] behandledes med tert.-butylbromacetat på den måde, der er beskrevet i referenceeksempel A(f), hvorved der vandtes 0,99 g af den i overskriften angivne forbindelse i form af krystaller med et smeltepunkt 211-212'C.
5 Kernemagnetisk resonansspektrum (CDC13) δ ppm: 1,36 (9H, singlet, tert.-butyl), 2.8- 4,2 (6H, multiplet, CH2-S-CH2, NCH2CO), 5,4-5,9 (2H, multiplet, N-CH-CO, N-CH-thienyl), 6.9- 7,45 (3H, multiplet, protoner i thiophenringen), 10 7,6-8,0 (4H, multiplet, phthaloylprotoner).
1(g) Tert. -butvl-q-r6rRVamino-5-oxo-3(SV(2-thienvl~)perhy = dro-1.4-thiazepin-4-vllacetat.
1,18 g tert.-butyl-a-[5-oxo-6(R)-phthaIimido-3(S)-(2-thienyl)-perhy-dro-1,4-thiazepin-4-yl]acetat [fremstillet som beskrevet i trin (f) ovenfor] underkastedes 15 de-phthaloyl i sering med methylhydrazin på den måde, der er beskrevet i referenceeksempel A(g). hvorved der vandtes 0,77 g af den overskriften angivne forbindelse som et amorft fast stof.
Kernemagnetisk resonansspektrum (CDC13) δ ppm: 1,38 (9H, singlet, tert.-butyl), 20 2,41 (2H, bred singlet, NH2), 2,7-3,65 (4H, multiplet, CH2-S-CH2), 3,68 (2H, AB quartet, Δδ=0,48 ppm, J = 17Hz, NCH2CO), 4,33 (IH, dublet af dubletter, J = 6 & 7Hz, NH2-CH-CO), 59 DK 173297 B1 5,44 (IH, dublet af dubletter, J = 2,5 & 9Hz, N-CH-thienyl), 6,93 (2H, multiplet, protoner ved C, og C4 i thiophenringen), 7,26 (IH, multiplet, protoner ved C5 i thiophenringen).
1(h) Tert. -butvl-α-ί6(RV Γ 1 -ethoxvcarbonvl-3-phenvlpropvl-5 aminol-5-oxo-3(SW2-thienyl)perhydro-1.4-thiazepin-4-vDacetat (forbindelse nr. 201).
344 mg tert.-butyl-a-[6(R)-amino-5-oxo-3(S)-(2-thienyl)perhy-dro-1,4-thiazepin-4-yI]acetat [fremstillet som beskrevet i trin (g) ovenfor] underkastedes N-alkylering med 406 mg ethyl- 2-brom-4-phenylbutyrat på den måde, der er beskrevet 10 i referenceeksempel A(h). Reaktionsproduktet underkastedes søjlekromatografi på silica-gel under anvendelse af en blanding af ethylacetat og methylenchlorid i rumfangsforholdet 1:20 som elueringsmiddel, hvorved forbindelsen adskiltes i to isomerer, A og B, (tilskrevet det asymmetriske carbonatom, hvortil phenethylgruppen er bundet). Isomerer A (hvori carbonatomet bundet til phenethyl- gruppen havde R-konfiguration) elueredes 15 først som en olieagtig forbindelse i et udbytte på 0,17 g.
Kernemagnetisk resonansspektrum (CDC13) δ ppm: 1,25 (3H, triplet, J = 7,5Hz, C02CH2CH2), 1,40 (9H, singlet, tert.-butyl), 1,7-2,5 (2H, multiplet, PhCH2CH2), 20 2,5-4,35 (14H, multiplet, PhCH2CH2-CH-NH, protoner i thiaze- pinringen, N-CH2CO, C02CH2CH3), 5,43 (IH, dublet af dubletter, J = 2 & 9Hz, N-CH-thienyl), 6,9-7,4 (3H, multiplet, protoner i thiophenringen), 7,20 (5H, singlet, phenylprotoner).
60 DK 173297 B1
Isomerer B (hvori carbonatomet bundet til phenethylgruppen havde S-konfigurationen) elueredes derefter. Denne var en olieagtig forbindelse i et udbytte på 0,17 g.
Kernemagnetisk resonansspektrum (CDC13) δ ppm: 1.28 (3H, singlet, J = 7,5Hz, C02CH2CH3), 5 1,39 (9H, singlet, tert.-butyl), 1,8-2,2 (2H, multiplet, PhCH2CH2), 2,55-4,2 (12H, multiplet, PhCH2CH2-CH-NH, protoner i thia-zepinringen, N-CH2CO), 4,16 (2H, quartet, J = 7,5Hz, C02CH2CH3), 10 5,45 (IH, dublet af dubletter, J = 2,5 & 10Hz, N-CH-thienyl), 6,95-7,45 (3H, multiplet, protoneri thiophenringen), 7,20 (5H, singlet, phenylprotoner).
Eksempel 2.
a-(6(R)-[l(S)-ethoxycarbonyl-3-phenylpropylamino]-5-oxo-3(S)-(2-thienyI)perhy-15 dro-l,4-thiazepin-4-yl)eddikesyre (forbindelse nr. 39).
160 mg isomerer B af tert.-butyl-a-(6(R)-[l-ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl-amino]-5-oxo-3(S)-(2-thienyl)perhydro-1,4-thiazepin-4-yl)acetat [fremstillet som beskrevet i eksempel 1(h)] underkastedes de-tert.-butylering med trifluoreddikesyre på samme måde som beskrevet i referenceeksempel B, hvorved der vandtes 118 mg af den i over-20 skriften angivne forbindelse i form af et amorft fast stof.
Kernemagnetisk resonansspektrum [(CD3)2SO] δ ppm: 1.29 (3H, triplet, J = 7,5Hz, C02CH2CH3), 61 DK 173297 B1 1.9- 2,35 (2H, multiplet, PhCH2CH2), 2,45-4,2 (9H, multiplet, PhCH2CH2-CH-N, CH2-S-CH2, N-CH2CO), 4,26 (2H, quartet, J = 7,5 Hz, C02CH2CH3), 5 5,03 (IH, bred triplet, J = 6Hz, N-CH-CO), 5,62 (IH, dublet af dubletter, J = 3 & 11Hz, N-CH-thienyl), 6.9- 7,3 (2H, multiplet, protoner ved C3 og C4 i thiophenringen), 7,32 (5H, singlet, phenylprotoner), 7.67 (IH, dublet, J = 5Hz, protoner ved C5 i thiophenringen).
10 Eksempel 3.
<x-(6(R)-[ 1 (S)-carboxy-3 -phenyIpropylamino]-5-oxo-3(S)-(2-thi enyl)perhydro-1,4-thiaze-pin-4-yl)eddikesyre (forbindelse nr. 40). 1 mg cc-(6(R)-[ 1 (S)-ethoxycarbonyl-3-phenylpropylamino]-5-oxo-3(S)-(2-thie- nyl)perhydro-l,4-thiazepin-4-yI)eddikesyre (fremstillet som beskrevet i eksempel 2 15 ovenfor) hydrolyseredes med vandigt natriumhydroxid på den måde, der er beskrevet i referenceeksempel C, hvorved der vandtes 65 mg af den i overskriften angivne forbindelse i form af et pulver.
Kernemagnetisk resonansspektrum [(CD3)2SO] δ ppm: 1,7-2,1 (2H, multiplet, PhCHjCH^, 20 2,4-3,8 (7H, multiplet, PhCH2CH2-CH-N, CHj-S-CHj), 3.67 (2H, singlet, N-CH2-CO), 4,46 (IH, bred triplet, J = 6Hz, N-CH-CO), 5,58 (IH, dublet af dubletter, J = 2,5 & 10Hz, N-CH-thienyl), 6.9- 7,2 (2H, multiplet, protoner ved C3 og C4 i thiophenringen); 62 DK 173297 B1 7,27 (5H, singlet, phenylprotoner), 7,62 (IH, dublet, J = 5Hz, protoner ved C5 i thiophenringen).
Eksempel 4.
Tert.-butyl-a-[6(R)-(l-butoxycarbonyl-3-phenylpropylamino)-5-oxo-3(S)-(2-thienyl)per-5 hydro-1,4-thiazepin-4-yl]acetat (for- bindelse nr. 204).
345 mg tert.-butyl-a-[6(R)-amino-5-oxo-3(S)-(2-thienyl)perhy- dro-1,4-thiazepin-4-yl]-acetat [fremstillet som beskrevet i eksempel 1(g)] N-alkyleredes med 450 mg butyl-2-brom-4-phenylbutyrat på samme måde som i referenceeksempel A(h). Reaktionsproduktet underkastedes derefter søjlekromatografi på silicagel under anvendel-10 se af en blanding af ethylacetat og methylenchlorid i rumfangsforholdet 1:40 som elu-eringsmiddel for at adskille det i to isomerer, A og B, (tilskrevet det asymmetriske carbonatom, hvortil phenethylgruppen er bundet).
Isomer A (hvori carbonatomet bundet til phenethylgruppen, havde R-konfiguration) elueredes først som et olieagtigt stof i et udbytte på 78 mg.
15 Kernemagnetisk resonansspektrum (CDC13) δ ppm: 0,7-1,1 (3H, multiplet, CH3 i n-butyl), 1,1-2,25 [6H, multiplet, C02CH2(CH2)2CH3, PhCH2CH2], 1,40 (9H, singlet, tert.-butyl), 2,5-4,3 [14H, multiplet, PhCH2CH2-CH-NH, protoner i thiazepinringen, N-CH2-CO, 20 C02CH2(CH2)2CH3], 5,44 (IH, dublet af dubletter, J = 2,5 & 9,5Hz, N-CH-thienyl), 6,9-7,4 (3H, multiplet, protoner i thiazepinringen), 7,20 (5H, singlet, phenylprotoner).
63 DK 173297 B1
Isomer B (hvori carbonatomet bundet til phenethylgruppen havde S-konfiguration) elueredes derefter som et olieagtigt stof i et udbytte på 100 mg.
Kernemagnetisk resonansspektrum (CDC13) δ ppm: 0,8-1,1 (3H, multiplet, CH3 i n-butyl), 5 1,15-2,2 [6H, multiplet, C02CH2(CH2)2CH3, PhCH2CH2], 1,41 (9H, singlet, tert.-butyl), 2,5-4,3 [14H, multiplet, PhCH2CH2-CH-NH, protoner i thiazepinringen, N-CH2-CO, C02CH2(CH2)2CH3], 5,43 (IH, bred dublet, J = 9Hz, N-CH-thienyl), 10 6,9-7,4 (3H, multiplet, protoner i thiophenringen), 7,20 (5H, singlet, phenylprotoner).
Eksempel 5.
a-(6(R)-[l(S)-butoxycarbonyl-3-phenylpropylamino]-5-oxo-3(S)-(2-thienyl)perhydro-l,4-thiazepin-4-yl)eddikesyre (forbindelse nr. 190).
15 100 mg isomer B af tert.-butyl-a-[6(R)-(l-butoxycarbonyl-3- phenylpropylamino)-5-oxo-3(S)-(2-thienyl)perhydro-1,4-thiazepin-4-yl]acetat (fremstillet som beskrevet i eksempel 4) behandledes med tri fluoreddikesyre for at fjerne tert.-butyl-gruppen på samme måde som beskrevet i referenceeksempel B. 60 mg af den i overskriften angivne forbindelse vandtes i form af et amorft fast stof.
20 Kernemagnetisk resonansspektrum [(CD3>2SO] δ ppm: 0,90 (3H, bred triplet, J - 7Hz, CH3 i n-butyl), 1,1-1,8 ([4H, multiplet, C02CH2(CH2)2CH3], 64 DK 173297 B1 2,0-2,3 (2H, multiplet, PhCH2CH2), 2,5-4,3 [1 IH, multiplet, PhCH2CH2-CH-N, CH2SCH2, N-CH2-CO, C02CH2(CH2)2CH3], 5,03 (IH, bred triplet, J = 5Hz, N-CH-CO), 5 5,62 (IH, dublet af dubletter, J = 3 & 10Hz, N-CH-thienyl), 6,95-7,3 (2H, multiplet, protoner ved stilling C3 og C4 i thiophenringen), 7,30 (5H, singlet, phenylprotoner), 7,67 (IH, dublet, J = 5Hz, proton i thiophenringens 5-10 stilling).
Eksempel 6.
Tert.-butyl-a[6(R)-(l -benzyloxycarbony 1-3-pheny Ipropy lami no)- 5-oxo-3(S)-(2-thienyl)perhydro-l,4-thiazepin-4-yl]acetat (forbindelse nr. 205).
282 mg tert.-butyl-cc-[6(R)-amino-5-oxo-3(S)-(2-thienyl)perhy-15 dro-1,4-thiazepin-4-yl]acetat [fremstillet som beskrevet i eksempel 1(g)] N-alkyleredes med 684 mg benzyl-2-brom-4-phenyl- butyrat på samme måde som i referenceeksempel A(h). Reaktionsproduktet underkastedes søjlekromatografi på silicagel under anvendelse af en blanding af ethylacetat og cyklohexan i rumfangsforholdet 1:4 for at adskille det i to isomerer, A og B (tilskrevet det asymmetriske carbonatom, hvortil phenethylgrup-20 pen er bundet).
Isomer A (hvori carbonatomet bundet til phenethylgruppen havde R-konfigurationen) elueredes først som et olieagtigt stof i et udbytte på 128 mg.Kernemagnetisk resonansspektrum (CDCI3) δ ppm: 1,41 (9H, singlet, tert.-butyl).
65 DK 173297 B1 1,75-2,2 (2H, multiplet, PhCH2CH2), 2,5-4,3 (9H, multiplet, PhCH2CH2-CH-NH, CH2SCH, N-CH-CO), 3,68 (2H, AB quartet, Δδ=0,72 ppm, J = 17Hz, N-CH2-CO), 5,12 (2H, singlet, CH2Ph), 5 5,35 (IH, dublet af dubletter, J = 1,5 & 9Hz, N-CH-thienyl), 6.8- 7,35 (3H, multiplet, protoner i thiophenringen), 7.16, 7,32 (sammen 10H, hver singlet, protoner fra de 2 phe- nylgrupper).
Isomer B (hvori carbonatomet bundet til phenethylgruppen havde S-konfigurationen) 10 elueredes derefter i form af et olieagtigt stof i et udbytte på 158 mg.
Kernemagnetisk resonansspektrum (CDCI3) δ ppm: 1,38 (5H, singlet, tert.-butyl), 1.8- 2,3 (2H, multiplet, PhCH2CH2), 2,4-4,25 (1 IH, multiplet, PhCH2CH2-CH-NH, CH2SCH2, N-CH-CO, 15 N-CH2-CO), 5,14 (2H, singlet, CH2Ph), 5,34 (IH, dublet af dubletter, J = 2,5 & 10Hz, N-CH-thienyl), 6.9- 7,4 (3H, multiplet, protoner i thiophenringen), 7.16, 7,33 (sammen 10H, hver singlet, protoner fra de 2 phenylgrupper).
20 Eksempel 7.
a-(6(R)-[l (S)-benzyloxycarbonyl-3-pheny lpropylamino]-5-oxo-3- (S)-(2-thienyl)perhydro-l,4-thiazepin-4-yl)eddikesyre (forbindelse nr. 191).
66 DK 173297 B1 158 mg isomer B af tert.-butyl-a-[6(R)-(l-benzyloxycarbonyl- 3-phenylpropylamino)-5-oxo-3(S)-(2-thienyl)perhydro-l ,4-thia- zepin-4-yl]acetat (fremstillet som beskrevet i eksempel 6) behandledes med trifluoreddikesyre for at fjerne tert.-butylgruppen på samme måde som beskrevet i referenceeksempel B. Den i over-5 skriften angivne forbindelse vandtes som et amorft fast stof i et udbytte på 109 mg.
Kernemagnetisk resonansspektrum (CDC13) δ ppm: 1.8- 2,3 (2H, multiplet, PhCH2CH2), 2,4-4,8 (10H, multiplet, PhCHzCH2-CH-N, CH2SCH2, N-CH2-CO, N-CH-CO), 10 5,15 (2H, singlet, CH2Ph), 5,30 (IH, bred dublet, J = 10Hz, N-CH-thienyl), 6.8- 7,4 (3H, multiplet, protoner i thiophenringen), 7,13, 7,32 (sammen 10H, hver singlet, protoner fra de 2 phenylgrupper).
Eksempel 8.
15 Tert.-butyl-a-[6-(l-ethoxycarbony 1-3-phenylpropylamino)-5-oxo-2(3-thie-nyl)perhydro-l,4-thiazepin-4-yl]acetat (forbindelse nr. 120).
8(a) 2-tert.-butoxvcarbonylamino-l-(3-thienvl)ethanol.
Rå 2-amino-i-(3-thienyI)ethanol (som var vundet ved reduktion af 28 g 3-thiophencarboxaldehydcyanohydrin med lithiumaiuminiumhydrid) omrørtes med 30 20 ml triethylamin og 44 g di-tert.butylpyrocarbonat i 200 ml methanol i 1,5 time ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen koncentreredes derpå ved inddampning under nedsat tryk, og remanensen opløstes i ethylacetat og vand. Det organiske lag skiltes fra, vaskedes med vand og tørredes over vandfrit magnesiumsulfat, og opløsningsmidlet 67 DK 173297 B1 afdampedes. Remanensen underkastedes søjlekromatografi påsilicagel under anvendelse af en blanding af ethylacetat og methylenchlorid i rumfangsforholdet 1:4 som eluerings-middel, hvorved der vandtes 13,2 g af den i overskriften angivne forbindelse i form af krystaller med smeltepunkt 103-105°C.
