SU1435151A3 - Способ получени производных пергидротиазепина или их кислотно-аддитивных фармацевтически приемлемых солей - Google Patents

Способ получени производных пергидротиазепина или их кислотно-аддитивных фармацевтически приемлемых солей Download PDF

Info

Publication number
SU1435151A3
SU1435151A3 SU853886502A SU3886502A SU1435151A3 SU 1435151 A3 SU1435151 A3 SU 1435151A3 SU 853886502 A SU853886502 A SU 853886502A SU 3886502 A SU3886502 A SU 3886502A SU 1435151 A3 SU1435151 A3 SU 1435151A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
multiplet
tert
protons
singlet
butyl
Prior art date
Application number
SU853886502A
Other languages
English (en)
Inventor
Янагисава Хироаки
Исихара Садао
Андо Акико
Каназаки Такуро
Коике Хироюки
Тсудзита Есио
Original Assignee
Санкио Компани Лимитед (Фирма)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from JP59071353A external-priority patent/JPS60215678A/ja
Application filed by Санкио Компани Лимитед (Фирма) filed Critical Санкио Компани Лимитед (Фирма)
Application granted granted Critical
Publication of SU1435151A3 publication Critical patent/SU1435151A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D281/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D281/02—Seven-membered rings
    • C07D281/04—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
    • C07D281/06—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/18—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/022—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2
    • C07K5/0222—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2 with the first amino acid being heterocyclic, e.g. Pro, Trp
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Polyesters Or Polycarbonates (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

