JPS60215678A - ６−アミノ−４−アザ−５−オキソ−１−チアシクロヘプタン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は血圧降下作用を表わす医薬およびその軍閥合成
中間体として有用な６−アミノ−４−アブ−５−オキソ
−１−チアシクロへブタン〔別称、テトラヒドロ−１，
４−チアゼピン−５（２Ｈ）−オン〕誘導体に関するも
のである。

さらに詳しくは本発明は一般式 （上記式中、Ｒ１はアルキル基、シクロアルキル基、ア
リール基または複素環基を示し、Ｒ２およびＲ９は同一
または異なって水素原子またはカルボキシ基の保護基を
示し、Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６，Ｒ７およびＲ８は同一
または異なって水素原子、置換されていてもよいアルキ
ル基、シクロアルキル基、アラルキル基、アリール基、
複素環アルキル基または複素環基を示すか、あるいはＲ
３とＲ４゜ＲとＲ，ＲとＲまたはＲとＲはそれらが結合
する炭素原子と一緒になって、酸素原子、硫黄原子若し
くは窒素原子が介在してもよい工員乃至六員飽和炭素環
を示すかまたは芳香環と融合してもよい五員若しくは六
員飽和炭素環を示し、Ａは単結合、メチレン基、エチレ
ン基、−Ｏ−０Ｈ２−基または一〇　−０Ｈ２−基を示
し、ｎは０゜１または２を示す０） で表わされる新規な６−アミノ−４−アザ−５−オキソ
−１−チアシクロへブタン誘導体およびその薬理上許容
される塩に関するものである。

前記一般式（１）で表わされる化合物は、星印（＊）で
表わされる位置（場合によってはその他の位置）に不斉
炭素原子を含有するので、光学的にＭ粋なジアステレオ
異性体、ジアステレオ異性体のラセミ体またはジアステ
レオ異性体の混合物が存在し得る。本発明はこれら立体
異性体のいずれの形態も包含することができる。

次に、前記一般式（１）中の置換基Ｒ１、Ｒ２＋　Ｒ３
＊Ｒ４，ｕ５．　Ｒ６，Ｒ７，Ｒ８およびＲ９について
具体的に説明する。

Ｒ１におけるアルキル基としては、炭素数１乃至８個の
アルキル基であシ、例えばメチル、エチル、ｎ−ゾルビ
ル、イングロビル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ
−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、オクチ
ル等でアリ、シクロアルキル基としては炭素数５乃至１
個の例エバシクロペンチル、シクロヘキシルまたはシク
ロヘプチル等であり、アリール基としては例１−ｊフェ
ニル、１−ナフチルまたは２−ナフチル等であり、複素
環基としては窒素原子、酸素原子または硫黄原子を１個
乃至３個含有する単環または双環の飽和または不飽汁口
の複素環基であり、例えばテトラヒドロ７ラニル、テト
ラヒドロチェニル、テトラヒドロピラニル、モルホＩＪ
　ニル、’　７　＋）ル、チェニル、イミダゾリル、チ
アゾリル、オキサシリル、インオキサシリル、ピリジル
、キノリル、イソキノリル、インドリル等があげられる
。これらのアルキル基、シクロアルキル基、アリール基
または複素環基は置換基を有してもよく、そのような置
換基としては、炭素数１乃至４個の低級アルキル（例え
ばメチル、エチル、ｎ−プロピル、インゾルビル、ｎ−
ブチル、イソブチル、ｔａｒｔ−ブチル等）、アラルキ
ル基（例えばベンジル、フェネチル等）、アリール基（
例えばフェニル、ナフチル等）、ヒドロキシ基、炭素数
１乃至４Ｍの低級アルコキシ基（例えばメトキシ、エト
キシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ
、インブトキシ等）、アラルキルオキシ基（例えばベン
ジルオキ７等）、了り−ルオキシ基（例えばフェノキシ
等）、ハロゲン（例えばフッ素、塩素、臭素等）、ニト
ロ基、シアノ基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル
基（例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル等
）、アミノ基、モノ低級アルキルアミノ基（例えばモノ
メチルアミノ、モノエチルアミノ等）、ジアルキルアミ
ノ基（例えばジメチルアミノ、ジエチルアミノ等）、ア
シルアミノ基（例えばアセトアミノ、ベンズアミノ等）
、カルバモイル基、シ゛ Ｈ，Ｈト斤ルキルカルバモイル基（例えばＮ、Ｎ−ジメ
チルカルバモイル、　Ｎ、Ｎ−ジエチルカルバモイル等
）、炭素数１乃至４個の低級アルキルチオ基（例えばメ
チルチオ、エチルチオ等）、アリールチオ基（例えばフ
ェニルチオ等）、炭素数１乃至４個の低級アルキルスル
ホニル基（例えばメタンスルホニル、エタンスルホニル
等）、アリールスルホニル基（例えばベンゼンスルホニ
ル等）、があげられ、これらの置換基は同一または組合
わされて１乃至３個置換されていてもよい。

Ｒ２およびＲ９におけるカルボン酸の保護基としては、
有機合成化学において一般に広く知られている保護基で
あるかまたは薬理学的に生体内においてカルボキシ基に
変換し得るエステル残基のことである。そのような保護
基としては炭素数１乃至６個のアルキル基（例えばメチ
ル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル
、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−
ヘキシル等）、アラルキル基（例えばヘンシル、ジフェ
ニルメチルｓ１−インダニル、２−インダニル、？−（
１，２，３，４−テトラヒドロナフチル）、２−　（１
，２，３，４−テトラヒドロナフチル）、フタリジル等
）、アリール基（例えばフェニル等）、シリル基（例え
ばトリメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
等）がアケラれる。上記保護基には、アルキル、ハロゲ
ン、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、オキソ、
カルボキシ、アルコキンカルボニル、アルコキシカルボ
ニルオキシ、アシルアミノ１、ニトロ、シアノ、アミノ
、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミ
ノ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホニル
、アリールスルホニル　２−オキソ−１，３＝ジオキソ
レン−４−イル基等の置換基が存在してもよく、これら
の置換基は同一または組合わされて１乃至３個置換され
ていてもよい。そのような置換基の例としては例えばハ
ロゲンにおいては２，２゜２−トリクロルエチル、２−
ヨードエチル等、ヒドロキシにおいては２−ヒドロキシ
エチル、２．３−ジヒドロキシゾルビル等、アルコキシ
においてはメトキシメチル、２−メトキシエトキシメチ
ル、ｐ−メトキシベンジル等、アシルオキシにおいては
アセトキシメチル、１−アセトキシエチル、ピバロイル
オキシメチル等、オキソにおいてはフェナシル等、アル
コキシカルボニルにおいてはメトキシカルボニルメチル
等、７にコキシカルポニルオキシにおいてはエトキシカ
ルボニルオキシメチル、１−Ｃエトキシカルボニルオキ
シ）エチル等、ニトロにおいてはｐ−ニトロベンジル等
、シアンにおいてはシアンエチル等、アルキルチオにお
いてはメチルチオメチル、メチルチオメチル等、アリー
ルチオにおいてはフェニルチオメチル等、アルキルスル
ホニルにおいてはメタンスルホニルエチル等、アリール
スルホニルにおいてはベンゼンスルホニルエチル等、２
−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イルにおいては
、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−
４−イル）メチル、（５−フェニル−２−オキソ−１，
３−ジオキソレン−４−イル）メチル等があげられる。

これらカルボン酸の保護基は、保護の目的を達する限り
この発明の要旨を変更することなく広範な変化が可能で
ある。

Ｒｊ、　Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６，Ｒ７およびＲ８におけるア
ルキル基としては炭素数１乃至８個のアルキル基であり
、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル
、ｎ−ブチル、イソブチル、　ｔｅｒｔ−ブチル、ペン
チル、ネオペンチル、ヘキシル、オクチル等であり、シ
クロアルキル基としては炭素数５乃至１個の例えばシク
ロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチル等で
あり、アラルキル基としては例えばベンジル、フェネチ
ル等であり、アリール基としては例えばフェニル、１−
ナフチルまたは２−ナフチルであシ、複素環アルキル基
および複素環基における複素環基としては窒素原子、酸
素原子または硫黄原子を１個乃至３個含有する単環また
は双環の飽和または不飽和の複素環基であり、例えばテ
トラヒドロフラニル、テトラヒドロチェニル、テトラヒ
ドロピラニル、モルホリニル、フリル、チェニル、イミ
ダゾリル、チアゾリル、オキサシリル、インオキサシリ
ル、ピリジル、キノリル、イソキノリル、インドリル等
があげられる。

さらに、Ｒ３とＲ４、Ｒ５とＲ６、Ｒ３とＲ５または−
ｔ７とＲ８が形成する酸素、硫黄若しくは窒素原子が介
在していてもよい飽和炭素環としては、シクロプロパン
、シクロペンタン、シクロヘキサン、テトラヒドロフラ
ン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオフェン、ピ
ロリジン、ピペリジン、インダンまたはテトラヒドロナ
フタリン等があげられる。

これらのアルキル基、シクロアルキル基、アラルキル基
、複素環アルキル基、複素環基または飽和炭素環は、置
換基を有してもよく、そのような置換基としては、炭素
数１乃至４個の低級アルキル（例えばメチル、エチル、
ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル
、ｔθｒｔ−ブチル等）、アラルキル基（例えばベンジ
ル、フェネチル等）、アリール基（例えばフェニル、ナ
フチル等）、ヒドロキシ基、炭素数１乃至４１１ｂＡの
低級アルコキシ基（例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プ
ロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキ
シ等）、アラルキルオキシ基（例えばベンジルオキシ等
）、アリールオキシ基（例えばフェノキシ等）、ハロゲ
ン（例えばフッ素、塩素、臭素等）、ニトロ基、シアン
基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基（例えばメ
トキシカルボニル、エトキシカルボニル等）、アミン基
、モノ低級アルキルアミノ基（例えばモノメチルアミノ
、モノエチルアミン等）、ジアルキルアミノ基（例えば
ジメチルアミノ、ジエチルアミノ等）、アシルアミノ基
（例えばアセトアミノ、ベンズアミノ等）、カルバモイ
ル基％　Ｎ、Ｎ−アルキルカルバモイル基（例えＩｄＮ
ｊＪ−ジメチルカルバモイル、Ｎ、Ｎ−ジエチルカルバ
モイル等）、炭素数１乃至４個の低級アルキルチオ基（
例えばメチルチオ、エチルチオ等）、アリールチオ基（
例えばフェニルチオ等）、炭素数１乃至４個の低級アル
キルスルホニル基（例えばメタンスルホニル、エタンス
ルホニル等）、アリールスルホニル基（例エバベンゼン
スルホニル等）があげられ、これらの置換基は同一また
は組合わさ几て１乃至３個置換されていてもよい。

前記一般式［Ｉ］における好適な化合物としては、Ｒ’
　−Ａ−基がｎ−ブチル、イソブチル、ｎ−ペンチル、
インペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、イソオク
チル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニルのような炭素数４乃至
９個を有する直鎖状若しくは分枝鎖状のアルキル基、２
−シクロペンチルエチル、２−シクロヘキシルエチルの
ような五員若しくは六員シクロアルキルエチル基、ベン
ジル、フェネチル、１−ナフチルメチル、２−ナフチル
メチル、１−ナフチルエチル、２−ナフチルエチルのよ
うな炭素数７乃至１２個を有するアラルキル基、フェノ
キシメチル基、フェニルチオメチル基、２−（チオフェ
ン−２−イル）エチル基、２−（イミダゾール−２−イ
ル）エチル基、２−（チアゾール−２イングロビル、ｎ
−ブチル、イソブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルの
ような炭素数１乃至６　（ｖＡを有する直鎖状若しくは
分枝鎖状のアルキル基、アセトキシメチル、ピノ（ロイ
ルオキシメチル、フタリジル、１−（エトキシカルボニ
ルオキシ）エチル、（５−メチル−２−オキソ−１、３
−ジオキソレン−４−イル）メチルのような生体内で容
易にカルボキシ基に変換し得る保護基であり、 Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５およびＲ６が水素原子、メチル、エチ
ル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブ
チル、ＢθＣ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルの
ような炭素数１乃至６個を有する直鎖状若しくは分枝鎖
状のアルキル基、フェノキシメチル、２−メチルチオエ
チルのような置換メチル若しくはエチル基、シクロペン
チル、シクロヘキシルのような五員若しくは六員シクロ
アルキル基、ベンジル、ｐ−ヒドロキシベンジル、１−
ナフチルメチルのような炭素数７乃至１１個を有するア
ラルキル基、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチルの
ようなアリール基、イミダゾール−２−イルメチル、イ
ンドール−２−イルメチルのような複素環メチル基、２
−チェニル、２−チアゾリル、３−ピリジルのような複
素環基であるか、 さらに、ＲとＲ，ＲとＲまたはＲとＲが形成する飽和炭
素環としてはシクロペンクン、シクロヘキサン、インダ
ン、テトラヒドロナフタリンのようなベンゼン環が融合
してもよい五員若しくは六員炭素環であり、 Ｒ７およびＲが水素原子、メチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチルであるか、
またはＲとＲが形成する飽和炭素環としてはシクロプロ
パン環であり、Ｒ９が水素原子、ｔθｒｔ−ブチル、メ
トキシメチル、２、２．２−）　！Ｊ　クロルエチル、
ベンジル、Ｉ；’　１トキシベンジル、ジフェニルメチ
ルのような有機合成化学において使用するカルボキシ基
の保護基またはアセトキシメチル、ピバロイルオキシメ
チル、１−（エトキシカルボニルオキシ）エチル、フタ
リジル、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソ
レン−４−イル）メチルのような生体内で容易にカルボ
キン基に変換し得る保護基であり、ｎが０である化合物
をあげることができる。

このような本発明の新規化合物［１］は、常法に従って
酸または塩基で処理することにより、薬理上許容し得る
塩に変えることができる。このような酸付加塩の例とし
ては、無機酸、例えばハロゲン化水素酸（例えば塩酸、
臭化水素酸等）、硫酸、リン酸および硝酸等の塩、およ
び有機酸（例えばシュウ酸、マレイン酸、フマル酸、酒
石酸、クエン酸、メタンスルホン酸およびベンゼンスル
ホン酸等）などによる付加塩があげられる。また塩基に
よる塩としては、アルカリ金属水酸化物（例えば力性ソ
ーダ、水酸化カリウム等）、アルカリ土類金属水酸化物
（例えば水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム等）、
水酸化アンモニウム、水酸化アルミニウムおよび有機塩
基（例えばトリエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン
、シンコニン、クアニジン、キニーネ等）、塩基性アミ
ノ酸（例えばリジン、アルギニン等）などによる塩があ
げられる。

本発明の前記一般式〔Ｉ］で表わされる具体的化合物と
して、以下に記載する化合物を例示することができる。

（２）Ｈ （６）　Ｈ１ （８）　Ｈ” （１ｏ）　Ｈ’ （１２） （１４）　Ｈ （１６）　Ｈ （１８）　Ｈ （１９）　０２Ｈ５１＃　＃　１ （２０）　＃　＃　２ （２１）　ｎ−０４Ｈ７＃　＃　＃　０（２２）　ｃ、
、Ｈ５＃　ｔｙｕｃｘ、ｒ　ｒ（２４）　Ｈ （２６）　Ｈ （２７）Ｃ６Ｈ５−ａＨ２Ｃ２Ｈ５）−６６Ｈ５鵬Ｈ０
１ （３１）　”２Ｈ５須か （３４）　’　Ｈ’ （３６）　’　Ｈ’ （３Ｂ）　’　Ｈ’ （３９）　”２Ｈ５坤　〃 （４０）　’　Ｈ’ （４１）Ｃ６Ｈ５ｃ！Ｈ２ａ（２Ｃ２Ｉ（５′）ｉｐ鳴
ＨＯ■ （４２）　’　Ｈ’ （４３）Ｃ２Ｈ５等 （４４）　Ｈ’ （４５）Ｃ２Ｈ５ル （４６）　Ｈ （４８）　Ｈ （５０）　Ｈ （５２）　Ｈ、’ （５４）　Ｈ （５Ｂ）咲ｆ２０Ｈ２０２Ｉ（５′）−Ｃ６Ｈ５（５９
）　”　’ （６０）９２２皿２　°２１５工Ｃ６Ｈ５″（ｅｌ　）
　＃　Ｈ＃ （６２）　ＣＩ−ＣＨ２（ｙＨ，、。２”５　′（６３
）　’　Ｈ’ （６４）　［５ＬｃＨ２ｏＨ２゜２Ｎ（５’（６５）　
’　Ｈ’ （６６）　０６Ｈ５００Ｈ２０２Ｈ５＃（６７）　”　
’ （６Ｂ）　０６Ｈ５ＳＯＨ２０２Ｈ５１（６９）　’　
Ｈ’ （７ｏ）　ｃ６ａ５ｃＩＩ２ｃａ２ａ２Ｈ５）　Ｆ、　
鳴００００（ＣＨ３）、ＯＣ２Ｈ５ （７１）　Ｉ　＃　Ｉ　０ＨＯ（Ｘ）ＱＣ！２Ｈ５゜ａ
′（３ （７３）　ｚ　ａａ２ｏｃｏｃ（ｃａ３）、、ｌｚ　ｚ
　Ｈ＃本発明の化合物〔１〕は、一般式 （式中、Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６，Ｒ７，Ｒ８，Ｒ９お
よびｎは前述したものと同意義を示す。）を有する化合
物と一般式 （式中　Ｒ１、Ｒ２およびＡは前述したものと同意義を
示し、Ｘはハロゲン原子またはスルホニルオキシ基を示
す。）を有する化合物とを縮合させるか、または前記化
合物０）と一般式（式中、Ｒ１，Ｒ２およびＡは前述し
たものと同意義を示す。）を有する化合物とを還元的に
縮合させることによシ製造することができる。

