WO2016019846A1 - 一种达比加群酯衍生物及其制备方法和在药学上的用途 - Google Patents

一种达比加群酯衍生物及其制备方法和在药学上的用途 Download PDF

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WO2016019846A1
WO2016019846A1 PCT/CN2015/086019 CN2015086019W WO2016019846A1 WO 2016019846 A1 WO2016019846 A1 WO 2016019846A1 CN 2015086019 W CN2015086019 W CN 2015086019W WO 2016019846 A1 WO2016019846 A1 WO 2016019846A1
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pyridin
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魏用刚
邱关鹏
雷柏林
李瑶
张晨
郑苏欣
杨家亮
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四川海思科制药有限公司
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings

Definitions

  • the present invention relates to a dabigatran etexilate derivative, and stereoisomers thereof and pharmaceutically acceptable salts thereof, and to the use of a medicament for the prevention and treatment of a thromboembolic disease.
  • cardiovascular disease is one of the main causes of death in humans.
  • One of its main aspects is thrombosis, which is caused by a series of complex reactions.
  • Blood coagulation is a protective mechanism of the organism whereby the defect of the vessel wall can be "sealed” quickly and reliably, thus avoiding blood loss or minimizing it. Maintaining normal hemostasis, ie hemorrhage and clotting balance, is regulated by a complex mechanism. Unregulated activation of the coagulation system or lack of inhibition of the activation process can lead to a variety of diseases and complications, such as venous thrombosis, deep vein thrombosis, pulmonary embolism, atherosclerosis, acute coronary syndrome, cerebrovascular disease and the like.
  • Oral anti-hemagglutination drugs that have been marketed mainly include direct thrombin inhibitors, factor Xa inhibitors, factor IX inhibitors, tissue factor inhibitors, and novel vitamin K antagonists.
  • dabigatran etexilate is an oral, selective and highly potent thrombin inhibitor. It has been clinically proven to replace warfarin to prevent stroke and systemic embolism in patients with non-valvular atrial fibrillation and to replace enoxaparin sodium. The first choice for the prevention of venous thromboembolic events in patients undergoing major plastic surgery.
  • Dabigatran etexilate was marketed in 2008 and is used to prevent stroke or systemic embolism, deep vein thrombosis (DVT) or pulmonary vascular occlusion and its recurrence in patients with non-valvular atrial fibrillation. It is a double prodrug obtained by esterification of the free carboxyl group and the thiol group in the dabigatran group, which solves the problem that the insoluble thiol group can not be taken orally, and improves the oral bioavailability. . After oral administration of dabigatran etexilate, it is absorbed from the gastrointestinal tract and then rapidly converted into dabigatran in the body to exert an anticoagulant effect. However, the oral bioavailability of dabigatran diester is low, only 3 to 7%, so the higher dosage is medicinal and the side effects are increased.
  • dabigatran and its analogs as well as prodrugs thereof such as alkyl carboxylates, sulfonyl substituted carboxylic acid esters or sulfonylamino groups
  • CN102875533 and CN102838588 patents report Dabiga Group of ferulic acid or sulphate prodrugs, and has a certain anti-coagulant effect
  • CN200910211164, CN200910211165 and CN201210158600 disclose dabigatran carbonate, carboxylic acid ester and other prodrugs.
  • the object of the present invention is to solve the problem that dabigatran cannot be taken orally because of its strong alkalinity, and provide a novel and effective problem.
  • Oral dabigatran prodrugs with good stability, solubility, bioavailability, and low dose, low toxic side effects or long-acting effects.
  • the present invention relates to a dabigatran etexilate derivative, and stereoisomers thereof and pharmaceutically acceptable salts thereof, and to the use of a medicament for the prevention and treatment of a thromboembolic disease.
  • the present invention relates to a compound and a stereoisomer thereof, and a pharmaceutically acceptable salt, wherein the compound is selected from one of the following structures:
  • the compound according to the invention and the stereoisomers and pharmaceutically acceptable salts thereof, wherein the salt is selected from the group consisting of hydrochlorides, hydrobromides, sulfates, nitrates, phosphates, Acetate, maleate, succinate, mandelate, fumarate, malonate, malate, 2-hydroxypropionate, oxalate, glycolate, salicylic acid Salt, glucuronide, galacturonate, citrate, tartrate, aspartate, glutamate, benzoate, cinnamate, p-toluenesulfonate, benzenesulfonic acid Salt, mesylate, ethanesulfonate, triflate, ferulic acid or a combination thereof.
  • the salt is selected from the group consisting of hydrochlorides, hydrobromides, sulfates, nitrates, phosphates, Acetate, maleate, succinate, mandelate, fumarate, malonate
  • the invention further provides a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective amount of a compound of the invention, or a stereoisomer or pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier or excipient.
  • the invention further provides the use of a compound of any of the foregoing, and a stereoisomer thereof, and a pharmaceutically acceptable salt thereof, for the manufacture of a medicament for the treatment of a disease associated with a thrombin inhibitor.
  • the present invention also provides the use of a pharmaceutical composition as described above for the preparation of a medicament for treating a disease associated with thrombin inhibitors.
  • the thrombin-related disease is selected from a thromboembolic disorder.
  • the thromboembolic disease is selected from the group consisting of venous thrombosis and arterial embolization.
  • the present invention further provides a method of treating a disease associated with a thrombin inhibitor, wherein the method comprises administering a compound of the present invention, or a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt, or the present invention Compositions.
  • the thrombin-related disease is selected from a thromboembolic disorder.
  • the thromboembolic disease is selected from the group consisting of venous thrombosis and arterial embolization.
  • the structure of the compound is determined by nuclear magnetic resonance (NMR) or (and) mass spectrometry (MS).
  • NMR shift ( ⁇ ) is given in units of 10 -6 (ppm).
  • the NMR was measured using a (Bruker Avance III 400 and Bruker Avance 300) nuclear magnetic apparatus, and the solvent was deuterated dimethyl sulfoxide (DMSO-d6), deuterated chloroform (CDCl 3 ), deuterated methanol (CD 3 OD), The internal standard is tetramethylsilane (TMS).
  • the HPLC was measured using an Agilent 1260 DAD high pressure liquid chromatograph (Zorbax SB-C18 100 x 4.6 mm).
  • Thin layer chromatography silica gel plate uses Yantai Yellow Sea HSGF254 or Qingdao GF254 silica gel plate.
  • the specification of silica gel plate used for thin layer chromatography (TLC) is 0.15mm ⁇ 0.20mm.
  • the specification for thin layer chromatography separation and purification is 0.4mm. ⁇ 0.5mm.
  • the known starting materials of the present invention may be synthesized by or according to methods known in the art, or may be purchased from Titan Technology, Anheji Chemical, Shanghai Demer, Chengdu Kelon Chemical, Suiyuan Chemical Technology, and Belling Technology. And other companies.
  • the nitrogen atmosphere means that the reaction flask is connected to a nitrogen balloon having a volume of about 1 L.
  • the hydrogen atmosphere means that the reaction flask is connected to a hydrogen balloon of about 1 L volume.
  • the hydrogenation reaction is usually evacuated, charged with hydrogen, and operated three times.
  • reaction was carried out under a nitrogen atmosphere.
  • the solution means an aqueous solution.
  • reaction temperature is room temperature.
  • the most suitable reaction temperature at room temperature is from 20 ° C to 30 ° C.
  • Ethyl propionate (1a) (63 g, 100 mmol) was added to a mixed solvent of ethanol (600 mL) and water (300 mL), and sodium hydroxide (8 g, 200 mmol) was added thereto, and the mixture was stirred at room temperature for half an hour until the reaction liquid was clarified.
  • Example 1 The preparation method is referred to Example 1.
  • Example 8 The preparation method is referred to in Example 8.
  • Example 1 The preparation method is referred to Example 1.
  • Example 1 The preparation method is referred to Example 1.
  • the third step 2-(((amino-(4-((3-ethoxy-3-oxopropyl))pyridin-2-yl)carbamoyl)-methyl-1H- Benzo[d]imidazol-2-yl)methyl)amino)phenyl)methylene)carbamoyloxy)ethyl(S)-2-tert-butoxycarbonylamino-3-methylbutyrate Acid ester (28D)
  • Example 15 For the preparation method, see Example 15 and a conventional salt preparation method.
  • the suspension of the group prototype drug was collected from the eyelids, anticoagulated by heparin, and centrifuged at 3000 ° C for 10 min at 4 ° C for 5 min before administration (0 h) and 5 min, 15 min, 30 min, 1.0, 2.0, 4.0, 8.0, 24.0 h after administration.
  • the plasma was separated and stored at -80 ° C for testing. Take 30ul of rat plasma at each time point, add 200ul of internal standard solution (7.5ng/mL verapamil), vortex for 1min, centrifuge at 13000rpm for 10min at 4°C, and take 190ul of supernatant for LC-MS/MS (Shimadzu Company lc-20A Technology Co., Ltd., API4000+) analysis.
  • the main pharmacokinetic parameters were analyzed by WinNonlin 6.3 software non-compartmental model. The results are shown in Table 1.
