JPH05504969A - 置換ベンジル要素を含有するアンギオテンシン２アンタゴニスト類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

発明の名称 置換ヘンシル要素を含有するアンギオテンンン■アンタゴ二本願は１９９０年２ 月１３日に出願された同時係属出願の米国特許出願第４７９．７８８号の一部継 続出願である。 レニン〜アンギオテンシン系（ＲＡＳ）は、正常な血圧の調節に主要な役割を演 じ、高血圧の発生と持続およびうっ血性心不全に決定的に関与しているようであ る。アンギオテンシン■（Ａｎ）は、肺臓、腎臓およびその外の多数の器官の血 管の内皮に局在しているアンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）によるアンギオテ ンシンＩの開裂反応中に、血液中で主に産生されるオクタペプチドのホルモンで ある。アンギオテンシン■は、レニンーアンギオテンシン系（ＲＡＳ）の最終生 成物であり、細胞膜上に存在する特異的受容体と相互に作用することによってそ の作用を発揮する強力な動脈収縮剤である。 ＲＡＳを制御しうる方法の１つは、アンギオテンシンＨの受容体の拮抗反応であ る。Ａｎのいくつものペプチド類似体が、ＡＩＩと競合してＡＩＩ受容体を遮断 することによってこのホルモンの作用を阻害することが知られているが、それら ペプチドを試験および臨床に適用することは、部分アゴニスト活性と、経口吸収 性を欠いていることによって制限されてきた（Ｍ、ＡｎｔｏｎａｃｃｉｏＳＣｌ ｌｎ、Ｅｘｐ、Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ、　、Ａ４巻、２７〜４６頁、１９８２年＋ 　Ｄ、Ｈ，Ｐ、５ｔｒｅｅｔｅｎおよびＧ、Ｈ，Ａｎｄｅｒｓｏｎ、Ｊｒ、−） ＋ａｎｄｂｏｏｋｏｆＨｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ、Ｃ１１ｎｉｃａｌ　Ｐｈａｒ ＩＩａｃｏｌｏｇｙ　ｏｒ＾ｎｔｉｈｙｐｅｒｔｅｎｓｊｖｅ　Ｄｒｕｇｓ、　 、Ａ、Ｅ、Ｄｏｙｌｅ　Ｗ集、５巻、２４Ｇ−２７１頁、Ｅｌｓｅｖｌｅｒ　５ ｃｉｅｎｃｅ　Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒ、オランダ、アムスチルダム、１９８４年） 。 最近、いくつかの非ペプチド化合物がＡｎアンタゴニストとして報告されている 。このような化合物の例は次の文献に開示されている。すなわち米国特許第４， ２０７，３２４号、同第４．３４０゜５９８号、同第４．５７６．９５１を号、 同第４．５１１２４４７号および同第４．８１１０．８０４号：ヨーロッパ特許 出願節０２１１．８３４号、同第２４５．６３７号、同第２５３，３１０号およ び同第２．９１．９８９号；ならびに＾、Ｔ　、Ｃｈｉｕら、Ｅｕｒ、Ｊ、Ｐｈ ａｒｓ、Ｅｘｐ、Ｔｈｅｒａｐ、　、１５７巻、１３−２１頁、１９８８年と、 Ｐ、ｅＪｏｎｇら、Ｊ、Ｐｈａｒｇ＋、Ｅｘｐ、Ｔｈｅｒａｐ、　、２４７巻、 ｌ−７頁、１９８８年に開示されている。上記の米国特許全部、ヨーロッパ特許 出願の第０２８．１１３４号と２５３．３１０号および２つの文献には、一般に 置換フェニルに低級アルキルのブリッジで結合されている置換イミダゾール化合 物が開示されている。ヨーロッパ特許出願節２４５．６３７号には、血圧降下剤 として、４，５，８．７−テトラヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃコーピリ ジン−６−カルボン酸の誘導体とその類似体が開示されている。 上記ヨーロッパ特許出願節２４５，８３７号、その外の上記ヨーロッパ特許出願 、上記米国特許または上記の２文献に開示されている化合物はいずれも、本願に 開示されている種類の、新規な置換フェニルにアルキルのブリッジで結合された 置換複素環を有する形態の化合物ではない。アンタゴニスト構造の複素環フラグ メントに集中していた初期の米国特許出願には、イミダゾール−５−２６−およ び７−縮合複素環化合物が開示されている。これらの出願の出願番号は３５１． ５０Ｂ　、’３５８″：９７ｒ　、３７５，８５５．３８０　。 ６７３．３７５，２１７　、および３８８，３２８であるが、これらの出願は本 明細書中に参照として含める。 発明の詳細な説明 本発明は、新規な置換フェニル誘導体にメチレンのブリッジで置換へテロ環を結 合させて得た式（Ｉ）で表される化合物に関し、これらの化合物は、アンギオテ ンシン■のアンタゴニストであり、高血圧とうつ血性心不全の治療に有用である 。具体的に述べれば、本発明の化合物は、特定の部位が置換され、かつ式（Ｉ） の下部によって定義される新規な置換フェニル基に接続するメチレンのブリッジ が連結されているヘテロ環部分をもっている。さらに、単一の治療用活性成分と してのこれらの新規な化合物、ならびに利尿剤、およびβ遮断剤、アンギオテン シン変換酵素阻害剤、カルシウムチャンネル遮断剤もしくはその組合わせを含む 他の血圧降下剤を組合わせた医薬として容認される組成物を開示し特許を請求す る。さらに高血圧とうつ血性心不全の治療法を開示し特許を請求する。 本発明の化合物は、中枢神経系（ＣＮＳ）活性を有する。これらの化合物は、ア ルツハイマー症、健忘症および老人痴呆症を含むうつ血性機能不全の治療に有用 である。またこれらの化合物は、抗不安剤と抗うつ剤の特性を有するので、不安 と緊張の症状の軽減およびうつ状態もしくは気分変調状態の患者の治療に有用で ある。 発明の詳細な説明 本発明は下記式（Ｉ）で表される化合物に関する。すなわち式ＣＩ） ルもしくは（Ｃ２−Ｃ，）−アルキニルであって、各々、置換されていないか、 もしくは １）　後記のＲ１（ｂ）の定義と同じ了り−ル、ｉｖ）　ＯＨ。 Ｖ）　ＮＨ２、 からなる群から選択される置換基で置換されてｔ）る。 あって、置換されていなｔ）力＼、もしく（＝ｌｘ）　アミノ ｘ）（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、およびからなる群から選択される置換基 でモノ置換もしくはジ置換されている。 （ｃ）５員もししくは６員のへテロ芳香族部分として定義されかつＮ、Ｏおよび Ｓからなる群から選択される１つもしくは２つの原子をもっていてもよいヘテロ アリール基であって、置換されていないか、もしくは からなる群から選択される置換基でモノ置換もしくはジ置換されている。または Ａ　と八　がない場合、−Ａ１−Ａ２−Ａ３−が、（ｅ）　−Ｎ−Ｇ−Ｎ＝ Ａが上記定義の場合、前記式（１）における土は単結合を意味するが、以後のＡ の定義の場合は二重結合を意味する。 Ａ４とＡＳが存在する場合、−＾１−＾２−Ａ３−Ａ４−ＡＳが、 Ｂは。 （ａ）単結合。 （ｂ）−５（０）　（ＣＨ２）　、−１または（ａ）−０−１または （ａ）−０−１または −５−１−〇−１または−Ｎ　ＣＲ”）　−；Ｒ２は。 （ａ）　Ｈ，または （ａ）Ｒ２、 （ｂ）ＣＨ２−アリール、または （Ｃ）アリール。 Ｒ４の基は独立して： （ａ）　Ｈ。 （ｂ）（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２−ＣＢ）−アルケニルもしくは（Ｃ２ −ＣＢ）−アル午ニルであって、各々置換されていないか、もしくは Ｖ　）　ＣＯＮ　ＨＲ２ａ。 ｖｉｉ）　Ｎ　ＣＲ”）　Ｃ（−０）　Ｒ２、Ｖ…）ＮＨ２ １ｘ）　（Ｃｌ−Ｃ４）−フルキルアミノ、Ｘ）　ジ［（Ｃ１−Ｃ４）−アルキ ル〕アミへｘ１）　−５−（Ｃ１−Ｃ４）−フルキル、！１１）　アリールおよ び ｘｌｌｉ）ヘテロアリール かうなる群から選択されるｉｔ置換基置換されて（する、（ｃ）Ｃ１，Ｂｒ、！ 、Ｆ。 （ｒ）　Ｃ（−０）　Ｎ　（Ｒ）２もしくは（ｇ）　−Ｃ（−０）−アリール、 （ｒ）　−ＮＩＳＯ−（Ｃ−Ｃ）　−アルキルｌ　１　４ （ｓ）　Ｒ　基がｗＡ接する炭素原子に結合して（する場合、それらは結合して フェニル環を形成してもよいＲ５は： （ａ）Ｈ，または− （ｂ）（Ｃｌ−”Ｃ，’）−アルキルもしくは（Ｃ２−Ｃ８）−アルケニルであ って、 Ｉ）　ヒドロキシもしくは ｌｉ）　（　Ｃ　１Ｃ　４　）−アルコキシで任意に置換されている： （ｂ）（Ｃ，−Ｃ，）−アルキル、または（Ｃ）ヒドロキシで置換された（Ｃ， −Ｃ６）−アルキル：Ｒ６ａは： （ａ）Ｒ’、または １１）ＣＯＮ）ＩＲ２および からなる群から選択される置換基で置換された（Ｃ，−Ｃ６）−アルキル： Ｒ７とＲａは独立して： （ａ）　Ｈ、 （ｂ）　（Ｃ　−Ｃ　）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ，）−アルケニルもしくは（Ｃ ２−Ｃ６）−アルキニルであって、置換されていないか、もしくは ＩＩＩ）　（Ｃ，−Ｃ４）−アルキルチオ、ｌｖ）　アミノ、 ｖ）　（Ｃｌ−Ｃ４）−フルキルアミノ、ｖｉ）　ジ（Ｃｌ−Ｃ，）−フルキル アミノ、Ｖ目）　カルボキシ、 ｖｊＨ）カルボ牛すミド ｘ）　ＱＣ　（０）Ｒ２ａおよび Ｘｉ）　グアニジノ からなる群から選択される置換基で置換されている、（Ｃ）フェニルもしくはフ ェニル−（Ｃｌ−Ｃ４）−アルキルであって、そのフェニル基が置換されていな いか、もしくはＩ）　ヒドロキシ、 ｊｌ）　ＣＩ，Ｂｒ、Ｉ，Ｆ。 ｉｌｌ）　（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、およびＩＶ）　（Ｃ，−Ｃ４）−アルコ キシ かうなる群から選択されるｆ換基でＩｆ換されている、（ｄ）イミダゾリル−（ Ｃ，−Ｃ４）−アルキル、または（ｅ）インドリル−（Ｃ，−Ｃ４）−アルキル ；Ｒ９とＲＩＯは独立して： （ａ）　Ｈ。 （ｂ）置換されていない（Ｃｌ−Ｃ，）−アルキルであるかもしくは（Ｃ３−Ｃ ，）−シクロアルキルで置換された（Ｃ１−Ｃ，）−アルキル、 （ｃ）（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、 （ｄ）（Ｃ２−Ｃ，）−アルキニル、 （ｅ）Ｃ１％　Ｂｒ、Ｆ，１、 ｍ　（Ｃ，−Ｃ，）−アルコキシ、 （ｇ）Ｒ９とＲ１０が隣接する炭素原子１；結合して０る場合、それらは結合し てフェニル環を形成してもよ（１、（ｈ）ペルフルオロ−（Ｃ１−Ｃ，）−アル キル（１）置換されていない（Ｃ３−Ｃ，）−シクロアルキルるか、もしくは（ Ｃ　−Ｃ　’）−アルキルで置換された（Ｃ３（ｅ）−ＣＨ２Ｓ　（０）　ｎ。 （ｋ）−　（ＣＨ２）　２−、 （１）単一結合、または （ｍ）　−　Ｃ　Ｈ　−　（　Ｙ　トＲ　１２力ナイ場合ニ、ｚとＲ１１が結合 している炭素原子に対して一〇−〇−のブリッジを形成する）：Ｙは： （ａ）単結合、 但しＸとＹは、２が結合する炭素原子が２つのへテロ原子（Ｏ、ＮＳＳ％ＳＯ％ Ｓ０２）と同時に結合する形態にならない基として定義される； Ｒ１１とＲ１２は独立して： （ａ）Ｈ。 （ｂ）置換されていない（Ｃｌ−Ｃ６）−アルキル、または１）　アリール、も しくは １１）　（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルで置換された（Ｃｌ−Ｃ６）−アルキ ル、（ｃ）　ｆ換されていないアリール、もしくはｉ）　ＣＩ，Ｂｒ，Ｉ、Ｆｌ １１）　（　Ｃ　ｒ　−Ｃ　４　）−アルキル、ｉｉｉ）　［　（Ｃ１−Ｃ５） −アルケニル］　ｃ　ａ　２−ｉｖ）　［（Ｃ　−Ｃ　）−アルキニル］　ｃ　 ａ　２−からなる群から選択される１〜５の置換基で置換されたアリール、 （ｄ）置換されていないアリール−（Ｃ１−０２）−アルキルであるか、もしく は ｉＶ）　［　（Ｃ，−Ｃ５）−アルキニル］　ＣＨ２−、Ｖ）　（Ｃ，−Ｃ４） −アルコキシ、 ｖ＋）　（　Ｃ　ｔ　Ｃ　４　）−アルキルチオ、からなる群から選択される１ 〜５の置換基で置換されたアリール−（Ｃｌ−０２）−アルキル、または（ｅ） （Ｃ３−０７）−シクロアルキル；（ｄ）アリール−（Ｃｌ−Ｃ６）−アルキル −（Ｃ−０）−、（ｅ）　（ＣＬ　Ｃｅ　）−アルキル−ＣＣ−０）−、ＣＤ　 ［　（Ｃ２−Ｃ５）−アルヶニルコＣＨ２−、（ｇ）［　（Ｃ２−Ｃ５＞−アル キニル］ＣＨ２、または（ｈ）アリール−ＣＨ２−： Ｚは： （ａ）　Ｃ　Ｏ　２　Ｈ　− （ｂ）−Ｃｏ２−　（Ｃ，−Ｃ６）−アルキル、（ｃ）−テトラノール−５−イ ル、 （ｄ）−Ｃｏ−ＮＨ（テトラノール−５−イル）、（ｅ）　−ＣＯＮ　ＨＳ　Ｏ ２−アリール、（ｆ”）アルキル基が置換されていない−ＣＯＮＨ−５ｏ２−（ Ｃ１−Ｃ８）−アルキル、もしくは−ＤＨｌ−５Ｈ１−Ｏ（Ｃ−Ｃ）−アルキル 、−３−（Ｃ，−Ｃ４）−アルキル、−ＣＦ　％Ｃ１、Ｂ［、Ｆ、Ｉ、−Ｎｏ２ 、−Ｃｏ２Ｈ。 −Ｃｏ　−（Ｃ−Ｃ）−アルキル、　Ｎ　Ｈ２，２ｌ４ −ＮＨ［（Ｃ−Ｃ）−アルキル〕、および−Ｎ［（Ｃ１−ｃ、）−アルキル］２ からなる群から選択される基で、アルキル基がｔａされた一ＣＯＮＨ−５０−（ Ｃ，−Ｃ８）−アルキル、（ｇ）−ＣＯＮＨ−５ｏ　−ペルフルオロ−（Ｃ，− Ｃ４）−（ｈ）−ＣＯＮＨ−５０２−ヘテロアリール、ａ２２ （１）−ＣＯＮＨ５Ｏ２ＮＲＲ。 （Ｊ）　５０２　Ｎ　ｌ（ＣＯ−アリール、（に）アルキル基がＩＦ換されてい ない一５０２８ＨＣＯ，−（Ｃ，−Ｃ８）−フルキルであるか、もしくは−〇Ｋ 、−５Ｈ１０（ＣＩ　Ｃ４）　７　ルキル、　Ｓ　（Ｃｌ−Ｃ＜　）　７　ルキ ル、−ＣＦ３、ｃ＋、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、−Ｎｏ２、−Ｃｏ２Ｈ。 −Ｃｏ２−　（Ｃ，−Ｃ，）−フルキル、−ＮＨ，、、−ＮＨ［（Ｃ，−Ｃ４） −アルキル〕および−Ｎ　［（Ｃ，−Ｃ４）−アルキルｊ２、からなる群から選 択される１換基で、アルキル基が置換された一５０２ＮＨＣＯ−（Ｃ，−Ｃ８） −アルキル、（＋）−３ｏ２ＮＨＣＯ−（Ｃ１−Ｃ４）−ペルフルオロアル（１ ）　−５０２ＮＨＣＯ−ヘテロアリール、（ｎ）　−５Ｏ２ＣＯＮ　Ｒ２ａＲ” −（０）　−ＰＯ（ＯＲ）　２、 （ｐ）−ＰＯ（ＯＲ２）　または ２　′ （Ｑ）　−ＰＯ（ＯＨ）（ＯＲ２）； Ｒ２０は。 （ａ）　Ｈｌ （ｂ）（Ｃ１−ＣＧ）−アルキル、 （Ｃ）アリル、 （ｄ）　（Ｃａ　Ｃａ　）　＞クロアルキル、（ｅ）（Ｃ，−Ｃ４）−アシル、 （ｒ）ベンジル、または （ａ）　ｋｌ、または （ｂ）ｆｔｖｌさｎｒいない（Ｃ，−Ｃ４）−アルキル、もしくは１１）Ｎ　Ｈ ［（ＣＩ　Ｃ４）−アルキル］、■）　Ｎ　［（Ｃ，−Ｃ４）−アルキル〕２、 ｖ　ｌ　Ｉ　）　Ｓ　Ｏ３Ｂ−および Ｖ［ＩＩ）　Ｓ　０２　Ｎ　Ｈ２ からなる群から選択される置換基で置換された（Ｃ，−Ｃ４）Ｒ２２Ｍは独立し て。 （ａ）　Ｈ、 ルもしくは（Ｃ２−Ｃ６）−フルキニルであって、各々Ｗ１換されていないか、 もしくは （Ｃ３−Ｃ，）−シクロアルキル、Ｃ】、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ。 −ＯＨ，−ＮＨ−ＮＨ［（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルＪ。 ２ゝ −Ｎ［（Ｃ−Ｃ）−アルキル］２、−Ｎｌ（Ｓｏ２Ｒ。 −Ｃｏ　Ｒ２５、（Ｃ−Ｃ）　−アルフキシル、ｃｃ　−ｃ　＞−アルキルチオ 、（Ｃ１−Ｃ４）−アシルおよびＣ（−０）ＮＨ２からなる群から選択されるＷ 換基で置換され（ｄ）下記定義のＶもしくはＷで置換された置換アリール、（ｅ ）下記定義のＶもしくはＷで置換されてもよいアリール（Ｃ，−Ｃ４）−アルキ ル、 （ｆ）ＣＩ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ。 軸）ヒトワキシル、 （ｈ）アミノ、 （１）ＮＨ［（Ｃ１−Ｃ４）−フルキル］、（Ｊ）　Ｎ　［（Ｃ，−Ｃ，）−ア ルキル〕２、Ｒ２３は： 換されていないか、もしく（よ Ｃ（−０）ＮＨ２ からなる群から選択される置換基で置換されている、（ｅ）置換されていないか またはＶもしくはＷで置換されたアリール、または （ｆ＞置換されていないかまたはＶもしくはＷで置換されたアリール（Ｃ１−Ｃ ４）アルキル； Ｒ２４基は独立してニ ルもしくは（Ｃ−Ｃ）−アルキニルであっても、各々、置換されていないか、も しくは 一〇Ｈ，−ＮＨ−ＮＨ［（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル］、２ゝ −ＣＯＲ２５、（Ｃ−Ｃ）　−アルコキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルチオ、 （Ｃ１−Ｃ４）−アシルおよびＣ（−〇）　ＮＩ（２ からなる群から選択される置換基で置換されている、または（ｃ）　置換されて いないかまたは■もしくはＷで置換されたアリールもしくはアリール−（Ｃ，− Ｃ４）アルキル：ＶとＷは各々、独立して： （ｐ）−テトラゾール−５−イル、 （ｑ）−ＮＨ−５ｏ２ＣＦ３および （ｒ）アリール、 からなる群から選択される：ならびに Ｒ２５は： （ｃ）アリール、または （ｄ）アリール（Ｃ，−Ｃ５）−アルキル］である、で表される化合物；および その医薬として許容される塩に関する。 本発明の好ましい実施態様の化合物は、前記式（１）で表され、式中、 Ｒ１は： （ａ）　（Ｃ−Ｃ）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニＢ ルもしくは（Ｃ２−０６）−アルキニルであって、各々、置換されていないか、 もしくは １Ｈ）ＣＦ３、 ｌｖ）　ＣＦ　ＣＦ　ａおよび からなる群から選択される置換基で置換されて（する、（ｃ）−Ｎ−５−Ｎ−で あり、 Ａが上記定義の場合、構造（１ａ）における土は単結合を意味するが、以後のＡ の定義の場合は二重結合を意味する。 Ａ４が存在しＡ５がない場合、−＾ｔ　−Ａ２−Ａ３−Ａ４−が、Ｂは （ａ）単結合、 （ｂン−５−１または （ｃ）−０−； ｎは。 ０．１、または２゜ Ｄは・ （ａ）−０−１または （ａ）−０−１または （ａ）　Ｈ，または （ｂ）（Ｃ１−Ｃ，＞−アルキル； （ｂ）ベンジル、または （ｅ）フェニル； Ｒ４基は独立して （ａ）Ｈ。 （ｂ）　Ｗｔ換されていない（Ｃ，−Ｃ６）−アルキル、もしくはｔｖ）　（Ｃ ，−ｃ４）−フルキルアミ八およびＶ）　ジ［（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル］アミ ノからなる群から選択される！換基で置換された（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、 （ｃ）ＣＩ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆｌ ＜ｒ’）　Ｃ（−０）　ＮＲ２ａＲ”、（ｇ）−Ｃ（−０）−アリール、 （ｊ）−Ｎ　ｒ　（Ｃｆ−Ｃ４）−アルキル〕２、（ｋ）−ＮＨＣ（−０）（Ｃ １−Ｃ４）−アルキル、（＋）−ＮＨＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（ｓ） −５ｏ２ＮＨ（Ｃ，−Ｃ４）−７ル牛ル、（ｎ）　−Ｎ　Ｏ２ （ｏ）　−Ｎ　ＨＳ　０２　ＣＨａ （９）（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、または（ｑ）Ｒ’基が隣接する炭素原 子に結合している場合、それらは結合してフェニル環を形成してもよい；Ｒ５は ： （ａ）Ｈ，または （ｂ）Ｋｍされていない（Ｃ１−ＣＢ）−アルキル、またはヒドロキシルもしく はＣｏ　Ｒ２で置換された（Ｃ−Ｃ）−（ｂ）（Ｃ，−Ｃ４）−アルキル、また は（ａ）Ｈ，または （ｂ）（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル： Ｒ６ａは： （Ｃ）置換されていな０力１、もしく（よからなる群から選択される置換基で置 換されて０る、（

【）４−ヒドロキシベンジル、 （ｇ）４−イミダゾリルメチル、または（ｈ）３−インドリルメチル； Ｒ９とＲ１０は独立して： （ａ）　Ｈ。 （ｂ）　ｆ［換されていない（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルもしくは（Ｃ−Ｃ）−シ クロアルキルで置換された（Ｃ１−Ｃ６）（ｅ）　ＣＩ、Ｂｒ、Ｆ％　Ｌ （４）（Ｃ１−Ｃ，）−アルコキシ、 （ｇ）Ｒ９とＲ１０が隣接する炭素原子と結合している場合、それらは結合して フェニル環を形成してもよい、（ｈ）ペルフルオロ−（Ｃ１−Ｃ，’）−アルキ ル、（ｒ）　ｉｔ換されていない（Ｃ３−０７）−シクロアルキルもしくは（Ｃ −Ｃ）−アルキルで置換された（Ｃ３−Ｃ，）−シクロアルキル、または （ｊ）アリール； Ｘは： （ａ）−０−１ （＋＞単結合、または （■）−（’ＣＨ）−（ＹとＲがな０場合に、ＺとＲ１１が結合している炭素原 子に対して−Ｃ−Ｃ−のブ１ノツジを形成する）＝（ａ＞単結合 （ｄ）　−３（０）　ｎ−１または （ｅ）−ＮＲ１３−； 但しＸとＹは、Ｚが結合する炭素原子が２つのへテロ原子（０，Ｎ、Ｓ、５ｏＳ Ｓｏ２”）と同時に結合する形態にならない基であると定義される； Ｒ１１とＲ１２は独立して： （１）Ｈ。 （ｂ）置換されていない（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、または１）　アリール、も しくは ■　（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル で置換された（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ）置換されていないアリール、ま たは１１ｉ）　［（Ｃ−Ｃ）−アルケニル］　ＣＨ２−１からなる群から選択さ れる１〜５の置換基で置換されたアリール： （ｄ）置換されていないアリール−（Ｃ１−０２）−アルキルからなる群から選 択される１〜５の置換基で置換された７１ノー（ｄ）アリール（Ｃｌ−Ｃ６）− アルキル−（Ｃ−０）−、または （ｅ）　（　Ｃ　ＩＣ　ｅ　）−アルキル−Ｚは： （ａ）　Ｃ　Ｏ　２　Ｈ　１ （ｂ）−Ｃｏ　−　（Ｃ１−Ｃ６’）−アルキル、（ｃ）−テトラゾール−５− イル、 （ｄ）　−Ｃｏ−ＮＨ　（テ）ラブ−ルー５ーイル）、（ｅ）　−Ｃ　Ｏ　Ｎ　 Ｈ　Ｓ　Ｏ　２−アリール、（ｆ）　−ＣＯＮＨ−Ｓｏ　−　（Ｃ１−Ｃ４）− アルキル、（ｇ）−ＣＯＮＨ−Ｓｏ　−ペルフルオロ−（Ｃｌ−Ｃ４）−（ｈ） −ＣＯＮＨ−Ｓｏ２−へテロアリール（但しヘテロアリールは、０、ＮおよびＳ からなる群から選択される１つもしくは２つのへテロ原子を含有する５員もしく は６員の芳香族環として定義される）、 ａ　２ａ （１）−ＣＯＮＨＳＯ２ＮＲ　Ｒ　。 （ｊ）−ＳＯ２ＮＨＣＯ−アリール、 （ｋ）−Ｓｏ　ＮＨＣＯ−　（Ｃｌ−ＣＢ）−アルキル、（＋）−Ｓｏ　ＮＨＣ Ｏ−　（Ｃｌ−Ｃ４）−べ／１，フル、ｔｏフルキル、 （ｍ）　Ｓ　０　２　Ｎ　Ｈ　Ｃ　Ｏ−へテロアリール（但しヘテロアリールは 、０、ＮおよびＳからなる群から選択される１つもしくは２つのへテロ原子を含 有する５員もしくは６員の芳香族環として定義される）、 ａ　２ａ （ｎ）−Ｓｏ２ＮＨＣＯＮＲ　Ｒ　。 （Ｑ）　−ＰＯ　（ＯＨ）　ＣＯＲ２）　；Ｒ２２基は独立して： （ａ）　Ｈ。 （ｂ）　（Ｃ　−Ｃ　）−アルキル、（Ｃ２−ＣＢ）−アルケニルもしくは（Ｃ ２−Ｃ６）−アルキニルであって、各々、置換されていないか、または （Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、ＣＬ　Ｂｒ，Ｉ、Ｆｌ−ＯＨ，　−ＮＨ　［ 　（Ｃ　−Ｃ　）−アルキル）、−Ｎ［（Ｃ。 一Ｃ　）−アルキル］　−ＣＯ　Ｒ２５、およびＣ　（−０）４　２ゝ　２ ＮＨ　［　（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル］からなる群から選択される置換基で置換 されている、（Ｃ）置換されていないアリールもしくは了りールー（ＣＩ−Ｃ４ ）−アルキル、または Ｈ，Ｂｒ、ＣＩ，Ｉ，Ｆ，（Ｃｌ−Ｃ４）−アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ　−Ｃ 　）−アルキル、（Ｃ，−Ｃ４）−アルコキシ、およびＣｏ　Ｒ２５ からなる群から選択される置換基で置換されたアリールもしくはアリール−（Ｃ １−Ｃ４）−アルキル、（ｄ）ＣＩ、Ｂｒ，Ｉ、Ｆｌ （ｅ）アミノ、 （ｆ）ＮＨ　［　（Ｃ，−Ｃ４）−アルキル］、（ｇ）Ｎ［（Ｃ　−Ｃ　）−ア ルキル］２、（ｈ）（Ｃ，−Ｃ６）−アルコキシ、 ｉ）　Ｃ　（−０）　Ｎ　（Ｒ２５）　２　、または（ｋ）（Ｃ１−Ｃ４）−ア ルキルチオ；（ｂ）置換されていない（Ｃｌ−Ｃ，）−アルキル、もしくはから なる群から選択される置換基で置換された（Ｃ１−ＣＢ）ーアルキル、または （Ｃ）置換されていないアリールもしくはアリール−（Ｃ，−Ｃ，）−アルキル 、または Ｂｒ、Ｃ１，Ｆ、Ｌ　（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ヒドロキシー（Ｃ−Ｃ）−ア ルキル、Ｃｏ２Ｒ、ＣＯＲおよびからなる群から選択される置換基で置換された アリールもしくはアリール−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル；Ｒ２４基は独立して： （ａ）　Ｈｌ （ｂ）置換されていない（Ｃ１−Ｃ，）−アルキル、もしくは、Ｃ１％　Ｂｒ、 Ｉ、Ｆ、−Ｃｏ　Ｒ２５、ヒドロキシ−（Ｃ−Ｃ）−アルキルおよび（ＣＩ−Ｃ ，）−アシルからなる群から選択される置換基で置換された（Ｃ１−Ｃ６）−ア ルキル、または （ｃ）アリールもしくはアリール−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル；（ｃ）アリール 、または （ｄ）アリール（ＣＩ−０５）−アルキルである、である化合物およびその医薬 として許容される塩である。 本発明のさらに好ましい実施態様の化合物は、前記式（１）で表され、式中、 Ｒ１は： （ａ）（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニルもしくは（Ｃ２ −ＣＢ）−アルキニルであって、各々、置換されていないか、もしくは ｉｖ）　ＣＦ２０Ｆ３、および Ｖ）　（Ｃ３−Ｃ５）−シクロアルキルからなる群から選択される置換基で置換 されている、または（ｂ）ペルフルオロ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル；−ＡＩ− Ａ２−Ａ３−Ａ４−Ａ５−は：Ａ　とＡ　がない場合、−Ａ１−Ａ２−Ａ３−が 、Ａ　が存在しＡ５がない場合、−ＡＩ　−Ａ２−Ａ３−Ａ４−が、Ａ１−Ａ２ −Ａ３−Ａ４−Ａ３がすべて存在する場合、Ｂは単結合： Ｇは一〇−５または−８−： Ｒ２は： （ａ）　Ｈ，または （ｂ）（Ｃ，−Ｃ６）−アルキル： （ｂ）ベンジル、または （ｃ）フェニル： Ｒ４基は独立して： （ａ）Ｈ。 （ｂ）置換されていない（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、もしくはｉｖ）　（Ｃｔ　 Ｃ４）−アルキルアミノ、および■）　ジＣ（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルコアミノ からなる群から選択される置換基で置換された（Ｃ−Ｃ）−アルキル、 （ｃ）ＣＩ、Ｂｒ、■、Ｆｌ ＜！’）　Ｃ（−０）　ＮＲ２ａＲ”、（ｇ）（Ｃ３−０７）−シクロアルキル 、（ｈ）　−Ｃ（−０）−アリール、 （ｋ）−ＮＨＣ（Ｃ−０）（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（］）−ＮＨＣＯ２（Ｃ ，−Ｃ４）−アルキル、（ｍ）　Ｓ　ＯＮ　Ｈ（Ｃｌ−Ｃ４）−アルキル、（ｐ ）−ＮＨＳＯ２ＣＨ３； Ｒ５は： （ａ）　Ｈ，または （ｂ）　置換されていない（ＣＩ−Ｃ６）−アルキル、またはヒドロキシもしく はＣＯＲ２で置換された（Ｃ１−Ｃ６）−ア（ｂ）　（Ｃ−Ｃ）−アルキル、ま たは（ｃ）　（ＣＩ　−Ｃ４）−アシル； Ｒ６は： （ａ）Ｈ，または （ａ）Ｈ，または （ｂ）置換されていない（Ｃ１−ＣＢ）−アルキル、もしくはｉｖ）　カルボキ シル、 ■）　カルボキサミド、 ｖｉｉ）　ＱＣ（０）　Ｒ２ａおよび ｖｌＮ）グアニジノ からなる群から選択されるｉｔ換される置換基で置換された（Ｃ１−ＣＢ）−ア ルキル、 （ｃ）フェニル、 （ｅ）４−ヒドロキシベンジル、 （ｆ）４−イミダゾリルメチル、または（ｇ）３−インドリルメチル； Ｒ９とＲＩＤは独立して： （ａ）Ｈ。 （ｂ）　ｉｆ換されていないかもしくは（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルで置換 された（Ｃ，−Ｃ６）−アルキル、（ｇ）Ｒ９とＲ１０は隣接する炭素原子と結 合している場合、それらは結合してアリール環を形成してもよい、（ｈ）ペルフ ルオロ−（Ｃ１−ＣＢ）−アルキル、（１）置換されていないかもしくは（Ｃ， −Ｃ，）−アルキルで置換された（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、または（ｊ ）アリール： Ｘは： （１）単結合、または （ｍ）　−ＣＨ−（Ｙ　トＲカナイ場合ニ、Ｚ　トＲ”カｔｔ、合Ｌ　Ｔいる炭 素原子に対して−ｃ−ｃ−のブリッジを形成する）；Ｙは： （ａ）単結合、 （ｂ）−０−１ （ｃ）　ＣＨ２−５ （ｄ）　−３（０）　−１または 但しＸとＹは、Ｚが結合する炭素原子が２つのへテロ原子（０、Ｎ、５ＳＳｏ、 ５０２）と同時に結合する形態にならない基であると定義される； Ｒ１１とＲ１２は独立して： （ｂ）　ｉ！換されていない（ＣＩ−ＣＢ）−アルキル、または１）　アリール 、もしくは １１）　（Ｃｓ　−Ｃ７）−シクロアルキルで置換された（Ｃ，−ＣＢ）−アル キル、（ｃ）アリール、 （ｄ）アリール−（Ｃ１−ｃ２＞−アルキル、または（ｅ）（Ｃ３−Ｃ７）−シ クロアルキル；（ｄ）了り−ル−（Ｃ−Ｃ）−アルキル−（Ｃ鱈０）−１または ２は： （ｄ）−Ｃｏ−ＮＨ（テトラゾール−５−イル）、（ｅ）　−ＣＯＮ　ＨＳ　Ｏ ２−アリール、（ｆ）−ＣＯＮＨ−Ｓｏ２−　（Ｃ１−Ｃ４）−フルキル、（ｇ ’）−ＣＯＮＨ−Ｓｏ　−ペルフルオロ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、 （ｈ）−ＣＯＮＨ−５ｏ２−へテロアリール（但しヘテロアリールは、Ｏ，Ｎお よびＳからなる群から選択される１つもしくは２つのへテロ原子を含有する５員 もしくは６員の芳香族環で（ｊ）−８ｏ２ＮＨＣＯ−アリール、 （ｋ）−Ｓｏ、、ＮＨＣＯ−（Ｃ，−Ｃ４）−アルキル、（１）−Ｓ０２ＮＨＣ Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−ペルフルオロアルキル、 （ｓ）−５ｏ　ＮＨＣ○−ヘテロアリール（但しヘテロアリ−ル ２つのへテロ原子を含有する５員もしく番よ６員の芳香族環である）、 （ｏ）−ＰＯ（ＯＨ）２、 （Ｑ）　−ＰＯ（ＯＨ）　（ＯＲ２）　；Ｒ２２基は独立して： （ａ）　Ｈｌ （ｂ）　（Ｃ−Ｃ）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニＢ ルもしくは（Ｃ−Ｃ）アルキニルであって、各々、置換されていないか、または −ＯＨ，−ＮＨ［（Ｃ−Ｃ）−アルキル］、−Ｎ［（Ｃ１２５オヨヒＣ（−０） 　ＮＨ −０４）−アルキル］２、−ＣＯ２Ｒ ［（Ｃ，−Ｃ４）−アルキル］ からなる群から選択される置換基で置換されて（九る、（Ｃ）置換されていない アリールもしくはアリール−（Ｃ１−Ｂ「、ＣＬ　Ｌ　Ｆ、（Ｃ１−Ｃ４）−ア ルキル、ヒドロキシ−（Ｃ−Ｃ）−アルキル、（Ｃ，−Ｃ４）−アルコキシ、か らなる群から選択される置換基で置換されたアリールもしくはアリール＝（Ｃ１ −Ｃ４）−アルキル、（ｄ）ＣＩ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ。 （ｅ）アミノ、 （ｆ）ＮＨ［（Ｃ１−Ｃ４）　−フル＋ル］、（ｇ）Ｎ［（Ｃ−Ｃ）−アルキル ］２、（ｊ）　Ｃ（−０）　Ｎ　（Ｒ２５）　または２ゝ （ｋ）（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルチオ；Ｒ２３は： （ａ）　Ｈ。 （ｂ）置換されていない（Ｃ，−ＣＢ）−アルキル、“または−ＯＨ，−ＮＨ− Ｎ　［（Ｃ−Ｃ）−アルキル］２お２　ゝ　１４ からなる群から選択される置換基で置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、または （Ｃ）置換されていないアリールもしくはアリール−（ＣＩ−Ｃ４）−アルキル 、または Ｂｒ、ＣＩ、Ｆ、Ｉ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ−Ｃ）−ア ルキル、ＣＯＲ２５、ＣＯＲ２５およびからなる群から選択される置換基で置換 されたアリールもしくはアリール−（ＣＩ−Ｃ４）−アルキル；Ｒ２４基は独立 して： （ａ）　Ｈ。 （ｂ）置換されていない（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、または、Ｃ１、Ｂｒ、Ｌ　 Ｆ、−Ｃｏ　Ｒ２５、ヒドロキシ−（ＣＩ−Ｃ）−アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ４ ）−アシルからなる群から選択される置換基で置換された（Ｃ１−Ｃ６）−アル キル、または （ｃ）アリールもしくはアリール−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル；ならびに Ｒ２５は： （ｅ）アリール、または （ｄ）アリール−（Ｃ１−Ｃ５）−アルキルである、である化合物およびその医 薬として許容される塩である。 上記のアルキル置換基は、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、ネオペ ンチル、イソペンチルなどのような特定の長さの直鎖と分枝鎖の炭化水素を意味 する。 アルケニルとアルキニルの置換基は、それぞれ、炭素−炭素の二重結合もしくは 三重結合を肴するよう修飾された上記アルキル基を意味し、例えば、ビニル基、 アリル基および２−ブテニル基である。 シクロアルキルは３〜８のメチレン基で構成された環を意味し、これらメチレン 基は各々置換されていないかもしくは他の炭化水素置換基で置換されていてもよ い。これらシクロアルキルとしては、例えばシクロプロピル、シクロペンチル、 シクロヘキシルおよび４−メチルシクロヘキシルが含まれる。 アルコキシ置換基は、酸素のブリッジを介して結合される上記アルキル基を意味 する。 上記のアリール置換基はフェニルもしくはナフチルを意味する。 上記のヘテロアリール置換基は、窒素、酸素および硫黄の原子からなる群から選 択される１〜３のへテロ原子を含有する５員もしくは６員の芳香族環を意味し、 例えばピリジル、チェニル、フリル、イミダゾリルおよびチアゾリルがある。 式（１）で表される本発明の化合物を分類して以下に例示する。 ５．５−縮合イミダゾール類 ２−ブチル−Ｌ−［４−（１−カルボキシ−１−フェニル）メトキシフェニルコ メチル−１，４−ジヒドロ−４−メチルイミダゾ［４，５−ｄ］コイミダゾール １−［４−（１−カルボキシ−１−フェニル）メトキシフェニルコメチル−１， ４−ジヒドロ−２−エチル−４−メチルイミダゾ［４，５−ｄｌイミダゾール、 １−［４−（１−カルボキシ−１−（２−クロロフェニル））メトキシフェニル コメチル−１，４−ジヒドロ−２−エチル−４−メチルイミダゾＣ４，５−ｄｌ イミダゾール、 １−［４−（（１−カルボキシ−１−（２−クロロフェニル））メトキシ）−３ −ブロビルフエニル］メチル−１，４−ジヒドロ−２−エチル−４−メチルイミ ダゾ［４，５−ｄｌイミダゾール、１−［４−（１−カルボキシ−１−（２−イ ソプロピルフェニル））メトキシフェニルコメチル−１，４−ジヒドロ−２−エ チル−４−メチルイミダゾ［４，５−ｄｌイミダゾール、 １−［４−（１−カルボキシ−１−（２−トリフルオロメチルフェニル））メト キシフェニルコメチル−１，４−ジヒドロ−２−エチル−４−メチルイミダゾ［ ４，５−ｄコイミダゾール、１−［４−（（１−カルボキシ−１−フェニル）メ トキシ）−３−プロピルフェニルコメチル−１，４−ジヒドロ−２−エチル−４ −メチルイミダゾｒ４．５−ｄコイミダゾール、 １−［４−（１−カルボキシ−１−（１−ナフチル））メトキシフェニルコメチ ル−１，４−ジヒドロ−２−エチル−４−メチルイミダゾ［４，５−ｄｌイミダ ゾール、 １−［４−Ｎ−（１−カルボキシ−１−（２−クロロフェニル））メチルアミノ フェニルコメチル−１，４−ジヒドロ−２−エチル−４−メチルイミダゾ［４， ５−ｄｌイミダゾール、 １−［４−Ｎ−（１−カルボキシ−１−（２−クロロフェニル））メチル−Ｎ− エチル−アミノフェニル】メチル−１，４−ジヒドロ−２−エチル−４−メチル イミダゾ［４，５−ｄ］コイミダゾール１−［４−（１−カルボキシ−１−（２ −クロロフェニル）、）メチルチオフェニルコメチル−１，４−ジヒドロ−２− エチル−４−メチルイミダゾ［４，５−ｄ］コイミダゾール １−［４−（１−カルボキシ−１−フェニル）メトキシフェニルコメチル−１， ４−ジヒドロ−５−ヒドロキシメチル−４−メチル−２−プロピル−イミダゾ［ ４，５−ｄ］コイミダゾール２−ブチル−１−［４−（１−カルボキシ−１−フ ェニル）メトキシフェニルコメチル−１，４−ジヒドロ−４−エチル−５−メチ ルイミダゾ［４，５−ｄｌイミダゾール、 ２−ブチル−１−［４−（１−カルボキシーｌ−フェニル）メトキシフェニルコ メチル−１，６−ジヒドロ−６−メチルイミダゾ［４，５−ｄｌイミダゾール、 ２−ブチル−１−［４−（１−カルボキシ−１−フェニル）メトキシフェニル］ メチルーＩＨ−チェノ［３，４−ｄ］コイミダゾール１−［４−（１−カルボキ シ−１−フェニル）メトキシフェニルコメチル−２−プロピル−１８−フロ［３ ，４−ｄｌイミダゾール、２−ブチル−１−［４−（１−カルボキシ−１−フェ ニル）メトキシフェニルコメチル−４−メチル−ＩＨ−チェノ［３，４−ｄ］コ イミダゾール１−［４−（１−カルボキシ−１−フェニル）メトキシフェニルコ メチル−４−エチル−２−プロピル−ＩＨ−チェノ［３，４−ｄｌイミダゾール −５，５−ジオキシド、 ２−ブチル−ｔ−［４−（１−カルボキシ−１−フェニル）メトキシフェニルコ メチル−１，５−ジヒドロ−５−ジメチルピロロ［３，４−ｃｌ］ｌコイミダゾ ー ル−ブチル−１−［４−（１−カルボキシ−１−フェニル）メトキシフェニルコ メチル−１，５−ジヒドロ−４，５−ジメチルピロロ［３，４−ｄ］コイミダゾ ール ２−ブチル−１−［４−（１−カルボキシ−１−フェニル）メトキシフェニルコ メチル−１，５−ジヒドロ−４−エチル−５−メチルスルホニルピロロ［３，４ −ｄｌイミダゾール、 ３−［４−＜１−カルボキシ−１−フェニル）メトキシフェニルコメチル−６− メチル−５−ヒドロキシメチル−２−プロピル−３Ｈ−チェノ［２，３−ｄ］コ イミダゾール ２−ブチル−５−カルボキシ−３−［４〜（ｌ−カルボキシ−１−フェニル）メ トキシフェニルコメチル−６−メチル−３Ｈ−エチノ［２，３−ｄ］コイミダゾ ール ２−ブチル−５−カルボメトキシ−３−［４−（１−カルボキシ−１−〕工ニル ）メトキシフェニルコメチル−６−メチル−３Ｈ−チェノ［２，３−ｄ］コイミ ダゾール ５−カルボメトキシ−３−［４−（１−カルボキシ−１−フェニル）メトキシフ ェニルコメチル−２−エチル−６−メチル−３Ｈ−チェノ［２，３−ｄ］コイミ ダゾール ５−カルボメトキシ−３−［４−（１−カルボキシ−１−（２−クロロフェニル ））メトキシフェニルコメチル−２−エチル−６−メチル−３Ｈ−チェノ［２， ３−ｄ］コイミダゾール ５−カルボメトキシ−３−［４−（１−カルボキシ−１−（２−イソプロピルフ ェニル））メトキシフェニルコメチル−２−エチル−６−メチル−３Ｈ−チェノ ［２，３−ｄ］コイミダゾール５−カルボメトキン−３−［４−（１−カルボキ シ−１−（ｌ−ナフチル））メトキシフェニルコメチル−２−エチル−６−メチ ル−３Ｈ−チェノ［２，３−ｄ］コイミダゾール ５−カルボメトキシ−３−［４−（１−カルボキシ−１−（２−メトキシフェニ ル））メトキシフェニルコメチル−２−エチル−６−メチル−３Ｈ−チェノ［２ ，３−ｄ］コイミダゾール ５−カルボメトキシ−３−［４−（１−カルボキシ−■−（２−メトキシフェニ ル））メチルチオフェニルコメチル−２−エチル−６−メチル−３８−チェノ［ ２，３−ｄ］コイミダゾール ５−カルボメトキン−３−４４−Ｎ−（１−カルボキシ−ニー（２−メトキシフ ェニル））メチルアミノフェニルコメチル−２−エチル−６−メチル−３８−チ ェノ［２，３−ｄ］　イミダゾール、６−［４−（１−カルボキシ−１−フェニ ル）メトキシフェニルコメチル−１，６−シヒドロー１．