一般式〔１〕におけるＸのハロゲン原子としては塩素、
臭素および沃累があげられ、スルホニルオキシ基として
はメタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、
トリフルオルメタンスルホニルオキシ等のような置換さ
れているかまたは置換されていない低級アルカンスルホ
ニルオキシ基およびベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−）
ルエンスルホニルオキシ等の置換されているかまたは置
換されていない芳香族スルホニルオキシ基があげられる
。

化合物［ｎ）と化合物ＣＩ）との縮合反応は、本反応を
阻害しない適当な溶媒中、塩基の存在下に行なわれる。

溶媒としては、ヘキサン、ベンゼンのような炭化水素類
、ジクロルメタン、１゜２−ジクロルメタンのようなハ
ロゲン化炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジオキサン
のようなエーテル類、酢酸エチルのようなエステル類、
アセトンのようなケトン類、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムア
ミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホ
スホルアミドのよりなアミド類、ジメチルスルホキシド
等があげられる。使用される塩基としては特に限定はな
いが、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム
等のアルカリ若しくはアルカリ土類金属炭酸塩、重曹、
重炭酸カリウム等のアルカリ金属重炭酸塩、水素化ナト
リウム、水素化リチウム等の水素化アルカリ金属、トリ
エチルアミン、ピリジン、ピコリン、テトラエチルアン
モニウムヒドロキシド等の有機塩基があげられる。また
テトラｎ−ブチルアンモニウムブロマイド、ペンジルト
リエチルアンモニウムヨーダイド等のような相聞移動触
媒を用い、ジクロルメタン、クロロホルム等のような水
に不溶の溶媒と水との二層系において本反応を行なう時
には、力性ソーダ、力性カリのような水酸化アルカリ金
属を使うこともできる。反応温度は通常０〜１２０℃で
行われ、反応時間は溶媒、塩基の種類等によって異なる
が、通常は１時間乃至３日間である。反応終了後、本反
応の目的化合物は常法に従って反応混合物よシ採取する
ことができる。例えば反応混合物に酢酸エチルのような
有機溶媒を加え、有機溶媒層を洗浄し、乾燥後、溶媒を
留去することにより得ることができ、必要なら再結晶、
カラムクロマトグラフィー等で精製できる。

化合物〔■〕と化合物（ＩＶＩとの反応における還元的
条件としては、例えば白金、パラジウム、ラネーニッケ
ル、ロジウム等の金属やそれらとの任意の担体との混合
物を触媒とする接触還元、例えば水素化リチウムアルミ
ニウム、水素化硼素リチウム、水素化シアン硼素リチウ
ム、水素化硼素ナトリウム、水素化硼素ナトリウム等の
鉄、亜鉛等の金属と塩酸、酢酸等の酸による還元等の反
応条件をあげることができる。上記反応は通常水または
有機溶媒（例えばメタノール、エタノール、テトラヒド
ロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、ジクロルメ
タン、クロロホルム、酢酸エチル、ベンゼン、トルエン
、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、酢酸
等）の存在下に行なわれ、反応温度は還元手段により異
なるが、一般には一２０〜１００℃程度が好ましい。本
反応は常圧で充分目的を達成できるが、場合によっては
加圧あるいは減圧下に反応を行なってもよい。

このようにして製造される化合物〔ｌ］の内、Ｒ２がエ
ステル残基　Ｒ９が水素原子または塩で示されるモノエ
ステルモノカルボン酸化合物およびＲ２，Ｒ９が共に水
素原子または塩であるジカルボン酸（は医薬品上重要な
化合物である。上記のモノエステルモノカルボン酸化合
物はｉおよびＲ９がともにエステル残基である一般式〔
■〕で示されるジエステル化合物の選択的なエステル残
基Ｒ９の脱保撞により製造できるか、または一般式〔■
〕においてＲ９が水素原子であるアミノ酸化合物とケト
エステル［ｌＶ］　（Ｒ２はエステル残基）との還元的
縮合反応により製造できる。

また、上記のＲおよびＲが共に水素原子であるジカルボ
ン化合物は、上記の反応によって得られるジエステル化
合物またはモノエステル化合物ｒ−ｓ）を常法に従って
、酸または塩基による加水分解法またはエステル基の還
元的除去法によっても製造することができる。その反応
条件は後述する化合物［唱〕におけるカルボン酸の保護
基Ｒ１２の脱保護の場合と同様である。

一般式［１［］で表わされる原料化合物の内、ｎ−〇で
ある化合物、すなわち一般式 （式中、Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６，Ｒ７，Ｒ８およびＲ
９は前述したものと同意義を有する。）で表わされる化
合物は例えば次に示す反応式によシ製造でき〔■〕　〔
ν…〕　〔１］ （式中、Ｒ′、　Ｈ４，Ｒ５，Ｒ６，Ｈ７，Ｈ８，Ｒ９
およびＸは前述したものと同意義を有し、Ｒ１０，Ｒ１
１，Ｒ１３およびＲ１４は水素原子またはアミン基の保
護基を示し、Ｒ１２はカルボン酸の保護基を示す０）上
記式中、Ｒで表わされるカルボン酸の保護基は有機合成
化学で一般によく知られているエステル残基のことであ
り、例えばメチル、アリル、メトキシメチル、メチルチ
オメチル、メトキシエトキシメチル、ベンジルオキシメ
チル、フェナシル、ｐ−ブロムフェナシル、Ｎ−フタル
イミドメチル等のメチルおよび置換基を有するメチル基
、エチル、２，２．２−）リクロルエチル、２−ヨード
エチル％２１！Ｊメチルシリルエチル、２　（ｐ−）ル
エンスルホニル）エチル、ｔθｒｔ−ブチル等の置換基
を有してもよい低級アルキル基、ベンジル、ジフェニル
メチル、ｐ−メトキシベンジル、ｐ−ニトロベンジル等
の置換基を有してもよいベンジル基およびトリメチルシ
リル、ｔａｒｔ−ブチルジメチルシリル等のシリル基な
どがあげられる。これらカルボン酸の保護基は、保護の
目的を達する限シ、何ら制限するものではない。

Ｒ１０，Ｒ１１，Ｒ１３およびＲ１４におけるアミノ基
の保護基は、有機合成化学で一般によく知られている保
護基であり、例えば２．２．２−　トリクロルエトキシ
カルボニル、２−ヨードエトキシカルボニル、トリメチ
ルシリルエトキシカルボニル、２−（ｐ−）ルエンスル
ホニル）エチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、アリ
ルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−
メトキシベンジルカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニル等のようなアルコキシカルボニル基、ホル
ミル、アセチル、ベンゾイル、クロルエル等の環式ジア
シル基、メトキシメチル、ペンジルオキシメチル、ベン
ジル、３，４−ジメトキシベンジル、トリチル等の置換
メチル基、イジプロピリデン、ベンジリデン、サリチリ
デン等のアルキリデンまたはアラルキリデン基、１−メ
チル−２−アセチルビニル、１−メチル−２−ベンゾイ
ルビニル等のアシルビニル基およびトリメチルシリル、
ｔａｒｔ−ブチルジメチルシリル等のシリル基などがあ
げられるが、これらアミノ基の保護基は、保護の目的を
達する限り何ら制限するものではない。

システィン誘導体である化合物〔■〕と化合物〔制の反
応は、本反応を阻害しない適当な溶媒中、塩基の存在下
に行なわれる。使用される溶媒、塩基の種類、反応温度
、反応時間等の反応条件および反応生成物〔糧〕の精製
、分離等は、すでに詳しく述べた化合物［１１］と化合
物〔１〕における反応のものと同様である。

化合物〔彊〕に２けるＲ１２で表わされるカルボン酸の
保護基およびＲｉ　３　、　Ｒ１４で表わされるアミノ
基の保護基の脱保護は、有機合成化学でよく知られてい
る方法であるが、本反応の場合にはシスティン部分のア
ミ７基の保護基Ｒ１０，Ｒ１１に影響を及ぼさない方法
が必要である。そのような例として、水酸化リチウム、
力性ソーダ、水酸化カリウム等によるアルカリ加水分解
による脱保護（例えばＲ１２がメチル、エチル等）、塩
酸、トリフルオル酢酸、塩化アルミニウム等酸、ルイス
酸による脱保護（例えばＲ１２がメトキシメチル、メト
キシエトキシメチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ジフェニルメ
チル、ｐ−メトキシベンジル、トリメチルシリル、ｔｅ
ｒｔ−ブチルジメチルシリル等、Ｒ１３がｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボ
ニル、トリチル、ｔａｒｔ−ブチルジメチルシリル等）
、接触還元による脱係−（例えばＲ１２がベンジル、ｐ
−ニトロベンジル等、Ｒがヘンシルオキシカルボニル、
ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル等）、亜鉛末−酸
による還元による脱保護（例えばＲ１２７＞Ｅ　２．２
．２−　トリクロルエチル、２−ヨードエチル、フェナ
シル、ｐ−プロムフエナンル等％Ｒ”７５Ｅ　２．２．
２−　）リクロルオキシカルボニル、２−ヨードエトキ
シカルボニル等）、テトラキス（トリフェニルホスフィ
ン）ハラジウム（０）を触媒とする脱保護（例えばＲが
アリル寺、Ｒ１３がアリルオキシカルボニル等）　ヒド
ラジン、メチルヒドラジン等のヒドラジン類によろ脱係
―（例えばＲ１３，Ｒ１４が７タロイル等）などがあげ
られる。使用される溶媒は脱保護方法により異なるが、
水、酢酸、ギ酸等の酸類、メタノール、エタノール等の
アルコール類、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アニ
ソール等のエーテル類、アセトン等のケトン類、ジクロ
ルメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、ヘ
ンゼン、トルエン等の炭化水素類等が用いられる。

反応温度および反応時間は脱保護方法によシ異なるが、
一般に一１０℃乃至１００℃、３０分乃至−昼夜である
。脱保護によるアミノ酸［ＩＸ）の製造は、二段階、即
ち最初にカルボン酸の保護基Ｒ１２を脱保護し、続いて
アミノ基の保護基Ｒ１３゜Ｒ１４を脱保護するか、最初
にアミン基の保護基ＲＩＲ，Ｒ１４を脱保護し、続いて
カルボン酸の保護基Ｒ１２を脱保護する方法があるが、
−挙に２つの保護基Ｒ１２およびＲ１３，Ｒ１４を脱保
護する方法もある。例えばＲ１２がｔｅｒｔ−ブチル、
Ｒ１３がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、Ｒ１４が水素
原子の時は酸による脱保護方法で化合物ｒ■）が得られ
るし、Ｒ１２が２．２．２−）リクロルエチル、Ｒｊ　
３　が２．２゜２−トリクロルエトキシカルボニル、Ｒ
が水素原子の時は叱鉛末−酸による還元方法で化合物〔
■〕が得られる。化合物ｒｌｌｉｎ〕は等電点沈澱法、
再結晶、カラムクロマトグラフィー等で精製もできるが
、粗生成物のま＼次の反応に用いても差し支えない。

次に化合物［■］を縮合して４−アザ−５−オキシシク
ロへブタン環誘導体〔Ｘ〕を製造する方法は、ペプチド
の化学で広く知られているアミン基とカルボキシル基の
アミド結合への縮合方法である。一般に本反応ＦｉＮ、
Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミド、カルボニルジ
イミダゾール、ジフェニルホスホリルアジド、シアノリ
ン酸ジエチル、五塩化リン等の脱水剤の存在下に行なわ
れる。カルボジイミド類の脱水剤を使用する際には１−
ヒドロキシベンズトリアゾール、Ｎ−ヒドロキシサクシ
イミド等を反応系中に加えると反応は促進される。また
例えばピリジン、ヒコリン、トリエチルアミン、Ｎ−メ
チルモルホリン、炭酸ナトリウム、重曹等のような塩基
の存在下に反応をさせることもできる。反応は一般に本
反応を阻害しない限りあらゆる溶媒を使用できる（例え
ば、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘ
キサメチルホスホルアミド、テトラヒドロフラン、ジオ
キサン、メタノール、エタノール、アセトン、ジクロル
メタン、クロロホルム、酢酸エチル、ベンゼン、トルエ
ン等）。生成物は反応系中から結晶として単離されるこ
ともあるが、カラムクロマトグラフィー等で精製して得
ることもできる。

化合物〔Ｘ〕に対する化合物〔狙によるＮ−アルキル化
による化合物〔■〕の製造は、適当な溶媒中、塩基存在
下に行なわれる。溶媒としては、ヘキサン、ベンゼンの
ような炭化水素類、ジクロルメタン、１，２−ジクロル
メタンのようなハロゲン化炭化水素類、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサンのようなエーテル類、酢酸エチルのよ
うなエステル類、アセトンのようなケトン類、Ｎ、Ｎ−
ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド
、ヘキサメチルホスホルアミドのようなアミド類、ジメ
チルスルホキシド等があげられるが、本反応を阻害しな
い溶媒なら制限はない。塩基としては、水素化ナトリウ
ム、水素化リチウム、水素化カリウム等の水素化アルカ
リ金属、ｎ−ブチルリチウム等のアルキルアルカリ金属
、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムジシクロへ
キシルアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミ
ド等のアルカリ金属アミド類、炭酸ナトリウム、炭酸カ
リウム等のアルカリ金属炭酸塩、トリエチルアミン、ト
リエチレンジアミン、１，５−ジアザビシクロＣ４，３
，０）−５−ノネン（ＤＢＮ）、　１．８−ジアザビシ
クロ［５，４，０］−７−ウンデセン（ＤＢＵ）等のア
ミン類があげられる。またテトラｎ−ブチルアンモニウ
ムブロマイド、ベンジルトリエチルアンモニウムヨーダ
イド等のような相聞移動触媒を用い、ジクロルメタン、
クロロホルム等のような水に不溶の溶媒と水系の二相系
において本反応を行なう時には、力性ソーダ、力性カリ
のような水酸化アルカリ金属を使うこともできる。

″９伯誓卦よび時間は、溶媒、塩基の種類により異なる
が、通常−２０℃乃至１００℃、３０分乃至−昼夜であ
る。反応終了後、本反応の目的化合物は常法に従って反
応混合物より採取できる。

例えば反応混合物に酢酸エチルのような有機溶媒を加え
、有機溶媒層を水洗後、乾燥し、溶媒を留去することに
よシ得ることができ、必要なら再結晶、カラムクロマト
グラフィー等で精製できる。

化合物〔■〕から化合物［Ｖ］へのアミン基の脱保護の
方法はすでに詳述した化合物〔ｖｍ〕から化合物〔■〕
へのアミノ保護基の除去と同様の方法である。反応生成
物は例えば再結晶、カラムクロマトグラフィー等により
精製することができろ〇 一般式ｒＩＩ］で表わされる化合物の内、ｎ−１および
２で示される化合物、すなわち一般式（式中、Ｒ５、Ｒ
４、Ｒ５、Ｒ６，Ｒ７、Ｒ８および）９は前述したもの
と同意義を有し、ｎｌは１および２を示す。）で表わさ
れる化合物は、例えば次に示す反応式により製造できる
。

（ＸＩＩ　） 〔Ｗ〕 （上記式中、Ｒ５、Ｒ４、ｎ　５　、　Ｒ６，Ｒ７、Ｒ
８、Ｒ９゜Ｘおよびｎは前述したものと同意義を有する
。）化合物〔ｘ〕および化合物［ＸＩりの酸化反応は、
溶媒中、スルフィド化合物の酸化剤として知られる試薬
を反応させることにより行なわれる。

使用される溶媒としては本反応を阻害しない限りあらゆ
る溶媒を使用できる。（例えば、水、酢酸、ギ酸等の酸
類、メタノール、エタノール等のアルコール類、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、アセトン等
のケトン類、ジクロルメタン、クロロホルム等のハロゲ
ン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類）
。酸化剤としては、過酢酸、ｍ−クロル過安息香酸等の
有機酸化剤、過酸化水素、オゾン、過沃素酸塩等のよう
な無機鉦化剤をあげることができる。反応温度は通常−
８０℃乃至１００℃で行なわれ、反応時間は３０分乃至
−昼夜である。

酸化剤の種類、量、反応温度、反応時間等を調整するこ
とにより、一般式［ＸＭ）および一般式〔Ｘｖ〕で表わ
される化合物の内、ｎ−１で示されるスルホキシド類、
およびｎ−２で示されるスルホン類を任意に製造するこ
とが可能である。

酸化反応生成物は必要なら過剰の酸化剤をジメチルスル
フィド、チオ硫酸ソーダ水溶液、亜硫酸ソーダ水溶液等
で処理し、有機溶媒で抽出した陵、抽出液を洗浄、乾燥
後、有機溶媒を留去することにより得ることができる。

化合物［ＸＩＶ）から化合物〔Ｘ■〕へのＮ−アルキル
化反応、および化合物［ＸＶ）から化合物［Ｘ［［）へ
の脱保護はそれぞれすでに詳述した化合物〔Ｘ〕かう［
ＸＩ［］への］Ｎ−アルキル化反および化合物［ＸＩＩ
］から化合物〔ｖ〕への脱保護と同様の方法により行な
われる。

さらに、一般式［１）で表わされる化合物の内、ｎ＝１
および２で示される化合物、すなわち一般式 （式中、Ｒ１、ａ　２　’；　ａ　５　、　ａ　４　、
　Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、ＲＥＩ。

