JP2002520402A - 置換ピペラジノン及びその治療的使用 - Google Patents
置換ピペラジノン及びその治療的使用Info
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
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Abstract
(57)【要約】
本発明は式（Ｉ）の化合物｛式中、Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4、とＲ5は請求項１中に定義したものと同じである。｝に関する。上記化合物は、抗血栓剤として治療において有用である。
Description
【０００１】 本発明は、フィブリノーゲンのGp IIb/IIIa血小板受容体との結合の阻害剤で
あり、抗血栓薬として治療的に用いられ得る新規の化合物に関する。
あり、抗血栓薬として治療的に用いられ得る新規の化合物に関する。
【０００２】 血栓（凝血塊）の形成とその後のその拡張をもたらす病理学的過程の進行中、
血小板凝集は、それがその現象の重篤性源であるため、主要工程を代表するもの
である。特に、血栓の開始から、動脈血循環では特に、いくつかの相互依存性生
化学反応の介入は、可溶性フィブリノーゲンから不溶性フィブリンフィラメント
への変換による漸増的多数血小板凝集を誘導し、これが、先ず動脈病変の現行部
位で、次に血管の管腔中で、漸増的に血小板の塊のサイズを増大する。
血小板凝集は、それがその現象の重篤性源であるため、主要工程を代表するもの
である。特に、血栓の開始から、動脈血循環では特に、いくつかの相互依存性生
化学反応の介入は、可溶性フィブリノーゲンから不溶性フィブリンフィラメント
への変換による漸増的多数血小板凝集を誘導し、これが、先ず動脈病変の現行部
位で、次に血管の管腔中で、漸増的に血小板の塊のサイズを増大する。
【０００３】 血小板凝集のこのメカニズムにおいて、Gp IIb/IIIa受容体の活性化は、血小
板凝集の増幅源である。その２つの二量体を介してこれらの受容体と結合し得る
フィブリノーゲンは、一緒に血小板の結合を増幅し、したがって血小板塊の形成
を誘導して、アテローム斑の破裂部位に血栓を形成する。 血小板凝集のこのメカニズムは、それらが介入的心臓病術（経管経皮血管形成
、ステントの挿入）、心臓手術（大動脈冠状動脈バイパス、弁手術）の実施の進
行中に現れようが、急性心疾患（心筋梗塞、不安定狭心症、急性冠状動脈症候群
等）の進行中であろうが、あるいはある種の脳虚血の進行中であろうが、あるい
は最後に、抗血栓治療の継続管理を悪化し得る心筋虚血の進行中で現れようと、
すべての動脈血栓で特に能動的である。
板凝集の増幅源である。その２つの二量体を介してこれらの受容体と結合し得る
フィブリノーゲンは、一緒に血小板の結合を増幅し、したがって血小板塊の形成
を誘導して、アテローム斑の破裂部位に血栓を形成する。 血小板凝集のこのメカニズムは、それらが介入的心臓病術（経管経皮血管形成
、ステントの挿入）、心臓手術（大動脈冠状動脈バイパス、弁手術）の実施の進
行中に現れようが、急性心疾患（心筋梗塞、不安定狭心症、急性冠状動脈症候群
等）の進行中であろうが、あるいはある種の脳虚血の進行中であろうが、あるい
は最後に、抗血栓治療の継続管理を悪化し得る心筋虚血の進行中で現れようと、
すべての動脈血栓で特に能動的である。
【０００４】 破壊されたアテローム硬化斑と接触する血小板の活性化の低減または防止は、
したがって、血栓症、特に動脈血栓症の治療への新規の且つ有効な療法アプロー
チを、したがって、急性冠状動脈症候群、例えば不安定狭心症および心筋梗塞の
防止のための有効な手段を表示する。 本発明は、抗血栓性医薬品として用いられ得るGp IIb/IIIa受容体上のフィブ
リノーゲンの結合の新規の競合的阻害剤に向けられる。
したがって、血栓症、特に動脈血栓症の治療への新規の且つ有効な療法アプロー
チを、したがって、急性冠状動脈症候群、例えば不安定狭心症および心筋梗塞の
防止のための有効な手段を表示する。 本発明は、抗血栓性医薬品として用いられ得るGp IIb/IIIa受容体上のフィブ
リノーゲンの結合の新規の競合的阻害剤に向けられる。
【０００５】 本発明は、経口的に投与され得る、作用期間延長を生じる、そして出血の危険
性を回避する化合物の提供にも向けられる。 本発明の一目的は、一般式（Ｉ）：
性を回避する化合物の提供にも向けられる。 本発明の一目的は、一般式（Ｉ）：
【０００６】
【化８】
【０００７】 （式中、Ｒ1は、水素、Ｃ1〜Ｃ4のアルキル基およびフェニル（Ｃ1〜Ｃ4アルキ
ル）基から選択され、 Ｒ2は、水素、ヒドロキシル基、およびアミジノ基のための保護基から
選択され、 Ｒ3は、次式： −ＮＨ−ＣＯ−Ｒ6 （ここで、Ｒ6はＣ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルコキシ、ベンジルオ
キシ、メトキシフェニル、ジメトキシフェニル、ベンゾジオキソリル及びベンゾ
ジオキサニル基から選択される）の基および次式： −ＮＨ−ＳＯ2−Ｒ7 （ここでＲ7は、 任意に、ハロゲン、ヒドロキシル基および取りフルオロメチル基か
ら選択される１つ又はそれ以上の基で置換されるＣ1〜Ｃ5アルキル基、 一または二環式Ｃ3〜Ｃ12シクロアルキル基、 一、二または三環式Ｃ6〜Ｃ14アリール基、 ピリジル、チエニル、キノリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾジオ
キソリルおよびイソキサゾリル基から選択されるヘテロアリール基、 フェニル（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルおよびナフチル（Ｃ1〜Ｃ4）アルキ
ル基、 ならびに次式：
ル）基から選択され、 Ｒ2は、水素、ヒドロキシル基、およびアミジノ基のための保護基から
選択され、 Ｒ3は、次式： −ＮＨ−ＣＯ−Ｒ6 （ここで、Ｒ6はＣ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルコキシ、ベンジルオ
キシ、メトキシフェニル、ジメトキシフェニル、ベンゾジオキソリル及びベンゾ
ジオキサニル基から選択される）の基および次式： −ＮＨ−ＳＯ2−Ｒ7 （ここでＲ7は、 任意に、ハロゲン、ヒドロキシル基および取りフルオロメチル基か
ら選択される１つ又はそれ以上の基で置換されるＣ1〜Ｃ5アルキル基、 一または二環式Ｃ3〜Ｃ12シクロアルキル基、 一、二または三環式Ｃ6〜Ｃ14アリール基、 ピリジル、チエニル、キノリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾジオ
キソリルおよびイソキサゾリル基から選択されるヘテロアリール基、 フェニル（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルおよびナフチル（Ｃ1〜Ｃ4）アルキ
ル基、 ならびに次式：
【０００８】
【化９】
【０００９】 （式中、ｎ＝１、２または３） から選択され、Ｒ7のアリールまたはヘテロアリール基は、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4
アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ1〜Ｃ4アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルオキ
シ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルスルホニル、ニトロ、ジ（（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル）アミノ
、フェニル、ナフチルならびにチエニル、フリルおよびピリジル基から選択され
るヘテロアリール基から、そして基−ＣＯＯＲ、−ＣＨ2−ＣＯＯＲまたは−Ｏ
−ＣＨ2ＣＯＯＲ（ＲはＣ1〜Ｃ4アルキル基である）から別々に選択される１つ
又はそれ以上の基で任意に置換される） の基から選択され、 Ｒ4およびＲ5は、互いに別々に、水素、Ｃ1〜Ｃ5アルキル基から選択さ
れるか、あるいは窒素原子と一緒になって、ピペリジルおよびモルホリニル基か
ら選択される基を形成し、そして オキソ基は、ピペラジン上の位置２または３にある） の化合物、および製薬上許容可能な酸とのそれらの付加塩である。
アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ1〜Ｃ4アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルオキ
シ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルスルホニル、ニトロ、ジ（（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル）アミノ
、フェニル、ナフチルならびにチエニル、フリルおよびピリジル基から選択され
るヘテロアリール基から、そして基−ＣＯＯＲ、−ＣＨ2−ＣＯＯＲまたは−Ｏ
−ＣＨ2ＣＯＯＲ（ＲはＣ1〜Ｃ4アルキル基である）から別々に選択される１つ
又はそれ以上の基で任意に置換される） の基から選択され、 Ｒ4およびＲ5は、互いに別々に、水素、Ｃ1〜Ｃ5アルキル基から選択さ
れるか、あるいは窒素原子と一緒になって、ピペリジルおよびモルホリニル基か
ら選択される基を形成し、そして オキソ基は、ピペラジン上の位置２または３にある） の化合物、および製薬上許容可能な酸とのそれらの付加塩である。
【００１０】 アミジノ基のための保護基としては、エトキシカルボニル、ベンジルオキシカ
ルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルおよびｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル基が挙げられる。 アリール基の例としては、フェニル、α−ナフチル、β−ナフチル、フルオレ
ニルおよびビフェニルイル基が挙げられる。
ルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルおよびｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル基が挙げられる。 アリール基の例としては、フェニル、α−ナフチル、β−ナフチル、フルオレ
ニルおよびビフェニルイル基が挙げられる。
【００１１】 Ｃ1〜Ｃ5のアルキル基は、直鎖または分枝鎖であり得る。それらの例としては
、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−
ブチルおよびペンチル基が挙げられる。 Ｃ1〜Ｃ4のアルコキシ基は、同様に、直鎖または分枝鎖であり得る。それらの
例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシおよ
びイソブトキシ基が挙げられる。
、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−
ブチルおよびペンチル基が挙げられる。 Ｃ1〜Ｃ4のアルコキシ基は、同様に、直鎖または分枝鎖であり得る。それらの
例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシおよ
びイソブトキシ基が挙げられる。
【００１２】 ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素から選択され得る。 「製薬上許容可能な酸との付加塩」とは、望ましくない作用を有さない遊離塩
基の生物学的特性を生じる塩を意味する。これらの塩は、特に、無機酸、例えば
塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸またはリン酸；酸性金属塩、例えばオルトリン酸
二ナトリウムおよび硫酸一カリウム、ならびに有機酸を用いて生成されるもので
ある。
基の生物学的特性を生じる塩を意味する。これらの塩は、特に、無機酸、例えば
塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸またはリン酸；酸性金属塩、例えばオルトリン酸
二ナトリウムおよび硫酸一カリウム、ならびに有機酸を用いて生成されるもので
ある。
【００１３】 式（Ｉ）の化合物は： ａ）次式：
【００１４】
【化１０】
【００１５】 （式中、Ｚは以下の基：
【００１６】
【化１１】
【００１７】 の前駆体基である）の酸を、次式：
【００１８】
【化１２】
【００１９】 のアミンと反応させて、次式：
【００２０】
【化１３】
【００２１】 の化合物を生じ、そして ｂ）基Ｚを以下の基：
【００２２】
【化１４】
【００２３】 に変換することにより調製され得る。 式（ＩＩ）の酸は、カップリング剤（ＤＣＣ／ＨＯＢＴ、ＢＯＰまたはイソブ
チルクロロホルメート）の存在下で、15℃〜50℃の温度で、極性溶媒、例えばＤ
ＭＦ、ＴＨＦまたは酢酸エチル中で式（ＩＩＩ）のアミンと反応させ得る。 ＺがＮ≡Ｃ−基である場合、アルコール溶媒中の適切な塩基（Ｋ2ＣＯ3、Ｅｔ 3 ＮまたはＣ2Ｈ5ＯＮａ）の存在下で、ヒドロキシルアミンをニトリル基に付加
することにより、基Ｚをアミドオキシムに変換し得る。得られた化合物の、無水
酢酸および酢酸の混合物中での、炭素上パラジウムの存在下での水素化分解は、
Ｒ2が水素である式（Ｉ）の化合物を生じる。
チルクロロホルメート）の存在下で、15℃〜50℃の温度で、極性溶媒、例えばＤ
ＭＦ、ＴＨＦまたは酢酸エチル中で式（ＩＩＩ）のアミンと反応させ得る。 ＺがＮ≡Ｃ−基である場合、アルコール溶媒中の適切な塩基（Ｋ2ＣＯ3、Ｅｔ 3 ＮまたはＣ2Ｈ5ＯＮａ）の存在下で、ヒドロキシルアミンをニトリル基に付加
することにより、基Ｚをアミドオキシムに変換し得る。得られた化合物の、無水
酢酸および酢酸の混合物中での、炭素上パラジウムの存在下での水素化分解は、
Ｒ2が水素である式（Ｉ）の化合物を生じる。
【００２４】 ＺがＮ≡Ｃ−基である場合、酢酸エチル中のＨＣｌの存在下で、エタノールを
付加することにより、基Ｚはイミデートにも変換され得る。得られたイミデート
は次に、エタノール／酢酸エチル媒体中の対応するアミンとの反応により、式（
Ｉ）（式中、Ｒ2は水素であり、そして−ＮＲ4Ｒ5はピペリジル基またはモルホ
リニル基である）の化合物に変換される。
付加することにより、基Ｚはイミデートにも変換され得る。得られたイミデート
は次に、エタノール／酢酸エチル媒体中の対応するアミンとの反応により、式（
Ｉ）（式中、Ｒ2は水素であり、そして−ＮＲ4Ｒ5はピペリジル基またはモルホ
リニル基である）の化合物に変換される。
【００２５】 ２−ピペラジノン基を含有する式（ＩＩ）の化合物は、Ｚがニトリル基である
場合には、以下の略図にしたがって得られる：
場合には、以下の略図にしたがって得られる：
【００２６】
【化１５】
【００２７】 ４−フルオロベンゾニトリルを、非プロトン性溶媒中で余分量のエチレンジア
ミンと反応させて、４−（２−アミノエチル）ベンゾニトリルを生成し、これを
次に、無機塩基または第三級アミンの存在下で、極性溶媒、例えばエタノールま
たはアセトニトリル中のエチルブロモアセテートで一アルキル化する。塩化クロ
ロアセチルによるアシル化とその後の環化および加水分解により、酸（１）が生
じる。
ミンと反応させて、４−（２−アミノエチル）ベンゾニトリルを生成し、これを
次に、無機塩基または第三級アミンの存在下で、極性溶媒、例えばエタノールま
たはアセトニトリル中のエチルブロモアセテートで一アルキル化する。塩化クロ
ロアセチルによるアシル化とその後の環化および加水分解により、酸（１）が生
じる。
【００２８】 ３−ピペラジノン基を含有する式（ＩＩ）の化合物は、Ｚがニトリル基である
場合、以下の略図にしたがって得られる：
場合、以下の略図にしたがって得られる：
【００２９】
【化１６】
【００３０】 ４−（２−アミノエチル）ベンゾニトリルをエチルブロモアセテートでジアル
キル化する。第三級アミン、無機塩基またはそれらの混合物の存在下で、環化を
実行する。加水分解後、酸（２）が生じる。 適切な溶媒中で、式（Ｉ）の化合物を製薬上許容可能な酸と反応させることに
より、慣用的に、付加塩が生成される。逆に、強塩基での処理により、付加塩か
ら塩基が得られる。
キル化する。第三級アミン、無機塩基またはそれらの混合物の存在下で、環化を
実行する。加水分解後、酸（２）が生じる。 適切な溶媒中で、式（Ｉ）の化合物を製薬上許容可能な酸と反応させることに
より、慣用的に、付加塩が生成される。逆に、強塩基での処理により、付加塩か
ら塩基が得られる。
【００３１】 以下の例により、式Ｉの化合物の調製を説明する。 Ａ−式ＩＩの化合物の調製 Ａ−１：２−［４−（４−シアノフェニル）−２−オキソ−ピペラジノ］酢酸
（化合物１）の合成 ａ）４−（２−アミノエチルアミノ）ベンゾニトリル（化合物１ａ） 2ｌのトルエン中の４−フルオロベンゾニトリル（167 g, 1.38 mol）、エチレ
ンジアミン（330 g, 5.5 mol）および炭酸カリウム（300 g, 2.17 mol）の懸濁
液を、6時間還流する。室温に冷却後、混合物を濾過し、トルエンですすぎ、濾
液を蒸発させて黄色油を生成し、これをトルエンから結晶化する。生成物を濾し
取り、トルエンですすぎ、50℃で真空乾燥し、200 gのかすかに黄色の固体を得
る。 収率＝90％。 融点＝85℃。1 H-NMR（400MHz, CDCl3）:δ1.2（bs, 2H）,2.9（t, 2H）,3.12（q, 2H）,4.7（
bs, 1H）,6.5（d, 2H）,7.3（d, 2H）。
（化合物１）の合成 ａ）４−（２−アミノエチルアミノ）ベンゾニトリル（化合物１ａ） 2ｌのトルエン中の４−フルオロベンゾニトリル（167 g, 1.38 mol）、エチレ
ンジアミン（330 g, 5.5 mol）および炭酸カリウム（300 g, 2.17 mol）の懸濁
液を、6時間還流する。室温に冷却後、混合物を濾過し、トルエンですすぎ、濾
液を蒸発させて黄色油を生成し、これをトルエンから結晶化する。生成物を濾し
取り、トルエンですすぎ、50℃で真空乾燥し、200 gのかすかに黄色の固体を得
る。 収率＝90％。 融点＝85℃。1 H-NMR（400MHz, CDCl3）:δ1.2（bs, 2H）,2.9（t, 2H）,3.12（q, 2H）,4.7（
bs, 1H）,6.5（d, 2H）,7.3（d, 2H）。
【００３２】 ｂ）エチル ２−｛２−（クロロアセチル）−２−（４−シアノアニリノ）エ
チルアミノ｝アセテート（化合物１ｂ） エチルブロモアセテート（84 g, 0.5 mol）を、800 mlのアセトニトリル中の
４−（２−アミノエチルアミノ）ベンゾニトリル（80.5 g, 0.5 mol）およびジ
イソプロピルエチルアミン［ＤＩＥＡ］（65 g, 0.5 mol）の懸濁液に付加する
。撹拌を、室温で18時間継続する。アセトニトリルのほとんどを蒸発させて、残
渣をジクロロメタン中に取る。この溶液を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥
させる。粗製生成物をシリカの短カラム［溶離剤：ジクロロメタンおよび次に（
20/1ジクロロメタン／メタノール）］に通して、油を得る。
チルアミノ｝アセテート（化合物１ｂ） エチルブロモアセテート（84 g, 0.5 mol）を、800 mlのアセトニトリル中の
４−（２−アミノエチルアミノ）ベンゾニトリル（80.5 g, 0.5 mol）およびジ
イソプロピルエチルアミン［ＤＩＥＡ］（65 g, 0.5 mol）の懸濁液に付加する
。撹拌を、室温で18時間継続する。アセトニトリルのほとんどを蒸発させて、残
渣をジクロロメタン中に取る。この溶液を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥
させる。粗製生成物をシリカの短カラム［溶離剤：ジクロロメタンおよび次に（
20/1ジクロロメタン／メタノール）］に通して、油を得る。
【００３３】 前記で得られた生成物を1 lのテトラヒドロフラン中に溶解する。ジイソプロ
ピルエチルアミン（51 g, 0.4 mol）を付加し、その後、約5℃で塩化クロロアセ
チルを徐々に付加する。室温で18時間攪拌後、1 lの酢酸エチルを付加し、混合
物を水で３回洗浄して、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させる。固体を得て、
これをジクロロメタン／エーテル（1/3）混合物と撹拌する。懸濁液を濾過し、
ジクロロメタン／エーテル（1/3）ですすぎ、真空乾燥して、100 gの結晶ベージ
ュ色固体を得る。 収率＝62％。1 H-NMR（400MHz, CDCl3）:δ1.2（q,6H）,3.3（m, 4H）, 3.65（m, 4H）,3.8（s
, 2H）,3.9（d, 4H）,4.1（s, 4H）,4.15（q, 4H）,4.9（t, 1H）,5.3（t, 1H）
,6.5（dd, 4H）,7.3（dd, 4H）。
ピルエチルアミン（51 g, 0.4 mol）を付加し、その後、約5℃で塩化クロロアセ
チルを徐々に付加する。室温で18時間攪拌後、1 lの酢酸エチルを付加し、混合
物を水で３回洗浄して、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させる。固体を得て、
これをジクロロメタン／エーテル（1/3）混合物と撹拌する。懸濁液を濾過し、
ジクロロメタン／エーテル（1/3）ですすぎ、真空乾燥して、100 gの結晶ベージ
ュ色固体を得る。 収率＝62％。1 H-NMR（400MHz, CDCl3）:δ1.2（q,6H）,3.3（m, 4H）, 3.65（m, 4H）,3.8（s
, 2H）,3.9（d, 4H）,4.1（s, 4H）,4.15（q, 4H）,4.9（t, 1H）,5.3（t, 1H）
,6.5（dd, 4H）,7.3（dd, 4H）。
【００３４】 ｃ）エチル ２−［４−（４−シアノフェニル）−２−オキソピペラジノ｝ア
セテート（化合物１ｃ） 1200 mlのアセトニトリル中のエチル ２−｛２−（クロロアセチル）−２−
（４−シアノアニリノ）エチルアミノ｝アセテート（152 g, 0.47 mol）、ジイ
ソプロピルエチルアミン（73 g, 0.57 mol）およびヨウ化ナトリウム（85 g, 0.