5 Kernemagnetisk resonansspektrum (CDC13) δ ppm: 1.42 (9H, singlet, tert.-butyl), 2,9-3,7 (3H, multiplet, -CH2-, OH), 4,83 (IH, dublet af tripletter, J = 4 & 8Hz, -CH-OH), 5,0 (IH, bred, NH), 10 6,95-7,32 (3H, multiplet, protoner på thiophenringen).
8(b) 2-tert.-butoxvcarbonvlamino-l-chlorrl-(3-thienvl)-ethan.
Til en opløsning af 12,2 g 2-tert.-butoxycarbonyIamino-l(3-thienyl)ethanol [fremstillet som beskrevet i trin (a) ovenfor] i 100 ml absolut methylenchlorid sattes en opløsning af 10,4 g pohsphorpentachlorid i 200 ml absolut methylenchlorid ved 0 til -5°C. Efter 15 tilsætningen omrørtes reaktionsblandingen i 10 minutter. Til reaktionsblandingen sattes 4N vandig natriumhydroxidopløsning, og blandingen omrørtes i 5 minutter. Methylench-loridlaget skiltes fra, vaskedes med en stor mængde vand og tørredes over vandfrit magnesiumsulfat, og opløsningsmidlet afdampedes. Remanensen underkastedes søjlekromatografi på silicagel under anvendelse af en blanding af ethylacetat og cy klohexan 20 i rumfangsforholdet 1:4 som elueringsmiddel, hvorved der vandtes 7,3 g af den i overskriften angivne forbindelse, der smelter ved 63-65 °C.
Kernemagnetisk resonansspektrum (CDC13) δ ppm: 1.43 (9H, singlet, tert.-butyl), 68 DK 173297 B1 3,43-3,81 (2H, multiplet, -CH2-), 4,7-5,3 (2H, multiplet, -CH-C1, NH), 7,0-7,5 (3H, multiplet, protoner i thiophenringen).
8(c) Benzhvdrvlester af S-f2-tert.-butoxvcarbonvlamino-l-5 (3-thienvllethvfl-N-phthaloylcystein.
Til en opløsning af 10 g L-cystein-p-toluensulfonat og 7,5 g N-ethoxycarbonylphthalimid i 68 ml dimethylformamid sattes 6,2 g natriumbicarbonat under nitrogenatmosfære. Reaktionsblandingen omrørtes derpå ved 90-I00°C i 3,5 time. Reaktionsblandingen afkøledes og udhældtes i ethylacetat og kaliumhydrogensulfat for at syrne den. Det or-10 ganiske lag skiltes fra, vaskedes med en vandig opløsning af natriumchlorid og tørredes over vandfrit magnesiumsulfat. Til den resulterende opløsning sattes 7,4 g diphenyldia-zomethan under en nitrogenatmosfære, og reaktionsblandingen omrørtes i 1 time. Derefter afdampedes opløsningsmidlet, og remanensen opløstes i 60 ml dimethylformamid.
Til denne opløsning sattes der 8,0 g 2-tert.-butoxycarbonyl-15 amino-l-chlor-l-(3-thienyl)ethan [fremstillet som beskrevet i trin (b) ovenfor] og 8,6 g natriumcarbonat under en strøm af nitrogen, og reaktionsblandingen omrørtes ved 70°C i 16 timer. Reaktionsblandingen udhældtes i en blanding af ethylacetat og vand. Det organiske lag skiltes fra, vaskedes med en vandig opløsning af natriumchlorid og tørredes over vandfrit magnesiumsulfat, og opløsningsmidlet afdampedes. Remanensen 20 underkastedes søjlekromatografi på silicagel under anvendelse afen blanding af ethylacetat og cyklohexan i rumfangsforholdet 1:4 som elueringsmiddel for at give 10,9 g af den i overskriften angivne forbindelse i form af et amorft fast stof.
Kernemagnetisk resonansspektrum (CDC13) δ ppm: 1,36 (9H, singlet, tert.-butyl), 25 3,1-3,6 (4H, multiplet, CH2S, S-CH2-N), 69 DK 173297 B1 4,12 (IH, bred triplet, J = 7Hz, S-CH-thienyl), 4,5-5,05 (2H, multiplet, NH, N-CH-CO), 6,76 (IH, singlet, CHPh2), 6,85-7,3 [13H, multiplet, CH(C6H5)2, protoner i thiophen-5 ringen], 7,4-7,85 (4H, multiplet, phthaloylprotoner).
8(d) S-f2-amtno-l-(3-thieny0ethyH-N-phthalovlcvstein.
Til en opløsning af 10,9 g af benzhydrylesteren af S-[2-tert.-butoxycar-bonylamino-l-(3-thienyl)ethyl]-N-phthaloylcystein [fremstillet som beskrevet i trin (c) 10 ovenfor] i 40 ml anisol sattes 50 ml trifluoreddikesyre, og reaktionsblandingen henstod i 2 timer ved stuetemperatur. Opløsningsmidlet afdampedes, og 40 ml ethylacetat, 30 ml vand og 2,4 g natriumbicarbonat sattes til remanensen under omrøring, og reaktionsblandingen indstilledes til en pH-vaerdi på 5,8 med 3N saltsyre. Reaktionsblandingen omrørtes under isafkøling, og bundfaldet af den i overskriften angivne forbindelse 15 opsamledes ved filtrering og vaskedes med en blanding af acetone og diethylether i rumfangsforholdet 1:1, hvorved der vandtes 5,9 g af den i overskriften angivne forbindelse, der bliver blød ved 165°C.
8(e) 5-oxo-6-phthlimido-2-i3-thienvOperhvdro-1.4-thiazepin.
Til en opløsning af 5,8 g S-[2-amino-l-(3-thienyl)-ethyl]-Nphthaloylcystein [fremstillet 20 som beskrevet i trin (d) ovenfor] i 100 ml dimethylformamid sattes 7,7 g diphenylphosp-horylazid og 3,1 ml N-methylmorpholin. Blandingen omrørtes i 15 timer ved stuetemperatur og derpå sattes 200 ml vand og 500 ml ethylacetat til reaktionsblandingen under omrøring for at give den ønskede forbindelse i form af et fast stof i et udbytte på 2,7 g.
Desuden fraskiltes det organiske lag af filtratet, og dette inddampedes for at give mere 25 af den i overskriften angivne forbindelse. Denne forbindelse opsamledes ved filtrering 70 DK 173297 B1 under anvendelse af en lille mængde ethylacetat og diethylether for at give 1,4 g. Det samlede udbytte var 4,1 g af forbindelsen med smeltepunkt 274°C.
Kernemagnetisk resonansspektrum [(CD3)2SO] δ ppm: 2,95-4,35 [5H, multiplet, CH2-S-CH(thienyl)-CH2-N], 5 5,31 (IH, dublet af dubletter, J = 4,5 & 8Hz, N-CH-CO), 7,05-7,15 (IH, multiplet, proton ved stilling 4 i thiophen-ringen), 7,4-7,5 (2H, multiplet, protoner ved stilling 2 og 5 i thio-phenringen), 10 7,82 (4H, singlet, phthaloylprotoner), 8.02 (IH, bred, NH).
8(0 Tert.-butyl-a-r5-oxo-6-phthalimido-2-(3-thienvl'>-per-hvdro-1.4-thiazepin-4-vnacetat.
Til en suspension af 4,1 g 5-oxo-6-phthalimido-2-(3-thienyl)- perhydro-l,4-thiazepin 15 [fremstillet som beskrevet i trin (e) ovenfor] i 60 ml dimethyl formamid sattes dråbevis 2.2 g tert.-butylbromacetat efterfulgt af 593 mg af en 55 vægt% suspension af natrium-hydrid i olie ved 0 til -5°C under en strøm af nitrogen. Reaktionsblandingen omrørtes ved 0°C i 20 minutter og udhældtes derpå i en blanding af ethylacetat og vand. Ethylace-tatlaget skiltes fra, vaskedes med vand og tørredes over vandfrit magnesiumsulfat, og 20 opløsningsmidlet afdampedes. Den halvfaste remanens opsamledes ved filtrering under anvendelse af ethylacetat og diisopropylether, hvorved der vandtes 3,7 g af den i overskriften angivne forbindelse med smeltepunkt 157-160°C (sønderdeling).
Kernemagnetisk resonansspektrum [(CD3)2SO] δ ppm: 1,46 (9H, s, tert.-butyl).
71 DK 173297 B1 2,8-4,6 (7H, multiplet, CH2-S-CH(thienyl)-CH2N, N-CH2-CO), 5,60 (IH, dublet af dubletter, J = 3 & 8Hz, N-CH-CO), 7,05-7,42 (3H, multiplet, protoner i thiophenringen), 7,7-7,85 (4H, multiplet, phthaloylprotoner).
5 8(g) Tert.-butvl-tt-f6-amino-5-oxo-2-f3-thienvl)perhydro-1.4-thiazepin-4-vllacetat.
Til en opløsning af 3,6 g tert.-butyl-a-[5-oxo-6-phthaIimido-2-(3-thienyl)perhy-dro-l,4-thiazepin-4-yl]-acetat [fremstillet som beskrevet i trin (0 ovenfor] i 40 ml me-thylenchlorid og 10 ml methanol sattes 1,8 ml methylhydrazin, og reaktionsblandingen henstod i 16 timer ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen koncentreredes derpå ved 10 inddampning under nedsat tryk, og der sattes methylenchlorid til remanensen under omrøring. Det resulterende bundfald filtreredes fra, og filtratet koncentreredes. Remanensen underkastedes søjlekromatografi på silicaget under anvendelse af en blanding af methanol, cyklohexan og ethylacetat i rumfangsforholdet 1:4:5 som elueringsmiddel, hvorved der vandtes 2,33 g af den i overskriften angivne forbindelse i form af et fast stof 15 med smeltepunkt 115-117°C.
Kernemagnetisk resonansspektrum (CDC13) δ ppm: 1,48 (9H, singlet, tert.-butyl), 2,10 (2H, bred singlet, NH2), 2,4-4,6 (8H, multiplet, protoner i thiazepinringen, -NCH2CO).
20 6,9-7,35 (3H, multiplet, protoner i thiophenringen).
8(h) Tert.-butvl-a-r6-( 1 -ethoxvcarbonvl-3-phenvlpropylaiflj-no)-5-oxo-2-(3-thienvl)perhvdro-1.4-thizepin-4-vnace-tat fforbindelse nr. 120).
72 DK 173297 B1
Til en opløsning af 0,47 g tert.-butyl-a-[6-amino-5-oxo-2-(3-thienyl)perhy-dro-l,4-thiazepin-4-yl]acetat [fremstillet som beskrevet i trin (g) ovenfor] og 0,8 g ethyl-2-brom-4-phenylbutyrat i 7 ml dimethylformamid sattes 1,0 g natriumcarbonat. Reaktionsblandingen omrørtes ved 70°C i 18 timer og opløstes derpå i ethylacetat og en 5 vandig opløsning af natriumchlorid. Ethylacetatlaget skiltes fra, vaskedes med vand og tørredes over vandfrit magnesiumsulfat, og opløsningsmidlet afdampedes. Remanensen underkastedes søjlekromatografi på silicagel under anvendelse af en blanding af ethylacetat og methylenchlorid i rumfangsforholdet 1:20 for at give 2 isomerer, A og B (tilskrevet det asymmetriske carbonatom, hvortil phenethylgruppen er bundet). Den først elu-10 erede isomer A var en lieagtig forbinddelse i et udbytte på 0,27 g.
Kernemagnetisk resonansspektrum (CDC13) δ ppm: 1,23 (3H, triplet, J = 7,5Hz, C02CH2-CH3), 1.46 (9H, singlet, tert.-butyl), 1,7-2,2 (2H, multiplet, PhCH2CH2), 15 2,3-4,6 (14H, multiplet, PhCH2CH2CH-NH, protoner i thiazepin- ringen, N-CH2-CO, C02C2CH3), 6,9-7,4 (3H, multiplet, protoner i thiophenringen), 7,19 (5H, singlet, phenylprotoner).
Den anden eluerede isomer B var en olieagtig forbindelse i et udbytte på 0,30 g.
20 Kernemagnetisk resonansspektrum (CDC13) δ ppm: 1,25 (3H, triplet, J = 7,5Hz, C02CH2CH3), 1.47 (9H, singlet, tert.-butyl), p 1,8-2,2 (2H, multiplet, PhCH2CH2), 73 DK 173297 B1 2,5-4,55 (14H, multiplet, PhCH2CH2CH-NH, protoner i thiazepinringen, N-CH2-CO, C02CH2CH3), 6,9-7,35 (3H, multiplet, protoner i thiophenringen), 7,19 (5H, singlet, phenyl protoner).
5 Eksempel 9.
a-[6-(l-ethoxycarbonyl-3-phenylpropylamino)-5-oxo-2-(3-thienyl)perhydro-l,4-thiazepin-4-yl]eddikesyre (forbindelse nr. 83).
300 mg isomer B af tert.-butyl-a-[6-(l-ethoxycarbonyl-3-phe-ny!propylamino)-5-oxo-2-(3-thienyl)perhydro-l ,4-thiazepin-4yl]acetat [fremstillet som 10 beskrevet i eksempel 8(h)] opløstes i 1,8 ml anisol og 2 ml trifluoreddikesyre. Reaktionsblandingen henstod i 3 timer ved stuetemperatur, hvorefter den koncentreredes ved inddampning under nedsat tryk. Der sattes diisopropylether til remanensen under omrøring, og det resulterende pulverformede uopløselige stof opsamledes ved filtrering for at give 258 mg af et pulver.
15 Til en suspension af dette pulver i 4 ml vand sattes 0,3 g natriumbicarbonat og 10 ml ethylacetat. Blandingen omrørtes i 10 minutter og indstilledes derpå til en pH-værdi på 2,5 ved tilsætning af 3N saltsyre. Ethylacetatlaget skiltes fra, og det vandige lag ekstra-heredes med ethylacetat. De resulterende ethylacetatopløsninger forenedes og tørredes over vandfrit magnesiumsulfat, og opløsningsmidlet afdampedes for at give den i over-20 skriftens angivne forbindelse i form af et krystallinisk pulver. Dette pulver opsamledes ved filtrering og vaskedes med en blanding af diisopropylether og cyklohexan for at give 205 mg af den i overskriften angivne forbindelse, der bliver blød ved ca. 140°C og smelter ved 165°C.
Kernemagnetisk resonansspektrum (CDC13) δ ppm: 74 DK 173297 B1 1.26 (3H, triplet, J = 7,5Hz, C02CH2CH3), 1,9-2,5 (2H, multiplet, PhCH2CH2), 2.5- 4,7 (13H, multiplet, PhCH2CH2CH-N, protoner i thiaze- pinringen, N-CH2-CO, C02CH2CH3CH), 5 6,75-7,3 (3H, multiplet, protoner i thiophenringen), 7,19 (5H, singlet, phenylprotoner).
Eksempel 10.
a-[6-(l-carboxy-3-phenyIpropylamino)-5-oxo-2-(3-thienyl)perhydro-1,4-thiazepin-4-yI]eddikesyre (forbindelse nr. 82).
10 150 mg a-[6-(l-ethoxycarbonyl-3-phenylpropylamino)-5-oxo-2-(3-thienyl)perhy- dro-l,4-thiazepin-4-yl]eddikesyre (fremstillet som beskrevet i eksempel 9) blandedes med 2 ml af en IN vandig opløsning af natriumhydroxid, og blandingen omrørtes i 16 timer. Derefter indstilledes reaktionsblandingen til en pH-værdi på 2,0 med IN saltsyre og det resulterende faste stof, som var den i overskriften angivne forbindelse, opsam-15 ledes ved filtrering og vaskedes med en lille mængde vand og diisopropylether for at give 120 mg.
Kernemagnetisk resonansspektrum [(CD3)2SO] δ ppm: 1,7-2,1 (2H, multiplet, PhCH2CH2), 2.5- 4,6 (11H, multiplet, PhCH2CH2CH-N, protoner i thiaze- 20 pinringen, N-CH2CO), 7,1-7,65 (3H, multiplet, protoner i thiophenringen), 7.27 (5H, singlet, phenylprotoner).
75 DK 173297 B1
Eksempel 11.
Tert.-butyI-a-[6-(l-butoxycarbonyl-3-phenylpropyamino)-5-oxo-2-(3-thienyl)perhy-dro-l,4-thiazepin-4-yl]acetat (forbindelse nr. 197).
0,66 g tert.-butyl-a-[6-amino-5-oxo-2-(3-thienyl)-perhydro- 1,4-thiazepin-4-yI]acetat 5 [syntetiseret som beskrevet i eksempel 8(g)] N-alkyleredes under anvendelse af 0,86 g buty l-2-brom-4-phenyIbutyrat ved den samme fremgangsmåde som den, der er beskrevet i eksempel 8(h). Reaktionsproduktet underkastedes søjlekromatografi på silicagel under anvendelse af en blanding af ethylacetat og methylenchlorid i rumfangsforholdet 1:20 for at give to isomerer, A og B (tilskrevet det asymmetriske carbonatom, hvortil phenet-10 hylgruppen er bundet).
Den først eluerede isomer A var en olieagtig forbindelse i et udbytte på 140 mg.
