RU1787157C - Способ получени производных пергидротиазепина или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей - Google Patents

Abstract

Изобретение относитс  к гетероциклическим соединени м, в частности к получению производных пергидротиазепина ф-лы COnFU i v ь ®-CH2-CH2-CH-NH-V A R 0 i CH2C02H Изобретение относитс  к способу получени  производных пергидротиазепина, которые обладают ценной способностью снижать кров ное давление, и следовательно , которые могут быть использованы дл  лечени  человека и животных, страдающих повышенным кров ным давлением. Совершенно очевидно, что снижение повышенного кров ного давлени  уменьшает риск заболевани  и смертности. Повышенное кров ное давление (гипертони ) где Ri-H, фенил, тиенил или фу рил; R2-H, С1-С4-алкил, фенил, RI и Ra не могут одновременно означать атомы Н; Ra-H или С1-С4-алкил, или их фармацевтически приемлемых кислотйр-аддитивных солей, которые обладают свойством снижать кров ное давление. Цель - разработка способа получени  соединений, обладающих более высокой способностью снижать кров ное давление. Получение ведут из соответствующего производного пергидротиазепина и соединени  ф-лы CeHsCHiz-CHsC (C02R3 ) H-OS02-R5, где Ra -С1-С4-алкил и Rs-Ci- С -алкил, трифторметил, фенил, или фенил, имеющий 1 или 2 заместител , выбранных из С1-С4-алкила, галогена и нитрогруппы, в среде органического растворител  в присутствии основани  при нагреваний с последующим отщеплением трет-бутильной защищающей карбоксил группы в случае необходимости дл  получени  целевого продукта, где Ra-H, отщеплением Сч-Сд-ал- кильной группы деэтерификацией и выдел ют целевой продукт в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли. 3 табл. может быть вызвано самими разнообразными факторами ив насто щее врем  имеетс  большое количество лекарственных препаратов , предназначенных дл  лечени  гипертонии , причем выбор того или иного препарата диктуетс  в значительной степени причинами гипертонического заболевани , а также степенью гипертонического заболевани  и восприимчивостью к лечению пациента. Одной из известных причин гипертонии  вл етс  содержание в плазме у Ј СО VI ел VJ GJ

Description

крови полипептида, известного под названием ангиотензии II, как было установлено, снижение содержани  в плазме крови анги- отензина II приводит к снижению степени гипертонии. Первой стадией синтеза ангио- тензина II в организме млекопитающего  вл етс  превращение протеина крови при помощи фермента ренина в полипептид, известный как ангиотензин I. Затем этот ангиотензии I превращаетс  под воздёйст- вием фермента, превращающего ангиотензин (в дальнейшем именуемого дл  краткости АСЕ), в ангиотензин II. Совершенно очевидно, что описанный синтез обеспечивает несколько возможностей дл  снижени  содержани  ангиотензина II в плазме крови, например, при помощи инги- бировани  активности ренина или АСЕ. Как было установлено, некоторые полипептиды ингибируют активность ренина, поэтому некоторые из них были предложены дл  использовани  в качестве агентов, понижающих давление. В последнее врем  также установлено, что некоторые соединени  пергидротиазепина способны ингиби- ровать активность АСЕ, поэтому они также были предложены дл  использовани  в качестве агентов, понижающих кров ное давление .

Преимущество ингибировани  активности АСЕ по сравнению с ингибированием активности ренина состоит в том, что АСЕ не только принимает участие в синтезе ангиотензина II, но также участвует в метаболизме брадишнина, превраща  его в инертный материал. Брадикинин  вл етс  натуральным агентом, расшир ющим кровеносные сосуды, и его ингибирование служит положительным фактором в повышении кров ного давлени .

Известны производные пергидро-1,4- тиазепин-5-она, а также соответствующие им аналоги тиазоцина, незамещенные в 2- и 3-положени х 1.

Их получают превращением пергидро- 1,4-тиазепин-5-она с первичной аминогруппой в положении б в соответствующее соединение с вторичной аминогруппой в положении 6.

Цель изобретени  - получение новых производных пергидротиазепина или их кислотно-аддитивных солей, обладающих более высокой способностью снижать кров ное давление нар ду с более продолжительным про влением такой активности.

Цель достигаетс  основанным на известной реакции получени  вторичных аминов предлагаемым способом получени 

производных пергидротиазепина общей формулы I

°Л rSvRi

fCHfCH-NH XR

О I

СН2С02Н

где RI - водород, фенил, тиенил или фурил;

0 R2 - водород, С1-С4-алкил, фенил или тиенил, при условии что RI и R2 не могут одновременно означать атомы водорода;

Ra - водород или С1-С4-алкил, или их фармацевтически приемлемых кис5 лотно-аддитивных солей, заключающийс  в том, что подвергают реакции присоединени  соединение общей формулы II

rsvRi

о

2

Цсо2ц4

(НУ

(О

где RI и R2 имеют указанные значени  и R4 - 25 трет-бутильна  защищающа  карбоксилг- руппа, с соединением формулы III

COOR3.

зо

l2-CH2 CH-0-S02-R5

(III)

где Rs - С1-С4-алкил и Rs - С1 С4-алкил, трифторметил, фенил или фенил, имеющий 1 или 2 заместител , выбранных из Ci-C4алкила , галогена и нитрогруппы, с последующим удалением одной или двух эфирных групп.

Конденсацию соединени  формулы II с соединением формулы III в предпочтительном варианте осуществл ют в присутствии растворител  и основани . Тип растворител  не играет решающей роли при условии, что он не оказывает неблагопри тного воздействи  на течение реакции; к соответствующим растворител м относ тс  алифатические и ароматические углеводороды , такие, как гексан или бензол; галоге- низированные алифатические или ароматические, в предпочтительном варианте - алифатические, углеводороды такие, как метилен хлорид или диоксан; сложные эфиры такие, (сак этилацетат; кетоны такие, как ацетон; амиды такие, как диметилфор- мамид, диметилацетамид или гексаметилфосфорный трмамид; и сульфоокиси такие, как диметилсульфоокись. Аналогичным образом не играет решающей роли тип используемого основани  при условии, что он не оказывает неблагопри тного воздействи  на течение реакции. К соответствующим

основани м относ тс , например,карбонаты щелочных металлов и щелочноземельных металлов такие, как карбонат натри , карбонат кали  или карбонат кальци , бикарбонаты щелочного металла такие, как бикарбонат натри  или бикарбонат кали ,

гидриды щелочногб металла такие, как гидрид натри  или гидрид лити , или органические основани  такие, как триэтиламин, пиридин, циколин или гидрат окиси тетраэ- тиламмони .

Если необходимо, реакци  может быть осуществлена как двухфазна  реакци  с использованием воды в качестве растворител  дл  одной фазы и не смешивающегос  с ,водой растворител  (такого, как метиленх- лорид или хлороформ) дл  другой фазы; в этом случае можно использовать катализатор перемешивани  фаз (такой, как бромид тетрабутиламмони  или иодид бензилтриэ- тиламмони ), может быть использовано относительно сильное основание такое, как гидратокиси щелочного металла (например, гидрат окиси натри  или гидрат окиси кали ).

Реакци  будет протекать в широком диапазоне температур и точное значение температуры не играет решающей роли дл  достижени  цели изобретени . Установлено , что удобно осуществл ть реакцию в диапазоне температур от 0 до 120°С. Врем , необходимое дл  осуществлени  реакции, будет зависеть от самых разнообразных факторов, но главным образом оттипов растворител , основани  и реагентов и от реакционной температуры,.но в общем случае период времени от 1 ч до 3 дней будет достаточным .

После завершени  реакции искомое соединение может быть получено из реакционной смеси при помощи известных средств. Например, один из подход щих приемов извлечени  содержит добавление органического растворител  такого, как эти- лацетат, в реакционную смесь; отделение органического сло  и промывку его водой; сушку органического сло  и отгонку ра ство- рител  с тем, чтобы в результате получить искомый продукт. Если это необходимо, искомый продукт может быть в дальнейшем подвергнут очистке при помощи различных известных приемов таких, как рекристаллизаци  и/или хроматографи , в частности, при помощи хроматографиче- ской колонны.

Все соединени  формулы I, т.е. моно- карбоиовые кислоты сложных моноэфиров, когда Кз представл ет собой остаток сложного С1 С4-алкилового эфира, и дикарбоновые кислоты, когда Rs представл ет собой атом водорода, а также соли этих кислот,  вл ютс  с медицинской точки зрени  важными соединени ми.

5 Соединени , получаемые по способу изобретени , обладают способностью инги- бировать активность АСЕ, фермента, который превращает ангиотензин I в ангиотензин II, кроме того, дезактивирует

0 брадикинин. Физиологическа  активность соединений,  вл ющихс  предметом изобретени , может быть исследована при помощи определени  концентрации испытываемого соединени , необходимой

5 дл  ингибировани  активности АСЕ на 50% в реальныхуслови х(1Сбо). В частности, растворы АСЕ, экстрагированные из легких кролика и, в качестве субстрата, гиппурил- гистидиллеуции, в который добавл ли испы0 тываемое соединение с различными концентраци ми, добавл ли в буферный раствор бората, содержащие хлорид натри , и затем значение рН обеспечивали на уровне 8,3. Ферментную реакцию осущест

5 вл ли при 37°С в течение 30 мин, после чего реакцию прерывали при помощи добавлени  1 н. водного раствора хлористоводородной кислоты. Гиппуровую кислоту, котора  образуетс  в результате этой реакции, зкс0 трагировали этилацетатом, а затем растворитель отгон ли из экстракта. Оставшуюс  гиппуровую кислоту раствор ли в воде. Количество гиппуровой кислоты в полученном в результате водном растворе определ ли

5 при помощи поглощени  ультрафиолетового излучени  в диапазоне 228 нм. Далее эти значени  наносили на график, чтобы получить кривую, котора  указывала бы на соотношение между количеством гиппуровой

0 кислоты, образовавшейс  в результате реакции , и концентрацией испытываемого соединени . Величина (Сет может быть получена , если сн ть с полученной кривой концентрацию испытываемого соединени , ко5 тора  снижает количество гмппуровой кислоты, образующейс  в результате реакции , на половину относительно того количества гиппуровой кислоты, которое образуетс  в том случае, когда испытывае0 мое соединение не присутствует. Значени  ICso, полученные дл  различных соединений ,  вл ющихс  предметом изобретени , в результате этой процедуры приведены в табл.1. В испытани х использовали следуга5 щие соединени :

А: а-{б(Я)(5) -карбо: си-3-фенилпропи- ламино -5-оксо-3(Я)-фенилпергидро-1,4-ти азепин-4-ил) уксусна  кислота

В: а -{6{Р)(5)-карбокси-3-фенилпро- пиламино -3(Р)-изопропил-5-оксоперплдро- 1,4-тиазепин-4-ил} уксусна  кислота

С:а-{6- 1-карбокси-3-фенилпропилами- но -5-оксо-2-фен1/1лпергидро-1,4-тиазепин- 4-ил} уксусна  кислота

D: (1-карбокси-3-фенилпропиламино )-5-оксо-2-(3-тиенил)пергидро-1,4-тиазе пин-4-ил уксусна  кислота

Е: (1-карбокси-3-фенилпропилами- но)-5-оксо-2-(2-тиенил)пергидро-1,4-тиазе пин-4-ил уксусна  кислота

F: а 6-(1-карбокси-3-фенилпропмлами- но)-2-(2-фурил)-5-оксопергидро-1,4-тиазел ин-4-ил уксусна  кислота.

G: а -{6(Р)(5)-карбокси-3-фенмппро- пиламино -5-оксо-3-(3)-(2-тиенил)пергмдро

-1,4-тиазегшн-4-ил уксусна  кислота

. - 6-{1-этоксикзрбонил-3-фенилпро- пиламино)-2-(1-нафтил)-5-оксопергмдро-1,4

-тиазепин-4-ил уксусна  кислота

.: а (1-карбокси-3-фенш1пропиламм- .но)-2-(2-нафтил):5-оксопергидро-1,4-тиазе пин-4-ил уксусна  кислота

J: а-{6(Н)(5}-карбокси-3-фенилпро- гтиламино -3(Р)-м.етил-5-оксопергидро-1,4- тиазепин-4-ил} уксусна  кислота

К: а-{3(5)-беизил-6-(КН1(8)-карбокси-3- фенилпропиламино -5-01ссопергидро-1,4-т иззепин-4-ил} уксусна  кислота.

Как видно из результатов, приведенных в табл.1, соединени  изобретени  ингиби- руют активность АСЕ в очень низких концентраци х , таким образом, могут быть использованы в качестве диагностических, предупредительных и терапевтических агентов дл  применени  к-пациентам, страдающим гипертонией; такой же активностью обладают соли этих соединений.

Дл  практического, терапевтического использовани  соединени ,  вл ющиес  предметом изобретени , в предпочтительном варианте примен ют в комбинации с приемлемыми с фармацевтической точки зрени  носител ми, растворител ми или разбавител ми. Соединени  могут быть применены стоматическим методом или каким-либо другим способом, например парентеральным , при помощи внутривенной или -внутримышечной инъекции и вид ком позиции будет определ тьс  выбранным способом применени , При стоматическом

-применении соединени ,  вл ющиес  предметом изобретени , могут быть, например , использованы в форме порошков, гранул , таблеток, капсул, сиропов или

.элексиров. При парентеральном применении соединени  будут примен тьс  о форме соответствующих композиций дл 

инъекций, в которых соединение,  вл ющеес  предметом изобретени , раствор етс  или суспендируетс  в среде дл  инъекции, не содержащей пирогена. Дозировка будет

зависеть от вида и серьезности заболевани , а также от возраста и состо ни  и массы тела пациента. Например, при терапии взрослого пациента доза при каждом-применении будет в предпочтительном варианте измен тьс  в области от 0,5 до 1000 мг, в более предпочтительном варианте от 5 до 100 мг, п:ри стоматическом применении; в то врем  ка дл  внутривенных инъекций предпочтительна  доза при каждом применении

измен етс  в области от 0,5 до 100 мг, в более предпочтительном варианте - от 0,5 до 10 мг. Одна или несколько таких доз, в предпочтительном варианте от 1 до 3, могут быть применены ежедневно.

.Сравнительные испытани  Методика.

Крыс Wislar Imamichi весом 250-350 г подвергали анестезии с помощью пенто- бгфбиталз натри  в количестве 30 мг/кг, который вводили интрапарентерально. В ливую бедренную артерию и вену вводили канюлю дл  регистрации артериального кров ного давлени  и введени  лекарства соответственно. Другой конец канюли закрепл ли на шее.

Н а ел еду ю щм и де н ь поел е о п е р а ц и и .а р - термальную.канюлю соедин ли с датчиками давлени  дл  измерени  кров ного давлени  при сознательном состо нии крыс.

Внутривенное введение angiotension i в ко- . личестве 0,3 мкг/хг повтор ли до тех пор, пока не добивались посто нного сосудосужающего действи . После этого через желудочный зонд, введенный через кос, вводили

испытуемое соединение в количестве 1,0 мг/кг, не перестава  при этом периодически впут- рмоениое вводить.

Выраженной в процентах торможение испытуемым соединением сосудосужающсго действи  anglotension рассчитывали по формуле

50

/сосудосужающее действие А после i - J-PeA5i4 l.2 e ;fi ;15 i сосудосужающее действие AI до введени  лекарства

хЮО

Испытуемые соединени  приведены в табл.2.

Изобретение в дальнейшем иллюстири- руетс  при помощи приведенных ниже примеров , в которых описано получение различных соединений,  вл ющихс  предметом изобретени , включал выделение и/или получение их отдельных изомеров. В

спектрах  дерного магнитного резонанса, которые приведены в некоторых из этих примеров, прин то сокращение Ph - фе- нильна  группа. Все значени  дл  оптического вращени  измерены с использованием Д-линии натри , т.е. все значени  приведены в форме .

Пример. трет-Бутиловый эфир а- {6(Н)(5}-этоксикарбонил-3-фенилпропил амино -5-оксо-2-{2-тиенил}-пергидро-1,4-ти азепин-4-ил} уксусной кислоты (соединение 119).

(а) Ы-трет-Бутоксикарбонил-5-{2-нитро- 1-(2-тиенил}-этил -1 -цистеин.

