CN101573351B - 2-[6-(3-氨基-哌啶-1-基)-3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2h-嘧啶-1-基甲基]-4-氟-苄腈的琥珀酸盐的多晶型物及其使用方法 - Google Patents

2-[6-(3-氨基-哌啶-1-基)-3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2h-嘧啶-1-基甲基]-4-氟-苄腈的琥珀酸盐的多晶型物及其使用方法 Download PDF

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Abstract

组合物，其包括下式的2-[6-(3-氨基-哌啶-1-基)-3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基]-4-氟-苄腈琥珀酸盐(本文中称为化合物I)：

Description

2-[6-(3-氨基-哌啶-1-基)-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基]-4-氟-苄腈的琥珀酸盐的多晶型物及其使用方法
技术领域
本发明一般地涉及2-[6-(3-氨基-哌啶-1-基)-3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基]-4-氟-苄腈的琥珀酸盐(在本文中称为“化合物I”)的多晶型形式及其制备方法。本发明还涉及包括化合物I的多晶型物的药物组合物、药剂盒和制造品，以及它们的使用方法。 
背景技术
下式的化合物I： 
Figure G2007800490865D00011
是一种DPP-IV抑制剂，其描述在2005年3月15日提交的序号为11/080,992的美国专利申请中(参见化合物34)。其剂量、给药和生物学活性描述在2006年9月13日提交的序号为11/531,671的美国专利申请中。序号为11/080,992和11/531,671的美国专利申请都被全文并入本文作为参考。 
二肽基肽酶IV(IUBMB酶命名法EC.3.4.14.5)(在本文中称为“DPP-IV”)是一种II型膜蛋白质并且是非经典的丝氨酸氨基二肽酶，其从多肽和蛋白质的氨基末端(N-末端)除去Xaa-Pro二肽。DPP-IV在多种不同组织(肠、肝脏、肺、肾脏和胎盘)的上皮细胞和内皮细胞上组成型表达并且还在体液中有所发现。DPP-IV还在循环的T-淋巴细胞上表达并且已经显示与细胞表面抗原CD-26是同义的。DPP-IV已经涉及许多人类疾病状态，包括但不限于糖尿病(特别是II型糖尿 病)、糖尿病性脂血异常、葡萄糖耐量降低(IGT)的病况、空腹血浆葡萄糖受损(IFG)的病况、代谢性酸中毒、酮症、食欲调节和肥胖症；自身免疫疾病例如炎性肠病、多发性硬化和类风湿性关节炎；AIDS；以及癌症。 
DPP-IV抑制剂被认为是可用于由DPP-IV介导的病况的预防、延迟其进展和/或治疗的药物。 
发明内容
本发明提供化合物I的新的多晶型形式以及制备这些多晶型形式的方法，以及包括一种或多种所述新的多晶型物的组合物。为了便于引用，本文中所述的不同的多晶型物在这个申请中始终如一地表示为A型到G型和无定形形式。 
A型
在一个实施方案中，本发明涉及化合物I的多晶型物，在本文中称为A型。基于其物理特性，A型是一种晶型。 
A型可以被表征为具有以下物理特征中的一种或多种(应指出的是，组合物不必一定要表现出所有这些特征来表明A型的存在)：(a)可以从选自下组的溶剂结晶：(i)丙酮，(ii)乙腈，(iii)二氯甲烷，(iv)1，4-二氧杂环己烷，(v)二甲基甲酰胺，(vi)乙醇，(vii)乙酸乙酯，(viii)乙醚，(ix)己烷，(x)甲醇，(xi)异丙醇，(xii)四氢呋喃，(xiii)甲苯，(xiv)三氟乙醇，(xv)水，(xvi)乙腈∶水(85∶15)，(xvii)乙醇∶水(95∶5)，(xviii)异丙醇∶水(88∶12)，和(xix)四氢呋喃∶水(9∶1)；(b)可以通过向溶解于溶剂中的化合物I中加入可混溶的抗溶剂使其沉淀出来，其中所述溶剂/抗溶剂系统选自下组：(i)二甲基甲酰胺/乙腈，(ii)二甲基甲酰胺/甲苯，(iii)二甲基甲酰胺/乙酸乙酯，(iv)二甲基甲酰胺/异丙醇，(v)甲醇/乙腈，(v)甲醇/二氯甲烷，(vi)三氟乙醇/异丙醇，(vii)三氟乙醇/乙腈，(viii)三氟乙醇/乙酸乙酯，(ix)水 /乙腈，和(x)水/四氢呋喃；(c)具有包括在大约11.31，11.91，和22.32度2-θ(°2θ)处的衍射峰的X射线粉末衍射图案(CuKα， )，更特别地，包括选自由在大约4.80，11.31，11.91，12.86，14.54，15.81，16.83，17.59，18.11，19.26，19.52，20.32，21.04，21.80，22.32，23.42，23.83，24.78，25.28，25.84，26.14，26.63，27.62，27.84，28.14，29.39，29.87，30.27，31.60，31.88，32.44，33.86，34.51，35.87，36.36，37.31，38.64，和39.49°2θ处的衍射峰组成的组的五个或更多个衍射峰，甚至更特别地，包括在大约11.31，11.91，19.26，21.04，和22.32°2θ处的衍射峰；(d)具有包括在大约3141，2953，2934，2266，1699，1657，1450，和1206波数(cm-1)的吸收谱带，更特别地包括在大约3141，2953，2934，2266，2225，1699，1657，1450，1206，886，760，685，594，和516cm-1的吸收谱带的傅里叶转换红外吸收光谱；(e)具有包括在大约2954，2935，2225，1698，1659，和1607cm-1的拉曼峰，更特别地包括在大约3068，2954，2935，2225，1698，1659，1607，1586，1223，1180，901，780，751，669，和516cm-1的拉曼峰的拉曼光谱；(f)具有中心在约195℃的吸热的差示扫描量热图谱；以及(g)在从25℃加热到165℃时具有极小的重量损失。 
B型
B型可以被表征为具有以下物理性质特征中的一种或多种(应指出的是，组合物不必一定要表现出所有这些特征来表明B型的存在)：(a)可以从选自下组的溶剂结晶：(i)异丙醇，(ii)乙醇∶水(95∶5)，(ii)异丙醇∶水(88∶12)，(iii)四氢呋喃∶水(9∶1)，和(iv)水；(b)可以通过向溶解于水中的化合物I中加入二氧杂环己烷使其沉淀出来；(c)具有包括在大约12.51，18.83，和24.46°2θ处的特征峰的X射线粉末衍射图案(CuKα， )； (d)具有包括在大约100℃的宽的吸热和在大约138℃和大约163℃的两个小的吸热和在大约193℃的另一个吸热的差示扫描量热法热分析图；(e)在从大约25℃加热到175℃时具有显著的重量损失(＞2.0％)；以及(f)在溶解于水中并且通过蒸发溶剂回收时转化为A型。 
C型
C型可以被表征为具有以下物理特征中的一种或多种(应指出的是，组合物不必一定要表现出所有这些特征来表明C型的存在)：(a)可以从化合物I的异丙醇溶液结晶；以及(b)具有包括在大约5.44±0.2和6.07±0.2°2θ处的衍射峰的X射线粉末衍射图案(CuKα，λ＝1.5418 
Figure G2007800490865D00041
) 
D型
D型可以被表征为具有以下物理特征中的一种或多种(应指出的是，组合物不必一定要表现出所有这些特征来表明D型的存在)：(a)可以通过向化合物I的溶液中加入一种可混溶的抗溶剂使其沉淀出来；例如，向化合物I的水溶液中加入乙腈；(b)具有包括在大约12.19，22.88，和24.33°2θ处的衍射峰的X射线粉末衍射图案(CuKα，λ＝1.5418 
Figure G2007800490865D00042
)；或者，具有包括在大约24.33°2θ的一个衍射峰和选自由在大约12.19，14.04，16.71，17.75，18.86，19.96，22.08，22.88，23.27，25.02，25.49，26.03，和27.99°2θ处的衍射峰组成的组的四个其它峰的衍射图案，并且更特别地，具有包括在大约24.33°2θ的一个衍射峰和选自由在大约12.19，16.71，22.08，22.88，和23.27°2θ处的衍射峰组成的组的四个其它峰的衍射图图案；(c)具有中心在大约88℃的一个宽的噪声吸热和在大约107℃和192℃的两个其它吸热的差示扫描量热法热分析图；以及 (d)由于水损失，在从20℃加热到85℃时有＞20％的重量损失。 
E型
E型可以被表征为具有以下物理特征中的一种或多种(应指出的是，组合物不必一定要表现出所有这些特征来表明E型的存在)：(a)可以通过向化合物I的溶液中加入一种可混溶的抗溶剂使其沉淀出来；例如，向化合物I的水溶液中加入乙腈；(b)具有包括在大约21.27和17.15°2θ处的两个衍射峰以及选自由在大约11.90，12.66，13.10，13.59，13.94，17.54，22.03，22.61，24.06，24.70，26.31，27.34，和31.10°2θ处的峰组成的组的三个其它衍射峰的X射线粉末衍射图案(CuKα，λ＝1.5418 
Figure G2007800490865D00051
)，并且更特别具有包括在大约13.10，13.94，17.15，和21.27°2θ处的衍射峰的衍射图案；(c)具有有在大约59℃和大约75℃处的两个小的吸热、在大约107℃，110℃和114℃处的峰的叉形吸热，以及在大约192℃的另一个吸热的差示扫描量热法热分析图；以及(d)在从25℃加热到85℃时有＞2％的重量损失。 
F型
F型可以被表征为具有以下物理特征中的一种或多种(应指出的是，组合物不必一定要表现出所有这些特征来表明F型的存在)：(a)可以从化合物I的四氢呋喃和水溶液结晶；以及(b)具有包括在大约12.39，20.63，26.03，和30.05°2θ处的衍射峰的X射线粉末衍射图案(CuKα，λ＝1.5418 
Figure G2007800490865D00052
)。 
G型
G型可以被表征为具有以下物理特征中的一种或多种(应指出的是，组合物不必一定要表现出所有这些特征来表明G型的存在)：(a)可以通过从化合物I的四氢呋喃和水溶液结晶来形成；以及(b)具有包括选自由在大约13.22，14.23，18.62，19.77，24.36， 25.06，和30.71°2θ处的峰组成的组三个或更多个衍射峰的X射线粉末衍射图案(CuKα，λ＝1.5418 
Figure G2007800490865D00061
)。 
无定形形式
无定形形式(“非晶形形式”)可以被表征为具有以下物理特征中的一种或多种(应指出的是，组合物不必一定要表现出所有这些特征来表明无定形形式的存在)：(a)可以通过将化合物I的水溶液冷冻干燥形成；(b)具有特征在于没有可辩别的峰的大光晕的XRPD光谱；(c)具有显示在82℃的玻璃化转变温度、在大约138℃的放热和在大约199℃的吸热的差示扫描量热图谱。 
进行上述分析以便确定这些物理特征的方法描述在实施例3中。 
包含化合物I的组合物
本发明涉及包含化合物I的组合物，其中化合物I以选自由A型，B型，C型，D型，E型，F型，G型，和无定形形式组成的组的形式存在。应指出的是，化合物I的其它结晶和无定形形式也可以存在于组合物中。 
在一个变体中，组合物包括至少0.1％，0.25％，0.5％，1％，5％，10％，25％，50％，75％，80％，85％，90％，95％，97％，或99％的化合物I，其中大于0.1％，0.25％，0.5％，1％，5％，10％，25％，50％，75％，80％，85％，90％，95％，97％或99％的化合物I(以重量计)以选自由A型，B型，C型，D型，E型，F型，G型，和无定形形式组成的组的形式存在于组合物中。所述组合物可以任选地是药物组合物。所述药物组合物可以任选地另外包括一种或多种药用载体。 
包括化合物I的药剂盒(Kit)和制造品(Article of manufacture)
本发明还提供包括组合物的药剂盒和其它制造品，所述组合物包括化合物I，其中化合物I以选自由A型，B型，C型，D型，E型，F型，G型，和无定形形式组成的组的形式存在。在一个变体中， 组合物包括至少0.1％，0.25％，0.5％，1％，5％，10％，25％，50％，75％，80％，85％，90％，95％，97％，或99％的化合物I，其中大于0.1％，0.25％，0.5％，1％，5％，10％，25％，50％，75％，80％，85％，90％，95％，97％或99％的化合物I(以重量计)以选自由A型，B型，C型，D型，E型，F型，G型，和无定形形式组成的组的形式存在于组合物中。所述药剂盒和制造品中的组合物可以任选地是药物组合物。所述药物组合物可以任选地另外包括一种或多种药用的载体。 
就包括药物组合物的每个上述实施方案而言，所述药物组合物可以以任何方式配制，其中至少一部分的化合物I以选自由A型，B型，C型，D型，E型，F型，G型，和无定形形式组成的组的形式存在。任选地，在将所述药物制剂对人给药之后，一部分化合物I以选自由A型，B型，C型，D型，E型，F型，G型，和无定形形式组成的组的形式存在一段时间。 
生产A型到G型和无定形形式的方法
还提供了用于生产A型到G型和无定形形式的多种方法。还提供了用于生产包括A型到G型中的一种或多种和无定形形式的药物组合物、药剂盒和其它制造品的各种方法。 
使用A型到G型和无定形形式的方法
还提供了使用包括A型到G型中的一种或多种和无定形形式的药物组合物、药剂盒和其它制造品来治疗由DPP-IV介导的各种疾病的方法。 
在一个实施方案中，本发明涉及抑制二肽基肽酶的方法，其包括给予一种组合物，其中大于0.1％，0.25％，0.5％，1％，5％，10％，25％，50％，75％，80％，85％，90％，95％，97％或99％的化合物I(以重量计)以选自由A型，B型，C型，D型，E型，F型，G型，和无定形形式组成的组的形式存在于所述组合物中。任选地，所述组合物包括至少0.1％，0.25％，0.5％，1％，5％，10％，25％，50％，75％，80％，85％，90％，95％，97％，或99％的化合物I。 
在另一个实施方案中，本发明涉及通过给予化合物I来用 化合物I抑制受试者(例如，人体)中的二肽基肽酶的方法，其中在给予所述化合物时，大于0.1％，0.25％，0.5％，1％，5％，10％，25％，50％，75％，80％，85％，90％，95％，97％或99％的化合物I(以重量计)以选自由A型，B型，C型，D型，E型，F型，G型，和无定形形式组成的组的形式存在于所述组合物中。任选地，所述组合物包括至少0.1％，0.25％，0.5％，1％，5％，10％，25％，50％，75％，80％，85％，90％，95％，97％，或99％的化合物I。 
在另一个实施方案中，本发明涉及通过给予化合物I来用化合物I抑制受试者(例如，人体)中的二肽基肽酶的方法，其中在对受试者给予所述化合物之后，大于0.1％，0.25％，0.5％，1％，5％，10％，25％，50％，75％，80％，85％，90％，95％，97％或99％的化合物I(以重量计)以选自由A型，B型，C型，D型，E型，F型，G型，和无定形形式组成的组的形式存在于所述组合物中持续一段时间。任选地，所述组合物包括至少0.1％，0.25％，0.5％，1％，5％，10％，25％，50％，75％，80％，85％，90％，95％，97％，或99％的化合物I。 
在又一个实施方案中，本发明提供治疗疾病状态的方法，对该疾病状态二肽基肽酶具有促进其病理学和/或症状的活性，所述方法包括对受试者(例如，人体)给予一种组合物，其中在给药时，大于0.1％，0.25％，0.5％，1％，5％，10％，25％，50％，75％，80％，85％，90％，95％，97％或99％的化合物I(以重量计)以选自由A型，B型，C型，D型，E型，F型，G型，和无定形形式组成的组的形式存在于所述组合物中。任选地，所述组合物包括至少0.1％，0.25％，0.5％，1％，5％，10％，25％，50％，75％，80％，85％，90％，95％，97％，或99％的化合物I。 
在又一个实施方案中，本发明提供治疗疾病状态的方法，对该疾病状态二肽基肽酶具有促进其病理学和/或症状的活性，所述方法包括对受试者(例如，人体)给予一种组合物，其中在对受试者给予所述组合物之后，大于0.1％，0.25％，0.5％，1％，5％，10％，25％， 50％，75％，80％，85％，90％，95％，97％或99％的化合物I(以重量计)以选自由A型，B型，C型，D型，E型，F型，G型，和无定形形式组成的组的形式存在于所述组合物中持续一段时间。任选地，所述组合物包括至少0.1％，0.25％，0.5％，1％，5％，10％，25％，50％，75％，80％，85％，90％，95％，97％，或99％的化合物I。 