Kernemagnetisk resonansspektram (CDC13) δ ppm: 0,7-1,1 (3H, multiplet, CH3 i n-butyl), 1,46 (9H, singlet, tert.-butyl), 15 1,1-2,3 [TU, multiplet, C02CH2(CH2)2CH3, PhCH2CH2, NH], 2,3-4,5 [13H, multiplet, PhCH2CH2-CH-N, protoner i thiaze-pinringen, N-CH2-CO, C02CH2(CH2)2CH3], 6,85-7,3 (8H, multiplet, phenylprotoner, protoner i thio-20 phenringen).
Den derefter eluerede isomer B var en olieagtig forbindelse i et udbytte på 140 mg. Kernemagnetisk resonansspektrum (CDC13) δ ppm: 76 DK 173297 B1 0,8-1,1 (3H, multiplet, CH3 i n-butyl), 1,47 (9H, singlet, tert.-butyl), 1,1-2,3 [7H, multiplet, C02CH2(CH2)2CH3, PhCH2CH2, NH], 2,4-4,5 [13H, multiplet, PhCH2CH2-CH-N, protoner i thiaze-5 pinringen, N-CH2-CO, C02CH2(CH2)2CH3], 6,85-7,5 (8H, multiplet, phenylprotoner, protoner i thio-phenringen).
Eksempel 12.
10 a-[6-(l-butoxycarbonyl-3-phenylpropylamino)-5-oxo-2-(3-thienyl)perhydro-l,4-thia-zepin-4-yl]eddikesyre (forbindelse nr. 84).
130 mg isomer B af tert.-butyl-a-[6-(i-butoxycarbo-nyl-3-phenylpropyl-amino)-5-oxo-2-(3-thienyl)perhydro-1,4-thiazepin-4- yl]acetat (fremstillet som beskrevet i eksempel 11 ovenfor) behandledes med trifluoreddikesyre på samme måde som be-15 skrevet i eksempel 9 for at fjerne tert.-butylgruppen og give den i overskriften angivne forbindelse i form af et krystallinsk pulver med smeltepunkt 156°C i et udbytte på 70 mg.
Kernemagnetisk resonansspektrum (CDC13) δ ppm: 0,7-1,1 (3H, multiplet, CH3 i n-butyl), 20 1,1-1,9 [4H, multiplet, C02CH2(CH2)2CH3], 2,0-2,6 (2H, multiplet, PhCH2CH2), 2,6-4,9 [13H, multiplet, PhCH2CH2CH-N, protoner i thiaze-pinringen, N-CH2-CO, C02CH2(CH2)2CH3], 77 DK 173297 B1 6,75-7,3 (3H, multiplet, protoner i thiophenringen), 7,21 (5H, singlet, phenylprotoner).
Eksempel 13.
Tert.-butyl-a-[6-(l-benzyloxycarbonyl-3-phenylpropylammo)-5-oxo-2-(3-thienyl)perhy-5 dro-l,4-thiazepin-4-yl]-acetat (for- bindelse nr. 209).
0,3 g tert.-butyl-cc-[6-amino-5-oxo-2-(3-thienyl)-perhydro-l,4- thiazepin-4-yl]acetat [syntetiseret som beskrevet i eksempel 8(g)] N-alkyleredes under anvendelse af 0,6 g benzyI-2-brom-4-phenylbutyrat ved den fremgangsmåde, der er beskrevet i eksempel 8(h). Reationsproduktet kromatograferedes på en silicagelkolonne, elueret med en blan-10 ding af ethylacetat og methylenchlorid i rumfangsforholdet 1:40 for at give to isomerer, A og B (tilskrevet det asymmetriske carbonatom, hvortil phenethylgruppen er bundet).
Den først eluerede isomer A var en olieagtig forbindelse i et udbytte på 0,10 g.
Kememagnetisk resonansspektrum (CDClj) δ ppm: 1,46 (9H, singlet, tert.-butyl), 15 1,7-2,2 (2H, multiplet, PhCH2CH2), 2,3-4,6 (12H, multiplet, PhCH2CH2CH-NH, protoner i thiaze-pinringen, N-CH2-CO), 5,06 (2H, AB quartet, Δδ=0,21 ppm, J = 13Hz, CH2Ph), 6,8-7,3 (3H, multiplet, protoner i thiophenringen), 20 7,10, 7,26 (sammen 10H, hver singlet, protoner fra de to 2 phenylgrupper).
Den anden eluerede isomer B var en olieagtig forbindelse i et udbytte på 0,21 g.
78 DK 173297 B1
Kernemagnetisk resonansspektrum (CDCl3) δ ppm: 1,46 (9H, singlet, tert.-butyl), 1,75-2,2 (2H, multiplet, PhCH2CH2), 2,4-4,5 (12H, multiplet, PhCH2CH2CH-NH, protoner i thiaze-5 pinringen, N-CH2-CO), 5,08 (2H, singlet, CH2Ph), 6.8- 7,3 (3H, multiplet, protoner i thiophenringen), 7,10, 7,27 (sammen 10H, hver singlet, protoner fra de 2 phenylgrupper).
10 Eksempel 14.
a-[6-(l-benzyloxycarbonyl-3-phenylpropylamino)-5-oxo-2(3-thienyl)per-hydro-l,4-thiazepin-4-yl]eddikesyre (forbindelse nr. 86).
180 mg isomerer B af tert.-butyl-a-[6-(l-benzyloxycarbonyl-3-phenylpropyI-amino)-5-oxo-2-(3-thienyl)perhydro-l,4-thiazepm- 4-yl]acetat behandledes med tri-15 fluoreddikesyre ved den fremgangsmåde, der er beskrevet i eksempel 9, for at fjerne tert.-butylgruppen og give 140 mg af den i overskriften angivne forbindelse i form af et pulver.
Kernemagnetisk resonansspektrum (CDCI3) δ ppm: 1.9- 2,45 (2H, multiplet, PhCH2CH2), 20 2,5-4,7 (11H, multiplet, PhCH2CH2CH-N, protoner i thiaze- pinringen, N-CH2-CO), 5,16 (2H, singlet, CH2Ph), 6,7-7,3 (3H, multiplet, protoner i thiophenringen), 79 DK 173297 B1 7,13, 7,32 (sammen 10H, hver singlet, protoner fra de 2 phenylgrupper).
Eksempel 15.
Tert.-butyl-a-[6-(l-ethoxycarbonyl-3-phenylpropylamino)-5-oxo-2-(2-thienyl)perhy-5 dro-l,4-thiazepin-4-yl]acetat (forbindelse nr. 119).
15(a) 2-tert.-butoxvcarbonvlamino-1 -('2-thienvnethanol.
Rå 2-amino-l-(2-thienyl)ethanoI (vundet ved reduktion af 62 g 2-thiophencarboxalde-hydcyanohydrin med lithiumaluminiumhydrid) tert.-butoxycarbonyleredes ved den fremgangsmåde, der er beskrevet i eksempel 8(a) og der vandtes 45 g af den i overskrif-10 ten angivne forbindelse i form af et krystallinsk fast stof med smeltepunkt 101-102'C.
Kernemagnetisk resonansspektrum (CDC13) δ ppm: 1,43 (9H, singlet, tert.-butyl), 3,0-3,6 (3H, multiplet, -CHr, OH), 5,00 (IH, dublet af dubletter, J = 4 & 7,5Hz, CH-CH), 15 4,8-5,2 (IH, bred triplet, NH), 6,94 (2H, multiplet, protoner ved stilling 3 og 4 i thio-phenringen), 7,18 (IH, multiplet, protoner ved stilling 5 i thiophen-ringen).
20 15(b) 2-tert.-butoxvcarbonvlamino-l-chlor-l-(2-thienvn- ethan.
80 DK 173297 B1
Ved at følge den fremgangsmåde, der er beskrevet i eksempel 8(b), chloreredes 15 g 2-tert. -butoxycarbonylamino-1 -(2-thienyl)ethanol under anvendelse af phosphorpentach-lorid for at give 13,6 g af den i overskriften angivne forbindelse i form af krystaller med smeltepunkt 40-43°C. Dette stof anvendtes i det efterfølgende trin uden oprensning, da 5 det blev sønderdelt ved søjlekromatografi på silicagel.
Kernemagnetisk resonansspektrum (CDC13) 6 ppm: 1,43 (9H, singlet, tert.-butyl), 3,5-3,8 (2H, multiplet, -CH2-), 4,90 (IH, bred multiplet, NH), 10 5,21 (IH, dublet af dubletter, J = 6 & 7Hz, -CH-C1), 6,75-7,3 (3H, multiplet, protoner i thiophenringen).
15(c) Benzhvdrvlester af S-r2-tert.-butoxvcarbonylamino- l-(2-thienvDethvll-N-phthalovlcvstein.
Ved at følge den fremgangsmåde, der er beskrevet i eksempel 8(c), opløstes benzhydry-15 lesteren af N-phthaloyl-L-cystein (fremstillet ud fra 10 g L-cystein-p-toluensulfonat, 7,5 g N-ethoxycarbonyl-phthalimid, 6,2 g natriumbicarbonat og 7,4 g diphenyldiazomethan) og 10 g 2-tert. butoxycarbonylamino-l-chlor-l-(2-thienyl)ethan [fremstillet som beskrevet i trin (b) ovenfor] i 60 ml dimethylformamid. Til opløsningen sattes 8,6 g natriumcarbo-nat, og blandingen omrørtes i 16 timer ved 60°C under en strøm af nitrogen. Behandlin-20 gen af reaktionsblandingen gennemførtes derefter på samme måde som beskrevet i eksempel 8(c) for at give den i overskriften angivne forbindelse i form af el amorft fast stof i et udbytte på 7,3 g.
Kernemagnetisk resonansspektrum (CDC13) δ ppm: 81 DK 173297 B1 1,38 (9H, singlet, tert.-butyl), 3,0-3,7 (4H, multiplet, CH2S, C-CHj-N), 4,31 (IH, bred triplet, J = 7Hz, S-CH-thienyl), 4,75 (IH, bred multiplet, NH), 5 4,92 (IH, doublet af dubletter, J = 6,5 & 7,5Hz, N-CH-CO), 6,7-7,3 [14H, multiplet, CH(C6H5)2, protoner i thiophen-ringen], 7,5-7,85 (4H, multiplet, phthaloylprotoner).
15(d) S-r2-amino-l-(2-thienvDethvn-4-phthaloylcystein.
10 Ved at følge den fremgangsmåde, der er beskrevet i eksempel 8(d), blev 9,3 g benzhy-drylester af S-[2-tert.-butoxycarbonylamino-l-(2-thie-nyl)ethyI]-N-phthaloyIcystein [fremstillet som beskrevet i trin (c) ovenfor] afbeskyttet under anvendelse af trifluoreddi-kesyre for at give 1,7 g af den i overskriften angivne forbindelse som et lysegult pulver.
15(e) 5-oxo-6-phthalimido-2-(2-thienvl)perhvdro-1.4-thiazepin.
15 Ved at følge den fremgangsmåde, der er beskrevet i eksempel 8(e), blev 1,7 g S-[2-amino-l-(2-thienyl)ethyl]-N-phthaloylcystein [fremstillet som beskrevet i trin (d) ovenfor] ringsluttet ved kondensation under anvendelse af 1,75 ml diphenylphosphoryla-zid for at give 1,15 g af den i overskriften angivne forbindelse med smeltepunkt 183-184°C.
20 Kernemagnetisk resonansspektrum [(CD3)2SO] δ ppm: 2,95-3,95 (4H, multiplet, CH2-S, N-CH2-C), 4,46 (IH, dublet af dubletter, J = 4 & 8Hz, S-CH-thienyl), 5,33 (IH, dublet af dubletter, J = 5 & 8Hz, N-CH-CO), 82 DK 173297 B1 6.9- 7,5 (3H, multiplet, protoner i thiophenringen), 7,87 (4H, singlet, phthaloylprotoner), 8,12 (IH, bred triplet, J 7Hz, NH).
15(0 Tert.-butvl-a-f5-oxo-6-phthalimido-2-(2-thienvO-5 perhvdro-1.4-thiazepin-4-vllacetat.
Ved at følge den fremgangsmåde, der er beskrevet i eksempel 8(0, blev 1,6 g 5-oxo-6-phthalimido-2-(2-thienyl)perhydro-l ,4-thiazepin [fremstillet som beskrevet i trin (e) ovenfor] behandlet med tert.-butylbromacetat for at give 1,15 g af den i overskriften angivne forbindelse i form af krystaller med smeltepunkt 183-184°C.
10 Kernemagnetisk resonansspektrum (CDC13) δ ppm: 1,47 (9H, singlet, tert.-butyl), 2.9- 4,9 [7H, multiplet, N-CH2-CH(thienyl)-S-CH2, N-CH2-CO], 5,67 (IH, dublet af dubletter, J = 3 & 10Hz, N-CH-CO), 15 6,95-7,35 (3H, multiplet, protoner i thiophenringen), 7,65-8,0 (4H, multiplet, phthaloylprotoner).
15(g) Tert.-butyI-K-r6-amino-5-oxo-2-(2-thienvOperhydro-1.4-thiazepin-4-vnacetat.
Ved at følge den fremgangsmåde, der er beskrevet i eksempel 8(g), blev 1,1 g 20 tert.-butyl-a-[5-oxo-6-phthalimido-2-(2-thienyl)-perhydro-l,4-thiazepin-4-yl]acetat [fremstillet som beskrevet i trin (0 ovenfor] dephthaloyliseret med methylhydrazin for at give 0,52 g af den i overskriften angivne forbindelse som et krystallinsk pulver med smeltepunkt 84-86,5 °C.
83 DK 173297 B1
Kememagnetisk resonansspektrum (CDCl3) δ ppm: 1,47 (9H, singlet, tert.-butyl), 2,29 (2H, bred singlet, NH2), 2.6- 4,7 (8H, multiplet, protoner i thiazepinringen, 5 -N-CH2-CO), 6,75-7,2 (3H, multiplet, protoner i thiophenringen).
15(h) Tert.-butvl-a-f6-( 1 -ethoxvcarbonvl-3-phenylpropyl-aminoV5-oxo-2-(2-thienyl)perhvdro-1.4-thiaze-pin-4-vllacetat (forbindelse nr. 119).
10 Ved at følge den fremgangsmåde, der er beskrevet i eksempel 8(h), blev 0,40 g tert.-butyl-a-[6-amino-5-oxo-2-(2-thienyl)-perhydro-l,4-thiazepin-4-yl]acetatrfremstillet som beskrevet i trin (g) ovenfor] N-alkyleret under anvendelse af 0,64 g ethyl-2-brom-4-phenylbutyrat. Det resulterende produkt underkastedes søjlekromatografi på silicagel elueret med en blanding af ethylacetat og methylenchlorid i rumfangsforhol-15 det 1:20 for at adskille det i to isomerer, A og B (tilskrevet det asymmetriske carbona-tom, hvortil phenethylgruppen er bundet).
Fra den fraktion, der først elueredes, vandtes 0,21 g af isomer A som et olieagtigt stof.
Kernemagnetisk resonansspektrum (CDC13) δ ppm: 1,24 (3H, triplet, J = 7,5Hz, COjCHjCHj), 20 1,48 (9H, singlet, tert.-butyl), 1.7- 2,3 (2H, multiplet, PhCH2CH2), 2,4-4,8 (14H, multiplet, PhCH2CH-CH-NH, protoner i thiazepin-ringen, N-CH2-CO, C02CH2CH3), 84 DK 173297 B1 6.85- 7,35 (3H, multiplet, protoner i thiophenringen), 7.20 (5H, singlet, phenylprotoner).
Fra den derefter eluerede fraktion vandtes 0,30 g af isomer B som et olieagtigt stof.
Kernemagnetisk resonansspektrum (CDC13) δ ppm: 5 1,26 (3H, triplet, J = 7,5Hz, C02CH2CH3), 1,48 (9H, singlet, tert.-butyl), 1,8-2,25 (2H, multiplet, PhCH2CH2), 2,55-4,8 (12H, multiplet, PhCH2CH2-CH-NH, protoner i thiaze-pinringen, N-CH2-CO), 10 4,15 (2H, quartet, J = 7,5Hz, C02CH2CH3), 6.85- 7,35 (3H, multiplet, protoner i thiophenringen), 7.20 (5H, singlet, phenylprotoner).
Eksempel 16.
a-[6-(l-ethoxycarbonyl-3-phenyIpropylamino)-5-oxo-2-(2-thie-15 nyl)perhydro-l,4-thiazepin-4-yl]eddikesyre (forbindelse nr. 78).
Ved at følge den fremgangsmåde, der er beskrevet i eksempel 9, blev 0,3 g isomer B af tert.-buty la-[6-(l-ethoxycarbonyl-3-phenylpropylamino)-5-oxo-2-(2-thienyl)perhy-dro-1,4-thiazepin-4-yl]acetat [vundet som beskrevet i eksempel 15(h)] de-tert.-butyleret under anvendelse af trifluoreddikesyre for at give det ønskede produkt som et krystal-20 linsk pulver i et udbytte på 83 mg. Produktet blev blødt ved ca. 135°C og smeltede ved 168°C.
Kernemagnetisk resonansspektrum [(CD3)2SO] δ ppm: 85 DK 173297 B1 1,26 (3H, triplet, J = 7,5Hz, C02CH2CH3), 1,9-2,3 (2H, multiplet, PhCH2CH2), 2.5- 5,1 (13H, multiplet, PhCH2CH2-CHN, protoner i thiazepin- ringen, N-CH2CO, C02CH2CH3), 5 7,0-7,6 (3H, multiplet, protoner i thiophenringen), 7,30 (5H, singlet, phenylprotoner).