см
Изобретение относитс  к способу получени  новых, биологически активных производных пергидротйазепина общей формулы
COOR, S..R
CHjCH
.
11)
СНг
СООН
где ft, водород, фенил, нафтил,
тиенил, фурш1{15
Rj - водород, С,-С -алкил, фенил, бензил, тиенип при условии, что оба R,4 и R,j не могут быть водородом-,
RJ - водород, С,-С4-алкш1 20 или их кислотно-аддитивных фармацевтически приемлемых солей, которые могут быть использованы дл  лечени  челов ека и других животных, страдающих повьшенным кров ным давлением. 25
Цель изобретени  - разработка способа получени  производных пергидротйазепина общей формулы I.
Изобретение иллюстрируетс  приведенными ниже примерами, в которых Q описано получение исходных, промежуточных и целевых соединений, включа  выделение и/или получение их отдельных изомеров. В спектрах  дерного магнитного резонанса, которые приведены в некоторых примерах, прин то сокращение Ph означает фенильную группу. Все значени  дл  оптического вращени  измерены с использованием D-линии натри , т.е. все значени  приведены в форме - Cotjjj.
Пример 1. рет Бутил |шьфа- (R)-(1-зтоксикарбонил-3-фенилпро- пиламино) -5-oкco-3;(R)-фeнилllepгидpo- -1,4-тиазепин-4-Ш1 -ацетат.
1а, 2-(R)-тpeт-Бyтoкcикapбoнилaми- но-2-фенилзтанол.
10,5 г ди-трет-бутил пирокарбона- та добавл ют при охлаждении льдом к смеси, состо щий из 6 г 1)-(-)-альфа- -фенилглицинола и 6 мл триэтиламина, 50 растворенного в 100 мп хлорида метилена , и полученную смесь перемешивают в течение 15 ч при комнатной температуре . Полученный реакционный раствор далее концентрируют путем 55 выпаривани  при пониженном давлении, остаток раствор ют в этилацетате и воде..Образовавшийс  этилацетатный
35
40
)
10
15
,
20 25
-
50 55
35
40
слой отдел ют, промывают водным раствором кислого сульфата кали  и водным раствором бикарбоната натри , а затем сушат безводным сульфатом магни . Растворитель отгон ют дистилл цией , в результате получают соединение , указанное в заголовке, в виде кристаллов. Это соединение далее про- мьтают незначительным количеством диизопропилового простого зфира и циклогексана с получением в результате очищенного соединени  в количестве 9,9 г. Соединение имеет т.пл. 136- .
ЯМР спектр (CDCl + достаточное количество (СТ)з,)0 дл  растворени  продукта) о , м.д.: 1,36 (9Н, синг- лет, трет-бутил){ 3,6-3,75 (ЗН, г мультиплет, 4,3-4,7 (1Н, ,мультиплет, Ph-CIb-N) i 6,34 (1Н, широкий дублет, J 7 Гц, Ш); 7,20 (5Н, синглет, фенильные протоны).
1Ь. 1(R)-TpeT-ByTOKCHkap6oHmiaMH- но-2-метансульфонилокси-1-фенилзтан.
К раствору, содержащему 9,9 г 2 (R) -трет-бутоксикарбонш1амино-2-фе нилзтанола, полученного как описано на стадии а, растворенного в 120 мл хлористого метилена, добавл ют по капл м вначале 11 мл пиридина, а затем 6,6 мл метансульфонилхлорида, добавление ведут при комнатной температуре . Полученную смесь перемешивают в течение 15ч при комнатной температуре, а затем растворитель удал ют путем дистилл ции. Полученный остаток раствор ют в этилацетате и воде и образовавшийс  этилацетатный слой отдел ют, Этилацетатный слой ; промывают водным раствором кислого сульфата кали  и водным раствором бикарбоната натри , а затем сушат безводным сульфатом магни .После зтого. растворитель отдел ют путем дистилл ции . Образовавшийс  кристаллический остаток собирают фильтрацией и про- мьшают небольшими количествами диизопропилового простого эфира и циклогексана с получением в результате соединени , указанного в заголовке, в количестве 12,2 г, имекнцего т.пл. 108-109°С.
Спектр ЯМР (CDCl,) , м.д.: 1,42 (9Н, синглет, трут-бутил)J 2,84 (ЗН, синглет, )i 4,36 (2Н, дублет, J 5 Гц, С-СНг-0) 7-5,4 (2Н, мультиплет-,-.-H-CH-Ph) i 7,27 (5Н, синглет, фенильные протоны).
1с. Сложный бензгидриловый эфир (Я)-трет-бутоксикарбониламино- -2-фенилэтил -Н-фталоил-Ь-цистеина,
Бикарбонат натри  в количестве 7,26 г добавл ют в атмосфере газообразного азота к смеси, состо щей из 11,7 г L-цистеин - п-толуолсульфоната и 8,8 г К-этоксикарбонилфталимида,
C HjCH -), 7,5-7,9 (АН, мультиплет, фталоильные протоны).
Id. S- 2(К)-Амино-2-фенилзтил -N- -фталоил-Ь-цистеина трифторацетат.
Добавл ют 50 мл трифторуксусной кислоты при охлаждении льдом к раствору , содержащему 9,9 г бензгидрило- вого сложного эфира (Е)-трет-бурастворенного в 80 мл диметилформами- Qтоксикарбониламино-2-фенилэтил -Н- да, и полученную смесь перемешивают-фталошт-Ь-цистеина, полученного как в течение 3,5 ч при 90-100°С. Реакционную смесь далее охлаждают и раствор ют в смеси, состо щей из этилаце-подвергают реакции в течение 2 ч при тата и водного раствора кислого суль- 5комнатной температуре. Полученный в
указано на стадии с и растворенного в 50 мл анизола. Полученную смесь
фата кали . Полученный водный слой далее окисл ют и затем образовавшийс  зтилацетатный слой отдел ют. Отделенный этилацетатный слой промыварезультата реакционный раствор концентрируют путем вьтаривани  при пониженном давлении, а затем к остатку добавл ют простой диизопропиловый
C HjCH -), 7,5-7,9 (АН, мультиплет, фталоильные протоны).
Id. S- 2(К)-Амино-2-фенилзтил -N- -фталоил-Ь-цистеина трифторацетат.
Добавл ют 50 мл трифторуксусной кислоты при охлаждении льдом к раствору , содержащему 9,9 г бензгидрило- вого сложного эфира (Е)-трет-бутоксикарбониламино-2-фенилэтил -Н- -фталошт-Ь-цистеина, полученного как подвергают реакции в течение 2 ч при комнатной температуре. Полученный в
токсикарбониламино-2-фенилэтил -Н- -фталошт-Ь-цистеина, полученного как подвергают реакции в течение 2 ч при комнатной температуре. Полученный в
указано на стадии с и растворенного в 50 мл анизола. Полученную смесь
результата реакционный раствор концентрируют путем вьтаривани  при пониженном давлении, а затем к остатку добавл ют простой диизопропиловый
ют водным раствором хлорида натри  и 2о эфир и целевое соединение вьщел ют- затем сушат безводным сульфатом маг- путем фильтрации в виде полупродукта ни . Далее добавл ют 8,6 г дифенил- (порошка) в количестве 8,6 г..Этот диазометана. Полученную смесь переме- полупродукт подвергают обработке цик- шивают в течение 1 ч в потоке газообразного азота, а затем растворитель удал ют путем дистилл ции. Образовавшийс  осадок раствор ют в 140 мл диметйлформамида и затем добавл ют 2(R)-трет-бутоксикарбонилами- но-2-метансульфонилокси-1-фенилэтализацией на последующей стадии без 25 очистки.
1е. 5-Оксо-3(К)-фенил-6(К)-фтал- имидопергидро-1,4-тиазёпин.
К раствору, содержащему 8,6 г S- 2(R)-aминo-2-фeнил1-N-фтaлoшI-Lна ,полученного как описано на стадииЬ, в количестве 12,2 г и карбоната натри  в количестве 12,2 г. Полученную смесь перемешивают в течение 16 ч при 70 С в потоке газообразного азота. Реакционную смесь далее раствор ют в этнлацетате и воде, образовавшийс  при этом этилацетатный слой отдел ют, промывают водным раствором хлорида натри  и сушат безводным сульфатом магни . Использовавшийс  растворитель отгон ют дистилл цией, а образовавшийс  остаток хроматографируют на колонке, заполненной силикагелем, с использованием в качестве элюента смеси, состо щей из этилацетата и циклогексана в объемном соотношении, равном 1:4. В результате получают 9,9 г соединени , указанного в заголовке , представл ющего собой аморфный материал.
Спектр ЯМР (CDC1,),S , м.д.: 1,34 (9Н, синглет, трет-бутил); 2,88 (2Н, широкий дублет, J 6 Гц, S-CH) , 3,28 (2Н, широкий дублет, J 8 Гц, S-CH,) ; 4,6-5,5 (ЗН, мультиплет, , NH, N-CH-CO, Ph-CH-N), 6,9l (1H, синглет, CHPh); 7,23 (ЮН; синглет, ()гСН); 7,28 (5Н, синглет.
30
-цистеина трифторацетата, полученно40
го как указано на стадии d и растворенного в 50 мл диметйлформамида и 200 мл хлористого метилена добавл ют по капл м при комнатной температуре
,9,8 г дифенилфосфорилазида а затем 35 добавл ют 6,1 мл К-метштморфолина.
Полученную смесь перемешивают в течение 16 ч. Раствор далее концентрируют путем выпаривани  хлористого метилена , и целевую субстанцию отдел ют в виде кристаллов путем добавлени  этилацетата в количестве 100 мл и последующего добавлени  водного раствора хлорида натри  к полученной вьше реакционной смеси, которую продолжают встр хивать и перемешивать. Кристаллы затем отдел ют фильтрацией и промывают водой и незначительнь м количеством этилацетата с получением в результате 2,25 г соединени , ука-.;- занного в заголовке, имеющего т.пл. 280-282°С.
Спектр ЯМР ((CD)2SO),8 ,.м.д.; 2,95 (2Н, широкий дублет, J 7 Гц, SCHj)} 3,40 (2Н, широкий дублет, J 6 Гц, 55 SCHj); 5,0 (1Н, широкий квартет, J 7 Гц, NH-CHPh)-, 5,50 (1Н, широкий триплет, J 6 Гц )-; 7,1- 7,5 (5Н, мультиплет, фенильные прото45
50
2о эфир и целевое соединение вьщел ют- путем фильтрации в виде полупродукта (порошка) в количестве 8,6 г..Этот полупродукт подвергают обработке цик-
лизацией на последующей стадии без 25 очистки.
1е. 5-Оксо-3(К)-фенил-6(К)-фтал- имидопергидро-1,4-тиазёпин.
К раствору, содержащему 8,6 г S- 2(R)-aминo-2-фeнил1-N-фтaлoшI-L30
-цистеина трифторацетата, полученно0
го как указано на стадии d и растворенного в 50 мл диметйлформамида и 200 мл хлористого метилена добавл ют по капл м при комнатной температуре
,9,8 г дифенилфосфорилазида а затем 5 добавл ют 6,1 мл К-метштморфолина.
Полученную смесь перемешивают в течение 16 ч. Раствор далее концентрируют путем выпаривани  хлористого метилена , и целевую субстанцию отдел ют в виде кристаллов путем добавлени  этилацетата в количестве 100 мл и последующего добавлени  водного раствора хлорида натри  к полученной вьше реакционной смеси, которую продолжают встр хивать и перемешивать. Кристаллы затем отдел ют фильтрацией и промывают водой и незначительнь м количеством этилацетата с получением в результате 2,25 г соединени , ука-.;- занного в заголовке, имеющего т.пл. 280-282°С.
Спектр ЯМР ((CD)2SO),8 ,.м.д.; 2,95 (2Н, широкий дублет, J 7 Гц, SCHj)} 3,40 (2Н, широкий дублет, J 6 Гц, 5 SCHj); 5,0 (1Н, широкий квартет, J 7 Гц, NH-CHPh)-, 5,50 (1Н, широкий триплет, J 6 Гц )-; 7,1- 7,5 (5Н, мультиплет, фенильные прото5
0
14
ны) , 7,7 (1Н, широкий дублет, J 7 Гц, NH); 7,77 (4Н, синглет, фта- лоильные протоны).
If. трет-Бутил альфа- 5-оксо-ЗШ-)- фенил-6(К)-фталимидопергидро-1,4- -тиазепин-4-ил ацетат.
270 мг (50 мас.%) суспензии, состо щей из гидрида натри  в минеральном масле, добавл ют к раствору, содержащему 5 мл гексаметилфосфорного триамида и 1,9 г 5-оксо-З(Ю-фенил- -6(R)-фталимидопергидро-1,4-тиазе1Ш- на, полученного как было описано на стадии е и растворенного в 20 мл ди- метилформамида. Полученную таким образом смесь перемешивают в течение 5 мин при комнатной температуре. Далее к этой смеси добавл ют 1,8 л трет-бутилбромацетата. Полученную смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре, после чего производ т дополнительное добавление суспензии, состо щей из гидрок сида натри  в масле, 55 мас.%, и эту суспензию добавл ют в колич-естве, равном 0,2 г, а также добавл ют 1 г трет-бутилбромацетата. Смесь перемешивают еще в течение 1 ч при комнатной температуре. Далее к полу шнной смеси добавл ют зтилацетат, смесь промывают водным раствором хлорида натри , а затем сушат безводным сульфатом магни , после чего растворитель отгон ют дистилл цией. Полученный остаток хроматографируют на колонке , заполненной силикагелем,- с использованием в качестве элюента смеси, состо щей из этилацетата и метиленхлорида в объемном соотноше НИИ, равном 1:40. В результате полу- .чают 1,65 г соединени , указанного в заголовке, в виде аморфной субстанци Спектр ЯМР (СВС1з),б ,ч./млн1. 1,3 ( 9Н, синглет, трет-бутил) { 2,8-4,0, (6Н, мультиплет, , ); 5,30 (1Н, широкий дублет, J 8 Гц, -CH-Ph); 5,72 (1Н, дублет дублетов, J 4 и 7,5 Гц, N-CH-CO)i 7,30 (5Н, синглет, фенильные протонь 7,45- 7,85 (4Н, мультиплет, фталоильные протоны).
1g. трет-Бутил альфа- 6(R)-aминo- -5-oкco-3(R)-фeнилпepгидpo-1 ,4-ти- азепин-4-ил ацетат.
Метилгидразин в количестве 0,7 мл добавл ют к раствору, содержащему 1,65 г трет-бутил альфа 5-оксо-З(R)- -фeнил-6(R)фтaлимидoпepгидpo-1,4
5 Q
5
0
5
16
-тиазепин-4-ил ацетата, полученного как описано на стадии If, растворенного в 20 мл хлористого метилена, и полученную смесь отстаивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Далее дистилл цией отгон ют растворитель и избыточное количество метил- гидразина, и образовавшийс  в результате остаток раствор ют в 10 мл хлористого метилена в 1 мл метанола. Полученный в результате раствор отстаивают в течение 12ч при комнатной температуре, после чего растворитель отдел ют путем дистилл ции. Далее к образовавщемус  остатку добавл ют незначительное количество хлористого метилена, и образовавшийс  осадок отфильтровывают. Фильтрат хроматографирзпот на колонке, заполненной силикагелем, а в качестве элюента используют смесь, состо щую из метанола и хлористого метилена в соотношении 1:20. В результате по лучают 1,1 г соединени , указанного в заголовке в виде аморфной субстанции .
ЯМР (CDC1,)5 , ч./млн: 1,38 (9Н, синглет, трут-бутил); 2,09 (2Й, широкий синглет, NHj); 2,7-3,4 (ЗН, мультиплет, ); 3,64 (2Н, АВ : квартет, uS 0,47 ч./млн, J 18 Гц, ), 4,47 (1Н, дублет дублетов, J 5 и 7 Гц, H N-CH-CO), 5,36 (1Н, дублет дублетов, J 2 и 10 Гц, N-CH-Ph), 7,40 (5Н, синглет, фенильные протоны).
1h. трет-Бутил aльфa-(6(R)-(1- -этоксикарбонил-З-фенилпропиламино)- -5-oкco-3-(R)-фeнилпepгидpo-1,4-ти- азепин-4-Ш1 ацетат.
Карбонат натри  в количестве 2,4 г добавл ют к смеси, состо щей из 1,1 г трет-бутил альфа- 6(R)- -aминo-5-oкco-3-(R)-фенилпёргйдро- -1,4-тиазепин-4-ил |ацетата, полученного , как на стадии g, и 1,4 г этил 2-бромо-4-фензтилбутирата, растворенного в 15 мл диметилформамида, и полученную смесь перемешивают в тече ние 15 ч при . Реакционную смесь далеераствор ют взтилацетате ив вод-,- м растворе хлорида натри . Образо- , вавшийс  в результате этилацетатный слой отдел ют, промывают водой и сушат безводным сульфатом магни , после чего растворитель отдел ют пу-- тем дистилл ции. Полученный остаток хроматографируют на колонке, заполненной силикагелем, а в качестве
элюента используют смесь, состо щую из этилацетата и хлористого метилена в соотношении 1:9. В результате получают трет-бутил альфа- б(Е) (R)- -этoкcикapбoнил-3-фeнилпpoпшIaминoЗ- ;зД-oкco-3-(R)фeншIпepгидpo-1 ,4-ти- азепин-4-ил|ацетат из первой фракции в виде масл ной субстанции и его выход составл ет 0,53 г.
ЯМР (СВС1з).8, ч,/млн: 1,25 (ЗН, триплет, J 7 Гц, ,CHj)i 1,37 (9Н, синглет, трет-бутил), 1,75-2,2 (2Н, мультиштет, ) 2,5-. 4,4 (11Н, мультиплет, PhCH- -,
Cp-gH-NH-CH-CHi-S-CH,, N-CHj. СО) ; 4,15 Г5Й, квартет, J 7 Гц, COiCH CH,); 5,22 (1Н, широкий Дублет, J 8,5 Гц, N-CH-Ph)j 7,23 (5Н, синглет , фенильные протоны); 7,31 (5Н, синглет, фенильные протоны).
Из следующей фракции получают 0,60 г трет-бутил альфа- бСК)-p-(S)- -этоксикарбонил-З-фенилпрошшамннр - -5-оксо-3(К)фенилпергидро-1,4-тиазе- пин-4-Ш1|ацетата, представл ющего собой масл ную субстанцию.
ЯМР (CDC1,) , ч./млн: 1,27 (ЗН, триплет, J 7 Гц, ,); 1,36 (9Н, синглет, трет-бутил); 1,8-2,25 (2Н, мультиппет, ), 2,5- 4,3 (11Н, мультиплет, PhCHj,
co-CH-jra-CH-CHj -s-CHj, );
,15 (2Н, квартет, J 7 Гц,
10
15
20
25
30
ненты добавл ют к конденсату. Полученную смесь тщательно перемешивают путем встр хивани  и затем образовав шийс  водный слой отдел ют. Далее к водному слою добавл ют этилацетат, величину рН довод т до 2,8 путем добавлени  3 н.хлористоводородной кислоты . Полученный этилацетатный слой затем отдел ют, а образовавшийс  вод ный слой далее дважды экстрагируют с этилацетатом. Затем все экстракты в этилацётате объедин ют и эти объединенные экстракты сушат безводным сульфатом магни . Растворитель отгон ют дистилл цией и в результате получают соединение, указанное в заголовке , в виде твердого аморфного материала; выход составл ет 270 мг.
ЯМР (СОСХуЗ, ч./млн: 1,25 (ЗН, триплет, J 7 Гц, ,); 1,8- 2,35 (2Н, мультиштет, PhCHj CH), 2,5 4,55 (ЮН, мультиплет, PhCH,-CO-CH- -NH-CH-CH,j,-S-CH,j,, ) i 4,12 (2Н, квартет, J 7 Гц, СО,)-, 5,17 (1Н, широкий дублет, J 8,5 Гц ), 7,17 (5Н, синглет, фенильные протоны); 7,22 (5Н, синглет, фенильные протоны).
Пример 3. Альфа-{б(Е)(5) -этоксикарбонил-3-фенилпрошшамино| - -5-оксо-3(Ю-фенилпергидро-1,4-ти- азепин-4-шт|уксусна  кислота (соединение 27) .
0,60 г трет-бутил альфа- б-(К)5 ,26 (1Н, широкий дублет, J 8,5 Гц, - fl (S)-этoкcикapбoнил-3-фeнилпpoпил- N-CH-Ph) J 7,18 (5Н, синглет, фенипь- амино -5-oкco-3-(R)-фeншlпepгидpo- ныe протоны)j 7,29 (5Н, синглет, фенильные протоны).
Пример 2. Альфа-|6(R)- - (R)-этoкcикapбoнил-3-фeнилпpoпшl- амино -5-оксо-3(К)-фенилпергидро-1,4- -тиазепин-4-Ш11 уксусна  кислота.
0,53 г трет-бутил альфа-r6(R)40
- 1,4-тиазепин-4-ил1ацетата обрабатывают тем же самым способом, который описан в примере 2, с получением в результате соединени , указанного в заголовке, в форме твердого аморфно го вещества. Выход составл ет 0,21 г
- 1(R)-зтoкcикapбoнил-3-фeнилпpoпил- амино -5-оксо-З(R)-фенилпергидро- ,4-тиазепин-4-ил |ацетата, полученного как описано в примере 1, раствор ют в 5 7ш анизола и затем этот раствор подвергают реакции с 6 мл трифторуксусной кислоты в течение 2 ч при комнатной температуре, после чего продукт реакции подвергают кон- (денсации путем выпаривани  при пониженном давлении. Далее добавл ют 20 мл воды, 0,9 г бикарбоната натри , незначительное количество этилацетата и большое количество дийзопропило- вого простого эфира, т.е. эти компо45
50
55
ЯМР (CDClj)S , ч./млн; 1,28 (ЗН, триплет, J 7 Гц, C02.)i 1,9- 2,4 (2Н, мультиплет, ), 2,5- 3,8 (9Н, мультиплет PhCH, СН -З-СН, , N-CH-CO); 4,65 (1Н, широкий триплет, J 4,5 Гц, N-CHCO); 5,19 (1Н, широкий дублет, J 8,5 Гц, N-CH-Ph)J 7,14 5Н, синглет, фенильные протоны); 7,22 (5Н, синглет, .фенильные протоны); 8,90 (2Н, широкий синглет, , NH).
Пример 4. Альфа б (R) R) - -карбокси-З-фенилпропиламино -5-оксо-З (К)-фенилпергидро-1 ,4-тиазепин- -4-ил уксусна  кислота.
0
5
0
5
0
ненты добавл ют к конденсату. Полученную смесь тщательно перемешивают путем встр хивани  и затем образовавшийс  водный слой отдел ют. Далее к водному слою добавл ют этилацетат, величину рН довод т до 2,8 путем добавлени  3 н.хлористоводородной кислоты . Полученный этилацетатный слой затем отдел ют, а образовавшийс  водный слой далее дважды экстрагируют с этилацетатом. Затем все экстракты в этилацётате объедин ют и эти объединенные экстракты сушат безводным сульфатом магни . Растворитель отгон ют дистилл цией и в результате получают соединение, указанное в заголовке , в виде твердого аморфного материала; выход составл ет 270 мг.
ЯМР (СОСХуЗ, ч./млн: 1,25 (ЗН, триплет, J 7 Гц, ,); 1,8- 2,35 (2Н, мультиштет, PhCHj CH), 2,5- 4,55 (ЮН, мультиплет, PhCH,-CO-CH- -NH-CH-CH,j,-S-CH,j,, ) i 4,12 (2Н, квартет, J 7 Гц, СО,)-, 5,17 (1Н, широкий дублет, J 8,5 Гц, ), 7,17 (5Н, синглет, фенильные протоны); 7,22 (5Н, синглет, фенильные протоны).
Пример 3. Альфа-{б(Е)(5)- -этоксикарбонил-3-фенилпрошшамино| - -5-оксо-3(Ю-фенилпергидро-1,4-ти- азепин-4-шт|уксусна  кислота (соединение 27) .
0,60 г трет-бутил альфа- б-(К) - fl (S)-этoкcикapбoнил-3-фeнилпpoпил- амино -5-oкco-3-(R)-фeншlпepгидpo-
- fl (S)-этoкcикapбoнил-3-фeнилпpoпил- амино -5-oкco-3-(R)-фeншlпepгидpo-
40
- 1,4-тиазепин-4-ил1ацетата обрабатывают тем же самым способом, который описан в примере 2, с получением в результате соединени , указанного в заголовке, в форме твердого аморфно го вещества. Выход составл ет 0,21 г.
ЯМР (CDClj)S , ч./млн; 1,28 (ЗН, триплет, J 7 Гц, C02.)i 1,9- 2,4 (2Н, мультиплет, ), 2,5- 3,8 (9Н, мультиплет PhCH, СН -З-СН, , N-CH-CO); 4,65 (1Н, широкий триплет, J 4,5 Гц, N-CHCO); 5,19 (1Н, широкий дублет, J 8,5 Гц, N-CH-Ph)J 7,14 5Н, синглет, фенильные протоны); 7,22 (5Н, синглет, .фенильные протоны); 8,90 (2Н, широкий синглет, , NH).
Пример 4. Альфа б (R) R) - -карбокси-З-фенилпропиламино -5-оксо-З (К)-фенилпергидро-1 ,4-тиазепин- -4-ил уксусна  кислота.
17t) мг альфа-{6(К))-этоксикар бонил-З-фенилпрогашамино -5-оксо- -3(К)-фенилпергидро-1 i 4-тиазепин-. -4-ил уксусной кислоты, полученной - как было описано в примере 3, раствор ют в 0,8 мл 1%-ного водного раствора гидроокиси натри , и полученный раствор отстаивают в течение 18 ч при комнатной температуре. Далее к этому реакционному продукту добавл ют, по капл м, 0,8 мл 1н.хлористоводородной кислоты до рН 2,0. Соединение, указанное в заголовке, выпадает в осадок в виде порошка после указанного добавлени  по капл м. Полученный порошок далее отдел ют и промывают незначительным количеством воды и этил- ацетата, с получением 70 мг соединени , указанного в заголовке.
ЯМР, ч./млн: 1,7-2,1 (2Н, мульти- плет, ,), 2,4-3,4 (7Н, мульти- плет, PhCH,j, N-CH-CO, ,) ; 3,5 (2Н, синглет, )--, 4,33 (1Н, широкий триплет, J 5 Гц, N-CHGO)j 5,30 (1Н, широкий дублет, J 9 Гц, N-CH-Ph)j 7,23 (5Н, синглет, фениль- ные протоны), 7,39 (5Н, синглет, фе- нйльные протоны).
к 200 мл раствора хлористого метилена , содержащего 25,3 г 01,-2-амино-1- -фенилэтанола и 45 мл триэтиламина, и полученную реакционную смесь вы- дерлсивают в течение 12 ч при комнатной температуре. Далее эту реакционную смесь конденсируют путем вьшари- вани  при пониженном давлении, а
10 затем воду и простой диизопропиловьй эфир добавл ют к полученному конденсату .
Полученнзш) смесь тщательно перемешивают и в результате чего получают
15 соединение, указанное в заголовке, представл ющее собой нерастворимый кристаллический продукт, имек ций т.пл. 123-124 С, выход составл ет 20,6 г. Полученные кристаллы отфильт2Q ровывают. Образовавшийс  органичес- кий слой в фильтрате отдел ют и промывают водным раствором кислого сульфата кали , а затем водным раствором бикарбоната натри . Полученный раст25 вор сушат безводньм сульфатом магни , и затем растворитель отдел ют дистилл цией. Кристаллы соединени , указанного в заголовке, в остатке собирают путем фильтрации и промываП
р и м е р 5. Альфа- б(К) (S)- 30 ° смесью, состо щей из простого изо-карбокси-З-фенилпропиламино -5-ок- со-3-(R)-фенилпер гидро-1,4-тиаз епин- -4-ил1уксусна  кислота.
165 мг альфа-Гб-р-(5)-этоксикар- бонил-З-фенилпропиламино -5-оксо- -3(R)-фенилпергидро-1 4-тиазепин-4- -ил1 уксусной кислоты, полученной как описано в примере 3, обрабатывают в соответствии с примером 4, с получением в результате 100 мг соединени , указанного в заголовке, представл ющего собой твердое вещество.
ЯМР ((CD,)SO)5 , ч./млн: 1,65- 2,2 (2Н, мультиплет, )i 2,4- 3,4 (7Н, мультиплет, PhCH,, N-CH-CO, CH SCUJ; 3,55 (2Н, синглет, NCH5,CO) ; 4,55 (1Н, широкий триплет, J 5 Гц, N-CHCO)S 5,38 (1Н, дублет, J 9 Гц, N-CH-Ph)i 7,25 (5Н, синглет , фенильные протоны)j 7,41 (5Н, синглет, фенильные протоны).
Пример 6. трет-Бутил альфа- (6) -1-этoкcикapбoнил-3-фeнилпpoшш- aминo-(5-oкco-2.-фeнилпepгидpo-1 ,4- -тиазепин-4-ил)ацетат.
6а. 2-трет-Бутоксикарбош1памино- -1-фенилэтанол.
28 г трет-бутоксикарбошшазида добавл ют при комнатной температуре
35
40
45
50
55
пропилового эфира и петролейного эфира , в результате чего получают дополнительно 18,7 г продукта.
ЯМР ((CD,)SO) 5 , ч./млн: 1,40 (9Н, синглет, трет-бутил){ 3,15 (2Н, мультиплет, C-CH,), 4,61 tlH, мультиплет , Ph-CH-C), 5,12 (1Н, дублет, J 4 Гц, ОН); 6,00 (1Н, широкий триплет Ш); 7,24 (5Н, синглет, фенильные протоны).
6Ь. 2-трет-Бутоксикарбониламино- -1-хлоро-1-фенилэтан.
Производ т добавление, по капл м, смеси, состо щей из 3,7 мл пиридина и 2,2 мл метансульфонилхлорида, к 35 мл раствора, содержащего 3,5 г 2-трет-бутоксикарбониламино-1-фенил- этанола, полученного как описано на стадии а, в хлористом метилене, а образовавшуюс  таким образом реакционную смесь отстаивают в течение 12 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь затем концентрируют путем вьтаривани  при пониженном давлении , и образовавшийс  остаток раствор ют в смеси, состо щей из этил- ацетата и воды. Образовавшийс  этил- ацетатный слой отдел ют, вначале промывают водой, а затем промывают вод1435151
10
к 200 мл раствора хлористого метилена , содержащего 25,3 г 01,-2-амино-1- -фенилэтанола и 45 мл триэтиламина, и полученную реакционную смесь вы- дерлсивают в течение 12 ч при комнатной температуре. Далее эту реакционную смесь конденсируют путем вьшари- вани  при пониженном давлении, а
затем воду и простой диизопропиловьй эфир добавл ют к полученному конденсату .
Полученнзш) смесь тщательно перемешивают и в результате чего получают
соединение, указанное в заголовке, представл ющее собой нерастворимый кристаллический продукт, имек ций т.пл. 123-124 С, выход составл ет 20,6 г. Полученные кристаллы отфильтровывают . Образовавшийс  органичес- кий слой в фильтрате отдел ют и промывают водным раствором кислого сульфата кали , а затем водным раствором бикарбоната натри . Полученный раствор сушат безводньм сульфатом магни , и затем растворитель отдел ют дистилл цией. Кристаллы соединени , указанного в заголовке, в остатке собирают путем фильтрации и промыва ° смесью, состо щей из простого изо5
0
5
0
5
пропилового эфира и петролейного эфира , в результате чего получают дополнительно 18,7 г продукта.
ЯМР ((CD,)SO) 5 , ч./млн: 1,40 (9Н, синглет, трет-бутил){ 3,15 (2Н, мультиплет, C-CH,), 4,61 tlH, мультиплет , Ph-CH-C), 5,12 (1Н, дублет, J 4 Гц, ОН); 6,00 (1Н, широкий триплет Ш); 7,24 (5Н, синглет, фенильные протоны).
6Ь. 2-трет-Бутоксикарбониламино- -1-хлоро-1-фенилэтан.
Производ т добавление, по капл м, смеси, состо щей из 3,7 мл пиридина и 2,2 мл метансульфонилхлорида, к 35 мл раствора, содержащего 3,5 г 2-трет-бутоксикарбониламино-1-фенил- этанола, полученного как описано на стадии а, в хлористом метилене, а образовавшуюс  таким образом реакционную смесь отстаивают в течение 12 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь затем концентрируют путем вьтаривани  при пониженном давлении , и образовавшийс  остаток раствор ют в смеси, состо щей из этил- ацетата и воды. Образовавшийс  этил- ацетатный слой отдел ют, вначале промывают водой, а затем промывают вод 14
ным раствором кислого сульфата кали  а далее водным раствором бикарбоната натри . Полученньш в результате раствор сушат безводным сульфатом магни  Далее отдел ют растворитель путем дистилл ции. Образовавшийс  остаток подвергают хроматографированию на колонке с использованием силикагел , в качестве элюента использзтот смесь состо щую из этштацетата и хщклогек- сана в объемном соотношении, равном 15:85. В результате получают 0,75 г соединени , указанного в заголовке, в виде кристаллов, имеющего т.пл. 57- 59°С.
ЯМР (CDCl,) , ч./млн: 1,44 (9Н, синглет, трет-бутил ), 3,4-3,7 (2Н, мультиплет, ), 4,2-5,15 (2Н, мультиплет, Ш, PhCHCl); 7,30 (5Н, (Синглет, фенильные протоны).
6с. Бензгидриловый сложный эфир 8-(2-трет-бутоксикарбониламино-1-фе- нилзтил)-N-фталоилцистеин.
Сложный бензгидриловьй эфир -Ы-фта- лоил-Т -цистеина получают из 5,0 г L-цистеин п-толуолсульфоната, 3,8 г N-этоксикарбонилфталимида, 2,9 г бикарбоната натри  и 3,3 г дифенилди- азометана с использованием методики, аналогичной в примере 1с.
5 г бикарбоната натри  добавл ют к 60 мл раствора, содержащего полученное соединение, и 3,9 г 2-трет- -бутоксикарбониламино-1-хлор-1-фенил- этана, полученного как описано на стадии Ь, в диметилформамиде, и полученную смесь перемешивают при 65 С в течение 40 ч. Полученную реакционную смесь далее разбавл ют этилацета- том, промывают водным раствором хло- рида натри , а затем сушат безводным сульфатом магни . Растворитель отгон ют дистилл цией, остаток хромато- ,графируют на колонке, заполненной си
ликагелем,с использованием в качестве злюента смеси, состо щей из этил- ацетата и циклогексана в соотношении 1:3. В результате получают соединение , указанное в заголовке в виде твердого аморфного вещества, выход составл ет 4,0 г.
ЯМР (CDCl) & , ч./млн: 1,36 (9Н, синглет, трет-бутил) 3,15-3,7 (4Н, мультиплет, , ); 4,10 (1Н, широкий триплет, J 9 Гц, S-CH-Ph); 4,6-5,2 (2Н, мультиплет, NH, N-CH-CO); 6,87 и 6,89- (вместе 1Н, оба синглета CHPh J ; 7,24 (ЮН,
g c
o
5 п
0
5
0
5
51 :
синглет, фенильные протоны бензгидри- ла); 7,29 (5Н, синглет ); 6,6- 6,9 (4Н, мультиплет, фталоильные протоны ) .
6d. 5-(2-Амино-1-фенилэтил)-Ы- -фталоилцистеин.
Смесь, состо щую из 40 мл трифтор- уксусной кислоты с 30 мл анизольного раствора, содержащего 4,8 г сложного бензгидрилового эфира 5-(2-трет-бут- оксикарбониламино-1-фенилэтил)-К-фта- лоилцистеина, полученного как описано на стадии с, подвергают отстаиванию в течение 4 ч при комнатной температуре , а затем продукт реакции концентрируют путем выпаривани  при пониженном давлении. Полученную в результате, в виде остатка, масл ную субстанцию промывают путем декантировани  с использованием диизопропи- лового простого эфира. После промьта- ни  к полученному раствору добавл ют 50 мл воды, а затем при перемешивании добавл ют 5 г бикарбоната натри , и в результате в осадок вьшадает соединение, указанное в заголовке, в количестве 2,4 г. Этот продукт отде- л ют, затем подвергают последующей реакции циклизации на стадии е без дополнительной очистки.
бе. 2-Фенил-6-фталимидопергидро- -1,4-тиазепин-5-он.
Добавл ют 830 мг 1-оксибензотри азола моногидрата и 1,13 г N,N -ди- циклогексилкарбодиида к 40 мл диме- тилформамидного раствора, содержащего 2,0 г S-(2-aминo-1-фeншIэтил)-N- -фталоилцистеина, полученного как- описано на стадии d. Образовавшуюс  смесь перемешивают в течение 4 ч при комнатной температуре, далее к полученной таким образом реакционной смеси добавл ют 300 мл этилацетата. Нерастворимый материал отдел ют путем фильтрации, и полученный фильтрат промывают водой, а затем сушат безводным сульфатом магни . Растворитель отдел ют дистилл цией и в результате получают соединение, указанное в заголовке, в кристаллической форме. Полученные кристаллы собирают фильтрацией и промывают незначительным количеством этилацетата и диизопро- пилового простого эфира, в результате чего получают 2,0 г соединени , указанного в заголовке. Это соединение разм гчаетс  при температуре около 200°С и плавитс  при- 240-247 с.
13. 14
ЯМР ((СВ,),,80)8Гч./млн: 3,9-4,4 (5Н, мультиплет, Ph-CHS-, , -CHj,N-), 5,38 (1Н, дублет дублетов, J 3 и 9 Гц, N-CHCO); 7,41 (5Н, синглет, фенильные протоны); 7,93 {4Н, синглет, фталоильные протоны); 8,18 (1Н, широкий триплет, J 6 Гц, NH).
6f. трет-Вутил альфа-(5-ОКСО-2- -фенил-6-фталимидопергидро-1,4-ти- азепин-4-ил)ацетат.
Добавл ют 0,35 г ()суспензии гидрида натри  в масле, а затем добавл ют 2 г трет-бутилбромацетата к 20 мл диметилформамидного раствора содержащего 1,9 г 2-фенш1-6-фталими- допергидро-1,4-тиазепин-5-она, полученного как описано на стадии е , и полученную смесь перемешивают в тече ние 1 ч при комнатной температуре. Далее образовавшуюс  реакционную смесь разбавл ют этилацетатом, промывают водой и сушат безводным сульфатом магни . Растворитель отдел ют дистилл цией, и остаток хроМатографи руют на колонке, заполненной силика- гелем, с использованием в качестве элюента смеси, состо щей из этилаце- тата и метиленхлорида в соотношении 1:20, и в результате раздел ют два диастереомера, которые происход т от атома углерода в 2-положении. Изомер , который подвергаетс  злюирова- нию первым и в количестве, равном 1,3 г, назван диастереомером А и представл ет собой кристаллический порошок, разм гчающийс  при температуре около 100°С и имеющий T.
ЯМР (СВС1з)8 , ч./млн: 1,47 (9Н, синглет, трет-бутил); 2,8-4,8 (7Н, мультиплет, N-CH-CH -S-, N-CHj-CO, S-CH-Ph-CHj), 5,68 (дублет дублетов, J 2 и 10 Гц, N-CH-CO)i 7,40 (5Н, синглет, фенильные протоны)} 7,65-8, (4Н, мультиплет, фталоильные протоны ) .
Затем происходит элюирование следующего изомера, в количестве 0,4 г, который назван как диастереомер В и представл л собой твердое аморфное вещество,
ЯМР (CDC1,)S , ч./млн: 1,40 (9Н, синглет, трет-бутил) j 2,45-4,50 (7Н,. мультиплет, N-CH-CH -S, , S-CH-CH Ph)i 5,52 (1Н, дублет дублетов , J 6 и 9 Гц, N-CH-CO); 7,2-7,5 (5Н, мультиплет, фенильные протоны);
, 5
0
5
5
11
7,6-7,8 (4Н, мультиплет, фталильные
протоны).
6g. трет-Бутил альфа-(6-амино-5- -о.ксо-2-фенилпергидро-1,4-тиазепин- -ил)ацетат, полученный из диастереомера А на стадии f.
1,3 г диастереомера А трет-бутил альфа-(5-оксо-2-фенш1-6-фталимидопер- гидро-1,4-тиазепин-4-ил)ацетата, полученного как описано на стадии f, подвергают дефталоил.изации с помощью метилгидразина в соответствии с методикой , описанной в примере 1g, с получением в результате 0,66 г соединени , указанного в заголовке, в виде аморфного твердого материала. .