在另一个实施方案中，提供了用于预防、延迟进展和/或治疗由DPP-IV介导的病况的方法，所述病况特别是糖尿病，更特别是2型糖尿病、糖尿病性脂血异常、葡萄糖耐量降低(IGT)的病况、空腹血浆葡萄糖受损(IFG)的病况、代谢性酸中毒、酮症、食欲调节和肥胖症；自身免疫疾病，例如炎性肠病、多发性硬化和类风湿性关节炎；AIDS、癌症和其它病况。 
在其中表述化合物I可以以选自由A型，B型，C型，D型，E型，F型，G型，和无定形形式组成的组的形式存在于组合物中时，本发明意在包括其中只存在一种形式、其中存在两种形式(所有的组合)和其中存在三种、四种或更多种形式(所有的组合)的组合物。 
附图简述
图1是A型的特征性X射线粉末衍射(XRPD)光谱。 
图2是A型的特征性热重分析(TGA)热分析图。 
图3是A型的特征性差示扫描量热法(DSC)热分析图。 
图4A是A型的特征性傅里叶转换红外吸收(FT-IR)光谱(4000-400波数(cm-1))。 
图4B是图4A的FT-红外光谱的放大图(4000-2500cm-1)。 
图4C是图4A的FT-红外光谱的放大图(2500-1500cm-1)。 
图4D是图4A的FT-红外光谱的放大图(1600-400cm-1)。 
图5A是A型的特征性FT-拉曼光谱(3600-0cm-1)。 
图5B是图5A的FT-拉曼光谱的放大图(3600-1500cm-1)。 
图5C是图5A的FT-拉曼光谱的放大图(1500-500cm-1)。 
图5D是图5A的FT-拉曼光谱的放大图(500-100cm-1)。 
图6是A型的溶液质子核磁共振(1H NMR)光谱。 
图7是A型的固态碳-13核磁共振(13C NMR)光谱。 
图8是A型和B型的混合物(A+B型)的特征性XRPD光谱。 
图9是A+B型的特征性TGA热分析图。 
图10是A+B型的TG-IR分析的TGA热分析图。 
图11是A+B型的TG-IR分析的连结的(～5分钟延迟)红外光谱。下面的光谱是从TG分析(图10)开始在～5分钟放出的挥发物的IR分析。上面的光谱是水的参考光谱。 
图12是A+B型的特征性DSC热分析图。 
图13是A+B型的水分吸收和解吸等温线。 
图14是C型的特征性XRPD光谱。 
图15是D型的特征性XRPD光谱。 
图16是D型的特征性TGA热分析图。 
图17是D型的TG-IR分析的TGA热分析图。 
图18是D型的TG-IR分析的连结的红外光谱(～5分钟延迟)。上面的光谱是从TG分析(图17)开始在～5分钟放出的挥发物的红外光谱。下面的光谱是水的参考光谱。 
图19是D型的特征性DSC热分析图。 
图20是E型的特征性XRPD光谱。 
图21是E型的特征性TGA热分析图。 
图22是E型的特征性DSC热分析图。 
图23是E型的水分吸收和解吸等温线。 
图24是A型和F型的混合物(A+F型)的特征性XRPD光谱。 
图25是A型、E型和G型的混合物(A+E+G型)的特征性XRPD光谱。 
图26是无定形形式的特征性XRPD光谱。 
图27是无定形形式的特征性TGA热分析图。 
图28是无定形形式的特征性DSC热分析图。 
图29是用于评价无定形形式的玻璃化转变温度的DSC热分析图。 
图30是无定形形式的水分吸收和解吸等温线。 
图31显示无定形形式在水分吸收/解吸分析之前(上图)和之后(中图)的XRPD光谱，以及A型的XRPD图案(下图)。 
发明的详细说明
本发明涉及下式的2-[6-(3-氨基-哌啶-1-基)-3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基]-4-氟-苄腈的琥珀酸盐(化合物I)的新的多晶型物，以及包括所述化合物的组合物 
Figure G2007800490865D00111
其中化合物I的至少一部分以选自由A型到G型的结晶形式和无定形形式(称为无定型)组成的组的形式存在于组合物中。 
还提供了药剂盒和其它制造品，所述剂盒和其它制造品具有包含化合物I的组合物，其中化合物I的至少一部分以选自由A型到G型的结晶形式和无定形形式组成的组的形式存在于组合物中。 
还提供了多种方法，其包括生产每种公开的形式的方法；生产包括化合物I的药物组合物的方法，其中化合物I的至少一部分以选自由晶型A到G和无定型组成的组的形式存在于所述组合物中；以及使用包含化合物I的组合物的方法，其中化合物I的至少一部分以选自由晶型A到G和无定型组成的组的形式存在于所述组合物中。 
应该理解，取决于如何生产包括特定化合物的组合物，并且之后一旦在生产之后如何储存和处理所述组合物，将影响组合物的晶体含量。因此，有可能组合物不含晶体含量或者可以包含较高浓度的晶体含量。 
还需要指出的是，化合物可以以一种或多种不同的多晶型形式存在于特定的组合物中，以及任选地还作为无定形物质存在。这可能是如下因素的结果：(a)将两种或更多种不同的多晶型形式物理混合；(b)从结晶条件生成了两种或更多种不同的多晶型形式；(c)特定多晶型形式的全部或一部分转化为另一种多晶型形式；(d)非晶形状态的化合物的全部或一部分转化成两种或更多种多晶型形式；以及许多其它原因。 
可以看出，取决于如何制备包含化合物的组合物，特定多晶型形式的所述化合物的重量百分比可以从0％到100％变化。根据本发明，提供了组合物，其中大于0.1％，0.25％，0.5％，1％，5％，10％，25％，50％，75％，80％，85％，90％，95％，97％或99％的化合物I(以重量计)以选自由A型至G型，和无定形形式组成的组的形式存在于所述组合物中。 
定义
如本文中使用的术语“晶体”是指一种物质，其可能是水合物和/或溶剂合物，并且具有化学部分的充分有序，以便通过XRPD或其它衍射技术显示可识别的衍射图案。经常，通过溶解于溶液中的化合物直接结晶或通过在不同结晶条件下得到的晶体的相互转换而得到的晶体物质将具有包含用于结晶的溶剂的晶体，称为晶体溶剂合物。此外，其中进行结晶的特定的溶剂系统和物理实施方案(统称为结晶条件)可以产生具有所述结晶条件特有的物理和化学性质的晶体物质，一般是由于化合物的化学部分在晶体内相对于彼此的取向和/或晶体物质中化合物的特定的多晶型形式的主导地位所致。 
取决于存在于组合物中的化合物的多晶型形式，还可以存在有不同量的无定形固体状态的化合物，作为最初结晶的副产物和/或包括所述晶体物质的晶体的降解产物。因此，本文中使用的术语晶体考虑了所述组合物可以包括无定形物含量；通过组合物具有可识别的衍射图案以及其它方法可检测晶体物质在无定形物质中的存在。 
可通过研磨或粉碎物质增加晶体物质的无定形物含量，相 对于研磨之前的晶体物质，衍射和其它谱线的变宽证明了这一点。充分的研磨和/或粉碎可以使谱线相对于研磨前的晶体物质变宽到XRPD或其它晶体特异性光谱可以变得不可识别的程度，使得所述物质实质上是无定形的或准无定形的。 
预期持续的研磨会增加无定形物含量并且进一步加宽XRPD图案，使得XRPD图案的边界变得过宽以至于不再能够从上述噪音上辨别。在XRPD图案加宽到不可辨别的极限时，认为所述物质不再是晶体物质，而是全部为无定形的。对于无定形物含量增加的物质和全部是无定形的物质来说，应该观察不到峰，其表示研磨产生了另一种形式。 
如本文中使用的术语“无定形的”是指包括化合物的组合物，其包含太少的化合物晶体含量使得不能通过XRPD或其它衍射技术得到可识别的图案。玻璃状物质是无定形物质的一种类型。玻璃状物质没有真正的晶格，并且在技术上相似于非常粘性的非结晶性液体。与其说玻璃是真正的固体，不如说可以更好地将其描述为准固体的无定形物质。 
如本文中使用的用于描述谱线(包括XRPD、NMR和红外光谱)的拉曼光谱线的术语“宽的”或“变宽的”是一个相对的术语，其涉及基线光谱的线宽度。基线光谱经常是从一组特定物理和化学条件中直接得到的特定化合物的未经处理的晶型的光谱，包括溶剂组成和性质例如温度和压力。例如，加宽可用于描述包括晶体化合物的经过研磨或粉碎的物质相对于研磨之前的物质的XRPD光谱的谱线。在其中组分分子、离子或原子(作为溶剂合物或水合物)没有迅速翻转的物质中，谱线变宽表示化合物的化学部分的取向随机性增加，因此表示无定形物含量增加。在通过不同结晶条件得到的晶体物质之间进行比较时，宽的谱线表明产生相对宽的谱线的所述物质具有更高水平的无定形物质。 
如本文中使用的术语“大约”是指估计值，实际值在所述数值的±5％范围内。 
如本文中使用的用于描述DSC吸热和放热的术语“叉形的”是指具有可识别的峰位置的吸热或放热。 
多晶型物的制备和表征
A.化合物I的制备
可以使用多种方法来合成化合物I。合成化合物I的代表性方法在实施例1中提供。然而，需要指出的是，也可以使用其它合成路线来合成化合物I，包括在2005年3月15日提交的序号为11/080,992的美国专利申请中公开的那些，其公开被全文并入本文作为参考。 
B.化合物I的多晶型物的制备
可以采用用于使化合物沉淀和结晶的一般方法来制备本文中所述的各种多晶型物。这些一般方法是合成有机化学和药物制剂领域技术人员已知的，并且由例如J.March，“Advanced OrganicChemistry：Reactions，Mechanisms和Structure，”4th Ed.(NewYork：Wiley-Interscience，1992)描述。 
通常，可以通过使化合物直接结晶或通过在化合物结晶化之后从另一个多晶型形式或从无定形形式相互转化来得到化合物的给定的多晶型物。取决于化合物结晶的方法，所得到的组合物可以包含不同量的晶型化合物以及无定形物质。此外，所得到的组合物可包含所述化合物的不同多晶型形式的不同混合物。 
包括较高百分比的晶体含量的组合物(例如，形成具有较少晶格缺陷和成比例地较不玻璃状物质的晶体)通常是在使用有利于更慢晶体形成的条件包括缓慢的溶剂蒸发和影响动力学的那些条件制备的。可以根据需要适当地调节结晶条件，以得到较高品质的晶体物质。因此，例如，如果在最初一组结晶条件下形成了差的晶体，则可以相对于该最初一组结晶条件降低溶剂温度并且可以增加溶液上方的环境压力，以便减慢结晶。 
经常受到溶剂的快速蒸发影响的化合物从溶液的沉淀已知有利于化合物形成无定形固体而不是晶体。可以通过从溶剂化的化 合物迅速蒸发溶剂产生非晶形状态的化合物，或者通过对晶态的化合物进行研磨、粉碎或以其它方式物理上加压或摩擦产生非晶形状态的化合物。 
通过如实施例1所述方法制备的化合物I可以用作用于制备所有其它多晶型形式的原料。用于检验化合物I的溶解度的方法描述在实施例2中，化合物I在不同溶剂中的溶解度总结在实施例2的表A中。除了二甲基甲酰胺(DMF)，甲醇，三氟乙醇(TFE)，水，和水：溶剂混合物之外，在大多数溶剂中都观察到差的溶解度。 
可以用于制备各种多晶型形式的方法描述在实施例3的分部A中。可以用于制备A型-G型和无定形形式的特定方法描述在实施例3的表B和C中。可用于形成A型，A+B型，C型，D型，E型，A+F型，A+E+G型，和无定形形式的方法分别描述在实施例3-10中。 
C.化合物I的多晶型物
通过进行多晶型物筛选鉴定了七种晶型和一种无定形的固体(实施例3)。 
在本文中描述的为化合物I的A型，B型，C型，D型，E型，F型，G型，和无定形形式。在可能的情况下，提供了每种不同多晶型物的每个试验的结果。A型、C型、D型和E型制备为纯的形式。B型、F型和G型制备为与A型的混合物。 
进行了多种试验以便在物理上表征化合物I的多晶型物，包括X射线粉末衍射(XRPD)、差示扫描量热法(DSC)、热重分析(TGA)、热台显微术(热台(hot stage)显微术)、傅里叶变换红外光谱法(FT-IR)、傅里叶转换拉曼光谱法、连结的热重分析-红外光谱法(TG-IR)、溶液质子核磁共振(1H-NMR)、固态C13核磁共振(13C-NMR)和水分吸附和解吸分析(M S/Des)。对于每种分析技术的详细实验条件描述在实施例3的分部B中。A型-G型以及无定形形式的表征描述在实施例11-18中。用于检验化合物I的各种形式的稳定性的方法，以及聚合物形式互变的条件描述在实施例19-25中。 
1.A型
A型可以通过在多晶型物筛选过程中所用的多种溶剂和在各种结晶条件下结晶来制备(例如，快和慢的蒸发、饱和溶液的冷却、制浆和溶剂/抗溶剂添加)。实施例3的表B和C总结了制备A型的操作。例如，通过将过量的化合物I在丙酮，乙腈，二氯甲烷，1，4-二氧杂环己烷，乙醚，己烷，甲醇，异丙醇，水，乙酸乙酯，四氢呋喃，甲苯，或其它这样的溶剂在转轮上室温制浆大约5或7天来得到A型。真空过滤收集固体，并且在通风橱中空气干燥。此外，通过缓慢蒸发(SE)从化合物I的甲醇溶液沉淀得到A型。 
通过XRPD，TGA，热台显微术，IR，拉曼光谱法，溶液1H-NMR，和固态13C-NMR来表征A型。 
图1示出了A型的特征性XRPD光谱(CuKα，λ＝1.5418 
Figure G2007800490865D00161
)。XRPD图案证实了A型是晶体。表示为°2θ的主要的X射线衍射线及其相对强度总结在表1中。表1.A型的特征性XRPD峰(CuKα) 
  峰编号   2θ(°)   d-间距   强度   I/Io
  1   4.80   18.40   91   3
  2   11.31   7.82   2382   80
  3   11.91   7.43   1416   48
  4   12.86   6.88   266   9
  5   14.54   6.09   1009   34
  6   15.81   5.60   1457   49
  7   16.83   5.26   522   18
  8   17.59   5.04   299   10
  9   18.11   4.89   91   3
  10   19.26   4.60   816   27
  11   19.52   4.54   642   22
  12   20.32   4.37   178   6
  13   21.04   4.22   996   34
 
  峰编号   2θ(°)   d-间距   强度   I/Io
  14   21.80   4.07   174   6
  15   22.32   3.98   2969   100
  16   23.42   3.80   127   4
  17   23.83   3.73   1025   35
  18   24.78   3.59   181   6
  19   25.28   3.52   684   23
  20   25.84   3.45   120   4
  21   26.14   3.41   352   12
  22   26.63   3.34   477   16
  23   27.62   3.23   342   12
  24   27.84   3.20   303   10
  25   28.14   3.17   274   9
  26   29.39   3.04   132   4
  27   29.87   2.99   255   9
  28   30.27   2.95   183   6
  29   31.60   2.83   163   5
  30   31.88   2.80   166   6
  31   32.44   2.76   106   4
  32   33.86   2.65   123   4
  33   34.51   2.60   141   5
  34   35.87   2.50   305   10
  35   36.36   2.47   133   4
  36   37.31   2.41   146   5
  37   38.64   2.33   129   4
  38   39.49   2.28   90   3
上述的XRPD峰位置的集合或其子集可用于鉴定A型。一个子集包括在大约11.31，11.91，12.86，14.54，15.81，16.83，17.59，19.26，19.52，21.04，22.32，26.63，和29.87°2θ处的峰。另一个子集包括在大约11.31，11.91，19.26，21.04，和22.32°2θ处的峰；这 个子集的峰表现出没有肩峰或大于0.2°2θ的峰分裂。另一个子集包括在大约11.31，11.91和22.32°2θ处的峰。 