Eksempel 17.
α-[6-( 1 -carboxy-3-phenyIpropylamino)-5-oxo-2-(2-thienyl)per-hydro-l,4-thiazepin-4-yl]eddikesyre (forbindelse nr. 77).
10 Ved at følge den fremgangsmåde, der er beskrevet i eksempel 10, blev 70 mg a-[6-(l-ethoxycarbonyI-3-phenylpropylamino)-5-oxo-2-(2-thienyI)perhy-dro-l,4-thiazepin-4-yl]eddikesyre (fremstillet som beskrevet i eksempel 16 ovenfor) hydrolyseret med natriumhydroxid for at give 52 mg af den i overskriften angivne forbindelse i form af et pulver.
15 Kernemagnetisk resonansspektrum [(CD3)2SO] δ ppm: 1,7-2,05 (2H, multiplet, PhCHjCHj), 2.5- 4,8 (11H, multiplet, PhCH2CH2CH-N, protoner i thiazepin- ringen, N-CH2CO), 7,0-7,55 (3H, multiplet, protoner i thiophenringen), 20 7,28 (5H, singlet, phenylprotoner).
Tert.-butyl-a-[6-(l-butoxycarbonyl-3-phenylpropylamino)-5-oxo-2-(2-thienyl)perhy- dro-1,4-thiazepin-4-yl]acetat (forbindelse nr. 196).
Eksempel 18.
86 DK 173297 B1
Ved at følge den fremgangsmåde, der er beskrevet i eksempel 8(h), blev 0,40 g 5 tert.-butyl-a-[6-amino-5-oxo-2-(2-thienyl)-perhydro-l ,4-thiazepin-4-yl]acetat [fremstillet som beskrevet i eksempel 15(g)] N-alkyleret under anvendelse af 0,52 g butyl-2-brom-4-phenylbutyrat. Det vundne produkt underkastedes søjlekromatografi på silicagel under eluering med en blanding af ethylacetat og methylenchlorid i rumfangs-forholdet 1:20 for at adskille det i to isomerer, A og B (tilskrevet det asymmetriske 10 carbonatom, hvortil phenethylgruppen er bundet).
Fra den fraktion, der først elueredes, vandtes 125 mg isomer A som et olieagtigt stof.
Kernemagnetisk resonansspektrum (CDC13) δ ppm: 0,7-1,1 (3H, multiplet, CH3 i n-butyl), 1,46 (9H, singlet, tert.-butyl), 15 1,1-2,3 [6H, multiplet, C02CH2(CH2)2CH3, PhCH2CH2], 2,3-4,7 [14, multiplet, PhCH2CH2CH-NH, protoner i thiazepin-ringen, N-CH2CO, C02CH2(CH2)2CH3], 6,85-7,35 (3H, multiplet, protoner i thiophenringen), 7,18 (5H, multiplet, phenylprotoner).
20 Fra den derefter eluerede fraktion vandtes 120 mg isomer B som et olieagtigt stof.
Kernemagnetisk resonansspektrum (CDC13) δ ppm: 87 DK 173297 B1 0,7-1,1 (3H, multiplet, CH3 i n-butyl), 1,47 (9H, singlet, tert.-butyl), 1.1- 2,3 [6H, multiplet, C02CH2(CH2)2CH3, PhCH2CH2], 2,3-4,8 [14H, multiplet, PhCH2CH2CH-NH, protoner i thazepin- 5 ringen, N-CH2CO, C02CH2(CH2)2CH3], 6,85-7,35 (3H, multiplet, protoner i thiophenringen), 7,18 (5H, singlet, phenylprotoner).
Eksempel 19.
a-[6-(l-butoxycarbonyI-3-phenylpropyIamino)-5-oxo-2-(2-thienyl)perhydro-l ,4-10 thiazepin-4-thiazepin-4-yI]eddikesyre (forbindelse nr. 79).
Ved at følge den fremgangsmåde, der er beskrevet i eksempel 9, blev 120 mg isomer Baftert.-butyl-a-[6-(l-butoxycarbonyl-3-phenylpropyIamino)-5-oxo-2-(2-thienyl)perhy-dro-1,4-thiazepin-4-yl]acetat (fremstillet som beskrevet i eksempel 18) de-tert.-butyleret under anvendelse af trifluoreddikesyre for at give 75 mg af den i overskriften angivne 15 forbindelse i form af et pulver.
Kernemagnetisk resonansspektrum (CDC13) 6 ppm: 0,7-1,1 (3H, multiplet, CH3 i n-butyl), 1.1- 1,9 [4H, multiplet, CC^CH^CH^CHJ, 1,9-2,5 (2H, multiplet, PhCHjCH,), 20 2,5-4,9 [13H, multiplet, PhCH2CH2CH-N, protoner i thiazepin- ringen, N-CH2-CO, COjCHjiCH^CHJ, 6,8-7,35 (3H, multiplet, protoner i thiophenringen), 7,20 (5H, singlet, phenylprotoner).
Tert.-butyl-a-[6-(l-benzyloxycarbonyl-3-phenylpropylamino)-5-oxo-2-(2-thienyl)perhy- dro-l,4-thiazepin-4-yl]acetat (forbindelse nr. 210).
88 DK 173297 B1
Eksempel 20.
Ved at følge den fremgangsmåde, der er beskrevet i eksempel 8 (h), blev 0,4 g 5 tert.-butyl-<x~[6-amino-5-oxo-2-(2-thienyl)-perhydro-l ,4-thiazepin-4-yl]acetat [fremstillet som beskrevet i eksempel 15(g)] N-alkyleret under anvendelse af 0,80 g ben-zyl-2-brom-4-phenyIbutyrat. Det resulterende produkt underkastedes søjlekromatografi på silicagel under eluering med en blanding af ethylacetat og methylenchlorid i rumfangsforholdet 1:40 for at adskille det i to isomerer A og B (tilskrevet det asymmetriske 10 carbonatom, hvortil phenethylgruppen er bundet).
Fra den først eluerede fraktion vandtes 0,15 g isomer A som et olieagtigt stof.
Kernemagnetisk resonansspektrum (CDC13) δ ppm: 1,46 (9H, singlet, tert.-butyl), 1.7- 2,2 (2H, multiplet, PhCH2CH2), 15 2,3-4,6 (12H, multiplet, PhCH2CH2CH-NH, protoner i thiazepin- ringen, N-CH2-CO), 5,05 (2H, AB quartet, Δδ=0,21 ppm, J = 13 Hz, CH2Ph), 6.8- 7,35 (3H, multiplet, protoner i thiophenringen), 7,10-7,25 (sammen 10H, hver singlet, protoner fra de to phe- 20 nylgrupper).
Fra den derefter eluerede fraktion vandtes 0,20 g isomer B som et olieagtigt stof.
Kememagnetisk resonansspektrum (CDC13) δ ppm: 89 DK 173297 B1 1,46 (9H, singlet, tert.-butyl), 1,75-2,2 (2H, multiplet, PhCH2CH2), 2,35-4,55 (12H, multiplet, PhCH2CH2CH-NH, protoner i thiaze-pinringen, N-CH2-CO), 5 5,06 (2H, singlet, CH2Ph), 6.8- 7,3 (3H, multiplet, protoner i thiophenringen), 7,10-7,26 (sammen 10H, hver singlet, protoner fra de to phe- nylgrupper).
Eksempel 21.
10 a-[6-(l-benzyloxycarbonyl-3-phenylpropylamino)-5-oxo-2(2-thienyl)per-hydro-l,4-thiazepin-4-yl]eddikesyre (forbindelse nr. 81).
Ved at følge den fremgangsmåde, der er beskrevet i eksempel 9, blev 180 mg isomer B af tert.-butyl-a-[6-(l-benzyloxycarbonyl-3-phenyIpropylamino)-5-oxo-2-(2-thi-enyl)perhydro-l,4-thi- azepin-4-yl]acetat (fremstillet som beskrevet i eksempel 20) 15 de-tert.-buty leret under anvendelse af trifluoreddikesyre for at give 135 mg af den i overskriften angivne forbindelse i form af et pulver.
Kernemagnetisk resonansspektrum (CDCI3) 5 ppm: 1.9- 2,4 (2H, multiplet, PhCH2CH2), 2,45-4,7 (11H, multiplet, PhCH2CH2CH-N, protoner i thiazepin-20 ringen, N-CH2-CO), 5,15 (2H, singlet, CH2Ph), 6,85-7,35 (3H, multiplet, protoner i thiophenringen), 7,13, 7,32 (sammen 10H, hver singlet, protoner fra de to phe-nylgrupper).
Eksempel 22.
Tert.-butyl-a-[6-(l-ethoxycarbonyl-3-phenylpropylamino)-2-(2-furyl)-5-oxoperhy- dro-1,4-thiazepin-4-yl]acetat (forbindelse nr. 211).
90 DK 173297 B1 22(a) 2-tert.-butoxvcarbonvlamino-l-(2-furyl)ethanol.
5 Ved at følge den fremgangsmåde, der er beskrevet i eksempel 8 (a), blev rå 2-amino-l-(2-furyl)ethanol (vundet ved reduktion af 63 g furfuralcyanohydrin med lithiumaluminiumhydrid) tert.- butoxycarbonyleret for at give 36,7 g af den i overskriften angivne forbindelse i form af krystaller med smeltepunkt 89-90°C.
Kernemagnetisk resonansspektrum (CDC13) δ ppm: 10 1,43 (9H, singlet, tert.-butyl), 3,3-3,65 (3H, multiplet, -CH2-, OH), 4,74 (IH, dublet af tripletter, J = 5 & 6,5Hz, -CH-OH), 5,07 (IH, bred triplet, J = 5Hz, NH), 6,28 (2H, multiplet, protoner i furanringens 3- og 15 4-stilling), 7,33 (IH, multiplet, protoner i furanringens 5-stilling).
22(b) 2-tert.-butoxycarbonvlamino-l-chlor-l-(2-furv0ethan.
Ved at følge den fremgangsmåde, der er beskrevet i eksempel 8(b), blev 14 g 2-tert.-butoxycarbonylamino-l-(2-furyl)ethanol [fremstillet som beskrevet i trin (a) 20 ovenfor] behandlet med phosphorpentachlorid for at give 15 g af den i overskriften angivne forbindelse i form af krystaller med smeltepunkt 75-77°C. Dette stof anvendtes i det næste trin uden oprensning, da det sønderdeltes ved søjlekromatografi på silicagel.
91 DK 173297 B1
Kernemagnetisk resonansspektrum (CDC13) δ ppm: 1,43 (9H, singlet, tert.-butyl), 3,55-3,85 (2H, multiplet, -CH2), 5,00 (IH, bred, NH), 5 5,05 (IH, dublet af dubletter, J = 5,5 & 6,5Hz, -CH-C1), 6,33 (2H, multiplet, protoner i furanringens 3- og 4-stilling), 7.39 (IH, multiplet, protoner i furanringens 5-stilling).
22(c) Benzhvdrvlester af S-f2-tert.-butoxvcarbonvlamino-10 l-(2-furv0ethvll-N-phthalovlcystein.
Ved at følge den fremgangsmåde, der er beskrevet i eksempel 8 (c), blev benzhydrylesteren af N-phthaloyl-L-cystein (fremstillet ud fra 15 g L-cystein-p-toluensulfonat, 11,3 g N-ethoxycarbonylphthalimid, 9,3 g natriumbicarbonat og 11 g diphenyldiazomethan) og 15g2-tert.-butoxycarbonylamino-l-chlor-l-(2- furyl)ethan [fremstillet som beskrevet 15 i trin (b) ovenfor] opløst i 90 ml dimethylformamid. Til denne opløsning sattes der 12,9 g natriumcarbonat, og blandingen omrørtes i 16 timer ved 60°C under en strøm af nitrogen. Behandlingen af reaktionsblandingen fortsattes derefter på samme måde som beskrevet i eksempel 8(c) for at give den i overskriften angivne forbindelse i form af et amorft fast stof i et udbytte på 7,6 g.
20 Kernemagnetisk resonansspektrum (CDC13) δ ppm: 1.39 (9H, singlet, tert.-butyl), 3,2-3,7 (4H, multiplet, CH2S, C-CH2-N), 4,13 (IH, bred triplet, J = 7,5Hz, -S-CH-furyl), 4,7-5,1 (2H, multiplet, NH, N-CH-CO), 92 DK 173297 B1 6,22 (2H, multiplet, protoner i fiiranringens 3- og 4-stilling), 6,84 [IH, singlet, CH(C6HS)2], 7,20, 7,27 [sammen 10H, hver singlet, CH(C6H5)2], 5 ca 7,25 (IH, multiplet, protoner i furanringens 5-stiliing), 7,55-7,95 (4H, multiplet, phthaloylprotoner).
22(d) 2-(2-furvlV5-oxo-6-phthalimidoperhvdro-l .4-thiazepin.
Til en opløsning af 7,6 g benzhydrylester af S-[2-tert.-butoxy-carbonylami-no-l-(2-furyl)ethyl]-N-phthaloylcystein [fremstillet som beskrevet i trin (c) ovenfor] i 10 30 ml anisol sattes 30 ml trifluoreddikesyre under isafkøling. Reaktionsblandingen skiftede straks til en brun farve og omrørtes derpå i 1½ time ved stuetemperatur. Reaktionsopløsningen koncentreredes derefter ved inddampning under nedsat tryk. Remanensen opløstes i ethylacetat, og 2 g natriumbicarbonat og vand sattes til opløsningen og blandingen omrørtes. Det vandige lag (ved pH 7) skiltes fra det brunlige ethylacetatlag.
15 Det vandige lag indstilledes til en pH-værdi på 5,5 ved tilsætning af 3N saltsyre, og opløsningen inddampedes til tørhed. Remanensen, der indeholdt S-[2-amino-1 -(2-furyl)-ethyl]-N-phthaloylcystein, suspenderedes i 60 ml dimethylformamid. Til suspensionen sattes 2 ml N-methylmorfolin og 5 g diphenylphosphorylazid. Blandingen omrørtes i 24 timer ved stuetemperatur. Der sattes vand og ethylacetat til reaktionsblandingen. Ethyla-20 cetatlaget skiltes fra og tørredes over vandfrit magnesiumsulfat, og opløsningsmidlet afdampedes for at isolere det ønskede produkt i form af et krystallinsk pulver. Det således vundne produkt opsamledes ved filtrering under anvendelse af en lille mængde ethylacetat og diethylether for at give den i overskriften angivne forbindelse med smeltepunkt 235°C i et udbytte på 1,18 g.
25 Kernemagnetisk resonansspektrum [(CD3)2SO] δ ppm: 93 DK 173297 B1 3,26 (2H, bred dublet, J = 6Hz, N-CH2-C), 3,5-4,35 (3H, multiplet, S-CH-furyl, N-CH-CH2-S), 5.33 (IH, triplet, J = 6Hz, N-CH-CO), 6.33 (2H, multiplet, protoner i furanringens 3- og 5 4-stilling), 7,50 (IH, multiplet, protoner i furanringens 5-stilling), 7,78 (4H, singlet, phthaloylprotoner).
22(e) Tert.-butyl-«-r2-(2-fiirvn-5-oxo-6-phthalimidoperhv-dro-1.4-thiazepin-4-yllacetaL
10 Ved at følge den fremgangsmåde, der er beskrevet i eksempel 8 (f), blev 1,15 g 2-(2-furyl)-5-oxo-6-phthalimidoperhydro-l,4-thiazepin [fremstillet som beskrevet i trin (d) ovenfor] behandlet med tert.-butylbromacetat for at give 0,86 g af den i overskriften angivne forbindelse i form af krystaller med smeltepunkt 158-161 °C.
Kernemagnetisk resonansspektrum (CDC13) δ ppm: 15 1,44 (9H, singlet, tert.-butyl), 2,9-4,6 (7H, multiplet, N-CH2-CH(furyl)-S-CH2, N-CH2-CO), 5,58 (IH, dublet af dubletter, J = 4,5 & 8Hz, -N-CH-CO), 6.33 (2H, multiplet, protoner i furanringens 3- og 4-stilling), 20 7,37 (IH, multiplet, proton i furanringens 5-stilling), 7,58-7,95 (4H, multiplet, phthaloylprotoner).
22(f) Tert.-butvl-«-f6-amino-2-(2-furvnr5-oxoperhvdro-1.4-thiazepin-4-vllacetat.
94 DK 173297 B1
Ved at følge den fremgangsmåde, der er beskrevet i eksempel 8 (g), blev 0,85 g tert.-butyl-a-[2-(2-furyl)-5-oxo-6-phthaIimidoperhydro-l ,4-thiazepin-4-yl]acetat [fremstillet som beskrevet i trin (e) ovenfor] dephthaloyliseret ved behandling med methylhy-drazin for at give et råt produkt som rensedes ved søjlekromatografi på silicagel. Fra 5 fraktionen elueret med en blanding af methanol, cyklohexan og ethylacetat i rumfangsforholdet 1:1: 8 vandtes 0,45 g af den i overskriften angivne forbindelse i form af krystaller med smeltepunkt 90-92°C.
Kernemagnetisk resonansspektrum (CDC13) δ ppm: 1,48 (9H, singlet, tert.-butyl), 10 2,20 (2H, bred singlet, NH2), 2,81 (2H, dublet, J = 6Hz, N-CH2-C), 3,56-4,50 (6H, multiplet, -N-CH-CH2-S-CH-furyl, N-CH2-CO), 6,18-6,35 (2H, multiplet, protoner i furanringens 3- og 4-stilling), 15 7,35 (IH, multiplet, protoner i furanringens 5-stilling).