57 mol）の懸濁液を、２時間還流する。溶媒を蒸発させて、残渣をジクロロメタ
ン中に取り、水で洗浄して、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させて、褐色油
を得て、これをシクロヘキサン／酢酸エチル混合物から結晶化して、125 gの褐
色がかった結晶固体を得る。 収率＝93％。 融点＝108℃。1 H-NMR（400MHz, CDCl3）:δ1.3（t, 3H）,3.65（m, 4H）,4.05（s, 2H）,4.2（
m, 4H）,6.8（d, 2H）,7.5（d, 2H）。
セテート（化合物１ｃ） 1200 mlのアセトニトリル中のエチル ２−｛２−（クロロアセチル）−２−
（４−シアノアニリノ）エチルアミノ｝アセテート（152 g, 0.47 mol）、ジイ
ソプロピルエチルアミン（73 g, 0.57 mol）およびヨウ化ナトリウム（85 g, 0.
57 mol）の懸濁液を、２時間還流する。溶媒を蒸発させて、残渣をジクロロメタ
ン中に取り、水で洗浄して、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させて、褐色油
を得て、これをシクロヘキサン／酢酸エチル混合物から結晶化して、125 gの褐
色がかった結晶固体を得る。 収率＝93％。 融点＝108℃。1 H-NMR（400MHz, CDCl3）:δ1.3（t, 3H）,3.65（m, 4H）,4.05（s, 2H）,4.2（
m, 4H）,6.8（d, 2H）,7.5（d, 2H）。
【００３５】 ｄ）２−［４−（４−シアノフェニル）−２−オキソピペラジノ｝酢酸（化合
物１ｄ） エチル ２−［４−（４−シアノフェニル）−２−オキソピペラジノ｝アセテ
ート（20.7 g, 72 mmol）を、80 mlのメタノール、80 mlのテトラヒドロフラン
および100 mlの水中に溶解し、次に、水酸化リチウム一水和物（4 g, 98 mmol）
を撹拌しながら付加する。撹拌を20分間継続し、次に有機溶媒を真空除去する。
約100 mlの水を得られた懸濁液に付加し、混合物を酸性にする。生成物を濾し取
り、水ですすぎ、50℃で真空乾燥して、18.5 gのベージュ色粉末を得る。 収率＝100％。 融点＝215℃（ｄ）。1 H-NMR（200MHz, DMSO-d6）:δ3.5（t, 2H）, 3.65（t, 2H）,4.0（s, 2H）,4.1
（s, 4H）,7.0（d, 2H）,7.6（d, 2H）。
物１ｄ） エチル ２−［４−（４−シアノフェニル）−２−オキソピペラジノ｝アセテ
ート（20.7 g, 72 mmol）を、80 mlのメタノール、80 mlのテトラヒドロフラン
および100 mlの水中に溶解し、次に、水酸化リチウム一水和物（4 g, 98 mmol）
を撹拌しながら付加する。撹拌を20分間継続し、次に有機溶媒を真空除去する。
約100 mlの水を得られた懸濁液に付加し、混合物を酸性にする。生成物を濾し取
り、水ですすぎ、50℃で真空乾燥して、18.5 gのベージュ色粉末を得る。 収率＝100％。 融点＝215℃（ｄ）。1 H-NMR（200MHz, DMSO-d6）:δ3.5（t, 2H）, 3.65（t, 2H）,4.0（s, 2H）,4.1
（s, 4H）,7.0（d, 2H）,7.6（d, 2H）。
【００３６】 Ａ−２：２−［４−（４−シアノフェニル）−３−オキソピペラジノ］酢酸（
化合物２）の合成 ａ）エチル ２−［２−（４−シアノアニリノ）エチル（２−エトキシ−２−
オキソエチル）アミノ｝アセテート（化合物２ａ） 400 mlのアセトニトリル中の４−（２−アミノエチルアミノ）ベンゾニトリル
（化合物１ａ）（32 g, 0.2 mol）、炭酸カリウム（55 g, 0.4 mol）およびエチ
ルブロモアセテート（67 g, 0.4 mol）の懸濁液を、１８時間還流する。粗製生
成物を濾過し、シリカの短カラム（溶離剤：ジクロロメタン）に通して、58 gの
褐色油を得る。 収率＝87％。1 H-NMR（200MHz, CDCl3）:δ1.3（t, 3H）,3.05（t, 2H）,3.4（S, 2H）,3.55（
s, 2H）、3.8（t, 2H）,4.2（q, 2H）,7.45（d, 2H）,7.6（d, 2H）。 MS-C1: m/z 287（M+H）+。
化合物２）の合成 ａ）エチル ２−［２−（４−シアノアニリノ）エチル（２−エトキシ−２−
オキソエチル）アミノ｝アセテート（化合物２ａ） 400 mlのアセトニトリル中の４−（２−アミノエチルアミノ）ベンゾニトリル
（化合物１ａ）（32 g, 0.2 mol）、炭酸カリウム（55 g, 0.4 mol）およびエチ
ルブロモアセテート（67 g, 0.4 mol）の懸濁液を、１８時間還流する。粗製生
成物を濾過し、シリカの短カラム（溶離剤：ジクロロメタン）に通して、58 gの
褐色油を得る。 収率＝87％。1 H-NMR（200MHz, CDCl3）:δ1.3（t, 3H）,3.05（t, 2H）,3.4（S, 2H）,3.55（
s, 2H）、3.8（t, 2H）,4.2（q, 2H）,7.45（d, 2H）,7.6（d, 2H）。 MS-C1: m/z 287（M+H）+。
【００３７】 ｂ）２−［４−（４−シアノフェニル）−３−オキソピペラジノ｝酢酸（化合
物２ｂ） 400 mlのアセトニトリル中のエチル ２−［２−（４−シアノアニリノ）エチ
ル（２−エトキシ−２−オキソエチル）アミノ｝アセテート（58 g, 0.174 mol
）、ジイソプロピルエチルアミン（4 g, 0.03 mol）および炭酸カリウム（24 g,
0.174 mol）の懸濁液を、２日間還流する。混合物を濾過し、ジクロロメタンで
すすぐ。濾液を蒸発させて褐色固体を生成し、これを150 mlのメタノールおよび
50 mlの水中に溶解した後、水酸化リチウム一水和物（8.4 g, 0.2 mol）を付加
する。室温で30分間撹拌後、メタノールの半分を真空除去して、懸濁液を得る。
約100 mlの水を付加し、混合物を5℃で酸性にする。生成物を濾し取り、水です
すぎ、50℃で真空乾燥して、27.2 gのベージュ色粉末を得る。 収率＝55％。 融点＝120℃。1 H-NMR（200MHz, DMSO-d6）:δ2.95（t, 2H）, 3.3（s, 2H）,3.4（s, 2H）,3.7
（t, 2H）,7.65（d, 2H）,7.85（d, 2H）。
物２ｂ） 400 mlのアセトニトリル中のエチル ２−［２−（４−シアノアニリノ）エチ
ル（２−エトキシ−２−オキソエチル）アミノ｝アセテート（58 g, 0.174 mol
）、ジイソプロピルエチルアミン（4 g, 0.03 mol）および炭酸カリウム（24 g,
0.174 mol）の懸濁液を、２日間還流する。混合物を濾過し、ジクロロメタンで
すすぐ。濾液を蒸発させて褐色固体を生成し、これを150 mlのメタノールおよび
50 mlの水中に溶解した後、水酸化リチウム一水和物（8.4 g, 0.2 mol）を付加
する。室温で30分間撹拌後、メタノールの半分を真空除去して、懸濁液を得る。
約100 mlの水を付加し、混合物を5℃で酸性にする。生成物を濾し取り、水です
すぎ、50℃で真空乾燥して、27.2 gのベージュ色粉末を得る。 収率＝55％。 融点＝120℃。1 H-NMR（200MHz, DMSO-d6）:δ2.95（t, 2H）, 3.3（s, 2H）,3.4（s, 2H）,3.7
（t, 2H）,7.65（d, 2H）,7.85（d, 2H）。
【００３８】 Ｂ−式ＩＶの中間化合物の調製 Ｂ−１：エチル（２Ｓ）−３−｛２−［（４−（４−シアノフェニル）−２−
オキソピペラジノ）アセチル］アミノ｝−２−［（フェニルスルホニル）−アミ
ノ］プロパノエート（化合物３） イソブチルクロロホルメート（1.1 g, 8 mmol）を約5℃で、50 mlのテトラヒ
ドロフラン中の２−［４−（４−シアノフェニル）−２−オキソピペラジノ｝酢
酸（１）（2.02 g, 7.8 mmol）およびＮ−メチルモルホリン（1.6 g, 15.8 mmol
）の懸濁液に付加する。5℃で20分後、塩酸エチル（２Ｓ）−３−アミノ−２−
（フェニルスルホニルアミノ）プロパノエート（2.39 g, 7.8 mmol）を付加する
。撹拌を18時間継続して、濃懸濁液を得る。100 mlの酢酸エチルを付加し、生成
物を濾し取り、水で、次に酢酸エチルとエーテルですすぎ、乾燥して、2.8 gの
白色固体を得る。 収率＝70％。1 H-NMR（400MHz, DMSO-d6）:δ1.0（t, 3H）, 3.2（m, 1H）,3.4（m, 3H）,3.45
（t, 2H）,3.8（q, 2H）,3.95（m, 5H）,7.0（d, 2H）,7.55（m, 5H）,7.75（d,
2H）,8.15（t, 1H）,8.4（bd, 1H）。
オキソピペラジノ）アセチル］アミノ｝−２−［（フェニルスルホニル）−アミ
ノ］プロパノエート（化合物３） イソブチルクロロホルメート（1.1 g, 8 mmol）を約5℃で、50 mlのテトラヒ
ドロフラン中の２−［４−（４−シアノフェニル）−２−オキソピペラジノ｝酢
酸（１）（2.02 g, 7.8 mmol）およびＮ−メチルモルホリン（1.6 g, 15.8 mmol
）の懸濁液に付加する。5℃で20分後、塩酸エチル（２Ｓ）−３−アミノ−２−
（フェニルスルホニルアミノ）プロパノエート（2.39 g, 7.8 mmol）を付加する
。撹拌を18時間継続して、濃懸濁液を得る。100 mlの酢酸エチルを付加し、生成
物を濾し取り、水で、次に酢酸エチルとエーテルですすぎ、乾燥して、2.8 gの
白色固体を得る。 収率＝70％。1 H-NMR（400MHz, DMSO-d6）:δ1.0（t, 3H）, 3.2（m, 1H）,3.4（m, 3H）,3.45
（t, 2H）,3.8（q, 2H）,3.95（m, 5H）,7.0（d, 2H）,7.55（m, 5H）,7.75（d,
2H）,8.15（t, 1H）,8.4（bd, 1H）。
【００３９】 前記の方法を用いて、以下の化合物を合成した： Ｂ−２：エチル（２Ｓ）−３−｛２−［４−（４−シアノフェニル）−２−オ
キソピペラジノ）アセチル］アミノ｝−２−［（３−ピリジルスルホニル）アミ
ノ］プロパノエート（化合物４） 出発物質：二塩酸エチル（２Ｓ）−３−アミノ−２−［（３−ピリジルスルホ
ニル）アミノ］プロパノエート 収率＝74％。1 H-NMR（400MHz, DMSO-d6）:δ1.0（t, 3H）, 3.2（m, 1H）,3.45（m, 3H）,3.7
（t, 2H）,3.8（q, 2H）,4.0（m, 5H）,7.0（d, 2H）,7.6（m, 5H）,8.1（dd, 1
H）,8.15（t, 1H）,8.70（bs, 1H）,8.8（d, 1H）,8.9（d, 1H）。
キソピペラジノ）アセチル］アミノ｝−２−［（３−ピリジルスルホニル）アミ
ノ］プロパノエート（化合物４） 出発物質：二塩酸エチル（２Ｓ）−３−アミノ−２−［（３−ピリジルスルホ
ニル）アミノ］プロパノエート 収率＝74％。1 H-NMR（400MHz, DMSO-d6）:δ1.0（t, 3H）, 3.2（m, 1H）,3.45（m, 3H）,3.7
（t, 2H）,3.8（q, 2H）,4.0（m, 5H）,7.0（d, 2H）,7.6（m, 5H）,8.1（dd, 1
H）,8.15（t, 1H）,8.70（bs, 1H）,8.8（d, 1H）,8.9（d, 1H）。
【００４０】 Ｂ−３：エチル（２Ｓ）−３−｛２−［４−（４−シアノフェニル）−２−オ
キソピペラジノ）アセチル］アミノ｝−２−［（８−キノリニルスルホニル）ア
ミノ］プロパノエート（化合物５） 出発物質：二塩酸エチル（２Ｓ）−３−アミノ−２−［（８−キノリニルスル
ホニル）アミノ］プロパノエート 収率＝70％。1 H-NMR（400MHz, DMSO-d6）:δ0.8（t, 3H）, 3.4（m, 4H）,3.65（m, 4H）,4.0
（m, 4H）,4.5（bs, 1H）,7.0（d, 2H）,7.6（d, 2H）,7.75（m, 2H）,7.85（bs
, 1H）,8.15（t, 1H）,8.3（dd, 2H）,8.6（d, 1H）,9.05（dd, 1H）。
キソピペラジノ）アセチル］アミノ｝−２−［（８−キノリニルスルホニル）ア
ミノ］プロパノエート（化合物５） 出発物質：二塩酸エチル（２Ｓ）−３−アミノ−２−［（８−キノリニルスル
ホニル）アミノ］プロパノエート 収率＝70％。1 H-NMR（400MHz, DMSO-d6）:δ0.8（t, 3H）, 3.4（m, 4H）,3.65（m, 4H）,4.0
（m, 4H）,4.5（bs, 1H）,7.0（d, 2H）,7.6（d, 2H）,7.75（m, 2H）,7.85（bs
, 1H）,8.15（t, 1H）,8.3（dd, 2H）,8.6（d, 1H）,9.05（dd, 1H）。
【００４１】 Ｂ−４：エチル（２Ｓ）−３−｛２−［４−（４−シアノフェニル）−２−オ
キソピペラジノ）アセチル］アミノ｝−２−［（ベンジルスルホニル）アミノ］
プロパノエート（化合物６） 出発物質：塩酸エチル（２Ｓ）−３−アミノ−２−［（ベンジルスルホニル）
アミノ］プロパノエート 収率＝68％。1 H-NMR（400MHz, DMSO-d6）:δ1.2（t, 3H）, 3.4（m, 4H）,3.65（m, 2H）,3.9
5（s, 2H）,4.05（s, 2H）,4.08（m, 1H）,4.1（q, 2H）,4.35（t, 2H）,6.95（
d, 2H）,7.35（m, 5H）,7.6（d, 2H）,7.7（d, 1H）,8.1（t, 1H）。
キソピペラジノ）アセチル］アミノ｝−２−［（ベンジルスルホニル）アミノ］
プロパノエート（化合物６） 出発物質：塩酸エチル（２Ｓ）−３−アミノ−２−［（ベンジルスルホニル）
アミノ］プロパノエート 収率＝68％。1 H-NMR（400MHz, DMSO-d6）:δ1.2（t, 3H）, 3.4（m, 4H）,3.65（m, 2H）,3.9
5（s, 2H）,4.05（s, 2H）,4.08（m, 1H）,4.1（q, 2H）,4.35（t, 2H）,6.95（
d, 2H）,7.35（m, 5H）,7.6（d, 2H）,7.7（d, 1H）,8.1（t, 1H）。
【００４２】 Ｂ−５：エチル（２Ｓ）−３−｛２−［４−（４−シアノフェニル）−２−オ
キソピペラジノ）アセチル］アミノ｝−２−［（フェネチルスルホニル）アミノ
］プロパノエート（化合物７） 出発物質：塩酸エチル（２Ｓ）−３−アミノ−２−［（フェネチルスルホニル
）アミノ］プロパノエート 収率＝63％。1 H-NMR（400MHz, DMSO-d6）:δ1.2（t, 3H）, 3.4（m, 4H）,3.65（m, 2H）,3.9
5（s, 2H）,4.05（s, 2H）,4.08（m, 1H）,4.1（q, 2H）,4.35（t, 2H）,6.95（
d, 2H）,7.35（m, 5H）,7.6（d, 2H）,7.7（d, 1H）,8.1（t, 1H）。
キソピペラジノ）アセチル］アミノ｝−２−［（フェネチルスルホニル）アミノ
］プロパノエート（化合物７） 出発物質：塩酸エチル（２Ｓ）−３−アミノ−２−［（フェネチルスルホニル
）アミノ］プロパノエート 収率＝63％。1 H-NMR（400MHz, DMSO-d6）:δ1.2（t, 3H）, 3.4（m, 4H）,3.65（m, 2H）,3.9
5（s, 2H）,4.05（s, 2H）,4.08（m, 1H）,4.1（q, 2H）,4.35（t, 2H）,6.95（
d, 2H）,7.35（m, 5H）,7.6（d, 2H）,7.7（d, 1H）,8.1（t, 1H）。
【００４３】 Ｂ−６：エチル（２Ｓ）−３−｛２−［４−（４−シアノフェニル）−２−オ
キソピペラジノ）アセチル］アミノ｝−２−｛［（４−メトキシフェニル）スル
ホニル］アミノ｝プロパノエート（化合物８） 出発物質：塩酸エチル（２Ｓ）−３−アミノ−２−｛［（４−メトキシフェニ
ル）スルホニル］アミノ｝プロパノエート 収率＝70％。1 H-NMR（400MHz, DMSO-d6）:δ1.05（t, 3H）, 3.15（m, 1H）,3.35（m, 2H）,3
.45（m, 2H）,3.65（m, 2H）,3.8-3.95（m, 9H）,6.9（d, 2H）,7.05（d, 2H）,
7.55（d, 2H）,7.65（d, 2H）,8.1（t, 1H）,8.15（bs, 1H）。
キソピペラジノ）アセチル］アミノ｝−２−｛［（４−メトキシフェニル）スル
ホニル］アミノ｝プロパノエート（化合物８） 出発物質：塩酸エチル（２Ｓ）−３−アミノ−２−｛［（４−メトキシフェニ
ル）スルホニル］アミノ｝プロパノエート 収率＝70％。1 H-NMR（400MHz, DMSO-d6）:δ1.05（t, 3H）, 3.15（m, 1H）,3.35（m, 2H）,3
.45（m, 2H）,3.65（m, 2H）,3.8-3.95（m, 9H）,6.9（d, 2H）,7.05（d, 2H）,
7.55（d, 2H）,7.65（d, 2H）,8.1（t, 1H）,8.15（bs, 1H）。
【００４４】 Ｂ−７：エチル（２Ｓ）−３−｛２−［４−（４−シアノフェニル）−２−オ
キソピペラジノ）アセチル］アミノ｝−２−｛［（４−メチルフェニル）スルホ
ニル］アミノ｝プロパノエート（化合物９） 出発物質：塩酸エチル（２Ｓ）−３−アミノ−２−［（４−トルエンスルホニ
ル）アミノ］プロパノエート 収率＝55％。1 H-NMR（400MHz, DMSO-d6）:δ1.0（t, 3H）, 3.15（m, 1H）,3.4（m, 1H）,3.4
5（m, 2H）,3.65（m, 2H）,3.8（q, 2H）,3.95（m, 5H）,6.95（d, 2H）,7.6（d
, 2H）,7.65（d, 2H）,7.75（d, 2H）,8.15（t, 1H）,8.5（bs, 1H）。
キソピペラジノ）アセチル］アミノ｝−２−｛［（４−メチルフェニル）スルホ
ニル］アミノ｝プロパノエート（化合物９） 出発物質：塩酸エチル（２Ｓ）−３−アミノ−２−［（４−トルエンスルホニ
ル）アミノ］プロパノエート 収率＝55％。1 H-NMR（400MHz, DMSO-d6）:δ1.0（t, 3H）, 3.15（m, 1H）,3.4（m, 1H）,3.4
5（m, 2H）,3.65（m, 2H）,3.8（q, 2H）,3.95（m, 5H）,6.95（d, 2H）,7.6（d
, 2H）,7.65（d, 2H）,7.75（d, 2H）,8.15（t, 1H）,8.5（bs, 1H）。
【００４５】 Ｂ−８：エチル（２Ｓ）−３−｛２−［（４−（４−シアノフェニル）−２−
オキソピペラジノ）アセチル］アミノ｝−２−｛［（４−クロロフェニル）スル
ホニル］アミノ｝プロパノエート（化合物１０） 出発物質：塩酸エチル（２Ｓ）−３−アミノ−２−｛［（４−クロロフェニル
）スルホニル］アミノ｝プロパノエート 収率＝56％。1 H-NMR（400MHz, DMSO-d6）:δ1.0（t, 3H）, 3.15（m, 1H）,3.4（m, 1H）,3.4
5（m, 2H）,3.65（m, 2H）,3.8（q, 2H）,3.95（m, 5H）,6.95（d, 2H）,7.6（d
, 2H）,7.65（d, 2H）,7.75（d, 2H）,8.15（t, 1H）,8.5（bs, 1H）。
オキソピペラジノ）アセチル］アミノ｝−２−｛［（４−クロロフェニル）スル
ホニル］アミノ｝プロパノエート（化合物１０） 出発物質：塩酸エチル（２Ｓ）−３−アミノ−２−｛［（４−クロロフェニル
）スルホニル］アミノ｝プロパノエート 収率＝56％。1 H-NMR（400MHz, DMSO-d6）:δ1.0（t, 3H）, 3.15（m, 1H）,3.4（m, 1H）,3.4
5（m, 2H）,3.65（m, 2H）,3.8（q, 2H）,3.95（m, 5H）,6.95（d, 2H）,7.6（d
, 2H）,7.65（d, 2H）,7.75（d, 2H）,8.15（t, 1H）,8.5（bs, 1H）。
【００４６】 Ｂ−９：エチル（２Ｓ）−３−｛２−［（４−（４−シアノフェニル）−２−
オキソピペラジノ）アセチル］アミノ｝−２−［（２−ナフチルスルホニル）ア
ミノ］プロパノエート（化合物１１） 出発物質：塩酸エチル（２Ｓ）−３−アミノ−２−［（２−ナフチルスルホニ
ル）アミノ］プロパノエート 収率＝54％。1 H-NMR（400MHz, DMSO-d6）:δ0.8（t, 3H）, 3.15（m, 1H）,3.35（m, 3H）,3.