100 г п-толуолсульфоната L-цистеина, -.85,3 г ди-трет-бутилпирокарбоната и 85,3 г би.карбоната натри  раствор ют в смеси 683 мл диметилформамида и 137 мл воды. Раствор перемешивают в течение 2 ч при 60°С под током азота. Полученную реакционную смесь охлаждают затем до 10-15°С и добавл ют 55 мг 1-нитро-2-{2-тиенил}-этилена и 10,2 г бикарбоната натри , после чего смесь перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре. К концу этого времени добавл ют 2 л воды и 0,8 л этилацетата с перемешиванием и водный слой раздел ют и промывают этилацетатом. К промытому раствору добавл ют этилацетат и лед и рН этой смеси довод т до величины 3 путем осторожного добавлени  концентрированной сол ной кислоты, перемешива  при этом. Этилацетатный слой раздел ют затем и промывают водным раствором хлористого натри , добавл ют при перемешивании активированный уголь и безводный-сульфат магни , а затем отфильтровывают. Растворитель выпаривают из органического раствора , чтобы получить 129 г названного выше соединени  в виде сиропа. Это соединение используют в стадии (б) реакции без дополнительной очистки.

Спектр ЯМР (CDCIa), Д м.д.:

1,46 (9Н, синглет, трет-бутил); 2,7-3,1 (2Н, мультиплет, C-CH2-S);

4,2-5,7 (5Н, мультиплет NH-Cht-CO, 3-СН-СШ М02);

6,75-7,05 (2Н, мультиплет; протоны при положени х 3 и 4 на тиофеновом цикле);

7,1-7,3 (1Н, мультиплет, протон при положении 5 на тиофеновом цикле).

(б) 5- 2-Амино-1-(2-тиенил)-этил -М- трет-бутоксикарбонил-1 -цистеин.

129 г M-TpeT-6yroKcnKap6oHHfl-Si2-HHT- ро-1-(2-тиенил)-этил -1 -цистеин полученный , как описано выше в стадии (а) раствор ют в 1 л уксусной кислоты. К раствору добавл ют 100 г 10 мае.% паллади  на угле, смесь встр хивают в течение 5 ч при

70°С в атмосфере, содержащей водород при парциальном давлении 3-4 кг/см . Катализатор - палладий на угле отфильтровывают затем и фильтрат концентрируют путем вы- 5 паривани  при пониженном давлении. Затем остающуюс  уксусную кислоту отгон ют в виде азеотропа с толуолом. Отстаток раствор ют в смеси 500 мл этилацетата и 100 мл воды и рН водного сло  довод т до вели0 чины 6,1 путем добавлени  порошкообразного бикарбоната натри , перемешивани  при этом. Затем раздел ют органический слой и водный слой, экстрагиру  смесью этилацетата и хлористого, метилена. Разде5 ленный органический слой и экстракт объедин ют и смесь высушивают над безводным сульфатом магни , после чего растворитель отгон ют. Камедеобразный остаток затвер- , девает при добавлении диэтилового эфира.

0 затем извлекают фильтрацией, получа  97,1 г названного выше соединени  в виде порошка . Это соединение используют в стадии (в) реакции без какой-либо дополнительной очистки.

5 ЯМР-спектр(СОз)250, (З.м.д.: 1,37 (9Н, синглет, трет-бутил); 2,6-3,5 (4Н, мультиплет, C-CH2-S, C- Ш2-МН2;

3,9(1Н, мультиплет, S-СН-тиенил);

0 4,5 (1Н, мультиплет, NH-CH-CO); 6,2 (1Н, мультиплет, NH);

6,8-7,1 (2Н. мультиплет. протоны в положени х 3 и 4 на тиофеновом цикле);

7,42 (1Н, мультиплет, протон в положе5 нии 5 на тиофеновом цикле).

(в) 6(Н)-трет-Бутоксикарбониламйно-5- оксо-2-(2-тиенил)-пергидро-1,4-тиазепин.

Раствор 150 г 5- 2-амино-2-(2-тиенил)- этил -М-трет-бутоксикарбонил-1-цистеина

0 полученного, как описано выше в стадии (б) и 52 мл N-метилморфолина в 1 л диметилформамида добавл ют к раствору 108,4 мл дифенилфосфорилазида в 500 мл диметилформамида при 10°С в течение 4 ч и смесь

5 выдерживают при комнатной температуре в течение ночи. К концу этого времени 1,5 л зтилацетата и 1,5 л воды добавл ют и органический слой раздел ют. Водный слой экстрагируют дважды этилацетатом и

0 получающиес  экстракты объедин ют с разделенным органическим слоем. Получающуюс  органическую смесь промывают дважды, каждый раз водным раствором хлористого натри , а затем высушивают над

5 безводным сульфатом магни , после чего растворитель выпаривают. Остаток подвергают колоночной хроматографии на силика- геле, использу  1:4 по объему смесь этилацетата и хлористого метилена в качестве элюента, чтобы получить 112,5 г названного выше соединени  в виде камеде- образного вещества.

ЯМР-спектр (CDCIs), д, м.д.:

1,45 (9Н, синглет,, трет-бутил); 2,9 (2Н, мультиплет, C-CH2-S);

3,6-4,4 (ЗН, мультиплет, S-CH-Cj±2-N),

4,85(1Н, мультиплет, N-CH-CO);

5,99 (1Н, дублет, J 5 Гц, бутоксикарбо- нил-МН);

6,8-7,3 (ЗН. мультиплет, протоны на ти- офеноврм цикле);

7,3 (1 Н, мультиплет, тиазепиновый NH).

(г) 6(Н}-Амино-5-оксо-2-(2-тиенил)-пер- гидро-1,4-тиазепин.

319 мл 4 н. раствора хлористого водорода в диоксане добавл ют к 102 г 6(И)-трет- бутоксикарбониламино-5-оксо-2-(2-тиенил) - пергидро-1,4-тиазепина полученного, как описано в стадии (в) и смесь перемешивают в течение 1 ч, охлажда  льдом. Затем добавл ют 500 мл диэтилового эфира и получающиес  кристаллы (выход 82,3 г) собирают. Эти кристаллы суспендируют в смеси 2 л хлористого метилена и 0,1 л метанола; раствор 70 г карбоната кали  в 200 мл воды добавл ют к суспензии и смесь перемешивают затем в течение 2 ч. Получающийс  осадок отфильтровывают и органический слой отдел ют от водного сло . Выпадающий осадок раствор ют в 200 мл воды и этот раствор обьедин ют с водным слоем; смесь экстрагируют дважды, каждый раз с 220 мл 10 об.% метанола в хлористом метилене, Органический слой и экстракты обьедин ют и высушивают над безводным сульфатом магни , после чего достаточное количество растворител  выпаривают, чтобы уменьшить объем примерно до 300 мл. К остатку добавл ют 500 мл этилацетата, а затем достаточное количество выпаривают, чтобы уменьшить объем примерно до 400 мл. Остаток выдерживают при комнатной температуре на ночь, а затем выпадающие в осадок кристаллы собирают фильтрацией, чтобы получить 19,1 г названного выше соединени , плав щегос  при 157°С.

а + 51,5° (с 1,36, диметилформа- мид).

ЯМР-спектр (СОзЬЗО, д, м.д.:

2,21 (2Н, уширенный синглет, NHa);

2,6-2,9 (2Н, мультиплет, C-CHa-S);

3,4-4,4 (4Н, мультиплет, МНа-СЦ-СО,

S-CH-CJ± N);

6,8 (2Н, мультиплет, протоны в положени х 3 и 4 тиофеиового цикла);

7,40 (1Н, дублет дублетов, J 1,5 и 4,5 Гц, протон в положении 5 на тиофеновом цикле);

7,83 (1Н, широкий триплет, I 7 Гц, CONH).

(д) 5-Оксо-6(И)-фталиммдо-2-{2-тиенил)- пергидро-1,4-тиазепин.

19,1 г 6(В)-амино-5-оксо-2-(2-тиенил)- пергидро-1,4-тиазепина полученного, как описано выше в стадии (г), 18,0 г N-эток- сикарбонилфталимида и 29 г бикарбоната натри  суспендируют в 150 мл диметилфор- мамида, Суспензию перемешивают в течение 7 при 60°С, а затем оставл ют сто ть на ночь при комнатной температуре. К концу этого времени добавл ют 500 мл воды, 100 мл диизопропилового эфира и 20 мл этилацета- та и. смесь перемешивают до выпадени  в осадок названного выше соединени . Этот осадок собирают фильтрацией и промывают водой и с 5:1 по объему смесью диизопропилового эфира и этилацетата, получа  27,4 г (названного выше соединени , плав щегос  при 246-247,5° (с окрашиванием).

I of3 + 41 ° (с 1,36, диметилформамид). ЯМР-спектр (СОз)25О, d м.д.: 2,95-3,95 (4Н, мультиплет, Cfcb-S, N- СЫг-С);

4,46 (1 Н, дублет дублетов, J 4. и 8 Гц, S-СЦ-тиенил);

5,33 (1Н, дублет дублетов, J 5 и 8 Гц. N-CH-CO);

6,9-7,5 (ЗН, мультиплет, протоны тиофе- нового цикла);

7,87 (4Н, синглет, фталоильные протоны );

8,12 (1Н, широкий триплет, J 7 Гц, NH). (е) трет-Бутиловый эфир а - 5-оксо-6(И)- фталимидо-2-(2-тиенил)-пергидро-1,4-тиаз епин-4-ил уксусной кислоты.

К суспензии 33,8 г 5-оксо-6(Р)фталими- до-2-(2-тиенил)-пергидро-1,4-тиазепина полученного, как описано в стадии (д) выше в 500 мл диметилформамида добавл ют по капл м 18,1 г трет-бутилового эфира бро- муксусной кислоты, за которым следует добавление 4,89 г 55 мае. % суспензии гидрида натри  в масле при 0-{-5)°С под током азота. Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 20 мин, а затем выливают в смесь этилацетата и воды. Этилацетатный слой раздел ют , промывают водой и высушивают над безводным сульфатом магни  и растворитель выпаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, использу  1:2 по объему смесь этилацетата и циклогексана в качестве элюента, чтобы получить 34,8 г названного выше соединени , плав щегос  при 151-152,5°С.

of3 + 92° (с 1,55, диметилформамид). ЯМР-спектр (CDCto), 5, м.д.: 1,47 (9Н, синг ет, трет-бутил);

2,9-4,9 7Н, мультиплет, М-СШ-СЫ- (тиенил)-5-СШ, М-СШ-СО ;

6,95-7,35 (ЗН, мультиплет, протоны тио- фенового цикла);

7.65-8,0 (4Н, мультиплет, фталоильные протоны).

(ж) трет-Бутиловый эфир (Р)-амино- 5-оксо-2-(2 гиенил)-пергидро-114-тиазепин -4-ил уксусной кислоты.

К суспензии 34,1 г трет-бутилового эфира а -{5-оксо-6(НИ талимидо-2-(2-тиенил}- пергидро-1,4-тиазепин-4-ил уксусной кислоты полученного, как описано выше в стадии (е) в 340 мл метанола добавл ют 7 мл гидразингидрата, чтобы получить гомоген- гный раствор. Эту смесь оставл ют сто ть 2 дн  при комнатной температуре, а затем получающийс  осадок отфильтровывают. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении, а затем добавл ют к остатку 200 мл хлористого метилена. Смесь перемешивают и нерастворимую часть отфильтровывают . Фильтрат промывают водой и высушивают над безводным сульфатом магни , после чего растворитель выпаривают. Остаток кристаллизуют добавлением дии- зопропилового эфира, содержащего небольшое количество гексана, чтобы получить 22,3 г названного выше соединени , плав щегос  при 81-82°С.

а 23 + 68° (с t .2. диметилформамид).

ЯМР-спектр (СОС1з), б, м.д.:

1,47 (9Н, синглет, трет-бутил); 2.29 (2Н, широкий синглет, NHa);

2,6-4,7 (8Н, мультиплет, протоны -N- тиазепинового цикла);

6,75-7,2 (ЗН, мультиплет, протоны тио- фенового цикла).

(з) трет-Бутиловый эфир a -{6(R)(S} этокси-карбонил-3-фенилпропиламино -5- оксо-2-(2-тиенил)-пергидро-1,4-тиазепин-4 - ил}уксусной кислоты (соединение 119).

Раствор 4,0 г этилового эфира 4-фенил- 2-(В)4трифторметан-сульфонилоксимасл  ной кислоты в 15 мл хлористого метилена добавл ют по капл м к раствору 4,0 г трет- бутилового эфира а (Р }-амино-5-оксо-2- (2-тиенил)-пергидро-1,4-тиазепин-4-ил укс усной кислоты полученного, как описано в стадии (ж) и 1,62 мл триэтиламина в 50 мл хлористого метилена. Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре, после чего ее промывают водой и высушивают над безводным сульфатом магни ; растворитель выпаривают затем при пониженном давлении. Остаток- очищают с помощью колоночной хроматог- рафии на силикагеле, использу  20:1 по объему смесь хлористого метилена и

этилацетата в качестве элюента, чтобы получить 5,5 г названного выше соединени  в форме сиропа.

+ 40° (с 1,2, диметилформамид). 5ЯМР-спектр (), д, м.д.:

1,26 (ЗН, триплет, J 7,5 Гц, СО- ОСН2СН3);

1,48 (9Н, синглет, трет-бутил);

1,8-2,25 (2Н. мультиплет. Рп-СНз-СШ;

0 2,55-4,8 (12Н, мультиплет, Ph-CJd2 . CH2-CH-NH, протоны тиазепинового цикла , N-CH2-CO);

4,15 (2Н, квартет, J 7,5 Гц, СО- ОСШСНз);

5 6,85-7,35 (ЗН, мультиплет, протоны тио- фенового цикла);

7,20 (5Н, синглет, фенильные протоны). П р и м е р 2. трет-Бутиловый эфир а -{6(Р)-{1-($)-этоксикарбонил-3-фенилпро0 пиламино -5-оксо-2-(2-тиенил)-пергидро-1, 4-тиазепин-4-ил}укСусной кислоты (соединение 119).

К раствору 4,3 г этилового эфира 2(R)-(n- нитробензолсульфонилокси)-4-фенилмасл 

5 ной кислоты, 3,4 г трет-бутилового эфира «-{б амино-б-оксо-З-р-тиенил -пергидро- 1,4-тиазепин-4-ил уксусной кислоты полученного , как описано в стадии (ж) примера 2,8 мл триэтиламина в 7мл диметилаце0 тамида перемешивают при 50°С в течение 24 ч. Смесь разбавл ют этилацетатом, промывают водой и высушивают над безводным сульфатом магни . Растворитель выпаривают под вакуумом и остаток очища5 ют с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, использу  20:1 по объему смесь хлористого метилена и этилзцетата в качестве элюента, чтобы получить 4,9 г названного выше соединени  в форме си0 рола.

Оптическое вращение, спектр  дерного магнитного резонанса этого продукта реакции , получаемого, как это описано в примет ре 1 (з).

5 П р и м е р 3. трет-Бутиловый эфир

а -{6(ННН$)-этоксикарбонил-3-фенилпро- пиламино -5-оксо-2(3-тиенил)-пергидро-1, 4-тиаепин-4-ил}уксусной кислоты (соединение 120).

0 Смесь 339 мг этилового эфира 2(R)-(2- метил-5-нитробензолсульфонилокси)-4-фе нилмасл ной кислоты, 256 мг трет-бутилового эфира а (Р)-амино-5-оксо-2-(3-тие- нил)-пергидро-1,4-тиазепин-4-ил уксусной

5 кислоты полученного, как описано в примере 7 (ж) и 0,19 мл триэтиламина в 0,35 мл диметилацетамида перемешивают при 50°С в течение 24 ч. Реакционную смесь обрабатывают , как описано в примере 2, чтобы

получить 0,36 г названного выше соединени  в виде смолы.

Оптическое вращение, спектр ЯМР этого продукта реакции были идентичными с таковыми продукта реакции, полученного, как описано в примере 7 (з).

Пример4. а-{6(ЯН1(5)-Этоксикарбо- нил-3-фенилпропиламино -5-оксо-2(2-тие нил)-пергидро-1,4-тиазепин-4-ил уксусна  кислота (соединение 78).

В 9,4мл анизола и 19,8мл трифторук- сусной кислоты раствор ют 2,81 г трет-бутилового эфира а-{б(НН1(3)-этокси карбонил-3-фенилпропиламино)-5-оксо-2- - (2-тиенил)-пергидро-1,4-тиазепин-4-ил укс усной кислоты (полученного, как описано в примере 1 (з). Реакционную смесь оставл ют затем сто ть в течение 3 ч при комнатной температуре, после чего концентрируют выпариванием при пониженном давлении. К остатку добавл ют с перемешиванием дии- зопропиловый эфир и получающеес  порошкообразное нерастворимое вещество собирают фильтрацией, чтобы получить 2,42 г порошка.