３−ジメチル−５−プ ロピルイミダゾ［４，５−ｃコピラゾール、 ５−ブチル−６−［４−（１−カルボキシ−１−フェニル）メトキシフェニルコ メチル−２−ヒトａキシメチル−６Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃｌコチアゾール、 ５−ブチル−６−［４−（１−カルボキシ−１−フェニル）メトキシフェニルコ メチル−２−フェニル−６Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄｌチアゾール、５−ブチル −６−［４−（１−カルボキシ−１−フェニル）メトキシフェニルコメチル−２ −（２−クロロ）フェニル−６Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チアゾール、 ８−［４−（１−カルボキシ−１−フェニル）メトキシフェニルコメチル−５− エチル−２−フェニル−ＢＨ−イミダゾ［４，５−ｄ］チアゾール、６−［４− （１−カルボキシ−１−フェニル）メトキシフェニルコメチル−２−（２−クロ ロ）フェニル−５−エチル−６Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チアゾール、 ８−［４−（１−カルボキシ−１−フェニル）メトキシフェニルコメチル−２− （２〜クロロ）フェニル−５−エチル−６Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄｌオキサゾ ール、 ６−［４−（１−カルボキシ−１−フェニル）メトキシフェニルコメチル−３− メチル−５−ブチル−６Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ１インチアゾール、８−［４ −（１−カルボキシ−１−フェニル）メトキシフェニルコメチル−５−エチル− ３−メチル−６Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄコイソチアゾール、６−［４−（１− カルボキシ−１−（２−クロロフェニル乃メトキシフェニル］メチル−５−エチ ル−３−メチル−６Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄｌイソチアゾール、 ８−［４−（１−カルボキシ−１−（２−エチルフェニル））メトキシフェニル コメチル−５−エチル−３−メチル−〇Ｈ−イミダゾ［４，５−６１インチアゾ ール、 ６−［４−（１−カルボキシ−１−（２−トリフルオロメチルフェニル））メト キシフェニルコメチル−５−エチル−３−メチル−６Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ ］イソチアゾール、 ６−［４−＜１−カルボキシ−１−（２−ニトロフェニル））メトキシフェニル コメチル−５−エチル−３−メチル−６Ｈ−イミダゾ［４，５−６１インチアゾ ール、 ８−［４−Ｎ−（１−カルボキシ−１−（２−クロロフェニル））メチルアミノ フェニルコメチル−５−エチル−３−メチル−６Ｈ−イミダゾＣ４，５−ｄｌイ ソチアゾール、 ６−［４−（１−カルボキシ−１−（２−クロロフェニル））メチルチオフェニ ルコメチル−５−エチル−３−メチル−６Ｈ−イミダゾ〔４，５〜ｄ］イソチア ゾール、 ８−［４−（１−カルボキシ−１−（２−クロロフェニル））メチルスルホニル フェニルコメチル−５−エチル−３−メチル−６Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］イ ソチアゾール、 １３−［４−（１−カルボキシ−１−（１−ナフチル））メトキシフェニルコメ チル−５−エチル−３−メチル−８Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ１インチアゾール 、 ８−［４−（１−カルボキシ−１−フェニル））メトキシフェニルコメチル−３ ，５−ジエチル−〇〇−イミダゾ［４，５−ｄ］イソチアゾール、２−ブチル− １，４−ジヒドロ−４−メチル−１−［４−（１−（テトラゾール−５−イル） −Ｌ−フェニル）メトキシフェニルコメチルイミダゾ［４，５−ｄコイミダゾー ル、 １．４−ジヒドロ−２−エチル−４−メチル−１−［４−（１−（テトラゾール −５−イル）−１−フェニル）メトキシフェニルコメチルイミダゾ［４，５−ｄ ］コイミダゾール １．４−ジヒドロ−２−エチル−４−メチル−１−［４−（１−（テトラゾール −５−イル）−１−（２−クロロ）フェニル）メトキシフェニルコメチルイミダ ゾ［４，５−ｄ］コイミダゾール１．４〜ジヒドロ−２−エチル−４−メチル− １−［４−（１−（テトラゾール−５−イル）−１−（２−イソプロピル）フェ ニル）メトキシフェニルコメチルイミダゾ［４，５−ｄ］コイミダゾール１．４ −ジヒドロ−２−エチル−４−メチル−１−［４−（１−（テトラゾール−５− イル）−１−（２−）リフルオロメチル）フェニル）メトキシフェニルコメチル イミダゾ［４，５−ｄ］コイミダゾール１．４−ジヒドロ−２−エチル−４−メ チル−１−（４−（１−（テトラゾール−５−イル）−１−＜１−ナフチル）） メトキシフェニルコメチルイミダゾ［４、５−ｄｌイミダゾール、 １．４−ジヒドロ−２−エチル−４−メチル−１−［４−Ｎ−（１−（テトラゾ ール−５−イル）−１−（２−クロロフェニル））メチルアミノフェニルコメチ ルイミダゾ［４，５−ｄｌイミダゾール、１．４−ジヒドロ−２−エチル−４− メチル−１−［４−Ｎ−（１−（テトラゾール−５−イル）−１’−（２−クロ ロフェニル））メチル−Ｎ−二チルアミノフェニル］メチルイミダゾ［４，５− ｄ］コイミダゾール１．４−ジヒドロ−２−エチル−４−メチル−１−［４−Ｎ −（１−（テトラゾール−５−イル）−１〜（２−クロロフェニル））メチルチ オフェニルコメチルイミダゾ［４，５−ｄ］コイミダゾール■、４−ジヒドロー ５−ヒドロキシメチル−４−メチル−２−プロピル−１−［４−（１−（テトラ ゾール−５−イル）−１−フェニル））メトキシフェニルコメチルイミダゾ［４ ，５−ｄｌイミダゾール、２−ブチル−１，４−ジヒドロ−４−メチル−５−メ チル−１−［４−（１−（テトラゾール−５−イル）−１−フェニル）メトキシ フェニルコメチルイミダゾ［４，５−ｄコイミダゾール、２−ブチル−１，６− シヒドロー６−メチルー１−［４−（１−（テトラゾール−５−イル）−１−フ ェニル）メトキシフェニルコメチルイミダゾ［４，５−ｄ］コイミダゾール ２−ブチル−１−［４−（１−（テトラゾール−５−イル）−１−フェニル）メ トキシフェニルコメチル−１）１−チェノ［３，４−ｄ］コイミダゾール２−プ ロピル−１−［４−（１−（テトラゾール−５−イル）−１−フェニル）メトキ シフェニルコメチル−１Ｈ−フロ［３，４−ｄ］コイミダゾール２−ブチル−４ −メチル−１−［４−（１−（テトラゾール−５−イル）−１−フェニル）メト キシフェニル〕メチルーＩＨ−チェノ［３，４−ｄｌイミダゾール、 ４−エチル−２−プロピル−１−［４−（１−（テトラゾール−５−イル）−１ −フェニル）メトキシフェニル］メチルーＩＨ−チェノ［３，４−ｄ］コイミダ ゾール５，５−ジオキシド、 ２−ブチル−１，５−ジヒドロ−５−メチル−１−［４−（１−（テトラゾール −５−イル）−１−フェニル）メト牛ジフェニル］メチルピロロ［３、４−ｄｌ イミダゾール、 ２−ブチル−１，５−ジヒドロ−４，５−ジメチル−１−［４−（１−（テトラ ゾール−５−イル）−１−フェニル）メトキシフェニルコメチルピロロ［３，４ −ｄ］コイミダゾール ２−ブチル−１，５−ジヒドロ−４−エチル−５−メチルスルホニル−１−［４ −（１−（テトラゾール−５−イル）−１−フェニル）メトキシフェニルコメチ ルピロロ［３，４−ｄ］コイミダゾール５−ヒドロキシメチル−６−メチル−２ −プロピル−３−［４−（１−（テトラゾール−５−イル）−１−フェニル）メ トキシフェニルコメチル−３１１−チェノ［２，３−ｄｌイミダゾール、２−ブ チル−５−カルボ牛シー６−メチル−３−［４−（１−（テトラゾール−５−イ ル）−１−フェニル）メトキシフェニルコメチル−３Ｈ−チエノ［２，３−ｄｌ イミダゾール、 ２−ブチル−５−カルボメトキシ−６−メチル−３−［４−（２−（テトラゾー ル−５−イル）−１−フェニル）メトキシフェニルコメチル−３Ｈ−チエノ［２ ，３−ｄ］コイミダゾール ５−カルボメトキシ−２−エチル−６−メチル−３−［４−（１−（テトラゾー ル−５−イル）−１−フェニル）メトキシフェニルコメチル−３Ｈ−チエノ［２ ，３−ｄコイミダゾール、 ５−カルボメトキシ−２−エチル−６−メチル−３−［４−（１−（テトラゾー ル−５−イル）−１−（２−クロロ）フェニル）メトキシフェニルコメチル−３ Ｈ−チエノ［２，３−ｄコイミダゾール、５−カルボメトキシ−２−エチル−６ −メチル−３−［４−（１−（テトラゾール−５−イル）−１−（２−イソプロ ピルフェニル））メトキシフェニルコメチル−３Ｈ−チェノ［２，３−ｄ］コイ ミダゾール５−カルボメトキシ−２−エチル−６−メチル−３−［４−（１−（ テトラゾール−５−イル）−１−（１−ナフチル））メトキシフェニルコメチル −３Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］コイミダゾール５−カルボメトキシ−２−エチル −６−メチル−３−［４−（１−（テトラゾール−５−イル）−１〜（２−メト キシフェニル））メトキシフェニルコメチル−３トチエノ［２，３−ｄ］コイミ ダゾール５−カルボメトキシ−２−エチル−６−メチル−３−［４−（１−（テ トラゾ−ルー５−イル）−１−（２−メトキシフェニル））メチルチオフェニル コメチル−３Ｈ−チェノ［２，３−ｄｌイミダゾール、５−カルボメトキシ−２ −エチル−６−メチル−３−［４−Ｎ−（１−（テトラゾール−５−イル）−１ −（２−メトキシフェニル））メチルアミノフェニルコメチル−３Ｈ−チェノ［ ２，３−ｄｌイミダゾール、■、６−シヒドロー１，３−ジメチル−５−プロピ ル−６−［４−（Ｌ−（テトラゾール−５−イル）−１−フェニル）メトキシフ ェニルコメチル−イミダゾ［４、５−ｃ］　ピラゾール、 ５−ブチル−２−ヒドロキシメチル−６−［４−（１−（テトラゾール−５−イ ル）−１−フェニル））メトキシフェニルコメチル−６Ｈ−イミダゾ［４，５− ｄコチアゾール、 ５−ブチル−２−フェニル−６−［４−（１−（テトラゾール−５−イル）−１ −フェニル））メトキシフェニルコメチル−６Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チア ゾール、 ５−ブチル−２−（２−クロロ）フェニル−６−［４−（１−（テトラゾール− ５−イル）−１−フェニル）メトキシフェニル］メチルー〇Ｈ−イミダゾ［４， ５−ｄｌチアゾール、　− ５−エチル−２−フェニル−６−［４−（１−（テトラゾール−５−イル）−ｌ −フェニル）メトキシフェニルコメチル−６Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄｌチアゾ ール、 ２−（２−クロロ）フェニル−５−エチル−６−［４−（１−（テトラゾール− ５−イル）−１−フェニル）メトキシフェニルコメチル−６Ｈ−イミダゾ［４， ５−ｄコオキサゾール、 ３−メチル−５−ブチル−６−［４−（１−（テトラゾール−５−イル）−１− フェニル）メトキシフェニルコメチル−６Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄｌイソチア ゾール、 ５−エチル−３−メチル−８−［４−（１−（テトラゾール−５−イル）−１− フェニル）メトキシフェニルコメチル−６Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］イソチア ゾール、 ５−エチル−３−メチル−６−［４−（１−（テトラゾール−５−イル）−１− （２−クロロフェニル））メトキシフェニルコメチル−６Ｈ−イミダゾ［４，５ −ｄｌイソチアゾール、 ５−エチル−３−メチル−６−［４−（１−（テトラゾール−５−イル）−１− （２−トリフルオロメチルフェニル））メトキシフェニルコメチル−６）１−イ ミダゾ［４，５−ｄ］イソチアゾール、５−エチル−３−メチル−６−［４−（ １−（テトラゾール−５−イル）−１−（２−ニトロフェニル））メトキシフェ ニルコメチル−８８−イミダゾ［４，５−ｄコイソチアゾール、 ５−エチル−３−メチル−６−［４−Ｎ−（１−（テトラゾール−５−イル）− １＝（２−クロロフェニル））メチルアミノフェニル］メチル−６Ｈ−イミダゾ ［４，５−ｄｌイソチアゾール、 ５−エチル−３−メチル−６−［４−（１−（テトラゾール−５−イル）−１− （２−クロロフェニル））メチルチオフェニルコメチル−６Ｈ−イミダゾ［４， ５−ｄ］イソチアゾール、 ５−エチル−３−メチル−６−［４−（１−（テトラゾール−５−イル）−１− （２−クロロフェニル））メチルスルホニルフェニル］メチル−６８−イミダゾ ［４，５−ｄ］イソチアゾール、５−エチル−３−メチル−８−［４−（１−（ テトラゾール−５−イル）−１−（ｌ−ナフチル）メトキシフェニルコメチル− ６Ｈ−イミダ・ノ［４，５−ｄ］イソチアゾール、 ３．５−ジエチル−６−［４−（１−（テトラゾール−５−イル）−１−（１− フェニル）メトキシフェニルコメチル−６Ｈ−イミダゾ［４，５−’ｄｌイソチ アゾール、 ２−ブチル−１−［４−（１−（（Ｎ−フェニルスルホニル）カルボキサミド） 十フェニル）メトキシフェニルコメチル−１，４−ジヒドロ−４−メチルイミダ ゾ［４，５−ｄｌイミダゾール、２−ブチル−１−［４−（１−（（Ｎ−メチル スルホニル）カルボキサミド）−１−フェニル）メトキシフェニルコメチル−１ ，４−ジヒドロ−４−メチルイミダゾ［４，５−ｄ］イミダゾール、２−ブチル −！−［４−（１−（（Ｎ−トリフルオロメチルスルホニル）カルボキサミド） −１−フェニル）メトキシフェニルコメチル−１，４−ジヒドロ−４−メチルイ ミダゾ［４，５−ｄ］イミダゾール、２−ブチル−１−（４−（１−（（Ｎ−） リフルオロメチルスルホニル）カルボキサミド）−１−フェニル）メトキシフェ ニルコメチル−１，５−ジヒドロ−５−メチルピロロ［３，４−ｄ］イミダゾー ル、２−ブチル−１−［４−（１−（（Ｎ−トリフルオロメチルスルホニル）カ ルボキサミド）−１−フェニル）メトキシフェニルコメチル−１，５−ジヒドロ −５−メチルピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール、２−（２−クロロ）フェニル −５−エチル−６−［４−（１−（（Ｎ−イソプロピルスルホニル）カルボキサ ミド）−１−フェニル）メトキシフェニルコメチル−６Ｈ−イミダゾ［４，５− ｄｌオキサゾール、ベンゾイミダゾール類 ２−ブチル−１−［４−（１−カルボキシ−１−フェニル）メトキシフェニルコ メチル−ベンゾイミダゾール、 ２−ブチル−１−（４−（１−カルボキシ−１−フェニル）メトキシフェニルコ メチル−７−メチルベンゾイミダゾール、１−（４−（１−カルボキン−１−フ ェニル）メトキシフェニルコメチル−７−メチル−２−プロピルベンゾイミダゾ ール、１−［４−（１−カルボキシ−１−フェニル）メトキシフェニルコメチル −５，７−シメチルー２−エチルベンゾイミダゾール、１−［４−（１−カルボ 牛シー１−（２−クロロフェニル））メトキシフェニルコメチル−５，７−シメ チルー２−エチルベンゾイミダゾール、１−［４−（１−カルボキシ−１−（２ −メチルフェニル））メトキシフェニルコメチル−５，７−シメチルー２−エチ ルベンゾイミダゾール、１−［４−（１−カルボキシ−１−（２，６−ジクロロ フェニル））メトキシフェニルコメチル−５，７−シメチルー２−エチルベンゾ イミダゾール、１−［４−（１−カルボ牛シー１−（２−ニトロフェニル））メ トキシフェニルコメチル−５，７−シメチルー２−エチルベンゾイミダゾール、 １−［４−（１−カルボキシ−１−（２−）リフルオロメチルフェニル））メト キシフェニルコメチル−５，７−シメチルー２−エチルベンゾイミダゾール、 １−［４−（１−カルボキシ−１−（２−エトキシフェニル））メトキシフェニ ルコメチル−５，７−シメチルー２−エチルベンゾイミダゾール、１−［４，− （１−カルボキシ−１−（１−ナフチル））メトキシフェニルコメチル−５，７ −シメチルー２−エチルベンゾイミダゾール、１−［４−（１−カルボキシ−１ −（２，６−シメチルフエニル））メトキシフェニルコメチル−５，７−シメチ ルー２−エチルベンゾイミダゾール、１−［４−（Ｎ〜（ｌ−カルボキシ−１− （２−クロロフェニル））メチル）アミノフェニルコメチル−５，フーシメチル ー２−エチルベンゾイミダゾール、 １−［４−（Ｎ−（１−カルボキシ−１−（２−クロロフェニル））メチル−Ｎ −メチル）アミノフェニルコメチル−５，フーシメチルー２−エチルベ１−［４ −（Ｎ−（１−カルボキシ−１−（２−クロロフェニル））メチル−Ｎ−アセチ ル）アミノフェニルコメチル−５，フーシメチルー２−エチルベンゾイミダゾー ル、 １−［４−（１−カルボキシ−１−（２−クロロフェニル））メチルチオフェニ ルコメチル−５，７−シメチルー２−エチルベンゾイミダゾール、１−［４−（ １−カルボキシ−１−（２−クロロフェニル））メチルスルフィニルフェニルコ メチル−５，７−シメチルー２−エチルベンゾイミダゾール、 １−［４−（１−カルボキシ−１−（２−クロロフェニル））メチルスルホニル フェニルコメチル−５，７−シメチルー２−エチルベンゾイミダゾール、 １−［４−（１−カルボキシ−■−（２−クロロフェニル））メトキシ−３−メ チルフェニルコメチル−５，フーシメチルー２−エチルベンゾイミダゾール、 １−［４−（１−カルボキシ−１−（２−クロロフェニル））メトキシ−３−エ チルフェニルコメチル−５，フーシメチルー２−エチルベンゾイミダゾール、 １−［４−（１−カルボキシ−１−（２−クロロフェニル））メトキシ−３−プ ロピルフェニルコメチル−５，７−シメチルー２−エチルベンゾイミ１−［４− （１−カルボキシ−１−（２−クロロフェニル））メトキシ−３−タロロフェニ ル］メチルー５，７−シメチルー２−エチルベンゾイミダゾール、 １−［４−（１−カルボキシ−１−（２〜クロロフエニル））メトキシ−３，５ −シクロロフエニルコメチル−５，７−シメチルー２−エチルベンゾイミダゾー ル、 １−［４−（１−カルボキシ−１−（２−クロロフェニル））メトキシフェニル コメチル−２−エチル−５−ヒドロキシメチルづ一メチルベンゾイミダゾール、 ５−カルボキシｌ−［４−（１−カルボキシ−１−（２−クロロフェニル））メ トキシフェニルコメチル−２−エチル−７−メチルベンゾイミダゾ５−カルボメ トキシ１−［４−（１−カルボキシ−１−（２−クロロフェニル））メトキシフ ェニルコメチル−２−エチル−７−メチルベンゾイミダゾール、 １−［４−（１−カルボキシ−１−（２−りａロフェニル））メトキシフェニル コメチル−２，５−ジエチル−７−メチルベンゾイミダゾール、１−［４−（１ −カルボキシ−１−（２−クロロフェニル））メトキシフェニルコメチル−２， ５，７−）リエチルベンゾイミダゾール、１−［４−（１−カルボキシ−１−（ ２−クロロフェニル））メトキシフェニルコメチル−２−エチル−４，５−，７ −）リメチルベンゾイミダゾール、１−［４−（１−カルボキシ−１−（２−ク ロロフェニル））メトキシフェニルコメチル−５，７−ダニチル−２−エチル− ４−ヒドロキシベンゾイミダゾール、 ５．７−シメチルー２−エチル−１−［４−（１−（テトラゾール−５−イル） −１−（２−クロロフェニル））メトキシフェニルコメチルベンゾイミダゾール 、 ５．７−シメチルー２−エチル−１−［４−（１−（テトラゾール−５−イル） −１−（２−メチルフェニル））メトキシフェニル］メチルベンゾイミダゾール 、 ５，７−シメチルー２−エチル−１−［４−（１−（テトラゾール−５−イル） −１−（２−エトキシフェニル））メトキシフェニルコメチルベンゾイミダゾー ル、 ５．７−シメチルー２−エチル−１−［４−（１−（テトラゾール−５−イル） −１−（２−トリフルオロメチルフェニル））メトキシ−３−メトキシフ５．７ −シメチルー２−エチル−１−［４−Ｎ−（１−（テトラゾール−５−イル）− １−（２−クロロフェニル））メチルアミノフェニルコメチルベンゾイミダゾー ル、 ５．７−シメチルー２−エチル−１−［４−Ｎ−（１−（テトラゾール−５−イ ル）−１−（２−クロロフェニル））メチル−Ｎ−メチルアミノフェニルコメチ ルベンゾイミダゾール、 ５．７−シメチルー２−エチル−１−［４−（１−（テトラゾール−５−イル） −１−（２−クロロフェニル））メチルチオフェニルコメチルベンゾイミダゾー ル、 ５．７−シメチルー２−エチル−１−［４−（１−（テトラゾール−５−イル） −１−（２−クロロフェニル））メチルスルフィニルフェニルコメチルベンゾイ ミダゾール、 ５．７−シメチルー２−エチル−１−［４−（１−（テトラゾール−５−イル） −１−（２−クロロフェニル））メチルスルホニルフェニルコメチルベンゾイミ ダゾール、 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３−［４−（１−カルボキシ−１−（ナフチ−１−イル））メトキシフェニル］ メチル−７−メチル−２−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂコピリジン、 ３−［４−（１−カルボキシ−１−（３−メチルナフチ−２−イル））メトキシ フェニル］メチル−７−メチル−２−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂｌ ピリジン、 ３−［４−Ｎ−（１−カルボキシ−１−フェニル）メチル）−Ｎ−メチルアミノ フェニルコメチル−５，７−シメチルー２−エチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５− ｂｌ　ピリジン、 ３−［４−Ｎ−（１−カルボキシ−１−フェニル）メチル）−Ｎ−エチルアミノ フェニルコメチル−５，７−シメチルー２−エチル−３Ｈ−イミダゾＣ４，５− ｂＥ　ピリジン、 ３−［４−Ｎ−（１−カルボキン−１−フェニル）メチル）−Ｎ−プロピルアミ ノフェニルコメチル−５，７−シメチルー２−エチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５ −ｂＥ　ピリジン、 ３−［４−Ｎ−（１−カルボキン−１−フェニル）メチル）アミノフェニル］　 メｆルー５．７−　シｙｌ　＋ルー２−　エチル−３Ｈ−イミダゾｒ＜、ｓ−ｂ ］ヒ３−Ｃ４−Ｎ〜（１−カルボキシ−１−フェニル）メチル）−Ｎ−アリルア ミノフェニルコメチル−５，７−シメチルー２−エチル−３Ｈ−イミダゾ［４， ５−ｂｌ　ピリジン、 ３−［４−Ｎ−（１−カルボキシ−１−フェニル）メチル）−Ｎ−インブチルア ミノフェニルコメチル−５，７−シメチルー２−エチル−３Ｈ−イミダゾ［４， ５−ｂｌピリジン、 ３−［４−Ｎ−（１−カルボキシ−１−フェニル）メチル）−Ｎ−シクロプロピ ルメチルアミノフェニルコメチル−５，７−シメチルー２−エチル−３Ｈ−イミ ダゾ［４，５−ｂＥ　ピリジン、３−［４−Ｎ−（１−カルボキシ−１−〕ｘニ ル）メチル）−Ｎ−ｓｅｅブチルアミノフェニル］メチル−５，７−シメチルー ２−エチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂＥ　ピリジン、 ３−［４−Ｎ−（１−カルボキシ−１−フェニル）メチル）−Ｎ−イソ−プロピ ルアミノフェニルコメチル−５，７−シメチルー２−エチル−３Ｈ−イミダゾ［ ４，５−ｂ］コピリジン ３−［４−Ｎ−（１−（テトラゾール−５−イル）−１−フェニル）メチル）− Ｎ−エチルアミノフェニルコメチル−５，７−シメチルー２−エチル−３Ｈ−イ ミダゾ［４，５−ｂＥ　ピリジン、２−ブチル−７−メチル−１−［４−（１− （テトラゾール−５−イル）−１−フェニル）メトキシフェニルゴメチルー３Ｈ −イミダゾ［４，５−ｂコピリジン、 ７−メチル−２−プロピル−３−［４−（１−（テトラゾール−５−イル）−１ −フェニル）メトキシフェニルコメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂｌ　ピリ ジン、 ７−メチル−２−プロピル−３−［４−（１−（テトラゾール−５−イル）−Ｉ −（２−クロロフェニル）メトキシフェニルコメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５ −ｂＥ　ピリジン、 ７−メチル−２−プロピル−３−［４−（２−フェニル（テトラゾール−５−イ ル）エチル）フェニルコメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂＥ　ピリジン、 ５．７−シメチルー２−エチル−３−［４−（１−テトラゾール−５−イル）− １−フェニル］メトキシフェニル］メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］コピ リジン ５．７−シメチルー２−エチル−３−［４−（１−（テトラゾール−５−イル） −１−（２−クロロフェニル））メトキシフェニルコメチル−３Ｈ−イミダゾ［ ４，５−ｂｌ　ピリジン、 −５，７−シメチルー２−エチル−３−［４−（１−（テトラゾール−５−イル ）−１−（２−メチルフェニル））メトキシフェニルコメチル−３Ｈ−イミダゾ ［４，５−ｂＥ　ピリジン、 ５．７−ジ／　チル−２−、ｚｆルー３−（４−（１−（テトラゾ−／Ｉ／−５ −イル）−１−（２−エトキシフェニル））メトキシフェニルコメチル−３Ｈ− イミダゾ［４，５−ｂＥ　ピリジン、 ５．７−シメチルー２−エチル−３−［４−（１−（テトラゾール−５−イル） −１−（２，８−ジクロロフェニル））メトキシフェニルコメチル−３Ｈ−イミ ダゾ［４，５−ｂｌピリジン、 ５．７−シメチルー２−エチル−３−［４−（１−（テトラゾール−５−イル） −１−（２−二トロフェニル））メトキシフェニルコメチル−３Ｈ−イミダゾ［ ４，５−ｂＥ　ピリジン、 ５．７−シメチルー２−エチル−３−［４−（１−テトラゾール−５−イル）− １−（２−トリフルオロメチルフェニル））メトキンフェニルコメチル−３Ｈ− イミダゾ［４、５−ｂｌ　ピリジン、５．７−シメチルー２−エチル−３−［４ −（１−（テトラゾール−５−イル）刊−（２−クロロフェニル））メトキン− ３−クロロフェニルコメチル−３）１−イミダゾ［４，５−ｂｌ　ピリジン、５ ．７−シメチルー２−エチル−３−［４−（１−（テトラゾール−５−イル）− ４−（２−クロロフェニル））メトキシ−３，５−ジクロロフェニルコメチル− ３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂｌ　ピリジン、２−エチル−５−ヒドロキシメチル づ一メチルー３−［４−（１−（テトラゾール−５−イル）−１−（２−クロロ フェニル））メトキシフェニルコメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂｌ　ピリ ジン、５−カルボキシ−２−エチル−７−メチル−３−［４−（１−テトラゾー ル−５−イル）−１−（２−クロロフェニル））メトキシフェニルコメチル−３ ）１−イミダゾ［４，５−ｂｌ　ピリジン、５−カルボメトキシ−２−エチル− ７−メチル−３−［４−（１−（テトラゾール−５−イル’）−１−（２−クロ ロフェニル））メトキシフェニルコメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂｌ　ピ リジン、５−カルボメトキシ−２−エチル−３−（４−（１−（テトラゾール− ５−イル）−１−（２−クロロフェニル））メトキシフェニルコメチル−７−ト リフルオロメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂｌ　ピリジン、５．７−ジメチ ル−２〜エチル−３〜［４−（１−（（Ｎ−フェニルスルホニル）カルボキサミ ド）−１−（２−クロロ）フェニル）メトキシフェニルコメチル−３Ｈ−イミダ ゾ［４，５−ｂコピリジン、５．７−シメチルー２−エチル−３−［４−（１− （（Ｎ−メチルスルホニル）カルボキサミド）−１−（２−クロロ）フェニル） メトキシフェニルコメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］コピリジン５．７− シメチルー２−エチル−３−［４−（１−（（Ｎ−）リフルオロメチルスルホニ ル）カルボキサミド）−１−（２−クロロ）フェニル）メトキシフェニルコメチ ル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂｌ　ピリジン、３−［４−（１−（ヒドロキシ メトキシホスホリル）−１−（２〜メチルフエニル））メトキシフェニルコメチ ル−５，７−シメチルー２−エチル−３Ｈ−イミダゾ１４．５−ｂコ　ピリジン 、プリン類 ９−［４−（１−カルボキシ−１−フェニル）メトキシフェニルコメチル−６− メチル−８−プロピルプリン、９−［４−（１−カルボキシ−１−（２−クロロ フェニル））メトキシフェニルコメチル−６−メチル−８−プロピルプリン、４ ．６−シメチルー８−エチル−９−［４−（１−カルボキシ−１−（２−クロロ フェニル））メトキシフェニルコメチルプリン、９１４−（１−カルボキシ−１ −（２−クロロフェニル））メトキシフェニルコメチル−８−エチル−６−メチ ルプリン、９−［４−（１−カルボキシ−１−（２−クロロフェニル））メトキ シ−３−プロピルフェニルコメチル−８−エチル−６−メチルプリン、９−［４ −（１−カルボキシ−１−フェニル））メトキシ−３−プロピルフェニル〕メチ ルー８−エチル−６−メチルプリン、９−［４−（１−カルボキシ−ニー（２− クロロフェニル））メトキシフェニルコメチル−４−ジメチルアミノ−８−エチ ル−６−メチルプリン、９〜［４−（１−カルボキシ−１−（２−クロロフェニ ル））メトキシフェニルコメチル−８−エチル−６−メチル−４−モルホリン− ４−イル）プリン、 ９−［４−（１−カルボ亭シー１−（２−クロロフェニル））メトキシフェニル コメチル−８−エチル−６−メチル−４−メチルアミノプリン、９−［４−（１ −カルボキシ−１−（２−クロロフェニル））メトキシフェニルコメチル−４， ８−ジエチル−６−メチルプリン、９−［４−（１−カルボエトキシ−１−（２ −クロロフェニル））メトキシフェニルコメチル−４，８−ジエチル−６−メチ ルプリン、９−［４−（１−カルボキシ−１−（２−クロロフェニル））メトキ シフェニルコメチル−４，８−ジエチル−６−トリフルオロメチルプリン、９− ［４−（１−カルボキシ−１−（２−トリフルオロメチルフェニル））メトキシ フェニルコメチル−８−エチル−６−メチル−４−メチルアミノプリン、 ６−メチル−８−プロピル−９−［４−（１−（テトラゾール−５−イル）−１ −フェニル）メトキシフェニルコメチルプリン、６−メチル−８−プロピル−９ −［４−（１−（テトラゾール−５−イル）−１−（２−クロロフェニル））メ トキシフェニルコメチルプリン、４．８−ジメチル−８−エチル−９−［４−（ １−（テトラゾール−５−イル）−１−（２−クロロフェニル））メトキシフェ ニルコメチルプリン、８−エチル−６−メチル−９−［４−（１−（テトラゾー ル−５−イル）−１−（２−クロロフェニル））メトキシフェニルコメチルプリ ン、４−ジメチルアミノ−８−エチル−６−メチル−９−［４−（１−（テトラ ゾール−５−イル”）　−１−（２−クロロフェニル））メトキシフェニルコメ チルプリン、 ８−エチル−６−メチル−４−（モルホリン−４−イル）−９−［４−（１−（ テトラゾール−５−イル）　−１−（２−クロロフェニル））メトキシフェニル コメチルプリン、 ８−エチル−６−メチル−４−メチルアミノ−９−［４−（１−（テトラゾール ー５−イル）−１−（２−クロロフェニル））メトキシフェニルコメチルプリン 、 ４．８−ジエチル−６−メチル−９−［４−（１−（テトラゾール−５−イル） −１−（２−クロロフェニル））メトキシフェニルコメチルプリン、４．８−ジ エチル−６−メチル−９−［４−（１−（テトラゾール−５−イル）−１−（２ −クロロフェニル乃メトキシフェニル］メチルプリン、４．８−ジエチル−９− ［４−（１−（テトラゾール−５−イル’）　−１−（２−クロロフェニル）） メトキシフェニルコメチル−６−トリフルオロメチルプリン、 ８−エチル−６−メチル−４−メチルアミノ−９−［４−（１−テトラゾール− ５−イル）　−１−（２−トリフルオロメチルフェニル））メトキシフェニルコ メチルプリン、 ４．８−ジメチル−８−エチル−９−［４−（１−（Ｎ−フェニルスルホニル） カルボキサミド−１−（２−クロロフェニル乃メトキシフェニル］メチルプリン 、 ４．６−シメチルー８−エチル−９−［４−（１−（Ｎ−メチルスルホニル）カ ルボキサミド−１−（２−クロロフェニル））メトキシフェニルコメチルプリン 、 ４．６−シメチルー８−エチル−９−［４−（Ｌ−（Ｎ−トリフルオロメチルス ルホニル）カルボキサミド−１−（２−クロロフェニル））メトキシフェニルコ メチルプリン、 ４．６−シメチルー８−エチル−９−［４−（１−（Ｎ−アセチルスルホンアミ ド−１−（２−クロロフェニル））メトキシフェニルコメチルプリン、４．６− シメチルー８−エチル−９−［４−（１−（Ｎ−ベンゾイル）スルホンアミド− １−（２−クロロフェニル））メトキシフェニルコメチルプリン、 ４．６−シメチルー８−エチル−９−［４−（Ｌ−（Ｎ−ピリミジン−２−）イ ル）スルホンアミド−１−（２−クロロフェニル））メトキシフェニルコメ２− ブチル−１−［：４−（１−カルボキシ−１−フェニル）メトキシフェニルコメ チル−１，４，８，７−チトラヒドロイミダゾ［４，５−ｅｌ［１，４］ジアゼ ピン−５，８−ジオン、 ２−ブチル−１−［４−（１−カルボキシ−１−（２−クロロフェニル））メト キシフェニルコメチル−１，４，６，７−チトラヒドロイミダゾ［４，５−ｅｌ ０．４］　ジアゼピン−５，８−ジオン、２−ブチル−１−［４−（１−カルボ キシ−１−フェニル）メトキシ］−３−プロピルフェニル］メチル−１，４，６ ，７−チトラヒドロイミダゾ［４，５−ｅｌ［１，４］ジアゼピン−５，８−ジ オン、２−ブチル−１−［４−（（１−カルボキン−１−（２−クロロフェニル ））メトキシ］−３−プロピルフェニル］メチル−１，４，Ｇ、７−チトラヒド ロイミダゾ［４、５−ｅｌ　［１、４１ジアゼピン−５，８−ジオン。 一般式Ｉの化合物の一般的な調製法 次の第１部、第■部で述べる方法は式Ｉのアンギオテンシン■拮抗物質調整法を 示している。式Ｉの拮抗物質に対し数種の一般的なアプローチがあり、各々の拮 抗物質の調製には各々に適用し得る方法があるというのが一般的な原則である。 次に示したアプローチの幾つかは式Ｉのある種の拮抗物質の調製に適用できるま でに到っていない。 式Ｉの拮抗物質は、上述の式■によるヘテロ環構成要素、および窒素原子の所で ヘテロ環構成要素に付けられる置換ベンジル置換基から成る。式Ｉの拮抗物質へ のアプローチとして一般的に適用されているものに次の２つがある：１、式Ｉで 既に述べたようにヘテロ環は次の第１部に示す方法にに従って調製し、次に窒素 原子部で置換ベンジルＩ＼ロゲン化物または偽ハロゲン化物でアルキル化し、ア ルキル化へテロ環を得る。次に示すように図式では、このアルキル化剤はし１ｆ しば“Ａ　ｒ　ＣＨ２Ｑ　”で表わされる、ここでＱはハロゲン化物（−ＣＬＢ ｒ、Ｉ）または偽ハロゲン化物（−０Ｍ　ｓ　。 ＯＴｓ、０Ｔｆ）。また時には、アルキル化がへテロ環の２つ以上の窒素原子部 で起こることもある。この場合には、所期の産物を遊離するには分別結晶または クロマトグラフによる分離が必要となる。時には、アルキル化段階で式■の完全 集合型拮抗物質が産生される、但し、アルキル化剤またはへテロ環にある官能基 が保護された形で存在し、合成を完成するために脱保護段階を通らなければなら ない場合はこの限りではない。また時には、アルキル化が置換ベンジルハロゲン 化物または偽ハロゲン化物じＡ　ｒ　ＣＨ２Ｑ　’　）で果される。しかしこの 場合、アルキル化段階は後続段階として式Ｉの拮抗物質の置換ベンジル成分を集 合させる必要がある。式Ｉの拮抗物質の調製に用いられるアルキル化段階とその 後続段階については第■部で述べる。 ２、式■の拮抗物質へのもう一つのアプローチとして、ヘテロ環成分の調製の始 めまたは調製中に置換ベンジル成分が導入される、このアプローチの経路につい ては次の第■部で表わす。 この一般的なアプローチが用いられる場合のほとんどで、ヘテ０環の合成中に導 入される置換ベンジル成分は、処方Ｉの拮抗物質の合成を完了するために、更に 合成転換を受けなくてはならない。第■部の図式にみられる通り、この置換ベン ジル成分は“−ＣＨ２Ａ　ｒ−で表わされ、通常、置換ベンジルハロゲン化物ま たはＡ　ｒ　ＣＨ２Ｑ　（ここでＱはＣＩ、ＢｒＳ　Ｉ、Ｆ−。 ＯＴｓ、ＯＭｓなどである）で表わされる偽ハロゲン化物で行われるアルキル化 段階によって導入される。第１部に述べたアルキル化へテロ環の調製で有用とな る置換ベンジルハロゲン化物または偽ハロゲン化物については表１にまとめであ る。これらのベンジルハロゲン化物または偽ハロゲン化物が購入できない場合は 、第■部に記載する方法、あるいは標準的な有機化合物の合成手順に従って作成 する。式Ｉの拮抗物質の合成を完了するのに必要な後続段階については第り部で 述べる。 