22(g) Tert.-butvl-g-r6-(l-ethoxvcarbonyl-3-phenvlpropylami-no,)-2-f2-furvlV5-oxoperhvdro-1.4-thiazepin-4-vnace-tat ^forbindelse nr. 21Π.
Ved at følge den fremgangsmåde, der er beskrevet i eksempel 8 (h), blev 0,40 g 20 tert.-butyl-a-[6-amino-2-(2-furyl)-5-oxoperhydro-l ,4-thiazepin-4-yl]acetat [fremstillet som beskrevet i trin (f) ovenfor] N-alkyleret under anvendelsen af 0,68 g ethyl-2-brom-4-phenylbutyrat. Det resulterende produkt underkastedes søjlekromatografi på silicagel under eluering med en blanding af ethylacetat og methylenchlorid i rumfangsforholdet 1:20 for at adskille det i to isomerer, A og B (tilskrevet det asym-25 metriske carbonatom, hvortil phenethylgruppen er bundet).
95 DK 173297 B1
Fra den først eluerede fraktion vandtes 0,30 g af isomer A som et olieagtigt stof.
Kernemagnetisk resonansspektmm (CDC13) δ ppm: 1,22 (3H, triplet, J = 7,5Hz, C02CH2CH3), 1,46 (9H, singlet, tert.-butyl), 5 1,7-2,2 (2H, multiplet, PhCH2CH2), 2.4- 4,5 (14H, multiplet, PhCH2CH2CH-NH-, protoner i thiaze- pinringen, N-CH2-CO, C02CH2CH3), 6.05- 6,3 (2H, multiplet, protoner i ftiranringens 3- og 4-stilling), 10 7,13 (5H, singlet, phenylprotoner), 7.25 (IH, multiplet, protoner i furanringens 5-stilling).
Fra den derefter eluerede fraktion vandtes 0,30 g isomer B som et olieagtigt stof. Kernemagnetisk resonansspektrum (CDC13) δ ppm: 1.26 (3H, triplet, J - 7,5Hz, C02CH2CH3), 15 1,48 (9H, singlet, tert.-butyl), 1,75-2,3 (2H, multiplet, PhCH2CH2), 2.5- 4,5 (14H, multiplet, PhCH2CH2CN-NH-, protoner i thiaze- pinringen, N-CH2-CO, C02CH2CH3), 6,1-6,35 (2H, multiplet, protoner i furanringens 3- og 20 4-stilling), 7,15 (5H, singlét, phenylprotoner), 7.27 (IH, multiplet, protoner i furanringens 5-sti(ling).
Eksempel 23.
96 DK 173297 B1 α-[6-( l-ethoxycarbonyl-3-phenylpropylamino)-2-(2-furyl)-5-oxo-perhy-dro-l,4-thiazepin-4-yI]eddikesyre (forbindelse nr. 88).
Ved at følge den fremgangsmåde, der er beskrevet i eksempel 9, blev 270 mg isomer Baftert.-butyl-a-[6-(l-ethoxycar-bonyl-3-phenylproyl-amino)-2-(2-fiiryl)-5-oxo-perhy-5 dro-1,4-thiazepin-4-yl]acetat [fremstillet som beskrevet i eksempel 22(g)] de-tert-buty-leret under anvendelse af trifluoreddikesyre for at give 180 mg af den i overskriften angivne forbindelse i form af et pulver.
Kernemagnetisk resonansspektrum [(CD3)2SO] δ ppm: 1,26 (3H, triplet, J = 7,5Hz, C02CH2CH3), 10 1,9-2,3 (2H, multiplet, PhCH2CH2), 2,5-4,9 (13H, multiplet, PhCH2CH2CH-N, protoner i thiaze-pinringen, N-CH2-CO, C02CH2CH3), 6,48 (2H, multiplet, protoner i furanringens 3- og 4-stilling), 15 7,30 (5H, singlet, phenylprotoner), 7,67 (IH, multipet, proton i franringens 5-stilling).
Eksempel 24.
a-[6-(l-carboxy-3-phenylpropylamino)-2-(2-furyl)-5-oxoperhydro-l,4-thiaze-pin-4-yl]eddikesyre (forbindelse nr. 87).
20 Ved at følge den fremgangsmåde, der er beskrevet i eksempel 10, blev 130 mg a-[6-(l-ethoxycarbonyI-3-phenylpropylamino)-2-(2-furyl)-5-oxoperhydro-l,4--thiazepin-4-yl]eddikesyre (fremstillet som beskrevet i eksempel 23 ovenfor) hydrolyse 97 DK 173297 B1 ret med natriumhydroxid for at give 87 mg af den i overskriften angivne forbindelse i form af et pulver.
Kernemagnetisk resonansspektrum [(CD3)2SO] δ ppm: 1,7-2,05 (2H, multiplet, PhCH2CH2), 5 2,5-4,7 (1 IH, multiplet, PhCH2-CH2CH-N, protoner i thiazepin- ringen, N-CHz-CO), 6,42 (2H, multiplet, protoner i furanringens 3- og 4-stilling), 7,27 (5H, singlet, phenylprotoner), 10 7,66 (IH, multiplet, proton i furanringens 5-stilling).
Eksempel 25.
Tert.-butyl-a[6-(l-butoxycarbonyI-3-phenyIpropylamino)-2-(2-furyI)-5-oxoper-hydro-l,4-thiazepin-4-yl]acetat (forbindelse nr. 198).
Ved at følge den fremgangsmåde, der er beskrevet i eksempel 8 (h), blev 0,30 g 15 tert.-butyl-a-[6-amino-2-(2-furyl)-5-oxoperhydro-l ,4-thiazepin-4-yI]acetat [vundet som beskrevet i eksempel 22(0] N-alkyleret under anvendelse af 0,50 g bu-tyl-2-brom-4-phenylbutyrat. Det resulterende produkt underkastedes søjlekromatografi på silicagel under anvendelse afen blanding af ethylacetat og methylenchiorid i rumfangsforholdet 1:40 som elueringsmiddel for at isolere to isomerer, A og B (tilskrevet 20 det asymmetriske carbonatom, hvortil phenethylgruppen er bundet).
Fra den først eluerede fraktion vandtes 0,15 g af isomer A som et olieagtigt stof.
Kernemagnetisk resonansspektrum (CDC13) δ ppm: 98 DK 173297 B1 0,7-1,1 (3H, multiplet, CH3 i n-butyl), 1,47 (9H, singlet, tert.-butyl), 1.1- 2,3 [6H, multiplet, C02CH2(CH2)2CH3, PhCH2CH2], 2,3-4,5 [14H, multiplet, PhCH2CH2CH-NH, protoner i thiazepin- 5 ringen, N-CH2-CO, C02CH2(CH2)2CH3], 6.05- 6,3 (2H, multiplet, protoner i furanringens 3- og 4-stilling), 7.14 (5H, singlet, phenylprotoner), 7,25 (IH, multiplet, proton i furanringens 5-stilling).
10 Fra den derefter eluerede fraktion vandtes 0,15 g isomer B som et olieagtigt stof.
Kernemagnetisk resonansspektrum (CDC13) δ ppm: 0,7-1,1 (3H, multiplet, CH3 i n-butyl), 1,46 (9H, singlet, tert.-butyl), 1.1- 2,3 [6H, multiplet, C02CH2(CH2)2CH3, PhCH2CH;],2,3-4,5 [14H, m, 15 PhCH2CH2CH-NH-, protoner i thiazepinringen, N-CH2-CO, C02CH2(CH2)2CH3], 6.05- 6,3 (2H, multiplet, protoner i furanringens 3- og 4-stilling), 7.15 (5H, singlet, phenylprotoner), 20 7,25 (IH, multiplet, proton i furanringens 5-stilling).
Eksempel 26.
a-[6-(1-butoxy carbonyl-3-phenylpropy lam ino)-2-(2-fury 1-5-oxoperhy-dro-l,4-thiazepin-4-yl]eddikesyre (forbindelse nr. 89).
99 DK 173297 B1
Ved at følge den fremgangsmåde, der er beskrevet i eksempel 9, blev 0,15 g isomerer B af tert. -buty 1-a-[6-(1 -butoxycarbony l- 3-phenylpropylamino)-2-(2-furyl)-5-oxoperhy-dro-l,4-thiazepin- 4-yllacetat (vundet som beskrevet i eksempel 25) de-tert.-butyleret under anvendelse af trifluoreddikesyre for at give 95 mg af den i overskriften angivne 5 forbindelse i form af et pulver.
Kernemagnetisk resonansspektrum (CDCI3) δ ppm: 0,7-1,1 (3H, multiplet, CH3 i n-butyl), 1,1-2,3 [6H, multiplet, C02CH2(CH2)2CH3, PhCH2CH2], 2.4- 4,6 [13H, multiplet, PhCH2CH2CH-N, protoner i thiazepin- 10 ringen, N-CH2-CO, C02CH2(CH2)2CH3], 6.05- 6,3 (2H, multiplet, protoner i furanringens 3- og 4-stilling), 7,16 (5H, singlet, phenylprotoner), 7,25 (IH, multiplet, protoner i furanringens 5-stilling).
15 Eksempel 27.
T ert. -buty 1 -a- [6-( 1 -benzyloxycarbonyl-3-phenylpropylamino)-2- (2-fury l)-5-oxoperhy-dro-l,4-thiazepin-4-yl]-acetat (forbindelse nr. 212).
Ved at følge den fremgangsmåde, der er beskrevet i eksempel 8 (h), blev 0,30 g tert.-butyl-a-[6-amino-2-(2-furyl)-5-oxaperhydro-l ,4-thiazepin-4-yl]acetat [vundet som 20 beskrevet i eksempel 22(f)] N-alkyleret under anvendelse af 0,60 g ben-zyl-2-brom-4-pheny!butyrat. Det resulterende produkt underkastedes søjlekromatografi på silicagel under anvendelse af en blanding af ethylacetat og methylenchlorid i rumfangsforholdet 1:40 som elueringsmiddel for at adskille det i to isomerer, A og B (tilskrevet det asymmetriske carbonatom, hvortil phenethylgruppen er bundet).
100 DK 173297 B1
Fra den først eluerede fraktion vandtes 0,14 g isomer A som et olieagtigt stof.
Kememagnetisk resonansspektrum (CDC13) δ ppm: 1,46 (9H, singlet, tert.-butyl), 1,7-2,2 (2H, multiplet, PhCH2CH2), 5 2,3-4,6 (12H, multiplet, PhCH2CH2CH-NH, protoner i thiazepin- ringen, N-CH2-CO), 5,06 (2H, AB quartet, Δδ=0,21 ppm, J = 13Hz, CH2Ph), 6,05-6,3 (2H, multiplet, protoner i furanringens 3- og 4-stilling), 10 7,10, 7,27 (sammen 10H, hver singlet, protoner fra de to phe- nylgrupper), ca. 7,25 (IH, multiplet, proton i furanringens 5-stilling).
Fra den derefter eluerede fraktion vandtes 0,15 g isomer B som et olieagtigt stof.
Kernemagnetisk resonansspektrum (CDC13) δ ppm: 15 1,46 (9H, singlet, tert.-butyl), 1,75-2,2 (2H, multiplet, PhCHjCH,), 2,4-4,5 (12H, multiplet, PhCH2CH2CH-NH, protoner i thiazepin-ringen, N-CH2CO), 5,08 (2H, singlet, CH2Ph), 20 6,05-6,3 (2H, multiplet, protoner i furanringens 3- og 4-stilling), 7,11, 7,27 (sammen 10H, hver singlet, protoner fra de to phe-nylgrupper), ca. 7,25 (IH, multiplet, proton i furanringens 5-stilling).
101 DK 173297 B1
Eksempel 28.
a-[6-(l-benzyIoxycarbonyl-3-phenylpropyIamino)-2-(2-furyl)-5-oxoperhy-dro-l,4-thiazepin-4-yl]eddikesyre (forbindelse nr. 91).
Ved at følge den fremgangsmåde, der er beskrevet i eksempel 9, blev 0,15 g isomer B 5 af tert.-butyl-a.[6-(l-benzyloxycarbonyl-3-phenylpropylamino)-2-(2-fu-ryI)-5-oxoperhydro-l,4thiazepin-4-yl]acetat (fremstillet som beskrevet i eksempel 27) de-tert.-butyleret ved behandling med trifluoreddikesyre for at give 90 mg af den i overskriften angivne forbindelse i form af et pulver.
Kernemagnetisk resonansspektrum (CDC13) fippm: 10 1,8-2,3 (2H, multiplet, PhCHiCHj), 2.4- 4,5 (11H, multiplet, PhCH2CH2CH-N, protoneri thiazepinringen, N-CH2-CO), 5,15 (2H, singlet, CH2Ph2), 6.05- 6,3 (2H, multiplet, protoner i ftiranringens 3- og 4-stiIling), 7,13, 7,32 (sammen 10H, hver singlet, protoner fra de to phenylgrapper), 15 ca. 7,25 (IH, multiplet, proton i furanringens 5-stilling).
Eksempel 29.
Tert.-butyl-a-(6(R)-[l(S)-ethoxycarbonyl-3-phenylpropylamino]-5-oxo-2-(2-thienyI)perhydro-l,4-thiazepin-4-yI)-acetat (forbindelse nr. 119).
29(a) N-tert.-butoxvcarbonvl-S-r2-nitro-l-(2-thienvn-ethvll-L-cvstein.
20 100 g L-cystein-p-toluensulfonat, 85,3 g di-tert.-butylpyrocarbonat og 85,3 g natriumbicarbonat opløstes i en blanding af 6,85 ml dimethylformamid og 137 ml vand.
102 DK 173297 B1
Opløsningen omrørtes i 2 timer ved 60°C under en strøm af nitrogen. Den resulterende reaktionsblanding blev derpå afkølet til en temperatur på 10-15°C, og 55 g l-nitro-2(2-thienyl)ethylen og 10,2 g natriumbicarbonat tilsattes, hvorefter blandingen omrørtes i 2 timer ved stuetemperatur. Ved afslutningen af dette tidsrum tilsattes 2 liter vand og 0,8 5 liter ethylacetat under omrøring, og det vandige lag skiltes fra og vaskedes med ethylacetat. Til den vaskede opløsning sattes ethylacetat og is, og blandingens pH-værdi indstilledes til en værdi på 3 ved forsigtig tilsætning af koncentreret saltsyre under omrøring. Derefter skiltes ethylacetatlaget fra og vaskedes med en vandig opløsning af natriumchlorid; der tilsattes under omrøring aktivt carbon og vandfrit magnesiumsulfat 10 og derefter tiltreredes fra. Opløsningsmidlet afdampedes fra den organiske opløsning for at give 120 g af den i overskriften angivne forbindelse i form af en sirup. Denne forbindelse anvendes i reaktionen i trin (b) uden yderligere oprensning.
Kememagnetisk resonansspektrum (CDC13) δ ppm: 1,46 (9H, singlet, tert.-butyl), 15 2,7-3,1 (2H, multiplet, C-CH2-S), 4,2-5,7 (5H, multiplet, NH-CH-CO, S-CH-CH2-N02), 6,75-7,05 (2H, multiplet, protoner i thiophenringens 3- og 4-stilling), 7,1-7,3 (IH, multiplet, proton i thiophenringens 5-stilling).
29(b) S-r2-amino-l-(2-thienyl)ethvl]-N-tert.-butoxvcarbonvl-L-cystein.
20 129 g N-tert.-butoxycarbonyl-S-[2-nitro-l-(2-thienyl)ethyl]-L-cystein [fremstillet som beskrevet i trin (a) ovenfor] opløstes i 1 liter eddikesyre. Til opløsningen sattes 100 g 10 vægt% palladium-på-carbon, og blandingen rystedes i 5 timer ved 70°C i en atmosfære indeholdende hydrogen ved en partialtryk på 3-4 kg/cm2. Palladium-på-carbonkatalysatoren filtreredes derpå fra, og filtratet kondenseredes vd inddampning 25 under nedsat tryk. Det tilbageværende eddikesyre blev derefter afdestilleret som en 103 DK 173297 B1 azeotrop med toluen. Remanensen opløstes i en blanding af 500 ml ethylacetat og 100 ml vand, og det vandige lags pH-værdi indstillees på 6,1 ved tilsætning af na-triumbicarbonatpulver under omrøring. Derefter skiltes det organiske lag fra, og det vandige lag ekstraheredes med en blanding af ethylacetat og methylenchlorid. Det 5 fraskilte organiske lag og ekstrakten forenedes, og blandingen tørredes over vandfrit magnesiumsulfat, hvorefter opløsningsmidlet afdestilleredes. Den gummiagtige remanens størknedes ved tilsætning afdiethylether og udvandtes derpå ved Filtrering, hvorved der vandtes 97,1 g af den i overskriften angivne forbindelse i dform af et pulver. Denne forbindelse anvendtes i reaktionen i trin (c) uden yderligere oprensning.
10 Kernemagnetisk resonansspektrum [(CD3)2SO] 6ppm: 1,37 (9H, singlet, tert.-butyl), 2,6-3,5 (4H, multiplet, C-CH2-S, C-CHj-NHj), 3,9 (IH, multiplet, S-CH-thienyl), 4,5 (IH, multiplet, NH-CH-CO), 15 6,2 (IH, multiplet, NH), 6,8-7,1 (2H, multiplet, protoner i thiophenringens 3- og 4-stilling), 7,42 (IH, multiplet, proton i thiophenringens 5-stilling).