К суспензии этого порошка в 37 мл воды добавл ют 2,8 г бикарбоната натри  и 94 мл этилацетата. Смесь перемешивают в течение 10 мин, а затем довод т величину рН до 2,5 добавлением 3 н. сол ной кислоты. Эти- лацетатный слой раздел ют и водный слой экстрагируют этилацетатом. Получающиес  этилацетатные растворы объедин ют и высушивают над безводным сульфатом магни , а растворитель выпаривают, чтобы получить названное выше соединение в виде кристаллического порошка. Этот порошок собирают фильтрацией и промывают смесью диизопропилового эфира и цикло- гексана, чтобы получить 2,30 г названного выше соединени  в форме порошка.

а I23+ 40° (с 1,1, диметилформамид).

ЯМР-спектр (CDabSO, а, м.д.:

1,26 (ЗН, триплет, J 7,5 Гц, СО- ОСНаСШ):

1.9-2,3 (2Н, мультиплет, Рй-СН2СШ:

2,5-5,1 (13Н, мультиплет, РЬ-СНаСШ- CiJN. протоны тиазепинового цикла, N- CH2GO, СООСШСНз);

7,0-7,6(ЗН, мультиплет, протоны тиофе- нового цикла);

7,30 (5Н, синглет, фенильные протоны).

П р и м е р 5. Хлоргидрат a -{6(R)-{1(S)- этоксикарбонил-3-фенилпропиламино -5- оксо-2-(2-тиенил)-пергидро-1,4-тиазепин-4,- ил}уксусной кислоты (хлоргидрат соединени  78). В 20 мл этилацетата раствор ют 0,70 г «-{б НЯЗНтоксикарбонилЭ-З-фе- нилпропиламиноНэ-оксо -р-тиенил}- пергидро-1 ,4-тиазепин-4-ил}уксусной кислоты (полученной, как описано в примере 4). Затем добавл ют 0,7 мл 4 н. раствора хлористого водорода в диоксане и смесь

перемешивают. Затем смесь концентрирую ют выпариванием при пониженном давлении и остаток раствор ют в небольшом количестве этилацетата. Диэтиловый эфир добавл ют по капл м, чтобы кристаллизовать продукт реакции, и получающиес  кристаллы собирают фильтрацией, получа  0,62 г названного выше соединени , плав щегос  при 179-181°С.

a J23 + 45° (с 1,27, диметилформамид).

Прим е р 6. а -{6(Р)(5)-Карбокси-3- фенилпропиламино -5-оксо-2-{2-тиенил)-п ергидро-1,4-тиазепин-4-ил}уксусна  кислота (соединение 77).

80 мг а (К-Н1(3)-этоксикарбонил-3фёнилпропиламино )-5-оксо-2-(2-тиенил)-п

ергидро-1,4-тиазепйн-4-ил уксусной кислоты (полученной, как описано в примере 4) смешивают с 1,07 мл 1 н. водного раствора гидроокиси натри  и смесь перемешивают

в течение 16 ч. Затем реакционную смесь довод т до рН величины 2,0 с помощью 1 н. сол ной кислоты и получающеес  твердое вещество, которое  вл етс  названным выше соединением, собирают фильтрацией и

промывают с небольшим количеством воды и диизопропилового эфира, чтобы получить 65 мг вещества в виде порошка.

a f 3 + 56° (с 1,27, диметилформамид). Спектр ЯМР (CDabSO, д, м.д.:

1,7-2,05 (2Н, мультиплет, Ph-CH2CH2);

2,5-4,8 (11Н, мультиплет, Ph- CH2CH2CH.-N, протоны тиазепинового цик- ла.М-СН2СО);

7.0-7,55 (ЗН, мультиплет, протоны тио- фенового цикла);

7,28 (5Н, синглет, фенильные протоны).

Пример. трет-Бутиловый эфир а -{6(Я)(3)-этоксикарбонил-3-фенилпро- пиламино}-5-оксо-2-(3-тиенил)-пергидро-1, 4-тиазепин-4-ил}уксусной кислоты (соединение 120).

(а) М-трет-Бутоксикарбонил-5-{2-нитро- НЗ-тиенил)-этил}-Ьцистеин. М-трет-Бутоксикарбонил-Ь-цистеин полученный из 58,6 г п-толуолсульфоната L-цистеина, 50 г ди-трет-бутилпирокарбона- та и 50 г бикарбоната натри  способом, описанным в примере 1 (з) обрабатывают 32 г 1-нитро-2-(3-тиенил)-этилена и 6 г бикарбоната натри , чтобы получить 74,8 г названного выше соединени  в виде сиропа. ЯМР-спектр (СОС1з), б, м.д.: 1,44 (9Н, синглет, трет-бутил);

.2,9 (2Н, широкий дублет, J 5 Гц, С- CH2-S);

4,1-5,6 (5Н, мультиплет, . -CH-CH2-N02);

6,9-7,4 (ЗН, мультиплет, протоны на ти- офеновом цикле).

(б)5- 2-Амино-1-(3-тиенил)-этил -М-трет- бутоксикарбонил-1 -цистеин.

74,8 г Ы-трет-бутоксикарбонил-5- 2-нит- ро-1-(3-тиенил)-этил -1 -цистеина (полученного , как описано выше в стадии (а) восстанавливают водородом в присутствии ТО мас.% паллади  на угле, как описано в примере 1 (б), чтобы получить 50,4 г названного выше соединени  в виде порошка.

ЯМР-спектр (, 5, м.д.:

1,40 (9Н, синглет, трет-бутил);

2,6-3,5 (4Н, мультиплет, C-CHa-S, C- СШ-NH);

3,9 (1Н, мультиплет, S-СИ-тиенил);

4,3 (1Н, мультиплет, NH-CJ1-CO); 6,2 (1Н, мультиплет, NH);

7,0-7,6 (ЗН, мультиплет, протоны на rVi- офеновом цикле).

(в) 6(Р }-трет-Бутоксикарбониламино-5- оксо-2-(3-тиенил)-пергидро-1,4-тиазепин.

69,2 г 5- 2-амино-1-(3-тиенил)-этил -М- трет-бутоксикарбонмл- -цистеина полученного , как описано выше в стадии (б) подвергают циклизации, следу  методике, описанной в примере 1 (в), чтобы получить 39,9 г названного выше соединени .

ЯМР-спектр (CDCIa), д , м.д.:

1..46 (9Н, синглет, трет-бутил);

2,6-3,0 (2Н, мультиплет, C-CHz -S);

3,5-4,2 (ЗН, мультиплет, S-CH--CH2-N);

4,8 (1Н, мультиплет, N-CH-CO);

5,95 (1.Н, широкий дублет, J 5 Гц, трет- бутоксикарбонил-NH);

6,9-7,35 (ЗН, мультиплет, протоны на тиофеновом цикле).

(г) 6(Р)-Амино-5-оксо-2-(3-тиенил)-пер- гидро-1,4-тиазепин.

16,4 г 6(Р)-трет-бутоксикарбониламино- 5-оксо-2-(3-тиенил)-пергидро-1,4-тиазепина полученного, как описано выше в стадии (в) обрабатывают, как описано в примере 1 (г), чтобы получить 5,4 г названного выше соединени  в виде кристаллов, плав щихс  при 190-19.1°С.. .

а г + 36° (с 1,3, диметилформамид).

ЯМР-спектр CDCb + достаточное количество (CDs)2SO, чтобы растворить испытуемое соединение, д, м.д.:

2,6-3,1 (4Н, мультиплет, NH2, C-CH2-S);

3,4-4,3 (4Н, мультиплет, NH2-CH-CO, S-CH-CH2-N);

7,1 (1Н, мультиплет, протон в положении 4 на тиофеновом цикле);

7,35 (2Н, мультиплет, протоны в положени х 2 и 5 на тиофеновом цикле);

7,76 (1Н, широкий сигнал, CONH).

7 (д) 5-Оксо-6(Р)-фталимидо-2-(3-тие- 5 нил)-пергидро-1,4-тиазепин.

15,6 г 6(Р)-амино-5-оксо-2-(3-тиенил)- пергидро-1,4-тиазепина полученного, как описано выше в стадии (г) обрабатывают, как описано в примере 1 (д). чтобы получить 0 16,9 г названного выше соединени , плав щегос  при 243-245°С (с по влением окраски ).

а г + 55° (с 1,1 диметилформамид).

ЯМР-спектр (CDsfeSO, д, м.д.: 5 2,95-4,35 5Н, мультиплет, CH2-S-CH (тиенил)-СЫ2-Я1;

5,31 (1Н, дублет дублетов, J 4,5 и 8 Гц,

N-CH-CO);

7,05-7,15 (1Н, мультиплет, протон в по- 0 ложении 4-тиофенового цикла);

7,82 (4Н, смнглет, фталоильные протоны );

8,02 (1Н, широкий сигнал, NH).

(д) трет-Бутиловый эфир а - 5-оксо-6(Р)- 5 фталимидо-2-(3-тиенил)-пергидро-1,4-тиаз епин-4-ил уксусной кислоты.

16 г 5-оксо-6(В)-фталимидо-2-{3-тиенил)- пергидро-1,4-тиазепина полученного, как описано выше в стадии (д) обрабатывают. 0 как описано в примере 1 (е), чтобы получить названное выше соединение, которое очищают с помощью колоночной хроматогра- фии на силикагеле, использу  2:1 по объему смесь циклогексана и этилацетата в качест- 5 ве элюента, чтобы получить 15,6 г названного выше соединени  в виде аморфного твердого вещества.

а 23+ 102°(с 1,3, диметилформамид).

ЯМР-спектр (СОзЬЗО, д, м.д.: 0 1,46 (9Н, синглет, трет-бутил);

2,8-4,6 7Н, мультиплет, СШ-$гСЩ™- енил}-СШГ N-CH2-CO ;

5,60 (1Н, дублет дублетов, J 3, и 8 Гц, N-CH-CO);

5 7,05-7,42 (ЗН, мультиплет, протоны тио- фенового цикла);

7,7-7,85 (4Н. мультиплет, фталоильные протоны).

(ж) трет-Бутиловый эфир (Н)-амино- 0 5-оксо-2-(3-тиенил)-пергидро-1,4-тиазепин -4-ил уксусной кислоты.

11,7 г трет-бутилового эфира а -{5-оксо- 6(Р)-фталимидо-2-{3-тиенил)-пергидро-1,4- тиазепин-4-ил уксусной кислоты получен- 5 ного, как описано выше в стадии (д) обрабатывают , как описано в примере 1 (ж), чтобы получить 7,7 г названного выше соединени  в виде порошка.

a f3 + 82° (с 1,3, диметилформамид).

ЯМР-спектр (CDCIs), д , м.д.:

1,48(9Н, синглет, трет-бутил); 2,10(2Н, широкий синглет, NH2);

2,4-4,6 (8Н, мультиплет, протоны тиазе- пинового цикла, -N-CH2CO);

6,9-7,35 (ЗН, мультиплет, протоны тио- фенового цикла).

(з) трет-Бутиловый эфир a -{6(R)(S)- этокси-карбонил-3-фенилпропиламино}-5- оксо-2-(3-тиенил)-пергидро-1,4-тиазепин-4 -ил}уксусной кислоты (соединение 120).

6,7 г трет-Бутилового эфира a (R)- амино-5-оксо-2-(3-тиенил)-лергидро-1,4-ти азепин-4-ил уксусной кислоты полученного , как описано в стадии (ж) обрабатывают, как описано в примере 1 (з), чтобы получить 7,6 г названного выше соединени  в виде смолы.

а 23 + 39° (с 1,25, диметилформамид).

ЯМР-спектр (), (5. м.д.:

1,25 (ЗН, триплет, 7,5 Гц, СООСН2СНз );

1,47 (9Н, синглет, трет-бутил);

1,8-2,2 (2Н. мультиплет, РЬСНаСМг):

2,5-4,55 (14Н, мультиплет, PhCJizCH2CH-N.tt протоны тиазепинового цикла, N-CH2-CO, СООСШСНз);

6,9-7,35 (ЗН, мультиплет, протоны тио- фенового цикла);

7,19 (5Н, синглет, фенильные протоны).

Примерв.а -{6(ЯН1(5)-Этоксикарбо- нил-3-фенилпропиламино -5-оксо-2-(3-тме нилпергидро-1,4-тиазепин-4-ил уксусна  кислота (соединение 83).

3,74 г трет-бутилового эфира a -{6(R}- 1(3)-этоксикарбонил-3-фенилпропила- мино -5-оксо-2-(3-тиенил)-пергидро- 1,4-тиазепин-4-ил}уксусной кислоты обрабатывают , как описано в примере 4, чтобы получить 3,24 г названного выше соединени  в виде порошка.

а 23 + 43° (с 1,43, диметилформамид).

ЯМР-спектр (), 5, м.д.:

1,26 (ЗН, триплет, J 7,5 Гц, СО- ОСН2СН3);

1,9-2,5 (2Н, мультиплет, PhCH2CH2):

2,5-4,7 (13Н,мультиплет, PhCH2CH2CH-N, протоны тиазепинового цикла, N-CH2-CO, СООСНгСНз);

6,75-7,3 (ЗН, мультиплет, протоны тио- фенового цикла);

7,19 (5Н, синглет, фенильные протоны).

П р и м е р 9. Хлоргидрат « -{6(RH1(S}- этоксикарбонил-3-фенилпропиламино -5-о ксо-2-(3-тиенил)-пергидро-1,4-тиазепин-4- ил}уксусной кислоты (хлоргидрат соединени  83).

0,8 га-{6 Н1(5)-этоксикарбонил-3-фе- нилпропиламино -5-оксо-2-(3-тиенил)-пергидро-1 ,4-тиазепин-4-ил}уксусной кислоты (полученной, как описано в примере 8) превращают в ее хлоргидратную соль, следу  методике, описанной в примере 5, получа  0,68 г названного выше соединени , плав щегос  при 178-180°С..

a f + 74° (с 1,3, диметилформамид).

П F и м е р 10; a -{6(R)(S)-Kap6oKCH-3- фенилпропиламино -5-оксо-2-(3-тиенил)- пергидро-1,4-тиазепин-4-ил уксусна  кислота (соединение 82).

70 мг a-{6(RX1(S)-3TOKCHKap6oHHfl-3 e- нилпропиламино -5-оксо-2-{3-тиенил)-перг идро-1,4-тиазепин-4-ил}уксусной кислоты (полученной, как описано в примере 8) гидролизу ют водным раствором гидроокиси натри , как описано в примере 6, чтобы получить 60 мг названного выше соединени  в виде порошка. ар+ 61,6°(с-1,2,диметилформамид).

ЯМР-спектр (СОз)25О, д, м,д.:

1,7-2.1 (2Н, мультиплет, Рп-СНгСШ):

2,5-4,6 (11Н, мультиплет, Ph- CHaCtteCH-N, протоны тиазепинового цик- ла, М-СН2СО);

7,1-7,65 (ЗН, мультиплет, протоны тио- фенового цикла);

7,27 (5Н, синглет, фенильные протоны).

ПримерИ. трет-Бутиловый эфир а -{6(Р)(5)-этоксикарбонил-3-фенилпро- пиламино -5-оксо-2(5И2-тиенил)-пергидро -1,4-тиазепин-4-ил}уксусной кислоты (соединение 119).

К раствору 448 мг этилового эфира 4-фе- нил-2(RH2-мeтил-5-нитpoбeнзoлcyльфoни локси)масл ной кислоты и 343 мг трет-бутилового эфира а -{6(Р)-амино-5-оксо-2(5Н2- тиенил)-пергидро-1,4-тиазепин-4-илЗуксус ной кислоты (полученного, как описано в примере 1 (ж) в 0,6 мл диметилацетамида добавл ют 0,27 мл триэтиламина. Реакционную смесь перемешивают при 50°С в течение 24 ч и к этой смеси добавл ют этилацетат. Этилацетатный раствор промы- вают водой и высушивают над безводным сульфатом магни . Растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью колоночной хроматог- рафии на сильжагеле, использу  20:1 по объему смесь хлористого метилена и этила- цетата в качестве элюента, чтобы получить 525 мг названного выше соединени  в форме сиропа.

a J25 + 39,3° (с 1, диметилформамид). ЯМР-спектр этого вещества был идентичным с таковым вещества, полученного, как описано в примере 1 (з).

П р и м е р 12. трет-Бутиловый эфир а (РН1(5)-этоксикарбонил-3-фенилпропиламино )-5-оксо-3-(К)-фенилпергидро-1,4-ти азепин-4-ил уксусной кислоты (соединение 74).

(а) 2-(Р)-трет-Бутоксикарбониламино-2- фенилэтанол.