ЯМР (CDC1,)&, ч./млн: 1,46 (9Н, синглет, трет-бутил); 2,05 (2Н, широкий синглет, Ш); 2,4-4,5 (8Н, муль типл е т, -N-CH- СН a SCH-CH -, N-CHj CO); 7,29 (5Н, синглет, фенильные протоны).
6h. трет-Бутил альфа-(6-амино-6- -оксо-2-фенилпергидро-1,4-тиазепин- -4-ил)ацетат, полученный из диастереомера В на стадии f.
0,4 г диастереомера В трет-бутил альфа-(5-оксо-2-фенил-6-фтапимидо- пергидро-1,4 тиазепин-4-Ш1)ацетата, полученного как описано на стадии f, подвергают дефталоилизации с помощью метилгидразина и с использованием методики , описанной в примере 1g, с получением в результате 0,22 г соединени , указанного в заголовке, в виде аморфного твердого материала.
ЯМР (CDC1:,) S , ч./млн: 1,41 (9Н, синглет, трет-бутил); 2,13 (2Н, широкий синглет, NHi)i 2j7-3,1 (ЗН, мультиплет, C-CH -S-CH-Ph), 4,10- 4,50 (5Н, мультиплет, , N-CH-CO, N-CH -G-Ph)i 7,36 (5Н, синг- .лет, фенильные протоны).
6J.. трет-Бутил альфа- 6-(1-эток- сикарбонил-3-фенилпропиламино)-5-ок- со-2-фенилпергидро-1,4-тиазепин-4- ацетат.
0,66 г изомера трет-бутил альфа- -(6-амино-5-оксо-2-фенилпергидро-1,4- тиазепин-4 ил)ацетата, полученного как описано на стадии g, подвергают N-алкилированию с использованием 0,84 г этил 2-бром-4-фенилбутирата, в соответствии с методикой, описанной в примере 1h. Полученное соединение хроматографируют на колонке, заполненной силикагелем, с использованием в качестве элюента смеси,со15
сто щей из этилацетата и хлорида метилена в соотношении 1:20. Из первой фракции получают 0,28 г трет-бутил альфа- б-(1-зтoкcикapбoнил-3-фe- нилпpoпилaминo)-5-oкco-2-фeнилпep- гидpo- 1,4-тиазепин-4-ил1 ацетата в виде масла.
ЯМР (CDC1,)5, ч./млн: 1,25 (ЗН, триплет, J 7 Гц, 1,47 (9Н, синглет, трет-бутил); 1,8-2,25 (2Н, мультиплет, РЬ-СЕ СП,,), 2,4-4,5 (14Н, мультиплет, Ph-CH, CO-CH-NH 2. , (9Н, синглет, трет-бутил)j 1,8-2,25 {9Н, мультиплет, PhCHj CI.) 2,6-4,5 (14Н, мультиплет, PhCH, CO-CH-NH- -CH-CHj,-,S-CH-CH,j, COjCHjCH,)-, 7,26 (5Н, синглет, фенильные протоны )-, 7,36 (5Н, синглет, фенильные протоны).
Из фракции, которую элюируют вто- Q рой, получают 0,08 г другого изомера обусловленного асимметричным атомом углерода в 6-положении, полученного как указано выше и представл ющего собой масло.
ЯМР (CDCl,) , ч./млн: 1,25 (ЗН, триплет, J 7 Гц, С02.,); 1,44 (9Н, синглет, трет-бутил)-, 1,8-2,25 (2Н, мультиплет, ), 2,4-4,5 (14Н, мультиплет, PhCH. СО-СН-Щ15
-CH-CH S-CH-CH,, NCHjCO, ,СНз),
7.25(5Н, синглет, фенильные протоны ); 7,33 (5Н, синглет, фенильные протоны).
Из второй фракции, полученной в результате элюировани , получают
0,26 г другого изомера, обусловленно-jg -CH-CH,-S-Ql-CH NCHj,CO ); го/асимметричным атомом углерода в 7,26 (5Н, синглет, фенильные прото- 6-положении соединени , полученного ны) , 7,34 (5Н, синглет, фенильные. как указано вьше и представл ющего со- протоны). собой масло.Пример 7. Альфа- б-(1-этокЯМР (CDCLj) , ч./млн: 1,25 (ЗН, 25 сикарбонш1-3-фенилпропиламино)-5-ок- триплет, J 7 Гц, ,) i 1,46 со-2-фенилпергидро-1,4-тиазепин-4- (9Н, синглет, трет-бутил) , 1,8-2,25 (2Н, мультиплет, Ph-CH CH); 2,5-4,5 (14Н, мультиплет, Ph-CHj., CO-CH-N- -СН-СН -З-СН-СНг, N-CH,pO, .Ciyi; .
7.26(5Н, синглет, фенильные протоны ), 7,34 (5Н, синглет, фенильные протоны).
6J. трет-Бутил альфа-f6-(1-этокси- карбонш1-3-фенилпропиламино)-5-оксо-2-фенилпергидро-1 ,4-тиазепин-4-ил - санной в примере 2, и с получением ацетат.в результате соединени , указанного
Изомер трет-бутил альфа-(б-амино- -5г-оксо-2-фенилпергидро-1, 4-тиазепин- -4-ил)ацетата в количестве 0,22 г, полученный как описано на стадии h, подвергают N-алкилированшо с использованием 0,28 г этил 2-бромо-4-фенил- бутирата с использованием той же самой методики, котора  описана в примере 1h.
Полученный продукт хроматографиру- ют на колонке, заполненной силика- гелем, в качестве элюента используют смесь, состо щую из этилацетата и хлорида метилена в объемном соотноше- нии, равном 1:20. Из фракции, которую
-илJуксусна  кислота.
трет-Бутил альфа- б-(1-з токсикар- бонил-3-фенилпропиламино)-5-оксо-2- -фенилпергидро-1,4-тиазепин-4-ил ацетат в количестве 0,28 г, полученный как описано в примере 61 (перва  фракци ), подвергают детретбутилиро- ванию с помощью трифторуксусной кислоты с использованием методики, опив заголовке, в виде аморфного твер40
дого вещества, в количестве 0,18 г.
ЯМР (0001)6, ч./млн: 1,25 (ЗН, триплет, J 7 Гц, СО,,) 1,8- 2,25 (2Н, мультиплет, )J 2,5-4,6 (13Н, мультиплет,РЬШ, CO-CH-NH-CH-CH -S-CH-QJj,-, N-CH.CO, );, 7,25 (4Н, синглет, фенильные протоны); 7,34 (5Н, синглет, фенильные протоны).
Пример 8. Альфа- 6-(1-эток- сикарбонил-3-фенилпропиламино)-5-ок- со-2-фенилпергидро-1,4-тиазепин-4- -илЗуксусна  кислота.
0,26 г трет-бутил альфа- 6-(1- -этоксикарбонил-3-феНИЛпропиламине)- -5-оксо-2-фенилпергидро-1,4-тиазепин- -4-ил}ацетата, полученного как описа50
элюируют первой, получают 0,14 г трет-бутил альфа- б-(1-этоксикарбо- нил-3-фенилпропиламино)-5-оксо-2-фе0 ,26 г трет-бутил альфа- 6-(1- -этоксикарбонил-3-феНИЛпропиламин -5-оксо-2-фенилпергидро-1,4-тиазе -4-ил}ацетата, полученного как оп
нилпергидро-1,4-тиазепин-4-Ш1 ацета- но в примере 61 (втора  фракци ).
та
в виде масла.
ЯМР (CDCl) У, ч./млн:- 1,25 (ЗН, триплет, J 7 Гц, 1,41
16
(9Н, синглет, трет-бутил)j 1,8-2,25 {9Н, мультиплет, PhCHj CI.) 2,6-4,5 (14Н, мультиплет, PhCH, CO-CH-NH- -CH-CHj,-,S-CH-CH,j, COjCHjCH,)-, 7,26 (5Н, синглет, фенильные протоны )-, 7,36 (5Н, синглет, фенильные протоны).
Из фракции, которую элюируют вто- Q рой, получают 0,08 г другого изомера, обусловленного асимметричным атомом углерода в 6-положении, полученного как указано выше и представл ющего собой масло.
ЯМР (CDCl,) , ч./млн: 1,25 (ЗН, триплет, J 7 Гц, С02.,); 1,44 (9Н, синглет, трет-бутил)-, 1,8-2,25 (2Н, мультиплет, ), 2,4-4,5 (14Н, мультиплет, PhCH. СО-СН-Щ15
jg -CH-CH,-S-Ql-CH NCHj,CO ); 7,26 (5Н, синглет, фенильные прото- ны) , 7,34 (5Н, синглет, фенильные. - протоны). Пример 7. Альфа- б-(1-этоксикарбонш1-3-фенилпропиламино )-5-ок- со-2-фенилпергидро-1,4-тиазепин-4-
санной в примере 2, и с получением в результате соединени , указанного
-илJуксусна  кислота.
трет-Бутил альфа- б-(1-з токсикар- бонил-3-фенилпропиламино)-5-оксо-2- -фенилпергидро-1,4-тиазепин-4-ил ацетат в количестве 0,28 г, полученный как описано в примере 61 (перва  фракци ), подвергают детретбутилиро- ванию с помощью трифторуксусной кислоты с использованием методики, опив заголовке, в виде аморфного твер0
дого вещества, в количестве 0,18 г.
ЯМР (0001)6, ч./млн: 1,25 (ЗН, триплет, J 7 Гц, СО,,) 1,8- 2,25 (2Н, мультиплет, )J 2,5-4,6 (13Н, мультиплет,РЬШ, CO-CH-NH-CH-CH -S-CH-QJj,-, N-CH.CO, );, 7,25 (4Н, синглет, фенильные протоны); 7,34 (5Н, синглет, фенильные протоны).
Пример 8. Альфа- 6-(1-эток- сикарбонил-3-фенилпропиламино)-5-ок- со-2-фенилпергидро-1,4-тиазепин-4- -илЗуксусна  кислота.
0,26 г трет-бутил альфа- 6-(1- -этоксикарбонил-3-феНИЛпропиламине)- -5-оксо-2-фенилпергидро-1,4-тиазепин- -4-ил}ацетата, полученного как описа0
но в примере 61 (втора  фракци ).
подвергают детретбутилиробанию с помощью трифторуксусной кислоты в соответствии с методикой, аналогичной
описанной в примере 2, с получением в результате соединени , указанного в заголовке, в количестве 0,17 г. Это соединение представл ло собой твердьй аморфный продукт.
ЯМР (CDCl5),8, ч./млн: 1,26 (ЗН, триплет, J 7 Гц, ,) i 1,8- 2,25 (2Н, мультиплет, PhCHj CH), 2,5-А,6 (13Н, мультиплет, PhCH, CO-CH-NH-CH-QHj -S-CH-CHj-, N-CH,j,CO, COiOT,,); 7,25 (5Н, синглет, фе- нильные протоны); 7,36 (5Н, синглет, енильнью протоны).
Пример 9. Апьфа- б-(1-эток- сйкарбонил-З-фенилпропиламино)-5-ок- со-2-фешшпергидро-1,4-тиазепин-4- -ил уксусна  кислота (соединение 29).
0,14 г трет-бутил альфа-| б-(1- -этоксикарбонил-3-фенилпропиламино)- -5-оксо 2-фенш1пергидро-1,4-тиазепин- -4-Ш1 ацетата, полученного как описано в примере 6j (перва  фракци ), подвергают детретбутилированию с помощью трифторуксусной кислоты в соответствии с методикой, описанной в примере 2, и с получением в результате соединени , указанного в заголовке , в количестве 0,09 г. Это соединение представл ет собой твердый аморфный продукт.
ЯМР (CDC1,) S , ч./млн: 1,25 (ЗН, триплет, J 7 Гц, СОгСН СН,), 1,8- 2,25 (2Н, мультиплет, )i 2,5-4,5 (13Н, мультиплет, PhCH, CO-52J-NH-CH-CHj -S-CH-CH , N-CHj.-СО, COCHj CH,); 7,25 (5Н, синглет, фениль- ные протоны)J 7,35 (5Н, синглет, фе- нильные протоны).
Пример 10. Альфа- б-(1-зток- сикарбонил-З-фенилпропиламино)-5-ок- со-2-фенилпергидро-1,4-тиазепин-4- -шЛуксусна  кислота.
0,08 г трет-бутил альфа- б-(1- -этоксикарбонил-З-фенилпропиламино)- -5-оксо-2-фенилпергидро-1,4-тиазепин- -4-ил1ацетата, полученного как описано в примере 6j (втора  фракци ), подвергают детретбутилированию с помощью трифторуксусной кислоты с использованием методики, описанной в примере 2, с получением в результате соединени , указанного в заголовке, в количестве 0,05 г. Это соединение представл ет собой твердое аморфное вещество.
ЯМР (СРС1,)5, ч./млн: 1,26 (ЗН, триплет, J 7 Гц, ,); 1,8- 2,25 (2Н, мультидлет, )j
5
0
2,5-5,1 (13Н, мультиплет, CO-CH-NH-CH-CHj -S-CH-CH -, , , 7,25 (5Н, синглет, фе- нипьные протоны), 7,34 (5Н, синглет , фенильные протоны).
Пример 11. Альфа- 6-(1-карб- окси-3-фенилпрошшамино)-5-оксо-3- -фенш1пергидро-1,4-тиазепин-4-илЗ уксусна  кислота.
0,18 г апьфа- б-(1-этоксикарбо- нил-3-фенйлпропиламино)-5-оксо-2-фе- нилпергидро-1,4-тиазепин-4-ил | уксусной кислоты, полученной как описано в примере 7, подвергают гидролизу с помощью водного раствора гидроокиси натри  с использованием той же самой методики, котора  описана в примере 4. В результате получают соединение , указанное в заголовке, в виде порошка, в количестве 0,14 г.
ЯМР ((CD,)SO)-S , ч./млн: 1,75- 2,15 (2Н, мультиплет; , PhCHдСЯ), 2,55-4,6 (11Н, мультиплет, PhCH, 5 -CH-NH-CH-QH T SH-CHlV NCHj,CO) ; 7,30 (5Н, синглет, фенильные протоны ); 7,40 (5Н, мультиплет, фенильные протоны).
Пример 12. Альфа- б-(1-карб- окси-3-фенилпропиламино)-5-окси-2- -фенилпергидро-1,4-тиазепин-4-ил уксусна  кислота.
0,17 г альфа- 6-(1-зтоксикарбонил- -3-фенилпропиламино)-5-оксо-2-фенил- пергидро-1,4-тиазепин-4-илЗ уксусной кислоты, полученной как бьшо описано в примере 8, подвергают гидролизу с помощью каустической соды, в соответствии с методикой, описанной в примере 4. В результате получают соединение , указанное в заголовке, представл ющее собой порошок. Выход составл ет 0,13 г.
ЯМР (( , Ч../МЛН: 1,75- 2,1 (2Н, мультиплет, PhCHjCH,.)} 2,55- 4,50 (11Н, мультиплет,
-CH-N-CH-GH S-CH-CH, ) ; 7,27 (5Н, синглет, фенильные протоны) 7,38 (5Н, синглет, фенильные протоны).
Пример 13. Альфа- б-(1-карб- окси-3-фенилпропиламино)-5-оксо-2- -фенилпергидро-1,4-тиазепнн-4-ил уксусна  кислота.
90 мг альфа-Гб-(1-этoкcикapбoнил- rЗ-фeнилпpoпилaминo)-5-oкco-2-фeнил- пергидро-1,4-тиазё пин-4-ил2уксусной кислоты, полученной как описано в примере 9, подвергают гидролизу с помощью водного раствора гидроокиси
0
5
0
0
натри  в соответствии с методикой, описанной в примере 4, с получением в результате соединени , указанного в заголовке. Это соединение предстал ет собой порошок, выход составл ет 70 мг.
ЯМР ((CDj)SO)S , ч./млн: 1,7-2, (2Н, мультиш1ет, ); 2,55- 4,5 (11Н, мультиплет, PhCHj, -CH-NH-CH-CH -S-CH-CH, ); 7,27 (5Н, синглет, фенильные протоны ); 7,40 (5Н, синглет, фенильные протоны).
Пример 14. Альфа- 6-(1-карб окси-3-фенш1пропиламино)-5-оксо-2- -фенилпергидро-1,4-тиазепин-4-ш1 уксусна  кислота (соединение 30).
50 мг альфа- б-(1-этоксикарбонш1- -З-фенилпрошшамино) -5-оксо-2-фенил- пергидро-1,4-тиазепин-4-Ш1 уксусной кислоты, полученной как описано в примере 10, подвергают гидролизу с помощью водного раствора гидроокиси натри  в соответствии с методикой, описанной в примере 4, с получением в результате соединени , указанного в заголовке. Полученный продукт представл ет собой порошок, выход составл ет 40 мг.
ЯМР (() S , ч./млн: 1,7-2,1 (2Н, мультиплет, ); 2, (9Н, мультиплет, PhCH,, -CH-NH-СНт -CH -S-CH-CHj); 3,97 (2Н, АВ квартет 0,27 ч./млн, J 19 Гц ); 7,26 (5Н, синглет, фенильные протоны ), 7,40 (5Н, синглет, фенильные протоны).
Пример 15. трет-Бутил альфа- б (R)-(1 -зтоксикарбонил-3-фенил- пропиламино)-5-оксо-З(S)-(2-тиенил)- пергидро-1,4-тиазепин-4-ил | ацетат.
15а. 2(5)-трет-бутоксикарбонилами но-(2-тиенил)этанол.
5 г Б-(2-тиенил) глицинола подвергают третбутоксикарбонилизации в соответствии с методикой, описанной в примере 1а, с получением в результате 6,5 г соединени , указанного в заголовке и имеющего т.пл. 79°С.
ЯМР (CDC1,)S , ч./млн: 1,43 (9Н, синглет, трет-бутил), 2,78 (1Н, триплет ,J 6,5 Гц, ОН) 3,81 (2Н, дублет дублетов, J 5,0 и 6,5 Гц СН,.) ; 4,98 (1Н, дублет триплетов, J 5,0 и 7,0 Гц, N-CH-CO)i 5,34 (1Н, широкий дублет, J 7 Гц, NH); 6,95 (2Н, мультиплет, протоны в СЗ- и С4-положени х тиофенового кольца),
10
15
0
5
7,20 (1Н, мультиплет, протон в С5-по- ложении тиофенового кольца).
15Ь. 1(S)-тpeт-бyтoкcикapбoнил- aминo-1-(2-тиeнил)-2-мeтaнcyльфoнил- oкcиэтaн.
7,07 г 2-(3)-трет-бутоксикарбонил- амино-2-(2-тиенш1)этанола, полученного как описано на стадии q, подвергают метансульфонилизации в соответствии с методикой, описанной в примере 1Ь. В результате получают 8,25 г соединени , указанного в заготовке , имеющего т.пл. 116°С.
ЯМР (CDC1)&, ч./млн: 1,45 (9Н, синглет, трет-бутил)i 2,94 (ЗН, синглет , CH,SO,)-, 4,42 (2Н, дублет, J 4 Гц, ); 5,0-5,4 (2Н, мультиплет , -Ш-СН-тиенил) ; 6,8-7,25 (ЗН, мультиплет, протоны тиофенового кольца).
15с. Бензгидриловый сложный эфир (t)-тpeт-бyтoкcикapбoнилaминo- -1-(2-тиенил)этил -К-фталонлцистеина. . Сложный бензп дриловый эфир лоил-1-цистеина получают из 11,7 г L-цистеина п-толуолсульфоната, 8,8 г N-этоксикарбонилфталимида, 7,26 г бикарбоната натри  и 8,6 г дифенил- диазометана, и процесс провод т в соответствии с методикой, описанной в примере 1с. Полученный в результате продукт подвергают реакции с 11,8 г 1(S)-тpeт-бyтoкcикapбoнилaми- нo-1-(2-тиeнил)-2-мeтaнcyльфoнилoк- cиэтaнa, полученного как описано на стадии b, и в результате получают соединение, указанное в заголовке, в количестве 13,7 г, которое предсч тавл ет собой твердый аморфный продукт .
ЯМР (CDC1,)5 , ч./млн: 1,40 ,(9Н, синглет, трет-бутил), 2,8-3,4 (4Н, мультиплет, CH -S-CHj) 4,8-5,2 (ЗН, мультиплет, NH, N-CH-CO, К-СН-тиенил), 6,5-7,2 (ЗН, мультиплет, протоны тиофенового кольца) 6,80 (1Н, сингле т, COiCHPh,j)j 7,11 и 7,18 (вместе ЮН, каждьй синглет, фенильные протоны бензгидрила); 7,4-7,8 (4Н, мультиплет , фталоильные протоны).
15d. (5)-амино-2-(2-тиенил)- этилЗ-N-фтaлoил цистеина трифтораце- тат.
Бензгидриловый сложный эфир 5 5-Г2(5)-трет-бутоксикарбоннламино-2- -(2-тиенил)этил -N-фталоила цистеина, в количестве 15,6 г, полученньй как описано на стадии с, подвергают ре0
5
0
5
0
4кции с трифторуксусной кислотой в йоответствии с методикой, описанной 1 примере Id. В результате получают 12,8 г соединени , указанного в заго :|ювке. Этот продукт далее подвергают
JeaKipiH циклизации на стадии е без ополнительной очистки. I 15е. 5-Оксо-6(К)фталимидо-3(8)- 4-(2-тиенил)пергидро-1,4-тиазепин. I 8- {2(8)-Амино-2-(2-тиенил)этил) - N-фталоилцестина рифторацетат, в соличестве 12,8 г, полученный как )писано на стадии d, подвергают реакции конденсации и циклизации с помощью азида дифенилфосфорида в соответствии с методикой, описанной в Гримере 1е, с получением в результате соединени , указанного в заголовке , в количестве 2-2,5 г, имек цего т.пл. 254-255°С.
ЯМР (CDC1)5 , ч./млн: 2,8-3,15 (4Н, мультиплет, СН,-5-СН,г); 4,8- |5,65 (2Н, мультиплет, N-CH-CO, N-CH- гтиенил)i 6,9-7,6 (ЗН, мультиплет, |протоны тиофенового кольца) 7,87 |(4Н, синглет, фталоильные протоны). I 15f. трет-Бутил альфа- 5-оксо- I-6-(R)-фталимидо-3(S)-(2-тиенил)пер- гидро-1,4-тиазепин-4-илЗ ацетат.
5-Оксо-б-(R)-фталимидо-3-(S)-(2- -тиенил)пергидро-1,4-тиазепин в количестве 1,3 г, полученньй как описано на стадии е ,, подвергают реакции с трет-бутилбромацетатом в соответствии с методикой, описанной в приме ре If, с получением в результате соединени , указанного в заголовке, в количестве 0,99 г. Это соединение представл ет собой кристаллический продукт, имеющий т.пл. 211-212 С.
ЯМР (CDC1, ) , ч./млн: 1,36 (9Н, синглет, трет-бутил){ 2,8-4,2 (6Н, мультиплет, СН -З-СН, ), 5,4- 5,9 (2Н, мультиплет, N-CH-CO, N-CH- -тиенил), 6,9-7,45 (ЗН, мультиплет, протоны тиофенового кольца)j 7,6- 8,0 (4Н, мультиплет, фталоильные протоны).
15g. трет-Бутил альфа- б-(К)- -амино-5-оксо-З ( S) - (2-тиешш) пергид- ро-1,4-тиазепин-4-илЗ ацетат.
трет-Бутил альфа- 5-оксо-6(Е)- -фталимидо-3(S)-(2-тиенил)пергидро- -1,4-тиазепин-4-ил ацетат, в количестве 1,18 г, ползгченный как описано на стадии f, подвергают реакции дифтапоил зациис помощьюметилгидразина в соответствии с методикой,описаннойв приме
5
0
ре 1g. В результате получают 0,77 г соединени , указанного в заголовке, представл ющего собой твердое аморфное вещество.
ЯМР (CDC1,)S , ч./млн: 1,38 (9Н, синглет, трет-бутил)i 2,41 (2Н, широкий синглет, NH); 2,7-3,65 (4Н, . мультиплет, СН -8-СНд), 3,68 (2Н, АВ квартет, U5 0,48 ч./млн, J 17 Гц, 4,33 (1Н, дублет дублетов, J 6,0 и 7,0 Гц, Ш-СН-СО) 5,44 (1Н, дублет дублетов, J 2,5 и 9,0 Гц, N-СН-тиенил); 6,93 (2Н, мультиплет, протоны в и С -поло- жени х теофенового кольца) 7,26 (1Н, мультиплет, протон в С -положе- нии теофенового кольца).
15h. трет-Бутил альфа- 6-(R)-(1- -зтоксикарбонил-3-фенилпропиламино)- -5-оксо-З(S)-(2-тиенил)пергидро-1,4- -тиазепин-4-илЗ аЦетат.
344 мг трет-бутил альфа- б (R)- -амино-5-оксо-3()-(2-тиенил)пергид5 ро-1,4-тиазепин-4-шГ ацетата, полученного как описано на стадии g, подвергают реакции N-алкилировани  с помощью 406 мг этил-2-бром-4-фенил- бутирата, в соответствии с методикой,
Q описанной в примере 1h. Полученньй в результате этой реакции продукт хроматографируют на колонке, заполненной силикагелем, а в качестве злю- ента используют смесь, состо щую из этилацетата и хлористого метилена в
объемном соотношении, равном t:20. В результате чего указанное соединение раздел ют на два изомера : изомер А и изомер В (благодар  наличию асимметричного атома углерода, к которому присоединена фенэтильнал группа ) . Изомер А (в котором атом углерода , присоединенный к фензтильной , группе, имеет R-конфигурацию) злюиру- ют первым и он представл ет собой маслообразное соединение. Этот изомер получают в количестве, равном 0,17 г.
50
ЯМР (CDC1)(,, ч./млн: 1,25 (ЗН, триплет, J 7,5 Гц, 1,40 (9Н, синглет, трет-бутил); 1,7- 2,25 (2Н, мультиплет, PhCHj CH -); 2,5-4,35 (14Н, мультиплет, -CH-NH протоны тиазепинового кольца, 5 N-CH,, )i 5,43 (1Н, дублет дублетов, J 2,0 и 9,0 Гц, N-СН-тиенил); 6,9-7,4 (ЗН, мультиплет , протоны тиофенового кольца)J
23
7,20 (5Н, синглет, фенильные протоны ) .
Изомер В (в котором атом углерода, присоединенный к фенэтильной группе, имеет S-конфигурацию) подвергают элюированию вторым. Этот изомер представл л собой маслообразное соединение , выход которого составл ет 0,17г.
ЯМР (CDC1,)S , ч./млн: 1,28 (ЗН, синглет, J 7,5 Гц, ); 1,39 (9Н, синглет, трет-бутил); 1,8- 2,2 (2Н, мультиплет, ) 2,55- 4,2 (12Н, мультиплет, Phra CH -CH-NH, протоны тиазепинового кольца, . N-CH,),- 4,16 (2Н, квартет, J 7,5 Гц, COiCJ,j.CH-j), 5,45 (1Н, дублет дублетов, J 2,5 и 10,0 Гц, К-СН-тиенил), 6,95-7,45 (ЗН, мультиплет , протоны тиофенового кольца); 7,20 (5Н, синглет, фенильные протоны ) .
Пример 16. Альфа-Гб(Е)- -I1(8)-этоксикарбонил-3-фенилпропил-тиазепин-4-ил уксусна  кислота-(соединение 40).
90 мг альфа- б-(К)(8)-этокси- карбонил-З-фенилпропиламиноЗ-5-оксо- -3(S)-(2-тиеннл)пергидро-1,4-тиазе- пин-4-ил|уксусной кислоты, полученной как описано в примере 16, подвергают гидролизу с помощью водного
Q раствора гидроокиси натри , в соответствии с методикой, описанной в примере 4, с получением в результате 65 мг соединени , указанного в заголовке . Это соединение получают в ви15 де порошка.
ЯМР ((CD)SO)& , ч./мпн: 1,7-2,1 (2Н, мультиплет, PhCHj CH2); 2,4-3,8 (7Н, мультиплет, PhCH CH -CH-N, CH,j -S-CH), 3,67 (2Н, синглет,
2Q N-CH2.CO) i 4,46 (1Н, широкий триплет, J 6 Гц, N-CHCO ); 5,58 (1Н, дублет-дублетов , J 2,5 и 10,0 Гц, N-СН-тиенил); 6,9-7,2 С2Н, мультиплет , протоны в С,- и С -положени х
С у-полоамино -5-оксо-3 (8)-(2-тиенш1)пергид- 25 тиофенового кольца); 7,27 (5Н, синглет , фенильные протоны); 7,62 (1Н, дублет, J 5 Гц, протон в женин тиофенового кольца).
Пример 18. трет-Бутил альфа- 2„ (1-бутоксикарбонил-3-фенилпро- пиламино)-5-оксо-2-фенилпергидро-1,4- -тиазепин-4-шу ацетат.
0,34 г трет-бутил альфа-(6-амино- -5-оксо-2-фенилпергидро-1,4-тиазепин- -4-ил)ацетата, полученного как указаро-1 ,4-тиазепин-4-ил1уксусна  кислота .
160 мл изомера В трет-бутил альфа б(Я)-(1-этоксикарбонш1-3-фенил- пропиламино) - 5-оксо-З ( S) - ( 2-тиенш1) - пергидро-1,4-тиазепин-4-ил | ацетата, полученного как описано в приме- ре 15h, подвергают реакции детретбу- тилировани  с помощью рифторуксус- ной кислоты в соответствии с методи40
кой, описанной в примере 2. В резуль- но в примере 6g, подвергают реакции тате получают соединение, указанное в заголовке, в количестве 118 мг, и представл ющее собой твердый аморфный продукт.
ЯМР ((СПз)50)5 , ч./мпн: 1,29 (ЗН, триплет, J 7,5 Гц:, 1,9-2,35 (2Н, мультиплет, РЬСН2.СН.) ; 2,45-4,2 (9Н, мультиппет, РЬСН, -QH-N, CH -S-QH, N-CH,)i 4,26 (2Н, квартет, J 7,5 Гц, СО-СН СН, 5,03 (1Н, широкий триплет, J 6,ОГц, kN-CH-CO); 5,62 (1Н, дублет дублетов, J 3,0 и 11,0 Гц, Ы-СН-тиенил); 6,9-7,3 (2Н, мультиплет, протоны в С,- и С -положени х тиофенового кольца)i 7,32 (5Н, синглет, фенильные протоны); 7,67 (1Н, дублет, J - 5 Гц, протон в С5--пЬложении тиофенового кольца).
45
50
55
N-алкилировани  с помощью 0,45 г бу тил 2-бром-4-фенш1бутирата в соответствии с методикой, описанной в примере 1h. Полученный таким образом продукт хроматографируют на колонке, заполненной силикагелем, с использованием в качестве элюента смеси, состо щей из зтштацетата и метиленхло- рида в объемном соотношении между этими компонентами, равном 1:40. В результате чего соединение, указанное в заголовке, раздел ют на изомер А и изомер В, наличие которых обусловлено асимметричным атомом углерода , к которому присоединена фен- этильна  группа.
Изомер А, который элюируют первым, представл ет собой маслообразную субстанцию, выход составл ет 0,13 г.
ЯМР (CDClj)S , ч./млн: 0,7-1,1 ,(ЗН, мультиплет, СН от норм.-бутила ) ; 1,46 (9Н, синглет, трет-бутил), 1,1-Л,3 (7Н, мультиплет, ,
Пример 17. Альфа-| 6(К)- -D(8)-карбокси-3-фенилпропиламиноЗ- -5-оксо-З(S)-(2-тиенил)пергидро-1,4
5151
24
-тиазепин-4-ил уксусна  кислота-(соединение 40).
90 мг альфа- б-(К)(8)-этокси- карбонил-З-фенилпропиламиноЗ-5-оксо- -3(S)-(2-тиеннл)пергидро-1,4-тиазе- пин-4-ил|уксусной кислоты, полученной как описано в примере 16, подвергают гидролизу с помощью водного
Q раствора гидроокиси натри , в соответствии с методикой, описанной в примере 4, с получением в результате 65 мг соединени , указанного в заголовке . Это соединение получают в ви15 де порошка.
ЯМР ((CD)SO)& , ч./мпн: 1,7-2,1 (2Н, мультиплет, PhCHj CH2); 2,4-3,8 (7Н, мультиплет, PhCH CH -CH-N, CH,j -S-CH), 3,67 (2Н, синглет,
2Q N-CH2.CO) i 4,46 (1Н, широкий триплет, J 6 Гц, N-CHCO ); 5,58 (1Н, дублет-дублетов , J 2,5 и 10,0 Гц, N-СН-тиенил); 6,9-7,2 С2Н, мультиплет , протоны в С,- и С -положени х
25 тиофенового кольца); 7,27 (5Н, синглет , фенильные протоны); 7,62 (1Н, дублет, J 5 Гц, протон в женин тиофенового кольца).
С у-полоН , синг2 (1Н,
40
но в примере 6g, подвергают реакции
45
50
55
N-алкилировани  с помощью 0,45 г бутил 2-бром-4-фенш1бутирата в соответствии с методикой, описанной в примере 1h. Полученный таким образом продукт хроматографируют на колонке, заполненной силикагелем, с использованием в качестве элюента смеси, состо щей из зтштацетата и метиленхло- рида в объемном соотношении между этими компонентами, равном 1:40. В результате чего соединение, указанное в заголовке, раздел ют на изомер А и изомер В, наличие которых обусловлено асимметричным атомом углерода , к которому присоединена фен- этильна  группа.
Изомер А, который элюируют первым представл ет собой маслообразную субстанцию, выход составл ет 0,13 г.
ЯМР (CDClj)S , ч./млн: 0,7-1,1 ,(ЗН, мультиплет, СН от норм.-бутила ) ; 1,46 (9Н, синглет, трет-бутил), 1,1-Л,3 (7Н, мультиплет, ,
(СН),СН,, NHJ. 2,3-4,4 C13H, мультнплет, , про- т|оны тиазепинового кольца, , CbjCH CCH,),, CH,)i 7,17 (ЮН, синг- л|ет, протоны двухфенильных групп).
Далее элюируют изомер В, представ- л| ющий собой маслообразную субстанцию , его количество равно 0,12 г. ЯМР (CDCl) , ч./млн: 0,7-1,1
ЗН, мультиплет, СН норм-бутила);
,46 (9Н, синглет, трет-бутил); 1,1ми компонентами, равном 1:40. В результате указанный продукт раздел ют на два изомера: изомер А и изомер В (благодар  наличию асимметричного атома углерода, к которому присоединена фенэтильна  группа).
Изомер А (в котором атом углерода , присоединенный к фенэтильной Q группе, имеет R-конфигурацию) элюируют первым, он представл ет собой маслообразную субстанцию, вьщод состав- ,25 (7Н5 мультиплет, (СН)СН л ет 78 мг.
IjhCHjCHi, NH)i 2,3-4,4 (13Н, мульти- ЯМР (CDCl) 5 , ч./млн: 0,7-1,1 ппет, , протоны ти- 15 (ЗН, мультиплет, СН} от норм- зепинового кольца, , бутила); 1,1-2,25 (6Н, мультиплет,
c6,CH2.(CJ),CH, 1,40 (ЭН, синглет трет-бутил); 2,5-4,3 (14Н, мультиплет, РЬСН СН -СН-Ш, протоны
(CH.j)CH) ; 7 ,15 (Юн, сингЛет, протоны двух фенильных групп).
Пример 19. Альфа- б-(1-бут-тиазепин-4-ил ацетата, полбенного 1О методике примера 18, подвергают )еакции детретбутилировани  с помощью трифторуксусной кислоты, в соответствии с методикой, описанной в :1римере 2, с получением в результате 78 мг соединени , указанного в заголовке и представл ющего собой твердый аморфный материал,
ЯМР (CDC1,)S , ч./млн: 0,7-1,1
ксикарбонил-3-фенилпропиламино)-5- 2о тиазепинового кольца, N-CHj -CO, оксо-2-фенилпергидро-1,4-тиазепин- (СН2)СН) J 5,44 (1Н, дублет 4 ил1 уксусна  кислота.дублетов, J 2,5 и 9,5 Гц, N-СН-тие0 ,12 г изомера В трет-бутил альфа- нил)J 6,9-7,4 (ЗН, мультиплет, прото- б-(1-бутоксикарбонил-3-фенилпропил- ны тиофенового кольца), 7,20 (5Н, мино)-5-оксо-2-фенил-пергидро-1,4- 25 синглет, фенильные протоны).
Изомер В (в котором атом углерода, присоединенньй к фенэтильной группе, имеет -конфигурацию), элюируют вторым . Этот продукт представл ет собой 3Q маслообразную субстанцию, его выход составл ет 100 мг.
ЯМР (CDCl,), ч./млн: 0,8-1,1 (ЗН, мультиплет, СН от норм- бутила); 1,15-2,2 (6Н, мультиплет,
- ,. - , . , Cd2.CHjCH)CH.,, )-, 1,
1(ЗН, мультиплет, СИ, от норм-бутила)i (9Н, синглет, трет-бутил); 2,5-4,3 l,1-1,8 (4Н, мультиплет, СОгСН СН СНр; (14Н, мультиплет, FhCH H -CH-NH, 11,95-2,5 (2Н, мультиплет., РЬСН протоны тиазепинового кольца, |2,5-4,7 (13Н, мультиплет, , (СНДСН,), 5,43 (1Н, |PhCH CH CH-N, протоны тиазепинового .,, широкий дублет, J 9 Гц, N-СН-тиенил ), 6,9-7,4 (ЗН, мультиплет, протоны тиофенового кольца), 7,20 (5Н, синглет, фенильные протоны).
Пример 21. Альфа-Гб(К)- - { (8)-бутоксикарбонил-3-фенштпрошш- амино -5-оксо-З(S)-(2-тиенил)пергид- ро-1,4-тиазепин-4-ил1уксусна  кислота .
100 мг изомера В трет-бутил аль- -1,4-тиазепин-4-ил ацетата, получен- (К)-(1-бутокси-карбонил-3-фе ного как описано в примере 15g, под- нилпропиламино)-5-оксо-З(S)-(2-тие- вергают реакции N-алкилировани  с по- кил)-пергидро-1,4-тиазепин-4 ил2ацетата , полученного как описано в примере 22, подвергают реакции с трифторуксусной кислотой с целью удале- хроматографируют на колонке с исполь- ни  его трет-бутильной группы, образованием в качестве элюента смеси, ботку провод т в соответствии с методикой , описанной в. примере 2. В результате этой обработки получают
ьца, , СО,ОНг(СН.)СНз); 7,18 (ЮН, синглет, протоны двух фенильных групп)
Пример 20. трет-Вутил альфа б(R)-(1-бутоксикарбонил-3-фенил- пропиламино)-5-оксо-З(S)-(2-тиенил)- пергидро-1,4-тиазепин-4-ил ацетат.
345 мг трет-бутил альфа- б(Е)-ами- НО-5-ОКСО-3(S)-(2-тиенил)пергидромощью 450 мг бутил 2-бром-4-фенилбу- тирата в соответствии с методикой примера 1h. Продукт реакции далее
45
состо щей из зтилацетата и хлористого метилена в соотнощении между этими компонентами, равном 1:40. В результате указанный продукт раздел ют на два изомера: изомер А и изомер В (благодар  наличию асимметричного атома углерода, к которому присоединена фенэтильна  группа).
Изомер А (в котором атом углерода , присоединенный к фенэтильной группе, имеет R-конфигурацию) элюируют первым, он представл ет собой мас3 143515128
60 мг соединени , указанного в заго-1,47 (9Н, синглет, трет-бутил) , 1,7- ловке и представл ющего собой твер-2,2 (2Н, мультиплет, ); 2,4- дый аморфный материал.4,2 (13Н, мультиплет, PhCH2.CHj CHCO-NH, ЯМР ((005)30 )& , ч./млн: 0,90протоны тиазепинового кольца СНССН,),,, (ЗН, широкий триплет, J 7 Гц, СН, N-CH -СО); 4,12 (2Н, квартет, J от норм-бутила); 1,1-1,8 (4Н, муль- 7,4 Гц, ); 1,19 (5Н, синг- типлет, ,) 2,0-2,3лет, фенильные протоны). (2Н, мультиплет, .,) , 2,5-4,3Пример 23. Альфа- б(R)- (11Н, мультиплет, PhCH CH2-CH-N,ю - ГИ)этоксикарбонш1-3-фенилпропил- CKjSCR, , ( j) амино)-3(К)-изощ)О1гал-5-оксопергидро- 5,03 (1Н, широкий триплет, J 5 Гц,-1,4-тиазепин-4-ш1 уксусна  кислота. N-CH-CO); 5,62 (1Н, дублет дублетов,. 0,32 г трет-бутил апьфа-| 6(Ю- ;J 3,0 и 10,0 Гц, -СН-тиенил)-, 6,95- - 1(S)-этoкcикapбoншl-3-фeнилпpoшш- 7,3 (2Н, мультиплет, протоны при15 амино -3(R)изoпpoпил-5-oкcoпepгидpo- CJ- и С -положени х тиофенового .-1,4-тиазепин-4-илЯ ацетата, првдстав- кольца)J 7,30 (5Н, синглет, фениль-л ющего собой изомер В и синтезиро- ные протоны) 7,67 (1Н, дублет, J ванного как указано в примере 22, 5 Гц, Протон при 5-положении тиофе-подвергают реакции детретбутилирова нового ко11ьца) .20 помощью трифторуксусной кислоПример 22. трет-Бутил альфа-ты, в соответствии с методикой, опи-6 .(К)-(1-этоксикарбонил-3-фенилпро-санной в примере 2. В результате попиламино )-3(К)-изопропш1-5-оксопер-шучают 260 мг соединени , указанного
гидро-1,4-тиазепин-4-Ш1 ацетат (со-в заголовке и представл ющего собой
единение 206). 25 твердьм аморфньй материал.
Процедуру, описанную в примере 1ЯМР (CDC1,)5 , ч./млн.: 0,98 (6Н,
на стади х от а до h, повтор ют заширокий дублет, J 4 Гц, СН(СН),}
исключением того, что в качестве1,24 (ЗН триплет, J 7 Гц,
исходного материала используют D-2-СО СН СН,) ,- 1,7-2,3 (2Н, мультиплет,
-амино-З-метил-1-бутанол. В результа-зо ,2); 2,4-4,8 (12Н, мультиплет,
те получают 2 изомера (благодар  на-РЬСН,.,.НгСЁС 0 Ш протоны тиазепиноволичию асимметричного атома углерода,го кольца, CH(CH,-N-CHj,-CO)-, 4,15
к которому присоединена фенэтильна (2Н, квартет, J 7 Гц, ,СН,),
группа). Первый изомер (изомер А)7,12 (5Н, синглет, фенильные протоны),
представл ет собой трет-бутил альфа-Пример 24. Альфа-{б(Е)-р (S)-{б- (R)- l (R)-этоксикарбонил-3-фенил--карбоксифенилпропш1амино} 3(R) -изопpoпилaминo )-3(R)-изoпpoпил-5-oкco-пропил-5-оксипергидро-1,4-тиазепинпергидро-1 ,4-тиазепин-4-ил ацетат,-4-ш1 уксусна  ки слота.,
а второй изомер (изомер В) - трет-бу-
тип aльфa- 6(R)(8)-этоксикарбо- 1бО мг aльфa-{6(R) (S)-этoкcи- нил-3-фeнилпpoпилaминo -3(R)-изoпpo-кapбoнил-3-фeнилпpoпилaминo j-3(R) - пил-5-оксопергидро-1,4-тиазепин-4--изопропш1-5-оксопергидро-1,4-тиазе- -ил ацетат, эти изомеры представл липин-4-ил1уксусной кислоты, получен- собой маслообразные продукты.ной как описано в примере 23, гидро- Изомер А. зуо водным раствором гидроокиси
ЯМР (CDCl)S , ч./млн: 0,98 (6Н,натри  в соответствии с методикой,
дублет дублетов, J 3,0 и 6,5 Гц,котора  описана в примере 4. В реCH (CE)У ,22 (ЗН, триплет, J 7 Гц,зультате этой реакции получают соеди
); 1j47 (9Н, синглет, трет-некие, указанное в заголовке, в коли .-бутил)J 1,6-2,2 (2Н, мультиплет,честве 113 мг, представл ющее собой
Ph CH-iQH), 2,4-4,4 (15Н, мультиплет,порошкообразный материал.
PhCH CH CHCO-NH, протоны тиазепиново-ЯМР (() S ч./млн: 0,97
го1сольца, СН(СН,)2, N-CH2.-CO,(6Н, дублет, J 6 Гц, CH(CH,)4)i
СОгСН СН); 7,19 (5Н, синглет, фе-J,7-2,2 (2Н, мультиплет, .),
нильные протоны).2,3-4,4 (ЮН, мультщшет гИзомер В.PhCHj CH,j CHCO-NH, протоны Т1 азепиново- .