29(c) 6(R)-tert.-butoxvcarbonvlamino-5-oxo-2-(2-thienvlV perhvdro-1.4-thiazepin.
20 En opløsning af 150 g S-[2-amino-l-(2-thienyl)-ethyl]-Ntert.-butoxycarbonyl-L-cystein [fremstillet som beskrevet i trin (b) ovenfor] og 52 ml N-methylmorfolin i 1 liter dime-thylformamid sattes til en opløsning af 108,4 ml diphenylphosphorylazid i 500 ml dimethylformamid ved 10°C i løbet af en periode på 4 timer, og blandingen henstilledes ved stuetemperatur natten over. Derefter tilsattes 1,5 liter ethylacetat og 1,5 liter vand, 104 DK 173297 B1 og det organiske lag skiltes fra. Det vandige lag ekstraheredes to gange med ethylacetat, og de vundne ekstrakter forenedes med det fraskilte organiske lag. Den resulterende organiske blanding vaskedes to gange, hver gang med en vandig opløsning af natriumchlorid, og tørredes derefter over vandfrit magnesiumsulfat, hvorefter opløs-5 ningsmidlet afdampedes. Remanensen underkastedes søjlekromatografi på silicagel under anvendelse af en blanding af ethylacetat og methylenchlorid i rumfangsforholdet 1:4 som eluehngsmiddel for at give 112,5 g af den i overskriftens angivne forbindelse som et gummiagtigt stof.
Kernemagnetisk resonansspektrum (CDC13) δ ppm: 10 1,45 (9H, singlet, tert.-butyl), 2,9 (2H, multiplet, C-CH2-S), 3,6-4,4 (3H, multiplet, S-CH-CH2-N), 4,85 (IH, multiplet, N-CH-CO), 5,99 (IH, dublet, J = 5Hz, butoxycarbonyl-NH), 15 6,8-7,3 (3H, multiplet, protoner i thiophenringen), 7,3 (IH, multiplet, thiazepin-NH).
29(d) 6(RVamino-5-oxo-2-(2-thienv0perhvdro-1.4-thiazeDin.
319 ml af en 4N opløsning af hydrogenchlorid i dioxan sattes til 102 g 6(R)-tert.-butoxycarbonylamino-5-oxo-2-(2-thienyl)- perhydro-1,4-thiazepin [fremstillet 20 som beskrevet i trin (c) ovenfor], og blandingen omrørtes i 1 time under isafkøling. 500 ml diethylether sattes derefter til, og de resulterende krystaller (et udbytte på 82,3 g) opsamledes. Disse krystaller suspenderedes i en blanding af 2 liter methylenchlorid og 0,1 liter methanol, og en opløsning af 70 g kaliumcarbonat i 200 ml vand sattes til suspensionen, og blandingen omrørtes i 2 timer. Det resulterende bundfald filtreredes 25 fra, og det organiske lag skiltes fra det vandige lag. Bundfaldet opløstes i 200 ml vand, 105 DK 173297 B1 og denne opløsning forenedes med det vandige lag; blandingen ekstraheredes to gange, hver gang med 220 ml 10 rumfangs% methanol i methylenchlorid. Det organiske lag og ekstrakterne forenedes og tørredes over vandfrit magnesiumsulfat, hvorefter der afdampedes tilstrækkeligt med opløsningsmiddel til at reducere rumfanget til ca. 300 ml.
5 Der sattes 500 ml ethylacetat til remanensen, hvorefter der afdampedes tilstrækkeligt med opløsningsmiddel til at reducere rumfanget til ca. 400 ml. Remanensen henstilledes ved stuetemperatur natten over og derefter blev de udfældede krystaller opsamlet ved filtrering for at give 19,1 af den i overskriften angivne forbindelse med smeltepunkt 157°C.
10 [a]23 + 51,5° (c=l,36, dimethylformamid).
Kememagnetisk resonansspektrum [(CD3)2SO] δ ppm: 2,21 (2H, bred singlet, NH2), 2,6-2,9 (2H, multiplet, C-CH2-S), 3,4-4,4 (4H, multiplet, NH2-CH-CO, S-CH-CH2-N), 15 6,8 (2H, multiplet, protoner i thiophenringens 3- og 4-stiIling), 7,40 (IH, dublet af dubletter, J = 1,5 & 4,5Hz, proton i thiophenringens 5-stilling), 7,83 (IH, bred triplet, J= 7Hz, CONH).
20 29(e) 5-oxo-6(R)-phthalimido-2-(2-thienvnperhvdro-1,4-thiazepin.
19,1 g 6(R)-amino-5-oxo-2-(2-thienyl)-perhydro-l,4-thiazepin [fremstillet som beskrevet i trin (d) ovenfor], 18 g N-ethoxycarbonylphthalimid og 29 g natriumbicarbonat suspenderedes i 150 ml dimethylformamid. Suspensionen omrørtes i 7 timer ved 60°C og henstilledes derefter natten over ved stuetemperatur. Derefter tilsattes der 500 ml 106 DK 173297 B1 vand, 100 ml diisopropylether og 20 ml ethylacetat, og blandingen omrørtes for at udfælde den i overskriften angivne forbindelse. Denne opsamledes ved filtrering og vaskedes med vand og med en blanding af diisopropylether og ethylacetat i rumfangsforholdet 5:1, hvorved der vandtes 27,4 g af den i overskriften angivne for-5 bindelse med smeltepunkt 246-247,5 °C (med farvedannelse).
[a]23 + 41° (c=l,36, dimethylformamid).
Denne forbindelses kememagnetiske resonansspektrum var identisk med spektret for forbindelsen fremstillet som beskrevet i eksempel 15(e).
29(f) Tert.-butvl-a-r5-oxo-6fR)-phthalimido-2-(2-thienyl)-10 perhvdro-1.4-thiazepin-4-vnacetat.
Den fremgangsmåde, der er beskrevet i eksempel 8(f), blev gentaget, bortset fra, at 33,8 g 5-oxo-6(R)-phthalimido-2-(2-thienyl)perhydro-1,4-thiazepin [fremstillet som beskrevet i trin (e) ovenfor] anvendtes som udgangsmateriale, og at forbindelsen rensedes ved søjlekromatografi på silicagel under anvendelse af en blanding af ethylacetat og cy-15 klohexan i rumfangsforholdet 1: 2 som elueringsmiddel for at give 34,8 g af den i overskriften angivne forbindelse med smeltepunkt 151-152,5°C.[a]23 + 92e (c= 1,55, dimethylformamid).
Denne forbindelses kernemagnetiske resonansspektrum var identisk med det for forbindelsen syntetiseret som beskrevet i eksempel 49(0- 20 29(g) Tert.-butvl-a-r6fRVamino-5-oxo-2-(2-thienvl)-perhvdro- 1.4-thia-zepin-4-vnacetat.
107 DK 173297 B1 7 ml hydrazinhydrat sattes til en suspension af 34,1 g tert.- butyI-a-[5-oxo-6(R)phthali-mido-2-(2-thienyl)perhydro-l ,4-thiazepin-4-yl]acetat [fremstillet som beskrevet i trin (0 ovenfor] i 340 ml methanol til dannelse af en homogen opløsning. Denne henstilledes i 2 dage ved stuetemperatur, hvorefter det resulterende bundfald filtreredes fra. Filtratet 5 kondenseredes ved inddampning under nedsat tryk, og derefter sattes der 200 ml methylenchlorid til remanensen. Blandingen omrørtes og uopløseligt stof filtreredes fra. Filtratet vaskedes med vand og tørredes over vandfrit magnesiumsulfat, hvorefter opløsningsmidlet afdampedes. Remanensen krystalliseredes ved tilsætning af diisopropylether indeholdende en lille mængde hexan for at give 22,3 g af den i 10 overskriften angivne forbindelse med smeltepunk 81-82°C.
[a]23 + 68° (c =1,2, dimethylformamid).
Dette produkts kememagnetiske resonansspektrum var identisk med spektret for produktet fra eksempel 15(g).
29(h) Tert -butvl-«-(6(R)-f 1 (S)-ethoxvcarbonvl-3-phenvlpro-15 pvlaminol-5-QXQ-2-(2-thienvl)perhydro-1.4-thiazepin-4- vDacetat (forbindelse nr. 119).
En opløsning af 4,0 g ethyl-4-phenyI-2-(R)-trifluormethansul- fonyloxybutyrat i 15 mi methylenchlorid sattes dråbevis til en opløsning af 4,0 g tert.-butyl-a-[6(R)-amino-5-oxo-2-(2thienyl)-perhydro-l,4-thiazepin-4-yl]acetat 20 [fremstillet som beskrevet i trin (g) ovenfor] og 1,62 ml triethylamin i 50 ml methylenchlorid. Reaktionsblandingen omrørtes i 2 timer ved stuetemperatur, hvorefter den vaskedes med vand og tørredes over vandfrit magnesiumsulfat, og opløsningsmidlet afdampedes under nedsat tryk. Remanensen rensedes ved søjlekromatografi på silicagel under anvendelse af en blanding af methylenchlorid og ethylacetat i rumfangsforholdet 108 DK 173297 B1 20:1 som elueringsmiddel for at give 5,5 g af den i overskriften angivne forbindelse i form af en sirup.
[a]23 + 40° (c=l,2, dimethylformamid).
Dette produkts kernemagnetiske resonansspektrum var identisk med spektret for 5 produktet (isomerer B), der blev fremstillet som beskrevet i eksempel 15(h).
Eksempel 30, a-(6(R)-[l(S)-ethoxycarbonyl-3-phenylpropylamino]-5-oxo-2-(2-thienyl)perhy-dro-l,4-thiazepin-4-yI)eddikesyre (forbindelse nr. 78).
Den fremgangsmåde, der er beskrevet i eksempel 9, blev gentaget, bortset fra, at 2,81 10 g tert.-butyl-oc-(6(R)-[l(S)-ethoxycarbonyI-3-phenylpropylamino]-5-oxo-2-(2-thienyl)-perhydro-l,4-thiazepin-4-yI)acetat [fremstillet som beskrevet i eksempel 29 (h)] anvendtes som udgangsmateriale for at give 2,30 g af den i overskriften angivne forbindelse i form af et pulver.
[a]23 + 40° (c = 1,1, dimethylformamid), 15 Dette produkts kernemagnetiske resonansspektrum var identisk med spektret for produktet fra eksempel 16.
Eksempel Jl.
a-(6(R)-[l(S)-ethoxycarbonyl-3-phenylpropylamino]-5-oxo-2-(2-thienyl)perhy-dro-l,4-thiazepin-4-yl)eddikesyre-hydrochlorid (hydrochlorid af forbindelse nr. 78).
109 DK 173297 B1 0,70 g a-(6(R)-[l(S)-ethoxycarbonyl-3-phenyIpropylamino]-5-oxo-2-(2-thienyl)per-hydro-1,4-thiazepin-4-yl)eddikesyre (fremstillet som beskrevet i eksempel 30) opløstes i 20 ml ethylacetat. Derpå tilsattes 0,7 ml af en 4N opløsning af hydrogenchlorid i dioxan, og blandingen omrørtes. Blandingen kondenseredes derefter ved inddampning 5 under nedsat tryk, og remanensen opløstes i en lille mængde ethylacetat. Der tilsattes diethylether dråbe for dråbe for at krystallisere produktet, og de resulterende krystaller opsamledes ved filtrering, hvorved der vandtes 0,62 g af den i overskriften angivne forbindelse med smeltepunkt 179-181°C.
[a]23 + 45° (c=l,27, dimethylformamid).
10 Eksempel 32.
a-(6(R)-[ 1 (S)-carboxy-3-phenylpropyIamino]-5-oxo-2-(2-thienyl)perhydro-1,4-thiaze-pin-4-yl)eddikesyre (forbindelse nr. 77).
Den fremgangsmåde, der er beskrevet i eksempel 10, blev gentaget, bortset fra, at der anvendtes 80 mg a-(6(R)-[l(S)ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl-15 amino]-5-oxo-2-(2-thienyl)perhydro-l,4-thiazepin-4-yl)eddikesyre (fremstillet som beskrevet i eksempel 30) som udgangsmateriale. Efter hydrolyse af udgangsmaterialet med natriumhydroxid vandtes der 65 mg af den i overskriften angivne forbindelse i form af et pulver.
[oc]23 + 56° (c = 1,27, dimethylformamid).
20 Denne forbindelses kernemagnetiske resonansspektrum var identisk med spektret for forbindelsen fremstillet som beskrevet i eksempel 17.
110 DK 173297 B1
Eksempel 33.
Tert.-butyl-cc-(6(R)-[l(S)-ethoxycarbonyl-3-phenyIpropylamino]-5-oxo-2-(3-thienyl)per-hydro-1,4-thiazepin-4-yl)-acetat (forbindelse nr. 120).
33(a) N-tert.-butoxvcarbonvl-S-f2-nitro-l-f3-thienvl)ethvll-5 L-cvstein.
N-tert.-butoxycarbonyl-L-cystein ffremstillet ud fra 58,6 g L-cystein-p-toluensulfonat, 50 g di-tert.-butylpyrocarbonat og 50 g natriumbicarbonat på den måde, der er beskrevet i eksempel 29(a)] behandledes med 32 g l-nitro-2-(3-thienyl)ethy!en og 6 g natriumbicarbonat for at give 74,8 g af den i overskriften angivne forbindelse i form af 10 en sirup.
Kernemagnetisk resonansspektrum (CDC13) δ ppm: l ,44 (9H, singlet, tert.-butyl), 2,9 (2H, bred dublet, J = 5Hz, C-CHrS), 4,1-5,6 (5H, multiplet, -NH-CH-CO, S-CH-CH2-N02), 15 6,9-7,4 (3H, multiplet, protoner i thiophenringen).
33(b) S-f2-amino-l-(3-thienvOethvll-N-tert.-butoxvcarbonyl-L-cvstein.
74,8 g N-tert.-butoxycarbonyl-S-[2-nitro-l-(3-thienyI)ethyl]- L-cystein reduceredes med hydrogen i nærværelse af 10 vægt% palladium-på*carbon som beskrevet i eksempel 20 29(b) for at give 50,4 g af den i overskriften angivne forbindelse i form af et pulver.
Kernemagnetisk resonansspektrum [(CD3)2SO] δ ppm: 111 DK 173297 B1 1,40 (9H, singlet, tert.-butyl), 2.6- 3,5 (4H, multiplet, C-CH2-S, C-CH2-NH2), 3,9 (IH, multiplet, S-CH-thienyl), 4,3 (IH, multiplet, NH-CH-CO), 5 6,2 (IH, multiplet, NH), 7,0-7,6 (3H, multiplet, protoner i thiophenringen).
33(c) 6(R)-tert.-butoxvcarbonvlamino-5-oxo-2-<,3-thienvn-perhvdro-1.4-thiazepin.
69,2 gS-[2-amino-l-(3-thienyl)ethyl]-N-tert.-butoxycarbonyl-L-cystein [fremstillet som 10 beskrevet i trin (b) ovenfor] ringsluttedes ved at følge den fremgangsmåde, der er beskrevet i eksempel 29(c) for at give 39,9 g af den i overskriften angivne forbindelse.
Kernemagnetisk resonansspektrum (CDCI3) δ ppm: 1,46 (9H, singlet, tert.-butyl), 2.6- 3,0 (2H, multiplet, C-CH2-S), 15 3,5-4,2 (3H, multiplet, S-CH-CH2-N), 4,8 (IH, multiplet, N-CH-CO), 5,95 (IH, bred dublet, J = 5Hz, tert.-butoxycarbonyl-NH), 6,9-7,35 (3H, multiplet, protoner i thiophenringen).
33(d) 6fRVamino-5-oxo-2-f3-thienvQperhydro-l.4-thiazepin.
20 16,4 g 6(R)-tert.-butoxycarbonylamino-5-oxo-2-(3-thienyl)per- hydro-1,4-thiazepin [fremstillet som beskrevet i trin (c) ovenfor] behandledes som beskrevet i eksempel 29(d) for at give 5,4 g af den i overskriften angivne forbindelse i form af krystaller med smeltepunkt 190-191 °C.
112 DK 173297 B1 [α]23 + 36° (c = l,3, dimethylformamid).
Kernemagnetisk resonansspektrum [CDC13 + (CD3)2SO i en til- strækkelig mængde til at opløse prøveforbindelsen] δ ppm: 2,6-3,1 (4H, multiplet, NH2, C-CH2-S), 5 3,4-4,3 (4H, multiplet, NH2-CH-CO, S-CH-CH2-N), 7,1 (IH, multiplet, protoneri thiophenringens 4-stilling), 7,35 (2H, multiplet, protoner i thiophenringens 2- og 5-stilling), 7,76 (IH, bred, CONH).
10 33(e) 5-oxo-6nO-phthalimido-2-(3-thienvDperhvdro-1.4-thiazepin.
15,6 g 6(R)-amino-5-oxo-2-(3-thienyl)perhydro-1,4-thiazepin [fremstillet som beskrevet i trin (d) ovenfor] behandledes som beskrevet i eksempel 29(e) for at give 16,9 g af den i overskriften angivne forbindelse med smeltepunkt 243-245 °C (med farvedannelse).
[a]23 + 55° (c =1,1, dimethylformamid).
15 Denne forbindelses kernemagnetiske resonansspektrum var identisk med spektret for den forbindelse, der blev fremstillet som beskrevet i eksempel 8(e).