  • the compound of the present invention has good pharmacokinetic characteristics, and after oral administration, it is rapidly converted into an active ingredient in vivo, and the maximum blood concentration can be reached in about half an hour.

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Abstract

本发明涉及一种达比加群酯衍生物及其立体异构体或药学上可接受的盐，以及在制备用于预防和治疗血栓栓塞疾病的药物中的用途。

Description

一种达比加群酯衍生物及其制备方法和在药学上的用途 技术领域
本发明涉及一种达比加群酯衍生物及其立体异构体和药学上可接受的盐，以及在制备用于预防和治疗血栓栓塞疾病的药物中的用途。
背景技术
目前，心血管疾病是导致人类死亡的主要原因之一，它的一个主要方面是血栓形成，血栓形成是由一系列复杂反应引起凝血而致。血液凝固是生物体的一种保护机制，借此可很快并且可靠地“密封”血管壁的缺损，因此可以避免失血或将其降到最低限度。维持正常止血作用，即出血和凝血平衡，受一个复杂机制的调控。不受调控的活化凝血系统或缺乏活化过程的抑制作用都可能导致多种疾病和并发症，例如静脉血栓、深静脉血栓、肺栓塞、动脉粥样硬化、急性冠状综合征、脑血管疾病等。
现已上市的口服抗血凝药物主要有直接凝血酶抑制剂、Xa因子抑制剂、IX因子抑制剂、组织因子抑制剂和新型维生素K拮抗剂等。其中达比加群酯是一种口服的、选择性的高效凝血酶抑制剂，临床已证明能够替代华法林成为预防非瓣膜性心房纤维性颤动患者中风和全身栓塞及替代依诺肝素钠成为预防主要整形术后患者静脉血栓栓塞事件的首选用药。
达比加群酯于2008年上市，被用于预防非瓣膜病性房颤患者的卒中或全身性栓塞、深部静脉血栓(DVT)或肺血管阻塞及其复发。它是达比加群分子中的游离羧基和脒基分别成酯后得到的双前体药物，解决了因达比加群强碱性脒基存在而不能口服的问题，提高了口服生物利用度。达比加群酯口服后，从胃肠道吸收，然后快速在体内转化为达比加群，从而发挥抗凝血作用。但是达比加群双酯的口服生物利用度较低，仅有3～7％，所以药用剂量较高，增加了胃肠道副作用。
目前已有不少文献报道了达比加群的前体药物。如WO09837075和WO2004014894专利公开了达比加群及其类似物，以及其烷基羧酸酯、被磺酰基取代的羧酸酯或磺酰基氨基等前体药物；CN102875533和CN102838588专利报道了达比加群的阿魏酸或川弓嗪前体药物，并具有一定的抗凝血作用；CN200910211164、CN200910211165和CN201210158600等专利公开了达比加群的碳酸酯、羧酸酯等前体药物。
本发明的目的在于解决达比加群因其强碱性而不能口服的问题，提供一种新颖有效 的具有良好稳定性、溶解度、生物利用度以及低剂量、低毒副作用或长效的可口服的达比加群前药。
发明内容
本发明涉及一种达比加群酯衍生物及其立体异构体和药学上可接受的盐，以及在制备用于预防和治疗血栓栓塞疾病的药物中的用途。
本发明涉及一种化合物及其立体异构体，和药学上可接受的盐，其中该化合物选自如下结构之一：
Figure PCTCN2015086019-appb-000001
Figure PCTCN2015086019-appb-000002
本发明优选方案，根据本发明所述化合物及其立体异构体和药学上可接受的盐，其中所述的盐选自盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、乙酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、扁桃酸盐、富马酸盐、丙二酸盐、苹果酸盐、2-羟基丙酸盐、草酸盐、羟乙酸盐、水杨酸盐、葡萄糖醛酸盐、半乳糖醛酸盐、枸橼酸盐、酒石酸盐、门冬氨酸盐、谷氨酸盐、苯甲酸盐、肉桂酸盐、对甲苯磺酸盐、苯磺酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、三氟甲磺酸盐、阿魏酸盐或它们的组合。
本发明进一步提供一种药物组合物，所述药物组合物含有治疗有效剂量的本发明化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体或者赋形剂。
本发明进一步提供一种前面任意所述的化合物及其立体异构体和药学上可接受的盐，在制备治疗与凝血酶抑制剂相关疾病药物中的用途。
本发明还提供一种前面所述的药物组合物在制备治疗与凝血酶抑制剂相关疾病药物中的用途。
本发明优选方案，其中所述的与凝血酶抑制剂相关疾病选自血栓栓塞疾病。
本发明优选方案，其中所述的血栓栓塞疾病选自静脉血栓和动脉栓塞。
本发明进一步提供一种治疗与凝血酶抑制剂相关疾病的方法，其中所述方法包括给药本发明所述的化合物或其立体异构体、或药学上可接受的盐，或本发明所述的组合物。
本发明优选方案，其中所述的与凝血酶抑制剂相关疾病选自血栓栓塞疾病。
本发明优选方案，其中所述的血栓栓塞疾病选自静脉血栓和动脉栓塞。
具体实施方式
以下结合附图及实施例详细说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围包括但是 不限于此。
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或(和)质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用(Bruker Avance III 400和Bruker Avance300)核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，氘代氯仿(CDCl3)，氘代甲醇(CD3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
MS的测定用(Agilent 6120B(ESI)和Agilent 6120B(APCI))。
HPLC的测定使用安捷伦1260DAD高压液相色谱仪(Zorbax SB-C18 100×4.6mm)。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm～0.20mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。
柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
本发明的己知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买于泰坦科技、安耐吉化学、上海德默、成都科龙化工、韶远化学科技、百灵威科技等公司。
氮气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氮气气球。
氢气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氢气气球。
氢化反应通常抽真空，充入氢气，反复操作3次。
实施例中无特殊说明，反应在氮气氛下进行。
实施例中无特殊说明，溶液是指水溶液。
实施例中无特殊说明，反应的温度为室温。
室温最适宜的反应温度，为20℃～30℃。
中间体1
3-[[2-[[4-[N`-己氧基羰基甲脒]苯胺]甲基]-1-甲基-苯并咪唑-5-羰基]-(2-吡啶基)氨基]丙酸(中间体1)
3-[[2-[[4-[N`-hexoxycarbonylcarbamimidoyl]anilino]methyl]-1-methyl-benzimidazole-5-carb onyl]-(2-pyridyl)amino]propanoic acid
Figure PCTCN2015086019-appb-000003
Figure PCTCN2015086019-appb-000004
第一步：3-[[2-[[4-[N`-己氧基羰基甲脒]苯胺]甲基]-1-甲基-苯并咪唑-5-羰基]-(2-吡啶基)氨基]丙酸(中间体1)
3-[[2-[[4-[N`-hexoxycarbonylcarbamimidoyl]anilino]methyl]-1-methyl-benzimidazole-5-carb onyl]-(2-pyridyl)amino]propanoic acid
Figure PCTCN2015086019-appb-000005
将3-[[2-[[4-[N`-己氧基羰基甲脒]苯胺]甲基]-1-甲基-苯并咪唑-5-羰基]-(2-吡啶基)氨基]丙酸乙酯(1a)(63g,100mmol)加入到乙醇(600mL)和水(300mL)的混合溶剂中，加入氢氧化钠(8g,200mmol)，室温下搅拌半个小时，至反应液澄清。浓缩反应液，旋蒸掉大部分乙醇，加入水(200mL)，用10％的柠檬酸水溶液调节pH至4～5，大量粘稠状固体析出，过滤，将固体转移入反应瓶中，加入甲醇(300mL)，加热至固体溶解，继续搅拌至固体呈颗粒状，冷却至0℃，更多产品析出，过滤并干燥，得到白色固体状的标题化合物3-[[2-[[4-[N`-己氧基羰基甲脒]苯胺]甲基]-1-甲基-苯并咪唑-5-羰基]-(2-吡啶基)氨基]丙酸(中间体1)(50g，产率83％)。
LCMS m/z＝600.2[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.38(d,1H),7.79(d,2H),7.56(m,1H),7.48(s,1H),7.39(d,1H),7.14(m,2H),6.95(d,2H),6.77(d,2H),4.60(d,2H),4.18(t,2H),3.99(t,2H),3.77(s,3H),2.68-2.58(m,2H),1.58(dd,2H),1.29(d,6H),0.87(t,3H)。
实施例1
(R)3-[[2-[[4-[N`-3-[[2-[[4-[N`-己氧基羰基甲脒]苯胺]甲基]-1-甲基-苯并咪唑-5-羰基]-(2-吡啶基)氨基]丙酸(四氢呋喃-3-基)酯(化合物1)
(R)-tetrahydrofuran-3-yl 3-[[2-[[4-[N`-hexoxycarbonylcarbamimidoyl]anilino]methyl]-1-methyl-benzimidazole-5-carbonyl]-(2-pyridyl)amino]propanoate
Figure PCTCN2015086019-appb-000006
将3-[[2-[[4-[N`-己氧基羰基甲脒]苯胺]甲基]-1-甲基-苯并咪唑-5-羰基]-(2-吡啶基)氨基]丙酸(中间体1)(3g,5mmol)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(50mL)中，依次加入(R)-(-)-3-羟基四氢呋喃(1A)(0.98g,7.5mmol)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.2g,6.5mmol)和4-二甲氨基吡啶(0.37g,3mmol)，室温下反应过夜，停止反应，减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝0/1～5/95)，然后溶于二氯甲烷(50mL)中，用10％的磷酸二氢钠溶液(100mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩，剩余物用二氯甲烷和甲基叔丁基醚的混合溶剂(二氯甲烷/甲基叔丁基醚(v/v)＝1/2)重结晶，过滤并干燥，得到浅黄固体状的标题化合物(R)3-[[2-[[4-[N`-3-[[2-[[4-[N`-己氧基羰基甲脒]苯胺]甲基]-1-甲基-苯并咪唑-5-羰基]-(2-吡啶基)氨基]丙酸(四氢呋喃-3-基)酯(化合物1)(500mg，产率15％)。