Ｒおよびｎは前述したものと同意義を有し、Ａは単結合
、メチレン基、エチレン基または→ＣＨ２−基を示す。

）で表わされる化合物は、−Ｃｏ２Ｒ’ （式中、Ｒ，Ｒ，Ｒ，Ｒ，Ｒ，Ｒ，Ｒ，Ｒ。

９　′ ＲおよびＡ　は前述したものと同意義を有す。）で表わ
される化合物を、すでに詳述した化合物［Ｘ］から化合
ｑ夕＋　ｃｘｖ〕への酸化方法および化合物［Ｘｎｌか
ら化合物〔ＸＶ）への酸化方法と同様の方法により酸化
することによりＨａすることもできる。

このようにして製造される一般式ＣＩ〕で表わされる化
合物は、分子内に不斉炭素原子を有するため、複数個の
光学異性体が存在することをすでに述べたが、所望によ
ってはこれらの異性体を・１面別に製造することもでさ
る。すなわち予め光学分割された原料化合物のそれぞれ
一方の光学異性体を用いて上記の反応を行なうことによ
り対応プ°る化合物ＣＩ）の光学異性体を得ることかで
きる。原料化合物の少くとも一方がラセミ体の場合には
、化合物［１］は通常異性体の混合物として得られるが
、この異性体混合物を所望により通常の分離方法、例え
ば九学活性塩基（−ｔｉｔ　、ｔ　ハシンコニン、シン
コニジン、キニーネ、キニジン等）、光学活性有機酸（
例えばｔ−カンファースルホン酸、ｄ−カンファースル
ホン酸等）との塩を生成させる方法や、各部のクロマト
グラフィー、分別再結晶等を用いて処理することによっ
てそれぞれの異性体を分離することもできる。

本発明の化合物〔１〕は、アンジオテンシン■をアンジ
オテンシンＨへ変換する酵素（以下、ＡＣＥと略す）の
活性を阻害する作用を有する。

アンジオテンシン■は血圧上昇活性物質であり、人を含
む哨乳動物の高血圧の原因になる物質として関連がある
。ＡＣＥはこのアンジオテンシンＨの産生に関与する他
に、血管拡張因子物質ブラジキニンの代謝にも関与して
おり、ブラジキニンを不活性物質に変換させる作用を表
わす。

本発明の化合物ＣＩ、Ｉの生理活性の評価は、生体外（
ｉｎ　ｖｉｔｒｏ　）において、ＡＣＥ活性を５０％抑
制するに必要な化合物［Ｉ］の濃度（ＩＣ’）を例０ えばＤ　、Ｗ　、Ｃｕｓｈｍａｎ等［Ｂｉｏｃｈｅｍｉ
ｃａｌ　ＰｈａｒｍａｃｏＬｏｇｙ。

２０巻、　１６３７頁（１９７１年）〕の方法により測
定することにより行なわれる。すなわち化合物の種々の
濃度の溶液と家兎肺より抽出したＡＣｌｌｉｉおよび基
質としてヒプリルヒスチジルロイシンを、食塩を含むｐ
Ｈ８，３の硼酸緩衝液とし、３１℃、３０分間酵素反応
させた後、１Ｎ塩酸で反応を停止させ、生成する馬尿酸
（ヒプリツクアシド）を酢酸エチルに抽出させ、ついで
酢酸エチルを留去し、残留の馬尿酸を水に溶かし、２２
８ｍμにおけるυＶ吸収率から馬尿献の量を測定する。

この値を化合物〔■〕の濃度に対する曲線としてグラフ
表示し、化合物〔■〕を含まない時に生成する馬尿酸の
半量を生成させる時の化合物の〔Ｉ〕の濃度をグラフか
ら読むことにより工Ｃ５ｏがめられた。このようにして
められた工Ｃ５ｏを第１表に示す。

実施例１２化合物　？、５Ｘ１０−９ 実施例１３化合物　２．４Ｘ１０−９ 従ってＡＣＥ活性を阻害する本発明化合物〔ｌ）および
その薬理学的に許容される塩類は、高血圧症の診断、予
防または治療剤として有用である。化合物［１）および
その薬理学的に許容される塩類を上記の医薬として用い
る場合、それ自体あるいは適宜の薬理学的に許容される
担体、賦形剤、希釈剤等と混合し、散剤、顆粒剤、錠剤
、カプセル剤、注射剤等の医薬組成物として経口的また
は非経口的に投与することができる。投鳥鷹は対象疾患
の状態、投与方法により異なるが、例えば高血圧症の治
療の目的で成人患者に投与する場合、経口投与では通常
１回量０．５〜１０００〜、とりわけ約５〜１００η程
度が、静脈内投与では１目量約０．５〜１００ｍ９、と
りわけ約０．５〜１０Ｉｎ９程度が好ましく、これらの
薬用量を症状に応じて１日１回乃至３回投与するのが望
ましい。

以下に実施例を示して本発明をさらに詳細に説明するが
、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。

実施例１゜ 工程Ａ。

ｐｈメ１ＯＨ （Ｒ） Ｄ−（ハ）−α−フェニルグリシツール６ｆ、！−）リ
エチルアミンｌｉ　ｍｄのジクロルメタン１００Ｍ溶液
に、氷冷下でジーｔｅｒｔ−プチルジカーボネー）　１
０．５９を加え、得られる混合液を１５時間室温で攪拌
する。反応液を波線し、残留物をｅ酸エチルと水に溶か
し、酢酸エチル層を分離し、重硫酸カリウム水溶液、重
曹水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒
を留去すると目的化合物が結晶として得られた。少量の
ジイソプロピルエーテルとシクロヘキサンで洗浄、収％
　９．９　ｆ　ｏ融点１３６〜１３８℃。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１−ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）　：
１、３６　（９Ｈ、ｓ　、　ｔｅｒｔ−Ｂｕ）、。

３６〜３７Ｓ　（３Ｈｈ　ｍ　ａ　ＣＨ２−ｇ　）　。

４．３〜４．７　（Ｉ　Ｈ、ｍ　、　Ｐｈ−Ｃ且→）。

６．３４（ＩＨ，ｂｒｄ、Ｊ−７Ｈｚ、ＮＨ）。

７．２０（５）Ｉ、Ｓ、フェニルプロトン）。

工程Ｂ。

２　（Ｒ）　−ｔ　ｅｒ　ｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノ−２−ンエニルエタノール９．９ｔのジクロルメタン
１２０ｎｕ！溶液に室温でピリジン１１ｍ７ついでメタ
ンスルホニルクロライド５．５　ｍｄを滴加する。混合
液を１５時間室温で桁拌陵、溶媒を留去し、？残留物を
酢酸エチルと水に溶かし、酢酸エチル層を分離する。重
硫酸カリウム水溶液、重曹水で洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥後、溶媒を留去する。結晶性目的物を少量
のジイソプロピルエーテルとシクロヘキサンを用いて沢
取し、目的化合物を得だ。収ｉ？２．２り。融点１０８
〜１０９　℃。

ＮＭＲ（ＣＤＣ７３）δ（ｐｐｍ）　：１、４２　（９
Ｈ、ｓ　ｊｔｅｒｔ−Ｂｕ）。

２．８４　（３Ｈ、ｓ　、　ＣＨ３５ｏ２）　。

７．２７（５Ｈ，ｓ、フェニルプロトン）。

工程Ｃ０ Ｌ−システィンｐ−トルエンスルホン酸塩１１．７ｆと
Ｎ−カルボエトキシフタルイミド８．８ｔのジメチルホ
ルムアミド８０プ溶液に窒素ガス下、重曹７．２６　ｒ
加え、９０〜１００℃、３５時間攪拌する。反応液を冷
却後、酢酸エチルと重硫酸カリウム水溶液に溶かし、水
層を酸性として酢酸エチル層を分離する。食塩水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ジフェニルジアゾ
メタン８．６１を加え、窒素気流中、１時間攪拌する。

溶媒な留去後、ジメチルホルムアミド１４０　ｍに溶か
し、これに２（Ｒ）　ｔｅｒｔ−ブトキジカルボニルア
ミノ−１−フェニル−２−メタンスルホニルオキシエタ
ン１２．２Ｆと炭酸ソーダ１２．２Ｆ加え、窒素ガス下
、７０℃、１６時間攪拌する。反応液を酢酸エチルと水
に溶かし、酢酸エチル層を分離し、食塩水で洗浄後、無
水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去し、残留物
を酢酸エチル−シクロヘキサン１：４を溶媒系とするシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーに付して、無定形固
形物として目的化合物を得た。収量９．９ｔＯ ＮＭａ（ｃｎｃｚ３）δ（ｐｐｍ）　：１．３４　（９
Ｈ、ｓ　、　ｔｅｒｔ−Ｂｕ）。

２−８８　（２Ｈｈ　ｂ　ｒ　ｄｌＪ　１＝１−６　Ｈ
ｚ　ｍ　Ｓ　！２）　ｓ３．２８　（２Ｈｊｂｒｄ、Ｊ
−８ＨＺ　、　５−５５．、）。

４、６〜５．５　（３Ｈ、ｍ　、　ＮＨ、Ｎ−ＣＨ−Ｃ
ｏ　。

ｐｈづ≧（）。

６．９１　（ＩＨ，ｓ　、ＣＨＰｈ　）。

−へ−２ １，５〜７．９（４Ｈ，Ｊｌｌ、フタリルプロトン）。

工程り。

ル酢酸塩 Ｓ−（２（Ｒンーｔｅｒｔ−ン°トキシカルボニルアミ
ノー２−フェニルエチル〕−Ｎ−フタリル−Ｌ−システ
ィンジフェニルメチルエステル９．９ｔのアニソール５
０ｍ溶液に水冷下、トリフルオル酢酸５０ｍを加え、室
温、２時１…放置する。

反応液を濃縮し、残留物にジイソプロピルエーテルを加
えると目的化合物が粉末として分離し、これをＦ取する
。収量８．６ｆ０これを精製することなしに、次の環化
反応に付した。

工程Ｅ。

Ｓ−（：　２　（Ｒ）−アミノ−２−フェニルエチルツ
ーＮ−フタリル−〇−システィン・トリフルオル酢酸塩
８６２のジメチルホルムアミド５ＯＮ／−ジクロルメタ
ン２００ｄ溶液にジフェニルホスホリルアジド９．８ｆ
、ついでＮ−メチルモルホリン６．１ｄを滴加し、室温
で１６時間攪拌する。

ジクロルメタンを濃縮後、酢酸エチル１００−を加え、
食塩水を加え撮り混ぜていると、目的物が結晶として析
出してくるのでｆ取する。水と少量の酢酸エチルで洗浄
し、目的化合物を得だ。

収量２．２５Ｆ。融点２８０〜２８２℃。

ＮＭＲ（ＤＭ８０−ｄ６）δ（ｐｐｍ）　：２．９５（
２Ｈ，ｂｒｄ、Ｊ−７Ｈ２，８ＣＨ２）。

く ５．５０（１Ｈ１ｂｒｔ、Ｊ＝６Ｈ２１，ｆＮ−ＣＨ−
ＣＯ）。

７．１〜７．５　（５Ｈ、ｍ　、フェニルプロ）７）。

７．７（ＩＨ，ｂｒｄ、Ｊ−７Ｈｚ、ＮＨ）。

７．７７（４Ｈ，ｓ、フタリルプロトン）。

工程Ｆ　。

４−アザ−５−オキソ−３（Ｒ）−フェニル−６（Ｒ）
−フタルイミド−１−チアシクロへブタン１．９２のジ
メチルホルムアミド２０１ｄとヘキサメチルホスホルア
ミド５ｄの懸濁液に５０％油性水素化ナトリウム２７０
１ｎ９を加え、５分間室温で攪拌後、ブロム酢酸ｔｅｒ
ｔ−ブチル１，８を加える。

１時間室温で攪拌後、更に５５％油性水素化ナトリウム
０，２ｔとブロム酢酸ｔｅｒｔ−ブチル１ｔを追加し、
室温で１時間攪拌する。酢酸エテ々を加え、食塩水で洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去する
。残留物を酢酸エチル−ジクロルメタン１：４０のシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーに付して、無定形固体
の目的化合物を得た。収量１・６５Ｐ。

ＮＭＲ（ＣＤＣ７３）δ（ｐｐｍ）　：１、３２　（９
Ｈ、ｓ　、　ｔｅｒｔ−Ｂ１１）。

５．７２　（ｆ　Ｈ、ｄ、ｄ、Ｊ＝４　、７．５Ｈ２，
Ｎ−ＣＨ−Ｃｏ）。

７．３０（５Ｉ（、ε、フェニルプロトン）。

７．４５〜乙８５（４Ｈ，ｍ、フタリルプロトン）。

工程Ｇ。

４−アザ−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−
５−オキソ−３（Ｒ）−フェニル−６帖）−フタルイミ
ド−１−チアシクロへブタン１６５　ｆのジクロルメタ
ン２Ｑｍｊ溶液にメチルヒドラジン０．１Ｍを加え、２
時間放置する。溶媒と過剰のメチルヒドラジンを留去し
、再度ジクロルメタンｌＱｍとメタノール１ｍｉに溶か
し、室温で一夜放置する。溶媒を留去し、少量のジクロ
ルメタンを加え、沈澱物を沢去俊、Ｐ液をメタノール−
ジクロルメタン１：２０のシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーに付して、無定形の固形物として目的物を得た
。収量１．１ｔ。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ（ｐｐｍ）　：Ｌ　３８　（９
Ｈ、ｓ　、　ｔｅｒｔ−Ｂｕ）　。

２、０９　（２Ｈ，ｂｒｓ、ＮＨ２）。

２．７〜３．４　（４Ｈ、ｍ、　ＣＨ２ＢＣＨ２）。

３．６４（２Ｈ，ＡＢｑ、△δ−０．４７ｐｐｍ　、Ｊ
−１８５、３６（Ｉ　Ｈ、ｄ　、　ｄ　、　Ｊ−１、１
Ｑ　Ｈｚ　、　Ｎ−ｃＨ−Ｐｈ）。

乙４０（５Ｈ，ε、フェニルプロトン）。

工程Ｈ１ ６（Ｒ）−アミノ−４−アザ−４ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニルメチル−５−オキソ〜３　（Ｒ）−フェニル−
１−チアシクロへブタン１．１ｔと２−ブロム−４−フ
ェニル酪酸エチル１．４ｆのジメチルホルムアミド１５
ｍ１溶液に炭酸７−１−２．ａｔ加え、６５℃、１５時
間攪拌する。反応液を酢酸エチルと食塩水に溶かし、酢
酸エチル層を分離し、水洗後、無水硫酸マグネシウムで
乾燥する。溶媒を留去し、残留物を酢酸エチル−ジクロ
ルメタン１　：９のシリカゲル　カラムクロマドグ２フ
イーに付す。最初のフラクションに４−アザ−４−ｔｅ
ｒｔ−ブトキシカルボニルメチル＝６　（Ｒ）　−［１
（Ｒ）−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピルコ
アミノ−５−オキソ−３（Ｒ）　−フェニル−１−チア
シクロへブタンが油状物として得られた。収量０．５３
　ｔ　。

ＮＭＲ（ＣＤＣｊ３）δ（ｐｐｍ）　：１．２５　（３
Ｈ、ｔ、　Ｊ−７Ｈｚ　、　ｃｏ２ａＨ２３）。

１、３７　（９Ｈ、ｓ　、　ｔａｒｔ−Ｂｕ）。

１、７５〜２．２　（２Ｈ、ｍ　、　ｐｈｃａ２−２．
、−ｃ　）。

２．５〜４．４　（１１Ｈ、ｍ　、　Ｐｈユ、−。

唱 Ｃｏ−ＣＨ−ＮＨ−ＣＭ−ＣＨ−８−（’Ｈ−−１＋Ｓ
−−□２□２’ Ｎ−０Ｍ２Ｃｏ）。

７．２３（５Ｈ，ｓ、フェニルプロ）ン）　。

７．３１（５Ｈ，ｓ、フェニルプロトン）。

次のフラクションより４−アザ−４−ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニルメチル−６（Ｒ）　−［１（Ｓ）　−エト
キシカルボニル−３−フェニルプロピル〕アミノ−５−
オキソ−３（Ｒ）−フェニル−１−チアシクロへブタン
が油状物として得られた。収量０．６０ｒＯ ＮＭＲ（ｃｐｃｚ３）δ（ｐｐｍ）　：１２７　（３Ｈ
、ｔ、　、Ｊ−７Ｈｚ　、　Ｃｏ２ＣＨ２ＣＨ，）。

１、３６　（９Ｈ、Ｓ　、　ｔｅｒｔ−Ｂｕ）。

剪、−ｓ−三、−、Ｎ−ＣＨ２Ｃｏ）　。

４．１５　（２Ｈ、ｑ　、、ｒ−７Ｈｚ　、　Ｃｏ２Ｃ
Ｈ，ＣＨ３）。

■ ５．２６　（Ｉ　Ｈ、ｂｒｄ、Ｊ＝８．５　Ｈｚ　、Ｎ
−ＣＨ−Ｐｈ）。

７．１８（ＳＲ，Ｓ、フェニルプロトン）。

７．２９（５Ｈ，Ｓ、フェニルプロトン）。

実施例２゜ ６（６）−アミノ−４−アザ−４−ｔ６ｒｔ−ブトキシ
カルボニルメチル−５−オキソ−３（Ｒ）−フェニル−
１−チアシクロへブタン４３５ｍ９と２−オキソ−４−
フェニル酪酸エチル５００ｒｎ９のエタノール１０ｄ溶
ｆｉにモレキュラー・シーブ４Ａ２２を加え、室温、１
時間攪拌後、水素化シアン硼素ナトリウム９０雫のエタ
ノール６ｄ溶液を滴加する。室温で６時間攪拌後、さら
に２−オキソ−４−フェニル酪酸エチル４００　ｍｇと
水素化シアン硼素ナトリウム９０即のエタノール５−溶
１夜を追加して、１６時間、室温で攪拌する。