К смеси 6 г D-(-)- а -фенилглицинола и 6 мл триэтиламина, растворённой в 100 мл хлористого метилена, добавл ют при охлаждении со льдом 10,5 г ди-трет-бутилпиро- карбоната и смесь перемешивают в течение 15 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь концентрируют выпариванием при пониженном давлении и остаток раствор ют в этилацетате и воде. Этилацетатный слой раздел ют, промыва- JOT водным раствором кислой сернокислой соли кали  и водным раствором бикарбоната натри , а затем высушивают над безводным сульфатом магни . Растворитель отгон ют, оставл   названное выше соеди- нение в виде кристаллов. Затем соединение промывают небольшими количествами дии- зопропилрвого эфира и циклогексана, чтобы получить 9,9 очищенного соединени , плав щегос  при 136-138°С.

ЯМР-спектр CDCI a + достаточное количество (CD2)2SO, чтобы растворить вещество , д, м.д.:-;

1,36 (9Н, синглет, трет-бутил);

3.6-3,75 (ЗН, мультплет, СШОШ

4,3-4,7 (1Н, мультиплет, РЬ-ЩМ);

6,34 (1Н, широкий дублет, J 7 Гц. NH);

7,20 (5Н, синглет. фенильные протоны).

(б) 1(В)-трет-Бутоксикарбониламино-2- метансульфонилокси-1-фенилэтан.

К раствору, содержащему 9,9 г 2(R)- трет-бутоксикарбониламино-2-фенилэтано ла полученного, как описано выше в стадии (а), растворенного в 120 мл хлористого метилена , добавл ют по капл м при комнат- ной температуре 11 мл пиридина, а затем 6,6 мл метансульфонила хлористого. Эту смесь перемешивают в течение 15 ч при комнатной температуре, после чего растворитель удал ют перегонкой. Остаток рас- твор ют в этилацетате и воде и этилацетатный слой отдел ют. Этот слой промывают водным раствором кислой сернокислой соли кали  и водным раствором бикарбоната натри , а .затем высушивают над безводным сульфатом магни , после чего растворитель отгон ют. Кристаллический остаток собирают фильтрацией и промывают небольшим количеством диизопропило- вого эфира и циклогексана, чтобы получить 12,2 г названного выше соединени , плав щегос  при 108-109°С.

ЯМР-спектр (CDCIs), б , м.д.:

1,42 (9Н, синглет, трет-бутил); 2,84 (ЗН, синглет, СНзЗОа);

4,36 (2Н, дублет, J 5 Гц, С-С1±Ю); 4,7-5,4 (2Н, мультиплет, -NH-CH-Ph): 7,27 (5Н, синглет, фенильные протоны).

(в) Бензгидриловый сложный эфир S- 2(Р)-трет-бутоксикарбониламино-2-фенилэ тил}-Ы-фталоил-1-цистеина.

7,26 г бикарбоната натри  добавл ют в атмосфере газообразного азота к смеси 11,7 г п-толуолсульфоната L-цистеина и 8,8 г N- этоксикарбонилфталимида, растворенной (смеси) в 80 мл диметилформамида, а затем смесь перемешивают в течение 3,5 ч при 90-100°С. Затем реакционную смесь охлаждают и раствор ют в смеси этилацетата и водного раствора кислой сернокислой соли кали ; водный слой подкисл ют; а затем этилацетатный слой отдел ют. Отделенный этилацетатный слой промывают водным раствором хлористого натри , а затем высушивают над безводным сульфатом магни . Затем добавл ют 8,6 г дифенилдиазомета- на. Получающуюс  смесь перемешивают в течение 1 ч под током азота, а затем растворитель удал ют перегонкой. Остаток раствор ют в 140 мл диметилформамида, а затем добавл ют 12,2 г (2(Р)-трет-бутокси- карбониламино-2-метансульфоншюкси-1- фенилэтана полученного, как описано выше в стадии (б) и 12,2 г карбоната натри . Затем перемешивают в течение 16 ч при 70°С под током азота. Реакционную смесь раствор ют затем в этилацетате и воде; этилацетатный слой отдел ют, промывают водным раствором хлористого натри  и высушивают над безводным сульфатом магни . Растворитель отгон ют и остаток подвергают очистке с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, использу  1:4 по объему смесь этилацетата и циклогексана в качестве элюента; получают 9,9 г названного выше соединени  в виде аморфного вещества.

ЯМР-спектр (), б , м,д.:.

1,34 (9Н, синглет, трет-бутил);

2,88 (2Н, уширенный дублет, J 6 Гц,

S-ШО;.

3,28 (2Н, уширенный дублет, J 8 Гц, 5-Ш);

4,6-5,5 (ЗН, мультиплет, NH, N-CH- 0,Ph-Јhl-N);

6.91(1Н. синглет. СНР):

7,23 (ЮН, синглет, ();

7,5-7,9 (4Н, мультиплет, фталоильные протоны).

(г) Трифторацетат (Н)-амино-2-фе- нилэтил -фталоил-Ьцистеина.

К раствору, содержащему 9,9 г бензгид- рилового сложного эфира 5-{2(Н)-трет-буток- сикарбониламино-2-фенилэтил -Г 1-фталоил-1-.- цистеина полученного, как описано выше в

стадии (в), растворенного в 50 мл анизола, добавл ют при охлаждении со льдом 50 мл трифторуксусной кислоты; смесь реагирует в течение 2 ч при комнатной температуре. Реакционный раствор концентрируют выпариванием при пониженном давлении, к остатку добавл ют диизопропиловый эфир и целевое соединение получают фильтрацией в виде сырого порошка с выходом 8,6 г. Это сырое соединение подвергуют следующей стадии циклизации без очистки.

(д) 5-Оксо-3(В)-фенил-6(Р)-фталимидо- пергидро-1,4-тиазепин.

К раствору, содержащему 8,6 г трифто- рацетата (Р)-амино-2-фенилэтил}-М-фта- лоил- -цистеина полученного, как описано выше в стадии (г), растворенного в 50 мл диметилформамида и 200 мл хлористого метилена, добавл ют по капл м при комнатной температуре 9,8 г дифенил- фосфорилазида и смесь перемешивают в течение 16 ч. Раствор концентрируют выпариванием хлористого метилена и целевое вещество выдел ют в виде кристаллов во врем  добавлени  100 мл этилацетата, а затем водного раствора хлористого натри  к реакционной смеси, которую продолжают встр хивать и перемешивать. Эти кристаллы собирают затем фильтрацием и промывают водой и небольшим количеством этилацетата, чтобы получить 2.25 г названного выше соединени , плав щегос  при 280-282°С.

ЯМР-слектр(СОз)250, д, м.д.:

2,95 (2Н, уширенный дублет, J 7 Гц, SCH2);

3,40 (2Н, уширенный дублет, J 6 Гц, SCH2);

5,00 (1Н, уширенный квартет, J 7 Гц, HN-CH-Ph):

5,50 (1Н, уширенный триплет, J 6 Гц, N-CH-CO);

7,1-7,5 (5Н, мультиплет, фенильные протоны);

7,7 (1Н, уширенный дублет, J 7 Гц, NH);

7,77 (4Н, синглет, фталоильные протоны ).

(е) трет-Бутиловый эфир a- 5-OKco-3(R)- фенил-6(Г)-фталимидопергидро-1,4-тиазе пин-4-ил уксусной кислоты.

К раствору, содержащему 5 мл гексаме- тилфосформтриамида и 1,9 г 5-оксо-3(Р)-фе- нил-6(Р)-фталимидопергидро-1,4-тиазепина полученного, как описано выше в стадии (д). растворенного в 20 мл диметилформамида , добавл ют 270 мг 50 мас.%-ной суспензии гидрида натри  в минеральном масле и полученную смесь перемешивают в течение 5 мин при комнатной температуре.

К смеси добавл ют затем 1,8 г трет-бутило- вого эфира бромуксусной кислоты. Получающуюс  смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре, после чего дополнительно добавл ют 0,2 г 55 мас.%-ной суспензии гидрида натри  в масле и 1 г трет-бутил ового эфира бромуксусной кислоты. Смесь перемешивают в течение дополнительного 1 ч при комнатной температуре . Затем к смеси добавл ют этил ацетат и смесь промывают водным раствором хлористого натри , а затем высушивают над безводным сульфатом магни , после чего растворитель отгон ют. Остаток подвергают очистке с помощью колоночной хрома- тографии на силикагеле, использу  1:40 по объему смесь этилацетата и хлористого метилена в качестве элюента, чтобы получить 1,65 г названного выше соединени  в виде

аморфного вещества.

ЯМР-спектр(), (5, м.д,: 1,32 (9Н, синглет, трет-бутил); 2,8-4,0 (6Н. мультиплет, СН25СЙ2, NCH2CO);

5,30 (1Н, уширенный дублет; J 8 Гц. N-CH-Ph);

5,72 (1 Н, дублет дублетов. J 4 и 7,5 Гц, N-CH-CO);

7,30 (5Н, синглет, фенильные протоны);

7,45-7,85 (4Н, мультиплет, фталоильные протоны).

(ж) трет-Бутиловый эфир а-{6(Р)-амино- 5-оксо-3(В)-фенилпергидро-1,4-тиазепин-4 -ил уксусной кислоты.

К раствору, содержащему 1,65 г трет-бутилового эфира а - 5-оксо-3(В)-фенил-6(Р)- фталимидопергидро-1,4-тиазепин-4-ил укс усной кислоты полученного, как описано выше в стадии (е), растворенного в 20 мл

хлористого метилена, добавл ют 0,7 мл мети л гид рази на и смесь оставл ют сто ть при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель и избыток метилгидразина затем отгон ют и остаток раствор ют в 10 мл

хлористого метилена и 1 мл метанола. Получающийс  раствор оставл ют сто ть в течение ночи при комнатной температуре, после чего растворитель удал ют перегонкой. К остатку добавл ют небольшое количество

хлористого метилена и выпадающий осадок отфильтровывают. Фильтрат подвергают очистке с помощью колоночной хроматогра- фии на силикагеле, элюиру  смесью 1:20 по объему метанола и хлористого метилена,

чтобы получить 1,1 г названного выше соединени  в виде аморфного вещества. ЯМР-спектр (СОС1з), д. м.д.: 1,38 (9Н, синглет, трет-бутил); 2,09 (2Н, уширенный синглет, NHa);

2,7-3,4 (4Н. мультиплет. CH2SCH2);

3,64 (2Н, АВ квартет, - 0,47 м.д., J 18 Гц, NCH2CO);

4,47 (1Н, дублет .дублетов, J 5 и 7 Гц, H2N-ЈH-CO);

5,36 (1Н, дублет дублетов, J 2 и 10 Гц,

N-ш-Рп);

7,40(5Н, синглет, фенильные протоны).

(з) трет-Бутиловый эфир a -{6(R)(S)- этоксикарбонил-3-фенилпропиламино -5-о ксо-3(Н)-фенилпергидро-1,4-тиазепин-4-ил }уксусной кислоты (соединение 74).

Следу  методике, описанной в примере 11, названное выше соединение получают из трет-бутилового эфира а. (Р)-амино-5- оксо-3(Я)-фенилпергидро-1,4-тиазепин-4-и л уксусной кислоты полученного, как описано в примере 12 (ж) и этилового эфира 4-фе- нил-2(Н)-(2-метил-5-нитробензолсульфони локси)масл ной кислоты.

а 25 + 8,5° (с 1, диметилформамид).

ЯМР-спектр(). 5, м.д.:

1,27 (ЗН, триплет, J 7 Гц, СООСН2- СН3);

1,36 (9Н, синглет, трет-бутил);

1,8-2,25 (2Н, мультиплет, PhCH2-CJi2-C);

2,5-4,3 (11 Н, мультиплет, Рг.ЈШ, СО- CH-NH-CH-CH -S-CH -N-CH -CO):

4.15 (2Н, квартет, J 7 Гц, );

5,26 (1Н, уширенный дублет, J 8,5 Гц, N-CH-Ph);

7-18 (5Н, синглет, фенильные протоны);

7,29 (5Н, синглет, фенильные протоны).

П р и м е р 13. трет-Бутиловый эфир (5)-этоксикарбонил-3-фенил пропила мино -5-оксо-2-фенилпергидро-1,4-тиазеп ин-4-ил}уксусной кислоты (соединение 75).

(а) 2 трет-Бутоксикарбониламино-1-фе- нипэтанол.

К 200 мл х ористометиленового раствора , содержащего 25,3 г 01 -2-амино-1-фени- лэтанола и 45 мл триэтиламина, добавл ют при комнатной температуре 28 гтрет-буток- сикарбонилазида и реакционную смесь оставл ют сто ть на ночь при комнатной температуре. Затем реакционную смесь концентрируют выпариванием при пониженном давлении и к концентрату добавл ют воду и диизопропиловый эфир. Смесь тщательно перемешивают, получа  названное выше соединение в форме нерастворимых кристаллов, плав щихс  при 123-124°С с выходом 20,6 г. Эти кристаллы отфильтровывают . Органический слой в фильтрате отдел ют и промывают водным раствором кислой сернокислой соли кали  и водным раствором бикарбоната натри . Получающийс  раствор высушивают над безводным сульфатом магни  и растворитель отгон ют.

Кристаллы названного выше соединени  в остатке собирают фильтрацией и промывают смесью диизопропилового эфира и пет- ролейного эфира, получа  дополнительно 5 18,7г.

ЯМР-спектр(СОз)25О, 5, м.д.:

1.40 (9Н, синглет, трет-бутил); 3,15 (2Н. мультиплет, C-CH-N);

4,61 (1Н, мультиплет, Ph-CH-Q; 5,12 (1 Н, дублет, J 4 Гц, ОН);

6,00 (1 Н, уширенный триплет, NH);

7,24 (5Н, синглет, фенильные протоны).

(б) 2-трет-Бутоксикарбониламино-1- хлор-1-фенилэтан.

5Смесь 3,7 мл пиридина и 2,2 мл мета- нсульфонила хлористого добавл ют по капл м к 35 мл раствора 3,5 г 2-трет-буток- сикарбониламино-1-фенилэтанола полученного , как описано выше в стадии (а) в

0 хлористом метилене и реакционную смесь оставл ют сто ть на ночь при комнатной температуре. Затем реакционную смесь концентрируют выпариванием при пониженном давлении и остаток раствор ют в

5 смеси этилацетата и воды. Этилацетатный слой отдел ют, промывают водой, а затем промывают водным раствором кислой сернокислой соли кали  и водным раствором бикарбоната натри . Получающийс  рас0 твор высушивают над безводным сульфатом магни . Затем растворитель отгон ют. Остаток подвергают очистке с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, использу  15:85 по объему смесь этилацета5 та и циклогексана в качестве элюента, чтобы получить 0,75 г названного выше соединени  в виде кристаллов, плав щихс  при 7- 59°С.

ЯМР-спектр(). б, м.д.:

01,44 (9Н, синглет, трет-бутил);

3,44-3,7 (2Н, мультиплет, -CHaN); 4.2-5,15(2Н, мультиплет, NH, PhCHCI); 7,30 (5Н, синглет, фенильные протоны).

(в) Бензгидриловый сложный эфир S-(2- 5 трет-бутоксикарбониламино-1-фенилэтил) - N-фталоилцистеина.

Бензгидриловый сложный эфир N-фта- лоил-Ьцистеина получают из 5,0 г п-толу- олсульфоната L-цистеина, 3,8 г 0 N-этоксикарбонилфталимида, 2,9 г бикарбоната натри  и 3,3 г дифенилдиазометана, следу  той же методике, что описана в примере 12 (в).

К 60 мл раствора получающегос  сое- 5 динени  и 3,9 г 2-трет-бутоксикарбонила- мино-1-хлор-1-фенилэтана (полученного, как описано выше в стадии (б) в диметил- формамиде добавл ют 5 г бикарбоната натри  и смесь перемешивают при 65°С в

течение 40 ч. Затем реакционную смесь разбавл ют этилацетатом, промывают водным раствором хлористого натри , а затем высушивают над безводным сульфатом магни . Растворитель отгон ют и остаток подверга- ют очистке с помощью колоночной хрома- тографии на силикагеле. использу  1:3 по объему смесь этилацетата и циклогексана в качестве элюента, получа  названное выше соединение в форме аморфного твердого вещества с выходом 4,0 г.

ЯМР-спектр (CDCIa), д , м.д.:

1,36(9Н, синглет, трет-бутил);

3,15-3,7 (4Н, мультиплет, CH2S.C-CH2-N);

4,10 (1Н, уширенный триплет, J 7 Гц, S-CH-Ph);

4,6-5,2 (2Н, мультиплет, NH. N-CH-CO);

6,87 и 6,89 (вместе 1Н, оба синглеты, СЦРп2);

7,24 (ЮН, синглет, фенильные протоны бензгидрильной группы);

7,29 (5Н, синглет, СеНб-С-);

6,6-6,9 (4Н, мультиплет, фталоильные

протоны).

