EP1098889A1 - Piperazinones substituees et leurs applications en therapeutique - Google Patents

Piperazinones substituees et leurs applications en therapeutique

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Publication number
EP1098889A1
EP1098889A1 EP99929498A EP99929498A EP1098889A1 EP 1098889 A1 EP1098889 A1 EP 1098889A1 EP 99929498 A EP99929498 A EP 99929498A EP 99929498 A EP99929498 A EP 99929498A EP 1098889 A1 EP1098889 A1 EP 1098889A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
amino
groups
oxopiperazino
acetyl
group
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP99929498A
Other languages
German (de)
English (en)
Inventor
Christophe-Laboratoire L. Lafon YUE
Marguerite-Laboratoire L. Lafon HENRY
Thierry Giboulot
Brigitte Lesur
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Cephalon France SAS
Original Assignee
Laboratoire L Lafon SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Laboratoire L Lafon SA filed Critical Laboratoire L Lafon SA
Publication of EP1098889A1 publication Critical patent/EP1098889A1/fr
Withdrawn legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/06—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/08—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Definitions

  • the present invention relates to novel compounds which are inhibitors of the binding of fibrinogen to Gp llb / IIIa platelet receptors, and which can be used therapeutically as antithrombotics.
  • platelet aggregation represents a key stage because it is at the origin of the gravity of the phenomenon.
  • the bringing into play of several interdependent biochemical reactions induces the aggregation of an increasingly large number of platelets through the transformation of the soluble fibrinogen e insoluble fibrin filaments which increase the size of the platelet mass, first at the site of the arterial vascular lesion, then more and more in the lumen of the vessel.
  • the activation of Gp llb / llla receptors is at the origin of the amplification of platelet aggregation.
  • Fibrinogen which can bind its two dimers to these receptors, enhances the binding of platelets to each other and thus induces the formation of a platelet mass forming a thrombus at the rupture site of the atheroma plaque.
  • This platelet aggregation mechanism is particularly active in all arterial thromboses that they appear during interventional cardiology practices (percutaneous transluminal angioplasty; placement of "stents"), cardiac surgery (aorto-coronary artery bypass grafting; valvular surgery), during acute cardiac diseases (myocardial infarction, unstable angina, acute coronary syndromes, etc.) or during certain cerebral ischemias, or finally during myocardial ischemias which can complicate the consequences of an anti-thrombotic treatment. Reducing or preventing the activation of platelets in contact with a ruptured atherosclerotic plaque therefore represents an original and effective therapeutic approach to the treatment of thromboses, in particular arterial thromboses and therefore a means of prevention. effective in acute coronary syndromes, including unstable angina and myocardial infarction.
  • the present invention aims to provide new competitive inhibitors of fibrinogen binding to Gp llb / llla receptors which can be used as antithrombotic drugs.
  • the present invention further aims to provide compounds which can be administered orally, which allow obtaining a prolonged duration of action and which avoid the risks of bleeding.
  • the subject of the present invention is compounds of general formula (I):
  • R is chosen from hydrogen, a CC 4 alkyl group and a phenyl (C 1 -C 4 alkyl group);
  • R 2 is chosen from hydrogen, the hydroxyl group and a protective group from the amidino group
  • R 3 is chosen from the groups of formula: -NH-CO-R 6 ,
  • R 6 being chosen from 0, -0 4 alkoxy, C 3 -C 7 cycloalkoxy, benzyloxy, methoxyphenyl, dimethoxyphenyl, benzodioxolyl and benzodioxannyl groups, and the groups of formula: -NH-SO 2 -R 7 ,
  • R 7 being chosen from:
  • - CC 5 alkyl groups optionally substituted by one or more groups chosen from halogens, hydroxy groups and trifluoromethyl group;
  • heteroaryl groups chosen from pyridyl, thienyl, quinolyl, benzodioxannyl, benzodioxolyl and isoxazolyl groups;
  • the aryl or heteroaryl groups of R 7 being optionally substituted by one or more groups independently chosen from halogens, CC 4> trifluoromethyl, alkyl (CC 4 ) thio, (C 1 -C 4 ) alkyl, oxy, alkyl ( CC 4 ) sulfonyl, nitro, di (C 4 -C 4 amino), phenyl, naphthyl, heteroaryl groups selected from thienyl, furyl and pyridyl groups, and from -COOR, -CH 2 -COOR, or -O groups - CH 2 COOR, R being a C 1 -C 4 alkyl group,
  • R 4 and R 5 are independently selected from each other from hydrogen, alkyl, C, -. C 5 or together with the nitrogen atom a group selected from piperidinyl and morpholinyl , • and the oxo group is in position 2 or 3 on piperazine, and their addition salts with pharmaceutically acceptable acids.
  • aryl group mention may be made of phenyl, ⁇ -naphthyl, ⁇ -naphthyl, fluorenyl, biphenylyl groups.
  • the CC 5 alkyl groups can be linear or branched. As examples, mention may be made of methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl and pentyl groups.
  • the alkoxy groups at 0, -0 4 can likewise be linear or branched. As examples, mention may be made of methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy groups.
  • the halogens can be chosen from fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • the "addition salts with pharmaceutically acceptable acids” designate the salts which give the biological properties of the free bases, without having an undesirable effect.
  • These salts can be in particular those formed with mineral acids, such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid; acidic metal salts, such as disodium orthophosphate and monopotassium sulfate, and organic acids.
  • the compounds of formula (I) can be prepared by: a) reaction of an acid of formula
  • the reaction of the acids of formula (II) with the amines of formula (III) can be carried out in a polar solvent such as DMF, THF or ethyl acetate, in the presence of a coupling agent (DCC / HOBT, BOP, isobutyl chloroformate) at a temperature of 15 to 50 ° C.
  • a coupling agent DCC / HOBT, BOP, isobutyl chloroformate
  • the group Z can be converted to amidoxime by adding hydroxylamine to the nitrile group in the presence of an appropriate base (K 2 CO 3 , Et 3 N, C 2 H 5 ONa) in an alcoholic solvent. Hydrogenolysis in the presence of palladium on carbon in a mixture of acetic anhydride and acetic acid of the compounds obtained leads to the compounds of formula (I) in which R 2 is hydrogen.
  • the group Z can also be converted to imidate by addition of ethanol in the presence of HCl in ethyl acetate.
  • the imidate obtained is then converted into compounds of formula (I) in which R 2 is hydrogen and -NR 4 R 5 is either a piperidinyl group or a morpholinyl group by reaction with the corresponding amine in ethanol-acetate medium. ethyl.
  • the 4-fluorobenzonitrile is reacted with an excess of ethylenediamine in an aprotic solvent to give 4- (2-aminoethyl) benzonitrile which is then mono alkyl by ethyl bromoacetate in a polar solvent such as ethanol or l acetonitrile in the presence of an inorganic base or a tertiary amine.
  • a polar solvent such as ethanol or l acetonitrile
  • addition salts are obtained conventionally by reaction of the compound of formula (I) with a pharmaceutically acceptable acid in an appropriate solvent.
  • the bases can be obtained from the addition salts by treatment with a strong base.
  • a suspension of 4-fluorobenzonitrile (167 g, 1.38 mol), ethylenediamine (330 g, 5.5 mol) and potassium carbonate (300 g, 2.17 mol) in 2 l of toluene is heated at reflux for 6 hours. After cooling to room temperature, filtered and rinsed with toluene, the filtrate is evaporated to give a yellow oil which is crystallized from toluene. Filtered and rinsed with toluene, dried under vacuum at 50 ° C and obtained 200 g of a slightly yellow solid.
  • Bromoacetate is added to a suspension of 4- (2-aminoethylamino) benzonitrile (80.5 g, 0.5 mol) and of diisopropylethylamine [DIEA] (65 g, 0.5 mol) in 800 ml of acetonitrile ethyl (84 g, 0.5 mol). Stirring is continued for 18 hours at room temperature. Most of the acetonitrile is evaporated, the residue is taken up in dichloromethane. Wash with water, dry over sodium sulfate; the crude product is passed over a short silica column [eluent: dichloromethane then (dichloromethane / methanol, 20/1)] to give an oil.
  • DIEA diisopropylethylamine
  • the organic phase is decanted, the aqueous phase is extracted with ethyl acetate, the organic phases are combined, washed with water, dried over sodium sulfate; the solvent is evaporated off and the residue is chromatographed on silica [eluent: dichloromethane / methanol / AcOH, 10/1 / 0.5] to provide 0.44 g of a white solid.
  • Example 1 The method described in Example 1 was used for the synthesis of the following compounds:
  • Example 1 (1.5 g, 2.75 mmol) is dissolved in 50 ml of acetic acid.
  • Example 17 The method described in Example 17 was used for the synthesis of the following compounds:
  • Example 32 The method described in Example 32 was used for the synthesis of the following compounds:
  • Example 40 The method described in Example 40 was used for the synthesis of the following compound:
  • the study of the inhibitory activity of platelet aggregation of the compounds of formula (I) was carried out in vitro, that is to say by direct contact of solution of variable concentrations of the compounds with platelets freshly separated from a whole blood sample, taken under standardized conditions, from laboratory animals (guinea pig) and from healthy human subjects who have not received substances or drugs which may interfere with blood clotting.
  • the anti-aggregating activity of platelets has also been studied ex vivo / vitro, that is to say after administration of the substances claimed in the guinea pig to measure the intensity and the duration of the anti-aggregating action induced by the absorbed fraction. and circulating in the blood of the product studied.
  • Plasma samples are taken by intracardiac puncture from male Dunkin-Hartley guinea pigs (weight about 330 g), at the rate of 4.5 ml per 0.5 ml of trisodium citrate (concentration of the aqueous solution: 1.55%). in order to prevent any trace of coagulation.
  • Platelet rich plasma (PRP) is obtained by centrifuging whole blood tubes for 15 minutes at 150 g.
  • the PRPs are grouped into "pools". A count of the platelets contained in these pools is performed using an automated system Coulter ZM hematology: if necessary, a dilution is made so that the concentration of plasma in platelets is between 200,000 and 400,000 platelets / mm 3 . Simultaneously, other samples from these pools are used to prepare platelet-poor plasma (PPP) by centrifugation at 1,500 g for 15 minutes.
  • PPP platelet-poor plasma
  • the kinetic study of platelet aggregation is carried out by adding a collagen solution (1 ⁇ g / ml) to a volume of PRP, using an aggregometer of the Chrono-log Corporation type (490-D. , or 560 VS) which uses optical detection of the appearance of the thrombus.
  • the 50% inhibitory concentration (Cl 50 ) is determined by adding PRP pools to samples, a determined volume of solvent (control reference) and increasing concentrations of the compounds: 1.5 x 10 8 M, 7 x 10 "8 M, 1, 5 x 10" 7 M, 3 x 10 -7 M, 7 x 10 "7 M, 1, 5 x 10" 6 M and 7 x 10 -5 M.
  • the measurements of the inhibition of aggregation are done after 3 minutes of contact at 37 ° C with stirring.
  • venous blood is taken by puncturing a vein in the elbow to be collected in a glass tube containing an aqueous solution of citrate 0.129 M sodium (1 volume of citrated solution for 9 volumes of blood).
  • Each tube is then centrifuged a first time at 20 ° C and 100 g for 15 minutes to obtain the platelet-rich plasma (PRP); after collection of this PRP, the tube is again centrifuged at 2000 g for 15 minutes to take this time the platelet-poor plasma (PPP).
  • PRP platelet-rich plasma
  • a platelet count is performed using the Coulter ZM counter.
  • Each sample is then used to study the variation in the inhibition of platelet aggregation triggered by the addition of a glucose solution of Chromo-by-Reagent collagen from Coultronics (used at the concentration of 5 ⁇ g / ml) as a function of the addition of increasing concentrations of each compound in a range covering the range 10 "8 M-» 10 '5 M (example of concentrations: 10 "8 M, 5 x 10 " 7 M, 3 x10 "7 M, 10 " 7 M, 8 xlO "6 M, 6 xlO ⁇ M, 4 xl O- 'M, 2 xlO ⁇ M , 10 ⁇ M, 5 x 10 "5 M, 10 " 5 M)
  • an aqueous solution at 10 " 3M is prepared.
  • a control test is introduced intended to check the possible effect of the solvents (reference value) on
  • the evaluation of the anti-platelet aggregation activity of the compounds is carried out in the same guinea pigs as those mentioned above (Dunkin-Hartiey strain).
  • the administration of each product in a range of doses which goes from 150 to 10 mg / kg and of each vehicle (5 ml / kg) is made by gastric route (ig) 1 h or 2 h or 4 h or 4 h or 8 h or 12 h before drawing blood from guinea pigs fasted the day before.
  • the allocation of treatments to animals is random. The blood is taken and then treated under the same conditions as those described above for the in vitro studies.
  • the present invention therefore also relates to pharmaceutical compositions comprising an effective amount of a compound of formula (I) or of a salt thereof with pharmaceutically acceptable acids. It relates more particularly to compositions for inhibiting the aggregation of blood platelets comprising an effective amount of one of these compounds.
  • It also relates to - a method for inhibiting the binding of fibrinogen to blood platelets in a mammal comprising the administration to this mammal of an effective amount of one of these compounds,
  • a method for preventing the thrombotic risk in a patient comprising the administration to this patient of an effective amount of one of these compounds.
  • the compounds of formula (I) can be used, especially in the following fields: i) Acute prevention of the arterial thrombotic risk during cardiac surgery (coronary bypass) or interventional cardiology (percutaneous transluminal angioplasty, endartectomy, placement of "stent”):
  • the compounds are added to the recognized preventive treatment of the arterial thrombotic risk; oral administration of acetylsalicylic acid starting before the intervention (150 to 500 mg / d per os) then continuing thereafter; intravenous infusion of unfractionated heparin started during the intervention and then continued for 48 to 96 hours.