反応液を沢過し、Ｐａを濃縮後、酢酸エチルでうすめ、
重硫酸カリウム水溶液、重曹水で洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、溶媒を留去する。残留物を実施例１
、・工程Ｈで記述したのと同様のシリカゲル　カラムク
ロマトグラフィーに付すことにより、４−アザ−４ｔａ
ｒｔ−ブトキシ力ルポニルメチル−６（Ｒ）　−Ｃ１（
Ｒ）−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピルコア
ミノ−５−オキソ−３（Ｒ）−フェニル−１−チアシク
ロへブタン０．１５Ｆと４−アザ−４−ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニルメチ／Ｌ／−６（Ｒ）　−（１（ｓ）　
−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピルコアミノ
−５−オキソ−３（Ｒ）−フェニル−１−チアシクロへ
ブタン０．１５ｆを得た。

実施例３゜ ４−アザ−４ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−６
（Ｒ）　−［１（Ｒ）−エトキシカルボニル−３−フェ
ニルプロピルコアミノ−５−オキソ−３（Ｒ）−フェニ
ル−１−チアシクロへブタンｏ、ｓ３ｔのアニソール６
−とトリフルオル酢酸６ｄ溶液を室温、２時間放置後、
減圧濃縮する。残留物に水２０ｍ１と重曹０．９１およ
び少量の酢酸エチルと多量のジイソプロピルエーテルを
加えてよく釡り混ぜた後、水層な分離する。水層に酢酸
エチルを加えておき、３Ｎ塩酸でｐＨ２，８とした後、
酢酸エチル層を分離し、水１層をさらに２回酢酸エチル
で抽出する。全酢酸エチル抽出液を合せ、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、溶媒を留去して、無定形固体として
目的化合物を得た。

収量２７０１ｎ９゜ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　、δ（ｐｐｍ）　：１．２５　
（３Ｈ，ｔ、Ｊ−７ＨＺ、　ｃｏ２−ａＨ２２，）。

μＨ−ＣＨ−８−ＣＨＮ−（！Ｈｃｏ−）。

ｖ＃ｗ、２　２’　２ ４．１４　（，２ＨＪｑ、Ｊ−７Ｈｚ　、　Ｃｏ　ＣＴ
（ＣＨ）。

号 ５．１７　（Ｉ　Ｈ、ｂｒＪＪｗ＝８．５Ｈｚ　、　Ｎ
−ＣＨ−Ｐｈ）。

７．１７（５Ｈ，８，フェニルプロトン）。

乙２２（５Ｈ，ｓ、フェニルプロトン）。

実施例４゜ ４−アザ−４−−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル
−６（Ｒ）−［１（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フ
ェニルプロピルコアミノ−５−オキソ−３（Ｒ）−フェ
ニル−１−チアシクロへブタンｏ、ｅｏｒヲ実施例３と
同様の方法により脱ｔｅｒｔ−ブチル化して、無定形固
体の目的化合物を得た。収量０゜２１ｔＯ ＮＭＲ（ＣＤｃｚ５）δ（ｐｐｍ）　：１．２８　（３
Ｈ、ｔ　、　Ｊ−７ＨＺ　、　Ｃｏ２ＣＨ２ｃ！！％３
）。

１．９〜２．４（２ａｊｍ、ｐｈｃＨ２２，、）。

５．１９　（Ｉ　Ｈ、ｂｒｄ、Ｊ−８，５Ｈｚ　、Ｎ−
Ｊ３−Ｐｈ）。

７．１４（５Ｈ，ｓ、フェニルプロトン）。

７．２２（ＳＲ，ｓ、フェニルプロトン）。

８．９０　（２Ｈ、ｂｒｓ＊ｃＯ２ＪＮＨ）。

実施例５゜ ４−アザ−４−カルボキシメチル−６（Ｒ）　−Ｃ１（
Ｒ）−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピルコア
ミノ−５−オキソ−３（Ｒ）−フェニル−１−チアシク
ロへブタン１７０ｍ１ｉＪを１Ｎカセイソーダ水溶Ｋｒ
ｊ　ｏ、　ａ　ｍｊに溶かし、１６時間室温で放置する
。反応液に１Ｎ塩酸０．８−を滴加し、ｐＨ２，０にし
て、析出する粉末状目的物を沢取し、少址の水と酢酸エ
チルで洗浄した。収１７０ｍｇ。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐ−）　：１．７〜２
．１　（２Ｈ、ｍ　、　ｐｈｃａ円ｎ、）。

２．４〜３．４　（７Ｈ、ｍ　、　ｐ、ｈシ、Ｎ−ａＨ
−ｃｏ、ａｎ、ｓｃ５．）。

３、５１　（２Ｈ、Ｓ　、　ＮＣＨ２Ｃｏ）。

４．３３（ＩＨ、ｂｒｔ、Ｊ−５Ｈｚ　、Ｎ−ＪＨＣＯ
）。

５．３０　（Ｉ　Ｈ、ｂｒａ、Ｊ−９Ｈｚ　、Ｎ−（Ｉ
Ｈ−ｐｈ）。

７．２３（５Ｈｊｓ、フェニルプロトン）７．３９（５
Ｈ，Ｓ、フェニルプロトン）。

実施例６゜ ４−アザ−４−カルボキシメチル−６−〔１（Ｓ）−エ
トキシカルボニル−３−フェニルプロピルコアミノ−５
−オキソ−３（Ｒ）−フェニル−１−チアシクロへブタ
ン１６５ｍ９を実施例５と同様に処理して、固体の目的
化合物を得た。収量１００ｍｇ。

ＮＭＲ（ＤＭＳ　Ｏ−４６）δ（ｐｐｍ）　：１．６５
〜２．２　（２Ｈ、ＩＩＩ　、　ｐｈｃＨ２ａＨ２）　
。

２゜４〜３．４　（７Ｈ、ｍ　ｊＰｈＣＨＮ−ＣＨ−Ｃ
ｏ　、ＣＨ，ＳＣＨ，）。

〜ψ＾２′ ３．５５　（２Ｈ、Ｓ　、ＮＣＨ２Ｃｏ）ｊ竪 ４．５５　（Ｉ　Ｈ、ｂｒｔ、Ｊ−５Ｈｚ　、　Ｎ−Ｃ
ＨＣｏ）。

■ ５．３８　（ＩＨ、ｂｒｄ、Ｊ−９Ｈｚ　、Ｎ−ＣＨ−
Ｐｈ）。

乙２５（５Ｈ，Ｓ、フェニルプロトン）。

７．４１（５Ｈ，Ｓ、フェニルプロトン）。

実施例７゜ 工程Ａ。

Ｐｈ／ＬＶＮＨＢｏＣ Ｄ　Ｌ　−２−アミノ−１−フェニルエタノール２５．
３ｆとトリエチルアミン４５ｍ／のジクロルメタン２０
０＋ＩＩＩ！溶液に室温でｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ルアジド２８ｆを加え、室温で一夜放置する。

反応液を濃縮し、残渣に水とジイソプロピルエーテルを
加え、よく攪拌し、不溶の結晶として目的物を沢取する
。収皺２０．６ｆ。融点１２３〜１２４℃、Ｐ’ｔｉ、
中の有機層を分配し、重硫酸カリウム水溶液、重曹水で
洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去す
る。残渣中の目的物の結晶をジイソプロピルエーテルと
石油エーテルの混液を用いて沢取した。収１Ｉａ７ｆ。

ＮＭＲ（ｃＤｃｚ３−ＬＤＭｓｏ−ａ６）δ（ｐｐｍ）
　：１、４０　（９Ｈ、Ｓ　、　ｔｅｒｔ−Ｂｕ）ｊ３
、１５　（２Ｈ、ｍ　、　Ｃ−ＣＨ２−Ｎ）　。

４、６１　（Ｉ　Ｈ、ｍ　、　ｐｈ−Ｓ！！１Ｓ（ｏＨ
）−ｃ）　。

５．１２（ＩＨ，ｄ、Ｊ−４Ｈ２，ＯＨ）。

６．００（ＩＨ，ｂｒｔ、ＮＨ）。

７．２４（ＳＲ，Ｓ、フェニルプロトン）。

工程Ｂ。

２−　ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−フェ
ニルエタノール３，５ｆの無水ジクロルメタン３５ｍ溶
液にピリジン３．７−とメタンスルホニルクロライド２
．２ｄを滴加し、室温で一夜放置する。反応液を濃縮し
、残渣を酢酸エチルと水に溶かし、酢酸エチル層を水洗
、重硫酸カリウム水溶液、重曹水で洗浄後、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥する。溶媒を留去し、残留物を酢酸エ
チル−シクロヘキサン１５：８５のシリカゲル　カラム
クロマトグラフィーに付して、結晶性の目的化合物０．
７５ｆを得た。融点５７〜５９　℃。

ＮＭＲ（ＣＤＣ７３）δ（ｐｐｍ）　：１、４４　（９
Ｈ、Ｓ　、　ｔｅｒｔ−Ｂｕ）。

３４〜３７（２Ｈ１ｍ、−ＣＨ２Ｎ）ｊ４．２〜５．１
５　（２Ｈ、ｍ　、ＮＨ、ｐｂＪ：ａｃｚ）　。

工程Ｃ 実施例１．　工程Ｃと同様の操作によシム−システィン
・Ｉ）−）ルエンスルホンｍ塩ｓ、ｏｒ１．Ｎ−カルボ
エトキシフタルイミド３８ｆ１重曹２．９１およびジフ
ェニルジアゾメタン３．３１から製造されるＮ−７タリ
ルーＬ−システィンジフェニルメチルエステルと２−　
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ＝　ルア　ミ／　−１−クロ
ル−１−フェニルエタン３．９ｇのジメチルホルムアミ
ド６０耐溶液に重曹５ｆを加え、６５℃、４０時間攪拌
する。反応液を酢酸エチルでうすめ、食塩水で洗浄後、
無水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去し、酢酸
エチルーシクロヘキサン１：３を溶媒系とするシリカゲ
ル　カラムクロマトグラフィーに付して、無定形固体の
目的物を得た。収量４−ａｙｅＮＭＲ（ａＤａ１５　）
δ（ｐｐｍ）　：　１．３６（９Ｈ，８，ｔｅｒｔ−Ｂ
ｕ）　。

６８７および６．８９（ＩＨ，いずれも８　、　０ＨＰ
１１２　）　、　７．２４（１０Ｈ，Ｓ、（０６Ｈ５＞
２０Ｈ））、　７．２９（５Ｈ，Ｂ、０６Ｈ５−Ｃ−）
、　６．６−６．９　（４Ｈ，ｍ、フタリルプロトン）
。

工程Ｄ ５−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−
フェニルエチルシーＮ−フタリル−Ｌ　−システィンジ
フェニルメチルエステル４，８ｆのアニソール３０耐、
トリフルオル酢酸４ｏ耐溶液な室温、４時間放賛後、濃
縮する。残留の油状物をジイソプロピルエーテルでデカ
ントして洗浄後、水５０＋ｗ／を加え、攪拌しながら重
曹５ｆを加えて℃・くと、目的物が析出してくる。ＦＴ
Ｈし、水、酢酸エチルで洗浄した。収量２．４ｇ。これ
をさらに精製することなしに、次の環化反応に付した。

工程Ｅ Ｓ−〔２−アミノ−１−フェニルエチル〕−Ｎ−７タリ
ルーＬ−システィン２．Ｏｆのジメチルホルムアミド４
０耐溶液に１−ヒドロキシベンズトリアゾール・１水和
物８３０η、Ｎ、Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミ
ド１．１３Ｆを加え、室温で４時間攪拌する。酢酸エチ
ル３００耐を加え、不溶物を沢去し、水洗後、無水硫酸
マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去すると結晶性の目
的物が析出する。これを沢取し、少量の酢酸エチルとジ
イソプロピルエーテルで洗浄した。収量２．０ｇ。２Ｄ
Ｏ’Ｃ付近から軟化し、２４Ｇ　−２４７℃で溶融Ｏ ＮＭＲ（ＤＭ８０−ｄ６　）δ（ｐｐｍ）　：　３．９
−４．４（５Ｈ，ｍ、ｐｈ−ＯＨ８−、−ＣＨ２Ｓ−、
−０Ｈ２Ｎ−）、５．３８　（ＩＨ，ｄ、ｄ、Ｊ＝３　
、９Ｈｚ。

Ｎ−０ＨＯＯ）　、　７．４１　（５Ｈ，８，フェニル
プロトン）、７９３（４Ｈ，ｓ、フタリルプロトン）、
８．１８（ＩＨ，ｂｒｔ。

Ｊ＝６Ｈｚ、ＮＨ）。

工程Ｆ −６（２）−フタルイミド−１−チアシクロへブタ／−
１ ４−アザ−２−フェニル−５−オキソ−６れ）−フタル
イミド−１−チアシクロへブタン１．９ｆのジメチルホ
ルムアミド２０耐溶液に、５０％油性水素化ナトリウム
０．３５ｆついでブロム酢酸ｔｅｒｔ−ブチル２ｆを加
え、室温、１時間攪拌する。

反応液を酢酸エチルでうすめ、水洗後、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥し、溶媒を留去する。残留物を酢酸エチル
−ジクロルメタン１：２０のシリカゲル・カラムクロマ
トグラフィーに付して、２位フェニル基に由来する２種
のジアステレオマーを分離する。最初に溶離する異性体
をジアステレオマーＡとする、結晶性粉末。収量１．３
ｇ。

融点１００℃付近で軟化し、１１８℃で溶融。

ＮＭＲ（ｃＤｃＪ３）　δ（ｐｐｍ）　：　１．４７（
９Ｈ，Ｓ、ｔｅｒｔ−Ｂｕ）。

２．８　４．８（７Ｈ，ｍ、Ｎ−甜ヒシ８−．Ｎ−ＯＨ
２，８０Ｈ２Ｐｈ）。

５．６８（ＩＨ，ｄ、ｄ　、　Ｊ＝２　、１０Ｈ２，Ｎ
−０Ｈ−Ｃｏ）　、　７．４０（５Ｈ，ｓ。

フェニルプロトン）　、７．６５−８．０　（４Ｈ，ｍ
、）ダリルプロトン）。

次に溶離する異性体をジアステレオマーＢとする。無定
形固形物。収量０．４ｆ。

ＮＭＲ（ＯＤＯＪ３）δ（ｐｐｍ）　：　ｔ４ｏ（９ｎ
、ｓ、ｔｅｒｔ−Ｂｕ）。

フェニルプロト７　）　、　７．６−７．８（４Ｈ，ｍ
、　フタリルプロトン）。

工程Ｇ （工程ＦのジアステレオマーＡ［由来する化合物） 工程Ｆで製造される４−アザ−４−ｔｅｒｔ　−ブトキ
シカルボニルメチル−５−オキソ−２（へ）または２（
Ｓ）−フェニルー６（へ）−フタルイミド−１−チアシ
クロヘプタンのジアステレオマーＡ１．２ｇを実施例１
．工程Ｇと同様の処理によ郵、メチルヒドラジンで脱フ
タリル化して無定形固体の目的物を得た。収量０．６ｉ
。

ＮＭＲ（ａＤａｌ５　）　δ（ｐｐｍ）　：　１．４６
（９Ｈ，Ｓ、ｔｅｒｔ−Ｂｕ）。

２．０５（２Ｈ，ｂｒＳ、ＮＨ２）　、２．４４．５　
（ＦＩＨ，ｍ、　−Ｎ　ＯＨ１肛５ＯＨ−ＯＨ２−，Ｎ
−０Ｈ２Ｃｏ）、　７．２９（５Ｈ，８，フェニルプロ
トン）。

工程Ｈ 程下のジアステレオマーＢに由来する化合物）工程Ｆで
製造される４−アザ−４−ｔｅｒｔ　−ブトキシカルボ
ニルメチル−５−オキソ−２（へ）または２（Ｓ）−フ
ェニル−６（６）−７タルイミノー１−チアシクロへブ
タンのジアステレオマーＢＯ０４ｆを実施例１．工程Ｇ
と同様の処理によシ、メチルヒドラジンで脱フタリル化
して、無定形固体の目的物を得た。収量０．２２ｆ。

ＮＭＲ（ａＤａｌ　３　）　δ（ｐｐｍ）　：　１．４
１（９Ｈ，ｓ、ｔｅｒｔ−Ｂｕ）。

２．１３（２Ｈ，ｂｒＳ、ＮＨ２）　、　２．７−３．
１　（３Ｈ，ｍ、０−ａｎ２−ｓ　、　８−即トＰｈ）
、４，１０　４．５０（５Ｈ，ｍ、Ｎ　０Ｈ２００，Ｎ
　ＯＨＣｏ。

Ｎ−０Ｈ２−０−ｐｈ）、７．３６（５ｎ、ｓ、フェニ
ルプロトン）。

工程Ｉ 工程Ｇで製造される６（Ｒ）−アミノ−４−アザ−４−
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−５−オキソ−２
（６）またＵ　２　（Ｓ）−フェニル−１−チアシクロ
ヘプタン０．６６１を実施例１．■程Ｈと同様の方法に
よシ２−ブロムー４−フェニル酪酸エチル０．８４ｆで
Ｎ−アルキル化する。生成物を酢酸エチル−ジクロルメ
タン１：２０のシリカゲル　カラムクロマトに付す。最
初のフラクションから４−アザ−４−ｔｅｒｔ−プトキ
シカルボニＡ、　メチＡ−６（へ）−〔１（６）−エト
キシカルボニル−３−フェニルプロピル〕アミノー５−
オキソ−２（へ）またＦｉ２　（Ｓ）−フェニル−１−
チアシクロヘプタンが油状物として得られた。収量０．
２８ｆ。

ＮＭＲ（０ＤＯｘ３　）δ（ｐｐｍ）　：　１．２５（
３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ。