(г) 5-(2-Амино-1-фенилэтил)-М-фталоил-

цистеин.

Смесь 40 мл трифторуксусной кислоты с 30 мл раствора анизола, содержащего 4,8 г бензгидрилового сложного эфира 5-(2 трет- бутоксикарбониламино-1-фенилэтил)-М-фта - лоилцистеина полученного, как описано выше в стадии (в), оставл ют сто ть в течение 4 ч при комнатной температуре, а затем продукт реакции концентрируют выпариванием при пониженном давлении. Остающе- ес  масл нистое вещество промывают декантацией, использу  диизопропиловый эфир. После промывани  к получающемус  раствору добавл ют 50 мл воды. Затем добавл ют 5 г бикарбоната натри  при пере- мешивании, и 2.4 г названного выше соединени  выпадает в осадок. Этот продукт реакций раздел ют, а затем подвергают последующей реакции циклизации в стадии (д) без дополнительной-очистки.

(д) 2-Фенил-6-фталимидопергидро-1,4- тиазепйн-5-он.

К 40 мл диметилформамидного раствора , содержащего 2,0 г 3-(2-амино-1-фенилэ- тил)-М-фталоилцистеина полученного, как описано выше в стадии (г), добавл ют 830 мг моногидрата 1-оксибензотриазола и 1,13 г М,М-дицйклогексилкарбодиимида, затем полученную смесь перемешивают в течение 4ч при комнатной температуре. К этой ре- акционной смеси добавл ют 300 мл этилацетата . Нерастворимое вещество удал ют фильтрацией и фильтрат промывают водой, а затем высушивают над безводным сульфатом магни . Растворитель отгон ют, получа  названное выше соединение в кристаллической форме. Кристаллы собирают фильтрацией и промывают небольшим количество этилацетата и диизопропилового эфира, получа  2,0 г названного выше соединени , которое разм гчаетс  при температуре примерно 200°С и плавитс  при 240-247°С.

ЯМР-спектр (СОз)250, 5 , м.д.:

3,9-4,4 (5Н, мультиплет, PH-CH-S-, - CH2S, -CH2N-);

5,38 (1Н, дублет дублетов, J 3 и 9 Гц, N-CHCO); .-..

7,41 Н, синглет, фенильные протоны);

7,93 (4Н, синглет. и фталоильные протоны );

8,18 (1Н, уширенный триплет, J 6 Гц, 1Н).

(е) трет-Бутиловый эфир й-(5-оксо-2-фе- нил-6-фталимйдопергидро-1,4-тиазепин-4 -ил)уксусной кислоты.

К 20 мл диметилформамидного раствора , содержащего 1,9 г 2-фенил-6-фталими- допергидро-1,4-тиазепи н-5-она, полученного, как описано выше в стадии (д)}, добавл ют 0,3.5 г 50 мас.%-ной суспензии гидрида натри  в масле, а затем и 2 г трет-бутилового эфира бромуксусной кислоты и получающуюс  смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь разбавл ют этилацетатом , промывают водой и высушивают над безводным сульфатом магни . Растворитель отгон ют затем и остаток подвергают очистке с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, использу  1:20 по объему смесь этилацетата и хлористого метилена в качестве элюента, чтобы разделить два диастереомера, которые происход т от атома углерода в положении 2.

Изомер, вначале элюируемый с выходом 1,3 г, называют диастереомером А, он находитс  в форме кристаллического порошка , разм гчающегос  при температуре примерно 100°С и плав щегос  при 118°С.

ЯМР-спектр (CDCIs), 5, м.д.:

1,47 (9Н, синглет, трет-бутил);

2,8-4,8(7Н, мультиплет, N-CH-CH2-S-, N-CH2-CCK S-CHPh-СШ;

5,68 (1 Н, дублет дублетов, J 2 и 10 Гц, N-CH-CO);

7,40 (5Н, синглет, фенильные протоны);

7,65-8,0 (4Н, мультиплет, фталоильные протоны).

Следующий элюируемый изомер с выходом 0,4 г называют диастереомером В, он представл ет собой аморфное твердое вещество .

ЯМР-спектр (), д. м.д.:

1.40 (9Н, синглет. трет-бутил);

2,45-4,5 (7Н, мультиплет, N-CH-CH2-S, N-CH2-CO, S-CHPh-CHb);

5,52 (1Н, дублет дублетов, J б и 9 Гц, N-CH-CO);

7.2-7,5 (5Н, мультиплет, фенильные протоны);

7,6-7,8 (4Н, мультиплет, фталоильные протоны).

(ж) трет-Бутиловый эфир а -(6-амино-5- оксо-2-фенилпергидро-1,4-тиазепин-4-ил)у ксусной кислоты полученный из диастерео- мера А в стадии (е).

1,2 г диастереомера А трет-бутилового эфира а -(5-оксо-2-фенил-6-фталимидопер- гидро-1,4-тиазепин-4-ил)уксусной кислоты полученного, как описано выше в стадии (е) подвергают дефталоилизации с помощью метилгидразина таким же путем, что описан в примере 2 (ж), чтобы получить 0,66 г названного выше соединени  в виде аморфного твердого вещества.

ЯМР-спектр().5, м.д.:

1,46 (9Н, синглет, трет-бутил): 2,05 (2Н, уширенный синглет, 11 N2); -2,4-4,5. (8Н, мультиплет, -N-CH- CH2SCH-CH2-, N-CH2CO);

7,29 (5Н, синглет, фенильные протоны).

(з)трет-Бутиловый эфира-{6- 1(5)-эток- сикарбонил-3-фенилпропиламино -5-оксо- 2-фенилпергидро-1,4-тиазепин-4-ил}уксус ной кислоты (соединение 75).

Следу  методике, описанной в примере 11, названное выше соединение получают из трет-бутилового эфира а-(6-амино-5-ок- со-2-фенилпергидро-1,4-тиазёпин-4-ил)укс усной кислоты (полученного, как описано в примере.13 (ж) и этилового эфира 4-фенил- 2(Г)-(2}-метил-15-нитробензолсульфонилокс и)масл ной кислоты.

ЯМР-спектр (CDCIa), д , м.д.: .

1,25 (ЗН, триплет. J 7 Гц, СООСН2СНз);

1,46 (9Н, синглет, трет-бутил):

1,8-2,25 (2Н, мультиплет, Ph-CH2CH2);

2,5-4,5 (14Н, мультиплет, Ph-СШ, СО-СН-МН-СН-СШ-З-СН-СШ. NCH2CO, COOCibCHs);

7,26 (5Н, синглет, фенильные протоны);

7.34 (5Н, фенильные протоны).

П р и м е р 14. трет-Бутиловый эфир #-{6(Р)(8)-этоксикарбонил-3-фенилпро- пиламино -5-оксо-3(5)-(2-тиенил)-пергидро- 1,4-тиазепин-4-ил}уксусной кислоты (соединение 201).

(а) 2-{5)-трет-Бутоксикарбониламино-2- (2-тиенил)-этанол.

5,0 г 0-(2-тиенил)-глицинол подвергают трет-бутоксикарбонилированию по методике , описанной в примере 12 (а), получа  6,5 г названного выше соединени , плав щегос  при 79°С.

ЯМР-спектр (CDCIa), 5, м.д.:

1,43 (9Н, синглет, трет-бутил);

2,78 (1Н. триплет, J 6,5 Гц, ОН);

3,81 (2Н, дублет дублетов, J 5 и 6,5 Гц, СН2);

4,98 (1 Н, дублет триплетов, J 5 и 7 Гц, N-CH-CO);

5,34 (1Н. уширенный дублет, J 7 Гц, NH);

6,95 (2Н, мультиплет, протоны при Сз и С4 тиофенового цикла);

7,20 (1Н, мультиплет, протон при Cs тиофенового цикла).

(б) 1-(5)-трет-Бутоксикарбониламино-1- (2-тиенил)-2-метансульфонилоксиэтан.

7,07 г 2-(5)-трет-бутоксикарбонилами- но-2-(2-тиенил)-этанола полученного, как описано выше в стадии (а) подвергают ме- тансульфонилированию по методике, описанной в примере 12 (б), получа  8.25 г названного выше соединени , плав щегос  при116°С.

ЯМП-спектр (). 5, м.д.:

1,45 (9Н, синглет, трет-бутил);

2,94 (ЗН, синглет, СНз502);

4,42 (2Н, дублет, J 4 Гц. С-СШ-0);

5,0-5,4 (2Н, мультиплет, -NH-CH-тие- нил);

6.8-7,25 (ЗН, мультиплет, протоны тиофенового цикла),

(в) Бензгидриловый сложный эфир S- 2(5)-трет-бутоксикарбониламино-2-{2-тие нил)-этил} -фталоилцистеина.

Бензгидриловый сложный эфир N-фта- лоил-Ьцистеина получают из 11,7 г п-толу- олсульфоната L-цистеина, 8,8 г N-этоксикарбонилфталимида, 7.26 г бикарбоната натри  и 8,6 г дифенилдиазометана по методике, описанной в примере 12 (в), и этот эфир подвергают взаимодействию с 11,8 г 1(5)-трёт-бутоксикарбониламино-1-{2- тиенил)-2-метансульфонилоксиэтана полученного , как описано выше в стадии (б), получа  13,7 г названного выше соединени  в виде аморфного твердого вещества.

ЯМР-спектр (CDCIa), 3. м.д.:

1,40 (9Н, синглет, трет-бутил);

2,8-3,4 (4Н, мультиплет. CHjj-S-Chb):

4,8-5,2 (ЗН, мультиплет, NH, N-CH-CO, N-CH-тиенил);

6,5-7,2 (ЗН, мультиплет, протоны тиофенового цикла);

6,80 (1Н, синглет, COOCHPha);

7,11 и 7,18 (вместе ЮН, каждый  вл етс  синглетом, фенильные протоны бензгид- рильной группы);

7,4-7,8 (4Н, мультиплет, фталоильные протоны),

(г) Трифторацетат (5)-амино-2-{2-ти- енил)-этил -М-фталоилцистеина.

15,6 г бензгидрилового сложного эфира (5)-трет-бутоксикарбониламино-2-{2-ти енил)-этил -Ы-фталоилцистеина полученного , как описано выше в стадии (в) подвергают взаимодействию с трифторуксусной кислотой по методике, описанной в примере 12 (г), чтобы получить 12,8 г названного выше соединени . Этот продукт реакции; подвергают следующей реакции циклизации в стадии (д) без очистки.

(д) 5-Оксо-6(Р)-фталимидо-3(5)-(2-тие- нил)-пергидро-1,4-тиазепин.

12,8 г Трифторацетата 8-{2(5)-амино-2- (2-т.иенил)-этил -М-фталоилцистеина полученного , как описано выше в стадии (г) подвергают конденсации и циклизации с дифенилфосфорилазидом по методике, описанной в примере 12 (д), чтобы получить 2,25 г названного выше соединени , плав щегос  при 254-255°С.

ЯМР-спектр (), б , м.д.:

2,8-3,15 (4Н, мультиплет, CHa-S-Cbb):

4,8-5,65 (2Н, мультиплет, N-CH-CO, N- СН-тиенил);

6,9-7,6(ЗН. мультиплет, протоны тиофе- нового цикла);

7.87/7Н, синглет, фталоильные протоны ).

(е) трет-Бутиловый эфир а - 5-оксо-6(П)- фталимидо-3(5)-(2-тиенил)-пергидро-1,4-ти азепин-4-ил уксусной кислоты.

1,3 г 5-Оксо-6(Н)-фталимидо-3(5)-{2-тие- нил)-пергидро-1,4-тиазепина полученного, как описано выше в стадии (д) обрабатывают трет-бутиловым эфиром бромуксусной кислоты по методике, описанной в примере 1-2 (е), чтобы получить 0,99 г названного выше соединени  в виде кристаллов, плав щихс  при211-212°С.

ЯМР-спектр (), б, м.д.:

1,36 (9Н, синглет, трет-бутил);

2,8-4,2 (6Н, мультиплет, Chb-S-Chb, NCH2CO);

5,4-5,9 (2Н, мультиплет, N-CH-CO, N- СН-тиенил);

6.9-7,45 (ЗН, мультиплет, протоны тио- фенового цикла);

7,6-8,0 (4Н, мультиплет, фталоильные протоны).

(ж)трет-Бутиловый эфира (Р)-амино- 5-оксо-3(8Н2-тиенил)-пергидро-1,4-тиазе- пин-4-ил уксусной кислоты.

1,18 г трет-бутилового эфира а - 5-оксо- 6(В)-фталимидо-3(5Н2-тиенил}-пергидро-1,4 - тиазепин-4-ил уксусной кислоты полученного , как описано выше в стадии (е) подвергают дефталоилизации с помощью метил- гидразина по методике, описанной в примере 12 (ж), чтобы получить 0,77 г на- званного выше соединени  в.виде аморфного твердого вещества.

ЯМР-спектр (CDCIs), д, м.д.:

1,38 (9Н, синглет, трет-бутил);

2,42 (2Н, уширенный синглет, МНа); 2,7-3,65 (4Н, мультиплет, СШ-З-СЩ;

3,68(2Н,АВ квартет 0,48 м.д., J

- 17 Гц, NCH2CO);

4,33 (1Н, дублет дублетов, J б и 7 Гц, NH2-CH-CO);

5,44 (1Н, дублет дублетов, J 2,5 и 9 Гц, М-СН-тиенил);

6,93 (2Н, мультиплет, протоны при Сз и С4 тиофенового цикла);

7,26 (1Н, мультиплет, протон при Cs ти- офенового цикла).

(в) трет-Бутиловый эфир a -{6(R)(S)- этоксикарбонил-3-фенилпропиламино -5- оксо-3(5)-(2-тиенил)-пергидрр-1,4-тиазепин- 4-ил}укСусной кислоты (соединение 201). Следу  методике, описанной в примере 11, названное выше соединение получают из трет-бутилового эфира (Р)-амино-5-рк- со-3(ЗН2-тиенил)-пергидро-1,4-тиазепин-4

-ил уксусной кислоты полученного, как опи- сано в примере 14 (ж) и этилового эфира 4-фенил-2(В)-(2-метил-5-нитробензолсульф онилокси)масл ной кислоты,

ЯМР-спектр(). а, м.д.:

1,28 (ЗН, синглет, J 7,5 Гц, СО- ОСН2СШ);

1,39 (9Н, синглет, трет-бутил);

1,8-2,2 (2Н, мультиплет, PhCH2CH2);

2,55-4,2 (12Н, мультиплет, РНСШСШ- СЫ-NJd); протоны тиазепинового цикла, N- СН2СО);

4,16 (2Н, квартет, J 7,5 Гц, СО- ОСШСНз);

5,45 (1Н, дублет дублетов, J 2,5 и 10 Гц, М-СН-тиенил);

6,95-7,45 (ЗН, мультиплет, протоны тиофенового цикла);

7,20 (5Н, синглет, фенильные протоны).

П р и м е р 15. трет-Бутиловый эфир а-{6(ЯН1(3)-этоксикарбонил-3-фенилпропил амино}-3(Р)-изопропил-5-оксо-пергидро-1,4- тиазепин-4-мл}уксусной кислоты (соединение 206).

Повтор ют методику, описанную в стади х от.(а) до (з) примера 12, за исключением того, что в качестве исходного вещества используют 0-2-амиио-3-метил-1-бутанол, чтобы получить названное выше соединение .

ЯМР-спектр (CDCis), б, м.д.:

1,00 6Н, дублет, J 6,5 Гц, СН (СНзЫ:

1,23 (ЗН. триплет, J 7 Гц, СООСНаСНз);

1,47 (9Н, синглет, трет-бутил);

1,7-2,2 (2Н, мультиплет, PhCHaCIHj);

2,4-4,, мультиплет, PhCH2CH2CH.CO-NH, протоны тиазепино- вого цикла, СН(СНз)2. N-ChbrCO ;

4,12 (2Н, квартет, J 7,5 Гц, СООСН2СНз ):

1,18(5Н. синглет, фенильные протоны).

П р. и м е р 16. тр.ет-Бутиловый эфир а (5)-этоксикарбонил-3-фенилпропила - мино}-2-(2-фурил)-5-оксопергидро-1.4-тиазе- пин-4-ил}уксусной кислоты (соединение 211).

(а) 2-трет-Бутоксикарбониламино-1-(2- фурил)-этанол.