  • the administration of the compound of formula I can then be done either orally (0.5 to 1.5 mg / kg) at the same time as the administration of aspirin, or by intravenous infusion (0.25 to 1 mg / kg / 24 h) associated or not with a bolus.
  • compositions which comprise one of the active principles described in the present application incorporate the active substance either in the form of the base, or in the form of a pharmaceutically acceptable salt, or also in the form of a prodrug comprising an ester function, function which is then released in vivo after oral administration.
  • These pharmaceutical compositions incorporate manufacturing aids, vehicles which are known to those skilled in the art. These are chosen from the panoply of pharmaceutical tools recognized by the Pharmacopoeias. As examples, may be mentioned for the preparation of the dosage forms intended for the oral route: starch, magnesium stearate, talc, gelatin, agar, pectin, lactose, polyethylene glycols, etc.
  • the dosage forms usable will be chosen from following proposals: breakable tablets or not, capsules, lyocs, granules, powders.
  • the daily oral dosage will be between 0.02 and 50 mg / kg / day in 1 to 3 doses regularly spaced to maintain an effective occupancy rate of receptors Gpllb / llla platelet.
  • the pharmaceutical forms intended for the acute phase of treatment are designed so as to allow an individual dosage adjustment on the basis of the inhibition of the most effective platelet aggregation as a function of the immediate evolution of the operative suites.
  • the lyophilisate the ready-to-use solution for infusion, allows individual modulation the dosage in the dose range 0.01 mg / kg / day —20 mg / kg / day.

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Abstract

La présente invention concerne des composés de formule générale (I), dans laquelle R1, R2, R3, R4 et R5 sont tels que définis à la revendication 1. Ces composés sont utilisables en thérapeutique comme antithrombotiques.

Description

"Pipérazinones substituées et leurs applications en thérapeutique" .
La présente invention concerne de nouveaux composés qui sont des inhibiteurs de la fixation du fibrinogène sur les récepteurs plaquettaires Gp llb/llla, et qui sont utilisables en thérapeutique comme antithrombotiques. Au cours des processus pathologiques qui conduisent à la constitution du thrombus (caillot) puis de son extension, l'agrégation plaquettaire représente une étape-clé parce qu'elle est à l'origine de la gravité du phénomène. En effet, dès l'initiation du thrombus, en particulier dans la circulation sanguine artérielle, la mise en jeu de plusieurs réactions biochimiques interdépendantes induit l'agrégation d'un nombre de plus en plus grand de plaquettes par l'intermédiaire de la transformation du fibrinogène soluble e filaments de fibrine insolubles qui augmentent la taille de l'amas de plaquettes, d'abord au siège même de la lésion vasculaire artérielle, puis de plus en plus dans la lumière du vaisseau. Dans ce mécanisme d'agrégation plaquettaire, l'activation des récepteurs Gp llb/llla est à l'origine de l'amplification de l'agrégation plaquettaire. Le fibrinogène, qui peut se lier par ses deux dimères à ces récepteurs, amplifie la liaison des plaquettes entre elles et induit ainsi la constitution d'une masse plaquettaire formant un thrombus au site de rupture de la plaque d'athérome.
Ce mécanisme d'agrégation plaquettaire est particulièrement actif dans toutes les thromboses artérielles qu'elles apparaissent au cours de pratiques de cardiologie interventionnelle (angioplastie percutanée transluminale ; pose de "stents"), de chirurgie cardiaque (pontage aorto- coronarien ; chirurgie valvulaire), au cours de maladies cardiaques aiguës (infarctus du myocarde, angor instable, syndromes coronariens aigus, ..) ou au cours de certaines ischémies cérébrales, ou enfin au cours des ischémies myocardiques qui peuvent venir compliquer les suites d'un traitement anti-thrombotique. Réduire ou empêcher l'activation des plaquettes au contact d'une plaque athérosclérotique rompue représente donc une approche thérapeutique originale et efficace du traitement des thromboses, en particulier des thromboses artérielles et donc un moyen de prévention efficace des syndromes coronariens aigus, dont l'angor instable et l'infarctus du myocarde.
La présente invention vise à fournir de nouveaux inhibiteurs compétitifs de la fixation du fibrinogène sur les récepteurs Gp llb/llla utilisables comme médicaments antithrombotiques.
La présente invention vise en outre à fournir des composés qui puissent être administrés par voie orale, qui permettent l'obtention d'une durée d'action prolongée et qui évitent les risques de saignement. La présente invention a pour objet des composés de formule générale (I) :
dans laquelle : • R, est choisi parmi l'hydrogène, un groupe alkyle en C C4 et un groupe phényl(alkyle en C^C ;
• R2 est choisi parmi l'hydrogène, le groupe hydroxyle et un groupe protecteur du groupe amidino ;
• R3 est choisi parmi les groupes de formule : -NH-CO-R6,
R6 étant choisi parmi les groupes alkoxy en 0,-04, cycloalkoxy en C3-C7, benzyloxy, methoxyphényle, diméthoxyphényle, benzodioxolyle et benzodioxannyle, et les groupes de formule : -NH-SO2-R7,
R7 étant choisi parmi :
- les groupes alkyle en C C5 éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes choisis parmi les halogènes, les groupes hydroxy et le groupe trifluorométhyle ;
- les groupes cycloalkyle mono ou bicycliques en C3-C12 ;
- les groupes aryle mono, bi ou tricycliques en C6-C14 ;
- les groupes hétéroaryle choisis parmi les groupes pyridyle, thiényle, quinolyle, benzodioxannyle, benzodioxolyle et isoxazolyle ;
- les groupes phénylalkyle (C C4) et naphtylalkyle (C,^) ;
- les groupes de formule :
les groupes aryle ou hétéroaryle de R7 étant éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes choisis indépendamment parmi les halogènes, les groupes alkyle en C C4> trifluorométhyle, alkyl (C C4)thio, alkyl(C1-C4)oxy, alkyl(C C4)sulfonyle, nitro, di(alkylC C4)amino, les groupes phényle, naphtyle, les groupes hétéroaryle choisis parmi les groupes thiényle, furyle et pyridyle, et parmi les groupes -COOR, -CH2-COOR, ou -O- CH2COOR, R étant un groupe alkyle en C,-^,
• R4 et R5 sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi l'hydrogène, un groupe alkyle en C.,-C5 ou forment ensemble avec l'atome d'azote un groupe choisi parmi les groupes pipéridinyle et morpholinyle, • et le groupe oxo est en position 2 ou 3 sur la pipérazine, et leurs sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement acceptables.
Comme groupes protecteurs du groupe amidino, on peut citer les groupes éthoxycarbonyle, benzyloxycarbonyle, p- nitrobenzyloxycarbonyle et tertiobutoxycarbonyle.
Comme exemple de groupe aryle on peut citer les groupes phényle, α-naphtyle, β-naphtyle, fluorényle, biphénylyle.
Les groupes alkyle en C C5 peuvent être linéaires ou ramifiés. Comme exemples on peut citer les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tertiobutyle, pentyle.
Les groupes alcoxy en 0,-04 peuvent de même être linéaires ou ramifiés. Comme exemples on peut citer les groupes méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy.
Les halogènes peuvent être choisis parmi le fluor, le chlore, le brome et l'iode. Les "sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement acceptables" désignent les sels qui donnent les propriétés biologiques des bases libres, sans avoir d'effet indésirable. Ces sels peuvent être notamment ceux formés avec des acides minéraux, tels que l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide nitrique, l'acide phosphorique ; des sels métalliques acides, tels que l'orthophosphate disodique et le sulfate monopotassique, et des acides organiques.
Les composés de formule (I) peuvent être préparés par : a) réaction d'un acide de formule
o dans laquelle Z est un groupe précurseur d'un groupe
avec une aminé de formule
O
pour obtenir un composé de formule et b) conversion du groupe Z en groupe
La réaction des acides de formule (II) avec les aminés de formule (III) peut être effectuée dans un solvant polaire tel que DMF, THF ou acétate d'éthyle, en présence d'un agent de couplage (DCC/HOBT, BOP, chloroformiate d'isobutyle) à une température de 15 à 50°C.
Dans le cas où Z est un groupe N≡C-, le groupe Z peut être converti en amidoxime par addition d'hydroxylamine sur le groupe nitrile en présence d'une base appropriée (K2CO3, Et3N, C2H5ONa) dans un solvant alcoolique. L'hydrogénolyse en présence de charbon palladié dans un mélange d'anhydride acétique et d'acide acétique des composés obtenus conduit aux composés de formule (I) dans lesquels R2 est l'hydrogène. Dans le cas où Z est un groupe N≡C-, le groupe Z peut également être converti en imidate par addition d'éthanol en présence d'HCI dans l'acétate d'éthyle. L'imidate obtenu est ensuite converti en composés de formule (I) dans lesquels R2 est un hydrogène et -NR4R5 est soit un groupe pipéridinyle soit un groupe morpholinyle par réaction avec l'aminé correspondante en milieu éthanol-acétate d'éthyle.
Les composés de formule (II) à groupe 2-pipérazinone, dans le cas où Z est un groupe nitrile peuvent être obtenus selon le schéma suivant :
_ diisopr ylémylamine
Schéma 1
Le 4-fluorobenzonitrile est mis en réaction avec un excès d'éthylènediamine dans un solvant aprotique pour donner le 4-(2- aminoéthyl)benzonitrile qui est ensuite mono alkyle par le bromoacétate d'éthyle dans un solvant polaire comme l'éthanol ou l'acétonitrile en présence d'une base inorganique ou d'une amine tertiaire. Une acylation avec du chlorure de chloroacétyle suivi d'une cyclisation et d'une hydrolyse conduisent à l'acide (I).
Les composés de formule (II) à groupe 3-pipérazinone dans le cas où Z est un groupe nitrile peuvent être obtenus selon le schéma suivant :
Schéma 2
Le 4-(2-aminoéthyl)benzonitrile est dialkylé par le bromoacétate d'éthyle ; la cyclisation s'opère en présence d'une amine tertiaire, d'une base inorganique ou de leur mélange ; après hydrolyse on obtient l'acide (2).
Les sels d'addition s'obtiennent de façon classique par réaction du composé de formule (I) avec un acide pharmaceutiquement acceptable dans un solvant approprié. Inversement, les bases peuvent être obtenues à partir des sels d'addition par traitement par une base forte.
Les exemples suivants illustrent la préparation des composés de formule I.
A - Préparation des composés de formule II.
A-1 : Synthèse de l'acide 2-[4-(4-cyanophényl)-2- oxopipérazinojacétique (composé 1)
a) 4-(2-Aminoéthylamino)benzonitrile (composé 1a)
Une suspension du 4-fluorobenzonitrile (167 g, 1 ,38 mol), de l'éthylènediamine (330 g, 5,5 mol) et du carbonate de potassium (300 g, 2,17 mol) dans 2 I de toluène est chauffée à reflux pendant 6 heures. Après refroidissement à température ambiante, on filtre et rince avec du toluène, le filtrat est évaporé pour donner une huile jaune qui est cristallisée dans du toluène. On filtre et rince avec du toluène, sèche sous vide à 50°C et obtient 200 g d'un solide légèrement jaune. Rendement = 90% Point de fusion = 85°C H-RMN (400MHz, CDCI3) : δ1 ,2 (bs, 2H), 2,9 (t, 2H), 3,12 (q, 2H), 4,7 (bs, 1 H), 6,5 (d, 2H), 7,3 (d, 2H).
b) 2-{2-(Chloroacétyl)-2-(4-cyanoanilino)éthylamino}acétate d'éthyle (composé 1 b)
A une suspension du 4-(2-aminoéthylamino)benzonitrile (80,5 g, 0,5 mol), et de diisopropyléthylamine [DIEA] (65 g, 0,5 mol) dans 800 ml d'acétonitrile, est ajouté du bromoacétate d'éthyle (84 g, 0,5 mol). L'agitation est maintenue pendant 18 heures à température ambiante. On évapore la plupart de l'acétonitrile, le résidu est repris dans du dichlorométhane. On lave avec de l'eau, sèche sur du sulfate de sodium ; le produit brut est passé sur une colonne de silice courte [éluant : dichlorométhane puis (dichlorométhane/méthanol, 20/1 )] pour donner une huile.
Le produit obtenu, ci-dessus, est solubilisé dans 1 I de tétrahydrofuranne. On ajoute la diisopropyléthylamine (51 g, 0,4 mol), puis le chlorure de chloroacétyle (45 g, 0,4 mol) est additionné lentement à environ 5°C. Après 18 heures d'agitation à température ambiante, on ajoute 1 I d'acétate d'éthyle, lave 3 fois avec de l'eau, sèche sur du sulfate de sodium et évapore. On obtient un solide qui est agité avec un mélange dichlorométhane-éther (1/3). On filtre la suspension et rince avec dichlorométhane-éther (1/3), sèche sous vide pour obtenir 100 g d'un solide beige cristallin. Rendement = 62%
1 H-RMN (400MHz, CDCI3) : δ 1 ,2 (q, 6H), 3,3 (m, 4H), 3,65 (m, 4H), 3,8 (s, 2H), 3,9 (d, 4H), 4,1 (s, 4H), 4,15 (q, 4H), 4,9 (t, 1 H), 5,3 (t, 1 H), 6,5 (dd, 4H), 7,3 (dd, 4H). c) 2-[4-(4-Cyanophényl)-2-oxopipérazino]acétate d'éthyle (composé 1c)
Une suspension du 2-{2-(chloroacétyl)-2-(4- cyanoanilino)éthylamino}acétate d'éthyle (152 g, 0,47 mol), de la diisopropyléthylamine (73 g, 0,57 mol) et de l'iodure de sodium (85 g, 0,57 mol) dans 1200 ml d'acétonitrile est chauffée à reflux pendant 2 heures. On évapore le solvant et le résidu est repris dans du dichlorométhane et lavé à l'eau, séché sur du sulfate de sodium, évaporé pour donner une huile brune qui est cristallisée dans un mélange cyclohéxane-acétate d'éthyle pour donner 125 g d'un solide cristallin brunâtre.
