CN109897028B - 达比加群酯衍生物及其药学用途 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种如式(II)所示的化合物，其水合物、异构体、溶剂化物、前药或它们的混合物，以及它们药学上可接受的盐；
Figure DDA0001503114710000011
本发明还公开了含有这些化合物作为活性成分的药物组合物与联合制剂；以及所述化合物、药物组合物和联合制剂作为凝血酶抑制剂的用途。

Description

达比加群酯衍生物及其药学用途
技术领域
本发明涉及一种达比加群酯衍生物及其药学用途，具体涉及一种如式(II)所示的化合物，其水合物、异构体、溶剂化物、前药或它们的混合物，以及它们的药学上可接受的盐；本发明还涉及含有这些化合物作为活性成分的药物组合物和联合制剂；以及所述化合物、药物组合物和联合制剂作为凝血酶抑制剂的用途。
背景技术
目前，心血管疾病是导致人类死亡的主要原因之一，它的一个主要因素是血栓形成，其是由一系列复杂反应引起凝血而致。血液凝固是生物体的一种保护机制，借此可很快并且可靠地“密封”血管壁的缺损，因此可以避免失血或将其降到最低限度，从而维持正常止血作用，即出血和凝血平衡受到一个复杂机制的调控。不受调控的活化凝血系统或缺乏活化过程的抑制作用都可能导致多种疾病和并发症，例如静脉血栓、深静脉血栓、肺栓塞、动脉粥样硬化、急性冠状综合征、脑血管疾病等。
现已上市的口服抗凝血药物主要有直接凝血酶抑制剂、Xa因子抑制剂和新型维生素K拮抗剂等。其中达比加群酯是一种口服、选择性的高效凝血酶抑制剂，临床已证明它能够替代华法林成为预防非瓣膜性心房纤维性颤动患者中风和全身栓塞并替代依诺肝素钠成为预防主要整形术后患者静脉血栓栓塞事件的首选用药。
达比加群(Dabigatran，如下式I-1所示)是一种选择性的高效凝血酶抑制剂，但是由于其分子中强碱性脒基的存在，口服不能吸收。为了提高其生物利用度，需要分别将达比加群分子中的游离羧基转变成乙酯、脒基转变成氨基甲酸己酯，得到其双前体药物--达比加群酯(Dabigatran Etexilate，如下式I-2所示)。达比加群酯口服后，经胃肠道吸收，然后在体内转化为活性物质达比加群，与凝血酶的纤维蛋白特异位点结合，可阻止纤维蛋白原裂解为纤维蛋白，从而阻断凝血瀑布网络的最后步骤及血栓形成，发挥抗凝血作用。
Figure BDA0001503114690000021
基于上述研究，德国勃林格殷格翰公司研发出了达比加群酯甲磺酸盐(如上式I-3所示)，于2008年4月在德国和英国率先上市，是继华法林之后50年来上市的首个新类别口服抗凝血药物，它是一种直接凝血酶抑制剂，具有可口服、强效、无需特殊检测、药物相互作用少等优点。2010年10月19日FDA宣布正式批准该药物上市销售，商品名为Pradaxa，中文名泰毕全，适应症为心房颤动引发的中风预防。此后，心房颤动适应症陆续获得加拿大、日本、欧盟等国家和地区的批准。目前上市的达比加群酯制剂即为含该达比加群酯甲磺酸盐的微丸胶囊剂。
专利ZL 03805473.6公开了一种达比加群酯口服药物组合物，为硬质胶囊剂型，其内部是由酒石酸构成的芯材，在该芯材外部依次包裹隔离层和活性物质层。该硬质胶囊剂不仅在工艺上难度很大，并且在人体内生物利用度也比较低(3～7％)。与参比胶囊剂相比，在去除羟丙基甲基纤维素(HPMC)胶囊外壳直接服用其中的颗粒时的口服生物利用度可能会出现最高达75％的增加，可能导致出血，甚至生命危险。因此，在临床使用过程中需要始终注意保持HPMC胶囊的完整性以避免无意导致达比加群酯生物利用度的增高。所以应告知患者不可打开胶囊而单独服用其中的颗粒(例如分散在食物或置于饮料中服用)，以避免出血风险；此外，该药物FDA申报资料和药品使用说明书显示，由于其安全的有效浓度、半衰期较短(排泄很快)，病人需每天两次服用110mg或150mg的达比加群酯；然而该处方药酸性较强，容易刺激胃肠道，尤其对于一些患有消化道溃疡、胃食道反流等疾病的患者，大量的未被吸收的达比加群易引起患者胃肠道不适，增加副作用。
发明内容
基于以上问题，本发明提供一种新型的达比加群酯衍生物，其可制备成凝血酶抑制剂药物。与现有已上市的口服胶囊剂相比较，本发明提供的凝血酶抑制剂药物，可使用更低剂量，减少给药频率，达到3-7天给药一次，能够有效用于预防/治疗(a)深静脉血栓及肺栓塞；(b)已经形成的静脉血栓栓塞、急性冠状动脉综合症、急性深静脉血栓、肺栓塞和复发深静脉血栓，和/或(c)心房颤动引发的中风预防，且无任何不良反应。
具体地，一方面，本发明提供一种如式(II)所示的化合物，其水合物、异构体、溶剂化物、前药或它们的混合物，以及它们药学上可接受的盐：
Figure BDA0001503114690000031
其中
R1选自氢，直链或支链的C1-10烷基，饱和或者部分不饱和的C3-10环烷基，具有独立选自氮、氧或硫的1-3个环杂原子的饱和或部分不饱和的3-10元杂环基；其中R1可进一步任选的被选自以下的一个或多个取代基取代：卤素、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、C3-10环烷基、C3-10环烷氧基、氨基、硝基、C1-4烷基氨基、-NR3R4、-C(O)R、-C(O)NR3R4、-NHCOC1-4烷基、-S(O)qNR3R4、-NHS(O)qR、-S(O)qC1-4烷基、-S(O)qOR、-SR、氰基、羟基、羧基、-(CH2)rCOOH、-O-C(O)R或酯基；或者当R1为C1-10烷基时，其相邻碳原子任选的被一个或多个选自O、S或N的杂原子间隔；
R2选自直链或支链的C1-10烷基或C1-10烷氧基，饱和或部分不饱和的C3-10环烷基或C3-10环烷氧基，具有独立选自氮、氧或硫的1-3个环杂原子的饱和或部分不饱和的3-10元杂环基或3-10元杂环氧基，-(CH2)rNR3R4，以及芳基或杂芳基；这些基团可进一步任选的被选自以下的一个或多个取代基取代：卤素、氰基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、-C(O)qC1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、C3-10环烷基、C3-10环烷氧基、3-10元杂环基、芳基、杂芳基、苄基、氨基、硝基、C1-4烷基(氨基)、-CH(NR3R4)(CH2)r-、-(CH2)rNR3R4、-NHCOC1-4烷基、-S(O)qC1-4烷基、羧基、-(CH2)rCOOH、-O-C(O)R、酯基、羰基、羟基、-(CH2)rOH、-C(O)R、-C(O)NR3R4、-S(O)qOR、-S(O)qNR3R4、-SR、-NHS(O)qR、-NR3(氨基酸残基)；或者所述C1-10烷基或C1-10烷氧基的相邻碳原子任选的被一个或多个选自O、S或N的杂原子间隔；
R、R3、R4各自独立地选自氢、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基或卤代C1-4烷氧基；
X选自O或S；Y选自O、S或N；但X、Y不同时为S；优选X、Y各自独立地选自O；
z为1或2；
n为1～6的整数；
m为1或2；
q为1或2；
r为0～5的整数；
条件是，当z＝2且m＝n＝1、R1＝-C2H5时，R2不为叔丁基、异丙氧基、-CH(氨基)异丙基和吡啶基。
在本发明的一个优选实施方案中，其中R1选自氢，直链或支链的C1-10烷基；并且R1可进一步任选的被选自以下的一个或多个取代基取代：卤素、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、C3-10环烷基、C3-10环烷氧基、氨基、硝基、C1-4烷基氨基、-NR3R4、-C(O)R、-C(O)NR3R4、-NHCOC1-4烷基、-S(O)qNR3R4、-NHS(O)qR、-S(O)qC1-4烷基、-S(O)qOR、-SR、氰基、羟基、羧基、-(CH2)rCOOH、-O-C(O)R或酯基；或者当R1为C1-10烷基时，其相邻碳原子任选的被一个或多个选自O、S或N的杂原子间隔。
在本发明的一个优选实施方案中，其中X、Y各自独立地选自O。
在本发明的一个优选实施方案中，其中R2选自直链或支链的C1-6烷基或C1-6烷氧基，其可进一步任选的被选自以下的一个或多个取代基取代：卤素、氰基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、-C(O)qC1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、C3-10环烷基、C3-10环烷氧基、3-10元杂环基、芳基、杂芳基、苄基、氨基、硝基、C1-4烷基(氨基)、-CH(NR3R4)(CH2)r-、-(CH2)rNR3R4、-NHCOC1-4烷基、-S(O)qC1-4烷基、羧基、-(CH2)rCOOH、-O-C(O)R、酯基、羰基、羟基、-(CH2)rOH、-C(O)R、-C(O)NR3R4、-S(O)qOR、-S(O)qNR3R4、-SR、-NHS(O)qR、-NR3(氨基酸残基)；或者所述C1-6烷基或C1-6烷氧基的相邻碳原子任选的被一个或多个选自O、S或N的杂原子间隔；
以及
R、R3、R4各自独立地为氢、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基或卤代C1-4烷氧基；
n为1、2、3、4、5或6的整数；
m为1或2；
q为1或2；
r为0、1、2、3、4或5的整数；
条件是，当z＝2且m＝n＝1、R1＝-C2H5时，R2不为叔丁基、异丙氧基和-CH(氨基)异丙基。
在本发明的一个优选实施方案中，其中R2选自甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、丙基、丙氧基、异丙基、异丙氧基、正丁基、正丁氧基、异丁基、异丁氧基、仲丁基、仲丁氧基、叔丁基、叔丁氧基、正戊基、正戊氧基、新戊基、新戊氧基、正己基、正己氧基；这些基团可进一步任选的被选自以下的一个或多个取代基取代：卤素、氰基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、-C(O)qC1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、C3-10环烷基、C3-10环烷氧基、3-10元杂环基、芳基、杂芳基、苄基、氨基、硝基、C1-4烷基(氨基)、-CH(NR3R4)(CH2)r-、-NHCOC1-4烷基、-S(O)qC1-4烷基、S(O)qNR3C1-4烷基、羧基、-(CH2)rCOOH、-O-C(O)R、酯基、羰基、羟基、-(CH2)rOH、-C(O)R、-C(O)NR3R4、-S(O)qOR、-S(O)qNR3R4、-SR、-NHS(O)qR、-NR3(氨基酸残基)；或者这些基团的相邻碳原子任选的被一个或多个选自O、S或N的杂原子间隔；以及
R、R3、R4各自独立地为氢、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基或卤代C1-4烷氧基；
q为1或2；
r为0、1、2、3、4或5的整数；
条件是，当z＝2且m＝n＝1、R1＝-C2H5时，R2不为叔丁基、异丙氧基和-CH(氨基)异丙基。
在本发明的一个优选实施方案中，其中R2选自饱和或部分不饱和的C3-10环烷基或C3-10环烷氧基，或具有独立选自氮、氧或硫的1-3个环杂原子的3-10元杂环基或3-10元杂环氧基；其可进一步任选的被选自以下的一个或多个取代基取代：卤素、氰基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、-C(O)qC1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、C3-10环烷基、C3-10环烷氧基、3-10元杂环基、芳基、杂芳基、苄基、氨基、硝基、C1-4烷基(氨基)、-CH(NR3R4)(CH2)r-、-(CH2)rNR3R4、-NHCOC1-4烷基、-S(O)qC1-4烷基、S(O)qNR3C1-4烷基、羧基、-(CH2)rCOOH、-O-C(O)R、酯基、羰基、羟基、-(CH2)rOH、-C(O)R、-C(O)NR3R4、-S(O)qOR、-S(O)qNR3R4、-SR、-NHS(O)qR、-NR3(氨基酸残基)；以及
R、R3、R4各自独立地为氢、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基或卤代C1-4烷氧基；
n为1、2、3、4、5或6的整数；
m为1或2；
q为1或2；
r为0、1、2、3、4或5的整数。
在本发明的一个优选实施方案中，其中R2选自环丙基、环丙氧基、环丁基、环丁氧基、环戊基、环戊氧基、环庚基、环庚氧基、环辛基、环辛氧基、环壬基、环壬氧基、环癸基、环癸氧基；这些基团可进一步任选的被选自以下的一个或多个取代基取代：卤素、氰基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、-C(O)qC1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、C3-10环烷基、C3-10环烷氧基、3-10元杂环基、芳基、杂芳基、苄基、氨基、硝基、C1-4烷基(氨基)、-CH(NR3R4)(CH2)r-、-NHCOC1-4烷基、-S(O)qC1-4烷基、羧基、-(CH2)rCOOH、-O-C(O)R、酯基、羰基、羟基、-(CH2)rOH、-C(O)R、-C(O)NR3R4、-S(O)qOR、-S(O)qNR3R4、-SR、-NHS(O)qR、-NR3(氨基酸残基)；
R、R3、R4各自独立地为氢、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基或卤代C1-4烷氧基；
q为1或2；
r为0、1、2、3、4或5的整数。
在本发明的一个优选实施方案中，其中R2选自芳基或杂芳基；其可进一步任选的被选自以下的一个或多个取代基取代：卤素、氰基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、-C(O)qC1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、C3-10环烷基、C3-10环烷氧基、3-10元杂环基、芳基、杂芳基、苄基、氨基、硝基、C1-4烷基(氨基)、-CH(NR3R4)(CH2)r-、-(CH2)rNR3R4、-NHCOC1-4烷基、-S(O)qC1-4烷基、羧基、-(CH2)rCOOH、-O-C(O)R、酯基、羰基、羟基、-(CH2)rOH、-C(O)R、-C(O)NR3R4、-S(O)qOR、-SR、-S(O)qNR3R4、-NHS(O)qR、-NR3(氨基酸残基)；以及
R、R3、R4各自独立地为氢、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基或卤代C1-4烷氧基；
n为1、2、3、4、5或6的整数；
m为1或2；
q为0、1或2；
r为0、1、2、3、4或5的整数；
条件是，当m＝n＝1、R1＝-C2H5时，R2不为吡啶基。
在本发明的另一个优选实施方案中，R2选自芳基或杂芳基；所述芳基选自苯基、萘基或蒽基；所述杂芳基选自呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、酞嗪基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并吡啶基、苯并吡咯基、苯并嘧啶基、苯并吡嗪基、苯并咪唑基或苯并酞嗪基；