ЯМР (CDC1,)S , ч./млн: 1,00 (6Н, го кольца, СН(СН,);,)-, 3,83 (2Н, Сингдублет ,, 5 Гц, СН(СН,)), 1,23лет, )-, 7,25 (5Н, синглет
(ЗН триплет, J 7 Гц, ) ;фенильные протоны).
Пример 25. трет-Бутил альфа- б (R)-(1-этоксикарбонил-3-фенил- Йропиламино)-3(R)-метил-5-оксопер- I идpo-1,4-тиазепин-4-ил } ацетат,
Повтор ют процедуру, описанную на 4тади х от а до h примера 1, за иск- лпочением того, что в качестве исходного материала используют D-2-амино- 1-пропанол. В результате этой процедуры пол чают два изомера (благодар  наличию асимметричного атома углерода , к которому присоединена фенэ- гильна  группа). Один из этих изоме- ов (изомер А) представл ет собой грет-бутил альфа- б(R)- 1 (R)-этокси- сарбонил-З-фенилпрошшамино -3 (Д) - -метш1-5-оксопергидро-1,4-тиазепин- -А-илЯ ацетат. Эти полученные изомеры представл ют собой масла.
Изомер А.
ЯМР (CDC1,)S , ч./млн: 1,22 (ЗН, триплет, J 7 Гц, ,) 1,29 1(ЗН, дублет, J 6 Гц, 3-CH.j)-, 1,46 |(9Н, синглет, трут-бутил) 1,7-2,2 : ( 2Н, мультиплет, ,j) ; 2,3-4,2 I (ЮН, мультиплет, Ph, СНj,CH CHCO-NH, протоны тиазепинового кольца)-, 3,97 (2Н, синглет, N-CH-CO)-, 4,11 (2Н, квартет, J 7 Гц, ,); 7,19 (5Н, синглет, фенильные протоны).
Изомер В.
ЯМР (CDClj) 8 , ч,/млн: 1,26 (ЗН, триплет, J 7 Гц, ,); 1,32 (ЗН, дублет, Гц, 3-СНз); 1,7-2,3 (2Н, мультиплет, Ph ), , 2, (ЮН, мультиплет, рЬ CH CH CHCO-NH, протоны тиазепинового кольца); 3,98 (2Н, АВ квартет &S 0,33 ч./млн, J 17 Гц, ); 4,13 (2Н, квартет J 7 Гц, 7,18 (5Н, синглет, фенильные прото- i ны) .
Пример 26. Aльфa- 6(R)- - 1(8);-этоксикарбонил-3-фенштропш1представл ющее собой твердый аморфный продукт, выход которого составл ет 334 мг.
ЯМР (CDC1)& , ч./млн: 1,26 (ЗН, триплет, J 7 Гц, ,) i J . 32 (ЗН, дублет, J 6 Гц, З-СН,),
1,8-5,0 (15Н,, мультиплет,
Ph
15
20
25
СН СН; CHCO-NH, протоны тиазепинового 1Q кольца, , ,), 7,12 (5Н, синглет, фенильные протоны).
Пример 27. Aльфar 6(R)- - 1 (ВО-карбоксифенилпропиламино - -3(R)-мeтил-5-oкcoпepгидpo-1,4-тиазе пин-4-ил1 уксусна  кислота.
175 мг альфаГб(R)- l(8)-этоксикар бонил-3-фенилпропиламино -3 (R)-MeTmi -5-оксопергидро-1,4-тиаз епин-А-ил - уксусной кислоты, полученной как указано в примере 26, гидролизуют водным раствором гидроокиси натри , реакцию провод т в соответствии с методикой, указанной в примере 4. В результате получают соединение, указанное в заголовке, представл ющее собой порошкообразный материал, выход которого составл ет 93 мг.
ЯМР ((CD,)SO)S, ч./млн: 1,28 (ЗН дублет, J 6,5 Гц, 3-СН,); 1,7- 2,1 (2Н, мультиплет, Ph ) -, 2,3-4,35 (9Н, мультиплет, Ph CH CH CHCO-NH, протоны тиазепинового кольца); 3,98 (2Н, АВ квартет, uS 0,28 ч./млн, J 17 Гц, ), 7,26 (5Н, синглет, фенильные протоны ) .
Пример 28. трет-БуГил аль- фa-{3(S)-бeнзил-5(R)- 1 (5)-этокси- карбонил-З-фенилпропиламино -5-оксЬ- пергидро-1,4-тиазепин-А-шп ацетат.
Повтор ют процедуру, указанную на стади х от а до h примера 1, за исключением того, что в качестве исходного материала используют L-2-амино- -З-фенил-1-пропанол. В результате по30
35
40
амино -3(К)-метш1-5-оксопергидро-1,4- лучают 2 изомера (благодар  наличию
-тиазепин-А-ил уксусна  кислота (соединение 171) .
0,41 г трет-бутил альфа-r6(R)- - 1(8)-этоксикарбонил-3-фенилпропнл- амино(3R)-метил-5-оксопер гндро-1,4- тиазепин-А-ил)ацетата, представл ющего собой изомер В, и синтезированного как описано в примере 25, подвергают реакции детретбутилировани  с .
50
асимметричного атома углерода, к которому присоединена фенэтильна  группа ) . Этими изомерами  вл ютс  изомер А, представл ющий собой трет-бу- тил альфа- з(8)-бензш1-6(11)(К)- -зтоксикарбонил-3-фенилпропиламин6 - -5-оксопергидро-1,4-тиазепин-А-ил|- ацетат, и изомер В - трет-бутил альфа- з(8) -бензил- (R) (5)-этоксикарпомощью трифторуксусной кислоты в со- бонш1-3-фенилпропиламиноЗ-5-оксопер- ответствии с методикой, описанной в гидро-1,А-тиазепин-А-ш1|ацетат. Эти
полученные изомеры представл5пот собой маслообразные продукты.
примере 2. В результате получают соединение , указанное в заголовке.
представл ющее собой твердый аморфный продукт, выход которого составл ет 334 мг.
ЯМР (CDC1)& , ч./млн: 1,26 (ЗН, триплет, J 7 Гц, ,) i J . 32 (ЗН, дублет, J 6 Гц, З-СН,),
1,8-5,0 (15Н,, мультиплет,
Ph
5
0
5
СН СН; CHCO-NH, протоны тиазепинового Q кольца, , ,), 7,12 (5Н, синглет, фенильные протоны).
Пример 27. Aльфar 6(R)- - 1 (ВО-карбоксифенилпропиламино - -3(R)-мeтил-5-oкcoпepгидpo-1,4-тиазе- пин-4-ил1 уксусна  кислота.
175 мг альфаГб(R)- l(8)-этоксикар- бонил-3-фенилпропиламино -3 (R)-MeTmi- -5-оксопергидро-1,4-тиаз епин-А-ил - уксусной кислоты, полученной как указано в примере 26, гидролизуют водным раствором гидроокиси натри , реакцию провод т в соответствии с методикой, указанной в примере 4. В результате получают соединение, указанное в заголовке, представл ющее собой порошкообразный материал, выход которого составл ет 93 мг.
ЯМР ((CD,)SO)S, ч./млн: 1,28 (ЗН, дублет, J 6,5 Гц, 3-СН,); 1,7- 2,1 (2Н, мультиплет, Ph ) -, 2,3-4,35 (9Н, мультиплет, Ph CH CH CHCO-NH, протоны тиазепинового кольца); 3,98 (2Н, АВ квартет, uS 0,28 ч./млн, J 17 Гц, ), 7,26 (5Н, синглет, фенильные протоны ) .
Пример 28. трет-БуГил аль- фa-{3(S)-бeнзил-5(R)- 1 (5)-этокси- карбонил-З-фенилпропиламино -5-оксЬ- пергидро-1,4-тиазепин-А-шп ацетат.
Повтор ют процедуру, указанную на стади х от а до h примера 1, за исключением того, что в качестве исходного материала используют L-2-амино- -З-фенил-1-пропанол. В результате по0
5
0
50
асимметричного атома углерода, к которому присоединена фенэтильна  группа ) . Этими изомерами  вл ютс  изомер А, представл ющий собой трет-бу- тил альфа- з(8)-бензш1-6(11)(К)- -зтоксикарбонил-3-фенилпропиламин6 - -5-оксопергидро-1,4-тиазепин-А-ил|- ацетат, и изомер В - трет-бутил альфа- з(8) -бензил- (R) (5)-этоксикар бонш1-3-фенилпропиламиноЗ-5-оксопер- гидро-1,А-тиазепин-А-ш1|ацетат. Эти
Изомер А.
ЯМР (CDC1,)S , ч./млн: 1,24 (ЗН, триплет, J 7 Гц, ,); 1,43 (9Н, синглет, трет-бутил); 1,7-2,2 (2Н, мультиплет, Ph, , ,3-4,4 (14Н, мультиплет, Ph СН CH CHCO-NH-, протоны тиазепиново- го кольца, , )J 4,14 (2Н, квартет, J 7 Гц, СО,,) , 7,19 (ЮН, синглет, протоны двух фе- нильных групп). Изомер В.
ЯМР.(СВС1,) S , ч./млн: 1,27 (ЗН, триплет, J 7 Гц, ,,) i 1,47 (9Н, синглет, трет-бутил), 1,8-2,2 (2Н, мультиплет, Ph )i 2,4-4,4 (14Н, мультиплет, Ph ,CHCO-NH, протоны тиазепинового кольца, 3-С1ГРЬ N-CH,-CO); 4,16 (2Н, квартет, J 7 Гц, COiQHjCH,); 7,20 (ЮН, синглет , протоны двух фенильных групп).
Пример 29. Альфа-1 3(8)-бен- ЗШ1-6 (R) - 1(S) -этоксикарбонил-3-фё- нилпропиламиноЗ--5-оксопергидро-1,4- -тиазепин-4-ил уксусна  кислота.
630 мг трет-бутил апьфа-| 3(3)- -бензил-б(К)- р(8)-этоксикарбонш1-3- -фенилпропиламино -5-оксопергидро- -1,4-тиазепин-4-ш1|ацетата, представл ющего собой изомер В и синтезированного как описано в примере 28,. подвергают реакции детретбутилирова- ни  с помощью трифторуксусной кислоты в соответствии с методикой укаПолученную реакционную смесь кон- центрируют путем выпаривани  при пони- венном давлени  и образовавшийс  остаток раствор ют в смеси, состо щей из этилацетата и воды. Образовавший40
и имеющего т.пл. ЯМР (CDCl,)
занной в примере 2. В результате по- 35 этилацетатный слой отдел ют, про- лучают соединение, указанное в заголовке , представл ющее собой твердый аморфный продукт, выход составил 438 мг.
ЯМР (CDCl)S , ч./млн: 1,23 (ЗН, триплет, J 7 Гц, С02.СНгСН5), 1,7- 2,3 (2Н, мультиплет, Ph ) ;
,4-4,6 (13Н, мультиплет, P-h 1Ш2 СН CHCO-N-H, протоны тиазепинового кольца, 3-CHiPh, ) 4,14 (2Н, квартет,- J 7 Гц, ,); 7,18 (ЮН, синглет, протоны двух фенильных групп).
Пример 30. Альфа- 3(8)-бен- зил-б(К)- l (8)-карбокси-3-фенилпро- пиламиноЦ -5-оксопергидро-1,4-тиазе- пин-4-ил уксусна  кислота.
326 мг альфа- з(8)-бензш1-6(К)- (3) -этоксикарбонил-З-фенилпропил- амино -5-оксопергидро-1,4-тиазепин- -4-Ш11 уксусной кислоты подвергают реакции гидролиза с использованием водного раствора гидроокиси натри .
мывают водой и сушат безводным суль- фатом магни , а растворитель отдел ют дистилл цией. Образовавшийс  в результате кристаллический остаток бирают фильтрацией с использованием при этом диизопропилового простого эфира. В результате получают 14,2 г соединени , указанного в заголовке
109-1 .
и , ч./млн: 1,44 (9Н, синглет, трет-бутил); 3,05-3,09 (ЗН, мультиплет, ); 5,08 (1Н, широкий NH); 5,60 (1Н, дублет трипле- 1ТОВ, J 4,0 и 8,0 Гц, -CH-OH)j 7,25 8,25 (7Н, мультиплет, нафтильные протоны).
31Ь. 2-трет-Бутоксикарбонш1амино- -1-хлоро-(1-нафтил)-этан.
К раствору, состо щему из 12 г
2-трет-бутсксикарбониламино-1-(1-нафтил ) этанола, полученного как описано на стадии q, в 200 мл безводного хлористого метилена, добавл ют при
Эту реакцию провод т в соответствии с методикой, указанной в примере 4. В результате получают соединение, указанное в заголовке, представл ющее собой порошок, выход составл ет 225 мг.
ЯМР ((CDj)SO)g, ч./млн: 1,6-2,2 (2Н, мультиплет, Ph ), 2,4-4,5 Q (13Н,. мультиплет, Ph ,CHCO-NH, прЪтоны тиазепинового кольца, N-CH,-CO)-, 7,22 (ЮН, синглет, протоны двух фенильных групп).
Пример 31. трет-Бутил альфа- g (1 -этоксикарбонил-З-фенштпропил- амино) -2- (1 -н афтил) -5-оксопергидро- -1,4-тиазепин-4-илТацетат.
31 а. 2-трет-Бутоксикарбониламино - -1-(1-нафтид)этанол.
Ползшродукт (сырец), представл ющий собой 2-амино-1-(1-нафтил)этанол, полученный путем восстановлени  1-наф- тальдегида цианогидрина, в количестве 44 г, с помощью литий-алюминий 5 гидрида, перемешивают с 12,8 г три- зтиламина и с ди-трет-бутилпирокарбо- натом, в количестве 20 г, в метаноле (в количестве 200 мл). Процесс перемешивани  провод т в течение 1 ч Q при комнатной температуре.
Полученную реакционную смесь кон- центрируют путем выпаривани  при пони- венном давлени  и образовавшийс  остаток раствор ют в смеси, состо щей из этилацетата и воды. Образовавший0
5 этилацетатный слой отдел ют, про-
и имеющего т.пл. ЯМР (CDCl,)
этилацетатный слой отдел ют, про-
мывают водой и сушат безводным суль- фатом магни , а растворитель отдел ют дистилл цией. Образовавшийс  в результате кристаллический остаток бирают фильтрацией с использованием при этом диизопропилового простого эфира. В результате получают 14,2 г соединени , указанного в заголовке
109-1 .
и , ч./млн: 1,44 (9Н, синглет, трет-бутил); 3,05-3,09 (ЗН, мультиплет, ); 5,08 (1Н, широкий NH); 5,60 (1Н, дублет трипле- ТОВ, J 4,0 и 8,0 Гц, -CH-OH)j 7,258 ,25 (7Н, мультиплет, нафтильные ; протоны).
31Ь. 2-трет-Бутоксикарбонш1амино- -1-хлоро-(1-нафтил)-этан.
К раствору, состо щему из 12 г
2-трет-бутсксикарбониламино-1-(1-нафтил ) этанола, полученного как описано на стадии q, в 200 мл безводного хлористого метилена, добавл ют при
1А
33
С раствор, состо щий из 9,4 г |пентахлорида фосфора в 190 мл безродного хлористого метилена. Получен Йую реакционную смесь далее переме- 1пивают в течение 5 мин, после чего добавл ют 195 мл 4 и.водного раствора гидроокиси натри  причем добавление всей порции водного раствора гидроокиси натри  производ т за один прием, и полученную смесь перемешивают в течение 30 мин и в течение этго времени осуществл ют охлаждение с помощью льда. Образовавшийс  слой зспорида метилена отдел ют, промьшают большим количеством воды и сушат безводным сульфатом магни J далее отдел ют растворитель выпариванием. Образовавшийс  остаток хромате графирзтот на колонке, заполненной силикагелем, в качестве элюента используют смесь, состо щую из этиладетата и циклогек- сана в соотношении между этими ком™ понентами, равном 1:7. В результате получают 9,0 г соединени , указанног IB заголовке, представл к цего собой iсироп,
; ЯМР (CDC1,)&, ч./млн: 1,43 (9Н, |синглет, трет-бутил)j 3,3-4,2 (2Н, мультиплет, СН,;,); 5,00 (1Н, широкий триплет, NH)i 5,83 (IH, дублет дублетов , J 5,5 и 8,0 Гц, СН-нафтш1) 7,2-8,3 (7Н, мультиплет, нафтильные протоны),
31с. Бензгидриловый сложный эфир S- 2-трет-бутоксикарбониламино-1-(1- -нафтил)этил -N-фталоилцистеина, 1 К раствору, состо щему из 10 г IL-дистеин-п-толуолсульфоната и 7,5 г IN-этоксикарбонилфталимида в 65 мл ;диметилформамида, добавл ют 6,2 г бикарбоната натри  в атмосфере азота Полученную реакционную.. смесь перемешивают при 90-1ОО С в течение 3,5 ч, после чего охлаждают. Далее эту реакционную смесь выливают в смесь, состо щую из этилацетата и водного раствора кислого сульфата кали , с тем, чтобы произвести окисление полученной реакционной смеси. Образовавшийс  этилацетатный слой отдел ют промьгоают водным раствором хлорида натри  и затем сушат безводным .сульфатом магни .
К полученному раствору добавл ют 7,4 г дифенилдиазометана, полученную в результате смесь перемешивают в те , чение 1 ч в атмосфере азота. Далее растворитель отдел ют выпариванием.
34
5
0
5
0
5
0
5
0
5
а полученный остаток раствор ют в 60 мл диметилформамида. К полученному раствору добавл ют 9,6 г 2-трет- бутоксикарбониламино-1-хлор-1-(1- нафтил)этана, образовавшуюс  реакционную смесь перемешивают при 70°С в течение 16 ч в потоке газообразного азота. Полученную в результате реакционную смесь раствор ют в смеси, состо щей из этилацетата и воды. Образовавшийс  этилацетатньгй слой отдел ют , промывают водным раствором хлористого натри  и затем сушат безводным сульфатом магни  и растворитель отдел ют вьшариванием.
Образовавшийс  остаток хроматогра- фируют на колонке, заполненной сили- кагелем, и в качестве элюента используют смесь, состо пото из этилацетата и циклогексана в объемном соотношении , равной 1:4. В результате получают соединение, указанное в заголовке , в виде аморфного твердого вещества , выход которого составл ет 10,4 г.
ЯМР (CDCl,) , ч./млн: 1,35 (9Н, синглет, трет-бутил)J 3,15-3,8 (4Н, мультиплет, , ), 4,5-5,1 (ЗН, мультиплет, NH, N-CH-CO, S-CH- нафтил); 6,61 и 6,70 (вместе 1Н, два ввда синглета, CHPh), 6,75 и 8,3 (21Н, мультш1лет, СН(), нафтильные протоны, фталоильные протоны ) .
31d. (S)-2-амино-1-(1-нафтил)- этш1-Н-фталоилцистеин.
К раствору, состо щему из 10,4 г бензгидрилового сложного эфира трет-бутоксикарбонш1амино-1-(1-на;ф- тил)этил -М-фталоилцистеина в 40 мл анизола, добавл ют 50 мл трифторук- сусной кислоты, и полученную реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре. Раст-: воритель отдел ют вьшариванием и затем к образовавшемус  остатку при посто нном перемешивании добавл ют 40 мл этилацетата, 30 мл воды и 2 г бикарбоната натри . рН реакционной смеси довод т до 5,8 путем добавлени  3 н.хлористоводородной кислоты. При посто нном охлаждении с помощью льда реакционную смесь перемешивают и образовавшийс  осадок, представл ющий собой соединение, указанное в заголовке , собирают путем фильтрации и промывают смесью, состо щей из ацетона и простого, диэтилового эфира в объемном соотношении между указанными компонентами, равном 1:1. В результате получают 5,6 г соединени , указанного в заголовке и имеющего т.пл. 195-199°С.
31 е. 2-(1-Нафтш1)-5-оксо-6-фтал - имидопергидро-1,4-тиазепин.
К раствору, состо щему из 5,5 г S- 2-амкно-1-(1-нафтил)этилЗ-N-фталозаголовке ,
;, представл ющего собой кристаллический продукт, имеклций т.пл. ,211-213 С.
ЯМР (CDC1,) 6, ч./млн: 1,47 (9Н, синглет, трет-бутил); 3,0-4,9 ТбН, мультиплет, , , )j 5,30 (1Н, дублет, J 9 Гц, N-CH-CO), 5,78 (1Н, широкий дублет, J 10 Гц,
илцистеина в 110 мл диметилформамида, Q З-СН-нафтил); 7,3-8,35 (11Н, нафтиль- добавл ют 5,1 г дифенилфосфорилазида, ные протоны, фталоильные протоны), и 2,6 мл К-метилморфолина, и получен- 31g. трет-Бутш1Гальфа-(6)-амино- ную смесь перемешивают в течение -2-(1-нафтил)-5-оксопергидро-1,4- 15 ч при комнатной температуре. Далее -тиазепин-4-илЗацетат, к полученной смеси добавл ют при пос- g К раствору, содержащему 2,5 г
трет-бутил 2- (1 -нафтшт) -5- оксо-6- -фталимидопергидро-1,4-тиазепин-4- -илТацетата, полученного как описано на стадии f, в смеси, состо щей из 20 мл хлористого метилена и 2 мл метанола , добавл ют 0,77 мл метилгидра- зина, и полученную реакционную смесь отстаивают в течение 2 дней при комнатной температуре. Реакционную смесь далее концентрируют путем выпаривани  при пониженном давлении, К образовавшемус  в результате остатку добавл ют 15 мл хлористого метилена и полученную смесь перемешивают. Образовавшийс  в результате остаток отфильтровывают и фильтрат концентрируют путем вьшаривани  при пониженном давлении. Полученный в результате остаток хроматографируют на колонке, заполненной силикагелем, с использованием в качестве элюента смеси, состо щей из метанола и этилацетата в объемном соотношении, ранном 1:20. В результате получают 1,92 г соединени , указанного в заголовке, пред- ставл клцего собой твердый аморфный продукт.
20
25
30
то нном перемешивании воду в количестве , примерно равном 200 мл, и этил- ацетат, в Количестве, примерно равном 500 мл. Осадок соединени , указанного в заголовке, собирают путем фильтрации и затем промывают водой и этилацетатом. В результате получают 3,5 г соединени , указанного в заголовке и имеющего т.пл.свыше 300°С. ЯМР ((CD,j),SO) S , ч./млн: 2,7-4,6 (4Н, мультиплет, , N-CH,) ; 94 (IHj широкий дублет, J 8 Гц, S-СН-нафтил); 5,47 (1Н, дублет дублетов , J 3,0 и 8,0 Гц, N-CH-CO), 7,4-8,5 (11Н, нафтильные протоны, фталоильные протоны). : 31f. трет-Бутил альфа- 2-(1-наф тнл)-5-оксо-6-фталимидопергидро-1,4- -тиазепин-4-ил | ацетат.
К суспензий, включающей 3,4 г 2 (1-нафтил) -5-оксо-6-фтапимидопергид- ро-1,4-тиазепина, полученного как указано на стадии е, в смеси, состо щей из 34 мл диметилформамида и 100 мл гексаметилфосфорного триамида, добавл ют по капл м трет-бутилбром- ацетата в количестве 2,25 мл и затем небольшими порци ми добавл ют 609 мл (55 мас.%) суспензии гидрида натри  в масле при , и процесс добавлени  производ т в потоке газообразного азота. После завершени  этого добавлени  полученную реакционную смесь перемешивают в течение 16 ч при комнатной температуре, а затем
40
45
трет-бутил 2- (1 -нафтшт) -5- оксо-6- -фталимидопергидро-1,4-тиазепин-4- -илТацетата, полученного как описано на стадии f, в смеси, состо щей из 20 мл хлористого метилена и 2 мл метанола , добавл ют 0,77 мл метилгидра зина, и полученную реакционную смесь отстаивают в течение 2 дней при комнатной температуре. Реакционную смесь далее концентрируют путем выпаривани  при пониженном давлении, К образовавшемус  в результате остатку добавл ют 15 мл хлористого метилена и полученную смесь перемешивают. Образовавшийс  в результате остаток отфильтровывают и фильтрат концентрируют путем вьшаривани  при пониженном давлении. Полученный в результате остаток хроматографируют на колонке, заполненной силикагелем, с использованием в качестве элюента смеси, состо щей из метанола и этилацетата в объемном соотношении, ранном 1:20. В результате получают 1,92 г соединени , указанного в заголовке, пред- ставл клцего собой твердый аморфный продукт.
ЯМР (CDC1)& , ч./млн: 1,47 (9Н, синглет, трет-бутил) ; 2,11 (2Н, широкий синглет, NH)«, 2,43-4,8 (7Н, мультиплет, N-CHj-CO , Hj N-CH-CH, S, 5,15 (1Н, дублет, J Гц, S-СН-нафтил), 7,2-8,3 (7Н, мультиплет, нафтильные прогоны).
31h. трет-Бутил альфа-{ 6-(1-этоксушат безводным сульфатом магни , а ° сикарбонил-3-амино)-2-(1-нафтил)-3-оксопергидро-1 4-тиазепин-4-илЗ ацетат .
К раствору смеси, состо щей из 803 г трет-бутил альфа- 6-амино-2(1- -нафтил)-5-оксопергидро-1,4-тиа9е- пин-4-Ш1 ацетат а, полученного на стадии g, и 1,13 г этил-2-бром-4-фе нилбутирата в 10 мл диметилформамидалее растворитель отдел ют дистилл цией . Полученный остаток хроматографируют на колонке, заполненной силикагелем , а в качестве элюента используют смесь, состо щую из циклогекса- на и зтилацетата в объемном соотношении , равном 2:1. В результате полу- , чают 2,6 г соединени , указанного в
заголовке,
;, представл ющего собой кристаллический продукт, имеклций т.пл. ,211-213 С.
ЯМР (CDC1,) 6, ч./млн: 1,47 (9Н, синглет, трет-бутил); 3,0-4,9 ТбН, мультиплет, , , )j 5,30 (1Н, дублет, J 9 Гц, N-CH-CO), 5,78 (1Н, широкий дублет, J 10 Гц,
З-СН-нафтил); 7,3-8,35 (11Н, нафтиль- ные протоны, фталоильные протоны), 31g. трет-Бутш1Гальфа-(6)-амино- -2-(1-нафтил)-5-оксопергидро-1,4- -тиазепин-4-илЗацетат, К раствору, содержащему 2,5 г
трет-бутил 2- (1 -нафтшт) -5- оксо-6- -фталимидопергидро-1,4-тиазепин-4- -илТацетата, полученного как описано на стадии f, в смеси, состо щей из 20 мл хлористого метилена и 2 мл метанола , добавл ют 0,77 мл метилгидра- зина, и полученную реакционную смесь отстаивают в течение 2 дней при комнатной температуре. Реакционную смесь далее концентрируют путем выпаривани  при пониженном давлении, К образовавшемус  в результате остатку добавл ют 15 мл хлористого метилена и полученную смесь перемешивают. Образовавшийс  в результате остаток отфильтровывают и фильтрат концентрируют путем вьшаривани  при пониженном давлении. Полученный в результате остаток хроматографируют на колонке, заполненной силикагелем, с использованием в качестве элюента смеси, состо щей из метанола и этилацетата в объемном соотношении, ранном 1:20. В результате получают 1,92 г соединени , указанного в заголовке, пред- ставл клцего собой твердый аморфный продукт.
ЯМР (CDC1)& , ч./млн: 1,47 (9Н, синглет, трет-бутил) ; 2,11 (2Н, широкий синглет, NH)«, 2,43-4,8 (7Н, мультиплет, N-CHj-CO , Hj N-CH-CH, S, 5,15 (1Н, дублет, J Гц, S-СН-нафтил), 7,2-8,3 (7Н, ультиплет, нафтильные прогоны).
31h. трет-Бутил альфа-{ 6-(1-этоксикарбонил-3-амино )-2-(1-нафтил)-337
1435151
а; добавл ют 0,66 г карбоната натри . олученную реакционную смесь переме- и|вают при 80°С в течение 15ч, да- еЬ ее раствор ют в другой смеси, состо щей из этилацетата и водного
створа хлорида натри . Образовавийс  этилацетаткьй слой отдел ют, тем его промывают водой и сушат вводным сульфатом магни , а раство- тель отдел ют вьшариванием-. Полу- нньй остаток хроматографируют на лонке, заполненной силикагелем, в честве элюента примен ют смесь, сто щую из этилацетата и хлористометилена в объемном соотношении м жду этими компонентами, равном 30. В результате хроматографиро- ни  полученный продукт раздел ют
два изомера: изомер А и изомер В лагодар  наличию асимметричного ома углерода, к которому присоеди- на фенэтильна  группа).
ЯМР (CDCl,)b , 4. 1,24 (ЗН, иплет, J 7,5 Гц, ,); 46 (9Н, синглет, трет-бутил), 1,7- 2 (2Н, мультиплет, Ph СН,СН), 4-4,7 (1ЗН, мультиплет, Ph $iCHj., CO-CH-CH S-CH-CH,,
CHi-CO, ,;,СН,) j 5,13 (1Н, ши- |кий дублет, J 9 Гц, S-СН-нафтил), 14 (5Н, синглет, фенильные прото™ н|ы)} 7,2-8,2 (7Н, мультиплет, наф- лльные протоны).
Изомер А элюирован первым, он 1 редставл ет собой маслообразную суб«анцию , выход составл ет 0,49 г.
Изомер В элюирован вторым, он т редставл ет собой маслообразнзпо суб- фтанцию, выход составл ет 0546 г,
ЯМР дл  изомера В (CDCl) , ч/млн: |,28(ЗН, триплет, J 7,5 Гц, ) , t,48 (9Н, синглет, трет-бутил), 1,8- ,3 (2Н, мультиплет, Ph ); |2,5-4,8 (13Н, мультиплет, Ph Ьн 4CH,j.CH-NH, 0-еН-СН З-СН-СН,
, со сНгСн); 5,18 (1н7 дуб .ет, J 9,5 Гц, З-СН-нафтил)i 7,21 (5Н, синглет, фенильные протоны) ,35-8,3 (7Н, мультиплет, нафтильные протоны).
Пример 22. Альфа- б-(1-3ток- сикарбонил-3-фенилпропиламино)-2(1- -нафтил)-5-оксопергидро-1,4-тиазе- ПИн-4-ил уксусна  кислота.
455 мг изомера В трет-бутил апь- (1-этоксикарбонШ1-3 фенилпро- пиламино)-2-(1-нафтйл)-5 оксопергид- po-t 54-тиазепин-4-ш13ацетата, полу
0
5
0
0
5
38
чанного как указано в примере 31h раствор ют в смеси, состо щей из 2 мл анизола и 2 мл трифторуксусной кислоты. Полученную смесь далее перемешивают в течение 4 ч при комнатной температуре, а затем ее концентрируют путем вьтаривани  при пониженном давлении. К полученному остатку добавл ют простой диизопропило- вый эфир и при этом одновременно перемешивают . Полученный в результате кристаллический порошок собирают фильтрацией, выход составл ет 447 мг.
Полученный порошок раствор ют в смеси, состо щей иэ 2 мл этипацета- та и 2 мл воды. Затем к полученному рас.т;вору добавл ют 0,2 г бикарбоната натри . рН реакционной смеси дово-. д тдо 3,5 путем добавлени 3 н.хлорис- товодородной кислоты. Образовавшийс  в результате осадок соединени , указанного в заголовке, .собирают путем фильтрации, выход составл ет 5 216 мг. Образовавшийс  этилацетат- ный слой отдел ют и водный слой экстрагируют этилацетатом. Этилацетатные i растворы соедин ют и сушат безводным сульфатом магни , а затем отдел ют (растворитель путем его вьшаривани  с получением в результате соединени , указанного в заголовке, в виде кристаллического материала. Эти кристаллы (дополнительно 70 мг) собирают фильтрацией е использованием при эток. простого диизопропилового эфира. Т.пл. соединени  равна 201-203 С.
ЯМР ((CI)j)2SO) 5, ч./млн: 1,28 (ЗН, триплет, J 7,5 Гц, СО,,), 2,0-2,4 (2Н, мультиплет, Ph ); 2,5-5,4 (13Н, мультиплет, Ph , протоны тиазепинового кольца, N-CHj-CO, CO,,CH), 7,32 (5Н, синглет, фенильные протоны)i 7,2-8,3 (7Н, мультиплет, нафтильные протоны).
Пример 33. Альфа- 6-(1-карб- окси-3-феншшропиламино)-2-(1-нафг:- тйлО -5-6ксопергидро-1 j 4- тиазепин-4-; -ил уксусна  кислота.
216 мг альфа- б-(1-этокси-карбо- нил-3-фенилпропиламино)-2-(1-нафтил)- -5-оксопергидро 1,4-тиазепин-4-илЗ - . уксусной кислоты, полученной как описано в примере 36, перемешивают с 2 мл 1 н.водного раствора гидроокиси натри , и полз 1енную смесь затем перемешивают в течение 16 ч при комнатной температуре. Отфильтровывают
0
50
55
391435151
незначительное количество нерастворимых материалов и рН фильтрата довод т до 2 путем добавлени  1 н.хлористоводородной кислоты. В результате получают порошкообразное соединение, которое собирают фильтрацией и затем промьгоают в незначительном количестве воды. В результате получают соединение , указанное в заголовке, в количестве 201 мг,
ЯМР ((CD,)2.SO)5 , ч./млн: 1,7-2,1 (2Н, мультиплет, Ph ); 2,5- 6,35 (11Н, мультиплет, РЬ ,
10
40
34с. Бензгидриловый сложный эфир S-2 трет-бутоксикарбониламино-1-(2- -нафтил) этил -N-фталоилцистеина.
К раствору сложного бензгидрнлово- го эфира К-фталоилцистеина, который получают путем обработки 10 г Lr-цис - стеин п-толуолсульфоната, 7,5 г N-эт- оксикарбонилфталимида, 6,2 г бикарбоната натри  и 7,4 г дифенилдиазо- метана, в соответствии с методикой.
описанной в примере 31с, и 9,6 г 2-трет-бутоксикарбрниламино-1-хлоро- -1-(2-нафтил)этана (полученного как
протоны тиазепинового кольца, N-CH,fO) было описано на стадии t}, в 80 мл ди- 7,28 (5Н, синглет, фенильные прото- метилформамида, добавл ют 7,3 г кар- ны)-, 7,1-8,3 (7Н, нафтильные протоны). Пример 34. трет-Бутил альфа- - б-(1-этоксикарбонил-З-фенилпропил- амино)-2-(2-нафтш1)-5-оксопергидро- -1,4-тиазепин-4-ил ацетат.
34а. 2-трет-Бутоксикарбонш1амино- -1 - ( 2-нафтш1) этанол.
боната натри . Полученную реакционную смесь перемешивают в потоке газообразного азота в течение 18 ч при 2Q . Далее обрабатывают полученный реакционный раствор, как описано в примере 31с. В результате получают 12,3 г соединени , указанного в заголовке , представл ющего собой тверПолупродукт (сьфец) 2-амино-1-(2боната натри . Полученную реакционную смесь перемешивают в потоке газ образного азота в течение 18 ч при 2Q . Далее обрабатывают полученный реакционный раствор, как описано в примере 31с. В результате получают 12,3 г соединени , указанного в заголовке , представл ющего собой твер
-нафтил)этанол, полученный путем вое- 25 До аморфное вещество.
становлени  26 г цианогидрина 2-наф- ЯМР (CDC1,) , ч./млн: 1,37 (9Н,
тальдегида с помощью литий-алюминий
гидрида, подвергают реакции трет-бутоксикарбонилировани . В результасинглет , трет-бутил)J 3,2-3,7 (4Н, мультиплет, , ), ,22 (1 триплет, J 4,5 Гц, З-СН-нафтил) , 4,67 (1Н, широкий, NH); 5,05 (1Н, мультиплет, N-CH-CO); 6,79 и 7,82 (вместе 1Н, 2 вида синглета, CHPh) 7,0-8,0 (21Н, мультиплет, СК( нафтильные протоны, фталоильные про тоны) .
те получают 16 г соединени , указанного в заголовке, в виде кристаллического твердого вещества, имеющего т.пл. 99-100,.
ЯМР (CDCl}), ч./млн: 1,43 (9Н, синглет, трет-бутил), 3,1-3,75 (ЗН, мультиплет,- -Cti, -ОН); 4,95 (1Н, широкий NH) , 4,96 (1Н, дублет дубле- tTOB, J 4,0 и 8,0 Гц, -СД-ОН); 7,4- 8,0 (7Н, мультиплет, нафтильные протоны).
34Ь. 2-трет-Бутоксикарбонш1амино- -1-хлор-1-(2-нафтш1)этан.
16,0 г 2-трет-бутоксикарбонилами- но-1-(2-нафтш1)этанола, полученного на стадии а, хлорируют пентахлоридом фосфора в соответствии с методикой, указанной в примере 31Ь, в результате получают соединение, указанное в заголовке, представл ющее собой кристаллический продукт, имеющий .т.пл. 97-98 С. Выход составл ет 9,1 г.
ЯМР (CDCl) S , ч./млн: 1,43 (9Н, синглет, трет-бутил)i 3,4-4,0 (2Н, мультиплет, СН,); 4,93 (1Н, широкий NH); 5,18 (1Н, дублет .дублетов, J 6,0 и 7,0 Гц, -СН-нафтил) 7,45- 8,0 (7Н, мультиплет, нафтильные протоны ) .
40
34с. Бензгидриловый сложный эфир S-2 трет-бутоксикарбониламино-1-(2- -нафтил) этил -N-фталоилцистеина.
К раствору сложного бензгидрнлово- го эфира К-фталоилцистеина, который получают путем обработки 10 г Lr-цис - стеин п-толуолсульфоната, 7,5 г N-эт- оксикарбонилфталимида, 6,2 г бикарбоната натри  и 7,4 г дифенилдиазо- метана, в соответствии с методикой.
было описано на стадии t}, в 80 мл ди- метилформамида, добавл ют 7,3 г кар-
боната натри . Полученную реакционную смесь перемешивают в потоке газообразного азота в течение 18 ч при . Далее обрабатывают полученный реакционный раствор, как описано в примере 31с. В результате получают 12,3 г соединени , указанного в заголовке , представл ющего собой тверЯМР (CDC1,) , ч./млн: 1,37 (9Н,
0
5
0
синглет, трет-бутил)J 3,2-3,7 (4Н, мультиплет, , ), ,22 (1Н, триплет, J 4,5 Гц, З-СН-нафтил) , 4,67 (1Н, широкий, NH); 5,05 (1Н, мультиплет, N-CH-CO); 6,79 и 7,82 (вместе 1Н, 2 вида синглета, CHPh), 7,0-8,0 (21Н, мультиплет, СК(, нафтильные протоны, фталоильные протоны ) .
34d. 3- 2-Амино-1-(2-нафтш1)этилЗ- -N-фталоилцистеин.
В 12,3 г бензгидрилового сложного эфира S-2- трет-бутоксикарбониламино- -1 - ( 2-нафтш1) -этил -N-фталоилцистеи на, полученного как указано на стадии §- , подвергают реакции с трифтор- уксусной кислотой с целью удалени  его трет-бутильной группы, с использованием методики, приведенной в примере 31d. В результате получают (соединение, указанное в заголовке, представл ющее собой порошкообразный материал, имеющий т.пл. 196-200 С. Выход этого соединени  составл ет
0 6,6 г.
34е. 2-(2-Нафтил)-5-оксо -6-фтап- имидопергидро-1,4-тиазепин..
6,5 г S-f2-aминo-1-(2-нaфтнл)этил|- -N-фтaлoилциcтeинa, полученного на
5 стадии d, подвергают реакции конденсации и циклизации, с использованием азида дифенилфосфорида в соответствии с методикой, описанной в приме5
1143
jje 31e. В результате получают соеди- йение, указанное в заголовке, разм г- Нающеес  при температуре свыше 270°С Н имеющее т.пл. 283-285 Со Выход составл ет 4,25 г.
ЯМР ((CDj)SO) 8 , ч./млн: 3,4-4,6 |(5Н, мультиплет, , N--CH -CH-S) 15,43 (1Н, мультиплет, N-CH-CO) i 7,5- ,4 (11Н, мультиплет, нафтапьные протоны, фталоильные протоны) . I 34f. трет-Бутил альфа- 2-(2-наф- |тил)-5 оксо-6-фталимидопергидро-1,4- |-тиазепин-4-ил ацетат. ; 4,15 г 2-(2-нафтил)-5-оксо б-фтал- |имидопергидро-1,4-тиазепина, полученного как описано на стадии 6, обраба- тьшают трет-бутилбромацетатом в соответствии с методикой, описанной в примере 31f. Б результате получают |соединение, указанное в заголовке, 1В количестве 3,35 г, представл ющее I собой твердый кристаллический продзпст :имекщий т.гш. 208-209,5°С. I ЯМР (CDClj) S , ч./млн: 1,47 (9Н, ;синглет, трет-бутил); 2, (7Н., мультиплет, ) . (нафтил S-CH,, ) ; 5,72 (1Н, д гблет дублетов, J 2,0 и 10,0 Гц, N-CH-CO) 7,3-8,0 (11Н, мультиплет, нафтильные протоны , фталоильные протоны)„
34g. трет-Бутил альфа-Зб-амино- 2- (2-нафтил)-5-оксопергидро-1,4- тиазепин-4-илI ацетат
Р /
3,25 г трет-бутил альфа- 2-(2-наф- тил)-5-оксо-6-фталимидопергидро-1,4- -тиазепин-4-Ш1 аце, ата, полученного I на стадии f, подвергают реакции де- I фталоилизации с использованием метил- I гидразина в соответствий с методикой описанной в примере 31g, с получением в результате 2,6 г соединени , указанного в заголовке, представл ющего собой аморфный порошок,
ЯМР (СВСЦ)б , ч./млн: 1,49 (9Н, синглет, трет-бутил); 2,26 (2Н, синг- лет, NHj) i 2,45-4,75 (8Н, ryльтиплeт протоны тиазепинового кольца, -N-CH -CO); 7,2-7,9 (1Н, мультиплет, нафтильные протоны, фталоштьные протоны ) .