Rendement = 93% Point de fusion = 108°C. H-RMN (400MHz, CDCI3) : δ 1 ,3 (t, 3H), 3,65 (m, 4H), 4,05 (s, 2H), 4,2 (m, 4H), 6,8 (d, 2H), 7,5 (d, 2H).
d) Acide 2-[4-(4-cyanophényl)-2-oxopipérazino]acétique (composé 1d)
Le 2-[4-(4-cyanophényl)-2-oxopipérazino]acétate d'éthyle (20,7 g, 72 mmol) est solubilisé dans 80 ml de méthanol, 80 ml de tétrahydrofuranne et 100 ml d'eau puis on ajoute, sous agitation, de I' hydroxyde de lithium monohydraté (4 g, 98 mmol). L'agitation est maintenue pendant 20 minutes puis on élimine le solvant organique sous vide. On rajoute environ 100 ml d'eau à la suspension obtenue et acidifie. On filtre et rince à l'eau, sèche sous vide à 50°C pour obtenir 18,5 g d'une poudre beige. Rendement = 100%
Point de fusion = 215°C (d).
1H-RMN (200MHz, DMSO-d6) : δ 3,5 (t, 2H), 3,65 (t, 2H), 4,0 (s, 2H), 4,1 (s,
2H), 7,0 (d, 2H), 7,6 (d, 2H).
A-2 : Synthèse de l'acide 2-[4-(4-cyanophényl)-3- oxopipérazinojacétique (composé 2)
a) 2-[2-(4-Cyanoanilino)éthyl(2-éthoxy-2-oxoéthyl)amino]acétate d'éthyle (composé 2a)
Une suspension du 4-(2-aminoéthylamino)benzonitrile (composéla)
(32 g, 0,2 mol), du carbonate de potassium (55 g, 0,4 mol) et du bromoacétate d'éthyle (67 g, 0,4 mol) dans 400 ml d'acétonitrile est chauffée à reflux pendant 18 heures. On filtre et le produit brut est passé sur une colonne courte de silice (éluant : dichlorométhane) pour donner 58 g d'une huile brune.
Rendement = 87%
1 H-RMN (200MHz, CDCI3) : δ 1 ,3 (t, 3H), 3,05 (t, 2H), 3,4 (s, 2H), 3,55 (s, 2H), 3,8 (t, 2H), 4,2 (q, 2H), 7,45 (d, 2H), 7,6 (d, 2H).
MS-CI : m/z 287 (M+H)+
b) Acide 2-[4-(4-cyanophényl)-3-oxopipérazino]acétique (composé 2b)
Une suspension du 2-[2-(4-cyanoanilino)éthyI(2-éthoxy-2- oxoéthyl)amino]acétate d'éthyle (58 g, 0,174 mol), de la diisopropyléthylamine (4g, 0,03 mol) et du carbonate de potassium (24 g,
0,174 mol) dans 400 ml d'acétonitrile est chauffée à reflux pendant 2 jours.
On filtre et rince avec du dichlorométhane. Le filtrat est évaporé pour donner un solide brun qui est solubilisé dans 150 ml de méthanol et 50 ml d'eau, puis on ajoute de I' hydroxyde de lithium monohydraté (8,4 g, 0,2 mol).
Après 30 minutes d'agitation à température ambiante, la moitié de méthanol est éliminée sous vide pour donner une suspension. On rajoute environ
100 ml d'eau et acidifie à 5°C. On filtre et rince à l'eau, sèche sous vide à
50°C pour obtenir 27,2 g d'une poudre beige. Rendement = 55%
Point de fusion = 120°C.
1 H-RMN (200MHz, DMSO-d6) : δ 2,95 (t, 2H), 3,3 (s, 2H), 3,4 (s, 2H), 3,7 (t,
2H), 7,65 (d, 2H), 7,85 (d, 2H).
B - Préparation des composés intermédiaires de formule IV B-1 : Synthèse du (2S)-3-{2-[(4-(4-cyanophényl)-2-oxopipérazino)acétyl]- amino}-2-[(phénylsulfonyl)amino]propanoate d'éthyle (composé 3)
A une suspension de l'acide 2-[4-(4-cyanophényl)-2- oxopipérazinojacétique (1 ) (2,02 g, 7,8 mmol), de la N-méthylmorpholine (1 ,6 g, 15,8 mmol) dans 50 ml de tetrahydrofuranne, est ajouté le chloroformiate d'isobutyle (1 ,1 g, 8 mmol) à environ 5°C. Après 20 minutes à 5°C, le chlorhydrate du (2S)-3-amino-2-(phénylsulfonylamino)propanoate d'éthyle (2,39 g, 7,8 mmol) est ajouté. L'agitation est maintenue pendant 18 heures pour donner une suspension épaisse. On ajoute 100 ml d'acétate d'éthyle, filtre, rince à l'eau, puis à l'acétate d'éthyle et à l'éther, sèche pour obtenir 2,8 g d'un solide blanc. Rendement = 70 % 1 H-RMN (400MHz, DMSO-dδ) : δ 1 ,0 (t, 3H), 3,2 (m, 1 H), 3,4 (m, 3H), 3,45 (t, 2H), 3,8 (q, 2H), 3,95 (m, 5H), 7,0 (d, 2H), 7,55 (m, 5H), 7,75 (d, 2H), 8,15 (t, 1 H), 8,4 (bd, 1 H).
La méthode décrite ci-dessus a été utilisée pour la synthèse des composés suivants :
B-2 : (2S)-3-{2-[4-(4-cyanophényl)-2-oxopipérazino)acétyl]amino}-2-[(3- pyridyIsulfonyl)amino] propanoate d'éthyle (composé 4)
Produit de départ : dichlorhydrate du (2S)-3-amino-2-[(3-pyridylsulfonyl)- amino] propanoate d'éthyle Rendement = 74% H-RMN (400MHz, DMSO-d6) : δ 1 ,0 (t, 3H), 3,2 (m, 1 H), 3,45 (m, 3H), 3,7 (t, 2H), 3,8 (q, 2H), 4,0 (m, 5H), 7,0 (d, 2H), 7,6 (m, 3H), 8,1 (dd, 1H), 8,15 (t, 1 H), 8,70 (bs, 1 H), 8,8 (d, 1 H), 8,9 (d, 1 H).
B-3 : (2S)-3-{2-[4-(4-cyanophényl)-2-oxopipérazino)acétyl]amino}-2-[(8- quinolinylsuIfonyl)amino] propanoate d'éthyle (composé 5)
Produit de départ : dichlorhydrate du (2S)-3-amino-2-[(8- quinolinylsulfonyl)amino] propanoate d'éthyle Rendement = 70%
1 H-RMN (400MHz, DMSO-d6) : δ 0,8( t, 3H), 3,4 (m, 4H), 3,65 (m, 4H), 4,0 (m, 4H), 4,5 (bs, 1 H), 7,0 (d, 2H), 7,6 (d, 2H), 7,75 (m, 2H), 7,85 (bs, 1 H), 8,15 (t, 1 H), 8,3 (dd, 2H), 8,6 (d, 1 H), 9,05 (dd, 1 H).
B-4 : (2S)-3-{2-[4-(4-cyanophényl)-2-oxopipérazino)acétyl]amino}-2 [(benzylsulfonyl)amino] propanoate d'éthyle (composé 6)
Produit de départ : chlorhydrate du (2S)-3-amino-2-[(benzylsulfonyl)amino] propanoate d'éthyle
Rendement = 68%
1 H-RMN (400MHz, DMSO-d6) : δ 1 ,2 (t, 3H), 3,4 (m, 4H), 3,65 (m, 2H), 3,95
(s, 2H), 4,05 (s, 2H), 4,08 (m, 1 H), 4,1 (q, 2H), 4,35 (t, 2H), 6,95 (d, 2H),
7,35 (m, 5H), 7,6 (d, 2H), 7,7 (d, 1 H), 8,1 (t, 1 H).
B-5 : (2S)-3-{2-[4-(4-cyanophényl)-2-oxopipérazino)acétyl]amino}-2- [(phénéthylsulfonyl)amino] propanoate d'éthyle (composé 7)
Produit de départ : chlorhydrate du (2S)-3-amino-2- [(phénéthylsulfonyl)amino] propanoate d'éthyle Rendement = 63%
1 H-RMN (400MHz, DMSO-d6) : δ 1 ,2 (t, 3H), 3,4 (m, 4H), 3,65 (m, 2H), 3,95 (s, 2H), 4,05 (s, 2H), 4,08 (m, 1 H), 4,1 (q, 2H), 4,35 (t, 2H), 6,95 (d, 2H), 7,35 (m, 5H), 7,6 (d, 2H), 7,7 (d, 1 H), 8,1 (t, 1 H).
B-6 : (2S)-3-{2-[(4-(4-cyanophényl)-2-oxopipérazino)acétyl]amino}-2- {[(4-méthoxyphényl)sulfonyl]amino}propanoate d'éthyle (composé 8)
Produit de départ chlorhydrate du (2S)-3-amino-2-{[(4- méthoxyphényl)sulfonyl]amino} propanoate d'éthyle Rendement = 70% 1 H-RMN (400MHZ, DMSO-d6) : δ 1 ,05 (t, 3H), 3,15 (m, 1 H), 3,35 (m, 2H), 3,45 (m, 2H), 3,65 (m, 2H), 3,8-3,95 (m, 9H), 6,9 (d, 2H), 7,05 (d, 2H), 7,55 (d, 2H), 7,65 (d, 2H), 8,1 (t, 1 H), 8,15 (bs, 1 H). B-7 : (2S)-3- 2-[(4-(4-cyanophényl)-2-oxopipérazino)acétyl]amino}-2- {[(4-méthylphényl)sulfonyl]amino}propanoate d'éthyle (composé 9)
Produit de départ : chlorhydrate du (2S)-3-amino-2-[(4- toluènesulfonyl)amino]propanoate d'éthyle Rendement = 55%
1H-RMN (400MHz, DMSO-dβ) : δ 1 ,0 (t, 3H), 3,15 (m, 1H), 3,4 (m, 1H), 3,45 (m, 2H), 3,65 (m, 2H), 3,8 (q, 2H), 3,95 (m, 5H), 6,95 (d, 2H), 7,6 (d, 2H), 7,65 (d, 2H), 7,75 (d, 2H), 8,15 (t 1 H), 8,5 (bs, 1 H).
B-8 : (2S)-3-{2-[(4-(4-cyanophényl)-2-oxopipérazino)acétyl]amino}-2- {[(4-chlorophényl)sulfonyl]amino}propanoate d'éthyle (composé 10)
Produit de départ : chlorhydrate du (2S)-3-amino-2-{[(4- chlorophényl)sulfonyl]amino} propanoate d'éthyle Rendement = 56% H-RMN (400MHz, DMSO-d6) : δ 1 ,0 (t, 3H), 3,15 (m, 1 H), 3,4 (m, 1H), 3,45 (m, 2H), 3,65 (m, 2H), 3,8 (q, 2H), 3,95 (m, 5H), 6,95 (d, 2H), 7,6 (d, 2H), 7,65 (d, 2H), 7,75 (d, 2H), 8,15 (t 1H), 8,5 (bs, 1H).
B-9 : (2S)-3-{2-[(4-(4-cyanophényl)-2-oxopipérazino)acétyl]amino}-2-[(2- naphtylsulfonyl)amino]propanoate d'éthyle (composé 11)
Produit de départ : chlorhydrate du (2S)-3-amino-2-[(2- naphtylsulfonyl)amino]propanoate d'éthyle Rendement = 54%
1H-RMN (400MHz, DMSO-dô) : δ 0,8 (t, 3H), 3,15 (m, 1H), 3,35 (m, 3H), 3,6 (m, 4H), 3,95 (m, 5H), 6,95 (d, 2H), 7,55 (d, 2H), 7,7 (m, 2H), 7,8 (d, 1 H), 8,05 (d, 1 H), 8,15 (m, 3H), 8,45 (s, 1 H), 8,55 (d, 1 H).
B-10 : (2S)-3-{2-[(4-(4-cyanophényl)-2-oxopipérazino)acétyl]amino}-2- {[(benzyloxy)carbonyljamino} propanoate d'éthyle (composé 12) Produit de départ chlorhydrate du (2S)-3-amino-2-
{[(benzyloxy)carbonyl]amino} propanoate d'éthyle Rendement = 49% 1H-RMN (400MHz, CDCI3) : δ 1 ,28 (t, 3H), 3,6 (m, 6H), 3,95 (s, 2H), 4,05 (s, 2H), 4,18 (m, 2H), 4,4 (m, 1 H), 5,08 (s, 2H), 6,05 (bd, 1 H), 6,75 (d, 2H), 7,06 (bs, 1 H), 7,3 (m, 5H), 7,48 (d, 2H).
B-11 : (2S)-3-{2-[(4-(4-cyanophényl)-2-oxopipérazino)acétyl]amino}-2- {(isobutoxycarbonyl)amino} propanoate d'éthyle (composé 13)
Produit de départ : chlorhydrate du (2S)-3-amino-2- {(isobutoxycarbonyl)amino} propanoate d'éthyle Rendement = 51 %
1 H-RMN (400MHz, CDCI3) : δ 0,8 (d, 6H), 1 ,25 (t, 3H), 1 ,8 (m, 1 H), 3,5-3,75 (m, 8H), 3,95 (s, 2H), 4,02 (s, 2H), 4,1 (m, 2H), 4,3 (m, 1 H), 5,75 (d, 1 H), 6,75 (d, 2H), 7,0 (bs, 1 H), 7,45 (d, 2H).