LCMS m/z＝670.2[M+1]。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.47-8.39(m,1H),7.76(d,2H),7.71(s,1H),7.37-7.28(m,2H),7.12(d,1H),6.99(dd,1H),6.74-6.65(m,3H),5.40-5.20(m,2H),4.50(d,2H),4.43(t,2H),4.14(t,2H),3.95-3.75(m,4H),3.72(s,3H),2.81(t,2H),2.13(dt,1H),2.06-1.94(m,1H),1.79-1.67(m,2H),1.40(dd,2H),1.31(dd,4H),0.89(t,3H)。
实施例2
环丙基甲基3-[[2-[[4-[N`-己氧羰基甲脒基]苯氨基]甲基]-1-甲基-苯并咪唑-5-羰基]-(2-吡啶基)氨基]丙酸酯(化合物2)
cyclopropylmethyl 3-[[2-[[4-[N`-hexoxycarbonylcarbamimidoyl]anilino]methyl]-1-meth yl-benzimidazole-5-carbonyl]-(2-pyridyl)amino]propanoate
Figure PCTCN2015086019-appb-000007
制备方法参见实施例1。
LCMS m/z＝654.33[M+1]。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.41(d,1H),7.78-7.65(m,3H),7.37-7.27(m,2H),7.10(d,1H),6.98(dd,1H),6.71(d,1H),6.66(t,2H),5.38(s,1H),4.44(dd,4H),4.14(t,2H),3.85(d,2H),3.71(d,3H),2.83(t,2H),1.82-1.59(m,2H),1.50-1.36(m,2H),1.36-1.26(m,4H),1.07(m,1H),0.89(t,3H),0.54(m,2H),0.25(t,2H)。
实施例3
四氢吡喃-3-基甲基3-[[2-[[4-[N'-己氧羰基甲脒基]苯氨基]甲基]-1-甲基苯并咪唑-5-羰基]-(2-吡啶基)氨基]丙酸乙酯(化合物3)
tetrahydropyran-3-ylmethyl 3-[[2-[[4-[N'-hexoxycarbonylcarbamimidoyl]anilino]methyl]-1-methyl-benzimidazole-5-carbonyl]-(2-pyridyl)amino]propanoate
Figure PCTCN2015086019-appb-000008
制备方法参见实施例1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.01(s,1H),8.69(s,1H),8.39(dd,1H),7.79(d,2H),7.54(m,1H),7.47(d,1H),7.40(d,1H),7.19-7.08(m,2H),6.93(t,1H),6.89(d,1H),6.76(d,2H),4.59(d,2H),4.22(t,2H),3.98(t,2H),3.90-3.79(m,2H),3.79-3.75(m,3H),3.70(m,2H),3.26(d,1H),3.12(dd,1H),2.70(t,2H),1.83-1.66(m,2H),1.63-1.51(m,3H),1.48-1.39(m,1H),1.37-1.22(m,8H),0.87(t,3H)。
LCMS m/z＝698.2[M+1]。
实施例4
(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基3-(2-(((4-(N”-((己氧基)羰基))甲脒基)苯基)氨基)甲基)-1-甲基-N-(吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺基)丙酸乙酯(化合物4)
(5-methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)methyl 3-(2-(((4-(N'-((hexyloxy)carbonyl)carbamimido  yl)phenyl)amino)methyl)-1-methyl-N-(pyridin-2-yl)-1H-benzo[d]imidazole-5-carboxamido)pr opanoate
Figure PCTCN2015086019-appb-000009
制备方法参见实施例1。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.42(dd,1H),7.75(d,2H),7.70(d,1H),7.35-7.23(m,3H),7.12(d,1H),6.98(dd,1H),6.72-6.62(m,3H),5.36(s,1H),4.80(s,2H),4.49(d,2H),4.43(t,2H),4.14(t,2H),3.72(s,3H),2.86(t,2H),2.12(s,3H),1.77-1.66(m,2H),1.47-1.36(m,2H),1.31(dd,4H),0.89(t,3H)。
MS m/z(ESI)＝712.2[M+1]。
实施例5
(2-甲氧苯基)甲基3-[[2-[[4-[N`-己氧羰基甲眯基]苯胺]甲基]-1-甲基-苯并咪唑-5-羰基]-(2-吡啶基)氨基]丙酸酯(化合物5)
(2-methoxyphenyl)methyl 3-[[2-[[4-[N`-hexoxycarbonylcarbamimidoyl]anilino]methyl]-1-methyl-benzimiazole-5-carbonyl]-(2-pyridyl)amino]propanoate
Figure PCTCN2015086019-appb-000010
制备方法参见实施例1。
LCMS m/z＝720.34.30[M+1]。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.39(dd,1H),7.75(d,2H),7.70(d,1H),7.34-7.26(m,4H),7.08(d,1H),7.00-6.89(m,2H),6.87(d,1H),6.68(t,3H),5.33(s,1H),5.13(s,2H),4.46(dd,4H),4.14(t,2H),3.82(s,3H),3.70(s,3H),2.88(t,2H),1.71(dd,2H),1.40(dd,2H),1.35-1.27(m,4H),0.89(t,3H)。
实施例6
3-(2-(((4-(N'-((4-环丙基丁氧基)羰基)甲脒基)苯基)氨基)甲基)-1-甲基-N-(吡啶-2- 基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺基)丙酸乙酯(化合物6)
ethyl 3-(2-(((4-(N'-((4-cyclopropylbutoxy)carbonyl)carbamimidoyl)phenyl)amino)methyl)-1-methyl-N-(pyridin-2-yl)-1H-benzo[d]imidazole-5-carboxamido)propanoate
Figure PCTCN2015086019-appb-000011
反应瓶中加入4-环丙基丁基-1-醇(1g，8.76mmol)和四氢呋喃(12mL)，然后加入N，N'-羰基二咪唑(1.54g，9.49mmol)，室温搅拌1小时，减压浓缩得油状物。另取反应瓶加入3-(2-(((4-脒基苯基)氨基)甲基)-1-甲基-N-(吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺基)丙酸乙酯对甲苯磺酸盐(6A)(4.9g，7.3mmol)，及油状物，丙酮(120mL)，水(60mL)。室温搅拌5小时，减压蒸干丙酮，残留物中加入水(60mL)，乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(90mL)，无水硫酸钠干燥，缩，残留物用柱层析分离提纯(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝30:1-10:1)得到白色固体3-(2-(((4-(N'-((4-环丙基丁氧基)羰基)甲脒基)苯基)氨基)甲基)-1-甲基-N-(吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺基)丙酸乙酯(化合物6)(2.5g,53.5％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.42-8.41(d,1H),7.78-7.76(m,2H),7.71-7.69(m,1H),7.32-7.30(m,2H),7.14-7.11(d,1H),7.00-6.97(m,1H),6.73-6.69(m,3H),5.30(s,1H),4.51-4.50(d,2H),4.45-4.41(m,2H),4.17-4.13(t,3H),4.11-4.05(m,2H),3.73(s,3H),2.83-2.79(t,2H),1.78-1.73(m,2H),1.56-1.48(m,2H),1.27-1.20(m,5H),0.68-0.63(m,1H),0.40-0.37(m,2H),0.09-0.02(m,2H)。
实施例7
四氢-2H-吡喃-4-基3-(2-(((4-(N'-((己氧基)羰基)甲脒基)苯基)氨基)甲基)-1-甲基-N-(吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺基)丙酸酯(化合物7)
tetrahydro-2H-pyran-4-yl 3-(2-(((4-(N'-((hexyloxy)carbonyl)carbamimidoyl)phenyl)amino)methyl)-1-methyl-N-(pyridin-2-yl)-1H-benzo[d]imidazole-5-carboxamido)propanoate
Figure PCTCN2015086019-appb-000012
制备方法参见实施例1。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.41(d,1H),7.73(d,2H),7.69(s,1H),7.33(m,1H),7.31-7.27(m,1H),7.09(d,1H),6.99(dd,1H),6.71(d,1H),6.66(d,2H),5.41(s,1H),4.97-4.86(m,1H),4.48(d,2H),4.43(t,2H),4.14(t,2H),3.94-3.82(m,2H),3.71(s,3H),2.82(t,2H),1.92-1.82(m,2H),1.71(dd,2H),1.64(m,2H),1.41(m,2H),1.31(m,4H),0.89(t,3H)。