34h. трет-Бутил альфа- 6-(1-эток- сикарбонил-3-фенилпропиламико)-2-(2- -нафтил)-5-оксопвргидро-1,4-тиазепин- |-4-ил ацетат.
0,85 г трет-бутил альфа 6-амино- 2- (2-нафтш1) -5-оксопергидро-1,4- Тиазепин-4-ил ацетата, полученного на стадии g, подвергают Н-алкилиро
0
5
0
5
0
36
40
45
50
55
42
ванию с помощью 1,08 г этил 2-бромо- -4-фенилбутирата, в соответствии с методикой, описанной в примере 31h. Полученньш продукт хроматографируют на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси, состо щей из этилацетата и метиленхлорида в объемном соотнощении, равном 1:30. В результате хроматографировани  продукт реакции раздел ют на два изомера: изомер А и изомер В (благодар  наличию асимметричного атома углерода, к которому присоединена фенэтильна  группа).
Изомер А элюирован первым, он представл ет собой маслообразную субстанцию , выход этого изомера составл ет 0,47 г.
ЯМР (CDCl,) , ч./млн: 1,25 (ЗН, триплет, J 7,4 Гц, СО,), 1,47 (9Н, синглет, трет-бутил); 1,7- 2,2 (2Н, мультиплет, Ph , 2,4- 4,6 (12Н, мультиплет, Ph СН СН -СН-ш , протоны тиазепинового кольца, - ); 4,14 (2Н, квартет, J 7,5 Гц, ,jCH,); 7,20 (5Н, синглет , фенильные протоны) i 7,1-7,9 (7Н, мультиплет, нафтильные протоны).
Изомер В элюирован вторым, он представл ет собой маслообразную субстанцию , выход этого изомера равен 0,50 г.
ЯМР (CDC1,)5 , ч./млн: 1,27 (ЗН, триплет, J 7,5 Гц, СО,;,СН2,СН,), 1s47 (9Н, синглет, трет-бутил), 1,7- 2,25 (2Н, мультиплет, Ph .); 2,5-4,6 (12Н, Ph CH,CH2 -CB-NK, протоны тиазепинового кольца, ), 4,16 (2Н, квартет, Л 7,4 Гц, ,р; 7,20 (5Н, синглет, фенильные протоны), 7,1-7,9 (7Н, муль- типлет, нафтильные протоны).
Пример 35. Альфа- б-(1-эток- сикарбонил-3-фенилпропиламино)-2- -(2-нафтил)-5-оксопергидро-1,4-ти- азепин-4-ил2уксусна  кислота.
0,47 г изомера В трет-бутил альфа- 6-(1-этоксикарбонил-3-фенилпро- пиламино)-2-(2-нафтил)-5-оксопергид- ро-1,4-тиазепин-4-ил ацетата, полученного как указано в примере 34h, подвергают реакции детретбутилирова- ни  с помощью трифторуксусной кислоты в соответствии с методикой, описанной в примере 36, В результате получают 0,42 г соединени , указанного в заголовке, представл ющего собой кристаллический порошкообразный
материал, разм гчающийс  при температуре , начина  от , и имеющий т.пл. 175-180°С.
ЯМР ((CD)SO) , ч./млн: 1,30 (ЗН, триплет, J 7,5 Гц, ) 2,0-2,35 (2Н, мультиплет, PhCH- CH.), 2,55-5,2 (13Н, мультиплет, -CH-N, протоны тиазепинового кольца, , ); 7,33 (5Н, синг лет, фенильные протоны), 7,2-8,1 (7Н мультиплет, нафтильные протоны).
Пример 36. Альфа- 6-(1-карб окси-3-фенилпропш1амино)-2-(2-нафтил -5-оксопергидро-1 ,А-тиазепин-4-ил - уксусна  кислота.
200 мг альфа- 6-(1-этоксикарбонил -3-фенилпропиламино)-2-(2-нафтил)-5- -оксопергидро-1,4-тиазепин-4-Ш1 уксусной кислоты, полученной как описано в примере 35, гидролизуют водным раствором гидроокиси натри  в соотвествии с методикойJ, описанной в примере 37, ив результате получают 133 м соединени , указанного в заголовке, представл ющего собой порошкообразный материал.
ЯМР ((CD5)SO)S, ч./млн: 1,7-2,1 (2Н, мультиплет, Ph ); 2,5- 4,8 (11Н, мультиплет, Ph СП СН -CE-N протоны тиазепинового кольца, N-CH2,-CO); 7,30 (5Н, синглет, фенильные протоны), 7,2-8,1 (7Н, мультиплет , нафтильные протоны).
Пример 37. трет-Бутил альфа- 6- (1 -этоксикарбонил-3-фенилпро- пиламино)-5-оксо-2-(3-тиенйл)пергид- ро-1,4-тиазепин-4-ш11 ацетат.
37а. 2-трет-Бутоксикарбониламино- -1-(3-тиенил)этанол.
Полупродукт (сырец) 2-амино-1-(3- -тиенил)этанол, который получен путем восстановлени  28 г цианогидри- на 3-тиофенкарбоальдегида с помощью литий-алюминий гидрида, перемешивают с 30 мл триэтиламина и 44 г ди-трет- -бутилпирокарбоната в метанола в теч ение 1,5ч при комнатной температуре. Полученную реакционную смесь далее концентрируют путем выпари- вани при пониженном давлении, полученный остаток подвергают .растворению в этипацетате и воде. Образовавшийс  органический слой отдел ют, промывают водой и сушат безводным сульфатом магни , а растворитель отдел ют путем вьтаривани . Полученный остаток хроматографируют на колонке, заполненной силикагелем, в качестве элюен
10
0
та используют смесь, состо щую из этилацетата и метиленхлорида с объемным соотношением между этими компонентами , равным 1:4. В результате получают соединение, указанное в заголовке , представл ющее собой кристаллический материал, имеющий т.пл. 103-105 С. Выход составл ет.13,2 г. ЯМР (CDClpS , ч./мпн: 1,42 (9Н, синглет, трет-бутил)} 2,9-3,7 (ЗН, мультиплет, , OH)i 4,83 (1Н, дублет триплетов, J 4,0 и 8,0 Гц, -СН-ОН); 5,0 (1Н, широкий, NH); 6,95- g 7,12 (ЗН, мультиплет, протоны тио- фенового кольца).
37Ь. 2-трет-Бутоксикарбонш1амино- -1-хлоро-1-(3-тиенил)этан.
К раствору, состо щему из 12,2 г 2-трет-бутоксикарбониламино-1(3-тиенил ) этанола, полученного на стадии а, в 100 мл a6cojpoTHoro хлористого метилена , добавл ют 10,4 г пентахлорида ;фосфора в 200 мл абсолютного метилен- 5 хлорида, добавление провод т при 0-(-5) С. После завершени  операции добавлени  полученную реакционную смесь перемешивают в течение 10 мин, а затем к полученной реакционной смеси добавл ют 4 н.водный раствор гидроокиси натри , полученную смесь перемешивают в течение 5 мин. Образовавшийс  слой хлорида метилена отдел ют , промывают большим количеством воды и затем сушат безводнйм сульфатом магни , растворитель отдел ют путем выпаривани . Образовавшийс  остаток хроматографируют на колонке, заполненной силикагелем, в качестве элюента используют смесь, состо щую из этилацетата и циклогексана в соотношении 1:4. Выход продукта, указан- , ного в заголовке, составл ет 7,3 г, т.пл. 63-65 0.
ЯМР (CDClj)S , ч./млн: 1,43 (9Н, синглет, трет-бутил)i 3,43-3,81 (2Н, мультиплет, -CHj-), 4,7-5,3 (ЗН, мультиплет, -СН-С1, NH), 7,0-7,5 (ЗН, мультиплет, протоны тиофенового коль- ца).
37с. Бензгидриловьй сложный эфир S- 2-трет-бутоксикарбонш1амино-1- -(3-тиенил)этил -N-фталоилцистеина.
К раствору, содержащему 10,0 г L-цистеина п-толуолсульфоната и 5 7,5 г К-этоксикарбонилфталимида в 68 мл диметилформамида, добавл ют 6,2 г бикарбоната натри , процесс добавлени  провод т в атмосфере аэо0
5
0
5
0
.(51
ira. Полученную реакционную смесь перемешивают в течение 3j5 ч при 90- 100 С. Далее эту реак1 ионную смесь охлаждают и ее выливают в смесь со- Ьто щую из этила1;етата и кислого сульфата кали , с тем, чтобы произвести ее окисление. Образовавшийс  ррганический слой отдел ют, промьша- т водным раствором хлорида натри  JH затем сушат безводным сульфатом магни . Далее к полученному реакционному раствору добавл ют 7,4 г ди фенилдиазометана, этот процесс добавлени  провод т в атмосфере азота, |и полученную смесь перемешивают в те |чение 1 ч. Этот растворитель удал ют в ьэтариванием, а образовавшийс  остаток раствор ют в 60 мл диметил™ формамида. Далее к этому раствору добавл ют 8,0 г 2-трет-бутоксикарбонил амино-1-хлоро-1-(3-тиенил)этанаJ полученного на стадии Ь, и 8,6 г карбоната натри , причем процесс добавлени  провод т в атмосфере азота, и полученную реакционную смесь перема- пшвают в течение 16 ч при 70 С. Эту реакционную смесь далее выливают в смесь, состо щую из этилацетата и воды. Образовавшийс  органический слой отдел ютэ промывают водным раствором хлорида натри  и сушат безводным , сульфатом магни , растворитель отдел ют вьшариванием. Образовавшийс  остаток хроматографируют на ко лонке, заполненной сйликагелем, при чем в качестве элюента используют смесь, состо щую из этилацетата и диклогексана с объемным соотношением между этими компонентами, равным 1:А. В результате получают соединение j указанное в заголовке, представ л ющее собой твердый аморфный продукт , выход продукта составл ет 10,9 г.
5iMP (CDClj) S , ч./млн; 1,36 (9Hs синглет, трет-бутил) I 3j,1-3,6 (4Н, мультиплет, СН, S, 3-S-CH,); 4,12 (1Н, широк™ триплет, J 7 Гц,, S-СН-тиенил)i 4,5-5,05 (2Н, мультиплет , NHN-CH-CO)j 6,76 (1Н, синглет, CHPh) .: 6,85-753 (13Н, мультиплет, СН()-, протоны тиофанового .кольца ); 7,4-7,85 (4Н, мультшшет, фта- лоильные протоны).
37d. 5-(2-амино-1-(3-тиенил)этил- - -фталоилцистеин,
К раствору, состо щему из 10,9 г беизгидрилового сложного эфира S-L2л-
51
46
Q - - -п 25 „
0 5
35
40
45
-трет-бутоксикарбониламиио-1-(3-тие- нил)эти:1 -Н-фталоилцистеина, полученного на стадии с , в 40 мл анизола, добавл ют 50 мл трифторуксусной кислоты , полученную реакционную смесь отстаивают в течение 2 ч при комнатной температуре. Растворитель отдел ют вьтариванием и затем к образовавшемус  остатку добавл ют 40 мп этилацетата, 30 мл воды и 2,4 г бикарбоната натри , процесс добавлени  провод т при посто нном перемешивании , рН полученной реакционной смеси довод  до 5,8 путем добавлени  3 н. хлористоводородной кислоты. Полученную реакционную смесь перемешивают при одновременном охлаждении льдом , образовавшийс  осадок, представл ющий собой соединение, указанное в заголовке, собирают фильтрацией и промьшают смесью, состо щей из ацетона и диэтилового простого эфира, в соотношении между этими компонентами , равном 1:1. В результате получают 5,9 г соединени , указанного в заголовке и имеющего т.разм гче- ни  165°С.
37е. 5-Оксо-6-фталимидо-2-(3- -тиенил)пергидро-1,4-тиазепин.
К раствору, состо щему из 5,8 г S- 2-амино-1 -t 3-тиенил) -этшх -N- -фталоилцистеина, полученного на стадии d, в 100 мл диметилформамида, добавл ют 7,7 г азида дифенилфосфорила и 3,1 мл N-метилморфолина. Полученную смесь перемешивают в течение 15 ч при комнатной температуре, а затем добавл ют 200 мл воды и 500 мл этилацетата, добавление провод т при перемешивании и в результате получают соединение, представл ющее собой твердое вещество, выход составл ет 2,7 г. Далее образовавшийс  органический слой фильтрата отдел ют и выпаривают с получением дополнительного количества соединени , указанного в заголовке. Это соединение собирают фильтрацией с использованием при этом незначительного количества этил- ацетата и диэтилового простого эфира, выход составл ет 1,4 г. Общий выход соединени , указанного в заголовке, составл ет 4,1 г, т.пл. 274 С.
ЯМР ((евр,80), ч./млн: 2,95- 4,35 (5Н, мультиплет, СН -З-СНСтие- нш1}-СЕ -Ю , 5,31 (1Н, дублет дублетов , J 4,5 и 8,0 Гц, N-CH-CO)V - 7s05-7j15 (1Н, мультиплет, протон в
А7
4-положенни тиофенового кольца), 7,4 7,5 (2Н, мультиплет, протоны в 2- и 5-положени х тиофенового кольца); 7,82 (4Н, синглет, фталоильные протоны ); 8,02 (1Н, широкий, NH).
37f, трет-Бутил альфа- З-оксо-б- -фталимидо-2-(3-тиенил)-пергидро-1,4 -тиазепин-4-ил ацетат-.
К суспензии, состо щей из 4,1 г 5-оксо-6-фталимидо-2-(3-тиенил)пер- гидро-1,4-тиазепина, полученного на .стадии е ,. в 60 мл димётилформамида, добавл ют по капл м 2,2 г трет-бутил бромацетата, а далее добавл ют в потоке азота 593 мг (50 мас.%) суспензии гидрида натри  в масле, при 0-(-5) С. Полученную реакционную смесь перемешивают при в течение 20 мин и затем выливают в смесь, состо щую из этилацетата и воды. Образовавшийс  этилацетатньгГг слой отдел ют , промывают водой и сушат безводным сульфатом магни , а растворитель отдел ют вьшариванием. Образовавшийс  полутвердый остаток собирают фильтрацией с использованием этилацетата и диизопропилового простого эфира и в результате получают 3,7 г соединени , указанного в заголовке, имеющего т.пл. 157-160 С (с разложением ) .
ЯМР (( , ч./млн: 1,46 (9Н, синглет, трет-бутил)} 2,8-4,6 (7Н, мультиплет, СН -З-СНСтиенил)- ,, ); 5,60 (1Н, дублет дублетов, J 3,0 и 8,0 Гц, N-CH-CO) 7,05-7,42 (ЗН, мультиплет, протоны тиофенового кольца)i 7,7-7,85 (4Н, мультиплет, фталоильные протоны).
37g. трет-Бутил альфа- б-амино-5- -оксо-2-(3-тиенш1)пергидро-1,4-тиазе- пин-4-ил ацетат.
К раствору, состо щему из 3,6 г трет-бутил альфа- 5-оксо-6-фталими- до-2-(3-тиенил)пергидро-1,4-тиазе- пин-4-ил ацетата, полученного на стадии f, в 40 мл хлористого метилена и 10 мл метанола, добавл ют 1,8 мл ме- тилгидразина и ползгченную реакционную смесь отстаивают в течение 16 ч при комнатной температуре, а далее концентрируют путем выпаривани  при пониженном давлении и к образовавшемус  остатку при перемешивании- добавл ют хлористый этилен. Образовавшийс  осадок отфильтровьтают, фильтрат концентрируют. Образовавшийс  остаток хроматограф руют на колонке, за35151
- -
- - J
10
20
48
полненной силикагелем, с испольэова-, нием в качестве элюента смеси, состо щей из метанола, циклогексана и этилацетата с объемным соотношением между этими соединени ми, равным 1:4:5. В результате получают 2,33 г соединени , указанного в заголовке, представл ющего собой твердый материал , имеющий т.пл. 115-117 С.
ЯМР (CDCloj) S , ч./млн: 1,48 (9Н, синглет, трет-бутил); 2,10 (2Н, широкий синглет, Nil,}; 2,4-4,6 (8Н, мультиплет, протоны тиазепинового 15 кольца, -N-CH,)-, 6,9-7,35 (ЗН,
мультиплет, протоны тиофенового кольца ) .
37h. трет-Бутил альфа- б-(1-зток- сикарбонил-3-фенилпропиламино)-5-ок- со-2-(3-тиенил)пергидро-1,4-тиазе- ПИН-4-Ш1 ацетат.
К раствору, состо щему из 0,47 г трет-бутил альфа б-амино-5-оксо-2- -(3-тиенил)-пергидро-1,4-тиазепин-4- -ил ацетата, полученного на стадий g, и 0,8 г этил-2-бром-4-фенилбутирата в 7 мл диметилформамида, добавл ют 1,0 г карбоната натри . Полученную реакционную смесь перемешивают в течение 18 ч при 70°С, а далее ее раствор ют в этилацетате и водном растворе хлорида натри . Образовавшийс  этилацетатный слой отдел ют, промывают водой и сушат безводным сульфатом магни . Растворитель-отдел ют выпариванием. Образовавшийс  остаток хроматографируют на колонке, заполненной силикагелем, процесс злюиро- вани  осуществл ют с помощью смеси, состо щей из этилацетата и хлористого метилена при объемном соотношении между указанными компонентами, равном 1:20, и в результате хромато- графировани  получают два изомера: изомер А и изомер В (благодар  наличию , асимметричного атома углерода , к которому присоединена фенэтильна  группа). Вначале элюируют изомер А, представл ющий собой маслообразный продукт, его выход составл ет 0,27 г.
25
30
35
40
45
50
ЯМР (CDC1,)S , ч./млн: 1,23 (1Н, триплет, J 7,5 Гц, ) , 1,46 (9Н, синглет, трет-бутил)1,7- 2,2 (2Н, мультиплет, Ph ), 2,3-4,6 (14Н, мультиплет, Ph CH-CH CH-NH,.протоны тиазепинового кольца, N-CH,-CO, . 6,9- 7,4 (ЗН, мультиплет, протоны .тиофе 14
нового кольца) i 7,19 (5Нр синглет,, фенильные протоны).
Вторым элюируют изо}4ер В, представл ющий собой маслообразное соединение , его выход составл ет 0,30 г. Я№ (CDC1,)&, ч./млн: 1,25 (ЗН, триплет, J 7,5 Гц, СО,СН,СН5); 1,46 (9Н, синглет, трет-бутил)} 1,8- 2,2 (2Н., мультиплет, РЪ .), 2,5-4,55 (14Н, мультиплет, Ph ) j протоны тиазепинового кольца, , ,j), 6,9- 7,35 (ЗН, мультиплет, протоны тиофе- нового кольца)J 7,19 (5Нз синглет, фенильные протоны)„
Пример 38, Альфа- б-( сикарбонш1 3-фениппропиламино)-5-ок- со-2-(3-тиенил)пергидро--1,4-тиазепин -4-ил уксусна  кислота.
300 мг изомера В трет-бутил альфа- б-(1-этоксикарбонил-3-феннлпро- пш1амино)-5-оксо-2(3-тиенил)пергид- ро-1,4-тиазепин-4-ил ацетата5 полученного как указано в примере 37Ъз раствор ют в 1,8 мл анизола-и в 2 мл трифторуксусной кислоты„ Полученную реакционную смесь выдерживают при комнатной температуре в течение 3 ч.
затем ее концентрируют путем вьша- д бирают фильтрацией и промьшают неривани  при пониженном давлении. Далее доб&вл ют к полученному остатку простого диизопропилового эфира при перемешивании и в результате по лучают порошкообразный остаток (небольшим количеством воды и простого диизопропилового эфира, с получением в результате 120 мг продукта, указан ного в заголовке.
ЯМР ((CD)SO)8, ч./млн: 1,
растворимьй, который собирают фильт- - (21, мультиплет, Ph ,); 2,5-4,6
рацией, с получением 258 мг порошка)
(11Н, мультиплет, Ph , протоны тиазепинового кольца, N-CH,jCO); 7,1-7,65 (ЗН, мультиплет; протоны тиофенового кольца)i 7,27 (5Н5 синглет, фенильные протоны).
Далее к суспензии этого порошка в 4 мл воды добавл ют 0,3 г бикарбоната натри  и 10 мл этилацетата. Полученную смесь перемешивают в течение 10 мин, рН реакционной смеси довод т до 2,5 путем добавлени  3 н.хлористоводородной кислоты. Образовавшийс  этилацетатный слой отдел ютj водный слой экстрагируют этилацетатом. Образовавшиес  в результате этилаце- татные растворы соедин ют и сушат безводным сульфатом магни  Отделитель путем вьшаривани , в результате получают соединение, указанное в заголовке, в форме .кристаллического порошка, Порош ок собирают фильтрацией и промьтают смесью, . состо щей из диизопропилового просто- го эфира и циклогексана, и в результате получают 205 мг соединени , указанного в заголовке, которое размиг
50
чаетс  при температуре, примерно равной 140 С, и имеет т.пл. 165°С,
ЯМР (CDCl,) , ч./млн: 1,26 (ЗН, триплет, J 7,5 Гц, ,), 1,9- 2,5 (2Н, мультиплет, Ph ); 2,5- 4р7 (13Н, мультиплет, Ph , протоны тиазепинового кольца,
) 6,75-7,3 (ЗН, мульти- ,, протоны тиофенового кольца)
г плет,
7,19 (5Н, сннглет, фенильные протоны ) ,
П р и м.е р 39. Альфа- б-(1-карб- окси-3-фенилпропиламино)-5-оксо-2- (3-тиенил)пергидро-1,4-тиазепин-4- -ил уксусна  кислота (соединение 82).
150 мг альфа- б-(1-этоксикарбо- нил-3-фенилпропиламино) -5-оксо-2-(3- -тиенил)пергидро-1,4-тиазепин-4-ил - уксусной /кислоты, полученной как
описано в примере 38, перемешивают с 2 мл 1 н.водного раствора гидроокиси . натри , полученную смесь, перемешива- киют в течение 16 ч, рН реакционной
смеси затем довод т до 2,0 с помощью 1 н.хлористоводородной кислоты, пот лученный в результате твердьй материал , который представл ет собой соединение , указанное в заголовке,
бирают фильтрацией и промьшают небольшим количеством воды и простого диизопропилового эфира, с получением в результате 120 мг продукта, указанного в заголовке.
ЯМР ((CD)SO)8, ч./млн: 1,
(21, мультиплет, Ph ,); 2,5-4,6
0
5
5
(11Н, мультиплет, Ph , протоны тиазепинового кольца, N-CH,jCO); 7,1-7,65 (ЗН, мультиплет; протоны тиофенового кольца)i 7,27 (5Н5 синглет, фенильные протоны).
Пример 40. трет-Бутил альфа- б-(1-бутоксикарбонил-3-фенилпро- пиламино)-5-оксо-2-(3-тиенил)пергидро- 1,4-тиазепин 4-ил ацетат.
0,66 г трет-бутил альфа б-амино- -5-оксо-2-(3-тиенил)-пергидро-1,4- -тиазепин-4-ил) ацетата, синтезированного как описано в примере 37g, подвергают реакции N-aлкшIиpoвaни  с использованием 0,86 г бутил-2-бром -4 фенилбутирата, с использованием методики, котора  описана в примере 37h. Полученньш в результате продукт реакции хроматографируют на колонке , заполненной силикагелем, с использованием в качестве элюента смеси, состо щей из этилацетата и метиленхлорида с объемным соотноше51143515152
нием между указанными компонентами, типлет, протоны тиофенового кольца)
равным 1:20. В результате хроматогра- фировани  получают 2 изомера: изо- ме1э А и изомер В (благодар  наличию асимметричного атома углерода, к которому присоединена фенэтильна  группа).
Первым злюируют изомер А, который представл ет собой маслообразное соединение , выход составл ет 140 мг.
ЯМР (CDC1,)S, ч./млн: 0,7-1,1 (ЗН, мультиплет, СН от норм-бутила); 1,46 (9Н, синглет, трет-бутил), 1,17 ,21 (5Н, синглет, фенильные протоны ) .
Пример 42. трет-Бутил аль- фа -6 }-1-этoкcикapбoнил-3-фeншIпpo- пилaминo) -5-ОКСО-2-(2-тиенил)пергид- ро-1,4-тиазепин-4-ип ацетат,
42а. 2-трет-Бутоксикарбониламино- -1-(2-тиенил)этанол.
Полупродукт (сьфец) 2-амино-1-(2- -тиенил)этанол, полученньй путем вос- становл ни  62 г цианогидрина 2-тио- фенкарбоальдегида с помощью литий10
2,3 (7Н, мультиплет, COjCE()CEj алюминий пздрида, подвергают реакции Ph , NH)i 2,3-4,,5 (13Н, мультиплет , Ph CH H -CH-N, протоны ти- азепинового кольца, , (CR)) 6,85-7,3 (8Н, мультиплет , фенильные протоны, протоны тиофенового кольца). Вторьм элюируют изомер В, представл ющий собой маслообразное соединение , его выход равен 140 мг.
ЯМР (CDClpS , ч./млн: 0,8-1,1 (ЗН, мультиплет, СН -норм-бутила)i 1,47 (9Н, синглет, трет-бутил); 1,1- 2,3 (7Н, мультиплет, ( Ph , NH)i 2,4-4,5 (13Н, мультиплет , PhCH CH -CH-N, протоны ти- азепинового кольца, (СН2.)4СНз); 6,85-7,5 (8Н, мультиплет , фенильные протоны, протоны тиофенового кольца).
Пример 41. Апьфа- б-(1-бут- оксикарбонил-З-фенилпропиламино)-5- -окСо-2-(3-тиенил)пергидро-1,4-ти- азепин-4-ил уксусна  кислота, 130 мг изомера В трет-бутил альфа- б-(1-бyтoкcикapбoнил-3-фeнилпpo- пилaминo)-5-oкco-2-(3-тиeнил)пepгид- po-1 ,4-тиaзeпин-4-илJ ацетата, полученного как указано в примере 44, обрабатывают трифторуксусной кислотой в соответствии с методикой, описанной в примере 48, дл  удалени  третбутильной труйпы, с получением в результате соединени , указанного в заголовке, представл ющего собой кристаллический порошок, имеющий т.пл. 156°С, выход составл ет 70 мг.
ЯМР (CDCls)S , ч./млн: 0,7-1,1 (ЗН, мультиплет, СН норм-бу- тила); 1,1-1,9 (4Н, мультиплет, c64CHi(CH2)iCHj)i 2,0-2,6 (2Н, мультиплет , Ph CHjCH); 2,6-4,9 (13Н, мультиплет, Ph CH CH -CH-N, протоны тиазепинового кольца, ,
20
трет-бутоксикарбонилизации в соответствии с методикой, описанной в примере 37а, и в результате получают 45 г соединени , указанного в заголовке , представл ющего собой твердое кристаллическое вещество, имеющее т.пл. 101-102 С.
ЯМР (CDClj), ч./млн: 1,43 (9Н, синглет, трет-бутил), 3,0-3,6 (ЗН, 25 мультиплет, , ОН); 5,0 (1Н, дублет дублетов, J 7,0 и 7,5 Гц, СН-СН); 4,8-5,2 (1Н, широкий триплет, NH); 6,94 (2Н, мультиплет, протоны при 3- и 4-положени х тиофенового кольца), 7,18 (1Н, мультиплет, протон при 5-положении тиофенового кольца ) .
30
42Ь. 2-трет-Бутоксикарбониламино- -1-ХЛОРО-1(2-тиенил)этан. - Использу  методику, описанную в примере 37Ь, 15 г 2-трет-бутоксикар- бониламино-1-(2-тиенил)этанола хлорируют пентахлсридом фосфора с получением в результате 13,6 г соедине40
45
НИН, указанного в заголовке, представл ющего собой кристаллический продзгкт, имеющий т.пл. 40-43 С. Полученную при этом субстанцию используют на последующей стадии без дополнительной очистки, вследствие того
50
что ее подвергают разложению при
хроматографировании на колонке, заполненной силикагелем.
ЯМР (CDC1)& , ч./млн: 1,43 (9Н, синглет,.трет-бутил); 3,5-3,8 (2Н, мультиплет -CRj.) 4,90 (1Н, широкий мультиплет, NH); 5,21 (1Н, дублет дублетов, J 6,0 и 7,0 Гц, -СН-С1), 6,75-7,3 (ЗН, мультиплет, 55 протоны тиофенового кольца).
42с. Бензгидриловый сложный эфир S- | 2-трет-бутоксикарбониламино-1 -
.
(СН2)); 6,75-7,3 (ЗН, муль- -(2-тиенш1)этш1 -Н-фталоилцис.теина.
7,21 (5Н, синглет, фенильные протоны ) .
Пример 42. трет-Бутил аль- фа -6 }-1-этoкcикapбoнил-3-фeншIпpo- пилaминo) -5-ОКСО-2-(2-тиенил)пергид- ро-1,4-тиазепин-4-ип ацетат,
42а. 2-трет-Бутоксикарбониламино- -1-(2-тиенил)этанол.
Полупродукт (сьфец) 2-амино-1-(2- -тиенил)этанол, полученньй путем вос- становл ни  62 г цианогидрина 2-тио- фенкарбоальдегида с помощью литий
алюминий пздрида, подвергают реакции
трет-бутоксикарбонилизации в соответствии с методикой, описанной в примере 37а, и в результате получают 45 г соединени , указанного в заголовке , представл ющего собой твердое кристаллическое вещество, имеющее т.пл. 101-102 С.
ЯМР (CDClj), ч./млн: 1,43 (9Н, синглет, трет-бутил), 3,0-3,6 (ЗН, мультиплет, , ОН); 5,0 (1Н, дублет дублетов, J 7,0 и 7,5 Гц, СН-СН); 4,8-5,2 (1Н, широкий триплет, NH); 6,94 (2Н, мультиплет, протоны при 3- и 4-положени х тиофенового кольца), 7,18 (1Н, мультиплет, протон при 5-положении тиофенового кольца ) .
42Ь. 2-трет-Бутоксикарбониламино- -1-ХЛОРО-1(2-тиенил)этан. - Использу  методику, описанную в примере 37Ь, 15 г 2-трет-бутоксикар- бониламино-1-(2-тиенил)этанола хлорируют пентахлсридом фосфора с получением в результате 13,6 г соедине0
5
НИН, указанного в заголовке, представл ющего собой кристаллический продзгкт, имеющий т.пл. 40-43 С. Полученную при этом субстанцию используют на последующей стадии без дополнительной очистки, вследствие того
0
что ее подвергают разложению при
хроматографировании на колонке, заполненной силикагелем.
ЯМР (CDC1)& , ч./млн: 1,43 (9Н, синглет,.трет-бутил); 3,5-3,8 (2Н, мультиплет -CRj.) 4,90 (1Н, широкий мультиплет, NH); 5,21 (1Н, дублет дублетов, J 6,0 и 7,0 Гц, -СН-С1), 6,75-7,3 (ЗН, мультиплет, 5 протоны тиофенового кольца).
42с. Бензгидриловый сложный эфир S- | 2-трет-бутоксикарбониламино-1 -
1-л
-(2-тиенш1)этш1 -Н-фталоилцис.теина.
531
Используют методику, описанную в примере 38с, бензгидриловьй сложньй эфир -фталоил-1 -цистеинз.5 полученный из 10 г L-цистеина п-толуолсуль- фоната, 7,5 г N-этоксикарбонилфтал имида, 6j2 г бикарбоната натри  и 7э4 г дифенилдиазометана и 10 г 2-трет-бутоксикарбониламино-1-хлоро- -1(2-тиенил)этана, полученного как указано на стадии Ъ, раствор ют в 60 мл диметилформамида. К полученному раствору добавл ют 8,6 г карбона
та натри , а затем полученную смесь щеремешивают в течение 16 ч при 60 С в потоке газообразного азота. Далее полученную реакционную смесь обраба- тьшают в соответствии с методикой,, указанной в примере 38с, с получением в результате соединени , указанного в заголовке, представл ющего собой твердьй аморфный продукт, выход составл ет 7,3 г.
ЯМР (CDCl,)S , ч./млн: 1,38 (9Н, синглет, трет-бути.п); 3,0-3,7 (4Н5. мультиплет, CHj,S, ). 4,31 (IH, широкий триплет, J 7 Гц;, S-СН-тие- нил) , 4,75 (Ш, стирокий мультиплет, NH); 4,92 (1Н, дублет дублетов, J 6,5 и 7„О Гц, N-CH-CO) .J 6,7-7,3 (14Н, мультиплет, ) протоны тиофенового кольца),. 7,:. -7j85 (4Н5 :yльтшtxIeт, фталоилькые протоны) ,
42d. 3- 2 Ам-шо 1 - ( 2-тиенш1) этшГ) - -N-фталоилцистеин ,
Использу  методику, описанную в примере 37d, 9,3 г бензгидрилового сложного фира S- 2-трет-бутоксикар- бониламико-1 - ( 2 тиенил) -этил -N-фта- лоилцистеина, полученного на ста- дии с 5 обрабатывают с целью удалени  защиты, с использованием трифтоуксус- ной кислоты, в результате получают 1,7 г соединени , указаннох о в заголовке , представл ющего собой порошок палево-желтого цвета,
42е. 5-Оксо 6-фталим1здо-2-(2-тиенил ) -пергидро-1 ,4-тиазепин.
Использу  методику, указанную в примере 37е5 1,7 г Д - 2 -амино 1-(2 -тиеншт)этил } Д-фталоштцистекна, полученного на стадии d, нодверх- ают реакции циклизации путем конденсации, с использованием мл азида дифе-г нилфосфорила, с получением в результате соединени , указанного в заголовке , в количестве г,, имеющего т.,п.л. 183-184 С.
54
5151
ЯМР ((CD)SO)8
10
15
0
, ч./млн: 2,953 ,95 (4Н, мультиплет, , ); 4,46 (1Н, дублет.дублетов, J 4,0 и 8,0 Гц, S-СН-тиенил), 5,38 (1Н, дублет дублетов, J 5,0 и 8,0 Гц, N-CH-CO), 6,9-7,5 (ЗН, мультиплет, протоны тиофенового кольца) 7,87 (4Н, синглет, фталоильные тгротоны) , 8,12 (1Н, широкий триплет, J 7,0 Гц, Ш) .
42f. трет-Бутил альфа- 5-оксо-6- фталимидо-2-(2-тиенш1)пер гидро-1,4- тиазепин-4-Ш1 ацетат.
Использу  методику, указаннзпо в примере 37f, 1,6 г 5-оксо-6-фталими- до-2-(2-тиенил)пергидро-1,4-тиазепи- на, полз енного на стадии ё, обрабатывают трет-бутштбромацетатом, с получением в результате соединени , {указанного в заголовке, в форме кристаллов и имеющего т.пл. 183-184 С. Выход составил 1,15 г,
ЯМР (CDClj),, ч./млн: 1,47 (9Н, 25 синглет, трет-бутил), 2,9-4,9 (7Н, мультиплет, Ы-СН -СНСтиенилУ-З-СН, N-CHj -CO) 5,67 (1Н, дублет дублетов, J 3,0 и 10,0 Гц, N-OT-CO), 6,95- 7,35 (ЗН, мультиплет, протоны ггиофе- нового кольца); 7,65-8,0 (4Н, мультиплет , фталоильные протошл) .
42g. трет-Бутил альфа- б-амино-5- (2-тиенш1) пергидро-1,4-ти- азепин-4-ш1| ацетат.
Примен   методику, описанную в примере 37g, 1,1 г трет-бутил альфа- - 5-оксо 6-фталимидо-2-(2-тиенш1) пергидро-1 ,4-тиазепин-4-ил | ацетата, полученного на стадии f, подвергают реакции дефталоилизации с помощью i метил гидразина, с получением в ре- - зультате 0,52 г соединени , указанного в заголовке, представл ющего собой кристаллический порошкообразный материал, имекшщй т.пл. 84-86,5 С.
ЯМР (CDCl.j) , ч./млн: 1,47 (9Н, синглет, трет-бутил), 2,29 (2Н, широкий синглет, NHj) , 2,6-4,7 (8Н, мультиплет, протоны тиазепинового кольца, -N-C%-CO)i 6,75-7,2 (ЗН, мультиплет, протоны тиофенового кольца ) .
42h. трет-Вутил альфа-6 l (1-этoк- cшcapбoнил-3-фeншIпpoпилaминo)-5-oк со-2-(2-тиенил)пергидро-1,4-тиазепин- -4-ил аце тат Д соединение 119).
Примен   методику, описанную в примере 37h, г трет-бутил альфа- б амико-5-оксо-2-(2-тиенил)пер30
35
40
45
50
55
551А3515156
гидро-1,4-тиазепин-4-ил ацетата, по- ставл ет 83 мг. Полученньш продукт лученного на стадии g, подвергают реакции N-алкилировани  с использованием 0,64 г этил 2-бромо-4-фенилбути- рата. Полученный в результате продукт хроматографируют на колонке, заполненной силикагелем, в качестве злюен- та примен ют смесь, состо щую из этилацетата и метиленхлорида, с полу- ,д N-CHj CO, COjiCH CH ) ; 7,0-7,6 (ЗН,
имеет температуру разм гчени , равную примерно 135°С, и т.пл. 168°С.
ЯМР ((CD,), SO)5 , ч./млн: 1,26 (ЗН, триплет,J 7,3 Гц, СО.СН,СН,)
1.9-2,3 (2Н, мультиплет, Ph СН,СА) ; 2,5-5,1 (13Н, мультиплет, Ph , протоны тиазепинового кольц
чением в результате двух изомеров: изомера А и изомера В (благодар  наличию аси1Ф1етричного атома углерода, к которому присоединена фенэтильна  группа).
Из фракции, элюированной первой, получают 0,21 г изомера А, представл ющего собой маслообразную субстанцию .
ЯМР (CDCl) , ч./млн: 1,24 (ЗН, триплет, J 7,5 Гц, ) 1,48 (9Н, синглет, трет-бутил); 1,7- 2,3 (2Н, мультиплет, Ph ); 2,4-4,8 (14Н, мультиплет, Ph СН СН мультиплет , протоны тиофенового кольца ) ; 7,30 (5Н, синглет, фенильные протоны)
Пример 44, Альфа- 6-(1-карб- 5 окси-3-фенилпропиламино)-5-оксо-2- -(2-тиенш1)пергидро-1,4-тиазепин-4- -ил уксусна  кислота.
Примен   методику, указанную в примере 39, 70 мг альфа- 6-(1-этoк- cикapбoнил-3-фeнилпpoпштaминo)-5-ок- со-2-(2-тиенил)пергидро-1,4-тиазепин- -4-mf уксусной кислоты, полученной как указано в примере 43, подвергают реакции гидролиза с применением гид-
20
30
заголовке, представл ющего собой порошкообразный материал.
ЯМР ((CDj),jSO) , ч./млн: 1,7- 2,05 (2Н, мультиплет, Ph ); 2,5-4,8 (11Н, мультиплет, Ph -CH-N, протоны тиазепинового кольца ); 7,0-7,55 (ЗН, мультиплет. Протоны тиофенового кольца) , 7, 28 (5Н, синглет, фенильные протоны). 35 Пример 45. трет-Бутил альфа- б-(1-бутоксикарбонил-3-фенилпро- пиламино)-5-оксо-2-(2-тиенил)пергидг ро-1,4-тиазепин-4-ил 3 ацетат.
Примен   методику, указанную в примере 37h, 0,40 г трет-бутил аль40
-СЛ-NH, протоны тиазепинового кольца, 25 Роокиси натри . В результате получа- , )-; 6,85-7,35 (ЗН, ют 52 мг соединени , указанного в 1ультиплет, протоны тиофенового кольца ); 7,20 (5Н, синглет, фенильные протоны ) .
Из фракции, которую элюируют второй , получают 0,30 г изомера В, представл ющего собой маслообразную субстанцию .
ЯМР (CDC1,)S , ч./млн: 1,26 (ЗН, триплет, J 7,5 Гц, ,) 1,48 (9Н, синглет, трет-бутил); 2,25 (2Н, мультиплет, Ph ) , 2,55-4,8 (12Н, мультиплет, Ph -CH-NH, протоны тиазепинового кольца , ), 4,15 (2Н, квартет, J 7,5 Гц, СО ), 6,85-7,35
(ЗН, мультиплет, протоны тиофенового (амино-5-оксо-2-(2-тиенил)перко ль ца) J 7,20 (5Н, синглет, фениль- гидро-1,4-тиазепин-4-ил ацетата, по- ные протоны).лученного как описано в примере 42g,
Пример 43. Альфа- 6-(1-эток- подвергают реакции N-алкилировани  с сикарбонип-3-фенилпропиламино)-5-ок- применением 0,52 г бутил-2-бромо-4-фенилбутирата . Полученный в результате продукт хроматографируют на колонке , заполненной силикагелем, процесс элюировани  осуществл ют с помощью смеси, состо щей из этнлацета- та и метиленхлорида с объемным соотношением между указанными компонентами , равным 1:20. В результате хро- матографировани  смесь раздел ют на
бутилировани  с помощью трифторуксус- 55 два изомера: изомер А и изомер В (на- ной кислоты. В результате получают личие которых обусловлено-асиммет- целевое соединение в форме кристал- ричным атомом углерода, к которому лического порошка, причем выход со- присоединена .иа  группа) .
со-2-(2-тиенил)пергидро-1,4-тиазе- пин-4-ил2 уксусна  кислота.
Примен   методику, указанную в примере 38, 0,3 г изомера В трет-бутил альфа- 6-(1-этоксикарбонил-3- -фенилпропиламино)-5-оксо-2-(2-тиенил ) пергидро- 1 ,4-тиазепин-4-илЗаце- тата, полученного как указано в примере 42h, подвергают реакции детрет50
ставл ет 83 мг. Полученньш продукт д N-CHj CO, COjiCH CH ) ; 7,0-7,6 (ЗН,
имеет температуру разм гчени , равную примерно 135°С, и т.пл. 168°С.
ЯМР ((CD,), SO)5 , ч./млн: 1,26 (ЗН, триплет,J 7,3 Гц, СО.СН,СН,),