图2是A型的TGA热分析图。TGA分析表明，在从25℃加热到165℃时，A型表现出极小的重量损失；这个结果表明A型是无水的固体。 
图3显示A型的特征性DSC热分析图。DSC分析示出了在大约195℃(峰最大值)处出现的单个的吸热现象。这个吸热现象得到了热台显微术的证实，所述热台显微术示出了A型的熔化，从177℃附近开始，并且估计熔点为约184℃。 
图4(A-D)示出了A型的特征性FT-红外光谱。表示为波长倒数(以cm-1表示的波数)的主要谱带位于大约3815，3736，3675，3460，3402，3141，3098，3068，3049，2953，2934，2854，2760，2625，2536，2481，2266，2225，2176，1990，1890，1699，1657，1638，1626，1609，1586，1553，1517，1492，1478，1450，1419，1409，1380，1351，1327，1289，1271，1236，1206，1180，1158，1115，1087，1085，1064，1037，1027，971，960，951，926，902，886，870，831，820，806，780，760，740，728，701，685，668，637，608，594，567，558，和516cm-1(数值舍入到最近的整数)。这个独特的IR吸收谱带的集合或其子集可用于鉴定A型。一个这种子集包括在大约3141，3098，3068，3049，2953，2934，2854，2266，2225，1699，1657，1609，1586，1553，1517，1492，1478，1450，1380，1351，1327，1236，1206，1115，1063，902，886，870，820，780，760，685，608，594，和516cm-1的吸收谱带。另一个子集包括在大约3141，2953，2934，2854，2266，2225，1699，1657，1450，1206，886，760，685，594，和516cm-1的吸收谱带。又一个的子集包括在大约3141，2953，2934，2266，1699，1657，1450，和1206cm-1的吸收谱带。 
图5(A-D)示出了A型的特征性拉曼光谱。表示为波长倒数(以cm-1表示的波数)的主要拉曼谱带位于大约3100，3068，3049， 2977，2954，2935，2875，2855，2787，2263，2225，2174，1698，1659，1626，1607，1586，1492，1478，1451，1439，1409，1400，1382，1351，1328，1290，1281，1271，1237，1223，1213，1180，1155，1134，1115，1084，1063，1035，971，952，926901，868，805，780，759，740，727，701，686，669，609，594，566，558，516，487，479，433，418，409，294，274，241，218，191和138cm-1(数值舍入到最近的整数)。这个独特的拉曼谱带的集合或其子集可能用来鉴定A型。一个这种子集包括在大约2954，2935，2225，1698，1659，和1607cm-1的拉曼谱带。另一个子集包括在大约3068，2954，2935，2225，1698，1659，1607，1586，1223，1180，901，780，759，669，和516cm-1的拉曼谱带。又一个的子集包括在大约3100，3068，2225，1698，1659，1607，1586，1351，1237，1223，1180，1155，1134，1115，1063，952，926，901，868，805，780，759，740，669，609，和516cm-1的拉曼谱带。 
进一步通过溶液1H NMR和固态的13C NMR表征A型。光谱分别报告在图6和7中。没有进行化学指定；然而，所述光谱与化合物I的已知化学结构相符。 
相对湿度应激研究(实施例19)表明，在大约58％和97％相对湿度储存29天之后，通过XRPD证明A型不表现出形式变化。另外的相对湿度应激研究表明B型和无定形形式也转化为A型。 
基于上述可用的表征数据，A型是无水的并且在环境条件下是稳定的。 
2.B型
B型被制备为与A型的混合物(以下称为“A+B型”)(实施例5)。通过XRPD，TGA，DSC，热台显微术，TG-IR，和水分吸收/解吸分析表征A+B型。 
显示在图8中的A+B型的XRPD图案证实了A+B型是晶体。以°2θ(CuKα，λ＝1.5418 
Figure G2007800490865D00191
)表示的特征性衍射线和它们的相对强度总结在以下表2中。 表2.A+B型的特征性XRPD峰(CuKα) 
  峰编号   2θ(°)   d-间距   强度   I/Io
  1   4.69   18.82   146   10
  2   9.53   9.28   71   5
  3   11.32   7.81   1121   74
  4   11.87   7.45   605   40
  5   12.51   7.07   483   32
  6   13.29   6.66   91   6
  7   14.05   6.30   130   9
  8   14.53   6.09   371   25
  9   15.83   5.59   1062   70
  10   16.92   5.24   646   43
  11   17.60   5.03   156   10
  12   18.83   4.71   279   18
  13   19.19   4.62   907   60
  14   19.59   4.53   478   32
  15   20.33   4.36   92   6
  16   21.10   4.21   646   43
  17   21.79   4.08   259   17
  18   22.44   3.96   1513   100
  19   23.80   3.74   542   36
  20   24.46   3.64   160   11
  21   25.27   3.52   505   33
  22   26.12   3.41   349   23
  23   26.74   3.33   520   34
  24   27.93   3.19   262   17
  25   28.80   3.10   177   12
  26   29.41   3.03   182   12
  27   30.02   2.97   166   11
  28   31.34   2.85   139   9
 
  峰编号   2θ(°)   d-间距   强度   I/Io
  29   31.96   2.80   194   13
  30   33.69   2.66   86   6
  31   34.37   2.61   148   10
  32   35.90   2.50   126   8
这个独特的XRPD峰集合或其子集可用于鉴定化合物I的A+B型。通过从A+B型的XRPD峰位置减去A型的XRPD峰位置得到作为B型的特征的峰位置的子集。可用于鉴定B型的存在的这个子集包括位于大约12.51，18.83和24.46°2θ的峰。 
DSC分析(图12)表现出在大约100℃的宽的吸热，随后是在138℃和163℃的小的吸热，以及在193℃的主要的吸热。这些现象提示，首先是A+B型的缓慢的去溶剂化/脱水，然后是去溶剂化的B型(163℃)和A型(193℃)的熔化。 
这些熔化现象得到热台显微术的证实，所述热台显微术还显示，一部分粒子在大约179℃熔化，其余的粒子在188℃熔化(显微照片未提供)。 
TGA分析(图9)表明，在将A+B型从25℃加热到98℃时有2.0％的重量损失，并且在从98℃继续加热到175℃时有另外的0.7％的重量损失。 
TG-IR(图10和11)分析显示，由TGA(图10)示出的重量损失是由于水的挥发所致(图11)。2.4％的重量损失对应于大约0.5-1.0摩尔的水。因为A型被证明是无水的，这些结果提示，B型是水合的固体形式。 
水分吸附/脱附分析(图13和实施例23)表现出在5％相对湿度平衡时有0.7％的重量损失。在吸附/脱附上观察到1.2重量％的可逆的重量变化。在水分吸附分析之后剩余的物质进行的XRPD分析与A型一致。 
B型可以在脱水条件下转化为A型。在A+B型在58％和 88％相对湿度下应激23天时，剩余的固体是A型(实施例19)。在A+B型暴露于环境条件2天和在环境温度下在真空烘箱中1天时，A+B型转化为A型(实施例20)。在将A+B型在水中制浆并且随后通过蒸发除去水时，A+B型转化为A型(实施例21)。 
基于收集的表征数据，B型是晶态的水合的固体。 
3.C型
通过缓慢冷却从化合物I的IPA溶液沉淀来制备C型(实施例5)。XRPD证实了C型是晶体。 
图14示出了C型的特征性XRPD光谱(CuKα，λ＝1.5418 
Figure G2007800490865D00221
)。表示为°2θ的主要衍射峰及其相对强度总结在以下表3中。表3.C型的特征性XRPD峰(CuKα) 
  峰编号   2θ(°)   d-间距   强度   I/Io
  1   4.39   20.13   143   16
  2   5.44   16.24   885   100
  3   6.07   14.56   318   36
  4   11.63   7.60   136   15
  5   12.87   6.87   540   61
  6   15.72   5.63   210   24
  7   17.12   5.17   419   47
  8   19.18   4.62   281   32
  9   20.13   4.41   133   15
  10   21.43   4.14   161   18
  11   22.61   3.93   247   28
  12   23.66   3.76   343   39
  13   25.42   3.50   135   15
这个独特的XRPD峰位置的集合或其子集可用于鉴定C型。对于鉴定C型特别有用的峰在大约5.44和6.07°2θ，因为这些峰不表现出肩峰或大于0.2°2θ的峰分裂。 
4.D型
通过向化合物I的水溶液中加入乙腈(可混溶的抗溶剂)沉淀出D型(实施例6)。通过溶液1H NMR，XRPD，TGA，DSC，TG-IR，和热台显微术表征所述沉淀物。 
溶液1H NMR数据(光谱未提供)表明，D型具有与化合物I相同的化学结构。 
D型的特征性XRPD光谱(CuKα)显示在图15中。该XRPD衍射图案证实了D型是晶体。表示为°2θ的主要衍射峰及其相对强度总结在表4中。表4.D型的特征性XRPD峰(CuKα) 
  峰编号   2θ(°)   d-间距   强度   I/Io
  1   4.06   21.73   110   8
  2   12.19   7.25   787   59
  3   13.45   6.58   123   9
  4   13.61   6.50   120   9
  5   14.04   6.30   351   26
  6   15.91   5.57   123   9
  7   16.71   5.30   1344   100
  8   17.75   4.99   516   38
  9   18.59   4.77   83   6
  10   18.86   4.70   210   16
  11   19.45   4.56   124   9
  12   19.63   4.52   227   17
  13   19.96   4.44   541   40
  14   20.46   4.34   75   6
  15   21.89   4.06   334   25
  16   22.08   4.02   687   51
  17   22.88   3.88   190   14
  18   23.27   3.82   528   39
 
  峰编号   2θ(°)   d-间距   强度   I/Io
  19   23.51   3.78   188   14
  20   24.33   3.65   433   32
  21   24.76   3.59   291   22
  22   25.02   3.56   289   22
  23   25.49   3.49   217   16
  24   26.03   3.42   200   15
  25   26.59   3.35   76   6
  26   26.89   3.31   86   6
  27   27.15   3.28   261   19
  28   27.99   3.18   276   21
  29   28.23   3.16   167   12
  30   29.17   3.06   145   11
  31   29.33   3.04   87   6
  32   29.76   3.00   201   15
  33   31.75   2.82   152   11
  34   32.11   2.79   147   11
  35   33.02   2.71   67   5
  36   33.81   2.65   106   8
  37   36.81   2.44   68   5
  38   37.10   2.42   67   5
  39   38.61   2.33   87   6
这个XRPD峰位置的上述集合或其子集可用于鉴定化合物I的D型。对于确定D型特别有用的是如下峰的子集，其包括位于大约24.33°2θ处的峰和选自由在大约12.19，14.04，16.71，17.75，18.86，19.96，22.08，22.88，23.27，25.02，25.49，26.03，和27.99°2θ处的峰组成的组的四个其它峰。更特别有用的是如下峰的子集，其包括位于大约24.33°2θ的峰和选自由在大约12.19，16.71，22.08，22.88，和23.27°2θ处的峰组成的组的四个其它峰。可用于鉴定D型的峰的其它子集是包括在大约12.19，22.88和24.33°2θ，±0.2°2θ处的峰的那些子集。 
在无定形形式经历蒸气应激时形成D型(实施例22)。TGA分析(图16)表明，D型在平衡时表现出大约8％的重量损失，随后在从25℃到85℃时表现出21.9％的重量损失。大约30％的总的重量损失对应于大约11摩尔的水。 
另外，TG-IR分析(图17和18)证实了从20℃到100℃的重量损失是由于水的挥发。 
D型的DSC分析(图19)表现出在88℃具有明显的峰最大值的多重的、宽的吸热，随后是在大约107℃和192℃的吸热。该数据提示，固体去溶剂化/脱水、熔化并且可能转化为A型，随后在继续加热时A型熔化。 
热台分析表明，所述固体在192℃最终熔化(显微照片未提供)进一步证明了D型转化为熔化温度为大约192℃的A型。 
总之，表征数据表明D型是晶态的水合的固体。 
5.E型
通过将化合物I的H2O/ACN溶剂/抗溶剂溶液蒸发来沉淀E型(实施例7)。通过溶液1H NMR，XRPD，TGA，DSC，TG-IR，和热台显微术，和水分吸附/脱附分析来表征所述沉淀物。 
溶液1H NMR数据(光谱未提供)表明，E型具有与化合物I相同的化学结构。 
E型的特征性XRPD光谱(CuKα，λ＝1.5418 
Figure G2007800490865D00251
)显示在图20中。该XRPD衍射图案证实了E型是晶体。表示为°2θ的主要衍射峰及其相对强度总结在以下表5中。表5.E型的特征性XRPD峰(CuKα) 
  峰编号   2θ(°)   d-间距   强度   I/Io
  1   11.90   7.43   292   16
  2   12.17   7.27   121   7
  3   12.66   6.99   187   10
  4   13.10   6.75   727   39
  5   13.59   6.51   266   14
 
  峰编号   2θ(°)   d-间距   强度   I/Io
  6   13.94   6.35   676   37
  7   16.78   5.28   306   17
