RU1787157C - Способ получени производных пергидротиазепина или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей - Google Patents

Способ получени производных пергидротиазепина или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей

Info

Publication number
RU1787157C
RU1787157C SU874203575A SU4203575A RU1787157C RU 1787157 C RU1787157 C RU 1787157C SU 874203575 A SU874203575 A SU 874203575A SU 4203575 A SU4203575 A SU 4203575A RU 1787157 C RU1787157 C RU 1787157C
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
multiplet
tert
singlet
thienyl
phenyl
Prior art date
Application number
SU874203575A
Other languages
English (en)
Inventor
Янагисава Хироаки
Исихара Садао
Андо Акико
Каназаки Такуро
Коике Хироюки
Тсудзита Есио
Original Assignee
Санкио Компани Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Санкио Компани Лимитед filed Critical Санкио Компани Лимитед
Application granted granted Critical
Publication of RU1787157C publication Critical patent/RU1787157C/ru

Links

Classifications

    • YGENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02PCLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Изобретение относитс  к гетероциклическим соединени м, в частности к получению производных пергидротиазепина ф-лы COnFU i v ь ®-CH2-CH2-CH-NH-V A R 0 i CH2C02H Изобретение относитс  к способу получени  производных пергидротиазепина, которые обладают ценной способностью снижать кров ное давление, и следовательно , которые могут быть использованы дл  лечени  человека и животных, страдающих повышенным кров ным давлением. Совершенно очевидно, что снижение повышенного кров ного давлени  уменьшает риск заболевани  и смертности. Повышенное кров ное давление (гипертони ) где Ri-H, фенил, тиенил или фу рил; R2-H, С1-С4-алкил, фенил, RI и Ra не могут одновременно означать атомы Н; Ra-H или С1-С4-алкил, или их фармацевтически приемлемых кислотйр-аддитивных солей, которые обладают свойством снижать кров ное давление. Цель - разработка способа получени  соединений, обладающих более высокой способностью снижать кров ное давление. Получение ведут из соответствующего производного пергидротиазепина и соединени  ф-лы CeHsCHiz-CHsC (C02R3 ) H-OS02-R5, где Ra -С1-С4-алкил и Rs-Ci- С -алкил, трифторметил, фенил, или фенил, имеющий 1 или 2 заместител , выбранных из С1-С4-алкила, галогена и нитрогруппы, в среде органического растворител  в присутствии основани  при нагреваний с последующим отщеплением трет-бутильной защищающей карбоксил группы в случае необходимости дл  получени  целевого продукта, где Ra-H, отщеплением Сч-Сд-ал- кильной группы деэтерификацией и выдел ют целевой продукт в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли. 3 табл. может быть вызвано самими разнообразными факторами ив насто щее врем  имеетс  большое количество лекарственных препаратов , предназначенных дл  лечени  гипертонии , причем выбор того или иного препарата диктуетс  в значительной степени причинами гипертонического заболевани , а также степенью гипертонического заболевани  и восприимчивостью к лечению пациента. Одной из известных причин гипертонии  вл етс  содержание в плазме у Ј СО VI ел VJ GJ