6（m, 4H）,3.95（m, 5H）,6.95（d, 2H）,7.55（d, 2H）,7.7（m, 2H）,7.8（d
, 1H）,8.05（d, 1H）,8.15（m, 3H）,8.45（s, 1H）,8.55（d, 1H）。
オキソピペラジノ）アセチル］アミノ｝−２−［（２−ナフチルスルホニル）ア
ミノ］プロパノエート（化合物１１） 出発物質：塩酸エチル（２Ｓ）−３−アミノ−２−［（２−ナフチルスルホニ
ル）アミノ］プロパノエート 収率＝54％。1 H-NMR（400MHz, DMSO-d6）:δ0.8（t, 3H）, 3.15（m, 1H）,3.35（m, 3H）,3.
6（m, 4H）,3.95（m, 5H）,6.95（d, 2H）,7.55（d, 2H）,7.7（m, 2H）,7.8（d
, 1H）,8.05（d, 1H）,8.15（m, 3H）,8.45（s, 1H）,8.55（d, 1H）。
【００４７】 Ｂ−１０：エチル（２Ｓ）−３−｛２−［４−（４−シアノフェニル）−２−
オキソピペラジノ）アセチル］アミノ｝−２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニ
ル］アミノ｝プロパノエート（化合物１２） 出発物質：塩酸エチル（２Ｓ）−３−アミノ−２−｛［（ベンジルオキシ）カ
ルボニル］アミノ｝プロパノエート 収率＝49％。1 H-NMR（400MHz, CDCl3）:δ1.28（t, 3H）, 3.6（m, 6H）,3.95（s, 2H）,4.05
（s, 2H）,4.18（m, 2H）,4.4（m, 1H）,5.08（s, 2H）,6.05（bd, 1H）,6.75（
d, 2H）,7.06（bs,1H）,7.3（m, 5H）,7.48（d, 2H）。
オキソピペラジノ）アセチル］アミノ｝−２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニ
ル］アミノ｝プロパノエート（化合物１２） 出発物質：塩酸エチル（２Ｓ）−３−アミノ−２−｛［（ベンジルオキシ）カ
ルボニル］アミノ｝プロパノエート 収率＝49％。1 H-NMR（400MHz, CDCl3）:δ1.28（t, 3H）, 3.6（m, 6H）,3.95（s, 2H）,4.05
（s, 2H）,4.18（m, 2H）,4.4（m, 1H）,5.08（s, 2H）,6.05（bd, 1H）,6.75（
d, 2H）,7.06（bs,1H）,7.3（m, 5H）,7.48（d, 2H）。
【００４８】 Ｂ−１１：エチル（２Ｓ）−３−｛２−［（４−（４−シアノフェニル）−２
−オキソピペラジノ）アセチル］アミノ｝−２−｛（イソブトキシカルボニル）
アミノ｝プロパノエート（化合物１３） 出発物質：塩酸エチル（２Ｓ）−３−アミノ−２−｛（イソブトキシカルボニ
ル）アミノ｝プロパノエート 収率＝51％。1 H-NMR（400MHz, CDCl3）:δ0.8（d, 6H）,1.25（t, 3H）,1.8（m, 1H）,3.5-3.
75（m, 8H）,3.95（s, 2H）,4.02（s, 2H）,4.1（m, 2H）,4.3（m, 1H）,5.75（
d, 1H）,6.75（d, 2H）,7.0（bs, 1H）,7.45（d, 2H）。
−オキソピペラジノ）アセチル］アミノ｝−２−｛（イソブトキシカルボニル）
アミノ｝プロパノエート（化合物１３） 出発物質：塩酸エチル（２Ｓ）−３−アミノ−２−｛（イソブトキシカルボニ
ル）アミノ｝プロパノエート 収率＝51％。1 H-NMR（400MHz, CDCl3）:δ0.8（d, 6H）,1.25（t, 3H）,1.8（m, 1H）,3.5-3.
75（m, 8H）,3.95（s, 2H）,4.02（s, 2H）,4.1（m, 2H）,4.3（m, 1H）,5.75（
d, 1H）,6.75（d, 2H）,7.0（bs, 1H）,7.45（d, 2H）。
【００４９】 Ｂ−１２：エチル（２Ｓ）−３−｛２−［（４−（４−シアノフェニル）−２
−オキソピペラジノ）アセチル］アミノ｝−２−｛［ブトキシカルボニル］アミ
ノ｝プロパノエート（化合物１４） 出発物質：塩酸エチル（２Ｓ）−３−アミノ−２−｛（ブトキシカルボニル）
アミノ｝プロパノエート 収率＝59％。1 H-NMR（400MHz, CDCl3）:δ0.9（t, 3H）,1.25（t, 3H）,1.35（m, 2H）,1.55
（m, 2H）,3.6（m, 6H）,4.0（m, 6H）,4.2（m, 2H）,4.4（m, 1H）,5.75（d, 1
H）,6.75（d, 2H）,7.05（bt, 1H）,7.5（d, 2H）。
−オキソピペラジノ）アセチル］アミノ｝−２−｛［ブトキシカルボニル］アミ
ノ｝プロパノエート（化合物１４） 出発物質：塩酸エチル（２Ｓ）−３−アミノ−２−｛（ブトキシカルボニル）
アミノ｝プロパノエート 収率＝59％。1 H-NMR（400MHz, CDCl3）:δ0.9（t, 3H）,1.25（t, 3H）,1.35（m, 2H）,1.55
（m, 2H）,3.6（m, 6H）,4.0（m, 6H）,4.2（m, 2H）,4.4（m, 1H）,5.75（d, 1
H）,6.75（d, 2H）,7.05（bt, 1H）,7.5（d, 2H）。
【００５０】 Ｂ−１３：エチル（２Ｓ）−３−｛２−［（４−（４−シアノフェニル）−２
−オキソピペラジノ）アセチル］アミノ｝−２−［（ブチルスルホニル）アミノ
］プロパノエート（化合物１５） 出発物質：エチル（２Ｓ）−３−アミノ−２−［（ブチルスルホニル）アミノ
］プロパノエートトリフルオロアセテート 収率＝27％。1 H-NMR（400MHz, CDCl3）:δ0.9（t, 3H）,1.25（t, 3H）,1.4（m, 2H）,1.7（m
, 2H）,2.95（t, 2H）,3.4（m, 1H）,3.6（s, 4H）,3.7（m, 1H）,3.95-4.2（m,
7H）,5.9（d, 1H）, 6.95（d, 2H）,7.1（t, 1H）,7.45（d, 2H）。
−オキソピペラジノ）アセチル］アミノ｝−２−［（ブチルスルホニル）アミノ
］プロパノエート（化合物１５） 出発物質：エチル（２Ｓ）−３−アミノ−２−［（ブチルスルホニル）アミノ
］プロパノエートトリフルオロアセテート 収率＝27％。1 H-NMR（400MHz, CDCl3）:δ0.9（t, 3H）,1.25（t, 3H）,1.4（m, 2H）,1.7（m
, 2H）,2.95（t, 2H）,3.4（m, 1H）,3.6（s, 4H）,3.7（m, 1H）,3.95-4.2（m,
7H）,5.9（d, 1H）, 6.95（d, 2H）,7.1（t, 1H）,7.45（d, 2H）。
【００５１】 Ｂ−１４：メチル（２Ｓ）−３−｛２−［（４−（４−シアノフェニル）−２
−オキソピペラジノ）アセチル］アミノ｝−２−｛［（１，１’−ビフェニル）
−４−イルスルホニル］アミノ｝プロパノエート（化合物１６）の合成 ブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート［PyBroP商標
］（1.04 g, 2.23 mmol）、ＤＩＥＡ（0.78 ml, 4.46 mmol）およびメチル（２
Ｓ）−３−アミノ−２−［（１，１’−ビフェニル）−４−イルスルホニルアミ
ノ］プロパノエートトリフルオロアセテート（0.5 g, 1.15 mmol）を、7 mlのＤ
ＭＦ中の２−［４−（４−シアノフェニル）−２−オキソピペラジノ］酢酸（化
合物１）（0.29 g, 1.12 mmol）の溶液に順次付加する。撹拌を5時間継続する。
酢酸エチルを付加し、有機相を5％クエン酸で、次に水で洗浄し、硫酸ナトリウ
ム上で乾燥する。シリカ（9/1ジクロロメタン／メタノール）上でのクロマトグ
ラフィー後、0.58 gの白色固体を得る。 収率＝90％。 MS-ES:m/z 574（M+H）+。1 H-NMR（270MHz, CDCl3）:δ3.15（m, 1H）,3.50（m, 4H）,3.55（m, 4H）,4.05
（m, 5H）,6.45（d, 1H）,6.75（d, 2H）,7.55（m, 8H）,7.65（d, 2H）,7.85（
d, 2H）。
−オキソピペラジノ）アセチル］アミノ｝−２−｛［（１，１’−ビフェニル）
−４−イルスルホニル］アミノ｝プロパノエート（化合物１６）の合成 ブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート［PyBroP商標
］（1.04 g, 2.23 mmol）、ＤＩＥＡ（0.78 ml, 4.46 mmol）およびメチル（２
Ｓ）−３−アミノ−２−［（１，１’−ビフェニル）−４−イルスルホニルアミ
ノ］プロパノエートトリフルオロアセテート（0.5 g, 1.15 mmol）を、7 mlのＤ
ＭＦ中の２−［４−（４−シアノフェニル）−２−オキソピペラジノ］酢酸（化
合物１）（0.29 g, 1.12 mmol）の溶液に順次付加する。撹拌を5時間継続する。
酢酸エチルを付加し、有機相を5％クエン酸で、次に水で洗浄し、硫酸ナトリウ
ム上で乾燥する。シリカ（9/1ジクロロメタン／メタノール）上でのクロマトグ
ラフィー後、0.58 gの白色固体を得る。 収率＝90％。 MS-ES:m/z 574（M+H）+。1 H-NMR（270MHz, CDCl3）:δ3.15（m, 1H）,3.50（m, 4H）,3.55（m, 4H）,4.05
（m, 5H）,6.45（d, 1H）,6.75（d, 2H）,7.55（m, 8H）,7.65（d, 2H）,7.85（
d, 2H）。
【００５２】 前記の方法を用いて、以下の化合物を合成した： Ｂ−１５：メチル（２Ｓ）−３−｛２−［（４−（４−シアノフェニル）−２
−オキソピペラジノ）アセチル］アミノ｝−２−［３−トリフルオロメチルフェ
ニルスルホニル］アミノ］プロパノエート（化合物１７） 出発物質：メチル（２Ｓ）−３−アミノ−２−［（３−トリフルオロメチルフ
ェニルスルホニル）アミノ］プロパノエートトリフルオロアセテート 収率＝83％。 MS-ES:m/z 568（M+H）+。1 H-NMR（270MHz, CDCl3）:δ3.50（s, 5H）,3.65（s, 4H）,4.05（m, 4H）,4.20
（m, 1H）,6.65（d, 1H）,6.75（d, 2H）,7.25（m, 1H）,7.50（d, 2H）,7.60（
m, 1H）,7.80（m, 1H）,8.00（m, 1H）, 8.10（m, 1H）。
−オキソピペラジノ）アセチル］アミノ｝−２−［３−トリフルオロメチルフェ
ニルスルホニル］アミノ］プロパノエート（化合物１７） 出発物質：メチル（２Ｓ）−３−アミノ−２−［（３−トリフルオロメチルフ
ェニルスルホニル）アミノ］プロパノエートトリフルオロアセテート 収率＝83％。 MS-ES:m/z 568（M+H）+。1 H-NMR（270MHz, CDCl3）:δ3.50（s, 5H）,3.65（s, 4H）,4.05（m, 4H）,4.20
（m, 1H）,6.65（d, 1H）,6.75（d, 2H）,7.25（m, 1H）,7.50（d, 2H）,7.60（
m, 1H）,7.80（m, 1H）,8.00（m, 1H）, 8.10（m, 1H）。
【００５３】 Ｂ−１６：メチル（２Ｓ）−３−｛２−［（４−（４−シアノフェニル）−２
−オキソピペラジノ）アセチル］アミノ｝−２−［（２−チオフェンスルホニル
）アミノ］プロパノエート（化合物１８） 出発物質：メチル（２Ｓ）−３−アミノ−２−［（２−チオフェンスルホニル
）アミノ］プロパノエートトリフルオロアセテート 収率＝36％。1 H-NMR（270MHz, CDCl3）:δ3.50（s, 5H）,3.65（m, 2H）,3.75（m, 2H）,4.00
（s, 3H）,4.05（s, 2H）,7.00（d, 2H）,7.20（m, 1H）,7.55（m, 3H）,7.90（
d, 1H）。 MS-ES : m/z 528（M+Na）+。
−オキソピペラジノ）アセチル］アミノ｝−２−［（２−チオフェンスルホニル
）アミノ］プロパノエート（化合物１８） 出発物質：メチル（２Ｓ）−３−アミノ−２−［（２−チオフェンスルホニル
）アミノ］プロパノエートトリフルオロアセテート 収率＝36％。1 H-NMR（270MHz, CDCl3）:δ3.50（s, 5H）,3.65（m, 2H）,3.75（m, 2H）,4.00
（s, 3H）,4.05（s, 2H）,7.00（d, 2H）,7.20（m, 1H）,7.55（m, 3H）,7.90（
d, 1H）。 MS-ES : m/z 528（M+Na）+。
【００５４】 Ｂ−１７：メチル（２Ｓ）−３−｛２−［（４−（４−シアノフェニル）−２
−オキソピペラジノ）アセチル］アミノ｝−２−｛［（３，５−ジメチル−４−
イソキサゾリル）スルホニル］アミノ］プロパノエート（化合物１９） 出発物質：メチル（２Ｓ）−３−アミノ−２−｛［（３，５−ジメチル−４−
イソキサゾリル）スルホニル］アミノ｝プロパノエートトリフルオロアセテート
収率＝62％。 MS-ES : m/z 517（M-H）-。
−オキソピペラジノ）アセチル］アミノ｝−２−｛［（３，５−ジメチル−４−
イソキサゾリル）スルホニル］アミノ］プロパノエート（化合物１９） 出発物質：メチル（２Ｓ）−３−アミノ−２−｛［（３，５−ジメチル−４−
イソキサゾリル）スルホニル］アミノ｝プロパノエートトリフルオロアセテート
収率＝62％。 MS-ES : m/z 517（M-H）-。
【００５５】 Ｂ−１８：メチル（２Ｓ）−３−｛２−［（４−（４−シアノフェニル）−２
−オキソピペラジノ）アセチル］アミノ｝−２−［（４−フルオロフェニルスル
ホニル）アミノ］プロパノエート（化合物２０） 出発物質：メチル（２Ｓ）−３−アミノ−２−［（４−フルオロフェニルスル
ホニル）アミノ］プロパノエートトリフルオロアセテート 収率＝46％。
−オキソピペラジノ）アセチル］アミノ｝−２−［（４−フルオロフェニルスル
ホニル）アミノ］プロパノエート（化合物２０） 出発物質：メチル（２Ｓ）−３−アミノ−２−［（４−フルオロフェニルスル
ホニル）アミノ］プロパノエートトリフルオロアセテート 収率＝46％。
【００５６】 Ｂ−１９：メチル（２Ｓ）−３−｛２−［（４−（４−シアノフェニル）−２
−オキソピペラジノ）アセチル］アミノ｝−２−［（１，３−ベンゾジオキソー
ル−５−イル−スルホニル）アミノ］プロパノエート（化合物２２） 出発物質：メチル（２Ｓ）−３−アミノ−２−［（１，３−ベンゾジオキソー
ル−５−イルスルホニル）アミノ］プロパノエートトリフルオロアセテート 収率＝37％。 MS-ES : m/z 544（M+H）+。
−オキソピペラジノ）アセチル］アミノ｝−２−［（１，３−ベンゾジオキソー
ル−５−イル−スルホニル）アミノ］プロパノエート（化合物２２） 出発物質：メチル（２Ｓ）−３−アミノ−２−［（１，３−ベンゾジオキソー
ル−５−イルスルホニル）アミノ］プロパノエートトリフルオロアセテート 収率＝37％。 MS-ES : m/z 544（M+H）+。
【００５７】 Ｂ−２０：メチル（２Ｓ）−３−｛２−［（４−（４−シアノフェニル）−２
−オキソピペラジノ）アセチル］アミノ｝−２−［（イソプロピルスルホニル）
アミノ］プロパノエート（化合物２３） 出発物質：メチル（２Ｓ）−３−アミノ−２−［（イソプロピルスルホニル）
アミノ］プロパノエートトリフルオロアセテート 収率＝30％。 MS-ES : m/z 466（M+H）+。
−オキソピペラジノ）アセチル］アミノ｝−２−［（イソプロピルスルホニル）
アミノ］プロパノエート（化合物２３） 出発物質：メチル（２Ｓ）−３−アミノ−２−［（イソプロピルスルホニル）
アミノ］プロパノエートトリフルオロアセテート 収率＝30％。 MS-ES : m/z 466（M+H）+。
【００５８】 Ｂ−２１：エチル（２Ｓ）−３−｛２−［（４−（４−シアノフェニル）−３
−オキソピペラジノ）アセチル］アミノ｝−２−［（フェニルスルホニル）アミ
ノ］プロパノエート（化合物２４）の合成 イソブチルクロロホルメート（1.47 g, 10.8 mmol）を、約5℃で、50 mlのテ
トラヒドロフラン中の２−［４−（４−シアノフェニル）−３−オキソピペラジ
ノ］酢酸（化合物２）（2.59 g, 10 mmol）およびＮ−メチルモルホリン（2.2 g
, 21.8 mmol）の懸濁液に付加し、その後、混合物を室温で20分間撹拌し、次に
、塩酸エチル２−（Ｓ）−３−アミノ−２−（フェニルスルホニルアミノ）プロ
パノエート（10.2 mmol）を付加する。撹拌を18時間継続する。100 mlの酢酸エ
チルおよび水を付加し、沈澱により有機相を分離して、水で洗浄し、硫酸ナトリ
ウム上で乾燥する。
−オキソピペラジノ）アセチル］アミノ｝−２−［（フェニルスルホニル）アミ
ノ］プロパノエート（化合物２４）の合成 イソブチルクロロホルメート（1.47 g, 10.8 mmol）を、約5℃で、50 mlのテ
トラヒドロフラン中の２−［４−（４−シアノフェニル）−３−オキソピペラジ
ノ］酢酸（化合物２）（2.59 g, 10 mmol）およびＮ−メチルモルホリン（2.2 g
, 21.8 mmol）の懸濁液に付加し、その後、混合物を室温で20分間撹拌し、次に
、塩酸エチル２−（Ｓ）−３−アミノ−２−（フェニルスルホニルアミノ）プロ
パノエート（10.2 mmol）を付加する。撹拌を18時間継続する。100 mlの酢酸エ
チルおよび水を付加し、沈澱により有機相を分離して、水で洗浄し、硫酸ナトリ
ウム上で乾燥する。
【００５９】 フラッシュクロマトグラフィー（15/1ジクロロメタン／メタノール）により粗
製生成物を精製して、2.5 gの白色固体を得る。 収率＝48％。1 H-NMR（400MHz, CDCl3）:δ1.0（t, 3H）,2.85（m, 1H）,2.95（m, 1H）,3.1（
s, 2H）,3.3（m, 1H）,3.35（s, 2H）,3.7（m, 3H）,3.85（q, 2H）,3.9（bs, 1
H）,5.7（bs, 1H）,7.35（m, 4H）,7.4（m, 1H）,7.55（d, 2H）,7.7（d, 2H）
。
製生成物を精製して、2.5 gの白色固体を得る。 収率＝48％。1 H-NMR（400MHz, CDCl3）:δ1.0（t, 3H）,2.85（m, 1H）,2.95（m, 1H）,3.1（
s, 2H）,3.3（m, 1H）,3.35（s, 2H）,3.7（m, 3H）,3.85（q, 2H）,3.9（bs, 1
H）,5.7（bs, 1H）,7.35（m, 4H）,7.4（m, 1H）,7.55（d, 2H）,7.7（d, 2H）
。
【００６０】 Ｂ−２２：（２Ｓ）−３−｛２−［（４−（４−シアノフェニル）−２−オキ
ソピペラジノ）アセチル］アミノ｝−２−［（フェニルスルホニル）アミノ］プ
ロパン酸（化合物２５）の合成 イソブチルクロロホルメート（2.9 g, 21.2 mmol）を、5℃で、100 mlのテト
ラヒドロフラン中の２−［４−（４−シアノフェニル）−２−オキソピペラジノ
］酢酸（化合物１）（5.18 g, 20 mmol）およびＮ−メチルモルホリン（2.5 g,
25 mmol）の懸濁液に付加し、20分間撹拌後、30 mlの水および50 mlのＴＨＦ中
の（２Ｓ）−３−アミノ−２−（フェニルスルホニルアミノ）プロパン酸（5 g,
20.5 mmol）およびジイソプロピルエチルアミン（2.8g, 21.7 mmol）の混合物
を付加する。撹拌を2時間継続する。有機溶媒を蒸発させて、水を付加し、次に
混合物を酸性にして、懸濁液を生じ、これを酢酸エチルで抽出する。抽出物を水
で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥する。フラッシュクロマトグラフィー（10/1
/0.5 ジクロロメタン／メタノール／ＡｃＯＨ）後、4.6 gの生成物を得る。 収率＝47％。1 H-NMR（400MHz, DMSO-d6）:δ3.2（m, 1H）,3.35（m, 1H）,3.45（t, 2H）,3.6