LCMS m/z＝684.3[M+1]。
实施例8
4-[[氨基-[4-[[5-[(3-乙氧基-3-氧代-丙基)-(2-吡啶基)氨基甲酰基]-1-甲基-苯并咪唑-2-基]甲胺基]苯基]亚甲基]氨基]-4-氧代丁酸甲酯(化合物8)
methyl 4-[[amino-[4-[[5-[(3-ethoxy-3-oxo-propyl)-(2-pyridyl)carbamoyl]-1-methyl-benzimidazol-2-yl]methylamino]phenyl]methylene]amino]-4-oxo-butanoate
Figure PCTCN2015086019-appb-000013
室温下，将3-(2-(((4-脒基苯基)氨基)甲基)-1-甲基-N-(吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺基)丙酸乙酯对甲苯磺酸盐(6A)(5.0g,7.45mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中，依次加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(3.12g,8.20mmol)，N,N-二甲基乙基胺(12.9g,74.5mmol)和丁二酸单甲酯(994mg,7.53mmol)，室温搅拌室温反应17小时。浓缩，残余物硅胶100g，二氯甲烷/甲醇(15:1)洗脱，得白色粉末状固体4-[[氨基-[4-[[5-[(3-乙氧基-3-氧代-丙基)-(2-吡啶基)氨基甲酰基]-1-甲基-苯并咪唑-2-基]甲胺基]苯基]亚甲基]氨基]-4-氧代丁酸甲酯(化合物8)(730mg,16％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.42(m,1H),7.77(m,2H),7.69(s,1H),7.39-7.27(m, 2H),7.12(d,1H),6.98(m,1H),6.70(m,3H),4.51(d,2H),4.43(t,2H),4.08(q,2H),3.78-3.66(m,7H),2.91(t,2H),2.81(t,2H),2.70(t,2H),1.23(m,4H)。
实施例9
[(3S)-四氢呋喃-3-基]-3-[[2-[[4-[N`-3-[[2-[[4-[N`-己氧基羰基甲脒]苯胺]甲基]-1-甲基-苯并咪唑-5-羰基]-(2-吡啶基)氨基]丙酸脂(化合物9)
[(3S)-tetrahydrofuran-3-yl]3-[[2-[[4-[N`-hexoxycarbonylcarbamimidoyl]anilino]methyl]-1-methyl-benzimidazole-5-carbonyl]-(2-pyridyl)amino]propanoate
Figure PCTCN2015086019-appb-000014
制备方法参见实施例1。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.42(d,1H),7.80-7.65(m,3H),7.37-7.30(m,1H),7.27(d,1H),7.08(d,1H),6.99(dd,1H),6.67(dd,3H),5.40(s,1H),5.25(dd,1H),4.51-4.37(m,4H),4.14(t,2H),3.94-3.74(m,4H),3.70(s,3H),2.81(t,2H),2.13(dt,1H),2.05-1.94(m,1H),1.78-1.66(m,2H),1.48-1.36(m,2H),1.30(dd,4H),0.89(t,3H)。
LCMS m/z＝670.3[M+1]。
实施例10
((3-(2-(((4-(N’-((己氧基)羰基)甲脒)苯基)氨基)甲基)-1-甲基-N-(吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺基)丙酰基)氧基)甲基甲基丁二酸酯(化合物10)
((3-(2-(((4-(N'-((hexyloxy)carbonyl)carbamimidoyl)phenyl)amino)methyl)-1-methyl-N-(pyridin-2-yl)-1H-benzo[d]imidazole-5-carboxamido)propanoyl)oxy)methyl methyl succinate
Figure PCTCN2015086019-appb-000015
将3-[[2-[[4-[N`-己氧基羰基甲脒]苯胺]甲基]-1-甲基-苯并咪唑-5-羰基]-(2-吡啶基)氨 基]丙酸(中间体1)(3.0g，5mmol)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(40mL)中，加入碳酸铯(3.3g,10.0mmol)，室温反应10分钟。再加入氯甲基甲基丁二酸(10A)(1.35g，7.5mmol)，碘化钠(0.75g，5.0mmol)，室温反应18小时。直接用油泵浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(乙酸乙酯：二氯甲烷(v/v)＝1:1～2:1)，然后加入6倍体积的二氯甲烷和12倍体积的甲基叔丁基醚重结晶，过滤，得到标题化合物((3-(2-(((4-(N’-((己氧基)羰基)甲脒)苯基)氨基)甲基)-1-甲基-N-(吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺基)丙酰基)氧基)甲基甲基丁二酸酯(化合物10)，白色固体(2.0g，产率57％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.44-8.39(m,1H),7.75(d,2H),7.69(s,1H),7.32(ddd,2H),7.11(d,1H),6.98(dd,1H),6.69(dd,3H),5.73(s,2H),5.35(s,1H),4.49(d,2H),4.43(t,2H),4.14(t,2H),3.72(s,3H),3.68(s,3H),2.88(t,2H),2.71-2.61(m,4H),1.76-1.65(m,2H),1.40(dd,2H),1.31(m,4H),0.89(t,3H)。
LCMS m/z＝744.2[M+H]。
实施例11
(1,3-二氧戊环-4-基)甲基3-(2-(((4-(N’-((己氧基)羰基)甲脒)苯基)氨基)甲基)-1-甲基-N-(吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺基)丙酸酯(化合物11)
(1,3-dioxolan-4-yl)methyl 3-(2-(((4-(N'-((hexyloxy)carbonyl)carbamimidoyl)phenyl)amino)methyl)-1-methyl-N-(pyridin-2-yl)-1H-benzo[d]imidazole-5-carboxamido)propanoate
Figure PCTCN2015086019-appb-000016
制备方法参见实施例1。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.42(d,1H),7.75(d,2H),7.70(s,1H),7.36-7.27(m,2H),7.11(d,1H),6.99(dd,1H),6.69(t,3H),5.36(s,1H),5.02(s,1H),4.89(s,1H),4.49(d,2H),4.44(t,2H),4.30-4.22(m,1H),4.13(dd,4H),3.97(dd,1H),3.75-3.65(m,4H),2.85(t,2H),1.77-1.65(m,2H),1.46-1.35(m,2H),1.35-1.28(m,4H),0.89(t,3H)。
LCMS m/z＝343.7[[M+2]/2]。
实施例12
1,3-二氧杂环己烷-5-基3-(2-(((4-(N’-((己氧基)羰基)甲脒)苯基)氨基)甲基)-1-甲基 -N-(吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺基)丙酸酯(化合物12)
1,3-dioxan-5-yl 3-(2-(((4-(N'-((hexyloxy)carbonyl)carbamimidoyl)phenyl)amino)methyl)-1-methyl-N-(pyridin-2-yl)-1H-benzo[d]imidazole-5-carboxamido)propanoate
Figure PCTCN2015086019-appb-000017
制备方法参见实施例1。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.43(d,1H),7.79(d,2H),7.73(s,1H),7.35-7.29(m,2H),7.14(d,1H),6.99(dd,1H),6.72(dd,3H),5.25(s,1H),4.91(d,1H),4.80(d,1H),4.76-4.68(m,1H),4.52(d,2H),4.47(t,2H),4.14(t,2H),3.99(dd,2H),3.91(dd,2H),3.74(s,3H),2.87(t,2H),1.72(dd,2H),1.46-1.36(m,2H),1.31(m,4H),0.89(t,3H)。
LCMS m/z＝686.3[M+H]。
实施例13
(1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己胺3-(2-(((4-(N'-((己氧基)羰基)甲脒基)苯基)氨基)甲基)-1-甲基-N-(吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺基)丙酸酯(化合物13)
(1R,2S,5R)-2-isopropyl-5-methylcyclohexyl 3-(2-((4-(N'-(hexyloxycarbonyl)carbamimidoyl)phenylamino)methyl)-1-methyl-N-(pyridin-2-yl)-1H-benzo[d]imidazole-5-carboxamido)propanoate
Figure PCTCN2015086019-appb-000018
制备方法参见实施例1。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.54-8.32(m,1H),7.75(d,2H),7.71(s,1H),7.38-7.27(m,2H),7.11(d,1H),6.99(dd,1H),6.71(dd,3H),5.36(s,1H),4.65(m,1H),4.48(t,2H),4.45-4.32(m,2H),4.14(t,2H),3.72(s,3H),2.90-2.70(m,2H),1.97-1.79(m,3H),1.78-1.56(m,5H),1.51-1.18(m,9H),1.12-0.77(m,13H),0.74(d,3H)。
LCMS m/z＝738.3[M+1]。
实施例14
3-[[2-[[4-[N`-(2-乙氧基-2-氧代-乙氧基)羰基甲脒基]苯胺基]甲基]-1-甲基-苯并咪唑-5-羰基]-(2-吡啶)氨基]丙酸乙脂(化合物14)