Description

крови полипептида, известного под названием ангиотензии II, как было установлено, снижение содержани  в плазме крови анги- отензина II приводит к снижению степени гипертонии. Первой стадией синтеза ангио- тензина II в организме млекопитающего  вл етс  превращение протеина крови при помощи фермента ренина в полипептид, известный как ангиотензин I. Затем этот ангиотензии I превращаетс  под воздёйст- вием фермента, превращающего ангиотензин (в дальнейшем именуемого дл  краткости АСЕ), в ангиотензин II. Совершенно очевидно, что описанный синтез обеспечивает несколько возможностей дл  снижени  содержани  ангиотензина II в плазме крови, например, при помощи инги- бировани  активности ренина или АСЕ. Как было установлено, некоторые полипептиды ингибируют активность ренина, поэтому некоторые из них были предложены дл  использовани  в качестве агентов, понижающих давление. В последнее врем  также установлено, что некоторые соединени  пергидротиазепина способны ингиби- ровать активность АСЕ, поэтому они также были предложены дл  использовани  в качестве агентов, понижающих кров ное давление .
Преимущество ингибировани  активности АСЕ по сравнению с ингибированием активности ренина состоит в том, что АСЕ не только принимает участие в синтезе ангиотензина II, но также участвует в метаболизме брадишнина, превраща  его в инертный материал. Брадикинин  вл етс  натуральным агентом, расшир ющим кровеносные сосуды, и его ингибирование служит положительным фактором в повышении кров ного давлени .
Известны производные пергидро-1,4- тиазепин-5-она, а также соответствующие им аналоги тиазоцина, незамещенные в 2- и 3-положени х 1.
Их получают превращением пергидро- 1,4-тиазепин-5-она с первичной аминогруппой в положении б в соответствующее соединение с вторичной аминогруппой в положении 6.
Цель изобретени  - получение новых производных пергидротиазепина или их кислотно-аддитивных солей, обладающих более высокой способностью снижать кров ное давление нар ду с более продолжительным про влением такой активности.
Цель достигаетс  основанным на известной реакции получени  вторичных аминов предлагаемым способом получени 
производных пергидротиазепина общей формулы I
°Л rSvRi
fCHfCH-NH XR
О I
СН2С02Н
где RI - водород, фенил, тиенил или фурил;
0 R2 - водород, С1-С4-алкил, фенил или тиенил, при условии что RI и R2 не могут одновременно означать атомы водорода;
Ra - водород или С1-С4-алкил, или их фармацевтически приемлемых кис5 лотно-аддитивных солей, заключающийс  в том, что подвергают реакции присоединени  соединение общей формулы II
rsvRi
о
2
Цсо2ц4
(НУ
где RI и R2 имеют указанные значени  и R4 - 25 трет-бутильна  защищающа  карбоксилг- руппа, с соединением формулы III
COOR3.
зо
l2-CH2 CH-0-S02-R5
(III)
где Rs - С1-С4-алкил и Rs - С1 С4-алкил, трифторметил, фенил или фенил, имеющий 1 или 2 заместител , выбранных из Ci-C4алкила , галогена и нитрогруппы, с последующим удалением одной или двух эфирных групп.
Конденсацию соединени  формулы II с соединением формулы III в предпочтительном варианте осуществл ют в присутствии растворител  и основани . Тип растворител  не играет решающей роли при условии, что он не оказывает неблагопри тного воздействи  на течение реакции; к соответствующим растворител м относ тс  алифатические и ароматические углеводороды , такие, как гексан или бензол; галоге- низированные алифатические или ароматические, в предпочтительном варианте - алифатические, углеводороды такие, как метилен хлорид или диоксан; сложные эфиры такие, (сак этилацетат; кетоны такие, как ацетон; амиды такие, как диметилфор- мамид, диметилацетамид или гексаметилфосфорный трмамид; и сульфоокиси такие, как диметилсульфоокись. Аналогичным образом не играет решающей роли тип используемого основани  при условии, что он не оказывает неблагопри тного воздействи  на течение реакции. К соответствующим
основани м относ тс , например,карбонаты щелочных металлов и щелочноземельных металлов такие, как карбонат натри , карбонат кали  или карбонат кальци , бикарбонаты щелочного металла такие, как бикарбонат натри  или бикарбонат кали ,
гидриды щелочногб металла такие, как гидрид натри  или гидрид лити , или органические основани  такие, как триэтиламин, пиридин, циколин или гидрат окиси тетраэ- тиламмони .
Если необходимо, реакци  может быть осуществлена как двухфазна  реакци  с использованием воды в качестве растворител  дл  одной фазы и не смешивающегос  с ,водой растворител  (такого, как метиленх- лорид или хлороформ) дл  другой фазы; в этом случае можно использовать катализатор перемешивани  фаз (такой, как бромид тетрабутиламмони  или иодид бензилтриэ- тиламмони ), может быть использовано относительно сильное основание такое, как гидратокиси щелочного металла (например, гидрат окиси натри  или гидрат окиси кали ).
Реакци  будет протекать в широком диапазоне температур и точное значение температуры не играет решающей роли дл  достижени  цели изобретени . Установлено , что удобно осуществл ть реакцию в диапазоне температур от 0 до 120°С. Врем , необходимое дл  осуществлени  реакции, будет зависеть от самых разнообразных факторов, но главным образом оттипов растворител , основани  и реагентов и от реакционной температуры,.но в общем случае период времени от 1 ч до 3 дней будет достаточным .
После завершени  реакции искомое соединение может быть получено из реакционной смеси при помощи известных средств. Например, один из подход щих приемов извлечени  содержит добавление органического растворител  такого, как эти- лацетат, в реакционную смесь; отделение органического сло  и промывку его водой; сушку органического сло  и отгонку ра ство- рител  с тем, чтобы в результате получить искомый продукт. Если это необходимо, искомый продукт может быть в дальнейшем подвергнут очистке при помощи различных известных приемов таких, как рекристаллизаци  и/или хроматографи , в частности, при помощи хроматографиче- ской колонны.
Все соединени  формулы I, т.е. моно- карбоиовые кислоты сложных моноэфиров, когда Кз представл ет собой остаток сложного С1 С4-алкилового эфира, и дикарбоновые кислоты, когда Rs представл ет собой атом водорода, а также соли этих кислот,  вл ютс  с медицинской точки зрени  важными соединени ми.
5 Соединени , получаемые по способу изобретени , обладают способностью инги- бировать активность АСЕ, фермента, который превращает ангиотензин I в ангиотензин II, кроме того, дезактивирует
0 брадикинин. Физиологическа  активность соединений,  вл ющихс  предметом изобретени , может быть исследована при помощи определени  концентрации испытываемого соединени , необходимой
5 дл  ингибировани  активности АСЕ на 50% в реальныхуслови х(1Сбо). В частности, растворы АСЕ, экстрагированные из легких кролика и, в качестве субстрата, гиппурил- гистидиллеуции, в который добавл ли испы0 тываемое соединение с различными концентраци ми, добавл ли в буферный раствор бората, содержащие хлорид натри , и затем значение рН обеспечивали на уровне 8,3. Ферментную реакцию осущест
5 вл ли при 37°С в течение 30 мин, после чего реакцию прерывали при помощи добавлени  1 н. водного раствора хлористоводородной кислоты. Гиппуровую кислоту, котора  образуетс  в результате этой реакции, зкс0 трагировали этилацетатом, а затем растворитель отгон ли из экстракта. Оставшуюс  гиппуровую кислоту раствор ли в воде. Количество гиппуровой кислоты в полученном в результате водном растворе определ ли
5 при помощи поглощени  ультрафиолетового излучени  в диапазоне 228 нм. Далее эти значени  наносили на график, чтобы получить кривую, котора  указывала бы на соотношение между количеством гиппуровой
0 кислоты, образовавшейс  в результате реакции , и концентрацией испытываемого соединени . Величина (Сет может быть получена , если сн ть с полученной кривой концентрацию испытываемого соединени , ко5 тора  снижает количество гмппуровой кислоты, образующейс  в результате реакции , на половину относительно того количества гиппуровой кислоты, которое образуетс  в том случае, когда испытывае0 мое соединение не присутствует. Значени  ICso, полученные дл  различных соединений ,  вл ющихс  предметом изобретени , в результате этой процедуры приведены в табл.1. В испытани х использовали следуга5 щие соединени :
А: а-{б(Я)(5) -карбо: си-3-фенилпропи- ламино -5-оксо-3(Я)-фенилпергидро-1,4-ти азепин-4-ил) уксусна  кислота
В: а -{6{Р)(5)-карбокси-3-фенилпро- пиламино -3(Р)-изопропил-5-оксоперплдро- 1,4-тиазепин-4-ил} уксусна  кислота
С:а-{6- 1-карбокси-3-фенилпропилами- но -5-оксо-2-фен1/1лпергидро-1,4-тиазепин- 4-ил} уксусна  кислота
D: (1-карбокси-3-фенилпропиламино )-5-оксо-2-(3-тиенил)пергидро-1,4-тиазе пин-4-ил уксусна  кислота
Е: (1-карбокси-3-фенилпропилами- но)-5-оксо-2-(2-тиенил)пергидро-1,4-тиазе пин-4-ил уксусна  кислота
F: а 6-(1-карбокси-3-фенилпропмлами- но)-2-(2-фурил)-5-оксопергидро-1,4-тиазел ин-4-ил уксусна  кислота.
G: а -{6(Р)(5)-карбокси-3-фенмппро- пиламино -5-оксо-3-(3)-(2-тиенил)пергмдро
-1,4-тиазегшн-4-ил уксусна  кислота
. - 6-{1-этоксикзрбонил-3-фенилпро- пиламино)-2-(1-нафтил)-5-оксопергмдро-1,4
-тиазепин-4-ил уксусна  кислота
.: а (1-карбокси-3-фенш1пропиламм- .но)-2-(2-нафтил):5-оксопергидро-1,4-тиазе пин-4-ил уксусна  кислота
J: а-{6(Н)(5}-карбокси-3-фенилпро- гтиламино -3(Р)-м.етил-5-оксопергидро-1,4- тиазепин-4-ил} уксусна  кислота
К: а-{3(5)-беизил-6-(КН1(8)-карбокси-3- фенилпропиламино -5-01ссопергидро-1,4-т иззепин-4-ил} уксусна  кислота.
Как видно из результатов, приведенных в табл.1, соединени  изобретени  ингиби- руют активность АСЕ в очень низких концентраци х , таким образом, могут быть использованы в качестве диагностических, предупредительных и терапевтических агентов дл  применени  к-пациентам, страдающим гипертонией; такой же активностью обладают соли этих соединений.
Дл  практического, терапевтического использовани  соединени ,  вл ющиес  предметом изобретени , в предпочтительном варианте примен ют в комбинации с приемлемыми с фармацевтической точки зрени  носител ми, растворител ми или разбавител ми. Соединени  могут быть применены стоматическим методом или каким-либо другим способом, например парентеральным , при помощи внутривенной или -внутримышечной инъекции и вид ком позиции будет определ тьс  выбранным способом применени , При стоматическом
-применении соединени ,  вл ющиес  предметом изобретени , могут быть, например , использованы в форме порошков, гранул , таблеток, капсул, сиропов или
.элексиров. При парентеральном применении соединени  будут примен тьс  о форме соответствующих композиций дл 
инъекций, в которых соединение,  вл ющеес  предметом изобретени , раствор етс  или суспендируетс  в среде дл  инъекции, не содержащей пирогена. Дозировка будет
зависеть от вида и серьезности заболевани , а также от возраста и состо ни  и массы тела пациента. Например, при терапии взрослого пациента доза при каждом-применении будет в предпочтительном варианте измен тьс  в области от 0,5 до 1000 мг, в более предпочтительном варианте от 5 до 100 мг, п:ри стоматическом применении; в то врем  ка дл  внутривенных инъекций предпочтительна  доза при каждом применении
измен етс  в области от 0,5 до 100 мг, в более предпочтительном варианте - от 0,5 до 10 мг. Одна или несколько таких доз, в предпочтительном варианте от 1 до 3, могут быть применены ежедневно.
.Сравнительные испытани  Методика.
Крыс Wislar Imamichi весом 250-350 г подвергали анестезии с помощью пенто- бгфбиталз натри  в количестве 30 мг/кг, который вводили интрапарентерально. В ливую бедренную артерию и вену вводили канюлю дл  регистрации артериального кров ного давлени  и введени  лекарства соответственно. Другой конец канюли закрепл ли на шее.
Н а ел еду ю щм и де н ь поел е о п е р а ц и и .а р - термальную.канюлю соедин ли с датчиками давлени  дл  измерени  кров ного давлени  при сознательном состо нии крыс.
Внутривенное введение angiotension i в ко- . личестве 0,3 мкг/хг повтор ли до тех пор, пока не добивались посто нного сосудосужающего действи . После этого через желудочный зонд, введенный через кос, вводили
испытуемое соединение в количестве 1,0 мг/кг, не перестава  при этом периодически впут- рмоениое вводить.
Выраженной в процентах торможение испытуемым соединением сосудосужающсго действи  anglotension рассчитывали по формуле
50
/сосудосужающее действие А после i - J-PeA5i4 l.2 e ;fi ;15 i сосудосужающее действие AI до введени  лекарства
хЮО
Испытуемые соединени  приведены в табл.2.
Изобретение в дальнейшем иллюстири- руетс  при помощи приведенных ниже примеров , в которых описано получение различных соединений,  вл ющихс  предметом изобретени , включал выделение и/или получение их отдельных изомеров. В
спектрах  дерного магнитного резонанса, которые приведены в некоторых из этих примеров, прин то сокращение Ph - фе- нильна  группа. Все значени  дл  оптического вращени  измерены с использованием Д-линии натри , т.е. все значени  приведены в форме .
Пример. трет-Бутиловый эфир а- {6(Н)(5}-этоксикарбонил-3-фенилпропил амино -5-оксо-2-{2-тиенил}-пергидро-1,4-ти азепин-4-ил} уксусной кислоты (соединение 119).
(а) Ы-трет-Бутоксикарбонил-5-{2-нитро- 1-(2-тиенил}-этил -1 -цистеин.
100 г п-толуолсульфоната L-цистеина, -.85,3 г ди-трет-бутилпирокарбоната и 85,3 г би.карбоната натри  раствор ют в смеси 683 мл диметилформамида и 137 мл воды. Раствор перемешивают в течение 2 ч при 60°С под током азота. Полученную реакционную смесь охлаждают затем до 10-15°С и добавл ют 55 мг 1-нитро-2-{2-тиенил}-этилена и 10,2 г бикарбоната натри , после чего смесь перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре. К концу этого времени добавл ют 2 л воды и 0,8 л этилацетата с перемешиванием и водный слой раздел ют и промывают этилацетатом. К промытому раствору добавл ют этилацетат и лед и рН этой смеси довод т до величины 3 путем осторожного добавлени  концентрированной сол ной кислоты, перемешива  при этом. Этилацетатный слой раздел ют затем и промывают водным раствором хлористого натри , добавл ют при перемешивании активированный уголь и безводный-сульфат магни , а затем отфильтровывают. Растворитель выпаривают из органического раствора , чтобы получить 129 г названного выше соединени  в виде сиропа. Это соединение используют в стадии (б) реакции без дополнительной очистки.
Спектр ЯМР (CDCIa), Д м.д.:
1,46 (9Н, синглет, трет-бутил); 2,7-3,1 (2Н, мультиплет, C-CH2-S);
4,2-5,7 (5Н, мультиплет NH-Cht-CO, 3-СН-СШ М02);
6,75-7,05 (2Н, мультиплет; протоны при положени х 3 и 4 на тиофеновом цикле);
7,1-7,3 (1Н, мультиплет, протон при положении 5 на тиофеновом цикле).
(б) 5- 2-Амино-1-(2-тиенил)-этил -М- трет-бутоксикарбонил-1 -цистеин.
129 г M-TpeT-6yroKcnKap6oHHfl-Si2-HHT- ро-1-(2-тиенил)-этил -1 -цистеин полученный , как описано выше в стадии (а) раствор ют в 1 л уксусной кислоты. К раствору добавл ют 100 г 10 мае.% паллади  на угле, смесь встр хивают в течение 5 ч при
70°С в атмосфере, содержащей водород при парциальном давлении 3-4 кг/см . Катализатор - палладий на угле отфильтровывают затем и фильтрат концентрируют путем вы- 5 паривани  при пониженном давлении. Затем остающуюс  уксусную кислоту отгон ют в виде азеотропа с толуолом. Отстаток раствор ют в смеси 500 мл этилацетата и 100 мл воды и рН водного сло  довод т до вели0 чины 6,1 путем добавлени  порошкообразного бикарбоната натри , перемешивани  при этом. Затем раздел ют органический слой и водный слой, экстрагиру  смесью этилацетата и хлористого, метилена. Разде5 ленный органический слой и экстракт объедин ют и смесь высушивают над безводным сульфатом магни , после чего растворитель отгон ют. Камедеобразный остаток затвер- , девает при добавлении диэтилового эфира.
0 затем извлекают фильтрацией, получа  97,1 г названного выше соединени  в виде порошка . Это соединение используют в стадии (в) реакции без какой-либо дополнительной очистки.
5 ЯМР-спектр(СОз)250, (З.м.д.: 1,37 (9Н, синглет, трет-бутил); 2,6-3,5 (4Н, мультиплет, C-CH2-S, C- Ш2-МН2;
3,9(1Н, мультиплет, S-СН-тиенил);
0 4,5 (1Н, мультиплет, NH-CH-CO); 6,2 (1Н, мультиплет, NH);
6,8-7,1 (2Н. мультиплет. протоны в положени х 3 и 4 на тиофеновом цикле);
7,42 (1Н, мультиплет, протон в положе5 нии 5 на тиофеновом цикле).
(в) 6(Н)-трет-Бутоксикарбониламйно-5- оксо-2-(2-тиенил)-пергидро-1,4-тиазепин.
Раствор 150 г 5- 2-амино-2-(2-тиенил)- этил -М-трет-бутоксикарбонил-1-цистеина
0 полученного, как описано выше в стадии (б) и 52 мл N-метилморфолина в 1 л диметилформамида добавл ют к раствору 108,4 мл дифенилфосфорилазида в 500 мл диметилформамида при 10°С в течение 4 ч и смесь
5 выдерживают при комнатной температуре в течение ночи. К концу этого времени 1,5 л зтилацетата и 1,5 л воды добавл ют и органический слой раздел ют. Водный слой экстрагируют дважды этилацетатом и