所述芳基或杂芳基可任选的被选自以下的一个或多个取代基取代：卤素、氰基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、-C(O)qC1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、C3-10环烷基、C3-10环烷氧基、3-10元杂环基、芳基、杂芳基、苄基、氨基、硝基、C1-4烷基(氨基)、-CH(NR3R4)(CH2)r -、-(CH2)rNR3R4、-NHCOC1-4烷基、-S(O)qC1-4烷基、羧基、-(CH2)rCOOH、-O-C(O)R、酯基、羰基、羟基、-(CH2)rOH、-C(O)R、-C(O)NR3R4、-S(O)qOR、-SR、-S(O)qNR3R4、-NHS(O)qR、-NR3(氨基酸残基)；以及
R、R3、R4各自独立地为氢、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基或卤代C1-4烷氧基；
q为1或2；
r为0、1、2、3、4或5的整数；
条件是，当m＝n＝1、R1＝-C2H5时，R2不为吡啶基。
在本发明的一个实施方案中，其中所述氨基酸残基是选自以下氨基酸的残基：甘氨酸、丙氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、甲硫氨酸、色氨酸、丝氨酸、谷氨酰胺、苏氨酸、半胱氨酸、组氨酸、天冬酰胺、酪氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、萘胺酸或精氨酸。
在本发明的另一个实施方案中，其中R2选自-(CH2)rNR3R4，其可进一步任选的被选自以下的一个或多个取代基取代：卤素、氰基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、-C(O)qC1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、C3-10环烷基、C3-10环烷氧基、3-10元杂环基、芳基、杂芳基、苄基、氨基、硝基、C1-4烷基(氨基)、-CH(NR3R4)(CH2)r-、-NHCOC1-4烷基、-S(O)qC1-4烷基、羧基、-(CH2)rCOOH、-O-C(O)R、酯基、羰基、羟基、-(CH2)rOH、-C(O)R、-C(O)NR3R4、-S(O)qOR、-SR、-S(O)qNR3R4、-NHS(O)qR、-NR3(氨基酸残基)；或者其相邻碳原子任选的被一个或多个选自O、S或N的杂原子间隔；以及
R、R3、R4各自独立地为氢、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基或卤代C1-4烷氧基；
q为1或2；
n为1、2、3、4、5或6的整数；
m为1或2；
r为0、1、2、3、4或5的整数。
在本发明的一个优选实施方案中，其中R1选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、新戊基、正己基；环丙基、环丙氧基、环丁基、环丁氧基、环戊基、环戊氧基、环庚基、环庚氧基、环辛基、环辛氧基、环壬基、环壬氧基、环癸基、环癸氧基；杂氮环丙基、杂氮环丁基、杂氧环丁基、杂氧环丙基等；这些基团可任选的被选自以下的一个或多个取代基取代：卤素、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、C3-10环烷基、C3-10环烷氧基、氨基、硝基、C1-4烷基氨基、-NR3R4、-C(O)R、-C(O)NR3R4、-NHCOC1-4烷基、-S(O)qNR3R4、-NHS(O)qR、-S(O)qC1-4烷基、-S(O)qOR、-SR、氰基、羟基、羧基、-(CH2)rCOOH、-O-C(O)R或酯基；或者这些基团任选的被一个或多个选自O、S或N的杂原子间隔。
在本发明的另一个实施方案中，所述式(II)化合物是选自以下的化合物，其水合物、异构体、溶剂化物、前药或它们的混合物，以及它们药学上可接受的盐：
Figure BDA0001503114690000101
Figure BDA0001503114690000111
Figure BDA0001503114690000121
在本发明的一个实施方案中，所述药学上可接受的盐选自盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、乙酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、扁桃酸盐、富马酸盐、丙二酸盐、苹果酸盐、2-羟基丙酸盐、草酸盐、羟乙酸盐、水杨酸盐、葡萄糖醛酸盐、半乳糖醛酸盐、枸橼酸盐、酒石酸盐、门冬氨酸盐、谷氨酸盐、苯甲酸盐、肉桂酸盐、对甲苯磺酸盐、苯磺酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、三氟甲磺酸盐、阿魏酸盐，或它们的组合。
第二方面，本发明提供一种药物组合物，其包含如上文所述的式(II)化合物，其水合物、异构体、溶剂化物、前药或它们的混合物，以及它们药学上可接受的盐，和/或药学上可接受的载体或赋形剂。
第三方面，本发明提供如上文所述的式(II)化合物，其水合物、异构体、溶剂化物、前药或它们的混合物，以及它们药学上可接受的盐，和如上文所述的包含所述式(II)化合物的组合物，在制备治疗或预防如下病症的药物中的用途，所述病症包括：
(a)深静脉血栓和肺栓塞；
(b)已经形成的静脉血栓栓塞、急性冠状动脉综合症、急性深静脉血栓、肺栓塞和复发深静脉血栓；和/或
(c)心房颤动引发的中风预防。
第四方面，本发明提供如上文所述的式(II)化合物，其水合物、异构体、溶剂化物、前药或它们的混合物，以及它们药学上可接受的盐，和如上文所述的包含所述式(II)化合物的组合物，在制备凝血酶抑制剂药物中的用途。
在本发明的一个实施方案中，所述药物为片剂、丸剂、颗粒剂、胶囊剂、注射剂、混悬剂、滴剂、浸膏剂、软膏剂、贴剂、乳剂、膜剂、栓剂、糊剂、凝胶剂，或喷雾剂。
第五方面，本发明提供一种联合制剂，其是将如上文所述的式(II)化合物或如上文所述的组合物与抗凝血药物、抗血栓药物或抗动脉栓塞药物合用；所述抗凝血药物、抗血栓药物或抗动脉栓塞药物包括但不限于：肝素、低分子量肝素(LMWH)、华法林、利伐沙班、阿哌沙班、爱多沙班、贝曲沙班、奥米沙班、阿司匹林、噻氯匹啶、氯吡格雷、替罗非班、香豆素、尿激酶、血小板蛋白IIb/IIIa受体拮抗剂。
术语定义和说明
除非另有说明，在说明书和权利要求书中使用的术语其含义定义如下。
术语“烷基”是指直链和/或支链的饱和脂肪族烃基，例如该脂肪族烃基可包括1-10个碳原子，1-6个碳原子，1-4个碳原子，1-3个碳原子，1或2个碳原子等。烷基的实例包括但不限于：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、新戊基、正己基等。所述烷基可任选的被选自以下的一个或多个取代基取代：卤素、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、C3-10环烷基、C3-10环烷氧基、氨基、硝基、C1-4烷基氨基、-NR3R4、-C(O)R、-C(O)NR3R4、-NHCOC1-4烷基、-S(O)qNR3R4、-NHS(O)qR、-S(O)qC1-4烷基、-S(O)qOR、氰基、羟基、羧基、-(CH2)rCOOH、-O-C(O)R或酯基；或者所述烷基的相邻碳原子任选的被一个或多个选自O、S或N的杂原子间隔，例如丙基CH3CH2CH2-被O中断后可以是CH3-O-CH2CH2-或CH3CH2-O-CH2-，其他依次类推。
术语“亚烷基”是指具有-(CH2)r-结构的片段，其中r为0～5的整数，优选1～5、1～4、1～3、1～2；0～4、0～3、0～2的整数，例如0、1、2、3、4或5，其中当r＝0时，为化学结合键，即不存在亚烷基。
术语“烷氧基”是指烷基-氧基，例如C1-10烷基氧基、C1-6烷基氧基、C1-4烷基氧基，烷基定义如上。代表性的烷氧基的实例包括但不限于：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等。所述烷氧基可任选的被选自以下的一个或多个取代基取代：卤素、氰基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、-C(O)qC1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、C3-10环烷基、C3-10环烷氧基、3-10元杂环基、芳基、杂芳基、苄基、氨基、硝基、C1-4烷基(氨基)、-CH(NR3R4)(CH2)r-、-(CH2)rNR3R4、-NHCOC1-4烷基、-S(O)qC1-4烷基、羧基、-(CH2)rCOOH、-OC(O)R、酯基、羰基、羟基、-(CH2)rOH、-C(O)R、-C(O)NR3R4、-S(O)qNR3R4、-NHS(O)qR、-S(O)qOR、-SR、巯基、-NR3(氨基酸残基)。
术语“环烷基”是指饱和或部分不饱和的3-10元全碳单环、稠合双环(例如4元/6元、5元/5元或3元/7元稠合双环)或多稠合环基团(“稠合”是指环系统中的一个环与另一个环共享一对相邻碳原子)，其中一个或多个环可以包含一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭Pi-电子系统。环烷基的实例包括但不限于：环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己二烯基、金刚烷基、环庚基等。所述环烷基可任选的被选自以下的一个或多个取代基取代：卤素、氰基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、-C(O)qC1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、C3-10环烷基、C3-10环烷氧基、3-10元杂环基、芳基、杂芳基、苄基、氨基、硝基、C1-4烷基(氨基)、-CH(NR3R4)(CH2)r-、-(CH2)rNR3R4、-NHCOC1-4烷基、S(O)qNR3C1-4烷基、羧基、-(CH2)rCOOH、-OC(O)R、酯基、羰基、羟基、-(CH2)rOH、-C(O)R、-C(O)NR3R4、-S(O)qNR3R4、-NHS(O)qR、-S(O)qOR、-SR、巯基、-NR3(氨基酸残基)。
术语“环烷氧基”是指环烷基-氧基，环烷基的定义如上文所述，氧基是指-O-基团。环烷基氧基的实例包括但不限于：环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环戊烯氧基、环己氧基、环己二烯氧基、金刚烷氧基、环庚基氧等。所述环烷氧基可任选的被选自以下的一个或多个取代基取代：卤素、氰基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、-C(O)qC1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、C3-10环烷基、C3-10环烷氧基、3-10元杂环基、芳基、杂芳基、苄基、氨基、硝基、C1-4烷基(氨基)、-CH(NR3R4)(CH2)r-、-(CH2)rNR3R4、-NHCOC1-4烷基、-S(O)qC1-4烷基、羧基、-(CH2)rCOOH、-OC(O)R、酯基、羰基、羟基、-(CH2)rOH、-C(O)R、-C(O)NR3R4、-S(O)qNR3R4、-NHS(O)qR、-S(O)qOR、-SR、巯基、-NR3(氨基酸残基)。
术语“杂环基”是指具有独立选自氮、氧或硫的1-3个环杂原子的3-10元的单环或稠合双环(例如4元/6元、5元/5元或3元/7元稠合双环)或多稠合环基团(“稠合”是指环系统中的一个环与另一个环共享一对相邻碳原子)，其中一个或多个环可以包含一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭Pi-电子系统。杂环基的实例包括但不限于：环氧乙烷基、环硫乙烷基、吖丙啶基、氧杂环丙烷基、氮杂环丙烷基、硫杂环丙烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基等。所述杂环基可任选的被选自以下的一个或多个取代基取代：卤素、氰基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、-C(O)qC1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、C3-10环烷基、C3-10环烷氧基、3-10元杂环基、芳基、杂芳基、苄基、氨基、硝基、C1-4烷基(氨基)、-CH(NR3R4)(CH2)r-、-(CH2)rNR3R4、-NHCOC1-4烷基、-S(O)qC1-4烷基、羧基、-(CH2)rCOOH、-OC(O)R、酯基、羰基、羟基、-(CH2)rOH、-C(O)R、-C(O)NR3R4、-S(O)qNR3R4、-NHS(O)qR、-S(O)qOR、-SR、巯基、-NR3(氨基酸残基)。
术语“芳基”是指其分子结构中具有6-20个碳原子且包含至少一个芳环的基团，即有一个共轭pi-电子系统。在本发明中，所述芳基既可以是一个独立的芳基基团，也可以是芳基与其他基团的组合基团，例如芳基烷基、烷基芳基等。芳基的实例包括但不限于：苯基、萘基、蒽基、苯基烷基、烷基苯基、亚烷基苯基、次烷基苯基、苄基。所述芳基可任选的被选自以下的一个或多个取代基取代：卤素、氰基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、-C(O)qC1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、C3-10环烷基、C3-10环烷氧基、3-10元杂环基、芳基、杂芳基、苄基、氨基、硝基、C1-4烷基(氨基)、-CH(NR3R4)(CH2)r-、-(CH2)rNR3R4、-NHCOC1-4烷基、-S(O)qC1-4烷基、羧基、羰基、-(CH2)rCOOH、-OC(O)R、酯基、羟基、-(CH2)rOH、-C(O)R、-C(O)NR3R4、-S(O)qNR3R4、-NHS(O)qR、-S(O)qOR、-SR、巯基、-NR3(氨基酸残基)。
术语“杂芳基”是指其分子结构中具有5-20个环原子且包含至少一个杂芳环且所述杂芳环具有独立选自氮、氧或硫的1-3个环杂原子，优选所述杂芳基为含有1-3个环杂原子的5元杂芳环、6元杂芳环，或6元/5元、6元/6元的稠合杂芳环。杂芳基的实例包括但不限于：呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、酞嗪基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、喹啉基、喋啶基等。所述杂芳基可任选的被选自以下的一个或多个取代基取代：卤素、氰基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、-C(O)qC1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、C3-10环烷基、C3-10环烷氧基、3-10元杂环基、芳基、杂芳基、苄基、氨基、硝基、C1-4烷基(氨基)、-CH(NR3R4)(CH2)r-、-(CH2)rNR3R4、-NHCOC1-4烷基、-S(O)qC1-4烷基、S(O)qNR3C1-4烷基、羧基、-(CH2)rCOOH、-OC(O)R、酯基、羰基、羟基、-(CH2)rOH、-C(O)R、-C(O)NR3R4、-S(O)qNR3R4、-NHS(O)qR、-S(O)qOR、-SR、巯基、-NR3(氨基酸残基)。
术语“卤素”是指氟、氯、溴、碘，优选氟或氯。
术语“卤代烷基”是指烷基的一个或多个氢原子被相同/不同的卤原子取代而形成的基团，代表性的实例包括但不限于：氯甲基、三氟甲基、1-氯乙基、3-溴丙基等。
术语“卤代烷氧基”是指烷氧基的一个或多个氢原子被相同/不同的卤原子取代而形成的基团，代表性的实例包括但不限于：氯甲氧基、三氟甲氧基、1-氯乙氧基、3-溴丙氧基等。
术语“氨基”是指-NH2基团。
术语“酰基”是指-C(O)-R基团，R为上文定义的烷基或环烷基。
术语“酰胺基”是指-C(O)NR3R4，R3、R4如上文定义，代表性的酰胺基的实例如-CO-NH2基团。