００２０Ｈ２０Ｊ）、１．４７（９Ｈ，Ｓ、ｔｅｒｔ−
Ｂｕ）、　１．８−２、ｚｓ（ｚＨｗｍ＋Ｓ、フェニル
プロトン）、７．３３（５Ｈ，Ｓ、フェニ／ｌ／プロト
ン）。

次に溶離するフラクションから４−アザ−４−ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニルメチル−６（２）−（１（ｓ）−
エト＊ジカルボニルー３−フェニルプロピル〕アミノ−
５−オキソ−２（６）または２（Ｓ）−フェニル−１−
チアシクロへブタンが油状物として得られた。収量０．
２６ｆ。

ＮＭＲ（ａｎａＪ　３　）δ（ｐｐｍ）　：　１．２５
（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、ａｏ２０Ｈ２０Ｈ３）、　１
．４６（９Ｈ，ｓ、ｔｅｒｔ−ｎｕ）、１．８−２．２
５（２Ｈ，ｍ。

Ｓ、フェニルプロトン）、７．３４（５Ｈ，Ｓ、フェニ
ルプロトン）。

工程Ｊ 了− ■程Ｈで製造される６（６）−アミノ−４−アザ−４−
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−５−オキソ−２
（へ）または２（Ｓ）−フェニル−１−チアシクロへブ
タン０２２ｙを実施例１．工程Ｈと同様の方法により２
−ブロム−４−フェニル酪酸エチル０．２８ｇでＮ−ア
ルキル化する。生成物を酢酸エチル−ジクロメタン１：
２０のシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付す。最
初のフラクションから４−アザ−４−ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニルメチル−６（へ）−〔１（へ）−エトキシ
カルボニル−３−ンエニルブロビル〕アミノー５−オキ
ソ−２（へ）または２（Ｓ）−フェニル−１−チアシク
ロへブタンが油状物として得られた、収量ｏ、１４ｆ。

ＮＭＲ（ｃｎｃＪ　５　）　δ（ｐｐｍ）　：　１．２
５（３ｎ、ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ、００２−ＯＨ２−８−Ｏ
Ｈ−ＯＨ２，ＮｏＨ２ｃｏ　、　ａｏ２ｃＨ２ｃＨ５）
　、　７．２６　（５Ｈ，Ｓ　。

□Ｑ■＾＾ハ＾ヘヘヘ勺■＾ フェニルプロトン）　７．３６（５Ｈ，Ｓ、フェニルプ
ロトン）。

次に溶離するフラクションから４−アサ−４−ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニルメチル−６（へ）−〔１（Ｓ）−
エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル〕アミノー
５−オキソ−２（９）またｕ　２　（ｓ）　−フェニ・
、ルー１−チアシクロへブタンが油状物として得られた
。収量０．０８ｙＯ ＮＭＲ（０ＤＯＪ　３　）δ（ｐｐｍ）　：　ｔｚｓ（
３Ｈ，ｔ、　Ｊ：：７Ｈ２，００２０Ｈ２０Ｈ３）　１
．４４　（９Ｈ，８、ｔｅｒｔ　−ｎｕ　）　、　１．
８−２．２５（２Ｈ，ｍ、　ＰｈｃＨ２０Ｈ２）、２．
４−４．５　（１４Ｈ，ｍ、　ＰＩＥＣＨ２、０００Ｈ
ＮＨ−９ケシ−８−プロトン）、７．３４（５Ｈ，Ｓ、
フェニルプロトン）。

実施例８ ７、工程■に由来する異性体） 実施例７．工程Ｉで得られる−４−アザ−４−ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニルメチル−６か）−〔１（ロ））−
エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル〕アミノー
５−オキソ−２（６）または２（Ｓ）−フェニル−１−
チアシクロへブタン０．２８９を実施例３の方法により
、トリフルオル酢酸で脱ｔｅｒｔ−ブチル化して、無定
形固体の目的化合物を得た。収量０１８ｇ。

ＮＭＲ（ＣｎｃＪ　３）δ（ｐｐｍ）　：　１．２５（
３Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ。

Ｎ−ＯＨ，、Ｃｏ　、　ｃｏ２ｃ）（２ｃ）（３）　、
　７．２５（５Ｈ，８，フェニルプロトン）、７．３４
（５Ｈ，８，フェニルプロトン）。

実施例９ ７、工程Ｉに由来する異性体） 実施例７．工程Ｉで得られる４−アザ−４−ｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニルメチル−６（６）−（１（Ｓ）−エ
トキシカルボニル−３−フェニルプロピルシアミノ−５
−オキシー２（６）または２（Ｓ）−フェニル−１−チ
アシクロへブタン０．２６ｙを実施例３の方法によシ、
トリフルオル酢酸で脱ｔｅｒｔ−ブチル化して、無定形
固体の目的化合物を得た。収量０．１７Ｎ。

ＮＭＲ（ｏＤａ７Ｉｙ、　）δ（ｐｐｍ）　：　１．２
Ｂ（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈ２，Ｃｏ２ｃｏ２ｏＨ２ａＨ３
）、　７．２５（５Ｈ，８，フェニルプロトン）。

７．３６（５Ｈ，８，フェニルプロトン）。

実施例１０ ７、工程Ｊに由来する異性体） 実施例Ｔ、工程Ｊで得られる４−アザ−４−ｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニルメチル−６＠１−（１（へ）−エト
キシカルボニル−３−フェニルブロピル〕アミノ−５−
オキソ−２（２）または２（Ｓ）−フェニル−１−チア
シクロへブタン０．１４Ｆを実施例３の方法によシ、ト
リフルオル酢酸で脱ｔｅｒｔ−ブチル化して、無定形固
体の目的化合物を得た。収量０．０９ｇ。

ＮＭＲ（ｃＤｃ１３）δ（ｐＩ）ｍ）　：　１．２５（
３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈ２゜Ｎ　０Ｈ２００＋　０ＯＯＨ２
０Ｈｓ　）　＋　７−２５　（５Ｈｔ　Ｓ　−フェニル
プロトン）、７．３５（５Ｈ，８，フェニルプロトン）
。

実施例１１ ７、工程Ｊに由来する異性体） 実施例７．工程Ｊで得られる４−アザ−４−１ｅｒｔ−
ブトキシカルボニルメチル−６（へ）−〔１（８）−エ
トキシカルボニル−３−フェニルプロピルシアミノ−５
−オキソ−２（へ）またｉｔ　２　（８）−フェニルー
１−チアシクロへブタン０．０８Ｆ　ヲ実施例３の方法
により、トリフルオル酢酸で脱ｔｅｒｓ−ブチル化して
、無定形固体の目的化合物を得た。収量０．０５ｆ。

ＮＭＲ（０ＤＯａ３　）　δＣｐｐｍ）　：　１．２６
（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ。

Ｎ−０Ｈ２Ｃｏ　、　ｃｏ２ｃＨ２ｏＨ３）　、　７．
２５　（５Ｈ、８、フェニルプロトン）、ｙ、ａ４（５
Ｈｅｓ＊　フェニルプロトン）、。

実施例１２ する異性体） 実施例８で得られる４−アザ−４−カルボキシメチル−
６（６）−〔１（６）−エトキシカルボニル−３−フェ
ニルプロピルシアミノ−５−オキソ−２（へ）またＨ　
２　（Ｓ）−フェニル−１−チアシクロへブタン０．１
８ｇを実施例５の方法によシ、力性ソーダで加水分解し
て、粉末状の目的物０．１４９を得た。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）δ（ｐｐｍ）　：　１．７５−
２．１５（２Ｈ，ｍ、Ｐｈ０Ｈ２−８−ＯＨ−ＯＨ２，
Ｎ０Ｈ２Ｃｏ）　、　７．３０　（５Ｈ、８、フェニル
プロト７　＞　、７．４０（５Ｈ，ｍ、フェニルプロト
ン）。

実施例１３ ルー１−チアシクロへブタン（実施例９に由来する異性
体） 実施例９で得られる４−アザ−４−カルボキシメチル−
６（６）−（１（８）−エトキシカルボニル−３−フェ
ニルブロビル〕アミノ−５−オキソ−２（６）またＵ　
２　（Ｓ）−フェニル−１−チアシクロへブタン０．１
７ｇを実施例５の方法により、カセイソーダで加水分解
して、粉末状の目的物０．１３１を得た。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ａ６）δ（ｐｐｍ）　：　１．７５
−２．１（２Ｈ，ｍ、Ｐｈ０Ｈ２０Ｈ２）　、　２．５
５−４．５　（１１Ｈ，ｍ、　ｐｈｏＨ２，−０Ｈ−Ｎ
Ｈ−ＯＨ−ＯＨ２−Ａ／ＩＡ／％、　″′　−〜ゝ ８−０Ｈ−ＯＨ２，Ｎ０Ｈ２００）　、　７．２７　（
５Ｈ、８、フェニルプロトン）、ｙ、ａ８（ｓｌ（、ｓ
、フェニルプロトン）。

実施例１４ ルー１−チアシクロへブタン（実施例１０に由来する異
性体） 実施例１０で得られる４−アザ−４−カルボキシメチル
−６（２）−〔１（へ）−エトキシカルボニル−３−フ
ェニルプロピルコアミノ−５−オキソ−２（６）または
２（Ｓ）−フェニル−１−チアシクロへブタン９０ηを
実施例５の方法によシ、力性ソーダで加水分解して、粉
末状の目的物７０ｔＩｔｇを得た、 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）　：　１．７　
２．１（２Ｈ，ｍ、ｐＨ０Ｈ２ｓ−ａＨ−ＯＨ２、Ｎ０
Ｈ２００）　、・７．２７（５Ｈ、８、フェニルプロト
ン）、７．４０（５Ｈ，Ｓ、フェニルプロトン）。

実施例１５ アミノ−５−オキソ−２（へ）または２（Ｓ）−フ二二
来する異性体） 実施例１１で得られる４−アザ−４−カルボキシメチル
−ｅ　（ＦＬ）　−（１（ｓ）−エトキシカルボニル−
３−フェニルプロピルコアミノ−５−オキソ−２（２）
または２（Ｓ）−フェニル−１−チアシクロへブタン５
０１ｎｇを実施例５の方法により、力性ソーダで加水分
解して、粉末状の目的物４０１１ｇを得た。

ＮＭＲ（ｐＭｓｏ−ｄ６）　δ（ｐｐｍ）　：　１．７
−２．１（２０１ｍ。

０１（２Ｂ−ＯＨ−０）（２）　、　３．９７　（２１
（、ＡＢｑ　、Δδ＝０．２７ｐｐｍ。

〜ψ＾　〜シー　八〜ν＾ Ｊ−１９Ｈｚ　、　Ｎ０Ｈ２００）　＊　７．２６　（
５Ｈ−８、フェニルプロトン）、７．４０（５Ｈ，８，
フェニルプロトン）。

手続補正書（自発） 昭和５９年１２月１８日 １、事件の表示 ′１昭和５９年特許願第７１３５３号 ２、尭明の名称 ６−アミノ−４−アザ−５−オキシー１−テアシクロへ
ブタン誘導体３、補正をする者 事件との関係　特許出願人 住所　〒１０３東京都中央区日本橋本町３丁目１番地の
６名称　（１８５）三共株式会社 代表者　取締役社長　河村喜典 ４、代理人 居所　〒１４０東京部品川区広町１丁目２番５８号三共
株式会社内 １、　明細書第９頁６行目の 「メチルチオメチル等」全 「エチルチオメチル等」と訂正する。

Ｚ　同第１１頁６行目の 「シクロアルキル基、」を 「シクロアルキル基、アリール基」と訂正する。

五　同第２６頁２行目の 「溶媒層を洗浄し、」を 「溶媒層を水で洗浄し、」と訂正する。

４、同第２６頁１１行目の 「水素化硼素ナトリウム等」を 「水素化硼素カリウム等」と訂正する。

５、　同第３５頁下から６行目の 「１−ヒドロキシベンズトリアゾール、」全「１−ヒト
ルキシベンゾトリアゾール、」と訂正する。

＆　同第４６頁１行目の 「実施例１６化合物　２．４ｘ１０　Ｊの後に下記の字
句全挿入する。

「実施例１８化合物　１．４Ｘ１０　ＪＺ　同第４８頁
１４行目の 「−５−咀）、」を ｒ−ＣＨ２−咀）、」と訂正する。

ａ　同第５０頁最下行の ［２（６）−ｔｅｒｔ−Ｊを 「１（ｌ−ｔｅｒｔ−Ｊと訂正する。

９　同第５５頁８行目の 「６Ｈ１ＣＨ２ＳＣＨ２１」を 「６　Ｈ＋　ｍ　＋ジ門血、」と訂正する。

１０、同第５７頁７行目の １１、同第６６頁１行目の 「４−カルざキシメチル−６−」を 「４−カルボキシメチル−６（１−Ｊと訂正する。

１２、同第７２頁下から５乃至４行目の「１−ヒドロキ
シベンズトリアゾール」ヲ「１−ヒドロキシベンゾトリ
アゾール」と訂正する。

１五　同第７４頁下から７行目および第７５頁１行目の 「Ｎ−♂）１−ＣＨ−８、Ｎ−ＣＨ２−Ｃｏ　、　Ｓ−
期ｐｈ−シ）、」、／−２へ と訂正する。

１４　同第７５頁２行目の ［Ｊ＝６．９Ｈｚ　、　Ｊを ｒＪ＝６＋９ＨｚＪと訂正する。

１５、同第７５頁下から６行目の 「１−チアシクロへペタン」を 「１−チアシクロへブタン」と訂正する。

１６、同第７６頁９乃至１０行目の 「（工程下の」を 「（工程Ｆの」と訂正する・ １Ｚ　同第７６頁下から５行目の 「７タルイミノー」を 「フタルイミド−」と訂正する。

１＆同第７７頁１１行目の １９、同第７９頁９乃至１０行目の 「−１−チアシクロへブタン」の後に下記の式を挿入す
る。

２ｃＬ　同第８１頁下から９行目の 「得られる−４−アゾ−」を 「得られる４−アゾ−」と訂正する。

２１、同第８５頁６行目の 「脱ｔｅｒｓ　ｊを 「親切ｒｔ　ｊと訂正する０ ２２、同第８８頁下から６行目乃至第８９頁末行にわた
る「実施例１５の記載」の後に下記の字句を挿入する。

［実施例１６ 工程Ａ Ｄ−（２−チェニル）グリシツール５．０ｆｔ−実施例
１．工程Ａと同様の方法により、ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルざニル化して目的化合物６．５　ｒ　’に得た。

融点　７９℃ ＮＭＲ（ｃＤｃｔ５）　δ（ｐｐｍ）　：１．４３（９
Ｈ，８１ｔｅｒｔ−Ｂｕ）、Ｚ７８（１Ｈ，ｔ、Ｊ＝６
．５Ｈｚ、ＯＨ）、５．３４（ＩＨ，ｂｒｄ、Ｊ＝７Ｈ
ｚ、ＮＨ）、６．９５（２１Ｈ，ｍ、チオフェン環３．
４位プロトン）、ス２０　（Ｉ　Ｈ＋　ｍ　＋チオフェ
ン環５位プロトン）。

工程Ｂ シエタン ２（８）−ｔ、ｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２
−（２−チェニル）エタノール７．０７ｆｔ実施例１゜
工程Ｂと同様の方法により、メタンスルホニル化して目
的化合物Ｆ３．２５ｆｔ−得た。

融点　１１６℃ ＮＭＲ（ＣＤＣ！ｔ、）δ（ｐｐｍ）　：１．４５（９
ＨＩ　Ｂ　ｌ　ｔｅｒｔ−Ｂｕ）、２．９４（３Ｈ，Ｓ
、ＣＨ，８０２）、４．４２　（２Ｈ、ｄ　、　Ｊ＝４
Ｈｚ　、　Ｃ−ＣＨ２−０）、５．０〜５．４　（２）
！　、　ｍ　、　−ｙＨ４−チェニル）、６．８〜７．
２５　（３Ｈ、ｍ　、チオフェン環プロトン）。

工程Ｃ ８−（２（Ｓ）　−ｔｅｒｔ−ブトキシカルがニルアミ
ノ−２−（２−チェニル）エチル〕−Ｎ−フタリルシス
ティンジフェニルメチルエステル 実施例１．工程Ｃと同様の操作により、Ｌ−システィン
ｐ−）ルエンスルホン酸塩１１．７　ｆ。

Ｎ−カルボエトキシ７タルイεドａ８ｆ’、重曹７．２
６９およびジフェニルジアゾメタンＦ１．６ｔが。

ら製造されるＮ−７タリルーＬ−システィンジフェニル
メチルエステルを、１　（Ｓ）　−ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニルアミノ−１−（２−チェニル）−２−メタン
スルホニルオキシエタン１１．８ｆトｆｆｉ応させて、
目的化合物１ｉ７ｆｔ−得た。無定形固形物Ｏ ＮＭＲ（ＣＤＣＡ、）δ（ｐｐｍ）　：１．４０　（９
Ｈ、ｓ　、　ｋｒｔ−Ｂｕ　）、２．８〜五４　（４Ｈ
、ｍ　、　ＣＨ２−８−５！！２）、″″　１ ４．８〜５．２　（３Ｈ、ｍ　、　ＮＨ、Ｎ−ＣＨ−Ｃ
ｏ　、　Ｎ−ＣＨ−チェニル）、６．５〜７．２　（５
Ｈ、ｍ　、チオフェン環プロトン）、６−８０　（Ｉ　
Ｈ、ｓ　＊　ＣＯ２プｈ２）、７、１１と１１８（合せ
て１０Ｈ，いずれもｓ、Ｃ０２Ｃ■）２）、７．４〜７
．８（４Ｈ，ｍ、７タリルプロトン）。