ethyl 3-[[2-[[4-[N`-(2-ethoxy-2-oxo-ethoxy)carbonylcarbamimidoyl]anilino]methyl]-1-methyl-benzimidazole-5-carbonyl]-(2-pyridyl)amino]propanoate
Figure PCTCN2015086019-appb-000019
第一步：2-乙氧基-2-氧代乙基1H-咪唑-1-甲酸酯(14B)
2-ethoxy-2-oxoethyl 1H-imidazole-1-carboxylate
Figure PCTCN2015086019-appb-000020
将羰基二咪唑(3.56g，22mmol)溶于四氢呋喃(20mL)中，升温到50℃，然后滴加2-羟基乙酸乙酯(20A)(2.08g，20mmol)，反应30分钟。反应结束后，冷却到室温，直接用于下一步，得到2-乙氧基-2-氧代乙基1H-咪唑-1-甲酸酯(14B)的四氢呋喃溶液(1.92g，产率100％)。
第二步：3-[[2-[[4-[N`-(2-乙氧基-2-氧代-乙氧基)羰基甲脒基]苯胺基]甲基]-1-甲基-苯并咪唑-5-羰基]-(2-吡啶)氨基]丙酸乙脂(化合物14)
ethyl 3-[[2-[[4-[N`-(2-ethoxy-2-oxo-ethoxy)carbonylcarbamimidoyl]anilino]methyl]-1-methyl-benzimidazole-5-carbonyl]-(2-pyridyl)amino]propanoate
Figure PCTCN2015086019-appb-000021
将3-(2-(((4-脒基苯基)氨基)甲基)-1-甲基-N-(吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺基) 丙酸乙酯对甲苯磺酸盐(6A)(6.7g,5mmol)加入到丙酮(70mL)和水(30mL)的混合溶剂中，加入碳酸钠(5.53g,40mmol)，室温搅拌半个小时。再滴加2-乙氧基-2-氧代乙基1H-咪唑-1-甲酸酯(14B)(1.92g，10mmol)的四氢呋喃溶液，室温搅拌3小时。加入二氯甲烷(100mL)，过滤，滤液用饱和食盐水洗涤一次(50mL)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(甲醇：二氯甲烷(v/v)＝0:1～5:95)，得到标题化合物3-[[2-[[4-[N`-(2-乙氧基-2-氧代-乙氧基)羰基甲脒基]苯胺基]甲基]-1-甲基-苯并咪唑-5-羰基]-(2-吡啶)氨基]丙酸乙脂(化合物14)，白色固体(1.5g，产率23.8％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.42(dd,1H),7.77(d,2H),7.70(d,1H),7.32(m,2H),7.12(d,1H),6.98(dd,1H),6.70(dd,3H),5.38(s,1H),4.66(s,2H),4.50(d,2H),4.43(t,2H),4.25(q,2H),4.08(q,2H),3.73(s,3H),2.81(t,2H),1.28(m,3H),1.22(t,3H)。
LCMS m/z＝630.2[M+1]。
实施例15
3-[[1-甲基-2-[[4-[N`-[(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲氧羰基]甲脒基]苯胺]甲基]苯并咪唑-5-羰基]-(2-吡啶基)氨基]丙酸乙脂(化合物15)
ethyl 3-[[1-methyl-2-[[4-[N`-[(5-methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)methoxycarbonyl]carbamimidoyl]anilino]methyl]benzimidazole-5-carbonyl]-(2-pyridyl)amino]propanoate
Figure PCTCN2015086019-appb-000022
第一步：(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基氯甲酸酯(15B)
(5-methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)methyl carbonochloridate
Figure PCTCN2015086019-appb-000023
将4-羟甲基-5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯(15A)(1.30g，10mmol)溶于四氢呋 喃(10mL)中，加入三光气(1.48g，5mmol)，三乙胺(1.01g，10mmol)，升温到70℃反应1小时。反应结束后，冷却到室温，得到(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基氯甲酸酯(15B)的四氢呋喃溶液(1.92g，产率100％)。直接用于下一步。
第二步：3-[[1-甲基-2-[[4-[N`-[(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲氧羰基]甲脒基]苯胺]甲基]苯并咪唑-5-羰基]-(2-吡啶基)氨基]丙酸乙脂(化合物15)
ethyl 3-[[1-methyl-2-[[4-[N`-[(5-methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)methoxycarbonyl]carbamimidoyl]anilino]methyl]benzimidazole-5-carbonyl]-(2-pyridyl)amino]propanoate
Figure PCTCN2015086019-appb-000024
将3-(2-(((4-脒基苯基)氨基)甲基)-1-甲基-N-(吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺基)丙酸乙酯对甲苯磺酸盐(6A)(3.36g,5mmol)加入到丙酮(35mL)和水(15mL)的混合溶剂中，加入碳酸钠(2.76g,20mmol)，室温搅拌半个小时。再滴加((5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基氯甲酸酯(15B)(1.92g，10mmol)的四氢呋喃溶液，室温搅拌3小时。加入二氯甲烷(50mL)，过滤，滤液用饱和食盐水洗涤一次(50mL)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(甲醇：二氯甲烷(v/v)＝0:1～5:95)，得到标题化合物3-[[1-甲基-2-[[4-[N`-[(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲氧羰基]甲脒基]苯胺]甲基]苯并咪唑-5-羰基]-(2-吡啶基)氨基]丙酸乙脂(化合物15)，白色固体(0.7g，产率21.3％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.42(dd,1H),7.75(d,2H),7.69(s,1H),7.32(ddd,2H),7.08(d,1H),6.99(m,1H),6.71(d,1H),6.65(d,2H),5.40(s,1H),4.91(s,2H),4.50-4.38(m,4H),4.08(q,2H),3.71(d,3H),2.81(t,2H),2.19(s,3H),1.22(t,3H)。
LCMS m/z＝656.2[M+1]。
实施例16
(吡啶-3-基)甲基3-(2-(((4-(N'-((己氧基)羰基)甲脒基)苯基)氨基)甲基)-1-甲基-N-(吡啶-2-基基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺基)丙酸酯(化合物16)
(pyridin-3-yl)methyl 3-(2-(((4-(N'-((hexyloxy)carbonyl)carbamimidoyl)phenyl)amino)methyl)-1-methyl-N-(pyridin-2-yl)-1H-benzo[d]imidazole-5-carboxamido)propanoate
Figure PCTCN2015086019-appb-000025
制备方法参考实施例1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.57(d,1H),8.53(dd,1H),8.41-8.33(m,1H),7.84-7.72(m,3H),7.51(m,1H),7.46(d,1H),7.42-7.33(m,2H),7.12(m,2H),6.93(t,1H),6.86(d,1H),6.77(d,2H),5.07(s,2H),4.59(d,2H),4.25(t,2H),3.98(t,2H),3.76(s,3H),3.31(s,2H),2.77(t,2H),1.64-1.52(m,2H),1.30(m,6H),0.87(t,3H)。
LCMS m/z＝691.3[M+1]。
实施例17
3-[[2-[[4-[N`-(2-二甲基氨基乙氧羰基)甲脒基]苯胺基]甲基]-1甲基苯并咪唑-5-羰基]-(2-吡啶基)氨基]丙酸乙酯(化合物17)
ethyl 3-[[2-[[4-[N`-(2-dimethylaminoethyloxycarbonyl)carbamimidoyl]anilino]methyl]-1-methyl-benzimidazole-5-carbonyl]-(2-pyridyl)amino]propanoate
Figure PCTCN2015086019-appb-000026
制备方法参考实施例8。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.42(d,1H),7.78-7.71(m,3H),7.33-7.30(m,2H),7.11(d,1H),6.99-6.98(m,1H),6.72-6.67(m,3H),5.30(s,1H),4.49(s,2H),4.43(t,2H),4.27(t,2H),4.08(q,2H),3.72(s,3H),2.81(t,2H),2.73(t,2H),2.36(s,6H),1.22(t,3H)。
LCMS m/z＝615.3[M+1]。
实施例18
3-(2-(((4-(N'-((己氧基)羰基)甲脒基)苯基)氨基)甲基)-1-甲基-N-(吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺基)丙酸异山梨醇酯(化合物18)
(3R,3aR,6S,6aR)-6-hydroxyhexahydrofuro[3,2-b]furan-3-yl 3-(2-((4-(N'-(hexyloxycarbonyl)carbamimidoyl)phenylamino)methyl)-1-methyl-N-(pyridin-2-yl)-1H-benzo[d]imidazole-5-carboxamido)propanoate
Figure PCTCN2015086019-appb-000027