术语“磺酰胺基”是指具有-S(O)qNR3R4、-NHS(O)qR结构的基团，其中R3、R4、R如上文定义，q＝2。
术语“氰基”是指-C≡N基团。
术语“羟基”是指-OH基团。
术语“羧基”是指-COOH基团。
术语“酯基”是指-COOR基团，R为上文定义的烷基或环烷基。
术语“巯基”是指-SH基团。
术语“氨基酸残基”是相对于完整的氨基酸分子而言，即是指不完整的氨基酸片段。通常，一个完整的氨基酸分子中缺少其中任何一个部分都可以称作氨基酸残基。在本申请中，“氨基酸残基”可以是指例如氨基酸分子脱去一分子水后通过与-NR3-结合，从而与其他结构片段连接。例如，甘氨酸残基为NH2-CH2-CO-、缬氨酸残基为(CH3)2-CH(NH2)-CO-。所述氨基酸包括但不限于：甘氨酸、丙氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、甲硫氨酸、色氨酸、丝氨酸、谷氨酰胺、苏氨酸、半胱氨酸、组氨酸、天冬酰胺、酪氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、萘胺酸或精氨酸。
除非特别限定，当本文定义或描述的取代基或基团存在多个能够与被取代的结构彼此结合的位点时，相应的化学结构包括所述取代基或基团在全部这些位点上与被取代的结构彼此结合的形式。例如，C1-4烷基氨基包括以-C1-4烷基氨基或C1-4烷基氨基-与被取代位点结合的形式。
术语“任选”、“任选的”、“任选地”是指随后所描述的事件或环境可以但非必须发生，即该事件或环境发生或不发生的场合，例如“任选的被取代的烷基”是指所述烷基可以但非必须被取代基所取代，即包括了未取代的烷基和被取代的烷基两种情况。
术语“水合物”是指含水的化合物，其中水可以以配位键与其他部分相连，也可以以共价键相结合。
术语“异构体”是同分异构体的简称，指具有相同化学式、有同样的化学键但有不同原子排列的化合物。具有相同分子式而结构式不同的化合物互称为异构体，如乙醇和乙醚。异构体包括结构异构体、立体异构体、几何异构体、光学异构体。本发明所述的“异构体”优选立体异构体。
术语“溶剂化物”是指含有溶剂的化合物，其中溶剂分子可以以配位键与其他部分相连，也可以以共价键相结合。所述溶剂为已知溶剂，例如水、醇类、醚类、苯类、酯类、脂肪烃、脂环烃、酮类以及其他。溶剂的实例包括但不限于：水，甲醇、乙醇、异丙醇，乙醚、环氧丙烷；苯、甲苯、二甲苯，醋酸甲酯、醋酸乙酯，戊烷、己烷、辛烷，环己烷、环己酮，丙酮、甲基丁酮、甲基异丁酮，乙腈、吡啶、苯酚、四氯化碳等。
术语“前药”又称前体药物、药物前体、前驱药物等，是指药物经过化学结构修饰后得到的在体外无活性或活性较小，而在体内经酶或非酶的转化释放出活性药物从而发挥药效的化合物。
术语“药学上可接受的盐”是指保持游离态的化合物与无毒的无机碱或有机碱、或者无毒的无机酸或有机酸反应获得的那些盐，包括但不限于：碱金属盐，如钠盐、钾盐、锂盐等；碱土金属盐，如钙盐、镁盐等；其他金属盐，如铁盐、铜盐、钴盐等；有机碱盐，如铵盐、三乙胺盐、吡啶盐、甲基吡啶盐、2,6-二甲基吡啶盐、乙醇胺盐、二乙醇胺盐、三乙醇胺盐、环己胺盐、乙二胺盐、胍盐、异丙基胺盐、三甲基胺盐、三丙基胺盐、三乙醇胺盐、二乙醇胺盐、乙醇胺盐、二甲基乙醇胺盐、二环己基胺盐、咖啡碱盐、普鲁卡因盐、胆碱盐、甜菜碱盐、苯明青霉素盐、葡萄糖胺盐、N-甲基葡糖胺盐、可可碱盐、氨丁三醇盐、嘌呤盐、哌嗪盐、吗啉盐、哌啶盐、N-乙基哌啶盐、四甲基胺盐、二苄基胺盐和苯基甘氨酸烷基酯盐；氢卤酸盐，如氢氟酸盐、盐酸盐、氢碘酸盐、氢溴酸盐；无机酸盐，如硝酸盐、硫酸盐、高氯酸盐、磷酸盐；低级烷磺酸盐，如甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、乙磺酸盐；芳基磺酸盐，如苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐；有机酸盐，如蚁酸盐、富马酸盐、甲酸盐、三氟乙酸盐、糠酸盐、葡萄糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酸盐、羟乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、扁桃酸盐、粘液酸盐、双羟萘酸盐、泛酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、磺胺酸盐、酒石酸盐、丙二酸盐、2-羟基丙酸盐、柠檬酸盐、水杨酸盐、草酸盐、羟乙酸盐、葡萄糖醛酸盐、半乳糖醛酸盐、枸橼酸盐、赖氨酸盐、精氨酸盐、门冬氨酸盐或肉桂酸盐。
术语“药物组合物”是指包含一种或多种如本发明式(II)所示的化合物，其水合物、溶剂化物、前药或它们的混合物，以及它们药学上可接受的盐的混合物。该药物组合物的目的是使本发明化合物给药更加方便。
术语“联合制剂”是指包含至少两种制剂(活性成分)的药物制剂，其中的一种制剂或另一种制剂可以在另外的组分给药之前、之后和/或同时给药(任选可重复)。在本文中，“同时给药”包括在彼此相隔48小时内如24小时内给药。
术语“药学上可接受的载体或赋形剂”是指在药物制剂领域熟知的任何类型的溶剂、分散介质、包衣材料、表面活性剂、抗氧化剂、防腐剂(例如抗真菌剂、抗菌剂)、等渗剂、吸收延迟剂、药物稳定剂、粘合剂、赋形剂、崩解剂、润滑剂、甜味剂、矫味剂、染料等或它们的组合。除了与活性成分不相容的载体之外，在本发明的药物组合物中可考虑使用任何常规载体或赋形剂。
需要说明的是，本发明提供的化合物、组合物以及联合制剂可根据给药途径配制成各种合适的剂型。使用一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂，有利于将活性成分加工成可以在药学上使用的制剂。适当的制剂形式取决于所选择的给药途径，可以按照本领域熟知的常识进行制备。
还应理解，本发明提供的化合物、组合物以及联合制剂的给药途径可以是口服、非肠道(例如注射给药)或局部给药。可以口服的药物制剂包括胶囊剂和片剂等。病人吞咽有困难时，也可以采用舌下片或者其他非吞咽方式给药。本发明提供的化合物、组合物以及联合制剂也可以配制成用于肠胃外给药或者透皮给药或者经黏膜给药，或者采用栓剂或埋植剂的方式给药。本领域技术人员可以理解，本发明化合物可以采用合适的药物释放系统以得到更有利的效果。
另外需要说明的是，本发明提供的化合物、组合物以及联合制剂的使用剂量和使用方法取决于诸多因素，包括患者的年龄、体重、性别、自然健康状况、营养状况、化合物的活性强度、服用时间、代谢速率、病症的严重程度以及诊治医生的主观判断。
根据本发明，发明人出乎意料地发现，本发明所提供的式(II)化合物、其水合物、异构体、溶剂化物、前药或它们的混合物，以及它们的药学上可接受的盐；以及含有所述化合物的药物组合物具有优异的凝血酶抑制活性。与现有已上市的口服胶囊剂相比较，本发明提供的凝血酶抑制活性化合物，可使用更低剂量，减少给药频率，达到3-7天给药一次，能够有效用于预防/治疗(a)深静脉血栓及肺栓塞；(b)已经形成的静脉血栓栓塞、急性冠状动脉综合症、急性深静脉血栓、肺栓塞和复发深静脉血栓，和/或(c)心房颤动引发的中风预防，且无任何不良反应。
附图说明
图1为在口服/皮下给药后本发明化合物和对比化合物的大鼠药时曲线图。
具体实施方式
下面将结合具体实施例来详细说明本发明，应理解，示例性实施例和说明书仅用来解释本发明的基本原理、主要特征和本发明的优点，但并不作为对本发明的限定。本领域技术人员应理解，下述实施例和说明书中描述的只是本发明的基本原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护的范围由所附的权利要求书及其等效物界定。
实施例
所有化合物的结构均经核磁共振(1H NMR)和/或质谱(MS)鉴定。核磁共振化学位移(δ)以ppm(10-6)记录。
化合物简写：
DCC：二环己基碳二亚胺
DMSO：二甲基亚砜
CDI：N,N-羰基-二咪唑
DMF：二甲基甲酰胺
DIPEA：N,N-二异丙基乙胺
DMAP：4-二甲氨基吡啶
CDCl3：氘代氯仿
PE/EA：石油醚/乙酸乙酯
HATU：2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯
TFA：三氟乙酸
DCM：二氯甲烷
EDCI：1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺
THF：四氢呋喃
Boc：叔丁氧羰基
HOBT：1-羟基苯并三唑
Solutol：聚乙二醇硬脂酸酯15
实施例1化合物II-1的合成
按照以下反应式和实验步骤合成化合物II-1。
Figure BDA0001503114690000221
步骤1：化合物1的合成
在室温下，将(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-苯基丙酸(1.0g，3.77mmol)、乙二醇(935mg，15.1mmol)、DCC(1.0g，4.9mmol)和DMAP(69mg，0.56mmol)加入到无水二氯甲烷(20mL)溶剂中，反应12小时后，加入水(10mL)，使用二氯甲烷萃取(20mL×3)，减压浓缩去除有机相，残留物通过硅胶色谱柱(石油醚/乙酸乙酯＝10/1至3/1)纯化，得到白色固体化合物1(900mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ7.27-7.16(m,5H),4.19-4.14(m,1H),4.03-3.98(m,2H),3.52(s,2H),3.05-2.80(m,2H),1.98(s,1H),1.34(s,9H)。
步骤2：化合物2的合成
室温下，将CDI(288mg，1.78mmol)加入化合物1(550mg，1.78mmol)的DMF(6mL)溶液中，反应3小时后，将化合物I-4(888mg，1.78mmol)和DIPEA(688mg，5.34mmol)加到反应体系中，反应12小时。加入水(15mL)，使用乙酸乙酯萃取(10mL×4)，减压浓缩去除有机相，残留物通过高效液相色谱纯化，得到白色固体化合物2(800mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.14(br s,1H),8.73(br s,1H),8.38(dd,J1＝4.8Hz,J2＝1.2Hz,1H),7.82(d,J＝8.8Hz,2H),7.56-7.54(m,1H),7.53(s,1H),7.51(d,J＝2.0Hz,2H),7.47(d,J＝0.8Hz,1H),7.41-7.10(m,7H),7.09-6.98(m,1H),6.88(d,J＝8.4Hz,1H),6.76(d,J＝8.8Hz,2H),4.59(d,J＝5.6Hz,2H),4.32-4.09(m,7H),3.97(q,J＝7.2Hz,2H),3.76(s,3H),3.03-2.66(m,2H),2.51-2.49(m,2H),1.32(s,9H),1.12(t,J＝7.2Hz,3H)。
LCMS:Rt＝3.325min，[M+H]+＝836。
步骤3：化合物II-1的合成
冰浴下，将三氟乙酸(1mL)滴加入化合物2(300mg，0.359mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中，室温反应12小时。反应液减压浓缩，残留物通过高效液相色谱纯化，得到白色固体II-1(140mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.16(br s,1H),8.74(br s,1H),8.38(dd,J1＝4.8Hz,J2＝1.2Hz,1H),7.82(d,J＝7.2Hz,2H),7.56-7.51(m,1H),7.47(s,1H),7.40(d,J＝8.4Hz,1H),7.26-7.11(m,7H),7.10-7.00(m,1H),6.88(d,J＝8.0Hz,1H),6.76(d,J＝9.2Hz,2H),4.59(d,J＝5.2Hz,2H),4.24-4.10(m,6H),3.97(q,J＝7.2Hz,2H),3.76(s,3H),3.58(t,J＝7.2Hz,1H),2.90-2.76(m,2H),2.70-2.66(m,2H),1.12(t,J＝7.2Hz,3H)。
LCMS:Rt＝3.222min，[M+H]+＝735。
实施例2：化合物II-2的合成
按照以下反应式和实验步骤合成化合物II-2。
Figure BDA0001503114690000241
步骤1：化合物3的合成
室温下，将吡啶-3-羧酸酰氯(1.80g，12.5mmol)和DIPEA(2.20g，16.3mmol)加入到甘油(500mg，5.43mmol)的DMF(5mL)中，搅拌16小时。减压浓缩，将残留物用硅胶色谱柱纯化，用二氯甲烷/甲醇＝10:1洗脱，得到黄色固体化合物3(510mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ9.12(s,2H),8.16(d,J＝3.6Hz,2H),8.33(t,J＝4.5Hz,2H),7.56(dd,J＝7.8,4.8Hz,2H),4.41-4.39(m,4H),4.25-4.23(m,1H)。
步骤2：化合物4的合成
室温下，将CDI(70mg，0.437mmol)加入到化合物3(120mg，0.40mmol)的DMF(20mL)溶液中，50℃搅拌16小时。冷却到室温，混合溶液(含化合物4)直接用于下步反应。
步骤3：化合物II-2的合成
室温下，将三乙胺(81mg，0.80mmol)和化合物I-4(214mg，0.40mmol)加入到上述反应液(含化合物4)中，50℃搅拌16小时，减压浓缩，残留物用硅胶色谱板纯化(乙酸乙酯/乙醇＝8:1)，得白色固体化合物II-2(133mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.16(br s,1H),9.07(d,J＝1.6Hz,2H),8.81(dd,J＝4.8,1.6Hz,3H),8.38(d,J＝4.0Hz,1H),8.29-8.26(m,2H),7.78(d,J＝8.8Hz,2H),7.56-7.50(m,3H),7.46(s,1H),7.39(d,J＝8.0Hz,1H),7.16-7.09(m,2H),7.03-7.00(m,1H),6.89(d,J＝8.0Hz,1H),6.74(d,J＝8.8Hz,2H),5.53-5.48(m,1H),4.71-4.67(m,2H),4.61-4.56(m,3H),4.21(t,J＝7.2Hz,2H),3.96(q,J＝7.2Hz,2H),3.75(s,3H),2.67(t,J＝7.2Hz,2H)，1.11(t,J＝7.2Hz,3H)。
LCMS:Rt＝2.548min，[M+H]+＝828。
实施例3：化合物II-3的合成
按照以下反应式和实验步骤合成化合物II-3。
Figure BDA0001503114690000261
室温下，将2-羟基乙基-乙酸酯(0.77g，3.73mmol)加入到DMF(5mL)溶液中，加入CDI(0.3g，1.87mmol)，搅拌1小时后加入DIPEA(0.14g，1.12mmol)和化合物I-4(0.2g，0.37mmol)，搅拌12小时。减压浓缩，经过高效制备液相纯化，得到白色固体化合物II-3(120mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.17(br s,1H),8.72(br s,1H),8.39(s,1H),7.81(d,J＝8.8Hz,2H),7.56-7.52(m,1H),7.47(s,1H),7.40(d,J＝8.4Hz,1H),7.16-7.10(m,2H),7.02-6.99(m,1H),6.88(d,J＝7.6Hz,1H),6.76(d,J＝8.4Hz,2H),4.59(d,2H),4.31-4.17(m,6H),3.96(q,2H),3.77(s,3H),2.66(t,J＝7.2Hz,2H),1.97(s,6H),1.12(t,J＝7.2Hz,3H)。