Сырой 2-амино-1-(2-фурил)-этанол (который получают восстановлением 63 г ци- аногидрина фурфурола с помощью литийалюминийгидрида) перемешивают с 95 мл триэтиламина и 139 г ди-трет-бутилпи- рокарбоната в 630 мл метанола в течение 1,5 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь концентрируют выпариванием при пониженном давлении и остаток раствор ют в этилацетате и воде. Органический слой отдел ют, промывают водой и высушивают над безводным сульфатом магни . Растворитель выпаривают и остаток подвергают очистке с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, использу  1:4 по объему смесь этилацетата и хлористого метилена в качестве элюента, чтобы получить 36.7 названного выше соединени  в виде кристаллов, плав щихс  при 89-90°С.

ЯМР-спектр (CDCIa),Ъ, м.-д.:

1,43 (9Н, синглет, трет-бутил);

3,3-3,65 (ЗН, мультиплет, -СН2-, ОН);

4,74 (1 Н, дублет триплетов, J 5 и 6,5 Гц, -СН-ОН);

5,07 (1Н, уширенный триплет. J 5 Гц, NH);

6,28(2Н, мультиплет. протоны при положени х 3 и 4 фуранового цикла);

7,33(1Н, мультиплет, протоны при положении 5 фуранового цикла).

(б) 2-трет-Бутоксикарбониламино-1- хлор-1-(2-фурил)-этан.

К раствору 14 г 2-трет-бутоксикарбони- ламино-1-{2-фурил)-этанола полученного, как описано выше в стадии (а) в 115 мл абсолютного хлористого метилена добавл ют раствор 11,9 г п тихлористого фосфора в 230 мл абсолютного хлористого метилена при температуре от 0 до -5°С. После добавлени  реакционную смесь перемешивают в течение 10 мин. К реакционной смеси добавл ют затем 4 н. водный раствор гидроокиси натри  и смесь перемешивают в течение 5 мин. Хлористометиленовый слой раздел ют , промывают большим количеством воды и высушивают над безводным сульфа- 5 том магни , затем растворитель выпаривают , чтобы получить 15 г названного выше соединени  в виде кристаллов, прав щихс  при 75-77°С. Это вещество используют в следующей стадии без очистки, потому что

0 оно разлагаетс  при колоночной хроматографии его на силикагеле.

ЯМР-спектр (CDCb), д, м.д.: 1,43 (9Н, синглет, трет-бутил); 3,55-3,85 (2Н, мультиплет. -СН2-);

5 5,00 (1 Н, широкий синглет, NH);

5,05 (1 Н, дублет дублетов, J 5,5 и 6,5 Гц, -CH-CI);

6,33 (2Н, мультиплет, протоны в положени х 3 и 4 фуранового цикла);

0 7,39 (1Н, мультиплет, протоны в положении 5 фуранового цикла);

(в) Бензгидриловый сложный эфир S-(2- трет-бутоксикарбониламино-1-(2-фурил)- этил -М-фталоилцистеина.

5 К раствору 15 г п-толуолсульфоната L- цистеина и 11,3 г N-этоксикарбонилфтали- мида в 100 мл диметилформамида добавл ют 9,3 г бикарбоната натри  в атмосфере азота. Затем реакционную смесь

0 перемешивают при 90-100°С в течение 3,5 ч. Реакционную смесь охлаждают и выливают в этилацетат кислую сернокислую соль кали , чтобы подкислить смесь. Органический слой отдел ют, промывают водным

5 раствором хлористого натри  и высушивают над безводным сульфатом магни . К полученному раствору добавл ют 11 г дифенил- диазометана в атмосфере азота и реакционную смесь перемешивают в тече0 ние 1 ч. Затем растворитель выпаривают и остаток раствор ют в 90 мл диметилформамида . К этому раствору добавл ют 15 г 2- трет-бутоксикарбониламино-1-хлор-1-(2-фу рил)-этана полученного, как описано выше

5 стадии (б) и 12,9 г карбоната натри  в токе азота и реакционную смесь перемешивают при 60 °С в течение 16 ч. Реакционную смесь выливают в смесь этилацетата и воды. Органический слой отдел ют, промывают вод0 ным раствором хлористого натри  и высушивают над безводным сульфатом магни , а растворитель выпаривают. Остаток подвергают очистке с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, использу 

5 1:4 по объему смесь этилацетата и циклогек- сана в качестве элюента, чтобы получить 7,6 г названного выше соединени  в виде аморфного твердого вещества.

ЯМР-спектр (CDCIa). б. м.д.:

1,39 (9Н, синглет, трет-бутил);

3,2-3,7 (4Н, мультиплет, CH2S, C-CHz-N);

4,13 (1Н, уширенный триплет, J 7,5 Гц, -S-CH-фурил);

5,7-5,1(2Н, мультиплет, NH.N-CH-CO),1

6,22 (2Н, мультиплет, протоны в положени х 3 и 4 фуранового цикла),

6,84 1Н, синглет, СЩСеНбИ7 ,20 и 7,27 (вместе ЮН, каждый  вл етс  синглетом, СН(СеН5)2 примерно при 7,25 (1Н, мультиплет, протон в положении 5 фуранового цикла);

7,55-7,95 (4Н, мультиплет, фталоильные протоны).

(г) 2-(2-Фурил)-5-оксо-6-фталимидопер- гидро-1,4-тиазепин.

К раствору 7,6 г бензгидриловогО эфира 5-{2-трет-бутоксикарбониламино-Н2-фур ил)-этил -М-фталоилцистеина полученного, как описано выше в стадии (в) в 30 мл анизола добавл ют 30 мл трифторуксуснрй кйс- лоты, охлажда  при этом со льдом. Реакционную смесь, измен ющую цвет немедленно до коричневой окраски, перемешивают в течение 1,5 ч при комнатной температуре. Затем реакционный раствор концентрируют выпариванием при пониженном давлении. Остаток раствор ют в эти ацетате и к раствору добавл ют 2 г бикарбоната натри  и воду и смесь перемешивают . Водный слой (при рН 7} отдел ют от коричневатого этилацетатного сло . Водный слой довод т до рН 5,5 добавлением 3 н. сол ной кислоты и раствор выпаривают досуха. Остаток, содержащий 5-{2-аминр-1- (2-фурил)-зтилЗ-Ы-фталоилцистеин, суспен- ди руют в 60 мл диметилформамида. К суспензии добавл ют 2 мл N-метилморфо- лина и 5 г дифенилфосфорилазида. Смесь перемешивают в течение 24 ч при комнатной температуре. К реакционной смеси добавл ют воду и зтилацетат. Этилацетатный слой отдел ют и высушивают над безводным сульфатом магни  и растворитель выпаривают , чтобы выделить целевой продукт реакции в виде кристаллического порошка. Полученный таким образом продукт реакции собирают фильтрацией, использу  небольшое количество этилацетата и диэтилового эфира, чтобы получить названное выше соединение, плав щеес  при 235°С с выходом 1,18г.

ЯМР-спектр (CDabSO, 5, м.д,:

3,26 (2Н, уширенный дублет, J 6 Гц, N-CH2-C);

3,5-4,3 (ЗН, мультиплет, S-CH-фурил, N-CH-Cid2-S);

5,33 (1 Н, триплет, J - 6 Гц, N-CH-CO);

6,33 (2Н, мультиплет, протоны в положени х 3 и 4 фуранового цикла);

7,50 (1Н, мультиплет, протон в положении 5 фуранового цикла);

7,78 (4Н, синглет, фталоильные протоны )..

(д) трет-Бутиловый эфир (2-фурил)- 5-оксо-6-фталимидопергидро-1,4-тиазепин-4- ил уксусной кислоты.

К суспензии 1,15 г 2-(2-фурил)-5-оксо-б- фталимидопергидро-1,4-тиазепина полученного , какописано выше в стадии (г) в 17 мл диметилформамида добавл ют по капл м 0,62 г трет-бутилового эфира бромуксусной кислоты, а затем и 116 мг 0 до -5°С под током азота. Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 20 мин, а затем выливают в смесь этилацетата и воды. Этилацетатный слой отдел ют, промывают водои и высушивают над безводным сульфатом магни , а растворитель выпаривают . Полутвердое вещество в виде остатка собирают фильтрацией, использу  этилацетат и диизопропиловый эфир, чтобы пол- учить 0,86 г названного выше соединени , плав щегос  при 158-161 °С. ЯМР-спектр (CDCI3), 3, м.д.: 1,44 (9Н, синглет, трет-бутил); 2,9-4,6 (7Н, мультиплет, Ы-СИ2-СН(Фурил )-3-СН2. N-CH2-CO);

5,58 (1Н, дублет дублетов, J 4,5 и 8 Гц -N-CH-CO);

6,33 (2Н, мультиплет, протоны в положени х 3 и 4 фуранового цикла);

7,37 (1Ы, мультиплет, протон в положении 5 фуранового цикла);

7,58-7,95 (4Н, мультиплет, фталоильные протоны),

(е) трет-Бутиловый эфир а- 6-амино-2 (2-фурил)5-оксо-пергмдро-1,4-тиазепин-4-ил уксусной кислоты.

К раствору 0,85 г трет-бутилового эфира а -{2-(2-фурил)-5-оксо-6-фталимидопергмдр о-1,4-тиазепин-4-ил уксусной кислоты полученного , как описано выше в стадии (д) в 9,4 мл хлористого метилена и 2,4 мл метанола добавл ют 0,42 г метилгидразина и реакционную смесь оставл ют сто ть в течение 16ч при комнатной температуре. Реакцион . ную смесь затем концентрируют выпариванием при пониженном давлении и к остатку добавл ют при перемешивании хлористый метилен. Получающийс  осадок отфильтровывают и фильтрат концентрируют. Остаток подвергают очистке с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, использу  1:1:8 по объему смесь метанола, цмклогексана и этилацетата в качестве элю- ента, чтобы получить 0,45 г названного выспектрах  дерного магнитного резонанса, которые приведены в некоторых из этих примеров, прин то сокращение Ph - фе- нильна  группа. Все значени  дл  оптического вращени  измерены с исполь- 5 зованием Д-линии натри , т.е. все значени  приведены в форме ее о.

Пример 1. трет-Бутиловый эфир а- {6(R)- 1 (5}-это кси ка рбонил-3-фен ил п роп ил амино -5-оксо-2-(2-тиенил)-пергидро-1,4-ти 10 эзепин-4-ил} уксусной кислоты (соединение 119).

(а) М-трет-Бутоксикарбонил-5-{2-нитро- 1-(2-тиенил)-этил -1 -цистеин.

100 г п-толуолсульфоната L-цистеинэ, 15 85,3 г ди-трет-бутилпирокарбоната и 85,3 г бикарбоната натри  раствор ют в смеси 683 мл диметилформамида и 137 мл воды. Раствор перемешивают в течение 2 ч при 60°С . под током азота. Полученную реакционную 20 смесь охлаждают затем до 10-15°С и добав ют 55 мг 1-нитро-2-(2-тиенил)-этилена и 10,2 г бикарбоната натри , после чего смесь перемешивают в течение 2 ч при комнатной емпературе. К концу этого времени добав- 25 л ют 2 л воды и 0,8 л этилацетата с перемешиванием и водный слой раздел ют и промывают этилацетатом. К промытому расвору добавл ют этилацетат и лед и рН этой смеси довод т до величины 3 путем осто- 30 рожного добавлени  концентрированной сол ной кислоты, перемешива  при этом. Этилацетатный слой раздел ют затем и промывают водным раствором хлористого натри , добавл ют при перемешивании ак- 35 ивированный уголь и безводный сульфат магни , а затем отфильтровывают. Растворитель выпаривают из органического расвора , чтобы получить 129 г названного выше соединени  в виде сиропа. Это соеди- 40 нение используют в стадии (б) реакции без ополнительной очистки.

Спектр ЯМР (СОС1з), Д м.д.:

1,46 (9Н, синглет, трет-бутил); 2,7-3,1 (2Н, мультиплет, C-CHa-S);45

4,2-5,7 (5Н, мультиплет NH-CH-CO, S-CJi-Cth-N02);

6,75-7,05 (2Н, мультмплет; протоны при положени х 3 и 4 на тиофеновом цикле);

7,1-7,3 (1Н, мультиплет, протон при по- 50 ожении 5 на тиофеновом цикле).

(б) 5- 2-Амино-1-(2-тиенил)-этил -Ы- рет-бутоксикарбонил-1 -цистеин.

129 г Ы-трет-бутоксикарбонил-5- 2-нит- ро-1-(2-тиенил)-этил -1-цистеин получен- 55 ный, как описано выше в стадии (а) раствор ют в 1 л уксусной кислоты. К расвору добавл ют 100 г 10 мае.% паллади  на гле, смесь встр хивают в течение 5 ч при

70°С в атмосфере, содержащей водород при парциальном давлении 3-4 кг/см . Катализатор - палладий на угле отфильтровывают затем и фильтрат концентрируют путем выпаривани  при пониженном давлении. Затем остающуюс  уксусную кислоту отгон ют в виде азеотропа с толуолом. Отстаток раствор ют в смеси 500 мл этилацетата и 100 мл воды и рН водного сло  довод т до величины 6,1 путем добавлени  порошкообразного бикарбоната натри , перемешивани  при этом. Затем раздел ют органический слой и водный слой, экстрагиру  смесью этилацетата и хлористого, метилена. Разделенный органический слой и экстракт объедин ют и смесь высушивают над безводным сульфатом магни , после чего растворитель отгон ют. Камедеобразный остаток затвердевает при добавлении диэтилового эфира, затем извлекают фильтрацией, получа  97,1 г названного выше соединени  в виде порошка . Это соединение используют в стадии (в) реакции без какой-либо дополнительной очистки.

ЯМР-спектр(СОз)250, д, м.д,:

1,37 (9Н, синглет, трет-бутил);

2,6-3,5 (4Н, мультиплет, C-Cih-S, C- CJfcfc-NHz;

3,9 (1Н, мультиплет, S-СИ-тиенил);

4,5 (1Н, мультиплет, NH-CH-CO); 6,2 (1Н, мультиплет, NH);

6,8-7,1 (2Н, мультиплет, протоны в положени х 3 и 4 на тиофеновом цикле);

7,42 (1Н, мультиплет, протон в положении 5 на тиофеновом цикле).

(в) 6(Н)-трет-Бутоксикарбониламино-5- оксо-2-{2-тиенил)-пергидро-1,4-тиазепин.

Раствор 150 г 5- 2-амино-2-{2-тиенил)- этил -М-трет-бутоксикарбонил-1-циетеина полученного, как описано выше в стадии (б) и 52 мл N-метилморфолина в 1 л диметилформамида добавл ют к раствору 108,4 мл дифенилфосфорилазида в 500 мл диметилформамида при 10°С в течение 4 ч и смесь выдерживают при комнатной температуре в течение ночи. К концу этого времени 1,5 л зтилацетата и 1,5 л воды добавл ют и органический слой раздел ют. Водный слой экс- трагируют дважды этилацетатом и получающиес  экстракты объедин ют с разделенным органическим слоем. Получающуюс  органическую смесь промывают дважды, каждый раз водным раствором хлористого натри , а затем высушивают над безводным сульфатом магни , после чего растворитель выпаривают. Остаток подвергают колоночной хроматографии на силика- геле, использу  1:4 по объему смесь этилацетата и хлористого метилена в каче:стве элюента, чтобы получить 112,5 г названного выше соединени  в виде камеде- образного вещества.

ЯМР-спектр (СОС1з), 5, м.д,:

1,45 (9Н, синглет.. трет-бутил); 2,9 (2Н, мультиплет, C-CH2-S);

3,6-4,4 (ЗН, мультиплет, S-CH-СШ-М);

4,85 (1Н, мультиплет, N-CH-CO);

5,99 (1Н, дублет, J 5 Гц, бутоксикарбо- нил-NH);

6,8-7,3 (ЗН, мультиплет, протоны на ти- офеноврм цикле);

7,3 (1 Н, мультиплет, тиазепиновый NH).

(г) б(Р }-Амино-5-оксо-2-(2-тиенил)-пер- гидро-1,4-тиазепин.

319 мл 4 н. раствора хлористого водорода в диоксане добавл ют к 102 г 6(Н)-трет- бутоксикарбониламино-5-оксо-2-(2-тиенил) - пергидро-М-тиазепина полученного, как описано в стадии (в) и смесь перемешивают в течение 1 ч, охлажда  льдом. Затем добавл ют 500 мл диэтилового эфира и получающиес  кристаллы (выход 82,3 г) собирают. Эти кристаллы суспендируют в смеси 2 л хлористого метилена и. 0,1 л метанола: раствор 70 г карбоната кали  в 200 мл воды добавл ют к суспензии и смесь перемешивают затем в течение 2 ч. Получающийс  осадок отфильтровывают и органический слой отдел ют от водного сло . Выпадающий осадок раствор ют в 200 мл воды и этот раствор объедин ют с водным слоем; смесь экстрагируют дважды, каждый раз с 220 мл 10 об.% метанола в хлористом метилене. Органический слой и экстракты объедин ют и высушивают над безводным сульфатом магни , после чего достаточное количество растворител  выпаривают, чтобы уменьшить объем примерно до 300 мл. К остатку добавл ют 500 мл этилацетата, а затем достаточное количество выпаривают, чтобы уменьшить объем примерно до 400 мл. Остаток выдерживают при комнатной температуре на ночь, а затем выпадающие в .осадок кристаллы собирают фильтрацией, чтобы получить 19,1 г названного выше соединени , плав щегос  при 157°С.