制备方法参考实施例1。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.41(ddd 1H),7.84-7.61(m,3H),7.37-7.27(m,2H),7.08(dd,1H),7.02-6.94(m,1H),6.77(d,1H),6.72-6.57(m,2H),5.51(s,1H),5.13(m,1H),4.79(t,1H),4.56-4.34(m,5H),4.30(t,1H),4.13(t,2H),3.86(m,2H),3.69(d,3H),2.86(m,2H),1.78-1.63(m,2H),1.48-1.22(m,6H),0.89(t,3H)。
LCMS m/z＝728.2[M+1]。
实施例19
2-二乙氨基乙基3-[[2-[[4-[N`-己氧羰基甲脒基]苯氨基]甲基]-1-甲基-苯并咪唑-5-羰基]-(2-吡啶基)氨基]丙酸酯(化合物19)
2-diethylaminoethyl 3-[[2-[[4-[N`-hexoxycarbonylcarbamimidoyl]anilino]methyl]-1-methyl-benzimidazole-5-carbonyl]-(2-pyridyl)amino]propanoate
Figure PCTCN2015086019-appb-000028
制备方法参见实施例1。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.42-8.37(m,1H),7.74-7.67(m,2H),7.65(d,1H),7.58(m,2H),7.42(dd,1H),7.18(m,1H),7.03(d,1H),6.97-6.88(m,2H),4.93(s,1H),4.48-4.30(m,6H),3.95(s,3H),3.60-3.47(m,2H),3.33(m,6H),2.85(t,2H),1.84-1.72(m,2H),1.50-1.42(m,2H),1.41-1.32(m,10H),0.95(m,3H)。
实施例20
1-甲基-哌啶-4-基3-(2-((4-(N'-(己氧基羰基)甲脒基)苯基氨基)甲基)-1-甲基-N-(吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺基)丙酸酯(化合物20)
1-methylpiperidin-4-yl 3-(2-((4-(N'-(hexyloxycarbonyl)carbamimidoyl)phenylamino)methyl)-1-methyl-N-(pyridin-2-yl)-1H-benzo[d]imidazole-5-carboxamido)propanoate
Figure PCTCN2015086019-appb-000029
制备方法参考实施例1。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.41(s,1H),7.83(d,2H),7.63(s,1H),7.35(d,2H),7.20(d,1H),7.07-6.91(m,1H),6.74(d,3H),5.08(s,1H),4.56(d,2H),4.44(t,2H),4.15(t,2H),3.78(s,3H),3.12(m,4H),2.83(t,2H),2.64(s,3H),2.45(s,2H),2.05(s,2H),1.76-1.18(m,14H),0.89(s,3H)。
LCMS m/z＝697.2[M+1]。
实施例21
(1-甲基-哌啶-4-基)甲基3-(2-((4-(N'-(己氧基羰基)甲脒基)苯基氨基)甲基)-1-甲基-N-(吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺基)丙酸酯(化合物21)
(1-methylpiperidin-4-yl)methyl 3-(2-((4-(N'-(hexyloxycarbonyl)carbamimidoyl)phenylamino)methyl)-1-methyl-N-(pyridin-2-yl)-1H-benzo[d]imidazole-5-carboxamido)propanoate
Figure PCTCN2015086019-appb-000030
制备方法参见实施例1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.00(s,1H),8.39(dd,1H),7.66(d,2H),7.58-7.51(m,1H),7.44(dd,2H),7.14(m,2H),6.88(dd,3H),4.69(s,2H),4.24(q,4H),3.86(d,2H),3.77(s,4H),3.42(d,2H),2.90(s,2H),2.74(s,3H),2.71(d,2H),1.83(d,3H),1.73-1.62(m,1H),1.38(m,4H),1.29(m,4H),0.88(t,3H)。
实施例22
2-二甲氨基乙基3-[[2-[[4-[N`-己氧羰基甲脒基]苯氨基]甲基]-1-甲基-苯并咪唑-5-羰基]-(2-吡啶基)氨基]丙酸酯(化合物22)
2-dimethylaminoethyl 3-[[2-[[4-[N`-hexoxycarbonylcarbamimidoyl]anilino]methyl]-1-methyl-benzimidazole-5-carbonyl]-(2-pyridyl)amino]propanoate
Figure PCTCN2015086019-appb-000031
制备方法参见实施例1。
LCMS m/z＝671.36[M+1]。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.42(dd,1H),7.79(s,1H),7.77(s,1H),7.71(s,1H),7.37-7.28(m,2H),7.13(d,1H),6.99(dd,1H),6.71(dd,3H),5.25(t,1H),4.51(d,2H),4.43(t,2H),4.19(t,2H),4.14(t,2H),3.76-3.70(m,3H),2.83(t,2H),2.64(t,2H),2.34(s,6H),1.76-1.66(m,2H),1.42-1.35(m,2H),1.31(m,4H),0.89(t,3H)。
实施例23
2-氧代-1,3-二恶烷-5-基3-(2-(((4-(N'-((己氧基)羰基)甲脒基)苯基)氨基)甲基)-1-甲基-N-(吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺基)丙酸酯(化合物23)
2-oxo-1,3-dioxan-5-yl 3-(2-(((4-(N'-((hexyloxy)carbonyl)carbamimidoyl)phenyl)amino)methyl)-1-methyl-N-(pyridin-2-yl)-1H-benzo[d]imidazole-5-carboxamido)propanoate
Figure PCTCN2015086019-appb-000032
第一步：2-苯基-1,3-二恶烷-5-基3-(2-(((4-(N'-((己氧基)羰基)甲脒基)苯基)氨基)甲 基)-1-甲基-N-(吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺基)丙酸酯(23B)
2-phenyl-1,3-dioxan-5-yl 3-(2-(((4-(N'-((hexyloxy)carbonyl)carbamimidoyl)phenyl)amino)methyl)-1-methyl-N-(pyridin-2-yl)-1H-benzo[d]imidazole-5-carboxamido)propanoate
Figure PCTCN2015086019-appb-000033
将原料3-[[2-[[4-[N`-己氧基羰基甲脒]苯胺]甲基]-1-甲基-苯并咪唑-5-羰基]-(2-吡啶基)氨基]丙酸(中间体1)(3g，5mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(50mL)中，加入2-苯基-1,3-二氧六环-5-醇(23A)(1.35g，7.5mmol),4-二甲氨基吡啶(0.366g，3mmol)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.2g，6.5mmol)室温反应24小时.反应结束后，加入乙酸乙酯(100mL)，水洗(100mL×2)，饱和食盐水洗涤(100mL)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝100/1～100/3)得到白色固体化合物2-苯基-1,3-二恶烷-5-基3-(2-(((4-(N'-((己氧基)羰基)甲脒基)苯基)氨基)甲基)-1-甲基-N-(吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺基)丙酸酯(23B)(1g，产率26.31％)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.41(dd,1H),7.72(dd,3H),7.46(dd,2H),7.34-7.27(m,3H),7.20(dd,1H),7.03(d,1H),6.99-6.92(m,1H),6.72(d,1H),6.66(d,2H),5.55(s,1H),5.35(s,1H),4.71(s,1H),4.50(t,2H),4.45(d,2H),4.29(d,2H),4.14(dd,4H),3.68(d,3H),2.87(t,2H),1.80-1.66(m,2H),1.41(dd,2H),1.36-1.28(m,4H),0.89(m,3H)。
MS m/z(ESI)＝762.3[M+1]。
第二步：1,3-二羟基丙-2-基3-(2-(((4-(N'-((己氧基)羰基)甲脒基)苯基)氨基)甲基)-1-甲基-N-(吡啶-2-基)-1-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺基)丙酸酯(23C)
1,3-dihydroxypropan-2-yl 3-(2-(((4-(N'-((hexyloxy)carbonyl)carbamimidoyl)phenyl)amino)methyl)-1-methyl-N-(pyridin-2-yl)-1H-benzo[d]imidazole-5-carboxamido)propanoate
Figure PCTCN2015086019-appb-000034
将2-苯基-1,3-二恶烷-5-基3-(2-(((4-(N'-((己氧基)羰基)甲脒基)苯基)氨基)甲基)-1-甲基-N-(吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺基)丙酸酯(23B)(0.7g，0.9mmol)溶于乙醇(10mL)中，加入钯炭(140mg)，盐酸(0.7mL)，通入氢气，室温反应过夜。过滤钯炭，用饱和碳酸氢钠水溶液调pH为8-9，用二氯甲烷萃取(60mL×2)，饱和食盐水洗涤(60mL)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝100/1～100/5)得到白色固体化合物1,3-二羟基丙-2-基3-(2-(((4-(N'-((己氧基)羰基)甲脒基)苯基)氨基)甲基)-1-甲基-N-(吡啶-2-基)-1-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺基)丙酸酯(23C)(190mg，产率30.6％).