LCMS:Rt＝3.194min，[M+H]+＝630.3。
实施例4
按照以下反应式和实验步骤合成化合物II-4。
Figure BDA0001503114690000262
室温下，将2-羟基丙烷-1,3-二基-二(乙酸)酯(176mg，1mmol)和CDI(174.4mg，1.2mmol)加入到DMF(4mL)中，室温搅拌2.5小时，将化合物I-4(374.5mg，0.7mmol)和DIPEA(0.35mL，2.1mmol)加入到混合液中，搅拌过夜。减压浓缩，通过高效制备柱纯化，得到白色固体化合物II-4(255mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.22(br s,1H),8.74(br s,1H),8.39-8.38(m,1H),7.82-7.79(m,2H),7.56-7.52(m,1H),7.46(s,1H),7.41(d,J＝8.4Hz,1H),7.16-7.10(m,2H),7.03(br s,1H),6.89(d,J＝8Hz,1H),6.78(d,J＝9.2Hz,2H),5.18-5.10(m,1H),4.61(d,J＝5.2Hz,2H),4.27-4.13(m,6H),3.99-3.94(m,2H),3.76(s,3H),2.68(t,J＝6.8Hz,2H),2.07(s,6H),1.11(t,J＝6.8Hz,3H)。
LCMS:Rt＝3.234min，[M+H]+＝702。
实施例5
按照以下反应式和实验步骤合成化合物II-5。
Figure BDA0001503114690000271
Figure BDA0001503114690000281
步骤1：化合物5的合成
室温下，将2-苄氧基-乙醇(5.0g，32.9mmol)、叔丁氧羰基-L-缬氨酸(7.8g，36.1mmol)、DCC(8.8g，42.7mmol)和DMAP(2.0g，16.4mmol)加入二氯甲烷(70mL)溶液中，搅拌12小时。过滤，减压浓缩，残留物通过硅胶色谱柱(PE/EA＝10/1to 3/1)纯化，得到黄色油状产物化合物5(12g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.37-7.26(m,5H),5.04(d,J＝6.3Hz,1H),4.53(s,2H),4.38-4.34(m,1H),4.31-4.25(m,2H),3.68(t,J＝3.6Hz,2H),1.43(s,9H),0.95(t,J＝5.4Hz,3H),0.88(d,J＝5.1Hz,3H)。
步骤2：化合物6的合成
室温下，将化合物5(12g，34.1mmol)加入到盐酸乙酸乙酯(150mL，4M)溶液中，搅拌12小时。减压浓缩，得到黄色油状粗品化合物6(10g)。
步骤3：化合物7的合成
室温下，将HATU(6.7g，17.8mmol)和三乙胺(4.8g，47.6mmol)加入到叔丁氧羰基-L-缬氨酸(2.6g，11.9mmol)和化合物6(3.0g，11.9mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液中，搅拌12小时。加入二氯甲烷(100mL)，水洗(30mL×3)，有机相减压浓缩，残留物通过硅胶色谱柱(PE/EA＝10/1至5/1)纯化，得到黄色油状产物化合物7(3.0g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.45-7.27(m,5H),6.48(d,J＝8.4Hz,1H),5.13(d,J＝8.8Hz,1H),4.58(q,J＝4.8Hz,1H),4.54(s,2H),4.38-4.25(m,2H),3.93(t,J＝7.6Hz,1H),3.67(t,J＝4.4Hz,2H),2.23-2.19(m,2H),1.48(s,9H),1.03-0.86(m,12H)。
步骤4：化合物8的合成
室温下，将Pd/C(500mg，w/w＝50％，10％)加入到化合物7(2.0g，4.4mmol)的甲醇(30mL)溶液中，氢化反应24小时。过滤，减压浓缩，得到黄色油状产物化合物8(900mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):6.72(d,J＝7.6Hz,1H),5.15(d,J＝7.6Hz,1H),4.50-4.47(m,1H),4.29-4.25(m,2H),3.93(t,J＝7.2Hz,1H),3.81(t,J＝4.4Hz,2H),2.23-2.14(m,2H),1.44(s,9H),0.99-0.91(m,12H)。
步骤5：化合物9的合成
室温下，将CDI(121mg，0.75mmol)加入到化合物8(270mg，0.75mmol)的DMF(10mL)溶液中，搅拌3小时后，加入化合物I-4(374mg，0.75mmol)和DIPEA(387mg，3.0mmol)，搅拌12小时。加入水(10mL)，用乙酸乙酯萃取(8mL×4)，有机液减压浓缩，残留物通过高效液相色谱纯化，得到白色固体产物化合物9(400mg)。
LCMS:Rt＝1.57min，[M+H]+＝886。
步骤6：化合物II-5的合成
冰浴下，将TFA(10mL)加入到化合物9(200mg，0.226mmol)的DCM(5mL)溶液中，室温反应3小时。有机相减压浓缩，残留物通过高效液相色谱纯化，得到白色固体产物化合物II-5(90mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.14(s,1H),8.71(s,1H),8.39-8.35(m,2H),7.80(d,J＝8.8Hz,2H),7.56-7.52(m,1H),7.47(s,1H),7.40(d,J＝8.4Hz,1H),7.16-7.10(m,2H),7.00(t,J＝4.4Hz,1H),6.88(d,J＝8.0Hz,1H),6.76(d,J＝9.2Hz,2H),4.60(d,J＝5.2Hz,2H),4.37-4.34(m,1H),4.29-4.18(m,6H),3.97(q,J＝7.2Hz,2H),3.75(d,J＝6.4Hz,3H),3.40-3.31(m,2H),2.68(t,J＝7.2Hz,2H),2.11-1.97(m,2H),1.12(t,J＝7.2Hz,3H),0.90(d,J＝6.8Hz,9H),0.90(d,J＝6.8Hz,3H)。
LCMS:Rt＝3.138min，[M+H]+＝786。
实施例6：化合物II-6的合成
按照以下反应式和实验步骤合成化合物II-6。
Figure BDA0001503114690000301
Figure BDA0001503114690000311
步骤1：化合物10的合成
室温下，将HATU(6.7g，17.8mmol)和三乙胺(3.6g，35.7mmol)加入到化合物6(3.0g，23mmol)和叔丁氧羰基甘氨酸(2.3g，13.1mmol)的DCM(50mL)溶液中，搅拌12小时。分别使用水(8mL×3)、饱和食盐水(10mL×1)洗反应液，干燥，过滤，减压浓缩，残留物通过硅胶色谱柱(PE/EA＝10/1至2/1)纯化，得到黄色油状物化合物10(4.0g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.35-7.27(m,5H),6.74-6.71(m,1H),5.31-5.29(m,1H),4.61-4.54(m,3H),4.39-4.25(m,2H),3.84-3.78(m,2H),3.69-3.66(m,2H),2.20-2.17(m,1H),1.45(s,9H),0.95-0.88(m,6H)。
步骤2：化合物11的合成
室温下，将Pd/C(400mg，w/w＝50％，10％)加入到化合物10(2.0g，4.9mmol)的甲醇(30mL)溶液中，氢化反应24小时。反应液过滤，残留物通过硅胶色谱柱(PE/EA＝10/1至1/1)纯化，得到黄色油状物化合物11(1.0g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ6.93(s,1H),5.43(s,1H),4.51-4.48(m,1H),4.29-4.23(m,2H),3.84-3.81(m,4H),3.17(s,1H),2.23-2.29(m,1H),1.46(s,9H),0.99-0.92(m,6H)。
步骤3：化合物12的合成
室温下，将CDI(168mg，1.03mmol)加入到化合物11(300mg，0.943mmol)的DMF(10mL)溶液中，搅拌3小时后，将化合物I-4(470mg，0.943mmol)和DIPEA(486mg，3.77mmol)加到反应液中，搅拌12小时。加入水(10mL)，用乙酸乙酯萃取(10mL×4)，有机液水洗(10mL×4)，饱和食盐水洗(8mL×2)，干燥，过滤，减压浓缩，残留物通过高效液相色谱纯化，得到白色固体产物化合物12(360mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.43-8.41(m,1H),7.74-7.67(m,3H),7.34-7.24(m,2H),7.07-6.97(m,2H),6.80-6.77(m,1H),6.72-6.65(m,1H),6.63-6.62(m,2H),5.59-5.58(m,1H),5.46-5.43(m,1H),4.59-4.55(m,1H),4.45-4.32(m,9H),4.11-4.03(m,2H),3.87-3.85(m,1H),3.84-3.65(m,4H),2.83-2.78(m,2H),2.22-2.19(m,1H),1.44(s,9H),1.44-1.38(m,3H),0.95-0.86(m,6H)。
步骤4：化合物II-6的合成
冰浴下，将TFA(1mL)加入到化合物12(150mg，0.178mmol)的DCM(10mL)溶液中，室温反应3小时。减压浓缩，残留物通过高效液相色谱纯化，得到白色固体产物化合物II-6(100mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.14(br s,1H),8.72(s,1H),8.39-8.38(m,1H),8.09-8.04(m,1H),7.81(d,J＝8.8Hz,2H),7.56-7.52(m,1H),7.47(s,1H),7.40(d,J＝8.4Hz,1H),7.17-7.10(m,2H),7.01-6.98(m,1H),6.88(d,J＝8.4Hz,1H),6.76(d,J＝8.8Hz,2H),4.59(d,J＝5.2Hz,2H),4.37-4.34(m,1H),4.26-4.16(m,5H),4.01-3.94(m,2H),3.76(s,3H),3.66-3.58(m,5H),2.68(t,J＝7.2Hz,2H),2.08-2.02(m,1H),1.12(t,J＝7.2Hz,3H),0.93-0.84(m,6H)。
LCMS:Rt＝3.575min，[M+H]+＝744。
实施例7化合物II-7的合成
按照以下反应式和实验步骤合成化合物II-7。
Figure BDA0001503114690000331
步骤1：化合物13的合成
室温下，依次将EDCI(4.30g，22.3mmol)和DMAP(473mg，3.88mmol)加入到N,N-二甲基甘氨酸(1.0g，9.70mmol)和2-苄氧基乙醇(1.47g，9.70mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中，搅拌16小时。加入水(20mL)，用二氯甲烷(20mL×3)萃取三次，合并有机相并用盐水洗涤和无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物用硅胶色谱柱纯化，用石油醚/乙酸乙酯＝5:1至1:1梯度洗脱，得到无色油状物化合物13(2.5g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.35-7.33(m,5H),4.56(s,2H),4.31(t,J＝4.4Hz,2H),3.68(t,J＝4.4Hz,2H),3.20(s,2H),2.35(s,6H)。
步骤2：化合物14的合成
在室温氮气保护下，将钯碳(200mg，w/w＝50％，10％)加入到化合物13(1.0g，4.20mmol)的乙醇(20mL)溶液中，加入完毕后用氢气置换三次，氢气环境下混合物加热到50℃并搅拌16小时，抽滤，减压浓缩，得到油状化合物14(550mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ4.23(d,J＝4.5Hz,2H),3.82(d,J＝4.5Hz,2H),3.22(s,2H),2.36(s,6H)。
步骤3：化合物15的合成
室温下，将CDI(110mg，0.68mmol)加入到化合物14(100mg，0.68mmol)的DMF(5mL)溶液中，搅拌16小时，得到含有化合物15的混合溶液，直接用于下步反应。
步骤4：化合物II-7的合成
室温下，将DIPEA(175mg,1.36mmol)和化合物I-4(364mg,0.68mmol)加入到上述含有化合物15的反应液中，加热到45℃并搅拌16小时。减压浓缩，残留物用制备高效液相色谱纯化，得到白色固体化合物II-7(225mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.14(brs,1H),8.69(br s,1H),8.38(d,J＝3.6Hz,1H),7.80(t,J＝8.4Hz,2H),7.54(t,J＝1.2Hz,1H),7.47(s,1H),7.40(d,J＝8.0Hz,1H),7.16-7.11(m,2H),6.99-6.97(m,1H),6.88(d,J＝8.0Hz,1H),6.76(d,J＝8.8Hz,2H),4.59(d,J＝5.2Hz,2H),4.26-4.20(m,6H),3.97(q,J＝7.2Hz,2H),3.76(s,3H),3.18(s,2H),2.68(d,J＝7.2Hz,2H),2.23(s,6H),1.11(t,J＝7.2Hz,3H)。
LCMS:Rt＝6.793min，[M+H]+＝673.1。
实施例8化合物II-8的合成
按照以下反应式和实验步骤合成化合物II-8。
Figure BDA0001503114690000351
室温下，将CDI(0.091g，0.56mmol)和2-羟基乙基-N,N-二甲基氨基甲酸酯(0.074g，0.56mmol)加入到DMF(5mL)中，搅拌1小时后，加入化合物I-4(0.2g，0.37mmol)和DIPEA(0.14g，1.12mmol)，60℃搅拌12小时。水洗，乙酸乙酯萃取后有机相减压浓缩，残留物经过质谱色谱纯化，得到白色固体化合物II-8(180mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.16(br s,1H),8.71(br s,1H),8.38(d,J＝4.8Hz,1H),7.80(d,J＝8.4Hz,2H),7.54(t,J＝7.2Hz,1H),7.46(s,1H),7.40(d,J＝8.4Hz,1H),7.17-7.10(m,2H),7.00(t,J＝5.6Hz,1H),6.88(d,J＝8.0Hz,1H),6.76(d,J＝8.8Hz,2H),4.60(d,J＝5.2Hz,2H),4.24-4.18(m,6H),3.96(q,J＝7.2Hz,2H),3.76(s,3H),2.81(d,J＝7.6Hz,6H),2.68(t,J＝6.8Hz,2H),1.12(t,J＝7.2Hz,3H).LCMS:Rt＝3.841min,[M+H]+＝659。
实施例9化合物II-9的合成
按照以下反应式和实验步骤合成化合物II-9。
Figure BDA0001503114690000361