5（t, 2H）,3.95（m, 4H）,7.0（d, 2H）,7.2（dt, 2H）,7.6（m, 5H）,7.8（d,
2H）,8.15（t, 1H）,8.2（d, 1H）。
ソピペラジノ）アセチル］アミノ｝−２−［（フェニルスルホニル）アミノ］プ
ロパン酸（化合物２５）の合成 イソブチルクロロホルメート（2.9 g, 21.2 mmol）を、5℃で、100 mlのテト
ラヒドロフラン中の２−［４−（４−シアノフェニル）−２−オキソピペラジノ
］酢酸（化合物１）（5.18 g, 20 mmol）およびＮ−メチルモルホリン（2.5 g,
25 mmol）の懸濁液に付加し、20分間撹拌後、30 mlの水および50 mlのＴＨＦ中
の（２Ｓ）−３−アミノ−２−（フェニルスルホニルアミノ）プロパン酸（5 g,
20.5 mmol）およびジイソプロピルエチルアミン（2.8g, 21.7 mmol）の混合物
を付加する。撹拌を2時間継続する。有機溶媒を蒸発させて、水を付加し、次に
混合物を酸性にして、懸濁液を生じ、これを酢酸エチルで抽出する。抽出物を水
で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥する。フラッシュクロマトグラフィー（10/1
/0.5 ジクロロメタン／メタノール／ＡｃＯＨ）後、4.6 gの生成物を得る。 収率＝47％。1 H-NMR（400MHz, DMSO-d6）:δ3.2（m, 1H）,3.35（m, 1H）,3.45（t, 2H）,3.6
5（t, 2H）,3.95（m, 4H）,7.0（d, 2H）,7.2（dt, 2H）,7.6（m, 5H）,7.8（d,
2H）,8.15（t, 1H）,8.2（d, 1H）。
【００６１】 前記の方法にしたがって、以下の化合物を合成する： Ｂ−２３：（２Ｓ）−３−｛２−［（４−（４−シアノフェニル）−２−オキ
ソピペラジノ）アセチル］アミノ｝−２−［（４−トルエンスルホニル）アミノ
］プロパン酸（化合物２６） 出発物質：（２Ｓ）−３−アミノ−２−［（４−トルエンスルホニル）アミノ
］プロパン酸 収率＝55％。1 H-NMR（400MHz, DMSO-d6）:δ2.35（s, 3H）,3.2（m, 1H）,3.35（m, 1H）,3.4
5（t, 2H）,3.65（t, 2H）,3.85-4.05（m, 4H）,7.0（d, 2H）,7.35（d, 2H）,7
.5（d, 2H）,7.8（d, 2H）,8.15（t, 1H）,8.2（d, 1H）。
ソピペラジノ）アセチル］アミノ｝−２−［（４−トルエンスルホニル）アミノ
］プロパン酸（化合物２６） 出発物質：（２Ｓ）−３−アミノ−２−［（４−トルエンスルホニル）アミノ
］プロパン酸 収率＝55％。1 H-NMR（400MHz, DMSO-d6）:δ2.35（s, 3H）,3.2（m, 1H）,3.35（m, 1H）,3.4
5（t, 2H）,3.65（t, 2H）,3.85-4.05（m, 4H）,7.0（d, 2H）,7.35（d, 2H）,7
.5（d, 2H）,7.8（d, 2H）,8.15（t, 1H）,8.2（d, 1H）。
【００６２】 Ｂ−２４：（２Ｓ）−３−｛２−［（４−（４−シアノフェニル）−２−オキ
ソピペラジノ）アセチル］アミノ｝−２−｛［（１，１’−ビフェニル）−４−
イルスルホニル］アミノ｝プロパン酸（化合物２７）の合成 10 mlのＴＨＦおよび1.2 mlの水性1NＬｉＯＨ溶液中のメチル（２Ｓ）−３−
｛２−［（４−（４−シアノフェニル）−２−オキソピペラジノ）アセチル］ア
ミノ｝−２−｛［（１，１’−ビフェニル）−４−イルスルホニル］アミノ｝プ
ロパノエート（化合物１６）（0.6 g, 1.04 mmol）の溶液を、室温で一夜撹拌す
る。酢酸エチルを付加し、次に混合物を1NＨＣｌで酸性にしてｐＨ2とする。沈
澱させて有機相を分離し、水性相を酢酸エチルで抽出し、有機相を併合して、水
で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥する。溶媒を蒸発させて、残渣をシリカ（溶
離剤：10/1/0.5 ジクロロメタン／メタノール／ＡｃＯＨ）上でクロマトグラフ
ィー処理して、0.44 gの白色固体を得る。 収率＝76％。 MS-ES : m/z 562（M+H）+。1 H-NMR（270MHz, CDCl3）:δ3.50（m, 1H）,3.65（m, 2H）,3.75（m, 2H）,4.15
（S, 6H）,7.00（d, 1H）,7.20（m, 1H）,7.60（m, 4H）,7.80（m, 1H）,7.95（
d, 2H）, 8.00（d, 2H）。
ソピペラジノ）アセチル］アミノ｝−２−｛［（１，１’−ビフェニル）−４−
イルスルホニル］アミノ｝プロパン酸（化合物２７）の合成 10 mlのＴＨＦおよび1.2 mlの水性1NＬｉＯＨ溶液中のメチル（２Ｓ）−３−
｛２−［（４−（４−シアノフェニル）−２−オキソピペラジノ）アセチル］ア
ミノ｝−２−｛［（１，１’−ビフェニル）−４−イルスルホニル］アミノ｝プ
ロパノエート（化合物１６）（0.6 g, 1.04 mmol）の溶液を、室温で一夜撹拌す
る。酢酸エチルを付加し、次に混合物を1NＨＣｌで酸性にしてｐＨ2とする。沈
澱させて有機相を分離し、水性相を酢酸エチルで抽出し、有機相を併合して、水
で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥する。溶媒を蒸発させて、残渣をシリカ（溶
離剤：10/1/0.5 ジクロロメタン／メタノール／ＡｃＯＨ）上でクロマトグラフ
ィー処理して、0.44 gの白色固体を得る。 収率＝76％。 MS-ES : m/z 562（M+H）+。1 H-NMR（270MHz, CDCl3）:δ3.50（m, 1H）,3.65（m, 2H）,3.75（m, 2H）,4.15
（S, 6H）,7.00（d, 1H）,7.20（m, 1H）,7.60（m, 4H）,7.80（m, 1H）,7.95（
d, 2H）, 8.00（d, 2H）。
【００６３】 前記の方法を用いて、以下の化合物を合成した： Ｂ−２５：（２Ｓ）−３−｛２−［（４−（４−シアノフェニル）−２−オキ
ソピペラジノ）アセチル］アミノ｝−２−［３−トリフルオロメチルフェニルス
ルホニル］アミノ］プロパン酸（化合物２８） 出発物質：化合物１７ 収率＝73％。 MS-ES- : m/z 552（M-H）-。
ソピペラジノ）アセチル］アミノ｝−２−［３−トリフルオロメチルフェニルス
ルホニル］アミノ］プロパン酸（化合物２８） 出発物質：化合物１７ 収率＝73％。 MS-ES- : m/z 552（M-H）-。
【００６４】 Ｂ−２６：（２Ｓ）−３−｛２−［（４−（４−シアノフェニル）−２−オキ
ソピペラジノ）アセチル］アミノ｝−２−［（２−チオフェンスルホニル］アミ
ノ］プロパン酸（化合物２９） 出発物質：化合物１８ 収率＝88％。 MS-ES- : m/z 490（M-H）-。1 H-NMR（270MHz, CDCl3）:δ3.50（m, 1H）,3.65（m, 3H）,3.75（m, 3H）,4.15
（S, 2H）,4.20（s, 2H）,7.00（d, 2H）,7.15（m, 1H）,7.55（d, 2H）,7.65（
m, 1H）,7.85（m, 1H）。
ソピペラジノ）アセチル］アミノ｝−２−［（２−チオフェンスルホニル］アミ
ノ］プロパン酸（化合物２９） 出発物質：化合物１８ 収率＝88％。 MS-ES- : m/z 490（M-H）-。1 H-NMR（270MHz, CDCl3）:δ3.50（m, 1H）,3.65（m, 3H）,3.75（m, 3H）,4.15
（S, 2H）,4.20（s, 2H）,7.00（d, 2H）,7.15（m, 1H）,7.55（d, 2H）,7.65（
m, 1H）,7.85（m, 1H）。
【００６５】 Ｂ−２７：（２Ｓ）−３−｛２−［（４−（４−シアノフェニル）−２−オキ
ソピペラジノ）アセチル］アミノ｝−２−｛［（３．５−ジメチル−４−イソキ
サゾリル）−スルホニル］アミノ］プロパン酸（化合物３０） 出発物質：化合物１９ 収率＝75％。 MS-ES : m/z 504（M）+。
ソピペラジノ）アセチル］アミノ｝−２−｛［（３．５−ジメチル−４−イソキ
サゾリル）−スルホニル］アミノ］プロパン酸（化合物３０） 出発物質：化合物１９ 収率＝75％。 MS-ES : m/z 504（M）+。
【００６６】 Ｂ−２８：（２Ｓ）−３−｛２−［（４−（４−シアノフェニル）−２−オキ
ソピペラジノ）アセチル］アミノ｝−２−［（４−フルオロフェニルスルホニル
）アミノ］プロパン酸（化合物３１） 出発物質：化合物２０ 収率＝59％。 MS-ES- : m/z 502（M-H）-。
ソピペラジノ）アセチル］アミノ｝−２−［（４−フルオロフェニルスルホニル
）アミノ］プロパン酸（化合物３１） 出発物質：化合物２０ 収率＝59％。 MS-ES- : m/z 502（M-H）-。
【００６７】 Ｂ−２９：（２Ｓ）−３−｛２−［（４−（４−シアノフェニル）−２−オキ
ソピペラジノ）アセチル］アミノ｝−２−［（１，３−ベンゾジオキソール−５
−イルスルホニル）アミノ］プロパン酸（化合物３３） 出発物質：化合物２２ 収率＝82％。 MS-ES : m/z 530（M+H）+。
ソピペラジノ）アセチル］アミノ｝−２−［（１，３−ベンゾジオキソール−５
−イルスルホニル）アミノ］プロパン酸（化合物３３） 出発物質：化合物２２ 収率＝82％。 MS-ES : m/z 530（M+H）+。
【００６８】 Ｂ−３０：（２Ｓ）−３−｛２−［（４−（４−シアノフェニル）−２−オキ
ソピペラジノ）アセチル］アミノ｝−２−［（イソプロピルスルホニル）アミノ
］プロパン酸（化合物３４） 出発物質：化合物２３ 収率＝66％。1 H-NMR（400MHz, DMSO-d6）:δ1.24（d, 6H）,3.20（m, 1H）,3.25（m, 2H）,3.
50（m, 2H）,3.70（m, 2H）,4.00（S, 4H）,6.40（bs, 1H）,7.00（d, 2H）,7.6
0（d, 2H）,8.05（bs,1H）。
ソピペラジノ）アセチル］アミノ｝−２−［（イソプロピルスルホニル）アミノ
］プロパン酸（化合物３４） 出発物質：化合物２３ 収率＝66％。1 H-NMR（400MHz, DMSO-d6）:δ1.24（d, 6H）,3.20（m, 1H）,3.25（m, 2H）,3.
50（m, 2H）,3.70（m, 2H）,4.00（S, 4H）,6.40（bs, 1H）,7.00（d, 2H）,7.6
0（d, 2H）,8.05（bs,1H）。
【００６９】 実施例１： エチル（２Ｓ）−３−｛［２−（４−｛４−［アミノ−（ヒドロキシイミノ）
メチル］フェニル｝−２−オキソピペラジノ）アセチル］アミノ｝−２−［（フ
ェニルスルホニル）アミノ］プロパノエート（CRL 42800） 100 mlのエタノール中のエチル（２Ｓ）−３−｛２−［（４−（４−シアノフ
ェニル）−２−オキソピペラジノ）アセチル］アミノ｝−２−［（フェニルスル
ホニル）−アミノ］プロパノエート（化合物３）（2.3 g, 4.48 mmol）、トリエ
チルアミン（1 g, 9.9 mmol）および塩酸ヒドロキシルアミン（0.68 g, 9.78 mm
ol）を含有する懸濁液を、20時間還流する。沈澱を濾し取り、エタノールですす
ぎ、真空乾燥して、1.9 gの白色固体を得る。 収率＝78％。 MS-ES : m/z 569（M+Na）+。1 H-NMR（400MHz, DMSO-d6）:δ1.0（t, 3H）,3.1（m, 1H）,3.35（m, 3H）,3.5
（bs, 2H）,3.75（q, 2H）,3.8-4.0（m, 5H）,5.65（s, 2H）,6.85（d, 2H）,7.
55（m, 5H）,7.75（d, 2H）,8.1（t,1H）,8.35（bd, 1H）,9.35（bs, 1H）。
メチル］フェニル｝−２−オキソピペラジノ）アセチル］アミノ｝−２−［（フ
ェニルスルホニル）アミノ］プロパノエート（CRL 42800） 100 mlのエタノール中のエチル（２Ｓ）−３−｛２−［（４−（４−シアノフ
ェニル）−２−オキソピペラジノ）アセチル］アミノ｝−２−［（フェニルスル
ホニル）−アミノ］プロパノエート（化合物３）（2.3 g, 4.48 mmol）、トリエ
チルアミン（1 g, 9.9 mmol）および塩酸ヒドロキシルアミン（0.68 g, 9.78 mm
ol）を含有する懸濁液を、20時間還流する。沈澱を濾し取り、エタノールですす
ぎ、真空乾燥して、1.9 gの白色固体を得る。 収率＝78％。 MS-ES : m/z 569（M+Na）+。1 H-NMR（400MHz, DMSO-d6）:δ1.0（t, 3H）,3.1（m, 1H）,3.35（m, 3H）,3.5
（bs, 2H）,3.75（q, 2H）,3.8-4.0（m, 5H）,5.65（s, 2H）,6.85（d, 2H）,7.
55（m, 5H）,7.75（d, 2H）,8.1（t,1H）,8.35（bd, 1H）,9.35（bs, 1H）。
【００７０】 実施例１に記載した方法を用いて、以下の化合物を合成した： 実施例２： エチル（２Ｓ）−３−｛［２−（４−｛４−［アミノ−（ヒドロキシイミノ）
メチル］フェニル｝−２−オキソピペラジノ）アセチル］アミノ｝−２−［（３
−ピリジルスルホニル）アミノ］プロパノエート（CRL 42814） 出発物質：化合物４。 収率＝75％。 MS-ES : m/z 570（M+Na）+。1 H-NMR（400MHz, DMSO-d6）:δ1.0（t, 3H）,3.2（m, 1H）,3.4（m, 3H）,3.5（
m, 2H）,3.8（q, 2H）,3.85（s, 2H）,3.95（q, 2H）,4.05（dd, 1H）,5.65（s,
2H）,6.9（d, 2H）,7.55（d, 2H）,7.6（dd, 1H）,8.1（dd, 2H）,8.7（bs, 1H
）,8.85（d, 1H）,8.9（d, 1H）,9.35（bs, 1H）。
メチル］フェニル｝−２−オキソピペラジノ）アセチル］アミノ｝−２−［（３
−ピリジルスルホニル）アミノ］プロパノエート（CRL 42814） 出発物質：化合物４。 収率＝75％。 MS-ES : m/z 570（M+Na）+。1 H-NMR（400MHz, DMSO-d6）:δ1.0（t, 3H）,3.2（m, 1H）,3.4（m, 3H）,3.5（
m, 2H）,3.8（q, 2H）,3.85（s, 2H）,3.95（q, 2H）,4.05（dd, 1H）,5.65（s,
2H）,6.9（d, 2H）,7.55（d, 2H）,7.6（dd, 1H）,8.1（dd, 2H）,8.7（bs, 1H
）,8.85（d, 1H）,8.9（d, 1H）,9.35（bs, 1H）。
【００７１】 実施例３： エチル（２Ｓ）−３−｛［２−（４−｛４−［アミノ−（ヒドロキシイミノ）
メチル］フェニル｝−２−オキソピペラジノ）アセチル］アミノ｝−２−［（８
−キノリニルスルホニル）アミノ］プロパノエート（CRL 42813） 出発物質：化合物５。 収率＝73％。1 H-NMR（400MHz, DMSO-d6）:δ0.85（t, 3H）,3.35（m, 4H）,3.55（m, 4H）,3.
85（s, 2H）,3.95（dd, 2H）,4.5（dd, 1H）,5.7（s, 2H）,6.9（d, 2H）,7.55
（d, 2H）,7.75（m, 2H）,7.9（bd, 1H）,8.15（t, 1H）,8.3（m, 2H）,8.55（d
, 1H）,9.05（d, 1H）,9.4（s, 1H）。
メチル］フェニル｝−２−オキソピペラジノ）アセチル］アミノ｝−２−［（８
−キノリニルスルホニル）アミノ］プロパノエート（CRL 42813） 出発物質：化合物５。 収率＝73％。1 H-NMR（400MHz, DMSO-d6）:δ0.85（t, 3H）,3.35（m, 4H）,3.55（m, 4H）,3.
85（s, 2H）,3.95（dd, 2H）,4.5（dd, 1H）,5.7（s, 2H）,6.9（d, 2H）,7.55
（d, 2H）,7.75（m, 2H）,7.9（bd, 1H）,8.15（t, 1H）,8.3（m, 2H）,8.55（d
, 1H）,9.05（d, 1H）,9.4（s, 1H）。
【００７２】 実施例４： エチル（２Ｓ）−３−｛［２−（４−｛４−［アミノ−（ヒドロキシイミノ）
メチル］フェニル｝−２−オキソピペラジノ）アセチル］アミノ｝−２−［（ベ
ンジルスルホニル）アミノ］プロパノエート（CRL 42830） 出発物質：化合物６。 収率＝64％。 MS-ES : m/z 583（M+Na）+。1 H-NMR（400MHz, DMSO-d6）:δ1.2（t, 3H）,3.3-3.55（m, 7H）,3.85（s, 2H）
,4.0（s, 2H）,4.1（q, 2H）,4.4（s, 2H）,5.65（s, 2H）,6.9（d, 2H）,7.35
（m, 5H）,7.55（d, 2H）,7.75（d, 1H）,8.05（t, 1H）,9.4（s, 1H）。
メチル］フェニル｝−２−オキソピペラジノ）アセチル］アミノ｝−２−［（ベ
ンジルスルホニル）アミノ］プロパノエート（CRL 42830） 出発物質：化合物６。 収率＝64％。 MS-ES : m/z 583（M+Na）+。1 H-NMR（400MHz, DMSO-d6）:δ1.2（t, 3H）,3.3-3.55（m, 7H）,3.85（s, 2H）
,4.0（s, 2H）,4.1（q, 2H）,4.4（s, 2H）,5.65（s, 2H）,6.9（d, 2H）,7.35
（m, 5H）,7.55（d, 2H）,7.75（d, 1H）,8.05（t, 1H）,9.4（s, 1H）。
【００７３】 実施例５： エチル（２Ｓ）−３−｛［２−（４−｛４−［アミノ−（ヒドロキシイミノ）
メチル］フェニル｝−２−オキソピペラジノ）アセチル］アミノ｝−２−［（フ
ェネチルスルホニル）アミノ］プロパノエート（CRL 42832） 出発物質：化合物７。 収率＝82％。 MS-ES : m/z 597（M+Na）+。1 H-NMR（400MHz, DMSO-d6）:δ1.25（t, 3H）,3.0（m, 2H）,3.25-3.6（m, 9H）
,3.85（s, 2H）,4.05（q, 2H）,4.2（m, 2H）,5.7（s, 2H）,6.9（d, 2H）,7.3
（m, 5H）,7.6（d, 2H）,7.9（d, 1H）,8.15（t, 1H）,9.4（s, 1H）。
メチル］フェニル｝−２−オキソピペラジノ）アセチル］アミノ｝−２−［（フ
ェネチルスルホニル）アミノ］プロパノエート（CRL 42832） 出発物質：化合物７。 収率＝82％。 MS-ES : m/z 597（M+Na）+。1 H-NMR（400MHz, DMSO-d6）:δ1.25（t, 3H）,3.0（m, 2H）,3.25-3.6（m, 9H）
,3.85（s, 2H）,4.05（q, 2H）,4.2（m, 2H）,5.7（s, 2H）,6.9（d, 2H）,7.3
（m, 5H）,7.6（d, 2H）,7.9（d, 1H）,8.15（t, 1H）,9.4（s, 1H）。
【００７４】 実施例６： エチル（２Ｓ）−３−｛［２−（４−｛４−［アミノ−（ヒドロキシイミノ）
メチル］フェニル｝−２−オキソピペラジノ）アセチル］アミノ｝−２−｛［（
４−メトキシフェニル）スルホニル］アミノ｝プロパノエート（CRL 42834）
出発物質：化合物８。 収率＝87％。 MS-ES : m/z 577（M+H）+。1 H-NMR（400MHz, DMSO-d6）:δ1.05（t, 3H）,3.2（m, 1H）,3.4（m, 3H）,3.55
（m, 2H）,3.8-4.5（m, 10H）, 5.65（s, 2H）,6.95（d, 2H）,7.1（d, 2H）,7.