工程Ｄ Ｓ　−［２（Ｓンーｔｅｒｔ−ノトギシカルボニルアミ
ノー２−（２−チェニル）エチル：］−］Ｎ−７タリル
システインジフエニルメチルエステル１５６ｆを実施例
１．工程りと同様の方法により、トリフルオル酢酸で脱
保護して目的化合物１２．８ｆｔ得た。これを精製する
ことなしに、次の環化反応に付した。

工程Ｅ ８−　［２（Ｓ）−アミノ−２−（２−チェニル）エチ
ルツーＮ−フタリルシスティン・トリフルオル酢酸塩１
２゜８ｆｔ−実施例１．工程Ｅと同様の方法によりジフ
ェニルホスホリルアジドで網金環化して目的化合物２．
２５ｆｔ−得た。

融点　２５４〜２５５℃。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）　：２．８〜５
．１５　（４Ｈ、ｍ　、　Ｃシー５−Ｃ６）、４．８〜
５．６　ｓ　（２Ｈ、ｍ　、　Ｎ４−ｃｏ　、　Ｎ−６
Ｈ−チェニル）、６．９〜７．６（３Ｈ，ｍ、チオフェ
ン環プロトン）、Ｚ８７（４Ｈ，ｓ、フタリルプロトン
）工程Ｆ ４−アザ−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチ４−
７ザー５−オキソ−３（８）−（２−チェニル）−６（
６）−７タルイミドー１−チアシクロヘゲタンｉ、　ｓ
　ｒ　を実施例１．工程Ｆと同様の方法により！ロム酢
ｆｉｌ　ｔｅｒｔ−ブチルで処理して、結晶性の目的化
合物０．９９９′ｔ−得た。

融点　２１１〜２１２℃ ＮＭＲ（ＣＤＣＬ、）δ（ｐｐｍ）　：ｔ５６　（９Ｈ
，ｓ　、　ｔａｒｔ−Ｂｕ　）、５．４−５．９　（２
Ｈ、ＩＩＩ　、　Ｎ−４−ｃｏ　、　Ｎ−Ｌ−チェニル
）、６．９７７．４５（３Ｈ，ｍ、チオフェンｆｌｋプ
ロトン）、７．６−ａｏ（４Ｈ，ｎ＋、フタリルプロト
ン）４−アザ−４−ｔｅｒｔ−シトキシカルボニルメチ
ル−５−オキソ−５（８）−（２−チェニル）−６（均
一フタルイミド−１−チアシクロへブタン１．１８ｔｋ
実施例１．工程Ｇと同様の処理により、メチルヒドラジ
ンで脱フタリル化して無定形固体の目的化合物１１．．
７７　ｒを得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣ７５）δ（１）ｐｍ）　：１．３８（９
ＨＩ　Ｓ　、　ｔｅｒｔ−Ｂｕ　）、２．４１（２Ｈ，
ｂｒｓ、ＮＨ２）、 ２．７−ｉ６５（４Ｈ，ｍ、ＣＨ２−８−ＣＨ２）、五
６８（２Ｈ，ＡＢｑ、Δａ　Ｏ，４８ｐｐｍ、　Ｊ＝１
７Ｈｚ　、　ＮＣＲ，Ｃｏ）、４．３３　（Ｉ　Ｈ、ａ
、ａ、　Ｊ＝６．７Ｈｚ　、　Ｎ）１２−４−ｃｏ）、
５．４４（ＩＨ，ｃｌ、ｄ、、Ｔ＝２．５．９Ｈｚ、Ｎ
−ＣＨ−チェニル）、６．９３（２Ｈ，ｍ、チオフェン
環６，４位プロトン）、７、２６　（Ｉ　Ｈ、ｍ　、チ
オフェン環５位ゾルトン）工程Ｈ ６（殉−アミノ−４−アゾ−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニルメチル−５−オキソ−３（Ｓ）−（２−チェニ
ル）−１−チアシクロヘゲタン３４４１Ｎｉｋ実施例１
．工程Ｈと同様の方法により、２−ブロム−４−フェニ
ル酪酸エチル４０６■でＮ−アルキル化する。生成物を
酢酸エチル−ジクロルメタン１：２０のシリカゲル・カ
ラムクロマトに付して、フェネチル基の結合する炭素に
由来する２種類の異性体ＡとＢに分離した。最初に溶離
する異性体Ａ：フエネチル基の結合する炭素はＰ配位：
油状物０．１７ｆ。

Ｎ飄（ＣＤＣｔｙ、　）δ（ｐｐｍ）　：１．２５　（
５Ｈ、ｔ　、　Ｊ＝７．．５Ｈｚ　、　Ｃｏ２０Ｈ２Ｃ
ｑ５）、１．４０　（９Ｈ、ｓ　、　ｔｅｒｔ−Ｂｕ　
）、ロトン、　Ｎ−Ｃ１２Ｃｏ、　Ｃｏ２Ｃ及、ＣＨ，
）、５．４５（ＩＨ，ｄ、ｄ、Ｊ＝２，９）１ｚ、Ｎ−
δＨ−チェニル）、６．９−７．４　（３Ｈ、ｍ’、チ
オフェン環プロトン）、７．２０（５Ｈ，ｓ、フタリル
プロトン）次に溶離する異性体Ｂ：フエネチル基の結合
する炭素はＳ配位：油状物０．１７ｆ。

ＮＭＲ（ＣＤＣｔ、）δ（ｐｐｍ）　：１．２８（３Ｈ
，ｓ　、　Ｊ＝７．５Ｈｚ　、　Ｃｏ２ＣＨ２ＣＡ、　
）、１．５９　（９Ｈｒ　Ｓ　＋　ｔｅｒｔ−Ｂｕ　）
、ロトン、Ｎ−岨、−Ｃｏ　）、 ４．１６　（２Ｈ、ｑ　、　Ｊ　＝　７．５　Ｈｚ　、
　Ｃｏ２ＣＨ，ＣＨ，）、５．４５（ＩＨ，ａ、ｄ、Ｊ
＝２．５．１０Ｈｚ、Ｎ−δＨ−チェニル）、６．９５
−７．４５（３Ｈ，ｍ、チオフェン環プロトン）、７．
２０（５Ｈ，ｓ、フェニルプロトン）実施例１７ 実施例１６エ程Ｈで製造される４−アゾ−４−ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニルメチル−６（刑−（１−エトキシ
カルダニルー３−フエニルグロビ／Ｉ／）アミノ−５−
オキソ−３（Ｓ）−（２−チェニル）−１−チアシクロ
へブタンの異性体Ｂ１６０１ｑ’！’実施例３の方法に
より、トリフルオル酢酸で脱ｔａｒｔ−ブチル化して、
無定形固体の目的化合物１１８■を得た。

ＮＭＦｔ（ＤＭｓｏ−Ｃ６）δ（ｐｐｍ）　：１．２９
　（３Ｈ，ｔ　、　Ｊ＝７．５Ｈｚ　、　ＣＯ２ＣＨ２
％　）、Ｎ−ＣＩＨ２−Ｃｏ　）、 ４．２６（２Ｈ１ｑ、Ｊ＝１５Ｈ２，Ｃ０２Ｃｎ２０Ｈ
３）、５．０！ｌ（ＩＨ，ｂｒｔ　、Ｊ＝６Ｈｚ　、Ｎ
−ＣＨ−Ｃｏ）、５．６２（ＩＨ，ｄ、ｄ、Ｊ＝＝５．
１１Ｈｚ、Ｎ−晶ザエニル）、６．９−７ｊ（２Ｈ，ｍ
、チオフェン３］１３　、４位プロトン）、７、５２　
（５Ｈｌｓ　＊フェニルプロトン）、７．６７（ＩＨ，
ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、チオフェン猿５位プロトン）実施例１
８ ４−アザ−４−カルがキシメチル−６（ＦＯ−［１（８
）−５−オキソ−６（匈−（２−チェニル）−１−チア
シクロへブタン ４−アゾ−４−カルがキシメチル−６（均一［１（Ｓ）
−エトキシカルブニル−３−ツエニルノロビル〕アミノ
−５−オキシー３（Ｓ）−（２−チェニル）−１−チア
シクロへブタン９０Ｗｑ’に実施例５の方法により、力
性ソーダで加水分解して、粉末状の目的物６５ｍｆｔ’
得た。

ＮＭＲ（ＤＭ８０　ｄ６）δ（ｐｐｍ）二５．６７　（
２Ｈ、ａ　、　Ｎ−Ｃ，％−Ｃｏ　）、４．４６（ＩＥ
（、ｂｒｔ＋Ｊ＝６Ｈｚ、Ｎ−（’Ｈ−Ｃｏ）、５．５
８（１Ｈ，ｄ、ｄ、、７＝２．５．ｊＯＨ２，Ｎ−晶−
ｆｘ　ニル）、６．９−７．２（２Ｈ，ｍ、チオ７エ／
ｆｉ３．４位プロトン）、７．２７（５Ｈ，ｓ、フェニ
ルプロトン）、７．６２（１Ｈ１ｄｌＪ＝５Ｈ３，チオ
７Ｔ−／３ｊｊ５３！ｌトン）」以上 手続補正書（自発） 昭和６０年１月１７日 １、事件の表示 昭和５９年特許願第７１３５３号 ２、発明の名称 ６−アミノ−４−アザ−５−オキソ−１−チアンクロへ
ブタン誘導体３、補正をする者 事件との関係　特許出願人 住所　〒１０３東京都中央区日本橋本町３丁目１番地の
６名称　（１８５）三共株式会社 代表者　取締役社長　河村喜典 ４、代理人 居所　〒１４０東京部品川区広町１丁目２番５８号三共
株式会社内 １、　明細書の特許請求の範囲を下記のように訂正する
。

「一般式 （式中、Ｂ１はアルキル基、シクロアルキル基、アリー
ル基または複素環基を示し、Ｒ２およびＲ９は同一また
は異なって水素原子またはカルボキシ基の保護基を示し
、Ｒ’　、　Ｒ’　、　Ｂ５．　Ｒ’　ｌ　ｌ’１７お
よびＲ８は同一または異なって水素原子、置換されてい
てもよいアルキル基、シクロアルキル基、アラルキル基
、アリール基、複素環アルキル基または複素環基全示す
か、あるいはＢ５とＢ４゜Ｂ５とＲ６，Ｒ６とＲ５また
はＲ７とＲ８はそれらが結合する炭素原子と一緒になっ
て、酸素原子、硫黄原子若しくは窒素原子が介在しても
よい三員乃至六員飽和炭素環會示すかまたは芳香環と融
合してもよい五員若しくは六員飽和炭素ｍｖ示し、Ａは
単結合、メチレン基、エチレン基、−０−ＣＨ２−基ま
たは−８−ＣＨ２−基會示し、ｎは０゜を有する６−ア
ミノ−４−アザ−５−オキソ−１−チアシクロへブタン
誘導体およびその薬理上許容される塩。」 ２、同第４頁１行目の ［１または２會示す。）」を 「１または２全示す。なお、ｐ３　、　Ｒ４、ｐ５ある
いはＲ６のうちの少なくとも１個は、水素原子以外の前
記の置換基全表わすものとする。）」と訂正する。

３、同第２４頁下から７行乃至６行目の「１．２−ジク
ロルメタン」を 「１，２−ジクロルエタン」と訂正する。

４、同第２６頁１０行目の 「水素化シアノ硼素リチウム」會 ［水素化シアン硼素ナトリウム」と訂正する。

５、　同第２７頁下から２行目の 「ジカルざン化合物は、」ｔ 「−）カルボン酸化合物は、」と訂正する。

６、同第３６真下から７行目の 「１．２−ジクロルメタン」を 「１，２−ジクロルエタン」と訂正する。

７、昭和５９年１２月１３日付の手続補正音（自発）第
１５頁下から５行目乃至第１６頁最下行句を挿入する。

「実施例１９ ４−アザ−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−
６−（１−ｎ−ブトキシカルボニル−３−フェニルプロ
ピル）アミノ−５−オキソ−２−フＺ二、Ｉ＋／−１−
ｆアシクロへブタン実施例７．工程Ｇで製造される６−
アミノ−４−アザ−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
メチル−５−オキソ−２−フェニルー１−チアシクロへ
ブタン０．３４９に実施例１．工程Ｈと同様の方法によ
り、２−ブロム−４−フェニル酪酸ｎ−ブチル　０．４
５ｒでＮ−アルキル化する。生成物を酢酸エチル−ジク
ロルメタン１　：４０のシリカゲル・カラムクロマトに
付して、フェネチル基の結合する炭素の不斉性に由来す
る２種類の異性体ＡとＢに分離した。最初に溶離する異
性体Ａ：油状物０．１３ｆ。

ＮＭＥ　（ＣＤ（’Ａ５）δ（ｐｐｍ）二０．７−１．
１　（３Ｈ、ｍ　、　Ｃｏ２（ＣＨ２）、ＣＨ３）、１
．４６　（９８１Ｓ　ｌ　ｔｅｒｔ−Ｂｕ　）、１、１
−２．３　（７Ｈ、ｍ　、　Ｃ０２ＣＨ２（％）２ＣＨ
３，ＰｈＣＨ２ＣＨ，、。

）　ン、Ｎ−ＣＨ，−Ｃｏ、Ｃｏ２Ｃ’Ｒ，、（ＣＨ２
）２０Ｈ３）、７．１７（ＩＯＨ，ｓ、２個のフェニル
基のプロトン）。

次に溶離する異性体Ｂ：油状物　０．１２ｒ。

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）δ（ｐｐｍ）二 ０．７−１．１　（３Ｈ、ｍ　、　Ｃｏ２（ＣＨ２）３
ＣＨ，）、１．４６　（９Ｈ、ｓ　、　ｔｅｒｔ−Ｂｕ
　）、１．１−２．２５　（７Ｈ、ｍ　、　Ｃｏ□ＣＨ
２（ＣＨ，）２ＣＨ５，ＰｈｃＨ２ＣＨ，、。

ン、Ｎ−＋１：、、Ｃｏ、Ｃｏ２ｃ！！Ｊ２（ＣＨ２）
２ＣＨ，）、７．１５（１０Ｈ，ｓ、２個のフェニル基
のプロトン）。

実施例２０ 実施例１９で製造される４−アザ−４−ｔｅｒｔ　−ブ
トキシカルボニルメチル−６−（１−ｎ−ブトキシカル
ボニル−３−フェニルゾロピル）アミノ−５−オキソ−
２−フェニル−１−チアシクロへブタンの異性体Ｂ０．
１２ｆｔ−笑施例３の方法により、トリフルオロ酢酸で
脱ｔａｒｔ−ゾチル化して、無定形固体の目的化合物７
ｓ＃に得た。

ＮＭＢ　（ＣＤ（４３）　Ｊ（ｐｐｍ）　：０．７−１
．１　（３Ｈ、ｍ　、　Ｃｏ２（ＣＨ３）５ＣＨ３）、
１．１−１．８　（４Ｈ、ｍ　、　Ｃｏ２ＣＢ、（ＣＨ
）２ＣＨ，）、ン、Ｎ−ＣＨ，Ｃｏ　、　Ｃｏ２ＣＨ（
ＣＨ２）２Ｃ８，）、７．１８（ＩＯＨ，ｓ、２個のフ
ェニル基のプロトン）。」以上 手続補正書（自発） 昭和６０年２月り８日 特許庁長官　志　賀　学殿 ２、発明の名称 ６−アミノ−４−アザ−５−オキソ−１−チアシクロへ
シタ４導イ・３、補正をする者 事件との関係　特許出願人 住所　〒１０３東京都中央区日本橋本町３丁目１番地の
６名称　（１８５）三共株式会社 代表者　取締役社長　河村喜典 ４、代理人 居所　〒１４０東京部品川区広町１丁目２番５８号三共
株式会社内 １、　昭和６０年１月１７日付の手続補正書（自発）の
第６頁８行目乃至ｔ１ｇＴ頁末行にわたる「実施例２０
の記載」の後に下記の語句を挿入する。

［実施例２１ 実施例７．工程Ｇで製造される６−アミノ−４−アゾ−
４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−５−オキソ
−２−フェニル−１−チアシクロヘプタン０．３４．９
を実施例１、工程Ｈと同様の方法によシ、２−ブロム−
４−フェニル酪酸ベンジ＃０．５０．ｊｉ’でＮ−アル
キル化する。生成物全酢酸エチル−ジクロルメタン１：
４０のシリカグル・カラムクロマトに付して、フェネチ
ル基の結合する炭素の不斉性に由来する２種類の異性体
ＡとＢに分離した。最初に溶離する異性体Ａ：油状物０
．１５ｇ。

ＮＭＲ（ＣＤＣｔρδ（ｐｐｍ）： １．４６（９Ｈ，ｓ、　ｔｅｒｔ−Ｂｕ　）、１．８−
２．２　（２Ｈ、ｍ　、　ＰｈＣＨ２ＣＨ２）、Ｏ ２，４−４，５（１２Ｈ，ｍ、ＰｈＣＨ２ＣＨ２−ＣＨ
−１％、　７員環プロト　ン　、Ｎ−ＣＨ２−Ｃｏ　）
　、 ５．０９（２Ｈ，ＡＢｑ、Δδ＝０．２０ｐｐｍ　、Ｊ
＝１３Ｈｚ　。

Ｃもｐｈ）、 ７．１〜７．４（１５Ｈ，ｍ、３個の７　エニ＃基のプ
ロトン）。

次に溶離する異性体Ｂ：油状物０．１５Ｊｉ’。

ＮＭＲ（ｃＤｃｔ、）δ（ｐｐｍ）： １．４６　（９Ｈ、ｓ　、　ｔｅｒｔ−Ｂｕ）、１．８
−２．２５　（２Ｈ、ｍ　、　ＰｈＣＨ２ＣＨ，）、Ｃ
０ ２，４５−４，４５（１２Ｈ、ｍ　、　ＰｈＣＨ，ＣＨ
２さ１−ＮＨ，７員環プロトン、　Ｎ−ｃＨｊ−ｃｏ）
、 ５、１２　（２Ｈｌｓ　、ＣＨ２Ｐｈ　）、７．１６．
７．２７　、７．３３　（１５Ｈ，ｓ、３個のフェニル
基のプロトン）。