0 получающиес  экстракты объедин ют с разделенным органическим слоем. Получающуюс  органическую смесь промывают дважды, каждый раз водным раствором хлористого натри , а затем высушивают над
5 безводным сульфатом магни , после чего растворитель выпаривают. Остаток подвергают колоночной хроматографии на силика- геле, использу  1:4 по объему смесь этилацетата и хлористого метилена в качестве элюента, чтобы получить 112,5 г названного выше соединени  в виде камеде- образного вещества.
ЯМР-спектр (CDCIs), д, м.д.:
1,45 (9Н, синглет,, трет-бутил); 2,9 (2Н, мультиплет, C-CH2-S);
3,6-4,4 (ЗН, мультиплет, S-CH-Cj±2-N),
4,85(1Н, мультиплет, N-CH-CO);
5,99 (1Н, дублет, J 5 Гц, бутоксикарбо- нил-МН);
6,8-7,3 (ЗН. мультиплет, протоны на ти- офеноврм цикле);
7,3 (1 Н, мультиплет, тиазепиновый NH).
(г) 6(Н}-Амино-5-оксо-2-(2-тиенил)-пер- гидро-1,4-тиазепин.
319 мл 4 н. раствора хлористого водорода в диоксане добавл ют к 102 г 6(И)-трет- бутоксикарбониламино-5-оксо-2-(2-тиенил) - пергидро-1,4-тиазепина полученного, как описано в стадии (в) и смесь перемешивают в течение 1 ч, охлажда  льдом. Затем добавл ют 500 мл диэтилового эфира и получающиес  кристаллы (выход 82,3 г) собирают. Эти кристаллы суспендируют в смеси 2 л хлористого метилена и 0,1 л метанола; раствор 70 г карбоната кали  в 200 мл воды добавл ют к суспензии и смесь перемешивают затем в течение 2 ч. Получающийс  осадок отфильтровывают и органический слой отдел ют от водного сло . Выпадающий осадок раствор ют в 200 мл воды и этот раствор обьедин ют с водным слоем; смесь экстрагируют дважды, каждый раз с 220 мл 10 об.% метанола в хлористом метилене, Органический слой и экстракты обьедин ют и высушивают над безводным сульфатом магни , после чего достаточное количество растворител  выпаривают, чтобы уменьшить объем примерно до 300 мл. К остатку добавл ют 500 мл этилацетата, а затем достаточное количество выпаривают, чтобы уменьшить объем примерно до 400 мл. Остаток выдерживают при комнатной температуре на ночь, а затем выпадающие в осадок кристаллы собирают фильтрацией, чтобы получить 19,1 г названного выше соединени , плав щегос  при 157°С.
а + 51,5° (с 1,36, диметилформа- мид).
ЯМР-спектр (СОзЬЗО, д, м.д.:
2,21 (2Н, уширенный синглет, NHa);
2,6-2,9 (2Н, мультиплет, C-CHa-S);
3,4-4,4 (4Н, мультиплет, МНа-СЦ-СО,
S-CH-CJ± N);
6,8 (2Н, мультиплет, протоны в положени х 3 и 4 тиофеиового цикла);
7,40 (1Н, дублет дублетов, J 1,5 и 4,5 Гц, протон в положении 5 на тиофеновом цикле);
7,83 (1Н, широкий триплет, I 7 Гц, CONH).
(д) 5-Оксо-6(И)-фталиммдо-2-{2-тиенил)- пергидро-1,4-тиазепин.
19,1 г 6(В)-амино-5-оксо-2-(2-тиенил)- пергидро-1,4-тиазепина полученного, как описано выше в стадии (г), 18,0 г N-эток- сикарбонилфталимида и 29 г бикарбоната натри  суспендируют в 150 мл диметилфор- мамида, Суспензию перемешивают в течение 7 при 60°С, а затем оставл ют сто ть на ночь при комнатной температуре. К концу этого времени добавл ют 500 мл воды, 100 мл диизопропилового эфира и 20 мл этилацета- та и. смесь перемешивают до выпадени  в осадок названного выше соединени . Этот осадок собирают фильтрацией и промывают водой и с 5:1 по объему смесью диизопропилового эфира и этилацетата, получа  27,4 г (названного выше соединени , плав щегос  при 246-247,5° (с окрашиванием).
I of3 + 41 ° (с 1,36, диметилформамид). ЯМР-спектр (СОз)25О, d м.д.: 2,95-3,95 (4Н, мультиплет, Cfcb-S, N- СЫг-С);
4,46 (1 Н, дублет дублетов, J 4. и 8 Гц, S-СЦ-тиенил);
5,33 (1Н, дублет дублетов, J 5 и 8 Гц. N-CH-CO);
6,9-7,5 (ЗН, мультиплет, протоны тиофе- нового цикла);
7,87 (4Н, синглет, фталоильные протоны );
8,12 (1Н, широкий триплет, J 7 Гц, NH). (е) трет-Бутиловый эфир а - 5-оксо-6(И)- фталимидо-2-(2-тиенил)-пергидро-1,4-тиаз епин-4-ил уксусной кислоты.
К суспензии 33,8 г 5-оксо-6(Р)фталими- до-2-(2-тиенил)-пергидро-1,4-тиазепина полученного, как описано в стадии (д) выше в 500 мл диметилформамида добавл ют по капл м 18,1 г трет-бутилового эфира бро- муксусной кислоты, за которым следует добавление 4,89 г 55 мае. % суспензии гидрида натри  в масле при 0-{-5)°С под током азота. Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 20 мин, а затем выливают в смесь этилацетата и воды. Этилацетатный слой раздел ют , промывают водой и высушивают над безводным сульфатом магни  и растворитель выпаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, использу  1:2 по объему смесь этилацетата и циклогексана в качестве элюента, чтобы получить 34,8 г названного выше соединени , плав щегос  при 151-152,5°С.
of3 + 92° (с 1,55, диметилформамид). ЯМР-спектр (CDCto), 5, м.д.: 1,47 (9Н, синг ет, трет-бутил);
2,9-4,9 7Н, мультиплет, М-СШ-СЫ- (тиенил)-5-СШ, М-СШ-СО ;
6,95-7,35 (ЗН, мультиплет, протоны тио- фенового цикла);
7.65-8,0 (4Н, мультиплет, фталоильные протоны).
(ж) трет-Бутиловый эфир (Р)-амино- 5-оксо-2-(2 гиенил)-пергидро-114-тиазепин -4-ил уксусной кислоты.
К суспензии 34,1 г трет-бутилового эфира а -{5-оксо-6(НИ талимидо-2-(2-тиенил}- пергидро-1,4-тиазепин-4-ил уксусной кислоты полученного, как описано выше в стадии (е) в 340 мл метанола добавл ют 7 мл гидразингидрата, чтобы получить гомоген- гный раствор. Эту смесь оставл ют сто ть 2 дн  при комнатной температуре, а затем получающийс  осадок отфильтровывают. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении, а затем добавл ют к остатку 200 мл хлористого метилена. Смесь перемешивают и нерастворимую часть отфильтровывают . Фильтрат промывают водой и высушивают над безводным сульфатом магни , после чего растворитель выпаривают. Остаток кристаллизуют добавлением дии- зопропилового эфира, содержащего небольшое количество гексана, чтобы получить 22,3 г названного выше соединени , плав щегос  при 81-82°С.
а 23 + 68° (с t .2. диметилформамид).
ЯМР-спектр (СОС1з), б, м.д.:
1,47 (9Н, синглет, трет-бутил); 2.29 (2Н, широкий синглет, NHa);
2,6-4,7 (8Н, мультиплет, протоны -N- тиазепинового цикла);
6,75-7,2 (ЗН, мультиплет, протоны тио- фенового цикла).
(з) трет-Бутиловый эфир a -{6(R)(S} этокси-карбонил-3-фенилпропиламино -5- оксо-2-(2-тиенил)-пергидро-1,4-тиазепин-4 - ил}уксусной кислоты (соединение 119).
Раствор 4,0 г этилового эфира 4-фенил- 2-(В)4трифторметан-сульфонилоксимасл  ной кислоты в 15 мл хлористого метилена добавл ют по капл м к раствору 4,0 г трет- бутилового эфира а (Р }-амино-5-оксо-2- (2-тиенил)-пергидро-1,4-тиазепин-4-ил укс усной кислоты полученного, как описано в стадии (ж) и 1,62 мл триэтиламина в 50 мл хлористого метилена. Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре, после чего ее промывают водой и высушивают над безводным сульфатом магни ; растворитель выпаривают затем при пониженном давлении. Остаток- очищают с помощью колоночной хроматог- рафии на силикагеле, использу  20:1 по объему смесь хлористого метилена и
этилацетата в качестве элюента, чтобы получить 5,5 г названного выше соединени  в форме сиропа.
+ 40° (с 1,2, диметилформамид). 5ЯМР-спектр (), д, м.д.:
1,26 (ЗН, триплет, J 7,5 Гц, СО- ОСН2СН3);
1,48 (9Н, синглет, трет-бутил);
1,8-2,25 (2Н. мультиплет. Рп-СНз-СШ;
0 2,55-4,8 (12Н, мультиплет, Ph-CJd2 . CH2-CH-NH, протоны тиазепинового цикла , N-CH2-CO);
4,15 (2Н, квартет, J 7,5 Гц, СО- ОСШСНз);
5 6,85-7,35 (ЗН, мультиплет, протоны тио- фенового цикла);
7,20 (5Н, синглет, фенильные протоны). П р и м е р 2. трет-Бутиловый эфир а -{6(Р)-{1-($)-этоксикарбонил-3-фенилпро0 пиламино -5-оксо-2-(2-тиенил)-пергидро-1, 4-тиазепин-4-ил}укСусной кислоты (соединение 119).
К раствору 4,3 г этилового эфира 2(R)-(n- нитробензолсульфонилокси)-4-фенилмасл 
5 ной кислоты, 3,4 г трет-бутилового эфира «-{б амино-б-оксо-З-р-тиенил -пергидро- 1,4-тиазепин-4-ил уксусной кислоты полученного , как описано в стадии (ж) примера 2,8 мл триэтиламина в 7мл диметилаце0 тамида перемешивают при 50°С в течение 24 ч. Смесь разбавл ют этилацетатом, промывают водой и высушивают над безводным сульфатом магни . Растворитель выпаривают под вакуумом и остаток очища5 ют с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, использу  20:1 по объему смесь хлористого метилена и этилзцетата в качестве элюента, чтобы получить 4,9 г названного выше соединени  в форме си0 рола.
Оптическое вращение, спектр  дерного магнитного резонанса этого продукта реакции , получаемого, как это описано в примет ре 1 (з).
5 П р и м е р 3. трет-Бутиловый эфир
а -{6(ННН$)-этоксикарбонил-3-фенилпро- пиламино -5-оксо-2(3-тиенил)-пергидро-1, 4-тиаепин-4-ил}уксусной кислоты (соединение 120).
0 Смесь 339 мг этилового эфира 2(R)-(2- метил-5-нитробензолсульфонилокси)-4-фе нилмасл ной кислоты, 256 мг трет-бутилового эфира а (Р)-амино-5-оксо-2-(3-тие- нил)-пергидро-1,4-тиазепин-4-ил уксусной
5 кислоты полученного, как описано в примере 7 (ж) и 0,19 мл триэтиламина в 0,35 мл диметилацетамида перемешивают при 50°С в течение 24 ч. Реакционную смесь обрабатывают , как описано в примере 2, чтобы
получить 0,36 г названного выше соединени  в виде смолы.
Оптическое вращение, спектр ЯМР этого продукта реакции были идентичными с таковыми продукта реакции, полученного, как описано в примере 7 (з).
Пример4. а-{6(ЯН1(5)-Этоксикарбо- нил-3-фенилпропиламино -5-оксо-2(2-тие нил)-пергидро-1,4-тиазепин-4-ил уксусна  кислота (соединение 78).
В 9,4мл анизола и 19,8мл трифторук- сусной кислоты раствор ют 2,81 г трет-бутилового эфира а-{б(НН1(3)-этокси карбонил-3-фенилпропиламино)-5-оксо-2- - (2-тиенил)-пергидро-1,4-тиазепин-4-ил укс усной кислоты (полученного, как описано в примере 1 (з). Реакционную смесь оставл ют затем сто ть в течение 3 ч при комнатной температуре, после чего концентрируют выпариванием при пониженном давлении. К остатку добавл ют с перемешиванием дии- зопропиловый эфир и получающеес  порошкообразное нерастворимое вещество собирают фильтрацией, чтобы получить 2,42 г порошка.
К суспензии этого порошка в 37 мл воды добавл ют 2,8 г бикарбоната натри  и 94 мл этилацетата. Смесь перемешивают в течение 10 мин, а затем довод т величину рН до 2,5 добавлением 3 н. сол ной кислоты. Эти- лацетатный слой раздел ют и водный слой экстрагируют этилацетатом. Получающиес  этилацетатные растворы объедин ют и высушивают над безводным сульфатом магни , а растворитель выпаривают, чтобы получить названное выше соединение в виде кристаллического порошка. Этот порошок собирают фильтрацией и промывают смесью диизопропилового эфира и цикло- гексана, чтобы получить 2,30 г названного выше соединени  в форме порошка.
а I23+ 40° (с 1,1, диметилформамид).
ЯМР-спектр (CDabSO, а, м.д.:
1,26 (ЗН, триплет, J 7,5 Гц, СО- ОСНаСШ):
1.9-2,3 (2Н, мультиплет, Рй-СН2СШ:
2,5-5,1 (13Н, мультиплет, РЬ-СНаСШ- CiJN. протоны тиазепинового цикла, N- CH2GO, СООСШСНз);
7,0-7,6(ЗН, мультиплет, протоны тиофе- нового цикла);
7,30 (5Н, синглет, фенильные протоны).
П р и м е р 5. Хлоргидрат a -{6(R)-{1(S)- этоксикарбонил-3-фенилпропиламино -5- оксо-2-(2-тиенил)-пергидро-1,4-тиазепин-4,- ил}уксусной кислоты (хлоргидрат соединени  78). В 20 мл этилацетата раствор ют 0,70 г «-{б НЯЗНтоксикарбонилЭ-З-фе- нилпропиламиноНэ-оксо -р-тиенил}- пергидро-1 ,4-тиазепин-4-ил}уксусной кислоты (полученной, как описано в примере 4). Затем добавл ют 0,7 мл 4 н. раствора хлористого водорода в диоксане и смесь
перемешивают. Затем смесь концентрирую ют выпариванием при пониженном давлении и остаток раствор ют в небольшом количестве этилацетата. Диэтиловый эфир добавл ют по капл м, чтобы кристаллизовать продукт реакции, и получающиес  кристаллы собирают фильтрацией, получа  0,62 г названного выше соединени , плав щегос  при 179-181°С.
a J23 + 45° (с 1,27, диметилформамид).
Прим е р 6. а -{6(Р)(5)-Карбокси-3- фенилпропиламино -5-оксо-2-{2-тиенил)-п ергидро-1,4-тиазепин-4-ил}уксусна  кислота (соединение 77).
80 мг а (К-Н1(3)-этоксикарбонил-3фёнилпропиламино )-5-оксо-2-(2-тиенил)-п
ергидро-1,4-тиазепйн-4-ил уксусной кислоты (полученной, как описано в примере 4) смешивают с 1,07 мл 1 н. водного раствора гидроокиси натри  и смесь перемешивают
в течение 16 ч. Затем реакционную смесь довод т до рН величины 2,0 с помощью 1 н. сол ной кислоты и получающеес  твердое вещество, которое  вл етс  названным выше соединением, собирают фильтрацией и
промывают с небольшим количеством воды и диизопропилового эфира, чтобы получить 65 мг вещества в виде порошка.
a f 3 + 56° (с 1,27, диметилформамид). Спектр ЯМР (CDabSO, д, м.д.:
1,7-2,05 (2Н, мультиплет, Ph-CH2CH2);
2,5-4,8 (11Н, мультиплет, Ph- CH2CH2CH.-N, протоны тиазепинового цик- ла.М-СН2СО);
7.0-7,55 (ЗН, мультиплет, протоны тио- фенового цикла);
7,28 (5Н, синглет, фенильные протоны).
Пример. трет-Бутиловый эфир а -{6(Я)(3)-этоксикарбонил-3-фенилпро- пиламино}-5-оксо-2-(3-тиенил)-пергидро-1, 4-тиазепин-4-ил}уксусной кислоты (соединение 120).
(а) М-трет-Бутоксикарбонил-5-{2-нитро- НЗ-тиенил)-этил}-Ьцистеин. М-трет-Бутоксикарбонил-Ь-цистеин полученный из 58,6 г п-толуолсульфоната L-цистеина, 50 г ди-трет-бутилпирокарбона- та и 50 г бикарбоната натри  способом, описанным в примере 1 (з) обрабатывают 32 г 1-нитро-2-(3-тиенил)-этилена и 6 г бикарбоната натри , чтобы получить 74,8 г названного выше соединени  в виде сиропа. ЯМР-спектр (СОС1з), б, м.д.: 1,44 (9Н, синглет, трет-бутил);
.2,9 (2Н, широкий дублет, J 5 Гц, С- CH2-S);
4,1-5,6 (5Н, мультиплет, . -CH-CH2-N02);
6,9-7,4 (ЗН, мультиплет, протоны на ти- офеновом цикле).
(б)5- 2-Амино-1-(3-тиенил)-этил -М-трет- бутоксикарбонил-1 -цистеин.
74,8 г Ы-трет-бутоксикарбонил-5- 2-нит- ро-1-(3-тиенил)-этил -1 -цистеина (полученного , как описано выше в стадии (а) восстанавливают водородом в присутствии ТО мас.% паллади  на угле, как описано в примере 1 (б), чтобы получить 50,4 г названного выше соединени  в виде порошка.
ЯМР-спектр (, 5, м.д.:
1,40 (9Н, синглет, трет-бутил);
2,6-3,5 (4Н, мультиплет, C-CHa-S, C- СШ-NH);
3,9 (1Н, мультиплет, S-СИ-тиенил);
4,3 (1Н, мультиплет, NH-CJ1-CO); 6,2 (1Н, мультиплет, NH);
7,0-7,6 (ЗН, мультиплет, протоны на rVi- офеновом цикле).
(в) 6(Р }-трет-Бутоксикарбониламино-5- оксо-2-(3-тиенил)-пергидро-1,4-тиазепин.
69,2 г 5- 2-амино-1-(3-тиенил)-этил -М- трет-бутоксикарбонмл- -цистеина полученного , как описано выше в стадии (б) подвергают циклизации, следу  методике, описанной в примере 1 (в), чтобы получить 39,9 г названного выше соединени .
ЯМР-спектр (CDCIa), д , м.д.:
1..46 (9Н, синглет, трет-бутил);
2,6-3,0 (2Н, мультиплет, C-CHz -S);
3,5-4,2 (ЗН, мультиплет, S-CH--CH2-N);
4,8 (1Н, мультиплет, N-CH-CO);
5,95 (1.Н, широкий дублет, J 5 Гц, трет- бутоксикарбонил-NH);
6,9-7,35 (ЗН, мультиплет, протоны на тиофеновом цикле).
(г) 6(Р)-Амино-5-оксо-2-(3-тиенил)-пер- гидро-1,4-тиазепин.
16,4 г 6(Р)-трет-бутоксикарбониламино- 5-оксо-2-(3-тиенил)-пергидро-1,4-тиазепина полученного, как описано выше в стадии (в) обрабатывают, как описано в примере 1 (г), чтобы получить 5,4 г названного выше соединени  в виде кристаллов, плав щихс  при 190-19.1°С.. .
а г + 36° (с 1,3, диметилформамид).
ЯМР-спектр CDCb + достаточное количество (CDs)2SO, чтобы растворить испытуемое соединение, д, м.д.:
2,6-3,1 (4Н, мультиплет, NH2, C-CH2-S);
3,4-4,3 (4Н, мультиплет, NH2-CH-CO, S-CH-CH2-N);
7,1 (1Н, мультиплет, протон в положении 4 на тиофеновом цикле);
7,35 (2Н, мультиплет, протоны в положени х 2 и 5 на тиофеновом цикле);
7,76 (1Н, широкий сигнал, CONH).
7 (д) 5-Оксо-6(Р)-фталимидо-2-(3-тие- 5 нил)-пергидро-1,4-тиазепин.
15,6 г 6(Р)-амино-5-оксо-2-(3-тиенил)- пергидро-1,4-тиазепина полученного, как описано выше в стадии (г) обрабатывают, как описано в примере 1 (д). чтобы получить 0 16,9 г названного выше соединени , плав щегос  при 243-245°С (с по влением окраски ).
а г + 55° (с 1,1 диметилформамид).
ЯМР-спектр (CDsfeSO, д, м.д.: 5 2,95-4,35 5Н, мультиплет, CH2-S-CH (тиенил)-СЫ2-Я1;
5,31 (1Н, дублет дублетов, J 4,5 и 8 Гц,
N-CH-CO);
7,05-7,15 (1Н, мультиплет, протон в по- 0 ложении 4-тиофенового цикла);
7,82 (4Н, смнглет, фталоильные протоны );
8,02 (1Н, широкий сигнал, NH).
(д) трет-Бутиловый эфир а - 5-оксо-6(Р)- 5 фталимидо-2-(3-тиенил)-пергидро-1,4-тиаз епин-4-ил уксусной кислоты.
16 г 5-оксо-6(В)-фталимидо-2-{3-тиенил)- пергидро-1,4-тиазепина полученного, как описано выше в стадии (д) обрабатывают. 0 как описано в примере 1 (е), чтобы получить названное выше соединение, которое очищают с помощью колоночной хроматогра- фии на силикагеле, использу  2:1 по объему смесь циклогексана и этилацетата в качест- 5 ве элюента, чтобы получить 15,6 г названного выше соединени  в виде аморфного твердого вещества.
а 23+ 102°(с 1,3, диметилформамид).
ЯМР-спектр (СОзЬЗО, д, м.д.: 0 1,46 (9Н, синглет, трет-бутил);
2,8-4,6 7Н, мультиплет, СШ-$гСЩ™- енил}-СШГ N-CH2-CO ;
5,60 (1Н, дублет дублетов, J 3, и 8 Гц, N-CH-CO);
5 7,05-7,42 (ЗН, мультиплет, протоны тио- фенового цикла);
7,7-7,85 (4Н. мультиплет, фталоильные протоны).
(ж) трет-Бутиловый эфир (Н)-амино- 0 5-оксо-2-(3-тиенил)-пергидро-1,4-тиазепин -4-ил уксусной кислоты.