步骤1：化合物16的合成
冰浴下，将DCC(3.44g，16.7mmol)和DMAP(1.0g，8.4mmol)加入到2-乙酰氧基-苯甲酸(3.0g，16.7mmol)和2-苄氧基-乙醇(2.3g，15.2mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中，室温搅拌16小时。抽滤后滤饼用二氯甲烷洗涤，滤液用饱和碳酸氢钠和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏，残留物用硅胶色谱柱纯化，用石油醚/乙酸乙酯＝20:1至5:1梯度洗脱，得到无色油状物化合物16(3.40g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.04(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.55(t,J＝8.0Hz,1H),7.35-7.25(m,6H),7.10(d,J＝8.0Hz,1H),4.58(s,2H),4.45(t,J＝4.8Hz,2H),3.77(t,J＝4.8Hz,2H),2.32(s,3H)。
步骤2：化合物17的合成
室温氮气保护下，将钯碳(150mg，w/w＝50％，10％)加入到化合物16(700mg，2.23mmol)的乙醇(10mL)溶液中，抽气置换三次氢气，加热到50度，氢气下(15psi)搅拌16小时。抽滤后滤液浓缩，得到无色油状物化合物17(430mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δδ8.06(t,J＝10.8,1H),7.59(t,J＝10.0Hz,1H),7.46(t,J＝10.0Hz,1H),7.36-7.34(m,1H),7.13(d,J＝10.4,1H),4.48-4.42(m,2H),3.94-3.91(m,2H),2.37(s,3H)。
步骤3：化合物18的合成
冰浴下，将三乙胺(45mg，0.446mmol)和对硝基苯基氯甲酸酯(45mg，0.233mmol)加入到化合物17(50mg，0.233mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中搅拌两个小时。减压浓缩，得到粗品油状物化合物18(71mg)，直接用于下步反应。
步骤4：化合物II-9的合成
室温下，将化合物18(71mg，16.7mmol)、化合物I-4(80mg，0.149mmol)和DIPEA(39mg，0.30mmol)加入DMF(20mL)溶液中，搅拌16小时。减压浓缩，残留物用高效液相色谱纯化，得到白色固体化合物II-9(70mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO_d6):δ9.15(br s,1H),8.74(br s,1H),8.40(d,J＝3.6Hz,1H),7.96(d,J＝7.6Hz,1H),7.83(d,J＝8.4Hz,2H),7.69(t,J＝7.6Hz,1H),7.52(t,J＝7.2Hz,1H),7.47(s,1H),7.43-7.39(m,2H),7.25(d,J＝8.0Hz,1H),7.17-7.10(m,2H),7.02(s,1H),6.90(d,J＝8.4Hz,1H),6.78(d,J＝8.4Hz,2H),4.61((d,J＝5.2Hz,2H),4.45(s,2H),4.30(s,2H),4.24(d,J＝6.4Hz,2H),4.00(dd,J＝13.6,6.4Hz,2H),3.77(s,3H),2.70(t,J＝6.8Hz,2H),2.32(s,3H),1.12(t,J＝7.2Hz,3H)。
LCMS:Rt＝3.579min，[M+H]+＝750。
实施例10化合物II-10的合成
按照以下反应式和实验步骤合成化合物II-10。
Figure BDA0001503114690000381
步骤1：化合物19的合成
冰浴下，将对硝基苯基氯甲酸酯(3.5g，17.5mmol)的THF(10mL)溶液缓慢滴加到4-苄氧基-1-丁醇(3.0g，16.6mmol)和三乙胺(3.3g，33.2mmol)的THF(50mL)溶液中，冰浴下搅拌1小时后升到室温，搅拌2小时。加入水(10mL)，使用乙酸乙酯萃取(15mL×3)。有机相减压浓缩，残留物通过柱色谱(PE/EA＝10/1至3/1)纯化，得到白色固体产物化合物19(3.1g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.28(d,J＝9.0Hz,2H),7.39-7.27(m,7H),4.53(s,2H),4.34(t,J＝6.6Hz,2H),3.55(t,J＝6.0Hz,2H),1.90(t,J＝9.3Hz,2H),1.79-1.75(m,2H)。
步骤2：化合物20的合成
冰浴下，将NaH(536mg，13.4mmol)加到1-己醇(1.37g，13.4mmol)的THF(50mL)溶液中，冰浴下搅拌半小时。将化合物19(3.1g，8.98mmol)的THF(10mL)溶液缓慢滴加到反应液中，冰浴搅拌1小时后，升至室温，继续搅拌2小时。加入水(10mL)，用乙酸乙酯萃取(15mL×3)，有机相干燥，过滤，减压浓缩，残留物通过柱色谱(PE/EA＝100/1至20/1)纯化，得到黄色油状产物化合物20(1120mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.34-7.27(m,5H),4.51(s,2H),4.18-4.10(m,4H),3.51(t,J＝6.0Hz,2H),1.82-1.64(m,6H),1.40-1.32(m,6H),0.90(t,J＝6.6Hz,3H)。
步骤3：化合物21的合成
室温下，将Pd/C(100mg)加到化合物20(600mg，1.94mmol)的MeOH(20mL)溶液中，氢气氛围下，室温搅拌12小时。过滤，减压浓缩，得到黄色油状产物化合物21(400mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ4.20-4.11(m,4H),3.70(t,J＝6.3Hz,2H),1.81-1.63(m,2H),1.54-1.51(m,4H),1.50-1.49(m,1H),1.48-1.27(m,6H),0.92(t,J＝6.3Hz,3H)。
步骤4：化合物II-10的合成
室温下，将CDI(118mg，0.73mmol)加到化合物21(160mg，0.73mmol)的DMF(10mL)溶液中，搅拌3小时后，加入化合物I-4(364mg，0.73mmol)和DIPEA(470mg，3.65mmol)，室温搅拌12小时。加入水(10mL)，用乙酸乙酯萃取(10mL×4)，有机相分别用8mL水洗4次，8mL饱和食盐水1次，干燥，过滤，减压浓缩，残留物用高效液相色谱纯化，得到白色固体化合物II-10(380mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.12(br s,1H),8.65(br s,1H),8.39-8.38(m,1H),7.80(d,J＝8.8Hz,2H),7.59-7.52(m,1H),7.47(s,1H),7.39(d,J＝8.4Hz,1H),7.17-7.10(m,2H),6.96(t,J＝5.2Hz,1H),6.88(d,J＝8.0Hz,1H),6.76(t,J＝8.8Hz,2H),4.59(d,J＝5.2Hz,2H),4.22(t,J＝7.2Hz,2H),4.12-3.94(m,8H),3.76(s,3H),2.68(t,J＝7.2Hz,2H),1.60-1.56(m,4H),1.55-1.53(m,2H),1.30-1.25(m,6H),1.12(t,J＝7.2Hz,3H),0.85(t,J＝6.4Hz,3H)。
LCMS:Rt＝3.970min，[M+H]+＝744。
实施例11化合物II-11的合成
按照以下反应式和实验步骤合成化合物II-11。
Figure BDA0001503114690000401
步骤1：化合物22的合成
冰浴下，将NaH(340mg，8.5mmol，60％)加到2-苄氧基-1-乙醇(1.0g，6.6mmol)的THF(30mL)溶液中，搅拌半小时后，将氯甲酸甲酯(800mg，8.5mmol)的THF(5mL)溶液缓慢滴加到反应液中，升至室温搅拌3个小时。加水(15mL)淬灭，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，有机相减压浓缩，残留物用硅胶色谱柱纯化，石油醚/乙酸乙酯＝10:1至5:1洗脱，得到黄色油状物化合物22(750mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.33(s,5H),4.56(s,2H),4.32-4.30(m,2H),3.77(s,3H),3.70-3.67(m,2H)。
步骤2：化合物23的合成
室温氢气氛围下，将Pd/C(100mg，w/w＝50％，10％)加入到化合物22(700mg，3.33mmol)的甲醇(30mL)溶液中，搅拌12小时。过滤、浓缩，得到黄色油状物化合物23(300mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3):4.26-4.25(m,2H),3.83(d,J＝4.5Hz,2H),3.70(s,3H)。
步骤3：化合物24的合成
室温下，将化合物23(250mg，2.08mmol)和CDI(337mg，2.08mmol)加入到DMF(10mL)溶液中，搅拌16小时，得到含有化合物24的溶液，混合溶液直接用于下步反应无需纯化。
步骤4：化合物II-11的合成
室温下，将化合物I-4(415mg，.83mmol)和DIPEA(805mg，6.24mmol)加入到含有化合物24的溶液中，搅拌12小时。加入水(10mL),用乙酸乙酯萃取(10mL×4)，有机相分别用8mL水洗4次，8mL饱和食盐水1次，干燥，过滤，减压浓缩，残留物用高效液相色谱纯化，得到白色固体化合物II-11(230mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.35-8.34(m,1H),7.66(d,J＝8.0Hz,2H),7.61(s,1H),7.28-7.19(m,2H),7.01(d,J＝8.0Hz,1H),6.93-6.90(m,1H),6.64(d,J＝8.0Hz,1H),6.58(t,J＝8.8Hz,2H),5.28(t,J＝5.2Hz,1H),4.39-4.28(m,8H),4.00(q,J＝7.2Hz,2H),3.70(s,3H),3.62(s,3H),2.73(t,J＝8.0Hz,2H),1.96-1.91(m,2H),1.14(t,J＝7.2Hz,3H)。
LCMS:Rt＝3.133min，[M+H]+＝646。
实施例12化合物II-12的合成
Figure BDA0001503114690000421
步骤1：化合物25的合成
室温下，将Boc保护的达比加群(300mg，0.525mmol)、乙二醇单甲醚(80mg，1.05mmol)、EDCI(263mg，1.37mmol)和DMAP(38mg，0.315mmol)加入到DMF(10mL)溶液中，搅拌16小时。减压浓缩，残留物用硅胶色谱柱纯化，用乙酸乙酯/乙醇＝10:1至5:1梯度洗脱，得到黄色固体化合物25(180mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.43(dd,J＝3.9,0.9Hz,1H),7.79-7.73(m,3H),7.34(d,J＝9.9Hz,2H),7.15(d,J＝9.9Hz,1H),7.02-6.96(m,1H),6.73-6.70(m,3H),5.28-5.19(m,1H),4.52(d,J＝5.7Hz,2H),4.46(t,J＝7.2Hz,2H),4.22-4.19(m,2H),3.74(s,3H),3.58((t,J＝3.9Hz,2H)，3.39(s,3H),2.87(t,J＝8.7Hz,2H),1.56(s,9H)。
步骤2：化合物26的合成
室温下，将三氟乙酸(1.5mL)加入到化合物25(160mg，0.254mmol)的二氯甲烷(4.5mL)溶液中，搅拌4小时。减压浓缩，残留物(含化合物26)直接用于下一步反应中。
步骤3：化合物II-12的合成
室温下，将化合物18(300mg，0.67mmol)、化合物26(134mg，0.254mmol)和DIPEA(345mg，2.68mmol)加入DMF(10mL)溶液中，加热到50℃，搅拌16小时。减压浓缩，残留物用高效液相色谱(碳酸氢铵缓冲液)纯化，得到淡黄色固体化合物II-12(90mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO_d6):δ9.10(br s,1H),8.75(br s,1H),8.39(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),7.94(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.80(d,J＝8.8Hz,2H),7.69-7.65(m,1H),7.55-7.51(m,1H),7.47(s,1H),7.46-7.38(m,2H),7.22(d,J＝9.2Hz,1H),7.16-7.10(m,2H),6.99-6.96(m,1H),6.89(d,J＝8.0Hz,1H),6.76(d,J＝9.2Hz,2H),4.59(d,J＝5.2Hz,2H),4.45-4.43(m,2H),4.30-4.28(m,2H),4.22(t,J＝7.2Hz,2H),4.06(t,J＝4.8Hz,2H),3.76(s,3H),3.47(t,J＝4.8Hz,2H),3.23(s,3H),2.69(t,J＝7.2Hz,2H),2.31(s,3H)。
LCMS:Rt＝2.156min，[M+H]+＝780。
实施例13化合物II-13的合成
按照以下反应式和实验步骤合成化合物II-13。
Figure BDA0001503114690000441
步骤1：化合物27的合成
冰浴下，将化合物I-1(400mg，0.85mmol)和氯化亚砜(0.5mL)加入到异丙醇溶液(6mL)中，室温搅拌过夜。将混合液减压浓缩蒸干，得到白色固体化合物27，直接用于下步合成。
步骤2：化合物II-13的合成
室温下，将2-乙酰氧基-1-乙醇(442mg，2.55mmol)和CDI(551mg，3.4mmol)加入到DMF溶液(7mL)中，45℃下搅拌2小时，将上一步得到的化合物27和DIPEA(329mg，2.55mmol)加入到反应溶液中，35℃搅拌过夜。浓缩后残留物用高效液相色谱纯化(碳酸氢铵缓冲液)，得到白色固体化合物II-13(220mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO_d6):δ9.12(br s,1H),8.72(br s,1H),8.39(d,J＝4.8Hz,1H),7.79(d,J＝8.4Hz,2H),7.53(t,J＝8.0Hz,1H),7.46(s,1H),7.40(d,J＝8.4Hz,1H),7.16-7.10(m,2H),6.97(t,J＝5.2Hz,1H),6.89(d,J＝8.0Hz,1H),6.75(d,J＝8.8Hz,2H),4.82-4.79(m,1H),4.58(d,J＝5.6Hz,2H),4.23-4.17(m,6H),3.76(s,3H),2.64(t,J＝7.2Hz,2H),2.04(s,3H),1.13(d,J＝6.0Hz,6H)。
LCMS:Rt＝4.069min，[M+H]+＝644。
实施例14化合物II-14的合成
按照以下反应式和实验步骤合成化合物II-14。
Figure BDA0001503114690000451