55（d, 2H）,7.7（d, 2H）,8.1（t, 1H）,8.2（d, 1H）,9.4（s, 1H）。
メチル］フェニル｝−２−オキソピペラジノ）アセチル］アミノ｝−２−｛［（
４−メトキシフェニル）スルホニル］アミノ｝プロパノエート（CRL 42834）
出発物質：化合物８。 収率＝87％。 MS-ES : m/z 577（M+H）+。1 H-NMR（400MHz, DMSO-d6）:δ1.05（t, 3H）,3.2（m, 1H）,3.4（m, 3H）,3.55
（m, 2H）,3.8-4.5（m, 10H）, 5.65（s, 2H）,6.95（d, 2H）,7.1（d, 2H）,7.
55（d, 2H）,7.7（d, 2H）,8.1（t, 1H）,8.2（d, 1H）,9.4（s, 1H）。
【００７５】 実施例７： エチル（２Ｓ）−３−｛［２−（４−｛４−［アミノ−（ヒドロキシイミノ）
メチル］フェニル｝−２−オキソピペラジノ）アセチル］アミノ｝−２−｛［（
４−トルエンスルホニル）アミノ］プロパノエート（CRL 42874） 出発物質：化合物９。 収率＝83％。 MS-ES : m/z 583（M+Na）+。1 H-NMR（400MHz, DMSO-d6）:δ1.0（t, 3H）,2.35（s, 3H）,3.1（m, 1H）,3.3
（m, 4H）,3.4（m, 2H）,3.7（m, 3H）,3.9（m, 3H）, 5.6（s, 2H）,6.85（d,
2H）,7.4（d, 2H）,7.5（d, 2H）,7.6（d, 2H）,8.05（t, 1H）,8.25（bd, 1H）
,9.4（s, 1H）。
メチル］フェニル｝−２−オキソピペラジノ）アセチル］アミノ｝−２−｛［（
４−トルエンスルホニル）アミノ］プロパノエート（CRL 42874） 出発物質：化合物９。 収率＝83％。 MS-ES : m/z 583（M+Na）+。1 H-NMR（400MHz, DMSO-d6）:δ1.0（t, 3H）,2.35（s, 3H）,3.1（m, 1H）,3.3
（m, 4H）,3.4（m, 2H）,3.7（m, 3H）,3.9（m, 3H）, 5.6（s, 2H）,6.85（d,
2H）,7.4（d, 2H）,7.5（d, 2H）,7.6（d, 2H）,8.05（t, 1H）,8.25（bd, 1H）
,9.4（s, 1H）。
【００７６】 実施例８： エチル（２Ｓ）−３−｛［２−（４−｛４−［アミノ−（ヒドロキシイミノ）
メチル］フェニル｝−２−オキソピペラジノ）アセチル］アミノ｝−２−｛［（
４−クロロフェニル）スルホニル］アミノ｝プロパノエート（CRL 42876） 出発物質：化合物１０。 収率＝67％。 MS-ES : m/z 603（M+Na）+。1 H-NMR（400MHz, DMSO-d6）:δ1.05（t, 3H）,3.2（m, 1H）,3.35（m, 4H）,3.5
（m, 2H）,3.9（m, 6H）,5.7（s, 2H）,6.9（d, 2H）,7.6（d, 2H）,7.7（d, 2H
）,7.75（d, 2H）,8.15（t, 1H）,8.55（bs, 1H）,9.35（bs, 1H）。
メチル］フェニル｝−２−オキソピペラジノ）アセチル］アミノ｝−２−｛［（
４−クロロフェニル）スルホニル］アミノ｝プロパノエート（CRL 42876） 出発物質：化合物１０。 収率＝67％。 MS-ES : m/z 603（M+Na）+。1 H-NMR（400MHz, DMSO-d6）:δ1.05（t, 3H）,3.2（m, 1H）,3.35（m, 4H）,3.5
（m, 2H）,3.9（m, 6H）,5.7（s, 2H）,6.9（d, 2H）,7.6（d, 2H）,7.7（d, 2H
）,7.75（d, 2H）,8.15（t, 1H）,8.55（bs, 1H）,9.35（bs, 1H）。
【００７７】 実施例９： エチル（２Ｓ）−３−｛［２−（４−｛４−［アミノ−（ヒドロキシイミノ）
メチル］フェニル｝−２−オキソピペラジノ）アセチル］アミノ｝−２−［（２
−ナフチルスルホニル）アミノ］プロパノエート（CRL 42878） 出発物質：化合物１１。 収率＝73％。 MS-ES : m/z 619（M+Na）+。1 H-NMR（400MHz, DMSO-d6）:δ0.85（t, 3H）,2.85（m, 1H）,3.35（m, 4H）,3.
5（t, 2H）,3.6（m, 2H）,3.9（m, 4H）,5.65（s, 2H）,6.85（d, 2H）,7.55（d
, 2H）,7.65（m, 2H）,7.7（d, 1H）,8.05（d, 1H）,8.1（dd. 3H）,8.35（s, 1
H）,8.5（bd, 1H）,9.35（s, 1H）。
メチル］フェニル｝−２−オキソピペラジノ）アセチル］アミノ｝−２−［（２
−ナフチルスルホニル）アミノ］プロパノエート（CRL 42878） 出発物質：化合物１１。 収率＝73％。 MS-ES : m/z 619（M+Na）+。1 H-NMR（400MHz, DMSO-d6）:δ0.85（t, 3H）,2.85（m, 1H）,3.35（m, 4H）,3.
5（t, 2H）,3.6（m, 2H）,3.9（m, 4H）,5.65（s, 2H）,6.85（d, 2H）,7.55（d
, 2H）,7.65（m, 2H）,7.7（d, 1H）,8.05（d, 1H）,8.1（dd. 3H）,8.35（s, 1
H）,8.5（bd, 1H）,9.35（s, 1H）。
【００７８】 実施例１０： エチル（２Ｓ）−３−｛［２−（４−｛４−［アミノ−（ヒドロキシイミノ）
メチル］フェニル｝−２−オキソピペラジノ）アセチル］アミノ｝−２−｛［（
ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝プロパノエート（CRL 42771） 出発物質：化合物１２。 収率＝49％。 MS-ES : m/z 563（M+Na）+。1 H-NMR（400MHz, DMSO-d6）:δ1.1（t, 3H）,3.35（m, 6H）,3.78（s, 2H）,3.9
（s, 2H）,4.0（q, 2H）,4.1（bq, 1H）,4.98（s, 2H）,5.6（s, 2H）,6.8（d,
2H）,7.3（m, 5H）,7.48（d, 2H）,7.58（d, 1H）,8.0（bs, 1H）,9.3（s, 1H）
。
メチル］フェニル｝−２−オキソピペラジノ）アセチル］アミノ｝−２−｛［（
ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝プロパノエート（CRL 42771） 出発物質：化合物１２。 収率＝49％。 MS-ES : m/z 563（M+Na）+。1 H-NMR（400MHz, DMSO-d6）:δ1.1（t, 3H）,3.35（m, 6H）,3.78（s, 2H）,3.9
（s, 2H）,4.0（q, 2H）,4.1（bq, 1H）,4.98（s, 2H）,5.6（s, 2H）,6.8（d,
2H）,7.3（m, 5H）,7.48（d, 2H）,7.58（d, 1H）,8.0（bs, 1H）,9.3（s, 1H）
。
【００７９】 実施例１１： エチル（２Ｓ）−３−｛［２−（４−｛４−［アミノ−（ヒドロキシイミノ）
メチル］フェニル｝−２−オキソピペラジノ）アセチル］アミノ｝−２−［（イ
ソブトキシカルボニル）アミノ］プロパノエート（CRL 42893） 出発物質：化合物１３。 収率＝63％。 MS-ES : m/z 529（M+Na）+。1 H-NMR（400MHz, DMSO-d6）:δ0.87（d, 6H）,1.2（t, 3H）,1.8（m, 1H）,3.25
-3.55（m, 6H）, 3.75（q, 2H）,3.85（s, 2H）,4.0（s, 2H）,4.1（q, 2H）,4.
15（m, 1H）,5.7（s, 2H）,6.9（d, 2H）,7.48（d, 1H）,7.55（d, 2H）,8.1（t
, 1H）, 9.35（s, 1H）。
メチル］フェニル｝−２−オキソピペラジノ）アセチル］アミノ｝−２−［（イ
ソブトキシカルボニル）アミノ］プロパノエート（CRL 42893） 出発物質：化合物１３。 収率＝63％。 MS-ES : m/z 529（M+Na）+。1 H-NMR（400MHz, DMSO-d6）:δ0.87（d, 6H）,1.2（t, 3H）,1.8（m, 1H）,3.25
-3.55（m, 6H）, 3.75（q, 2H）,3.85（s, 2H）,4.0（s, 2H）,4.1（q, 2H）,4.
15（m, 1H）,5.7（s, 2H）,6.9（d, 2H）,7.48（d, 1H）,7.55（d, 2H）,8.1（t
, 1H）, 9.35（s, 1H）。
【００８０】 実施例１２： エチル（２Ｓ）−３−｛［２−（４−｛４−［アミノ−（ヒドロキシイミノ）
メチル］フェニル｝−２−オキソピペラジノ）アセチル］アミノ｝−２−［（ブ
トキシカルボニル）アミノ］プロパノエート（CRL 42895） 出発物質：化合物１４。 収率＝60％。 MS-ES : m/z 529（M+Na）+。1 H-NMR（400MHz, DMSO-d6）:δ0.95（t, 3H）,1.25（t, 3H）,1.35（m, 2H）,1.
55（m, 2H）,3.3-3.6（m, 6H）, 3.9（s, 2H）,4.0（t, 2H）,4.05（s, 2H）,4.
1（q, 2H）,4.2（m, 1H）,5.75（s, 2H）,6.95（d, 2H）,7.55（d, 1H）,7.6（d
, 2H）,8.15（t, 1H）,9.4（s, 1H）。
メチル］フェニル｝−２−オキソピペラジノ）アセチル］アミノ｝−２−［（ブ
トキシカルボニル）アミノ］プロパノエート（CRL 42895） 出発物質：化合物１４。 収率＝60％。 MS-ES : m/z 529（M+Na）+。1 H-NMR（400MHz, DMSO-d6）:δ0.95（t, 3H）,1.25（t, 3H）,1.35（m, 2H）,1.
55（m, 2H）,3.3-3.6（m, 6H）, 3.9（s, 2H）,4.0（t, 2H）,4.05（s, 2H）,4.
1（q, 2H）,4.2（m, 1H）,5.75（s, 2H）,6.95（d, 2H）,7.55（d, 1H）,7.6（d
, 2H）,8.15（t, 1H）,9.4（s, 1H）。
【００８１】 実施例１３： エチル（２Ｓ）−３−｛［２−（４−｛４−［アミノ−（ヒドロキシイミノ）
メチル］フェニル｝−２−オキソピペラジノ）アセチル］アミノ｝−２−［（ブ
チルスルホニル）アミノ］プロパノエート（CRL 42905） 出発物質：化合物１５。 収率＝66％。 MS-ES : m/z 549（M+Na）+。1 H-NMR（400MHz, DMSO-d6）:δ0.9（t, 3H）,1.2（t, 3H）,1.35（m, 2H）,1.65
（m, 2H）,3.0（m, 2H）,3.3（m, 1H）,3.45（m, 3H）,3.55（m, 2H）,3.85（s,
2H）,4.0（s, 2H）,4.1（m, 3H）,5.7（s, 2H）,6.9（d, 2H）,7.55（d, 2H）,
7.75（d, 1H）,8.1（t, 1H）,9.4（s, 1H）。
メチル］フェニル｝−２−オキソピペラジノ）アセチル］アミノ｝−２−［（ブ
チルスルホニル）アミノ］プロパノエート（CRL 42905） 出発物質：化合物１５。 収率＝66％。 MS-ES : m/z 549（M+Na）+。1 H-NMR（400MHz, DMSO-d6）:δ0.9（t, 3H）,1.2（t, 3H）,1.35（m, 2H）,1.65
（m, 2H）,3.0（m, 2H）,3.3（m, 1H）,3.45（m, 3H）,3.55（m, 2H）,3.85（s,
2H）,4.0（s, 2H）,4.1（m, 3H）,5.7（s, 2H）,6.9（d, 2H）,7.55（d, 2H）,
7.75（d, 1H）,8.1（t, 1H）,9.4（s, 1H）。
【００８２】 実施例１４： エチル（２Ｓ）−３−｛［２−（４−｛４−［アミノ−（ヒドロキシイミノ）
メチル］フェニル｝−２−オキソピペラジノ）アセチル］アミノ｝−２−［（フ
ェニルスルホニル）アミノ］プロパノエート（CRL 42836） 出発物質：化合物２４。 収率＝73％。 MS-ES- : m/z 547（M+H）+。1 H-NMR（400MHz, DMSO-d6）:δ1.0（t, 3H）,2.8（t, 2H）,3.0（dd, 2H）,3.2
（m, 2H）,3.4（s, 2H）,3.45（m, 1H）,3.7（bt, 2H）,3.75（q, 2H）, 5.8（s
, 2H）,7.3（d, 2H）,7.55（m, 3H）,7.7（d, 2H）,7.75（d, 2H）,8.05（t, 1H
）,8.4（bd, 1H）,9.65（s, 1H）。
メチル］フェニル｝−２−オキソピペラジノ）アセチル］アミノ｝−２−［（フ
ェニルスルホニル）アミノ］プロパノエート（CRL 42836） 出発物質：化合物２４。 収率＝73％。 MS-ES- : m/z 547（M+H）+。1 H-NMR（400MHz, DMSO-d6）:δ1.0（t, 3H）,2.8（t, 2H）,3.0（dd, 2H）,3.2
（m, 2H）,3.4（s, 2H）,3.45（m, 1H）,3.7（bt, 2H）,3.75（q, 2H）, 5.8（s
, 2H）,7.3（d, 2H）,7.55（m, 3H）,7.7（d, 2H）,7.75（d, 2H）,8.05（t, 1H
）,8.4（bd, 1H）,9.65（s, 1H）。
【００８３】 実施例１５： （２Ｓ）−３−｛［２−（４−｛４−［アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］
フェニル｝−２−オキソピペラジノ）アセチル］アミノ｝−２−［（フェニルス
ルホニル）アミノ］プロパン酸の合成 150 mlのエタノール中の（２Ｓ）−３−｛２−［（４−（４−シアノフェニル
）−２−オキソピペラジノ）アセチル］アミノ｝−２−［（フェニルスルホニル
）アミノ］プロパン酸（化合物２５）（4.43 g, 9.13 mmol）、トリエチルアミ
ン（2.3g, 22.7 mmol）および塩酸ヒドロキシルアミン（1.58 g, 22.7 mmol）の
懸濁液を、16時間還流する。沈澱を濾し取り、エタノールですすぎ、真空乾燥し
て、4.05 gのベージュ色固体を得る。 収率＝86％。1 H-NMR（400MHz, DMSO-d6）:δ3.15（m, 1H）,3.35-4.05（m, 10H）,5.8（s, 2H
）,6.9（d, 2H）,7.6（m, 4H）,7.8（d, 2H）,8.1（m, 2H）,9.5（bs, 1H）。
フェニル｝−２−オキソピペラジノ）アセチル］アミノ｝−２−［（フェニルス
ルホニル）アミノ］プロパン酸の合成 150 mlのエタノール中の（２Ｓ）−３−｛２−［（４−（４−シアノフェニル
）−２−オキソピペラジノ）アセチル］アミノ｝−２−［（フェニルスルホニル
）アミノ］プロパン酸（化合物２５）（4.43 g, 9.13 mmol）、トリエチルアミ
ン（2.3g, 22.7 mmol）および塩酸ヒドロキシルアミン（1.58 g, 22.7 mmol）の
懸濁液を、16時間還流する。沈澱を濾し取り、エタノールですすぎ、真空乾燥し
て、4.05 gのベージュ色固体を得る。 収率＝86％。1 H-NMR（400MHz, DMSO-d6）:δ3.15（m, 1H）,3.35-4.05（m, 10H）,5.8（s, 2H
）,6.9（d, 2H）,7.6（m, 4H）,7.8（d, 2H）,8.1（m, 2H）,9.5（bs, 1H）。
【００８４】 同様の方法で、下記の物質を合成する： 実施例１６： （２Ｓ）−３−｛［２−（４−｛４−［アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］
フェニル｝−２−オキソピペラジノ）アセチル］アミノ｝−２−｛［４−トルエ
ンスルホニル］アミノ｝プロパン酸 出発物質：化合物２６。 収率＝55％。1 H-NMR（400MHz, DMSO-d6）:δ2.35（s, 3H）,3.15（m, 3H）,3.45-3.9（m, 8H
）,5.85（s, 2H）,6.95（d, 2H）,7.35（d, 2H）,7.5（d, 2H）,7.65（d, 2H）,
8.0（bs, 1H）,8.05（t, 1H）,9.5（bs, 1H）。
フェニル｝−２−オキソピペラジノ）アセチル］アミノ｝−２−｛［４−トルエ
ンスルホニル］アミノ｝プロパン酸 出発物質：化合物２６。 収率＝55％。1 H-NMR（400MHz, DMSO-d6）:δ2.35（s, 3H）,3.15（m, 3H）,3.45-3.9（m, 8H
）,5.85（s, 2H）,6.95（d, 2H）,7.35（d, 2H）,7.5（d, 2H）,7.65（d, 2H）,
8.0（bs, 1H）,8.05（t, 1H）,9.5（bs, 1H）。
【００８５】 実施例１７： エチル（２Ｓ）−３−｛［２−（４−｛４−［アミノ−（イミノ）メチル］フ
ェニル｝−２−オキソピペラジノ）アセチル］アミノ｝−２−［（フェニルスル
ホニル）アミノ］プロパノエートアセテート（CRL 42817）の合成 エチル（２Ｓ）−３−｛［２−（４−｛４−［アミノ−（ヒドロキシイミノ）
メチル］フェニル｝−２−オキソピペラジノ）アセチル］アミノ｝−２−［（フ
ェニルスルホニル）アミノ］プロパノエート（実施例１）（1.5 g, 2.75 mmol）
を、50 mlの酢酸中に溶解する。600 mgの無水酢酸（5.6 mmol）および0.76 gの1
0％炭素上パラジウムを付加する。室温で、50 psi下で3時間、水素化分解を実行
する。触媒を濾し取り、溶液を蒸発、乾燥させる。得られた固体を150 mlの水中
に溶解し、木炭で処理する。溶液を濾過する。濾液を凍結乾燥して、1.3 gの白
色固体を得る。 収率＝80％。 MS-ES : m/z 531（M+H）+。1 H-NMR（400MHz, DMSO-d6）:δ1.0（t, 3H）,1.85（bs, 3H）,3.2（m, 1H）,3.3
5（m, 1H）,3.45（bs, 2H）,3.75（bs, 2H）,3.85（q, 2H）,3.95（t, 3H）,4.0
5（s, 2H）,7.05（d, 2H）,7.6（t, 2H）,7.65（q, 1H）,7.8（d, 4H）,8.3（t,
1H）。
ェニル｝−２−オキソピペラジノ）アセチル］アミノ｝−２−［（フェニルスル
ホニル）アミノ］プロパノエートアセテート（CRL 42817）の合成 エチル（２Ｓ）−３−｛［２−（４−｛４−［アミノ−（ヒドロキシイミノ）
メチル］フェニル｝−２−オキソピペラジノ）アセチル］アミノ｝−２−［（フ
ェニルスルホニル）アミノ］プロパノエート（実施例１）（1.5 g, 2.75 mmol）
を、50 mlの酢酸中に溶解する。600 mgの無水酢酸（5.6 mmol）および0.76 gの1
0％炭素上パラジウムを付加する。室温で、50 psi下で3時間、水素化分解を実行
する。触媒を濾し取り、溶液を蒸発、乾燥させる。得られた固体を150 mlの水中
に溶解し、木炭で処理する。溶液を濾過する。濾液を凍結乾燥して、1.3 gの白
色固体を得る。 収率＝80％。 MS-ES : m/z 531（M+H）+。1 H-NMR（400MHz, DMSO-d6）:δ1.0（t, 3H）,1.85（bs, 3H）,3.2（m, 1H）,3.3
5（m, 1H）,3.45（bs, 2H）,3.75（bs, 2H）,3.85（q, 2H）,3.95（t, 3H）,4.0
5（s, 2H）,7.05（d, 2H）,7.6（t, 2H）,7.65（q, 1H）,7.8（d, 4H）,8.3（t,
1H）。
【００８６】 実施例１７に記載した方法を用いて、以下の化合物を合成した： 実施例１８： エチル（２Ｓ）−３−｛［２−（４−｛４−［アミノ−（イミノ）メチル］フ
ェニル｝−２−オキソピペラジノ）アセチル］アミノ｝−２−［（３−ピリジル
スルホニル）アミノ］プロパノエートジアセテート（CRL 42815） 出発物質：実施例２ 収率＝74％。 MS-ES : m/z 532（M+H）+。1 H-NMR（400MHz, DMSO-d6）:δ0.95（t, 3H）,1.75（bs, 6H）,3.2（m, 1H）,3.