11,7 г трет-бутилового эфира а -{5-оксо- 6(Р)-фталимидо-2-{3-тиенил)-пергидро-1,4- тиазепин-4-ил уксусной кислоты получен- 5 ного, как описано выше в стадии (д) обрабатывают , как описано в примере 1 (ж), чтобы получить 7,7 г названного выше соединени  в виде порошка.
a f3 + 82° (с 1,3, диметилформамид).
ЯМР-спектр (CDCIs), д , м.д.:
1,48(9Н, синглет, трет-бутил); 2,10(2Н, широкий синглет, NH2);
2,4-4,6 (8Н, мультиплет, протоны тиазе- пинового цикла, -N-CH2CO);
6,9-7,35 (ЗН, мультиплет, протоны тио- фенового цикла).
(з) трет-Бутиловый эфир a -{6(R)(S)- этокси-карбонил-3-фенилпропиламино}-5- оксо-2-(3-тиенил)-пергидро-1,4-тиазепин-4 -ил}уксусной кислоты (соединение 120).
6,7 г трет-Бутилового эфира a (R)- амино-5-оксо-2-(3-тиенил)-лергидро-1,4-ти азепин-4-ил уксусной кислоты полученного , как описано в стадии (ж) обрабатывают, как описано в примере 1 (з), чтобы получить 7,6 г названного выше соединени  в виде смолы.
а 23 + 39° (с 1,25, диметилформамид).
ЯМР-спектр (), (5. м.д.:
1,25 (ЗН, триплет, 7,5 Гц, СООСН2СНз );
1,47 (9Н, синглет, трет-бутил);
1,8-2,2 (2Н. мультиплет, РЬСНаСМг):
2,5-4,55 (14Н, мультиплет, PhCJizCH2CH-N.tt протоны тиазепинового цикла, N-CH2-CO, СООСШСНз);
6,9-7,35 (ЗН, мультиплет, протоны тио- фенового цикла);
7,19 (5Н, синглет, фенильные протоны).
Примерв.а -{6(ЯН1(5)-Этоксикарбо- нил-3-фенилпропиламино -5-оксо-2-(3-тме нилпергидро-1,4-тиазепин-4-ил уксусна  кислота (соединение 83).
3,74 г трет-бутилового эфира a -{6(R}- 1(3)-этоксикарбонил-3-фенилпропила- мино -5-оксо-2-(3-тиенил)-пергидро- 1,4-тиазепин-4-ил}уксусной кислоты обрабатывают , как описано в примере 4, чтобы получить 3,24 г названного выше соединени  в виде порошка.
а 23 + 43° (с 1,43, диметилформамид).
ЯМР-спектр (), 5, м.д.:
1,26 (ЗН, триплет, J 7,5 Гц, СО- ОСН2СН3);
1,9-2,5 (2Н, мультиплет, PhCH2CH2):
2,5-4,7 (13Н,мультиплет, PhCH2CH2CH-N, протоны тиазепинового цикла, N-CH2-CO, СООСНгСНз);
6,75-7,3 (ЗН, мультиплет, протоны тио- фенового цикла);
7,19 (5Н, синглет, фенильные протоны).
П р и м е р 9. Хлоргидрат « -{6(RH1(S}- этоксикарбонил-3-фенилпропиламино -5-о ксо-2-(3-тиенил)-пергидро-1,4-тиазепин-4- ил}уксусной кислоты (хлоргидрат соединени  83).
0,8 га-{6 Н1(5)-этоксикарбонил-3-фе- нилпропиламино -5-оксо-2-(3-тиенил)-пергидро-1 ,4-тиазепин-4-ил}уксусной кислоты (полученной, как описано в примере 8) превращают в ее хлоргидратную соль, следу  методике, описанной в примере 5, получа  0,68 г названного выше соединени , плав щегос  при 178-180°С..
a f + 74° (с 1,3, диметилформамид).
П F и м е р 10; a -{6(R)(S)-Kap6oKCH-3- фенилпропиламино -5-оксо-2-(3-тиенил)- пергидро-1,4-тиазепин-4-ил уксусна  кислота (соединение 82).
70 мг a-{6(RX1(S)-3TOKCHKap6oHHfl-3 e- нилпропиламино -5-оксо-2-{3-тиенил)-перг идро-1,4-тиазепин-4-ил}уксусной кислоты (полученной, как описано в примере 8) гидролизу ют водным раствором гидроокиси натри , как описано в примере 6, чтобы получить 60 мг названного выше соединени  в виде порошка. ар+ 61,6°(с-1,2,диметилформамид).
ЯМР-спектр (СОз)25О, д, м,д.:
1,7-2.1 (2Н, мультиплет, Рп-СНгСШ):
2,5-4,6 (11Н, мультиплет, Ph- CHaCtteCH-N, протоны тиазепинового цик- ла, М-СН2СО);
7,1-7,65 (ЗН, мультиплет, протоны тио- фенового цикла);
7,27 (5Н, синглет, фенильные протоны).
ПримерИ. трет-Бутиловый эфир а -{6(Р)(5)-этоксикарбонил-3-фенилпро- пиламино -5-оксо-2(5И2-тиенил)-пергидро -1,4-тиазепин-4-ил}уксусной кислоты (соединение 119).
К раствору 448 мг этилового эфира 4-фе- нил-2(RH2-мeтил-5-нитpoбeнзoлcyльфoни локси)масл ной кислоты и 343 мг трет-бутилового эфира а -{6(Р)-амино-5-оксо-2(5Н2- тиенил)-пергидро-1,4-тиазепин-4-илЗуксус ной кислоты (полученного, как описано в примере 1 (ж) в 0,6 мл диметилацетамида добавл ют 0,27 мл триэтиламина. Реакционную смесь перемешивают при 50°С в течение 24 ч и к этой смеси добавл ют этилацетат. Этилацетатный раствор промы- вают водой и высушивают над безводным сульфатом магни . Растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью колоночной хроматог- рафии на сильжагеле, использу  20:1 по объему смесь хлористого метилена и этила- цетата в качестве элюента, чтобы получить 525 мг названного выше соединени  в форме сиропа.
a J25 + 39,3° (с 1, диметилформамид). ЯМР-спектр этого вещества был идентичным с таковым вещества, полученного, как описано в примере 1 (з).
П р и м е р 12. трет-Бутиловый эфир а (РН1(5)-этоксикарбонил-3-фенилпропиламино )-5-оксо-3-(К)-фенилпергидро-1,4-ти азепин-4-ил уксусной кислоты (соединение 74).
(а) 2-(Р)-трет-Бутоксикарбониламино-2- фенилэтанол.
К смеси 6 г D-(-)- а -фенилглицинола и 6 мл триэтиламина, растворённой в 100 мл хлористого метилена, добавл ют при охлаждении со льдом 10,5 г ди-трет-бутилпиро- карбоната и смесь перемешивают в течение 15 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь концентрируют выпариванием при пониженном давлении и остаток раствор ют в этилацетате и воде. Этилацетатный слой раздел ют, промыва- JOT водным раствором кислой сернокислой соли кали  и водным раствором бикарбоната натри , а затем высушивают над безводным сульфатом магни . Растворитель отгон ют, оставл   названное выше соеди- нение в виде кристаллов. Затем соединение промывают небольшими количествами дии- зопропилрвого эфира и циклогексана, чтобы получить 9,9 очищенного соединени , плав щегос  при 136-138°С.
ЯМР-спектр CDCI a + достаточное количество (CD2)2SO, чтобы растворить вещество , д, м.д.:-;
1,36 (9Н, синглет, трет-бутил);
3.6-3,75 (ЗН, мультплет, СШОШ
4,3-4,7 (1Н, мультиплет, РЬ-ЩМ);
6,34 (1Н, широкий дублет, J 7 Гц. NH);
7,20 (5Н, синглет. фенильные протоны).
(б) 1(В)-трет-Бутоксикарбониламино-2- метансульфонилокси-1-фенилэтан.
К раствору, содержащему 9,9 г 2(R)- трет-бутоксикарбониламино-2-фенилэтано ла полученного, как описано выше в стадии (а), растворенного в 120 мл хлористого метилена , добавл ют по капл м при комнат- ной температуре 11 мл пиридина, а затем 6,6 мл метансульфонила хлористого. Эту смесь перемешивают в течение 15 ч при комнатной температуре, после чего растворитель удал ют перегонкой. Остаток рас- твор ют в этилацетате и воде и этилацетатный слой отдел ют. Этот слой промывают водным раствором кислой сернокислой соли кали  и водным раствором бикарбоната натри , а .затем высушивают над безводным сульфатом магни , после чего растворитель отгон ют. Кристаллический остаток собирают фильтрацией и промывают небольшим количеством диизопропило- вого эфира и циклогексана, чтобы получить 12,2 г названного выше соединени , плав щегос  при 108-109°С.
ЯМР-спектр (CDCIs), б , м.д.:
1,42 (9Н, синглет, трет-бутил); 2,84 (ЗН, синглет, СНзЗОа);
4,36 (2Н, дублет, J 5 Гц, С-С1±Ю); 4,7-5,4 (2Н, мультиплет, -NH-CH-Ph): 7,27 (5Н, синглет, фенильные протоны).
(в) Бензгидриловый сложный эфир S- 2(Р)-трет-бутоксикарбониламино-2-фенилэ тил}-Ы-фталоил-1-цистеина.
7,26 г бикарбоната натри  добавл ют в атмосфере газообразного азота к смеси 11,7 г п-толуолсульфоната L-цистеина и 8,8 г N- этоксикарбонилфталимида, растворенной (смеси) в 80 мл диметилформамида, а затем смесь перемешивают в течение 3,5 ч при 90-100°С. Затем реакционную смесь охлаждают и раствор ют в смеси этилацетата и водного раствора кислой сернокислой соли кали ; водный слой подкисл ют; а затем этилацетатный слой отдел ют. Отделенный этилацетатный слой промывают водным раствором хлористого натри , а затем высушивают над безводным сульфатом магни . Затем добавл ют 8,6 г дифенилдиазомета- на. Получающуюс  смесь перемешивают в течение 1 ч под током азота, а затем растворитель удал ют перегонкой. Остаток раствор ют в 140 мл диметилформамида, а затем добавл ют 12,2 г (2(Р)-трет-бутокси- карбониламино-2-метансульфоншюкси-1- фенилэтана полученного, как описано выше в стадии (б) и 12,2 г карбоната натри . Затем перемешивают в течение 16 ч при 70°С под током азота. Реакционную смесь раствор ют затем в этилацетате и воде; этилацетатный слой отдел ют, промывают водным раствором хлористого натри  и высушивают над безводным сульфатом магни . Растворитель отгон ют и остаток подвергают очистке с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, использу  1:4 по объему смесь этилацетата и циклогексана в качестве элюента; получают 9,9 г названного выше соединени  в виде аморфного вещества.
ЯМР-спектр (), б , м,д.:.
1,34 (9Н, синглет, трет-бутил);
2,88 (2Н, уширенный дублет, J 6 Гц,
S-ШО;.
3,28 (2Н, уширенный дублет, J 8 Гц, 5-Ш);
4,6-5,5 (ЗН, мультиплет, NH, N-CH- 0,Ph-Јhl-N);
6.91(1Н. синглет. СНР):
7,23 (ЮН, синглет, ();
7,5-7,9 (4Н, мультиплет, фталоильные протоны).
(г) Трифторацетат (Н)-амино-2-фе- нилэтил -фталоил-Ьцистеина.
К раствору, содержащему 9,9 г бензгид- рилового сложного эфира 5-{2(Н)-трет-буток- сикарбониламино-2-фенилэтил -Г 1-фталоил-1-.- цистеина полученного, как описано выше в
стадии (в), растворенного в 50 мл анизола, добавл ют при охлаждении со льдом 50 мл трифторуксусной кислоты; смесь реагирует в течение 2 ч при комнатной температуре. Реакционный раствор концентрируют выпариванием при пониженном давлении, к остатку добавл ют диизопропиловый эфир и целевое соединение получают фильтрацией в виде сырого порошка с выходом 8,6 г. Это сырое соединение подвергуют следующей стадии циклизации без очистки.
(д) 5-Оксо-3(В)-фенил-6(Р)-фталимидо- пергидро-1,4-тиазепин.
К раствору, содержащему 8,6 г трифто- рацетата (Р)-амино-2-фенилэтил}-М-фта- лоил- -цистеина полученного, как описано выше в стадии (г), растворенного в 50 мл диметилформамида и 200 мл хлористого метилена, добавл ют по капл м при комнатной температуре 9,8 г дифенил- фосфорилазида и смесь перемешивают в течение 16 ч. Раствор концентрируют выпариванием хлористого метилена и целевое вещество выдел ют в виде кристаллов во врем  добавлени  100 мл этилацетата, а затем водного раствора хлористого натри  к реакционной смеси, которую продолжают встр хивать и перемешивать. Эти кристаллы собирают затем фильтрацием и промывают водой и небольшим количеством этилацетата, чтобы получить 2.25 г названного выше соединени , плав щегос  при 280-282°С.
ЯМР-слектр(СОз)250, д, м.д.:
2,95 (2Н, уширенный дублет, J 7 Гц, SCH2);
3,40 (2Н, уширенный дублет, J 6 Гц, SCH2);
5,00 (1Н, уширенный квартет, J 7 Гц, HN-CH-Ph):
5,50 (1Н, уширенный триплет, J 6 Гц, N-CH-CO);
7,1-7,5 (5Н, мультиплет, фенильные протоны);
7,7 (1Н, уширенный дублет, J 7 Гц, NH);
7,77 (4Н, синглет, фталоильные протоны ).
(е) трет-Бутиловый эфир a- 5-OKco-3(R)- фенил-6(Г)-фталимидопергидро-1,4-тиазе пин-4-ил уксусной кислоты.
К раствору, содержащему 5 мл гексаме- тилфосформтриамида и 1,9 г 5-оксо-3(Р)-фе- нил-6(Р)-фталимидопергидро-1,4-тиазепина полученного, как описано выше в стадии (д). растворенного в 20 мл диметилформамида , добавл ют 270 мг 50 мас.%-ной суспензии гидрида натри  в минеральном масле и полученную смесь перемешивают в течение 5 мин при комнатной температуре.
К смеси добавл ют затем 1,8 г трет-бутило- вого эфира бромуксусной кислоты. Получающуюс  смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре, после чего дополнительно добавл ют 0,2 г 55 мас.%-ной суспензии гидрида натри  в масле и 1 г трет-бутил ового эфира бромуксусной кислоты. Смесь перемешивают в течение дополнительного 1 ч при комнатной температуре . Затем к смеси добавл ют этил ацетат и смесь промывают водным раствором хлористого натри , а затем высушивают над безводным сульфатом магни , после чего растворитель отгон ют. Остаток подвергают очистке с помощью колоночной хрома- тографии на силикагеле, использу  1:40 по объему смесь этилацетата и хлористого метилена в качестве элюента, чтобы получить 1,65 г названного выше соединени  в виде
аморфного вещества.
ЯМР-спектр(), (5, м.д,: 1,32 (9Н, синглет, трет-бутил); 2,8-4,0 (6Н. мультиплет, СН25СЙ2, NCH2CO);
5,30 (1Н, уширенный дублет; J 8 Гц. N-CH-Ph);
5,72 (1 Н, дублет дублетов. J 4 и 7,5 Гц, N-CH-CO);
7,30 (5Н, синглет, фенильные протоны);
7,45-7,85 (4Н, мультиплет, фталоильные протоны).
(ж) трет-Бутиловый эфир а-{6(Р)-амино- 5-оксо-3(В)-фенилпергидро-1,4-тиазепин-4 -ил уксусной кислоты.
К раствору, содержащему 1,65 г трет-бутилового эфира а - 5-оксо-3(В)-фенил-6(Р)- фталимидопергидро-1,4-тиазепин-4-ил укс усной кислоты полученного, как описано выше в стадии (е), растворенного в 20 мл
хлористого метилена, добавл ют 0,7 мл мети л гид рази на и смесь оставл ют сто ть при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель и избыток метилгидразина затем отгон ют и остаток раствор ют в 10 мл
хлористого метилена и 1 мл метанола. Получающийс  раствор оставл ют сто ть в течение ночи при комнатной температуре, после чего растворитель удал ют перегонкой. К остатку добавл ют небольшое количество
хлористого метилена и выпадающий осадок отфильтровывают. Фильтрат подвергают очистке с помощью колоночной хроматогра- фии на силикагеле, элюиру  смесью 1:20 по объему метанола и хлористого метилена,
чтобы получить 1,1 г названного выше соединени  в виде аморфного вещества. ЯМР-спектр (СОС1з), д. м.д.: 1,38 (9Н, синглет, трет-бутил); 2,09 (2Н, уширенный синглет, NHa);
2,7-3,4 (4Н. мультиплет. CH2SCH2);
3,64 (2Н, АВ квартет, - 0,47 м.д., J 18 Гц, NCH2CO);
4,47 (1Н, дублет .дублетов, J 5 и 7 Гц, H2N-ЈH-CO);
5,36 (1Н, дублет дублетов, J 2 и 10 Гц,
N-ш-Рп);
7,40(5Н, синглет, фенильные протоны).
(з) трет-Бутиловый эфир a -{6(R)(S)- этоксикарбонил-3-фенилпропиламино -5-о ксо-3(Н)-фенилпергидро-1,4-тиазепин-4-ил }уксусной кислоты (соединение 74).
Следу  методике, описанной в примере 11, названное выше соединение получают из трет-бутилового эфира а. (Р)-амино-5- оксо-3(Я)-фенилпергидро-1,4-тиазепин-4-и л уксусной кислоты полученного, как описано в примере 12 (ж) и этилового эфира 4-фе- нил-2(Н)-(2-метил-5-нитробензолсульфони локси)масл ной кислоты.
а 25 + 8,5° (с 1, диметилформамид).
ЯМР-спектр(). 5, м.д.:
1,27 (ЗН, триплет, J 7 Гц, СООСН2- СН3);
1,36 (9Н, синглет, трет-бутил);
1,8-2,25 (2Н, мультиплет, PhCH2-CJi2-C);
2,5-4,3 (11 Н, мультиплет, Рг.ЈШ, СО- CH-NH-CH-CH -S-CH -N-CH -CO):
4.15 (2Н, квартет, J 7 Гц, );
5,26 (1Н, уширенный дублет, J 8,5 Гц, N-CH-Ph);
7-18 (5Н, синглет, фенильные протоны);
7,29 (5Н, синглет, фенильные протоны).
П р и м е р 13. трет-Бутиловый эфир (5)-этоксикарбонил-3-фенил пропила мино -5-оксо-2-фенилпергидро-1,4-тиазеп ин-4-ил}уксусной кислоты (соединение 75).
(а) 2 трет-Бутоксикарбониламино-1-фе- нипэтанол.
К 200 мл х ористометиленового раствора , содержащего 25,3 г 01 -2-амино-1-фени- лэтанола и 45 мл триэтиламина, добавл ют при комнатной температуре 28 гтрет-буток- сикарбонилазида и реакционную смесь оставл ют сто ть на ночь при комнатной температуре. Затем реакционную смесь концентрируют выпариванием при пониженном давлении и к концентрату добавл ют воду и диизопропиловый эфир. Смесь тщательно перемешивают, получа  названное выше соединение в форме нерастворимых кристаллов, плав щихс  при 123-124°С с выходом 20,6 г. Эти кристаллы отфильтровывают . Органический слой в фильтрате отдел ют и промывают водным раствором кислой сернокислой соли кали  и водным раствором бикарбоната натри . Получающийс  раствор высушивают над безводным сульфатом магни  и растворитель отгон ют.
Кристаллы названного выше соединени  в остатке собирают фильтрацией и промывают смесью диизопропилового эфира и пет- ролейного эфира, получа  дополнительно 5 18,7г.
ЯМР-спектр(СОз)25О, 5, м.д.:
1.40 (9Н, синглет, трет-бутил); 3,15 (2Н. мультиплет, C-CH-N);
4,61 (1Н, мультиплет, Ph-CH-Q; 5,12 (1 Н, дублет, J 4 Гц, ОН);
6,00 (1 Н, уширенный триплет, NH);
7,24 (5Н, синглет, фенильные протоны).
(б) 2-трет-Бутоксикарбониламино-1- хлор-1-фенилэтан.
5Смесь 3,7 мл пиридина и 2,2 мл мета- нсульфонила хлористого добавл ют по капл м к 35 мл раствора 3,5 г 2-трет-буток- сикарбониламино-1-фенилэтанола полученного , как описано выше в стадии (а) в
0 хлористом метилене и реакционную смесь оставл ют сто ть на ночь при комнатной температуре. Затем реакционную смесь концентрируют выпариванием при пониженном давлении и остаток раствор ют в
5 смеси этилацетата и воды. Этилацетатный слой отдел ют, промывают водой, а затем промывают водным раствором кислой сернокислой соли кали  и водным раствором бикарбоната натри . Получающийс  рас0 твор высушивают над безводным сульфатом магни . Затем растворитель отгон ют. Остаток подвергают очистке с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, использу  15:85 по объему смесь этилацета5 та и циклогексана в качестве элюента, чтобы получить 0,75 г названного выше соединени  в виде кристаллов, плав щихс  при 7- 59°С.
ЯМР-спектр(). б, м.д.:
01,44 (9Н, синглет, трет-бутил);
3,44-3,7 (2Н, мультиплет, -CHaN); 4.2-5,15(2Н, мультиплет, NH, PhCHCI); 7,30 (5Н, синглет, фенильные протоны).
(в) Бензгидриловый сложный эфир S-(2- 5 трет-бутоксикарбониламино-1-фенилэтил) - N-фталоилцистеина.
Бензгидриловый сложный эфир N-фта- лоил-Ьцистеина получают из 5,0 г п-толу- олсульфоната L-цистеина, 3,8 г 0 N-этоксикарбонилфталимида, 2,9 г бикарбоната натри  и 3,3 г дифенилдиазометана, следу  той же методике, что описана в примере 12 (в).