步骤1：化合物28的合成
室温下，将Boc保护的达比加群(200mg，0.35mmol)溶于DMF(5mL)中，加入三氟乙醇(105mg，1.05mmol)、HOBT(61mg，0.45mmol)、EDCI(87mg，0.45mmol)和DIPEA(135mg，1.05mmol)，搅拌12小时。减压浓缩，经过硅胶柱纯化(DCM/CH3OH＝20/1)，得到无色油状物化合物28(170mg)。
步骤2：化合物29的合成
室温下，将化合物28(170mg,0.26mmol)溶于盐酸乙酸乙酯(20mL，4N)溶液中,搅拌4小时。减压浓缩得到白色固体化合物29(140mg)。
步骤3：化合物II-14的合成
室温下，将2-乙酰氧基-1-乙醇(113mg，0.65mmol)溶于DMF(5mL)中，加入CDI(105mg，0.65mmol)，搅拌1小时后，加入化合物29(120mg，0.22mmol)和DIPEA(84mg，0.65mmol)，40℃搅拌过夜，减压浓缩，经过高效液相色谱纯化得到白色固体化合物II-14(70mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.15(br s,1H),8.53(br s,1H),8.39(d,J＝5.2Hz,1H),7.81(d,J＝8.8Hz,2H),7.54(t,J＝8.0Hz,1H),7.48(s,1H),7.40(d,J＝8.4Hz,1H),7.15(q,J＝8.4Hz,2H),6.98(t,J＝5.6Hz,1H),6.87(d,J＝8.0Hz,1H),6.76(d,J＝8.4Hz,2H),4.68(q,J＝8.8Hz,2H),4.60(d,J＝5.6Hz,2H),4.27-4.18(m,6H),3.77(s,3H),2.83(t,J＝7.2Hz,2H),2.02(s,3H)。
LCMS:Rt＝3.305min，[M+H]+＝684。
实施例15化合物II-15的合成
按照以下反应式和实验步骤合成化合物II-15。
Figure BDA0001503114690000471
步骤1：化合物32的合成
0℃下，将苯甲酰氯(1.0g，7.22mmol)加入到3-苄氧基-1-丙醇(1.0g，6.02mmol)、吡啶(2.38g，30.1mmol)和DMAP(155mg，1.20mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中，室温搅拌16小时。减压浓缩，残留物用硅胶色谱柱纯化，用石油醚/乙酸乙酯＝10:1梯度洗脱，得到无色油状物化合物32(1.5g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.03(d,J＝8.4Hz,2H),7.56(t,J＝7.5Hz,1H),7.44(t,J＝7.5Hz,2H),7.36-7.34(m,4H),7.32-.7.27(m,1H),4.55(s,2H),4.47(t,J＝6.3Hz,2H),3.66(t,J＝6.3Hz,2H),2.10(t,J＝6.3Hz,2H)。
步骤2：化合物33的合成
室温氮气保护下，将Pd/C(200mg，w/w＝50％，10％)加入到化合物32(700mg，2.59mmol)的乙醇(15mL)溶液中，抽气三次并充入氢气，加热到50℃，在氢气环境下搅拌16小时。抽滤、浓缩，得到无色有状物化合物33(450mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.05(d,J＝7.5Hz,2H),7.58(t,J＝7.5Hz,1H),7.45(t,J＝7.5Hz,2H),4.50(t,J＝6.0Hz,2H),3.79(t,J＝6.0Hz,2H),2.06-1.98(m,3H)。
步骤3：化合物34的合成
室温下，将化合物33(150mg，0.83mmol)和CDI(135mg，0.83mmol)加入到DMF(5mL)溶液中，搅拌4小时，得到含有化合物34的混合溶液，直接用于下步反应无需纯化。
步骤4：化合物II-15的合成
室温下，将化合物I-4(200mg，0.37mmol)和DIPEA(107mg，0.83mmol)加入到含有化合物34的上述反应溶液中，搅拌16小时，浓缩后残留物用高效液相色谱纯化(碳酸氢铵缓冲液)，得到白色固体化合物II-15(150mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.10(br s,1H),8.67(br s,1H),8.39(d,J＝4.8Hz,1H),7.97(d,J＝8.4Hz,2H),7.80(d,J＝8.4Hz,2H),7.63(t,J＝5.4Hz,1H),7.61-7.41(m,4H),7.41(d,J＝8.8Hz,1H),7.17-7.10(m,2H),6.97(t,J＝6.0Hz,1H),6.89(d,J＝8.0Hz,1H),6.76(d,J＝8.8Hz,2H),4.60(d,J＝5.2Hz,2H),4.36(t,J＝6.4Hz,2H),4.22(t,J＝7.2Hz,2H),4.16(t,J＝7.2Hz,2H),3.96(q,J＝7.2Hz,2H),3.76(s,3H),2.68(t,J＝7.2Hz,2H),2.06(t,J＝7.2Hz,2H),1.19(t,J＝7.2Hz,3H)。
LCMS:Rt＝3.699min，[M+H]+＝706。
实施例16化合物II-16的合成
按照以下反应式和实验步骤合成实施例化合物II-16。
Figure BDA0001503114690000491
步骤1：化合物35的合成
0℃下，依次将对三氟甲基苯甲酰氯(221mg，3.56mmol)、乙二醇(500mg，2.37mmol)和吡啶(375mg，4.74mmol)加入到四氢呋喃(8mL)溶液中，室温搅拌过夜。将混合液浓缩蒸干后，残留物用硅胶色谱柱纯化，石油醚/乙酸乙酯＝5:1至3:1洗脱，得到无色油状物化合物35(370mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO_d6):δ8.20(d,J＝7.8Hz,2H),7.92(d,J＝8.1Hz,2H),4.97(t,J＝5.1Hz,1H),4.34(d,J＝4.2Hz,2H),3.73(d,J＝4.5Hz,2H)。
步骤2：化合物II-16的合成
室温下，将化合物35(100mg，0.423mmol)和CDI(103mg，0.635mmol)加入到DMF(5mL)溶液中，40℃搅拌1.5小时，室温下将化合物I-4(181mg，0.338mmol)和DIPEA(131mg，1.01mmol)加入到反应液中，搅拌过夜。混合液减压浓缩，残留物用硅胶色谱柱纯化，乙酸乙酯/乙醇＝1:20洗脱，得到化合物II-16(160mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO_d6):δ9.13(br s,1H),8.74(br s,1H),8.38(d,J＝4.8Hz,1H),8.16(d,J＝8.0Hz,2H),7.91(d,J＝8.4Hz,2H),7.80(d,J＝8.8Hz,2H),7.65(s,1H),7.53(t,J＝5.6Hz,1H),7.51(s,1H),7.40(d,J＝8.4Hz,1H),7.16-7.09(m,2H),7.01(s,2H),6.99(t,J＝5.2Hz,1H),6.88(d,J＝8.0Hz,1H),6.76(d,J＝9.2Hz,2H),4.59-4.53(m,4H),4.38-4.36(m,2H),4.21(t,J＝7.2Hz,2H),3.99-3.94(m,2H),3.75(s,3H),2.67(t,J＝7.2Hz,2H),1.11(t,J＝6.8Hz,3H)。
LCMS:Rt＝3.899min，[M+H]+＝760。
实施例17化合物II-17的合成
按照以下反应式和实验步骤合成化合物II-17。
Figure BDA0001503114690000501
步骤1：化合物36的合成
室温下，将2-苄氧基-1-乙醇(0.51g，3.36mmol)溶于DCM(30mL)中，0℃下加入苯甲酰氯(0.57g，4.03mmol)和DIPEA(0.87g，6.71mmol)，室温搅拌12小时。减压浓缩，经过硅胶柱纯化(PE/EA＝5/1)，得到无色油状物化合物36(650mg)。
步骤2：化合物37的合成
室温下，将化合物36(200mg，0.78mmol)溶于乙醇(15mL)中，加入Pd/C(20mg，w/w＝50％，10％)，在氢气保护和35℃下搅拌过夜。反应结束后，过滤浓缩，得到无色油状物化合物37(130mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.06(d,J＝7.2Hz,2H),7.58(t,J＝7.2Hz,1H),7.45(t,J＝8.0Hz,2H),4.47(t,J＝4.4Hz,2H),3.97(t,J＝4.4Hz,2H)。
步骤3：化合物II-17的合成
室温下，将化合物37(130mg，0.78mmol)溶于DMF(5mL)中，加入CDI(126mg，0.78mmol)，搅拌1小时后，加入化合物I-4(210mg，0.39mmol)和DIPEA(152mg，1.18mmol)，40℃搅拌过夜，减压浓缩，经过高效液相色谱纯化，得到白色固体化合物II-17(210mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.15(br s,1H),8.63(br s,1H),8.38(d,J＝4.4Hz,1H),7.96(d,J＝6.8Hz,2H),7.80(d,J＝8.8Hz,2H),7.66(t,J＝7.6Hz,1H),7.56-7.50(m,3H),7.46(s,1H),7.39(d,J＝8.8Hz,1H),7.16-7.09(m,2H),6.97(t,J＝6.0Hz,1H),6.88(d,J＝8.0Hz,1H),6.75(d,J＝8.8Hz,2H),4.58(d,J＝5.2Hz,2H),4.51-4.48(m,2H),4.36-4.34(m,2H),4.22(t,J＝6.8Hz,2H),3.97(q,J＝6.8Hz,2H),3.76(s,3H),2.68(t,J＝7.2Hz,2H),1.12(t,J＝7.2Hz,3H)。
LCMS:Rt＝3.130min，[M+H]+＝692。
实施例18化合物II-18的合成
按照以下反应式和实验步骤合成化合物II-18。
Figure BDA0001503114690000521
步骤1：化合物38的合成
室温下，将2-苄氧基-1-乙醇(0.5g，3.29mmol)溶于DCM(30mL)中,在0℃下加入对甲氧基苯甲酰氯(0.67g，3.95mmol)和DIPEA(0.85g，6.58mmol)，室温搅拌12小时。减压浓缩，经过硅胶柱纯化(PE/EA＝5/1)，得到无色油状物化合物38(610mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.02(d,J＝6.8Hz,2H),7.37-7.28(m,5H),6.92(d,J＝7.2Hz,2H),4.61(s,2H),4.47(t,J＝4.8Hz,2H),3.86(s,3H),3.80(t,J＝4.8Hz,2H)。
步骤2：化合物39的合成
室温下，将化合物38(200mg，0.70mmol)溶于乙醇(15mL)中，加入Pd/C(20mg，w/w＝50％，10％)，氢气保护下35℃搅拌过夜。过滤，减压浓缩后，得到无色油状物化合物39(135mg)。
步骤3：化合物II-18的合成
室温下，将化合物39(110mg，0.56mmol)溶于DMF(5mL)中，加入CDI(91mg，0.56mmol)，搅拌1小时后，加入化合物I-4(150mg，0.28mmol)和DIPEA(108mg，0.84mmol)，45℃搅拌过夜。减压浓缩后，经过高效液相色谱纯化，得到白色固体化合物II-18(130mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.15(br s,1H),8.75(br s,1H),8.38(d,J＝4.8Hz,1H),7.92(d,J＝4.8Hz,2H),7.80(d,J＝8.8Hz,2H),7.52(t,J＝8.0Hz,1H),7.46(s,1H),7.39(d,J＝8.4Hz,1H),7.16-7.09(m,2H),7.04(d,J＝7.2Hz,2H),6.99(t,J＝6.0Hz,1H),6.88(d,J＝8.0Hz,1H),6.75(d,J＝8.8Hz,2H),4.59(d,J＝5.6Hz,2H),4.46-4.44(m,2H),4.35-4.32(m,2H),4.22(t,J＝7.2Hz,2H),3.97(q,J＝7.2Hz,2H),3.82(s,3H),3.76(s,3H),2.68(t,J＝7.2Hz,2H),1.12(t,J＝7.2Hz,3H)。
LCMS:Rt＝2.329min，[M+H]+＝722。
实施例19化合物II-19的合成
按照以下反应式和实验步骤合成化合物II-19。
Figure BDA0001503114690000531
步骤1：化合物40的合成
室温下，将EDCI(527mg，2.75mmol)和DMAP(80mg，0.66mmol)加入到3-氯-5-甲氧基-苯甲酸(200mg，1.10mmol)和乙二醇(136mg，2.20mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中，搅拌16小时。加入水(10mL)淬灭，用二氯甲烷(10mL×3)萃取，减压浓缩，残留物用高效液相硅胶板纯化(二氯甲烷/甲醇＝10:1)，得到白色固体化合物40(190mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.64(s,1H),7.48(s,1H),7.11(s,1H),4.48(t,J＝4.5Hz,2H),3.98(s,2H),3.86(s,3H),1.62(br s,1H)。
步骤2：化合物41的合成
室温下，将化合物40(53mg，0.23mmol)和CDI(37mg，0.23mmol)加入DMF(5mL)溶液中，搅拌4小时，得到含有化合物41的混合溶液，直接用于下步反应无需纯化。
步骤3：化合物II-19的合成
室温下，将化合物I-4(100mg，0.184mmol)和DIPEA(60mg，0.46mmol)加入到含有化合物41的上述反应溶液中，50℃搅拌16小时。浓缩后残留物用高效液相色谱纯化(碳酸氢铵缓冲液)，得到白色固体化合物II-19(84mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO_d6):δ9.13(br s,1H),8.75(br s,1H),8.38(d,J＝4.8Hz,1H),7.79(d,J＝8.4Hz,2H),7.53-7.51(m,2H),7.46(s,1H),7.40-7.34(m,2H),7.33(t,J＝2.0Hz,1H),7.16-7.09(m,2H),6.96(t,J＝2.8Hz,1H),6.88(d,J＝8.4Hz,1H),6.75(d,J＝8.8Hz,2H),4.59(d,J＝5.2Hz,2H),4.49(d,J＝7.6Hz,2H),4.36(d,J＝2.0Hz,2H),4.21(t,J＝7.2Hz,2H),3.97(q,J＝7.2Hz,2H),3.82(s,3H),3.75(s,3H),2.67(t,J＝7.2Hz,2H),1.11(t,J＝7.2Hz,3H)。
LCMS:Rt＝3.777min，[M+H]+＝756。
实施例20化合物II-20的合成
按照以下反应式和实验步骤合成化合物II-20。
Figure BDA0001503114690000551
步骤1：化合物42的合成