B-12 : (2S)-3-{2-[(4-(4-cyanophényl)-2-oxopipérazino)acétyl]amino}-2- {[butoxycarbonyl]amino} propanoate d'éthyle (composé 14) Produit de départ : chlorhydrate du (2S)-3-amino-2-{(butoxycarbonyl)amino} propanoate d'éthyle
Rendement = 59%
1 H-RMN (400MHz, CDCI3) : δ 0,9 (t, 3H), 1 ,25 (t, 3H), 1 ,35 (m, 2H), 1 ,55 (m,
2H), 3,6 (m, 6H), 4,0 (m, 6H), 4,2 (m, 2H), 4,4 (m, 1 H), 5,75 (d, 1 H), 6,75 (d, 2H), 7,05 (bt, 1 H), 7,5 (d, 2H).
B-13 : (2S)-3-{2-[(4-(4-cyanophényl)-2-oxopipérazino)acétyl]amino}-2- [(butylsulfonyl)amino]propanoate d'éthyle (composé 15)
Produit de départ trifluoroacétate du (2S)-3-amino-2- [(butylsulfonyl)amino]propanoate d'éthyle
Rendement = 27% H-RMN (400MHz, CDCI3) : δ 0,9 (t, 3H), 1 ,25 (t, 3H), 1 ,4 (m, 2H), 1 ,7 (m,
2H), 2,95 (t, 2H), 3,4 (m, 1 H), 3,6 (s, 4H), 3,7 (m, 1 H), 3,95-4,2 (m, 7H), 5,9
(d, 1 H), 6,95 (d, 2H), 7,1 (t, 1 H), 7,45 (d, 2H).
B-14 : Synthèse du (2S)-3-{2-[(4-(4-cyanophényI)-2- oxopipérazino)acétyl]-amino}-2-{[(1 ,1 '-biphényl)-4- ylsulfonyl]amino}propanoate de méthyle (composé 16) A une solution de l'acide 2-[4-(4-cyanophényl)-2- oxopipérazinojacétique (composé 1 ) (0,29 g, 1 ,12 mmol) dans 7 ml de DMF, sont ajoutés successivement l' hexafluorophosphate de bromotripyrrolidinophosphonium [PyBroP®] (1 ,04 g, 2,23 mmol), de la DIEA (0,78 ml, 4,46 mmol) et du trifluoroacétate du (2S)-3-amino-2-[(1 ,1'- biphényl)-4-ylsulfonylamino]propanoate de méthyle (0,5 g, 1 ,15 mmol). L'agitation est maintenue pendant 5 heures. On ajoute de l'acétate d'éthyle, la phase organique est lavée à l'acide citrique à 5% puis à l'eau et séchée sur sulfate de sodium. Après chromatographie sur silice (dichlorométhane/méthanol, 9/1 ), on obtient 0,58 g d'un solide blanc. Rendement = 90 % MS-ES : m/z 574 (M + H)+ 1 H-RMN (270MHz, CDCI3) : δ 3,15 (m, 1 H), 3,50 (m, 4H), 3,55 (m, 4H), 4,05 (m, 5H), 6,45 (d, 1 H), 6,75 (d, 2H), 7,55 (m, 8H), 7,65 (d, 2H), 7,85 (d, 2H).
La méthode décrite ci-dessus a été utilisée pour la synthèse des composés suivants :
B-15 : (2S)-3-{2-[(4-(4-cyanophényl)-2-oxopipérazino)acétyl]amino}-2-[3- trifluorométhylphénylsulfonyl)amino]propanoate de méthyle (composé 17)
Produit de départ trifluoroacétate du (2S)-3-amino-2-[(3- trifluorométhylphénylsulfonyl)amino]propanoate de méthyle Rendement = 83%
MS-ES : m/z 568 (M + H)+ 1 H-RMN (270MHz, CDCI3) : δ 3,50 (s, 5H), 3,65 (s, 4H), 4,05 (m, 4H), 4,20 (m, 1 H), 6,65 (d, 1 H), 6,75 (d, 2H), 7,25 (m, 1 H), 7,50 (d, 2H), 7,60 (m, 1 H), 7,80 (m, 1 H), 8,00 (m, 1 H), 8,10 (m, 1 H).
B-16 : (2S)-3-{2-[(4-(4-cyanophényl)-2-oxopipérazino)acétyI]amino}-2- [(2-thiophènesulfonyl)amino]propanoate de méthyle (composé 18)
Produit de départ trifluoroacétate du (2S)-3-amino-2-[(2- thiophènesulfonyl)amino]propanoate de méthyle Rendement = 36% H-RMN (270MHz, CDCI3) : δ 3,50 (s, 5H), 3,65 (m, 2H), 3,75 (m, 2H), 4,00 (s, 3H), 4,05 (s, 2H), 7,00 (d, 2H), 7,20 (m, 1 H), 7,55 (m, 3H), 7,90 (d, 1 H). MS-ES : m/z 528 (M + Na)+
B-17 : (2S)-3-{2-[(4-(4-cyanophényl)-2-oxopipérazino)acétyl]amino}-2- {[(3,5-diméthyl-4-isoxazolyl)sulfonyl]amino}propanoate de méthyle (composé 19) Produit de départ : trifluoroacétate du (2S)-3-amino-2-{[(3,5-diméthyl-4- isoxazolyl)sulfonyl]amino}propanoate de méthyle Rendement = 62% MS-ES" : m/z 517 (M - H)"
B-18 : (2S)-3-{2-[(4-(4-cyanophényl)-2-oxopipérazino)acétyl]amino}-2- [(4-fluorophénylsulfonyl)amino]propanoate de méthyle (composé 20)
Produit de départ : trifluoroacétate du (2S)-3-amino-2-[(4- fluorophénylsulfonyl)amino]propanoate de méthyle Rendement = 46%
B-19 : (2S)-3-{2-[(4-(4-cyanophényl)-2-oxopipérazino)acétyl]amino}-2- [(1,3-benzodioxoI-5-ylsulfonyl)amino]propanoate de méthyle (composé 22)
Produit de départ : trifluoroacétate du (2S)-3-amino-2-[(1 ,3-benzodioxol-5- ylsulfonyl)amino]propanoate de méthyle Rendement = 37% MS-ES : m/z 544 (M + H)+
B-20 : (2S)-3-{2-[(4-(4-cyanophényl)-2-oxopipérazino)acétyI]amino}-2- [(isopropyIsulfonyl)amino]propanoate de méthyle (composé 23)
Produit de départ : trifluoroacétate du (2S)-3-amino-2- [(isopropylsulfonyl)amino]propanoate de méthyle Rendement = 30% MS-ES : m/z 466 (M + H)+
B-21 : Synthèse du (2S)-3-{2-[(4-(4-cyanophényl)-3- oxopipérazino)acétyl]amino}-2-[(phénylsulfonyl)amino]propanoate d'éthyle (composé 24)
A une suspension de l'acide 2-[4-(4-cyanophényl)-3- oxopipérazinojacétique (composé 2) (2,59 g, 10 mmol) et de N- méthylmorpholine (2,2 g, 21 ,8 mmol) dans 50 ml de tétrahydrofuranne, est ajouté le chloroformiate d'isobutyle (1 ,47 g, 10,8 mmol) à environ 5°C, puis le mélange est agité à température ambiante pendant 20 minutes; le chlorhydrate du 2-(S)-3-amino-2-(phénylsulfonylamino) propanoate d'éthyle (10,2 mmol) est alors ajouté. L'agitation est maintenue pendant 18 heures. On ajoute 100 ml d'acétate d'éthyle et de l'eau, la phase organique est décantée, lavée à l'eau, séchée sur sulfate de sodium. Le produit brut est purifié par flash-chromatographie (dichiorométhane/méthanol, 15/1 ) pour donner 2,5 g d'un solide blanc. Rendement = 48 %
1 H-RMN (400MHz, CDCI3) : δ 1 ,0 (t, 3H), 2,85 (m, 1 H), 2,95 (m, 1 H), 3,1 (s, 2H), 3,3 (m, 1 H), 3,35 (s, 2H), 3,7 (m, 3H), 3,85 (q, 2H), 3,9 (bs, 1 H), 5,7 (bs, 1 H), 7,35 (m, 4H), 7,4 (m, 1 H), 7,55 (d, 2H), 7,7 (d, 2H).
B-22 : Synthèse de l'acide (2S)-3-{2-[(4-(4-cyanophényl)-2- oxopipérazino)acétyl]amino}-2-[(phénylsulfonyl)amino]propanoïque (composé 25) A une suspension de l'acide 2-[4-(4-cyanophényl)-2- oxopipérazinojacétique (composé 1 ) (5,18 g, 20 mmol), de la N- méthylmorpholine (2,5 g, 25 mmol) dans 100 ml de tétrahydrofuranne, est ajouté le chloroformiate d'isobutyle (2,9 g, 21 ,2 mmol) à 5°C; après 20 minutes d'agitation, un mélange de l'acide (2S)-3-amino-2- (phénylsulfonylamino) propanoïque (5 g, 20,5 mmol) et de diisopropyléthylamine (2,8 g, 21 ,7 mmol) dans 30 ml d'eau et 50 ml de THF est ajouté. L'agitation est maintenue pendant 2 heures. On évapore le solvant organique et rajoute de l'eau, puis acidifie pour obtenir une suspension. On extrait à l'acétate d'éthyle. Les extraits sont lavés à l'eau, séchés sur sulfate de sodium. Après flash-chromatographie (dichlorométhane/méthanol/AcOH, 10/1/0,5), on obtient 4,6 g de produit Rendement = 47 % 1 H-RMN (400MHz, DMSO-d6) : δ 3,2 (m, 1 H), 3,35 (m, 1 H), 3,45 (t, 2H), 3,65 (t, 2H), 3,95 (m, 4H), 7,0 (d, 2H), 7,2 (dt, 2H), 7,6 (m, 5H), 7,8 (d, 2H), 8,15 (t, 1 H), 8,2 (d, 1 H).
Le composé suivant est synthétisé selon le procédé décrit ci-dessus :
B-23 : Acide (2S)-3-{2-[(4-(4-cyanophényl)-2- oxopipérazino)acétyl]amino}-2-[(4-toluènesulfonyl)amino]propanoïque (composé 26)
Produit de départ : l'acide (2S)-3-amino-2-[(4-toluènesulfonyl)amino] propanoïque
Rendement = 55%
1 H-RMN (400MHz, DMSO-dβ) : δ 2,35 (s, 3H), 3,2 (m, 1 H), 3,35 (m, 1H), 3,45 (t, 2H), 3,65 (t, 2H), 3,85~4,05(m, 4H), 7,0 (d, 2H), 7,35 (d, 2H), 7,5 (d, 2H), 7,8 (d, 2H), 8,15 (t, 1 H), 8,2 (d, 1H).
B-24 : Synthèse de l'acide (2S)-3-{2-[(4-(4-cyanophényl)-2- oxopipérazino)acétyl]-amino}-2-{[(1 ,1 '-biphényl)-4- ylsulfonyI]amino}propanoïque (composé 27)
Une solution de (2S)-3-{2-[(4-(4-cyanophényl)-2-oxopipérazino)acétyl]
-amino}-2-{[(1 ,1 '-biphényl)-4-ylsulfonyl]amino}propanoate de méthyle (composé 16) (0,6 g, 1 ,04 mmol) dans 10 ml de THF et 1 ,2 ml d'une solution aqueuse de LiOH 1 N est agitée à température ambiante pendant une nuit. On ajoute de l'acétate d'éthyle, puis on acidifie à pH 2 à I' HCI 1 N. La phase organique est décantée, la phase aqueuse est extraite à l'acétate d'éthyle, les phases organiques sont rassemblées, lavées à l'eau, séchées sur sulfate de sodium ; le solvant est évaporé et le résidu est chromatographie sur silice [éluent: dichlorométhane/méthanol/AcOH, 10/1/0,5] pour fournir 0,44 g d'un solide blanc. Rendement = 76 % MS-ES : m/z 562 (M + H)+ H-RMN (270MHz, CDCI3) : δ 3,50 (m, 1 H), 3,65 (m, 2H), 3,75 (m, 2H), 4,15 (s, 6H), 7,00 (d, 1 H), 7,20 (m, 1H), 7,60 (m, 4H), 7,80 (m, 1H), 7,95 (d, 2H), 8,00 (d, 2H).
La méthode décrite ci-dessus a été utilisée pour la synthèse des composés suivants :
B-25 : Acide (2S)-3-{2-[(4-(4-cyanophényl)-2- oxopipérazino)acétyI]amino}-2-[3- trifluorométhylphénylsulfonyl)amino]propanoïque (composé 28)
Produit de départ : le composé 17 Rendement = 73%
MS-ES" : m/z 552 (M - H)"
B-26 : Acide (2S)-3-{2-[(4-(4-cyanophényl)-2- oxopipérazino)acétyl]amino}-2-[(2- thiophènesulfonyl)amino]propanoïque (composé 29)
Produit de départ : le composé 18 Rendement = 88% MS-ES" : m/z 490 (M - H)'
1 H-RMN (270MHz, CDCI3) : δ 3,50 (m, 1 H), 3,65 (m, 3H), 3,75 (m, 3H), 4,15 (s, 2H), 4,20 (s, 2H), 7,00 (d, 2H), 7,15 (m, 1 H), 7,55 (d, 2H), 7,65 (m, 1 H), 7,85 (m, 1 H).