33(f) Tert.-butvl-oc-r5-oxo-6(Ryphthalirnido-2-(3-thienyiy perhvdro-1.4-thiazepin-4-vllacetat.
16 g 5-oxo-6(R)-phthalimido-2-(3-thienyl)-perhydro-l,4-thiazepin [fremstillet som 20 beskrevet i trin (e) ovenfor] behandledes som beskrevet i eksempel 8(f) for at give den i overskriften angivne forbindelse, som rensedes ved hjælp af søjlekromatografi på 113 DK 173297 B1 silicagel under anvendelse af en blanding af cyklohexan og ethylacetat i rumfangsforholdet 2:1 som elueringsmiddel for at give 15,6 g af et amorft fast stof.[a]23 + 102° (c=l,3, dimethylformamid).
Denne forbindelses kernemagnetiske resonansspektrum var identisk med spektret for 5 produktet fra eksempel 8(f).
33(g) Tert.-butvl-«-r6(RVamino-5-oxo-2-(3-thienvD-perhvdro-1.4-thiazepin-4-v11acetat.
11.7 g tert.-butyl'CC-[5OXO-6(R)-phthalimido-2-(3-thienyl)perhydro-1,4-thia-zepin-4-yl]acetat [fremstillet som beskrevet i trin (0 ovenfor] behandledes som beskrevet i eksempel 29(g) for at give 7,7 g af den i overskriften angivne forbindelse som et 10 pulver.
[a]23 + 82° (c=l,3, dimethylformamid).
Dette produkts kememagnetiske resonansspektrum var identisk med spektret for produktet fra eksempel 8(g).
33(h) Tert.^butvl-cc-(6(R)-il-(S)-ethoxvcarbonvl-3-phenvlpro-15 pvlamino1-5-oxo-2-(3-thienvl)perhvdro-1.4-thiazepin-4- yDaem (forbindelse nr, .120), 6.7 g tert.-butyl-a-[6(R)-amino-5-oxo'2-(3-thienyl)perhydro- 1,4-thiazepin-4-yl]acetat [fremstillet som beskrevet i trin (g) ovenfor] behandledes som beskrevet i eksempel 29(h) for at give 7,6 g af den i overskriften angivne forbindelse i form af en gummi.
20 [a]23 + 39° (c=l,25, dimethylformamid).
114 DK 173297 B1
Dette produkts kernemagnetiske resonansspektrum var identisk med spektret for produktet (isomer B) fra eksempel 8(h).
Eksempel 34.
a-(6(R)-[l(S)-ethoxycarbonyl-3-phenylpropylaminol-5-oxo-2-(3-thienyl)perhy-5 dro-l,4-thiazepin-4-yl]eddikesyre (forbindelse nr. 83).
3,74gtert.-butyl-a-(6(R)-[l(S)-ethoxycarbonyl-3-phenylpro-pylamino]-5-oxo-2-(3-thie-nyl)perhydro-l,4-thiazepin-4-yl)acetat behandledes som beskrevet i eksempel 9 for at give 3,24 g af den i overskriften angivne forbindelse i form af et pulver.
[a]23 + 43° (c = 1,43, dimethyiformamid).
10 Dette produkts kernemagnetiske resonansspektrum var identisk med spektret for produktet fremstillet som beskrevet i eksempel 9.
Eksempel 35.
a-(6(R)-[l(S)-ethoxycarbonyI-3-phenylpropylamino]-5-oxo-2-(3-thienyl)perhy-dro-l,4-thiazepin-4-yl)eddikesyre-hydrochlorid (hydrochlorid af forbindelse nr. 83).
15 0,8 g a-(6(R)-[l(S)-ethoxycarbonyl-3-phenylpropylamino]-5-oxo-2-(3-thienyl)per- hydro-1,4-thiazepin-4-yl)eddikesyre (fremstillet som beskrevet i eksempel 34) omdannedes til hydrochloridsaltet deraf ved at følge den fremgangsmåde, der beskrevet i eksempel 31, hvorved der vandtes 0,68 g af den i overskriften angivne forbindelse med smeltepunkt 178-180°C.
20 [a23 + 47° (c=l,3, dimethyiformamid).
115 DK 173297 B1
Eksempel 36, «-(6(R)-[l(S)-carboxy-3-phenylpropylamino]-5'OXO-2-(3-thienyI)-perhydro-l,4-thiaze-pin*4-yl)eddikesyre (forbindelse nr. 82).
70 mg a-(6(R)-[l(S)-ethoxycarbonyl-3-phenylpropylamino]-5-oxo- 2-(3-thienyl)perhy-5 dro-l,4-thiazepin-4-yl)eddikesyre (fremstillet som beskrevet i eksempel 34) hydrolyseredes med vandigt natriumhydroxid som beskrevet i eksempel 10 for at give 60 mg af den i overskriften angivne forbindelse i form af et pulver.
[a]23 + 61,6° (c = 1,2, dimethylformamid).
Det kernemagnetiske resonansspektrum for denne forbindelse var identisk med spektret 10 for forbindelsen fremstillet som beskrevet i eksempel 10.

Claims (5)

1. Perhydrothiazepinderivat med den almene formel (Ta): ir C00R6 f B1—A—CH—HH—L JL 8 I 7 COOfr 116 DK 173297 B1 hvor Rl er en Cj.1()alkylgruppe, en C3.gcykloalkylgruppe, en carbocyklisk arylgruppe med fra 6 til 14 ringcarbonatomer, en partielt hydrogeneret carbocyklisk arylgruppe med fra 6 til 14 ringcarbonatomer eller en heterocyklisk gruppe med fra 5 til 14 ringatomer, hvoraf 5 fra 1 til 5 er heteroatomer valgt blandt nitrogen, svovl og oxygen, hvilke grupper repræsenteret ved Rl er usubstituerede eller har mindst en substituent valgt fra gruppen bestående af: (a) oxogrupper, C^alkylgrupper, C^^carbocykliske arylgrupper, aralkylgrupper, hvori alkyldelen er C^alkyl og arytdelen er C^carbocyklisk aryl, hydroxygrupper, C,. 10 6alkoxygrupper, alkoxyalkoxygrupper, hvor hver alkoxydel har fra 1 til 6 carbonatomer, aralkyloxygrupper, hvor alkoxydelen er Ci.6alkoxy og aryldelen er C6.J0-carbocyklisk aryl, aryloxygrupper, hvor aryldelen er C6.|0carbocyklisk aryl, halogenatomer, nitrogrupper, cyangrupper, carboxygrupper, alkoxycarbonylgrupper, hvori alkoxydelen er CMalkoxy, aminogrupper, C,^alkylaminogrupper, dialkylaminogrupper, hvor hver 15 alkyldel er C,.6alkyl, alifatiske eller carbocykliske aromatiske carboxyliske acylaminogrupper, carbamoylgrupper, alkylcarbamoylgrupper, hvor alkyldelen er C,. 6alkyl, dialkylcarbamoylgrupper, hvor hver alkyldel er C,.«alkyl, C^alkylthiogrupper, C6.,„carbocykliske arylthiogrupper, C^alkylsulfonylgrupper og C6.10carbocykliske arylsulfonylgrupper, hvor aryldelen er usubstitueret eller har fra l til 3 C,. 20 6alkylsubstituenter; R2 og R3 er ens eller forskellige og hver repræsenterer et hydrogenatom eller en heterocyklisk gruppe, der har fra 5 eller 6 ringatomer, hvoraf fra 1 til 3 er heteroatomer valgt blandt nitrogen, svovl eller oxygen, med det forbehold, at R2 og R3 ikke begge repræsenterer hydrogenatomer, hvilke grupper repræsenteret med R2 og/eller R1 er 25 usubstituerede eller har mindst en substituent valgt fra gruppen af substituenter defineret under (a) ovenfor, 117 DK 173297 B1 A repræsenterer en direkte carbon-carbon-binding, en methylengruppe, en ethylengruppe, en oxymethylgruppe eller en thiomethylgruppe; B repræsenterer en CMalkylen- eller -alkylidengruppe eller en Cj^cykloalkylen- eller -cykloalkylidengruppe, 5. er 0, 1 eller 2; og Rft og R7 er ens eller forskellige og hver repræsenterer et hydrogenatom, en C,.u>alkyl-gruppe, en aralkylgruppe, hvori aryldelen er en C6.,0carbocyklisk arylgruppe, der er usubstitueret eller substitueret som defineret under (b) nedenfor, og alkyldelen er C,. 6alkyl, en C6_14carbocyklisk arylgruppe, en partielt hydrogeneret C6.14carbocyklisk 10 arylgruppe, en phthalidylgruppe eller en trialkylsilylgruppe, hvor hver alkyldel er en C,. 6alkylgruppe, hvilke grupper repræsenteret ved R6 og R7 er usubstituerede eller har mindst en substituent valgt fra gruppen bestående af: (b) halogenatomer, hydroxygrupper, C^alkoxygrupper, (C]^alkoxy)-(CI.3alkoxy)-grup-per, alifatiske og carbocykliske aromatiske carboxyliske acyloxygrupper, oxogrupper, 15 carboxygrupper, alkoxycarbonylgrupper, hvor alkoxydelen er C^alkoxy, alkoxycar-bonyloxygrupper, hvor alkoxydelen er C|.6alkoxy, alifatiske og carbocykliske aromatiske carboxyliske acylaminogrupper, nitrogrupper, cyangrupper, aminogrupper. C,. 6alkylaminogrupper, dialkylaminogrupper, hvori hver alkyldel er C,.6alkyl, C6. ,0carbocykliske arylaminogrupper, C,.6alkylthiogrupper, C6U)carbocykliske aryl-20 thiogrupper, C,.6alkylsulphonylgrupper, C6.10carbocykliske arylsulphonylgrupper og heterocykliske grupper med fra 5 til 14 ringatomer, hvoraf fra 1 til 5 er heteroatomer valgt blandt nitrogen, svovl og oxygen, hvilke heterocykliske grupper er usubstituerede eller har mindst en substituent valgt fra gruppen bestående af de substituenter, der er defineret under (a) ovenfor, 25 eller farmaceutisk acceptable salte deraf. 118 DK 173297 B1
2. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R1 repræsenterer en phenylgruppe eller en C2.7alkylgruppe; R2 og R3 er ens eller forskellige og hver repræsenterer et hydrogenatom eller en heterocyklisk gruppe med 5 eller 6 ringatomer, hvoraf fra 1 til 3 er heteroatomer valgt 5 blandt nitrogen, oxygen og svovl, A repræsenterer en ethylengruppe; B repræsenterer en methylengruppe, og n er 0.
3. Forbindelse ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at Rs repræsenterer et hydrogenatom, en C,.,0alkylgruppe eller en aralkylgruppe, hvori aryldelen er en Q. locarbocyklisk arylgruppe og alkyldelen er en C,.6alkylgruppe.
4. Forbindelse ifølge krav I, kendetegnet ved, at R1 repræsenterer en phenylgruppe eller en Cj^lkylgruppe;
15 R2 repræsenterer eller en heterocyklisk gruppe med 5 eller 6 ringatomer, hvoraf fra 1 til 3 er heteroatomer valgt blandt nitrogen, oxygen og svovl; R3 repræsenterer en hydrogenatom; R6 repræsenterer et hydrogenatom, en C,.I0alkylgruppe eller en aralkylgruppe, hvori aryldelen er en C6.10carbocyklisk arylgruppe og alkyldelen er en C ^al kyl gruppe; 119 DK 173297 B1 R7 repræsenterer et hydrogenatom, en (Cj.4alkoxy)-carbonyloxy-(CMalkyl)-gruppe, en (C2.5alkanoyl)-oxy-(CMalkyl) -gruppe, en (5-alkyl-2-oxo-l ,3-dioxolen-4-yl)-alkylgruppe, 5 hvori hver alkylgruppe har fra 1 til 4 carbonatomer, en (5-phenyl-2-oxo-l,3-dioxo-len-4-yl)-alkylgruppe, hvori alkyldelen har fra 1 til 4 carbonatomer, eller en phthal idylgruppe; A repræsenterer en ethylengruppe; B repræsenterer en methylengruppe, og 10 n er 0.
5. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R' repræsenterer en phenylgruppe eller en C2.7alkylgruppe; R2 repræsenterer en heterocyklisk gruppe med 5 eller 6 ringatomer, hvoraf fra 1 til 3 er heteroatomer valgt blandt nitrogen, oxygen og svovl;
15 Rs repræsenterer et hydrogenatom; Rfi repræsenterer et hydrogenatom, en C,.6alkylgruppe eller en aralkylgruppe, hvori aryldelen er en C6.10carbocyklisk arylgruppe og alkyldelen er en CMalkylgruppe; R7 repræsenterer et hydrogenatom, en (CMalkoxy)-carbonyl- oxy-(CMalkyl)-gruppe, en (C2Jalkanoyl)-oxo-(CMalkyl)-gruppe, en (5-alkyI-2-oxo-l ,3-dioxolen-4-yl)-alkylgruppe, hvori hver alkyldel har fra 1 til 4 carbonatomer, en (5-phenyl-2-oxo-l ,3-dioxolen-4-yl)- alkylgruppe, hvori alkyIdelen har fra 1 til 4 carbonatomer eller en phthalidylgruppe; 120 DK 173297 B1 A repræsenterer en ethylengruppe; B repræsenterer en methylengruppe, og 5. er 0.
6. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R1 repræsenterer en phenylgruppe eller en C2.7alkylgruppe; R2 repræsenterer en heterocyklisk gruppe med 5 ringatomer, hvoraf 1 til 3 er heteroatomer valgt blandt nitrogen, oxygen og svovl;
10 R3 repræsenterer et hydrogenatom; R6 repræsenterer et hydrogenatom, en CMaIkylgruppe eller en aralkylgruppe, hvori aryldelen er en C^carbocyklisk arylgruppe og alkyldelen er en C^alkylgruppe; R7 repræsenterer et hydrogenatom, en (CMalkoxy)-carbonyloxy-(CMalkyl)-gruppe, en (C2.salkanoyl)-oxy-(C,^alkyl)-gruppe, en (5-alkyl-2-oxo-l ,3-dioxolen-4-yl)-alkylgruppe, 15 hvori hver alkyldel har fra 1 til 4 carbonatomer, en (5-phenyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)-alkylgruppe, hvori alkyldelen har fra 1 til 4 carbonatomer, eller en phthalidylgruppe; A repræsenterer en ethylengruppe; B repræsenterer en methylengruppe, og 121 DK 173297 B1 n er 0.
7. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R1 repræsenterer en phenylgruppe eller en C2_7alkylgruppe; R2 repræsenterer en thienylgruppe eller en furylgruppe;
5 R3 repræsenterer et hydrogenatom; Rfi repræsenterer et hydrogenatom, en CMalkylgruppe, en benzylgruppe eller en phenylethylgruppe; R7 repræsenterer et hydrogenatom, en (C2.5alkanoyl)-oxy-(C,.3alkyl)-gruppe, en (C,. 4alkoxy)-carbonyIoxy-(C,.3alkyI)-gruppe, en (2-oxo-I,3-dioxol-4-yl)alkylgruppe, hvori 10 alkyldelen er C,.3alkyl, og som har en CMalkyIgruppe eller en phenylgruppe som substituent i 5-stillingen, eller en phthalidylgruppe; A repræsenterer en ethylengruppe; B repræsenterer en methylengruppe, og n er 0,
8. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R1 repræsenterer en phenylgruppe eller en C2.7alkylgruppe; R2 repræsenterer en 2-thienylgruppe, en 3-thienylgruppe eller en 2-furylgruppe; 122 DK 173297 B1 R7 repræsenterer et hydrogenatom; R6 repræsenterer et hydrogenatom, en CMalkylgruppe eller en benzylgruppe; R7 repræsenterer et hydrogentom, en (C2.salkanoyl)-oxy-(C,.3alkyl)-gruppe, en (CM-alkoxy)-carbonyloxy-(C,.2alkyl)-gruppe, en (5-methyI-2-oxo-l ,3-dioxo-Ien-4-yl)-methyl-5 gruppe eller en (5-phenyl-2-oxo-l,3-dioxo-len-4-yl)-methylgruppe; A repræsenterer en ethylengruppe; B repræsenterer en methylengruppe, og n er 0.
9. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at 10 R1 repræsenterer en phenylgruppe eller en C2_7alkylgruppe; R2 repræsenterer et hydrogenatom; R7 repræsenterer en heterocyklisk gruppe med 5 eller 6 ringatomer, hvoraf 1 til 3 er heteroatomer valgt blandt nitrogen, oxygen og svovl; R* repræsenterer et hydrogenatom, en CMalkylgruppe, en benzylgruppe eller en 15 phenylethylgruppe; R7 repræsenterer et hydrogenatom, en acyloxyalkylgruppe, en alkoxy-carbonyloxyalkylgruppe, en (5-alkyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)-alkylgruppe, hvori hver 123 DK 173297 B1 alkylgruppe er en CMalkylgruppe, en (5-phenyl-2-oxo-l ,3-dioxolen-4-yl)-alkyIgruppe, hvori alkyldelen er en Cualkylgruppe, eller en phthalidylgruppe; A repræsenterer en ethylengruppe; B repræsenterer en methylengruppe, og 5. er 0.
10. Forbindelse ifølge krav 1, der er oc-[6-(l-carboxy-3-phenylpropylamino)-5-oxo-2-(2-thienyl)-perhydro-l,4-thiazepin-4-yl]-eddikesyre og farmaceutisk acceptable salte deraf.