室温下，将乙二醇(0.18g，2.88mmol)溶于THF(8mL)中，在0℃下依次加入3-三氟甲基-苯甲酰氯(0.5g，2.40mmol)和吡啶(0.38g，4.80mmol)，室温下搅拌12小时。反应结束后减压浓缩，经过硅胶柱纯化(PE/EA＝5/1)，得到无色油状物化合物42(380mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.32(s,1H),8.25(d,J＝7.6Hz,1H),7.82(d,J＝7.6Hz,1H),7.60(t,J＝8.0Hz,1H),4.51(t,J＝4.4Hz,2H),4.00(t,J＝4.4Hz,2H)。
步骤2：化合物II-20的合成
室温下，将化合物42(175mg，0.78mmol)溶于DMF(5mL)中，加入CDI(122mg，0.75mmol)，搅拌1小时后依次加入化合物I-4(200mg，0.37mmol)和DIPEA(144mg，1.12mmol)，40℃搅拌过夜，减压浓缩，经过高效液相色谱纯化，得到白色固体化合物II-20(120mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.15(br s,1H),8.63(br s,1H),8.38(d,J＝4.8Hz,1H),8.25(d,J＝7.6Hz,1H),8.19(s,1H),8.04(d,J＝8.0Hz,1H),7.79(d,J＝8.4Hz,3H),7.53(t,J＝8.0Hz,1H),7.46(s,1H),7.39(d,J＝8.8Hz,1H),7.16-7.09(m,2H),6.97(t,J＝5.6Hz,1H),6.87(d,J＝8.0Hz,1H),4.58(d,J＝8.8Hz,2H),4.59-4.53(m,4H),4.39-4.37(m,2H),4.22(t,J＝6.8Hz,2H),3.97(q,J＝4.8Hz,2H),3.76(s,3H),2.68(t,J＝6.8Hz,2H),1.12(t,J＝7.2Hz,3H)。
LCMS:Rt＝3.913min，[M+H]+＝760。
实施例21化合物II-21的合成
按照以下反应式和实验步骤合成化合物II-21。
Figure BDA0001503114690000561
步骤1：化合物43的合成
冰浴下，将3-甲氧基-苯甲酰氯(500mg，2.94mmol)缓慢滴加到乙二醇(273mg，4.41mmol)和吡啶(464mg，5.88mmol)的THF溶液(10mL)中，室温搅拌12小时。加水(10mL)淬灭，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，减压浓缩，残留物用硅胶色谱柱纯化，石油醚/乙酸乙酯＝10:1至3:1洗脱，得到白色固体化合物43(400mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.67(t,J＝3.9Hz,1H),7.58(s,1H),7.67(t,J＝8.1Hz,1H),7.14-7.11(m,1H),4.48(t,J＝4.2Hz,2H),4.01-3.96(m,2H),3.87(s,3H),2.35(br s,1H)。
步骤2：化合物II-21的合成
室温下，将CDI(82mg，0.51mmol)加入到化合物43(100mg，0.51mmol)的DMF(8mL)溶液中，搅拌3小时后，将化合物I-4(254mg，0.51mmol)和DIPEA(230mg，1.78mmol)加入到上述反应溶液中，继续搅拌12小时。加水(10mL)淬灭，用乙酸乙酯萃取(10mL×4)，有机相分别用8mL水洗4次，8mL饱和食盐水1次，干燥，过滤，减压浓缩，残留物用制备硅胶板纯化(DCM/MeOH＝20/1)，得到白色固体化合物II-21(140mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.35-8.34(m,1H),7.67(d,J＝8.4Hz,2H),7.62-7.58(m,2H),7.50(s,1H),7.26-7.19(m,3H),7.02-6.99(m,2H),6.92-6.89(m,1H),6.63(d,J＝8.0Hz,1H),6.58(d,J＝8.8Hz,2H),5.26(s,1H),4.54-4.51(m,2H),4.44-4.42(m,2H),4.39-4.34(m,4H),4.00(q,J＝7.2Hz,2H),3.76(s,3H),3.62(s,3H),2.73(t,J＝7.2Hz,2H),1.14(t,J＝8.4Hz,3H)。
LCMS:Rt＝3.651min，[M+H]+＝722.0。
实施例22化合物II-22的合成
按照以下反应式和实验步骤合成化合物II-22。
Figure BDA0001503114690000581
步骤1：化合物44的合成
室温下，将HOBT(820mg，6.07mmol)、EDCI(1.10g，6.07mmol)和DIPEA(3.10g，16.2mmol)加到4-(叔丁氧羰基)苯甲酸(900mg，4.05mmol)和乙二醇(1.0g，16.2mmol)的DMF(20mL)溶液中，搅拌12个小时。加入水(10mL)，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，有机相减压浓缩，残留物用硅胶色谱柱纯化，石油醚/乙酸乙酯＝10:1至3:1洗脱，得到黄色油状物化合物44(650mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.09-8.00(m,4H),4.48-4.45(m,2H),3.96(s,2H),1.60(s,9H)。
步骤2：化合物45的合成
室温下，将CDI(225mg，1.39mmol)加入到化合物44(370mg，1.39mmol)的DMF(10mL)溶液中搅拌3小时，得到含有化合物45的混合溶液，直接用于下步反应无需纯化。
步骤3：化合物46的合成
室温下将化合物I-4(624mg，1.25mmol)和DIPEA(896mg，6.95mmol)加入到含有化合物45的溶液中，室温下搅拌12小时。加入水(10mL)，使用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，有机相分别用8mL水洗4次，8mL饱和食盐水1次，干燥，过滤，减压浓缩，残留物用高效液相色谱纯化，得到白色固体化合物46(650mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.43-8.42(m,1H),8.12-8.00(m,4H),7.77-7.69(m,3H),7.34-7.27(m,2H),7.09-6.97(m,2H),6.73-6.64(m,3H),5.37-5.34(m,1H),4.64-4.63(m,2H),4.55-4.50(m,2H),4.46-4.40(m,4H),4.00(m,2H),3.69(s,3H),2.83-2.78(m,2H),1.65(s,9H),1.28-1.20(m,3H)。
步骤4：化合物II-22的合成
冰浴下，将TFA(3mL)慢慢加入到化合物46(200mg，0.25mmol)的二氯甲烷(9mL)溶液中，室温下搅拌4小时。减压浓缩，残留物用高效液相色谱纯化，得到白色固体化合物II-22(130mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.14(br s,1H),8.72(br s,1H),8.39-8.37(m,1H),8.06(d,J＝7.6Hz,4H),7.80(d,J＝8.8Hz,2H),7.55-7.51(m,1H),7.46(s,1H),7.39(d,J＝8.8Hz,1H),7.16-7.09(m,2H),6.97(t,J＝5.6Hz,1H),6.88(d,J＝8.4Hz,1H),6.97(d,J＝9.2Hz,2H),4.58(d,J＝5.2Hz,2H),4.53(t,J＝2.8Hz,2H),6.97(t,J＝2.4Hz,2H),4.37(t,J＝2.4Hz,2H),4.22(t,J＝7.2Hz,2H),3.76(s,3H),2.68(t,J＝7.2Hz,2H),1.12(t,J＝7.6Hz,3H)。
LCMS:Rt＝2.890min，[M+H]+＝736。
实施例23化合物II-23的合成
按照以下反应式和实验步骤合成化合物II-23。
Figure BDA0001503114690000601
步骤1：化合物47的合成
室温下，将间氯苯甲酰氯(500mg，2.86mmol)和乙二醇(266mg，4.28mmol)溶于THF(8mL)中，0℃下加入吡啶(452mg，5.72mmol)，室温搅拌过夜。反应结束后减压浓缩，经过硅胶柱纯化(PE/EA＝5/1)，得到无色油状物化合物47(370mg)。
步骤2：化合物II-23的合成
室温下，将化合物47(85.0mg，0.423mmol)溶于DMF(5mL)中，加入CDI(103mg，0.635mmol)，45℃下搅拌1.5小时，依次加入化合物I-4(181mg，0.338mmol)和DIPEA(131mg，1.01mmol)，室温搅拌48小时。减压浓缩，经过高效液相色谱纯化，得到白色固体化合物II-23(160mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.16(br s,1H),8.75(br s,1H),8.38(d,J＝4.4Hz,1H),7.92-7.81(m,2H),7.81(d,J＝9.2Hz,2H),7.75-7.72(m,1H),7.58-7.51(m,2H),7.46(s,1H),7.38(d,J＝8.4Hz,1H),7.16-7.09(m,2H),6.98(t,J＝5.6Hz,1H),6.87(d,J＝8.4Hz,1H),6.77(d,J＝8.8Hz,2H),4.58(d,J＝5.2Hz,2H),4.52-4.50(m,2H),4.38-4.35(m,2H),4.22(t,J＝7.2Hz,2H),3.99-3.94(m,2H),3.76(s,3H),2.68(t,J＝7.2Hz,2H),1.12(t,J＝7.2Hz,3H)。
LCMS:Rt＝3.628min，[M+H]+＝726。
实施例24化合物II-24的合成
按照以下反应式和实验步骤合成化合物II-24。
Figure BDA0001503114690000611
步骤1：化合物48的合成
室温下，将HOBT(181mg，1.34mmol)、EDCI(257mg，1.34mmol)和DIPEA(288mg，2.23mmol)加到2-苄氧基-1-乙醇(189mg，1.34mmol)和3-乙酰氨基苯甲酸(200mg，1.12mmol)的DMF(2mL)溶液中，搅拌12个小时。加入水(10mL)，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，有机相减压浓缩，残留物用硅胶色谱柱纯化，石油醚/乙酸乙酯＝2:1洗脱浓缩，得到无色油状物化合物48(295mg)。
步骤2：化合物49的合成
室温氮气保护下，将Pd/C(20mg，w/w＝50％，10％)加入到化合物48(100mg，0.32mmol)的乙醇(5mL)溶液中，氢气氛围下室温搅拌12小时。过滤浓缩，得到无色油状物化合物49(30mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3):8.04(s,1H),7.89(d,J＝7.2Hz,1H),7.81(d,J＝7.8Hz,1H),7.52(s,1H),7.43(t,J＝7.5Hz,1H),4.47(t,J＝7.2Hz,2H),3.97(t,J＝3.3Hz,2H),2.21(s,3H)。
步骤3：化合物II-24的合成
室温下，将CDI(63mg，0.39mmol)加入到化合物49(80mg，0.36mmol)的DMF(4mL)溶液中，搅拌1小时，依次加入化合物I-4(160mg，0.30mmol)和DIPEA(116mg，0.90mmol)，50℃下搅拌12小时。加入水(10mL)，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，有机相分别用8mL水洗4次，8mL饱和食盐水1次，干燥过滤，减压浓缩，残留物用高效液相色谱纯化，得到白色固体化合物II-24(100mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.17(s,1H),9.12(br s,1H),8.67(br s,1H),8.38(d,J＝4.4Hz,1H),8.18(s,1H),7.90(d,J＝8.0Hz,1H),7.80(d,J＝8.8Hz,2H),7.62(d,J＝8.0Hz,1H),7.53(t,J＝8.0Hz,1H),7.46-7.38(m,3H),7.17-7.09(m,2H),6.98(t,J＝5.6Hz,1H),6.88(d,J＝8.0Hz,1H),6.75(d,J＝8.8Hz,2H),4.59(d,J＝5.6Hz,2H),4.51-4.48(m,2H),4.35-4.33(m,2H),4.22(t,J＝7.2Hz,2H),3.97(q,J＝6.8Hz,2H),3.76(s,3H),2.68(t,J＝7.2Hz,2H),2.05(s,3H),1.12(t,J＝7.2Hz,3H)。
LCMS:Rt＝3.084min，[M+H]+＝749。
实施例25化合物II-25的合成
按照以下反应式和实验步骤合成化合物II-25。
Figure BDA0001503114690000631
步骤1：化合物50的合成
在室温下，将环丁基甲酰氯(50mg，0.42mmol)和乙二醇(26.1mg，0.42mmol)溶于THF(4mL)中，0℃下加入吡啶(66.4mg，0.84mmol)，混合溶液室温搅拌过夜。反应结束后减压浓缩，用制备硅胶板纯化(PE/EA＝3/1)，得到无色油状化合物50(34mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ4.20(s,2H),3.81(s,2H),3.16(br s,1H),2.29-2.18(m,4H),1.98-1.87(m,2H)。
步骤2：化合物II-25的合成
在室温下，将化合物50(30mg，0.21mmol)溶于DMF(3mL)中，加入CDI(44mg，0.27mmol)，混合溶液40℃搅拌1小时后冷却至0℃，依次加入化合物I-4(101mg，0.19mmol)和DIPEA(74mg，0.57mmol)，室温搅拌过夜。减压浓缩，残留物经过制备色谱纯化，得到白色固体化合物II-25(50mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.54(br s,1H),8.43(d,J＝4.4Hz,1H),7.78(d,J＝8.8Hz,2H),7.70(s,1H),7.35-7.29(m,2H),7.13(d,J＝8.4Hz,1H),7.00-6.97(m,1H),6.70(t,J＝6.8Hz,3H),6.52(br s,1H),5.29(t,J＝4.4Hz,1H),4.50(d,J＝4.8Hz,2H),4.43(t,J＝7.2Hz,2H),4.35(s,4H),4.10-4.05(m,2H),3.72(s,3H),3.18-3.14(m,1H),2.81(t,J＝7.2Hz,2H),2.32-2.27(m,2H),2.21-2.16(m,2H),1.96-1.89(m,2H),1.12(t,J＝7.2Hz,3H)。
LCMS:Rt＝3.661min，[M+H]+＝670。
实施例26化合物II-26的合成
按照以下反应式和实验步骤合成化合物II-26。
Figure BDA0001503114690000641
步骤1：化合物51的合成
室温下，将三光气(1.04g,3.5mmol)和2-苄氧基-乙醇(1.52g，10.0mmol)溶于二氯甲烷(20mL)溶液中，再向混合溶液中缓慢滴加三乙胺(1.01g，10mmol)，滴加完毕后室温搅拌2小时。减压浓缩得到无色油状化合物51(1.93g)，直接用于下一步。