B-27 : Acide (2S)-3-{2-[(4-(4-cyanophényl)-2- oxopipérazino)acétyl]amino}-2-{[(3,5-diméthyl-4- isoxazolyl)sulfonyl]amino}propanoïque (composé 30)
Produit de départ : le composé 19 Rendement = 75% MS-ES : m/z 504 (M)+ B-28 : Acide (2S)-3-{2-[(4-(4-cyanophényl)-2- oxopipérazino)acétyl]amino}-2-[(4- fluorophénylsulfonyl)amino]propanoïque (composé 31) Produit de départ : le composé 20 Rendement = 59% MS-ES" : m/z 502 (M - H)"
B-29 : Acide (2S)-3-{2-[(4-(4-cyanophényl)-2- oxopipérazino)acétyl]amino}-2-[(1 ,3-benzodioxol-5- ylsulfonyl)amino]propanoïque (composé 33)
Produit de départ : le composé 22 Rendement = 82% MS-ES : m/z 530 (M + H)+
B-30 : Acide (2S)-3-{2-[(4-(4-cyanophényl)-2- oxopipérazino)acétyl]amino}-2-[(isopropylsulfonyl)amino]propanoïque (composé 34)
Produit de départ : le composé 23 Rendement = 66%
1 H-RMN (400MHz, DMSO-d6) : δ 1 ,24 (d, 6H), 3,20 (m, 1 H), 3,25 (m, 2H), 3,50 (m, 2H), 3,70 (m, 2H), 4,00 (s, 4H), 6,40 (bs, 1 H), 7,00 (d, 2H), 7,60 (d, 2H), 8,05 (bs, 1H).
EXEMPLE 1 :
Synthèse du (2S)-3-{[2-(4-{4-[amino(hydroxyimino)méthyl]phényl}-2- oxopipérazino)acétyl]amino}-2-[(phénylsulfonyl)amino]propanoate d'éthyle (CRL 42800) Une suspension contenant du (2S)-3-{2-[(4-(4-cyanophényl)-2- oxopipérazino)acétyl]amino}-2-[(phénylsulfonyl)amino]propanoate d'éthyle (composé 3) (2,3 g, 4,48 mmol), de la triéthylamine (1 g, 9,9 mmol) et de l'hydroxylamine chlorhydrate (0,68 g, 9,78 mmol) dans 100 ml d'ethanol est chauffée à reflux pendant 20 heures. On filtre le précipité, rince avec de l'éthanol, sèche sous vide pour obtenir 1 ,9 g d'un solide blanc. Rendement = 78% MS-ES : m/z 569(M+Na)+. 1 H-RMN (400MHz, DMSO-dô) : δ 1 ,0(t, 3H), 3,1 (m, 1H), 3,35 (m, 3H), 3,5 (bs, 2H), 3,75 (q, 2H), 3,8-4,0 (m, 5H), 5,65 (s, 2H), 6,85 (d, 2H), 7,55 (m, 5H), 7,75 (d, 2H), 8,1 (t, 1 H), 8,35 (bd, 1 H), 9,35 (bs, 1 H).
La méthode décrite dans l'exemple 1 a été utilisée pour la synthèse des composés suivants :
EXEMPLE 2 :
(2S)-3-{[2-(4-{4-[amino(hydroxyimino)méthyl]phényl}-2-oxopipérazino)- acétyl]amino}-2-[(3-pyridylsulfonyl)amino] propanoate d'éthyle (CRL 42814)
Produit de départ : composé 4
Rendement = 75%
MS-ES : m/z 570(M+Na)+
1 H-RMN (400MHz, DMSO-d6) : δ 1 ,0 (t, 3H), 3,2 (m, 1 H), 3,4 (m, 3H), 3,5 (m, 2H), 3,8 (q, 2H), 3,85 (s, 2H), 3,95 (q, 2H), 4,05 (dd, 1 H), 5,65 (s, 2H),
6,9 (d, 2H), 7,55 (d, 2H), 7,6 (dd, 1 H), 8,1 (dd, 2H), 8,7 (bs, 1 H), 8,85 (d,
1 H), 8,9 (d, 1 H), 9,35 (bs, 1 H).
EXEMPLE 3 : (2S)-3-{[2-(4-{4-[amino(hydroxyimino)méthyl]phényl}-2-oxopipérazino)- acétyl]amino}-2-[(8-quinolinylsulfonyl)amino] propanoate d'éthyle (CRL 42813)
Produit de départ : composé 5 Rendement = 73% 1 H-RMN (400MHz, DMSO-d6) : δ 0,85 (t, 3H), 3,35 (m, 4H), 3,55 (m, 4H), 3,85 (s, 2H), 3,95 (dd, 2H), 4,5 (dd, 1 H), 5,7 (s, 2H), 6,9 (d, 2H), 7,55 (d, 2H), 7,75 (m, 2H), 7,9 (bd, 1 H), 8,15 (t, 1 H), 8,3 (m, 2H), 8,55 (d, 1 H), 9,05 (d, 1 H), 9,4 (s, 1 H). EXEMPLE 4 :
(2S)-3-{[2-(4-{4-[amino(hydroxyimino)méthyl]phényl}-2-oxopipérazino)- acétyl]amino}-2-[(benzylsulfonyl)amino] propanoate d'éthyle (CRL 42830)
Produit de départ : composé 6 Rendement = 64% MS-ES : m/z 583(M+Na)+
1 H-RMN (400MHz, DMSO-d6) : δ 1 ,2 (t, 3H), 3,3-3,55 (m, 7H), 3,85 (s, 2H), 4,0 (s, 2H), 4,1 (q, 2H), 4,4 (s, 2H), 5,65 (s, 2H), 6,9 (d, 2H), 7,35 (m, 5H), 7,55 (d, 2H), 7,75 (d, 1 H), 8,05 (t, 1 H), 9,4 (s, 1 H).
EXEMPLE 5 :
(2S)-3-{[2-(4-{4-[amino(hydroxyimino)méthyl]phényl}-2-oxopipérazino)- acétyl]amino}-2-[(phénéthylsulfonyl)amino] propanoate d'éthyle (CRL 42832)
Produit de départ : composé 7 Rendement = 82% MS-ES : m/z 597(M+Na)+ 1 H-RMN (400MHz, DMSO-de) : δ 1 ,25 (t, 3H), 3,0 (m, 2H), 3,25-3,6 (m, 9H), 3,85 (s, 2H), 4,05 (q, 2H), 4,2 (m, 2H), 5,7 (s, 2H), 6,9 (d, 2H), 7,3 (m, 5H), 7,6 (d, 2H), 7,9 (d, 1 H), 8,15 (t, 1 H), 9,4 (s, 1 H).
EXEMPLE 6 : (2S)-3-{[2-(4-{4-[amino(hydroxyimino)méthyI]phényl}-2-oxopipérazino)- acétyl]amino}-2-{[(4-méthoxyphényl)suIfonyl]amino}propanoate d'éthyle (CRL 42834)
Produit de départ : composé 8 Rendement = 87% MS-ES : m/z 577(M+H)+
1 H-RMN (400MHz, DMSO-d6) : δ 1 ,05 (t, 3H), 3,2 (m, 1 H), 3,4 (m, 3H), 3,55 (m, 2H), 3,8-4,5 (m, 10H), 5,65 (s, 2H), 6,95 (d, 2H), 7,1 (d, 2H), 7,55 (d, 2H), 7,7 (d, 2H), 8,1 (t, 1 H), 8,2 (d, 1H), 9,4 (s, 1 H). EXEMPLE 7 :
(2S)-3-{[2-(4- 4-[amino(hydroxyimino)méthyl]phényl}-2- oxopipérazino)acétyl]amino}-2-{[4-toIuènesulfonyl]amino}propanoate d'éthyle (CRL 42874)
Produit de départ : composé 9 Rendement = 83% MS-ES : m/z 583(M+Na)+
1 H-RMN (400MHz, DMSO-dβ) : δ 1 ,0 (t, 3H), 2,35 (s, 3H), 3,1 (m, 1 H), 3,3 (m, 4H), 3,4 (m, 2H), 3,7 (m, 3H), 3,9 (m, 3H), 5,6 (s, 2H), 6,85 (d, 2H), 7,4 (d, 2H), 7,5 (d, 2H), 7,6 (d, 2H), 8,05 (t, 1 H), 8,25 (bd, 1 H), 9,4 (s, 1 H).
EXEMPLE 8 :
(2S)-3-{[2-(4-{4-[amino(hydroxyimîno)méthyl3phényl}-2-oxopipérazino) acétyl]amino}-2-{[(4-chlorophényl)sulfonyl]amino}propanoate d'éthyle (CRL 42876)
Produit de départ : composé 10 Rendement = 67% MS-ES : m/z 603(M+Na)+ 1 H-RMN (400MHz, DMSO-d6) : δ 1 ,05 (t, 3H), 3,2 (m, 1 H), 3,35 (m, 4H), 3,5 (m, 2H), 3,9 (m, 6H), 5,7 (s, 2H), 6,9 (d, 2H), 7,6 (d, 2H), 7,7 (d, 2H), 7,75 (d, 2H), 8,15 (t, 1 H), 8,55 (bs, 1 H), 9,35 (bs, 1 H).
EXEMPLE 9 :
(2S)-3-{[2-(4-{4-[amino(hydroxyimino)méthyl]phényl}-2-oxopîpérazino) acétyl]amino}-2-[(2-naphtylsulfonyl)amino]propanoate d'éthyle (CRL 42878)
Produit de départ : composé 11 Rendement = 73% MS-ES : m/z 619(M+Na)+ 1 H-RMN (400MHz, DMSO-d6) : δ 0,85 (t, 3H), 2,85 (m, 1 H), 3,35 (m, 4H), 3,5 (t, 2H), 3,6 (m, 2H), 3,9 (m, 4H), 5,65 (s, 2H), 6,85 (d, 2H), 7,55 (d, 2H), 7,65 (m, 2H), 7,7 (d, 1 H), 8,05 (d, 1 H), 8,1 (dd, 3H), 8,35 (s, 1 H), 8,5 (bd 1 H), 9,35 (s, 1H).
EXEMPLE 10 :
(2S)-3-{[2-(4- 4-[amino(hydroxyimino)méthyl]phényl}-2-oxopipérazino) acétyl]amino}-2-{[(benzyloxy)carbonyl]amino}propanoate d'éthyle (CRL 42771)
Produit de départ : composé 12 Rendement = 49% MS-ES : m/z 563(M+Na)+ 1 H-RMN (400MHz, DMSO-d6) : δ 1 ,1 (t, 3H), 3,35 (m, 6H), 3,78 (s, 2H), 3,9 (s, 2H), 4,0 (q, 2H), 4,1 (bq, 1 H), 4,98 (s, 2H), 5,6 (s, 2H), 6,8 (d, 2H), 7,3 (m, 5H), 7,48 (d, 2H), 7,58 (d, 1 H), 8,0 (bs, 1 H), 9,3 (s, 1H).
EXEMPLE 11 : (2S)-3-{[2-(4-{4-[amino(hydroxyimino)méthyl]phényl}-2-oxopipérazino) acétyl]amino}-2-[(isobutoxycarbonyl)amino]propanoate d'éthyle (CRL 42893)
Produit de départ : composé 13 Rendement = 63% MS-ES : m/z 529(M+Na)+
1 H-RMN (400MHz, DMSO-d6) : δ 0,87 (d, 6H), 1 ,2 (t, 3H), 1 ,8 (m, 1 H), 3,25-3,55 (m, 6H), 3,75 (q, 2H), 3,85 (s, 2H), 4,0 (s, 2H), 4,1 (q, 2H), 4,15 (m, 1 H), 5,7 (s, 2H), 6,9 (d, 2H), 7,48 (d, 1 H), 7,55 (d, 2H), 8,1 (t, 1 H), 9,35 (s, 1H).
EXEMPLE 12 :
(2S)-3-{[2-(4-{4-[amino(hydroxyimino)méthyl]phényl}-2-oxopipérazino) acétyl]amino}-2-[(butoxycarbonyl)amino]propanoate d'éthyle (CRL 42895) Produit de départ : composé 14 Rendement = 60% MS-ES : m/z 529(M+Na)+ 1 H-RMN (400MHz, DMSO-d6) : δ 0,95 (t, 3H), 1 ,25 (t, 3H), 1 ,35 (m, 2H), 1 ,55 (m, 2H), 3,3-3,6 (m, 6H), 3,9 (s, 2H), 4,0 (t, 2H), 4,05 (s, 2H), 4,1 (q, 2H), 4,2 (m, 1 H), 5,75 (s, 2H), 6,95 (d, 2H), 7,55 (d, 1H), 7,6 (d, 2H), 8,15 (t, 1H), 9,4 (s, 1H).
EXEMPLE 13 :
(2S)-3-{[2-(4-{4-[amino(hydroxyimino)méthyl]phényl}-2-oxopipérazino) acétyl]amino}-2-[(butylsulfonyl)amino]propanoate d'éthyle (CRL 42905)
Produit de départ : composé 15 Rendement = 66% MS-ES : m/z 549(M+Na)+
1 H-RMN (400MHz, DMSO-d6) : δ 0,9 (t, 3H), 1 ,2 (t, 3H), 1 ,35 (m, 2H), 1 ,65 (m, 2H), 3,0 (m, 2H), 3,3 (m, 1 H), 3,45 (m, 3H), 3,55 (m, 2H), 3,85 (s, 2H),
4.0 (s, 2H), 4,1 (m, 3H), 5,7 (s, 2H), 6,9 (d, 2H), 7,55 (d, 2H), 7,75 (d, 1H),
8.1 (t, 1H), 9,4 (s, 1H).