1.9-2,3 (2Н, мультиплет, Ph СН,СА) ; 2,5-5,1 (13Н, мультиплет, Ph , протоны тиазепинового кольца
мультиплет, протоны тиофенового кольца ) ; 7,30 (5Н, синглет, фенильные протоны)
Пример 44, Альфа- 6-(1-карб- 5 окси-3-фенилпропиламино)-5-оксо-2- -(2-тиенш1)пергидро-1,4-тиазепин-4- -ил уксусна  кислота.
Примен   методику, указанную в примере 39, 70 мг альфа- 6-(1-этoк- cикapбoнил-3-фeнилпpoпштaминo)-5-ок- со-2-(2-тиенил)пергидро-1,4-тиазепин- -4-mf уксусной кислоты, полученной как указано в примере 43, подвергают реакции гидролиза с применением гид-
0
30
заголовке, представл ющего собой порошкообразный материал.
ЯМР ((CDj),jSO) , ч./млн: 1,7- 2,05 (2Н, мультиплет, Ph ); 2,5-4,8 (11Н, мультиплет, Ph -CH-N, протоны тиазепинового кольца ); 7,0-7,55 (ЗН, мультиплет. Протоны тиофенового кольца) , 7, 28 (5Н, синглет, фенильные протоны). 35 Пример 45. трет-Бутил альфа- б-(1-бутоксикарбонил-3-фенилпро- пиламино)-5-оксо-2-(2-тиенил)пергидг ро-1,4-тиазепин-4-ил 3 ацетат.
Примен   методику, указанную в примере 37h, 0,40 г трет-бутил аль40
25 Роокиси натри . В результате получа- ют 52 мг соединени , указанного в
(амино-5-оксо-2-(2-тиенил)пергидро-1 ,4-тиазепин-4-ил ацетата, по- лученного как описано в примере 42g,
50
57
Из фракции, котора  элюирована ;первой, получают 125 мг изомера А, представл ющего собой маслообразную ;субстанцию.
: ЯМР (CDCl,), ч./млн: 0,7-1J 1(ЗН, мультиплет, СН, норм-бутила),
1.46(9Н, синглет, трет-бутил) 1,1- 2,3 (6Н, мульт1шлет, (CE ) СН, Ph CHjCH), 2,3-4,7 (UH, мультиплет, Ph CHj-QH OT-NH, гфотоны тиаз-епиново- го кольца, , СО,СН(СН,,) СН,) ; 6,85-7,35 (ЗН, мультиплет, протоны тиофенового кольца) 7,, 18 (ЗН, мультиплет , фенильные протоны).
Из фракции, котора  злюирована второй, получают 120 мг изомера В, представл ющего собой маслообразную субстанцию,,
ЯМР (CDC1)& ,, ч, 0,7-1,1 (ЗН, мультиплет, СН норм-бутила)
1.47(9Н, синглетэ трет-бутил) -, Ijl- 2,3 (бН, мультиплет, (),СИ.. Ph CHjCH) ; 2,3-4,8 (14Н,, мультиплет , Ph CH CHj CH-NH, протоны тказепиново- го кольца, к-СН,г.СО, CO,jCH,(CH),) 6,85-7,35 (ЗН, мультиплет,, протоны тиофенозого кольца), 7,18 (ЗН, синглет , фенильные протоны).
П р и м е р 46. Альфа- 6-( oкcикapбoнил-3-фенилпропиламино)-5- -оксо-2-(2-тиенил)пергидрО 1,4-тиазе - пин-4-ил уксусна  кислота,
Использу  методику5 : казанную в примере 42, 120 мг изомера В трет- -бутил альфа- б-(1-бутоксикарбоннл- -:3-феиилпропиламино)-5-оксо-2--(-2-тк- енил)перг1-адро-1,4-тназепин-4-ил аце- тата, полученного как описа.но в при- мере 45, подвергают реакции детрет- бутапировани  с использованием три- .фторуксусной кислоты, с получением в результате 75 мг соединени , указанного в заголовке, в виде порошкообразного продукта.
ЯМР (CDCl) , ч./млн: 0,7-1,1 (ЗН, мультиплет, CHj норм-бутиле.), 1,1-1,9 (4Н, мультиплет, COiCH(CH,)CK j)i 1,9-2,5 (2Н, мультиплет , Ph ) 2,5-4,9 (13Н, мультиплет, Ph CHjCEftCH Nj протоны тиазепинового кольца, N-GH-CO, СО,,СН 2.(СН2):Нр ,i 6,8-7,35 (ЗН,, мультиплет , протокы тиофеноБого кольца)5 7,20 (5Н, синглет, фенилъные прото-. кы) .
Пример 47. трет-Бутил альфа- б- ( 1 -этоксикарбонил-З-фенилпропил , , ;
4351515В
амино)-2-(2-фурил)-5-оксопергидро- -1, 4-тиазепин-4-Ш1 ацетат.
47а. 2-трет-Бутоксикарбониламино- -1-(2-фурил)э танол,
Использу  методику, описанную в примере 37а, полупродукт (сырец) 2-амино-1-(2-фурилОэтанол, полученньй путем восстановлени  63 г цианогид- рина фурфурола с помощью литий-алюминий гидрида, подвергают реакции трет- бутоксикарбонилизации с получением в результате соединени , указанного
10
в заголовке, в форме кристаллов, имеющего т.пл. 89-90°С. Выход составл ет 36,7 г.
ЯМР (CDClj) , ч,/млн: 1,43 (9Н, синглет, трет-бутил) 3,3-3,65 (ЗН, мультиплет, , ОН); 4,74 (1Н,. дублет триплетов, J 5 и 6,, СН-ОН); 5,07 (1Н, широкий триплет , J 5 Гц, NH) 6,28 (2Н, мультиплет, протоны в 3- и 4-положени х фурано- вого кольца)i 7,33 (1Н, мультиплет, протоны в 5-положении фуранового кольца).
47Ь. 2-трет-Бутоксикарбонш1амино- 1-хлоро-1-(2-фурил )этан.
Использу  методикуJ описанную в примере 37Ь, 14 г 2-трет-бутокси- карбониламино-1-(2-фурил)этанола, полученного на стадии а, обрабатьюают пентахлоридом фосфора с получением в результате 15 г соединени , указанного в заголовке, в форме кристаллов, имеющего т.пл. 75-77°С. Этот материал используют на последующей стадии без дополнительнГой очистки, вследствие того, что при хроматографировании на колонке, заполненной силикагелем, происходит разделение этого материала .
ЯМР (CDCl,), ч./млн: 1,43 (9Н, синглет, трет-бутил); 3,55-3,85 (2Н, мультиплет, ),, 5,00 (1Н, широ- кий, Ш) I 5,05 (1Н, дублет дублетов, J 5,5 и 6,5 Гц, -СН-С1) 6,33 (2Н, мультиплет, протоны в 3- и 4-положени х фуранового кольца) 7,39 (1Н, .мультиплет, протоны в 5-положении фуранового кольца),
47с. Беизгидриловый сложный эфир 5- 2-трет-бутоксикарбониламино-1-(2- -фурил)этил -К-фталоилцистеина.
Использу  методику, описанную в
примере 37с, бензгидриловый сложный
эфир Н;-талоил-1,-цистеина, полученный
из 15 г L-цистеинд п-толуолсульфоната , 11,3 г N-этоксикарбонилфталимида.
591
9,3 г бикарбоната натри  и 11 г ди- фенилдиазометана, и 15 г 2-трет-бут- оксикарбониламино-1-хлоро-1-(2-фу- рил)этана, полученного на стадии Ь, раствор ют в 90 мл диметилформамида К этому раствору далее добавл ют 12,9 г карбоната натри , и полученную смесь перемешивают в течение 16 ч при 60 С в потоке газ.ообраэного азота. Далее провод т обработку реакционной смеси в соответствии с методикой , указанной в примере 37с, с получением в результате соединени , указанного в заголовке, представл ю- щего собой твердое аморфное вещество Выход составил 7,6 г.
ЯМР (CDClj)S, ч./млн: 1,39 (9Н, синглет, трет-бутил)J 3,2-3,7 (4Н, мультиплет, ,,8, , N) 4,13 (1Н, широкий триплет, J 7,5 Гц, -З-СН-фурил); 4,7-5,1 (2Н, мультиплет , NH, N-CH-CO)-, 6,22 (2Н, мультиплет , протоны в 3- и 4-положени х фуранового кольца); 6,84 (1Н, синг- лет, СНССбНу)),- 7,20, 7,27 (вместе ЮН, каждьй синглет, ) ), примерно 7,25 (1Н, мультиплет, прото в 5-положении фуранового кольца), 7,55-7,95 (4Н, мультиплет, фталоиль- ные протоны).
47d. 2-(2-Фурил)-5-оксо-6-фталими допергидро-1,4-тиазепин.
К раствору, состо щему из 7,6 г бензгидрилового сложного эфира -трет-бутоксикарбониламино-1-(2-фу- рил)этшт -Н-фталош1цистеина, полученного на стадии с, в 30 мл анизола добавл ют 30 мл трифторуксусной кислоты , и этот процесс провод т при охлаждении льдом, В результате полученна  смесь мгновенно измен ет свою окраску на коричневую и далее эту смесь перемешивают в течение 1,5 ч при комнатной температуре, Получен- ньй реакционный раствор концентрируют путем выпаривани  при пониженном давлении. Образовавшийс  остаток раствор ют в этилацетате, а затем к полученному раствору добавл ют 2 г бикарбоната натри  и воды, смесь далее перемешивают. Водный слой, характеризуемый величиной рН, равной 7; отдел ют от этилацетатного сло , имеющего коричневьй цвет. Величину рН водного сло  довод т до значени , равного 5,5, путем добавлени  3 н, .хлористоводородной кислоты, и обра- зовавш1Йс  раствор выпаривают до по
51
60
Q g
o 5 о
0
5
лучени  сухого материала. Полученный таким образом остаток, содержащий - 2-амино-1-(2-фурил)этил -N-фтало- илцистеин, суспендируют в 60 мл диметилформамида , К полученной таким образом суспензии далее добавл ют 21 метилморфолина и 5 г азида дифенилфосфорила. Полученную смесь перемешивают в течение 24 ч при комнатной температуре, а затем к этой :смеси добавл ют воду и этилацетат. Образовавшийс  этилацетатньй слой отдел ют и сушат безводным сульфатом магни , а растворитель отдел ют вьша- риванием, В результате получают целевой продукт в форме кристаллического порошка. Полученный таким образом продукт собирают путем фильтрации с использованием незначительного количества этилацетата и простого диэти- лового эфира, в результате получают соединение, указанное в заголовке, имеющее т,пл, 135 С, Выход составл ет 1,18 г,
ЯМР ((CD,)2SO)S, ч,/млн: 3,26 (2Н, широкий дублет, J 6 Гц, N-CH,,-C) i 3,5-4,35 (ЗН, мультиплет, 8-СН(фурШ1), N-CH-CH -S), 5,33 (1Н, триплет, J 6 Гц, N-CH-CO)--, 6,33 (2Н, мультиплет, протоны в 3- и 4-положени х фуранового кольца); 7,50 (1Н, мультиплет, протон в 5-положении фуранового кольца); 7,78 (4Н, синглет, фталоильные протош.1) ,
47е, трет-Бутил альфа- 2-(2-фу рил)-5-оксо-6-фталимидопергидро-1,4- -тиазепин-4-ил | ацетат,
Использу  методику, описанную в примере 37f, 1,15 г 2-(2-фурил)-ок- со-6-фталимидопергидро-1-тиацикло- гептана, полученного на стадии d, обрабатывают трет-бутилбромацетатом с получением в результате 0,86 г со единени , указанного в заголовке, в форме кристаллов, и имеющего т.пл,; 158-1б1°С. ,
ЯМР (CDClj) , ч,/млн: 1,44 (9Н, синглет, трет-бутил); 2,9-4,6 (7Н, мультиплет, К-СН,,-СН(фурил)-8-Ш5,, N-CHi-CO); 5,58- (1Н, дублет, дубле-- товТ J 4,5 и 8,0 Гц, -N-CH-CO); 6,33 (2Н, мультиплет, протоны и в 3- и 4-положени х фуранового кольца)i 7,37 (1Н, мультиплет, протон в 5-положении фуранового кольца), 7,58- 7,95 (4Н, мультиплет, фталоильные протоны),
.61U
47f. трет-Бутил альфа- б-амино- ; 2-( 2.-ФУРИЛ) .опергидро-1,, 4-ти-- :азепин-4-ил ацетат. : Примен   методику описанную в I примере STgsOjSS г трет-бутил альфа- i - 2-(2-фурш1)-5-оксо-6-фталимидопер Iгидро-1 4-тиазепкн-4-ил1ацетата, по- лученкого на стадии в, подвергают реакции дефталоилизации путем обра™
ботки метилгидразиноМэ в результате получают полупродукт, который затем очищают путем хроматографировани  на колонке, заполненной силикагапем. Из фракции, которую эл оир уют смесью, состо щей из метанола, циклогексана и этилацетата с объемным соотношением между компонентами, равным 1:1:85 получают 0-,45 г кристаллического соединени э указанного в заголовке и имеющего т.пл, 90-92 С.
ЯМР (CDC1,)S , ч./млн; -|,,48 (9Н., синглет, трет-бутил) 2,20 (2Н5 широкий синглетэ NHj)i 2,81 (2Н, дублет, J 6,Гц, N-CH,C)-, 3, (бН, . мультиплет,, -N-СН-СН2.-S-СН- фурил, N-CHa -CO) ; 6J 18-6,35 (2Н5 мультиплет протоны в 3- и 4-положени х фураново го кольца) 7,35 (1Н, мз льтиплет,5 протон в 5-положении фуранового ь-оль «да)
47ge трет-Бут л альфа- 5-(1-эток- сикарбонил-3--феннл;фопиламнно) 2 (2- -фурш1)-5-оксопергидрО 1,4 тиазепнн- -4-ил ацетат.
Использу  методику, о ксаннзто в примере 37h, 0,40 г трет-бутил альфа™ б-амино-2-(2-фурил)-З-оксопергирг ро-1,4-тиазепин-4-ил ацетата на стадии f, подвергают N-алки ированию с использованием 0,68 г этил--2-бром 4- -фенипбутирата. Полученный в резуль тате продукт хроматографируют на колонке , заполненной силинагелем, процесс злюировани  осуществл ют с по- мощью скеси, состо щей из .этилацета- та и мети.пенхлорида с объемным соот ношением между этими компонентами, равньм 1:20. В результате полученньй продукт разделен на два изомера; изомер А и изомер В (благодар  наличию асимметричного атома углерода, к которому присоединена фензтшльна  группа),
Из фракции, котора  элюирозана первой,,получают 0,30 г изомера А, представл ющего собой маслообразную субстанцию.
62
0
ЯМР (CDCl) 5 , ч./млн: 1,22 (ЗН, .триплет,. J 7,5 Гц, COjCH j CH,); 1,46 (9Нр синглет, трет-бутил); 1,7- 2,2 (2Н, мультиплет, Ph ) 2,4- 455 (4Н, мультиплет, Ph CH CH CH-NH-, протоны тиазепинового кольца, , ,)- 6,05-6,3 (2Н, мультиплет, протоны в 3- и 4-положе- нии фуранового кольца); 7,13 (5Н, синглет, фенильные протоны), 7,25 (IH, мультиплет, протон в 5-положе- нии фуранового кольца).
Из фракции, котора  злюирована
5 второй, получают 0,30 г изомера В, представл ющего собой маслообразную 1 субстанцию.
ЯМР (CDCl),, ч./млн: 1,75-2,3 (2Н, мультиплет, ) 2,5-4,5
Q (UH, мультиплет, PhCHj CHjCHNH ,. протоны тиазепинового кольца, , );- 6,1-6,35 (2Н, мультиплет, протоны в 3- и 4-положении фуранового кольца)j 1,26 (ЗН, триплет, J
5 Гц, ); 1,48 (9Н, синглет, трет-бутил), 7,15 (5Н, синглет, фенильные протоны)J 7,27 (1Н, мультиплет , протон в 5-положении фуранового кольца),
Пример 48. Альфа- б- (1 -эток- сикарбонил-3-феншшропиламино) -2- ( 2- -фурил)-5-оксопергидро- 1,4-тиазепин- -4-илЗуксуснал кислота.
Использу  методику, указанную в гфимере 38, 270 мг изомера В трет- бутил альфа б-(1-этоксикарбонш1-3- -фенилпропиламино)-2-(2-фурил)-5-окг со-1,4-тиазепин-4-ш1 ацетата, полученного как описано в примере 47g, подвергают реакции детретбутилирова- ни  с использованием трифторуксусной кислоты с получением в результате 140 мг соединени , указанного в заголовке и представл ющего собой пороF
ЯМР ((CI),)SO) S ; 5 ч./млн: 1,26 (ЗН, триплет, J 7,5 Гц, С02.СН2СН ; 1,9-2,3 (2Н, мультиплет, Ph CHgQH,), 2,5-4,9 (13Н, мультиплет, Ph СБ.2 CH CH-N-, протоны тиазепинового кольца, , COjCH CHj); 6,48 (2Н, мультиплет, протоны в 3- и 5-по-. ложени х фуранового кольца), 7,30 (5Н, синглет фенильные протоны), 7,,67 (1Н, мультиплет, протон в 5-по- ложенйи фуранового кольца),
Пример 49.. Альфа- б-(1-карб- окси-3-фенилпропиламино)2-(2-фурш1)0
0
0
-5-оксопергидро-1,4-тиазепин-Д-ил - уксусна  кислота.
Использу  методику, описанную в примере 43, 130 мг альфа- 6-(1-эток- сикарбонил-3-фенилпропиламино)-3-(2- -фурил)-5-оксопергидро-1,4-тиаз епин- -4-Ш1 уксусной кислоты, полученной как описано в примере 48, подвергают гидролизу с помощью гидроокиси натри . В результате получают 87 мг соединени , указанного в заголовке, в форме порошка.
ЯМР ((CDj)2SO)S , ч./млн: 1,7- 2,05 (2Н, мультиплет, Ph ,) ; 2,5-4,7 (11Н, мультиплет, Ph , протоны тиазепиново- го кольца, ); 6,42 (2Н, мультиплет , при 3- и 4-положени х фурано- вого кольца); 7,27 (5Н,синглет, фе- нильные протоны); 7,66 (1Н, мультиплет , протон в 5-положении фураново- го кольца).
Пример 50. трет-Бутил альфа- Сб-(1-этоксикарбонил-3-фенилпро (пиламино)-2-(2-фурил)-5-оксопергидро- 1 ,4-тиазепин-4-ил ацетат.
Использу  методику, описанную в примере 37h, 0,30 г 6-бутил альфа:- б-амино-2-(2-фурил)-2-оксопергид- ро-1,4-тиазепин-А-ил ацетата, полу- че нного как описано в примере 47f, подвергают реакции N-алкилировани  с использованием 0,50 г бутил 2-бро- мо-4-фенилбутирата. Полученный продукт хроматографируют на колонке, заполненной сипикагелем, причем в качестве элюента используют смесь, состо щую из этилацетата и метилен хлорида , с объемным соотношением между этими компонентами, равными 1:40. В результате хроматографировани  получают два изомера: изомер А и изомер В (благодар  наличию асимметричного атома углерода, к которому присоединена фенетильна  группа).
Из фракции, котора  элюирована первой, получают 0,5 г изомера А, представл ющего собой маслообразную субстанцию.
ЯМР (0001)5 , ч./млн: 0,7-1,1 (ЗН, мультиплет, СН норм-бутила) 1,47 (ЗН, синглет, трет-бутил)J 1,1- 2,3 (6Н, мультиплет, СОгСН(СН2)СН, Ph CH,CH)j 2,3-4,5 (14Н, мультиплет, Ph CH CH CH-NH, протоны тиазепиново25
30
35
40
7.14(5Н, синглет, фенгшьные протоны ); 7,25 (1Н, мультиплет, протон
в 5-положении фуранового кольца).
Из фракции, котора  элюирована- второй, получают 0,15 г изомера В, представл ющего собой маслообразную субстанцию.
ЯМР (CDC1,) , ч./млн: 0,7-1,1
ТО (ЗП, мультиплет, СН норм-бутила); 1,46 (9Н, синглет, трет-бутил); 1,1- 2,3 (6Н,, мультиплет, СО,г.СН(СН)СНз; Ph ); 2,3-4,5 (14Н, мультиплет, Ph CH CHjCH-NH, -протоны тиазепиново15 го кольца, , СО.СН(СН).СНз) 6,05-6,03 (2Н, мультиплет, протоны в 3- и 4-положени х фуранового кольца),
7.15(5Н, синглет, фенкльные протоны ); 7,25 (1Н, мультиплет, протон в
20 5-положении фуранового кольца).
Пример 51. Альфа- 6-(1-бyт- oкcикapбoншI-3-фeнилпpoпилaминo)-2- -(2-фypил)-5-oкcoпepгидpo-1 ,4-тиазе- пин-4-ил уксусна  кислота.
Использу  методику, приведенную в примере 38, 0,15 г изомера В трет-бутил альфа- 6-(1-бyтoкcикapбoнил-3- -фeнилпpoпилaминo )-2-(2-фурил)-5- -оксопергид.ро-1,4-тиаз епин-4-ил ацетата , полученного как описано в примере 50, подвергают реакции детрет- бутилировани  с использованием три- фторуксусной кислоты с получением в результате 95 мг соединени , указанного в заголовке, в виде порошка.
ЯМР (CDCl,) , ч./млн: 0,7-1,1 (ЗН, мультиплет, CHj норм-бутила); 1,1-2,3 (6Н, мультиплет CO,CH(CH,j)CH, Ph CHjCH,); 2,4-4,6 (13Н, мультиплет, , протоны тиазепинового кольца, , СО,СН JCH),., СН,) ; 6,05-6,3 (1Н, мультиплет, протоны в 3- и 4-положени х фуранового кольца);
7.16(5Н, синглет, фенильные протоны ); 7,25 (1Н, мультиплет, протон в 5-положении фуранового ) .
Пример 52. Альфа-1 6-(R)- - I (З)-этоксикарбонил-З-фенилпропил- амино -5-оксо-2-(2-тиенил)пергидро- -1,4-тиазепин-4-ил1уксусна  кислота.
Повтор ют процедуру, изложенную в примере 38, за исключением того, что
50
в качестве исходного материала используют трет-бутил альфа-|6-(R) -(5)-зтоксикарбонют-3-фенилпропиламиго кольца, , , (СН),; CH,) , но -5-оксо-2-(2-тиенил)пергидро-1 4- 6,05-6,3 (2Н, мультиплет, протоны в -тиазепин-4-ил ацетат, в количестве 3- и 4-положени х фуранового кольца) . 2,81 г, В результате получают 2.3 г
5
0
5
0
7.14(5Н, синглет, фенгшьные протоны ); 7,25 (1Н, мультиплет, протон
в 5-положении фуранового кольца).
Из фракции, котора  элюирована- второй, получают 0,15 г изомера В, представл ющего собой маслообразную субстанцию.
ЯМР (CDC1,) , ч./млн: 0,7-1,1
О (ЗП, мультиплет, СН норм-бутила); 1,46 (9Н, синглет, трет-бутил); 1,1- 2,3 (6Н,, мультиплет, СО,г.СН(СН)СНз; Ph ); 2,3-4,5 (14Н, мультиплет, Ph CH CHjCH-NH, -протоны тиазепиново5 го кольца, , СО.СН(СН).СНз); 6,05-6,03 (2Н, мультиплет, протоны в 3- и 4-положени х фуранового кольца),
7.15(5Н, синглет, фенкльные протоны ); 7,25 (1Н, мультиплет, протон в
0 5-положении фуранового кольца).
Пример 51. Альфа- 6-(1-бyт- oкcикapбoншI-3-фeнилпpoпилaминo)-2- -(2-фypил)-5-oкcoпepгидpo-1 ,4-тиазе- пин-4-ил уксусна  кислота.
Использу  методику, приведенную в примере 38, 0,15 г изомера В трет-бутил альфа- 6-(1-бyтoкcикapбoнил-3- -фeнилпpoпилaминo )-2-(2-фурил)-5- -оксопергид.ро-1,4-тиаз епин-4-ил ацетата , полученного как описано в примере 50, подвергают реакции детрет- бутилировани  с использованием три- фторуксусной кислоты с получением в результате 95 мг соединени , указанного в заголовке, в виде порошка.
ЯМР (CDCl,) , ч./млн: 0,7-1,1 (ЗН, мультиплет, CHj норм-бутила); 1,1-2,3 (6Н, мультиплет CO,CH(CH,j)CH, Ph CHjCH,); 2,4-4,6 (13Н, мультиплет, , протоны тиазепинового кольца, , СО,СН JCH),., СН,) ; 6,05-6,3 (1Н, мультиплет, протоны в 3- и 4-положени х фуранового кольца);
7.16(5Н, синглет, фенильные протоны ); 7,25 (1Н, мультиплет, протон в 5-положении фуранового ) .
Пример 52. Альфа-1 6-(R)- - I (З)-этоксикарбонил-З-фенилпропил- амино -5-оксо-2-(2-тиенил)пергидро- -1,4-тиазепин-4-ил1уксусна  кислота.
Повтор ют процедуру, изложенную в примере 38, за исключением того, что
50
соединени ,.указанного в заголовке, в форме порошка.
; 40° (с 1,1 ,диметилформ- амид),
Спектр  дерно-магнитного резонан- I са этого продзгкта идентичен спектру I  дерно-магнитного резонанса продук- I та, полученного в примере 43.
Пример 53. Альфа- б(R) (8)-этоксикарбонил-3-фенилпропил- амино 1 -5-оксо-2-(2-тиенил)пергидро- -1,4-тиазепин-4-ил уксусной кислоты
; гидрохлорид (гидрохлорид соедине- I ни  78).
70 г альфа- б(К) (5)-этоксикар- бонш1-3-фенилпропиламино1 -5-оксо-2- -(2-тиенш1)пергидро-1,4-тиазепин- -4-1ш1уксусной кислоты, полученной как описано в примере 52 раствор ют в 20 мл этштацетата. Далее добавл ют 0,7 мл 4 н.раствора сол ной кислоты в диоксане, полученную смесь перемешивают . Смесь затем конденсируют путем вьшаривани  при пониженном давлении , образовавшийс  остатбк раствор ют в незначительном количестве этилацетата. Далее добавл ют по капл м простого дизтилового эфира с тем, чтобы обеспечить кристаллизацию продукта . Образовавшиес  в результате кристаллы собирают фильтрацией, получают 0,62 г соединени , указанного в заголовке, и имеющего т.пл, 179- .
/si/ 4- 45° (с - 1,27, диметилформ- амид).
Пример 54. Альфа- б(R) (S)-кapбoкcи-3-фeнилпpoпилaминoJ - -5-ОКСО-2- ( 2-тиени.п) пергидро™ 1,4- -тиазепин-4-ил уксусна  кислота.
Использу  процедуру, описанную в (Примере 38, но за исключением того, что в качестве исходного материала используют альфа- 6(R)- 1(5)-этокси10
15
нени , полученного как описано в .примере 44.
Пример 55. Альфа- 6(R)-И (8)-этоксикарбонил-3-фенилпропш1- амино | -5-ОКСО-2- (3-тиенил) пергидро- -1,4-тиазепин-4-ил1уксусна  кислота.
3,74 г трет-бутил альфа- б(R)-1 (З)-зтоксикарбонил-З-фенилпропил- амино -5-ОКСО-2-(3-тиенил)пергидро- -1,4-тиазепин-4-ил1ацетата подвергаю обработке как указано в примере 38,
с получением в результате соединени  указанного в заголовке, в количестве 3,24 г, в форме порошка.
43° (с 1,43, диметил- формамид),
Спектр  дерно-магнитного резонанса полученного продукта идентичен спектру  дерно-магнитного резонанса продукта, полученного как указано в примере 38.
Пример 56. Альфа--|5(К) (З)-этоксикарбонил-З-фенилпропил- 25 амино -5-ОКСО-2-(3-тиенил)пергидро-1 ,4-тиазепин-4-шт уксусной кислоты гидрохлорид/гидрохлорид.
0,8 г альфа {б-(К) (5)-этокси- карбонил-3-фенилпропиламино -5-оксо- .-2г(3-тиенил)пергидро-1,4-тиазепин- -4-ил 1 уксусной кислоты, полученной как описано в примере 55, превращают в гидрохлоридную соль этой уксусной кислоты в соответствии с методикой, описанной в примере 53. В результате получают соединение, указанное в заголовке , в количестве 0,68 г, и имею- 178-180°С.
20
30
35
40
щее т.пл.
/,ci. 47° (с 1,3, диметилформ амид).
Пример 57. Альфа-1 6(R)- LI ()-карбокси-З-фенилпропиламинб - -5-оксо-2-(3-тиенил)пергидро-1,4-ти- азепин-4 -ил|уксусна  кислота.
70 мг aльфa-.{6(R) (З)-этоксикар
карбонил-З-фенилпропиламино 5-оксо- бонил-3-фенилпропиламино -5-оксо-(2-2- (2-тйенил)пергидро-1,4-тиазепин- уксусную кислоту, в количестве 80 мл, полученную как описано в примере 52. После гидролиза зтого исходного материала с помощью гидроокиси натри  получают 65 мг соединени , указанного в заголовке рошка
5 В форме по- (с .1,27, диг етилформ-тиенил ) пергидро-,1,4-тиазепин-4-ил J- уксусной кислоты, полученной как указано в примере 56, гццролизуют вод- ;ным раствором гидроокиси натри , как описано в примере 39. В результате получают 60 мг соединени , указанного в заголовке, и представл ющего со бой порошкообразный материал
/oi/ V 61,6° (с 1,2, диметил- формамид).
амид).
Спектр  дерно-магнитного резонанса зтого соединени  идентичен спектру  дерно-магнитного резонанса соеди0
5
нени , полученного как описано в .примере 44.
Пример 55. Альфа- 6(R)-И (8)-этоксикарбонил-3-фенилпропш1- амино | -5-ОКСО-2- (3-тиенил) пергидро- -1,4-тиазепин-4-ил1уксусна  кислота.
3,74 г трет-бутил альфа- б(R)-1 (З)-зтоксикарбонил-З-фенилпропил- амино -5-ОКСО-2-(3-тиенил)пергидро- -1,4-тиазепин-4-ил1ацетата подвергают обработке как указано в примере 38,
с получением в результате соединени , указанного в заголовке, в количестве 3,24 г, в форме порошка.
43° (с 1,43, диметил- формамид),
Спектр  дерно-магнитного резонанса полученного продукта идентичен спектру  дерно-магнитного резонанса продукта, полученного как указано в примере 38.
Пример 56. Альфа--|5(К) (З)-этоксикарбонил-З-фенилпропил- 5 амино -5-ОКСО-2-(3-тиенил)пергидро-1 ,4-тиазепин-4-шт уксусной кислоты гидрохлорид/гидрохлорид.
0,8 г альфа {б-(К) (5)-этокси- карбонил-3-фенилпропиламино -5-оксо- .-2г(3-тиенил)пергидро-1,4-тиазепин- -4-ил 1 уксусной кислоты, полученной как описано в примере 55, превращают в гидрохлоридную соль этой уксусной кислоты в соответствии с методикой, описанной в примере 53. В результате получают соединение, указанное в заголовке , в количестве 0,68 г, и имею- 178-180°С.
0
0
5
0
щее т.пл.
/,ci. 47° (с 1,3, диметилформ- амид).
Пример 57. Альфа-1 6(R)- LI ()-карбокси-З-фенилпропиламинб - -5-оксо-2-(3-тиенил)пергидро-1,4-ти- азепин-4 -ил|уксусна  кислота.
70 мг aльфa-.{6(R) (З)-этоксикарбонил-3-фенилпропиламино -5-оксо- (2бонил-3-фенилпропиламино -5-оксо- (2-тиенил ) пергидро-,1,4-тиазепин-4-ил J- уксусной кислоты, полученной как указано в примере 56, гццролизуют вод- ным раствором гидроокиси натри , как описано в примере 39. В результате получают 60 мг соединени , указанного в заголовке, и представл ющего собой порошкообразный материал
/oi/ V 61,6° (с 1,2, диметил- формамид).
Спектр  дерно-магнитного резонанса зтого соединени  идентичен спектру  дерно-магнитного резонанса соеди
1
нени , полученного как указано в примере 39.
Одной из известных причин гипертонии  вл етс  содержание в плазме крови полипептида, известного под названием ангиотензин II. Как бьшо установлено, снижение содержани  в , плазме крови ангиотензина II приводит к снижению степени гипертонии. Первой стадией синтеза ангиотензина II в организме млекопитающего  вл етс  превращением протеина крови при помощи фермента ренина в полипептид , известньй как ангиотензин 1. За тем этот ангиотензин (в дальнейшем именуемого дл  кратности АСЕ) превращаетс  в ангиотензин II.Совершенно очевидно, что описанный синтез обеспечивает несколько возможностей дл  снижени  содержани  ангиотензина II в плазме крови, например, при помощи ингибировани  активности ренина или АСЕ.
Полученные по предлагаемому спо- собу соединени  обладают способностью ингибировать активность АСЕ, фермента , который превращает ангиотензин I в ангиотензин IIи, кроме того, дезактивирует брадикинин. Физиологическа  активность предлагаемых соединений может быть исследована при -помощи определени  концентрации испы- тьгоаемого соединени , необходимой дл  ингибировани  активности АСЕ на 50% в реальных услови х (IC), по методике Д.У.Кушмана. Растворы АСЕ, экстрагированные из легких кролика, и в качестве субстрата, гиппурилгис- тидиллеуцин,. в который добавл ли испытьтаемое соединение с различными концентраци ми, добавл ли в буфер,- ный раствор бората, содержащий хлорид натри , и затем значение рН обеспечивали на уровне 8,3. Ферментную реакцию осуществл ли при 37°С в те- чение 30 мин, после чего реакцию пре рьгоали при помощи добавлени  1 н.водного раствора хлористоводородной кислоты. Гиппуровую кислоту, котора  образуетс  в результате этой реак- ции, экстрагировали этилацетатом, а затем растворитель отгон ли из экстракта. Оставшуюс -гиппуровую кислоту раствор ли в воде. Количество гиппуровой кислоты в полученном в результате водном растворе определ - ,ли при помощи поглощени  ультрафиолетового излучени  в диапазоне
0
1
„
5 5 5
0
0
51f S
229 нм. Далее эти значени  наносили на график с тем, чтобы получить кривую , котора  указывала бы на соотношение между количеством гиппуровой кислоты, образовавшейс  в результате реакции, и концентрацией испытъшаемо- го соединени . Величина IC может быть получена, если сн ть с полученной кривой концентрацию испытьшаемо- го соединени , котора  снижает количество гиппуровой кислоты, образующейс  в результате реакции, на поло вину относительно того количества гиппуровой кислоты, которое образуетс  в том случае, когда испытьгоае- мое соединение не присутствует. Значени  1C™, полученные дл  различных предлагаемых соединений, в результате этой процедуры приведены ниже. В испытани х использовали следующие соединени :
А: oi -{б(К)- l (З)-карбокси-З-фенил- пропиламино -5-оксо-З(К)фенилпергид- ро-1,4-тиазепин-4-ил уксусна  кислота (продукт из примера 5);
В: ot-|6(R) (S)-кapбoкcи-3-фeнил- пpoпилaминoЗ -3 (R) -изопропил-5-ciKco- пергидро-1,4-тиазепин-4-ил1уксусна  кислота (продукт из примера 24);
С: oi -{6- р-карбокси-З-фенилпропил аминоЗ-5-оксо-2-фенилпергидро-1 ,4-
-тиазепин-4-ил1уксусна  кислота (продукт из примера 12);
D: о,(1-кapбoкcи-3-фeнилпpo- пшIaминo)-5-oкco-2-(3-тиeнил)пepгид- po-1 ,4-тиaзeпин-4-илJуксусна  кисло-, та (продукт из примера 39);
Е: oi (1-карбокси-3-фенилпропш1- амино)-5-ОКСО-2-(2-тиенил)пергидро- -1,4-тиазепин-4-ш1 уксусна  кислота (продукт из примера 44);
F:oi (1-карбокси-3-фенилпропил- амино)-2-(2-фуршт)-5-оксопергидро- -1,4-тиазепин-4-ил уксусна  кислота (продукт из примера 49) J.
G:oi (R) (8)-карбокси-3-фенил- пропиламино -5-oKco-3(S)-(2-тиенил)J
пергидро-1,4-тиазепин-4-илI уксусна  кислота (продукт из примера 17),
Н: si - б- (1 -эл-оксикарбонил-3-фенил- пропиламино)-2-(1-нафтил)-5-оксопер- гидро-1,4-тиазепин-4-илЗ уксусна  кислота (продукт из примера 32);
I: oi, (1-карбокси-3-фенилпропш1- амино)-2-(2-нафтил)-5-оксоперг1адро- -1,4-тиазепин-4-илТуксусна  кислота (продукт .из примера 36)«,
15
J: oi -{6(R)- l (5)-карбокси 3-фенил- ропиламино -3(К)-метнл-5-оксопергид- o-1,4-тиазепин-4-ил уксусна  кислота (продукт из примера 27);
К: (S)-бeнзил-6(R)(S)-кapб- окси-3-фенилпропиламино} 5 оксопер- гидро-19 тиазепин-4-ил уксусна  ислота (продукт из примера 30). спытываемые соеди- моль/л т о нени 
А1.1 . Ю
В
С
D
Е
F
G
Н
I
J
К
Как видно из данных,соединени j полученные предлагаемым способоМэ ингибируют активность АСЕ в очень низких концентраци х и, таким образом , могут быть использованы в каче-- стве диагностических, предупредительных и терапевтических агентов дл  применени  к пащшнтам, страдающим гипертонией, аналогично, такой же активностью обладают солк этих соединений .
Сравнительные испытани ,
Методика,
Крысы Wistar Imamichi весом 250- 350 г подвергались анестезии с помощью пентабарбитала натри  в количе20
25
30
35
40
стве 30 мг/кг, который вводили интра- . нении соединени  могут примен тьс  парентерально, В левую бедренную ар в форме соответствующих композиций и
терию и вену вводили канюлю дл  регистрации артериального кров ного давлени  и введени  лекарства соответственно . Другой конец канюли закрепл ли на шее,
На следующий день после операции артериальную канюлю соедин ли с датчиками давлени  дл  измерени  кров ного давлени  при сознательном со- . сто нии крыс. Внутривенное введение angiotension I в количестве 0,3 мкг/кг повтор ли до тех пор, пока не добивались посто нного сосудосужающего
50
55
дл  инъекций, в которых предлагаемое соединение раствор етс  или сус пендируетс  в среде дл  инъекций, н содержащей пирогена. Дозировка зави сит от вида и серьезности заболевани , а также от возраста и состо ни пациента, от веса тела пациента. Н пример, при терапии взрослого пациента доза при каждом применении в предпочтительном варианте измен етс в области 0,5-1000 мг, в более пред почтительном варианте - в области 5-100 мг при стоматическом применедейстБИ , После этого через желудочный зонд, введенньй через нос, вводили испытуемое соединение в количестве IjO мг/кг, не перестава  при этом периодически внутривенно вводить angiotension,
Вьфаженное в процентах торможение испытуемым соединением сосудосужащего действи  augiotension рассчитывали по формуле
1 (сосудосужающее действие А1 после введени  лекарства)
сосудосужающее действие А1 до введени  лекарства
X
100
Испытуемые соединени  указаны в .табЛо 1.
0 Результаты указаны в табл, 2,
Соединени  примеров 53 и 56 имеют
LDyg 5 г/кг и более peros на мышах
или крысах. Coeд Iнeниe
примера 54 имеет LD
5
0
5
0
50 1,5 г/кг. Остальные предлагаемые
соединени   вл ютс  малотоксичными. Дл  практического,; терапевтического использовани  предлагаемого соединени , соединени  Е предпочтительном варианте пршчен ютс  в комбинации с приемлемыми с фармацевтической точки зрени  носител ми, растворител ми или разбавител ми. Соединени  могут быть применены стоматическим методом или каким-либо другим способом (например, парентеральным, при помощи внутривенной или внутрш 1ышеч- иой инъекции) и вид композиции опре-. дел етс  выбранным способом применени  . При стоматическом применении соединени  могут быть, например, использованы в форме порошков, нул, таблеток, капсул, сиропов или эликсиров. При парентеральном приме . нении соединени  могут примен тьс  в форме соответствующих композиций
50
55
дл  инъекций, в которых предлагаемое соединение раствор етс  или суспендируетс  в среде дл  инъекций, не содержащей пирогена. Дозировка зависит от вида и серьезности заболевани , а также от возраста и состо ни  пациента, от веса тела пациента. Например , при терапии взрослого пациента доза при каждом применении в предпочтительном варианте измен етс  в области 0,5-1000 мг, в более предпочтительном варианте - в области 5-100 мг при стоматическом примене 143515
НИИ, в то врем  как дл  внутривенных инъекций предпочтительна  доза при каждом применении измен етс  в области 0,3-100 мг, в более предпочтительном варианте - 0,5-10 мг. Одна или несколько таких доз, в предпочтительном варианте 1-3, могут быть применены ежедневно.
10