步骤2：化合物52的合成
室温下，将化合物51(1.93g，9.0mmol)和环丁烷醇(648mg，9.0mmol)溶于二氯甲烷溶液中(20mL)，向反应液中滴加吡啶(711mg，9.0mmol)，混合溶液室温搅拌过夜。向反应液中加入水(10mL)并用二氯甲烷萃取(10mL×3)，合并有机相用饱和食盐水洗(10mL×2)，无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩，残留物用硅胶色谱柱(PE/EA＝15:1)纯化，得到无色油状化合物52(1.2g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.35-7.31(m,5H),4.93-4.89(m,1H),4.55(s,2H),4.27(t,J＝8.0Hz,2H),3.67(t,J＝12.0Hz,2H),2.36-2.31(m,2H),2.16-2.10(m,2H),1.80-1.78(m,1H),1.66-1.57(m,1H)。
步骤3：化合物53的合成
在室温下，将50mg Pd/C(10％,w/w＝50％)加入到化合物52(496mg，2.0mmol)的甲醇(10mL)溶液中，抽气并用氢气置换三次，反应液在氢气氛围下30℃反应12小时后，过滤，滤液经减压浓缩，得到无色油状化合物53(300mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ4.95-4.92(m,1H),4.25-4.23(m,2H),3.85-3.83(m,2H),2.40-2.33(m,2H),2.19-2.09(m,3H),1.85-1.77(m,1H),1.65-1.57(m,1H)。
步骤4：化合物II-26的合成
室温下，将化合物53(80mg，0.5mmol)溶于DMF(3mL)溶液中，加入CDI(81mg，0.5mmol)。搅拌4小时后，向反应液中依此加入化合物I-4和DIPEA(64.5mg，0.5mmol)。12小时后，加入水(8mL)，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，有机相经减压浓缩，粗产物通过高效液相色谱纯化，得到白色固体化合物II-26(78mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.16(br s,1H),8.73(br s,1H)，8.38(dd,J＝3.2，1.6Hz，1H),7.81(d,J＝8.8Hz,2H),7.56-7.52(m,1H),7.47-7.46(m,1H),7.39(d,J＝12.0Hz，1H),7.16-7.10(m,2H),6.98(t,J＝4.0Hz，1H),6.88(d,J＝4.0Hz,1H),6.76(d,J＝8.0Hz,2H),4.85-4.82(m,1H),4.59(d,J＝5.6Hz,2H),4.27-4.18(m,6H),3.97(q,J＝14.4，7.2Hz,2H),3.76(s,3H),2.67(t,J＝3.2Hz,2H),2.29-2.22(m,2H),2.05-1.97(m,2H),1.73-1.70(m,1H),1.56-1.54(m,1H),1.12(t,J＝4.8Hz,3H)。
LCMS:Rt＝3.610min,[M+H]+＝686。
实施例27化合物II-27的合成
按照以下反应式和实验步骤合成化合物II-27。
Figure BDA0001503114690000671
步骤1：化合物54的合成
室温下，将1-Boc-氮杂环丁烷-3-甲酸(0.8g，3.98mmol)，HOBT(0.65g，4.78mmol)，EDCI.HCl(0.92g，4.78mmol)溶于DMF(20mL)溶液中,加入2-苄氧基-乙醇(0.73g，4.78mmol)和DIPEA(0.67g，5.17mmol)，室温搅拌过夜。加入水并用乙酸乙酯萃取，合并有机相并用盐水洗涤，干燥浓缩后过柱(PE/EA＝3/1)，得到无色油状化合物54(980mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.35-7.26(m,5H),4.56(s,2H),4.32(t,J＝4.8Hz,2H),4.09(d,J＝7.6Hz,4H),3.68(t,J＝4.4Hz,2H),3.39-3.36(m,1H),1.44(s,9H)。
步骤2：化合物55的合成
室温下，将化合物54(50mg，0.15mmol)溶于乙醇(5mL)溶液中，加入Pd/C(20mg，10％w/w＝50％)，抽气并用氢气置换三次，在氢气氛围下50℃搅拌过夜。反应液过滤，滤液经减压浓缩后，得到无色油状化合物55(37mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ4.29(t,J＝4.8Hz,2H),4.11(d,J＝7.6Hz,4H),3.85(t,J＝4.4Hz,2H),3.41-3.38(m,1H),1.44(s,9H)。
步骤3：化合物II-27的合成
室温下，将化合物54(130mg，0.53mmol)溶于DMF(5mL)溶液中，加入CDI(86mg，0.53mmol)，搅拌1小时后加入化合物I-4(142mg，0.27mmol)和DIPEA(103mg，0.8mmol)，混合体系加热到50℃并搅拌48小时，反应液经水洗，乙酸乙酯萃取后减压浓缩，残留物用制备色谱纯化，得到白色固体化合物II-27(55mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.14(br s,1H),8.76(br s,1H),8.39(d,J＝4.8Hz,1H),7.80(d,J＝8.8Hz,2H),7.54(t,J＝6.0Hz,1H),7.47(s,1H),7.40(d,J＝8.4Hz,1H),7.17-7.10(m,2H),6.98(t,J＝8.0Hz,1H),6.88(d,J＝8.8Hz,1H),6.76(d,J＝7.2Hz,2H),4.59(d,J＝5.2Hz,2H),4.32-4.29(m,2H),4.24-4.20(m,4H),4.03-3.94(m,4H),3.90-3.89(m,2H),3.76(s,3H),3.46-3.43(m,1H),2.68(t,J＝6.8Hz,2H),1.35(s,9H),1.12(t,J＝6.8Hz,3H)。
LCMS:Rt＝4.600min,[M+H]+＝771.3。
药理学评价
一、活化部分凝血活酶时间(aPTT)的测定
1、材料：
1)德高aPTT试剂。
2)将本发明的示例化合物用40％solutol溶解后，再加PBS至合适浓度，储存备用。
3)仪器：德高MC-2000半自动血凝仪。
4)动物：雄性SD大鼠，8周龄左右，200±10g，随机分组，每组10只。
2、实验步骤：
1)大鼠不禁食，皮下按照剂量3mg/kg，体积1.6ml/kg给药(以达比加群计)。
2)给药前和给药后4小时，分别颈静脉采血200ul，用3.8g/dl(109mmol/L)枸橼酸钠抗凝(与血液的比例为1:9)，立即混匀，1560xg离心(离心机型号：EppendorfCentrifuge5430R)10分钟。
3)取30ul血浆放置在德高MC-2000半自动血凝仪上测量孔。
4)加入aPTT试剂，37℃下孵育5min。
5)再加入CaCl2，立即开始计时，进行aPTT测试。
结果见表1。
表1活化部分凝血活酶时间(aPTT)的测定结果
化合物 aPTT(秒)
生理盐水 18.9±0.1
达比加群酯I-2 23.9±1.9
达比加群I-1 23.6±0.6
II-1 32.1±3.5
II-4 41.4±3.1
II-19 33.1±0.9
II-24 34.6±0.9
按照相同的方法测试本申请的其它示例化合物，结果发现，这些其它示例化合物的活化部分凝血活酶时间(aPTT)范围均在29.3～51.0秒的范围内。
上述结果表明，经皮下注射给药后，本发明的示例化合物的活化部分凝血活酶时间(aPTT)均比达比加群酯(和/或达比加群)长，表明本发明的示例化合物的体内抗凝效果比达比加群酯(和/或达比加群)好。
二、药代动力学评价
健康成年SD大鼠(雄性，6-8周龄，购自上海西普尔-必凯实验室动物有限公司，动物生产许可证号SCXK(沪)2013-0016)，给药前一天禁食不禁水。3只大鼠皮下(或灌胃)给药3mg/kg(以达比加群计)，以相应的溶媒(15％solutol+85％PBS)配制成0.6mg/mL(0.3mg/mL)(以达比加群计)的溶液(或混悬液)，于给药前(0h)和给药后5min、15min、30min、1.0h、2.0h、4.0h、8.0h、24.0h由眼眶采血200uL，肝素抗凝，4℃下8000rpm离心6min，然后将血浆转移到另一个样品管中，存储于-20℃下，备用。
采用以下仪器对本发明的示例化合物进行药代动力学试验测试(对比：达比加群酯I-2)，结果见表2和图1。
HPLC：超高效液相色谱系统(Waters公司，ACQUITY UPLC)，包括二元溶剂管理器(ACQUITY UPLC Binary Solvent Manager)、样品管理器(ACQUITY UPLC AutosamplerMod.)、高通量样品组织管理器(ACQUTIY UPLC Sample Organizer)、高温柱温箱(ACQUITYUPLC Column Heater HT)。
MS：(API 4000，美国应用生物系统公司)，电喷雾离子源(ESI)，串联四极杆质量分析器。数据处理系统为Analyst软件(美国应用生物系统公司，软件版本号1.5.1)。
柱：ACQUITYUPLC BEH C181.7μm(50mm×2.10mm)
流动相：0.1％甲酸水溶液和0.1％甲酸甲醇溶液
定量方法：内标法
对比例：达比加群酯I-2
mpk：毫克/千克
表2大鼠皮下给药后体内达比加群的药代动力学参数
Figure BDA0001503114690000711
按照相同的方法测试本申请的其它示例化合物，结果发现，它们的Cmax值范围为175ng/mL～780ng/mL，AUCinf值范围为1310ng/mL*hr～2790ng/mL*hr。
上述的药理试验结果表明，无论口服还是皮下注射，对比例达比加群酯I-2的药效都远低于本发明的示例化合物，说明本发明的示例化合物具有非常明显的药效优势。

Claims (9)

1.如下式(II)所示的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0002886356800000011
其中
R1选自直链或支链的C1-6烷基；
R2选自苯基；所述苯基无取代或被选自以下的一个或多个取代基取代：卤素、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、-NHCOC1-4烷基、羧基、-C(O)C1-4烷基、-O-C(O)C1-4烷基；
X选自O；Y选自O；
z为2；
n为1～6的整数；
m为1。
2.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中
n为1、2或3。
3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述式(II)化合物是选自以下的化合物：
Figure FDA0002886356800000021
4.根据权利要求1-3任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述药学上可接受的盐选自：盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、乙酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、扁桃酸盐、富马酸盐、丙二酸盐、苹果酸盐、2-羟基丙酸盐、草酸盐、羟乙酸盐、水杨酸盐、葡萄糖醛酸盐、半乳糖醛酸盐、枸橼酸盐、酒石酸盐、门冬氨酸盐、谷氨酸盐、苯甲酸盐、肉桂酸盐、对甲苯磺酸盐、苯磺酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、三氟甲磺酸盐、阿魏酸盐，或它们的组合。
5.一种药物组合物，其包含权利要求1-4任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的载体或赋形剂。
6.权利要求1-4任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗或预防如下病症的药物中的用途，所述病症选自：
(a)深静脉血栓和肺栓塞；
(b)已经形成的静脉血栓栓塞、急性冠状动脉综合症、急性深静脉血栓、肺栓塞和复发深静脉血栓；和/或
(c)心房颤动引发的中风预防。
7.权利要求1-4任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备凝血酶抑制剂药物中的用途。
8.根据权利要求6或7所述的用途，其中所述药物为片剂、丸剂、颗粒剂、胶囊剂、注射剂、混悬剂、滴剂、浸膏剂、软膏剂、贴剂、乳剂、膜剂、栓剂、糊剂、凝胶剂，或喷雾剂。
9.一种联合制剂，其是将权利要求1-4任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐与抗凝血药物、抗血栓药物或抗静脉栓塞药物合用。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112457346B (zh) * 2019-08-19 2022-09-06 和博医药有限公司 一种并环THRβ受体激动剂化合物及其制备方法和用途
CN113030312B (zh) * 2021-03-04 2023-04-07 复旦大学附属华山医院 一种同时测定血浆中抗凝药物及活性代谢物浓度的方法

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103420985A (zh) * 2012-05-24 2013-12-04 天津药物研究院 作为前药的达比加群酯衍生物及其制备方法和用途
CN103420984A (zh) * 2012-05-24 2013-12-04 天津药物研究院 作为前药的达比加群酯衍生物及其制备方法和用途
WO2015137680A1 (ko) * 2014-03-10 2015-09-17 동아에스티 주식회사 뇌졸중 및 전신색전증 치료 또는 예방용 약학적 조성물
WO2016019847A1 (zh) * 2014-08-06 2016-02-11 四川海思科制药有限公司 一种氟代达比加群酯衍生物及其制备方法和在药学上的用途
WO2016019846A1 (zh) * 2014-08-06 2016-02-11 四川海思科制药有限公司 一种达比加群酯衍生物及其制备方法和在药学上的用途

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103420985A (zh) * 2012-05-24 2013-12-04 天津药物研究院 作为前药的达比加群酯衍生物及其制备方法和用途
CN103420984A (zh) * 2012-05-24 2013-12-04 天津药物研究院 作为前药的达比加群酯衍生物及其制备方法和用途
WO2015137680A1 (ko) * 2014-03-10 2015-09-17 동아에스티 주식회사 뇌졸중 및 전신색전증 치료 또는 예방용 약학적 조성물
WO2016019847A1 (zh) * 2014-08-06 2016-02-11 四川海思科制药有限公司 一种氟代达比加群酯衍生物及其制备方法和在药学上的用途
WO2016019846A1 (zh) * 2014-08-06 2016-02-11 四川海思科制药有限公司 一种达比加群酯衍生物及其制备方法和在药学上的用途

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