  8   17.15   5.17   1026   55
  9   17.54   5.05   450   24
  10   18.18   4.88   196   11
  11   19.02   4.66   274   15
  12   20.03   4.43   239   13
  13   21.27   4.17   1849   100
  14   22.03   4.03   659   36
  15   22.61   3.93   744   40
  16   23.02   3.86   121   7
  17   24.06   3.70   476   26
  18   24.70   3.60   270   15
  19   25.60   3.48   145   8
  20   25.95   3.43   285   15
  21   26.31   3.38   219   12
  22   26.70   3.34   191   10
  23   27.34   3.26   336   18
  24   28.08   3.18   247   13
  25   28.41   3.14   128   7
  26   28.61   3.12   241   13
  27   29.00   3.08   242   13
  28   29.70   3.01   114   6
  29   31.10   2.87   314   17
  30   33.76   2.65   118   6
  31   34.48   2.60   95   5
  32   35.04   2.56   127   7
  33   35.58   2.52   122   7
  34   37.65   2.39   117   6
  35   38.10   2.36   93   5
 
  峰编号   2θ(°)   d-间距   强度   I/Io
  36   38.42   2.34   93   5
上述的独特的XRPD峰位置的集合或其子集可用于鉴定E型。这种峰的子集可以包括选自由在大约11.90，12.66，13.10，13.59，13.94，17.15，17.54，21.27，22.03，22.61，24.06，24.70，26.31，27.34，和31.10°2θ处的峰组成的组的任意五个峰。可用于鉴定E型的峰的其它子集包括在大约21.27和17.15°2θ的两个峰，以及选自由在大约11.90，12.66，13.10，13.59，13.94，17.54，22.03，22.61，24.06，24.70，26.31，27.34，和31.10°2θ处的峰组成的组的三个其它峰。可用于鉴定E型的另一个峰的子集包括位于大约13.10，13.94，17.15，21.27，26.31和27.34°2θ处的峰。 
TGA分析(图21)表明，在从25℃加热到85℃时，E型表现出2.6％的重量损失。 
DSC分析(图22)显示出在59℃和75℃的两个小的吸热(脱水)，具有在107℃，110℃，和114℃的峰的叉形吸热，随后是在192℃的单个吸热。 
E型的热台分析(显微照片未提供)显示了在59℃和81℃的双折射性变化，这与固体的脱水相符合。热台显微术进一步表明，在大约185℃发生熔化的大致终点。 
水分吸附/脱附数据(图23和实施例24)表明，E型在脱水条件下转化为A型。在平衡到5％相对湿度时观察到1.3％的重量损失。在从5-95％相对湿度变化时样品通过吸附增重大约5重量％。在脱附到5％相对湿度时观察到大约6重量％的损失。水分吸附/脱附之后对样品进行的XRPD分析显示为A型和E型的混合物。 
总之，表征数据表明E型是晶态的水合的固体。 
6.F型
通过在缓慢冷却结晶条件下从化合物I的THF∶水(9∶1)溶液中沉淀制备F型，为与A型的混合物(A+F型)(实施例8)。通过XRPD 表征A+F型的沉淀物。 
A+F型的特征性XRPD光谱(CuKα，λ＝1.5418 
Figure G2007800490865D00281
)显示在图24中。该XRPD衍射图案证实了该物质是晶体。表示为°2θ的主要衍射峰及其相对强度总结在表6中。表6.A+F型的特征性XRPD峰(CuKα) 
  峰编号   2θ(°)   d-间距   强度   I/Io
  1   11.37   7.78   420   61
  2   11.93   7.41   335   49
  3   12.39   7.14   298   44
  4   12.91   6.85   77   11
  5   14.54   6.09   267   39
  6   15.86   5.58   351   51
  7   16.88   5.25   358   52
  8   17.54   5.05   128   19
  9   19.39   4.57   289   42
  10   20.63   4.30   258   38
  11   21.05   4.22   314   46
  12   22.34   3.98   683   100
  13   23.98   3.71   355   52
  14   24.71   3.60   158   23
  15   25.29   3.52   150   22
  16   26.03   3.42   127   19
  17   26.63   3.35   92   13
  18   27.80   3.21   113   17
  19   30.05   2.97   81   12
  20   31.86   2.81   78   11
上述的独特的XRPD峰的集合或其峰的子集可用于鉴定化合物I的A+F型。可用于鉴定F型的单独F型的特征峰的子集通过从 A+F型的XRPD峰减去A型的XRPD峰得到；这个子集包括在大约12.39，20.63，26.03，和30.05°2θ处的峰，并且可用于鉴定F型的存在 
7.G型
通过在环境条件下制浆从化合物I的THF∶水(9∶1)溶液中沉淀来制备G型，为与A型和E型的混合物(A+E+G型)(实施例9)。通过XRPD表征所述沉淀物，证实其是晶体。A+E+G型的特征性XRPD光谱(CuKα)表示在图25中。表示为°2θ的主要的衍射峰及其相对强度总结在表7中。表7.A+E+G型的特征性XRPD峰(CuKα) 
  峰编号   2θ(°)   d-间距   强度   I/Io
  1   4.60   19.21   88   16
  2   9.27   9.53   57   10
  3   11.37   7.78   144   26
  4   12.01   7.37   96   17
  5   12.21   7.24   93   17
  6   12.64   7.00   334   60
  7   13.22   6.69   293   52
  8   13.91   6.36   50   9
  9   14.23   6.22   228   41
  10   14.59   6.07   69   12
  11   15.50   5.71   142   25
  12   15.87   5.58   86   15
  13   16.81   5.27   426   76
  14   17.33   5.11   79   14
  15   17.71   5.00   62   11
  16   18.08   4.90   137   24
  17   18.62   4.76   230   41
  18   19.20   4.62   259   46
  19   19.77   4.49   128   23
 
  峰编号   2θ(°)   d-间距   强度   I/Io
  20   20.42   4.35   273   49
  21   20.99   4.23   81   14
  22   21.28   4.17   139   25
  23   21.76   4.08   560   100
  24   22.33   3.98   376   67
  25   23.44   3.79   419   75
  26   23.79   3.74   95   17
  27   24.36   3.65   223   40
  28   24.69   3.60   93   17
  29   25.06   3.55   281   50
  30   25.39   3.51   182   33
  31   25.77   3.45   70   13
  32   25.95   3.43   107   19
  33   26.33   3.38   64   11
  34   26.83   3.32   107   19
  35   27.15   3.28   78   14
  36   27.54   3.24   124   22
  37   28.07   3.18   93   17
  38   28.69   3.11   176   31
  39   29.13   3.06   53   9
  40   29.87   2.99   130   23
  41   30.71   2.91   98   18
  42   32.75   2.73   110   20
上述的独特的XRPD峰的集合或其子集可用于鉴定化合物I的A+E+G型。通过从A+E+G型的XRPD光谱减去A型和E型的XRPD峰得到作为G型的特征的峰的子集；这个子集包括位于大约13.22，14.23，18.62，19.77，24.36，25.06，和30.71°2θ处的峰。G型的特征峰的这个子集可用于鉴定G型的存在。 
8.无定形形式
通过将化合物I的水溶液冷冻干燥来制备化合物I的无定形形式(实施例10)。通过XRPD表征残余的物质，得到的XRPD光谱显示在图26中。该XRPD光谱表现出没有特异性峰存在的宽光晕，这证实了该物质是无定形的。进一步通过TGA，DSC，热台显微术，和水分吸附分析来表征该物质。 
TGA分析(图27)显示在25℃到95℃有1.8％的重量损失，这可能是由于残余溶剂的损失所致。 
DSC分析(图28)显示略凹形的基线，直到在130℃的放热(重结晶)，随后是由于A型的熔化产生的194℃的吸热。热台显微术证实了这些重结晶和熔化现象(显微照片未提供)。观察到近似的玻璃化转变现象(图29)，起始温度在82℃。 
水分吸附/脱附数据(图30和实施例25)显示在5％相对湿度平衡时观察到1.0％的重量损失。在最大65％相对湿度获得大约8重量％的增重。在75％相对湿度时有大约7重量％的损失。这可能是由于无定形物质重结晶为结晶固体所致。在从75％到95％相对湿度吸附时有4.4重量％的增重。在从95％到5％相对湿度时脱附时有大约4.7％的重量损失。通过XRPD测定在水分吸附分析之后得到的固体物质是A型(图31)。 
使无定形形式在丙酮或乙醇蒸气中应激产生A型(实施例22)。使无定形形式在58％和88％相对湿度下应激产生A型(图19)。使无定形形式在水蒸气中应激产生A和D型的混合物(实施例22)。 
使用化合物I的适应症
本发明还涉及通过给予选自由A型，B型，C型，D型，E型，F型，G型，无定形形式，及其组合组成的组的形式的化合物I来改变(优选降低)受试者的DPP-IV活性的方法。 
认为DPP-IV有助于几种不同疾病的病理学和/或症状学，使得通过抑制引起的受试者的DPP-IV活性降低可用于在治疗上处理这些疾病状态。可以使用本发明的化合物I治疗的多种疾病的实例如本文中所述。应指出的是，随着DPP-IV在各种途径中的生物学作用得到 更完全的了解以后可以鉴定除了本文中公开的那些之外的另外的疾病。 
化合物I可用于治疗或预防糖尿病和肥胖症相关的病况。已经证明DPP-IV是体内GLP-1(7-36)的主要降解酶。GLP-1(7-36)具有多种体内作用，包括刺激胰岛素分泌、抑制胰高血糖素分泌、促进饱满感和延缓胃排空。认为GLP-1(7-36)的作用有利于预防和治疗II型糖尿病，并且可能用于肥胖症。DPP-IV有效地将GLP-1(7-36)降解为GLP-1(9-36)，所述GLP-1(9-36)被推测作为GLP-1(7-36)的生理学拮抗剂起作用。因此，认为体内抑制DPP-IV可用于加强GLP-1(7-36)的内源水平并且减少其拮抗剂GLP-1(9-36)的形成。因此，认为化合物I可用于以下疾病的预防、延迟其进展和/或治疗：糖尿病，更特别地为2型糖尿病、糖尿病型脂血异常、葡萄糖耐量降低(IGT)的病况、空腹血浆葡萄糖受损(IFG)的病况、代谢性酸中毒、酮症、食欲调节和肥胖症。 
化合物I可用作免疫抑制剂(或细胞因子释放抑制药物)。在有丝分裂刺激或抗原刺激时，在T细胞中的DPP-IV表达增加(Mattem，T.等人，Scand.J.Immunol.，1991，33，737)。已经报道DPP-IV的抑制剂和DPP-IV的抗体以剂量依赖性的方式抑制促分裂原刺激的以及抗原刺激的T细胞增殖(Schon，E.等人，Bio1.Chem.，1991，372，305)。已经证明了T-淋巴细胞的各种其它功能，例如细胞因子产生、IL-2介导的细胞增殖和B细胞辅助细胞活性，依赖于DPP-IV活性(Schon，E.等人，Scand.J.Immunol.，1989，29，127)。基于boroProline的DPP-IV抑制剂(Flentke，G.R.等人，Proc.Nat.Acad.Sci.USA，1991，88，1556)尽管不稳定，但是在抑制鼠科CD4+T-辅助细胞中的抗原诱导的淋巴细胞增殖和IL-2产生方面是有效的。这种烃基代硼酸抑制剂已经表现出在小鼠体内有作用，引起由免疫攻击诱导的抗体产生受到抑制(Kubota，T.等人，Clin.Exp.Immun.，1992，89，192)。DPP-IV调节T淋巴细胞活化的作用可能部分地归于其与跨膜磷酸酶CD45的细胞表面结合。DPP-IV抑制剂或无活性的位点配体有可能破 坏CD45-DPP-IV结合。已知CD45是T细胞信号装置的内在组分。已经报道DPP-IV对于CD4+T细胞中的HIV-1和HIV-2病毒的渗透和感染性是必不可少的(Wakselman，M.，Nguyen，C.，Mazaleyrat，J.-P.，Callebaut，C.，Krust，B.，Hovanessian，A.G.，Inhibition of HIV-1infection of CD26+but not CD26-cells by a potent cyclopeptidicinhibitor of the DPP-IV activity of CD26(通过CD26的DPP-IV活性的有效的环肽抑制剂抑制CD26+细胞而非CD26-细胞的HIV-感染)，24thEuropean Peptide Symposium 1996的摘要第44页)。另外，DPP-IV已经表现出与T细胞表面上的酶腺苷脱氨酶(ADA)结合(Kameoka，J.等人，Science，193，26466)。ADA缺乏引起人的严重联合免疫缺陷病(SCID)。这种ADA-CD26相互作用可以为SCID的病理生理学提供线索。从而，DPP-IV的抑制剂可能是有用的免疫抑制剂(或细胞因子释放抑制药物)，用于治疗尤其是器官移植排斥；自身免疫疾病例如炎性肠病、多发性硬化和类风湿性关节炎；以及用于治疗AIDS。 
化合物I可用于治疗不同的癌症。已经表明肺内皮细胞DPP-IV是肺转移性大鼠乳房和前列腺癌细胞的粘附分子(Johnson，R.C.等人，J.Cell.Biol.，1993，121，1423)。已知DPP-IV结合于纤连蛋白并且已知一些转移性肿瘤细胞在其表面上携带大量的纤连蛋白。有效的DPP-IV抑制剂可用作用于预防例如乳腺肿瘤和前列腺肿瘤转移到肺的药物。 
化合物I可用作治疗皮肤学疾病，例如银屑病和扁平苔癣的药物。还已经在得自银屑病、类风湿性关节炎(RA)和扁平苔癣的患者的人皮肤成纤维细胞中发现高水平的DPP-IV表达(Raynaud，F.等人，J.Cell.Physiol.，1992，151，378)。因此，DPP-IV抑制剂可用作治疗这些病况的药物。 