а Г3 + 51,5° (с 1,36. диметилформа- мид).

ЯМР-спектрКСОзЬЗО, д, м.д.:

2,21 (2Н, уширенный синглет, NHa);

2,6-2,9 (2Н, мультиплет, C-CHa-S);

3,4-4,4 (4Н, мультиплет, NHa-CJH-CO, S-CH-Cj± N);

6,8 (2Н, мультиплет, протоны в положени х 3 и 4 тиофенового цикла);

7,40 (1 Н, дублет дублетов, J - 1,5 и 4,5 Гц, протон в положении 5 на тиофеновом цикле);

7,83 (1Н, широкий триплет, I 7 Гц, CONH).

(д) 5-Оксо-6(Р)-фталим.идо-2-{2-тиенил)- пергидро-1,4-тиазепин.

19,1 г 6(Н)-амино-5-оксо-2-(2-тиенил)- пергидро-1,4-тиазепина полученного, как описано выше в стадии (г), 18,0 г М-эток- сикарбонилфталимида и 29 г бикарбоната натри  суспендируют в 150 мл диметилфор- мамида. Суспензию перемешивают в течение 7 при 60°С, а затем оставл ют сто ть на ночь при комнатной температуре. К концу этого времени добавл ют 500 мл воды, 100 мл диизопропилового эфира и 20 мл этилацета- та и. смесь перемешивают до выпадени  в осадок названного выше соединени . Этот осадок собирают фильтрацией и промывают водой и с 5:1 по объему смесью диизопропилового эфира и этилацетата, получа  27,4 г (названного выше соединени , плав щегос  при 246-247,5° (с окрашиванием).

+ 41 ° (с 1,36, диметилформамид).

ЯМР-спектр (СОз)г5О, д, м.д.:

2,95-3,95 (4Н, мультиплет, ( N- СНа-С):

4,46 (1Н, дублет дублетов, J 4 и 8 Гц, S-СЫ-тиенил);

5,33 (1Н, дублет дублетов, J 5 и 8 Гц, N-CH-CO);

6,9-7,5 (ЗН, мультиплет, протоны тиофенового цикла);

7,87 (4Н, синглет, фталоильные протоны );

8,12 (1 Н, широкий триплет, J 7 Гц, NH). (е) трет-Бутиловый эфир а - 5-оксо-6(Я)- фталимидо-2-(2-тиенил)-пергидро-1,4-тиаз епиН 4-ил уксусной кислоты,

К суспензии 33,8 г 5-оксо-6(Р)-фталими- до-2-(2-тиенил)-пергидро-1,4-тиазепина полученного, как описано в стадии (д) выше в 500 мл диметилформамида добавл ют по капл м 18,1 г трет-бутилового эфира бро- муксусной кислоты, за которым следует добавление 4,89 г 55 мае. % суспензии гидрида натри  в масле при 0-{-5)°С подтоком азота. Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 20 мин, а затем выливают в смесь этилацетата и воды. Этилацетатный слой раздел ют , промывают водой и высушивают над безводным сульфатом магни  и растворитель выпаривают, Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле. использу  1:2 по объему смесь этилацетата и циклогексана в качестве элюента, чтобы получить 34,8 г названного выше соединени , плав щегос  при 151-152.5°С.

af3 + 92° (с 1,55, диметилформамид).

ЯМР-спектр (СОС1з), д, м.д.:

1,47 (9Н, синглет, трет-бутил);

ше соединени  в виде кристаллов, плав щихс  при 90-92°С,

ЯМР-спектр (), д , м.д.:

1,48 (9Н, синглет, трет-бутил);

2,20 (2Н, уширенный синглет, NHa);

2,81 (2Н, дублет, J 6 Гц, N-CH2-C);

3,56-4,50 (6Н, мультиплет -N-CH-Ci±r S-CH-фурил, N-CH2-CO);

6,18-6,35 (2Н, мультиплет, протон в положени х 3 и 4 фуранового цикла);

7,35 (1Н, мультиплет, протон в положении 5 фуранового цикла).

(ж) трет-Бутиловый эфир a (S)- этоксикарбонил-3-фенилпропиламино -5-о ксо-2-(2-фурил)-пергидро-1,4-тиазепин-4- ил}уксусной кислоты (соединение 211).

Следу  методике, описанной в дополнительном примере 1, получают названное выше соединение из трет-бутилового эфира а - 6-амино-5-оксо-2-(2-фурил)-пергидро-1 4-тиазепин-4-ил уксусной кислоты полученного , как описано в примере 16 (е) и этилового эфира 4-фенил-2(Р)-(2-метил-5- нитробензолсул ьфонилокси)масл ной кислоты.

ЯМР-спектр (), 5, м.д.:

1,26 (ЗН, триплет, J 7,5 Гц, СО- ОСН2СНз);

1,48 (9Н, синглет, трет-бутил);

1.75-2,3 (2Н, мультиплет, РЬСНаСШ:

2,5-4,5(14Н, мультиплет, PhChbCH2CH.-NH-, протоны тиазепиново- го цикла, N-CH2-CO, СООН2СНз);

6,Т-6,35(2Н, мультиплет, протоны в положени х 3 и 4 фуранового цикла);

7,15 (5Н, синглет, фенильные протоны);

7,27 (1Н, мультиплет, протон в положении 5 фуранового цикла).

. Пример 7. трет-Бутиловый эфир а -{6(Н)(5)-этилоксикарбонил-3-фенилп опиламино -5-оксо-2(5И2-тиенил)-пергидр о-1,4-тиазепин-4-ил}уксусной кислоты (соединение 119),

Смесь 393 мг этилового эфира 2(R)-(4- нитробензолсульфонилокси)-4-фенилмасл  ной кислоты, 300 мг трет-бутилового эфира а (Р)-амино-5-оксо-2(5)-(2-тиенил)-перги- дро-1,4-тиазепин-4-ил уксусной кислоты полученного, как описано в примере 1 (ж) и 840 мг бикарбоната натри  в 3 мл диметил- формамида перемешивают при 50°С в течение 40 ч. Реакционную смесь раствор ют в смеси этилацетата и воды. Этилацетатный слой отдел ют, промывают водой и высушивают над безводным сульфатом магни . Растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, использу  20:1 по объему смесь хлористого

метилена и этилацетата в качестве элюента, получа  420 мг названного выше соединени  в форме сиропа.

ЯМР-спектр этого соединени  был идентичен с таковым продукта реакции, который описан в примере 1 (з).

П р и м е р 18. трет-Бутиловый эфир а-{6(П)(2)-этоксикарбонил-3-фенилпро- пиламино -5-оксо-2(5)-(2-тйенил)-пергидро- 1,4-тиазепин-4-ил}уксусной кислоты (соединение 119). Повтор ют методику, описанную в примере 17, но в качестве основани  используют карбонат натри , чтобы получить названное выше соединение.

ЯМР-спектр этого продукта реакции идентичен с таковым продукта, описанного в примере 1 (з).

П р и м е р 19. трет-Бутиловый эфир а -{6(Я)(5)-этоксикарбонил-3-фенилпро иламино -5-оксо-2(5)-(2-тиенил)-пергидро- 1,4-тиазепин-4-ил}уксусной кислоты (соединение № 119).

Повтор ют методику, описанную в примере 17, но в качестве основани  используют фтористый калий, чтобы получить названное выше соединение.

ЯМР-спектр этого продукта реакции идентичен таковому продукта, описанного в примере 1 (з). П р и м е р 20. трет-Бутиловый эфир а -{6(Р)-(5)-этоксикар6онил-3-фенилпропи ламино -5-оксо-2(5)-(2-тиенил)-пергидро-1, 4-тиазепин-4-ил}-уксусной кислоты (соединение 119).

Повтор ют методику, описанную в примере 17, но в качестве сульфонилоксиреа- гента используют этиловый эфир 4-фенил-2(Я)-(2-нитробензолсульфонилокс и)масл ной кислоты, этиловый эфир 4-фе- нил-2(Н)-(3-нитробензолсульфонилокси)мас л ной кислоты, этиловый эфир 4-фенил- 2(Р)-(3-нитробензолсульфонилокси)масл  н ой кислоты, этиловый эфир 4-фенил-2(Я)-(4- хлор-3-нитробензолсульфонилокси)масл  ной кислоты, этиловый эфир 4-фенил-2(Р)- (2,4-динитробензолсульфонилокси)масл - ной кислоты, этиловый эфир 4-фенил-2(Р)- (4-бромбензолсульфонилокси)масл ной кислоты, этиловый эфгф 4-фенил-2(Р)-(п- толуолсульфонилокси)масл ной кислоты, этиловый эфир 4-фенил-2(Н)-бензолсульфо- нилоксимасл ной кислоты или этиловый эфир4-фенил-2(Я)-метансульфонилоксимас- л ной кислоты, чтобы получить названное выше соединение.

ЯМР-спектр этого продукта реакции идентичен с таковым продукта, который описан в примере 1 (з).

П р и м е р 21. а -{б(Н)-{1(5)-Этоксикар- бонил-3-фенил пропилами Ho -5-OKCo-3(R)- фенйлпергидро-1,4-тиазепин-4-ил}уксусна  кислота (соединение 27).

0,60 г трет-бутилового эфира a -{6(R}- 1(5)-этоксикарбонил-3-фенилпропиламино}5 оксо-3(Р)-фенилпергидро-1,4-тиазепин-4-и л}уксусной кислоты (полученного, как описано в примере 12), растворенного в 6,8 мл анизола, подвергают взаимодействию с 6,8 мл трифторуксусной кислоты в течение 2 ч при комнатной температуре, после чего продукт реакции концентрируют выпариванием при пониженном давлении. К концентрату добавл ют 23 мл воды, 1,0 г бикарбоната натри , небольшое количество этилацетата и большое количество дии- зопропилового эфира и смесь тщательно встр хивают; после этого водный слой отдел ют . К этому водному слою добавл ют этилацетат и его рН довод т до величины. 2,8 с помощью 3 н. сол нойТсислоты. Этила- цетатный слой отдел ют и водный слой дополнительно экстрагируют этилацетатом дважды. Всё этилацетатные экстракты объедин ют и высшуивают над безводным сульфатом магни . Растворитель отгон ют, получа названное выше соединение в форме аморфного твердого вещества и с выходом 0,21 г.

ЯМР-епектр (),5, м.д.:

1,28 (ЗН, триплет, J 7 Гц, СООСН2Щз);

1,9-2,4 (2Н, мультиплет, РЬСНгСШ.

2,5-3,8(9Н, мультиплет, PhCbb.Chb-S- СШ, NCH2CO, N-CH-CO);

4,65 (1 Н, уширенный триплет, J 4,5 Гц, N-CH-CO);

5,19 (1Н, уширенный дублет, J 8,5 Гц, N-CH-Ph);

7,14 (5Н, синглет, фенильные протоны);

7,22 (5Н, синглет, фенильные протоны);

8,90 (2Н, уширенный синглет, СООН, 11Н).

П р и м е р 22. a-{6(RHl(ShKap6oKCW-3- фенилпропиламино -5-оксо-3(Р}-ф8нилпер гидро-1,4-тиазепмн-4- /ш}уксусна  кислота (соединение 28).

170 мг (ВН1(5)-этоксикзрбонш1-3- фенилпропиламино -5-оксо-3(-фенилпер гидро-1,4-тиазепин-4-ил}уксусной кислоты (полученной, как описано в примере 21) раствор ют в 0,8 мл 1 н. водного раствора гидроокиси натри  и получающийс  раствор оставл ют сто ть в течение 18ч при комнатной температуре. К этому продукту реакции добавл ют по капл м 0,8 мл 1 н. сол ной кислоты и рН смеси довод т до велмчмны 2,0, Названное выше соединение выпадает в осадок в виде порошка вслед за добавлением по капл м; этот порошок отдел ют и промывают небольшим количеством воды м этилацетата, чтобы получить 70 мг названного выше соединени . ЯМР-спектр (С0з)250, б, м.д.:

1,7-2,1 (2Н, мультиплет, РНСН2СШ);

2,4-3,4 (7Н, мультиплет, РНСН2, N-CH- CO. CH2-S-CH2);

3,51 (2Н, синглет, NCH2CO); 4,33 (1Н, уширенный триплет, J 5 Гц, N-CH-CO);

5,30 (1Н, уширенный дублет, J 9 Гц, N-CH-Ph);

7,23 (5Н, синглет, фенильные протоны); 7,39 (5Н, синглет, фенильные протоны).

П р и м е р 23. а-{6- 1(5)-Этоксикарбо нил-3-фенилпропиламино -5-оксо-2-фенмл пергйдро-1,4-тиазепин-4-ил}уксусна  кислота (соединение 29).

0,26 г трет-бутилового эфира а-{6-{1(8)- этоксикарбонил-3-фенилпропиламино -5- оксо-2-фенилпергидро-1,4-тиззепин-4-ил} уксусной кислоты полученного, как описано в примере 13, подвергают де-трет-бутилиро- ванию с помощью трифторуксусной кислоты по методике, описанной в примере 21, получа  названное выше соединение в виде аморфного твердого вещества с выходом 0,17г. ЯМР-спектр (CDCi3), б, м.д.;

1,26 (ЗН, триплет, J 7 Гц, СООСН2СЩ;

1,8-2,25 (2Н, мультиплет, РЬСНаСШ); 2,5-4,6 (13Н, мультиплет, PhCJbb, СОCH-N H-cH-cH-s-CH-CH2-N-CH2cb,

СООСШСНз);

7,25 (5Н, синглет, фенильные протоны);

7,36 (5Н, синглет, феиильные протоны).

Пример24. а-{6- 1(5)-Карбокси-3-фе- нилпропиламино}-5-оксо-2-фенилпергидро- 1,4-тиазепин-4-ил}уксусиа  кислота (соединение 30).

0,17 г &-{6-{1(5)-Этоксикарбонил-3-фе- нштропиламино -5-оксо-2-фенмлпергидро -1,4-тиазеп н-4-ил}уксусной кислоты пол- ученной, как описано в примере 23 гидро- шзуют с помощью водного раствора гидроокиси натри  по методике, описанной в примере 22, получа  названное выше соединение в виде порошка с выходом 0,13 г. ЯМР-спектр (CD3)2SO. 5, м.д.:

1,75-2,1 (2Н, мультиплет, PhChl2CH2);

2,55-4,5 (11 Н, мультиплет, PhCj±j, CH NH-CH-CH2-S-CH-CHj2-NCil2CO);

7,27 (5Н, синглет, фенильные протоны); 7,38 (5Н, синг ет, фенильные протоны),

П р и м е р 25. ЈЈ-{6(ЯН(5 Этоксикарбо- нмл-3-фенилпропиламино}-5-оксо-3(ЗН2-ти енил)-пергидро-1,4-тиазвпин-4-ил}уксусна  кислота (соединение 39).

ше соединени  в виде кристаллов, плав щихс , при 90-92°С.

ЯМР-спектр (CDCb), д , м.д.:

1,48 (9Н, синглет, трет-бутил);

2,20 (2Н, уширенный синглет, NH2);

2,81 (2Н, дублет, J 6 Гц, N-CH2-C);

3,56-4,50 (6Н, мультиплет -N-СЫ-Шг- S-CH-фурил, N-CH2-CO);

6,18-6,35 (2Н, мультиплет, протон в положени х 3 и 4 фуранового цикла);

7,35 (1Н, мультиплет, протон в положении 5 фуранового цикла).

(ж) трет-Бутиловый эфир a (S}- этоксикарбонил-3-фенилпропиламино -5-о ксо-2-(2-фурил)-пер гид ро-1,4-тиазе пин-4- ил}уксусной кислоты (соединение 211),

Следу  методике, описанной в дополнительном примере 1, получают названное выше соединение из трет-бутилового эфира а - 6-амино-5-оксо-2-(2-фурил)-пергидро-1 4-тиазепин-4-ил уксусной кислоты полученного , как описано в примере 16 (е) и этилового эфира 4-фенил-2(Р)-(2-метил-5- нитробензолсульфонилокси)масл ной кислоты.