4（m, 1H）,3.45（m, 3H）,3.62（bs, 2H）,3.8（q, 2H）,4.0（m, 4H）,7.0（d
, 2H）,7.6（dd, 1H）,7.7（d, 2H）,8.1（d, 4H）,8.25（t, 1H）,8.8（d, 1H
）,8.9（d,1H）。
ェニル｝−２−オキソピペラジノ）アセチル］アミノ｝−２−［（３−ピリジル
スルホニル）アミノ］プロパノエートジアセテート（CRL 42815） 出発物質：実施例２ 収率＝74％。 MS-ES : m/z 532（M+H）+。1 H-NMR（400MHz, DMSO-d6）:δ0.95（t, 3H）,1.75（bs, 6H）,3.2（m, 1H）,3.
4（m, 1H）,3.45（m, 3H）,3.62（bs, 2H）,3.8（q, 2H）,4.0（m, 4H）,7.0（d
, 2H）,7.6（dd, 1H）,7.7（d, 2H）,8.1（d, 4H）,8.25（t, 1H）,8.8（d, 1H
）,8.9（d,1H）。
【００８７】 実施例１９： エチル（２Ｓ）−３−｛［２−（４−｛４−［アミノ−（イミノ）メチル］フ
ェニル｝−２−オキソピペラジノ）アセチル］アミノ｝−２−［（１，２，３，
４−テトラヒドロ−８−キノリニルスルホニル）アミノ］プロパノエートアセテ
ート（CRL 42812） 出発物質：実施例３ 収率＝77％。 MS-ES : m/z 586（M+H）+。1 H-NMR（400MHz, DMSO-d6）:δ1.05（t, 3H）,1.8（m, 5H）,2.7（t, 2H）,3.2
（m, 1H）,3.4（m, 3H）,3.45（bs, 2H）,3.65（bs, 2H）,3.8（m, 3H）,3.95（
m, 4H）,5.95（s, 1H）,6.45（t, 1H）,7.0（m, 3H）,7.3（d, 1H）,7.7（d, 2H
）,8.3（t, 1H）。
ェニル｝−２−オキソピペラジノ）アセチル］アミノ｝−２−［（１，２，３，
４−テトラヒドロ−８−キノリニルスルホニル）アミノ］プロパノエートアセテ
ート（CRL 42812） 出発物質：実施例３ 収率＝77％。 MS-ES : m/z 586（M+H）+。1 H-NMR（400MHz, DMSO-d6）:δ1.05（t, 3H）,1.8（m, 5H）,2.7（t, 2H）,3.2
（m, 1H）,3.4（m, 3H）,3.45（bs, 2H）,3.65（bs, 2H）,3.8（m, 3H）,3.95（
m, 4H）,5.95（s, 1H）,6.45（t, 1H）,7.0（m, 3H）,7.3（d, 1H）,7.7（d, 2H
）,8.3（t, 1H）。
【００８８】 実施例２０： エチル（２Ｓ）−３−｛［２−（４−｛４−［アミノ−（イミノ）メチル］フ
ェニル｝−２−オキソピペラジノ）アセチル］アミノ｝−２−［（ベンジルスル
ホニル）アミノ］プロパノエートアセテートアセテート（CRL 42829） 出発物質：実施例４ 収率＝83％。 MS-ES : m/z 545（M+H）+。1 H-NMR（400MHz, DMSO-d6）:δ1.2（t, 3H）,1.8（s, 3H）,3.35（m, 2H）,3.45
（bs, 2H）,3.65（bs, 2H）,4.1（m, 7H）,4.4（m, 2H）,7.05（d, 2H）,7.35（
m, 5H）,7.75（d, 2H）,8.3（bs, 1H）,8.7（bs, 1H）,10.9（bs,1H）。
ェニル｝−２−オキソピペラジノ）アセチル］アミノ｝−２−［（ベンジルスル
ホニル）アミノ］プロパノエートアセテートアセテート（CRL 42829） 出発物質：実施例４ 収率＝83％。 MS-ES : m/z 545（M+H）+。1 H-NMR（400MHz, DMSO-d6）:δ1.2（t, 3H）,1.8（s, 3H）,3.35（m, 2H）,3.45
（bs, 2H）,3.65（bs, 2H）,4.1（m, 7H）,4.4（m, 2H）,7.05（d, 2H）,7.35（
m, 5H）,7.75（d, 2H）,8.3（bs, 1H）,8.7（bs, 1H）,10.9（bs,1H）。
【００８９】 実施例２１： エチル（２Ｓ）−３−｛［２−（４−｛４−［アミノ−（イミノ）メチル］フ
ェニル｝−２−オキソピペラジノ）アセチル］アミノ｝−２−［（フェネチルス
ルホニル）アミノ］プロパノエートアセテート（CRL 42831） 出発物質：実施例５ 収率＝85％。 MS-ES : m/z 559（M+H）+。1 H-NMR（400MHz, DMSO-d6）:δ1.2（t, 3H）,1.85（bs, 3H）,3.0（m, 2H）,3.3
（m, 3H）,3.45（m, 3H）,3.7（bs, 2H）,4.05（m, 7H）,7.05（d, 2H）,7.25（
m, 1H）,7.3（m, 4H）,7.8（d, 2H）,8.45（bs, 1H）,8.7（bs, 1H）,10.9（bs,
1H）。
ェニル｝−２−オキソピペラジノ）アセチル］アミノ｝−２−［（フェネチルス
ルホニル）アミノ］プロパノエートアセテート（CRL 42831） 出発物質：実施例５ 収率＝85％。 MS-ES : m/z 559（M+H）+。1 H-NMR（400MHz, DMSO-d6）:δ1.2（t, 3H）,1.85（bs, 3H）,3.0（m, 2H）,3.3
（m, 3H）,3.45（m, 3H）,3.7（bs, 2H）,4.05（m, 7H）,7.05（d, 2H）,7.25（
m, 1H）,7.3（m, 4H）,7.8（d, 2H）,8.45（bs, 1H）,8.7（bs, 1H）,10.9（bs,
1H）。
【００９０】 実施例２２： エチル（２Ｓ）−３−｛［２−（４−｛４−［アミノ−（イミノ）メチル］フ
ェニル｝−２−オキソピペラジノ）アセチル］アミノ｝−２−｛［（４−メトキ
シフェニル）スルホニル］アミノ｝プロパノエートアセテート（CRL 42833）
出発物質：実施例６ 収率＝82％。 MS-ES : m/z 561（M+H）+。1 H-NMR（400MHz, DMSO-d6）:δ1.0（t, 3H）,1.75（s, 3H）,3.2（m, 1H）,3.35
（m, 1H）,3.4（m, 3H）,3.7（m, 2H）,3.8-4.0（m, 9H）,7.05（dd, 2H）,7.7
（dd, 4H）,8.3（bs, 1H）。
ェニル｝−２−オキソピペラジノ）アセチル］アミノ｝−２−｛［（４−メトキ
シフェニル）スルホニル］アミノ｝プロパノエートアセテート（CRL 42833）
出発物質：実施例６ 収率＝82％。 MS-ES : m/z 561（M+H）+。1 H-NMR（400MHz, DMSO-d6）:δ1.0（t, 3H）,1.75（s, 3H）,3.2（m, 1H）,3.35
（m, 1H）,3.4（m, 3H）,3.7（m, 2H）,3.8-4.0（m, 9H）,7.05（dd, 2H）,7.7
（dd, 4H）,8.3（bs, 1H）。
【００９１】 実施例２３： エチル（２Ｓ）−３−｛［２−（４−｛４−［アミノ−（イミノ）メチル］フ
ェニル｝−２−オキソピペラジノ）アセチル］アミノ｝−２−｛［（４−トルエ
ンスルホニル）アミノ］プロパノエートアセテート（CRL 42875） 出発物質：実施例７ 収率＝63％。 MS-ES : m/z 545（M+H）+。1 H-NMR（400MHz, DMSO-d6）:δ1.0（t, 3H）,1.75（bs, 3H）,2.4（s, 3H）,3.2
（m, 1H）,3.35（m, 1H）,3.4（bs, 3H）,3.7（bs, 2H）,3.85（dd, 2H）,3.9（
q, 2H）,4.0（s, 2H）,6.95（d, 2H）,7.4（d, 2H）,7.65（d, 2H）,7.8（d, 2H
）,8.35（bs, 1H）。
ェニル｝−２−オキソピペラジノ）アセチル］アミノ｝−２−｛［（４−トルエ
ンスルホニル）アミノ］プロパノエートアセテート（CRL 42875） 出発物質：実施例７ 収率＝63％。 MS-ES : m/z 545（M+H）+。1 H-NMR（400MHz, DMSO-d6）:δ1.0（t, 3H）,1.75（bs, 3H）,2.4（s, 3H）,3.2
（m, 1H）,3.35（m, 1H）,3.4（bs, 3H）,3.7（bs, 2H）,3.85（dd, 2H）,3.9（
q, 2H）,4.0（s, 2H）,6.95（d, 2H）,7.4（d, 2H）,7.65（d, 2H）,7.8（d, 2H
）,8.35（bs, 1H）。
【００９２】 実施例２４： エチル（２Ｓ）−３−｛［２−（４−｛４−［アミノ−（イミノ）メチル］フ
ェニル｝−２−オキソピペラジノ）アセチル］アミノ｝−２−｛［（４−クロロ
フェニル）スルホニル］アミノ｝プロパノエートアセテート（CRL 42877） 出発物質：実施例８ 収率＝81％。 MS-ES : m/z 565（M+H）+。1 H-NMR（400MHz, DMSO-d6）:δ1.0（t, 3H）,1.8（bs, 3H）,3.15（m, 1H）,3.3
（m, 1H）,3.4（bs, 2H）,3.65（bs, 2H）,3.8（m, 2H）,4.0（m, 5H）,7.05（d
, 2H）,7.7（d, 2H）,7.8（dd, 2H）,8.3（m, 1H）,8.8（bs, 1H）,9.8（bs,1H
）。
ェニル｝−２−オキソピペラジノ）アセチル］アミノ｝−２−｛［（４−クロロ
フェニル）スルホニル］アミノ｝プロパノエートアセテート（CRL 42877） 出発物質：実施例８ 収率＝81％。 MS-ES : m/z 565（M+H）+。1 H-NMR（400MHz, DMSO-d6）:δ1.0（t, 3H）,1.8（bs, 3H）,3.15（m, 1H）,3.3
（m, 1H）,3.4（bs, 2H）,3.65（bs, 2H）,3.8（m, 2H）,4.0（m, 5H）,7.05（d
, 2H）,7.7（d, 2H）,7.8（dd, 2H）,8.3（m, 1H）,8.8（bs, 1H）,9.8（bs,1H
）。
【００９３】 実施例２５： エチル（２Ｓ）−３−｛［２−（４−｛４−［アミノ−（イミノ）メチル］フ
ェニル｝−２−オキソピペラジノ）アセチル］アミノ｝−２−［（２−ナフチル
スルホニル）アミノ］プロパノエートアセテート（CRL 42879） 出発物質：実施例９ 収率＝82％。 MS-ES : m/z 581（M+H）+。1 H-NMR（400MHz, DMSO-d6）:δ0.85（t, 3H）,1.8（bs, 3H）,3.2（m, 1H）,3.3
5（m, 3H）,3.65（m, 4H）,3.9（m, 5H）,7.0（d, 2H）,7.7（m, 5H）,8.0（d,
1H）,8.15（dd, 2H）,8.3（t, 1H）,8.4（bs, 1H）,8.7（bs,1H）。
ェニル｝−２−オキソピペラジノ）アセチル］アミノ｝−２−［（２−ナフチル
スルホニル）アミノ］プロパノエートアセテート（CRL 42879） 出発物質：実施例９ 収率＝82％。 MS-ES : m/z 581（M+H）+。1 H-NMR（400MHz, DMSO-d6）:δ0.85（t, 3H）,1.8（bs, 3H）,3.2（m, 1H）,3.3
5（m, 3H）,3.65（m, 4H）,3.9（m, 5H）,7.0（d, 2H）,7.7（m, 5H）,8.0（d,
1H）,8.15（dd, 2H）,8.3（t, 1H）,8.4（bs, 1H）,8.7（bs,1H）。
【００９４】 実施例２６： エチル（２Ｓ）−３−｛［２−（４−｛４−［アミノ−（イミノ）メチル］フ
ェニル｝−２−オキソピペラジノ）アセチル］アミノ｝−２−［（イソブトキシ
カルボニル）アミノ］プロパノエートアセテート（CRL 42894） 出発物質：実施例１１ 収率＝76％。 MS-ES : m/z 491（M+H）+。1 H-NMR（400MHz, DMSO-d6）:δ0.9（d, 6H）,1.2（t, 3H）,1.8（bs, 3H）,1.95
（m, 1H）,3.25-3.5（m, 5H）,3.7（m, 4H）,3.9-4.15（m, 6H）, 7.0（d, 2H）
,7.55（bs, 1H）,7.75（d, 2H）,8.2（bs, 1H）。
ェニル｝−２−オキソピペラジノ）アセチル］アミノ｝−２−［（イソブトキシ
カルボニル）アミノ］プロパノエートアセテート（CRL 42894） 出発物質：実施例１１ 収率＝76％。 MS-ES : m/z 491（M+H）+。1 H-NMR（400MHz, DMSO-d6）:δ0.9（d, 6H）,1.2（t, 3H）,1.8（bs, 3H）,1.95
（m, 1H）,3.25-3.5（m, 5H）,3.7（m, 4H）,3.9-4.15（m, 6H）, 7.0（d, 2H）
,7.55（bs, 1H）,7.75（d, 2H）,8.2（bs, 1H）。
【００９５】 実施例２７： エチル（２Ｓ）−３−｛［２−（４−｛４−［アミノ−（イミノ）メチル］フ
ェニル｝−２−オキソピペラジノ）アセチル］アミノ｝−２−［（ブトキシカル
ボニル）アミノ］プロパノエートアセテート（CRL 42896） 出発物質：実施例１２ 収率＝75％。 MS-ES : m/z 491（M+H）+。1 H-NMR（400MHz, DMSO-d6）:δ0.85（t, 3H）,1.2（t, 3H）,1.35（m, 2H）,1.5
（m, 2H）,1.75（bs, 3H）,3.35（m, 2H）,3.5（bs, 4H）,3.7（bs, 2H）,3.9（
t, 2H）,4.1（m, 5H）,7.0（d, 2H）,7.25（bd, 1H）,7.75（d, 2H）,8.2（bs,
1H）。
ェニル｝−２−オキソピペラジノ）アセチル］アミノ｝−２−［（ブトキシカル
ボニル）アミノ］プロパノエートアセテート（CRL 42896） 出発物質：実施例１２ 収率＝75％。 MS-ES : m/z 491（M+H）+。1 H-NMR（400MHz, DMSO-d6）:δ0.85（t, 3H）,1.2（t, 3H）,1.35（m, 2H）,1.5
（m, 2H）,1.75（bs, 3H）,3.35（m, 2H）,3.5（bs, 4H）,3.7（bs, 2H）,3.9（
t, 2H）,4.1（m, 5H）,7.0（d, 2H）,7.25（bd, 1H）,7.75（d, 2H）,8.2（bs,
1H）。
【００９６】 実施例２８： エチル（２Ｓ）−３−｛［２−（４−｛４−［アミノ−（イミノ）メチル］フ
ェニル｝−２−オキソピペラジノ）アセチル］アミノ｝−２−［（ブチルスルホ
ニル）アミノ］プロパノエートアセテート（CRL 42906） 出発物質：実施例１３ 収率＝82％。 MS-ES : m/z 511（M+H）+。1 H-NMR（400MHz, DMSO-d6）:δ0.9（t, 3H）,1.2（t, 3H）,1.35（m, 2H）,1.65
（m, 2H）,1.75（bs, 3H）,2.95（m, 2H）,3.3（m, 1H）,3.45（m, 3H）,3.7（b
s, 2H）,4.1（m, 6H）,7.05（d, 2H）,7.75（d, 2H）,8.3（bs,1H）。
ェニル｝−２−オキソピペラジノ）アセチル］アミノ｝−２−［（ブチルスルホ
ニル）アミノ］プロパノエートアセテート（CRL 42906） 出発物質：実施例１３ 収率＝82％。 MS-ES : m/z 511（M+H）+。1 H-NMR（400MHz, DMSO-d6）:δ0.9（t, 3H）,1.2（t, 3H）,1.35（m, 2H）,1.65
（m, 2H）,1.75（bs, 3H）,2.95（m, 2H）,3.3（m, 1H）,3.45（m, 3H）,3.7（b
s, 2H）,4.1（m, 6H）,7.05（d, 2H）,7.75（d, 2H）,8.3（bs,1H）。
【００９７】 実施例２９： エチル（２Ｓ）−３−｛［２−（４−｛４−［アミノ−（イミノ）メチル］フ
ェニル｝−２−オキソピペラジノ）アセチル］アミノ｝−２−［（フェニルスル
ホニル）アミノ］プロパノエートアセテート（CRL 42835） 出発物質：実施例１４ 収率＝93％。 MS-ES : m/z 531（M+H）+。1 H-NMR（400MHz, DMSO-d6）:δ1.0（t, 3H）,1.75（bs, 3H）,2.75（bs, 2H）,2
.9（dd, 2H）,3.2（m, 1H）,3.35（s, 2H）,3.45（m, 1H）,3.7（m, 4H）,3.9（
t, 1H）,7.55（m, 5H）,7.75（d, 2H）,7.85（d, 2H）,8.2（t, 1H）,9.2（bs,1
H）。
ェニル｝−２−オキソピペラジノ）アセチル］アミノ｝−２−［（フェニルスル
ホニル）アミノ］プロパノエートアセテート（CRL 42835） 出発物質：実施例１４ 収率＝93％。 MS-ES : m/z 531（M+H）+。1 H-NMR（400MHz, DMSO-d6）:δ1.0（t, 3H）,1.75（bs, 3H）,2.75（bs, 2H）,2
.9（dd, 2H）,3.2（m, 1H）,3.35（s, 2H）,3.45（m, 1H）,3.7（m, 4H）,3.9（
t, 1H）,7.55（m, 5H）,7.75（d, 2H）,7.85（d, 2H）,8.2（t, 1H）,9.2（bs,1
H）。
【００９８】 実施例３０： 塩酸（２Ｓ）−３−｛［２−（４−｛４−［アミノ−（イミノ）メチル］フェ
ニル｝−２−オキソピペラジノ）アセチル］アミノ｝−２−［（フェニルスルホ
ニル）アミノ］プロパン酸（CRL 42872）の合成 （２Ｓ）−３−｛［２−（４−｛４−［アミノ−（ヒドロキシイミノ）メチル
］フェニル｝−２−オキソピペラジノ）アセチル］アミノ｝−２−［（フェニル
スルホニル）アミノ］プロパン酸（実施例１５）（3.1 g, 6 mmol）を、150 ml
の酢酸中に溶解し、1.6 gの無水酢酸（15.7 mmol）および1.5 gの10％炭素上パ
ラジウムを付加する。室温で、50 psi下で4時間、水素化分解を実行する。混合
物を濾過し、蒸発、乾燥して、200 mlの水および10 mlの4NＨＣｌを付加する。
混合物を木炭で処理し、次に凍結乾燥して、1 gのかすかに黄色い固体を得る。
収率＝31％。 MS-ES : m/z 503（M+H）+。1 H-NMR（400MHz, DMSO-d6）:δ3.2（m, 1H）,3.4（m, 1H）,3.45（bs, 2H）,3.7
（bs, 2H）,3.95（m, 5H）,7.05（d, 2H）,7.65（m, 3H）,7.85（dd, 4H）,8.3
（m, 2H）,8.95（bs, 2H）,9.2（bs, 2H）。
ニル｝−２−オキソピペラジノ）アセチル］アミノ｝−２−［（フェニルスルホ
ニル）アミノ］プロパン酸（CRL 42872）の合成 （２Ｓ）−３−｛［２−（４−｛４−［アミノ−（ヒドロキシイミノ）メチル
］フェニル｝−２−オキソピペラジノ）アセチル］アミノ｝−２−［（フェニル
スルホニル）アミノ］プロパン酸（実施例１５）（3.1 g, 6 mmol）を、150 ml
の酢酸中に溶解し、1.6 gの無水酢酸（15.7 mmol）および1.5 gの10％炭素上パ
ラジウムを付加する。室温で、50 psi下で4時間、水素化分解を実行する。混合
物を濾過し、蒸発、乾燥して、200 mlの水および10 mlの4NＨＣｌを付加する。
混合物を木炭で処理し、次に凍結乾燥して、1 gのかすかに黄色い固体を得る。
収率＝31％。 MS-ES : m/z 503（M+H）+。1 H-NMR（400MHz, DMSO-d6）:δ3.2（m, 1H）,3.4（m, 1H）,3.45（bs, 2H）,3.7
（bs, 2H）,3.95（m, 5H）,7.05（d, 2H）,7.65（m, 3H）,7.85（dd, 4H）,8.3
（m, 2H）,8.95（bs, 2H）,9.2（bs, 2H）。
【００９９】 前記の方法にしたがって、以下の物質を合成する： 実施例３１： 塩酸（２Ｓ）−３−｛［２−（４−｛４−［アミノ−（イミノ）メチル］フェ
ニル｝−２−オキソピペラジノ）アセチル］アミノ｝−２−｛［４−トルエンス
ルホニル］アミノ｝プロパン酸（CRL 42873） 出発物質：実施例１６ 収率＝46％。 MS-ES : m/z 517（M+H）+。1 H-NMR（400MHz, DMSO-d6）:δ2.2（s, 3H）,3.05（bs, 1H）,3.2（m, 1H）,3.3
（m, 1H）,3.35（bs, 2H）,3.7（bs, 2H）,3.9（m, 4H）,7.05（d, 2H）,7.35（
d, 2H）,7.7（d, 2H）,7.85（d, 2H）,8.2（d, 1H）,8.3（bs, 1H）,9.0（bs, 2
H）,9.2（bs,2H）。
ニル｝−２−オキソピペラジノ）アセチル］アミノ｝−２−｛［４−トルエンス
ルホニル］アミノ｝プロパン酸（CRL 42873） 出発物質：実施例１６ 収率＝46％。 MS-ES : m/z 517（M+H）+。1 H-NMR（400MHz, DMSO-d6）:δ2.2（s, 3H）,3.05（bs, 1H）,3.2（m, 1H）,3.3
（m, 1H）,3.35（bs, 2H）,3.7（bs, 2H）,3.9（m, 4H）,7.05（d, 2H）,7.35（
d, 2H）,7.7（d, 2H）,7.85（d, 2H）,8.2（d, 1H）,8.3（bs, 1H）,9.0（bs, 2
H）,9.2（bs,2H）。
【０１００】 実施例３２： （２Ｓ）−３−｛［２−（４−｛４−［アミノ−（イミノ）メチル］フェニル
｝−２−オキソピペラジノ）アセチル］アミノ｝−２−｛［（１，１’−ビフェ
ニル）−４−イルスルホニル］アミノ｝プロパン酸トリフルオロアセテート（CR
L 43203）の合成 20 mlのエタノール中に（２Ｓ）−３−｛２−［（４−（４−シアノフェニル
）−２−オキソピペラジノ）アセチル］アミノ｝−２−｛［（１，１’−ビフェ
ニル）−４−イルスルホニル］アミノ｝プロパン酸（化合物２７）（0.65 g, 1.