本発明化合物は当業界で知られている方法を用いて分割される。ジアステレオマ ーにある塩、または鏡像異性体であるエステルが分離され、希望の化合物はより 活性の立体異性体となる。 本発明の範囲内に、本発明化合物や薬理的に容認し得る本化合物の塩とプロドラ ッグ体が含まれる。 ノヨ」 図式に使用した略語と例は表３の通りである。 ＮＢＳ　Ｎ−ブロモスクシンイミド ＡＩＢＮ　アゾ（ビス）インブチロニトリルＤＤＱ　ジクロロジシアノキノン Ａ　Ｃ２０無水酢酸 ＴＥＡ　トリエチルアミン ＤＭＡＰ　４−ジメチルアミノピリジンＰＰｈ３　トリフェニルホスフィン ＴＦＡ　）リフルロ酢酸 ＴＭＳ−Ｃ１塩化トリメチルシリル Ｔｍ　イミダゾール Ａｃ５Ｋ　チオ酢酸カリウム Ｐ−ＴｓＯＨＰ−１ルエンスルホン酸 ＦＭＯＣ−ＣＩ　塩化９−フルオレニルメチルオキシＤＭＦ　ジメチルホルルア ミド ＨＯＡ　ｃ　（Ａ　ｃ　ＯＨ）　酢酸 ＥｔＯＡｃ　（ＥｔＡｃ）酢酸エチル ＨｅＸ　ヘ牛サン ＴＩ（Ｆ　テトラヒドロフラン ＤＭＳＯジメチルスルホキシド Ｍ　ｅ　ＯＨメタノール １ＰｒＯＨイソプロパツール ＴＢＤＭＳ　ｔ−ブチルジメチルシリルＯＴｆ　０８ｏ２ＣＦ３ ｐｈ　フェニル ＦＡＢ−ＭＳ　急速原子衝撃質量分光検査ＮＯＥ　核オーバーハウザー効果 Ｓ　Ｌ　Ｏ２シリカゲル ｔｒｉｔｙｌ　トリフェニルメチル Ｂｎ　゛　ベンジル 第１部：処方■によるヘテロ環の調製 Ａ、イミダゾー５．６．７員融合（ｆｕｓｅｄ）　へテロ環イミダゾ−５，６， ，７員融合へテロ環の調製は後述の図式に示されている。されらの系を調製する ために数覆の経路を用いγこ。第時には、合成の初期でイミダプル環の閉環を行 い、最終段階で５．６．７員融合環を作り出すようにするのも有利な方法であっ た。 イミダゾ−５員融合へテロ環 式Ｉの化合物で１．、−ＡＩ　−Ａ２−Ａ３−は、イミダゾ−５−融合系を生成 するための「発明の詳述」の（ａ）−（ｄｄ）で定義した３原子系列を表わす。 この化合物は次に示す反応と手段を用いて合成することができる。反応はＪ転換 をもたらすのに適した試薬と諸材料に適合する溶媒中で果される。構造式のへテ ロ環やその他の部分にみられる官能基数は所期の化学転換と矛盾するものではな いということは有機合成の当業者には理解されていることである。使用した反応 と手技に依って、これは、合成順序と、所定の保護基の使用とそれに続く脱保護 に違いがある。 また、生成される個々のイミダゾ融合５員へテロ環に依って、結晶階段と、使用 される個々の開始材料に関して、異なる手法が使用される。 本発明の化合物のｍ製に用いる開始材料は生成されるヘテロ環の性質に依って変 わる。多くの場合、ヘテ０環の調製は適切に官能化された５員ヘテσ環から始め 、閉環を行い、イミダゾ融合二環式環系が得られる（反応図ｌ−１−Ｉ−４を参 照）、あるいは適切に官能基を与えた置換イミダゾールを開始材料として、閉環 し、イミダゾ−融合５員環ヘテロ環を得る（反応図５−７参照）、経路の個々の 選択は生成される二環式の環系の性質と、開始材料の人手法とに左右される。 １例のアプローチ（反応図ｌ−１）は、入手し易い２のようなりｉｃ−炭素結合 二トロとアミノ官能基をもつ単環式誘導体から始める。あるいはモノニトロ誘導 体９をヒドロキシラミンで反応させて調製することもできる。化合物２は、接触 水素添加または、Ｓ　ｎ　Ｃ＋　２での反応を経てジアミノ誘導体ユを得る方法 などを含む種々の方法のうちいずれか１つで還元することができる。このような 誘導体は不安定なことか多く、適切なカルボン酸やニトリル、イミノ酸エステル 、チオイミノ酸エステル、アミジン、オルトギ酸をそのまま、あるいは開始材料 と試薬、例えばポリリン酸、エタノール、メタノール、炭化水素溶媒、更に必要 なら接触量の酸と両立可能な適切な溶媒中で反応させることによりイミダゾ融合 へテロ環４　（Ｅ−単結合）へと閉環することが可能である。 反応図１−１には示されていないが、３から得られる一般構造式４　（Ｂ−単結 合）をもつ化合物へのアプローチとして可能なもう１つの例として　（ｕＩＩ、 ニトロベンゼン、ジシアノジクロロキノン（Ｄ　Ｄ　Ｑ）等の酸化剤の存在下で ３を特定のアルの閉環は、ＫｏＨ，に２ＣＯ３のような塩基の存在下で、Ｃ８Ｃ ８Ｃ１ＣＯＣｌ２、ＮＨ２Ｃ０ＮＨ２、アルキ２　ゝ　２　ゝ ルクロロギ酸、ジアルキル炭酸、シアン酸カリウムのような試薬で処置すること により果たされる。５　（Ｂ−０）への別の経路として６ａ、　６ｂのようなり ｉｃ−アミノカルボン酸を使用し、アシルアジド、ヒドロキシアミド、Ｎ−ハロ アミドのような６ａ、　ｅｂの誘導体で、ＣｕｒｔｉｕｓまたはＨｏｒｒｗａｎ 転位を紅で、５へ転換することかできる。二環式誘導体二からタイプ±（Ｂ−０ またはＳ）の化合物を得るには、アルキルハロゲン化物アルキルメシレート、ア ルキルトシレート、トリアルキルオキソニウム塩、ジアゾメタンでアルキル化を 行えばよい。Ａｌ−Ａ２−Ａ３−全体が−Ｎ−Ｃ（ＣＨ３）−Ｎ　（ＣＨ３）　 −である時に例として用いた４　（Ｂ−単結合）への別のアプローチは、２を塩 化アシル、または無水アシルでアミノ官能基をアシル化し窒素アミド化合−」」 Ｌ凰−一」二 ム 先 Ｑ＝　東四　−脱離−（艮　（クジえ、２°Ｃ１・　Ｂｒ、！、シメシルス・； ａ−トシレ窒素基を還元することにより８が得られ、これが、加熱または酸触媒 作用、あるいはその両方により、シクロ脱水素反応を経て閉環し４を得る。 イミダゾ融合へテロ環４は、幾つかの方法のうち１つで、Ａ　ｒ　ＣＨ２Ｑ　（ ＱはＣＩ、Ｂｒ、Ｉ、Ｏ−メシル、０−トシルのような適切な残基を表わす）で アルキル化する。１つの方法としては、溶媒として無水性ジメチルホルムアミド （ＤＭＦ）中でＭＨ（Ｍ−Ｌ　ｉ、Ｎａ、にのいずれか）を用いるか、あるいは 、溶媒としてのメタノール、エタノール、あるいはｔ−ブタノールのような適切 なアルコール中で、ナトリウムまたはカリウムのメトキシド、エトキシドまたは ｔ−ブトキシドのような金属アルコシトを用いて土を処置して、丘のアルカリ金 属基を形成する。次にＤＭＦ、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、テトラヒド ロフラン（ＴＨＦ）といった無水性非プロトン性溶媒中で上述の４の塩を溶解し 、これをアルキル化剤Ａ　ｒ　ＣＨ２−Ｑ　Ａ　ｒ　ＣＨ２Ｑの調製は次に示す ）を用い、２０℃〜溶媒還流温度で、１〜２４時間反応させることによりアルキ ル化が果される。 ヘテロ環系の置換基が非対称的ヘテロ環となる場合はアルキル化により、位置異 性体の混合体が生じる。これらの位置異性体は、明白な物理化学的、生物学的特 性を有し、多くの場合、クロマトグラフィまたは結晶化、あるいはその両方とい った従来の分離法を用い、分離、精製が可能である位置異性体混合体の分離が従 来の方法では困難な場合には、混合体を通常の分離法にかけやすくなるように適 切な誘導体転化するとよい。各々の位置異性体の識別は核オーバーハウザー効果 （ＮＯＥ）ＮＭＲ法、　ＣＮＭＲ法（ｅ、ｇ、ビシナル１３ｃ　ｌＨ結合定数） 、または単一結晶Ｘ線結晶法によって行われる。 アルキル化反応により生成された位置異性体の相対量は使用塩基の性質（ヘテロ 環のアルカリ金属塩が一般に使われるが、位置異性体比は、トリエチラミン、ジ イソプロピルエチラミン、炭酸カリウム、二炭酸ナトリウムといった弱塩基の存 在下でヘテロ環を使うことにより、ある程度変えることができる）や、反応に使 用する溶媒の性質など幾つかのファクターから影響を受けることに留意する必要 がある。 別のアプローチ（反応図！−１に示されている）として、まずモノ窒素誘導体２ から始める。これをＡ　ｒ　ＣＨ２側鎖をもつ置換ヒドロキシアミンで反応させ 、１０を得る。この窒素官能基を還元し、ＶｊＣ−置換ジアミン旦を得るこれを 普通の方法で閉環する。これによりＡ　ｒ−ＣＨ２側鎖を位置選択的に二環系に 導入することが可能となる。 この発明の化合物へのアプローチの変法を反応図Ｉ−２で示でアシル化し、アミ ド誘導体１３を得る。このアミド化合物を、し、アルキルアミノ誘導体１４を得 る。更にこれをイソアミル亜硝酸塩でニトロソ化し、１５を得る。このようなア ルキルアミノニトロソ誘導体は、例えばＡＩ　−Ａ２−Ａ３全体が−Ｃ（ＣＨ） −Ｎ−Ｎ　（ＣＨ３）−の時はピリジン中で加熱してシクロ脱水和し、イミダゾ 融合二環式へテロ環三を得る。 変法として、閉環に先立って脛をアルキル化し、ｂｉｓ−Ｎ−アルキル化誘導体 ＩＢを得て、次にこれを加熱したどりジン中でシクロ脱水し、ブロックされた上 を得ることも可能である。生成される位置異性体の分離は従来のクロマトグラフ ィを用いて行う。 ＵをＡ　ｒ　ＣＨ２Ｑでアルキル化する方法も可能である。これからｂｉｓ−Ｎ −アルキル化誘導体１７が得られ、更にイソアミル亜硝反応図１−３で更に本発 明化合物へのアプローチの変法を示す。このアプローチでは、開始材料はｖｉｃ −ブロモニトロへテロ環で、これを適切なモノアルキルアミンで反応させると１ ９が得られる。加熱してＭ　ｅ　ＯＨ／　Ｎ　ａ　ＯＨを用いて閉環を行うとＮ はＴｉＣｌ２、または５１２Ｃ１６で還元すると、イミダゾ融合二環式へテロ環 ４を得る。これから、既に、反応図Ｉ−１で述べたように、ごく普通に１に転換 する。 変法として、Ｉ８を適切なジアルキルアミンで反応させ、２１を得ることもでき る（これは適切な条件下で、Ａ　ｒ　ＣＨ２−Ｑで生成物の還元と分離を行うと １が得られる。 式１ｔｖ化合物（特ｔニーＡ’−Ａ２−Ａ３全体ｆｔ＜−Ｃ（Ｒ７ａ）−Ｃ（Ｒ ７ｂ）−５−である時）へのアプローチの変法として反応１−４がある。この場 合、開始材料は置換へテロ環２３とし、これをＡ　ｒ　ＣＨ２Ｑでアルキル化す ると晟が得られる。これをヒドラジン／亜硝酸および還流アルコール（ＨＯＲ’ 　）で処置し、中間体アシルアジドに関するＣｕｒｔｉｕｓ転位を経て２５を得 る。ポリホスフィン酸または他の酸性触媒で並の環化を行うと−Ｌ五］Ｌ−二二 反只・閏　− 反応図Ｉ−４で示されているこれらの転換に対する必要なヘテロ環前駆体は文献 にある手順を用いて得ることができる。文献中の調製法を参考にして、このイミ ダゾ融合二環式へテロ環の代表的な前駆体をリストアツブすると次の表４のよう になる。 ｉｓｏ、’４２’Ｐキソ・−−レ ｔｈＴ＾：　す７ソーー」し １ｓｏｔ８Ｉ；ａｚｏｌｅ　：　Ｉソシｒソールｄ；ａｗａｌｔ　：　シア’％ 　−ｊし調製させるペテロ環の性質や開始材料の利用の可能性によっては、本発 明化合物のなかには、閉環により適切に官能化されたイミダシル環から調製して 、式■の化合物を得るのが有利なものもある。いくつかの具体例は反応図１−５ 〜Ｉ−７に示されている。反応図６は、１Ｎ−，３１（−チェノ［２，３−ｄ　 ］イイミジルの置換位置異性体の調製方法を示している。置換イミダシル２６は 既に述べた方法でＤＭＦ中でＮａＨを使って簡単にアルキル化でき、次にこれを アルキル化剤Ａ　ｒ　ＣＨ２Ｑで生成されるアニオンを処置し、位置異性体２７ ａと２７ｂに分離可能な混合体を得る。２７ａと２７ｂは各々、Ｍ　ｎ　Ｏ２の ような適切な酸化剤でアルデヒドへ酸化する。更にこれを適切なｃｒｔｇｎａｒ ｄ試薬で反応させ、第二級アルコールを得る。これを更にＭ　ｎ　０２で酸化し て２８ａ　、　２８ｂを得る。こうして２７ａと２７ｂはケトン２８ａ　、　２ ８ｂに転換する。これらの異性体は各々、チオグリコル酸エステルと適切な還流 アルコール中の適切なアルコキシドにより各々のチェノ［２，３−ｄ］イミダシ ル２９に転換される（即ち、２８ａは３）１−チェノ−［２，３−ｄｌイミダシ ル２９ａ　、　２８ｂはＩＨ−チェノ−［２，３−ｄｌイミダシル位置異性体２ ９ｂとなる）。２９ａを鹸化するとカルホンして、Ｌ　ＩＡ　Ｉ　Ｉ（４で還元 してアルコール虹を得る。次に鹸化し、脱炭酸して３１ａ、ｂを得る。次にアル キルリチウム試薬を用いてアルキルカルボン酸をケトンに転化して３２ａ、ｂを 得る。 更に、中間体匠を前駆体として用い、置換ヒドラジン誘導体で結晶化することに より、１．６−シヒドローイミダゾー［４，５−ｃ　］ピラゾールシリーズに転 換し、匣を得る。同様に２１１ｂをイミダゾ［４，５−ｃ］　ピラゾールｌ＋ジ ヒドロシリーズ囮に転換する。 １　ｋ同　− へ応一　ニー５　（鞭さ） 同様にして、２８ｂを位置異性体２９ｂ　、　３０ｂ　、　３１ｂ　、　３２ｂ 　。 ３３ｂ　、　３４ｂに転化できる。 Ｒａｆｆ１ハロゲン（ＣＩ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ）Ｒ２２ａ　＝　Ｈ、アルキル、置換 アルキル、アリール、置換アリール Ｒ２３−アルキル、置換アルキル Ｒ２５−アルキル、置換アルキル ヒドロキシルアミンを用いて環化して、８Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄｌ−イソキ サゾルシリーズ（２８ａから開始）、または４Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄｌ−イ ソキサゾルシリーズ（２８ｂから開始）を得ることができる。 ラクトン誘導体３６ａ、ｂの調製は恐らく、反応図Ｉ−６に示したように位置異 性体３５ａ、ｂから完成することができる。この第三級アルコール開始材料は、 適切なＧｒｉｎａｒｄ試薬で２８ａ、ｂのようなケトンを反応させ（反応図Ｉ− ５参照）、続いてｔ−ブチルジメチルシリルクロライドでアルコールを保護する ことにより得られる。３５ａ、ｂのリチ化は、メチルクロロホルメートで反応さ せたリチオ誘導体とｔ−ＢｕＬｉで行う。こうして生成された中間体は酸で処理 してｔ−ブチルジメチルシリル保護基を取り除き、ラクトンへの環化を行う。脱 ブロックは反応図１で既述した通りに行う。 置換１，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ　］イミダシル４１への経路として可 能性のあるものを反応図１−７に示しである。ヨーロッパ特許出願第２５３．３ １０で記載されている方法で調製した官能性イミダゾール（またはその位置異性 体）をピリジン中でトシル塩酸で処置するとＯ−）シレートが得られる。これを Ｇａｂｒｉｅ１合成法（フタルイミドカリウムでトシレートを置き換え、次にヒ ドラジンでフタロイル基除去）によってアミノメチル誘導体に転換する。この中 間体を１．２−ｂｉｓ　（クロロジメチルシリル）エタン処置でブロックし、中 間体３８を得る。ブチルリチウムとＤＭＦ処置でリチ化と次のホルミル化とを完 成し、中間体３９を得る。次いで酸触媒下で環化し、ピロロ［３，４−ｄ　］イ ミダシル誘導体４０を得る。この化合物４０をアルキル、アシル、スルホニルハ ロゲン化合物で処理し、ピロロ環窒素をブロックする。既述の条件下で酸により ブロックを排除すると所期の４１が生じる。 −Ａ　−Ａ　−全体が−Ｃ（Ｒ２２）　−Ｃ（Ｒ２２）　−０−および−Ｏ−Ｃ （Ｒ２２）　−Ｃ（Ｒ２２）−である式Ｉの化合物）の調製は、反応図Ｉ−１で 示されている±から１への転換につし）での一般的手順を用いて、適切な７０［ ２，３−ｄ　］イミダシル［Ｃｈｅｍ。 化すると得られる。 −」（１二１−一二」 Ａｒ＝置換フェニル　Ａｒ”＝脱保護ＡｒＴＢＤＭＳ＝ｔ−ブチルジンチルシリ ルＬ＆」　− Ｒ”　ヨ　了ＩＬ／　Ｎ　ルｎ　７ン７Ｌ／□７ノピルスル訴シルベンズイミダ シル （式１．Ａ５は単結合、−Ａ１−Ａ２−Ａ３−Ａ４−は上記の（ｒ）で定義され たものとする） 本発明の概説で定義したように、（−Ａ１−Ａ２−Ａ３−Ａ４−）が４原子系列 である式Ｉの化合物は次に述べる反応と手技を用いて合成することができる。反 応は使用する試薬と材料に適切で、また転換を行うのに適した溶媒中で果される 。有機合成の当業者からは、ベンゾイミダシルや他の構造部分にある官能性は提 案された化学転換に一致するものであることは理解されている。反応や使用する 技法に依って、合成段階の順序変更、必要とした保護基の使用とそれに続く脱保 護、ベンズイミダシルのイミダシル部分の窒素部でアルキル化を可能にするため に使われるアルキル化剤のベンジル位置の活性化が必要となる。 −」ニＬ＠− （Ｑ−工、　Ｂｒ、　ＯＭｒ、　０Ｔｓ）反応図Ｉ−８で示すように式（３）の 化合物は適切に保護されたベンジルハロゲン化物トンレート（ＯＴｓ）、メシレ ート（０Ｍ　ｓ　）誘導体（Ｚ）を用いて、ベンズイミダシル（１）のアルカリ 金属塩（ベンズイミダシルの調製は反応図１−９〜■−１２に記載）を直接アル キル化して調製できる。塩は無水性ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中でＭＥ　 （Ｍはリチウム、ナトリウムあるいはカリウム）を用いるかあるいは、溶媒とし てメタノール、エタノール、ｔ−ブタノールのような適切なアルコール中で、ナ トリウム、あるいはナトリウム又はカリウムメトキサイド、エトキサイドまたは ｔ−ブトキシサドのいずれかの金属アルコキシドで処置することにより、調製で きる。アルキル化は一般には、ＤＭＦやジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）とい った双極性非プロトン性溶媒中でベンズイミダシルの金属塩を溶解し、それを２ ０℃から溶媒の還流温度までとし、１〜２４時間かけてアルキル化剤で反応させ ると得られる。 ベンジン環の置換基が非対称性のベンズイミダシルとなった場合は、アルキル化 により、生成物として２つの位置異性体の混合体、式３ａ、３ｂが産生される。 この位置異性体は明白な区別可能な物理化学的、生物学的特性を有し、多くの場 合、クロマトグラフィ　（フラッシュカラムクロマトグラフィ、中圧ｉ＆相クロ マトグラフィ　（ＥＰＬＣ））または結晶法、あるいは両方というような従来の 分離法を用いて分離、精製を行うことができる。位置異性体の分離が従来の方法 では困難な場合は、混合体を適切な誘導体に転換すると通常の分離法で分離する ことができる。異性体の構造上の評価はプロトンＮＭＲ１核オーバーハウザー効 果（ＮＯＥ）法、Ｘ線結晶法で行う。 −−く　・ 開始材ベンズイミダシルは文献ＣＰ、Ｎ、Ｐｒｅｓｔｏｎ、ヘテロ環化合物の化 学、第４０巻、第１部、２１〜２４Ｂ（１０１）　、およびそこに記載の参考文 献〕に記載されている標準手順の１法を用いてすぐにｍ＆／できる。ベンズイミ ダシルを害る変法については反応図Ｉ−９で概説していく。最も広く用いられて いる開始材料である０−７二二レンジアミン（１１）は、金属−酸還元、触媒還 元といった標準的還元法を用いて各々の０−ニトロ−アニリン（匹）から簡単に 調製することができる。次に、置換または非置換間（ＰＰＡ）の存在下でカルボ 酸（貝）を０−フェニレンジアミンで反応させ、ベンズイミダシルの生成物（■ ）を得る。ベンズイミダシル（１７）も、酸化体として第二銅塩を用いて（ＲＪ ｅｉｄｅｎｈａｇｅｎ、Ｃｈｅａ、Ｂｅｒ、　６９．２２６３（１９３Ｇ）　］ 　］ｏｏ−フェニルジジアミとアルデヒド（１６）から調製できる。 −入一配」Ｌ−一す江 ２の位置にアリールとへテロアリール基をもつベンズイミダシルは反応図１−９ に示す方法を用いて調製できるが、反応図ｌ−１０はこのクラスの化合物の合成 に、もっと通している方法の概略を示すものである。Ｎ′−了り−ルーＮ−ヒド ロキシアミジン（Ｌｇ：Ｒ−ＯＨ）はピリジンまたはトリエチルアミン中でベン ゼン−スルフォニル塩酸を用いるおだやかな条件下で環へイボクロライドナトリ ウムで酸化することができ、１９が生成される［Ｖ、Ｊ、Ｇｒｅｎｄａ、Ｒ，Ｅ 、Ｊｏｎｅｓ、Ｇ、Ｇａｌ　、Ｍ、Ｓｌｅｔｚｉｎｇｅｒ；Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅ 履、、３０，２５９．（１９８５）　］変法と１２で、反応図１−１０で示され ているように、０−フェニレンジアミン（１１）をＮ−エトキシカルボニルチオ アミド（２ｏ）で反応し、２−置換ベンズイミダシル（２１）を多量に得る。本 法は酸触媒の使用を避ける。試薬（２０）はエトキシカルボニルインチオシ７ネ ートと単純芳香族化合物またはへテロ環化合物またはアルキルマグネシウムハロ ゲン化物から一気に得られる［Ｂ、Ｇｅｏｒｇｅ、Ｅ、Ｐ、Ｐａｐａｄｏｐｏｕ ｌｏｓ：　Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｓ、、４１．９８２（１９７６）］。 反応性メチル基（例えば、２−ピコリン）を含むペテロ環化合物も高温で硫黄の 存在下、０−フェニレンジアミンで反応させ、２−反　目　− 反応図ｌ−１１で概略が示されているように、２−アルコキシ置ンは簡単に０− フ二二レンジアミンとホスゲンまたはウレアから調製できる［Ｋ、Ｈｏｆｉａｎ ｎ、　ｒイミダシルとその誘導体、第１部」、Ｗｉｌｅｙ−１ｎｔｅｒ−３ｃｉ ｅｎｃｅ、Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ　１９５３年Ｐ、２８５−２９１］　、炭酸エステ ル、ジエチルピロ炭酸、Ｎ、Ｎ−カルポニルジイミダゾル、Ｎ、Ｎ−ジエチルカ ルバミルクロライドもこの反応に用いることができる。ホスゲンの反応は親ジア ミンの代りに、Ｎ、Ｎ−ｂｉｓ−トリメチルシリル（ＴＭＳ）誘導体（２３）を 使用することで明らかに容易となる［Ｌ、Ｂｉｒｋｈｏｒｅｒ、Ｈ，Ｐ、Ｋｕｈ ｌｔｈａｕ、Ａ、Ｒｌｔｔｅｒ。 反応図１−１２で示すように、２−アルキルチオアルキル置換べを反応させて調 製できる。２−クロロアルキルベンズイミダゾルカルボン酸から調製できる［Ｗ 、Ｋｎｏｂｌｏｃｈ、　Ｃｈｅｉ、Ｂｅｒ、、９１．２５５７（１９５ｇ）］。 変法として、化合物Ｕも２−チオアルキル誘導体（！りから簡単に調製できる［ Ｅ、Ｓ、Ｍｉｌｎｅｒ、　Ｓ、５ｎｙｄｅｒ、Ｍ、Ｍ、Ｊｏｕｌｌｉｅ。 イミダゾ−〇−融合へテロ環 （式ＩＳＡ　は単結合、−Ａ１−Ａ２−Ａ３−Ａ４−は４原子連続、発明概説で 定義されている） 式Ｉの化合物で−Ａ１−Ａ２−Ａ３−Ａ４−は発明概説で（ａｋ）から（ｂｙ） までで定義されている。この化合物は次に述べる反応と技法を用いて合成するこ とができる。反応は使用する試薬と材料に適切で、また転換を行うのに適した溶 媒中で果される。有機合成の当業者からは、ヘテロ環と使用されている反応基中 にある官能基は、行われている化学転換に整合するものであることは理解されて いる。反応や使用する技法に依って、最適量を得るには合成段階の順序の変更、 または保護基とそれに続く脱保護の用い方の変更が必要となる。 反応図Ｉで示されているように、式Ｉの化合物は、適切な保護ベンジルハロゲン 化物、トシレート（ＯＴｓ）やメシレート（ＯＭ　ｓ　）誘導体（２）を用いて ヘテロ環のアルカリ金属塩を直接アルキル化して調製することができる（ヘテロ 環の調製は反応図３〜６を参照）。塩は無水性ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ） 中でＭＥ（Ｍはリチウム、ナトリウムあるいはカリウム）を用いるかあるいは、 溶媒としてメタノール、エタノール、ｔ−ブタノールのような特定のアルコール 中でナトリウムあるいはカリウムのメトキサイド、メトキサイドまたはｔ−ブト キサイドのいずれかの金属アルコキシドで処理することにより調製できる。アル キル化は一般には、ＤＭＦやジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）といった双極性 非プロトン性溶媒中でヘテロ環の金属塩を溶解し、それを２０℃から溶媒の還流 温度までとし、１〜２４時間かけてアルキル化剤で反応させると得られる。　置 換基または６員環のへテロ原子の位置、あるいはその両方が対称的に配列されて いない場合は、イミダシル窒素でのアルキル化により　ＮｌとＮ３アルキル化か らの生成物として一般に２つの位置異性体の混合体を産生ずる。これらの位置異 性体ＩとＩａは明白に区別できる物理化学的、生物学的特性を有し、多くの場合 、クロマトグラフィ　（フラッシュカラムクロマトグラフィ、中圧液相クロマト グラフィ高性能液相クロマトグラフィ）、または結晶法、あるいはその両方とい うような慣用の分離法を用いて分離、精製を行うことができる。位置異性体の分 離が従来の方法では困難な場合は、混合体を適切な誘導体に転換すると上述の分 離方法で分離することができる。異性体の構造上の評砺は核オーバー・・ウザー 効果（ＮＯＥ）、ＩＨ１３ｃ結合ＮＭＲ法、Ｘ線結晶法で行う。 ６員へテロ環の潜在的アルキル化のおそれがある時、適切な保護基を用いること により避けることができる。 タイプ（１）のへテロ環は文献中に記載されている標準的な手順で調製すること ができる［Ｊ、Ａ、ＭｏｎｔｇｏｓｅｒｙとＪ　、Ａ、５ｅｃｒ４ｓｔ■「分り 易いヘテロ環の化学」第５巻；　Ａ、Ｒ，Ｋａｔｒｊｔｓｋｙ、Ｃ，ＷＲｅｅｓ 　Ｅｄｓ、、ＰｅｒｇａＩｌｏｎ　Ｐｒｅｓｓ　１９１１１４；Ｐ２Ｓ５〜５９ ７．６３１〜６５８　；そこに記載の参考文献コ反応図１−１３に示されている ように、最も広く使用されている開始材料は６員ヘテロ環ｖｉｃ−ジアミン（９ ）である。融合イミダシル（１０）は、適当なカルボン酸、ニトリル、イミド酸 エステル、オルトエステルで直接、あるいは、開始材料および試薬に適合する特 定の溶媒、例えばポリリン酸、エタノール、メタノール、炭化水素などの溶媒中 で、（９〕の縮合を行い、またもし必要なら触ａｔｔの酸を用いて縮合を行うこ とで調製できる。銅（１１）、ニトロベンゼン、２．３−ジクロロ−５，６−ジ ンアラ−１，４−ベンゾキノン（Ｄ　Ｄ　Ｑ）のような酸化体を用いて適切なア ルデヒドでジアミン（９）を反応させて形成されたイミンの酸化からもへテロ環 （ｌＯ）が得られる。 Ｃｏ）は、加熱するだけ、または酸性または中性条件下でキシレンのような溶媒 中で高温で、融合イミダシル（１０）に転換させることができる。 イミダゾ［４，５−ｂｌ　ピリジン環の６の位置でのハロゲン化はＢｒ２、また はＮ−ブロモスクシンイミドを用いて行う。７の位置でのハロゲン化は対応のイ ミダゾピリジン−４−オキシド（イミダゾピリジンをｍ−クロロベルベンゾイッ ク酸のような過酸で反応させて調製）をＰＯＣｌ３で反応させて得る。７の位置 が水素以外に置換されると、４（ｖ）−オキシド前駆体の５の位置のハロゲン化 はＰＯＣｌ３の処置で起こる。塩化物はＨＯＡのような溶媒中で、ＨＢｒまたは Ｈｌで処置することにより、各々臭素またはヨウ素で買換され得る。 ２−アルキル−イミダゾ［４，５−ｂｌ　ピリジンは、シアン化物（加水分解し てカルボン酸を得る）、アミン、銅アルコキシド、トリアルキルホスファイト、 チオレートといった核試薬によって５．６．７位のハロゲン置換によって置換す ることができる。 また、特に臭素やヨウ素などハロゲンの置換は、ニッケル、パラジウム、ルテニ ウム、プラチナのような適切な金属触媒の存在下で、アルキル鉛やアリール鉛ハ ロゲン化物、またはモノアルキルアリールホスニットといったカップリングパー トナ−で反応させると得られる。ハロゲン置換がのろかったり、酸性プロトンの ため複雑となっている場合には、イミダゾピリジンは、ベンジルや他のアリール メチル基によって１．　３．４の位置で保護される。 ７−メチル−２−プロピルイミダゾ［４，５−ｂｌ　ピリジン−５−カルボン酸 または２−エチル類似体の調製は、７−メチル−２−プロピルイミダゾ［４，５ −ｂｌピリジンまたは２−エチル類似体からｍ−クロロ−ベロキシ安息香酸で処 置して、Ｎ−酸化物を得る。次にＰｏＣｌ３で処置して５−クロロ十メチルー２ −プロピルイミダゾ［４，５−ｂコ　ピリジンまたは２−エチル類似体が得られ る。次に塩化物は、５−クロロ−７−メチル−２−プロピルイミダゾ［４，５− ｂｌ　ピリジンまたは２−エチル類似体を酢酸中でＨＢｒで反応させることによ って臭酸と交換される。得られた５−ブロモ−７−メチル−２−プロピルイミダ ゾ［４、５−ｂｌ　ピリジンまたは２−エチル類似体はＤＭＦ中でＮａＨで処置 し、次にベンジル臭化物で処置すると３−ベンジル−５〜ブロモ−７−メチル− ２−プロピルイミダゾ［４，５−ｂｌ　ピリジンまたはその対応２−エチル類似 体が得られる。 次にこれを加熱したピリジン中でＣｕＣＮで処置すると３−ベンジル−５−シア ノ−７−メチル−２−プロピルイミダゾ［４，５−ｂｌ　ビリ樹ｆＫ　’多７・ Ｉフル六゛）でガ応六仕Ａこ２により１２力）ら生成点れる一ジンまたはその対 応２−エチル類似体が得られる。シアノ化合物をＨ２Ｓ０４−Ｈ２Ｏで処置する ことにより、３−ベンジル−７−メチル−２−プロピルイミダゾ［４，５−ｂｌ 　ピリジン−５−カルボン酸またはその対応２−エチル類似体へ加水分解する。 この酸をＭｅＯＨ−ＨＣＩで反応させてエステル化する。ベンジル基を、触媒と してＰｂ（ＯＨ）２を用いて、ＭｅＯＨ−ＨＣｌ溶液中で１　ａｔＩＩで水素化 する。この化合物を前述の方法でアルキル化し、生成物メチルエステルを水酸化 物で処置してカルボン酸に転換する。 反応図ｌ−１４で示されているように、タイプ１２と１３のへテロ環の調製法は 、水酸化カリウムや炭酸カリウムのような塩基の存在下で、ウレア、ホスゲン、 シアン酸カリウム、アルキルクロロホルメート、ジアルキル炭酸、二硫化腹素と いった試薬でジアミン（９）を処置することである。アミノ酸１４と１５は、ア シルアジド、ヒドロキシアミド、Ｎ−ハロゲンアミドのような適切な誘導体をＣ ｕｒｔｉｕｓ　、　ＨｏｆＴｉａｎ転位法に従って１３に転化させるタイプ１６ （Ｅ−硫黄または酸素）の二環式化合物は、中性または塩基条件下で、ハロゲン 化アルキル、メシル酸アルキル、トシル酸アルキル、トリアルキル−オキサニウ ム塩、または適ＶＪ　’ｊＬンノノノノＶ／Ｊノ（久ル）　（？　ｔｚ　ｗ　ｗ 　ｚ　＋ｗ　４ソＬＬｊＪワニｕｘ　ｃ　１ｖ　ｌ−。 はアルキルメカブチドを用いてクロロ中間体で置換反応させることにより調製す る。 タイプ９のジアミンは実に様々な方法で調製できる。例えばｂｌｓ−アミドまた はアミノアミドの加水分解、ジニトロ基、アミノニトロ基ヒドラジノ基、アジド 基の還流、ヘテロ芳香族）１０ゲン化物、またはアルコキシ基、チオ基、アルキ シルチオ基、ヒドロキシ基、アルキルスルホニル基の、アンモニアかアミンでの 置換、アシルアジドまたはアミドまたはアシドの転位ＣＣｕｒｔｉｕｓ、Ｈｏｆ Ｔａａｎ、５ｃｈｓ４ｄｒの転位法）がある。 ［Ａ、Ｓ、Ｔｏｍｃｕｆｃｉｋ、Ｌ、Ｎ、５ｔａｒｋｅｒ；　ｒ　ヘテロ環化合 物、ピリジンとその誘導体Ｊ　Ｐｔ３．Ｅ、ＫＩｉｎｇｓｂｅｒｇ　Ｅｄ、、Ｗ ＩＩｅｙ　Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、１９Ｂ２゜Ｐ５９〜６２、と記載の参考 文献ゴ、Ｎａｋａｇｏｓｅ　ｒヘテロ環化合物、ピリダジンＪ　Ｖｏｌ、２ｇ、 Ｒ，Ｎ、Ｃａ５ｔｌｅ、Ｅｄ、、Ｖｆｌｅｙ　Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ。 １９７３、　Ｐ５９７〜６０１、と記載の参考文献：　「ヘテロ環化合物、ピリ ミジンＪ　Ｖｏｌ、Ｌ６．Ｄ、Ｊ、Ｂｒｏｖｎ’Ｅｄ、ＪｆｌｅＦ　Ｉｎｔｅｒ ｓｃｉｅｎｃｅ、１９８５゜Ｐ２９９−３２５；Ｅ、５ｃｈｉｐｐｅｒ、＾、Ｒ ，Ｄａｙ、　Ｊ、Ａｓ、Ｃｈｅｓ、Ｓｏｃ、（１９５２）７４．３５０「わかり ゃすいヘテロ環化学Ｊ　Ｖｏｌ、５．Ａ、ＲＪａｔｒｊｔｓｋｙ。 記載の参考文献〕。 タイプ赳、艮のへテロ環がこれらの対応ジアミンから容易に調製できない場合、 またはこれらのジアミンが調製できない場合は、これに代る経路として適切な置 換イミダシルへの６員ヘテロ環の融合の方法をとる。この経路のうち２例が反応 図１−１５で示されている。例えば、イミダゾ［４，５−ｄコ［１，２，３］　 ）リアジセトアミドでの適切なイミド酸エステルの縮合により調製できる。イミ ダゾ［４，５−ｂｌ−ピリダジン（２０）はイミダゾジカルボン酸エステル（１ ９）をヒドラジンで処置して調製される。（２０）の酸化でピリダジンジオン（ ２Ｉ）が得られる。（２０）と（２Ｉ）での酸は、ハロゲン化物やチオンのよう な他の官能基体に転換できる。この官能基体はもっと精巧な系の合成に対する前 駆体である。〔「わかり易いヘテロ環化学Ｊ　Ｖｏｌ、５　Ａ、Ｒ，Ｋａｔｒｉ ｔｓｋｙ。 Ｃ，Ｉ／、Ｒｅｅｓ　Ｅｄｓ、、Ｐｅｒｇａｓｏｎ　Ｐｒｅｓｓ、１９８　；　 Ｐ５６７〜５９７．６３１−６５６．、その記載参考文献］。 人　＆１ｆｌ　− ηｎ狐岨ヒ反応条奇 Ｒ−ＣＮ、ＰＰＡ Ｌ＆ｌａ　ｅ註 謄 反応図ｌ−１６で示されているように、アミノイミダシルエステルとアミドはプ リンの調製のための多能な中間体である。この図もまた、アルキル化剤２が適切 な置換イミダシルにより反応を受けて、２２と２４を生成した後に６員へテロ環 の合成が成立することを描いている。 −人ｈｖｌｔ−ユ旦 ヘテロ環の還元形の調製は触媒還元、または適切なイミダシル前駆体からの合成 によって行われる。例えばヒスチジンとその誘導体がホルムアルデヒドと反応し て部分的な飽和イミダゾ［４、５−ｃコピリジンを生成する［ｃｆ　、Ｎｅｕｂ ｅｒｇｅｒ、Ａ、Ｂｉｏｃｈｅｌｌ、Ｊ、　。 イミダゾ−７員融合へテロ環 式Ｉの化合物で−Ａ１−Ａ２−Ａ３−Ａ４−Ａ３−力（発明概図 ｌ−１７〜ｌ−２３１ニー記載されて０るよう（こしてｓｇｔ　る。 」Ｌも−Ｌｌ？。 アルキル化の反応図ｌ−１７でめられているイミダ／／しく７）の調製は、ＥＰ Ｏ公開２５３，３１０で記載されているものを含め、文献中でよく知られている 多くの方法に従うこと力（できる。 Ａ本、Ａ木本がＮＨＣ０ＮＨＲ６またはＣ０２Ｒ７である化２　ゝ 合物を生成する有効な方法は図ｌ−１８で説明されて０る。 ｌ３−に江 Ａ’　がＮＨＲ６、Ａ木本がＣｏＮＨＲ６またはＣＯＲ７（Ｒ７−エチル）、Ｂ が単結合である時の中間体（１）の合成は、ベンジルハロゲン化物または“Ａ　 ｒ　ＣＨ２Ｑ　”　（ここでＱは図１−１９で概略されているように脱離基を表 わす）で表わされる偽ハロゲン化物でシアノアミジンをアルキル化することによ る。 エステルとなる。 図１−２０から得られる化合物（１９）と（２１）は更に、図ｌ−２１の方法で 表わされるようにチオール化合物へと転化される。 図ｌ−２１は、アミノ化合物（２２）への別の経路も表わしておりこれはＣＩの アジド置換とそれに続く水素化である。 Ａｌ−Ａ２−Ａ３−Ａ４−Ａ３で表わされる融合環へが′　６ ＮＲを含むような製品（１）の生成は、Ａ本とＡ＊＊が（ＮＨＲ、Ｃ０ＮＨＲ６ ）または（Ｃ０ＮＨＲ６，ＮＩ（である中間体から、トリエチルアミンのような 第３級アミア 存在下で、ＤＭＦ中でＱ−Ｃ（０）＝Ｃ（Ｒ）（Ｒ８）で（Ｉ）を処置して行わ れる、Ｑは脱離基で、へ口基であが好ましい。Ａ本またはへ木本がＣＯＲ７でＲ ７−Ｈであら生成物にあるＹは酸素である。図１−２２で中間体（１６）わした 転換は同様の置換ベンゾジアゼピンを合成するのにる転換と類似している。 図ｌ−２２も、Ｙ−ＮＲ’であるような製品（１）を生成する別の経路を示す。 この系では、Ｎ−保護アミノ酸は、アシルハロゲン化物、または、ジシクロへキ シルカルポジミド（Ｄ　ＣＣ）か（ベンゾトリアゾル−１−ｙ　Ｉ　）オキシト リス−（ジメチルアミノ）ホスホニウムへキサフルオロホスファ　ト（ＢＯＰ） のような標ネ 準カルボキシル活性試薬のいずれかを用いて、Ａ　またはＡ木＊がＮＲ６である ようなアシレート中間体（１）へと利用される。 カルボベンジロキシ（ｃ　ｈ　ｚ）　、ｔ−ブトキシカルボニル（ｔ−ＢＱＣ） のようなアミノ酸のＮ−保護基あるいはフルオロエニルエチルメトキシロキシ力 ルボニル（ＦＭＯＣ）基は標準ペプチド合成条件に従って除去される。最終環形 成段階としてこの中間体をアルコール溶媒中で加熱するかあるいは、イミダシル Ｃ０２Ｒ基を鹸化してカルボン酸を生成し、それをＤＣＣまたはポリリン酸のよ うなカルボキシル活性試薬で処置する。中間体（２３）で表わされているように 、ＡｆＦとへ零零がＳＨとＣｏ　Ｒ７であり、また環形成用試薬がＨＮＲ６Ｃ（ Ｒ７）（Ｒ８）ＣＨＣ１である場合は、上述の図ｌ−２２の転換方法に従い、Ａ Ｉ　、２−Ａ３．、−Ａ４　．５成分が次のような処方（１）の製品を生成する ことができる：Ａ１−Ａ２−Ａ３−Ａ４−Ａ３．＝ −ＣＯＮ（Ｒ）−Ｃ（Ｒ）（Ｒ８）−ＣＨＳ一５ＣＨＣ（Ｒ）（Ｒ）−Ｎ（Ｒ’ ）−ＣＯ−−ＣＯＮ　（Ｒ）　−Ｃ（Ｒ）（Ｒ１５）　−ＣＨＳ−一５ＣＨＣ（ Ｒ）　（Ｒ１５）　−Ｎ　（Ｒ１６）　ＣＯ−−Ａ　−Ａ　−Ａ　−Ａ　−Ａ　 が−ＣＯＮＣＲ６）−Ｃ（Ｒ）　（Ｒ）　−Ｃ（Ｒ９）　−Ｎ−であるような式 Ｉの製品の調製は図ｌ−２３で示されている。最終閉環は、脱水してアミンを生 じさせるのだが、ジオキサンのような不活性溶媒中、酢酸とモレキュラーシーブ の存在下で加熱するが、あるいは脱水剤としてポリホスホル酸を用いて閉環を助 ける。 」］糺に皿 バート■、一般式Ｉの置換ベンジル誘導体の調製。バートＩに記載された複素環 式化合物またはベンジル置換複素環式化合物を開始物質とした式Ｉの化合物の調 製法を、以下の図式および記述において示す。 式Ｉに示したように、置換ベンジル基を組み込んだアンジオテンシン■拮抗物質 の合成は、複素環式化合物の塩基（バート■に記述）および良好な脱離基を有す るベンジル化合物、ならびに式Ｉに示したような適切な置換基Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ １１、ＲＩ２、Ｘ、ＹおよびＺの存在下において達成することが可能である。 代替法として、式Ｉに従った構造を有する化合物は、置換基Ｒ９、Ｒ１０および Ｘを含むベンジル置換複素環式化合物から、Ｒ１１、Ｒ１２およびＺに置換基を 導入した中間生成物（例えば、置換α−ブロモフェニル酢酸エステル）との反応 により、いくつかの段階を経て合成することも可能である。ベンジル置換複素環 式中間生成物が最初に調製され、次いで式Ｉに記述された構造を有する化合物を 合成する後者の方法の例を、図式（スキーム）■−１，１−２およびｌｌ−３に 示す。式Ｉの化合物５を調製する場合は、図式■−１および実験の項の例１にお いてＢ−単結合、Ｒ１−ブチル基、Ｒ９、Ｒ１０およびＲｌ　１はＩ（、Ｘ−〇 、Ｙ−単結合、Ｚ−Ｃｏ　ＨおよびＲ１２−フェニル基となる。ＤＭＦ中で水素 化ナトリウムまたはカリウムｔａｒｔ−ブトキサイドのような強塩基により２０ −１００℃にて１−２４時間、２−ブチルベンズイミダゾールの脱プロトン化を 行った後、４−ベンジルオキシベンジルクロライドによりアルキル化することに よって保護されたエーテル２が得られる。次に水素およびＰｄ／Ｃ１Ｐｄ　（Ｏ Ｈ）　２／ＣまたはＰｉ／Ｃといった適切な触媒を用いた水素化分解によりこの ベンジルエーテルを除去すると、中間生成物フェノール３が得られる。次いでフ ェノール性のプロトンを引き抜き、フエラートを２−ブロモフェニル酢酸メチル でアルキル化するとエステル４が傳られる。最後にこのエステルを加水分解して 遊離酸５を得る。 こ 」」−二二 式Ｉの化合物１０を調製する場合は、図式ｎ−２および実験の項の例２において −Ａ−Ａ　−Ａ　−Ａ　−−−Ｃ（ＣＨ３）−ＣＨ−ＣＨ−Ｎ−、Ｂ−単結合、 Ｒ’ｍｎ−プロピル基、Ｒ９、Ｒ１［１およびＲ１１はＨ，Ｘ−０，Ｙ−単結合 、Ｚ−Ｃｏ　ＨおよびＲ１２−フェニル基となる。ＤＭＦ中で水素化ナトリウム により７−メチル−２プロピルイミダゾ［４，５−ｂ　］　ピリジン（６）の脱 プロトン化を行った後、４−ベンジルオキシベンジルクロライドで処理すること により化合物７が得られる。 