実施例２２ 実施例２１で興造される４−アザ−４−ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニルメチル−６−（１−ペンジルオキシカル
ゲニルー３−フェニルプロピル）アミノ−５−オキソ−
２−フェニル−１−チアシクロへブタンの異性体Ｂｏ、
１０ｇを実施例３の方法によシ、トリフルオロ酢酸で脱
ｔｅｒｔ−ブチル化して、無定形固体の目的物７０ダを
得た。

ＮＭＲ（ｐＭｓｏ−ａ、、）δ（ｐｐｍ）：１．９５−
２．３（２Ｈ，ｍ、ＰｈＣＨ２ＣＨ２）、〜　９０ ２．４−５．０　（１１Ｈ、ｍ　、　ＰｈＣＨ２ＣＨ２
ＣＨ−Ｎ、　７員環プロトン、　ＮＣＨ２Ｃｏ　）、 ５．２８　（２Ｈ、ＡＢｑ、Δδ＝２．０１）ｐｍ　、
　Ｊ　＝　１３　Ｈｚ　。

ＣＨ２Ｐｈ）、 ７．１−７−３５　（５Ｈ１ｍ　＋　ＣＨ２ユ）、７．
４　、７．４７（ＩＯＨ，ｓ、　２個の７　ユニ／１／
基のプロトン）。

実施例２３ 実施例１６、工程Ｇで製造される６（釣−アミノ−４−
アゾ−４−ｔａｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−５−
オキソ−３（Ｓ）　−（２−チェニル）−１−チアシク
ロへブタン３４５■を実施例１、工程Ｈと同様の方法に
より、２−ブロム−４−フェニル酪酸ｎ−ブチル４５０
■でＮ−アルキル化する。生成物を酢酸エチル−ジクロ
ルメタン１：４０のシリカゲルカラムクロマトに付して
、フェネチル基の結合する炭素の不斉性に由来する２株
類の異性体ＡとＢに分離した。最初に溶離する異性体Ａ
：フエネチル基の結合する炭素はＲ配位：油状物：　７
８　”９　ａ ＮＭＲ（ｃＤｃｔ３）δ（ｐｐｍ）　：０．７−１．１
（３ａ　２ｍ　、ＣＯ２（ｃＨ２）　３ＣＨＪ）、１．
１−２．２５（６Ｈ，ｍ、Ｃｏ２ＣＨ２（ＣＨ，）２ｃ
Ｈ３，ｐｈＣＨ２ＣＨ２）、１．４０（９Ｈ，ｓ、　ｔ
ｅｒｔ−Ｂｕ　）、０ ２．５−４．３（１４Ｈ，ｍ、ＰｈＣＨ２Ｈ２ＣＨ−Ｎ
、［、７員環プロトン、　Ｎ−Ｃシーｃｏ　、　ｃｏ２
ｃＨｊ（ｃｏ２）２ｃＨ，）、５．４４（ＩＨ，ｄ、ｄ
、Ｊ＝２．５，９．５Ｈｚ　、Ｎ−Ｃｊ４−チェニル０
、６．９−７．４（３Ｈ，ｍ、チオフェン環プロトン）
、７．２０　（５Ｈ，ｓ　、フェニルプロトン）。

次に溶離する異性体Ｂ：フエネチル基の結合する炭素は
Ｓ配位：油状物１００ｍｇ。

ＮＭＲ（ｃ＋ｏｃｚ、）δ（ｐｐｍ）：１．８−２．１
　（３Ｈ、ｍ　、　Ｃｏ２（ＣＨ２）３ＣＨ，）、０ ２．５−４．３（１４Ｈ，ｍ、ＰｈＣＨＣＨ２ＣＨ：％
、７員環プロ５．４３　（ＩＨ，ｂｒｄ　、　Ｊ＝９Ｈ
ｚ　、　Ｎ−ＣＨ−チェニル）、６．９−７．４　（３
Ｈ，ｍ、チオフェン環プロトン）、７．２０　（５Ｈ，
ｓ、フェニルプロトン）。

実施例２４ 実施例２３で製造される４−アザ−４−ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニルメチル−６（Ｂ）−（ｔ−ｎ−ブトキシ
カ／Ｌ／ｙＪ？ニルー３−フェニルゾロビル）アミノ−
５−オキソ−３（８）−（２−チェニル）−１−チアシ
クロへブタンの異性体Ｂ１００■を実施例３の方法によ
り、トリフルオロ酢酸で脱ｔｅｒｔ−ブチル化して、無
定形固体の目的化合物６０■を得た。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．９０　（
３Ｈ、ｂｒｔ　、　Ｊ＝７Ｈｚ　、　Ｃｏ。（ＣＨ２）
３ＣＨ３）、１．１−１．８　（４Ｈ、ｍ　、　Ｃｏ２
ＣＨ２（ＣＨ２）２ＣＨ５）、２．０−２．３　（２Ｈ
、ｍ　、　ＰｈＣＨ２ＣＨ２）、０ ２．５−４．３　（１ｉｆ（、ｍ、　ＰｈＣＨＣＨ２Ｃ
Ｈ−Ｎ　、　ＣＨ，ＳＣ５。

Ｎ−ＣＨ２−Ｃｏ　、　Ｃｏ２ＣＨ２（ＣＨ２）２ＣＨ
３）、〜　１ ５．０３　（ＩＨ，ｂｒｔ　、Ｊ＝５Ｈｚ　、Ｎ−ＣＨ
−Ｃｏ　）、５．６２　（ＩＨ，ｄ、ｄ　、　Ｊ＝３　
、１０Ｈｚ　、　Ｎ−ＣＨ−チェニル）、６．９５−７
．３（２Ｈ，ｍ、チオフェン環３，４位プロトン）、７
．３０（５Ｈ，ｓ、）ｘ＝ニルプロトン、７．６７（Ｉ
Ｈ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、チオフェン環５位プロトン）。

実施例２５ タン 実施例１６、工程Ｇで製造される６（ＦＯ−アミノ−４
−アザ−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−５
−オキソ−３（８）　−（２−チェニル）−１−チアシ
クロヘゾタン２８２ＷＴ９を実施例１、工程Ｈと同様の
方法によシ、２−ブロム−４−フェニル酪酸ベンジル６
８４〜でＮ−アルキル化する。生成物を酢酸エチル−シ
クロヘキサン１：４のシリカダル・カラムクロマトに付
して、フェネチル基の結合する炭素の不斉性に由来する
２種類の異性体ＡとＢに分離した。最初に溶離する異性
体Ａ：フエネチル基の結合する炭素はＲ配位：油状物１
２８〜。

ＮＭＲ（ＣＤＣ２３）δ（ｐｐｍ）： １．４１　（９Ｈ，ｓ　、　ｔｅｒｔ−Ｂｕ　）、１．
７５−２．２（２Ｈ，ｍ、　ＰｈＣＨ２ＣＨ，）、２．
５−４．３　（９Ｈ、ｍ　、　ＰｈＣＨ２ＣＨ２ＣＨ−
１％　、　ＣＨ２５Ｃ５゜Ｎ−０足−〇〇　）、 ３．６８（２Ｈ，ＡＢｑ、Δδ＝０．７２ｐｐｍ　、Ｊ
　＝１７Ｈｚ　。

Ｎ−ＣＨ２−Ｃｏ　）、 ｓ、１２（２Ｈ，ｓ、ａｎ２ｐｈ）、 ５、３５　（Ｉ　Ｈ、ｄ　、ｄ　、Ｊ　＝１−５．９　
Ｈｚ　＊　Ｎ−ＣＨ−チェニル）、６．８−７．３５（
３Ｈ，ｍ、チオフェン環プロトン）、７．１６．７．３
２（２個のフェニル基のプロトン）。

次に溶離する異性体Ｂ：フエネチル基の結合する炭素は
Ｓ配位：油状物１５８■。

ＮＭＲ（ｃＤｃｔ３）δ（ｐｐｍ）： １．３８　（５Ｈ、ｓ　、　ｔｅｒｔ−Ｂｕ　）、１．
８−２．３　（２Ｈ、ｍ　、　ＰｈＣＨ２ＣＨ２）、０ ２．４−４．２５（ＩＩＨ，ｍ、　ＰｈＣＨ２ＣＨ２Ｃ
Ｈ−ＮＨ、ＣＨ２５ＣＨ２゜Ｎ−値−ｃｏ　、　ＮＬ−
ｃｏ２−ｃｏ　）、５．１４　（２Ｈ，ｓ　、　ｃａ２
ｐｈ　）、５．３４　（Ｉ　Ｈ、ｄｄ、　Ｊ＝２．５　
、１０Ｈｚ　）、６．９−７．４（３Ｈ，ｍ、チオ７　
エフ環プロトン）、７．１６．７．３３（ＩＯＨ，ｓ、
　２個のフェニル基のプロトン）。

実施例２６ チェニル）−１−チアシクロへブタン 実施例２５で製造される４−アザ−４−ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニルメチル−６（約−（１−ベンジルオキシ
カル？ニルー３−フェニルプロピル）アミノ−５−オキ
ソ−３（Ｓ）−（２−チェニル）−１−チアシクロへブ
タンの異性体Ｂ１５８■を実施例３の方法によシ、トリ
フルオロ酢酸で脱ｔａｒｔ−ブチル化して、無定形固体
の目的化合物１０９ｍｇを得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ（ｐｐｍ）： １．８−２．３　（２Ｈ、ｍ　、　ＰｈＣＨ２ＣＨ２）
、０ ２．４−４．８　（１０Ｈ、ｍ　、　ＰｈＣＨ２ＣＨ２
Ｃｌ計Ｎ　、　ＣＨ２５ＣＨ２゜〜　、　〜　〜 Ｎ−ＣジーＣｏ　、　Ｎ−ＣＨ−Ｃｏ）、５−１５　（
２Ｈ、ｓ　、ＣＨ２Ｐｂ　）、５．３０　（ＩＨ，ｂｒ
ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ　、　Ｎ−ＣＨ−チェニル）、６．８
−７．４（３Ｈ，ｍ、チオフェン環プロトン）、７．１
３，７．３２（ＩＯＨ，ｓ、　２個のフェニル基のプロ
トン）。」 以上 手続補正書（自発） 昭和６０年５月９日　・ 特許庁長官　志　賀　学殿 １、事件の表示 昭和５９年特許願第７１３５３　号 ２、発明の名称 ３、補正をする者 事件との関係　特許出願人 住所　〒１０３東京都中央区日本橋本町３丁目１番地の
６名称　（１８５）三共株式会社 代表者　取締役社長　河村喜典 ４、代理人 居所　〒１４０東京部品川区広町１丁目２番５８号三共
株式会社内 １、　明細書の特許請求の範囲を下記のように訂正する
。

［一般式 （式中、Ｒ１はアルキル基、シクロアルキル基、アリー
ル基または複累環基を示し、Ｒ２およびＲ９は同一また
は異なって水素原子または力Ｎがキシ基の保護基を示し
、Ｒ５、Ｒ４、：Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は同一ま
たは異なって水素原子、置換されていてもよいアルキル
基、シクロアルキル基、アラルキル基、アリール基、複
素環アルキル基または複累環基を示すか、あるいはＲ５
とＲ４，Ｒ５とＲ６゜Ｒ５とＲ５またはＲ７とＲ８はそ
れらが結合する炭素原子と一緒になって、酸素原子、硫
黄原子若しくは窒素原子が介在してもよい三員乃至六員
飽和炭素環を示すかまたは芳香環と融合してもよい五員
若しくは六員飽和炭素環を示し、Ａは単結合、メチレン
基、エチレン基、−０−ＣＨ２−基または−８−ＣＨ２
−基を示し、ｎは０．１または２を示す。なお、Ｒ５、
Ｒ４、Ｒ５あるいはＲ６のうちの少なくとも１個は、水
素原子以外の前記の置換基を表わすものとする。） を有する６−アミノ−４−アザ−５−オキシー１−チア
シクロへブタン誘導体およびその薬理上許容される塩。

」 ２、同第８頁５行目の 「アシルアミノ、」を削除する。

３、同第１２２頁８行目 ｒ　Ｎ、Ｎ−アルキルカルバ」を ｒ　Ｎ、Ｎ−ジアルキルカルバ」と訂正する。

４、同第１８頁３乃至４行目の ［（６）　〃〃〃 （２）〃　〃　しＣＨ２ＣＨ２５ＣＨ３Ｊを「（ロ）　
Ｉ　Ｈｌ （至）　ｙ　Ｃ２Ｈ５Ｌ／ＣＨ２ＣＨ２８ＣＨ，Ｊと訂
正する。

５、　同第２４４頁４行目 「トリフルオルメタン」を ［トリフルオロメタン」と訂正する。

６、同第３１１頁４行目 ｒ２−　（ｐ−）ルエンスルホニル）エチル、Ｊ’１ｌ
−ｒ２−　（ｐ−）ルエンスルホニル）エトキシカルぎ
ニル」と訂正する。

７、同第３１１頁７行目 「ベンジルカルがニル」を 「ベンジルオキシカルボニル」と訂正する。

８、同第３２頁下から２行目の 「トリフルオル酢酸、塩化アルミニウム等酸、」を 「トリフルオロ酢酸、塩化アルミニウム等の」と訂正す
る。

９、同第３３頁下から８行目の ｒ　２，２．２−　）リクロルオキシカル〆ニル、」を
ｒ　２．２．２−　）　り　クロルエトキシカルがニル
、」と訂正する。

１０、昭和５９年１２月１３日付の手続補正書（自発）
の第１頁最下行の 「実施例１８化合物　１．４Ｘ１０　Ｊの後に下記の字
句を挿入する。

「実施例２９化合物　１．６Ｘ１０”−’実施例３２化
合物　３．ＯＸ　１０”−’実施例３５化合物　１．３
Ｘ１０−’　Ｊｂ紐丑叡４＝Ｆ １１、昭和６０年２月２０日付の手続補正書（自発）の
第７頁６行目の ｒｌ、８−２．ＩＪを ｒＯ，８−１，ＩＪと訂正する。

１２、同手続補正書第１１頁３行目の 「７．ｘｓ、７．３２（２個のフェニル基」を１”７．
１６　、７．３２　（ＩＯＨ，ｓ、　２個のフェニル基
」と訂正する。

１３、同手続補正書第１１頁１２行目のｒ　Ｊ　＝　２
．５　、１０Ｈｚ）、」を１ ｒ　Ｊ＝　２．５　、　１０）（Ｚ　、−Ｎ−ｃ昆−チ
ェニル）、」と訂正する。

１４、明細書第５０頁４乃至５行目、第５２頁３行目、
同頁７乃至８行目、第５３頁３行目、第７０頁３乃至４
行目、第７１頁下から６行目、同頁下から３行目および
第７２頁下から６行目の 「Ｌ−」をすべて削除する。

１５、同第６６頁下から２行目乃至末行、第７３頁下か
ら５行目、第７５頁７乃至８行目、同頁下から５乃至４
行目、第７６頁８乃至９行目、同頁下から６乃至５行目
、第７７頁９行目、同頁下から５行目、第７８頁１３目
、第７９頁８乃至９行目、同頁下から８行目、第８０頁
１１目、第８１頁５行目、同頁下から６行目、第８２頁
８行目、同頁下から３行目、第８０頁１１行目、第８０
頁１１目、同頁下から４行目、第８５頁４行目、同頁下
から３行目、第８６頁５行目、同頁下から２行目、第８
７＊６行目、同頁最下行、第８８￥ｔ７行目、第８０頁
１１目および同頁８行目の ［（釣または２（８）Ｊをすべて削除する。

１６、同第７２頁８行目、同頁１０行目、第７８頁１４
行目、同頁１６行目、同頁最下行、第７５頁６行目、同
頁１１行目、同頁１４行目、第７６頁７行目、同頁１１
行目、同頁１４行目、第７７頁７行目、同頁１２行目、
第７８頁１３目（２ケ所）、第７９頁７行目、同頁１１
行目、同頁最下行（２ケ所）、第８１頁３行目、同頁４
行目、同頁８行目（２ケ所）、同頁１０行目、同頁１１
行目、第８２頁６行目、同頁１１行目、同頁１３行目、
第８３頁９行目、同頁１０行目、同頁１０行目（２ケ所
）、同頁１６行目、同頁最下行、第８０頁１２行目、同
頁１７行目、第８５頁２行目、同頁１５行目、同頁１６
行目、第８０頁１１目（２ケ′ＰＪＴ）、同頁３行目（
２ケ所）、同頁下から４行目、第８７頁２行目、同頁４
行目、同頁下から３行目、同頁下から２行目、第８８頁
３行目（２ケ所）、同頁５行目（２ケ所）、同頁下から
２行目、同頁最下行、第８９頁４行目（２ケ所）および
同頁６行目のｒ　（Ｉ　Ｊ　′ｔ−すべて削除する。

１７、同第８２頁７行目、同頁１１行目、同頁１４行目
、第７８頁１３行目、同頁最下行、第８５頁３行目、第
８６頁下から３行目、第８７頁２行目、同頁４行目およ
び第８９頁６行目のｒ　（８）　Ｊをすべて削除する。