EXEMPLE 14 :
(2S)-3-{[2-(4-{4-[amino(hydroxyimino)méthyl]phényl}-3-oxopipérazino) acétyl]amino}-2-[(phénylsulfonyl)aminoJpropanoate d'éthyle (CRL 42836) Produit de départ : composé 24
Rendement = 73%
MS-ES : m/z 547(M+H)+ H-RMN (400MHz, DMSO-d6) : δ 1 ,0 (t, 3H), 2,8 (t, 2H), 3,0 (dd, 2H), 3,2
(m, 2H), 3,4 (s, 2H), 3,45 (m, 1 H), 3,7 (bt, 2H), 3,75 (q, 2H), 5,8 (s, 2H), 7,3 (d, 2H), 7,55 (m, 3H), 7,7 (d, 2H), 7,75 (d, 2H), 8,05 (t, 1 H), 8,4 (bd, 1 H),
9,65 (s, 1 H).
EXEMPLE 15 :
Synthèse de l'acide (2S)-3-{[2-(4-{4-[amino(hydroxyimino)méthyl]- phényl}-2-oxopipérazino)acétyl]amino}-2-[(phénylsulfonyl)amino]- propanoïque
Une suspension de l'acide (2S)-3-{2-[(4-(4-cyanophényl)-2- oxopipérazino) acétyl]amino}-2-[(phénylsulfonyl)amino] propanoïque (composé 25) (4,43 g, 9,13 mmol), de la triéthylamine (2,3 g, 22,7 mmol) et du chlorhydrate d'hydroxylamine (1 ,58 g, 22,7 mmol) dans 150 ml d'ethanol est chauffée à reflux pendant 16 heures. On filtre le précipité, rince avec de l'éthanol, sèche sous vide pour obtenir 4,05 g d'un solide beige. Rendement = 86%
1 H-RMN (400MHz, DMSO-dβ) : δ 3,15 (m, 1 H), 3,35-4,05 (m, 10H), 5,8 (s, 2H), 6,9 (d, 2H), 7,6 (m, 4H), 7,8 (d, 2H), 8,1 (m, 2H), 9,5 (bs, 1 H).
Le produit décrit ci-après est synthétisé de la même manière :
EXEMPLE 16 :
Acide (2S)-3-{[2-(4-{4-[amino(hydroxyimino)méthyl]phényl}-2- oxopipérazino) acétyl]amino}-2-{[4-toluènesulfonyl]amino}propanoïque
Produit de départ : composé 26 Rendement = 55% H-RMN (400MHz, DMSO-d6) : δ 2,35 (s, 3H), 3,15 (m, 3H), 3,45-3,9 (m, 8H), 5,85 (s, 2H), 6,95 (d, 2H), 7,35 (d, 2H), 7,5 (d, 2H), 7,65 (d, 2H), 8,0 (bs, 1 H), 8,05 (t, 1 H), 9,5 (bs, 1 H).
EXEMPLE 17 :
Synthèse de l'acétate du (2S)-3-{[2-(4-{4-[amino(imino)méthyl]phényl}- 2-oxopipérazino)acétyl]amino}-2-[(phénylsulfonyl)amino]propanoate d'éthyle (CRL42817)
Le (2S)-3-{[2-(4-{4-[amino(hydroxyimino)méthyl]phényl}-2- oxopipérazino) acétyl]amino}-2-[(phénylsulfonyl)amino]propanoate d'éthyle
(exemple 1 ) (1 ,5 g, 2,75 mmol) est solubilisé dans 50 ml d'acide acétique.
On ajoute 600 mg d'anhydride acétique (5,6 mmol) et 0,76 g de charbon palladié à 10%. L'hydrogénolyse s'effectue à température ambiante sous
50 psi pendant 3 heures. On filtre le catalyseur et évapore à sec la solution. Le solide obtenu est dissout dans 150 ml d'eau et traité au charbon. La solution est filtrée. Le filtrat est lyophilisé pour donner 1 ,3 g d'un solide blanc.
Rendement = 80% MS-ES : m/z 531 (M+H)+
1 H-RMN (400MHz, DMSO-d6) : δ 1 ,0 (t, 3H), 1 ,85 (bs, 3H), 3,2 (m, 1H), 3,35 (m, 1 H), 3,45 (bs, 2H), 3,75 (bs, 2H), 3,85 (q, 2H), 3,95 (t, 3H), 4,05 (s, 2H), 7,05 (d, 2H), 7,6 (t, 2H), 7,65 (q, 1 H), 7,8 (d, 4H), 8,3 (t, 1 H).
La méthode décrite dans l'exemple 17 a été utilisée pour la synthèse des composés suivants :
EXEMPLE 18 : Diacétate du (2S)-3-{[2-(4-{4-[amino(imino)méthyl]phényl}-2- oxopipérazino) acétyl]amino}-2-[(3-pyridylsuIfonyl)amino] propanoate d'éthyle (CRL 42815)
Produit de départ : exemple 2 Rendement = 74% MS-ES : m/z 532(M+H)+
1 H-RMN (400MHz, DMSO-dβ) : δ 0,95 (t, 3H), 1 ,75 (bs, 6H), 3,2 (m, 1H), 3,4 (m, 1 H), 3,45 (m, 3H), 3,62 (bs, 2H), 3,8 (q, 2H), 4,0 (m, 4H), 7,0 (d, 2H), 7,6 (dd, 1 H), 7,7 (d, 2H), 8,1 (d, 1 H), 8,25 (t, 1 H), 8,8 (d, 1 H), 8,9 (d, 1 H).
EXEMPLE 19 :
Acétate du (2S)-3-{[2-(4-{4-[amino(imino)méthyl]phényl}-2- oxopipérazino) acétyl]amino}-2-[(1 ,2,3,4-tetrahydro-8- quinolinylsulfonyl)amino] propanoate d'éthyle (CRL 42812)
Produit de départ : exemple 3 Rendement = 77%
MS-ES : m/z 586(M+H)+
1 H-RMN (400MHz, DMSO-d6) : δ 1 ,05( t, 3H), 1 ,8 (m, 5H), 2,7 (t, 2H), 3,2 (m, 1 H), 3,4 (m, 3H), 3,45 (bs, 2H), 3,65 (bs, 2H), 3,8 (m, 3H), 3,95 (m, 4H), 5,95 (s, 1 H), 6,45 (t, 1 H), 7,0 (m, 3H), 7,3 (d, 1 H), 7,7 (d, 2H), 8,3 (t, 1 H).
EXEMPLE 20 :
Acétate du (2S)-3-{[2-(4-{4-[amino(imino)méthyl]phényl}-2- oxopipérazino) acétyl]amino}-2-[(benzylsulfonyl)amino] propanoate d'éthyle acétate (CRL 42829)
Produit de départ : exemple 4 Rendement = 83% MS-ES : m/z 545(M+H)+ 1 H-RMN (400MHz, DMSO-d6) : δ 1 ,2 (t, 3H), 1 ,8 (s, 3H), 3,35 (m, 2H), 3,45 (bs, 2H), 3,65 (bs, 2H), 4,1 (m, 7H), 4,4 (m, 2H), 7,05 (d, 2H), 7,35 (m, 5H), 7,75 (d, 2H), 8,3 (bs, 1 H), 8,7 (bs, 1 H), 10,9 (bs, 1 H).
EXEMPLE 21 : Acétate du (2S)-3-{[2-(4-{4-[amino(imino)méthyl]phényl}-2- oxopipérazino) acétyI]amino}-2-[(phénéthylsulfonyl)amino] propanoate d'éthyle (CRL 42831)
Produit de départ : exemple 5 Rendement = 85% MS-ES : m/z 559(M+H)+
1 H-RMN (400MHz, DMSO-dβ) : δ 1 ,2 (t, 3H), 1 ,85 (bs, 3H), 3,0 (m, 2H), 3,3 (m, 3H), 3,45 (m, 3H), 3,7 (bs, 2H), 4,05 (m, 7H), 7,05 (d, 2H), 7,25 (m, 1H), 7,3 (m, 4H), 7,8 (d, 2H), 8,45 (bs, 1 H), 8,7 (bs, 1 H), 10,9 (bs, 1 H).
EXEMPLE 22 :
Acétate du (2S)-3-{[2-(4-{4-[amino(imino)méthyl]phényl}-2- oxopipérazino) acétyl]amino}-2-{[(4-méthoxyphényl)sulfonyl]amino}- propanoate d'éthyle (CRL 42833)
Produit de départ : exemple 6 Rendement = 82%
MS-ES : m/z 561(M+H)+
1 H-RMN (400MHz, DMSO-d6) : δ 1 ,0 (t, 3H), 1 ,75 (s, 3H), 3,2 (m, 1 H), 3,35 (m, 1 H), 3,4 (m, 3H), 3,7 (m, 2H), 3,8-4,0 (m, 9H), 7,05 (dd, 2H), 7,7 (dd, 4H), 8,3 (bs, 1 H).
EXEMPLE 23 :
Acétate du (2S)-3-{[2-(4-{4-[amino(imino)méthyi]phényl}-2- oxopipérazino) acétyl]amino}-2-{[4-toluènesulfonyl]amino}propanoate d'éthyle (CRL 42875)
Produit de départ : exemple 7 Rendement = 63% MS-ES : m/z 545(M+H)+ H-RMN (400MHz, DMSO-d6) : δ 1 ,0 (t, 3H), 1 ,75 (bs, 3H), 2,4 (s, 3H), 3,2 (m, 1 H), 3,35 (m, 1 H), 3,4 (bs, 3H), 3,7 (bs, 2H), 3,85 (dd, 2H), 3,9 (q, 2H), 4,0 (s, 2H), 6,95 (d, 2H), 7,4 (d, 2H), 7,65 (d, 2H), 7,8 (d, 2H), 8,35 (bs, 1H).
EXEMPLE 24 : Acétate du (2S)-3-{[2-(4-{4-[amino(imino)méthyl]phényl}-2- oxopipérazino) acétyl]amino}-2-{[(4-chlorophényl)sulfonyl]amino}- propanoate d'éthyle (CRL 42877)
Produit de départ : exemple 8 Rendement = 81 % MS-ES : m/z 565(M+H)+ H-RMN (400MHz, DMSO-d6) : δ 1 ,0 (t, 3H), 1 ,8 (bs, 3H), 3,15 (m, 1 H), 3,3 (m, 1 H), 3,4 (bs, 2H), 3,65 (bs, 2H), 3,8 (m, 2H), 4,0 (m, 5H), 7,05 (d, 2H), 7,7 (d, 2H), 7,8 (dd, 2H), 8,3 (m, 1 H), 8,8 (bs, 1 H), 9,8 (bs, 1 H).
EXEMPLE 25 :
Acétate du (2S)-3-{[2-(4-{4-[amino(imino)méthyl]phényl}-2- oxopipérazino) acétyl]amino}-2-[(2-naphtylsulfonyl)amino]propanoate d'éthyle (CRL 42879)
Produit de départ : exemple 9 Rendement = 82%
MS-ES : m/z 581 (M+H)+ 1 H-RMN (400MHz, DMSO-d6) : δ 0,85 (t, 3H), 1 ,8 (bs, 3H), 3,2 (m, 1 H), 3,35 (m, 3H), 3,65 (m, 4H), 3,9 (m, 5H), 7,0 (d, 2H), 7,7 (m, 5H), 8,0 (d, 1H), 8,15 (dd, 2H), 8,3 (t, 1 H), 8,4 (bs, 1 H), 8,7 (bs, 1 H).
EXEMPLE 26 :
Acétate du (2S)-3-{[2-(4-{4-[amino(imino)méthyl]phényl}-2- oxopipérazino) acétyl]amino}-2-[(isobutoxycarbonyl)amino]propanoate d'éthyle (CRL 42894)
Produit de départ : exemple 11 Rendement = 76% MS-ES : m/z 491 (M+H)+ 1 H-RMN (400MHz, DMSO-d6) : δ 0,9 (d, 6H), 1 ,2 (t, 3H), 1 ,8 (bs, 3H), 1 ,95 (m, 1 H), 3,25-3,5 (m, 5H), 3,7 (m, 4H), 3,9-4,15 (m, 6H), 7,0 (d, 2H), 7,55 (bs, 1 H), 7,75 (d, 2H), 8,2 (bs, 1 H).
EXEMPLE 27 : Acétate du (2S)-3-{[2-(4-{4-[amino(imino)méthyl]phényl}-2- oxopipérazino) acétyl]amino}-2-[(butoxycarbonyl)amino]propanoate d'éthyle (CRL 42896)
Produit de départ : exemple 12 Rendement = 75% MS-ES : m/z 491 (M+H)+
1 H-RMN (400MHz, DMSO-dβ) : δ 0,85 (t, 3H), 1 ,2 (t, 3H), 1 ,35 (m, 2H), 1 ,5 (m, 2H), 1 ,75 (bs, 3H), 3,35 (m, 2H), 3,5 (bs, 4H), 3,7 (bs, 2H), 3,9 (t, 2H), 4,1 (m, 5H), 7,0 (d, 2H), 7,25 (bd, 1 H), 7,75 (d, 2H), 8,2 (bs, 1 H).
EXEMPLE 28 :
Acétate du (2S)-3-{[2-(4-{4-[amino(imino)méthyl]phényl}-2- oxopipérazino) acétyl]amino}-2-[(butylsulfonyl)amino]propanoate d'éthyle (CRL 42906)
Produit de départ : exemple 13 Rendement = 82%
MS-ES : m/z 511 (M+H)+
1 H-RMN (400MHz, DMSO-d6) : δ 0,9 (t, 3H), 1 ,2 (t, 3H), 1 ,35 (m, 2H), 1 ,65 (m, 2H), 1 ,75 (bs, 3H), 2,95 (m, 2H), 3,3 (m, 1 H), 3,45 (m, 3H), 3,7 (bs, 2H), 4,1 (m, 6H), 7,05 (d, 2H), 7,75 (d, 2H), 8,3 (bs, 1 H).