水素化分解によりこのベンジルエーテルを除去するとフェノール８が害られる。 次いで水素化カリウムおよび１８−クラウン−６を用いてＤＭＦ中でこのフェノ ールの脱プロトン化を行った後、２−ブロモフェニル酢酸メチルを用いてアルキ ル化することによってエステル９が得られる。化合物９のアルカリ加水分解によ り遊離酸ＩＯを得る。置換２−ブロモフェニル酢酸エステルを用いてフェノール ８をアルキル化した後、エステルの加水分解を行うことにより、実験の項の例６ 　（Ｒ１２−２，６−ジクロロフェニル基）、例７　（Ｒ１２−２−二トロフェ ニル基）、例８　（Ｒ１２−２−シクロヘキシル基）、例９　（ＲＩ２−ｎ−プ ロピル基）および例１０（Ｒ１２＝ｏ−カルボキシフェニル基）に示した例のよ うにＲ１２が置換フェニル基である式■の化合物が得られる。 」」虹ニ一 式Ｉの化合物１５を合成する場合は、図式Ｉｆ−３および実験の項の例２４にお いて−Ａ’−Ａ２−Ａ３−Ａ’　−−−Ｃ（ＣＨ３）−ＣＨ−Ｃ（ＣＨ）−Ｎ− １Ｂ−単結合、Ｒ１−エチル基、Ｒ９、Ｒ１ｏおよびＲ１１はＨ，Ｘ−０，Ｙ− 単結合、Ｚ−ＣＯＨおよびＲ１２＝　２−メチルフェニル基と示される。 ＤＭＦ中で水素化ナトリウムのような強塩基を用いて５．７−シメチルー２−エ チルイミダゾ［４，５−ｂ　］　ピリジン（１１）の脱プロトン化を行った後、 ４−ベンジルオキシベンジルクロライドで処理することによりエーテル１２が生 ずる。水素化分解によりベンジルエーテルを除去するとフェノール１３が得られ 、次いでこのフェノールを水素化カリウムおよび１８−クラウン−６を用いてＤ ＭＦ中で脱プロトン化した後、２−ブロモ−２′−メチルフェニル酢酸メチルを 用いてアルキル化するとエステル１４が得られる。 化合物１４のアルカリ加水分解により遊離酸１５を得る。他の置換α−ブロモフ ェニル酢酸エステルを用いてフェノール１３を反応させた後、アルカリ加水分解 を行うと、実験の項の例２５（Ｒ１２−２−クロロフェニル基）、例２８　（Ｒ ”’−２−ブロモフェニル基）および例４０　ＣＲ１２−２−フェニルエチル基 ）といった、この一連の複素環式化合物に属する別の誘導体が得られる。 １１−匡シ 置換２−ブロモフェニル酢酸エステルは一般に、Ｒ１２が置換フーエニル基、Ｒ １１が水素、Ｙが単結合、Ｚがカルボン酸であることが望まれる場合、一般式Ｉ の化合物の合成に使用される。これらの置換２−ブロモフェニル酢酸エステルは 図式Ｕ−４に示したようにＨｅｌ　Ｉ−ｖｏｌｈａｒｄ−Ｚｅｌ　１ｎｓｋｙ反 応により置換フェニル酢酸（１６）より容易に調製される。代替法として、置換 ２−ブロモフェニル酢酸エステルは図式ｎ−５に示したようにベンズアルデヒド （１８）から得ることも可能である。トリメチルシリルシアニドと置換ベンズア ルデヒド（１８）の反応よりトリメチルシリルシアノヒドリン１９が得られる。 化合物１９を酸性エタノールを用いて処理するとヒドロキシエステル２０を生じ 、続いて四臭化炭素およびトリフェニルホスフィンを用いた反応により置換２− プロモフエニル酢酸エステル１７が得られる。 ｌｆｌ髭−■送 ＳコＬ運Σエト五 １Ｂ　１９ 式■により定義された、置換ベンジル部分を組み込んだアンジオテンシン■拮抗 物質の合成は、適切な位置に適切な置換基Ｒ９、Ｒｌ（１、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｘ 、ＹおよびＺのすべてを有する複素環式化合物を、良好な脱離基を有するベンジ ル型の中間生成物を用いてアルキル化反応（バート■に記述）することによって も達成すること力呵能である。一般にＲまたはＲＩＯのいずれかが水素原子では ない場合に好まれるこの手法を、図式■−６および実験の項の例３．４．２７− ３１．３３および４６に示す。水素化カリウムまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキ サイドのような強塩基を用いたＤＭＦ中でのｐ−クレゾール（２１）の脱プロト ン化、および、２−ブロモ−２−フェニル酢酸メチルを用いたアルキル化により エステル２２が得られる。Ｎ−ブロモスクシンイミドを用いた化合物２２のベン ジル性メチル基における臭素化により、アルキル化剤２３が得られる。ＤＭＦ中 で水素化ナトリウムを用いて５゜７−シメチルー２−エチルイミダゾ［４，５− ｂｌピリジン（１１）の脱プロトン化を行った後、臭化物２３と反応させ、生じ たエステルを加水分解すると酸２４が生成する。 」旨（＝」 図式ｎ−７に示すようにＲ１１位における置換を目的とする場合には、図式ｎ− ６に類似した方法が適用される。図式１１−６の化合物２２のようなエーテル中 間体は、ＴＨＦ中でリチウム−ビス（トリメチルシリル）アミドのような強い塩 基を用いて脱プロトン化し、次いでハロゲン化アルキルまたはメシレートのよう なアルキル化剤と反応行う。この場合、エーテル２２に由来する陰イオンがヨウ 化メチルと反応することにより、アルキル化生成物２５が得られる。化合物２５ のＮ−ブロモスクシンイミドとの反応により臭化物２６が得られ、これはその後 パートＩからの複素環式化合物をアルキル化する際に使用される。図式Ｉｆ−７ に臭化物２６を用いた複素環式化合物６のアルキル化の後、エステル加水分解に より酸２７が得られれる過程を示す。 −４丞−＝皿 式Ｉの化合物３２を合成する場合は、図式ｎ−８おいて−Ａ１−Ａ２−Ａ３−Ａ ’　−−−Ｃ（ＣＨ）−ＣＨ−Ｃ（ＣＨ）−Ｎ−、Ｂ−単結合、Ｒ１−エチル基 、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１はＨ，Ｘ−０、Ｙ−ＣＨＺ−Ｃｏ　ＨおよびＲ１２ −フエニ２　ゝ　２ ル基と示される。この例ではｐ−ヒドロキシベンジルアルコール（２８）をアセ トン中で炭酸カリウムと共にブロモ酢酸メチルと還流した場合、フェノール性ヒ ドロキシル基において選択的にアルキル化される。残余の水酸基をｔｅｒｔ−ブ チルジメチルシリルエーテルとして保護した後、このエーテル（２９）をカリウ ム−ビス（トリメチルシリル）アミドのような強い塩基を用いて脱プロトン化し 、図式ｌｌ−７における中間生成物２２について示したと同様の手法によりアル キル化剤と反応させる。臭化ベンジルを用いてエーテル２９をアルキル化すると 、化合物３０が得られる。化合物３０をシリルエーテルにより加水分解し、得ら れたアルコールを臭素化することによりアルキル化剤（３１）が得られ、これは その後パートＩからの複素環式化合物をアルキル化する際に使用される。複素環 式化合物１１に由来する陰イオンのアルキル化の後、エステル加水分解により図 式ｎ−８に示され、実験の項の例４１に記載された酸３２が得られる。 図式ｎ−９は式Ｉの拮抗物質の調製法を示しており、ここでは−Ａ’−Ａ２−Ａ ３−Ａ’−−−Ｃ（ＣＨ３）−ＣＨ−ＣＨ−Ｎ−１Ｂ−単結合、Ｒ１−プロピル 基、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１ｊ口（Ｌ」 図式■−１０および■−１１は、−Ａｌ−Ａ２−Ａ３−Ａ４−＝−Ｃ（ＣＨ３） −ＣＨ−ＣＨ−Ｎ−１Ｂ−単結合、Ｒ１−ｎ−１０ビル基、ＲおよびＲ１０はＨ ，Ｙ−単結合、Ｒ１２がフェニル基、Ｚ−Ｃｏ２Ｈで、Ｘがメチンまたはメチレ ンのいずれか、の場合における類縁化合物の調製法を示す。最初にレフオルマツ キー反応を用いて図式ｎ−１ｆ）に示した開始物質からメチル３−ヒドロキシ− ３−（４−メチルフェニル）−２−フェニルプロパノエート（３９）を調製する 。ベンゼン中、ｐ−トルエンスルホン酸の存在下で加熱すると、化合物３９は脱 水してトランス−スチルベン誘導体４０となり、その後、化合物４０のベンジル 部分の臭素化によりアルキル化剤４１が得られる。水素化ナトリウムを用いたＤ ＭＦ中での複素環式化合物６の脱プロトン化と化合物４１による処理により、エ ステル４２が得られる。化合物４２のアルカリ加水分解により、生成物４３が得 られ、図式ｌｌ−１１および例１１に示すように、化合物４３のＸは置換基Ｒ１ ２とＺを有する炭素原子に二重結合したメチン基である（Ｒ１１は存在しない） 。化合物４３の触媒的水素化により、Ｘがメチレン基でＲＨが水素原子の誘導体 ４４が得られる（図式ｎ−ｔｔ；実験の項の例１２）。 ｓ４二二銭 ２ヱ：ｚ二二一二 ２がテトラゾール−５−イル基であること以外は化合物１０（図式Ｕ−２＞と同 一の置換基を有する、式Ｉの化合物４７の合成法を図式ｌｌ−１２に示す。メタ ノール中でエステル９を過剰のアンモニアに暴露すると対応するアミドが生じ、 次いでそのアミドをオキシ塩化リンおよびトリエチルアミンを用いて脱水すると ニトリル４５が得られる。還流トルエン中でのニトリル４５とトリメチルスタニ ルアジドの反応によりテトラゾール誘導体４６が生ずる。 」口（二二二 図式ｎ−１３は、化合物４６の構造に類似し、Ｒ１２が２−クロロフェニル基で あるテトラゾール類縁化合物（５２）の調製法を示す。 この合成法では、中間生成物４７のエステル基は、この置換ベンジル部分を有す る複素環式化合物のアルキル化（パートＩ）に先立って、ニトリルに変換する。 すなわち、メタノール中でのエステル４７とアンモニアの反応の後、アミド４８ の脱水を行うことによってニトリル４９が生ずる。ベンジル位の臭素化により化 合物５０が得られ、これはその後ＤＭＦ中で複素環式化合物６のナトリウム塩と 反応して中間生成物５１を生ずる。最終的に、還流トルエン中でのニトリル５１ とトリメチルスタニルアジドの反応により、図式ｌｌ−１３（例１５）に示した テトラゾール誘導体５２が得られる。 」口（ユｂ本 置換基Ｘにメチレン基を有するテトラゾール４７（図式ｎ−１２）の類縁化合物 である式Ｉの誘導体の調製法を、図式ｌｌ−１５および実験の項の例１６に示す 。この合成法ではフェニルアセトニトリルがリチウム−ビス（トリメチルシリル ）アミドによって脱プロトン化され、次いでｐ−ヒドロキシメチルベンジルプロ ミドのｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルエーテル（臭化物５３の調製法は　。 図式Ｉｆ−１４および実験の項の例１６に示す）を用いてアルキル化され、ニト リル５４を生ずる。化合物５４におけるこのシリルエーテル基はジクロロメタン 中で四臭化炭素、トリフェニルホスフィン、およびアセトンによって臭化物５５ に直接変換される（Ｍａｔｔｅｓ、Ｈ，；Ｂｅｎｅｚｒａ、Ｃ，Ｔｅｔｒａｈｅ ｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ、、　１９ｇ？、１６９７）ｏ臭化物５５を用いた複素環式 化合物６のナトリウム塩のアルキル化の後、還流トルエン中でトリメチルスタニ ルアジドと化合物５Ｂの反応を行うと、テトラゾール５７が得られる。 −！」−二し赳 」虹髭ユｂ旦 図式■−１６は、−Ａ”−Ａ２−Ａ３−Ａ’　−−−Ｃ（ＣＨ）−ＣＨ−Ｃ（Ｃ Ｈ）−Ｎ−１Ｒ１がエチル基、Ｂが単結合、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１はＨ，Ｘ −０、Ｙ−単結合、Ｒ１２が２−メチルフェニル基、Ｚがホスホン酸基、の場合 における式Ｉの誘導体の調製法を示す。トリエチルアミンの存在下でのＯ−トル アルデヒド（５８）とジメチルホスファイトの反応によりホスホン酸エステル５ ９が得られる。ジクロロメタン中で四臭化炭素およびトリフェニルホスフィンを 用いて化合物５９の水酸基を臭素化すると、臭化物６０が得られる。水素化ナト リウムを用いた、ＤＭＦ中のｐ−ヒドロキシベンジルアルコールの脱プロトン化 の後、臭化物６０を加えると中間生成物Ｂ１が得られる。第二の臭素化反応（Ｃ Ｂｒ　ＰＰｈ３、ＣＨ２Ｃｌ２）によりアルコ−４ゝ ル６１は臭化物６２に変換され、これはその後バートＩに記載された複素環式化 合物をアルキル化するために使用される。図式■−１６は引き続いて複素環式化 合物１１の陰イオンが臭化物６２と反応し、後処理ののち、ホスホン酸モノエス テル６３となる場合を示す（例６７）。トリメチルシリルプロミドによりエステ ルＢ３を処理することによって、ホスホン酸６４が得られる。 」」と−一 合成法を図式ｌｌ−１７に示す。複素環式化合物１１に由来する陰イオンを臭化 物６５（合成法は実験の項の例２８に記載）によりアルキル化した後、生じたエ ステル（６Ｂ）をアルカリ加水分解することによって酸６７が得られる（例２９ ）。高温下にてＴＨＦ中で酸６７と１，１′−カルボニルジイミダゾールとを反 応させるとアシルイミダゾリドが生じ、これはＴＨＦ中でスルホンアミド（本例 ではベンゼンスルホンアミド）およびＤＢＵと反応して、Ｚがアシルスルホンア ミド基である目的化合物（６８）を与える。 ｔｔｉシ二 置換基ＲまたはＲ１０のいずれかが水素ではない置換ベンジ外部分を組み込んだ アンジオテンンン■拮抗物質合成のための前駆物質には、図式■−１８〜２０に 示すように、置換ｐ−クレゾール（図式Ｉｆ−６）　、４−ヒドロキシベンジル アルコール、４−ヒドロキシベンズアルデヒド、４−ヒドロキシ安息香酸および それらのエステルが含まれる。 ３−クロｏ−４−ヒドロキシ−５−メトキシベンジルアルコールのように、市販 されているベンジルアルコールは、無水炭酸カリウムのような塩基の存在下でα −ブロモフェニル酢酸エステルと共に還流した場合、選択的にアルキル化され、 図式ｌｌ−ｌ１ｌに示した化合物６９のような２−フェノキシエステルを生ずる 。化合物６９におけるペンジノげルコール基を臭化物（ＣＢ　ｒ　４、ＰＰｈ３ 、ＣＨ２Ｃｌ２）に変換することによって、アルキル化剤（７０）が得られる。 次いでパートＩからの複素環式化合物（工１）は臭化物７０によってアルキル化 される；中間生成エステルの加水分解により、実験の項における例３７の生成物 である化合物７１が得られる。代替法として、パートＩからの複素環式化合物を Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反応の条件を用いて化合物６９のようなベンジルアルコール と直接結合させることも可能である（ジエチルアゾジ紡レボキシレート、ＰＰｈ ３、ＴＨＦ）。これもやはり、生ピた゛エステルの加水分解により合成は完了す る。 ａｉ二一 図式■−１９は、置換ベンジル部分上に３−エトキシ基（Ｒ９）を有する式Ｉの アンジオテンシン■拮抗物質を調製するために、市販の３−エトキシ−４−ヒド ロキシベンズアルデヒド（７２）を使用した例を示す。２−ブロモフェニル酢酸 メチルを用いて化合物７２のフェノール基をアルキル化するとアルデヒド７３が 得られ、これはその後、メタノールまたはエタノール中で水素化ホウ素ナトリウ ムによってベンジルアルコールに還元される。このアルコールは臭化物７４に変 換され、前述のようにして生成物７５（例３４）の合成が完了する。 」Ｌ４ユＵ 置換４−ヒドロキシ安息香酸エステルも、式■のアンジオテンシン■拮抗下物質 において定義された置換ベンジル部分の合成に有用な前駆体である。この方法で は通常、フェノール性水酸基を適切な保護基によって最初に保護し、その後、エ ステルをヒドロキシメチル基に還元してから保護基をはずし、４−ヒドロキシベ ンジルアルコール誘導体を得る。図式ｎ−２０は、メチル３．５−ジクロロ−４ −ヒドロキシベンゾエート（７６）を開始物質としてこの手法を用いた場合の誘 導体８０の調製法を示す。フェノール７Ｂのシリル化の後、順に水素化リチウム アルミニウムによるエステルの還元およびシリルエーテルの保護基の脱離を行う と、３．５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンジルアルコール（７７）が得られる 。次いでフェノール７７を２−ブロモフェニル酢酸メチルを用いて選択的にアル キル化し、前述の方法を用いて誘導体８０（例３８）の合成を完了する。 −（べ」ｋ皿 種々の２−置換フェノールは四塩化炭素、５０％水酸化ナトリウム水溶液および 銅粉末と共に還流した場合、選択的にカルボキシル化され（Ｅｕｒｏｐｅａｎ　 Ｐａｔｅｎｔ　Ａｐｐｌｆｃａｔｊｏｎ　＃１９３．８５３．１９８８年９月Ｉ ｆ）日）、対応する置換４−ヒドロキシ安息香酸が得られる。 この反応は、入手の容易な２−１換フエノールから目標とするアンジオテンシン ■拮抗物質のベンジル部分での希望する置換基を誘導する際に有用である場合に は、合成経路に付は加えることが可能である。この方法を図式ｎ−２１に示され た誘導体８４の調製法について示す。２−エチルフェノールのカルボキシル化に よって３−エチル−４−ヒドロキシ安息香Ｍ　（Ｉｉｌ）が生ずる。次いでＷ！ ８１をエステル化し、シリル化し、還元した後に脱シリル化すると３−エチル− ４−ヒドロキシベンジルアルコール８２が得られる。その後、アルコール８２は 前述の方法を用いて図式ｌｌ−２１に示したアンジオテンシン■拮抗物質の合成 を完了するために使用される。 ｉ＜ユｂム フェニル−アリルエーテルのクライゼン転位は、置換ベンジ小部分のメタ位にお けるアルキル置換基（ＲまたはＲ１０）の導入についての、別の有用な技術を提 供する。図式■−２２では、１８５℃におけるアリルエーテルのクライゼン転位 によりアリルフェノール８Ｂが生じている。このフェノール（８６）をシリル化 した後、エステル基の還元と臭素化を行うと臭化ベンジル８７が生ずる。イミダ ゾピリジン１１のような、バートＩがらの複素環式化合物をアルキル化した後、 シリルエーテルを除去すると、化合物８８に関連した中間生成物が得られる。２ −ブロモフェニル酢酸メチルを用いて化合物８８をアルキル化した後、アルカリ 加水分解を行うとＲ９がメタアリル基（例４２）である式Ｉの誘導体（８９）が 得られる。中間生成物８８の水素化の後、同様の手順をとると、図式ｎ−２２に 示し、実験の項の例４３に記述したような、Ｒ９がメタプロピル基である誘導体 ９ｏが得られる。 Ｊ３−一二 式■のアンジオテンシン■拮抗物質の置換ベンジル部分上にメタアルキル基を導 入するためのクライゼン転位の手法は、ＲおよびＲＩ　Ｏの双方をメタアルキル 置換基としたい場合には、２回実施しても差支えない。従って、アリルフェノー ル８６をＯ−アリルエーテルに変換し、２度目のクライゼン転位を行って図式ｎ −２３に示すフェノール（９１）を得ることが可能である。フェノール９１のシ リル化の後、触媒反応による水素化、および、水素化リチウムアルミニウムを用 いたエステル基の還元により、ベンジルアルコール９２が得られる。バートＩに 記載した複素環式化合物（１１）を用いてベンジルアルコール９２の光延（Ｍｉ ｔｓｕｎｏｂｕ）反応を行った後、シリルエーテルの保護基の脱離を行うと、化 合物９３に関連する中間生成物が得られる。その後、置換α−ブロモエステルを 用いて化合物９３のフェノール性水酸基をアルキル化し、エステルを加水分解す ると、図式■−２３および例５２に示したように、ＲおよびＲｌＯがメタプロピ ル基となった酸９４が得られる。 」ＬＡ−Ｌｉ本 」口（ユＬ註 図式■−２４の化合物９８に類似しているがＸ−ＮＲである場合、式Ｉのアンジ オテンシン■拮抗物質の調製法は図式ｌｌ−２５に示された方法により達成する ことが可能である。上述の置換アニリン（９６）はＮ−ｔｅｒｔ−ブチルカルバ メート（ＢＯＣ）９９へと容易に変換される。化合物９９のようなカルバメート はＤＭＦ中で水素化ナトリウムのような塩基と反応させた場合、アミド窒素原子 部位において脱プロトン化され、その後、ハロゲン化アルキルと反応する。続い てこの中間生成物をトリフルオロ酢酸で処理するとＢＯＣ基が脱離し、モノアル キル化アニリン誘導体

【００が生ずる。化合物１（ＩＱにおけるアニリン窒素は ＤＭＦ中で水素化ナトリウムによりさらに脱プロトン化され、置換α−ブロモエ ステルにより２度目のアルキル化を受けて化合物１０１のようなエステルを生ず る。代替法として、窒素原子へ置換基を導入する順序を逆にすることも可能であ る。中間生成物９７（図式ｌｌ−２４）もＴＨＦ中でリチウム−ビス（トリメチ ルシリル）アミドのような強い塩基により脱プロトン化を受け、その後ハロゲン 化アルキルと反応して類似生成物を生ずる（１０１）。いずれの経路で調製され たにしても、エステル１０１はその後加水分解され、Ｘ−ＮＲの場合の式Ｉの目 的アンジオテンシン■拮抗物質（１０２）が害られる。 一些」（」ユ≦じ（境さ） 本発明の化合物は、発明の範囲内である種々の有機性および無機性の酸および塩 基と塩を形成する。こうした塩にはアンモニウム塩、ナトリウム塩およびカリウ ム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩のようなアル カリ土類金属塩、有機塩基を伴う塩、例えばジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ−メ チル−Ｄ−グルコサミン、アルギニンやリジンのようなアミノ酸の塩類、といっ たものが含まれる。また、例えば、ＨＣｌ塩、ＨＢｒ塩、Ｈ２ＳＯ４塩、メタン スルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、カンフ７− スルホン酸塩といった有機酸および無機酸の塩も調製可能である。無毒性で生理 学的に受け入れられる塩が好ましいが、生成物の単離または精製の際には他の塩 も有用である。塩類は、塩が不溶性の溶媒または触媒中あるいは、真空中でまた は凍結乾燥により除去される水のような溶媒中で、生成物を遊離酸またはＪ＃塩 基の形で等量以上の適切な塩基または酸と反応させる、もしくは、適切なイオン 交換し樹脂上で存在する塩の陰イオンを別の陰イオンと交換する、というような 従来の手法により生成することが可能である。 アンジオテンシンＩＩ　（ＡＩＩ）は強力な動脈血管収納剤であり、その作用は 細胞膜上に存在する特異的な受容体と相互作用を行うことによって発現する。本 発明中に記載された化合物は、この受容体においてＡｎの競合的な拮抗剤として 作用する。　Ａ■拮抗剤を同定し、Ｉｎ　Ｖｌｔｌ”Ｏにおけるその有効性を調 べるため、以下の２ｉ類のりガント−受容体結合アッセイを確立した。 ウサギ大動脈膜標本を使用した受容体結合アッセイ３検体の凍結ウサギ大動脈（ Ｐｅｔ−Ｆｒｅｅｚｅ　Ｂｉｏｌｏｂｉｃａｌｓ社より入手）を５０１１の５１ Ｍトリス−０，２５Ｍ：／ヨ糖緩衝液、ｐＨ７，４、に懸濁したホモジナイズし た後、遠心した。混合液をチーズクロスで濾過し、上滑を４℃にて２０．ＤＯＤ ｒｐｍで３０分間遠心した。こうして得られた沈渣（ペレット）を０．２％ウシ 血清アルブミンおよびバシトラシン０．２ｓｇ／ｍｌを含む５ｏ■Ｍトリスー５ ｓＭＭｇＣｌ２ｔｌ！衝液３０１１に懸濁し、懸濁液をアッセイ用試験管１００ 本分として使用した。スクリーニング試験に使用した検体は、２回の反復試験を 行った。試験検体の有無にががゎらず、膜標本（０，２５ｍ１）には　ｌ−５ｓ ｒ’　Ｉ　１ｅ８−アンジオテンシンＵ　（Ｎｅｗ　Ｅｎｇｌａｎｄ　Ｎｕｃｌ ｅｒ社より入手）　（ｌｅａｆ；２Ｇ、０００ｃｐｍ）を添加し、混合液を３７ ℃で９０分間加温した。次いで、混合液を水冷した５０厘Ｍ　トリス−０，９％ Ｎ　ａ　ＣＩ　、　ｐｉ（７，４（４＊Ｉ）で希釈し、ガラスファイバー製フィ ルター（ＣＦ／Ｂ　Ｗｈａｔｍａｎ社製、直径２．４インチ）により濾過した。 このフィルターをシンチレーションカクテル（１０ｍｌ）に浸漬し、Ｐａｃｋａ ｒｄ　２６６０　Ｔｒｒｃａｒｂ液体シンチレーションカウンターを用いて放射 活性を計測した。ＡＩＩ拮抗物質となる可能性のある物質が”’Ｉ−Ｓ　ａ　ｒ ’　Ｉ　１　Ｃ８−アンジオテンシン■に特異的な全結合に対して５０％の置換 を示す阻止濃度（ＩＣ５０）を、ＡＩＩ拮抗物質としての化合物の有効性の尺度 として表した。 ウシ副腎皮質標本を使用した受容体アッセイＡＩＩ受容体源としてウシ副腎皮質 を選択した。重量を測定した組織（アッセイ用試験管１００本分として０．１　 ｇが必要）をトリス−塩酸緩衝液（５０ｍｌ）　、ｐＨ７，７に懸濁し、ホモジ ナイズした。ホモジネートを２０．０００ｒｐ■で１５分間遠心した。上清をす て、沈渣を緩衝液〔フェニルメタンスルホニルフルオリド（ＰＭＳＦ）（０，１ ｍＭ）を含むＮａ　ＨＰＯ４（１０ｓＭ）−ＮａＣ１（１２０ｍＭ）　−ＥＤＴ Ａニチトリウム（５ｍＭ）］に懸濁した。（化合物のスクリーニング試験用には 、通常、試験管の２回の反復試験を用いた）。試験検体の有無にかかわらず、膜 標本（０，５１Ｍ）には３Ｈ−アンジオテンシンＩｌ　（５０＋ＩＭ）　（１０ ｍｌ）を添加し、混合液を３７℃で１時間加温した。次いで、混合液をトリス緩 衝液（４＊Ｉ）で希釈し、ガラスファイバー製フィルター（ＣＰ／Ｂ　ｌ／ｈａ ｔ＊ａｎ社製、６Ｍ２．４インチ）により濾過した。このフィルターをシンチレ ーションカクテル（ｔｏｉｌ）に浸漬し、Ｐａｃｋａｒｄ　２６６０　Ｔｒｉｃ ａｒｂ液体シンチレーションカウンターを用いて放射活性を計測した。Ａ■拮抗 物質となる可能性のある物質が３Ｈ−アンジオテンシンＨに特異的な全結合に対 して５０％の置換を示す阻止濃度（ＩＣ５，）を、Ａｎ拮抗物質としての化合物 の有効性の尺度として表した。 本発明に記述された本化合物の降圧作用は、以下に記載した方法を用いて評価す ることができる：雄のＣｈａｒｌｅｓ　Ｒ１ｖｅｒ社Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｖｌ ｅｙ系ラット（３００−３７５ｇ）をメトヘキシタール（Ｂｒｅｖｉｔａｌ　； ５０ｍｇ／ｋｇの腹腔内投与）により麻酔し、ＰＥ　２０５チユーブを用いて気 管の脳を髄穿刺棒（厚さ１．５■■、長さ１５０ｍ５）を右眼の眼窩に挿入し、 を柱を破壊した。ラットには直ちにＨａｒｖａｒｄ　ＩＩ歯類ベンチレーター（ 速度−６０回／分、用量一体重１００　ｇあたり１．１ｃｃ）を取り付けた。右 側頚動脈を結紮し、右側および左側迷走神経を双方とも切断し、ＰＨ５０チユー ブを眉いて左頚動脈に薬物投与用のカニユーレを挿入した後、直腸体温計から体 温の入力を受けサーモスタットでコントロールされた加温パッドにより、体温を ３７℃に維持した。次いで、アトロピン（１ｍｇ／ｋｇ静注）を投与し、１５分 後にプロプラノロール（１ｇｇ／ｋｇ静注）を投与した。３０分後にはアンジオ テンシン■または他の作働藁を静脈内に３０分間隔で投与し、薬物または賦形剤 の投与前後における拡張期血圧の上昇を記録した。 上述の方法を用いて本発明の代表的な化合物の評価を行い、少なくともＩ　Ｃ５ ｏ　＜　５０５Ｍの活性を示すことが分かり、その結果、有効なＡＩｒ拮抗物質 としての本発明の化合物の有用性が立証され、確認された。 したがって、本発明の化合物は高血圧の治療に有効である。 これらの化合物は急性または慢性奮血性心不全の管理、続発性高アルドステロン 症、原発性および続発性肺高アルドステロン症、原発性および続発性肺高血圧、 腎不全ならびに腎臓血管高血圧の治療、さらには、偏頭痛またはレイノー病のよ うな脈管障害の管理にも有用である。これらの疾患および同様の疾患に対する本 発明の化合物の適応は、当業者にとっては明白と思われる。 本発明の化合物は眼内圧亢進の治療にも有用であり、こうした治療を必要とする 患者に対しては、錠剤、カプセル、注射剤といった代表的な製剤形態で投与する ことが可能である他、溶液、軟膏、挿入物、ゲルなどのような眼部への局所処方 形態により投与することも可能である。 眼内圧を治療するために調製される製剤処方には通常、本発明の化合物が重量に して約０．１％から１．５％含有されるが、重量にして０．５％から２．０％で あることが望ましい。 高血圧および上述の臨床状態を管理する際には、本発明の化合物を、経口投与時 には錠剤、カプセルまたはエリキシル剤、直腸投与の場合には座薬、注射または 筋肉内投与の場合には滅菌溶液または懸濁液、といった剤型で利用することが可 能である。本発明の化合物はこうした治療を必要とする患者（動物および人）に 対し、薬剤の最適な有効性を示す用量で投与することが可能である。疾患の性質 および重症度、患者の体重、患者のその後の特別食、併用する薬剤、医術に熟練 したものに認識されるその他の要因に応じて患者ごとに用量が異なるが、一般に 用量範囲は１日あたり患者ごとに約１−１０００■ｇであると思われ、これを単 回または数回にわけて投与することが可能である。用量範囲は１日あたり患者ご とに約２．５−２５０ｍｇであることが好ましく、さらには、１日あたり患者ご とに約２．５−７５膳ｇであることがより好ましい。 本発明の化合物は他の降圧剤および／または利尿剤および／またはアンジオテン シン変換酵素阻害剤および／またはカルシウムチャンネルブロッカ−と併用する ことも可能である。例えば、本発明の化合物はアミロライド、アテノロール、ペ ンドロフルメチアジド、クロロサリドン、クロロチアジド、クロニジン、酢酸ク リブテナミンおよびタンニン酸りリブテナミン、デセルビジン、ジアゾキシド、 硫酸グアニチジン、塩酸ヒドララジン、ヒドロクロロチアジド、メトラゾン、酒 石酸メトプロロール、メチクロチアジド、メチルドーパ、塩酸メチルドーペート 、ミノキシジル、塩酸パーギリン、ポリチアジド、プラゾシン、プロプラノロー ル、ラウオルフィア・セルペンティナ、レシンナミン、レセルシ゛ン、ニトロプ ルシフトナトリウム、スピロノラクトン、マレイン酸チモロール、トリクロルメ チアジド、カムシル酸トリメトファン、ベンズチアジド、キネタゾン、チクリナ ファン、トリアムテレン、アセタゾールアミド、アミノフィリン、シクロチアジ ド、エタクリル酸、フロセミド、メレトキシリンブロ力イン、エタクリン酸ナト リウム、カプトプリル、塩酸デラブリル、エナラプリル、エナラプリラート、ポ シノブリルナトリウム、リシノプリル、ペントプリル、塩酸キナプリル、ラマブ リル、テプロチド、ゾフェノプリル・カルシウム、ジフルニサル、ジルチアゼム 、フェロジビン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニルジビン、ニモジピン、ニソ ルジピン、ニトレンジピンといった化合物と併用投与することが可能であり、こ れらと混和して併用することも可能である。 一般に、これらを併用した場合の各々の１日用量は、最低推奨臨床用量の約１１ ５から単独投与した場合の最大推奨用量までの範囲である。 これらの併用療法を示すため、１日量が２．５−２５０Ｈの範囲で臨床的に有効 な本発明のアンジオテンシン■拮抗物質のひとつを、１日量の範囲を示した以下 の化合物と、１日量０．５−２５０ｍｇの範囲水準で有効に併用することが可能 である。 ：ヒドロクロロチアジド（１５−２００１ｇ）、クロロチアジド（１２５−２０ ００ｍｇ）、エタクリル酸（１５−２０００ｍｇ）　、７ミロライド（５−２０ ｍｇ）、フロセミド（５−８０■ｇ）、プロプラノロール（２０−４８０ｍｇ） 、マレイン酸チモロール（５−６０Ｂ）、メチルドーパ（６５−２０００ｍｇ） 　、７　ｘ　ｏジビン（５−６０厘ｇ）、ニフェジピン（５−６０置ｇ）、およ びニトレンジピン（５−６０ｍｇ）。さらに、３種類の薬剤の併用では、ヒドロ クロロチアジド（１５−２００謹ｇ）とアミロリド（５−２０ｍｇ）と本発明の アンジオテンシン■拮抗物質（３−２００１ｇ）、または、ヒドロクロロチアジ ド（１５−２００＋ｏｇ）とマレイン酸チモロール（５−１３０−ｇ）と本発明 のアンジオテンシン■拮抗物質（０，５−２５−２５Ｏ、または、ヒドロクロロ チアジド（１５−２００■ｇ）とニフェジピン（５−６ＯＢ）と本発明のアンジ オテンシン■拮抗物質（０，５−２５−２５Ｏが、高血圧患者における血圧コン トロールに有効な併用療法である。当然のことながら、これらの用量範囲は必要 に応じて１日用量を分割することができるよう、上述のように、一定単位にもと づいて調整することが可能で、用量は疾患の性質および重症度、患者の体重、特 別食およびその他の要因に応じて変化する。 一般に、これらの併用療法は、以下に述べるような医薬の組成物に処方される。 約１−１００＋ｏｇの式Ｉの化合物または化合物の混合物または生理学的に受け 入れられる塩は、生理学的に受け入れられるビヒクル、キャリヤー、賦形剤、結 合剤、保存料、安定剤、香料などと共に混和され、許容される製剤プラクティス によって、呼称される、単位用量形態に製剤化される。これらの組成物または４ 　製剤中の有効成分の量は、上述した範囲内における適切用量が得られるもので ある。錠剤、カプセルといったものの中に組み込まれるアジュバントの実例は、 トラガントガム、アラビアゴム、コーンスターチまたはゼラチンのような結合剤 ：微結晶性セルロースのような賦形剤；コーンスターチ、ゼラチン化前のデンプ ン、アルギニン酸といった崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムのような滑剤；シ ョ糖、乳糖またはサッカリンのような甘味料：ペパーミント、冬緑油、チェリー 油といった香料、といったものである。用量単位形態がカプセルであった場合に は、３　上のような物質の他に、脂肪酸のような液体キャリヤーを加えることも できる。その他、様々な物質が被覆剤または用量単位の物理学的形態を変更する ための物質として存在する。たとえば、錠剤はシェラツク、糖またはその両者に より被覆することができる。シロップまたはエリキシル剤は、有効成分、甘味料 としてのショ糖、保存料としてのメチルパラベンおよびプロピルパラベン、着色 料、チェリーまたはオレンジのような香料を含有することができる。 注射用の滅菌組成物は、有効成分を注射用蒸留水、ゴマ油、ココナツツ油、ビー ナツツ油、綿実油などの天然植物油といった媒体、またはオレイン酸エチルのよ うな合成油性媒体に溶解また懸濁することにより、従来の製剤学的な手法にした がって処方することができる。緩衝液、保存料、抗酸化剤といったものも必要に に応じて添加することが可能である。 本発明の化合物は眼内圧亢進の治療にも有効であり、こうした治療を必要とする 患者に対しては、錠剤、カプセル、注射剤といった代表的な製剤形態で投与する ことが可能である他、溶液、軟膏、挿入物、ゲルなどのような眼部への局所処方 形態により投与することも可能である。眼内圧を治療するために調製される製剤 処方には通常、本発明の化合物が重量にして約０，１％から１５％含有されるが 、重量にして０．５％から２．０％であることが望ましい。 したがって、本発明の化合物は高血圧の治療に有効である。 これらの化合物は急性または慢性Ｖ血性心不全の管理、続発性高アルドステロン 症、原発性および続発性肺高血圧、糖尿病性腎症のような腎不全、糸球体腎炎、 強皮症、腎血管高血圧、左室機能網膜疾の治療、さらには、偏頭痛またはレイノ ー病のような脈管障害の管理にも有用である。これらの患者および同様の疾患に 対する本発明の化合物の適応は、当業者にとっては明白である。 本発明の化合物には有用な中枢神経作用があることも立証されており、以下の試 験法により例証されている。 認ｒａａ！能アッセイ 認識機能の促進に対するこれらの化合物の有効性は、フィゾスチグミンのような コリン様作用薬や抗痴呆薬が有効であることが知れている、ラットの受動回避試 験において立証することが可能である。本試験では、暗がりに入ろうとする本来 の性質が阻害されるようにラットを訓練する。使用する試験装置は、一方は明る く照らし、もう一方は暗くした２部屋よりなっている。ラットを明るい部屋に置 き、暗い部屋に入るまでにかがった経過時間を記録する。暗い部屋に入ったとこ ろでラットの脚部に短い電気ショックを与える。被験動物には、学習機能を阻害 するムスカリン拮抗剤であるスコポラミン０．２厘ｇ／ｋｇを前投与しておくか 、または、スコポラミンとスコポラミンの作用を回復させる可能性があると思わ れる被験化合物を投与しておく。 ２４時間後・にラットを明るい部屋に戻す。明るい部屋に戻すと同時に、この訓 練を受けた若い正常ラットおよび媒体のみを投与されたラットでは、８Ｋには入 れられたが電気ショックを受けなかった被験動物に比べ、暗い部屋への侵入時間 が延長する。 訓練前にスコポラミンの投与を受けたラットは、２４時間後に試験した場合、こ うした回避行動を示さない。効力のある被験化合物はスコポラミンによる阻害作 用を克服することができる。 一般に、本発明の化合物は約０．１ｍｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇの用量範 囲において、この受動回避試験において効力が見られた。 抗不安アッセイ 発明化合物の抗不安作用を条件情動応答（ＣＥＲ）試験で立証することができる 。ジアゼパムは本試験において活性を示す。 臨床的に有用な抗不安剤である。ＣＥＲプロトコールでは、雄のＳｐｒａｇｕｅ −ＤａＶＩ８）’系ラット（２５０−３５０ｇ　＞を標準オペランド条件室内で 数週間の訓練期間（週に５日間）、飼料増強に対し変動間隔（ＩＶ）６０秒スケ ジュールにしたがってレバーを押すように訓練するとされている。そこで、全動 物について連日２０分間の条件付き期間を設け、各々の期間は交互に５分間の照 光（Ｌ）および２分間の消灯（Ｄ）期間に分け、一定のＬＬＤＬＬ２Ｌ３順とす る。いずれの期間（ＬまたはＤ）においてもレバーを押すとＶＩ８０秒スケジニ ールにしたがって飼料ペレットが与えられる：消灯時（Ｄ）にレバーを押した場 合にもＶＩ２０秒のシコック発現スケジュールとは無関係に脚部に軽い電気ショ ック（０，８ｉ＾、０．５秒）が与えられる。消灯時にレバーを押す行動が抑制 され、条件情動応答（ＣＥＲ）が形成されたことを反映する。 本パラダイムにおける薬物試験法は消灯条件下で実施される。 消灯期間に、動物は暗がりで飼料に応答しても電気ショックによる釣はもはや与 えられないことを学習する。そのため、消灯時における応答率は徐々に増加して ゆき、抗不安剤を投与された動物は媒体を投与された動物よりも応答率の上昇が 早い。本発明の化合物は本試験過程において約０．１１ｇ／ｋｇから約１１００ ｆｆ１／ｋｇの用量範囲において効力を示した。 うつ病 本発明の化合物の抗うつ作用をマウスを用いた尾部懸垂試験で立証することがで きる。本試験において陽性コントロールとして使用した、臨床的に有用な抗うつ 剤はデシブラミンである。 不法は尾部により懸垂されたマウスが運動時間および静止時間の変化を示すかど うか、および、抗うつ剤がこれらふたつの行動姿勢間のバランスを運動する方向 に変化させるかどうか、についての観察に基づくものである。５分間の試験期間 における静止時間は、マイクロコンピュータ−に接続したキーノで・ラドを用い て記録し、これにより実験者が各々の動物にコード番号を割り当てて、潜在静止 時間、静止時間の持続時間、静止時間の頻度を測定できるようにしている。本発 明の化合物は本試験過程において約０．１１１ｇ／ｋｇから約１００１ｇ／ｋｇ の用量範囲１こおしλて効力本発明の化合物の抗ドパミン性作用はアポモルフイ ン誘発常同症モデルで立証することができる。本試験にお０て陽性コントロール として使用した、臨床的に有用な抗精神病薬Ｃよ１１０ペリドールである。分析 法は、ラットにおけるド／＜ミン作働系の刺激が紋切り型（ステレオタイプ）情 動行動を生ずる力１どう力）、についての観察に基づくものである。アポモルフ イン誘発常同症モデルの遮断に対する従来の神経遮断薬の有効性と、分裂症状の 回避との間には強い相関関係がある。