11. Forbindelse ifølge krav 1, der er a-[6-(l-ethoxycarbonyl-3-phenylpropylamino)-10 5-oxo-2(2-thienyI)-perhydro-1,4-thiazepin-4-yl]-eddikesyre og farmaceutisk acceptable salte deraf.
12. Forbindelse ifølge krav 1, der er a-[(6R)-[(lS)-ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl-amino]-5-oxo-2-(2-thienyl)-perhydro-l ,4-thiazepin-4-yl]-eddikesyre eller hydrochloridet deraf.
13. Forbindelse ifølge krav 1, der er a-[6-(l-butoxycarbonyl-3-phenylpropyl- amino)-5-oxo-2-(2-thienyI)-perhydro-l ,4-thiazepin-4-yl]-eddikesyre og farmaceutisk acceptable salte deraf.
14. Forbindelse ifølge krav l, der er a-[6-(l~carboxy-3-phenyIpropyl-amino)-5-oxo-2-(3-thienyl)perhydro-l ,4-thiazepin-4-yl]-eddikesyre og farmaceutisk ac-20 ceptable salte deraf. 124 DK 173297 B1
15. Forbindelse ifølge krav 1, der er a-[6-(l-ethoxycarbonyl-3-phenyI-propy 1 am ino)-5-oxo-2-(3-thienyl)-perhydro-1,4-thiazepin-4-yI]-eddikesyre og farmaceutisk acceptable salte deraf.
16. Forbindelse ifølge krav l, der er a-[6-(l-butoxycarbonyl-3-phenyl-propylamino)-5 5-oxo-2-(3-thienyl)-perhydro-l,4-thiazepin-4-yl]-eddikesyre og farmaceutisk acceptable salte deraf.
17. Forbindelse ifølge krav 1, der er a-[6-(l-carboxy-3-phenylpropylamino)-2-(2-fu-ryl)-5-oxoperhydro-l,4-thiazepin-4-y!]-eddikesyre og farmaceutisk acceptable salte deraf.
18. Forbindelse ifølge krav 1, der er a-[6-(l-ethyoxycarbonyl-3-phe- nylpropylamino)-2-(2-furyl)-5-oxoperhydro-l,4-thiazepin-4-yl]-eddikesyre og farmaceutisk acceptable salte deraf.
19. Forbindelse ifølge krav 1, der er a-[6-(l-butoxycarbonyl-3-phenylpro-pylamino)-2-(2-furyl)-5-oxoperhydro-l ,4-thiazepin-4-yl]-eddikesyre og farmaceutisk ac- 15 ceptable salte deraf.
20. Forbindelse ifølge krav 1, der er a-[6-(l-carboxy-3-phenyIpropyl-amino)-2-(3-furyl)-5-oxoperhydro-1,4-thiazepin-4-yl]-eddikesyre og farmaceutisk acceptable salte deraf.
21. Forbindelse ifølge krav 1, der er a-[6-(l-ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl-20 amino)-2-(3-furyl)-5-oxoperhydro-1,4-thiazepin-4-yl]-eddikesyre og farmaceutisk acceptable salte deraf. 125 DK 173297 B1
22. Forbindelse ifølge krav 1, der er a-[6-(l-butoxycarbonyl-3-phenylpropyI-amino)-2-(3-furyl)-5-oxoperhydro-l ,4-thiazepin-4-yl]-eddikesyre og farmaceutisk acceptable salte deraf.
23. Forbindelse ifølge krav 1, der er a-[6-(l-carboxy-3-phenylpropyI- 5 amino)-5-oxo-2-(l,3-thiazol-4-yl)-perhydro-l,4-thiazepin-4-yl]-eddikesyre og far maceutisk acceptable salte deraf.
24. Forbindelse ifølge krav 1, der er a-[6-(l-ethyoxycarbony!-3-phenylpropyI-amino)-5-oxo-2-(l ,3-thiazol-4-yl)-perhydro-l ,4-thiazepin-4-yl]-eddikesyre og farmaceutisk acceptable salte deraf.
25. Forbindelse ifølge krav 1, der er a-[6-(l-butoxycarbonyl-3-phenylpro- pylamino)-5-oxo-2-(l,3- thiazol-4-yl]-perhydro-l,4-thiazepin-4-yl]-eddikesyre og farmaceutisk acceptable salte deraf.
26. Forbindelse ifølge krav 1, der er a-[6-(l-carboxynonylamino)-5-oxo-2-(2-thie-nyl)-perhydro-l,4-thiazepin-4-yl]-eddikesyre og farmaceutisk acceptable salte deraf.
27. Forbindelse ifølge krav 1, der er a-[6-(l-ethoxycarbonylnonyl- amino)-5-oxo-2-(2-thienyl)-perhydro-l ,4-thiazepin-4-yl]-eddikesyre og farmaceutisk acceptable salte deraf.
28. Forbindelse ifølge krav 1, der er a-[6-(l-ethoxycarbonylnonylamino)- 5-oxo-2-(3-thienyl)-perhydro-1,4-thiazepin-4-yl]-eddikesyre og farmaceutisk acceptable 20 salte deraf. 126 DK 173297 B1
29. Forbindelse ifølge krav 1, der er a-[6-(l-ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl-amino)-2-(3-methyl-2-thienyl)-5-oxoperhydro-1,4-thiazepin-4-yl]-eddikesyre og farmaceutisk acceptable salte deraf.
30. Forbindelse ifølge krav 1, der er a-[6-(l-ethoxycarbonyl-3-phenylpropylamino)-2-5 (5-methyl-2-thienyl)-5-oxoperhydro-1,4-thiazepin-4-yl)-eddikesyre og farmaceutisk acceptable salte deraf.
31. Farmaceutisk præparat til behandling af angiotensin-fremkaldt hypertension, kendetegnet ved, at det omfatter et hypertensivt middel i en blanding med et farmaceutisk acceptabelt bærerstof eller fortyndingsmiddel, hvor det hypotensive middel 10 er mindst en forbindelse ifølge et hvilket som helst af kravene 1 til 30.
32. Fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse ifølge et hvilket som helst af kravene 1 til 30, hvilken fremgangsmåde omfatter: kondensation af en forbindelse med formlen (Π): «In (ID'. *V"i B I ; COGR7 . 127 DK 173297 B1 (hvor R2, R\ R7, B og n er som defineret i krav 1, med en forbindelse med formlen (III) : COOR6 I (ni)
5 R'-A-CH-X hvor Rl , R6 og A er som defineret i krav 1, og X repræsenterer et halogenatom eller en sulfonyloxygruppe, eller under reducerende betingelser, med en forbindelse med formlen (IV) : COOR6 (IV) ίο I R'-A-C=0 hvor R1, R6 og A er som defineret ovenfor, og eventuelt derefter underkaster produktet en eller flere af reaktionerne: oxidation, afbeskytte]se, forestring, gruppeudskiftning eller saltdannelse. 15
DK198501611A 1984-04-10 1985-04-10 Perhydrothiazepinderivater, fremgangsmåde til fremstilling deraf samt farmaceutisk præparat til behandling af hypertension DK173297B1 (da)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP7135384 1984-04-10
JP59071353A JPS60215678A (ja) 1984-04-10 1984-04-10 ６−アミノ−４−アザ−５−オキソ−１−チアシクロヘプタン誘導体
JP27345184 1984-12-26
JP27345184 1984-12-26

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK161185D0 DK161185D0 (da) 1985-04-10
DK161185A DK161185A (da) 1985-10-11
DK173297B1 true DK173297B1 (da) 2000-06-19

Family

ID=26412460

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK198501611A DK173297B1 (da) 1984-04-10 1985-04-10 Perhydrothiazepinderivater, fremgangsmåde til fremstilling deraf samt farmaceutisk præparat til behandling af hypertension
DK199700643A DK173255B1 (da) 1984-04-10 1997-06-02 Perhydrothiazepinderivater og fremgangsmåde til fremstilling deraf samt farmaceutisk præparat til behandling af hypertensio

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK199700643A DK173255B1 (da) 1984-04-10 1997-06-02 Perhydrothiazepinderivater og fremgangsmåde til fremstilling deraf samt farmaceutisk præparat til behandling af hypertensio

Country Status (15)

Country Link
US (1) US4699905A (da)
EP (2) EP0161801B1 (da)
KR (1) KR900002674B1 (da)
AT (2) ATE97914T1 (da)
AU (1) AU574455B2 (da)
CA (1) CA1266047A (da)
DE (3) DE3580391D1 (da)
DK (2) DK173297B1 (da)
ES (2) ES8702388A1 (da)
FI (1) FI87211C (da)
HU (1) HU193108B (da)
IE (1) IE63903B1 (da)
NZ (1) NZ211718A (da)
RU (1) RU1801110C (da)
SU (1) SU1435151A3 (da)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4512988A (en) * 1984-03-01 1985-04-23 E. R. Squibb & Sons, Inc. Acylamino oxo or hydroxy substituted alkylamino thiazines and thiazepines
JPH0637473B2 (ja) * 1985-10-11 1994-05-18 三共株式会社 ラクタム化合物
HU208121B (en) * 1986-04-04 1993-08-30 Sankyo Co Process for producing perhydrothiazepine and perhydroazepine derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient
US5041435A (en) * 1988-08-13 1991-08-20 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Cyclic sulfur-containing compounds
US5057513A (en) * 1989-05-25 1991-10-15 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Spiro-thiazepine derivatives useful as paf antagonists
US5552397A (en) * 1992-05-18 1996-09-03 E. R. Squibb & Sons, Inc. Substituted azepinone dual inhibitors of angiotensin converting enzyme and neutral exdopeptidase
RU2124503C1 (ru) 1992-05-18 1999-01-10 И.Р.Сквибб энд Санз, Инк. Гетероциклические азотсодержащие производные карбоновой кислоты, способ их получения и фармацевтическая композиция
US5654294A (en) * 1993-05-13 1997-08-05 Bristol-Myers Squibb Spiro lactam dual action inhibitors
US5587375A (en) * 1995-02-17 1996-12-24 Bristol-Myers Squibb Company Azepinone compounds useful in the inhibition of ACE and NEP
US5877313A (en) * 1995-05-17 1999-03-02 Bristol-Myers Squibb Benzo-fused azepinone and piperidinone compounds useful in the inhibition of ACE and NEP
US5635504A (en) * 1995-06-07 1997-06-03 Bristol-Myers Squibb Co. Diazepine containing dual action inhibitors
US5650408A (en) * 1995-06-07 1997-07-22 Karanewsky; Donald S. Thiazolo benzazepine containing dual action inhibitors
US7015212B1 (en) 1999-05-12 2006-03-21 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Thiazepine inhibitors of HIV-1 integrase
AU2003250483A1 (en) 2002-08-19 2004-03-11 Pfizer Products Inc. Combination therapy for hyperproliferative diseases
CL2004000366A1 (es) * 2003-02-26 2005-01-07 Pharmacia Corp Sa Organizada B USO DE UNA COMBINACION DE UN COMPUESTO DERIVADO DE PIRAZOL INHIBIDOR DE QUINASA p38, Y UN INHIBIDOR DE ACE PARA TRATAR DISFUNCION RENAL, ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR Y VASCULAR, RETINOPATIA, NEUROPATIA, EDEMA, DISFUNCION ENDOTELIAL O INSULINOPATIA.
OA13174A (en) 2003-05-30 2006-12-13 Ranbaxy Lab Ltd Substituted pyrrole derivatives and their use as HMG-Co inhibitors.
WO2007040636A1 (en) * 2005-09-29 2007-04-12 Fibrogen, Inc. Methods for reducing blood pressure
US7741317B2 (en) 2005-10-21 2010-06-22 Bristol-Myers Squibb Company LXR modulators
CA2627599A1 (en) 2005-11-08 2007-05-18 Ranbaxy Laboratories Limited Process for (3r,5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-isopropyl-3-phenyl-4-[(4-hydroxy methyl phenyl amino)carbonyl]-pyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxy-heptanoic acid hemi calcium salt
US7888376B2 (en) 2005-11-23 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic CETP inhibitors
CN100484936C (zh) * 2006-02-27 2009-05-06 上海奥博生物医药技术有限公司 (2s,6r)-6-氨基-2-(2-噻吩基)-1,4-硫氮杂卓-5-酮的合成方法
US8404896B2 (en) 2006-12-01 2013-03-26 Bristol-Myers Squibb Company N-((3-benzyl)-2,2-(bis-phenyl)-propan-1-amine derivatives as CETP inhibitors for the treatment of atherosclerosis and cardiovascular diseases
KR101233139B1 (ko) * 2011-04-21 2013-02-21 주식회사 한서켐 라세믹 1,4-티아제핀 화합물의 분할 방법
CA2909442A1 (en) 2013-04-17 2014-10-23 Pfizer Inc. N-piperidin-3-ylbenzamide derivatives for treating cardiovascular diseases
WO2016055901A1 (en) 2014-10-08 2016-04-14 Pfizer Inc. Substituted amide compounds
MA54261A (fr) 2019-01-18 2022-04-27 Astrazeneca Ab Inhibiteurs de pcsk9 et leurs procédés d'utilisation

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4287203A (en) * 1980-04-23 1981-09-01 Usv Pharmaceutical Corporation Antihypertensive 1,4-thiazepine-ones, 1,4-thiazonine-ones, and method of use thereof
IL63540A0 (en) * 1980-08-18 1981-11-30 Merck & Co Inc Substituted enantholactam derivatives as antihypertensives
US4587050A (en) * 1980-08-18 1986-05-06 Merck & Co., Inc. Substituted enantholactam derivatives as antihypertensives
EP0068173B1 (en) * 1981-06-05 1984-09-26 Merck & Co. Inc. Perhydro-1,4-thiazepin-5-one and perhydro-1,4-thiazocin-5-one derivatives, process for preparing and pharmceutical composition containing the same
US4460579A (en) * 1983-02-28 1984-07-17 E. R. Squibb & Sons, Inc. Thiazine and thiazepine containing compounds
US4512988A (en) * 1984-03-01 1985-04-23 E. R. Squibb & Sons, Inc. Acylamino oxo or hydroxy substituted alkylamino thiazines and thiazepines

Also Published As

Publication number Publication date
DE3587674T2 (de) 1994-06-30
DK173255B1 (da) 2000-05-22
IE850893L (en) 1985-10-10
EP0161801B1 (en) 1990-11-07
IE63903B1 (en) 1995-06-14
DK64397A (da) 1997-06-02
CA1266047A (en) 1990-02-20
DE3580391D1 (de) 1990-12-13
AU574455B2 (en) 1988-07-07
ES8801229A1 (es) 1988-01-01
FI87211C (fi) 1992-12-10
DK161185A (da) 1985-10-11
SU1435151A3 (ru) 1988-10-30
ATE58146T1 (de) 1990-11-15
DE19975024I2 (de) 2004-07-01
EP0161801A2 (en) 1985-11-21
HUT37770A (en) 1986-02-28
ES557034A0 (es) 1988-01-01
NZ211718A (en) 1988-04-29
FI851433L (fi) 1985-10-11
EP0365045A1 (en) 1990-04-25
ES8702388A1 (es) 1987-01-01
RU1801110C (ru) 1993-03-07
DE3587674D1 (de) 1994-01-13
ATE97914T1 (de) 1993-12-15
US4699905A (en) 1987-10-13
FI87211B (fi) 1992-08-31
KR900002674B1 (ko) 1990-04-23
DK161185D0 (da) 1985-04-10
KR850007799A (ko) 1985-12-09
ES542127A0 (es) 1987-01-01
EP0161801A3 (en) 1988-01-13
AU4105885A (en) 1985-10-17
EP0365045B1 (en) 1993-12-01
FI851433A0 (fi) 1985-04-10
HU193108B (en) 1987-08-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK173297B1 (da) Perhydrothiazepinderivater, fremgangsmåde til fremstilling deraf samt farmaceutisk præparat til behandling af hypertension
AU727820B2 (en) 1,3-diheterocyclic metalloprotease inhibitors
KR20000035917A (ko) 1,4-헤테로고리성 메탈로프로테아제 저해제
SK72594A3 (en) Compounds containing condensated bicyclic ring and method of their production
JP3495376B2 (ja) スピロ環メタロプロテアーゼ阻害剤
US4734410A (en) Lactam derivatives and their use as hypotensive agents
HUT71494A (en) Pharmaceutical compositions containing of condensed heterocyclic amino acid derivatives
EP0053017B1 (en) Amide derivatives
NO832601L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av et amid-derivat
AU599642B2 (en) Perhydrothiazepine and perhydroazepine derivatives,their preparation and their therapeutic use
JPH05222013A (ja) 巨環ラクタム誘導体
FI87204B (fi) Foerfarande foer framstaellning av som laekemedel anvaendbara perhydro-1,4-tiazepinderivat.
CA2858571A1 (en) Composition and method for neuropeptide s receptor (npsr) antagonists
JPH0233715B2 (da)
JPS60215678A (ja) ６−アミノ−４−アザ−５−オキソ−１−チアシクロヘプタン誘導体
IE940214L (en) Perhydrothiazepine derivatives, their preparation and their¹therapeutic use
EA006608B1 (ru) Нафтотиазиновые позитивные аллостерические модуляторы амра-рецепторов
MXPA99002016A (en) 1,4-heterocyclic metallprotease inhibitors
JPH056544B2 (da)

Legal Events

Date Code Title Description
B1 Patent granted (law 1993)
PUP Patent expired