К 60 мл раствора получающегос  сое- 5 динени  и 3,9 г 2-трет-бутоксикарбонила- мино-1-хлор-1-фенилэтана (полученного, как описано выше в стадии (б) в диметил- формамиде добавл ют 5 г бикарбоната натри  и смесь перемешивают при 65°С в
течение 40 ч. Затем реакционную смесь разбавл ют этилацетатом, промывают водным раствором хлористого натри , а затем высушивают над безводным сульфатом магни . Растворитель отгон ют и остаток подверга- ют очистке с помощью колоночной хрома- тографии на силикагеле. использу  1:3 по объему смесь этилацетата и циклогексана в качестве элюента, получа  названное выше соединение в форме аморфного твердого вещества с выходом 4,0 г.
ЯМР-спектр (CDCIa), д , м.д.:
1,36(9Н, синглет, трет-бутил);
3,15-3,7 (4Н, мультиплет, CH2S.C-CH2-N);
4,10 (1Н, уширенный триплет, J 7 Гц, S-CH-Ph);
4,6-5,2 (2Н, мультиплет, NH. N-CH-CO);
6,87 и 6,89 (вместе 1Н, оба синглеты, СЦРп2);
7,24 (ЮН, синглет, фенильные протоны бензгидрильной группы);
7,29 (5Н, синглет, СеНб-С-);
6,6-6,9 (4Н, мультиплет, фталоильные
протоны).
(г) 5-(2-Амино-1-фенилэтил)-М-фталоил-
цистеин.
Смесь 40 мл трифторуксусной кислоты с 30 мл раствора анизола, содержащего 4,8 г бензгидрилового сложного эфира 5-(2 трет- бутоксикарбониламино-1-фенилэтил)-М-фта - лоилцистеина полученного, как описано выше в стадии (в), оставл ют сто ть в течение 4 ч при комнатной температуре, а затем продукт реакции концентрируют выпариванием при пониженном давлении. Остающе- ес  масл нистое вещество промывают декантацией, использу  диизопропиловый эфир. После промывани  к получающемус  раствору добавл ют 50 мл воды. Затем добавл ют 5 г бикарбоната натри  при пере- мешивании, и 2.4 г названного выше соединени  выпадает в осадок. Этот продукт реакций раздел ют, а затем подвергают последующей реакции циклизации в стадии (д) без дополнительной-очистки.
(д) 2-Фенил-6-фталимидопергидро-1,4- тиазепйн-5-он.
К 40 мл диметилформамидного раствора , содержащего 2,0 г 3-(2-амино-1-фенилэ- тил)-М-фталоилцистеина полученного, как описано выше в стадии (г), добавл ют 830 мг моногидрата 1-оксибензотриазола и 1,13 г М,М-дицйклогексилкарбодиимида, затем полученную смесь перемешивают в течение 4ч при комнатной температуре. К этой ре- акционной смеси добавл ют 300 мл этилацетата . Нерастворимое вещество удал ют фильтрацией и фильтрат промывают водой, а затем высушивают над безводным сульфатом магни . Растворитель отгон ют, получа  названное выше соединение в кристаллической форме. Кристаллы собирают фильтрацией и промывают небольшим количество этилацетата и диизопропилового эфира, получа  2,0 г названного выше соединени , которое разм гчаетс  при температуре примерно 200°С и плавитс  при 240-247°С.
ЯМР-спектр (СОз)250, 5 , м.д.:
3,9-4,4 (5Н, мультиплет, PH-CH-S-, - CH2S, -CH2N-);
5,38 (1Н, дублет дублетов, J 3 и 9 Гц, N-CHCO); .-..
7,41 Н, синглет, фенильные протоны);
7,93 (4Н, синглет. и фталоильные протоны );
8,18 (1Н, уширенный триплет, J 6 Гц, 1Н).
(е) трет-Бутиловый эфир й-(5-оксо-2-фе- нил-6-фталимйдопергидро-1,4-тиазепин-4 -ил)уксусной кислоты.
К 20 мл диметилформамидного раствора , содержащего 1,9 г 2-фенил-6-фталими- допергидро-1,4-тиазепи н-5-она, полученного, как описано выше в стадии (д)}, добавл ют 0,3.5 г 50 мас.%-ной суспензии гидрида натри  в масле, а затем и 2 г трет-бутилового эфира бромуксусной кислоты и получающуюс  смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь разбавл ют этилацетатом , промывают водой и высушивают над безводным сульфатом магни . Растворитель отгон ют затем и остаток подвергают очистке с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, использу  1:20 по объему смесь этилацетата и хлористого метилена в качестве элюента, чтобы разделить два диастереомера, которые происход т от атома углерода в положении 2.
Изомер, вначале элюируемый с выходом 1,3 г, называют диастереомером А, он находитс  в форме кристаллического порошка , разм гчающегос  при температуре примерно 100°С и плав щегос  при 118°С.
ЯМР-спектр (CDCIs), 5, м.д.:
1,47 (9Н, синглет, трет-бутил);
2,8-4,8(7Н, мультиплет, N-CH-CH2-S-, N-CH2-CCK S-CHPh-СШ;
5,68 (1 Н, дублет дублетов, J 2 и 10 Гц, N-CH-CO);
7,40 (5Н, синглет, фенильные протоны);
7,65-8,0 (4Н, мультиплет, фталоильные протоны).
Следующий элюируемый изомер с выходом 0,4 г называют диастереомером В, он представл ет собой аморфное твердое вещество .
ЯМР-спектр (), д. м.д.:
1.40 (9Н, синглет. трет-бутил);
2,45-4,5 (7Н, мультиплет, N-CH-CH2-S, N-CH2-CO, S-CHPh-CHb);
5,52 (1Н, дублет дублетов, J б и 9 Гц, N-CH-CO);
7.2-7,5 (5Н, мультиплет, фенильные протоны);
7,6-7,8 (4Н, мультиплет, фталоильные протоны).
(ж) трет-Бутиловый эфир а -(6-амино-5- оксо-2-фенилпергидро-1,4-тиазепин-4-ил)у ксусной кислоты полученный из диастерео- мера А в стадии (е).
1,2 г диастереомера А трет-бутилового эфира а -(5-оксо-2-фенил-6-фталимидопер- гидро-1,4-тиазепин-4-ил)уксусной кислоты полученного, как описано выше в стадии (е) подвергают дефталоилизации с помощью метилгидразина таким же путем, что описан в примере 2 (ж), чтобы получить 0,66 г названного выше соединени  в виде аморфного твердого вещества.
ЯМР-спектр().5, м.д.:
1,46 (9Н, синглет, трет-бутил): 2,05 (2Н, уширенный синглет, 11 N2); -2,4-4,5. (8Н, мультиплет, -N-CH- CH2SCH-CH2-, N-CH2CO);
7,29 (5Н, синглет, фенильные протоны).
(з)трет-Бутиловый эфира-{6- 1(5)-эток- сикарбонил-3-фенилпропиламино -5-оксо- 2-фенилпергидро-1,4-тиазепин-4-ил}уксус ной кислоты (соединение 75).
Следу  методике, описанной в примере 11, названное выше соединение получают из трет-бутилового эфира а-(6-амино-5-ок- со-2-фенилпергидро-1,4-тиазёпин-4-ил)укс усной кислоты (полученного, как описано в примере.13 (ж) и этилового эфира 4-фенил- 2(Г)-(2}-метил-15-нитробензолсульфонилокс и)масл ной кислоты.
ЯМР-спектр (CDCIa), д , м.д.: .
1,25 (ЗН, триплет. J 7 Гц, СООСН2СНз);
1,46 (9Н, синглет, трет-бутил):
1,8-2,25 (2Н, мультиплет, Ph-CH2CH2);
2,5-4,5 (14Н, мультиплет, Ph-СШ, СО-СН-МН-СН-СШ-З-СН-СШ. NCH2CO, COOCibCHs);
7,26 (5Н, синглет, фенильные протоны);
7.34 (5Н, фенильные протоны).
П р и м е р 14. трет-Бутиловый эфир #-{6(Р)(8)-этоксикарбонил-3-фенилпро- пиламино -5-оксо-3(5)-(2-тиенил)-пергидро- 1,4-тиазепин-4-ил}уксусной кислоты (соединение 201).
(а) 2-{5)-трет-Бутоксикарбониламино-2- (2-тиенил)-этанол.
5,0 г 0-(2-тиенил)-глицинол подвергают трет-бутоксикарбонилированию по методике , описанной в примере 12 (а), получа  6,5 г названного выше соединени , плав щегос  при 79°С.
ЯМР-спектр (CDCIa), 5, м.д.:
1,43 (9Н, синглет, трет-бутил);
2,78 (1Н. триплет, J 6,5 Гц, ОН);
3,81 (2Н, дублет дублетов, J 5 и 6,5 Гц, СН2);
4,98 (1 Н, дублет триплетов, J 5 и 7 Гц, N-CH-CO);
5,34 (1Н. уширенный дублет, J 7 Гц, NH);
6,95 (2Н, мультиплет, протоны при Сз и С4 тиофенового цикла);
7,20 (1Н, мультиплет, протон при Cs тиофенового цикла).
(б) 1-(5)-трет-Бутоксикарбониламино-1- (2-тиенил)-2-метансульфонилоксиэтан.
7,07 г 2-(5)-трет-бутоксикарбонилами- но-2-(2-тиенил)-этанола полученного, как описано выше в стадии (а) подвергают ме- тансульфонилированию по методике, описанной в примере 12 (б), получа  8.25 г названного выше соединени , плав щегос  при116°С.
ЯМП-спектр (). 5, м.д.:
1,45 (9Н, синглет, трет-бутил);
2,94 (ЗН, синглет, СНз502);
4,42 (2Н, дублет, J 4 Гц. С-СШ-0);
5,0-5,4 (2Н, мультиплет, -NH-CH-тие- нил);
6.8-7,25 (ЗН, мультиплет, протоны тиофенового цикла),
(в) Бензгидриловый сложный эфир S- 2(5)-трет-бутоксикарбониламино-2-{2-тие нил)-этил} -фталоилцистеина.
Бензгидриловый сложный эфир N-фта- лоил-Ьцистеина получают из 11,7 г п-толу- олсульфоната L-цистеина, 8,8 г N-этоксикарбонилфталимида, 7.26 г бикарбоната натри  и 8,6 г дифенилдиазометана по методике, описанной в примере 12 (в), и этот эфир подвергают взаимодействию с 11,8 г 1(5)-трёт-бутоксикарбониламино-1-{2- тиенил)-2-метансульфонилоксиэтана полученного , как описано выше в стадии (б), получа  13,7 г названного выше соединени  в виде аморфного твердого вещества.
ЯМР-спектр (CDCIa), 3. м.д.:
1,40 (9Н, синглет, трет-бутил);
2,8-3,4 (4Н, мультиплет. CHjj-S-Chb):
4,8-5,2 (ЗН, мультиплет, NH, N-CH-CO, N-CH-тиенил);
6,5-7,2 (ЗН, мультиплет, протоны тиофенового цикла);
6,80 (1Н, синглет, COOCHPha);
7,11 и 7,18 (вместе ЮН, каждый  вл етс  синглетом, фенильные протоны бензгид- рильной группы);
7,4-7,8 (4Н, мультиплет, фталоильные протоны),
(г) Трифторацетат (5)-амино-2-{2-ти- енил)-этил -М-фталоилцистеина.
15,6 г бензгидрилового сложного эфира (5)-трет-бутоксикарбониламино-2-{2-ти енил)-этил -Ы-фталоилцистеина полученного , как описано выше в стадии (в) подвергают взаимодействию с трифторуксусной кислотой по методике, описанной в примере 12 (г), чтобы получить 12,8 г названного выше соединени . Этот продукт реакции; подвергают следующей реакции циклизации в стадии (д) без очистки.
(д) 5-Оксо-6(Р)-фталимидо-3(5)-(2-тие- нил)-пергидро-1,4-тиазепин.
12,8 г Трифторацетата 8-{2(5)-амино-2- (2-т.иенил)-этил -М-фталоилцистеина полученного , как описано выше в стадии (г) подвергают конденсации и циклизации с дифенилфосфорилазидом по методике, описанной в примере 12 (д), чтобы получить 2,25 г названного выше соединени , плав щегос  при 254-255°С.
ЯМР-спектр (), б , м.д.:
2,8-3,15 (4Н, мультиплет, CHa-S-Cbb):
4,8-5,65 (2Н, мультиплет, N-CH-CO, N- СН-тиенил);
6,9-7,6(ЗН. мультиплет, протоны тиофе- нового цикла);
7.87/7Н, синглет, фталоильные протоны ).
(е) трет-Бутиловый эфир а - 5-оксо-6(П)- фталимидо-3(5)-(2-тиенил)-пергидро-1,4-ти азепин-4-ил уксусной кислоты.
1,3 г 5-Оксо-6(Н)-фталимидо-3(5)-{2-тие- нил)-пергидро-1,4-тиазепина полученного, как описано выше в стадии (д) обрабатывают трет-бутиловым эфиром бромуксусной кислоты по методике, описанной в примере 1-2 (е), чтобы получить 0,99 г названного выше соединени  в виде кристаллов, плав щихс  при211-212°С.
ЯМР-спектр (), б, м.д.:
1,36 (9Н, синглет, трет-бутил);
2,8-4,2 (6Н, мультиплет, Chb-S-Chb, NCH2CO);
5,4-5,9 (2Н, мультиплет, N-CH-CO, N- СН-тиенил);
6.9-7,45 (ЗН, мультиплет, протоны тио- фенового цикла);
7,6-8,0 (4Н, мультиплет, фталоильные протоны).
(ж)трет-Бутиловый эфира (Р)-амино- 5-оксо-3(8Н2-тиенил)-пергидро-1,4-тиазе- пин-4-ил уксусной кислоты.
1,18 г трет-бутилового эфира а - 5-оксо- 6(В)-фталимидо-3(5Н2-тиенил}-пергидро-1,4 - тиазепин-4-ил уксусной кислоты полученного , как описано выше в стадии (е) подвергают дефталоилизации с помощью метил- гидразина по методике, описанной в примере 12 (ж), чтобы получить 0,77 г на- званного выше соединени  в.виде аморфного твердого вещества.
ЯМР-спектр (CDCIs), д, м.д.:
1,38 (9Н, синглет, трет-бутил);
2,42 (2Н, уширенный синглет, МНа); 2,7-3,65 (4Н, мультиплет, СШ-З-СЩ;
3,68(2Н,АВ квартет 0,48 м.д., J
- 17 Гц, NCH2CO);
4,33 (1Н, дублет дублетов, J б и 7 Гц, NH2-CH-CO);
5,44 (1Н, дублет дублетов, J 2,5 и 9 Гц, М-СН-тиенил);
6,93 (2Н, мультиплет, протоны при Сз и С4 тиофенового цикла);
7,26 (1Н, мультиплет, протон при Cs ти- офенового цикла).
(в) трет-Бутиловый эфир a -{6(R)(S)- этоксикарбонил-3-фенилпропиламино -5- оксо-3(5)-(2-тиенил)-пергидрр-1,4-тиазепин- 4-ил}укСусной кислоты (соединение 201). Следу  методике, описанной в примере 11, названное выше соединение получают из трет-бутилового эфира (Р)-амино-5-рк- со-3(ЗН2-тиенил)-пергидро-1,4-тиазепин-4
-ил уксусной кислоты полученного, как опи- сано в примере 14 (ж) и этилового эфира 4-фенил-2(В)-(2-метил-5-нитробензолсульф онилокси)масл ной кислоты,
ЯМР-спектр(). а, м.д.:
1,28 (ЗН, синглет, J 7,5 Гц, СО- ОСН2СШ);
1,39 (9Н, синглет, трет-бутил);
1,8-2,2 (2Н, мультиплет, PhCH2CH2);
2,55-4,2 (12Н, мультиплет, РНСШСШ- СЫ-NJd); протоны тиазепинового цикла, N- СН2СО);
4,16 (2Н, квартет, J 7,5 Гц, СО- ОСШСНз);
5,45 (1Н, дублет дублетов, J 2,5 и 10 Гц, М-СН-тиенил);
6,95-7,45 (ЗН, мультиплет, протоны тиофенового цикла);
7,20 (5Н, синглет, фенильные протоны).
П р и м е р 15. трет-Бутиловый эфир а-{6(ЯН1(3)-этоксикарбонил-3-фенилпропил амино}-3(Р)-изопропил-5-оксо-пергидро-1,4- тиазепин-4-мл}уксусной кислоты (соединение 206).
Повтор ют методику, описанную в стади х от.(а) до (з) примера 12, за исключением того, что в качестве исходного вещества используют 0-2-амиио-3-метил-1-бутанол, чтобы получить названное выше соединение .
ЯМР-спектр (CDCis), б, м.д.:
1,00 6Н, дублет, J 6,5 Гц, СН (СНзЫ:
1,23 (ЗН. триплет, J 7 Гц, СООСНаСНз);
1,47 (9Н, синглет, трет-бутил);
1,7-2,2 (2Н, мультиплет, PhCHaCIHj);
2,4-4,, мультиплет, PhCH2CH2CH.CO-NH, протоны тиазепино- вого цикла, СН(СНз)2. N-ChbrCO ;
4,12 (2Н, квартет, J 7,5 Гц, СООСН2СНз ):
1,18(5Н. синглет, фенильные протоны).
П р. и м е р 16. тр.ет-Бутиловый эфир а (5)-этоксикарбонил-3-фенилпропила - мино}-2-(2-фурил)-5-оксопергидро-1.4-тиазе- пин-4-ил}уксусной кислоты (соединение 211).
(а) 2-трет-Бутоксикарбониламино-1-(2- фурил)-этанол.
Сырой 2-амино-1-(2-фурил)-этанол (который получают восстановлением 63 г ци- аногидрина фурфурола с помощью литийалюминийгидрида) перемешивают с 95 мл триэтиламина и 139 г ди-трет-бутилпи- рокарбоната в 630 мл метанола в течение 1,5 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь концентрируют выпариванием при пониженном давлении и остаток раствор ют в этилацетате и воде. Органический слой отдел ют, промывают водой и высушивают над безводным сульфатом магни . Растворитель выпаривают и остаток подвергают очистке с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, использу  1:4 по объему смесь этилацетата и хлористого метилена в качестве элюента, чтобы получить 36.7 названного выше соединени  в виде кристаллов, плав щихс  при 89-90°С.
ЯМР-спектр (CDCIa),Ъ, м.-д.:
1,43 (9Н, синглет, трет-бутил);
3,3-3,65 (ЗН, мультиплет, -СН2-, ОН);
4,74 (1 Н, дублет триплетов, J 5 и 6,5 Гц, -СН-ОН);
5,07 (1Н, уширенный триплет. J 5 Гц, NH);
6,28(2Н, мультиплет. протоны при положени х 3 и 4 фуранового цикла);
7,33(1Н, мультиплет, протоны при положении 5 фуранового цикла).
(б) 2-трет-Бутоксикарбониламино-1- хлор-1-(2-фурил)-этан.
К раствору 14 г 2-трет-бутоксикарбони- ламино-1-{2-фурил)-этанола полученного, как описано выше в стадии (а) в 115 мл абсолютного хлористого метилена добавл ют раствор 11,9 г п тихлористого фосфора в 230 мл абсолютного хлористого метилена при температуре от 0 до -5°С. После добавлени  реакционную смесь перемешивают в течение 10 мин. К реакционной смеси добавл ют затем 4 н. водный раствор гидроокиси натри  и смесь перемешивают в течение 5 мин. Хлористометиленовый слой раздел ют , промывают большим количеством воды и высушивают над безводным сульфа- 5 том магни , затем растворитель выпаривают , чтобы получить 15 г названного выше соединени  в виде кристаллов, прав щихс  при 75-77°С. Это вещество используют в следующей стадии без очистки, потому что
0 оно разлагаетс  при колоночной хроматографии его на силикагеле.
ЯМР-спектр (CDCb), д, м.д.: 1,43 (9Н, синглет, трет-бутил); 3,55-3,85 (2Н, мультиплет. -СН2-);
5 5,00 (1 Н, широкий синглет, NH);
5,05 (1 Н, дублет дублетов, J 5,5 и 6,5 Гц, -CH-CI);
6,33 (2Н, мультиплет, протоны в положени х 3 и 4 фуранового цикла);
0 7,39 (1Н, мультиплет, протоны в положении 5 фуранового цикла);
(в) Бензгидриловый сложный эфир S-(2- трет-бутоксикарбониламино-1-(2-фурил)- этил -М-фталоилцистеина.
5 К раствору 15 г п-толуолсульфоната L- цистеина и 11,3 г N-этоксикарбонилфтали- мида в 100 мл диметилформамида добавл ют 9,3 г бикарбоната натри  в атмосфере азота. Затем реакционную смесь
0 перемешивают при 90-100°С в течение 3,5 ч. Реакционную смесь охлаждают и выливают в этилацетат кислую сернокислую соль кали , чтобы подкислить смесь. Органический слой отдел ют, промывают водным
5 раствором хлористого натри  и высушивают над безводным сульфатом магни . К полученному раствору добавл ют 11 г дифенил- диазометана в атмосфере азота и реакционную смесь перемешивают в тече0 ние 1 ч. Затем растворитель выпаривают и остаток раствор ют в 90 мл диметилформамида . К этому раствору добавл ют 15 г 2- трет-бутоксикарбониламино-1-хлор-1-(2-фу рил)-этана полученного, как описано выше
5 стадии (б) и 12,9 г карбоната натри  в токе азота и реакционную смесь перемешивают при 60 °С в течение 16 ч. Реакционную смесь выливают в смесь этилацетата и воды. Органический слой отдел ют, промывают вод0 ным раствором хлористого натри  и высушивают над безводным сульфатом магни , а растворитель выпаривают. Остаток подвергают очистке с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, использу 
5 1:4 по объему смесь этилацетата и циклогек- сана в качестве элюента, чтобы получить 7,6 г названного выше соединени  в виде аморфного твердого вещества.
ЯМР-спектр (CDCIa). б. м.д.:
1,39 (9Н, синглет, трет-бутил);
3,2-3,7 (4Н, мультиплет, CH2S, C-CHz-N);
4,13 (1Н, уширенный триплет, J 7,5 Гц, -S-CH-фурил);
5,7-5,1(2Н, мультиплет, NH.N-CH-CO),1
6,22 (2Н, мультиплет, протоны в положени х 3 и 4 фуранового цикла),
6,84 1Н, синглет, СЩСеНбИ7 ,20 и 7,27 (вместе ЮН, каждый  вл етс  синглетом, СН(СеН5)2 примерно при 7,25 (1Н, мультиплет, протон в положении 5 фуранового цикла);