アポモルフイン１こよって誘発される常開 行動は被験化合物の前投与の有無１こ力・力・わらず、マイクロコンピュータ− に接続したキーＩくラドを用０て記録した。本発明の化合物は本試験過程にお（ １て約０．１ｍｇ／ｋｇ力Ａら約１００６／ｋｇの用量範囲において効力を示し た。 上述の臨床状態の治療には本発明の化合物を錠剤、カプセル、または経口投与時 には錠剤、カプセルまたはエリキシル剤、直腸投与の場合には座薬、注射または 筋肉内投与の場合には滅菌溶液または懸濁液、といった剤型で利用することが可 能である。 本発明の化合物はこうした治療を必要とする患者（動物および人）に対し、薬剤 の最適な有効性を示す用量で投与することが可能である。疾患の性質および重症 度、患者の体重、患者のその後の特別食、併用する薬剤、医術に熟練したものに 認識されるその他の要因に応じて患者ごとに用量が異なるが、一般に用量範囲は １日あたり患者ごとに約５−６０００膳ｇであると思われ、これを単回または数 回にわけて投与することが可能である。用量範囲は１日あたり患者ごとに約１０ −４０００ｍｇであることが好ましく、さらには、１日あたり患者ごとに約２０ −２０００−ｇであることがより好ましい。 認知機能を最大限に促進させるため、本発明の化合物は他の認知促進剤と併用す ることができる。これらの薬剤には、ヘプチルフィゾスチグミンおよびテトラヒ ドロアクリジン（ＴＥＡ　。 タフリン）といったアセチルコリンエステラーゼ阻害剤、オキル、カプトプロリ ル、セラナブリル、エナラプリル、リシノブリル、ホシノプリル、ゾフェノプリ ルといったアンジオテンシン変換酵素阻害剤、ニモジピンのような中枢作用性カ ルシウムチャンネルブロッカ−１およびピラセタムのような抗痴呆薬が含まれる 。 抗不安作用を最大限にするため、本発明の化合物はアルブラシラム、ロラゼパム 、ジアゼパムおよびビジピロンのような他の認知促進剤と併用することができる 。 抗うつ作用を最大限にするため、本発明の化合物は他の抗うつ剤と併用すること ができる。これらの薬剤にはノルトリブチリン、アミトリブチリン、トラゾドン のような三環系抗うつ剤、およびトラニルシブロミンのようなモノアミンオキシ ダーゼ阻害剤が含まれる。 抗精神病作用を最大限にするため、本発明の化合物はプロメタシン、フルフェナ ジン、およびへロペリドールのような他の抗精神病作用薬と併用することができ る。 以下、一般式（１）の化合物類の調製とそれらの化合物の薬剤組成物への配合を 実施例により説明する。これ自体は、この文書に添付した特許請求の範囲に述べ られている発明を制限しないと考えるべきである。 実施例１ ２−ブチル−１−［４−（１−カルボキシ−１−フェニル）メトキシフエチルベ ンズイミダゾールの調製 ２−ブチルベンズイミダゾール（１９９０年５月１２日のヨーロッパ特許出願Ｎ ｏ、４００．ｌ１３５に記載月、５ｇ　（８，６２ｍ５ｏｌ）とＮ　ａ　Ｈ＜２ ７２ｔｉｇ、１．０５ｅｑ）のＤＭＦ　（２０ｍｌ）懸濁液を２５分間撹拌し、 次に、この反応混合物に、４−ベンジルオキシベンジルクロライド（２，１０ｇ 。 １．０５ｅｑ）を加えた。−晩生撹拌した後に、反応混合液を真空中で濃縮し、 その濃縮物を中圧液体クロマトグラフでクロマトグラフィーを行い、　３０％エ チルアセテート／へ牛サンで溶出させ、表題の化合物３．０８ｇ　（９６％）を 得た。 ’　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（３００ＭＩＩｚ、ＣＤ　Ｃ１３、ｐｐｓ）　：δ０．９−Ｌ 、Ｏ（１゜３Ｈ）、　１．３５（ａ、２Ｈ）、１．７５−１．９（ｍ、２）１） 、　２．８−２．９　（ｔ、２Ｈ）−５，０（ｓ。 ２Ｈ）、６．８５−６．９５（ｄ、２Ｈ）、６．９５−７．０５（ｄ、２Ｈ）、 ７．１５−７．４５（ａ、８Ｈ）。 ７．７５−７．８０（ｄ、ＬＨ）。 Ｆ　Ｂ　Ｒ−Ｍ　Ｓ　：　ａｌｅ　３７１　（Ｍ＋＋（）。 ンズイミダゾールの調製 ステップＡ産物（１，ｏＯｇ、　２．７０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（２ｈｌ） １；１０％Ｐｄ／Ｃ触媒０．１００ｇを加えて、Ｈ２環境下（１気圧）で６．５ 時間撹拌した。この反応混合物をＭｇＳＯ４を通して濾過し、その濾液を真空中 で濃縮して、表題の化合物り、８２８ｇ（８３％）を得た。 ＩＨＮ　Ｍ　Ｒ（３００ＭＨｚ、ＣＤ　ａ　ＯＤ　１　ｐｐｍ’）　：　δ　０ ．９−１．０（ｔ。 ３）１）、　１．３５−１．５０（ｓ、２Ｈ）、　１．６５−Ｌ、Ｓ（ｍ、２Ｈ ）、　２．９−３．０（ｔ、２）１）、　５．４（ｓ、２Ｈ）、　６．７−６． ８（ｄ、２Ｈ）、　６．９−７．０（ｄ、２Ｈ）、　７．２５−７．３５（ｗ、 ２Ｈ）。 ７．４−７．５（ｇ、１）１）、　７．８−７．７（ｓ、ＩＨ）Ｆ　Ｂ　Ｒ−Ｍ 　Ｓ　：　ａｌｅ　２８１　（Ｎ＋Ｈ）　。 ステップＣ：２−ブチル−１−［４−（１−カルボメトキシ−１−フェニル）− メトキシフェニルコメチルベンズイミダゾールの調製ステップＢ産物（１００ｇ ＋ｇ、０．３５７＋ｎｏｌ）のＤＭＦ溶液（１１）に、Ｎ　ａ　Ｈ（ｆｌｍｇ、 　１．０ｅｑ（当り）を加えた。この反応混合を１５分間撹拌してから、これに 、メチル　２−ブロモフェニルアセテート（８３ｍｇ、　Ｌ、０ｅｑ）のＤＭＦ 溶液（５００１１）を加えて、６０分間撹拌した。この反応混合物の反応を飽和 塩化アンモニウム溶液で停止し、有機層を真空中で濃縮した。残留物をエチルア セテートで溶解して、先ず水で洗浄して、次に食塩水で洗浄した。そして、この 有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮して、得られた残留物をシ リカゲルフラ７ンユク口マトグラフィーカラム（１２０ｘ　４ｈａ）で５０％エ チルアセテート／ヘキサンで溶出させて精製し、表題の化合物２６１ｇ（１７％ ）を得た。 ’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ　Ｃｌ　ａ　、ｐｐｌ）　：δ０．９−１．０ （ｔ。 ３）１）、　１．３５−１．５０（ｍ、２Ｈ）、１．６５−１．７５（ｓ、２Ｈ ）、　２．７５−２．８５（ｔ、２Ｈ）。 ３．７（ｓ、３Ｈ）、　５．２５（ｓ、２Ｈ）、　５．６（ｓ、ｌＨ）、　６． ８−８．９（ｄ、２Ｈ）、　６．９−７．０（ｄ、２Ｈ）、　７．１５−７．２ ５（ｍ、３Ｈ）、　７．３５−７．４５（ａ、：１８）、　７．５−７．６（＊ 、２Ｈ）。 ７．７−７．８（ｄ、２Ｈ）。 Ｆ　Ｂ　Ｒ−Ｍ　Ｓ　：　ｙｒ／ｅ　４２９　（Ｎ＋Ｈ）　。 ステップＤ：２−ブチル−１−［４−（カルボキシ−１−フェニル）−メトキシ フェニルコメチルベンズイミダゾールの調製ステップＣ産物（２５ｍｇ、　０． ０５８ｓ＊ｏｌンのＭ　ｅ　ＯＨ溶？＆（２，０ｍ１）に、ＩＮ　ＫＯＨ（０， ５１１）を加えた。この反応混合物を１時間撹拌してから、真空中で濃縮した。 残留物を水に溶解して、ＩＮ　ＨＣＬでｐＨ４の酸性にし、その結果褥られた沈 澱物をクスロホルム中で抽出した。この有機抽出物を乾燥（Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４） 、濾過し、真空中で蒸発させた。次に、ＨＣＬ／ＥｔＯＡｃから沈澱させて、表 題の化合物７．１ｍｇ（３０％）を得た。 ’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＣＤＣＬ３．ｐｐｓ）　＋６０．５５−０．６５ （１，３Ｈ）、１．０５−１．２（ｍ、２Ｈ）−１，４（１−１，５０（ｇ、２ Ｈ）、　２．７５−２．８５（ｔ、２）１）。 ５．１５−５．３０（ｑ、２Ｈ）、　５．６（Ｓ、ＬＨ）、　８．８５−７．０ ０（■、４Ｈ）、　７．２−７．４（ａ。 ６Ｈ）、　７．６５−７．７５（ｍ、２Ｈ）、　７．７５−７．８５（■、　Ｌ Ｈ）。 Ｆ　Ｂ　Ｒ−Ｍ　Ｓ　：　ａｌｅ　４１５　（Ｍ＋Ｈ）　。 Ｌａｐｐｌｎ、　Ｇ、Ｒ，；　５ｌｅｚａｋ、　Ｆ、Ｂ、Ｊ、Ａｔ　Ｃｈｅｗ、 　Ｓｏｃ、、　１９５０．７２゜２−アミノ−４−メチル−３−ニトロピリジン （１０，０ｇ、　６５．３１１１０１）ノ９５％　Ｅ　ｔ　ＯＨスラリー　（３ ５０ｉ１）ｌ；：、１０％／Ｐｄ／Ｃ触媒５０ｈｇを加えた。この混合物をＨ２ 環境（１気圧）下で３６時間撹拌した。濾過および蒸発により、黒色固体ｇ、０ ５ｇを寿で、それを次のステップで直接使用した。 ンの調製（参照、　Ｌａｐｐｉｎ、　Ｇ、Ｒ，：　５ｌｅｚａｋ、　Ｆ、Ｂ、Ｊ 、　Ａｍ、　Ｃｈｅａ。 Ｓｏｃ、、１９５０，７２．２８０ｆｌｉ−７）酪酸（６，５７ｍ１．７１．９ ｍＩＩｏｌ）　、２．３−ジアミノ−４−ピコリン（８，０５ｇ、　６５．４ｍ ｍｏｌ）およびポリ燐酸（５０ｇ）の混合物を１（１０℃に加熱すると同時に３ 時間撹拌し、その一部をＮＨ４ＯＨで中和し、ｔｉｃ（薄層クロマトグラフィー ）によりモニターした。塩基性化（ＮＨＯＨ）　、抽出（ＣＨ２Ｃ１゜、４Ｘ５ ０ｍ１）　、乾燥（Ｋ２ＣＯ３）、精製（シリカゲル１００ｇによる濾過、Ｅｔ ＯＡｃ溶出による）、および濃縮により、無定形の褐色固体として表題の化合物 １０．０ｇ　Ｃ８７％）を得た。それは１ＨＮＭＲ（核磁気共鳴）とｔｉｃによ り純粋であると判定され、融点は１１０−１１２℃（再結晶なしで）であった。 ｌＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＣＤＣｌ　３　、ｐｐｍ）　：　δ　８．１３（ ｄ、ｌＨ。 Ｊ＝５　Ｈｚ）、　７．０１（ｄ、ＬＨ，Ｊ−５Ｈｚ）、　３．０１（ｔ、２） １．Ｊ−７，８Ｈｚ）、　２．８７（ｓ。 ３Ｈ）、２．０７−１．９３（ｍ、２Ｈ）、１．０６（１，３Ｈ，Ｊ−７，５Ｈ ｚ）　。 ステップＣ：　３−（４−ベンジルオキシフェニル）メチル−７−メチル−２− プロピル−３８−イミダゾ［４，５−１）］　ピリジンのｍ製７−メチル−２− プロピルイミダゾ［４，５−ｂｌ　ピリジン（１，００ｇ。 ５．７１ｍ５ｏｌ）およびＮ　ａ　Ｈ（１８９ＩＩｇ、　１．１ｅＱ）のＤＭＦ 懸濁液１（２５ｍｌ）を１時間撹拌してから、０℃に冷却した。それに４−ベン ジルオキシベンジル　クロライド（１，４６ｇ、　１．１ｅｑ）を加えて、水浴 を取り除いた。この反応混・合物を２．５時間撹拌してから、真空中で濃縮した 。シリカゲルフラツンユクロマトグラフイー力ラム（３０Ｘ　ｌＯｈｍ）におい て３０％エチルアセテート／ヘキサンで溶出することにより、残留物のクロマト グラフィーを行い、産物１．０７ｇ　（５０％）を得た。 ’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ　ＣＬａ　、ｐｐｍ）　：　δ　０．９−１０ ５（ｉ。 ３Ｈ）、　１．７−１．８５（ｍ、２１１）、　２．８５−２．８５（ｓ、５） １）、　５．０−５．１（ｍ、２Ｈ）、　５．４−５．５（ｓ、２Ｈ）、６．８ −６．９５（−，２Ｈ）、６．９５−７．１５（■、３Ｈ）、７．２−７．５（ ｍ。 ５Ｈ）、　８．１５−１１．２５（■、　ＩＨ）。 ステップＤ　：　３−（４−ヒドロキシフェニル）メチル−７−メチル−２−プ ロピル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂコピリジンの調製ステップＣ産物（０，６ ０ｇ　Ｓｌ、８２ｍ＊ｏｌ）のＭ　ｅ　ＯＨ溶液（ｌｏａｆ）に、ｌＯ％／Ｐｄ ／Ｃ触媒８０ｍｇを加え、Ｈ２環境（１気圧）下で７時間撹拌した。この反応混 合物を硫酸マグネシウム中を通して濾過し、濾液を真空中で濃縮して、表題の化 合物０．３７２ｇ（８２％）を得た。 ｌＨＮ　Ｍ　Ｒ（３００ＭＨｚ、　ＣＤ　ａ　ＯＤ　−ｐｐｍ）　：δ［１，９ ５−１，０５（ｔ、　３Ｈ）、　２．６５−２．８（ｅ、２）１）、　２．７（ ｓ、３Ｈ）、２．９−３．０（ｔ、２Ｈ）、　５．５（ｓ、２Ｈ）、　６．７− ８．８（ｄ、２）１）、７．０−７．１（ｄ、２）１）、　７．２−７．５（ｄ −ＩＨ）−８，２５−８，３（ｄ、ＬＨ）。 ステップＥ　：　３−（４−（１−カルボメトキシ−１−フェニル）−メトキシ フェニル］メチル−７−メチル−２−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂコ 　ピリジンの調製 ＫＨ（４５ｍｇ、　１．１ｅｑ）のＤＭＦ懸濁液（０，５ｓｌ）に、ステップＤ の産物（１００■ｇ、　０．３６５ｍ５ｏｌ）を加えた。次に１８−クラウン− ６（２０ｍｇ、　０．２ｅｑ）を加えた。この反応混合物を泡立ちがおさまるま で０．５時間撹拌した後に、メチル２−ブロモフェニルアセテート（８１ｍｇ、 　１．ｏｅｑ）のＤＭＦ溶液（０，５＋ｇｌ）を加えて、２時間撹拌し、次に真 空中で濃縮した。残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーカラム（１ ２０ｘ　２０ｍ５）において５０％エチルアセテート／ヘキサンで溶出すること により精製し、表題の化合物６７ｍｇ　（４４％）を得た。 ＩＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＣＤＣ１３，ｐｐｍ）　：δ０．９−１．０（ｔ 。 ３Ｈ）−１，８５−１，８０（ｓ、２Ｈ）、　２．［１５（ｓ、３Ｈ）、　２． ７−２．８（ｔ、２Ｈ）、　３．７（ｓ。 ３Ｈ）、　５．４（ｓ、２Ｈ）、　５．８（ｓ、ＬＨ）、　６．８−６．９（、 ｄ、２８）、　６．９５−７．１（ｓ。 ３）１）、７．３５−７．４５（１，３）１）、７．５−７．ＢＣ層、２Ｈ）、 ８．２（ｄ、ＩＪ（）。 ステップＦ　：　３−［４−（１−カルボメトキシ−１−フェニル）−メトキシ フェニル］メチル−７−メチル−２−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂコ ピリジンの調製 ステップＥ産物（２１ｍｇ、　０．０４９０ｍ５ｏｌ）のＭ　ｅ　ＯＨ溶液（１ ｍｌ）にＩＮ　ＮａＯＨ（１ｍｌ）加えた。この反応混合物を１，５時間撹拌し てから、真空中で濃縮した。残留物を食塩水とＴＨＦ間に分配させた。有機層を 水層から分離し、乾燥（Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４）、濾過して、真空中で蒸発させた。 残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーカラム（１５Ｘ　１３０ｍｇ ）において、最初に２０％メタノール／エチルアセテートで溶出し、後で５０％ メタノール／エチルアセテートで溶出することにより精製した。産物の分画を真 空中で濃縮し、エチルアセテートに再度溶解し、濾過して、表題の化合物Ｌ８Ｈ （７６％）を得た。 ｌＨＮＭＲ（３００ＭＨ２，ＣＤ　Ｃｌ　３　、　ｐｐ−）＝　６０．８−０． ９（ｔ。 ３Ｈ）、１．５−１．７（ｍ、２Ｈ）、２．２−２．３（ｍ、５Ｈ）、５．１（ ｓ、ｌＨ）、５．２５（ｓ、２Ｈ）。 ８．６−６．６（ｄ、２Ｈ）、　６．７−６．８（ｄ、２Ｈ）、　６．９−７． ０（■、４Ｈ）、　７．１５−７．２５（ｓ、２）１）、　８．１（ｄ、１）ｌ ）。 Ｆ　Ａ　Ｂ　−Ｍ　Ｓ　：　ａｌｅ　４３ｇ（（Ｍ＋Ｈ）。 実施例３ ５．３５（ｓ、ＩＨ）、　７．２−７．３（ｄ、２Ｈ）、　７．４５−７．５５ （ｄ、２）１）。 ３−［４−（１−カルボ牛シー１−（４−クロロフェニル）メトキシフェニル］ −メチル−７−メチル−２−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂｌ　ビリテ ートの調製 ４−クロロフェニル酢酸（５，ＯＯｇ、　２９．３ｓ■０１）と塩化チオニル（ ２，６７ｍ１．１．２５ｅｑ）の混合物を還流で加熱し、その間に臭素（１，５ １ｍ１．１．０ｅｑ）を滴下漏斗から１５分かけて加えた。この反応混合物を還 流で１９．５時間加熱してから、室温まで冷却した。次にメタノール（３０１， ２５ｅｑ）を、発熱とはげしい泡立ちが生じるので、ゆっくり加えた。この反応 混合物を真空中で濃縮した。 残留物を水およびエーテル間に分配させてから、水層をエーテルで２度抽出した 。−緒にしたエーテル抽出物を５％ＮａＨ３Ｏで洗浄し、乾燥（Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ ４）　、濾過して、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルフラッシュクロマト グラフィーカラム（Ｌ７０Ｘ　４５８１１）において１５％エチルアセテート／ ヘキサンで溶出することにより精製して、表題の化合物２．８９ｇ（３７％）を 得た。 ’ＨＮ　Ｍ　Ｒ（３００ＭＨｚ、ＣＤ　Ｃ１ａ　、ｐｐｍ）　：δ３．８（ｓ、 ３）１）。 Ｅｌ−ＭＳ：ａｌｅ　２Ｂ２．　２８４．　２６６　（Ｍ”　、１０　：　１３ 　：　３　ｒａｔｉｏ）。 −−”　−−−−−−−４’″ｌｌＡ、％ｊ１１）を還流で２時間加熱してがら 、冷却して、真空中で濃縮し’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ　Ｃｌ　ａ　、　 ｐｐｌ）　：　δ　０．９−ｔ、ｏ（ｔ。 ３Ｈ）、１．６５−１．８（ｓ、２Ｈ）、２．６５（ｓ、３Ｈ）、　２．７−２ ４（ｔ、２Ｈ）、３．７（ｓ。 ３Ｎ）、５．４（ｓ、２Ｎ）、５．５５（ｓ、１）ｌ）、　Ｂｕｔ−８，９（ｄ 、２Ｈ）、　７．０−７．１（ｉ、３Ｈ）。 ７．３−７．４（ｄ、２Ｈ）、７．４５−７．５（ｄ、２Ｈ）、８．２（ｄ、Ｉ Ｈ）。 ＦＡＢ−ＭＳ　：　ａｌｅ　Ｊ８４．　４８８　（Ｍａｌ、３：　１　ｒａｔｊ ｏ＞。 ステップＥ　：　ｌ−［４−（１−カルボキシ−１−（４−クロロフェニル）） メトキシフェニル〕メチル−７−メチル−２−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［４， ５−ｂコピリジンの調製 ステップＤ産物（１８ｍｇ、　０．０３５ｇｍｏｌ）のＭ　ｅ　ＯＨ溶？＆（ｌ ｓｌ）にＩ　Ｎ　ＮａＯＨ（ｌｓｌ）を加えた。この反応混合物を１０分間撹拌 してから、真空で濃縮した。この残留物に水を加えて、その混合物をＩＮ　ＭＣ ＩによりｐＨ２の酸性にした。次に、この水層をクロロホルムで３回洗浄し、− 緒にした有機層を乾燥（Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ＜　）　、濾過し、真空中で濃縮して、 表題化合物１２ｍｇ（７０％）を得た。 ’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＣＤＣ１３−ｐｐｍ）：δ０．７５−ＯＪ５（ｔ 、３Ｈ）、１．５５−１．７（ｍ、２Ｈ）、２．８５（ｓ、３Ｈ）、２．９０− ３．０（ｔ、２Ｈ）、５．４（ｓ、２Ｈ）、５．５５（ｓ、ＩＨ）、　６．８５ −６．９５（ｄ、２Ｈ）、　７．０５−７．１（ｄ、２Ｈ）。 ７．１５（ｄ、ＩＨ）、　７．３−７．４（ｄ、２Ｈ）、　７．５−７．８（ｄ 、２）り、　８．３（ｄ、１８）。 ＦＡＢ−ＭＳ　：ａｌｅ　４５０．４５２　（Ｍａｌ、　３：　ｌ　ｒａｔｉｏ ）。 実施例４ ３−［４−（１−カルボ午シー１−（２−クロロフェニル））メトキシフェニル ］−メチル−７−メチル−２−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］　ビリ テートの調製 商業上入手可能な２−クロロフェニル酢酸（５，００ｇ、　２９．３■ｍｏｌ） を、実施例３のステップＡと同様の方法で、表題の化合物２，１３ｇ（２８％） に変えた。 ’ＨＮＭＲ（３０（１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ　３　、ｐｐｓ）：　δ　３．８（ｓ、 ３）１）。 ５．９５（ｓ、ＬＨ＞、　７．２５−７．４５（ｗ、３Ｈ）、　７．７−７１１ （ａ、ｌＨ）。 ステップＣ：メチル　２−ブロモ−（２−クロロフェニル−２−（４−メチルフ ェノキシ）アセテートの調製 ステップＡの産物（１，２２ｇ、　４．８３１−０１）を使用して、実施例３の ステップＢに記載した方法で、Ｐ−フレソール（０，５ｇ。 ４．６３ｍ５ｏｌ）をアルキル化し、表題の化合物１．０３ｇ　（７７％ンを得 た。 ’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣ１３、ｐｐ−）：　δ　２．２５（ｓ、３Ｈ ）。 ３．８（ｓ、３Ｈ）、　６．１２（ｓ、１）Ｉ）、　６Ｊ５（ｄ、２Ｈ）、　７ ．０５（ｄ、２Ｈ）、　７．２８−７．３５（ｓ、２Ｈ）、７．４（１−７，４ ５（麿、２Ｈ）、７．ｆｉ３−７．７［１（ｓ、ＩＨ）。 Ｅ　Ｉ　−Ｅ　Ｓ　：　ａｌｅ　２９０．２９２（Ｍ”　）。 ステップＣ：メチル　２−（４−ブロモメチルフェノキシ）−２−（２−クロロ フェニル）アセテートの調製ステップＢの産物（０，２００ｇ、　０．６９ｓｓ ｏｌ）をＮ　Ｂ　Ｓ　（ｌ１７ｍｇ。 ０．６６ｓｓｏｌ）により臭素化し、実施例３のステップＣに記載した方法で精 製して、表題の化合物０．１ｇ６ｇ　（８３％）を得た。 ’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＣＤＣ１３，Ｉ）ｐＩ）：δ３．８（ｓ、３Ｈ） 。 ４．５（ｓ、２Ｈ）、　６．１５（ｓ、ＬＨ）、　８．８５−６．９５（ｄ、２ Ｈ）、　７．２５−７．３５（１１，４Ｈ）。 ７．４−７．５（ｓ、ＩＨ）、　７．６−７．７（ａ、１）Ｉ）。 Ｅ　Ｉ　−Ｅ　Ｓ　：　ａｌｅ　３Ｂ８．３７０．３７２　（Ｍａｌ、　１０： １３：３　ｒａｔｉｏ）。 ステップＤ　：　３−［４−（１−カルボメトキシ−１−（２−クロロフェニル ））メトキシフェニル］メチル−７−メチル−２−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［ ４、５−ｂコピリジンの調製 ステップＣの産物（０，１００ｇ　、　０．２７ｇｍｏｌ）を使用して、実施例 ３のステップＤに記載した方法に従って、７−メチル−２−プロピル−イミダゾ ［４，５−ｂｌピリジン（実施例２のステップＢ）０．０４７ｇをアルキル化し 、それを精製して、表題の化合物０．０４０ｇ　（３２％）を得た。 ＩＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＣＤＣ１３，ＤＩ）１）　：　６０．９−１．０ （ｔ。 ３Ｈ）、１．６５−１．８（ｍ、２Ｈ）、　２．６５（ｓ、３Ｈ）、　２．７− ２．ｌｌ（ｔ、２Ｈ）、　Ｌ７５（ｓ。 ３Ｈ）、　５．４（ｓ、２８）、　６．１（ｓ、ＩＨ）、　６．８−６．９（ｄ 、２Ｈ）、　７．０−７．１（ＩＩ−３８）。 ７．２５−７．３５（膳、２Ｈ）、７．３５−７．４５（ａ、ＩＨ）、７．５５ −７．６５（ｍ、ＬＨ＞、８．２（ｄ、１）１）。 Ｆ　ＡＢ−ＭＳ　：　ａｌｅ　４Ｂ４．　４６６　（Ｍａｌ、３：　ｌ　ｒａｔ ｉｏ）。 トキシフェニル］メチル−７−メチル−２−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［４，５ −ｂ］コピリジン調製 ステップＤ産物（０，０４０ｇ　、　０．０８６ａＩｌｏｌ）をメタノール１． Ｏｍｌに溶解し、それＩＮ　ＮａＯＨ１，ｈ＋を加えた。加水分解は５分で完了 し、次にその溶液を真空中で濃縮した。シリカゲル（１３゜Ｘ　２０ｕ＋）にお いてエチルアセート／ヘキサン／酢酸（１９：５：ｌ）で溶出することにより、 残留物のクロマトグラフィーを行い、表題の化合物３３１ｇ（８５％）を得た。 ’ＨＮＭＲ（３００Ｍ）ｌｚ、　ＣＤ３０Ｄ、　ｐｐｍ）：　６０Ｊ５−０．９ ５（ｔ、３Ｈ）、　１．５５−１．７５（ｍ、２Ｈ）、　２．６５（ｓ、３）１ ）、　２Ｊ−２，９（ｔ、２８）、　５．５（ｓ、２Ｈ）、６．０５（ｓ、ＩＨ ）、６．８５−８．９５（ｄ、２Ｈ）、７．０５−７．２０（ｓ、３Ｈ）。 ７．２５−７．３５（ｍ−２）１）、７．３５−７．４５（ｍ、ＬＨ）、７．５ ５−７．６５（ｍ、ＬＨ）、８．２（ｄ、１８）。 Ｆ　Ａ　Ｂ　−Ｍ　Ｓ　：　ａｌｅ　４５０．　４５２　（Ｍａｌ）。 実施例５ ３−［４−（１−カルボキシ−１−（３−クロロフェニル））メトキシフェニル ツーメチルーフ−メチル−２−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂコビリテ ートの調製 商業上入手可能な３−クロロフェニル酢酸（５，００ｇ、　２９．３ｓｅａｌ） を実施例３のステップＡと同様の方法で表題の化合物１．７０ｇ（２２％）に変 えた。 ｌＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＣＤＣ１３，ｐｐｓ）：δ３．８０（ｓ、３Ｈ） 。 ５．３０（ｓ、ＬＨ）、７．２５−７．ＢＯ（１，４）１）　。 ステップＢ　：　３−［４−（１−カルボメトキシ−■−（３−クロロフェニル ））メトキシフェニルコーメチル−７−メチル−２−プロピル−３Ｈ−イミダゾ ［４，５−ｂコピリジンの調製 実施例２のステップＤの産物０．１５０ｇ　（０，５４ｇ＋ａ＋ｏｌ）をＤＭＦ ｌ、０１に溶解させた溶液に、ＫＨ６１ｍｇと１８−クラウン−〇（１，１４１ ｇを加えた。この反応混合物をＮ２環境下で２０分撹拌してから、ＤＭＦ　０． ５ｍｌに溶解したステップＡ産物０．１５５ｇを加え、さらに、３０分撹拌し、 水とエチルアルセテート間に分配させた。有機層を水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ ４）、濾過して、真空中で蒸発させた。残留物をシリカゲルフラッシュクロマト グラフィーカラムにおいて最初に３０％エチルアセテート／へ午サンで溶出し、 次に５０％エチルアセテート／ヘキサンで溶出させることにより精製して、表題 化合物０．０８７ｇ　（３５％）を得た。 ’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＣＤＣ１３，ｐｐｓ）：　６０．９０−１．００ （ｔ、３Ｈ）、　１．８５−１．８５（ｉ、２＋１＞、　２．８５’（ｓ、３Ｈ ）、　２．７Ｏ−２４５（ｔ、２Ｈ）。 ３．７５（ｓ、３Ｈ）、　５．４５（ｓ、２Ｈ）、　５．５５（ｓ、ＩＨ）、　 ６．８０−６．９０（ｄ、２Ｈ）。 ７．００−７．１０（厘−３Ｈ）、７．２５−７．３５（ｇ−，２Ｈ）、７ＪＯ −７Ｊ５（ｍ、ＩＨ）、７．５５（ｂｒ　ｓ、ＬＨ）、　８．１５−８．２５（ ｄ、ＬＨ）。 ステップＣ：　３−［４−（１−カルボ牛シー１−（３−クロロフェニル））メ トキシフェニルツーメチルーフ−メチル−２−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［４， ５−ｂ］コピリジン：Ａ製 ステップＢ産物０．０８７ｇ　（０，１９■５ｏｌ）のメタノール溶液（２１） に２Ｎ　ＮａＯＨＩｇｉｌを加えて、室温で２時間撹拌した。この反応混合物を 真空中で濃縮してから、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーカラムに吸着 させて、ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／Ｎ０Ａｃ　（１００：３：ｌ）で溶出させて、 表題の化合物０．０４９ｇ　（５８％）を得た。 ’ＨＮＭＲ（３００Ｍ）Ｉｚ、　ＣＤ３０Ｄ、　ｐＨ）：δ０．９０−Ｌ、０Ｏ （ｔ、３Ｈ）、　１．６０−１．７５（ｓ、２Ｈ）、　２．６５（ｓ、３Ｈ）、 　２．８（１−２，９０（ｔ；２Ｈ）。 ５．５０（ｓ、２Ｈ）、　５．７０（ｓ、１１（）、　６．９０−８．９５（ｄ 、２Ｈ）、　７．０５−７．２０（ｆｆｌ、３Ｈ）。 ７ＪＯ−７，３５（１１，２Ｈ）、　７．４５−６．５０（■、２Ｈ）、　７． ４５−７．５０（ｇ、ＬＨ）、　７．５５（ｂｒ　ｓ、１）Ｉ）、　１１１．１ ５−８．２５（ｄ、ＬＨ）。 Ｆ　Ａ　Ｂ　−Ｍ　Ｓ　：　ａｌｅ　４５０．４５２　（Ｍａｌ）。 実施例６ ３−［４−（カルボキシ−１−（２，８−ジクロロフェニル））メトキシフェニ ルツーメチルーフ−メチル−２−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂｌビセ テートの調製 商業上入手可能な２，６−ジクロロフェニル酢酸（５，００ｇ、　２４．４ｓｅ ａｌ）を実施例３のステップＡと同様の方法で表題の化合物２゜６０ｇ　（３５ ％）に変えた。 ｌＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＣＤＣ１３，ｐｐｍ）　：δ３．８０（Ｓ、３Ｈ ）。 ６．７０（ｓ、ＬＨ）、　７．２０−７．３０（ｓ、１１１）　、７．３５−７ ．４０（ｄ、２８）。 ステップＢ　：　３−［４−（１−カルボメトキシ−Ｌ−（２，８−ジクロロフ ェニル））メトキシフェニルツーメチルーフ−メチル−２−プロピル−３Ｈ−イ ミダゾ［４，５−ｂｌピリジンの調製実施例５のステップＢに記載した方法に従 って、実施例２のステップＤ産物（０，１００ｇ、　ＯＪ８ｓｍｏｌ）を脱プロ トン化して（ＫＨ４１Ｄ　、１ｇ−クラウン−６９４ｍｇ、　ＤＭＦ　１．０ｗ １）　、ステップＡの産物０．１１７ｇ　（０，３９ａａｏｌ）でアルキル化し た。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーカラムにおいて４０％エチルアセ テート／へ牛サンで溶出させることにより精製して、表題の化合物０．０８５ｇ 　Ｃ４８％）を得た。 ’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ　Ｃｌ　ａ　、ｐｐｌ）　’　６０．９０−１ ．００（ｔ、３Ｈ）、　Ｌ、５（１−１，１１０（ａ、２）１）、　２．８５（ ｓ、３Ｈ）、　２．７０−２．１１Ｏ（ｔ、２Ｈ）。 ３．８０（ｓ、３Ｈ）、　５．４０（ｓ、２Ｈ）、　６．４０（ｓ、ＬＨ）、　 ６．８０−８．６５（ｄ、ＩＨ）。 ６．８５−６．９０（ｄ、ＩＨ）、　６．９（１−７，（１５（厘、５Ｎ）、　 ７．１５−７．３５Ｃ層、２）１）、　８．１５−８．３５（ｄ、ＬＨ）。 ステップＣ：　３−Ｃ４−＜１〜カルボキシ−１−（２，６−ジクロロフェニル ））メトキシフェニルコーメチル−７−メチル−２−プロピル−３Ｈ−イミダゾ ［４，５−ｂ］コピリジン調製 ステップＢ産物０．０８５ｇ　（０，１７ｓｓｏｌ）（７）メタノール溶液（１ ，０＋ｅｌ）にＩＮ　ＮａＯＨ１，Ｏｍｌを加えて、室温で３時間撹拌した。 この反応混合物を真空中で濃縮して、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー カラムに吸着させ、ＣＨＣ１３／　Ｍ　ｅ　ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（８０：１５：ｌ ）テ溶出さセテ、表題の化合物０．０７０ｇ（８４％）を得た。 ＩＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＣＤ３０Ｄ、　ｐｐｍ）：　６０−９０−１．０ ０（ｔ、３Ｈ）、　１．５５−１．７５（ｓ、２Ｈ）、　２．８５（ｓ、３８） 、　２．８０−２．９０（ｔ、２Ｈ）。 ５．５０（ｓ、２Ｈ）、　６．３０（ｓ、ＩＨ）、　６．９５−７．１０（ｄ、 ２Ｈ）、　７．３０−７．４０（ｄ、２Ｈ）。 ８．２０（ｄ、ｌ１１）。 ＦＡＢ−ＭＳ　：　ａｌｅ　４８４　（Ｍａｌ）　。 実施例７ ３−［４−（１−カルボキシ−１−（２−二トロフェニル））メトキシフェニル ］−メチルー７〜メチル−２−プロピル−３Ｈ〜イミダゾ［４，５−ｂｌ　ピリ メタノール５１の入ったフラスコに、塩化水素ガス細流を導入し、その溶液が飽 和状態になったら、塩化水素を止めて、それに２°−ニトロフェニル酢酸０．５ ０ｇ　（２，７ｓｎｏｌ　）を加え、１．５）　時間撹拌した。次に、この反応 混合物をエチルアセテートと水量に分配させ、有機層を飽和ＮａＨＣＯ食塩水で 洗浄し、３　ゝ 乾燥（ＭｇＳ０４）；濾過して、蒸発させて、表題の化合物０．５２９　ｇ　（ ９８％）を得た。 ’ＨＮＭＲ（３００Ｍ）Ｉｚ、　ＣＤＣＩ　、　ｐｐｍ）：δ３．７５（ｓ、３ Ｈ）。 ４．０５（ｓ、２）１）、　７．２５−７．３０（ｄ、１）１）、　７．４５− ７．５５（ａ＋、ＩＨ）、　７．５５−７．６５（ｌｌ、Ｉ）ｔ）、　８．２（ １−８，２５（ｄ、ＩＨ）。 ＦＡＢ−ＭＳ　：ａｌｅ　１９６　（Ｍａｌ）　。 ステップＢ：メチル　２−ブロモ−２°−ニトロフェニルアセテートのＨ製 ステップＡ産物の四塩化炭素溶液（ｌｏａｆ）にＮ−ブロモ琥珀酸イミド０．４ ４１ｇとＡ　Ｉ　Ｂ　Ｎ２５ｍｇを加えて、還流テ１４時間加熱した。次に、こ の混合物を冷却して、蒸発させ、残留オイルをシリカゲルフラッシュクロマトグ ラフィーカラムにおいて５％アセテートで溶出させることにより精製した。精製 分画を蒸発させて、表題の化合物ＯＪ３５ｇ　（５０％）を得た。 ’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ　Ｃ１ａ　、ｐｐｓ）　：δ３．８０（Ｓ、３ ）１）。 ８．１０（ｓ、ＩＨ）、７．５０−７．８０（ｓ、１Ｂ）、７．７７０−７４Ｏ （、ＩＨ）、８．００−８．１０（ａ、２Ｈ）。 ステップＣ・　３−［４−（１−カルボメトキシ−１−（２−ニトロフェニル） ）メトキシフェニルコーメチル−７−メチル−２−プロピルイミダゾ［４，５− ｂ］ピリジンの調製 実施例２のステップＥと同様の方法で、３−（４−ヒドロキシフェニル）メチル づ−メチルー２〜プロピルー３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂｌピリジン（実施例２ のステップＤ）　０．３６４　ｇ　（１，３０ｇｍｏｌ）をＤＭＦ　５ｉ１に溶 解させた溶液を、脱プロトン化しくＫＨｌ）、１８３ｇ、　１Ｂ−クラウン−８ ０，３７ｆｔ　ｇ）　、ステップＢの産物０．３５５ｇ　（ＩＪＯｓ■ｏｆ）で アルキル化した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーカラムにおいて４０ ％エチルアセテート／ヘキサンで溶出させることにより精製して、表題の化合物 ０，２９［ｉｇ　（４１１％）を得た。 ’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＣＤＣ１３，ｐｐｍ）：δ０．９５−１．０５（ ｔ、３Ｈ）、　１．７０−１．ｇ（１（ｍ、２８）、　２．８５（ｓ、３Ｈ）、 　２．７０−２．１ｉＯ（ｔ、２Ｈ）。 ３．７５（ｓ、３Ｈ）、　５．４０（ｓ、２１１）、　６．６５（ｓ、ＬＨ）、 　８．８５−６．９５（ｄ、２Ｈ）。 ７．０Ｏ−７４５（ｔ、１）１）、　７８０−７．８５（ｄ、ｘ）Ｉ）、　８． ０５−８．ｔＯ（ｄ、ＬＨ）、　８．２ｏ−８，２５（ｄ、ＬＨ）。 ステップＤ　：　３−［４−（１−カルボキシ−１−（２−ニトロフェニル）） メト牛ジフェニル］−メチル−７−メチル−２−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［４ ，５−ｂｌ　ピリジンの調製 実施例２のステップＦと同様の方法で、ステップＣで調製したエステル０．０３ ０ｇ　（０，０８３ｍ５ｏｌ）の加水分解を行い。シリカゲルフラッシュクロマ トグラフィーカラムにおいてＣＨＣｌ３／Ｍ　ｅ　ＯＨ／　ＨＯＡ　ｃで溶出さ せることにより精製して、表題の化合物０．０２３ｇ　（７４％）を得た。 ’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＣＤ０Ｄ３．　ｐｐ■）：δ０．９０−１．００ （ｔ、３Ｈ）、１．６０−１．７５（ｍ、２）１）、２．６５（ｓ、３Ｈ）、２ ．８０−２．９０（ｔ、２Ｈ）。 ５．５０（ｓ、２Ｈ）、　６．４５−６．８０（ｂｒ　ｓ、　ＬＨ）、　６．９ ０−７．００（ｄ、２Ｈ）、　７．０５−７、ｔ５（ｄ、２）１）、　７．ｔ５ −７．２０（ｄ、２Ｈ）、　７．５Ｏ−７４Ｏ（ｔ、１８）、　７．８０−７． ７０（ｔ、１）！＞、　７．７５−７．１１０（ｔ、１）１）、　８．０Ｏ−Ｌ Ｈ５（ｄ、１）１）、　８．２０−８．２５（ｄ。 １）１）。 Ｆ　Ａ　Ｂ　−Ｍ　Ｓ　：　ａｌｅ　４６１　（Ｍａｌ）　。 実施例８ ３−［４−（１−カルボキシ−１−シクロヘキシル）メトキシフェニル〕−メチ ル−７−メチル−２−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂｌ　ビリメトキシ フェニル］−メチル−７−メチル−２−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ コピリジンの調製 実施例２のステップＥと同様の方法で、３−（４−ヒドロキシフェニル）メチル −７−メチル−２−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂコピリジン（実施例 ２のステップＤ）　０．２００　ｇ　（０，７１ｓｓｏｌ）をＤＭＦ　０．５ｇ ｌに溶解させた溶液を、脱プロトン化しくＫＨ８２ｍｇ、Ｉｇ−クラウン−６０ ，１８８ｇ）　、商業上入手可能なメチル−２−ブロモ−２−シクロヘキシルア セテートでアルキル化した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーカラムに おいて３０％エチルアセテート／ヘキサンで溶出させることにより精製して、表 題の化合物０．０２９ｇ　（１０％）を得た。 ’ＩＩＩ　Ｎ　Ｍ　Ｒ（３００ＭＨｚ、　ＣＤ　ＣＩ　ｓ　−ｐｐｓ）　’６０ ．９７（ｔ、Ｊ−ｇＨｚ、３Ｈ）、１．１０−１．９０（ｔ１３Ｈ）、２．６６ （ｓ、３Ｈ）、２．７８（ｔ、Ｊ−ｇ　Ｈｚ。 ２Ｈ）、　３．７０（ｓ、３）１）、　４．３１（ｄ、　Ｊ−６Ｈｚ、１８）、 　５．４０（ｓ、２Ｈ）、　６．７７（ｄ。 Ｊ−１０Ｈｚ、２）１）、７．０２−７．１０（ｍ、３Ｈ）、１１．１０（ｄ、 Ｊ−６Ｈｚ、ＩＨ）。 ステップＢ　：　３−［４−（１−カルボキシ−１−シクロヘキシル）メトキシ フェニル］−メチル−７−メチル−２−プロピル−３トイミダゾ［４，５−ｂｌ 　ピリジンの調製 実施例２のステップＦと同様の方法で、ステップＡで調製したエステル０．０２ ９ｇ　（０，０８６ＩＩＩｉｏｌ）の加水分解を行った。シリカゲルフラッシュ クロマトグラフィーカラムにおいてＣＨＣ１３／　Ｍ　ｅ　ＯＨ／　ＨＯＡ　ｃ で溶出させることにより精製して、表題の化合物０．０１７ｇ　（６１％）を得 た。 ＩＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＣＤＣ１３，ｐｐａ）：６０．９５（ｔ、Ｊ−８ Ｈｚ、　３Ｈ）、　１．１０−１．９０（ｗ、１３Ｈ）、　２．６５（ｓ、３Ｈ ）、　２．８５（ｔ、Ｊ−８）１ｚ。 ２Ｈ）、　４．３８（ｄ、Ｊ−６Ｈｚ、ＬＨ）、　５．４８（ｓ、２）１）、　 ６．８４（ｄ、Ｊ−１０Ｈｚ、２Ｈ）−７，０Ｂ（ｄ、Ｊ−１０Ｈｚ、２）１） 、　７．１５（ｄ、Ｊ−６Ｈｚ、ＬＨ）、　８．２０（ｄ、Ｊ−１１ｉ　Ｈｚ、 ＩＨ）。 Ｆ　Ａ　Ｂ　−Ｍ　Ｓ　：　ａｌｅ　４２２　（Ｍａｌ）　。 ルー７−メチル−２−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂｌ　ピリジンステ ップＡ　：　３−［４−（１−カルボメトキシ−１−プロピル）メトキシフェニ ル］−メチル−７−メチル−２−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂｌ　ピ リジンの調製 Ｎ２下で、ＫＨ（２２ｍｇ、　１．１ｅｑ）のＤＭＦ懸濁液（０，２５ｍ１）に 、実施例２のステップＤ産物０．０５０ｇ　（［１，１８ｍ５ｏｌ）を加えて、 １５分撹拌した。