１８、第７８頁１３乃至１７行目および第８０頁１１乃
至１５行目の 「４−７デー・・・曲曲・−１−チアシクロへブタン」
を 「上記化合物の異性体」と訂正する。

１９、第８０頁１３行目および第８４頁２行目の［−１
−チアシクロへブタン」を ［−１−チアシクロへブタン（カラムクロマトで最初に
溶出する異性体）」と訂正する。

２０、第８２頁下から２行目および第８５頁５行目の 「−１−チアシクロへブタン」を 「−１−チアシクロへブタン（カラムクロマトで２番目
に溶出する異性体）」と訂正する。

２１、昭和６０年２月２０日付の手続補正書（自発）の
第１１頁下から４行目乃至第１３Ｊｉｆ末行にわ挿入す
る。

［実施例２７ 実施例１、工程Ａ−Ｈと同様の方法によ、！ｌ）　、Ｄ
−２−アミノ−３−メチル−１−ブタノールを出発原料
にして、フェネチル基の結合する炭素の不斉性に由来す
る２種類の異性体４−アザ−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ル＆ニルメチル−６（１−［：１−エトキシカルボニル
−３−フェニルゾロビル〕アミノ−３（Ｆｉｔ−イソプ
ロビル−５−オキフー１−チアシクロへブタン（異性体
Ａ　）　、！＝４−７ザ−４−　ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ル／ニルメチル−６（Ｆ１３−［１（Ｓ）−エトキシカ
ルブニル−３−ツエニルプロ♂ル〕アミノ−３（１−イ
ソプロピル−５−オキソ−１−チアシクロへブタン（異
性体Ｂ）を油状物として得た。

異性体ＡのＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）δ（ｐｐｍ）　：０．
９８　（６Ｈ、ｄ　、　ｄ、　Ｊ＝３．６．５　）Ｉｚ
　、　ＣＨ（ＣＨ３）　２　）、１．２２　（３Ｈ、ｔ
　、　Ｊ＝７　Ｈｚ　、　Ｃ０２ＣＨ２ＣＨ５）、１．
４７（９Ｈ，ｓ　、　ｔｅｒｔ−Ｂｕ　）、１．６−　
？、２　（２Ｈ、ｍ　−ＰｈＣＨ２ＣＨ２）、Ｃ０ ２，４−４，４（１５Ｈ、ｍ　、　ＰｈＣ３ＣＨ２ＣＨ
−ＮＨ、７員環ゾロドア　、　ＣＨ（ＣＨ３）２．　Ｎ
−ＣＨ２−Ｃｏ　、　Ｃｏ２Ｃ’Ｈ２ＣＨ３）、−−−
Ｎ− ７，１９（５Ｈ，ｓ、　７　ｘ　二にプロトン）。

異性体ＢのＮＭＲ（ＣＤＣ２，）δ（ｐｐｍ）　：１．
００　（６Ｈ、ｄ　、　Ｊ＝６．５Ｈｚ　、　ＣＨ（Ｃ
Ｈ３）２）、１．２３　（３Ｈ、ｔ　、　Ｊ　＝７Ｈｚ
　、　Ｃ０２ＣＨ２ＣＨ，）、１．４７　（９Ｈ、ｓ　
、　ｔｅｒｔ−Ｂｕ）、１．７−２．２　（２Ｈ、ｍ　
ＩＰｈＣＨｚＣＨ２）、■− ２，４−４，２（１３Ｈ、ｍ　、　ＰｈＣＨ２ＣＨ２Ｃ
，ｆｉ−Ｎ、ｆｉ　、　７員環グロト７　、　％（ＣＨ
３）２　、　Ｎ−ＣＨ２−Ｃｏ　）、４．１２　（２Ｈ
、ｑ　、　Ｊ＝７．５Ｈｚ　、　Ｃ０２ＣＨ２ＣＨ，）
、７．１６（５Ｈ，ε、フェニルプロトン）。

実施例２８ 実施例２７で製造される４−アザ−４−ｔｅｒｔ−ット
キシカルぎニルメチル−６（２）−（１（８）−エトキ
シカルボニル−３−フェニルｆｇビル〕アミノー３＠−
イソプロピル−５−オ午ソー１−チアシクロヘプタン（
異性体Ｂ）０．３２ｇを実施例３の方法によシ、トリフ
ルオロ酢酸で脱ｔｅｒｔ−ブチル化して、無定形固体の
目的化合物２６０■を得た。

ＮＭＲ（ｃｖｃｔ、）　δ（ｐｐｍ）　：０．９８　（
６Ｈ、ｂｒｄ　、Ｊ＝−４Ｈｚ　、ＣＨ（ＣＨｓ　）２
　）、１．２４　（３Ｈ、ｔ　、　Ｊ＝７Ｈ３，Ｃ０２
ＣＨ２ＣＨ３）、１．７−２．３　（２Ｈ、ｍ　、　Ｐ
ｈＣＨ２ＣＨ２）、Ｃ０ 籠 ２．４−４．８（１２Ｈ，ｍ、　ＰｈＣＨ２ＣＨ２Ｃ，
１−ＮＨ、７員環プロトン、岨（ａＨ，）２．　Ｎ−Ｃ
Ｈ２−Ｃｏ）、４．１５（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ　、　
Ｃｏ２０Ｈ２ＣＨ３）、７．１２（５Ｈ，ｓ、）ｘニル
プロトン）。

実施例２９ クロヘプタン ４−７ザー４−カルボキシメチル−６（酌−（１（８）
−エトキシカルがニル−３−フェニルプロピルコアミノ
−３（ト）−イソゾロビル−５−オキソ−１−チアシク
ロへブタン１６０■を実施例５の方法によシ、力性ソー
ダで加水分解して、粉末状の目的化合物１１３ｍｇを得
た。

ＮＭＲ（ＤＭ８０−ｄ６）δ（ｐｐｍ）　：０．９７　
（６Ｈ、ｄ　、　Ｊ＝６Ｈｚ　、　ＣＨ（ＣＨ３）２）
、１．７−２．２　（２Ｈ、ｍ　、　ＰｈＣＨ２ＣＨ２
）、２．３−４．４　（１０Ｈ，ｍ　、　ＰｈＣ３２Ｃ
Ｈ２ＣＨ−ＮＨ、７員環プロト　ン　、ｑ大４（ｃａ５
）２）　、 ３．８３　（２Ｈ、Ｓ　、Ｎ−Ｃ！２−Ｃｏ）、７．２
５（５Ｈ＋　ｓ、　７　ｘ　＝ルプロトン）。

実施例３０ 実施例１、工程Ａ−Ｈと同様の方法によシ、Ｄ−２−ア
ミノ−１−グ四パノールを出発原料にして、フェネチル
基の結合する炭素の不斉性に由来する２種類の異性体４
−７デー４−　ｔｅｒｔ　−ブトキシカルがニルメチル
−６（Ｐ９−　（１（ｎ−エトキシカルボニル−３−フ
ェニルプロピルコアミノ−３（ト）−メチル−５−オキ
ソ−１−チアシクロヘゲタン（異性体Ａ）と４−アザ−
４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルビニルメチル−６（ｌ　［
１（８）−エトキシ力／ｌ／　＆ニルー３−フェニルプ
ロピル〕アミノ−３（ＦＯ−メチル−５−オキソ−１−
チアシクロへブタン（異性体Ｂ）を油状物として得た。

異性体ＡのＮＭＲ（ＣＤＣ６３）δ（ｐｐｍ）　：１．
２２　（３Ｈ，ｔ、　、　Ｊ＝７Ｈｚ、　Ｃｏ２ＣＨ２
ＣＨ，）、１．２９　（３Ｈ，ｄ　、　Ｊ＝６Ｈｚ、　
３−ＣＨ５）、１．４６（９Ｈ，ｓ　、　ｔｅｒｔ　−
Ｂｕ）、１．７−２．２　（２Ｈ、ｍ　、　ＰｈＣＨ２
ＣＨ２）、Ｃ０ ２，３−４，２（１０）Ｉ、　ｍ、　ＰｈＣＨ，２ＣＨ
２ＣＨ−ＮＨ−、７員環プロト　ン　）　、 ３．９７　（２Ｈ＝　ｓ　、　Ｎ−ＣＨ２−Ｃｏ）、４
．１１　（２Ｈ、ｑ　、　Ｊ＝７　Ｈｚ、　Ｃｏ２ＣＨ
２ＣＨ５）、７．１９（５Ｈ，ｓ、７ｘニルｊ口）　ｙ
　）、異性体ＢのＮＭＲ（ＣＤＣ４３）δ（ｐｐｍ）　
：１．２６　（３Ｈ、ｔ　、　Ｊ＝７　Ｈｚ、　ＣＨ２
ＣＨ２ＣＨＪ）、１．３２　（３Ｈ、ｄ　、　Ｊ＝６Ｈ
ｚ、　３−ＣＨ５）、１．７−２．３　（２Ｈ、ｍ　、
　ＰｈＣＨ２ＣＨ２）　。

２．３５−４．３５（ＩＯＨ，ｍ、　ＰｈＣＨ２ＣＨ，
Ｃ，［−ＮＨ，７員環プロトン）、 ３．９８（２Ｈ，ＡＢｑ　、△δ＝０．３３ｐｐｍ　、
　Ｊ＝１７Ｈｚ　。

Ｎ−ＣＨ２−Ｃｏ）、 ４．１３　（２Ｈ、ｑ　、　Ｊ＝７Ｈｚ、　Ｃｏ２ＣＨ
２ＣＨ５）、７．１８（５Ｈ，ｓ、フェニルプロトン）
。

実施例３１ 実施例３０で製造される４−アゾ−４−ｔｅｒｔ−ブト
キシカルがニルメチ／’　−６（Ｂ）−（１（→−エト
キシカＡＩカニルー３−フェニルプロピル〕アきノー３
＠−メチル−５−オキソ−１−チアシクロへブタン（異
性体Ｂ）０．４１ｇを実施例３の方法によシ、トリフル
オロ酢酸で脱ｔｅｒ　ｔ−ブチル化して、無定形固体の
目的化合物３３４ｒｎ９を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）δ（ｐｐｍ）　：１．２６　（３
Ｈ、ｔ　、　、Ｔ＝７Ｈｚ、　Ｃｏ２ＣＨ２ＣＨ，）、
１．３２　（３Ｈ、ｄ　、　Ｊ＝６　Ｈｚ　、３−ＣＨ
ｓ）、Ｃ０ １，８−５，０（１５Ｈ、ｍ　、　ＰｈＣＨ２ＣＨ２−
ＣＨ−Ｎ　、　７員環プロト　ン　、Ｎ−ＣＨ２−Ｃｏ
　、Ｃｏ２ＣＨ２ＣＨ５）　、７．１２（５Ｈ，ｓ、フ
ェニルプロトン）。

実施例３２ ブタン ４−アザ−４−カル？キシメチル−６＠−Ｃ１（８）−
エトキシカルがニル−３−フェニルプロピルコアミノ−
３（９）−メチル−５−オキソ−１−チアシクロへブタ
ン１７５１１＃９を実施例５の方法によシ、力性ソーダ
で加水分解して、粉末状の目的化合物９３１ｖを得た。

ＮＭＲ（ＤＩ−ｊｓ’ｏ−ｃＬ６）δ（ｐｐ＝ｏ）　：
１．２８　（３Ｈ、ｄ　、　Ｊ＝＝６．５Ｈｚ　、　３
−ＣＨ５）、１．７−２．１　（２Ｈ、ｍ　、　ＰｈＣ
Ｈ２ＣＨ２）、ρｎ トン）、 ３．９８　（２Ｈ、ＡＢｑ　、△δ＝０．２８ｐｐｍ　
、Ｊ　＝１７Ｈｚ　。

Ｎ−ＣＨ２−Ｃｏ）、 ７．２６（５Ｈ，ｓ、フェニルプロトン）。

実施例３３ 実施例１、工程Ａ−Ｈと同様の方法によシ、Ｌ−２−ア
ミノ−３−フエニ〃−１−プ■パノールを出発原料にし
て、７エネチル基の結合する炭素の不斉性に由来する２
種類の異性体４−７デー３（８）−ベンジル−４−ｔｅ
ｒｔ−ブトキシカルがニルメチル−６（６）−［１（Ｆ
Ｄ−エトキシカル？ニルー３−フェニルグロ♂ル〕アミ
ノ−５−オキソ−１−チアシクロへブタン（異性体Ａ）
と４−アザ−３（Ｓ）−ベンジル−４−ｔｅｒｔ−ブト
キシカルがニルメチル−５（１（ｔ（８）−エトキシカ
ルボニル−３−フエ二ルゾルビル〕アミノ−５−オキソ
−１−チアシクロへブタン（異性体Ｂ）を油状物として
得た。

異性体ＡのＮＭＲ（ＣＤＣＡｓ）δ（ｐｐｍ）　：１．
２４　（３Ｈ、ｔ　、　Ｊ＝７Ｈｚ　、　Ｃ０２ＣＨ２
ＣＨ３）、１．４３（９Ｈ，ｓ、ｔｅｒｔ−Ｂｕ）、１
．７−２．２　（２Ｈ、ｍ　、　ＰｈＣＨ２ＣＨ２）、
０ ２．３−４．４（１４Ｈ，ｍ、　ＰｈＣＨ２ＣＨ百討丸
、　７員環プロト　ン　、　３−ＣＨ２Ｐｂ　、Ｎ−Ｃ
Ｈ２−Ｃｏ）　、−−−−Ｉ ４．１４　（２Ｈ、ｑ　、　Ｊ＝７　Ｈ２、Ｃｏ２ＣＨ
２ＣＨ，）、７．１９（ＩＯＨ，ｓ、２個のフェニル基
プロトン）。

異性体ＢのＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）δ（ｐｐｍ）　：１．
２７（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、Ｃ０２ＣＨ２ＣＨ３）、
１．４４　（９Ｈ、ｓ　、　ｔｅｒｔ−Ｂｕ）、１．８
−２．２　（２Ｈ、ｍ　、　ｐｈｃａ２ｃａ２）、Ｃ０ ２，４−４，４Ｃ１４Ｈ，ｍ、　ＰｈＣＨ，Ｃｆ（２Ｃ
Ｈ−１％　、　７員環プロトン、　ａ−ｃａ２ｐｈ　、
　Ｎ−ａｎ２−ｃｏ）、４．１６　（２Ｈ、ｑ　、Ｊ　
＝７　Ｈｚ　−Ｃ０２ＣＨ２ＣＨｓ　）、７．２０（Ｉ
ＯＨ，ｓ、　２個のフェニル基プロトン）。

実施例３４ アシクロへブタン 実施例３３で製造される４−アゾ−３（８）−ベンジル
−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルがニルメチル−６（ト）
−［：１（８）−エトキシカルボニル−３−ツエニルプ
ロぜル〕アミノー５−オキソー１−チアシクロヘプタン
（異性体Ｂ）６３０１＃を実施例３の方法によシ、脱ｔ
ｅｒ　ｔ−ブチル化して、無定形固体の目的化合物４３
８ダを得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣ２，）　Ｊ（ｐｐｍ）　：１．２３　（
３Ｈ，ｔ　、　Ｊ＝７Ｈｚ　、　Ｃｏ２ＣＨ２ＣＨ，）
、１．７−２．３　（２Ｈ、ｍ　、　ＰｈＣＨ２ＣＨ２
）、Ｏ ２，４−４，６（１３Ｈ、ｍ　、　ＰｈＣＨ２ＣＨ２Ｃ
Ｈ−Ｎ　、　７員環プロトン、　３−ＣＨ２Ｐｈ　、　
Ｎ−Ｃ愚−Ｃｏ）、４．１４　（２Ｈ、ｑ　、　Ｊ＝＝
７Ｈｚ　、　ｃｏ２ｃＨ２ｃａ３）、７．１８（ＩＯＨ
，ｓ、２個のフェニル基プロトン）。

実施例３５ ０へブタン ４−アザ−ａ　（Ｓ）−ベンジル−４−カル−キシメチ
ル−６（局−（１（８）−エトキシカルゲニルー３−フ
ェニルプロピル〕アミノ−５−オキソ−１−チアシクロ
へブタン３２６■を実施例５の方法によシ加水分解して
、粉末状の目的化合物２２５〜を得た。

ＮＭＲ（ＤＭ−８ｏ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）　：１．６−
２．２　（２Ｈ、ｍ　、　ＰｈＣＨ２ＣＨ２）、Ｃ０ ２，４−４，５（１３Ｈ，ｍ、　ＰｈＣＨ２ＣＨ２ＣＨ
−Ｎ　、　７員環プロト７　、３−ＣＨ２Ｐｈ　、　Ｎ
−ＣＨ２−Ｃｏ）、７．２２（ＩＯＨ，ｓ、　２個のフ
ェニル基のプロトン）。

」 以上

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式 Ｃ式中、Ｒはアルキル基、シクロアルキル基、アリール
   基または複素環基を示し　ｕ２およびＲ９は同一または
   異なって水素原子またはカルボキン基の保護基を示し、
   Ｒ’、　Ｒ’、　Ｒ５，Ｒ６，Ｒ’およびＲ８は同一ま
   たは異なって水素原子、置換されていてもよいアルキル
   基、シクロアルキル基、アラルキル基、アリール基、複
   素環アルキル基または複素環基を示すか、あるいはＲ３
   とＲ４゜Ｒ５とＲ６，Ｒ３とＲ５またはＲとＲはそれら
   が結合する炭素原子と一緒になって、酸素原子。 硫黄原子若しくは窒素原子が介在してもよい三員乃至六
   員飽和炭素環を示すかまたは芳香環と融合してもよい五
   員若しくは六員飽和炭素環を示し、Ａは単結合、メチレ
   ン基、エチレン基、−Ｏ−０Ｈ２−基または−Ｂ　−０
   Ｈ２−基を示し、ｎは０゜１または２を示す。） を有する６−アミノ−４−アザ−５−オキソ−１−チア
   シクロへブタン誘導体およびその薬理上許容される塩。