7,55-7,95 (4Н, мультиплет, фталоильные протоны).
(г) 2-(2-Фурил)-5-оксо-6-фталимидопер- гидро-1,4-тиазепин.
К раствору 7,6 г бензгидриловогО эфира 5-{2-трет-бутоксикарбониламино-Н2-фур ил)-этил -М-фталоилцистеина полученного, как описано выше в стадии (в) в 30 мл анизола добавл ют 30 мл трифторуксуснрй кйс- лоты, охлажда  при этом со льдом. Реакционную смесь, измен ющую цвет немедленно до коричневой окраски, перемешивают в течение 1,5 ч при комнатной температуре. Затем реакционный раствор концентрируют выпариванием при пониженном давлении. Остаток раствор ют в эти ацетате и к раствору добавл ют 2 г бикарбоната натри  и воду и смесь перемешивают . Водный слой (при рН 7} отдел ют от коричневатого этилацетатного сло . Водный слой довод т до рН 5,5 добавлением 3 н. сол ной кислоты и раствор выпаривают досуха. Остаток, содержащий 5-{2-аминр-1- (2-фурил)-зтилЗ-Ы-фталоилцистеин, суспен- ди руют в 60 мл диметилформамида. К суспензии добавл ют 2 мл N-метилморфо- лина и 5 г дифенилфосфорилазида. Смесь перемешивают в течение 24 ч при комнатной температуре. К реакционной смеси добавл ют воду и зтилацетат. Этилацетатный слой отдел ют и высушивают над безводным сульфатом магни  и растворитель выпаривают , чтобы выделить целевой продукт реакции в виде кристаллического порошка. Полученный таким образом продукт реакции собирают фильтрацией, использу  небольшое количество этилацетата и диэтилового эфира, чтобы получить названное выше соединение, плав щеес  при 235°С с выходом 1,18г.
ЯМР-спектр (CDabSO, 5, м.д,:
3,26 (2Н, уширенный дублет, J 6 Гц, N-CH2-C);
3,5-4,3 (ЗН, мультиплет, S-CH-фурил, N-CH-Cid2-S);
5,33 (1 Н, триплет, J - 6 Гц, N-CH-CO);
6,33 (2Н, мультиплет, протоны в положени х 3 и 4 фуранового цикла);
7,50 (1Н, мультиплет, протон в положении 5 фуранового цикла);
7,78 (4Н, синглет, фталоильные протоны )..
(д) трет-Бутиловый эфир (2-фурил)- 5-оксо-6-фталимидопергидро-1,4-тиазепин-4- ил уксусной кислоты.
К суспензии 1,15 г 2-(2-фурил)-5-оксо-б- фталимидопергидро-1,4-тиазепина полученного , какописано выше в стадии (г) в 17 мл диметилформамида добавл ют по капл м 0,62 г трет-бутилового эфира бромуксусной кислоты, а затем и 116 мг 0 до -5°С под током азота. Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 20 мин, а затем выливают в смесь этилацетата и воды. Этилацетатный слой отдел ют, промывают водои и высушивают над безводным сульфатом магни , а растворитель выпаривают . Полутвердое вещество в виде остатка собирают фильтрацией, использу  этилацетат и диизопропиловый эфир, чтобы пол- учить 0,86 г названного выше соединени , плав щегос  при 158-161 °С. ЯМР-спектр (CDCI3), 3, м.д.: 1,44 (9Н, синглет, трет-бутил); 2,9-4,6 (7Н, мультиплет, Ы-СИ2-СН(Фурил )-3-СН2. N-CH2-CO);
5,58 (1Н, дублет дублетов, J 4,5 и 8 Гц -N-CH-CO);
6,33 (2Н, мультиплет, протоны в положени х 3 и 4 фуранового цикла);
7,37 (1Ы, мультиплет, протон в положении 5 фуранового цикла);
7,58-7,95 (4Н, мультиплет, фталоильные протоны),
(е) трет-Бутиловый эфир а- 6-амино-2 (2-фурил)5-оксо-пергмдро-1,4-тиазепин-4-ил уксусной кислоты.
К раствору 0,85 г трет-бутилового эфира а -{2-(2-фурил)-5-оксо-6-фталимидопергмдр о-1,4-тиазепин-4-ил уксусной кислоты полученного , как описано выше в стадии (д) в 9,4 мл хлористого метилена и 2,4 мл метанола добавл ют 0,42 г метилгидразина и реакционную смесь оставл ют сто ть в течение 16ч при комнатной температуре. Реакцион . ную смесь затем концентрируют выпариванием при пониженном давлении и к остатку добавл ют при перемешивании хлористый метилен. Получающийс  осадок отфильтровывают и фильтрат концентрируют. Остаток подвергают очистке с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, использу  1:1:8 по объему смесь метанола, цмклогексана и этилацетата в качестве элю- ента, чтобы получить 0,45 г названного выспектрах  дерного магнитного резонанса, которые приведены в некоторых из этих примеров, прин то сокращение Ph - фе- нильна  группа. Все значени  дл  оптического вращени  измерены с исполь- 5 зованием Д-линии натри , т.е. все значени  приведены в форме ее о.
Пример 1. трет-Бутиловый эфир а- {6(R)- 1 (5}-это кси ка рбонил-3-фен ил п роп ил амино -5-оксо-2-(2-тиенил)-пергидро-1,4-ти 10 эзепин-4-ил} уксусной кислоты (соединение 119).
(а) М-трет-Бутоксикарбонил-5-{2-нитро- 1-(2-тиенил)-этил -1 -цистеин.
100 г п-толуолсульфоната L-цистеинэ, 15 85,3 г ди-трет-бутилпирокарбоната и 85,3 г бикарбоната натри  раствор ют в смеси 683 мл диметилформамида и 137 мл воды. Раствор перемешивают в течение 2 ч при 60°С . под током азота. Полученную реакционную 20 смесь охлаждают затем до 10-15°С и добав ют 55 мг 1-нитро-2-(2-тиенил)-этилена и 10,2 г бикарбоната натри , после чего смесь перемешивают в течение 2 ч при комнатной емпературе. К концу этого времени добав- 25 л ют 2 л воды и 0,8 л этилацетата с перемешиванием и водный слой раздел ют и промывают этилацетатом. К промытому расвору добавл ют этилацетат и лед и рН этой смеси довод т до величины 3 путем осто- 30 рожного добавлени  концентрированной сол ной кислоты, перемешива  при этом. Этилацетатный слой раздел ют затем и промывают водным раствором хлористого натри , добавл ют при перемешивании ак- 35 ивированный уголь и безводный сульфат магни , а затем отфильтровывают. Растворитель выпаривают из органического расвора , чтобы получить 129 г названного выше соединени  в виде сиропа. Это соеди- 40 нение используют в стадии (б) реакции без ополнительной очистки.
Спектр ЯМР (СОС1з), Д м.д.:
1,46 (9Н, синглет, трет-бутил); 2,7-3,1 (2Н, мультиплет, C-CHa-S);45
4,2-5,7 (5Н, мультиплет NH-CH-CO, S-CJi-Cth-N02);
6,75-7,05 (2Н, мультмплет; протоны при положени х 3 и 4 на тиофеновом цикле);
7,1-7,3 (1Н, мультиплет, протон при по- 50 ожении 5 на тиофеновом цикле).
(б) 5- 2-Амино-1-(2-тиенил)-этил -Ы- рет-бутоксикарбонил-1 -цистеин.
129 г Ы-трет-бутоксикарбонил-5- 2-нит- ро-1-(2-тиенил)-этил -1-цистеин получен- 55 ный, как описано выше в стадии (а) раствор ют в 1 л уксусной кислоты. К расвору добавл ют 100 г 10 мае.% паллади  на гле, смесь встр хивают в течение 5 ч при
70°С в атмосфере, содержащей водород при парциальном давлении 3-4 кг/см . Катализатор - палладий на угле отфильтровывают затем и фильтрат концентрируют путем выпаривани  при пониженном давлении. Затем остающуюс  уксусную кислоту отгон ют в виде азеотропа с толуолом. Отстаток раствор ют в смеси 500 мл этилацетата и 100 мл воды и рН водного сло  довод т до величины 6,1 путем добавлени  порошкообразного бикарбоната натри , перемешивани  при этом. Затем раздел ют органический слой и водный слой, экстрагиру  смесью этилацетата и хлористого, метилена. Разделенный органический слой и экстракт объедин ют и смесь высушивают над безводным сульфатом магни , после чего растворитель отгон ют. Камедеобразный остаток затвердевает при добавлении диэтилового эфира, затем извлекают фильтрацией, получа  97,1 г названного выше соединени  в виде порошка . Это соединение используют в стадии (в) реакции без какой-либо дополнительной очистки.
ЯМР-спектр(СОз)250, д, м.д,:
1,37 (9Н, синглет, трет-бутил);
2,6-3,5 (4Н, мультиплет, C-Cih-S, C- CJfcfc-NHz;
3,9 (1Н, мультиплет, S-СИ-тиенил);
4,5 (1Н, мультиплет, NH-CH-CO); 6,2 (1Н, мультиплет, NH);
6,8-7,1 (2Н, мультиплет, протоны в положени х 3 и 4 на тиофеновом цикле);
7,42 (1Н, мультиплет, протон в положении 5 на тиофеновом цикле).
(в) 6(Н)-трет-Бутоксикарбониламино-5- оксо-2-{2-тиенил)-пергидро-1,4-тиазепин.
Раствор 150 г 5- 2-амино-2-{2-тиенил)- этил -М-трет-бутоксикарбонил-1-циетеина полученного, как описано выше в стадии (б) и 52 мл N-метилморфолина в 1 л диметилформамида добавл ют к раствору 108,4 мл дифенилфосфорилазида в 500 мл диметилформамида при 10°С в течение 4 ч и смесь выдерживают при комнатной температуре в течение ночи. К концу этого времени 1,5 л зтилацетата и 1,5 л воды добавл ют и органический слой раздел ют. Водный слой экс- трагируют дважды этилацетатом и получающиес  экстракты объедин ют с разделенным органическим слоем. Получающуюс  органическую смесь промывают дважды, каждый раз водным раствором хлористого натри , а затем высушивают над безводным сульфатом магни , после чего растворитель выпаривают. Остаток подвергают колоночной хроматографии на силика- геле, использу  1:4 по объему смесь этилацетата и хлористого метилена в каче:стве элюента, чтобы получить 112,5 г названного выше соединени  в виде камеде- образного вещества.
ЯМР-спектр (СОС1з), 5, м.д,:
1,45 (9Н, синглет.. трет-бутил); 2,9 (2Н, мультиплет, C-CH2-S);
3,6-4,4 (ЗН, мультиплет, S-CH-СШ-М);
4,85 (1Н, мультиплет, N-CH-CO);
5,99 (1Н, дублет, J 5 Гц, бутоксикарбо- нил-NH);
6,8-7,3 (ЗН, мультиплет, протоны на ти- офеноврм цикле);
7,3 (1 Н, мультиплет, тиазепиновый NH).
(г) б(Р }-Амино-5-оксо-2-(2-тиенил)-пер- гидро-1,4-тиазепин.
319 мл 4 н. раствора хлористого водорода в диоксане добавл ют к 102 г 6(Н)-трет- бутоксикарбониламино-5-оксо-2-(2-тиенил) - пергидро-М-тиазепина полученного, как описано в стадии (в) и смесь перемешивают в течение 1 ч, охлажда  льдом. Затем добавл ют 500 мл диэтилового эфира и получающиес  кристаллы (выход 82,3 г) собирают. Эти кристаллы суспендируют в смеси 2 л хлористого метилена и. 0,1 л метанола: раствор 70 г карбоната кали  в 200 мл воды добавл ют к суспензии и смесь перемешивают затем в течение 2 ч. Получающийс  осадок отфильтровывают и органический слой отдел ют от водного сло . Выпадающий осадок раствор ют в 200 мл воды и этот раствор объедин ют с водным слоем; смесь экстрагируют дважды, каждый раз с 220 мл 10 об.% метанола в хлористом метилене. Органический слой и экстракты объедин ют и высушивают над безводным сульфатом магни , после чего достаточное количество растворител  выпаривают, чтобы уменьшить объем примерно до 300 мл. К остатку добавл ют 500 мл этилацетата, а затем достаточное количество выпаривают, чтобы уменьшить объем примерно до 400 мл. Остаток выдерживают при комнатной температуре на ночь, а затем выпадающие в .осадок кристаллы собирают фильтрацией, чтобы получить 19,1 г названного выше соединени , плав щегос  при 157°С.
а Г3 + 51,5° (с 1,36. диметилформа- мид).
ЯМР-спектрКСОзЬЗО, д, м.д.:
2,21 (2Н, уширенный синглет, NHa);
2,6-2,9 (2Н, мультиплет, C-CHa-S);
3,4-4,4 (4Н, мультиплет, NHa-CJH-CO, S-CH-Cj± N);
6,8 (2Н, мультиплет, протоны в положени х 3 и 4 тиофенового цикла);
7,40 (1 Н, дублет дублетов, J - 1,5 и 4,5 Гц, протон в положении 5 на тиофеновом цикле);
7,83 (1Н, широкий триплет, I 7 Гц, CONH).
(д) 5-Оксо-6(Р)-фталим.идо-2-{2-тиенил)- пергидро-1,4-тиазепин.
19,1 г 6(Н)-амино-5-оксо-2-(2-тиенил)- пергидро-1,4-тиазепина полученного, как описано выше в стадии (г), 18,0 г М-эток- сикарбонилфталимида и 29 г бикарбоната натри  суспендируют в 150 мл диметилфор- мамида. Суспензию перемешивают в течение 7 при 60°С, а затем оставл ют сто ть на ночь при комнатной температуре. К концу этого времени добавл ют 500 мл воды, 100 мл диизопропилового эфира и 20 мл этилацета- та и. смесь перемешивают до выпадени  в осадок названного выше соединени . Этот осадок собирают фильтрацией и промывают водой и с 5:1 по объему смесью диизопропилового эфира и этилацетата, получа  27,4 г (названного выше соединени , плав щегос  при 246-247,5° (с окрашиванием).
+ 41 ° (с 1,36, диметилформамид).
ЯМР-спектр (СОз)г5О, д, м.д.:
2,95-3,95 (4Н, мультиплет, ( N- СНа-С):
4,46 (1Н, дублет дублетов, J 4 и 8 Гц, S-СЫ-тиенил);
5,33 (1Н, дублет дублетов, J 5 и 8 Гц, N-CH-CO);
6,9-7,5 (ЗН, мультиплет, протоны тиофенового цикла);
7,87 (4Н, синглет, фталоильные протоны );
8,12 (1 Н, широкий триплет, J 7 Гц, NH). (е) трет-Бутиловый эфир а - 5-оксо-6(Я)- фталимидо-2-(2-тиенил)-пергидро-1,4-тиаз епиН 4-ил уксусной кислоты,
К суспензии 33,8 г 5-оксо-6(Р)-фталими- до-2-(2-тиенил)-пергидро-1,4-тиазепина полученного, как описано в стадии (д) выше в 500 мл диметилформамида добавл ют по капл м 18,1 г трет-бутилового эфира бро- муксусной кислоты, за которым следует добавление 4,89 г 55 мае. % суспензии гидрида натри  в масле при 0-{-5)°С подтоком азота. Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 20 мин, а затем выливают в смесь этилацетата и воды. Этилацетатный слой раздел ют , промывают водой и высушивают над безводным сульфатом магни  и растворитель выпаривают, Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле. использу  1:2 по объему смесь этилацетата и циклогексана в качестве элюента, чтобы получить 34,8 г названного выше соединени , плав щегос  при 151-152.5°С.
af3 + 92° (с 1,55, диметилформамид).
ЯМР-спектр (СОС1з), д, м.д.:
1,47 (9Н, синглет, трет-бутил);
ше соединени  в виде кристаллов, плав щихс  при 90-92°С,
ЯМР-спектр (), д , м.д.:
1,48 (9Н, синглет, трет-бутил);
2,20 (2Н, уширенный синглет, NHa);
2,81 (2Н, дублет, J 6 Гц, N-CH2-C);
3,56-4,50 (6Н, мультиплет -N-CH-Ci±r S-CH-фурил, N-CH2-CO);
6,18-6,35 (2Н, мультиплет, протон в положени х 3 и 4 фуранового цикла);
7,35 (1Н, мультиплет, протон в положении 5 фуранового цикла).
(ж) трет-Бутиловый эфир a (S)- этоксикарбонил-3-фенилпропиламино -5-о ксо-2-(2-фурил)-пергидро-1,4-тиазепин-4- ил}уксусной кислоты (соединение 211).
Следу  методике, описанной в дополнительном примере 1, получают названное выше соединение из трет-бутилового эфира а - 6-амино-5-оксо-2-(2-фурил)-пергидро-1 4-тиазепин-4-ил уксусной кислоты полученного , как описано в примере 16 (е) и этилового эфира 4-фенил-2(Р)-(2-метил-5- нитробензолсул ьфонилокси)масл ной кислоты.
ЯМР-спектр (), 5, м.д.:
1,26 (ЗН, триплет, J 7,5 Гц, СО- ОСН2СНз);
1,48 (9Н, синглет, трет-бутил);
1.75-2,3 (2Н, мультиплет, РЬСНаСШ:
2,5-4,5(14Н, мультиплет, PhChbCH2CH.-NH-, протоны тиазепиново- го цикла, N-CH2-CO, СООН2СНз);
6,Т-6,35(2Н, мультиплет, протоны в положени х 3 и 4 фуранового цикла);
7,15 (5Н, синглет, фенильные протоны);
7,27 (1Н, мультиплет, протон в положении 5 фуранового цикла).
. Пример 7. трет-Бутиловый эфир а -{6(Н)(5)-этилоксикарбонил-3-фенилп опиламино -5-оксо-2(5И2-тиенил)-пергидр о-1,4-тиазепин-4-ил}уксусной кислоты (соединение 119),
Смесь 393 мг этилового эфира 2(R)-(4- нитробензолсульфонилокси)-4-фенилмасл  ной кислоты, 300 мг трет-бутилового эфира а (Р)-амино-5-оксо-2(5)-(2-тиенил)-перги- дро-1,4-тиазепин-4-ил уксусной кислоты полученного, как описано в примере 1 (ж) и 840 мг бикарбоната натри  в 3 мл диметил- формамида перемешивают при 50°С в течение 40 ч. Реакционную смесь раствор ют в смеси этилацетата и воды. Этилацетатный слой отдел ют, промывают водой и высушивают над безводным сульфатом магни . Растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, использу  20:1 по объему смесь хлористого
метилена и этилацетата в качестве элюента, получа  420 мг названного выше соединени  в форме сиропа.
ЯМР-спектр этого соединени  был идентичен с таковым продукта реакции, который описан в примере 1 (з).
П р и м е р 18. трет-Бутиловый эфир а-{6(П)(2)-этоксикарбонил-3-фенилпро- пиламино -5-оксо-2(5)-(2-тйенил)-пергидро- 1,4-тиазепин-4-ил}уксусной кислоты (соединение 119). Повтор ют методику, описанную в примере 17, но в качестве основани  используют карбонат натри , чтобы получить названное выше соединение.
ЯМР-спектр этого продукта реакции идентичен с таковым продукта, описанного в примере 1 (з).
П р и м е р 19. трет-Бутиловый эфир а -{6(Я)(5)-этоксикарбонил-3-фенилпро иламино -5-оксо-2(5)-(2-тиенил)-пергидро- 1,4-тиазепин-4-ил}уксусной кислоты (соединение № 119).
Повтор ют методику, описанную в примере 17, но в качестве основани  используют фтористый калий, чтобы получить названное выше соединение.
ЯМР-спектр этого продукта реакции идентичен таковому продукта, описанного в примере 1 (з). П р и м е р 20. трет-Бутиловый эфир а -{6(Р)-(5)-этоксикар6онил-3-фенилпропи ламино -5-оксо-2(5)-(2-тиенил)-пергидро-1, 4-тиазепин-4-ил}-уксусной кислоты (соединение 119).
Повтор ют методику, описанную в примере 17, но в качестве сульфонилоксиреа- гента используют этиловый эфир 4-фенил-2(Я)-(2-нитробензолсульфонилокс и)масл ной кислоты, этиловый эфир 4-фе- нил-2(Н)-(3-нитробензолсульфонилокси)мас л ной кислоты, этиловый эфир 4-фенил- 2(Р)-(3-нитробензолсульфонилокси)масл  н ой кислоты, этиловый эфир 4-фенил-2(Я)-(4- хлор-3-нитробензолсульфонилокси)масл  ной кислоты, этиловый эфир 4-фенил-2(Р)- (2,4-динитробензолсульфонилокси)масл - ной кислоты, этиловый эфир 4-фенил-2(Р)- (4-бромбензолсульфонилокси)масл ной кислоты, этиловый эфгф 4-фенил-2(Р)-(п- толуолсульфонилокси)масл ной кислоты, этиловый эфир 4-фенил-2(Н)-бензолсульфо- нилоксимасл ной кислоты или этиловый эфир4-фенил-2(Я)-метансульфонилоксимас- л ной кислоты, чтобы получить названное выше соединение.
ЯМР-спектр этого продукта реакции идентичен с таковым продукта, который описан в примере 1 (з).
П р и м е р 21. а -{б(Н)-{1(5)-Этоксикар- бонил-3-фенил пропилами Ho -5-OKCo-3(R)- фенйлпергидро-1,4-тиазепин-4-ил}уксусна  кислота (соединение 27).