ＫＨが溶解したら、Ｉｇ−クラウン−８（１０ｍｇ、　０．２ ｅｑ）を加えて、次にエチル　２−ブロモペンタノエート（３０ｕＬ、１（ｌｅ ｑ）を加えた。５分後に、ｔｉｃにより、臭化物の消失が確認されたが、初めの フェノール中間体がいくらか存続していた。 飽和塩化アンモニウムでこの反応混合物の反応を止めて、真空中で濃縮した。残 留物をシリカゲル（１２０Ｘ　２ｈ１１）において３０％エチルアセテート／ヘ キサンで溶出させることにより、クロマトクラフィーを行い、１９％（１４ｍｇ ）　ｇの収率で産物を単離した。 ｌＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＣＤＣｌ　３．　Ｉ）ｌ）ＩＩ）　：δ０．９− １．０（ｗ。 ８Ｈ）、１．１５−１．２５（ｔ、：ｌｌ）、１．４−Ｌ、Ｓ（ｓ、２Ｈ）、１ ．７−２．０（皇、４Ｈ）、２．６５（ｓ、３Ｈ）、２．７−２．８（ｔ、２Ｈ ）、４．１−４．２（錫、２８）、４．５−４．６（ａ、ＩＨ）、５．４（ｓ、 ２Ｈ）、６．７−６．８（ｄ、２Ｈ）、７．０−７．１（−，３Ｈ）、８．２（ ｄ、ｌＨ）　。 Ｆ　Ａ　Ｂ　−Ｍ　Ｓ　：　ａｌｅ　４１０　（Ｍａｌ）　。 ステップＢ　：　３−［４−（１−カルボキシ−１−プロピル）メトキシフェニ ル］−メチル−７−メチル−２−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂｌピリ ジンの調製 ステップＢ産物２１■ｇ（０，０４９ｍ５ｏｌ）のエタノール溶液（１１）にＩ 　Ｎ　ＮａＯＨ０，２５１１を加えた。この反応混合物を一晩撹拌した後に、ｔ ｌｃにより、開始物質の消費が示された。この反応混合物をＩＮ　ＨＣＩで中和 して、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーカ ラム（９０×１０）においてエチルシセテート／ヘキサン／酢酸（７６：２０： ４）で溶出させることにより精製した。産物を分画を一緒にして、蒸発させて、 残存酢酸を除去するためにエチルアセテートへの溶解と真空中での濃縮を数回繰 り返した。次に、真空中で乾燥して、表題の化合物１３ｍｇ　（９３％）を得た 。 ’ＨＮＭＲ（３００Ｍ）ｌｚ、　ＣＤ３０Ｄ、　ｐ９８トδ（１，９−１，０（ ｉ。 ６Ｈ）、１．４−１．６（３，２）１）、１．６−１．１１（麿、２Ｈ）、１． １１−１．９（ｇ、２Ｈ）、２．８５（ｓ、３Ｈ）、　２．８−２．９（１，２ Ｈ）、　４．５．４．６（ｔ、１Ｎ）、　５．５（ｓ、２Ｈ）、　６．８−６． ９（ｄ、２Ｈ）、　７．０−７．１（ｄ、２）、　７゜１５（ｄ、ＩＨ）、　８ ．２（ｄ、ＩＨ）。 Ｆ　Ａ　Ｂ　−ＭＳ　：　ａｌｅ　３８２　（Ｍａｌ）　。 実施例１０ ３−［４−（１−カルボキシ）−１−（２−カルボキシフェニル）メトキシフェ ニル］−メチル−７−メチル−２−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［４，５０℃に冷 却したホモフタル酸（５００ｇｇ、　２．７８■５ｏｌ）にＨＣ１／ＣＨ３０Ｈ の飽和溶液（２０ｍｌ）を加えた。この溶液を室温まで徐々に温め、３日間撹拌 した。この反応混合物を真空中で濃縮し、残留物をエチルアセテートと水量に分 配させて、有機層を飽和Ｎ　ａ　ＨＣＯｓと食塩水で洗浄した。有機層を真空中 で濃縮してから、再びエチルアセテートに溶解し、乾燥（Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４）、 濾過して、蒸発させて、表題の化合物０．４７０　ｇ　（８１％）を得た。 ’ＨＮＭＲＣ３ＤＤＨＨｚ、ＣＤ　Ｃｌ　３　、ｐ５”）　：δ３．７（ｓ、３ Ｈ）。 ３．９（ｓ、３Ｈ）、　４．０（ｓ、２Ｈ）、　７．２−７．２（ｗ、１）１） 、　７．２５−７．３５（ｍ、ＬＨ）。 ７．４５−７．５５（ｇ、ＩＨ）、　８．０−８．１（１，１１１）。 Ｅ　Ｉ　−ＭＳ　：　ｓ／ｅ　２０ｇ　（Ｍ”　）。 ステップＢ：メチル　２−ブロモ−（２゛−カルボメトキシ）フェニルアセテー トの調製 ステップＡ産物（４６４ｍｇ、２３３ａ＋ａ＋ｏｌ）のＣＣ１４溶液（１０ｓｌ ）にＮ　Ｂ　Ｓ　（３３７ｍｇ、　０．９５ｅＱ）と触媒量のＡＩＢＮを加えた 。この反応混合物を一晩還流してから、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル （１４０Ｘ　４０ｇｍ）において８％エチルアセテート／ヘキサンで溶出させる ことによりクロマトグラフィーを行い、６５％（３９８ｍｇ）の収率で産物を単 離した。 ’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＣＤＣＩ３．　ｐｐｍ）：δ３．８（ｓ、３Ｈ） 。 ３．９（ｓ、３Ｈ）、　６．６（ｓ、ｌＨ）、　７Ｊ５−７．４５（ｔ、ＬＨ） 、　７．５５−７．８５（ｔ、ＬＨ）。 ７．８−７．９（ｄ、ＬＨ）、　７．９５−８．０（ｄ−ＬＨ）。 〉　フェニル）メトキシフェニルゴーメチルーフ−メチル−２−プロピル−３Ｈ −イミダゾ［４，５−ｂｌ　ピリジンの調製Ｎ２下で、ＫＨ（２２ｇｇＳ１．Ｉ ｅｑ）のＤＭＦ！！４濁ｉ１！　（２５（ｔｕＬ）に３−（４−ヒドロキシフェ ニル）メチル−７−メチル−２−プロピル−３８−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリ ジン（実施ｆＰ１２ノステップＤ）　５０ｍｇ（０，１７８＋ｎｏｌ）を加えて 、１時間撹拌した。この溶液に１８−クラウン−６（４７ｍｇ、　１．１ｅｑ） とステップＢの産物（５８ｇ、　１．１ｅｑ）を加えた。この反応混合物を室温 で一晩撹拌した。次に、この反応を飽和塩化アンモニウムで停止して、真空中で 濃縮した。残留物をエチルアセテートと水量に分配させて、有機層を飽和Ｎ　ａ 　ＨＣＯａで抽出して、真空中で濃縮した。得られた産物をシリカゲルフラッシ ュクロマトグラフィーカラムにおいて４０％エチルアセテート／ヘキサンで溶出 させることにより精製して、表題の化合物３３１ｇ　（３８％）を得た。 ’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＣＤＣ１３，ｐｐｍ）　：　６０．９−１．０（ ｔ。 ３）１）、１．８５−１．１１（ａ、２１１）、２．６５（ｓ、３Ｈ）、２．７ −２．８（ｔ、２Ｈ）、３．７（ｓ。 ３Ｈ）、　３．９（ｓ、３Ｈ）、　５．２（ｓ、２Ｈ）、　６．８−６．９５（ ｍ、３Ｈ）、　７．０−７．１（ｍ。 ３Ｈ）、　７Ｊ５−７．４５（信、１）１）、７．４５−７．５５（ｍ、１）ｌ ）、　７．７（ｍ、ＩＨ）、　７．９−８．０（■、１）１）、　８．２（ｄ、 ＩＨ）。 Ｆ　Ａ　Ｂ　−Ｍ　Ｓ　：　ｓ／ｅ　４ｇｇ　（Ｍａｌ）。 ステップＤ　：　３−［４−（１−カルボキシ）　−１−（２−カルボキシフェ ニル）メトキシフェニル〕−メチル−７−メチル−２−プロピル−３Ｈ−イミダ ゾ［４，５−ｂｌ　ピリジンの調製ステップＣ産物（３３１ｉｇ、　Ｏ，［１８ ８ａｌｌｏｌ）のメタノール溶液（１，５ｍ１）に、１Ｎ　ＮａＯＨを１．５１ 加えた。この反応混合物を室温で４．５時間撹拌してから、ＩＮ　ＨＣｌで中和 して、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル（１２０ｘ　２ｂｓ）におけるＣ Ｈｃ１３／ＭｅＯＨ／ＨＯＡｃ　（１００：１０：２）で溶出させることにより クロマトグラフィーを行い、表題の化合物３２ｍｇ　（９４％）を得た。 ＩＨＮ　Ｍ　Ｒ（３００ＭＨｚ、ＣＤ　ｓ　ＯＤ　、ｐｐｍ）　’δ０．ｌ１５ −０．９５（ｔ、３Ｈ）、　１．５−１．７（ｍ、２Ｈ）、　２．６（ｓ、３Ｈ ）、　２．７−２．８（ｔ、２Ｈ）、　５．３５（ｓ。 ２Ｈ）、　８．３（ｓ、１）１）、　６．８−７．０（ｗ、４）１）、　７．０ ５−７．３０（ｓ、３Ｈ）、　７．５５−７．７（ｍ、２Ｂ）、　ｌｔ−１５（ ６，２）り。 実施例１１ （Ｚ　）−３−［（４−（（２−カルボキシ−２−フェニル）エステル）フェニ ル）−メチル］−７−メチルー２−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［４，５２−フェ ニルプロピオネートの調製 Ｎ２下で、メチル２−ブロモフェニルアセテート（４７３ｍｇｇ。 ２．０６５ＩＩａｏｌ）と４−メチルベンズアルデヒド（１８８ｍｇ、　１．５ ７ｍｌ１ｏｌ）を乾燥ＴＨＦ　（５１）　に溶解した溶液に、粉末亜鉛（２（ｌ ｌｔｓｇ。 ３．０ｋｍｌ）を加えた。還流で１０分間撹拌した後、ヨウ素結晶を少量加えた 。この混合物をＮ２下で４時間還流してから、−晩室温に置いた。次の日、この 混合物をＥｔ２０で希釈して、それにＩＮ　ＨＣＩを加えた。そして、亜鉛層が 水層に完全に溶解するまで、この二相性混合物を撹拌した。有機層を分離し、食 塩水で洗浄して、乾燥（Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４）　、濾過して、真空中で濃縮した。 ２つのジアステレオマー（Ｒｆ　−０，２２，０，１７，１５％／ＥｔＯＡｃ／ ヘキサン中で）を含んだ残留物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーカ ラムにおいて、１５％エチルアセテート／へ牛サンで溶出させることにより精製 して、両方のジアステレオマーを合わせて２８３ｍｇｇ（８７％）単離した。各 ジアステレオマーの３００ＭＨｚ　’ＨＮＭＲスペクトルはその構造と一致した 。 ステップＢ：メチル（Ｚ　）−３−＜４−メチルフェニル）−２−フェニルプロ ペノエートのＨ製 ステップＡで得たジアステレオマーの混合物Ｃ３４ｍｇ、　０．Ｌ２Ｂｓｓｏｌ ）を乾燥ベンゼン（３ｓｌ）に溶解した溶液に、少量のｐ−ＴｓＯＨ結晶を加え て、それを加熱して還流させた。数分後、ｔｌｃ分析により、完全に反応してい ることが示された。その混合物をＥｔ　Ｏで希釈して、飽和Ｎ　ａ　ＨＣＯａ　 、食塩水で洗浄し、乾燥（Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４）　、濾過して、真空中で濃縮して 、表題の化合物３１ｍｇ　（９８％）を得た。 ’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ＝　ＣＤ　Ｃ１３，ｐｐｌ）　’６２．２７（ｓ、３ ）１）。 ３．７９（ｓ、３Ｈ）、６．９２（ｑ、４Ｈ）、７．２５（ｍ、２Ｈ）、７．４ ０（ｍ、３Ｈ）、７．８２（ｓ。 １）１）。 ステップＣ：メチル（Ｚ　）−３−（４−ブロモメチル−フェニル）−２−フェ ニルプロペノエートのｍ製 Ｎ２下で、乾燥ＣＣｌ　４　（Ｉ　Ｎ）にステップＢの産物（３１鳳ｇ、　０． １２３ｍｍｏｌ）を溶解した溶液に、Ｎ　Ｂ　Ｓ　（２０ｍｇ、　０．９ｅｑ） と触媒量のＡＩＢＮを加えた。その混合物をＮ２下で還流で１．５時間撹拌した 。その混合物を室温まで冷却して、Ｅｔ２０で希釈し、濾過することにより、沈 殿した琥珀酸イミドを除去した。 濾液を真空中で濃縮し、その残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー カラムにおいて１５：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶出させることにより精製して 、表題の化合物２７．４１ｇ（６７％）を得た。 １ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ　Ｃｌ　３．ｐｐＩ）　＝６３．８０（ｓ、３ Ｈ）。 ４．４９（ｓ、２Ｈ）、７．０２（ｄ、２）１）、７．１８（ｄ、２Ｈ）、７． ２４（ｄ、ＩＨ）、７．３９（ａ＋。 ４８）、　７．１１２（ｓ、ＬＨ）。 ステップＤ　：　（Ｚ　）−３−［（４−（２−カルボメトキシ−２−フェニル エテノ−１−イル）フェニル）メチル］−７−メチルー２−プロピル−３）１− イミダゾ［４，５−ｂｌ　ピリジンの調製乾燥ＤＭＦ　１ｓｌに２−プロピル− ７−メチルイミダゾ［４，５−ｂｌピリジン（実施例２のステップＤ）３０−ｇ 　（０，１７１■５ｏｌ）を溶解した溶液に、ＢＯ％オイル分散Ｎ　ａ　Ｈ１１ ｍｇ　（１，５ｅｑ）を加え、その反応混合物をＮ２環境下で撹拌した。室温で ３０分間撹拌した後に、ＤＭＦ　０．５ｍｌ＋、−溶解したステップＣ産物（２ ７，４ｍｇ％０．０８２ｇａｏｌ）を注入器から加えた。この反応混合物の反応 を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で停止し、真空中で溶媒を除去した。残留物をＥｔＯＡｃ に溶解して、Ｎ２０と食塩水で洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳ０４）　、濾過 し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーカラ ムにおいて５０％エチルアセテート／ヘキサンで溶出させることにより精製し、 表題の化合物１３２１ｇ（３８％）を得た。 ’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ　Ｃ１ａ　、ｐｐｌ）　’６０．９５（ｔ、３ Ｈ）。 １．７２（Ｑ、２ｆ（）、　２．Ｈ（ｓ、３Ｈ）、　２．７１（Ｑ、２Ｈ）、　 ３．７８（ｓ、３Ｈ＞、　５．４０（ｓ。 ２Ｈ）、　８．９１（ｑ、４）、　７．０２（ｄ、ｌＨ）、　７．１９（ｄｄ、 ＩＨ）、　７．３２（量、３Ｍ）。 ７．７９（Ｓ、ＩＨ）、　８．１６（ｄ、１）１）。 ステップＥ　：　（Ｚ）−３−［（４−（（２−カルボキシ−２−フェニル）エ テノ−１−イル）フェニル）メチルコーチ−メチル−２−プロピル−３Ｈ−イミ ダゾ［４，５−ｂ］ピリジンの調製ステップＤ産物（１３，２Ｂ、　０．０３１ ｍ１ｏｌ）のＭ　ｅ　ＯＨ溶液（１ｍｌ）に、Ｉ　Ｎ　Ｎ　ａ　ＯＨ（０，１３ ８ｍ１．４．５ｅｑ）を加えた。この混合物を一晩撹拌した後に、酢酸０．５ｓ ｌで反応を停止し、真空中で濃縮した。簿られた産物をシリカゲルフラッシュク ロマトグラフィーカラムにおいてへ牛サン／Ｅ　ｔ　ＯＡｃ／ＨＯＡｃ　（７５ ：５０：１）で溶出させることにより精製し、表題の化合物１０４ｍｇ　Ｃ８５ ％）を得た。 １ＨＮＭＲ（３００Ｍ）Ｉｚ、ＣＤ３０Ｄ、Ｉ）ｌ）ｌ）：　δ　０．９Ｌ（ｔ 、３Ｈ）。 １．６３（Ｑ、２Ｈ）、　２．６２（ｓ、３Ｈ）、　２．７９（ｔ、２Ｈ）、　 ５．４７（ｓ、２Ｈ）、　６．８７（ｄ。 ２Ｈ）、　８．９６（ｄ、２Ｈ）、　７．１２（ａ、３Ｈ）、　７．３１（ｍ、 ３）り、　７．７９（ｓ、ＩＨ）。 ８．１２（ｄ、ｌＨ）。 実施例１２ ３−［（４−（（２−カルボキシ−２−フェニル）エチル）フェニル）メチルコ ーチ−メチル−２−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂｌ　ピリジンステッ プＡ　：　３−［（４−（（２−カルボキシ−２−フェニル）エチルフェニル） メチル］−７−メチルー２−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン の調製 実施例１１のステップＥ産物２．２ｍｇ（０，００５４ｓｗｏｌ）をＥｔＯＡｃ ｌｌに溶解した溶液に、触媒量のｌＯ％Ｐｄ／Ｃを加えた。バルーンにより水素 環境下にして、その混合物を１時間撹拌した。 その混合物セライトのパッドを通して通過することにより触媒を除去し、濾液を 真空中で濃縮して、表題の化合物１．３ｍｇ（５９％）を得た。 ｌＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ　Ｃｌ　ａ　、ｐｐｓ）　：δ０．８７（ｔ、 ３Ｈ）。 １．６３（Ｑ、２Ｈ）、　２．６２（ｓ、３Ｈ）、　２．８７（ｔ、２Ｈ）、　 ５．３０（ｓ、２１０．６ＪＯ（ｓ。 ４Ｈ）、６．９２（ｄ、１８）、７．０１（厘、５）１）、８．１２（ｄ、ＬＨ ）　。 ステップＣ：メチル２−（４−メチルフェノキシ）−フェニルアセテートの調製 ＫＨ（２，１２ｇ、　１．０ｅｑ）をＤＭＦ　（３０ｍｌ）に懸濁した冷却（０ ℃）懸濁液に、ｐ−クレゾール（２，００ｇ、　１８．５ｍｍｏｌ）のＤ　Ｍ　 Ｆ溶液（２ｈｌ）を加えた。この反応混合物を１５分間撹拌してから、１８−ク ラウン−６（２００１１ｇ）を加え、次にメチル−２プロモフェニルアセテート 　４．２４ｇ　（Ｈｌ、５＋ｕｏｌ）のＤＭＦ溶液（１０ｍｌ）を加えた。この 反応混合物を４５分間撹拌してから、エチルアセテートと水量に分配させた。有 機層を水、食塩水で洗浄し、乾燥（Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏｉ、　）　、濾過して、真空 中で蒸発させた。残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーカラム（１ ５０Ｘ　４０ａ輻）（こおいて５％エチルアセテート／ヘキサンで溶出させるこ とにより精製して、表題の化合物２．６３ｇ　（５８％）を得た。 ’ＨＮ　Ｍ　Ｒ（３００ＭＨｚ、　ＣＤ　Ｃ１３，ｐｐｌ）　’δ２．３（ｓ、 ３）１）。 ３．７５（ｓ、３Ｈ）、　５．６（ｓ、ＬＨ）、　８．８−６．９（ｄ、２Ｈ） 、　７．０−７．１（ｄ、２Ｈ）。 ７Ｊ−７，４５（腫、３Ｈ）、７．５−７．６（ｄ、２Ｈ）　。 Ｆ　Ａ　Ｂ　−Ｍ　Ｓ　：　ａｌｅ　２５７　（Ｍａｌ）　。 ステップＣ：メチル２−（４−メチルフェノキシ）−２−フェニルプロパノエー トの調製 ステップＡ産物（５０ｇｇ、　０．１９５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（５００ｕｌ ）を−７８℃に冷却し、それにリチウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液（ １９５ｕｌ、１．ＯＭ、ＴＨＦ中）を加えて、１５分間撹拌した。ヨウ化メチル （Ｌ２ｕｌ、１．ｏｅｑ）を加えて、冷却槽を除去した。 ８分後に、飽和ＮＨ４Ｃｌにより反応を停止し、真空中で濃縮した。残留物をシ リカゲルフラッシュクロマトグラフィーカラム（１４０Ｘ　２ｈｎ）において２ ，５％エチルアセテート／ヘキサンで溶出させることにより精製して、表題の化 合物２６ｇ　（４９％）を得た。 ’）ｉ　ＮＭＲ（３Ｄ［１ＭＪ（ｚ、ＣＤ　Ｃ］　３−　ｐｐｔｓ）　：δ１． ９（ｓ、３）１）。 ２．３（ｓ、３Ｈ）、　３．７５（ｓ、３８）、　６．７−６．８（ｄ、２Ｈ） 、　７．０−７．１（ｄ、２Ｈ）、　７．３−７．４５（ｍ、３Ｈ）、　７．６ −７．７（ｄ、２Ｈ）。 ＦＡ　Ｂ　−ＭＳ　：　ａｌｅ　２７１　（Ｍａｌ）。 ステップＣ：メチル２−（４−ブロモメチルフェノキシ）−２−フェニルプロパ ノエートの調製 ステップＢ（７）産物（２８ｍｇ、　０．０９８ｔｘｍｏｌ＞、ＮＢＳ　（１８ ｍｇ、　０．９５ｅｑ）オヨびＡ　Ｉ　ＢＮ　（２ｍｇ、触媒量）をＣＣｌ　４ （２ｍｌ）　ニｌｆｉ解した溶液を加熱して１時間還流させてから、真空中で濃 縮した。残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーカラム（１２５Ｘ　 ２０ｇｍ）において５％エチルアセテート／ヘキサンで溶出させることにより精 製して、表題の化合物２１１ｇ　（６２％）を得た。 ’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＣＤＣ］３．　ｐｐｍ）：δ１．９（ｓ、３）１ ）。 ３．７５（ｓ、３Ｈ）、　４．５（ｓ、２Ｈ）、　８．９−８．９（ｄ、２Ｈ） 、　７．２−７．３（ｄ、２Ｈ）、　７．３−７．５（１１，３Ｈ）、　７．６ −７．７（ｄ、２Ｈ）。 ステップＤ　：　Ｉ−［４−（１−カルボメトキシ−１−メチル−１−フェニル ）メトキシフェニルコメチル−７−メチル−２−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［４ ，５−ｂｌ　ピリジンの調製Ｎ　ａ　Ｈ（２，ＯＢ、　１．０ｅＱ）のＤＭＦ懸 濁液（０，２５ｍ１）に７−メチル−２−プロピルイミダゾ［４，５−ｂｌ　ピ リジン（実施例２のステップＢ）ｌｏｎｇを加え、１５分間撹拌してから、ステ ップＣ産物（２０ｍｇ、０．０５７ｓｗｏｌ）のＤＭＦ溶液（０，５ｍ１）を加 えた。１．５時間撹拌後、その反応混合物を真空中で濃縮した。残留物をシリカ ゲルフラッシュクロマトグラフィーカラム（１４０Ｘ　１５ｍ５）において５０ ％エチルアセテート／ヘキサンで溶出させることにより精製し、表題の化合物１ ２ｍｇ　（４１ｇ％）を得た。 ’ＨＮＭＲ（３ＧＯＭＨｚ、　ＣＤＣ１３，ｐｐｍ）：δＩ）、９−１．０（ｔ 。 ３Ｈ）、　１．Ｂ５−ＩＪ（ｍ、２）１）、　１．８５（ｓ、３８）、　２．７ （ｓ、３）１）、　２．７５−２．８５（ｔ。 ２Ｈ）、　３．７（ｓ、３Ｈ）、　７．５５−７．６５（ｓ、２Ｈ）、　８．２ （ｄ、１）。 ＦＡＢ−ＭＳ　：ａｌｅ　４４４　（Ｈ＋１）　。 ステップＥ　：　３−［４−（１−カルボキシ−１−メチル−１−フェニル）メ トキシフェニル］メチル−７−メチル−２−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［４、５ −ｂｌピリジンの調製 ステップＤ産物（１２ｍｇ、　０．０２７ｍ５ｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（２１）に ＩＮ　ＮａＯＨ溶液２Ｉｌｌを加えて、４５分間撹拌してから、真空中で濃縮し た。残留物を水に溶解させて、ＩＮ　ＨＣｌでｐＨ２の酸性にした。次に、水層 を水で希釈して、クロロホルムで３回抽出した。有機層を一緒にして、それを乾 燥（ＭｇＳＯ４）濾過し、真空中で濃縮して、表題の化合物８４ｍｇ（７０％） を得た。 ３Ｈ）、１．７−ＩＪ５（ｍ、２）ｆ）、　１．１１（ｓ、３Ｈ）、　２．８＜ ｓ、３Ｈ）、　３．１−３．２（ｔ。 ２Ｈ）、　５．５（ｓ、２Ｈ）、　８．７５−６．８５（ｄ、２Ｈ）、７．０− ７．１（ｄ、２Ｈ）、　７．２５−７．４（ｍ、４Ｈ）、　７．５−７．８（ｍ −２Ｈ）、　８．４５（ｄ、ＬＨ）。 Ｆ　Ａ　Ｂ−ＭＳ　：　ａｌｅ　４５０．４５２　（Ｍａｌ、　３：１　ｒａｔ ｉｏ）。 ステップＡ　：　３−［４−（１−カルボキサミド−１−フェニル）−メトキシ フェニル］メチル−７−メチル−２−プロピル−３トイミダゾ［４，５−ｂｌ　 ピリジンの調製 実施例２のステップＥ産物＜１２５ｍｇ、［１，２９１ｉ＊ｏｌ）のＭ　ｅ　Ｏ Ｈ溶液（１０ｕｌ）を０℃に冷却し、アンモニアを泡立たせて、１．５時間この 混合物中を通した。フラスコに栓をして、６時間撹拌した間に、産物が沈殿した 。この反応混合物を真空中で濃縮して、産物１０５Ｉ１０５ＩＩ％）　（Ｒｆ− ０，５０，５０％メタノール／エチルアセテート中で）を得た。得られた産物を これ以上精製しないで次のステップで使用した。 ’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＣＤＣＩＢ、　９１）ｌ）　：δ０．９−１．０ （ｔ。 ３Ｈ）、　１．７−１．８（ｍ、２Ｈ）、　２．６５（ｓ、３８）、　２．７− ２４（ｔ、２Ｈ）、５．４（ｓ。 ２Ｈ）、　５．４５（ｓ、１）１）、　５．５−５．８（ｓ、ｌＨ）、　６．５ ５−８．６５（ｓ、ＬＨ）、　６．８−６．９（ｄ、２Ｈ）、　７．０−７．１ （１，３８）、　７．３−７．４（ｓ、３Ｈ）、　７．４５−７．５５（１，２ ８）。 ８．２（ｄ、ＬＨ）。 ステップＢ　：　３−（４−（１−シアノ−１−フェニル）−メトキシフェニル ］メチル−７−メチル−２−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂｌ　ピリジ ンの調製 ステップＡの産物Ｃ８３ｍｇ、　０．２０ａｓｏｌ）をオキシ塩化燐（０，５１ ■１．２７ｅｑ）に懸濁した０℃の懸濁液に、Ｅ　ｔ　３Ｎ　（８１ｕｌ、２． ２ｅｑ）を５５分かけて加え、それが完了したら、この混合物を室温まで２時間 かけて温め、さらに温めて４５分間還流した。次に、この反応混合物を真空中で 濃縮し、残留物を冷水とトルエン間に分配された。水層をトルエンで３回抽出し 、抽出物を合わせて、それを０．５Ｎ　Ｎ　ａ　ＯＨで洗浄し、次に水で洗浄し た。この有機層を分離し、真空中で濃縮して、粗度物５９ｍｇ　（７４％）（Ｒ ｆ　−０，３５，５０％エチルアセテート／ヘキサン中で）を博だ。 この産物をこれ以上精製しないで次のステップで使用した。 ステップＣコアーメチル−２−プロピル−３−［４−（１−テトラゾール−５− イル）メトキシフェニルコメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂｌピリジンの調 製 ステップＢ産物（２９−ｇ、０．０７３−■ｏｌ）をトルエン０．５１ｍ１に溶 解した溶液に、Ｍ　ｅ　ａ　Ｓ　ｎ　Ｎ　ａ　１５ｇｇ（１，２ｅＱ）を加え、 その混合物を２２時間還流してから、Ｍｅ　５ｎＮｓ　１５１ｇ（１，２ｅＱ） を追加し、さらに２２時間還流した。次に、この混合物をエチルアセテート／ヘ キサン中に注ぎ、飽和ＮＨ４Ｃｌと食塩水で洗浄した。有機層を分離して、真空 中で濃縮した。この残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーカラム（ １２０Ｘ３０膳１）１こおいてクロロホルム／メタノール／酢酸（１００：５： ｌ）で溶出させることにより精製して、表題の化合物５１ｇ（１６％）を得た。 ’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＣＤ３０Ｄ、　ｐｐｍ）：δ０．９−１．０（ｔ 。 ３）１）、　Ｌ、Ｓ−１，７（ｓ、２Ｈ）、　２．６５（ｓ、３）１）、　２． ８−２．９（ｔ、２１）、　５．５（ｓ。 ２）１）、　６．８（Ｓ、ＩＢ）、　６．９５−７．１（１１，５Ｈ）、　７． １−７．２（ｄ、１）１）、　７．３−７．４（ｓ、２）１）、　７．４５−７ −５５（ｉ、２Ｈ）、　８．２（ｄ、’ＬＨ）。 ＦＡＢ−ＭＳ　：ｍ／ｅ　４４０　（Ｍａｌ）。 実施例１５ ７−メチル−２−プロピル−３−［４−（１−（テトラゾール−５−イル）−１ −（２−クロロフェニル）−メトキシフェニルコメチル−３Ｈ−イミダシル）ア セタミドの調製 メチル２−（２−クロロフェニル）−２−（４−メチルフェノキシ）アセテート （実施例４のステップＢ）　０．７００ｇ　（２，４１ｓｍｏｌ）のメタノール 溶液（１０ｕｌ）に、０℃で撹拌しながら、無水ＮＨ３を４５分間加えた。この 反応混合物を室温に温めて、−晩撹拌した。 この反応混合物を真空中で濃縮して、表題の化合物０．８５８　ｇ（９９％）を 得た。 ７−メチル−２−プロピル−３−［４−（１−（テトラゾール−５−イル）−１ −（２−クロロフェニル）−メトキシフェニルコメチル−３Ｈ−イミダシル）ア セタミドの調製 メチル２−（２−クロロフェニル）−２−（４−メチルフェノキシ）アセテート （実施例４のステップＢ）　０．７００ｇ　（２，４１ｍ５ｏｌ）のメタノール 溶液（１０ｕｌ）に、０℃で撹拌しながら、無水ＮＨ３を４５分間加えた。この 反応混合物を室温に温めて、−晩撹拌した。 この反応混合物を真空中で濃縮して°、表題の化合物０．６５８　ｇ（９９％） を得た。 ’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＣＤ３０Ｄ、　Ｐｐｍ）：δ２．２５（Ｓ、３Ｂ ）。 ８．０（ｓ、ＬＨ）、　６．８−８．９（ｄ、２Ｈ）、　７．０−７．１（ｄ、 ２Ｈ）、　７．２５−７．３５（ｍ。 ２Ｈ）、　７．４−７．５（■、ＬＨ）、　７．５５−７．６（＊、１）１）。 Ｆ　Ａ　Ｂ−ＭＳ　：　−７ｅ　２７Ｂ、２７８　（Ｍａｌ、３：ｌ　ｒａｔｉ ｏ）　。 ステップＢ　：　２−（４−メチルフェノキシ）−２−（２°−クロロフェニル ）アセトニトリルの調製 ステップＡの産物（（１，６５（ｌ　ｇ　、　２．３８＊ｇｏｌ）を０℃オキシ 塩化燐（５，９５ｍ１．２７ｅｑ）に加え、これにトリエチルアミン０．７３ｍ １　（２゜２ｅｑ）をゆっくり加えた。この反応混合物を室温まで１０分間温め て、５０分間還流してから、室温まで冷却した。この反応混合物を真空中で濃縮 して、氷水とトルエン間に分配させた。水層をトルエンで３回抽出し、−緒にし た抽出物を０．５Ｎ　Ｎ　ａＯＨとＨ２Ｏで洗浄した。この粗産物を真空中で濃 縮して、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーカラム（１４０Ｘ　３ｈ１１ ）において２％エチルアセテート・ヘキサンで溶出させることより精製して、表 題の化合物０．５５５ｇ　（９１％）を得た。 ＩＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＣＤ３０Ｄ、　Ｉ）ｌ）ｌ）：δ２Ｊ５（ｓ、３ Ｈ）　。 ６．１５（ｓ、ＩＨ）、　６．９５−７．０５（ｄ、９２Ｈ）、　７．１−７． ２（ｄ、２）１）、　７．４−７．８（ｓ。 ３Ｍ）、　７．８−７．９（■、　１）Ｉ）。 Ｅ　Ｉ　−ＭＳ　：　ａｌｅ　２５７．２５９　（Ｍ＋、　３：Ｉ　ｒａＨｏ　 ）。 ステップＣ：　２−（４−ブロモメチルフェノキシ）−２−（２−クロロフェニ ル）アセトニトリルの調製 ステップＢ産物（０，２００ｇ）のＣＣｌ４溶液（５１）にＮ　Ｂ　Ｓ　（０， １３２ｇ、０．９５ｅｑ）と触媒量のＡＩＢＮを加え、−晩還流した。ＴＬＣに より、産物へ朔らかに変換していることが示されたため、その混合物を室温まで 冷却して、真空中で濃縮した。この粗産物をシリカゲルフラッシュクロマトグラ フィーカラム（１２０Ｘ　３０■ｍ）において５％エチルアセテート／ヘキサン で溶出させることにより精製して、表題の化合物０．１７８ｇ　（７２％）を得 た。 ＩＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＣＤＣ１３，ｐｎ＞：６４．５（ｓ、２Ｈ）。 ６．２（ｓ、ＩＨ）、　７．０５−７．１５（ｄ、２Ｈ）、　７．３５−７．５ ５（■−５）１）、　７１１−７．９（ｓ。 ＬＨ）。 ステップＤ　：　３−［４−（１−シアノ−１−（２−クロロフェニル）メト午 ジフェニル］メチル−７−メチル−２−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ ｌ　ピリジンの調製 Ｎｚ下で、Ｎ　ａ　Ｈ（７，５ｍｇ、　０．２５２ｓ′５ｏｌ）のＤＭＦ懸濁液 （０，５膳１）に、７−メチル−２−プロピルイミダゾ〔４，ｓ−ｂｌ（リジン （実施例２のステップＢ）　０．０４０ｇ　（０，２３ａｉｏｌ）を加え、この 反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。生じたナリトウム塩にステップＣの産 物（８４ｍｇ、１．１ｅｑ）を加えて、それを５時間撹拌した。 次に飽和ＮＨ４Ｃｌによりこの混合物の反応を停止して、真空中で濃縮した。こ の粗産物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーカラム（１３０Ｘ　２０ｍ ５）において３０％エチルアセテート／へ午サンで溶出させることにより精製し て、表題の化合物２４ｓｇ（２４％）を得た。 ’ＨＮＭＲ（３００Ｍ）Ｉｚ、ＣＤＣｌ　、ｐｐ−）：　δ　０．９−１．０（ ｔ。 ３Ｈ）、　１．７−１．８５（ｓ、２Ｈ）、　２．７（ｓ、３Ｈ）、　２．７５ −２．１１５（ｔ、２Ｈ）、　５．４５（ｓ。 ２）１）、　８．１５（ｓ、１）Ｉ）、　６．９５−７．０５（ｓ、３Ｈ）、　 ７．１−７．２（ｄ、２Ｈ）、　７．３５−７．５（ａ、３）１）、７．７５− ７．８５（ｍ、ＬＨ）、８．２（ｄ、ＬＨ）　。 ＦＡＢ−ＭＳ　：　ａｌｅ　４３１　（Ｍ÷ｌ）。 ルー３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂｌ　ピリジンの調製ステップＤ産物（２４ｇｇ 、　０．０５Ｂ−膳ｏｆ）をトルエン溶液（１ｍｌ）にトリメチル−スタンニル 　アジド（１４ｍｇ％１．２ｅｑ）を加えて、４８時間還流した。次に、この反 応混合物を真空中マ濃縮して、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーカラム （１３０Ｘ　１５ｍ５）においてＣＨＣＩ　／ＭｅＯＨ／ＨＯＡｃ　（１００： ３：ｌ）で溶出させることにより精製して、表題の化合物１３ｍｇ　（５０９６ ）を得た。 ’ＨＮＭＲ（３００Ｍｔ（ｚ、　ＣＤ３０Ｄ、　ｐｐｓ）：δ０．８５−０．９ ５（Ｌ、３）１）、　２．５５−２．７（ｓ、２Ｈ）、　２．８５（ｓ、３Ｈ） 、２．［ｌ−２，９（ｔ、２）１）、　５．５（ｓ、２Ｈ）、　６．９−７．０ （ｄ、２Ｈ）、　７．０５−７．２（ｓ、４ＪＩ＞、　７．３−７．５（ｓ、３ Ｈ）−７，５５−７，６５（ａ、ＬＨ）、８．２（ｄ、ＬＨ）。 Ｆ　Ａ　Ｂ　−Ｍ　Ｓ　：　ａｌｅ　４７４．４７Ｂ　（８４１）。 実施例１Ｂ ７−メチル−２−プロピル−３−［４−（２−フェニル−２−（テトラゾール− ５−イル）−エチル）フェニルコメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂｌ　ビ４ −ブロモメチル安息香酸（５，０４ｇ、　２３．３ｓｍｏｌ）のＴＨＦ懸濁液（ ３０ｍｌ）を０℃に冷却して、ボラン／　Ｔ　ＨＦ　（３５ａｉｏｌ）で処理し た。水浴を除去して、その混合物を室温まで温めて、１．５時間撹拌した。過剰 のボランの反応を先ずＭｅＯＨで、次に水で停止した。そして、この反応１合“ 物を真空中で濃縮して、エチルアセテートに再び溶解した。エチルアセテート層 を５％ＨＣ１、水、ＮａＨＣＯ３、食塩水で洗浄して、乾燥（Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４ ）　、濾過して、真空中で蒸発させて、表題の化合物４．４４ｇ　（９４％）を 得た。 ｌＨＮＭＲ（３００剛（ｚ、ＣＤ　Ｃｌ　３　、ｐｐｍ）：　ｄ　７．３８（Ｑ 、４）１）。 ４．７０（ｓ、２）１）、　４．５１（Ｓ、２Ｈ）。 Ｆ　Ａ　Ｂ　−Ｍ　Ｓ　：　ａｌｅ　２０２　（ＭＡＬ）　：ルシリオキシメチ ル）ベンゼンの調製 ステップＡ産物（４，４４ｇ、　２２．１ｓｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液にＮ、 Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（Ｌ、２ｅｑ）、４−ジメチルアミノピリジン （０，Ｉｅｑ）および第三級−ブチルジメチルシリルクロライド（１、２ｅｑ） を加えた。この混合物を室温で１．５時間撹拌してから、真空中で濃縮した。残 留物をエチルアセテートに再び溶解して、水、食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ ４）、濾過して、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルにおいて２．５％エチ ルアセテート／ヘキサンで溶出させることによりクロマトグラフィーを行い、表 題の化合物１３ｍｇ　（７１％）を得た。 ’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＣＤＣＩ３．　ｐｐｍ）　：δ７．３４（Ｑ、４ Ｈ）　。 ４．７４（ｓ、２Ｈ）、　４．５９（ｓ、２Ｈ）、　０．９５’（ｓ、９）１） 、　０．１１（ｓ、６Ｈ）。 ステップＣ：　３−［４−（第三級−ブチルジメチルシリオキシメチル）フェニ ルツー２−フェニルプロパノニトリルの調製ＨＭＰＡ　（１１ｏ＋ｌ、６３．４ ＋ｎｏｌ）を含んでいるフェニルアセトニトリル（１，５ｓｌ、１．７１１ｍｏ ｌ）のＴ　ＨＦ　（４０ｍｌ）を溶液を一７８℃まで冷却して、−７８℃を維持 しながら、それにリチウムビス（トリメチルシリル）アミドを滴下しン為この反 応混合物を一７８℃で１．５時間撹拌し、温度を一７０℃以下に維持して、ステ ップＢ産物（２，０Ｈｇ、６．３４ｍ■０１）のＴＨＦ溶液（８ｓｌ）を滴下し た。反応温度を一６８℃以下で３時間維持し、この温度でＩＮＮ　ａ　Ｓ　Ｏ４ を加えることにより反応を停止した。室温に温めてから、この混合物をＥｔＯＡ ｃおよび水量に分配させて、−緒にした有機層を水、飽和Ｎ　ａ　ＨＣＯ３、食 塩水で洗浄し、乾燥ＣＭｇ５Ｏ４）、濾過し、真空中で濃縮した残留物をシリカ ゲルフラッシュクロマトグラフィーカラムにおいて５％エチルアセテート／ヘキ サンで溶出させることによりクロマトグラフィーを行い、表題の化合物１．５ｇ 　（６７％）を得た。 ’ＨＮＭＲ（３００ＭＩＩｚ＝　ＣＤ　Ｃｌ　３．ｐｐｍ）　：δ７．４−７． ３０（ｓ。 ３Ｈ）、７．３０−７．２２（ｓ、４Ｈ）、７．１０（ｄ、２）１）、４．７３ （ｓ、２Ｈ）、３．Ｈ（ｔ。 ＩＩ）、　３．２３−３．０１１（ｇ、２）ｔ）、　０．９４（ｓ、９Ｈ）、　 ０．１１）（ｓ、８Ｈ）−ＦＡＢ　ＭＳ　：ａｌｅ　２９４　（Ｍ”　１ｅｓｓ 　ｔｅｒｔ−Ｂｕ）。 ステップＤ　：　３−［４−（ブロモメチル）フェニルツー２−フェニルプロパ ノニトリルの調製 ステップＣ産物１．５ｇ　（４，２７１１１０１）の冷却（０℃）アセトニトリ ル溶液（２０ｍｌ）に、四臭化炭素２．１２ｇ　（６，４麿ｍｏｌ）を加え、ト リフェニルホスフィン１．８１１ｇ　（８，４０ｓａｏｌ）を加えた。この反応 混合物を０℃で３０分間撹拌してから、室温まで温めて、アセトン０．５ｍ１（ ６，４ｍｇｏｌ）を加えた。そして、この反応混合物を室温でさらに１６時間撹 拌してから、濾過して、真空中で蒸発させた。 残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーカラムにおいて５％エチルア セテート／ヘキサンで溶出させることにより精製して、表題の化合物０．５７５ ｇ　（４５％）を得た。 ’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ−ＣＤ　Ｃ１ａ　、ｐｐｌ）　’６７．４８−７．１ ０（ｓ、９Ｈ）、４．５０（ｓ、２Ｈ）、４．００（ｔ、ＬＨ）、３．２６−３ ．１０（ｍ、２Ｈ）　。 Ｆ　Ａ　Ｂ　−Ｍ　Ｓ　：　ａｌｅ　２９９．３０１　（Ｍａｌ）。 ステップＥ　二３−［４−（２−シアノ−２−フェニルエチル］メチル−７−メ チル−２−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［４．５−ｂｌ　ピリジンの調製　た゛ー ７ーメチルー２ープロピルー３Ｈ−イミダゾ［４．５−ｂｌ　ピリジン（１０６ ｓｇ．　０．８１ｇｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（３１）にＮ　ａ　Ｈ　（０．９Ｌｓ ｓｏｌ）を加え、この懸濁液を室温で３０分間撹拌した。その時、ステップＤ産 物（２ｆ）０ｓｇ，　０．６６７ｓｇｏｌ）のＤＭＦ溶液（　２　ｍｌ）を加え た。この混合物を室温で２時間撹拌して、水により反応を停止してから、真空中 で濃縮した。残留物を水およびＥｔＯＡｃ間に分配されて、−緒にして有機層を 食−水で洗浄し、乾燥（Ｋ２ＣＯ３）、濾過して、真空中で蒸発させた。残留物 をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーカラムにおいて５０％エチルアセテ ート／ヘキサンで溶出させることによりクロマトグラフィーを行い、表題の化合 物４６Ｂ　（１９％）を得た。 