15 mmol）、トリエチルアミン（0.43 ml, 2.9 mmol）および塩酸ヒドロキシルア
ミン（0.2 g, 2.9 mmol）を含有する懸濁液を、18時間還流する。生成物を濾し
取り、エタノールですすぎ、真空乾燥して、0.42 gの白色固体を得る。
｝−２−オキソピペラジノ）アセチル］アミノ｝−２−｛［（１，１’−ビフェ
ニル）−４−イルスルホニル］アミノ｝プロパン酸トリフルオロアセテート（CR
L 43203）の合成 20 mlのエタノール中に（２Ｓ）−３−｛２−［（４−（４−シアノフェニル
）−２−オキソピペラジノ）アセチル］アミノ｝−２−｛［（１，１’−ビフェ
ニル）−４−イルスルホニル］アミノ｝プロパン酸（化合物２７）（0.65 g, 1.
15 mmol）、トリエチルアミン（0.43 ml, 2.9 mmol）および塩酸ヒドロキシルア
ミン（0.2 g, 2.9 mmol）を含有する懸濁液を、18時間還流する。生成物を濾し
取り、エタノールですすぎ、真空乾燥して、0.42 gの白色固体を得る。
【０１０１】 前記で得られたアミドオキシム（0.42 g, 0.71 mmol）を30 mlの酢酸に溶解し
、0.175 mlの無水酢酸（1.9 mmol）および0.19 gの10％炭素上パラジウムを付加
する。室温で、50 psi下で4時間、水素化分解を実行する。触媒を濾し取り、蒸
発、乾燥して、ベージュ色固体を得る。ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル／0.2％
ＴＦＡ）による精製およびその後の凍結乾燥により、8 mgの物質を得る。 MS-ES : m/z 579（M+H）+。
、0.175 mlの無水酢酸（1.9 mmol）および0.19 gの10％炭素上パラジウムを付加
する。室温で、50 psi下で4時間、水素化分解を実行する。触媒を濾し取り、蒸
発、乾燥して、ベージュ色固体を得る。ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル／0.2％
ＴＦＡ）による精製およびその後の凍結乾燥により、8 mgの物質を得る。 MS-ES : m/z 579（M+H）+。
【０１０２】 実施例３２に記載の方法を用いて、以下の化合物を合成した： 実施例３３： （２Ｓ）−３−｛［２−（４−｛４−［アミノ−（イミノ）メチル］フェニル
｝−２−オキソピペラジノ）アセチル］アミノ｝−２−｛［（４−フルオロフェ
ニル）スルホニル］アミノ｝プロパン酸トリフルオロアセテート（CRL 43204）
出発物質：化合物３１ MS-ES : m/z 521（M+H）+。1 H-NMR（400MHz, DMSO-d6）:δ3.30（m, 1H）,3.50（m, 1H）,3.55（bs, 2H）,3
.80（bs, 2H）,4.0-4.15（m, 5H）,7.10（d, 2H）,7.50（t, 2H）,7.90（m, 4H
）,8.2（bs, 1H）,8.4（d, 1H）,9.0（bs, 2H）,9.1（bs,2H）。
｝−２−オキソピペラジノ）アセチル］アミノ｝−２−｛［（４−フルオロフェ
ニル）スルホニル］アミノ｝プロパン酸トリフルオロアセテート（CRL 43204）
出発物質：化合物３１ MS-ES : m/z 521（M+H）+。1 H-NMR（400MHz, DMSO-d6）:δ3.30（m, 1H）,3.50（m, 1H）,3.55（bs, 2H）,3
.80（bs, 2H）,4.0-4.15（m, 5H）,7.10（d, 2H）,7.50（t, 2H）,7.90（m, 4H
）,8.2（bs, 1H）,8.4（d, 1H）,9.0（bs, 2H）,9.1（bs,2H）。
【０１０３】 実施例３４： （２Ｓ）−３−｛［２−（４−｛４−［アミノ−（イミノ）メチル］フェニル
｝−２−オキソピペラジノ）アセチル］アミノ｝−２−｛［（３−トリフルオロ
メチルフェニル）スルホニル］アミノ｝プロパン酸トリフルオロアセテート（CR
L 43205） 出発物質：化合物２８ MS-ES : m/z 571（M+H）+。1 H-NMR（400MHz, DMSO-d6）:δ3.20（m, 1H）,3.45（m, 3H）,3.70（bs, 2H）,4
.0-4.15（m, 5H）,7.05（d, 2H）,7.80（d, 2H）,7.90（d, 1H）,8.10（bs, 3H
）,8.15（t, 1H）,8.50（d, 1H）,8.65（bs, 2H）,8.95（bs,2H）。
｝−２−オキソピペラジノ）アセチル］アミノ｝−２−｛［（３−トリフルオロ
メチルフェニル）スルホニル］アミノ｝プロパン酸トリフルオロアセテート（CR
L 43205） 出発物質：化合物２８ MS-ES : m/z 571（M+H）+。1 H-NMR（400MHz, DMSO-d6）:δ3.20（m, 1H）,3.45（m, 3H）,3.70（bs, 2H）,4
.0-4.15（m, 5H）,7.05（d, 2H）,7.80（d, 2H）,7.90（d, 1H）,8.10（bs, 3H
）,8.15（t, 1H）,8.50（d, 1H）,8.65（bs, 2H）,8.95（bs,2H）。
【０１０４】 実施例３５： （２Ｓ）−３−｛［２−（４−｛４−［アミノ−（イミノ）メチル］フェニル
｝−２−オキソピペラジノ）アセチル］アミノ｝−２−｛［（３，５−ジメチル
−４−イソキサゾリル）スルホニル］アミノ｝プロパン酸トリフルオロアセテー
ト（CRL 43206） 出発物質：化合物３０ MS-ES : m/z 522（M+H）+。1 H-NMR（400MHz, DMSO-d6）:δ2.45（s, 3H）,2.60（s, 3H）,3.30（m, 1H）,3.
50（m, 3H）,3.75（bs, 2H）,4.0-4.15（m, 5H）,7.10（d, 2H）,7.95（d, 2H）
,7.90（d, 1H）,8.30（t, 1H）,8.60（d, 1H）,8.90（bs, 2H）,9.05（bs,2H）
。
｝−２−オキソピペラジノ）アセチル］アミノ｝−２−｛［（３，５−ジメチル
−４−イソキサゾリル）スルホニル］アミノ｝プロパン酸トリフルオロアセテー
ト（CRL 43206） 出発物質：化合物３０ MS-ES : m/z 522（M+H）+。1 H-NMR（400MHz, DMSO-d6）:δ2.45（s, 3H）,2.60（s, 3H）,3.30（m, 1H）,3.
50（m, 3H）,3.75（bs, 2H）,4.0-4.15（m, 5H）,7.10（d, 2H）,7.95（d, 2H）
,7.90（d, 1H）,8.30（t, 1H）,8.60（d, 1H）,8.90（bs, 2H）,9.05（bs,2H）
。
【０１０５】 実施例３６： （２Ｓ）−３−｛［２−（４−｛４−［アミノ−（イミノ）メチル］フェニル
｝−２−オキソピペラジノ）アセチル］アミノ｝−２−［（２−チオフェンスル
ホニル）アミノ］プロパン酸トリフルオロアセテート（CRL 43207） 出発物質：化合物２９ MS-ES : m/z 509（M+H）+。
｝−２−オキソピペラジノ）アセチル］アミノ｝−２−［（２−チオフェンスル
ホニル）アミノ］プロパン酸トリフルオロアセテート（CRL 43207） 出発物質：化合物２９ MS-ES : m/z 509（M+H）+。
【０１０６】 実施例３７： （２Ｓ）−３−｛［２−（４−｛４−［アミノ−（イミノ）メチル］フェニル
｝−２−オキソピペラジノ）アセチル］アミノ｝−２−［（１，３−ベンゾジオ
キソール−５−イルスルホニル）アミノ］プロパン酸トリフルオロアセテート（ CRL 43208 ） 出発物質：化合物３３ MS-ES : m/z 547（M+H）+。
｝−２−オキソピペラジノ）アセチル］アミノ｝−２−［（１，３−ベンゾジオ
キソール−５−イルスルホニル）アミノ］プロパン酸トリフルオロアセテート（ CRL 43208 ） 出発物質：化合物３３ MS-ES : m/z 547（M+H）+。
【０１０７】 実施例３８： （２Ｓ）−３−｛［２−（４−｛４−［アミノ−（イミノ）メチル］フェニル
｝−２−オキソピペラジノ）アセチル］アミノ｝−２−［（イソプロピルスルホ
ニル）アミノ］プロパン酸トリフルオロアセテート（CRL 43209） 出発物質：化合物３４ MS-ES : m/z 469（M+H）+。
｝−２−オキソピペラジノ）アセチル］アミノ｝−２−［（イソプロピルスルホ
ニル）アミノ］プロパン酸トリフルオロアセテート（CRL 43209） 出発物質：化合物３４ MS-ES : m/z 469（M+H）+。
【０１０８】 実施例３９： エチル（２Ｓ）−３−｛［２−（４−｛４−［アミノ［（エトキシカルボニル
）イミノ］メチル］フェニル｝−２−オキソピペラジノ）アセチル］アミノ｝−
２−｛［フェニルスルホニル］アミノ｝プロパノエート（CRL 42959） エチル（２Ｓ）−３−｛［２−（４−｛４−［アミノ−（イミノ）メチル］フ
ェニル｝−２−オキソピペラジノ）アセチル］アミノ｝−２−［（フェニルスル
ホニル）アミノ］プロパノエートアセテート（実施例１７）を、2N塩酸溶液の付
加により塩酸塩に変換し、その後、凍結乾燥する。
）イミノ］メチル］フェニル｝−２−オキソピペラジノ）アセチル］アミノ｝−
２−｛［フェニルスルホニル］アミノ｝プロパノエート（CRL 42959） エチル（２Ｓ）−３−｛［２−（４−｛４−［アミノ−（イミノ）メチル］フ
ェニル｝−２−オキソピペラジノ）アセチル］アミノ｝−２−［（フェニルスル
ホニル）アミノ］プロパノエートアセテート（実施例１７）を、2N塩酸溶液の付
加により塩酸塩に変換し、その後、凍結乾燥する。
【０１０９】 トリエチルアミン（1.25 g, 12.4 mmol）およびエチルクロロホルメート（0.6
5 g, 6 mmol）を、約5℃で、50 mlのＤＭＦ中のこのようにして得られた塩酸塩
（2.83 g, 5 mmol）の溶液に順次付加する。撹拌を室温で18時間継続する。水を
付加し、混合物を酢酸エチルで抽出して、抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥する
。シリカ（10/1酢酸エチル／メタノール）上でのクロマトグラフィー後、1.2 g
の黄色みがかった固体を得る。 収率＝40％。 MS-ES : m/z 625（M+Na）+。1 H-NMR（400MHz, CDCl3）:δ1.05（t, 3H）,1.35（t, 3H）,3.3（m, 1H）,3.5-3
.7（m, 5H）, 3.9（q, 3H）,3.95-4.4（m, 6H）,6.7（d, 2H）,7.25（t, 1H）,7
.45（t, 2H）,7.5（m, 1H）,7.8（d, 2H）,7.85（s, 2H）。
5 g, 6 mmol）を、約5℃で、50 mlのＤＭＦ中のこのようにして得られた塩酸塩
（2.83 g, 5 mmol）の溶液に順次付加する。撹拌を室温で18時間継続する。水を
付加し、混合物を酢酸エチルで抽出して、抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥する
。シリカ（10/1酢酸エチル／メタノール）上でのクロマトグラフィー後、1.2 g
の黄色みがかった固体を得る。 収率＝40％。 MS-ES : m/z 625（M+Na）+。1 H-NMR（400MHz, CDCl3）:δ1.05（t, 3H）,1.35（t, 3H）,3.3（m, 1H）,3.5-3
.7（m, 5H）, 3.9（q, 3H）,3.95-4.4（m, 6H）,6.7（d, 2H）,7.25（t, 1H）,7
.45（t, 2H）,7.5（m, 1H）,7.8（d, 2H）,7.85（s, 2H）。
【０１１０】 実施例４０： エチル（２Ｓ）−３−｛［２−（４−｛４−［イミノ（モルホリノ）メチル］
フェニル）−２−オキソピペラジノ）アセチル］アミノ｝−２−｛［４−トルエ
ンスルホニル］アミノ｝プロパノエート（CRL 43100） 40 mlの4N塩酸酢酸エチル溶液を、5℃で、3 mlのエタノール中のエチル（２Ｓ
）−３−｛２−［４−（４−シアノフェニル）−２−オキソピペラジノ）アセチ
ル］アミノ｝−２−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］アミノ｝プロパノ
エート（化合物９）（2.45 g, 4.6 mmol）の混合物中に付加する。撹拌を室温で
40時間継続する。混合物を蒸発、乾燥して、ベージュ色固体を得る。
フェニル）−２−オキソピペラジノ）アセチル］アミノ｝−２−｛［４−トルエ
ンスルホニル］アミノ｝プロパノエート（CRL 43100） 40 mlの4N塩酸酢酸エチル溶液を、5℃で、3 mlのエタノール中のエチル（２Ｓ
）−３−｛２−［４−（４−シアノフェニル）−２−オキソピペラジノ）アセチ
ル］アミノ｝−２−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］アミノ｝プロパノ
エート（化合物９）（2.45 g, 4.6 mmol）の混合物中に付加する。撹拌を室温で
40時間継続する。混合物を蒸発、乾燥して、ベージュ色固体を得る。
【０１１１】 5 mlのエタノールおよび40 mlの酢酸エチル中の前記で得られたイミデート（1
.4 g, 2.3 mmol）の懸濁液に、モルホリン（1.6 g, 18 mmol）を付加する。室温
で24時間攪拌後、粗製生成物を濾し取り、酢酸エチルとエタノールの混合物から
再結晶化して、0.86 gの白色固体を得る。 収率＝58％。 MS-ES : m/z 615（M+H）+。1 H-NMR（400MHz, DMSO-d6）:δ1.05（t, 3H）,2.4（s, 3H）,3.2（m, 1H）,3.3
（m, 1H）,3.45（m, 2H）,3.6-3.7（m, 10H）,3.8（q, 2H）,3.9（m, 2H）,4.0
（m, 3H）,7.1（d, 2H）,7.35（d, 2H）,7.5（d, 2H）,7.65（d, 2H）,8.35（t,
1H）,8.4（bs, 1H）,9.4（bs, 2H）。
.4 g, 2.3 mmol）の懸濁液に、モルホリン（1.6 g, 18 mmol）を付加する。室温
で24時間攪拌後、粗製生成物を濾し取り、酢酸エチルとエタノールの混合物から
再結晶化して、0.86 gの白色固体を得る。 収率＝58％。 MS-ES : m/z 615（M+H）+。1 H-NMR（400MHz, DMSO-d6）:δ1.05（t, 3H）,2.4（s, 3H）,3.2（m, 1H）,3.3
（m, 1H）,3.45（m, 2H）,3.6-3.7（m, 10H）,3.8（q, 2H）,3.9（m, 2H）,4.0
（m, 3H）,7.1（d, 2H）,7.35（d, 2H）,7.5（d, 2H）,7.65（d, 2H）,8.35（t,
1H）,8.4（bs, 1H）,9.4（bs, 2H）。
【０１１２】 実施例４０に記載した方法を用いて、以下の化合物を合成した： 実施例４１： エチル（２Ｓ）−３−｛［２−（４−｛４−［イミノ（ピペリジノ）メチル］
フェニル）−２−オキソピペラジノ）アセチル］アミノ｝−２−｛［４−トルエ
ンスルホニル］アミノ｝プロパノエート（CRL 43117） 出発物質：化合物９およびピペリジン。 収率＝27％。 MS-ES : m/z 613（M+H）+。1 H-NMR（400MHz, DMSO-d6）:δ1.05（t, 3H）,1.55（m, 2H）,1.65（m, 4H）,2.
35（s, 3H）,3.2（m, 1H）,3.3（m, 1H）,3.4（m, 4H）,3.65（m, 4H）,3.8（q,
2H）,3.9（m, 2H）,4.0（m, 2H）,7.05（d, 2H）,7.35（d, 2H）,7.45（d, 2H
）,7.65（d, 2H）,8.25（t, 1H）,8.35（bs, 1H）,9.05（bs, 1H）,9.15（bs, 1
H）。
フェニル）−２−オキソピペラジノ）アセチル］アミノ｝−２−｛［４−トルエ
ンスルホニル］アミノ｝プロパノエート（CRL 43117） 出発物質：化合物９およびピペリジン。 収率＝27％。 MS-ES : m/z 613（M+H）+。1 H-NMR（400MHz, DMSO-d6）:δ1.05（t, 3H）,1.55（m, 2H）,1.65（m, 4H）,2.