0,60 г трет-бутилового эфира a -{6(R}- 1(5)-этоксикарбонил-3-фенилпропиламино}5 оксо-3(Р)-фенилпергидро-1,4-тиазепин-4-и л}уксусной кислоты (полученного, как описано в примере 12), растворенного в 6,8 мл анизола, подвергают взаимодействию с 6,8 мл трифторуксусной кислоты в течение 2 ч при комнатной температуре, после чего продукт реакции концентрируют выпариванием при пониженном давлении. К концентрату добавл ют 23 мл воды, 1,0 г бикарбоната натри , небольшое количество этилацетата и большое количество дии- зопропилового эфира и смесь тщательно встр хивают; после этого водный слой отдел ют . К этому водному слою добавл ют этилацетат и его рН довод т до величины. 2,8 с помощью 3 н. сол нойТсислоты. Этила- цетатный слой отдел ют и водный слой дополнительно экстрагируют этилацетатом дважды. Всё этилацетатные экстракты объедин ют и высшуивают над безводным сульфатом магни . Растворитель отгон ют, получа названное выше соединение в форме аморфного твердого вещества и с выходом 0,21 г.
ЯМР-епектр (),5, м.д.:
1,28 (ЗН, триплет, J 7 Гц, СООСН2Щз);
1,9-2,4 (2Н, мультиплет, РЬСНгСШ.
2,5-3,8(9Н, мультиплет, PhCbb.Chb-S- СШ, NCH2CO, N-CH-CO);
4,65 (1 Н, уширенный триплет, J 4,5 Гц, N-CH-CO);
5,19 (1Н, уширенный дублет, J 8,5 Гц, N-CH-Ph);
7,14 (5Н, синглет, фенильные протоны);
7,22 (5Н, синглет, фенильные протоны);
8,90 (2Н, уширенный синглет, СООН, 11Н).
П р и м е р 22. a-{6(RHl(ShKap6oKCW-3- фенилпропиламино -5-оксо-3(Р}-ф8нилпер гидро-1,4-тиазепмн-4- /ш}уксусна  кислота (соединение 28).
170 мг (ВН1(5)-этоксикзрбонш1-3- фенилпропиламино -5-оксо-3(-фенилпер гидро-1,4-тиазепин-4-ил}уксусной кислоты (полученной, как описано в примере 21) раствор ют в 0,8 мл 1 н. водного раствора гидроокиси натри  и получающийс  раствор оставл ют сто ть в течение 18ч при комнатной температуре. К этому продукту реакции добавл ют по капл м 0,8 мл 1 н. сол ной кислоты и рН смеси довод т до велмчмны 2,0, Названное выше соединение выпадает в осадок в виде порошка вслед за добавлением по капл м; этот порошок отдел ют и промывают небольшим количеством воды м этилацетата, чтобы получить 70 мг названного выше соединени . ЯМР-спектр (С0з)250, б, м.д.:
1,7-2,1 (2Н, мультиплет, РНСН2СШ);
2,4-3,4 (7Н, мультиплет, РНСН2, N-CH- CO. CH2-S-CH2);
3,51 (2Н, синглет, NCH2CO); 4,33 (1Н, уширенный триплет, J 5 Гц, N-CH-CO);
5,30 (1Н, уширенный дублет, J 9 Гц, N-CH-Ph);
7,23 (5Н, синглет, фенильные протоны); 7,39 (5Н, синглет, фенильные протоны).
П р и м е р 23. а-{6- 1(5)-Этоксикарбо нил-3-фенилпропиламино -5-оксо-2-фенмл пергйдро-1,4-тиазепин-4-ил}уксусна  кислота (соединение 29).
0,26 г трет-бутилового эфира а-{6-{1(8)- этоксикарбонил-3-фенилпропиламино -5- оксо-2-фенилпергидро-1,4-тиззепин-4-ил} уксусной кислоты полученного, как описано в примере 13, подвергают де-трет-бутилиро- ванию с помощью трифторуксусной кислоты по методике, описанной в примере 21, получа  названное выше соединение в виде аморфного твердого вещества с выходом 0,17г. ЯМР-спектр (CDCi3), б, м.д.;
1,26 (ЗН, триплет, J 7 Гц, СООСН2СЩ;
1,8-2,25 (2Н, мультиплет, РЬСНаСШ); 2,5-4,6 (13Н, мультиплет, PhCJbb, СОCH-N H-cH-cH-s-CH-CH2-N-CH2cb,
СООСШСНз);
7,25 (5Н, синглет, фенильные протоны);
7,36 (5Н, синглет, феиильные протоны).
Пример24. а-{6- 1(5)-Карбокси-3-фе- нилпропиламино}-5-оксо-2-фенилпергидро- 1,4-тиазепин-4-ил}уксусиа  кислота (соединение 30).
0,17 г &-{6-{1(5)-Этоксикарбонил-3-фе- нштропиламино -5-оксо-2-фенмлпергидро -1,4-тиазеп н-4-ил}уксусной кислоты пол- ученной, как описано в примере 23 гидро- шзуют с помощью водного раствора гидроокиси натри  по методике, описанной в примере 22, получа  названное выше соединение в виде порошка с выходом 0,13 г. ЯМР-спектр (CD3)2SO. 5, м.д.:
1,75-2,1 (2Н, мультиплет, PhChl2CH2);
2,55-4,5 (11 Н, мультиплет, PhCj±j, CH NH-CH-CH2-S-CH-CHj2-NCil2CO);
7,27 (5Н, синглет, фенильные протоны); 7,38 (5Н, синг ет, фенильные протоны),
П р и м е р 25. ЈЈ-{6(ЯН(5 Этоксикарбо- нмл-3-фенилпропиламино}-5-оксо-3(ЗН2-ти енил)-пергидро-1,4-тиазвпин-4-ил}уксусна  кислота (соединение 39).
ше соединени  в виде кристаллов, плав щихс , при 90-92°С.
ЯМР-спектр (CDCb), д , м.д.:
1,48 (9Н, синглет, трет-бутил);
2,20 (2Н, уширенный синглет, NH2);
2,81 (2Н, дублет, J 6 Гц, N-CH2-C);
3,56-4,50 (6Н, мультиплет -N-СЫ-Шг- S-CH-фурил, N-CH2-CO);
6,18-6,35 (2Н, мультиплет, протон в положени х 3 и 4 фуранового цикла);
7,35 (1Н, мультиплет, протон в положении 5 фуранового цикла).
(ж) трет-Бутиловый эфир a (S}- этоксикарбонил-3-фенилпропиламино -5-о ксо-2-(2-фурил)-пер гид ро-1,4-тиазе пин-4- ил}уксусной кислоты (соединение 211),
Следу  методике, описанной в дополнительном примере 1, получают названное выше соединение из трет-бутилового эфира а - 6-амино-5-оксо-2-(2-фурил)-пергидро-1 4-тиазепин-4-ил уксусной кислоты полученного , как описано в примере 16 (е) и этилового эфира 4-фенил-2(Р)-(2-метил-5- нитробензолсульфонилокси)масл ной кислоты.
ЯМР-спектр (CDCIs), 5, м.д.:
1,26 (ЗН, триплет, J 7,5 Гц, СО- ОСН2СИз);
1,48 (9Н, синглет, трет-бутил);
1,75-2,3 (2Н, мультиплет, PhCH2Cr±);
2,5-4,5(14Н, мультиплет, РИСШСНзСН-МН-, протоны тиазепиново- го цикла. N-CH2-CO, СООН2СНз);
6,1-6,35 (2Н, мультиплет, протоны в положени х 3 и 4 фуранового цикла);
7,15 (5Н, синглет, фенильные протоны);
7,27 (1Н, мультиплет, протон в положении 5 фуранового цикла).
. Пример 17. трет-Бутиловый эфир а -{6(Р)(5)-этилоксикарбонил-3-фенилп опиламино -5-оксо-2(5)-(2-тиенил)-пергидр 0-1,4-тиазепин-4-ил}уксусной кислоты (сое- динение 119).
Смесь 393 мг этилового эфира 2(R)-(4- нитробензолсульфонилокси)-4-фенилмасл  ной кислоты, 300 мг трет-бутилового эфира (Р)-амино-5-оксо-2(5)-(2-тиенил)-перги- дро-1,4-тиазепин-4-ил уксусной кислоты полученного, как описано в примере 1 (ж) и 840 мг бикарбоната натри  в 3 мл диметил- формамида перемешивают при 50°С в течение 40 ч. Реакционную смесь раствор ют в смеси этилацетата и воды. Этилацетатный слой отдел ют, промывают водой и высушивают над безводным сульфатом магни . Растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, использу  20:1 по объему смесь хлористого
метилена и этилацетата в качестве элюента, получа  420 мг названного выше соединени  в форме сиропа.
ЯМР-спектр этого соединени  был идентичен с таковым продукта реакции, который описан в примере 1 (з).
П р и м е р 18. трет-Бутиловый эфир а-{6(Н)(3)-этоксикарбонил-3-фенилпро- пиламино -5-оксо-2(5)-(2-тйенил)-пергидро- 1,4-тиазепин-4-ил}уксусной кислоты (соединение 119). Повтор ют методику, описанную в примере 17, но в качестве основани  используют карбонат натри , чтобы получить названное выше соединение.
ЯМР-спектр этого продукта реакции идентичен с таковым продукта, описанного в примере 1 (з).
П р и м е р 19. трет-Бутиловый эфир а -{6(Я)(5)-этоксикарбонил-3-фенилпро иламино -5-оксо-2(8)-(2-тиенил)-пергидро- 1,4 Тиазепин-4-ил}уксусной кислоты (соединение № 119).
Повтор ют методику, описанную в примере 17, но в качестве основани  используют фтористый калий, чтобы получить названное выше соединение.
ЯМР-спектр этого продукта реакции идентичен таковому продукта, описанного в примере 1 (з).
Пример 20. трет-Бутиловый эфир а -{6(КН(5)-этоксикарбонил-3-фенилпрог) ламино -5-оксо-2(5)-(2-тиенил)-пергидро-1. 4-тиазепин-4-ил}-уксусной кислоты (соединение 119).
Повтор ют методику, описанную в примере 17, но в качестве сульфонилоксиреа- гента используют этиловый эфир 4-фенил-2(Р)-(2-нитробензолсульфонилокс и)масл ной кислоты, этиловый эфир 4-фе- нил-2(К)-(3-нитробензолсульфонилокси)мас л ной кислоты, этиловый эфир 4-фенил- 2(Н)-(3-нитробензолсульфонилокси)масл н ой кислоты, этиловый эфир 4-фенил-2(Р)-(4- хлор-3-нитробензолсульфонилокси)масл  ной кислоты, этиловый эфир 4-фенил-2(Р)- (2,4-динитробензолсульфонилокси)масл - ной кислоты, этиловый эфир 4-фенил-2(К)- (4-бромбензолсульфонилокси)масл ной кислоты, этиловый 4-фенил-2(Н)-(п- толуолсульфонилокси)масл ной кислоты, этиловый эфир 4-фенил-2(В)-бензолсульфо- нилоксимасл ной кислоты или этиловый эфир4-фенил-2(Р)-метансульфонилоксимас- л ной кислоты, чтобы получить названное выше соединение.
ЯМР-спектр этого продукта реакции идентичен с таковым продукта, который описан в примере 1 (з).
Пример21. а -{6(Я)($)-Этоксикар- бонил-3-фенилпропиламино -5-оксо-3(Р)- фенилпергидро-1,4-тиазепин-4-ил}укеусна  кислота (соединение 27).
0,60 г трет-бутилового эфира a -{6(R)- 1(5)-этоксикарбонил-3-фенилпропш1амино}-5 оксо-3(Я)-фенилпергидро-1,4-тиазепин-4-и л}уксусной кислоты (полученного, как описано в примере 12), растворенного в 6,8 мл анизола, подвергают взаимодействию с 6,8 мл трифторуксусной кислоты в течение 2 ч при комнатной температуре, после чего продукт реакции концентрируют выпариванием при пониженном давлении. К концентрату добавл ют 23 мл воды, 1,0 г бикарбоната натри , небольшое количество этилацетата и большое количество дии- зопропилового эфира и смесь тщательно встр хивают; после этого водный слой отдел ют . К этому водному слою добавл ют этилацетат и его рН довод т до величины. 2,8 с помощью 3 н. сол ноРпсислоты. Этила- цетатный слой отдел ют и водный слой дополнительно экстрагируют этилацетатом дважды. Всё этилацетатные экстракты объедин ют и высшуивают над безводным сульфатом магни . Растворитель отгон ют, получа названное выше соединение в форме аморфного твердого вещества и с выходом 0,21 г.
ЯМР-епектр (),б, м.д.:
1,28 (ЗН, триплет, J 7 Гц, СООСН2Шз);
1,9-2,4 (2Н, мультиплет, PhCHaCife).1
2,5-3,8(9Н, мультиплет, РЬСШ. СШ, NCH2CQ, N-CH-CO);
4,65 (1 И, уширенный триплет, J 4,5 Гц, N-CH-CO);
5,19 (1Н, уширенный дублет, J 8,5 Гц, N-CH-Ph);
7,14 (5Н, синглет, фенильные протоны);
7,22 (5Н, синглет, фенильные протоны);
8,90 (2Н, уширенный сииглет, СООН, 11Н).
Прим е р 22. a-{6(R)-{1(S}-Kap6oKCM-3- фенилпропиламино -5-оксо-3(Я)-фенилизр гидро-1,4-тиазегшн-4-ил}уксускал кислота (соединение 28).
170 мг й-{6(НН1(3)-этоксикарбонмл-3- фенилпропиламино -5-Ьксо-3(В)-фенилпер гидро-1,4-тиазепин-4-ил}уксусмой кислоты (полученной, как описано в примере 21) раствор ют в 0,8 мл 1 н. водного раствора гидроокиси натри  и получающийс  раствор оставл ют сто ть втечение 18ч прм комнатной температуре. К этому продукту реакции добавл ют по капл м 0,8 мл 1 н. сол ной кислоты и рН смеси довод т до величины 2,0. Названное выше соединение выпадает в осадок в виде порошка вслед за добавлением по капл м; этот порошок отдел ют и промывают небольшим количеством воды и этилацетата, чтобы получить 70 мг названного выше соединени . ЯМР-спектр(СОз)аЗО, д, м.д.:
1,7-2,1 (2Н, мультиплет, РЬСН2СШ;
2,4-3,4 (7Н, мультиплет, PhCH2, N-CH- CO, CH2-S-CH2);
3,51 (2Н, синглет, NCH2CO); 4,33 (1Н, уширенный триплет, J 5 Гц, N-CH-CO);
5,30 (1Н, уширенный дублет, J 9 Гц, N-CH-Ph);
7,23 (5Н/синглет, фенильные протоны); 7.39 (5Н, синглет, фенильные протоны).
Пример 23. «-{6- 1(5)-Этоксикарбо нил-3-фенилпропиламино -5-оксо-2-фенил пергйдро-1,4-тиазепин-4-ил}уксусна  кислота (соединение 29).
0,26 г трет-бутилового эфира а-{6-{1(8)- этоксикарбонил-3-фенилпропиламино -5- оксо-2-фенилпергидро-1,4-тиазепин-4-ил} уксусной кислоты полученного, как описано в примере 13, подвергают де-трет-бутилиро- ванию с помощью трифторуксусной кислоты по методике, описанной в примере 21, получа  названное выше соединение в виде аморфного твердого вещества с выходом 0,17г. ЯМР-спектр(), д, м.д.:
1,26 (ЗН, триплет, J 7 Гц, СООСН2СШ:
1,8-2,25 (2Н, мультиплет, РЬСН2СШ);
2,5-4,6 (13Н, мультиплет, PhCJl2, СО- CH-NH-CH-CH-S-CM-CJ±2-N-CH2Cb, СООСШСНз);
7,25 (5Н, синглет, фенильные протоны);
7,36 (5Н, синглет, фенильные протоны).
Пример24. а-(6-{1(3)-Карбоксм-3-фе- нилпропиламино}-5-оксо-2-фенилпергидро- . 1,4-таазепин-4-ил}уксусиа  кислота (соединение 30).
0,17 г а-{б- 1(5)-Этоксикарбоиил-3-фе- нилпропиламино -5-0(Со-2-фенмлпергидро -1,4-тмазепин-4-ил}уксусной кислоты пол- ученной, как описано в примере 23 гидро- лизуют с помощью водного раствора гидроокиси натри  по методике, описанной в примере 22, получа  названное выше соединение в виде порошка с выходом 0,13 г. ЯМР-спектр (CDsJaSOj. д, м.д.:
1,75-2,1 (2Н, мультинлет, PhCH2CH2);
2,55-4,5(11 Н, мультиплет, PhCJ±, -СИ NH-CH-CH2 S-CH-Cil2-NCii2CO);
7,27 Н, синглет, фенильные протоны); 7,38 (5Н, синглет, фенильные протоны).
Приме р 25. а-(б(НН(5)-Этоксикарбо- нмл-3-фенилпропиламино}-5-оксо-3(5Н2-ти енил)-пергидро-1,4-тйазепин-4-ил}уксусна  кислота (соединение 39).
160 мг трет-бутилового эфира a-{6(R)- 1(3}-этоксикарбонил-3-фени л пропил амин о -5-оксо-3(5}-(2-тиенил)-пергидро-1,4-тиаз епмн-4-мл}уксусной кислоты полученного, как описано в примере 14 подвергают де- трет-бутилированию с помощью трифторук- сусной кислоты по методике, описанной в примере 21, чтобы получить 118 мг названного выше соединени  а виде аморфного твердого вещества.
ЯМР-спектр(СОз)а50, А м.д.:
1,29 (ЗН, триплет, J 7,5 Гц, СО- ОСН2СНз); . 1,9-2,35 (2Н, мультиплет, PhCHzCJhLz):
2,45-4,2 (9Н. мультиплет, РЬСШСШ Ctl-N, Cd2 S-Cld2, N-CHaCO);
4,26 (2Н;-квартет, J - 7,5 Гц, СО- ОСНаСНз);
5,03 (1Н, уширенный триплет, J 6 Гц, N-CH-CO);
5,62 (1Н, дублет дублетов, J 3 и 11 Гц, N-CH-тиенил);
6,9-7,3 (2Н, мультиплет, протоны в положени х 3 и 4 тиофенового цикла);
7,32 (5Н. синглет, фенильные протоны);
7,67 (1Н, дублет, J 5 Гц, протон в положении 5 тиофенового цикла).
Пример 26. а-{6((5)-Карбокси-3- фенил пропил амино -5-оксо-3(3)-(2-тиенил)- пе ргидро-1,4-тиазепин-4-ил}уксусна  кислота (соединение .40).
90 мг а-{6(ВН1(5)-зтоксикарбонил-3- фенил пропилам и но -5-оксо-3(3)-(2-тиенил)- пергидро-1,4-тиазепин-4-мл}уксусной кислоты (полученной, как описано в примере 25) гидролизуют с помощью водного раствора гидроокиси натри  по методике, описанной в примере 22, чтобы получить 65 Mi- назван наго выше соединени  в виде порошка .
ЯМР-спектр (CDsfcSO, д, м.д.:
1,7-2,1 (2Н, мультиплет, PhCH2CH2);
2,4-3,8 Г7Н, мультиплет, PhCbbCH2 CH-N, CH2-S-CM2);
3,67 (2Н, синглет, N-CH2-CO);
4,46 (1Н, уширенный триплет, J - 6 Гц, N-CH-CQ);
5,58(1 Н, дублет дублетов, J 2,5 м 10 Гц, N-CH-тиенил};
6.9-7,2 (2Н, мультиплет, протоны в положени х 3 и 4 тиофенового цикла);
7,27 (5Н, синглет, фенильные протоны);
7,62 (1 Н, дублет, J 5 Гц, протон в поло- женим 5 тиофенового цикла).
При м е р 27, « -{6(К ЯК5)-Этоксмкзр- бонил-3-фенилпропиламино -3(К)-изопроп ил-5-оксопергидро-1,4-тиззепин-4-ил}уксусна  кислота (соединение 173).
0,32 г трет-бутилового эфира 2-{6(R)- 1(3)-этоксикарбонил-3-фенилпропиламино
-3(Н)-изопропил-5-оксопергидро-1,4-тиазе пин-4-ил}уксусной кислоты (полученного, 5 как описано в примере 15) подвергают де- трет-бутилированию с помощью трифторук- сусной кислоты по той же методике, что описана в примере 21, чтобы получить 260 мг названного выше соединени  в виде 0 аморфного твердого вещества. ЯМР-спектр (СОС1з), б , м.д.: 0,98 6Н, уширенный дублет, J 4 Гц, СН(СЩ21;
1,24 (ЗН, триплет, J 7 Гц, СООСН2СН3); 5 1,7-2,3 (2Н, мультиплет, PhCH2CH2):
2,4-4,, мультиплет, PhCHj2CH2CH-CO-NH, протоны тиаэепино- вого цикла, СН(СНз)2. N-СШ-СО ;
4,15 (2Н; квартет, J 7 Гц, СООСНаСНз); 07,12 (5Н, синглет, фенильные протоны). Пример 28. а-{6(Р)(3)-Карбокси-3- фенилпропиламино -3(Н)-изопропил-5-оксо пергидро-1,4-тиазепин-тиазепин-4-ил}уксу сна  кислота (соединение 174). 5 160мг а -{6(Н)(3}-этоксикарбонил-3- фенилпропилймино -3(В)-изопропил-5-оксо
-пергидро-1,4-тиазепин-4-ил}уксусноЙ кислоты (полученной, как описано s примере 27) гидролизуют с помощью водного раство- 0 ра гидроокиси натри  по той же методике, .что описана в примере 22, получа  113 мг названного,выше соединени  в виде порошка .
Я М Р-спектр (СОз)гЗО, д, м.д.: 5 0,97 6Н. дублет, J 6 Гц, CHfChbfeJ:
1,7-2,2 (2Н, мультиплет, PhCH2Cj±z):
2,3-4,, мультиплет, PhCI-teCHaCH-CO-NH, протоны тиазепиио- вого цикла, СН(СНз) 0 - 3,83 (2Н, синглет, );
7,25(5Н, синглет, фенильные протоны).
Пример 29. «-{6(НН1(3)-Этоксикарбо- нил-3-фенилпропиламино -5-оксо-2(ЗН2-ти енил)-пергидро-1,4-тиазепин-4-ил}уксуснз  5 кислота (соединение 78).
Следу  методике, описанной в примере 21, 0,3 г трет-бутилового эфира«-{6(ЯН1(3}- этоксикарбонил-3-фенилпропиламино -5-о ксо-2(5Н2-тиенил)-пергидро-1,4-тиазепин- 0 4-ил}уксусной кислоты (полученного, как описано в примере 11} подвергают де-трет- буталированию, использу  трифторуксус- ную кислоту, чтобы получить целевой продукт в виде кристаллического порошка 5 с выходом 83 мг,
ЯМР-спектр (CDsb.SO, 6, м.д.:
1,26 (ЗН, триплет, J 7,5 Гц, СО- ОСН2СШ):
1,9-2,3 (2Н, мультиплет, PhCH2CJd2):
С4-алкильной группы деэтерификацией и выдел ют целевой продукт в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли.
Т а б л и ц а 1
С02Ј1
Л
i f Sv 12CH2CHNH-VNA R
(S) (R) 0 /
CH2COOH
x Соединение в соответствии с Европейским патентом Nfe 0068173.
.Та б л и ца 3
Л
R
Таблица 2
SU874203575A 1984-12-26 1987-10-27 Способ получени производных пергидротиазепина или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей RU1787157C (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP27345184 1984-12-26