ЯМР-спектр (CDCIs), 5, м.д.:

1,26 (ЗН, триплет, J 7,5 Гц, СО- ОСН2СИз);

1,48 (9Н, синглет, трет-бутил);

1,75-2,3 (2Н, мультиплет, PhCH2Cr±);

2,5-4,5(14Н, мультиплет, РИСШСНзСН-МН-, протоны тиазепиново- го цикла. N-CH2-CO, СООН2СНз);

6,1-6,35 (2Н, мультиплет, протоны в положени х 3 и 4 фуранового цикла);

7,15 (5Н, синглет, фенильные протоны);

7,27 (1Н, мультиплет, протон в положении 5 фуранового цикла).

. Пример 17. трет-Бутиловый эфир а -{6(Р)(5)-этилоксикарбонил-3-фенилп опиламино -5-оксо-2(5)-(2-тиенил)-пергидр 0-1,4-тиазепин-4-ил}уксусной кислоты (сое- динение 119).

Смесь 393 мг этилового эфира 2(R)-(4- нитробензолсульфонилокси)-4-фенилмасл  ной кислоты, 300 мг трет-бутилового эфира (Р)-амино-5-оксо-2(5)-(2-тиенил)-перги- дро-1,4-тиазепин-4-ил уксусной кислоты полученного, как описано в примере 1 (ж) и 840 мг бикарбоната натри  в 3 мл диметил- формамида перемешивают при 50°С в течение 40 ч. Реакционную смесь раствор ют в смеси этилацетата и воды. Этилацетатный слой отдел ют, промывают водой и высушивают над безводным сульфатом магни . Растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, использу  20:1 по объему смесь хлористого

метилена и этилацетата в качестве элюента, получа  420 мг названного выше соединени  в форме сиропа.

ЯМР-спектр этого соединени  был идентичен с таковым продукта реакции, который описан в примере 1 (з).

П р и м е р 18. трет-Бутиловый эфир а-{6(Н)(3)-этоксикарбонил-3-фенилпро- пиламино -5-оксо-2(5)-(2-тйенил)-пергидро- 1,4-тиазепин-4-ил}уксусной кислоты (соединение 119). Повтор ют методику, описанную в примере 17, но в качестве основани  используют карбонат натри , чтобы получить названное выше соединение.

ЯМР-спектр этого продукта реакции идентичен с таковым продукта, описанного в примере 1 (з).

П р и м е р 19. трет-Бутиловый эфир а -{6(Я)(5)-этоксикарбонил-3-фенилпро иламино -5-оксо-2(8)-(2-тиенил)-пергидро- 1,4 Тиазепин-4-ил}уксусной кислоты (соединение № 119).

Повтор ют методику, описанную в примере 17, но в качестве основани  используют фтористый калий, чтобы получить названное выше соединение.

ЯМР-спектр этого продукта реакции идентичен таковому продукта, описанного в примере 1 (з).

Пример 20. трет-Бутиловый эфир а -{6(КН(5)-этоксикарбонил-3-фенилпрог) ламино -5-оксо-2(5)-(2-тиенил)-пергидро-1. 4-тиазепин-4-ил}-уксусной кислоты (соединение 119).

Повтор ют методику, описанную в примере 17, но в качестве сульфонилоксиреа- гента используют этиловый эфир 4-фенил-2(Р)-(2-нитробензолсульфонилокс и)масл ной кислоты, этиловый эфир 4-фе- нил-2(К)-(3-нитробензолсульфонилокси)мас л ной кислоты, этиловый эфир 4-фенил- 2(Н)-(3-нитробензолсульфонилокси)масл н ой кислоты, этиловый эфир 4-фенил-2(Р)-(4- хлор-3-нитробензолсульфонилокси)масл  ной кислоты, этиловый эфир 4-фенил-2(Р)- (2,4-динитробензолсульфонилокси)масл - ной кислоты, этиловый эфир 4-фенил-2(К)- (4-бромбензолсульфонилокси)масл ной кислоты, этиловый 4-фенил-2(Н)-(п- толуолсульфонилокси)масл ной кислоты, этиловый эфир 4-фенил-2(В)-бензолсульфо- нилоксимасл ной кислоты или этиловый эфир4-фенил-2(Р)-метансульфонилоксимас- л ной кислоты, чтобы получить названное выше соединение.

ЯМР-спектр этого продукта реакции идентичен с таковым продукта, который описан в примере 1 (з).

Пример21. а -{6(Я)($)-Этоксикар- бонил-3-фенилпропиламино -5-оксо-3(Р)- фенилпергидро-1,4-тиазепин-4-ил}укеусна  кислота (соединение 27).

0,60 г трет-бутилового эфира a -{6(R)- 1(5)-этоксикарбонил-3-фенилпропш1амино}-5 оксо-3(Я)-фенилпергидро-1,4-тиазепин-4-и л}уксусной кислоты (полученного, как описано в примере 12), растворенного в 6,8 мл анизола, подвергают взаимодействию с 6,8 мл трифторуксусной кислоты в течение 2 ч при комнатной температуре, после чего продукт реакции концентрируют выпариванием при пониженном давлении. К концентрату добавл ют 23 мл воды, 1,0 г бикарбоната натри , небольшое количество этилацетата и большое количество дии- зопропилового эфира и смесь тщательно встр хивают; после этого водный слой отдел ют . К этому водному слою добавл ют этилацетат и его рН довод т до величины. 2,8 с помощью 3 н. сол ноРпсислоты. Этила- цетатный слой отдел ют и водный слой дополнительно экстрагируют этилацетатом дважды. Всё этилацетатные экстракты объедин ют и высшуивают над безводным сульфатом магни . Растворитель отгон ют, получа названное выше соединение в форме аморфного твердого вещества и с выходом 0,21 г.

ЯМР-епектр (),б, м.д.:

1,28 (ЗН, триплет, J 7 Гц, СООСН2Шз);

1,9-2,4 (2Н, мультиплет, PhCHaCife).1

2,5-3,8(9Н, мультиплет, РЬСШ. СШ, NCH2CQ, N-CH-CO);

4,65 (1 И, уширенный триплет, J 4,5 Гц, N-CH-CO);

5,19 (1Н, уширенный дублет, J 8,5 Гц, N-CH-Ph);

7,14 (5Н, синглет, фенильные протоны);

7,22 (5Н, синглет, фенильные протоны);

8,90 (2Н, уширенный сииглет, СООН, 11Н).

Прим е р 22. a-{6(R)-{1(S}-Kap6oKCM-3- фенилпропиламино -5-оксо-3(Я)-фенилизр гидро-1,4-тиазегшн-4-ил}уксускал кислота (соединение 28).

170 мг й-{6(НН1(3)-этоксикарбонмл-3- фенилпропиламино -5-Ьксо-3(В)-фенилпер гидро-1,4-тиазепин-4-ил}уксусмой кислоты (полученной, как описано в примере 21) раствор ют в 0,8 мл 1 н. водного раствора гидроокиси натри  и получающийс  раствор оставл ют сто ть втечение 18ч прм комнатной температуре. К этому продукту реакции добавл ют по капл м 0,8 мл 1 н. сол ной кислоты и рН смеси довод т до величины 2,0. Названное выше соединение выпадает в осадок в виде порошка вслед за добавлением по капл м; этот порошок отдел ют и промывают небольшим количеством воды и этилацетата, чтобы получить 70 мг названного выше соединени . ЯМР-спектр(СОз)аЗО, д, м.д.:

1,7-2,1 (2Н, мультиплет, РЬСН2СШ;

2,4-3,4 (7Н, мультиплет, PhCH2, N-CH- CO, CH2-S-CH2);

3,51 (2Н, синглет, NCH2CO); 4,33 (1Н, уширенный триплет, J 5 Гц, N-CH-CO);

5,30 (1Н, уширенный дублет, J 9 Гц, N-CH-Ph);

7,23 (5Н/синглет, фенильные протоны); 7.39 (5Н, синглет, фенильные протоны).

Пример 23. «-{6- 1(5)-Этоксикарбо нил-3-фенилпропиламино -5-оксо-2-фенил пергйдро-1,4-тиазепин-4-ил}уксусна  кислота (соединение 29).

0,26 г трет-бутилового эфира а-{6-{1(8)- этоксикарбонил-3-фенилпропиламино -5- оксо-2-фенилпергидро-1,4-тиазепин-4-ил} уксусной кислоты полученного, как описано в примере 13, подвергают де-трет-бутилиро- ванию с помощью трифторуксусной кислоты по методике, описанной в примере 21, получа  названное выше соединение в виде аморфного твердого вещества с выходом 0,17г. ЯМР-спектр(), д, м.д.:

1,26 (ЗН, триплет, J 7 Гц, СООСН2СШ:

1,8-2,25 (2Н, мультиплет, РЬСН2СШ);

2,5-4,6 (13Н, мультиплет, PhCJl2, СО- CH-NH-CH-CH-S-CM-CJ±2-N-CH2Cb, СООСШСНз);

7,25 (5Н, синглет, фенильные протоны);

7,36 (5Н, синглет, фенильные протоны).

Пример24. а-(6-{1(3)-Карбоксм-3-фе- нилпропиламино}-5-оксо-2-фенилпергидро- . 1,4-таазепин-4-ил}уксусиа  кислота (соединение 30).

0,17 г а-{б- 1(5)-Этоксикарбоиил-3-фе- нилпропиламино -5-0(Со-2-фенмлпергидро -1,4-тмазепин-4-ил}уксусной кислоты пол- ученной, как описано в примере 23 гидро- лизуют с помощью водного раствора гидроокиси натри  по методике, описанной в примере 22, получа  названное выше соединение в виде порошка с выходом 0,13 г. ЯМР-спектр (CDsJaSOj. д, м.д.:

1,75-2,1 (2Н, мультинлет, PhCH2CH2);

2,55-4,5(11 Н, мультиплет, PhCJ±, -СИ NH-CH-CH2 S-CH-Cil2-NCii2CO);

7,27 Н, синглет, фенильные протоны); 7,38 (5Н, синглет, фенильные протоны).

Приме р 25. а-(б(НН(5)-Этоксикарбо- нмл-3-фенилпропиламино}-5-оксо-3(5Н2-ти енил)-пергидро-1,4-тйазепин-4-ил}уксусна  кислота (соединение 39).

160 мг трет-бутилового эфира a-{6(R)- 1(3}-этоксикарбонил-3-фени л пропил амин о -5-оксо-3(5}-(2-тиенил)-пергидро-1,4-тиаз епмн-4-мл}уксусной кислоты полученного, как описано в примере 14 подвергают де- трет-бутилированию с помощью трифторук- сусной кислоты по методике, описанной в примере 21, чтобы получить 118 мг названного выше соединени  а виде аморфного твердого вещества.

ЯМР-спектр(СОз)а50, А м.д.:

1,29 (ЗН, триплет, J 7,5 Гц, СО- ОСН2СНз); . 1,9-2,35 (2Н, мультиплет, PhCHzCJhLz):

2,45-4,2 (9Н. мультиплет, РЬСШСШ Ctl-N, Cd2 S-Cld2, N-CHaCO);

4,26 (2Н;-квартет, J - 7,5 Гц, СО- ОСНаСНз);

5,03 (1Н, уширенный триплет, J 6 Гц, N-CH-CO);

5,62 (1Н, дублет дублетов, J 3 и 11 Гц, N-CH-тиенил);

6,9-7,3 (2Н, мультиплет, протоны в положени х 3 и 4 тиофенового цикла);

7,32 (5Н. синглет, фенильные протоны);

7,67 (1Н, дублет, J 5 Гц, протон в положении 5 тиофенового цикла).

Пример 26. а-{6((5)-Карбокси-3- фенил пропил амино -5-оксо-3(3)-(2-тиенил)- пе ргидро-1,4-тиазепин-4-ил}уксусна  кислота (соединение .40).

90 мг а-{6(ВН1(5)-зтоксикарбонил-3- фенил пропилам и но -5-оксо-3(3)-(2-тиенил)- пергидро-1,4-тиазепин-4-мл}уксусной кислоты (полученной, как описано в примере 25) гидролизуют с помощью водного раствора гидроокиси натри  по методике, описанной в примере 22, чтобы получить 65 Mi- назван наго выше соединени  в виде порошка .

ЯМР-спектр (CDsfcSO, д, м.д.:

1,7-2,1 (2Н, мультиплет, PhCH2CH2);

2,4-3,8 Г7Н, мультиплет, PhCbbCH2 CH-N, CH2-S-CM2);

3,67 (2Н, синглет, N-CH2-CO);

4,46 (1Н, уширенный триплет, J - 6 Гц, N-CH-CQ);

5,58(1 Н, дублет дублетов, J 2,5 м 10 Гц, N-CH-тиенил};

6.9-7,2 (2Н, мультиплет, протоны в положени х 3 и 4 тиофенового цикла);

7,27 (5Н, синглет, фенильные протоны);

7,62 (1 Н, дублет, J 5 Гц, протон в поло- женим 5 тиофенового цикла).

При м е р 27, « -{6(К ЯК5)-Этоксмкзр- бонил-3-фенилпропиламино -3(К)-изопроп ил-5-оксопергидро-1,4-тиззепин-4-ил}уксусна  кислота (соединение 173).

0,32 г трет-бутилового эфира 2-{6(R)- 1(3)-этоксикарбонил-3-фенилпропиламино

-3(Н)-изопропил-5-оксопергидро-1,4-тиазе пин-4-ил}уксусной кислоты (полученного, 5 как описано в примере 15) подвергают де- трет-бутилированию с помощью трифторук- сусной кислоты по той же методике, что описана в примере 21, чтобы получить 260 мг названного выше соединени  в виде 0 аморфного твердого вещества. ЯМР-спектр (СОС1з), б , м.д.: 0,98 6Н, уширенный дублет, J 4 Гц, СН(СЩ21;

1,24 (ЗН, триплет, J 7 Гц, СООСН2СН3); 5 1,7-2,3 (2Н, мультиплет, PhCH2CH2):

2,4-4,, мультиплет, PhCHj2CH2CH-CO-NH, протоны тиаэепино- вого цикла, СН(СНз)2. N-СШ-СО ;

4,15 (2Н; квартет, J 7 Гц, СООСНаСНз); 07,12 (5Н, синглет, фенильные протоны). Пример 28. а-{6(Р)(3)-Карбокси-3- фенилпропиламино -3(Н)-изопропил-5-оксо пергидро-1,4-тиазепин-тиазепин-4-ил}уксу сна  кислота (соединение 174). 5 160мг а -{6(Н)(3}-этоксикарбонил-3- фенилпропилймино -3(В)-изопропил-5-оксо

-пергидро-1,4-тиазепин-4-ил}уксусноЙ кислоты (полученной, как описано s примере 27) гидролизуют с помощью водного раство- 0 ра гидроокиси натри  по той же методике, .что описана в примере 22, получа  113 мг названного,выше соединени  в виде порошка .

Я М Р-спектр (СОз)гЗО, д, м.д.: 5 0,97 6Н. дублет, J 6 Гц, CHfChbfeJ:

1,7-2,2 (2Н, мультиплет, PhCH2Cj±z):

2,3-4,, мультиплет, PhCI-teCHaCH-CO-NH, протоны тиазепиио- вого цикла, СН(СНз) 0 - 3,83 (2Н, синглет, );

7,25(5Н, синглет, фенильные протоны).

Пример 29. «-{6(НН1(3)-Этоксикарбо- нил-3-фенилпропиламино -5-оксо-2(ЗН2-ти енил)-пергидро-1,4-тиазепин-4-ил}уксуснз  5 кислота (соединение 78).

Следу  методике, описанной в примере 21, 0,3 г трет-бутилового эфира«-{6(ЯН1(3}- этоксикарбонил-3-фенилпропиламино -5-о ксо-2(5Н2-тиенил)-пергидро-1,4-тиазепин- 0 4-ил}уксусной кислоты (полученного, как описано в примере 11} подвергают де-трет- буталированию, использу  трифторуксус- ную кислоту, чтобы получить целевой продукт в виде кристаллического порошка 5 с выходом 83 мг,

ЯМР-спектр (CDsb.SO, 6, м.д.:

1,26 (ЗН, триплет, J 7,5 Гц, СО- ОСН2СШ):

1,9-2,3 (2Н, мультиплет, PhCH2CJd2):

С4-алкильной группы деэтерификацией и выдел ют целевой продукт в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли.

Т а б л и ц а 1

С02Ј1

Л

i f Sv 12CH2CHNH-VNA R

(S) (R) 0 /

CH2COOH

x Соединение в соответствии с Европейским патентом Nfe 0068173.

.Та б л и ца 3

Л

R

Таблица 2