35（s, 3H）,3.2（m, 1H）,3.3（m, 1H）,3.4（m, 4H）,3.65（m, 4H）,3.8（q,
2H）,3.9（m, 2H）,4.0（m, 2H）,7.05（d, 2H）,7.35（d, 2H）,7.45（d, 2H
）,7.65（d, 2H）,8.25（t, 1H）,8.35（bs, 1H）,9.05（bs, 1H）,9.15（bs, 1
H）。
【０１１３】 血小板凝集における式（Ｉ）の化合物の阻害活性の試験を、in vitroで、即ち
種々の濃度の化合物の溶液を、実験室動物（モルモット）から、ならびに血液凝
固を妨害し得る物質または薬剤を摂取したことがない健常ヒト被験者から、標準
化条件下で採取した全血の標本から新たに分離された血小板との直接接触により
、実行した。抗血小板凝集活性も、ex vivo／in vitroで、即ち、モルモットに
本発明の物質を投与して、吸収された、そして血液中を循環する被験物質の画分
により誘導される抗凝集作用の強度および持続時間を測定することにより、検査
した。
種々の濃度の化合物の溶液を、実験室動物（モルモット）から、ならびに血液凝
固を妨害し得る物質または薬剤を摂取したことがない健常ヒト被験者から、標準
化条件下で採取した全血の標本から新たに分離された血小板との直接接触により
、実行した。抗血小板凝集活性も、ex vivo／in vitroで、即ち、モルモットに
本発明の物質を投与して、吸収された、そして血液中を循環する被験物質の画分
により誘導される抗凝集作用の強度および持続時間を測定することにより、検査
した。
【０１１４】 １．in vitro薬理学試験 １．１．モルモット血小板に関する試験 凝血の全痕跡を阻止するために、心内穿刺により雄Dunkin-Harleyモルモット
（体重約330 g）から、4.5 ml/0.5 mlクエン酸三ナトリウム（水性溶液の濃度：
1.55％）の割合で血液を採取する。150 gで15時間、全血の試験管を遠心分離す
ることにより、富血小板血漿（ＰＲＰ）を得る。
（体重約330 g）から、4.5 ml/0.5 mlクエン酸三ナトリウム（水性溶液の濃度：
1.55％）の割合で血液を採取する。150 gで15時間、全血の試験管を遠心分離す
ることにより、富血小板血漿（ＰＲＰ）を得る。
【０１１５】 ＰＲＰを「プール」として収集する。このプールに含入される血小板を、Coul
ter ZM自動血液測定装置を用いて計数する。必要な場合には、血漿中の血小板濃
度が200,000〜400,000血小板／mm3であるようにするために、稀釈を実行する。
同時に、これらのプールの他の標本は、1500 gで15分間遠心分離することにより
、貧血小板血漿（ＰＰＰ）を調製するのに役立つ。
ter ZM自動血液測定装置を用いて計数する。必要な場合には、血漿中の血小板濃
度が200,000〜400,000血小板／mm3であるようにするために、稀釈を実行する。
同時に、これらのプールの他の標本は、1500 gで15分間遠心分離することにより
、貧血小板血漿（ＰＰＰ）を調製するのに役立つ。
【０１１６】 血栓の出現の光学的検出を用いるChrono-log Corporation血小板凝集計（490-
D1または560 VS）を用いて、ＰＲＰの容量へのコラーゲン溶液（1μg/ml）の付
加により、血小板凝集の動的試験を実行する。 所定量の溶媒（対照参照）および漸増濃度：1.5 x 10-8 M、７ x 10-8 M、1.5
x 10-7 M、３ x 10-7 M、７ x 10-7 M、1.5 x 10-6Mおよび7 x 10-5 Mの化合物
をＰＲＰのプールの標本に付加することにより、50％阻害濃度（ＩＣ50）の確定
を実行する。凝集阻止の測定は、撹拌しながら37℃で3分間接触後に実行する。
D1または560 VS）を用いて、ＰＲＰの容量へのコラーゲン溶液（1μg/ml）の付
加により、血小板凝集の動的試験を実行する。 所定量の溶媒（対照参照）および漸増濃度：1.5 x 10-8 M、７ x 10-8 M、1.5
x 10-7 M、３ x 10-7 M、７ x 10-7 M、1.5 x 10-6Mおよび7 x 10-5 Mの化合物
をＰＲＰのプールの標本に付加することにより、50％阻害濃度（ＩＣ50）の確定
を実行する。凝集阻止の測定は、撹拌しながら37℃で3分間接触後に実行する。
【０１１７】 １．２．ヒト血小板に関する試験 肘の皺襞の静脈中への穿刺により、同年齢の健常ヒト被験者10名の一群から、
静脈血を採取し、水性0.129 Mクエン酸ナトリウム溶液を含入するガラス管中に
収集する（クエン酸塩溶液１容積／血液９容積）。次に、各管を、富血小板血漿
（ＰＲＰ）を得るために最初は20℃で100 gで15分間遠心分離し、このＰＲＰを
除去後、試験管を再び2000 gで15分間遠心分離して、この時点で貧血小板血漿（
ＰＰＰ）を除去する。
静脈血を採取し、水性0.129 Mクエン酸ナトリウム溶液を含入するガラス管中に
収集する（クエン酸塩溶液１容積／血液９容積）。次に、各管を、富血小板血漿
（ＰＲＰ）を得るために最初は20℃で100 gで15分間遠心分離し、このＰＲＰを
除去後、試験管を再び2000 gで15分間遠心分離して、この時点で貧血小板血漿（
ＰＰＰ）を除去する。
【０１１８】 ＰＲＰの各同定標本に関しては、Coulter ZM計数器を用いて血小板を計数する
。次に、各標本を用いて、10-8 M→10-5 Mの間隔（濃度例：10-8 M、5 x 10-7 M
、３ x 10-7 M、10-7 M、8 x 10-6 M、6 x 10-6M、4 x 10-6M、2 x 10-6M、10-6 M、5 x 10-5 M、10-5 M）に亘る範囲における漸増濃度の各化合物の付加の一関
数として、CoultronicsからのChromo-par-Reagentコラーゲングルコース溶液（5
μg/mlの濃度で使用）の付加により引き起こされる血小板凝集の阻止の変動を調
べる。
。次に、各標本を用いて、10-8 M→10-5 Mの間隔（濃度例：10-8 M、5 x 10-7 M
、３ x 10-7 M、10-7 M、8 x 10-6 M、6 x 10-6M、4 x 10-6M、2 x 10-6M、10-6 M、5 x 10-5 M、10-5 M）に亘る範囲における漸増濃度の各化合物の付加の一関
数として、CoultronicsからのChromo-par-Reagentコラーゲングルコース溶液（5
μg/mlの濃度で使用）の付加により引き起こされる血小板凝集の阻止の変動を調
べる。
【０１１９】 前もって、各化合物に関しては、水性10-3 M溶液を調製する。血小板凝集に及
ぼす溶媒（参照値）の考え得る作用を確認するよう意図された対照試験が、各測
定シリーズに導入し、撹拌しながら37℃で3分間接触後に、凝集を測定する。 各濃度の各化合物に関して測定された血小板凝集の阻止のパーセンテージから
、50％阻害濃度（ＩＣ50）を算出する。
ぼす溶媒（参照値）の考え得る作用を確認するよう意図された対照試験が、各測
定シリーズに導入し、撹拌しながら37℃で3分間接触後に、凝集を測定する。 各濃度の各化合物に関して測定された血小板凝集の阻止のパーセンテージから
、50％阻害濃度（ＩＣ50）を算出する。
【０１２０】 ２．モルモットのex vivo／vitro薬理試験 化合物の抗血小板凝集活性の評価を、前記と同一のモルモット（Dunkin-Hartl
ey系統）で実行する。150 mg/kg〜10 mg/kgの用量範囲の各物質および各ビヒク
ル（5 ml/kg）の投与を、胃経路（g.r.）経由で、前日絶食させたモルモットか
らの採血の1時間、2時間、4時間、6時間、8時間または12時間前に実行する。動
物への処置の割当は無作為である。
ey系統）で実行する。150 mg/kg〜10 mg/kgの用量範囲の各物質および各ビヒク
ル（5 ml/kg）の投与を、胃経路（g.r.）経由で、前日絶食させたモルモットか
らの採血の1時間、2時間、4時間、6時間、8時間または12時間前に実行する。動
物への処置の割当は無作為である。
【０１２１】 血液を採取し、次にin vitro試験に関して前記したのと同一条件下で処理する
。 各試験濃度に関して得られた血小板凝集の阻止の結果から、各被験物質のＩＣ 50 濃度、ならびに阻害作用の動力学および作用持続時間が算出され得る。 以下の表で、結果を照合する：
。 各試験濃度に関して得られた血小板凝集の阻止の結果から、各被験物質のＩＣ 50 濃度、ならびに阻害作用の動力学および作用持続時間が算出され得る。 以下の表で、結果を照合する：
【０１２２】
【表１】
【０１２３】 したがって、本発明の目的は、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその塩の１つ
を製薬上許容可能な酸とともに包含する製剤組成物でもある。 本発明の目的は、特に、有効量のこれらの化合物の１つを包含する、血小板の
凝集を阻止するための化合物である。 本発明の目的は、 −哺乳類におけるフィブリノーゲンの血小板との結合の阻止方法であって、有
効量のこれらの化合物の１つをこの哺乳類に投与することを包含する方法、 −患者における血栓の治療方法であって、有効量のこれらの化合物の１つをこ
の患者に投与することを包含する方法、 でもある。
を製薬上許容可能な酸とともに包含する製剤組成物でもある。 本発明の目的は、特に、有効量のこれらの化合物の１つを包含する、血小板の
凝集を阻止するための化合物である。 本発明の目的は、 −哺乳類におけるフィブリノーゲンの血小板との結合の阻止方法であって、有
効量のこれらの化合物の１つをこの哺乳類に投与することを包含する方法、 −患者における血栓の治療方法であって、有効量のこれらの化合物の１つをこ
の患者に投与することを包含する方法、 でもある。
【０１２４】 式（Ｉ）の化合物は、特に、以下の分野で用いられ得る： （ｉ）心臓手術（冠状動脈バイパス）または介入的心臓病術（経管経皮血管形
成、動脈内膜切除、ステント挿入）の進行中の動脈血栓の危険性の短期防止； −これらの場合、動脈血栓の危険の承認済予防処置に化合物を付加する；アセ
チルサリチル酸の経口投与は介入前に開始（150〜500 mg/日、経口投与）し、そ
の後、以下のように継続する：非分別ヘパリンの静脈内注入を介入中に開始して
、48〜96時間持続する。次に、式Ｉの化合物の投与を、アスピリン投与と同時に
経口的に（0.5〜1.5 mg/kg）、またはボーラス投与と併用して、または併用せず
に、静脈内注入（0.25〜1 mg/kg/24時間）により、実行する。48時間後に、処置
が静脈内投与された場合、入院ケアおよびその後の外来治療ケアを促すために、
それは経口投与（12時間間隔で２回の用量摂取中に0.25〜10 mg/kg）に交替させ
る。
成、動脈内膜切除、ステント挿入）の進行中の動脈血栓の危険性の短期防止； −これらの場合、動脈血栓の危険の承認済予防処置に化合物を付加する；アセ
チルサリチル酸の経口投与は介入前に開始（150〜500 mg/日、経口投与）し、そ
の後、以下のように継続する：非分別ヘパリンの静脈内注入を介入中に開始して
、48〜96時間持続する。次に、式Ｉの化合物の投与を、アスピリン投与と同時に
経口的に（0.5〜1.5 mg/kg）、またはボーラス投与と併用して、または併用せず
に、静脈内注入（0.25〜1 mg/kg/24時間）により、実行する。48時間後に、処置
が静脈内投与された場合、入院ケアおよびその後の外来治療ケアを促すために、
それは経口投与（12時間間隔で２回の用量摂取中に0.25〜10 mg/kg）に交替させ
る。
【０１２５】 （ｉｉ）不安定狭心症または心筋梗塞の症状を示しやすい患者における動脈血
栓の危険の二次予防。これらの場合、本発明の化合物の大生物利用能、即ち、そ
れらがフィブリノーゲンの血小板との結合を阻止し得るために、有効な循環濃度
を迅速に獲得する能力により、患者がこの動脈血栓の危険性を示す期間中、経口
的に、本発明の薬剤製品を用いることができる。これらの場合には、これらの化
合物は、その高生物利用能およびそれらの長作用持続時間によって、1〜3回経口
摂取／日の割合で投与するのが有益であり、用量は、0.5〜10 mg/kgの範囲で選
択される。
栓の危険の二次予防。これらの場合、本発明の化合物の大生物利用能、即ち、そ
れらがフィブリノーゲンの血小板との結合を阻止し得るために、有効な循環濃度
を迅速に獲得する能力により、患者がこの動脈血栓の危険性を示す期間中、経口
的に、本発明の薬剤製品を用いることができる。これらの場合には、これらの化
合物は、その高生物利用能およびそれらの長作用持続時間によって、1〜3回経口
摂取／日の割合で投与するのが有益であり、用量は、0.5〜10 mg/kgの範囲で選
択される。
【０１２６】 本特許出願に記載された活性成分のうちの１つを包含する製剤組成物は、塩基
の形態でまたは製薬上許容可能な塩の形態で、あるいはエステル機能を包含する
プロドラッグの形態で活性物質を混入し、この機能は次に、経口投与後にin viv
oで放出される。これらの製剤組成物は、当業者に既知の製造アジュバントおよ
びビヒクルを混入する。後者は、薬局方により承認された製薬ツールの範囲から
選択される。経口経路を意図された製剤形態の調製に関して言及され得る例は、
デンプン、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ゼラチン等である。用いられ得
る製剤形態は、考え得る以下のものから選択される：分割可能または非分割可能
錠剤、カプセル、薬用ドロップ、顆粒、粉末。処置される病状の特性および各患
者の形態によって、血小板GpIIb/IIIa受容体の占有有効レベルを保持するために
、１日経口用量は0.02〜50 mg/kg/日で、一定間隔で１〜３回に分けて摂取され
る。静脈内経路を介して、急性相の治療を意図された製剤形態は、手術追跡調査
の即時的進展の一関数として最も有効である血小板凝集の阻止を基礎にして、個
々の用量適応を可能にするよう設計される。この情況では、注入用の凍結乾燥物
および易使用溶液が、0.01 mg/kg/日〜20 mg/kg/日の投与量範囲内の投与量を個
別的変更を可能にする。
の形態でまたは製薬上許容可能な塩の形態で、あるいはエステル機能を包含する
プロドラッグの形態で活性物質を混入し、この機能は次に、経口投与後にin viv
oで放出される。これらの製剤組成物は、当業者に既知の製造アジュバントおよ
びビヒクルを混入する。後者は、薬局方により承認された製薬ツールの範囲から
選択される。経口経路を意図された製剤形態の調製に関して言及され得る例は、
デンプン、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ゼラチン等である。用いられ得
る製剤形態は、考え得る以下のものから選択される：分割可能または非分割可能
錠剤、カプセル、薬用ドロップ、顆粒、粉末。処置される病状の特性および各患
者の形態によって、血小板GpIIb/IIIa受容体の占有有効レベルを保持するために
、１日経口用量は0.02〜50 mg/kg/日で、一定間隔で１〜３回に分けて摂取され
る。静脈内経路を介して、急性相の治療を意図された製剤形態は、手術追跡調査
の即時的進展の一関数として最も有効である血小板凝集の阻止を基礎にして、個
々の用量適応を可能にするよう設計される。この情況では、注入用の凍結乾燥物
および易使用溶液が、0.01 mg/kg/日〜20 mg/kg/日の投与量範囲内の投与量を個
別的変更を可能にする。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ， ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，Ｇ Ｅ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ， ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，Ｍ Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ， ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，Ｚ Ａ，ＺＷ (72)発明者 アンリ，マルグリート フランス国，エフ−94701 メゾン アル フォル，アブニュ デュ プロフェスール カディオ，19，ラボラトワール エル． ラフォン (72)発明者 ジブロー，ティエリー フランス国，エフ−94300 バンサンヌ， リュ マスー，55 (72)発明者 ルスール，ブリジット フランス国，エフ−77420 シャンプ ス ール マルヌ，リュ デュ ピベール，71 Ｆターム(参考） 4C086 AA01 AA02 AA03 BC49 NA14 ZA54 ZC48
Claims (11)
- 【請求項１】 一般式（Ｉ）： 【化１】 （式中、Ｒ1は、水素、Ｃ1〜Ｃ4のアルキル基およびフェニル（Ｃ1〜Ｃ4アルキ
ル）基から選択され、 Ｒ2は、水素、ヒドロキシル基、およびアミジノ基のための保護基から
選択され、 Ｒ3は、次式： −ＮＨ−ＣＯ−Ｒ6 （ここで、Ｒ6はＣ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルコキシ、ベンジルオ
キシ、メトキシフェニル、ジメトキシフェニル、ベンゾジオキソリル及びベンゾ
ジオキサニル基から選択される）の基および次式： −ＮＨ−ＳＯ2−Ｒ7 （ここでＲ7は、 任意に、ハロゲン、ヒドロキシル基およびトリフルオロメチル基か
ら選択される１つ又はそれ以上の基で置換されるＣ1〜Ｃ5アルキル基、 一または二環式Ｃ3〜Ｃ12シクロアルキル基、 一、二または三環式Ｃ6〜Ｃ14アリール基、 ピリジル、チエニル、キノリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾジオ
キソリルおよびイソキサゾリル基から選択されるヘテロアリール基、 フェニル（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルおよびナフチル（Ｃ1〜Ｃ4）アルキ
ル基、 ならびに次式： 【化２】 （式中、ｎ＝１、２または３） から選択され、Ｒ7のアリールまたはヘテロアリール基は、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4
アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ1〜Ｃ4アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルオキ
シ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルスルホニル、ニトロ、ジ（（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル）アミノ
、フェニル、ナフチルならびにチエニル、フリルおよびピリジル基から選択され
るヘテロアリール基から、そして基−ＣＯＯＲ、−ＣＨ2−ＣＯＯＲまたは−Ｏ
−ＣＨ2ＣＯＯＲ（ＲはＣ1〜Ｃ4アルキル基である）から別々に選択される１つ
又はそれ以上の基で任意に置換される） の基から選択され、 Ｒ4およびＲ5は、互いに別々に、水素、Ｃ1〜Ｃ5アルキル基から選択さ
れるか、あるいは窒素原子と一緒になって、ピペリジルおよびモルホリニル基か
ら選択される基を形成し、そして オキソ基は、ピペラジン上の位置２または３にある） の化合物、および製薬上許容可能な酸とのそれらの付加塩。 - 【請求項２】 Ｒ3が基−ＮＨ−ＳＯ2−Ｒ7である、請求項１の化合物。
- 【請求項３】 Ｒ7がフェニルおよびトリル基から選択される請求項２の化
合物。 - 【請求項４】 以下の： エチル（２Ｓ）−３−｛［２−（４−｛４−［アミノ（イミノ）メチル］フェ
ニル｝−２−オキソピペラジノ）アセチル］アミノ｝−２−［（フェニルスルホ
ニル）アミノ］プロパノエート； （２Ｓ）−３−｛［２−（４−｛４−［アミノ（イミノ）メチル］−フェニル
｝−２−オキソピペラジノ）アセチル］アミノ｝−２−［（フェニルスルホニル
）アミノ］プロパン酸； （２Ｓ）−３−｛［２−（４−｛４−［アミノ［（エトキシカルボニル）イミ
ノ］メチル］フェニル｝−２−オキソピペラジノ）アセチル］アミノ｝−２−｛
［フェニルスルホニル］アミノ｝プロパン酸； エチル（２Ｓ）−３−｛［２−（４−｛４−［イミノ（モルホリノ）メチル］
フェニル｝−２−オキソピペラジノ）アセチル］アミノ｝−２−｛［４−トルエ
ンスルホニル］アミノ｝プロパノエート； （２Ｓ）−３−｛［２−（４−｛４−［アミノ（イミノ）メチル］フェニル｝
−２−オキソピペラジノ）アセチル］アミノ｝−２−｛［４−トルエンスルホニ
ル］アミノ｝プロパン酸； ならびに製薬上許容可能な酸とのそれらの付加塩。 - 【請求項５】 請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、以下
の： ａ）次式： 【化３】 （式中、Ｚは以下の基： 【化４】 の前駆体基である）の酸を、次式： 【化５】 のアミンと反応させて、次式： 【化６】 の化合物を生じ、そして ｂ）基Ｚを以下の基： 【化７】 に変換することによる方法。 - 【請求項６】 活性成分として請求項１〜４のいずれか１の化合物を含む治
療用組成物。 - 【請求項７】 抗血栓薬品の製造のための、請求項１〜４のいずれか１の化
合物の使用。 - 【請求項８】 哺乳類のフィブリノーゲンの血小板との結合の阻止方法であ
って、有効量の請求項１の化合物の投与を含む方法。 - 【請求項９】 患者における血小板凝集の阻止方法であって、有効量の請求
項１の化合物のこの患者への投与を含む方法。 - 【請求項１０】 患者における血栓の治療方法であって、有効量の請求項１
の化合物をこの患者に投与することを含む方法。 - 【請求項１１】 患者における血栓の危険性の予防方法であって、有効量の
請求項１の化合物のこの患者への投与を含む方法。
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9809169A FR2781221B1 (fr) | 1998-07-17 | 1998-07-17 | Piperazinones substituees en alpha |
| FR98/09169 | 1998-07-17 | ||
| PCT/FR1999/001751 WO2000004001A1 (fr) | 1998-07-17 | 1999-07-16 | Piperazinones substituees et leurs applications en therapeutique |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
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|---|---|---|---|
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| Country | Link |
|---|---|
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2012522045A (ja) * | 2009-03-30 | 2012-09-20 | ドン ア ファーマシューティカル カンパニー リミテッド | ジペプチジルペプチダーゼ−ｉｖ阻害剤及び中間体の改良された製造方法 |
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| WO2005081954A2 (en) | 2004-02-25 | 2005-09-09 | Wyeth | Inhibitors of protein tyrosine phosphatase 1b |
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