ｌＨ　ＮＭＲ　（３００ＭＨｚ，　ＣＤ３０Ｄ．　ｐｐＩＩ）：δｃｏｎεｉｓ ｔｅｎｔｗｉｔｈ　ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ。 Ｆ　Ａ　Ｂ　−　Ｍ　Ｓ　：　ａｌｅ　３９５　（Ｍａｌ）　。 ステップＦニアーメチルー２ープロピル−３−［４−（２−フェニル−２−（テ トラゾール−５−イル）エチル）フェニルコメチル−３Ｈーイミダゾ［４．５− ｂｌピリジンの調製 ステップＣ産物（４６Ｂ、（１．１２ｓａｏｌ）をトルエン溶液（２ｓｌ）に、 トリメチルスタンニルアジ下２９ｍｇ　（０．１４ｓａｏｌ）を加えて、２４時 間還流した。この反応混合物を真空中で濃縮（た。残留物をＴＨＦに再び溶解し て、１２Ｎ　ＨＣＩ　（５滴）で室温で５分間処理した。この混合物を真空中で 濃縮して、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーカラムにおいてＣＨＣ　１ ３／　Ｍｅ　Ｏ　Ｈ　／　Ｎ　Ｈ　４　０　ｋｌ　（ｇｏ：２０：２０）で溶出 させることにより精製して、表題の化合物１９４ｍｇ　（３８％）を得た。 １Ｈ　ＮＭＲ　（３０ＧＭＨｚ．　ＣＤ，−　ＯＤ．　ｐｐｍ）：δ１１．１８ （ｄ．１）１）。 ７、２８−７．１２（ｓ．６Ｈ）、　７．０５（ｄ．２Ｈ）、　６．９３（ｄ． ２Ｈ）、　５．４８（ｓ．２）１）。 ４．５８（ｔ、ＩＨ）、３．５９−３．４９（腸、ＩＨ）、３．３８−３．３０ （ｇ、ＩＨ）、２．７８（ｔ。 ２ｔ（）、２．６５（ｓ、３Ｈ）、１．６８−１．５２（＊、２）１）、０Ｊ９ （ｔ、３Ｈ）。 ＦＡＢ　ＭＳ　：　ａｌｅ　４３８０４＋１）。 実施例１７ ３−［４−（１−カルボキシ−１−フエキシ）メチルフェニル］メチル−７−メ チル−２−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂｌピリジンステップＡ：メチ ル　２−ブロモ−４°−メチル−フェニルアセテートの調製 ４−メチルフェニル酢Ｍ　（５，００ｇ、　３３．３＋＊ｍｏｌ）と塩化チオニ ル（２，６７ｍ１．３６．６ｓａｏｌ）の混合物を加熱して還流した。この反応 混合物に臭素（１，５１ｍ１．２９．３ｓ−Ｏｌ）を１０分かけて滴下し、次に この混合物を一晩（１７時間）還流した。この反応混合物を室温に冷却して、メ タノール３４１をゆっくり加えた。この反応混合物を真空中で濃縮して、シリカ ゲル（４５Ｘ１２０ｍｍ）において２％エチルアセテート／ヘキサンで溶出させ る二をによりクロマトグラフィーを行い、表題化合物３．１８ｇ　（３７％）を 得た。 ’ＨＮＭＲ（３００Ｍ）Ｉｚ、　ＣＤＣ１３，ｐｐｍ）　：　ｄ　２Ｊ５（ｓ、 ３Ｈ）。 ３．８（ｓ、３Ｈ）、　５．３５（ｓ、ｌｌ１）、　７．１−７二２（ｄ、２１ １）、　７．４−７．５（ｄ、２）１）。 Ｆ　Ａ　Ｂ−ＭＳ　：　ａｌｅ　２４３．２４１　（Ｍａｌ、　ｌ：ｌ　ｒａｔ ｉｏ）。 ステップＢコメチル　２−フェノキシ−２−（４−メチル−フェニルアセテート の調製 Ｎ２下、室温で、Ｋ　Ｈ　（２４４ｍｇ，　２．１３ａ＋ｍｏｌ）のＤＭＦ懸濁 液（２１）に、フェノール（２００ｉｇ，　２．１３ｇｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（ １ｕｌ）を加えた。ＫＨが完全に溶解したら、この反応混合物を０℃に冷却した 。次にステップＡ産物（５１７ｍｇ，　２．１３ｓａ＋ｏｌ）のＤＭＦ溶液（１ １）を注入器から加えた。添加が完了したら、反応混合物を室温まで温めてから 、２時間撹拌した。この反応混合物の反応を飽和ＮＨ４Ｃｌで停止して、真空中 で濃縮した。 残留物をシリカゲルフランシュクロマトグラフィーカラム（１３０Ｘ　４０ｇｍ ）において５２６エチルアセテート／ヘキサンで溶出させることにより精製して 、表題の（’Ｅ合物０．ｒ２Ｇｇ　（２．３％）を得た。 ’Ｈ　Ｎ　Ｍ　Ｒ　（３００ＭＨｚ，　Ｃ　Ｄ　Ｃ　Ｉ　３　、　ｐｐｍ）：　 δ　２Ｊ５，（ｓ。 ３Ｈ）、　３．７５　（ｓ．３Ｈ）、　５．６５（ｓ．ｌ）ｌ）、　８．９−７ ．０（ｓ．３Ｈ）、　７．１−７．３軸。 ４１（）、　７．４−７．５（６．２Ｈ”）。 Ｅ　Ｉ　−ＭＳ　：　ａｌｅ　２５Ｇ　（Ｍ”　）。 ステップＣ：メチル２−フェノキシ−２−（４−ブロモメチルフェニル）アセテ ートの調製 ステップＢ産物（１２６ＩＩｇ、０．４９５＋ｕｏｌ）のＣ　Ｃ　１　４溶液（ １１）に、Ｎ−ブロモ琥珀酸イミド（４４Ｂ，　２４８■ｏｌ）と触媒量のＡＩ ＢＮを加えた。この溶液を３０分還流してから、真空中で濃縮した。残留物をシ リカゲルフラッシュクロマトグラフィーカラム（１５０Ｘ３ｈａ）　ｌこおいて ５％エチルアセテート／ヘキサンで溶出させることにより精製して、表題の化合 物２７１ｇ（３３％）を得た。 ’Ｈ　Ｎ　Ｍ　Ｒ　（３００ＭＨｚ，Ｃ　Ｄ　Ｃ　ｌ　３．ｐｐｓ）　：δ３． ７５（ｓ，３Ｈ）。 ４、５（ｓ．２Ｈ）、５．６５（ｓ．ＬＨ）、６．９−７．０（ｓ，３Ｎ）、７ ．２５−７．３５（ｇ，２）ｔ）。 ７、４−７．５（ｄ．２）、　７．５５−７．６（ｄ，２）１）。 Ｅ　Ｉ　−ＭＳ　：　ｙｉ／ｅ　３３４，　３３Ｂ（Ｍ”　、１：ｌ　ｒａｔｉ ｏ）　。 ステップＤ　：　３−（４−（１−カルボメトキシ−ｌ−フェノキシ）メチルフ ェニル］メチル−７−メチル−２−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂコ　 ピリジンの：ｊａｔｌ！ Ｎ２下で、Ｎ　ａ　Ｈ　（２．４ｍｇ，　０．０８１ｓＩＩｏｌ）のＤＭＦ懸濁 液（０．１１１）に、４−メチル−２−プロピルイミダゾ［４．５−ｂ］　ピリ ジン０．１ｅｑ（１４■ｇ）を加えた。１５分後にＮａＨは完全に反応した。次 に、この反応混合物を実施例９のステップＣ産物（２７ｍｇ，　０．０８１ｍｓ ｏｌ）のＤ　Ｍ　Ｆ溶液（０．４１ｕｌ）　”Ｑ処理して、５時間撹拌してから 、真空中で濃縮した。この粗度物をシリカゲル（１４０ｘ　２０ｍｉ）において 最初に３０％エチルアセテート／ヘキサン３００ｍｌで溶出させ、次に５０％エ チルアセテート／ヘキサンで溶出させることによりクロマトグラフィーを行い、 表３の化合物５．２１ｇ　（１５％）を得た。 ’Ｈ　ＮＭＲ　（３００ＭＨｚ，　ＣＤＣ　１３，　ｐｐｍ）　：　６　０．９ −１．０（ｔ。 ３Ｈ）、　１．６５−１．８５（ｓ．２Ｈ）、　２．７（ｓ．３Ｈ）、　２．７ ５−２．８５＜ｔ．２Ｈ）、　３．７（ｓ。 ３Ｈ）、５．５（ｓ，２Ｈ）、５．８５（ｓ，ＬＨ）、６．９−７．１（ｗ，４ Ｈ）、７．１−７．２（ｍ。 ２Ｈ）、　７．２−７．３（ｍ．２Ｈ）、　７．５（ｄ，２Ｈ）、　８．２（ｄ ，ＩＨ）。 ステップＥ　：　３−（４−（１−カルボキシ−ｌ−フェノキシ）メチルフェニ ル］メチル−７−メチル−２−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［４．５−ｂ］ビ，、 ア，）調製　ミ．。 実施例９のステップＤ産物（５．２ｍｇＳＯ．Ｏｒ２ｍｍｏｌ）（７；）メタノ ール溶液（５０ｕｌ）に、ＩＮ　ＮａＯＨ（１２．１ｕｌ、１．Ｏｅｑ）を加え た。 ４日間撹拌した後に、加水分解は完了した。この反応混合物をシリカゲル（１４ ０　Ｘ　ｌＯ＋ｕ）においてエチルアセテート／ヘキサン／酢酸（３０：２０二 ｌ）で溶出させることによりクロマトグラフィーを行い、表題の化合物３．（ｈ ｌｇ　（５７％）を得た。 ’Ｈ　ＮＭＲ　（３００ＭＨｚ，　ＣＤｉ　ＯＤ，　ｐｐａ）＋　６　２．９− １．０（ｔ。 ３Ｈ）、　Ｌ．Ｓ−１．８（ｓ．２Ｈ）、　２．６５（ｓ．３）１）、　２．１ １−２．９（ｔ．２Ｈ）、　５．４（ｓ。 １Ｂ）、　５Ｊ（ｓ、２Ｈ）、　６．８−７．０（ｍ、３Ｈ）、　７．１−７． ３（ｓ、５Ｈ）、　７．５５−７．６５（ｄ、２Ｈ）、８．２（ｄ、１１）。 Ｆ　Ａ　Ｂ　−Ｍ　Ｓ　：　ａｌｅ　４１Ｂ　（Ｍａｌ）。 実施例１８ ３−［４−（１−カルボキン−１（２−メチルフェニル））メトキシフェニル］ メチル−７−メチル−２−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂｌピリジン ベンズアルデヒド類から２−ブロモフェニル−酢酸エステルを合成するための一 般方法（工程Ａ−Ｃ）：工程Ａ：２−）リメチルシリルオキシー２−（２−メチ ルフェニル）アセニトリルの調製 ２０−１のジクロロメタンに１．ＱＯｇ（ｌ１４３ｓｇｏｌ）の２−メチルベン ズアルデヒドを溶解させた溶液に１．３３ｍ１　（ｌｏ、０ｉｓｏｌ）のトリメ チルシリルシアニド、１−２ｍｇのシアン化カリウム、１１−２ＩＩの１８−ク ラウン−６を添加し、その反応混合物を室温で３時間撹拌した。その後その反応 混合物をジエチルエーテル中に希釈し、５％Ｎ　ａ　ＯＨＣＯａおよび塩水を用 いて洗浄し、乾燥させ（Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４）　、濾過し、さらに蒸発させた。そ の残留油を次の工程で直接に使用した。 工程Ｂ：２−ヒドロキシ−２−（２−メチルフェニル）酢酸エチルの調製 １０１のエタノールに工程Ａの生成物１．８３ｇ　（８，３５−ｓｏｌ）を溶解 させて撹拌した０℃（氷水浴）溶液に無水酸化水素ガスをゆっくりと導入した。 ５分後に塩化水素ガスのスイッチを切り、その反応混合物に栓をして、室温で１ ４時間撹拌した。その後その反応物を氷入りの水に注ぎ入れ、クロロフォルム中 に抽出した。このクロロフォルム溶液をシリカゲルを充填した６０１の焼結漏斗 に通して濾過し、その後さらに追加のクロロフォルムを用いてシリカゲルを洗浄 した。＋ｎ　ｖｘｃｕｏ　（真空内）この結合濾液を蒸発させ、０．４３７　ｇ 　（２７％）の表題化合物を得た。 ＩＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＣＤＣ１３，ｐｐｓ）：δ１．１５−１．２５（ ｔ、３Ｈ）、　２．４０（ｓ、３Ｈ）、　３Ｊ５−３．４５（ｄ、ＬＨ）、　４ ．０５−４．３０（ｓ、２Ｈ）。 ５．３０−５．３５（ｄ、ＬＨ＞、　７．０５−７．２０（ｓ、４Ｈ）。 工程Ｃ：２−ブロモ−２−（２−メチルフェニル）酢酸の調製１０ｍ１のジクロ ロメタンに０．４２５ｇ　（２，１９ｓｓｏｌ）の工程Ｂの生成物を溶解させ、 冷却した（Ｏｔ）溶液に０．７１７ｇ　（２，７ｓｓｏｌ）のトリフェニルホス フィンを添加し、さらに四臭化炭素０．９（１８ｇ　（２，７４ｓｓｏｌ）を添 加した。３０分後、この反応物を室温まで暖まるにまかせ、２時間撹拌し続けた 。その反応混合物を１ｎｖａｃｕｏで蒸発させ、５％の酢酸エチル／ヘキサンを 用いて溶離させたシリカゲル・フラッシュ・クロマトグラフィー・カラム上でそ の残留物を精製し、０．３７３　ｇ　（６６％）の標題化合物を得た・ ’ＨＮＭＲ（３００Ｍ）ｌｚ、　ＣＤ　Ｃ１３、ｐｐｌ）　：δ１．２０−１． ３０（ｔ、３Ｈ）、　２．４（１（ｓ、３Ｈ）、　４．１５−４．３０（ｓ、２ ）１）、　５．６０（ｓ、ＩＨ）、　７．１０−７．２５（■、３）、　７．５ ５−７．８５（■、ＩＨ）。 ２〜ブロモフエニル酢酸エステルを用いてイミダゾ［４，５−ｂ］　ピリジンを アルキル化するための一般的方法：工程Ｄ　：　３−［４−（１−カルボメトキ シ）−１−（２−メチルフェニル）メトキシフェニル〕メチル−７−メチル−２ −プロピル−３Ｈ−イミダゾＣ４，５−ｂｌピリジンのＨ製 ０．５ｍｌのＤＭＦ中に水素化カリウムの３５％油分散液３７ｇ（０，３２１ｓ ｏｌ）を溶解させた懸濁液に０．０９０ｇ　（０，３２ｓｓｏｌ）の３−（４− ヒドロキシフェニル）メチル−１−メチル−２−プロピノｂ−３Ｈ−イミダゾ［ ４，５−ｂｌピリジン（実施例２、工程Ｄ）を添加し、その反応物をＮ２大気下 で撹拌した。１５分間撹拌した後に、０．０８の１８−クラウン−６を添加し、 さらに０．７５ｇ１のＤＭＦ中に工程Ｃの生成物０．０９０ｇ　（ＯＪ５ｍｓｏ ｌ）を溶解させた溶液を添加した。その反応混合物を４時間撹拌し、その後ｉｎ 　ｖａｃｕｏで濃縮させた。４０％の酢酸エチル／へ牛サンを用いて溶離させた シリカゲル・フラッシュ・クロマトグラフィー・カラム上でその残留物を精製し て、０．０９９　ｇ　（８８％）の標題化合物を得た。 ’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＣＤＣ１３，ｐＩ）ｌ）：δ０．９０−１．００ （ｔ、３Ｈ）、　１．１５−１．２５（ｔ、３Ｈ）、　１．６５−１．８０（１ ，２Ｈ）、　２．４５（Ｓ、３Ｈ）。 ２．８５（ｓ、３Ｈ）、　２．７Ｏ−２ＪＯ（ｔ、２Ｈ）、　４．０５−４．２ ５（ｓ、２Ｈ）、　５．３５（ｓ。 ２Ｈ）、　５．７５（ｓ、ＬＨ）、６．７５−８．８５（ｄ、２Ｈ）、８．９５ −７．０５（ｍ、３Ｈ）、７．１０−７．２５（ｓ、３Ｈ）、７．４５−７．５ ５（麿、ＬＨ）、８．１’５−８．２０（ｄ、ＬＨ）。 Ｆ　Ａ　Ｂ　−ＭＳ　：　ａｌｅ　４５ｇ　（Ｍａｌ）。 エステル加水分解のための一般的方法：工程Ｅ　：　３−［４−（１−カルボキ シ）−１−（２−メチルフェニル）メトキシフェニル］メチル−７−メチル−２ −プロピル−３Ｈ−イミダゾ［４゜５−ｂ］ピリジンの調製 ３１１のエタノール中に工程りの生成物０．０９７ｇ　（０，２１ｇｇｏｌ）を 溶解させた溶液にＩＮ　Ｎａ６Ｈ溶液１１を添加した。その反応混合物を室温で １．５時間撹拌し、ＩＨＭＣＩを用いてｐＨ７に中和し、さらにその後ｉｎ　ｖ ａｃｕｏで濃縮させた。ＣＨＣｌ３／　Ｍ　ｅ　ＯＨ／　Ｎ　Ｈ４０Ｈ（８０； 　１５　：ｌ）を用いて溶離させたシリカゲル・フラッシュ・クロマトグラフィ ー・カラム上でその残留物を精製して、標題化合物０．０７８ｇ　Ｃ８４％）を 得た。 ’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＣＤＣ１３，ｐｐｍ）：δ０．９ＣＩ−１，ＧＯ （ｔ、３Ｈ）、　１．６５−１．７５（ｓ、２Ｈ）、　２．５０（ｓ、２Ｈ）、 　２．７０（ｓ、２Ｈ）、　２．８５−２．９５（ｔ、２Ｈ）、　５．５０（ｓ 、２Ｈ）、　５．８５（ｓ、ＬＨ）、　６．１ｉ５−６．９５（ｄ、２Ｈ）。 ７．０５−７．１５（ｄ、２）り、　７．１５−７．２５（−，４）１）、　７ ．４５−７．５５（ｄ、ＬＨ）、　８．２０−１１．２５（ｄ、ＬＨ）。 Ｆ　Ａ　Ｂ　−Ｍ　Ｓ　：　ｓ／ｅ　４３０　（Ｍａｌ）　。 実施例ｒ９パ 」トコと左巳≦ゴヒ社ヱニ聾三土」東狂二と１１ベンズアルデヒド類から２−ブ ロモフェニル酢酸エステルを合成するための一般方法（実施例１８、工程Ａ−Ｃ ）を用０て１００ｇ　（６，ｆｉ７１Ｉｉｏｌ）の２−二トキシベシズアルデヒ ドを総収率１５％で０．２９１ｇ　（１，０１ｓｓｏｌ）の標題化合物に転換し た。 １ＨＮ　Ｍ　Ｒ（３００ＭＨｚ、ＣＤ　Ｃ１ａ　、ｐｐｍ）　：δ１．３０−１ ．４０（ｔ、３Ｈ）、１．４５−１．５５（ｔ、３Ｈ）、４．００−４．１０（ ｓ、２Ｈ）、４．１５−４．３０（腸。 ２）１）、　５．８５（ｓ、ＩＨ）、　６．８０−８．８５（ｄ、ＬＨ）、８． ９０−７．００（ｔ、ＩＨ）、７．００−７．３０（ｔ、ＬＨ）、７．５５−７ ．６５（ｄ、１１１）。 工程Ｂ　：　３−［４−（１−カルボメトキシ）−１−（２−エトキシフェニル ）メトキシフェニルコメチル−７−メチル−２−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［４ ，５−ｂコピリジンの調製 実施例１８の工程りに記載のアルキル化反応のための一般的方法を用いて、０． Ｈ９ｇ　（０，３２ｍ１ｏｌ）の３−（４−ヒドロキシフェニル）メチル−７− メチル−２−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［４、５−ｂｌ　ピリジン（実施例２、 工程Ｄ）を工程Ａの生成物ｉ）、１００ｇ　（０，３５−＊ｏｌ）を用いてアル キル化し、０．１０７ｇ　（’８９％）の標題化合物を得た。 ’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＣＤＣ１３，ｐｐｍ）：δ０．８５−０．９５（ ｉ、３Ｈ）、　１．１０−１．２０（ｔ、３）１）、　１．３０−１．４０（ｔ 、３Ｈ）、　１．６０−１．７８（ｓ。 ２Ｈ）、　２．６５（Ｓ、３）１）、　２．７０−２．８０（ｔ、２Ｈ＞、　４ ．００−４．２５（１，４Ｈ）、　５．３５（ｓ、２Ｈ）、　６．０５（ｓ、Ｌ Ｈ）、　６ＪＯ−７，０５（ｍ、６Ｈ）、　７．２０−７．３０（ｉ、２Ｈ）。 ｙ、４ｏ−ｙ、５ｏ（ｄ、ｔＨ）、　ｇ、ｔ５−ｇ、２ｏ（ａ；ｔ＋ｏ。 工程Ｃ：　３−［４−（１−カルボキシ）−１−（２−エトキシフェニル）メト キシフェニルコメチル−７−メチル−２−プロピル−３Ｈ−イミダゾ〔４，５− ｂｌピリジンの調製 実施例１９の工程Ｅに記載のエステル加水分解のための一般的方法を用いて、工 程Ｂの生成物０．１０７ｇ　（０，２２ａｉｏｌ）を標題化合物０．０８７ｇ　 （１１６％）に転換した。 ’　Ｅ　Ｎ　Ｍ　Ｒ（３００ＭＨｚ　、ＣＤ　ａ　ＯＤ　、　ｐｐｍ）：　δ　 ０．９０−１．００（ｔ、３ｆ（）、　ＩＪ５−１．４５（ｔ、３Ｈ）、　１． ５（１−１，８５（ａ、２）１）、　２．７０（ｓ、３）１）。 ２．８０−２．９０（ｔ、２Ｈ）、　４．０５−４．２０（ｍ、２Ｈ）、　５． ５０（ｓ、２Ｈ）、　６．０５（ｓ。 ＬＨ）、　６．９０−７．０５（ｍ、３Ｈ）、　７．０５−７．１０（＋ｅ、２ Ｈ）、　７．１５−７．２０（ｄ、ＬＨ）。 ｙ、２５，７．３５（ｔ、ｔＨ）、　７．４５−７．５０（ｄ、ｔＨ）、　８． ２０−１＋、２５（ｄ、ＬＨ）。 ＦＡＢ−ＭＳ　：ｍ／ｅ　４８０　（Ｍａｌ）。 実施向２０− ３−［４−（１−カルボキシ−１（２−（１−へキシルオキシ（フエニノリメト キシフェニル］メチル−７−メチル−２−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［４，５− ｂコピリジン 工程Ａ：２−ブロモ−２−（２−（１−へキシルオキシ）フェニル）酢酸エチル の調製 ベンズアルデヒド類から２−ブロモフェニル酢酸エステルを合成するための一般 的方法（実施例１８、工程Ａ−Ｃ）を用いて、０．５０ｇ　（２，４３−■ｏｌ ）の２−ヘキシルオキシベンズアルデヒドを総収率１１％で０．０８１１ｇ　（ ０，２６ｓｓｏｌ）の標題化合物に転換した。 ’ＨＮ　Ｍ　Ｒ（３００ＭＨｚ、ＣＤ　Ｃｌ　ｓ　、ｐｐＩｌ）　’６０．８５ −０．９５（ｔ、３Ｈ）、　１．２０−１．５５（■、６）１）、　１．７５− １．１ｔ５（ｓ、２１（）、　３．９５−４．（１５（ｔ。 ２Ｈ）、　４．１５−４．３０（，２Ｈ）、　５．８５（ｓ、１）ｌ）、　６． ８０−６．８５（ｄ、ＩＨ）、　８．９０−７．００（ｔ、３Ｈ）、　７．２０ 〜７４Ｏ（ｔ、ＬＨ）、　７．５５−７．６５（ｄ、ＬＨ）。 工程Ｂ　：　３−［４−（１−カルボメトキシ）−１−（２−へキシルオキシ） フェニルンメトキシフェニル］メチル−７−メチル−２−プロピル−３Ｈ−イミ ダゾ［４，５−ｂ］コピリジン調製実施例１８の工程りに記載のアルキル化反応 のための一般的方法を用いて、０．０６５　ｇ　（０，２３ｓｓｏｌ）の３−（ ４−ヒドロキシフェニル）メチル−７−メチル−２−プロピル−３Ｈ−イミダゾ ［４，５−ｂｌ　ピリジン（実施例２、工程Ｄ）を工程Ａの生成物０．０８８　 ｇ　（０，２５ｔｏｏｌ）を用いてアルキル化し、０．０９（ｌ　ｇ　（７１％ ）の標題化合物を得た。 ｌＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ−ＣＤ　Ｃｌ　ａ　、ｌ）ｐｍ）、６０．８０−０． ９０（ｔ、３Ｈ）、０．９０−１．００（ｔ、３）１）、１．１５−１．５０（ ｓ、９Ｈ）、１．６５−１．８０（ａ。 ４Ｈ）、　２．８５（ｓ、３Ｈ）、　２．７０−２．ｌ１Ｏ（ｔ、−２Ｈ）、　 ３．９５−４．０５（ｔ、２Ｈ）、　４．０５−４．２５（ｇ、２Ｈ）、５．３ ５（ｓ、２Ｈ）、８．０５（ｓ、１）１）、８．８０−７．０５（ｍ、Ｂ）Ｉ） 。 ７．２０−７．３０（１，２Ｈ）、７．４０−７．４５（ｄ、ＬＨ＞、　８．１ ５−８．２０（ｄ、ｌＨ）。 工程Ｃ：　３−［４−（Ｌ−カルボキシ）−１−（２−（１−ヘキシルオキシ） フェニル）メトキシフェニルコメチル−７−メチル−２−プロピル−３Ｈ−イミ ダゾ［４，５−ｂｌピリジンの調製実施例１９の工程Ｅに記載のエステル加水分 解のための一般的方法を用いて、０．０９０ｇ　（０，１７ａｎｏｌ）を工程Ｂ の生成物を０．０７２ｇ　（８５％）の標題化合物に転換した。 ’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣ１３、ｐｐ　ＩＮ）　：　δ　Ｏ，ｌｌ［ｌ −０，９０（ｔ、３８）、０．９０−１．００（ｔ、３Ｈ）、１．２０−１．３ ５（腸、４８）、１．５０−１．８０（ｓ。 ２Ｈ）、　１．６［１−ＩＪ５（ｓ、２）１）、　２．６５（ｓ、３）１）、　 ２．８０−２．９０（ｔ、２８）、　３．９５−４．０５（ｓ、２Ｈ）、５．５ ０（ｓ、２Ｈ）、６．０５（’ｓ、’ｌ’Ｈ）、６．９０−７．０５（ｍ、４Ｈ ）。 ｙ、ｏｓ−ｙ、ｔ５（ｄ、２Ｈ）、　７．１５−７．２（１（ｄ、１）Ｉ）、　 ７．２５−７．５５（ｔ、、ｘＨ＞、　７．４０−７．４５（ｄ、ＩＨ）、　８ ．２０−８．２５（ｄ、ＬＨ＞。 Ｆ　Ａ　Ｂ　−Ｍ　Ｓ　：　ａｌｅ　５１Ｂ　（Ｍａｌ）　。 実施例２１ ３−［４−（１−カルボキシ−１（２−メトキシフェニル））メトキンフェニル ］メチル−７−メチル−２−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ビリジン 工程Ａ：２−ブロモ−２−（２−メトキシフェニル）酢酸エチルの調製ベンズア ルデヒド類から２−ブロモフェニル酢酸エステルを合５　成するための一般的方 法（実施例１８、工程Ａ−Ｃ）を用いて、＋　１．００ｇ　＜７．３５ｍ層ｏ１ ）の２−メトキシベンズアルデヒドを総収率３７％で０．７３６　ｇ　（２，６ ９ａｎｏｌ）の標題化合物に転換した。 ′］ＩＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ−ＣＤ　Ｃｌ　ａ　、ｐｐｍ）　：δ１．２０− １．３０（ｔ、３Ｈ）、　３．８５（ｓ、３Ｈ）、　４．１５−４．３０（ｍ、 ２Ｈ）、　５．８５（ｓ、１８）、　６．１ｉＯ−ａ、９０（ｄ、ＩＨ）、　８ ．９０−７．００（ｔ、ｌＨ）、　７．２５−７．：（５（ｔ、１８）、　７． ５５−７．６５（ｄ、１）１）。 工程Ｂ　：　３−［４−（１−カルボメトキン）−１−（２−メトキシフェニル ）メトキシフェニル〕メチル−了−メチル−２−プロピル−ゾ［４．５−ｂｌピ リジンの調製 実施例１８の工程りに記載のアルキル化反応のための一般的方法を用いて、０． １２８　ｇ　（８３％）の標題化合物を得るために、０。 ０９０　ｇ　（ＯＪ２ｍｓ＋ｏｌ）の３−（４−ヒドロキシフェニル）メチル− ７−メチル−２−プロピル−３Ｈ−イミダゾＣ４．５−ｂ］ピリジン（実施例２ 、工程Ｄ）を０．０９［ｉｇ　（ＯＪ５ｍｍｏｌ）の工程Ａの生成物を用いてア ルキル化した。 ＩＨ　ＮＭＲ　（３００ＭＨｚ，　ＣＤａ　ｌ　３，　ｐｐｓ）　：δ０．９０ −１．００（ｔ．３Ｈ）、　１．１５−１．２５＜＋ｇ．３Ｈ）、　１．８５− １８０（コ．２）１）、　２Ｊ５（ｓ，３８）。 ２、７０−２．８０（ｔ．２Ｈ）、４．０５−４．２５（會．２Ｈ）、５．３５ （ｓ．２Ｈ）、８．０５（ｓ。 ＬＨ）、６．ｆｌＯ−７．０５（ｇ．７Ｈ）、７．２５−７．３５（ｓ，ＩＨ） 、７．４５−７．５０（ｄ．ＬＨ）４、１５−８．２０（ｄ．ＬＨ）。 Ｆ　ＢＡ−ＭＳ　：　ａｌｅ　４７４　（Ｍａｌ）。 工程Ｃ　：　３−［４−（１−カルボキシ）−１−（２−メトキシフェニル）メ トキシフェニルコメチル−７−メチル−２−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［４．５ −ｂｌピリジンの調製 実施例１９の工程Ｅに記載のエステル加水分解のための一般的方法を用いて、Ｏ ．１２３ｇ　（０．２８ｇｍｏｌ）の工程Ｂの生成物を０、０９５ｇ　（８２％ ）の標題化合物に転換した。 ’Ｈ　ＮＭＲ　（３０（１ＭＨｚ，　ＣＤ３　０Ｄ，　ｐＩ）−）：　δ　０． ９０−１．００（ｔ，３Ｈ）、　１．６０−１．８０（ｍ，２Ｆｌ）、　２．６ ｊ（ｓ，３）ｆ）、　２．１１０−２．９０（ｔ，２Ｈ）。 ３、９０（ｓ．３Ｈ）、　５．５０（ｓ，２）Ｉ）、　６．００（ｓ．ＬＨ）、 　５．９０−７．１５（Ｉｌ．６）１）。 ７、１５−７．２０（ｄ．ｌＩ＋）、　７．２０〜７．２５（ｔ，ＬＨ）、　７ ．４５−７．５５（ｄ．ＬＨ）、　８．２０−８、２５（ｄ．ｌ）ｌ）。 Ｆ　Ａ　Ｂ　−　Ｍ　Ｓ　：　ａｌｅ　４４８　（Ｍａｌ）。 実施例２２ ３−［４−（１−カルボキシ−１−（カフ−１−１−イル））メトキシフェニル コメチル−７−メチル−２−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［：４．５−ｂ］ピリジ ン 工程Ａ：２ーブロモ−２−（ナフト−１−イル）酢酸エチルの調製ベンズアルデ ヒド類から２−ブロモフェニル酢酸エステルを合成するための一般方法（実施例 １８、工程Ａ−Ｃ）を用いて、１、０（Ｉｇ　（８．４（ｌａｇｏｌ）の１−ナ フトアルデヒドを総収率３７％で０、６９４ｇ　（２．６９ａｎｏｌ）の標題化 合物に転換した。 ＩＨ　Ｎ　Ｍ　Ｒ　（３００ＭＨｚ．　Ｃ　Ｄ　Ｃ　Ｉ　ａ　、Ｉ’ｌ）Ｉ）　 ：δ１．２０−１．３０（ｔ．３Ｈ）、４．１５−４．３５（ａ．２Ｈ）、６． １５（ｓ，１８）、７．４０−７．６５（ｍ．３Ｈ）。 ７、７５−７．９５（膳．３Ｈ）’．　８．０５−８．１５（ｄ，ＬＨ）。 Ｅ　Ｉ　−ＭＳ　：　ａｌｅ　２９２．　２９４　（Ｎ”　、　ｌ：ｌ　ｒａｔ ｉｏ）。 工程Ｂ　：　３−［４−（１−カルボメトキレ−１−（ナフト−１−イル））メ トキシフェニルコメチルづ一メチルー２ーブσビルー３Ｈーイミダゾ［４．５− ｂｌピリジンの調製 実施例１８の工程りに記載のアルキル化反応のための一般的方法を用いて、０． １（１３ｇ　（０．３５ａｎｏｌ）の工程Ａの生成物を用いて、０、０９０ｇ　 （０．３２ａｎｏｌ）の３−（４−ヒドロキシフェニル）メチル−７−メチル− ２−プロピル−３１１−イミダゾ［４．５−ｂ］ピリジン（実施例２、工程Ｄ） をアルキル化し、−０．１３２ｇ　（８４％）の標題化合物を得た。 ’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＣＤＣ１３，ｐｐｍ）：δ０．８５−０．９５（ ｔ、３）り、１．０５−１．１５（ｔ、３Ｈ）、１．６０−１．１１０（厘、２ Ｈ）、　３．６５（ｓ、２８）。 ３．７０−３．８０（ｔ、２）１）、　４．０５−４．２５（＊、２Ｈ）、５． ３５（ｓ、２Ｈ）、８．２０（ｓ。 ＩＨ）、６．８０−８．９０（ｄ、２Ｈ）、６．９５−７．０５（＊、３Ｈ）、 　７．４０−７．６０（■、３）１）。 ７．６５−７．７５（ｄ、ＩＨ）、７．８０−７．９０（ｓ、２Ｈ）、８．１５ −８．２０（ｄ、２Ｈ）、８．２０−１１．３０（ｄ、ＩＨ）。 工程Ｃ：　３−［４−（１−カルボキシ）−１−（１−ナフト−１−イル））メ トキシフェニル］メチル−７−メチル−２−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［４゜５ −ｂ］ピリジンの調製 実施例１９の工程Ｅに記載のエステル加水分解のための一般的方法を用いて、０ ．１２５ｇ　（０，２５ａ’ｍｌ）の工程Ｂの生成物を０．１０８ｇ　（９１％ ）の標題化合物に転換した。 ’　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（３００ＭＨｚ−ＣＤ　３０　Ｄ　、ｐｐｌ）　’δ０．９０ −１．００（ｔ、３Ｈ）、　１．５０−１．７５（ｓ、２Ｈ）、　２．７０（ｓ 、３Ｈ）、　２．１１０−２．９０（ｔ、２Ｈ）。 ８．５０（ｓ、２Ｈ）、　６．２０（ｓ、ＩＭ）、　６．９５−７．０５（ｄ、 ２Ｈ）、７．０５−７．１５（ｄ、２Ｈ）。 ７．１５−７．２０（ｄ、ＩＨ）、　７．４５−７．５５（ｓ、３Ｈ）、　７． ８０−７．９５（ｍ、２Ｈ）、　８．１５−８．２５（ｄ、ｌＨ）、　８．３５ −８．４５（ｄ、ＩＨ）。 ３−［４−（１−カルボキシ−１−（３−メチルナフト−２−イル））メトキシ フェニル］メチル−７−メチル−２−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ ビリジン 工程Ａ：２−ブロモ−２−（３−メチルナフト−２−イル）酢酸エチルの調製 ベンズアルデヒド類から２−ブロモフェニル酢酸エステルを合成するための一般 的方法（実施例１８、工程Ａ−Ｃ）を用いて、１．００ｇ　（５，８８ｓｉｏｌ ）の３−メチル−２−ナフトアルデヒドを総収率５３％で０．９５３ｇ　（３， ｌＯｓｍｏｌ）の標題化合物に転換した。 ’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ　Ｃｌ　ａ　、ｐＧ”）　：δ１．２０−１． ３０（ｔ、３Ｈ）、　２．５５（ｓ、３Ｈ）、　４．２０−４．４０（ｓ、２Ｈ ）、　５．６０（ｓ、ＬＨ）、　７．４０−７．５０（ｓ、２Ｈ）、７．６５（ ｓ、ＬＨ）、７．７０−７．７５（ｄ、２Ｈ）、　７．７５７７．８５（ｄ。 ＩＨ）、　１１．１０（Ｓ、ＬＨ）。 Ｅ　Ｉ　−ＭＳ　：　−１ｅ　３０Ｂ、３０８　（Ｍ”　、’　ｌ：１　ｒａＮ ｏ）。 工程Ｂ　：　３−４４−（１−カルボメトキシ）−１−（３−メチルナフト−２ −イル））メトキシフェニル］メチル−７−メチル−２−プロピル−３Ｈ−イミ ダゾ［４，５−ｂ］ピリジンの調製 実施例１８の工程りに記載のアルキル化反応のための一般的方法を用いて、０． ０９０ｇ　（０，３２ｓｓｏｌ）の３−（４−ヒドロキシフェニル）メチル−７ −メチル−２−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂｌ　ピリジン（実施例２ 、工程Ｄ）をアルキル化し、Ｏ，１２１ｇ　（７’５％）の標題化合物を褥だ。 ’ＨＮＭＲ（３００ＭＨ２，ＣＤＣ１３，ｐｐｌｌ）：６０．８５−０．９５（ ｔ、３Ｈ）、　１．１５−１．’２’５（ｉ、２Ｈ）、　１．６５−１．７５（ ｇ、２Ｈ）、　２．８０（ｓ、３Ｈ）。 ２．６５（ｓ、３Ｈ）、２．７０−２．８０（ｔ、２Ｈ）、４．０５−４．３０ （ａ、２Ｈ）、５．４０（ｓ。 ２Ｈ）、５．８５（ｓ、ＬＨ）、６．８０−６．９０（ｄ、２Ｈ）、６．９５− ７．０５（ｍ、３Ｈ）、７Ｊ５−７．４５（ｍ、２Ｈ）、７．６５（ｓ、１）Ｉ ）、７．７０−７．８０（ａ、２Ｈ）、８．００（ｓ、ＬＨ）。 １１．１５−８．２０（ｄ、ＬＨ）。 Ｆ　Ｂ　Ｓ　−Ｍ　Ｓ　：　ａｌｅ　５０ｇ　（Ｍａｌ）。 実施例１９の工程Ｅに記載のエステル加水分解のための一般的方法を用いて、０ ．０９０ｇ　（０，３２−−ｏｆ）の工程Ｂの生成物を０．１２１ｇ　（７５％ ）の標題化合物に転換した。 ’　ＨＮ　ＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＣＤ　３０　Ｄ　、ｐｐｌ）　＝６０．１１ ５−０．９５（ｔ、３Ｈ）、　１．６０−１．７５（ｓ、２Ｈ）、　２．６０（ ｓ、３１１）＝　２．５４（ｓ、３Ｈ）、　２．８０−２．９０（ｔ、２Ｈ）、 　５．５０（ｓ、２Ｈ）、　５．８５（ｓ、ＬＨ）、　６．９５−７．０５（ｄ 、２Ｈ）。 ７．０５−７．１５（ｄ、２Ｈ）、７．３５−７．５０（ｍ、２Ｈ）、７．８５ （ｓ、ＬＨ＞、４．７５−７．８５（ｔ、２Ｈ）、　８．００（ｓ、ＬＨ＞、　 ８．１５−８．２５（ｄ、ＬＨ）。 ＦＡＢ−ＭＳ：ａｌｅ １０．０ｇ　（８１，８ａｌｌｏｌ）の２−アミノ−４，６−シメチルビリジン を６５ｍ　ｌ　’）　Ｈ２Ｓ　Ｏ４（濃度−１−８４）　１．−少しずつ添加し 、０！テ（ａ！械的に）撹拌した。完全に添加した後、その混合物が均質となる まで室温まで加温した。この溶液を一１ｏ℃まで冷却し、内部反応温度が一９℃ を越えないような速度で事前に冷却した（０”Ｃ）７！［ＨＮＯａ　（１１，５ １＋、　４度−１，４０）およびＨ２ＳＯ４（８，２ｍｌ。 濃度−１，８４）の混合物を添加した。添加１０分後、この冷却（−１０℃）混 合物全部を砕いた氷４００　ｇの上に注ぎ入れた。その結果生じた懸濁液を冷却 しながら（水浴）濃度ＮＨ４ＯＨを添加することによって（ｐＨ５，５へ）中和 した。固形物を濾過によって分離し、室温で乾燥させて、白色固形物として１３ ．３ｇの標題化合物を得た。 工程Ｂ：２−アミノー３−ニトロ−４，６−シンチルービリジンの調製Ｉ５−１ の濃Ｈ２ＳＯ４を一５℃まで冷却して（氷塩浴）撹拌したものに一３℃より低い 内部温度を維持するような速度で４，６−シメチルー２−ニドラミノビリジン（ １３，２ｇ、　７９■■０１）を少しずつ添加した。この混合物を時間ｔｌｃ　 （Ｓｉｎ２、ＮＨ，ＯＨ中和化アリコート上のｌ：１のＥｔＯＡｃ／ヘキサン） が転位が完了したことを示すまで、均質になるまでＯ”Ｃまで加温した（３０分 間）。混合物を砕いた氷４０（ｌ　ｇの上に注ぎ入れ、濃ＮＨＯＨを添加するこ とによってｐＨ５，５へ調製した。その結果生じた黄色懸濁液を０℃に冷却し、 濾過し１冷水（５０ｍｌ）を用いて洗浄し、そして室温で乾燥させ、５５：４５ の割合（１ＨＮＭＲによって測定）で標題化合物および５−二トロ異性体の混合 物１０．３２ｇを得た。この混合物を次の工程で直後に使用した。 工程Ｃ：　５．７−シメチルー２−エチルイミダゾ［４，５−ｂ］　ピリジンの ！ｙ ＭｅＯＨ（１，２１）中に溶解させた２−アミノ−３−ニトロ−４，６−シンチ ルビリジンおよび２−アミノ−５−ニトロジメチルピリジンの５５　：　４５混 合物８．４４　ｇ　ニ１０％Ｐｄ／Ｃ（２，４ｇ）を添加した。 この反応管を空にし、その後１気圧のＨｚを用いて浄化し、そシ　して１８時間 がけてカ強く撹拌した。セライト・パッドを通しての濾過、そして濃縮によって 暗色固形物としての２．３−ジアミノ−４，６−シンチルピリジンおよび２，５ −ジアミノ−４，６−シメチルビＡ　Ｕ　シン（７）　ｉｉ合ｅ１６．ｆｉ５　 ｇ　カ生シタ。５．４０ｇ　（３９，，４Ｑｇｏｌ）　（１）０合ｍ】　にプロ ピオン酸（８ＪＯｗｌ、１１８ｍ麿ｏ１）を添加し、さらにポリリン酸（１００ ｍｌ）を添加した。二の混合物を撹拌しながら３時間かけて９０℃へ加熱し、そ れから１時間かけて１００　”Ｃへ加熱した。固形物を溶解させるのを助けるた めにフラスコの内壁をスパチュラを用いてこすり取った。反応が完了した後、こ の暖め中混合物を３００ｇの氷の上に注ぎ入れ、Ｎ）Ｉ４０Ｈを用いてこの混合 物を塩基性とした。混合物を抽出しく４）′５ｏ１ｃＨ２ｃ１２）、乾燥させ（ Ｋ　Ｃｏ　）、さらに濃縮し、標題化合物と４．６−ジメチル−２，５−ビス（ プロピオンアミド）ピリジンの混合物を得た。精製（ＳｉＯ５％　ＭｅＯＨ／Ｅ 　ｔＯＡｃ）ｌ’：：、よッテ２　ゝ より遅い溶離成分として１４６ｇの標題化合物を生じた。 ’ＨＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ、３００ＭＨｚ、ｐｐｍ）：　６　Ｂ、９５（ｓ、１） ｌ）。 ２．９２（ｑ、　Ｊ”７．８　）１ｚ、　２Ｈ）、　２．５４？ａｐｐａｒｅｎ ｔ　ｓ、６Ｈ）、　１．４０（ｔ。 Ｊ−７，８Ｈｚ、　３Ｈ）。 工程Ｄ　：　３−［４−（ベンジルオキシ）フェニル）メチル−５，７−シメチ ルー２−エチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂｌピリジンの調製２０１のＤＭＦ 中に０．５０３ｇ　（１２，５ａ＊ｏｌ）の水素化ナトリウムの６０％油分散液 を溶解させた懸濁液に工程Ｃの生成物２．Ｏｇ（１１，４ｍ５ｏｌ）を添加し、 この混合物を室温で撹拌した。２５分後に、２．９２ｇ　（１２，５ａ＊ｏｌ） の４−ベンジルオキシ−ベンジルクロリドおよび触［Ｊｌのヨウ化ナトリウムを 添加し、その反応物をさらに４時間撹拌した。その後反応混合物を酢酸エチルと 水の間に分配した。有機相を分離し、水および塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳ ０４）、濾過して、蒸発させた。３０％の酢酸エチル／ヘキサンを用いて溶離さ せたシリカゲル・フラッシュ・クロマトグラフィー・カラム上でその残留物を精 製して、３．３３ｇ（７９％）の標題化合物を得た。 ’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ＝　ＣＤ　ＣＩ　３　、　ｐｐｍ）：　δ　Ｌ、２０ −１．３０（ｔ、３Ｈ）、　２．５５（ｓ、３Ｈ）、　２．６０（ｓ、３Ｈ）、 　２．７０−２．１１０（ｍ、２Ｈ）、　５．０Ｑ（ｓ。 ２）１）、　５．３５（ｓ、２Ｈ）、　ｆｉ、１１１０−ｔｌｉ、９０（ｍ、３ ）１）、　７．００−７．１０（ｄ、２Ｈ）、　７．２５−７．４５（ｇ、５Ｈ ）。 Ｆ　Ａ　Ｂ　−Ｍ　Ｓ　：　ｍ／ｅ　３７２　（Ｍａｌ）　。 工程Ｅ　：　５．７−シメチルー２−エチル−３−（４−ヒドロキシフェニル） メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ〕ピリジンの調製３１１のエタノール中に １．４０ｇ　（３，７７＋ｎｏｌ）の工程りの生成物を溶解させた溶液をバール 水素化フラスコ内に入れ、０．１４（１、ｇの１０％Ｐｄ／Ｃ触媒を添加した。 その反応混合物をバール装置中に置き、水素大気下（３２ｐｓ＋）で２時間揺り 動かした。その後、触媒を除去するために反応混合物２０％メタノール／クロロ フォルムを用いて溶離させたシリカゲルのプラグを通して濾過した。 濾液を蒸発させ、さらにｉｎ　ｖａｃｕｏで乾燥させることによって０．８５０ ｇ　（６１％）の標題化合物を得た。 ＩＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＣＤ　Ｃｌ　ｓ　、ｐｐｍ）　：　６１．２Ｏ− ＬＪＯ（ｔ、３Ｈ）、３．６４（ｓ、３Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｒ）、２．８５ −２．９５（ｍ、２Ｈ）、５．４５（ｓ。 ２Ｈ）、　６．７０−６．８０（ｄ、２Ｈ）、　６．９５−７．′ａ５（ａ、３ ｔ（）。 Ｆ　Ａ　Ｂ　−Ｍ　Ｓ　：　ｓ／ｅ　２ｇ２　（Ｍａｌ）。 ２ａｌ（７）ＤＭＦ中ｉ：　０．１０１１ｇ　（０，９４ｇｍｏｌ）の水素化カ リウムを溶解させた懸濁液に０．２６４ｇ　（６，９４■■ｏｆ）の工程Ｅの生 成物を添加し、この反応混合物をＮ２大気下で撹拌した。１０分後に、０．２４ １１ｇ　（０，９４ａｓｏｌ）の１８−クラウン−６および１ｍｌのＤＭＦ中に ０．２８６ｇ　（１，０３ｇｍｏｌ）の２−ブロモ−２−（２−メチルフェニル ）酢酸エチル（実施例Ｉ８、工程Ｃ）を溶解させた溶液を添加し、その反応物を さらに１５分間撹拌した。その混合物を酢酸エチルおよび水の間に分配した。有 機相を分離し、水と塩水を用いて洗浄し、乾燥させ（Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４）　、濾 過して蒸発させた。４０％酢酸エチル／ヘキサンを用いて溶離させたシリカゲル ・フラッシュ・クロマトグラフィー・カラム上で残留物を精製して、０．３３１ １ｇ　（７９％）の標題化合物を得た。 ｌＨＮ　Ｍ　Ｒ（３００ＭＨｚ−ＣＤ　Ｃ１ａ　、ｐＧ”）　’δＬ、１Ｏ−１ ，２０（ｔ、３Ｈ）、　１．２０−１．３０（ｔ、３Ｈ）、　２．４５（ｓ、３ ）１）、　２．５５（ｓ、３Ｈ）、　２．６０（ｓ。 ３Ｈ）、　２．７０−２．