化合物I可用作雄性避孕药，以及用于治疗雌性不育症和闭经。已经在得自良性前列腺肥大的患者的组织匀浆中以及前列腺球体(prostatosome)中发现高的DPP-IV活性。这些是来自于前列腺的细胞器，其对于增强精子前进活动性来说重要的(Vanhoof，G.等人，Eur. J.Clin Chem.Clin Biochem.，1992，30，333)。DPP-IV抑制剂还可以起到抑制精子活动性的作用，并且由此作为雄性避孕药起作用。相反地，DPP-IV抑制剂已经涉及作为用于治疗不育症的新颖手段，特别是用于由于多囊性卵巢综合征(PCOS，斯坦-利文撒尔综合征)引起的妇女不孕，所述妇女不孕是一种以卵巢囊变厚和形成多滤泡性囊为特征的病况。其导致不育症和闭经。 
化合物I可用于调节各种细胞因子(刺激造血细胞)、生长因子和神经肽的裂解。发现DPP-IV的抑制剂可用于在没有外源性加入细胞因子或其它生长因子或基质细胞的情况下刺激造血细胞的生长和分化。经过刺激的造血细胞可用于治疗以体内造血细胞或其前体数目减少为特征的病症。这类病况经常在免疫抑制的患者中发生，例如由于癌症的化疗和/或放射治疗引起的免疫抑制。 
化合物I可用于治疗由于生长激素缺乏引起的身材矮小(侏儒症)。人血浆中的DPP-IV已经表现出从生长激素释放因子裂解氨基末端Tyr-Ala并且引起该激素灭活。因此，抑制DPP-IV会调节其作用并且可以促进GH-依赖性的组织生长或再生长。 
化合物I可用于神经病症的控制或使其正常化。DPP-IV可以裂解神经肽并且已经表现出调节刺激神经活性肽类物质P、神经肽Y和CLIP的活性(Mentlein，R.，Dahms，P.，Grandt，D.，Kruger，R.，Proteolytic processing of neuropeptide Y和peptide YY byDPP-IV(通过DPP-IV蛋白酶解加工神经肽Y和肽YY)，Regul.Pept.，49，133，1993；Wetzel，W.，Wagner，T.，Vogel，D.，Demuth，H.-U.，Balschun，D.，Effects of the CLIP fragment ACTH 20-24 onthe duration of REM sleep episodes(CLIP片段ACTH 20-24对REM睡眠急性发作的持续时间的影响)，Neuropeptides，31，41，1997)。因此，抑制DPP-IV会减少其对神经肽的破坏作用。 
本发明的组合物可以与其它活性剂一起给药或共同给药。这些另外的活性剂可以包括例如一种或多种其它药物活性剂。在本发明范围内的共同给药意在是指给予超过一种的治疗剂，该治疗剂中的 一种包括化合物I。这种共同给药还可以是同延伸的，即在交叉的时间段内发生，或者可以是依次的，即，在不交叉的时间段内发生。将化合物I与其它活性成分在联合治疗中共同给药的实例描述在2006年9月13日提交的序号为11/531,671的美国专利申请中，其公开被明确地全文并入本文作为参考。 
对于肿瘤学的适应症，可以将化合物I与其它药物联合给药，用于抑制不期望的和不受控制的细胞增殖。可以与化合物I联合使用的其它抗细胞增殖药的实例包括但不限于维A酸类及其衍生物、2-甲氧雌二醇、ANGIOSTATINTM蛋白质、ENDOSTATINTM蛋白质、苏拉明、角鲨胺、金属蛋白酶-I的组织抑制剂、金属蛋白酶-2的组织抑制剂、血纤蛋白溶酶原激活物抑制剂-1、血纤蛋白溶酶原激活物抑制剂-2、软骨起源的抑制剂、紫杉醇、血小板因子4、硫酸鱼精蛋白(鲱精蛋白)、硫酸壳多糖衍生物(从雪花蟹壳制备)、硫酸多糖肽聚糖复合物(sp-pg)、星孢素、基质代谢的调节剂(包括例如脯氨酸类似物((1-氮杂环丁烷-2-甲酸(LACA)、顺式羟脯氨酸、d，l-3，4-脱氢脯氨酸、硫代脯氨酸、β-氨基丙腈富马酸盐、4-丙基-5-(4-吡啶基)-2(3H)-噁唑酮、甲氨蝶呤、米托蒽醌、肝素、干扰素、2巨球蛋白-血清、chimp-3、糜蛋白酶抑制素、β-环糊精十四硫酸酯、eponemycin；烟曲霉素、硫杂苹果酸金钠、d-青霉胺(CDPT)、β-1-抗胶原酶-血清、α2-抗血纤维蛋白酶、比生群、氯苯扎利二钠、n-2-羧基苯基-4-氯邻氨基苯甲酸二钠或CCA、沙利度胺；血管抑制性(angostatic)类固醇、羧基氨基咪唑；金属蛋白酶抑制剂例如BB94。可以使用的其它抗血管生成药包括抗体，优选对抗如下这些血管生成生长因子的单克隆抗体：bFGF，aFGF，FGF-5，VEGF同工型，VEGF-C，HGF/SF和Ang-1/Ang-2。Ferrara N.和Alitalo，K.“Clinical application of angiogenic growth factors和their inhibitors(血管生成生长因子及其抑制剂的临床应用)”(1999)Nature Medicine 5：1359-1364。 
在另一个实施方案中，提供了治疗方法，所述方法包括给予化合物I。在另一个实施方案中，提供了抑制细胞增殖的方法，所述 方法包括使细胞接触有效量的化合物I。在另一个实施方案中，提供了抑制患者的细胞增殖的方法，所述方法包括对所述患者给予治疗有效量的化合物I。 
在另一个实施方案中，提供了治疗患者的糖尿病和相关病况的方法，所述糖尿病和相关病况包括但不限于糖尿病性脂血异常、葡萄糖耐量降低(IGT)的病况、空腹血浆葡萄糖受损(IFG)的病况、代谢性酸中毒、酮症、食欲调节、肥胖症，所述方法包括对所述患者给予治疗有效量的化合物I。 
在另一个实施方案中，提供了治疗患者的已知是由DPP-IV介导的或已知通过DPP-IV抑制剂治疗的病况的方法，其包括对所述患者给予治疗有效量的化合物I。在另一个实施方案中，提供使用化合物I用于生产药物的方法，所述药物用于治疗已知是由DPP-IV介导的或已知通过DPP-IV抑制剂治疗的疾病状态。 
在另一个实施方案中，提供了用于治疗疾病状态的方法，对于该疾病状态，DPP-IV具有促进其病理学和/或症状学的活性，所述方法包括：对受试者给予化合物I，使得游离碱形式的化合物I在所述受试者中以对于所述疾病状态为治疗有效的量存在。 
本发明一般地涉及对患者给予1mg/天-250mg/天的化合物I的方法，可选地为2.5mg-200mg的化合物I，可选地为2.5mg-150mg的化合物I，可选地为5mg-100mg的化合物I(在每种情况中都是基于化合物I的游离碱形式的分子量)。可以使用的具体剂量包括但不限于每天2.5mg，5mg，6.25mg，10mg，20mg，25mg，50mg，75mg和100mg的化合物I。应指出的是，所述剂量可以作为日剂量或周剂量、每天一次或每天多个剂量给予。应指出的是，化合物I可以选自由A型，B型，C型，D型，E型，F型，G型，和无定形形式组成的组的形式给予。然而，本文中提供的剂量和范围总是基于化合物I的游离碱形式的分子量。 
化合物I可以通过任何给药途径给予。然而，在特别的实施方案中，通过将化合物I口服给予来实践本发明的方法。 
包括化合物I的药物组合物，其中存在A型，B型，C型，D型，E型，F型，G型，或无定形形式的至少一种
化合物I可以用于不同的药物组合物，其中至少一部分的化合物I以选自由A型，B型，C型，D型，E型，F型，G型，和无定形形式组成的组的形式存在于组合物中。所述药物组合物应该包含充分量的化合物I以充分降低二肽基肽酶的体内活性，以便提供期望的治疗效果。这种药物组合物可以包括以0.005％-100％(重量/重量)、任选地0.1-95％和任选地1-95％的范围存在于组合物中。 
在特别的实施方案中，所述药物组合物包括至少0.1％，0.25％，0.5％，1％，5％，10％，25％，50％，75％，80％，85％，90％，95％，97％，或99％的化合物I，其中化合物I为选自由A型，B型，C型，D型，E型，F型，G型，和无定形形式、及其混合物组成的组的形式。在另一个实施方案中，选自由A型，B型，C型，D型，E型，F型，G型，和无定形形式组成的组的特定的多晶型形式可以占药物组合物中化合物I的总量的至少0.1％，1％，5％，10％，25％，50％，75％，80％，85％，90％，95％，97％，或99％。 
除了化合物I之外，所述药物组合物还可以包括对化合物I的用途没有有害影响的一种或多种另外的组分。例如，所述药物组合物可以包括除化合物I之外的常规的药用载体；赋形剂；稀释剂；润滑剂；粘合剂；润湿剂；崩解剂；助流剂；甜味剂；调味剂；乳化剂；增溶剂；pH缓冲剂；芳香剂；表面稳定剂；助悬剂；以及其它常规的药学上无活性的试剂。特别地，所述药物组合物可以包括乳糖、甘露醇、葡萄糖、蔗糖、磷酸二钙、碳酸镁、糖精钠、羧甲基纤维素、硬脂酸镁、硬脂酸钙、交联羧甲纤维素钠、滑石、淀粉、天然的树胶(例如，阿拉伯胶、明胶)、糖蜜、聚乙烯基吡咯烷、纤维素及其衍生物、聚维酮、交聚维酮乙酸酯、柠檬酸钠、环糊精衍生物、单月桂酸山梨醇酐酯、三乙醇胺乙酸钠、油酸三乙醇胺、生物相容的聚合物(例如胶原)、乙烯乙酸乙烯酯、聚酐、聚乙醇酸、聚原酸酯、聚乳酸和其它这类试剂。 
本发明的药物组合物可以适合于通过多种途径中的任一种给药。例如，本发明的药物组合物可以口服给药、肠胃外给药、腹膜内给药、静脉内给药、动脉内给药、局部给药、透皮给药、舌下给药、肌内内给药、直肠给药、颊粘膜给药、鼻内给药、通过脂质体给药、通过吸入给药、阴道给药、眼内给药、通过局部递送给药(例如，通过导管或支架)、皮下给药、脂肪内给药、关节内给药或鞘内给药，可选地为缓慢释放的剂型。在特别的实施方案中，药用化合物通过口服给药、通过吸入给药或通过皮下注射、肌内注射、静脉内注射或直接注射到脑脊液中的途径给药。 
通常，本发明的药物组合物可以制备为气态的、液体的、半液体的、凝胶或固体形式，并且以适合于要使用的给药途径的方式配制。 
本发明的组合物可选地提供用于以单位剂型或多重的剂型对人和动物给药，例如包含适当量化合物I的片剂、胶囊、丸剂、粉末、用于吸入器中的干粉、颗粒剂、无菌的肠胃外溶液或悬浮液、口服溶液或悬浮液、油-水乳液、持续释放的制剂(例如但不限于植入物和微囊化的递送系统)。制备这些剂型的方法是本领域中已知的，并且对于本领域技术人员来说是显而易见的，参见Remington′sPharmaceutical Sciences，19th Ed.(Easton，Pa.：Mack PublishingCompany，1995)。 
如本文中使用的单位剂量形式是指适合用于人和动物受试者并且分别包装的物理上离散的单元，其是本领域中已知的。每个单位剂量包含足以产生期望的治疗效果的预定量的化合物I，以及药用的载体、介质或稀释剂。单位剂量形式的实例包括安瓿和注射器，以及分别包装的片剂或胶囊。单位剂量形式可以以其一部分或多个单位剂量形式给药。多剂量形式是用于以分开的单位剂量形式给药的包装在单个容器中的多个相同的单位剂量形式。多剂量形式的实例包括小瓶、片剂或胶囊的瓶、或品脱或加仑的瓶。因此，多剂量形式可以看作是包装上没有分开的多个单位剂量。 
通常，在本发明的药物组合物中的化合物I的总量应该是对于期望的治疗效果是足够的。这个量可以作为单个每天剂量、按时间间隔给药的每天多个剂量、或者作为连续释放剂型递送。应指出的是，化合物I可以选自由A型，B型，C型，D型，E型，F型，G型，无定形形式、及其混合物组成的组的形式给予。在对患者给药时，化合物I可以有利地以1mg/天-250mg/天化合物I的日剂量使用，可选地为2.5mg-200mg的化合物I，可选地为2.5mg-150mg的化合物I，可选地为5mg-100mg的化合物I(在每种情况中都是基于化合物I的游离碱形式的分子量)。可以使用的具体剂量包括但不限于每天2.5mg，5mg，6.25mg，10mg，20mg，25mg，50mg，75mg，和100mg的化合物I。可能需要化合物I每天给药一次。因此，本发明的药物组合物可以为包括1mg/天-250mg/天的化合物I的单个剂量形式，可选地为2.5mg-200mg的化合物I，可选地为2.5mg-150mg的化合物I，可选地为5mg-100mg的化合物I。在特定的实施方案中，所述药物组合物包括2.5mg，5mg，6.25mg，10mg，20mg，25mg，50mg，75mg或100mg的化合物I。 
A.用于口服给药的制剂
口服药物剂型可以为固体、凝胶或液体，其中至少一部分的化合物I以选自由A型，B型，C型，D型，E型，F型，G型，和无定形形式的一种或多种组成的组的形式存在于组合物中。 
在某些实施方案中，化合物I作为固体剂型提供。固体剂型的实例包括但不限于丸剂、片剂、锭剂、胶囊、颗粒剂和散装粉剂。口服片剂的更特定的实例包括压缩的、可咀嚼的糖锭、锭剂和片剂，其可以是包肠溶衣的、包糖衣的或包有薄膜包衣的。胶囊的实例包括硬明胶胶囊或软明胶胶囊。颗粒剂和粉末可以以非泡腾的或泡腾的形式提供。粉末可以通过冷冻干燥或通过其它适合的方法来制备。 
所述片剂、丸剂、胶囊、锭剂等可以任选地包含以下成分的一种或多种、或类似性质的化合物：粘合剂、稀释剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、着色剂、甜味剂、调味剂和润湿剂。 
可以使用的粘合剂的实例包括但不限于微晶纤维素、黄蓍胶、葡萄糖溶液、阿拉伯胶浆、明胶溶液、蔗糖和淀粉糊。 
可以使用的稀释剂的实例包括但不限于乳糖、蔗糖、淀粉、高岭土、盐、甘露醇和磷酸二钙。 
可以使用的崩解剂的实例包括但不限于交联羧甲基纤维素钠、淀粉羟基乙酸钠、海藻酸、玉米淀粉、马铃薯淀粉、膨润土、甲基纤维素、琼脂和羧甲基纤维素。 
可以使用的润滑剂的实例包括但不限于滑石、淀粉、硬脂酸镁或硬脂酸钙、石松属植物和硬脂酸。 
可使用的助流剂的实例包括但不限于胶体二氧化硅。 
可使用的着色剂的实例包括但不限于任何被批准的验证的水溶性的FD和C染料、其混合物；以及悬浮在氧化铝水合物上的水不溶性FD和C染料。 
可使用的甜味剂的实例包括但不限于蔗糖、乳糖、甘露醇和人造甜味剂例如环拉酸钠和糖精，以及许多喷雾干燥的调味剂。 
可使用的调味剂的实例包括但不限于提取自植物例如水果的天然调味剂和产生令人愉快的感觉的化合物的合成共混物，例如但不限于胡椒薄荷和水杨酸甲酯。 
可使用的润湿剂的实例包括但不限于单硬脂酸丙二醇酯、单油酸山梨醇酐酯、二甘醇单月桂酸酯和聚氧乙烯月桂基醚。 
可使用的镇吐性包衣的实例包括但不限于脂肪酸、脂肪、蜡、虫胶、胺化的虫胶和醋酞纤维素。 
可使用的薄膜包衣的实例包括但不限于羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙二醇4000和醋酞纤维素。 
在剂型是丸剂、片剂、锭剂等时，化合物I可以任选地以保护化合物I免受胃的酸性环境影响的组合物形式提供。例如，可以将组合物配制在肠溶包衣中，所述肠溶包衣在胃中保持其完整性并且在肠中释放活性化合物。所述组合物还可以与抗酸剂或其它这类成分组合配制。 
在剂量单位形式为胶囊时，其可以任选地另外包括液体载体例如脂肪油。另外，剂量单位形式可以任选地另外包括修饰剂量单位的外形的各种其它物质，例如糖的包衣和其它肠溶性物质。 
化合物I还可以作为酏剂、乳液、混悬剂、微混悬剂、糖浆、糯米纸囊剂、撒剂、口香糖等的组分来给予。糖浆可以任选地包括除活性化合物之外的作为甜味剂的蔗糖，以及某些防腐剂、染料、着色剂和调味剂。 
做为选择，可以通过将活性化合物或盐溶解或分散在植物油、二醇、甘油三酯、丙二醇酯(例如碳酸丙烯酯)和其它这类载体中，并将这些溶液或悬浮液装入硬的或软的明胶胶囊壳中来制备液体或半固体的口服制剂。其它有用的制剂包括在美国专利第Re 28,819和4,358,603号中阐述的那些。 
可用于给予化合物I的口服制剂的实例描述在2006年9月13日提交的序号为11/531,671的美国专利申请中，其公开被明确地全文并入本文作为参考。 