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.44-8.35(m,1H),7.73-7.58(m,3H),7.35(dd,1H),7.24(d,1H),7.01(dd,2H),6.75(d,1H),6.60(d,2H),5.49(s,1H),4.43(d,4H),4.22-4.14(m,2H),4.12(d,2H),3.97(d,1H),3.84(d,1H),3.74-3.57(m,5H),2.74(s,2H),1.76-1.66(m,2H),1.45-1.35(m,2H),1.35-1.28(m,4H),1.26(s,1H),0.89(m,3H)。
MS m/z(ESI)＝674.2[M+1]。
第三步：2-氧代-1,3-二恶烷-5-基3-(2-(((4-(N'-((己氧基)羰基)甲脒基)苯基)氨基)甲基)-1-甲基-N-(吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺基)丙酸酯(化合物23)
2-oxo-1,3-dioxan-5-yl 3-(2-(((4-(N'-((hexyloxy)carbonyl)carbamimidoyl)phenyl)amino)methyl)-1-methyl-N-(pyridin-2-yl)-1H-benzo[d]imidazole-5-carboxamido)propanoate
Figure PCTCN2015086019-appb-000035
将1,3-二羟基丙-2-基3-(2-(((4-(N'-((己氧基)羰基)甲脒基)苯基)氨基)甲基)-1-甲基-N-(吡啶-2-基)-1-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺基)丙酸酯(23C)(2.2g，3.2mmol)溶于二氯甲烷(200mL)中，加入三乙胺(0.45mL，3.2mmol)，N,N'-羰基二咪唑(1g，6.4mmol)，404反应过夜。反应结束后，水洗(500mL)，饱和食盐水洗涤(200mL)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析(二氯甲烷:甲醇(v/v)＝100/1～100/3)得到白色固体化合物2-氧代-1,3-二恶烷-5-基3-(2-(((4-(N'-((己氧基)羰基)甲脒基)苯基)氨基)甲基)-1-甲基-N-(吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺基)丙酸酯(化合物23)(1.3g，产率59％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.42(dd,1H),7.74(d,2H),7.68(d,1H),7.36-7.24(m,3H),7.10(d,1H),6.99(m,1H),6.67(t,3H),5.37(s,1H),5.00-4.87(m,1H),4.55(t,1H),4.50-4.44(m,3H),4.44-4.36(m,2H),4.29(m,2H),4.13(t,2H),3.70(s,3H),2.87-2.78(m, 2H),1.71(dd,2H),1.44-1.35(m,2H),1.37-1.22(m,4H),0.89(m,3H)。
MS m/z(ESI)＝700.3[M+1]。
实施例24
3-[[1-甲基2-[[4-[N'-(3-甲基磺酸基丙氧基羰基)甲脒基]苯胺]甲基]苯并咪唑-5-羰基]-(2-吡啶)胺]丙酸乙脂(化合物24)
ethyl 3-[[1-methyl-2-[[4-[N'-(3-methylsulfonylpropoxycarbonyl)carbamimidoyl]anilino]methyl]benzimidazole-5-carbonyl]-(2-pyridyl)amino]propanoate
Figure PCTCN2015086019-appb-000036
制备方法参见实施例14。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.41(d,1H),7.73(d,2H),7.59(d,1H),7.52(d,1H),7.39(d,1H),7.31(dd,1H),7.15(dd,1H),6.94(d,1H),6.79(d,2H),4.68(s,2H),4.38(t,2H),4.27(t,2H),4.07(q,2H),3.84(s,3H),3.63(q,2H),3.03(dd,1H),2.99-2.86(m,1H),2.77(t,2H),2.68(s,3H),2.28-2.08(m,1H),1.21(m,2H)。
实施例25
3-(1-甲基-N-(吡啶-2-基)-2-(((4-(N'-((十四烷氧基)羰基)甲脒基)苯基)氨基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺基)丙酸乙酯(化合物25)
ethyl 3-(1-methyl-N-(pyridin-2-yl)-2-(((4-(N'-((tetradecyloxy)carbonyl)carbamimidoyl)phenyl)amino)methyl)-1H-benzo[d]imidazole-5-carboxamido)propanoate
Figure PCTCN2015086019-appb-000037
制备方法参见实施例14。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.41(dd,1H),7.72(d,2H),7.67(d,1H),7.33(m,1H),7.27-7.23(m,1H),7.04(d,1H),7.01-6.95(m,1H),6.70(d,1H),6.62(d,2H),5.37(d,1H),4.42(dd,4H),4.13(t,2H),4.07(q,2H),3.68(d,3H),2.80(t,2H),1.77-1.67(m,2H),1.45-1.35(m,2H),1.26(m,20H),1.21(m,4H),0.88(t,3H)。
实施例26
3-(1-甲基-N-(吡啶-2-基)-2-(((4-(N'-((十六烷氧基)羰基)甲脒基)苯基)氨基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺基)丙酸乙酯(化合物26)
ethyl 3-(1-methyl-N-(pyridin-2-yl)-2-(((4-(N'-((Hexadecyloxy)carbonyl)carbamimidoyl)phenyl)amino)methyl)-1H-benzo[d]imidazole-5-carboxamido)propanoate
Figure PCTCN2015086019-appb-000038
制备方法参见实施例14。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.40(dd,1H),7.80(d,2H),7.55(d,1H),7.48(s,1H),7.40(d,1H),7.20-7.10(m,2H),6.94(s,1H),6.89(d,1H),6.77(d,2H),4.60(d,2H),4.23(t,2H),3.98(q,4H),3.77(s,3H),2.69(t,2H),1.57(d,2H),1.24(s,26H),1.13(t,3H),0.85(m,3H)。
实施例27
3-甲磺丙基3-[[2-[[4-[N`-己氧羰基甲眯]苯胺]甲基]-1-甲基-苯并咪唑-5-羰基]-(2-吡啶基)氨基]丙酸酯(化合物27)
3-methylsulfonylpropyl 3-[[2-[[4-[N`-hexoxycarbonylcarbamimidoyl]anilino]methyl]-1-methyl-benzimidazole-5-carbonyl]-(2-pyridyl)amino]propanoate
Figure PCTCN2015086019-appb-000039
制备方法参见实施例1。
LCMS m/z＝720.31[M+1]。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.41(d,1H),7.82-7.62(m,3H),7.38-7.27(m,2H),7.14(d,1H),6.99(dd,1H),6.72(dd,3H),5.42(s,1H),4.52(d,2H),4.46-4.35(m,2H),4.17(m,4H),3.74(s,3H),2.88-2.66(m,4H),2.53(s,3H),2.15-2.04(m,2H),1.71(dd,2H),1.39(dd,2H),1.31(m,4H),0.89(t,3H)。
实施例28
(S)-2-(((氨基(4-(((5-((3-乙氧基-3-氧代丙基)(吡啶-2-基)氨基甲酰基)-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)氨基)苯基)亚甲基)氨基甲酰基)氧基)乙基2-氨基-3-甲基丁酸酯(化合物28)
(S)-2-(((amino(4-(((5-((3-ethoxy-3-oxopropyl)(pyridin-2-yl)carbamoyl)-1-methyl-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)methyl)amino)phenyl)methylene)carbamoyl)oxy)ethyl 2-amino-3-methylbutanoate
Figure PCTCN2015086019-appb-000040
第一步：2-苄氧基乙基(2S)-2-(叔丁氧基羰基)-3-甲基丁酸酯(28B)
2-benzyloxyethyl(2S)-2-(tert-butoxycarbonylamino)-3-methyl-butanoate
Figure PCTCN2015086019-appb-000041
将原料(S)-2-(叔丁氧基羰基-氨基)-3-甲基丁酸(28A)(6.5g，0.03mol)溶解在二氯甲烷(80mL)中，冰浴下加入2-苄氧基乙醇(4.1g，0.027mol)，二环己基碳二亚胺(7.1g，0.034mol)，4-二甲氨基吡啶(0.665g，0.005mol)，0℃反应18小时。反应结束后，加水300mL，用二氯甲烷萃取(200mL×2)，合并有机相，用稀盐酸洗涤(0.5mol/L，100mL×2)，饱和食盐水洗涤(100mL×2)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析，用2％甲醇/二氯甲烷。得到标题化合物2-苄氧基乙基(2S)-2-(叔丁氧基羰基)-3-甲基丁酸酯(28B)，无色液体(8g，产率84.2％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.41-7.23(m,5H),5.03(d,1H),4.56(d,2H),4.35(t,1H), 4.32-4.22(m,2H),3.68(t,2H),2.24-2.07(m,1H),1.48-1.41(m,9H),0.96(d,3H),0.89(d,3H)。
第二步：2-羟乙基(2S)-2-(叔丁氧基羰基)-3-甲基丁酸酯(28C)
2-hydroxyethyl(2S)-2-(tert-butoxycarbonylamino)-3-methyl-butanoate
Figure PCTCN2015086019-appb-000042
将2-苄氧基乙基(2S)-2-(叔丁氧基羰基)-3-甲基丁酸酯(28B)(6.0g，17.1mmol)溶于甲醇(60mL)中，加入钯碳(1.2g)，通入氢气，室温反应4小时。反应结束后，过滤钯碳，减压浓缩，得产品，得到标题化合物2-羟乙基(2S)-2-(叔丁氧基羰基)-3-甲基丁酸酯(28C)，无色油状物，(4.0g，产率89.68％)。