EXEMPLE 29 :
Acétate du (2S)-3- [2-(4-{4-[amino(imino)méthyl]phényl}-3- oxopipérazino)acétyl]amino}-2-[(phénylsulfonyl)amino]propanoate d'éthyle (CRL 42835)
Produit de départ : exemple 14
Rendement = 93%
MS-ES : m/z 531 (M+H)+
1 H-RMN (400MHz, DMSO-d6) : δ 1 ,0 (t, 3H), 1 ,75 (bs, 3H), 2,75 (bs, 2H),
2,9 (dd, 2H), 3,2 (m, 1 H), 3,35 (s, 2H), 3,45 (m, 1 H), 3,7 (m, 4H), 3,9 (t, 1 H),
7,55 (m, 5H), 7,75 (d, 2H), 7,85 (d, 2H), 8,2 (t, 1 H), 9,2 (bs, 1 H).
EXEMPLE 30 :
Synthèse du chlorhydrate de l'acide (2S)-3-{[2-(4-{4- [amino(imino)méthyl]phényl}-2-oxopipérazino)acétyl]amino}-2- [(phénylsulfonyl)amino]propanoïque (CRL42872)
L'acide (2S)-3-{[2-(4-{4-[amino(hydroxyimino)méthyl]phényl}-2- oxopipérazino)acétyl]amino}-2-[(phénylsulfonyl)amino]propanoïque (exemple 15) (3,1 g, 6 mmol) est solubilisé dans 150 ml d'acide acétique, on ajoute 1 ,6 g d'anhydride acétique (15,7 mmol) et 1 ,5 g de charbon palladie à 10%. L'hydrogénolyse s'effectue à température ambiante sous 50 psi pendant 4 heures. On filtre, évapore à sec et ajoute 200 ml d'eau et 10 ml d'HCI 4N. Le mélange est traité au charbon, puis lyophilisé pour donner 1 g d'un solide légèrement jaune. Rendement = 31% MS-ES : m/z 503(M+H)+ 1 H-RMN (400MHz, DMSO-dβ) : δ 3,2 (m, 1 H), 3,4 (m, 1 H), 3,45 (bs, 2H), 3,7 (bs, 2H), 3,95 (m, 5H), 7,05 (d, 2H), 7,65 (m, 3H), 7,85 (dd, 4H), 8,3 (m, 2H), 8,95 (bs, 2H), 9,2 (bs, 2H).
Le produit suivant est synthétisé selon le procédé décrit ci-dessus :
EXEMPLE 31 :
Chlorohydrate de l'acide (2S)-3-{[2-(4-{4-[amino(imino)méthyl]phényl}-
2-oxopipérazino)acétyl]amino}-2-{[4-toluènesulfonyl]amino} propanoïque (CRL42873)
Produit de départ : exemple 16 Rendement = 46% MS-ES : m/z 517(M+H)+ 1 H-RMN (400MHz, DMSO-d6) : δ 2,2 (s, 3H), 3,05 (bs, 1 H), 3,2 (m, 1 H), 3,3 (m, 1 H), 3,35 (bs, 2H), 3,7 (bs, 2H), 3,9 (m, 4H), 7,05 (d, 2H), 7,35 (d, 2H), 7,7 (d, 2H), 7,85 (d, 2H), 8,2 (d, 1 H), 8,3 (bs, 1 H), 9,0 (bs, 2H), 9,2 (bs, 2H).
EXEMPLE 32 : Synthèse du trifluoroacétate de l'acide (2S)-3-{[2-(4-{4-
[amino(imino)méthyl]phényl}-2-oxopipérazino)acétyl]amino}-2-{[(1,1'- biphényl)-4-ylsulfonyl]amino}propanoïque (CRL43203)
Une suspension contenant de l'acide (2S)-3-{2-[(4-(4-cyanophényl)-2- oxopipérazino)acétyl]-amino}-2-{[(1 ,1'-biphényl)-4- ylsulfonyl)amino}propanoïque (composé 27) (0,65 g, 1 ,15 mmol), de la triéthylamine (0,43 ml, 2,9 mmol) et de l'hydroxylamine chlorhydrate (0,2 g, 2,9 mmol) dans 20 ml d'ethanol est chauffée à reflux pendant 18 heures. On filtre, rince avec de l'éthanol, sèche sous vide pour obtenir 0,42 g d'un solide blanc.
L'amidoxime obtenue ci-dessus (0,42 g, 0,71 mmol) est solubilisée dans 30 ml d'acide acétique, on ajoute 0.175 ml d'anhydride acétique (1 ,9 mmol) et 0,19 g de charbon palladie à 10%. L'hydrogénolyse s'effectue à température ambiante sous 50 psi pendant 4 heures. On filtre le catalyseur et évapore à sec pour obtenir un solide beige. La purification par HPLC (eau/acétonitrile/0,2%TFA) suivie de la lyophilisation donne 8 mg de produit. MS-ES : m/z 579(M+H)+
La méthode décrite dans l'exemple 32 a été utilisée pour la synthèse des composés suivants :
EXEMPLE 33 : Trifluoroacétate de l'acide (2S)-3-{[2-(4-{4-[amino(imino)méthyl]phényl}- 2-oxopipérazino)acétyl]amino}-2-{[(4- fluorophényl)suIfonyl]amino}propanoïque (CRL43204)
Produit de départ : composé 31 MS-ES : m/z 521 (M+H)+
1 H-RMN (400MHz, DMSO-d6) : δ 3,30 (m, 1 H), 3,50 (m, 1 H), 3,55 (bs, 2H), 3,80 (bs, 2H), 4,0-4,15 (m, 5H), 7,10 (d, 2H), 7,50 (t, 2H), 7,90 (m, 4H), 8,2 (bs, 1H), 8,4 (d, 1H), 9,0 (bs, 2H), 9,1 (bs, 2H).
EXEMPLE 34 :
Trifluoroacétate de l'acide (2S)-3-{[2-(4-{4-[amino(imino)méthyl]phényl}- 2-oxopipérazino)acétyl]amino}-2-{[(3- trifluorométhylphényl)sulfonyl]amino}propanoïque (CRL43205)
Produit de départ : composé 28 MS-ES : m/z 571 (M+H)+
1 H-RMN (400MHz, DMSO-de) : δ 3,20 (m, 1 H), 3,45 (m, 3H), 3,70 (bs, 2H), 4,0-4,15 (m, 5H), 7,05 (d, 2H), 7,80 (d, 2H), 7,90 (d, 1 H), 8,10 (bs, 3H), 8,15 (t, 1 H), 8,50 (d, 1 H), 8,65 (bs, 2H), 8,95 (bs, 2H).
EXEMPLE 35 :
Trifluoroacétate de l'acide (2S)-3-{[2-(4-{4-[amino(imino)méthyl]phényl}- 2-oxopipérazino)acétyl]amino}-2-{[(3,5-diméthyl-4- isoxazolyl)sulfonyI]amino}propanoïque (CRL43206)
Produit de départ : composé 30 MS-ES : m/z 522 (M+H)+
1 H-RMN (400MHz, DMSO-d6) : δ 2,45 (s, 3H), 2,60 (s, 3H), 3,30 (m, 1 H), 3,50 (m, 3H), 3,75 (bs, 2H), 4,0-4,15 (m, 5H), 7,10 (d, 2H), 7,95 (d, 2H), 7,90 (d, 1 H), 8,30 (t, 1 H), 8,60 (d, 1 H), 8,90 (bs, 2H), 9,05 (bs, 2H).
EXEMPLE 36 :
Trifluoroacétate de l'acide (2S)-3-{[2-(4-{4-[amino(imino)méthyl]phényl}- 2-oxopipérazino)acétyI]amino}-2-[(2- thiophènesulfonyl)amino]propanoïque (CRL43207) Produit de départ : composé 29 MS-ES : m/z 509 (M+H)+.
EXEMPLE 37 :
Trifluoroacétate de l'acide (2S)-3-{[2-(4-{4-[amino(imino)méthyl]phényl}-
2-oxopipérazino)acétyl]amino}-2-[(1J3-benzodioxol-5- ylsulfonyl)amino]propanoïque (CRL43208)
Produit de départ : composé 33 MS-ES : m/z 547 (M + H)+
EXEMPLE 38 :
Trifluoroacétate de l'acide (2S)-3-{[2-(4-{4-[amino(imino)méthyI]phényl}-
2-oxopipérazino)acétyl]amino}-2-
[(isopropylsulfonyI)amino]propanoïque (CRL43209) Produit de départ : composé 34 MS-ES : m/z 469 (M + H)+
EXEMPLE 39 :
(2S)-3-{[2-(4-{4-[amino[(éthoxycarbonyl)imino]méthyI]phényl}-2- oxopipérazino)acétyl]amino}-2-{[phénylsulfonyl]amino}propanoate d'éthyle (CRL42959)
L'acétate du (2S)-3-{[2-(4-{4-[amino(imino)méthyl]phényl}-2- oxopipérazino)acétyl]amino}-2-[(phénylsulfonyl)amino]propanoate d'éthyle (exemple 17) est transformé en chlorhydrate par l'addition d'une solution de l'acide chlorhydrique 2N suivie de la lyophilisation.
A une solution du chlorhydrate ainsi obtenu (2,83 g, 5 mmol) dans 50 ml de DMF, sont ajoutés successivement de la triéthylamine (1 ,25 g, 12,4 mmol) et du chloroformiate d'éthyle (0,65 g, 6 mmol) à 5°C. On maintient l'agitation à température ambiante pendant 18 heures. On ajoute de l'eau, extrait à l'acétate d'éthyle et sèche sur du sulfate de sodium. On obtient 1 ,2 g d'un solide jaunâtre après chromatographie sur silice (acétate d'éthyle/méthanol, 10/1). Rendement = 40% MS-ES : m/z 625(M+Na)+ H-RMN (400MHz, CDCI3) : δ 1 ,05 (t, 3H), 1 ,35 (t, 3H), 3,3 (m, 1 H), 3,5-3,7 (m, 5H), 3,9 (q, 3H), 3,95-4,4 (m, 6H), 6,7 (d, 2H), 7,25 (t, 1 H), 7,45 (t, 2H), 7,5 (m, 1 H), 7,8 (d, 2H), 7,85 (s, 2H).
EXEMPLE 40 :
(2S)-3-{[2-(4-{4-[imino(morpholino)méthyl]phényl}-2- oxopipérazino)acétyl]amino}-2-{[4-toIuènesulfonyl]amino}propanoate d'éthyle (CRL 43100) A un mélange du (2S)-3-{2-[(4-(4-cyanophényl)-2- oxopipérazino)acétyl]amino}-2-{[(4-méthylphényl)sulfonyI]amino}propanoate d'éthyle (composé 9) (2,45 g, 4,6 mmol) dans 3 ml d'ethanol, sont ajoutés 40 ml d'une solution d'acétate d'éthyle chlorhydrique 4 N à 5°C. L'agitation est maintenue à température ambiante pendant 40 heures. On évapore à sec pour obtenir un solide beige.
A une suspension de l'imidate obtenu ci-dessus (1 ,4 g, 2,3 mmol) dans 5 ml d'ethanol et 40 ml d'acétate d'éthyle, est ajoutée de la morpholine (1 ,6 g, 18 mmol). Après 24 heures d'agitation à température ambiante, on filtre, le produit brut est recristallisé dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'ethanol pour donner 0,86 g d'un solide blanc. Rendement = 58% MS-ES : m/z 615(M+H)+ H-RMN (400MHz, DMSO-d6) : δ 1 ,05 (t, 3H), 2,4 (s, 3H), 3,2 (m, 1 H), 3,3 (m, 1 H), 3,45 (m, 2H), 3,6-3,7 (m, 10H), 3,8 (q, 2H), 3,9 (m, 2H), 4,0 (m, 3H), 7,1 (d, 2H), 7,35 (d, 2H), 7,5 (d, 2H), 7,65 (d, 2H), 8,35 (t, 1 H), 8,4 (bs, 1 H), 9,4 (bs, 2H).
La méthode décrite dans l'exemple 40 a été utilisée pour la synthèse du composé suivant :
EXEMPLE 41 :
(2S)-3-{[2-(4-{4-[imino(pipéridino)méthyl]phényl}-2- oxopipérazino)acétyl]amino}-2-{[4-toluènesulfonyl]amino}propanoate Jo
d'éthyle (CRL 43117)
Produits de départ : composé 9 et pipéridine Rendement = 27% MS-ES : m/z 613(M+H)+ H-RMN (400MHz, DMSO-d6) : δ 1 ,05 (t, 3H), 1 ,55 (m, 2H), 1 ,65 (m, 4H), 2,35 (s, 3H), 3,2 (m, 1 H), 3,3 (m, 1 H), 3,4 (m, 4H), 3,65 (m, 4H), 3,8 (q, 2H), 3,9 (m, 2H), 4,0 (m, 2H), 7,05 (d, 2H), 7,35 (d, 2H), 7,45 (d, 2H), 7,65 (d, 2H), 8,25 (t, 1 H), 8,35 (bs, 1 H), 9,05 (bs, 1 H), 9,15 (bs, 1 H).
L'étude de l'activité inhibitrice de l'agrégation plaquettaire des composés de formule (I) a été réalisée in vitro, c'est-à-dire par contact direct de solution de concentrations variables des composés avec des plaquettes fraîchement séparées d'un échantillon de sang total, prélevé dans des conditions standardisées, chez des animaux de laboratoire (cobaye) et chez des sujets humains en bonne santé n'ayant pas reçu de substances ou de médicaments pouvant interférer avec la coagulation du sang. L'activité anti- agrégante plaquettaire a été également étudiée ex vivo/vitro, c'est-à-dire après administration des substances revendiquées au cobaye pour mesurer l'intensité et la durée de l'action anti-agrégante induite par la fraction absorbée et circulant dans le sang du produit étudié.