以下提供示例性的片剂制剂。应指出的是，所述实例是用于说明而非限制。还应指出的是，化合物I以选自由A型，B型，C型，D型，E型，F型，G型，和无定形形式组成的组的形式存在于制剂中。还应指出的是，如本领域中已知的，本文中提供的制剂可以有所变化。 每片12.5mg的化合物I(游离碱形式的重量)片芯片制剂(1)化合物I                          17.0mg(2)乳糖一水合物，NF，Ph，Eur        224.6mg(FOREMOST 316 FAST FLO)(3)微晶纤维素，NF，Ph，Eur          120.1mg(AVICEL PH 102) (4)交联羧甲纤维素钠，NF，Ph，Eur      32.0mg(AC-DO-SOL)(5)胶体二氧化硅，NF，Ph，Eur          3.2mg(CAB-O-SIL M-5P)(6)硬脂酸镁，NF，Ph，Eur              3.2mg(MALLINCKRODT，非牛Hyqual)合计(每片)                            400.0mg薄膜包衣(总计12.0mg)(1)Opadry II 85F18422，白色-部分1(COLORCON)(2)Opadry II 85F18422，白色-部分2(COLORCON)(3)Opadry II 85F18422，白色-部分3(COLORCON) 每片25mg的化合物I(游离碱形式的重量)片芯片制剂(1)化合物I                            34.0mg(2)乳糖一水合物，NF，Ph，Eur          207.6mg(FOREMOST 316 FAST FLO)(3)微晶纤维素，NF，Ph，Eur            120.1mg(AVICEL PH 102)(4)交联羧甲纤维素钠，NF，Ph，Eur      32.0mg(AC-DO-SOL)(5)胶体二氧化硅，NF，Ph，Eur          3.2mg(CAB-O-SIL M-5P)(6)硬脂酸镁，NF，Ph，Eur              3.2mg(MALLINCKRODT，非牛Hyqual)合计(每片)                            400.0mg 薄膜包衣(总计12.0mg)(1)Opadry II 85F18422，白色-部分1(COLORCON)(2)Opadry II 85F18422，白色-部分2(COLORCON)(3)Opadry II 85F18422，白色-部分3(COLORCON) 每片剂50mg的化合物I(游离碱形式的重量)片芯片制剂(1)化合物I                         68.0mg(2)乳糖一水合物，NF，Ph，Eur       173.6mg(FOREMOST 316 FAST FLO)(3)微晶纤维素，NF，Ph，Eur         120.1mg(AVICEL PH 102)(4)交联羧甲纤维素钠，NF，Ph，Eur   32.0mg(AC-DO-SOL)(5)胶体二氧化硅，NF，Ph，Eur       3.2mg(CAB-O-SIL M-5P)(6)硬脂酸镁，NF，Ph，Eur           3.2mg(MALLINCKRODT，非牛Hyqual)合计(每片)                         400.0mg薄膜包衣(总计12.0mg)(1)Opadry II 85F18422，白色-部分1(COLORCON)(2)Opadry II 85F18422，白色-部分2(COLORCON)(3)Opadry II 85F18422，白色-部分3(COLORCON) 
B.注射剂，溶液和乳液
以选自由A型，B型，C型，D型，E型，F型，G型，和无定形形式组成的组的形式或其混合物形式存在的化合物I可以配制为用于肠胃外给药。肠胃外给药一般地特征在于通过注射进行，通过皮下注射、肌内注射或静脉内注射。本发明还考虑了植入缓释的或持续释放的系统，使得保持剂量的恒定水平(例如，美国专利第3,710,795号)。在这种肠胃外组合物中包含的活性化合物的百分比高度依赖于给药途径和要治疗的疾病的适应症。 
注射剂可以以任何常规的形式制备。这些制剂包括但不限于即可用于注射的无菌溶液、混悬剂、微混悬剂和乳液，以及用于在即将使用前即可与载体合并的固体形式，例如，冷冻干燥的粉末或其它粉末(包括皮下的片剂)。通常，所得到的制剂可以是溶液、微混悬剂、悬浮液和乳液。所述载体可以是含水液体、不含水液体、或可以悬浮于液体中的固体介质。 
可以结合本发明的注射剂使用的载体的实例包括但不限于水、盐水、右旋糖、甘油或乙醇。可注射的组合物还可以任选地包括微量的无毒的辅助物质，例如润湿剂或乳化剂、pH缓冲剂、稳定剂、溶解度增强剂和其它这类试剂，诸如例如，乙酸钠、单月桂酸山梨醇酐酯、油酸三乙醇胺和环糊精。 
在静脉内给药时，适合的载体的实例包括但不限于生理盐水或磷酸盐缓冲盐水(PBS)，并且溶液包含增稠剂和增溶剂，例如葡萄糖、聚乙二醇和聚丙二醇及其混合物。 
可任选地用于肠胃外制剂中的药学上可接受的载体的实例包括但不限于含水介质、不含水介质、抗微生物剂、等渗剂、缓冲剂、抗氧化剂、局部麻醉剂、助悬剂和分散剂、乳化剂、多价螯合剂或螯合剂以及其它药学上可接受的物质。 
可以任选地使用的含水介质的实例包括氯化钠注射液、林格注射液、等渗葡萄糖注射液、无菌水注射液、葡萄糖和乳酸林格注射液。 
可以任选地使用的不含水的肠胃外介质的实例包括但不 限于植物来源的固定油类、棉子油、玉米油、芝麻油和花生油。 
可以将细菌抑制性或真菌抑制性浓度的抗微生物剂加入到肠胃外制剂中，特别是在将制剂包装在多剂量容器中并且由此设计用于存储和取出多个等分样品时。可以使用的抗微生物剂的实例包括苯酚类或甲酚类、汞制剂、苯甲醇、三氯叔丁醇、对羟基苯甲酸甲酯和丙酯、硫柳汞、苯扎氯铵和苄索氯铵。 
可以使用的等渗剂的实例包括氯化钠和右旋糖。可以使用的缓冲剂的实例包括磷酸盐和柠檬酸盐。可以使用的抗氧化剂的实例包括硫酸氢钠。可以使用的局部麻醉剂的实例包括盐酸普鲁卡因。可以使用的助悬剂和分散剂的实例包括羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。可以使用的乳化剂的实例包括聚山梨酯80(吐温80)。金属离子的多价螯合剂或螯合剂包括EDTA。 
药用的载体还可以任选地包括乙醇、聚乙二醇和丙二醇作为与水可混溶的媒介物以及包括氢氧化钠、盐酸、柠檬酸或乳酸用于pH调节。 
肠胃外制剂中的化合物I的浓度可以调节，使得注射给予足以产生期望的药理学效果的药学上有效的量。要使用的化合物I的确切浓度和/或剂量最终取决于患者或动物的年龄、体重和状况，如本领域中已知的。 
单位剂量肠胃外制剂可以包装在安瓿、小瓶或有针头的注射器中。用于肠胃外给药的所有制剂应该是无菌的，如本领域中已知的和实践的。 
注射剂可设计用于局部和系统给药。典型地，治疗有效剂量配制为包含相对于治疗的组织为至少大约0.1％w/w直到大约90％w/w或更大的化合物I浓度，优选大于1％w/w的化合物I浓度。化合物I可以一次性给药，或者可以分为用于按时间间隔给予的多个小的剂量。应该理解，精确的剂量和治疗的持续时间是肠胃外给予所述组合物的位置、载体和其它变量的函数，其可以使用已知的试验方法凭经验确定或者通过外推法从体内或体外试验数据来确定。应指出的是，浓度 和剂量值还可以随治疗的个体的年龄而变化。还应该理解，对于任何特定的受试者，具体的给药方案可能需要根据个人需要以及给予所述制剂或监督所述制剂的给药的人的专业判断随时间调整。因此，本文中所述的浓度范围意在为示例性的，并且不用于限制要求保护的制剂的范围或实践。 
可以任选地使化合物I以微粒化或其它适合的形式悬浮，或者可以使其衍生化，以产生更加可溶的活性产物或用于产生前体药物。得到的混合物的形式取决于许多因素，包括预定的给药模式和化合物在所选的载体或介质中的溶解度。所述有效浓度足以改善所述疾病状态的症状并且可以凭经验确定。 
C.粉末
以选自由A型，B型，C型，D型，E型，F型，G型，和无定形形式组成的组的形式其混合物存在的化合物I可以制备为粉末，所述粉末可以重新构成来作为溶液、乳液和其它混合物给药。所述粉末还可以配制为固体或凝胶剂。 
化合物I的粉末可以通过研磨、喷雾干燥、冷冻干燥和本领域中公知的其它技术来制备。无菌的冷冻干燥粉末可以如下制备：将化合物I溶解于包含右旋糖或其它适合的赋形剂的磷酸钠缓冲溶液中。随后将溶液无菌过滤，接着在本领域技术人员已知的标准条件下冷冻干燥，得到期望的制剂。简而言之，可以任选地如下制备冷冻干燥粉末，将大约1-20％，优选大约5-15％的右旋糖、山梨醇、果糖、玉米糖浆、木糖醇、甘油、葡萄糖、蔗糖或其它适合的试剂溶解于典型地为约中性pH的适合的缓冲液中，例如柠檬酸盐、磷酸钠或磷酸钾或本领域技术人员已知的其它这类缓冲剂。然后，将化合物I加入到得到的混合物中，优选在高于室温、更优选在大约30-35℃的条件下进行，并且搅拌直到溶解。通过加入更多的缓冲液将得到的混合物稀释到期望的浓度。将得到的混合物无菌过滤或进行处理以除去微粒和确保无菌，并且分配到小瓶中用于冷冻干燥。每个小瓶可以包含化合物I的单个剂量或多个剂量。 
D.局部给药
以选自由A型，B型，C型，D型，E型，F型，G型，和无定形形式组成的组的形式存在的化合物I也可以配制为局部用混合物。局部用混合物可设计用来局部和系统给药。得到的混合物可以是溶液、混悬剂、微混悬剂、乳液等，并且配制为霜剂、凝胶剂、软膏、乳剂、溶液、酏剂、洗液、混悬剂、酊剂、糊剂、泡沫、气雾剂、冲洗剂、喷雾剂、栓剂、绷带、皮肤贴剂或适合于局部给予的任何其它制剂。 
化合物I可以配制为用于对呼吸道局部施用。这些肺用制剂可以为气雾剂、溶液、乳剂、混悬剂、用于雾化器中的微悬浮液形式，或者作为用于吹入法的微细粉末，其单独或与惰性载体例如乳糖组合。在这种情况下，制剂的粒子典型地具有小于50微米的直径，优选小于10微米。用于局部施用(例如通过吸入施用)的气雾剂的实例公开在美国专利第4,044,126，4,414,209，和4,364,923号中，其描述了用于递送治疗炎症性疾病(特别是哮喘)有用的类固醇的气雾剂。 
化合物I还可以配制为用于表面或局部施用，例如用于对皮肤和粘膜(例如眼内的粘膜)表面施用的凝胶剂、霜剂和洗液的形式，以及用于对眼睛施用或用于脑池内或脊柱内施用。表面给药考虑了用于透皮递送以及用于对眼睛或粘膜给药、或者用于吸入治疗。还可以给予单独或与其它药学上可接受的赋形剂组合的化合物I的经鼻溶液或悬浮液。 
E.用于其它给药途径的制剂
根据要治疗的疾病状态，以选自由A型，B型，C型，D型，E型，F型，G型，和无定形形式组成的组的一种形式或形式的混合物存在的化合物I可以配制用于其它给药途径，例如还可以使用局部施用、透皮贴剂和直肠给药。例如，用于直肠给药的药物剂型是直肠用栓剂、用于全身性作用的胶囊和片剂。此处使用的直肠栓剂是指用于插入到直肠中的实心体，其在体温熔化或软化以释放一种或多种药理学或治疗上有效的成分。用于直肠栓剂中的药学上可接受的物质是基质或介质以及用于提高熔点的试剂。基质的实例包括可可脂(可可油)、甘油- 明胶、碳蜡(聚氧化亚乙基二醇)，以及脂肪酸的甘油单酯、二酯和甘油三酯的适当的混合物。可以使用不同基质的组合。用于提高栓剂熔点的试剂包括鲸蜡和蜡。直肠用栓剂可以通过压缩的方法或者通过模压的方法制备。直肠栓剂的典型重量为约2-3克。可以使用与用于口服给药的制剂相同的药学上可接受的物质并且通过与其相同的方法生产用于直肠给药的片剂和胶囊。 
包括化合物I多晶型物的药剂盒和制造品
本发明还涉及用于治疗与二肽基肽酶有关的疾病的药剂盒和其它制造品。应指出的是，所述疾病意在涵盖如下所有病况，对于该病况二肽基肽酶具有促进其病理学和/或症状学的活性。 
在一个实施方案中，提供了一种药剂盒，其包括药物组合物以及所述药剂盒的使用说明书，所述药物组合物包含化合物I，其中大于0.1％，1％，5％，10％，25％，50％，75％，80％，85％，90％，95％，97％或99％的化合物I(以重量计)以选自由A型，B型，C型，D型，E型，F型，G型，和无定形形式组成的组的形式存在。任选地，所述组合物包括至少0.1％，0.25％，0.5％，1％，5％，10％，25％，50％，75％，80％，85％，90％，95％，97％，或99％的化合物I。所述使用说明书可以显示给予所述组合物所针对的疾病状态、储存信息、给药信息和/或关于如何给予所述组合物的用法说明。所述药剂盒还包括包装材料。所述包装材料可以包括用于容纳所述组合物的容器。所述药剂盒还可以任选地包括另外的组分，例如用于给予所述组合物的注射器。所述药剂盒可以包括单剂量或多剂量形式的组合物。 
在另一个实施方案中，提供了一种制造品，其包括药物组合物以及包装材料，所述药物组合物包含化合物I，其中大于0.1％，1％，5％，10％，25％，50％，75％，80％，85％，90％，95％，97％或99％的化合物I(以重量计)以选自由A型，B型，C型，D型，E型，F型，G型，和无定形形式组成的组的形式存在于所述组合物中。任选地，所述组合物包括至少0.1％，0.25％，0.5％，1％，5％，10％，25％，50％，75％，80％，85％，90％，95％，97％，或99％的化合物I。所述 包装材料可以包括用于容纳所述组合物的容器。所述容器可以任选地包括标签，该标签显示给予所述组合物所针对的疾病状态、储存信息、给药信息和/或关于如何给予所述组合物的用法说明。所述药剂盒还可以任选地包括另外的组分，例如用于给予所述组合物的注射器。所述药剂盒可以包括单剂量或多剂量形式的组合物。 
应指出的是，在本发明的药剂盒和制造品中使用的包装材料可以形成多个分开的容器，例如分开的瓶子或分开的箔包。所述容器可以是本领域中已知的任何常规的形状或形式，其由药学上可接受的材料制成，例如纸盒或纸板盒、玻璃或塑料的瓶或罐、可再次密封的袋子(例如，以便容纳用于放置在不同容器中的片剂的“再填充”)、或者根据治疗时间表从包装中挤出个体剂量的泡眼包装。使用的容器取决于所涉及的确切的剂型，例如常规的纸板盒一般地不会用于容纳液体悬浮液。在单个包装中将不止一种容器一起使用来销售单独的剂型也是可行的。例如，片剂可以被包含在瓶子中，瓶子又被包含在盒子内。典型地，所述药剂盒包括用于给予单独组分的指示。所述药剂盒形式在优选单独组分以不同剂型(例如，口服、局部、透皮和肠胃外)给药时、以不同的给药间隔给药时、或在期望由开处方的医生滴定组合的各个组分时是特别有利的。 
本发明的药剂盒的一个特定的实例是所谓的泡眼包装。泡眼包装是包装工业中公知的，并且正在被广泛用于包装药物单位剂型(片剂、胶囊等)。泡眼包装一般由用优选为透明的塑料材料的箔覆盖的一张相对硬的材料组成。在包装工艺过程中，在塑料箔中形成凹陷。所述凹陷具有被包装的单个片剂或胶囊的尺寸和形状，或者可以具有用于容纳多个被包装的多个片剂和/或胶囊的尺寸和形状。然后将片剂或胶囊相应地置于所述凹陷中并且将相对硬的材料片材对着与其中形成凹陷的方向相反的箔面密封。结果，片剂或胶囊视需要被单独地密封或被共同地密封在塑料箔和片材之间的凹陷中。优选地，片材的强度为使得可以通过在凹陷上手动施加压力并在凹陷的位置在片材中形成开口而将片剂或胶囊从所述泡眼包装中拿出。然后可以使片剂或胶 囊通过所述开口拿出。 
药剂盒的另一个特定的实施方案是设计用于根据其预定的使用顺序每次分配一个日剂量的分配器。优选地，所述分配器装备有记忆辅助设备，以便进一步促进方案的顺从性。这种记忆辅助设备的一个实例是机械计数器，其显示已经分配的日剂量个数。这种记忆辅助设备的另一个实例是与液晶读出器连接的由电池提供动力的微芯片存储器，或者是可听到的提示信号，所述可听到的提示信号例如读出已经服用上次日剂量的日期和/或提醒使用者何时服用下一个剂量。 具体实施方式 实施例1：2-[6-(3-氨基-哌啶-1-基)-3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基]-4-氟-苄腈琥珀酸盐(化合物I)的制备 
Figure G2007800490865D00501
化合物I可以通过以下合成路线来制备(方案1) 
Figure G2007800490865D00502
A.4-氟-2-甲基苄腈(化合物B)的制备 
Figure G2007800490865D00511
化合物B如下制备：使2-溴-5-氟-甲苯(化合物A)(3.5g，18.5mmol)和CuCN(2g，22mmol)在DMF(100mL)中的混合物回流24小时。反应用水稀释并用己烷提取。有机物用MgSO4干燥并且除去溶剂，得到产物B(收率60％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.60(dd，J＝5.6，8.8Hz，1H)，6.93-7.06(m，2H)，2.55(s，3H)。 B.2-溴甲基-4-氟苄腈(化合物C)的制备 
Figure G2007800490865D00512
化合物C如下制备：使4-氟-2-甲基苄腈(化合物B)(2g，14.8mmol)，N-溴琥珀酰亚胺(NBS)(2.64g，15mmol)和偶氮双异丁腈(AIBN)(100mg)在CCl4中的混合物在氮气下回流2小时。将反应冷却到室温。通过过滤除去固体。将有机溶液浓缩，得到油状物的粗产物，其不经进一步纯化用于下一步。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.68(dd，J＝5.2，8.4Hz，1H)，7.28(dd，J＝2.4，8.8Hz，1H)，7.12(m，1H)，4.6(s，2H)。 C.2-(6-氯-3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基)-4-氟-苄腈(化合物D)的制备 
Figure G2007800490865D00513