Claims (1)

  1. Формула изобретени 
    Способ получени  производных пер- гидротиазепина общей формулы
    СООДз CH2CII-NH-LjL
    СНг
    соон
    где
    R - водород, фенил, нафтил, тиешш , фурил
    : R,i - водород, C -C -aлкlШf фенил, бензил, тиенил, при условии, что оба R, и R не могут быть водородом; R - водород, С -С -алкш1, или их кислотно-аддитивных фармацевтически 1риемлемых солей, отличающий с   тем, что производное пергидротиазепина общей формулы
    15
    72
    NHjV 2 О I
    где R, и Rjj, имеют указанные значени , R,
    где
    R, X - трет-бутильна  карбоксиза- 10 щитна  группа,
    подвергают конденсации с соединением формулы COORg
    СНг-сНг-сн-х
    С -С -алкил, галоген,
    в среде органического растворител  в присутствии основани  при нагрева0 НИИ с последующим отщеплением трет- бутильной карбоксизащитной группы, деэтерификацией в случае, когда R,- водород, и вьщелением целевого соединени  в свободном виде или в виде
    5 кислотно-аддитивной фармацевтически приемлемой соли.
    Приоритет по признакам:
    10.04.84. R, - водород, фенил, нафтил, R, - водород, С -С -алкил, фенил, бензил, тиенил при условии, что R, и R не могут быть водородом, RJ - водород, С -С -алкил
    26.12.84 при R, - тиенил, фзфип.
    г кил .
    водород.
    R5 водород , с, -С -алТаблица 1
    НС1 соль
    73
    1435151
    R .
    3-Тиенил
    Н
    7А Продолжение табл. 1
    Примечвнш(
    Активна  НС1 соль
    Оптически активное соед-е
SU853886502A 1984-04-10 1985-04-09 Способ получени производных пергидротиазепина или их кислотно-аддитивных фармацевтически приемлемых солей SU1435151A3 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP59071353A JPS60215678A (ja) 1984-04-10 1984-04-10 ６−アミノ−４−アザ−５−オキソ−１−チアシクロヘプタン誘導体
JP27345184 1984-12-26