第三步：2-(((氨基(4-(((5-((3-乙氧基-3-氧代丙基)(吡啶-2-基)氨基甲酰基)-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)氨基)苯基)亚甲基)氨基甲酰基)氧基)乙基(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-甲基丁酸酯(28D)
2-[[amino-[4-[[5-[(3-ethoxy-3-oxo-propyl)-(2-pyridyl)carbamoyl]-1-methyl-benzimidazol-2-yl]methylamino]phenyl]methylene]carbamoyl]oxyethyl(2S)-2-(tert-butoxycarbonylamino)-3-methyl-butanoate
Figure PCTCN2015086019-appb-000043
将2-羟乙基(2S)-2-(叔丁氧基羰基)-3-甲基丁酸酯(28C)(1.6g，6.0mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，加入N,N'-羰基二咪唑(1.05g，6.5mmol)，室温反应1小时，减压除去溶剂为反应液1，备用。将3-(2-(((4-脒基苯基)氨基)甲基)-1-甲基-N-(吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺基)丙酸乙酯对甲苯磺酸盐(6A)(3.35g，5mmol)溶于丙酮(80mL)和水(40mL)的混合溶剂中，加入碳酸钾(2.07g，15mmol)，在加入制备好的反应液1，加完后室温反应5小时。反应结束后，加入水(50mL)，用乙酸乙酯萃取(50mL×2)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝100/1～100/3)得到标题化合物2-(((氨基(4-(((5-((3-乙氧基-3-氧代丙基)(吡啶-2-基)氨基甲酰基)-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)氨基)苯基)亚甲基)氨基甲酰基)氧基)乙基(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-甲基丁酸酯(28D)， 白色固体(2.0g，产率51.28％)。
LC-MS 787.3[M+1]。
第四步：(S)-2-(((氨基(4-(((5-((3-乙氧基-3-氧代丙基)(吡啶-2-基)氨基甲酰基)-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)氨基)苯基)亚甲基)氨基甲酰基)氧基)乙基2-氨基-3-甲基丁酸酯(化合物28)
(S)-2-(((amino(4-(((5-((3-ethoxy-3-oxopropyl)(pyridin-2-yl)carbamoyl)-1-methyl-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)methyl)amino)phenyl)methylene)carbamoyl)oxy)ethyl 2-amino-3-methylbutanoate
Figure PCTCN2015086019-appb-000044
原料2-(((氨基(4-(((5-((3-乙氧基-3-氧代丙基)(吡啶-2-基)氨基甲酰基)-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)氨基)苯基)亚甲基)氨基甲酰基)氧基)乙基(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-甲基丁酸酯(28D)(0.3g，0.4mmol)溶于二氯甲烷(25mL)中，加入三氟乙酸(5mL)，室温反应2小时。反应结束后减压浓缩，用饱和碳酸氢钠调pH为8左右，用二氯甲烷(30mL×1)萃取，饱和食盐水(30mL盐1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到(S)-2-(((氨基(4-(((5-((3-乙氧基-3-氧代丙基)(吡啶-2-基)氨基甲酰基)-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)氨基)苯基)亚甲基)氨基甲酰基)氧基)乙基2-氨基-3-甲基丁酸酯(化合物28)，类白色(0.2g，产率80％)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.42(dd,1H),7.74(d,2H),7.70(s,1H),7.36-7.27(m,2H),7.08(d,1H),6.98(m,1H),6.71(d,1H),6.66(d,2H),5.39(s,1H),4.51-4.33(m,8H),4.08(q,2H),3.69(s,3H),3.34(d,1H),2.81(t,2H),2.09-2.02(m,1H),1.22(t,3H),0.97(d,3H),0.90(d,3H)。
LC-MS 687.2[M+1]。
实施例29
3-(2-(((4-(N'-((2-((异丙氧基羰基)氧基)乙氧基)羰基)甲脒基)苯基)氨基)甲基)-1-甲基-N-(吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺基)丙酸乙酯(化合物29)
ethyl 3-(2-(((4-(N'-((2-((isopropoxycarbonyl)oxy)ethoxy)carbonyl)carbamimidoyl)phenyl)amino)methyl)-1-methyl-N-(pyridin-2-yl)-1H-benzo[d]imidazole-5-carboxamido)propanoate
Figure PCTCN2015086019-appb-000045
制备方法参见实施例14。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.11(s,1H),8.73(s,1H),8.39(dd,1H),7.82(d,2H),7.54(m,1H),7.48(d,1H),7.40(d,1H),7.16(dd,1H),7.11(dd,1H),6.97(t,1H),6.89(d,1H),6.77(d,2H),4.76(m,1H),4.60(d,2H),4.27(dd,2H),4.25-4.20(m,4H),3.98(q,2H),3.77(s,3H),2.68(t,2H),1.22(d,6H),1.12(t,3H)。
LCMS m/z＝674.3[M+1]。
实施例30
3-[[2-[[4-[N`-[2-[2-(2-羟基乙氧基)乙氧基]乙氧基羰基]甲脒基]苯氨基]甲基]-1-甲基苯并咪唑-5-羰基]-(2-吡啶基)氨基]丙酸乙酯甲磺酸盐(化合物30)
ethyl 3-[[2-[[4-[N`-[2-[2-(2-hydroxyethoxy)ethoxy]ethoxycarbonyl]carbamimidoyl]anilino]methyl]-1-methyl-benzimidazole-5-carbonyl]-(2-pyridyl)amino]propanoatemethanesul fonic acid
Figure PCTCN2015086019-appb-000046
制备方法参见实施例15以及常规盐制备方法。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.08(s,1H),10.76(s,1H),10.07(s,1H),8.38(d,1H),7.68(d,2H),7.57(dd,3H),7.26(d,1H),7.14(dd,1H),6.98(d,1H),6.89(d,2H),4.82(s,2H),4.46-4.36(m,2H),4.23(t,2H),3.98(q,2H),3.85(s,3H),3.74(d,2H),3.62-3.56(m,2H),3.54(dd,2H),3.50(t,2H),3.43(t,2H),2.69(t,2H),2.32(s,3H),1.13(t,3H)。
LCMS m/z＝676.2[M+1]。
测试例
1、药代动力学评价
健康成年SD大鼠(雌雄各半，购自北京维通利华实验动物中心，动物生产许可证号SCXK(京)2012-0001)，给药前一天禁食不禁水。6只大鼠灌胃给药5mg/kg(以达比加群原形药物计)，化合物以0.5％CMC-Na(含1％吐温80)配制成0.5mg×mL-1(以达比加群原形 药物计)的混悬液，于给药前(0h)及给药后5min,15min,30min,1.0,2.0,4.0,8.0,24.0h由眼眶采血，肝素抗凝，4℃3000rpm离心10min后分离血浆，于-80℃保存待测。取30ul各时间点大鼠血浆，加入内标溶液(7.5ng/mL维拉帕米)200ul，涡流混合1min，于4℃13000rpm离心10min，取上清液190ul进行LC-MS/MS(岛津公司lc-20A科技有限公司，API4000+)分析。主要药代动力学参数用WinNonlin 6.3软件非房室模型分析，结果如表1所示。
表1：药代动力学参数结果
Figure PCTCN2015086019-appb-000047
结论：本发明化合物具有良好的药代动力学特征，口服后，快速在体内转化为活性成分，半小时左右即可达到最大血药浓度。

Claims (9)

  1. 一种化合物及其立体异构体，或药学上可接受的盐，其中该化合物选自如下结构之一：
    Figure PCTCN2015086019-appb-100001
    Figure PCTCN2015086019-appb-100002
  2. 根据权利要求1中所述的化合物及其立体异构体，或药学上可接受的盐，其中所述的盐选自盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、乙酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、扁桃酸盐、富马酸盐、丙二酸盐、苹果酸盐、2-羟基丙酸盐、草酸盐、羟乙酸盐、水杨酸盐、葡萄糖醛酸盐、半乳糖醛酸盐、枸橼酸盐、酒石酸盐、门冬氨酸盐、谷氨酸盐、苯甲酸盐、肉桂酸盐、对甲苯磺酸盐、苯磺酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、三氟甲磺酸盐、阿魏酸盐或它们的组合。
  3. 一种药物组合物，所述药物组合物含有治疗有效剂量的根据权利要求1～2中任意一项所述的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体或者赋形剂。
  4. 权利要求1～2中任意一项所述的化合物及其立体异构体、或药学上可接受的盐，以及权利要求3所述的组合物在制备治疗与凝血酶抑制剂相关疾病药物中的用途。
  5. 根据权利要求4所述的用途，其中所述的与凝血酶抑制剂相关疾病选自血栓栓塞疾病。
  6. 根据权利要求5所述的用途，其中所述的血栓栓塞疾病选自静脉血栓和动脉栓塞。
  7. 一种治疗与凝血酶抑制剂相关疾病的方法，其中所述方法包括给药权利要求1或2中所述的化合物或其立体异构体、或药学上可接受的盐，或权利要求3所述的组合物。
  8. 根据权利要求7所述的方法，其中所述的与凝血酶抑制剂相关疾病选自血栓栓塞疾病。
  9. 根据权利要求8所述的方法，其中所述的血栓栓塞疾病选自静脉血栓和动脉栓塞。
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