1. Etudes pharmacoloqiques in vitro
1.1. Etudes sur plaquettes de cobaye
Du sang est prélevé par ponction intracardiaque sur des cobayes Dunkin-Hartley de sexe mâle (poids 330 g environ), à raison de 4,5 ml pour 0,5 ml de citrate trisodique (concentration de la solution aqueuse : 1 ,55 %) afin de prévenir toute trace de coagulation. Le plasma riche en plaquettes (PRP) est obtenu par centrifugation des tubes de sang total 15 minutes à 150 g.
Les PRP sont rassemblés en "pools". Une numération des plaquettes contenues dans ces pools est pratiquée à l'aide d'un automate d'hématologie de type Coulter ZM : si nécessaire, une dilution est réalisée afin que la concentration du plasma en plaquettes soit comprise entre 200 000 et 400 000 plaquettes/mm3. Simultanément, d'autres échantillons de ces pools servent à préparer du plasma pauvre en plaquettes (PPP) par centrifugation à 1 500 g pendant 15 minutes.
L'étude cinétique de l'agrégation plaquettaire est réalisée par addition d'une solution de collagène (1 μg/ml) à un volume de PRP, à l'aide d'un agrégomètre de type Chrono-log Corporation (490-D., ou 560 VS) qui utilise une détection optique de l'apparition du thrombus. La détermination de la concentration inhibitrice 50 % (Cl50) est réalisée en additionnant à des échantillons des pools de PRP, un volume déterminé de solvant (référence contrôle) et des concentrations croissantes des composés : 1 ,5 xlO"8 M, 7 x10"8 M, 1 ,5 x10"7 M, 3 x10'7 M, 7 x 10"7 M, 1 ,5 x 10"6 M et 7 x 10'5 M. Les mesures de l'inhibition de l'agrégation sont faites après 3 minutes de contact à 37°C sous agitation.
1.2 Etude sur plaquettes humaines
Chez un groupe d'une dizaine de sujets humains masculins, d'âge homogène et en bonne santé, du sang veineux est prélevé par ponction dans une veine du pli du coude pour être recueilli dans un tube de verre contenant une solution aqueuse de citrate de sodium 0,129 M (1 volume de solution citratée pour 9 volumes de sang). Chaque tube est ensuite centrifugé une première fois à 20°C et 100 g pendant 15 minutes pour obtenir le plasma riche en plaquettes (PRP) ; après prélèvement de ce PRP, le tube est à nouveau centrifugé à 2 000 g pendant 15 minutes pour prélever cette fois le plasma pauvre en plaquettes (PPP).
Pour chaque échantillon identifié de PRP, une numération plaquettaire est réalisée à l'aide du compteur Coulter ZM. Chaque échantillon est alors utilisé pour étudier la variation de l'inhibition de l'agrégation plaquettaire déclenchée par l'addition d'une solution glucosée de collagène Chromo-par-Reagent de Coultronics (utilisé à la concentration de 5 μg/ml) en fonction de l'addition de concentrations croissantes de chaque composé dans une gamme couvrant l'intervalle 10"8 M-»10'5 M (exemple de concentrations : 10"8 M, 5 x 10"7 M, 3 x10"7 M, 10"7M, 8 xlO"6 M, 6 xlO^M, 4 x l O-' M, 2 xlO^M, lO^M, 5 x 10"5M, 10"5M). Au préalable, pour chaque composé, une solution aqueuse à 10"3M est préparée. Dans chaque série de mesure, est introduit un essai contrôle destiné à vérifier l'effet éventuel des solvants (valeur référence) sur l'agrégation plaquettaire qui est mesurée après 3 minutes de contact à 37°C sous agitation.
A partir des pourcentages d'inhibition de l'agrégation plaquettaire mesurés pour chaque concentration de chaque composé, est calculée la concentration inhibitrice 50 % (Cl50).
2. Etude pharmacolo ique ex vivolvitro chez le cobaye
L'évaluation de l'activité anti-agrégante plaquettaire des composés est réalisée chez les mêmes cobayes que ceux évoqués ci- dessus (souche Dunkin-Hartiey). L'administration de chaque produit dans une gamme de doses qui va de 150 à 10 mg/kg et de chaque véhicule (5 ml/kg) est faite par voie gastrique (i.g.) 1 h ou 2h ou 4h ou 6h ou 8h ou 12h avant le prélèvement de sang chez les cobayes mis à jeun la veille. L'allocation des traitements aux animaux est aléatoire. Le sang est prélevé puis traité dans les mêmes conditions que celles décrites ci-dessus pour les études in vitro.
Les résultats de l'inhibition de l'agrégation plaquettaire obtenus pour chaque concentration essayée, permettent de calculer la concentration Cl50 de chaque produit essayé, la cinétique de l'effet inhibiteur et leur durée d'action.
Les résultats sont rassemblés dans le tableau suivant :
: donnée non disponible.
La présente invention a donc également pour objet des compositions pharmaceutiques comprenant une quantité efficace d'un composé de formule (I) ou d'un de ses sels avec des acides pharmaceutiquement acceptables. Elle a plus particulièrement pour objet des compositions pour inhiber l'agrégation des plaquettes sanguines comprenant une quantité efficace d'un de ces composés.
Elle a également pour objet - un procédé pour inhiber la fixation du fibrinogène sur les plaquettes sanguines chez un mammifère comprenant l'administration à ce mammifère d'une quantité efficace d'un de ces composés,
- un procédé pour traiter une thrombose chez un patient comprenant l'administration à ce patient d'une quantité efficace d'un de ces composés,
- un procédé de prévention du risque thrombotique chez un patient comprenant l'administration à ce patient d'une quantité efficace d'un de ces composés.
Les composés de formule (I) peuvent être utilisés, tout particulièrement dans les domaines suivants : i) Prévention aiguë du risque thrombotique artériel au cours de la chirurgie cardiaque (pontage coronarien) ou de la cardiologie interventionnelle (angioplastie percutanée transluminale, endartectomie, pose de "stent") :
- dans ces situations, les composés sont ajoutés au traitement préventif reconnu du risque thrombotique artériel ; administration orale d'acide acétylsalicylique démarrant avant l'intervention (150 à 500 mg/j per os) puis se poursuivant ensuite ; perfusion intraveineuse d'héparine non fractionnée démarrée pendant l'intervention puis se poursuivant pendant 48 à 96 heures. L'administration du composé de formule I peut alors se faire soit par voie orale (0,5 à 1 ,5 mg/kg) en même temps que l'administration d'aspirine, soit par perfusion intraveineuse (0,25 à 1 mg/kg/24 h) associée ou non à un bolus. Après la 48ème heure, si le traitement a été administré par voie intraveineuse, il sera relayé par l'administration orale (0,25 à 10 mg/kg en deux prises espacées de 12 heures) afin de faciliter les soins en hospitalisation puis en traitement ambulatoire. ii) Prophylaxie secondaire du risque thrombotique artériel chez les patients pouvant présenter des épisodes d'angor instable ou un infarctus du myocarde : dans ces situations, la biodisponibilité importante des composés revendiqués, c'est-à-dire la possibilité d'obtenir rapidement des concentrations circulantes efficaces car capables d'inhiber la fixation du fibrinogène sur les plaquettes permet d'utiliser les médicaments revendiqués par la voie orale pendant la période où les patients présentent ce risque de thrombose artérielle. Dans ces situations, ces composés pourront être administrés avantageusement à raison de 1 à 3 prises orales par jour, grâce à leur biodisponibilité élevée et leur longue durée d'action, la dose étant choisie dans la gamme 0,5-10 mg/kg.
Les compositions pharmaceutiques qui comprennent l'un des principes actifs décrits dans la présente demande incorporent la substance active soit sous forme de base, soit sous forme de sel pharmaceutiquement acceptable, soit encore sous la forme d'une pro-drogue comprenant une fonction ester, fonction qui est ensuite libérée in vivo après administration orale. Ces compositions pharmaceutiques incorporent les adjuvants de fabrication, les véhicules qui sont connus de l'homme de l'art. Ceux-ci sont choisis parmi la panoplie des outils galéniques reconnus par les Pharmacopées. Comme exemples, peuvent être mentionnés pour la préparation des formes galéniques destinées à la voie orale : amidon, stéarate de magnésium, talc, gélatine, agar, pectine, lactose, polyéthylène- glycols, etc ... Les formes galéniques utilisables seront choisies parmi les propositions suivantes : comprimés sécables ou non, gélules, lyocs, granulés, poudres. Selon les caractéristiques de la pathologie à traiter et la morphologie de chaque patient, la posologie orale quotidienne sera comprise entre 0,02 et 50 mg/kg/jour en 1 à 3 prises régulièrement espacées afin de maintenir un taux d'occupation efficace des récepteurs Gpllb/llla plaquettaires. Pour la voie intraveineuse, les formes pharmaceutiques destinées à la phase aiguë du traitement sont conçues de manière à permettre une adaptation posologique individuelle sur la base de l'inhibition de l'agrégation plaquettaire la plus efficace en fonction de l'évolution immédiate des suites opératoires. Dans ce cadre, le lyophilisât, le soluté pour perfusion prêt à l'emploi, permettent de moduler individuellement la posologie dans l'intervalle de dose 0,01 mg/kg/jour —20 mg/kg/jour.

Claims

REVENDICATIONS
1. Composés de formule générale (I)
(O
dans laquelle :
R, est choisi parmi l'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C4 et un groupe phényl(alkyle en C,-C4) ;
R2 est choisi parmi l'hydrogène, le groupe hydroxyle et un groupe protecteur du groupe amidino ;
R3 est choisi parmi les groupes de formule :
-NH-CO-R6, R6 étant choisi parmi les groupes alkoxy en 0,-04, cycloaikoxy en C3-C7, benzyloxy, methoxyphényle, diméthoxyphényle, benzodioxolyle et benzodioxannyle, et les groupes de formule :
-NH-SO2-R7, R7 étant choisi parmi :
- les groupes alkyle en éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes choisis parmi les halogènes, les groupes hydroxy et le groupe trifluorométhyle ;
- les groupes cycloalkyle mono ou bicycliques en C3-C12 ;
- les groupes aryle mono, bi ou tricycliques en C6-C14 ;
- les groupes hétéroaryle choisis parmi les groupes pyridyle, thiényle, quinolyle, benzodioxannyle, benzodioxolyle et isoxazolyle ;
- les groupes phénylalkyle (C C4) et naphtylalkyle (C C4) ;
- les groupes de formule : avec n = 1 , 2 ou 3 ; les groupes aryle ou hétéroaryle de R7 étant éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes choisis indépendamment parmi les halogènes, les groupes alkyle en 0,-04, trifluorométhyle, alkyl (C,-C4)thio, alkyl(C1-C4)oxy, alkyl(C C4)sulfonyle, nitro, di(alkylC C4)amino, les groupes phényle, naphtyle, les groupes hétéroaryle choisis parmi les groupes thiényle, furyle et pyridyle, et parmi les groupes -COOR, -CH2-COOR, ou -O- CH2COOR, R étant un groupe alkyle en 0,-04,
R4 et R5 sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi l'hydrogène, un groupe alkyle en C,-C5 ou forment ensemble avec l'atome d'azote un groupe choisi parmi les groupes pipéridinyle et morpholinyle, et le groupe oxo est en position 2 ou 3 sur la pipérazine ; et leurs sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement acceptables.
2. Composés selon la revendication 1 , dans lesquels R3 est un groupe -NH-SO2-R7.
3. Composés selon la revendication 2, dans lesquels R7 est choisi parmi les groupes phényle et tolyle.
4. Composés selon la revendication 3 qui sont choisis parmi le (2S)-3-{[2-(4-{4-[amino(imino)méthyl]phényl}-2- oxopipérazino)acétyl]amino}-2-[(phénylsulfonyl)amino]propanoate d'éthyle; l'acide (2S)-3-{[2-(4-{4-[amino(imino)méthyl]phényl}-2- oxopipérazino)acétyl]amino}-2-[(phénylsulfonyl)amino]propanoïque, I' acide (2S)-3-{[2-(4-{4-[amino[(éthoxycarbonyl)imino]méthyl]phényl}-2- oxopipérazino)acétyl]amino}-2-{[phénylsulfonyl]amino}propanoïque, le (2S)- 3-{[2-(4-{4-[imino(morpholino)méthyl]phényl}-2-oxopipérazino)acétyl]amino}- 2-{[4-toluènesuIfonyl]amino}propanoate d'éthyle, l'acide (2S)-3-{[2-(4-{4- [amino(imino)méthyl]phényl}-2-oxopipérazino)acétyl]amino}-2-{[4- toluènesulfonyl]amino} propanoïque, et leurs sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement acceptables
5. Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 par : a) réaction d'un acide de formule
o dans laquelle Z est un groupe précurseur d'un groupe
avec une amine de formule
O
pour obtenir un composé de formule
et b) conversion du groupe Z en groupe
6. Composition thérapeutique qui comprend à titre de principe actif un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4.
7. Utilisation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 pour la fabrication d'un médicament antithrombotique.
8. Procédé pour inhiber la fixation du fibrinogène sur les plaquettes sanguines de mammifères, comprenant l'administration d'une quantité efficace d'un composé selon la revendication 1.
9. Procédé pour inhiber l'agrégation des plaquettes sanguines chez un patient, comprenant l'administration à ce patient d'une quantité efficace d'un composé selon la revendication 1.
10. Procédé pour traiter une thrombose chez un patient, comprenant l'administration à ce patient d'une quantité efficace d'un composé selon la revendication 1.
11. Procédé de prévention du risque thrombotique chez un patient, comprenant l'administration à ce patient d'une quantité efficace d'un composé selon la revendication 1.
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