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU1435151A3 true SU1435151A3 (ru) 1988-10-30

Family

ID=26412460

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU853886502A SU1435151A3 (ru) 1984-04-10 1985-04-09 Способ получени производных пергидротиазепина или их кислотно-аддитивных фармацевтически приемлемых солей

Country Status (15)

Country Link
US (1) US4699905A (ru)
EP (2) EP0365045B1 (ru)
KR (1) KR900002674B1 (ru)
AT (2) ATE58146T1 (ru)
AU (1) AU574455B2 (ru)
CA (1) CA1266047A (ru)
DE (3) DE3587674T2 (ru)
DK (2) DK173297B1 (ru)
ES (2) ES8702388A1 (ru)
FI (1) FI87211C (ru)
HU (1) HU193108B (ru)
IE (1) IE63903B1 (ru)
NZ (1) NZ211718A (ru)
RU (1) RU1801110C (ru)
SU (1) SU1435151A3 (ru)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4512988A (en) * 1984-03-01 1985-04-23 E. R. Squibb & Sons, Inc. Acylamino oxo or hydroxy substituted alkylamino thiazines and thiazepines
JPH0637473B2 (ja) * 1985-10-11 1994-05-18 三共株式会社 ラクタム化合物
US4778790A (en) * 1986-04-04 1988-10-18 Sankyo Company Limited Perhydrothiazepine and perhydroazepine derivatives and their therapeutic use
US5041435A (en) * 1988-08-13 1991-08-20 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Cyclic sulfur-containing compounds
IL94295A0 (en) * 1989-05-25 1991-03-10 Fujisawa Pharmaceutical Co Thiazepine derivatives,processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
US5552397A (en) * 1992-05-18 1996-09-03 E. R. Squibb & Sons, Inc. Substituted azepinone dual inhibitors of angiotensin converting enzyme and neutral exdopeptidase
RU2124503C1 (ru) 1992-05-18 1999-01-10 И.Р.Сквибб энд Санз, Инк. Гетероциклические азотсодержащие производные карбоновой кислоты, способ их получения и фармацевтическая композиция
US5654294A (en) * 1993-05-13 1997-08-05 Bristol-Myers Squibb Spiro lactam dual action inhibitors
US5587375A (en) * 1995-02-17 1996-12-24 Bristol-Myers Squibb Company Azepinone compounds useful in the inhibition of ACE and NEP
US5877313A (en) * 1995-05-17 1999-03-02 Bristol-Myers Squibb Benzo-fused azepinone and piperidinone compounds useful in the inhibition of ACE and NEP
US5650408A (en) * 1995-06-07 1997-07-22 Karanewsky; Donald S. Thiazolo benzazepine containing dual action inhibitors
US5635504A (en) * 1995-06-07 1997-06-03 Bristol-Myers Squibb Co. Diazepine containing dual action inhibitors
US7015212B1 (en) 1999-05-12 2006-03-21 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Thiazepine inhibitors of HIV-1 integrase
RS20050106A (en) 2002-08-19 2007-11-15 Pfizer Products Inc., Combination therapy for hyperproliferative diseases
CL2004000366A1 (es) * 2003-02-26 2005-01-07 Pharmacia Corp Sa Organizada B USO DE UNA COMBINACION DE UN COMPUESTO DERIVADO DE PIRAZOL INHIBIDOR DE QUINASA p38, Y UN INHIBIDOR DE ACE PARA TRATAR DISFUNCION RENAL, ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR Y VASCULAR, RETINOPATIA, NEUROPATIA, EDEMA, DISFUNCION ENDOTELIAL O INSULINOPATIA.
SG141430A1 (en) 2003-05-30 2008-04-28 Ranbaxy Lab Ltd Substituted pyrrole derivatives and their use as hmg-co inhibitors
DE602006021600D1 (de) * 2005-09-29 2011-06-09 Fibrogen Inc Verfahren zur senkung des blutdrucks
US7741317B2 (en) 2005-10-21 2010-06-22 Bristol-Myers Squibb Company LXR modulators
BRPI0618379A2 (pt) 2005-11-08 2011-08-30 Ranbaxy Lab Ltd processo para preparação do hemi-sal de cálcio do ácido (3r,5r) -7-[2-(4-fluorofenil)-5-isopropil-3-fenil-4-[(4-hidroxime tilfenilamino) carbonil]-pirrol-1-il] -3, 5-diidroxi heptanóico
US7888376B2 (en) 2005-11-23 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic CETP inhibitors
CN100484936C (zh) * 2006-02-27 2009-05-06 上海奥博生物医药技术有限公司 (2s,6r)-6-氨基-2-(2-噻吩基)-1,4-硫氮杂卓-5-酮的合成方法
ATE547394T1 (de) 2006-12-01 2012-03-15 Bristol Myers Squibb Co N-((3-benzyl)-2,2-(bis-phenyl)-propan-1- aminderivate als cetp-hemmer für die behandlung von atherosklerose und herz-kreislauf- erkrankungen
KR101233139B1 (ko) * 2011-04-21 2013-02-21 주식회사 한서켐 라세믹 1,4-티아제핀 화합물의 분할 방법
AU2014255381A1 (en) 2013-04-17 2015-10-08 Pfizer Inc. N-piperidin-3-ylbenzamide derivatives for treating cardiovascular diseases
WO2016055901A1 (en) 2014-10-08 2016-04-14 Pfizer Inc. Substituted amide compounds
JOP20210193A1 (ar) 2019-01-18 2023-01-30 Astrazeneca Ab مثبطات pcsk9 وطرق استخدامها

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4287203A (en) * 1980-04-23 1981-09-01 Usv Pharmaceutical Corporation Antihypertensive 1,4-thiazepine-ones, 1,4-thiazonine-ones, and method of use thereof
IL63540A0 (en) * 1980-08-18 1981-11-30 Merck & Co Inc Substituted enantholactam derivatives as antihypertensives
US4587050A (en) * 1980-08-18 1986-05-06 Merck & Co., Inc. Substituted enantholactam derivatives as antihypertensives
EP0068173B1 (en) * 1981-06-05 1984-09-26 Merck & Co. Inc. Perhydro-1,4-thiazepin-5-one and perhydro-1,4-thiazocin-5-one derivatives, process for preparing and pharmceutical composition containing the same
US4460579A (en) * 1983-02-28 1984-07-17 E. R. Squibb & Sons, Inc. Thiazine and thiazepine containing compounds
US4512988A (en) * 1984-03-01 1985-04-23 E. R. Squibb & Sons, Inc. Acylamino oxo or hydroxy substituted alkylamino thiazines and thiazepines

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии. М.: Хи- мк 1968, с. 413. Европейский патент № 68173, кл. С 07 D 281/06, 1981. *

Also Published As

Publication number Publication date
DE3580391D1 (de) 1990-12-13
FI851433A0 (fi) 1985-04-10
IE63903B1 (en) 1995-06-14
EP0161801A3 (en) 1988-01-13
KR900002674B1 (ko) 1990-04-23
NZ211718A (en) 1988-04-29
HUT37770A (en) 1986-02-28
EP0161801A2 (en) 1985-11-21
ES542127A0 (es) 1987-01-01
AU574455B2 (en) 1988-07-07
DE3587674D1 (de) 1994-01-13
CA1266047A (en) 1990-02-20
ES8801229A1 (es) 1988-01-01
DK161185A (da) 1985-10-11
AU4105885A (en) 1985-10-17
EP0365045B1 (en) 1993-12-01
US4699905A (en) 1987-10-13
ATE97914T1 (de) 1993-12-15
IE850893L (en) 1985-10-10
DK161185D0 (da) 1985-04-10
KR850007799A (ko) 1985-12-09
ATE58146T1 (de) 1990-11-15
FI87211B (fi) 1992-08-31
FI87211C (fi) 1992-12-10
DK64397A (da) 1997-06-02
DE19975024I2 (de) 2004-07-01
RU1801110C (ru) 1993-03-07
HU193108B (en) 1987-08-28
FI851433L (fi) 1985-10-11
DE3587674T2 (de) 1994-06-30
EP0161801B1 (en) 1990-11-07
ES557034A0 (es) 1988-01-01
DK173255B1 (da) 2000-05-22
EP0365045A1 (en) 1990-04-25
DK173297B1 (da) 2000-06-19
ES8702388A1 (es) 1987-01-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SU1435151A3 (ru) Способ получени производных пергидротиазепина или их кислотно-аддитивных фармацевтически приемлемых солей
KR850000846B1 (ko) 아미노산 유도체의 제조방법
AU661616B2 (en) Benzo-fused lactams
EP0021766B1 (en) Inhibitors of mammalian collagenase
JPS59139357A (ja) アミジン誘導体
HU198474B (en) Process for producing benzimidazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
IE51918B1 (en) Bicyclic compounds their production and use
HUT71243A (en) Mercaptoacetylamide bicyclic lactam derivatives, process for producing them and pharmaceutical compositions of enkephalinase and ace inhibitor activity containing said compounds
PL163045B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu 1,3-di oksanoalkenowego PL PL PL
HUT71494A (en) Pharmaceutical compositions containing of condensed heterocyclic amino acid derivatives
EP0068173A1 (en) Perhydro-1,4-thiazepin-5-one and perhydro-1,4-thiazocin-5-one derivatives, process for preparing and pharmceutical composition containing the same
HUT71246A (en) Mercaptoacylamine-substituted benzazepine derivatives condensed with heterocycles and process for preparing them
FI89716C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva prolinderivat
KR100348949B1 (ko) 엔케팔리나제의억제제로서유용한신규의인단-2-머캅토아세틸아미드디술파이드유도체
AU2002309420C1 (en) New compounds useful in reflux disease
US4533656A (en) Amide derivatives
FI87204C (fi) Foerfarande foer framstaellning av som laekemedel anvaendbara perhydro-1,4-tiazepinderivat
KR930002508B1 (ko) 퍼히드로티아제핀 및 퍼히드로아제핀 유도체의 제조방법
RU1787157C (ru) Способ получени производных пергидротиазепина или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей
AU1551295A (en) Mercaptoacetylamide disulfide derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ace
JPS5838260A (ja) ベンズアゼピン―２―オン，その製造法，およびそれらの化合物を含む医薬製剤
IE940214L (en) Perhydrothiazepine derivatives, their preparation and their¹therapeutic use
JPH06247943A (ja) ベンゾジアゼピン誘導体およびそれを含有する潰瘍治療剤