化合物E如下制备：将粗的3-甲基-6-氯尿嘧啶D(0.6g，3.8mmol)，2-溴甲基-4-氟苄腈(0.86g，4mmol)和K2CO3(0.5g，4mmol)在DMSO(10mL)中的混合物在60℃搅拌2小时。反应用水稀释并用EtOAc提取。有机物用MgSO4干燥并且除去溶剂。残余物通过柱色谱法纯化。得到0.66g的产物(收率：60％)。1H-NMR (400MHz，CDCl3)：δ7.73(dd，J＝7.2，8.4Hz，1H)，7.26(d，J-4.0Hz，1H)，7.11-7.17(m，1H)，6.94(dd，J＝2.0，9.0Hz，1H)，6.034(s，2H)，3.39(s，3H)。MS(ES)[m+H]C13H9ClFN3O2的计算值293.68；实测值293.68。 D.2-(6-氯-3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基)-4-氟-苄腈(化合物F)的制备 
Figure G2007800490865D00521
化合物F如下制备：将2-(6-氯-3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基)-4-氟-苄腈(化合物E)(300mg，1.0mmol)，(R)-3-氨基-哌啶二盐酸盐(266mg，1.5mmol)和碳酸氢钠(500mg，5.4mmol)在密封管中混合在EtOH(3mL)中并且在100℃搅拌2小时。在HPLC纯化之后得到最终的化合物，为三氟乙酸盐(TFA)。1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ.7.77-7.84(m，1H)，7.16-7.27(m，2H)，5.46(s，1H)，5.17-5.34(ABq，2H，J＝35.2，15.6Hz)，3.33-3.47(m，2H)，3.22(s，3H)，2.98-3.08(m，1H)，2.67-2.92(m，2H)，2.07-2.17(m，1H)，1.82-1.92(m，1H)，1.51-1.79(m，2H)。MS(ES)[m+H]C18H20FN5O2的计算值357.38；实测值357.38。 E.化合物I的制备：2-(6-氯-3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基)-4-氟-苄腈的琥珀酸盐 
Figure G2007800490865D00522
将上述步骤(实施例1，步骤D)中制备的TFA盐悬浮在DCM中，然后用饱和Na2CO3洗涤。将有机层干燥并且真空除去。将苄腈产物(大约10mg)溶解于MeOH(1mL)中并且向其中加入在THF中的琥 珀酸(1.05当量)。使溶液保持对空气开放静置三天。如果形成沉淀，通过过滤收集固体。如果没有形成固体，将混合物真空浓缩，并且在除去溶剂之后得到琥珀酸盐。1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ.7.77-7.84(m，1H)，7.12-7.26(m，2H)，5.47(s，1H)，5.21-5.32(ABq，2H，J＝32.0，16.0Hz)，3.35-3.5(m，2H)，3.22(s，3H)，3.01-3.1(m，1H)，2.69-2.93(m，2H)，2.07-2.17(m，1H)，1.83-1.93(m，1H)，1.55-1.80(m，2H)。MS(ES)[m+H]C18H20FN5O2的计算值357.38；实测值357.38。 
发现如此制备的化合物I为晶体，其通过X射线粉末衍射分析确定(图1)。将所述晶体物质指定为A型。 
实施例2：化合物I在不同溶剂中的近似溶解度
将通过实施例1中所述方法制备的化合物I用于溶解度研究。溶剂和其它试剂为ACS或HPLC级的，并且以接收时的状态使用。 
将称重的化合物I的样品(典型地为约20-25mg)在环境温度下用试验溶剂的等分样品(典型地为≥50μL)处理，在添加之间进行声处理。溶剂为试剂级或HPLC级。从得到透明溶液所用的溶剂总体积估计溶解度，所述溶液的透明是通过肉眼观察确定的。在没有观察到溶解时，溶解度表示为“小于”。如果在加入最后一份等分样品时发生溶解，则溶解度表示为“大于或等于”(≥)。实际的溶解度可能大于测定的溶解度，这是由于溶剂的过度加入(大的等分样品)或溶解速率缓慢所致。化合物I的近似溶解度总结在表A中。溶解度数值已经舍入为最接近的整数并且报告为最接近的mg/mL。表A.化合物I的近似溶解度 
  溶剂   溶解度(mg/mL)a
  丙酮   2
  乙腈(ACN)   ＜1
  二氯甲烷(DCM)   ＜1
 
  溶剂   溶解度(mg/mL)a
  二甲基甲酰胺(DMF)   68
  1，4-二氧杂环己烷   ＜1
  乙醇(EtOH)   2
  乙酸乙酯(EtOAc)   ＜1
  乙醚   ＜1
  己烷   ＜1
  2-丙醇(IPA)   ＜1
  甲醇(MeOH)   20
  四氢呋喃(THF)   ＜1
  甲苯   ＜1
  三氟乙醇(TFE)   ＞200
  水(H2O)   51
  ACN∶H2O(85∶15)   101
  EtOH∶H2O(95∶5)   5
  IPA∶H2O(88∶12)   11
a)基于得到溶液所使用的总溶剂计算近似溶解度；由于所用的溶剂部分的体积或溶解速度缓慢，实际的溶解度可能更大。溶解度报告为最接近的mg/mL。 
实施例3.多晶型物筛选
将通过实施例1中所述方法制备的化合物I用作多晶型物筛选的原料。溶剂和其它试剂为ACS或HPLC级的，并且以接收时的状态使用。 
A.样品生成。
通过以下方法从化合物I制备用于形式鉴定的固体。 
1.快速蒸发(FE)
在试验溶剂中制备化合物I的溶液。将样品置于通风橱中，不用覆盖，以便在环境条件下蒸发。通过XRPD分析固体，以便进行 晶型鉴别。 
2.慢速蒸发(SE)
在试验溶剂中制备化合物I的溶液。将样品置于通风橱中，用带针孔的箔片覆盖，以便在环境条件下蒸发。通过XRPD分析固体，以便进行晶型鉴别。 
3.室温(RT)制浆
将过量的化合物I在试验溶剂中在转轮上制浆大约5或7天。典型地通过真空过滤收集固体，在通风橱中风干，并且通过XRPD分析进行晶型鉴定。 
4.高温制浆
将过量的化合物I在47℃的试验溶剂中在摇动器部件上制浆大约5天。通过真空过滤收集固体，在通风橱中干燥，然后通过XRPD分析进行晶型鉴定。 
5.缓慢冷却结晶(SC)
在升高的温度下制备化合物I的饱和溶液或接近饱和的溶液。将样品通过温热的0.2μm过滤器过滤到温热的小瓶中。关闭加热源并使样品慢慢地冷却到环境温度。如果在一天内不出现沉淀，将样品置于冷藏器中。如果在几天内不发生沉淀，将样品转移到冷冻器中。通过倾析溶剂或真空过滤收集固体，在通风橱中干燥并且通过XRPD分析进行晶型鉴定。 
6.急速冷却结晶(CC)
在升高的温度下制备化合物I的饱和溶液或接近饱和的溶液。将样品通过温热的0.2μm过滤器过滤到温热的小瓶中，然后在丙酮/干冰或冰浴中迅速地冷却。如果在几分钟之后不发生沉淀，将样品置于冷藏器或冷冻器中。通过倾析溶剂或真空过滤收集固体，在通风橱中干燥，然后通过XRPD进行分析。将在低温条件下几天之后不沉淀的样品在通风橱蒸发并且通过XRPD分析进行晶型鉴定。 
7.溶剂/抗溶剂结晶(S/AS)
在试验溶剂中制备化合物I的溶液。用一次性的移液吸管 加入可混溶的抗溶剂。通过真空过滤或倾析溶剂收集沉淀物。如果不发生沉淀，将样品储存在低温条件下。如果在几天之后没有观察到固体，将样品在通风橱中蒸发。通过XRPD分析收集的固体，以便鉴定晶型。 
8.相对湿度(RH)应激实验
将化合物I的样品在大约58％、88％和97％相对湿度的罐中敞口放置。将样品在罐中储存大约8天。收集固体，并且通过XRPD分析来鉴定晶型。 
9.冷冻干燥
将化合物I溶解于在玻璃小瓶中的水中。通过使小瓶在丙酮/干冰浴中打旋来使溶液冷冻。将冷冻的样品置于冷冻干燥器上，直到除去所有的冻结溶剂。收集固体，并且通过XRPD分析来鉴定晶型。 
10.研磨实验
将化合物I的等分样品作为干固体和在水中的湿糊状物用研钵和杵手动研磨。将样品研磨大约三分钟。收集固体，并且通过XRPD分析来鉴定晶型。 
11.脱水实验
将化合物I的水合样品在环境条件下脱水(2天)和在环境温度的真空烘箱中脱水(1天)。收集固体，并且通过XRPD分析来鉴定晶型。 
12.蒸气应激实验
将无定形的化合物I置于丙酮、乙醇和水蒸气室中，直到八天。收集固体，并且通过XRPD分析来鉴定晶型。 
B.样品表征
使用以下分析技术及其组合来确定制备的固体相的物理性质。 
1.X射线粉末衍射(XRPD)
使用装备有具有120°2θ范围的CPS(Curved PositionSensitive)检测器的Inel XRG-3000衍射仪进行X射线粉末衍射(XRPD) 分析。在大约4°2θ开始以0.03°2θ的分辨率，使用Cu-Kα辐射，收集实时数据。管电压和安培数分别设置为40kV和30mA。图案显示为从2.5-40°2θ。通过将样品填充到薄壁玻璃毛细管中来制备用于分析的样品。将每个毛细血管安装在机动化以允许毛细血管在数据获取期间旋转的测角仪头上。将样品分析大约5分钟。使用硅参考标准进行仪器校准。使用Shimadzu XRD-6000Basic Process 2.6版中的自动选峰来进行峰的挑选。在进行选峰分析之前将文件转化为Shimadzu格式。使用缺省参数选择峰。 
2.热重分析(TGA)
使用TA Instruments 2950热重分析仪进行热解重量(TG)分析。将每个样品置于铝制样品盘中并且插入到TG炉中。首先使炉在25℃平衡，然后在氮气下以10℃/min的速率加热，直到350℃的最终温度。镍和AlumelTM用作校准标准品。 
3.差示扫描量热法(DSC)
差示扫描量热法(DSC)使用TA Instruments差示扫描量热计2920进行。将样品置于铝制DSC盘中并且精确地记录重量。将所述盘用盖子覆盖，然后折边。首先使样品池在25℃平衡并以10℃/min的速率在氮气吹扫下加热，直到350℃的最终温度。将铟金属用作校准标准品。报告的温度为转变最大值的温度。 
对于无定形物质的玻璃化转变温度(Tg)的研究，将样品池在环境温度平衡，然后以20℃/min速率在氮气下加热，直到100℃。然后使样品池冷却并且在-20℃平衡。将其再次以20℃/min的速率加热直到100℃，然后冷却并且在-20℃平衡。然后将样品池以20℃/min加热，直到350℃的最终温度。从转变的起始点报告Tg。 
4.热台显微术
热台显微术使用安装在Leica DM LP显微镜上的Linkam热台(FTIR 600型)来进行。将样品制备在两个玻璃盖片之间并且使用具有交叉偏振棱镜和一阶补偿器的20×物镜观察。在热台加热时肉眼观察每个样品。使用SPOT InsightTM彩色数码相机捕捉图像，使用 SPOT软件v.3.5.8。热台使用USP熔点标准品校准。 
5.热重分析-红外(TG-IR)
在与Magna 560 
Figure G2007800490865D00581
傅里叶转换红外(FT-IR)分光光度计(Thermo Nicolet)联接的TA Instruments热重(TG)分析器2050型上进行热重红外(TG-IR)分析，所述红外分光光度计装备有Ever-Glo中/远IR源、溴化钾(KBr)分束器和氘化的硫酸三甘肽(DTGS)检测器。所述TG仪器在90和10cc/min的氦气流下操作，其分别用于清洗和平衡。将每个样品置于铂制样品盘中，插入到TG炉，通过仪器精确地称重，并将炉以20℃/min的速率从环境温度加热到250℃。首先起动TG仪器，随后立即起动FT-IR仪器。每个红外光谱代表以4cm-1的光谱分辨率收集的32个共加合(co-added)扫描。在开始实验之前收集背景扫描。使用聚苯乙烯进行波长校正。TG校准标准品是镍和AlumelTM。从检索High Resolution Nicolet TGA Vapor Phase光谱文库鉴定挥发物。 
6.傅里叶变换红外光谱法(FT-IR)
在Magna-IR 560 
Figure G2007800490865D00582
或860 
Figure G2007800490865D00583
傅里叶转换红外(FT-IR)分光光度计(Thermo Nicolet)上获得红外光谱，所述红外分光光度计装备有Ever-Glo中/远IR源、扩展范围的溴化钾(KBr)分束器和氘化的硫酸三甘肽(DTGS)检测器。使用漫反射附件(the CollectorTM，ThermoSpectra-Tech)取样。每个光谱代表以4cm-1的光谱分辨率收集的256个共加合扫描。样品制备由将样品与KBr物理混合和将样品置于13-mm直径的杯子中组成。在KBr的样品上获得背景数据组。通过将这两个数据组取比值获得Log 1/R(R＝反射率)光谱。使用聚苯乙烯进行波长校正。使用Omnic 7.2版进行自动选峰。 
7.傅里叶变换拉曼光谱法(FT-Raman)
在与Magna 860 傅里叶转换红外(FT-IR)分光光度计(Thermo Nicolet)联接的Raman附件模块上获得FT-拉曼光谱。这个模块使用1064nm的激发波长和砷化铟镓(InGaAs)检测器。使用大约0.5W的Nd:YVO4激光功率来照射样品。通过将材料置于玻璃管中来制 备用于分析的样品并且将管置于附件中的金涂层的管架中。使用Happ-Genzel衍射控像法以4cm-1的光谱分辨率收集总计256个样品扫描。使用硫和环己烷进行波长校正。使用Omnic 7.2版进行自动选峰。 
8.固态核磁共振光谱法(13C-NMR)
在环境温度在Varian UNITYINOVA-400光谱仪(Larmor频率：13C＝100.542MHz，1H＝399.799MHz)上获得固态的13C交叉极化魔角旋转(CP/MAS)NMR光谱。将样品填充到4mm PENCIL型氧化锆转子中并在魔角以12kHz旋转。在采集时间期间用相位调制的(SPINAL-64)高功率1H去耦合获得光谱，使用2.2μs(90°)的1H脉冲宽度、5ms的匀变幅度交叉极化接触时间、30ms的采集时间、扫描之间有10秒的延迟、2700个数据点的45kHz的谱宽，以及100个共加合扫描。使用32768个点和10Hz的指数线加宽因子用Varian VNMR 6.1C软件处理自由感应衰减(FID)，以便改善信噪比。使用VNMR线性预测算法反向预测FID的前三个数据点，以产生平坦基线。光谱峰的化学位移外部参考在176.5ppm的甘氨酸的羰基碳共振。 
9.溶液核磁共振光谱法(1H-NMR)
在环境温度下使用VarianUNITYINOVA-400光谱仪在399.803MHz的1H Larmor频率获得溶液1H NMR光谱。将样品溶解于甲醇中。以8.4μs的1H脉冲宽度、2.50秒的采集时间、5秒的扫描间延迟、32000个数据点的6400Hz谱宽，以及40个共加合扫描获得光谱。使用65536个点和0.2Hz的指数线加宽因子用Varian VNMR 6.1C软件处理自由感应衰减(FID)，以便改善信噪比。光谱以0.0ppm的内标四甲基硅烷(TMS)为基准。 
10.水分吸附/脱附分析
在VTI SGA-100Vapor Sorption Analyzer上收集水分吸附/脱附数据。在氮气吹扫下在5％-95％相对湿度(RH)范围内以10％RH间隔收集吸附和脱附数据。在分析之前样品没有进行干燥。用于分析的平衡标准是在5分钟内小于0.0100％的重量变化，如果没有满足重量标准，使用3小时的最大平衡时间。没有对数据进行样品原始含水量 的校正。使用NaCl和PVP作为校准标准品。 
为多晶型物筛选进行的结晶实验总结在表B和C中。表B总结了在各种溶剂中的结晶实验。表C总结了在各种溶剂/抗溶剂中进行的结晶实验。表B.化合物I从溶剂的结晶实验 
Figure G2007800490865D00601
Figure G2007800490865D00611
Figure G2007800490865D00621
Figure G2007800490865D00631
Figure G2007800490865D00641
a)FE＝快速蒸发；SE＝缓慢蒸发；RT＝室温；SC＝缓慢冷却；CC＝急速冷却，MB＝水分吸附/脱附分析b)qty＝量；PO＝优选的取向表C.化合物I在各种溶剂/抗溶剂中的结晶实验 
Figure G2007800490865D00642
Figure G2007800490865D00651
a通过蒸发溶剂进行沉淀 
实施例4.A+B型的制备
将大约40mg的化合物I原料溶解于4mL的异丙醇∶水(88∶12)。将小瓶用具有五个针孔的一块铝箔覆盖，用于进行缓慢蒸发。在14天之后回收产生A+B型的固体。 