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU1787157C true RU1787157C (ru) 1993-01-07

Family

ID=17528094

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU874203575A RU1787157C (ru) 1984-12-26 1987-10-27 Способ получени производных пергидротиазепина или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей

Country Status (2)

Country Link
JP (1) JPS61267579A (ru)
RU (1) RU1787157C (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2471022C2 (ru) * 2005-02-11 2012-12-27 Кэмбридж Энтерпрайз Лимитед Лиганды для рецепторов, связанных с g-белком

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
1. Европейский патент NJ 0068173. кл. С 07 С 103/52, опублик. 1983. *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2471022C2 (ru) * 2005-02-11 2012-12-27 Кэмбридж Энтерпрайз Лимитед Лиганды для рецепторов, связанных с g-белком

Also Published As

Publication number Publication date
JPS61267579A (ja) 1986-11-27
JPH0233715B2 (ru) 1990-07-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4508729A (en) Substituted iminodiacids, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US7332631B2 (en) Fc receptor modulating compounds and compositions
FI87211C (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbara derivat av perhydro-1,4-tiazepin
WO1998011111A1 (fr) Composes de thienotriazolodiazepine et leurs utilisations a des fins medicinales
JPS6035350B2 (ja) 右旋性スピローヒダントイン
JPWO2012169579A1 (ja) ヘテロ環カルボン酸エステル誘導体
TWI432423B (zh) 3-二取代吲哚-2-酮衍生物,其製備及其治療用途
AU688756B2 (en) Novel compound with platelet aggregation inhibitor activity
KR900006118B1 (ko) 4-퀴놀론 유도체의 제법
RU1787157C (ru) Способ получени производных пергидротиазепина или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей
US4565819A (en) Substituted imino diacids, their preparation and pharmaceutical compositions which contain them
FR2505834A1 (fr) Derives de la thiazolidine
JP2004529982A (ja) 逆流症に有効な新規な化合物
TW200920352A (en) New addition salts of angiotensin-converting enzyme inhibitors with no donor acids, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
FR2997081A1 (fr) Inhibiteurs mixtes de l'aminopeptidase n et de la neprilysine
WO1998023606A1 (fr) Derives dithio cycliques, remedes contre des maladies renales diabetiques, agents hypoglycemiques, agents hypolipidemiques et agents lenitifs contre les troubles digestifs
EP1098889A1 (fr) Piperazinones substituees et leurs applications en therapeutique
JPH031319B2 (ru)
JPS61227579A (ja) ホモシステインチオラクトン誘導体、その製法およびそれを含有する医薬
US4616030A (en) Perhydroindole-2-carboxylic acids as antihypertensives
US4616029A (en) Perhydromdole-2-carboxylic acids as antihypertensives
US4616031A (en) Perhydroindole-2-carboxylic acids as antihypertensives
FI87204C (fi) Foerfarande foer framstaellning av som laekemedel anvaendbara perhydro-1,4-tiazepinderivat
IE870861L (en) Azepine and thiazepine derivatives
JPS59137451A (ja) インダン誘導体