实施例5.C型的制备
将化合物I原料(40mg)在IPA(8mL)中的浆料在设置为60℃的加热板上以300rpm搅拌大约5小时。将浆料通过温热的0.2μm尼龙过滤器过滤到温热的小瓶中，并将加热板关闭，以便使溶液缓慢冷却。将样品在环境温度储存大约一天，然后转移到冷藏器中保持大约3天。观察到透明的溶液。在冷藏器中3天之后，将样品转移到冷冻器中保持大约5天。真空过滤收集固体，并且在通风橱中干燥。 
实施例6.D型的制备
将化合物I原料的样品(40mg)溶解于水(400μl)中。将溶液通过0.2μm尼龙过滤器过滤到干净的小瓶中。向水溶液加入一次性移液吸管的大约一半体积的乙腈。没有观察到沉淀。将样品置于冷藏器中保持大约12天。没有观察到沉淀物。将溶液置于通风橱中，不用覆盖，以便蒸发。在2天之后回收产生D型的固体。 
实施例7.E型的制备
将化合物I的样品(40mg)溶解于水(400μl)中。将溶液通过0.2μm尼龙过滤器过滤到干净的小瓶中。向水溶液中加入一次性移液吸管的大约3/4体积的乙腈。手动搅拌样品。没有观察到沉淀。将溶液置于通风橱中，不用覆盖，以便蒸发。在10天之后回收固体。 
实施例8.A+F型的制备
将化合物I的样品(51mg)溶解于800μl的THF∶水(9∶1)溶液中。将样品在设置为60℃，300rpm的加热板上搅拌大约一个小时。关闭加热板并使透明溶液缓慢冷却。在样品达到室温之后，将其置于冷藏器中以便诱导沉淀。在大约2天之后观察到沉淀物。将溶剂倾析掉并使固体风干。 
实施例9.A+E+G型的制备
在1mL的THF∶水(9∶1)中制备化合物I(79mg)的浆料。将样品在环境条件下制浆13天。通过过滤收集固体，并且风干。得到的固体产生了A+E+G型的混合物。 
实施例10.无定形形式的制备
将化合物I的样品(40mg)溶解于1000μl的水中。将溶液通过0.2μm尼龙过滤器过滤到干净的小瓶中，然后在干冰/丙酮浴中冷冻。 将小瓶用Kimwipe覆盖，然后置于冷冻干燥器上过夜。得到的固体产生了无定形形式。 
实施例11.A型的表征
将通过实施例1的方法制备的材料指定为A型。通过XRPD，TGA，DSC，热台显微术，FT-IR，FT-拉曼，1H NMR，和13C NMR来表征该物质。根据在实施例3的部分B中所述的操作进行分析。 
A型的特征光谱和热分析图在图1-7中报告。表征数据总结在表D中。表D.化合物I的A型的表征数据 
Figure G2007800490865D00671
T＝温度 
实施例12.A+B型的表征
根据实施例4制备A+B型物质。 
通过XRPD、TGA、DSC、热台显微术、TG-IR和水分吸附/脱附分析来表征该物质。根据在实施例3的部分B中所述的操作进行分析。 
A+B型的特征光谱和热分析图在图8-13中报告。A+B型的表征数据总结在表E中。表E.A+B型的表征数据 
Figure G2007800490865D00681
Figure G2007800490865D00691
T＝温度，RH＝相对湿度，和MB＝水分吸附/脱附分析 
实施例13.C型的表征
根据实施例5制备C型物质。通过XRPD表征该物质。C型的XRPD光谱在图14中报告。 
实施例14.D型的表征
根据实施例6制备D型物质。 
通过1H NMR，XRPD，TGA，DSC，TG-IR，和热台显微术来表征该物质。根据在实施例3的部分B中所述的操作进行表征分析。D型的特征光谱和热分析图在图15-19中报告。D型的表征数据总结在表F中。表F.D型的表征数据 
Figure G2007800490865D00692
Figure G2007800490865D00701
T＝温度，MB＝水分吸附/脱附分析 
实施例15.E型的表征
根据实施例7制备E型物质。 
通过1H NMR，XRPD，TGA，DSC，TG-IR，和热台显微术，水分吸附/脱附分析(m s/des)来表征该物质。根据在实施例3的部分B中所述的操作进行表征分析。 
D型的特征光谱和热分析图在图20-23中报告。E型的水分吸附和脱附等温线在图23中报告。E型的表征数据总结在表G中。表G.E型的表征数据 
Figure G2007800490865D00702
Figure G2007800490865D00711
T＝温度，RH＝相对湿度，MB＝水分吸附/脱附分析 
实施例16.A+F型的表征
根据实施例8制备A+F型物质。通过XRPD表征该物质。得到的A+F型的XRPD光谱在图24中报告。 
实施例17.G型的表征
根据实施例9制备A+E+G型物质。通过XRPD表征该物质。得到的A+E+G型的XRPD光谱在图25中报告。 
实施例18.无定形形式的表征
根据实施例10制备化合物I的无定形形式。 
通过XRPD TGA，DSC，热台显微术，和水分吸附/脱附分析来表征无定形形式物质。使用如实施例3部分B-3中所述的操作评 价A型的玻璃化转变温度。在水分吸附/脱附分析后得到的物质通过XRPD表征。 
无定形形式的特征光谱和热分析图在图26-29中报告。无定形形式的水分吸附和脱附等温线在图30中报告。用于测定无定形形式的玻璃化转变温度的DSC热分析图在图31中报告。无定形形式的表征数据总结在以下表H中。表H.无定形形式的表征数据 
Figure G2007800490865D00721
T＝温度，RH＝相对湿度，MB＝水分吸附/脱附分析 
实施例19：相对湿度应激实验
将化合物I的A型的等分样品在大约50％和97％相对湿度下储存29天。将A+B型的混合物的等分样品在88％相对湿度下应激23天。将无定形形式在58％和88％相对湿度下应激23天。通过XRPD表征剩余的固体，并且测定其为A型。结果总结在表I中。表I.化合物I的多晶型A型和A+B型的相对湿度应激实验 
  ％RH   初始形式   天数   形式
  97   A   29   A
  58   A   29   A
  88   A+B   23   A
  58   无定形   23   A
  88   无定形   23   A
实施例20：脱水实验
将化合物I的A+B型的等分样品在环境条件储存2天，并且在环境温度真空下储存一天。收集固体并且通过XRPD表征，并且证实其为A型。 
实施例21：制浆互变研究
将化合物I的A型和B型的混合物的样品在水和THF∶水(9∶1)中制浆，直到13天。通过X射线粉末衍射表征分离的所得固体物质，并且测定其为A型或A+B型。结果总结在表J中。 表J.化合物I的A+B型的制浆实验 
  溶剂   初始形式   天数(近似的)   最终形式
  水   A+B   变为溶液，进行   蒸发   A
  THF∶H2O(9∶   1)   A+B   13   A+B
实施例22：化合物I的无定形固体的蒸气应激
将化合物I的无定形形式的固体在丙酮和乙醇蒸气应激室中应激4天。将固体的其它等分样品在水蒸气室中应激4天和8天。通过XRPD分析剩余的固体。在暴露于丙酮和乙醇之后无定形的固体转化为A型，和在暴露于水蒸气之后转化为A型和D型的混合物。这些实验的结果总结在表K中。表K.化合物I的无定形固体的蒸气应激 
Figure G2007800490865D00741
实施例23：对A+B型的水分吸附/脱附研究
对A+B型的样品进行水分吸附和脱附研究。通过多晶型形式从化合物1的乙醇∶水(95∶5)溶液急速冷却结晶(实施例3，A.6部分)来制备样品。根据实施例3部分B.10中所述的方法进行水分吸附和脱附研究。将收集的数据在图13中绘图并且总结在表L中。 表L.A+B型的水分吸附/脱附 
  经过的时间  分钟   重量  mg   重量  ％变化   样品温度  ℃   样品RH  ％
  0.1   3.184   0.000   25.03   62.77
  91.5   3.163   -0.665   25.05   5.14
  137.8   3.178   -0.184   25.04   14.88
  165.5   3.184   0.004   25.07   25.03
  179.7   3.187   0.098   25.06   34.82
  196.2   3.191   0.208   25.06   44.88
  208.7   3.193   0.284   25.06   54.95
  219.7   3.195   0.347   25.08   65.00
  231.9   3.197   0.406   25.05   75.01
  243.8   3.199   0.466   25.09   84.92
  256.6   3.202   0.563   25.08   94.67
  265.2   3.200   0.510   25.08   85.01
  274.2   3.199   0.456   25.08   75.35
  285.2   3.197   0.406   25.04   64.94
  296.5   3.195   0.353   25.07   55.02
  307.3   3.194   0.299   25.07   45.07
  319.3   3.192   0.237   25.06   34.92
  338.5   3.189   0.149   25.09   25.11
  359.7   3.185   0.020   25.09   14.96
  445.9   3.163   -0.658   25.10   4.83
实施例24：对E型的水分吸附/脱附研究
对E型的样品进行水分吸附和脱附研究。通过溶剂/抗溶剂结晶(实施例3，部分A.7)，通过向在水中的化合物I中加入乙腈来制备样品。根据在实施例3部分B.10中所述的操作进行水分吸附和脱附研究。将收集的数据在图23中绘图并且总结在表M中。 表M.E型的水分吸附/脱附 
  经过的时间  分钟   重量  mg   重量  ％变化   样品温度  ℃   样品RH  ％
  0.1   3.704   0.000   24.77   35.22
  138.3   3.657   -1.268   24.77   5.23
  154.5   3.660   -1.187   24.78   14.89
  170.5   3.664   -1.074   24.78   24.87
  184.5   3.669   -0.947   24.78   34.83
  203.4   3.676   -0.755   24.78   44.87
  253.5   3.695   -0.223   24.79   55.04
  281.1   3.716   0.325   24.78   65.05
  301.2   3.726   0.608   24.78   74.87
  322.2   3.756   1.410   24.79   84.67
  415.8   3.860   4.216   24.78   94.73
  452.4   3.764   1.632   24.77   85.18
  471.9   3.739   0.949   24.78   75.25
  487.4   3.727   0.616   24.78   65.16
  499.6   3.718   0.398   24.78   55.05
  512.2   3.713   0.236   24.78   45.03
  526.0   3.708   0.112   24.79   35.13
  543.5   3.703   -0.013   24.79   25.02
  557.2   3.700   -0.102   24.79   14.94
  730.6   3.655   -1.322   24.77   5.03
实施例25：对无定形形式的水分吸附/脱附研究
对无定形形式的样品进行水分吸附和脱附研究。通过将化合物I在水中的溶液冷冻干燥制备样品(实施例3，部分A.9)。根据在实施例3部分B.10中所述的操作进行水分吸附和脱附研究。将收集的数据在图29中绘图并且总结在表N中。 表N.无定形形式的水分吸附/脱附 
  经过的时间  分钟   重量  mg   重量  ％变化   样品温度  ℃   样品RH  ％
  0.1   2.720   0.000   25.04   41.98
  84.0   2.694   -0.975   25.06   5.09
  113.6   2.704   -0.589   25.06   14.98
  158.4   2.716   -0.166   25.05   24.92
  277.5   2.743   0.841   25.04   34.90
  392.7   2.785   2.393   25.03   45.05
  470.8   2.844   4.540   25.02   54.99
  508.0   2.910   6.988   25.02   64.90
  654.6   2.732   0.437   25.02   74.82
  703.8   2.745   0.922   25.03   84.78
  806.9   2.813   3.400   25.02   94.59
  877.9   2.748   1.010   25.02   85.31
  957.5   2.725   0.176   25.02   74.92
  1039.8   2.713   -0.280   25.03   65.07
  1092.3   2.705   -0.545   25.04   55.11
  1144.4   2.699   -0.776   25.05   45.07
  1179.2   2.695   -0.912   25.05   35.06
  1210.7   2.692   -1.026   25.05   25.13
  1243.6   2.689   -1.148   25.04   15.06
  1278.0   2.686   -1.269   25.05   4.97

Claims (2)

1.制备一种包含下式化合物I的组合物的方法，
Figure FSB0000121048050000011
其中，一部分化合物I作为多晶型A型存在，该A型的特征在于包括如下衍射峰的X射线粉末衍射图案，CuKα，
Figure FSB0000121048050000012
11.31，11.91，12.86，14.54，15.81，16.83，17.59，18.11，19.26，19.52，20.32，21.04，21.80，22.32，23.42，23.83，24.78，25.28，25.84，26.14，26.63，27.62，27.84，28.14，29.39，29.87，30.27，31.60，31.88，32.44，33.86，34.51，35.87，36.36，37.31，38.64，和39.49°2θ；
该方法包括使化合物I从选自以下的溶剂系统结晶：(i)丙酮，(ii)乙腈，(iii)二氯甲烷，(iv)1，4-二氧杂环己烷，(v)二甲基甲酰胺，(vii)乙酸乙酯，(viii)乙醚，(ix)己烷，(xii)四氢呋喃，(xiii)甲苯，以及(xiv)三氟乙醇。
2.制备一种包含下式化合物I的组合物的方法，
Figure FSB0000121048050000013
其中，一部分化合物I作为多晶型A型存在，该A型的特征在于包括如下衍射峰的X射线粉末衍射图案，CuKα，
Figure FSB0000121048050000021
11.31，11.91，12.86，14.54，15.81，16.83，17.59，18.11，19.26，19.52，20.32，21.04，21.80，22.32，23.42，23.83，24.78，25.28，25.84，26.14，26.63，27.62，27.84，28.14，29.39，29.87，30.27，31.60，31.88，32.44，33.86，34.51，35.87，36.36，37.31，38.64，和39.49°2θ；
该方法包括向溶解于溶剂的化合物I中加入可混溶的抗溶剂，其中所述溶剂/抗溶剂选自：(i)二甲基甲酰胺/乙腈，(ii)二甲基甲酰胺/甲苯，(iii)二甲基甲酰胺/乙酸乙酯，(iv)二甲基甲酰胺/异丙醇，(vi)三氟乙醇/异丙醇，(vii)三氟乙醇/乙腈，以及(viii)三氟乙醇/乙酸乙酯。
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