８０（ａ−２８）、　４．０５−４．２５（ａ、２Ｈ ）、　５．３５（ｓ、２Ｈ）、　５．７０（ｓ、ｌＨ）、　６．７５−１３４５ （ｄ、２Ｈ）、−６，８８（ｓ、ＬＨ）、　６．９５−７．０５（ｄ、２Ｈ）。 ７．１５−７．２５（ｉ、３Ｈ）、　７．４５−７．５５（ｄ、ｌＨ）。 ＦＡＢ−〜Ｉｓ　：　ａｌｅ　４５１１　（Ｍａｌ）。 工程Ｇ　：　３−［４−（１−カルボキシ−１−（２−メチルフェニル）メトキ ンフェニルコメチル−５，７−シメチルー２−エチル−３Ｈ−イミダゾ［４゜５ −ｂ］コピリジン調製 実施例Ｉ９の工程Ｅに記載のエステル加水分解のための一般的方法を用いて、工 程Ｆ（７）生成物０．０６０ｇ　（０，１３＋ｕｏｌ）を０．０５４ｇ（９６％ ）の標題化合物に転換した。 ’ＨＮ　Ｍ　Ｒ（３（ＪＯＭＩＩｚ−ＣＤ　ａ　ＯＤ　、　ｐｐａ）：　６　１ −２０−１．３０（ｔ、３Ｈ）、　２．５０（ｓ、３Ｈ）、　２．６０（ｓ、３ Ｈ）、　２．６５（ｓ、３Ｈ）、　２．Ｉｔ５−２．９５（ｓ。 ２）１）、　５．５０（ｓ、２Ｈ）、　５．８５（ｓ、ＩＨ）、　６．９０−７ ．００（ｄ、２Ｈ）、　７．０５−７．１５（ｓ、３８）、　７．１５−７．２ ５（ｉ、３Ｈ）、　７．５０−７．５５（ｄ、ＬＨ）。 ＦＡＢ−ＭＳ　：ａｌｅ　４３０　（Ｍａｌ）。 実施例２５ ３−［４−（１−カルボキシ−１−（２−クロロフェニル））メトキシフエニ工 程Ａ　：　３−［４−（Ｌ−カルポエトキシニｒ−＜２−クロロフェニル）メト 実施例２４の工程Ｆに記載の方法を用いて、（１，（１５０ｇ　（ｉ）、１＆■ ａｏｌ）の５，７−シメチルー２−エチル−３−（４−ヒドロキシフェニル）メ チル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］コピリジン実施例２４、工程Ｅ）を０．０ ５２ｇ　（０，２０ｓｓｏｌ）の２−ブロモ−（２−クロロ）−フェニル酢酸メ チル（実施例４、工程Ａ）を翔いてアルキル化し、０．０５３ｇ（６４％）の標 題化合物を得た。 工程Ｂ　：　３−［４−（１−カルボキシ）−１−（２−クロロフェニル）メト キシフェニルコメチル−５，７−シメチルー２−エチル−３Ｈ−イミダゾ［４， ５−ｂコピリジンの調製 実施例１９の工程Ａに記載のエステル加水分解のための一般的方法を用いて、工 程Ａの生成物０．０４８ｇ　ＣＤ、１０ｓｓｏｌ）を０．０３８ｇ（７８％）の 標題化合物に転換した。 ’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＣＤ３０Ｄ、　ｐｐｍ）：δ１．２０−１．３０ （ｔ、３Ｈ）、　２．６０（ｓ、３）１）、　２−６３（ｓ、３Ｈ）、　２．８ ５−２．９５（■、２Ｈ）、　５．５０（ｓ。 ２Ｈ）、　６．０５（ｓ、ＬＨ）、　８．９０−７．００（ｄ、２）１）、　７ ．０５−７．１５　（ｍ、３Ｈ）、　７．３０−７．４０Ｄ層、３）１）、７． ４０−７．５０Ｃｄ、１１４＞、７．６０−７．８５（層、ＩＨ）　。 Ｆ　Ａ　Ｂ　−ＭＳ　：　ａｌｅ　４５０．４５２　（Ｈａｔ、３：１　ｒａｔ ｉｏ）。 実施例２６ ３−（４−（１−カルボキシ−１〜（２−ブロモフェニル））メトキシフェニル コメチル−５，７−シメチルー２−エチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂｌピリ ジンの調製 工程Ａ：２−ブロモ−２−（２−ブロモフェニル）酢酸メチルの調製市販で入手 できる２−ブロモフェニル酢酸（５，００ｇ、　２３．３■−ｏｆ）を実施例３ の工程Ａに記載の方法に類似する方法で４．８９ｇ　（６８％）の標題化合物に 転換した。 １ＨＮＭＲ（３００Ｍｌｌｚ、ＣＤＣ１，、ｐｐｌ）：　６　３．８０（ｓ、３ Ｂ）。 ５．９０（ｓ、ｌＨ）、　７．１５−７．２０（ｔ、ＩＨ）、　７．２０−７． ２５（ｔ、ＩＨ）、　７．５０−７．５５（ｄ、ＬＨ）、　７．７Ｏ−７７５（ ｄ、ｌＨ）。 Ｆ　Ａ　Ｂ　−Ｍ　Ｓ　：　ａｌｅ　３Ｇ６．３０８．３１０　（Ｍａｌ、　１ ：２：１　ｒａｔｌｏ）。 」ｌ止止玉肚Ω上ゼ止止ひ±■ジ五■ ゼニョ丑１址±とＵ二ヒュニゴ辷±Ｕ ［４，５−ｂ］コピリジン：Ａ製 ■ａ＋ｏｌ）の５．７−ジメチル−２−二チルート（４−ヒドロキシフェニル） メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂコピリジン（実施ｆｌＪ２４、工程Ｅンを 工程Ａの生成物０．０６０ｇ　（０，０２０ｇｍｏｌ）を用いてアルキル化し、 ０．０７７、、Ｉ　Ｃ８５％）　ノ４１１ｆｆｉ化合切を得た。 ’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＣＤＣ１３，ｐｐｍトロ　１．２０−１．３０（ ｔ、３Ｈ）、　２．５５（ｓ、３Ｈ）、　２．８０（ｓ、３７り、　２．６５− ２．７５（ｇ、２Ｈ）、　３．７５（ｓ。 ３Ｈ）、　５．３５（ｓ、２１（）、　８．０５（ｓ、ＩＨ）、　６ＪＯ−８， ９０（ｓ、３Ｈ）、　８．９５−７．０５（ｄ、２７！＞、　７．１５−７．３ ５（ｇ、２Ｈ）、　７．５（Ｌ−７，６０（ｄ、２ｆυ　。 Ｆ　Ａ　Ｂ−ＭＳ　：　ａｌｅ　５０ｇ、　５１０　（Ｍａｌ、　１：ｌ　ｒａ ｔｌｏ）。 盈１旦二と貝ゴにユ土ヱ土２ユ≦に１ユ至２二三止ムヱ上土２２立三北］、（ｊ 丑ヨ冒ヒ」）ｊ２ヒた二と乙／Ｌ＝−３Ｈ−二二乙区貝」−ｂｌ　ピリジンの調 製 実施ＰＪ１９の工程Ｂに記載のエステル加水分解の一般的方法を用いて、工程Ｂ の生成物０．０７７ｇ　（０，１５ｉｓｏｌ）を０．０６５ｇ　（８８％）の標 題化合物に転換した。 ’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＣＤ３０Ｄ、　ｐｐｍ）　：δＬ、２０−Ｌ、３ ０（ｔ、３Ｈ）、　２．６４（ｓ、３）１）、　２．６６（ｓ、：１）ｌ）、　 ２．８５−２．９５（ｓ、２Ｈ）、　５．５０（ｓ。 ２Ｈ）、　５．９５（ｓ、ＬＨ）、　６．９０−７．００（ｄ、２）１）、　７ ．０５−７．１５（■、３Ｈ）、　７．２０−７．３０（ｔ、ＬＨ）、　７．３ ０−７．４０（ｔ、ＩＨ）、　７．６０−７．７０（磨、２Ｈ）。 Ｆ　Ａ　Ｂ−ＭＳ　：　ａｌｅ　４９４．４９Ｂ　（Ｍａｌ、　ｌ：ｌ　ｒａｔ ｉｏ）。 実施例２７ ３−［４−（１−カルボキシ−Ｉ−フェニル）メトキシフェニルコメチル−５， ７−シメチルー２−エチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂｌピリジン工工程　： 　２−（４−ブロモメチルフェノキシ）−２−フェニル酢酸メチルの調製 １０−１のＣＣ１４中に０．７１０　ｇ　（２，７７ｓｓｏｌ）の２−（４−メ チルフェノキシ）フェニル酢酸メチル（実施例１３の工程Ａ）を溶解さＣ溶液に 、０．４９４ｇ　（２，７７ｓｓｏｌ）のＮ−ブロモスクシンイミド、さらに２ ５ｍｇ　（触媒量）のＡ１５Ｎを添加した。この混合物を撹拌し、４時間還流さ せながら加熱し、その後室温に冷まし、ｉｎ　ｖａｃｕｏで濃縮させた。５％酢 酸エチル／ヘキサンを用いて溶離させたシリカゲル・フラッシュ・クロマトグラ フィー・カラムＣ２５Ｘ　１７０ｇｍ＞上でその残留物を精製し、０．５０９ｇ 　（５５％）の標題化合物を得た。 ｌＨＮＭＲ（３００Ｍ）ｌｚ、　ＣＤ　Ｃ１３，ｐｐｍ）　：δ３．７５（ｓ、 ３Ｈ）−４，５（ｓ、２）１）、　５．６５（ｓ、１）ｌ）、　６．９−７．［ ｌ（ｄ、２Ｂ）、　７．３−７．３５（ｄ、２Ｈ）。 ７Ｊ５−７．５（＊、３Ｈ）、　７．５−７４（ｄ、２Ｈ）。 Ｅ　Ｉ　−ＭＳ　：　ａｌｅ　３３４．３３Ｂ　（Ｍ”　、ｌ：ｌ　ｒａｔｉｏ ）。 工程Ｂ　：　３−［４−（１−カルボメトキシ−１−フェニル）メトキシフェニ ルコメチル−５，７−シメチルー２−エチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂｌｌ ｍｌのＤ　ＭＦ中に水素化ナトリウムの６Ｏ％油分散液を１２１ｇを溶解させた 懸濁液に０．０５０ｇ　（０，２９−ａｏｌ）の５．７−シメチルー２−エチル イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（実施例２４、工程Ｃ）を添加し、その混合物 を室温のＮ２大気下で撹拌した。１５分後に、１１１のＤＭＦに工程Ａの生成物 ０．１０５ｇ　（０，３２ｓｓｏｌ）を溶解させた溶液を添加し、その反応物を さらに７５分間撹拌した。その混合物をその後ｉｎ　ｖａｃｕｏで濃縮さぜ、５ ０％酢酸エチル／ヘキサンを用いて溶離させたシリカゲル・フラッシュ・クロマ トグラフィー・カラム上で精製し、０．０８８ｇ　（５５％）の標題化合物を得 た。 ｌＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＣＤＣ１３，ｐＩ）ｌ）　：δ１．２０−１．３ ０（ｔ、３Ｈ）、　２．５５（ｓ、３Ｈ）、　２．６０（ｓ、３Ｈ）、　２．７ ０−２．８０（ｓ、２）ｔ）、　３．７０（ｓ。 ３Ｈ）、　５．３５（ｓ、２Ｈ）、　５．５５（ｓ、ＬＨ）、　６．８０−６． ９０（ｓ、３Ｈ）、　７．００−７．０５（ｄ、２）１）、　７．２５−７．４ ５（ｓ、３Ｈ）、　７．４５−７．５５（麿、２Ｈ）。 Ｅ　Ｉ　−Ｍ　Ｓ　：　ａｌｅ　４３０　（Ｍａｌ）。 工程Ｃ：　３−［４−（１−カルボキシ−１−フェニル）メトキシフェニルコメ チル−５，７−シメチルー２−エチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂｌピリジン の調製 実施例１９の工程Ｅに記載の工ゑチル加水分解のための一般的方法を用いて、工 程Ｂの生成物σ、ＯＢ５ｇ　（０，１５層ｇｏ、Ｉ）を０．０４４ｇ（７０％） の標題化合物に転換した。 ’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＣＤ３０Ｄ、　９ｐｌ）：δ１．２Ｏ−１３０（ ｔ、３）１）、　３．６０（ｓ、３Ｈ）、　３．６５（ｓ、３Ｈ）、　２．８５ −２．９５（ｇ、２Ｈ）、　５−５１）（ｓ。 ２Ｈ）、　５．６５（ｓ、１）Ｉ）、　８．９０−７．００（ｄ、２Ｈ）、　７ ．０５−７．１５（ｍ、３Ｈ）、　７．３５−７．４５（ｍ、３Ｈ）、　７．５ ５−７−６５（■、２Ｈ）。 ３−［３−クロロート（（ｌ−カルボキシ−１−フェニル）メトキシ）フェニル ］メチル−７−メチル−２−プロピル−３トイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン 工程Ａ　：　２−（２−クロロ−４−メチルフェノキシ）−２−フェニル酢酸メ チルの調製 ＤＭＦ中に０．２８２ｇ　（７，０４ｓａｏｌ）の水素化ナトリウムの６０％油 分散液を溶解させた懸濁液に１．ＯＯｇ　（７，０４ｓａｏｌ）の２−クロロ− ４−メチルフェノールを添加し、その混合物を室温のＮ２大気下で撹拌した。１ ０分後、１０ｍ１のＤＭＦ中に１．９４ｇ　（８，４５ａｓｏｌ）の２−ブロモ フェニル酢酸メチルを溶解させた溶液を添加し、その反応物をさらに１．５時間 撹拌した。その反応物を酢酸エチル中に希釈し、水で洗浄し、乾燥させ（Ｍ　ｇ 　’Ｓ　Ｏ４）１、濾過し、そして蒸発させた。その残留物を４％酢酸エチル／ ヘキサンを用いて溶離させたシリカゲル・フラッシュ・クロマトグラフィー・カ ラム上で精製し、１．７０ｇ　（８３％）の標題化合物を得た。 ’ＨＮＭＲＣ３０Ｃ５０Ｏ，ＣＤＣＩ３．９ｐＭ＞：δ２．２０（Ｓ、３Ｈ＞。 ３．７０（ｓ、３Ｈ）、　５．ＧＯ（ｓ、ＬＨ）、　８．７０−６．８０（ｄ、 ＬＨ）、　６．８５−６．９５（ｄ。 ＩＨ）、７．２０（ｂｒ　ｓ、ＬＨ）、７．２０−７．３３−０（，３）１）、 ７．５５−７．６５（ｓ、２Ｈ）　。 Ｅ　ｒ　−ＭＳ　：　ａｌｅ　２９（＋　（Ｍ”　）　。 工程Ｂ　：　２−（２−クロロ−４−ブロモメチルフェノキシ）−２−フェニル 酢酸メチルの調製 ２１のＣＣＩ　中に工程Ａの生成物１．７０ｇ　（５，ｌ１８ｍＩＩｏｌ）を溶 解させた溶液に１．０４ｇ　（５，８６ｓｓｏｌ）のＮ−ブロモスクシンイミド および５０ｍｇ　（触媒量）のＡＩＢＮを添加した。この反応混合物を撹拌し、 還流させなから゛７時間加熱し、その後さらに０．２０％のＮＢＳを添加した。 その反応物を４８時間還流させ、その後いて溶離させたシリカゲル・フラッシュ ・クロマトグラフィー・カラム上でその残留物を精製し、標題化合物０．７３０ ｇ　（３４％）を得た。 ’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＣＤＣ１３，ｐｐ−ｓ）　：δ３．７０（ｓ、３ Ｈ）。 ４．４０（ｓ、２）１）、　５．８５（ｓ、１）Ｉ）、　６．７５−６．８５（ ｄ、ｌＨ）、　７．１０−７．２０（ｄ。 ＩＨ）、　７．３０−７．４５（■、４Ｈ）、　７．５５−７．６５（ｓ、２Ｈ ）。 Ｆ　Ａ　Ｂ　−Ｍ　Ｓ　：　ａｌｅ　３６９　（Ｍａｌ）。 工程Ｃ：３−［３−クロロ−４−（ｌ−カルボメトキシ−１−フェニル）メトキ シ）フェニル］メチル−７−メチル−２−プロピル−３Ｈ−イミダ実施例３の工 程りに記載の方法に従って０．０５０ｇ　（０，２９ｍ５ｏｌ）８．２０−８． ２５（ｄ、ＬＨ）　。 の７−メチル−２−プロピルイミダゾ［４，５−ｂｌ　ピリジンを工程Ｂの生成 物（０，１２７ｇ５０．３４ｓｎｏｌ）を用いてアルキル化し、これを精製して ０．０５９ｇ　（４５％）の標題化合物を得た。 ’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＣＤＣ１３，ｐｐｍ）：δ０．９０−１．００（ ｔ、３Ｈ）、１．６５−１．１１０（麿、２Ｈ）、２．６５（ｓ、３Ｈ）、２． ６５−２４’０（ｔ、２Ｈ）。 ３．７０（ｓ、３Ｈ）、　５．３５（ｓ、２Ｈ）、　５．８（１（ｓ、ＩＨ）、 　６．７０−６．７５（ｄ、ＬＨ）。 ８．８５−８．９５（ｄ、ＬＨ）、　７．００−７．０５（ｄ、ＬＨ）、　７． ２０（ｂｒ　ｓ、ＩＨ）、　７．３０−７．４５（−，３Ｈ）、７．５０−７． ８０（ｓ、２Ｈ）、８．１５−８．２０（ｄ、ＬＨ）。 Ｆ　Ａ　Ｂ−ＭＳ　：　ａｌｅ　４６４　（Ｍａｌ）　。 工程Ｄ：３−（３−クロロ−４−（ｌ−カルボキシ−１−フェニル）メトキシ） フェニル］メチル−７−メチル−７−ブロビルー３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ ピリジン 実施例１９の工程Ｅに記載のエステル加水分解のための一般的方法を用いて、工 程Ｃの生成物０．０５９ｇ　（０，１：ｌ■■０１）を０．０４０ｇ（７０％） の標題化合物に転換した。 ’　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（３００ＭＨｚ　＝　ＣＤ　ｓ　ＯＤ　、ｐｐｍ）　：δ０． ９０−１．００（ｔ、３Ｈ）、　１．６５−１．８０（ｓ、２Ｈ）、　２．７０ （ｓ、３Ｈ）、　２．８５−２．９５（ｔ、２Ｂ）。 Ｆ　Ａ　Ｂ　−Ｍ　Ｓ　：　ａｌｅ　４Ｂ４　（Ｍａｌ）　。 ＦＡＢ−ＭＳ　：　−７ｅ　４５０　（Ｍａｌ）　。 実施例２９ ３−［３−クロロ−４−（１−カルボキシ−１−フェニル）メトキシ）フェニル コメチル−５，フーシメチルー２−エチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂｌ　ピ リジン 工程Ａ　：　３−［３−クロロ−４−（１−カルボメトキシ−１−フェニル）メ トキシ）フェニルコメチル−５，フーシメチルー２−エチル−３Ｈ−イミダゾ［ ４，５−ｂｌ　ピリジンの調製 実施例２７の工程Ｂに記載の方法に従って、０．０５０ｇ　（０，２９ｓｓｏ１ ）の５．７−シメチル−２−二チルイミダゾ［：４．５−ｂｌ　ピリジン（実施 例２４、工程Ｃ）を実施例２８の工程Ｂの生成物（０，１２７ｇ。 ０．３４ｔｓｏｌ）を用いてアルキル化し、精製した後に、標題化合物０．０８ ０ｇ　（６１％）を得た。 ｌ）Ｉ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＣＤＣ１３，Ｉ）Ｉ）ｌ）：δ１．２０−１ ．３０（ｔ、３）１）、　２．５５（ｓ、３Ｈ）、　２．６０（ｓ、３Ｈ）、　 ２．８５−２．８０（■、２Ｈ）、　３．７０（ｓ。 ３）１）、　５．３５（ｓ、ＩＨ）、　５．６０（ｓ、１）ｌ）、　６．８０− ６．８５（ｄ、ＬＨ）、　６Ｊ５−６．９５（ｓ、２Ｈ）、７．２０−７．２５ （ｄ、１）１）、７．３０−７．４５（ｗ、３Ｈ）、７．５０−７．６０（ｓ。 ２Ｈ）　。 工程Ｂ　：　３−［３−クロロ−４−（ｌ−カルボキシ−１−フェニル）メトキ シ）フェニルコメチル−５，フーシメチルー２−二チビルー３Ｈ−イミダゾ［４ ，５−ｂｌピリジンの調製 実施例１９の工程Ｅに記載のエステル加水分解の一般的方法を用いて、工程Ａの 生成物０．０８０ｇ　（０，１７ａｌｌｏｌ）を標題化合物０．０４７ｇ　（６ ０％）に転換した。 ’ＨＮ　Ｍ　Ｒ（３００ＭＨｚ、　ＣＤ　ａ　ＯＤ　、ｐｐｌ）　’６１．２５ −１．３５（ｔ、３Ｈ）、２．６０（ｓ、３）１）、２．８５（ｓ、３Ｈ）、２ ．８５−２．９５（ｔ２）１）、５．５０（ｓ。 ２Ｈ）、　５．７５（ｓ、ｌＨ）、　８．９５−７．１０（ａ、３Ｈ）、　７． ２５（ｓ、ＩＨ）、　７．３５−７．４５（ｓ、３Ｈ）、　７．６０−７．７０ （ｍ、２Ｈ）。 ＦＡＢ−ＭＳ　：ａｌｅ　４５０　（Ｍ十１）　。 実施例３０ ３−［３−ベンゾイル−４−（（１−カルボキシ−１−フェニル）メトキシ）フ ェニルコメチル−５，フーシメチルー２−エチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ ｌピリジン 工程Ａ　：　２−（２−ベンゾイル−４メチルフエノキシ）−２−フェニル］酢 酸メチルの調製 １０ｍ１のアセトン中に１．００　ｇ　（４，７２ｇｍｏｌ）のヒドロキシ−５ −メチルベンゾフェノンおよびり、１９ｇ　（５，１９−−ｏｆ）の２−ブロモ フェニル酢酸メチルを溶解させた溶液に１．３０ｇ　（９，４４ｍ５ｏｌ）のに ２Ｃ０３を添加し、その混合物を撹拌し、１４時間還流させた。 混合物を冷却し、濾過し、ｉｎ　ｖａｃｕｏで蒸発させ、５％酢酢酸エチルへ牛 サンを用いて溶離させたシリカゲル・フラッシュ・クロマトグラフィー・カラム 上でその残留物を精製し、０．３２０ｇ（１９％）の標題化合物を傅た。 １ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＣＤＣ１３，ｐｌ）ｍ）：δ２．３０（ｓ、３Ｈ ）。 ３．８０（ｓ、３Ｈ）、　５．５０（ｓ、ＬＨ）、　６．６５−８．７５（ｄ、 ＩＨ）、　６．９０−７．００（ｄ。 ２）１）、　７．ＬＯ−７，２５（ｍ、４Ｈ＞、　７．３１）（ｓ、ＩＨ）、　 ７．４０−７．５０（ｇ、２Ｈ）、　７．５０−７．５５（層、ＩＨ）、７．８ ０−７．９０（虐、２Ｈ）　。 ＦＡＢ−ＭＳ　：ｍ／ｅ　３６１　（Ｍａｌ）。 工程Ｂ　：　２−（２−ベンゾイル−４−ブロモメチルフェノキシ）−２−フェ ニル］酢酸メチルの調製 １０１のＣＣｌ４中に工程Ａの生成物０．３１４ｇ　（０，８７−−ｏｆ）を溶 解させた溶液に０．１５５ｇ　（（ｌＪ７ｓｇｏｌ）のＮ−ブロモスクシンイミ ドおよび１５１ｇｇ（触媒量）のＡＩＢＮを添加した。この混合物を還流させな がら７時間撹拌し、その後冷却し、濾過し、そしてｉｎ　ｖａｃｕｏで蒸発させ た。１５％酢酸エチル／ヘキサンを用いて溶離させたシリカゲル・フラッシュ・ クロマトグラフィー−カラム上でその残留物を精製して標題化合物０．１３６ｇ 　（３６％）を得た。 ’　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（３００ＭＨｚ、　ＣＤ　Ｃｌ　３　、ｐｐｍ）　’６３．６ ５（Ｓ、３Ｈ）。 ４．５０（ｓ、２Ｈ）、　５．５５（ｓ、ＬＨ）、　８．７５−６．８５（ｄ、 ＬＨ）、　６．９０−７．００（ｄ。 ２Ｈ）、７．１０−７．２５（ｍ、４Ｈ）、７．４０−７．８０（−，４Ｈ）　 、７．１１０−７．９０（ｄ、２Ｈ）　。 ＦＡＢ−ＭＳ　：ｓ／ｅ　４４０　（Ｍａｌ）。 実施例２７の工程Ｂに記載の方法に従って０．０４９ｇ　（０，２８ａｓｏｌ） の５．７−シメチルー２−エチルイミダゾ［４，５−ｂｌ　ピリジン（実施例２ ４、工程Ｃ）を工程Ｂの生成物（０，１３６ｇ、０．３１虐−０１）を用いてア ルキル化し、精製した後に０．０６６ｇ　（４４％）の標題化合物を得た。 ’ＨＮ　Ｍ　Ｒ（３００ＭＨｚ、　ＣＤ　ＣＩ　ａ　、ｐｐｍ）　’６１．２０ −１．３０（ｔ、３Ｈ）、２．５０（ｓ、３Ｈ）、２．５５（ｓ、３Ｈ）、２． ６５−２．８０（−，２Ｈ）、３．８０（ｓ。 ３Ｈ）、　５．３０（ｓ、ＩＨ）、　６．８０−７．３０（ｍ、−１４８）。 Ｆ　Ａ　Ｂ　−ＭＳ　：　Ｉ／ｅ　５３４　（Ｍａｌ）　。 工程Ｄ　：　３−［３−ベンゾイル−４−（（１−カルホキキシ−ｌ−フェニル ）メトキシ）フェニルコメチル−５，フーシメチルー２−エチル−３Ｈ−イミダ ゾ［４，５−ｂｌ　ピリジンの調製実施例１９の工程Ｅに記載のエステル加水分 解のための一般的方法を用いて、工程Ｃ（７）生成物０．０８０ｇ　（（１，１ １ａｓｏｌ）を標題化合物０．０３１ｇ　（５３％）に転換した。 ’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＣＤ３０Ｄ、　ｐｐｍ）：δ１．２０−１．３０ （ｔ、３Ｈ）、　２．５５（ｓ、３Ｈ）、　２．６０（ｓ、３Ｈ）、　２．７０ −２．８０（ａ、２Ｈ）、　５．５’Ｏ（ｓ。 ３）１）、　８．８５−７．３５（ｍ、１４Ｈ）。 ＦＡＢ−ＭＳ　：　ｓ／ｅ　５２０　（Ｍａｌ）　。 実施例３１ ３−［３−アセチル−４−（１−カルボキシ−１−フェニル）メトキシ）フェー ルコメチル−５，フーシメチルー２−エチル−３Ｈ−イミダゾ［４゜５−ｂ］ビ リジン 工程Ａ　：　２−（２−アセチル−４−メチルフェノキシ）−２−フェニル酢酸 メチルの調製 実施例３０の工程Ａに記載のフェノールをアルキル化するためのア七トンに２Ｃ ｏ３／アセトン条件ヲ用いて、１．００ｇ　（８，６７ａｓｏｌ）の２゛−ヒド ロキシ−５°−メチルアセトフェノンを１．８８ｇ（７，３４ａｓｏｌ）の２− ブロモフェニル酢酸メチルを用いてアルキル化し、１．２５ｇ　（６３％）の標 題化合物を得た。 ■ ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、　ＣＤＣ１３，ｐｐｍ）：δ２．２５（ｓ、３Ｈ）。 ２．７０（Ｓ、３ｆ（）、　３．７０（ｓ、３８）、　５．７０（ｄ、ＩＨ）、 　６．６５−８．７５（ｃＬ、１）ｆ）。 ７．１０−７．２０（ｄ、ＩＨ）、７．３０−７．４５（層、４Ｈ）、、７．５ ０−７．８０（ｍ、２Ｈ）　。 ＦＡＢ−ＭＳ　：ｓ／ｅ　２９９　（Ｍａｌ）　。 工程Ｂ　：　２−（２−アセチル−４−ブロモメチルフェノキシ）−２−フェニ ル酢酸メチルの調製 １５１のｃｃ　１４中に工程Ａの生成物１．２５ｇ　（４，１９ｍ５ｏｌ）を溶 解させた溶液に０．８２１ｇ　（４，６１ｓｓｏｌ）のＮ−プロモスクシンイミ ′ドおよび２０ｍｇ　（触媒量）のＡ’ｉｓＮを添加した。その混合物を還流さ せながら３．５時間撹拌し、その後冷却し、濾過し、さらにｉｎ　ｖａｃｕｏで 蒸発させた。１５％酢酸エチル／ヘキサンを用いて溶離させたシリカゲル・フラ ッシュ・クロマトグラフィー・カラム上でその残留物を精製し、標題化合物０． ４３１ｇ　（２７％）’Ｋ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、　ＣＤ　Ｃ１ａ　、ｐｐｍ ）　：δ２．７５（ｓ、３）１）。 ３．７５（ｓ、３Ｈ）、　４．４５（ｓ、２Ｈ）、　５．７０（ｓ、ＬＨ）、　 ５．７０（ｓ、ＬＨ）、　８．７５−８．８０（ｄ、２Ｈ）、７．３５−７．４ ５（−，４）１）、７．５０−７．８０（ｍ、２Ｈ）、７．７５（ｓ、ＩＨ）。 工程Ｃｉ　３−（３−アセチル−４−（（１−カルボメトキシ−１−フェニル） メトキシ）フェニルコメチル−５，７−シメチルー２−エチル−３Ｈ−イミダゾ ［４，５−ｂｌ　ピリジンの調製実施例２７の工程Ｂに記載の方法に従って０． ０５０ｇ　（０，２８ｓｉｏりの５．７−シメチルー２−エチルイミダゾ［４， ５−ｂ］コピリジン実施例２４、工程Ｃ）を工程Ｂの生成物（０，１１９ｇ、　 ０Ｊｌｓｓｏｌ）を用いてアルキル化し、精製した後に０．０４０ｇ　（３０％ ）の標題化合物を得た。 ’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＣＤＣ１３，ｐｐｍ）：δ１．２０（ｓ、３Ｈ） 。 １．２０−１．３０（ｔ、３Ｈ）、　２．５５（ｓ、３Ｈ）、　２．６０（ｓ、 ３Ｈ）、　２．７０−２．８０（ａ。 ２Ｈ）、　３．７５（ｓ、３Ｈ）、　５．３５（ｓ、３Ｈ）、　１．１５（ｓ、 ＩＨ）、　６．９５−７．００（ｄ、ＩＨ）、７．０５−７．１０（、ｓ、ｌＨ ）、７．１５（ｓ、ｉ’Ｈ）、７．２０”７ＪＯ（ｍ、３Ｈ）、７．５０−７． ５５（ｓ、２）１）。 ＦＡＢ−ＭＳ　：ａｌｅ　４７２　（Ｍａｌ）。 工程Ｄ　：　３−［３−アセチル−４−（（１−カルボキシ−■−フェニル）メ トキシ）フェニルコメチル−５，フーシメチルー２−エチル−３Ｈ−イミダゾ［ ４，５−ｂｌピリジンの調製 実施例１９の工程Ｅに記載のエステル加水分解のための一般的方法を用いて、工 程Ｃの生成物０．０３８ｇ　（０，Ｈｓｇｏｌ）を０．０１６ｇ（４３％）の標 題化合物に転換した。 ’ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、　ＣＤ　ＯＤ、　ｐｐｍ）：δ１．１５（ｓ、３Ｈ ）。 １．２０−１．３０（ｔ、３Ｈ）、２．５５（ｓ、３８）、２．６０（ｓ、３Ｈ ）、２Ｊ５−２．９５（ｓ、２Ｈ）、　５．５０（ｓ、３Ｈ）、　６．９５−７ ．０５（（ｍ、２Ｈ）、　７．０５（ｓ、ＬＨ）、　７．１０（ｓ。 ＬＨ）、　７．２５−７．３５（ｍ、３Ｈ）、　７．ＢＱ−７，７０＜ｍ、２Ｈ ）。 Ｆ　Ａ　Ｂ　−Ｍ　Ｓ　：　ａｌｅ　４５ｇ　（Ｍａｌ）。 実施例３０の工程Ａに記載のフェノールをフルキル化のためのに２ＣＯ３／アセ トン条件を用いて、１．００ｇ　（６，４９ｍ５ｏｌ）　（Ｄ４−ヒドロキシ− ３−メトキシベンジルアルコールを１．８４ｇ　（７，１４ｓａｏｌ）の２−ブ ロモフェニル酢酸メチルを用いてアルキル化し、０．４９５ｇ　（２５％）の標 題化合物を得た。 ’ＨＮＭＲ（３００Ｍｌ（ｚ、　ＣＤＣＩ　、　ｐｐｓ）：　６１．２０−１． ３０（ｔ、ＬＨ）、　３．７０（Ｓ、３）１）、　３．８５（ｓ、３Ｈ−）、　 ４．８０（ｄ、２Ｈ）、　５．６５（ｓ、ＬＨ）。 ６．７５−６．８５（ｍ、２Ｈ）、６．９５’（ｓ、ＬＨ）、７．３０−７．４ ０＜１．３Ｈ）、７．５（１−７，６０（ｍ、２８）。 Ｆ　Ａ　Ｂ−ＭＳ　：　ａｌｅ　３０３　（Ｍａｌ）　。 工ｆｆｆｉＢ：２−（４−ブロモメチル−２−メトキシフ五ノキシ）−２−フェ ニル酢酸メチルの調製 ８１のＣＨ２Ｃｌ２中に工程Ａの生成物０．４９０ｇ　（１，８２＋ｎｏｌ）を 溶解させて冷却した（０℃）溶液に０．８７３ｇ　（２，０３ｇｍｏｌ）の四臭 化炭素および０．５３１ｇ　（２，０３ｓａｏｌ）のトリフェニルホスフィンを 添加した。その反応混合物を１．５時間撹拌し、ゆっくりと室温まで暖まるにま かせた。その反応混合物をその後１ｎｖａｃｕｏで濃縮し、１５％酢酸エチル／ ヘキサンを用いて溶離させたシリカゲル・フラッシュ・クロ々トゲラフイー・カ ラム上で精製し、０．４１８ｇ　（８１９６）の標題化合物を書た。 ’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＣＤＣ１３，ｐｐｍ）：δ３．７５（ｓ、３Ｈ） 。 ３．８５（ｓ、３Ｈ）、　４．４０（ｓ、２Ｈ）、　５．８０（ｓ、１）Ｉ）、 　６．７５−８．８５（ｓ、２Ｈ）。 ８．９０（ｓ、ＬＨ＞、　７４Ｏ−７，４０（ｍ、３Ｈ）、　７．５０−７．６ ０（ｓ、２Ｈ）。 工程Ｃ・３−［４−（（１−カルボメトキシ−１−フェニル）メトキシ）−３− メトキシフェニルコメチル−５，７−シメチルー２−エチル−３Ｈ−イミダゾ［ ４，５−ｂ］コピリジン調製一実施例２７の工程Ｂに記載の方法に従ってＯ，０ ５０ｇ　（０，２８ｍ５ｏｌ）の５，７−シメチルー２−エチルイミダゾ［４， ５−ｂ］コピリジン実施例２４、工程Ｃ）を工程Ｂの生成物（０，１１５ｇ　％ ０．３１ｓｓｏｌ）をアルキル化し、精製した後に０．０８４ｇ　（６４％）の ｌｌ１ｉ８化合物を得た。 ’ＨＮ　ＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＣＤ　Ｃ１ｇ　、ｐｐｍ）　＝　６１．２Ｏ− ＩＪＯ（ｔ、３Ｈ）、　２．５５（ｓ、３Ｈ）、　２．８Ｏ（ｓ、３Ｈ）、　２ ．７０−２．８０（ｓ、、２）１）、　３．７０（ｓ。 ３Ｈ）、　３．７５（ｓ、３８）、　５．３５（ｓ、２）１）、　５．５５（ｓ 、ｌＨ）、　６．５０−８．６０（ｄ。 ＩＨ）、　６．７０−６．７５（ｄ、ｌＨ）、　６Ｊ（１（ｓ、ｌＨ）、　６Ｊ ５（ｓ、ＩＮ）、　７．３０−７．４０（層、３Ｈ）、７．４−７．５５（ｍ− ２８）。 Ｆ　Ａ　Ｂ　−Ｍ　Ｓ　：　ａｌｅ　４［ｉｏ　（Ｍａｌ）　。 工程Ｄ　：　３−（４−（（１−カルボキシ−Ｉ−フェニル）メトキシ）−３− メトキシフェニルコメチル−５，７−シメチルー２−エチル−３Ｈ−イミダゾ［ ４，５−ｂコピリジンの調製 実施例１９の工程Ｅに記載のエステル加水分解のための一般的方法を用いて、工 程Ｃの生成物０．０８０ｇ　（０，１７ｓａｏｌ）を０．０６４ｇ（８２％ンの 標題化合物に転換した。 ’ＨＮＭＲ（３００８）１ｚ、　ＣＤ３０Ｄ、　ｐｌ）ｌ）：　６１．２０−１ ．３０（ｔ、３Ｈ）、２．６０（ｓ、３１１）、２．６２（ｓ、３Ｈ）、２．８ ５−２．９５（ｓ、２Ｈ）、３．８０（ｓ。 ３Ｎ）、　５．５０（ｓ、３Ｈ）、　８．５０−８．６０（ｄ、−ＩＨ）、　８ ．１１０−８．９０（ｄ、ＩＨ）、　８．９５（ｓ、ＬＨ）、　７．０５（ｓ、 ＬＨ）、　７．３０−７．４０（ｓ、３）１）、　７．５５−７．８５（ｓ、２ Ｈ）。 Ｆ　Ａ　Ｂ　−Ｍ　Ｓ　：　ａｌｅ　４４６　（Ｍａｌ）。 実施例３３ ３−［３−テルト−ブチル−４−（（１−カルボキシ−■−フェニル）メトキシ ）フェニルコメチル−５，フーシメチルー２−エチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５ −ｂｌビリジン 工程Ａ：２−（２−テルト−ブチル−４−メチルフェノキシ）−２−フェニル酢 酸メチルの調製 １５ａ＋ｌのＤＭＦ中に１．０５ｇ　（９，１５層層ｏ１）のＫＨの３５％油分 散液を溶解させた懸濁液に１．５０ｇ　（９，１５ｓｓｏｌ）の２−テルト−ブ チル−４−メチルフェノールを添加し、その混合物を室温のＮ２大気下で撹拌し た。

【０分後、２．４１　ｇ　（９’ｌ：５ｓｍｏｌ）の１８−クラウン−６、 さらに１０＋ｅｌのＤＭＦ中に２．３０ｇ　（１０，（１ｍｍ＋ｏｌ″）の２− ブロモフェニル酢酸メチルを溶解させた溶液を添加し、その反応混合物を１７時 間撹拌し、その後酢酸エチルと水との間に分配した。有機相を分離し、水で洗浄 し、乾燥させ（Ｍ　ｇ　Ｓ　０４　）　、濾過し、そして蒸発させた。５％酢酸 エチル／ヘキサンを用いて溶離させたシリカゲル・フラッシュ・クロマトグラフ ィー・カラム上でその残留物を精製し、０．７５０ｇ　（２Ｏ％）の標題化合物 を得た。 ’ＨＮ　Ｍ　Ｒ（３００ＭＨｚ、　ＣＤ　Ｃ１３、ｐｐｓ）　：δ１．４３（Ｓ 、９Ｈ）。 ２．２４（ｓ４Ｈ）、　３．８１１（ｓ、３Ｈ）、　５．６４（ｓ、ＩＨ）、　 ６．５６（ｄ、　Ｊ−１０Ｈｚ。 ＬＨ）、　８．８６（ｄｄ、　Ｊ−２，１０Ｈｚ、　１８）、　７．１２（ｄ、 　Ｊ−２Ｈｚ、　ＬＨ）、　７．３０−７．４４（ｓ、３Ｈ）、　７．５４−７ ．［１２（ｓ、２Ｈ）。 工程Ｂ：２−（２−テルト−ブチル−４−ブロモメチルフェノキシ）−２−フェ ニル酢酸メチルの調製 １０　ｍ　ｌ　ノＣＣｌ　Ｊ中ニ工程Ａ１７）生成物０．４９４ｇ　（１，５８ ｇｍｏｌ）を溶解させた溶液に０ＪＩＯｇ　（１，７４ｍｇ＋ｏｌ）のＮ−ブロ モスクシンイミドおよび１５ｍｇ　（触媒量）のＡＩＢＮを添加し、その混合物 を３．５時間還流させながら加熱した。その反応物を冷却し、濾過し、モしてＩ ｎ　ｖａｃｕｏで蒸発させた。３％酢酸エチル／ヘキサンを用いて溶離させたシ リカゲルＩフラッシュ・クロマトグラフィー・カラム上でその残留物を一精製し 、−０，１３４ｇ　（２２％）の標題化合物を得た。 ’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ　Ｃ１３−ｐｐｍ）　：δｌ−４４（ｓ、３Ｈ ）。 ３．７０（ｓ、３）１）、　４．４５（ｓ、２Ｈ）、　５．６４（ｓ、ＬＨ）、 　６．７０（ｄ、　Ｊ＝ｌＯＨｚ、ＬＨ）。 ７．１２（ｄｄ、ノー２．１０　Ｎ２．　ＩＨ）、７．２２（ｄ、ノー２　Ｈｚ 、ＩＨ）、７．３２−７．４２（ｓ、３Ｈ）、　７．５３−７．６０（ｍ、２Ｈ ）。 工程Ｃ：　３−［３−テルト−ブチル−４−（（１−カルボメトキシ−１−］工 工房）メトキシ）フェニルコメチル−５，フーシメチルー２−二チルー３Ｈ−イ ミダゾ［４，５−ｂｌピリジンの調製実施例２７の工程Ｂに記載の方法に従って ０．０５２ｇ　Ｃ０，３０ｔｘｔｘｏｌ）の５．７−シメチルー２−エチルイミ ダゾ［４，５−ｂｌ　ピリジンを工程Ｂの生成物（０，１２８ｇ、　０．３３ｓ ｓｏｌ）をアルキル化し、精製した後に０．０８８ｇ　（８２％）の標題化合物 を得た。 ’ＨＮＭＲ（３００Ｍ）ｌｚ、　ＣＤＣ１３，ｐｐｍ）：δ１．２Ｏ−ＩＪＯ（ ｔ、３Ｈ）、　１．４（１（ｓ、９Ｈ）、　２．５５（ｓ、３Ｂ）、　２．６０ （ｓ、３Ｈ）、　２．７５−２４５（ｔ２Ｈ）、　３．６５（ｓ、３Ｈ）、　５ ．３０（ｓ、２）１）、　５．６０（ｓ、ＬＨ）、　６．４５−６．５５（ｄ。 ＩＮ）、　ｆｌ、７（１−６Ｊ（１（ｄ、ＬＨ）、　６．８５（ｂｒ　ｓ、　Ｉ Ｈ）、　７．２５−７．４０（ｍ、４Ｈ）。 ７．５０−７．５５（膳、２Ｈ）　。 Ｆ　Ａ　Ｂ　−Ｍ　Ｓ　：　１１ｅ　４８６　（Ｍａｌ）。 工程Ｄ　：　３−［３−テルト−ブチル−４−（ｌ−カルボキシ−１−フェニル ）メトキシ）フェニルコメチル−５，フーシメチルー２−エチル−３Ｈ−イミダ ゾ［４，５−ｂｌピリジンの調製 実施例１９の工程Ｅに記載のエステル加水分解のための一般的方法を用いて、工 程Ｃの生成物０．０８０ｇ　（０，１１１ｇｍｍｏｌ）を０．０５６ｇ（７３％ ）の標題化合物に転換した。 ’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ　３０Ｄ、ｐｐｍ）：　δ　１．２５−１．３ ５（ｔ、３Ｈ）、　１．４０（ｓ、９Ｈ）、　２．６３（ｓ、３８）、　２．６ ５（ｓ、３Ｈ）、　２．８５−２．９５（ｓ。 ２Ｈ）、５．５０（Ｓ、２Ｈ）、　５．６５（ｓ、ＩＨ）、　８．７５−６４５ （ｄ、１８）、　６．９０−６．９５（ｄ、ＬＨ）、７．０’５（ｓ、ｌＨ）、 ７．３０（ｓ、ｌＨ）、７Ｊ５−７．４５（ｓ、３Ｈ）、　７．６０−７．７０ （■、２Ｈ）。 Ｆ　Ａ　Ｂ−ＭＳ　：　ａｌｅ　４７２　（Ｍａｌ）。 実施例３４ ３（４−（（１−カルボキシ−Ｌ−フェニル）メトキシ）−３−エトキシフェニ ルコメチル−５，７−シメチルー２−エチル−３Ｈ−イミダゾ［４゜５−ｂ］ビ リジン 工程Ａ：２−（２−エトキシ−４−ホルミル−フェノキシ）フェニル酢酸メチル の調製 実施例３０の工程Ａに記載のフェノールをアルキル化のためのアセトンに２ＣＯ ３／アセトン条件を用い−で、３−エトキシ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド １．００ｇ　（６，０２ｍ５ｏｌ）を２−ブロモフェニル酢酸メチル１．５２　 ｇ　（８，６２ｓｓｏｌ）を用いてアルキル化し、１．７４ｇ　（９２％）の標 題化合物を得た。 ｌＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＣＤＣＩ３．１）り＠）：δ１．４Ｇ−１，５０ （ｔ、３Ｈ）、　３．１１５（５，３Ｈ）、　４．１０−４．２０（１，２Ｈ） 、　５．７５（Ｓ、ｌＨ）、　８．９５−（ｓ、ＬＨ）、７．２０−７．３５（ ｇ、５Ｈ）、７．５０−７．６０（−，２Ｈ）、９．８５（ｓ、ＬＨ）。 ＦＡＢ−ＭＳ　：ａｌｅ　３１５　（１４＋１）。 工程Ｂ：２−（２−エトキシ−４−ヒドロキシ−メチルフェノキシ）フェニル酢 酸メチルの調製 ２２１のメタノール中に工程Ａの生成物１．７４ｇ　（５，５４１１ｍｏｌ）を 溶解させた撹拌した溶液を０．１０５ｇ　（２，８ａｍｏｌ）のホウ水素化ナト リウムを用いて室温で処理した。５分後、そ反応混合物を酢酸エチルとＩＮの塩 酸の間に分配し、有機相を分離した。生成物を水と塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｍ ｇＳ０４）、濾過し、さらにｉｎ　ｖａｃｕｏで蒸発させた。３０％酢酸エチル ／ヘキサンを男いて溶離させたシリカゲル・フラッシュ・クロマトグラフィー・ カラム上でその残留物を精製し、１．１５ｇ　（６８％）の標題化合物を得た。 ’　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（３００ＭＨｚ＝　ＣＤ　Ｃ１３−ｐｐ−＠）　：δ！、２０ −１．３０（ｔ、１Ｈ）＝　１．３５−１．４５（ｔ、２Ｈ）、　３．７０（ｓ 、３Ｈ）、　４．０５−４．１５（ｍ、２Ｈ）。 ４．８０（ｓ、２）１）、　５．６５（ｓ、ＬＨ）、　６．７５−６．ＩｔＯ（ ｄ、ＬＨ）、　６．８５−６．９５（ｍ。 ２Ｈ）、７．３０−７．４０（量、３Ｈ）、７．５０−７．６０（ｍ、２Ｈ）　 。 Ｆ　Ａ　Ｂ　−Ｍ　Ｓ　：　ａｌｅ　３１７　（Ｍａｌ）。 工程Ｃ：２−（４−ブロモメチル−２−二トキシフェノキシ）フエニ’ＨＮＭＲ （４０（ＩＭＨｚ、ＣＤＣＩ、、ｐｐｍ）　二　δ　１．２０−１．３０を溶解 させ、撹拌して冷却した（０℃）溶液に四臭化炭素１．５１ｇ　（４，５５ｓｓ ｏｌ）およびトリフェニルホスフィン１．１９ｇ　（４，５５ｓｓｏｌ）を添加 した。添加後にその反応混合物を３０分間撹拌し、室温まで暖まるにまかせた。 その後その混合物をその後１ｎｖａｃｕｏで蒸発させ、１５％酢酸エチル／ヘキ サンを用いて溶離させたシリカゲル・フラッシュ・クロマトグラフィー・カラム 上で精製し、１．２１ｇ　（８１ｇ％）の標題化合物を得た。 ’ＨＮ　ＭＲ（３００ＭＩＩＺ、ＣＤ　ＣＩ　３　、ｐｐＩＩ）　：δ１．３５ −１．４５（ｔ、３Ｈ）、　３．７５（５，３）１）、　４．０５７４．１５（ ｓ、２Ｈ）、　４．４０（５，２Ｈ）、　５．６５（ｓ。 ＬＨ）、６．８０−６．９０（ｇ、２Ｈ）、６．９５（ｓ、ＩＨ）、７．３５− ７．４５（ｓ、２Ｈ）、７．５０−７．８０（ｍ、２Ｈ）。　Ｆ　Ａ　Ｂ　−Ｍ 　Ｓ　：　−７ｅ’　３７８．　３８０　（Ｍａｌ）。 工程Ｄ　：　３−［４−（（１−カルボメトキシ−１−］−ニル）メトキシ）− ３−二トキシフェニル］メチル−５，７−シメチルー２−エチル−３Ｈ−イミダ ゾ［４，５−ｂ］ピリジン 実施例２７の工程Ｂに記載の方法に従って０．０５５ｇ　（０，２８ｓｔａｏｌ ）の５，７−シメチルー２−エチルイミダゾ［４，５−ｂｌ　ピリジン（実施例 ２４、工程Ｃ）を工程Ｃの生成物（０，１１９，０，３１ｓｓｏｌ）を用いてア ルキル化し、精製した後に０．０８４ｇ　（６２％）の標題化合物を得た。 −−−−−−−−６°°−′−−− （ｔ、３）１）、　１．３０−１．４０（ｔ、３Ｈ）、　２．５５（ｓ、３Ｈ） 、　２．８０（ｓ、３Ｈ）、　２．７０−２．８０（厘、２Ｈ）、３．７０（ｓ 、３８）、３．９０−４．００（ｓ、２Ｈ）、５．３０（ｓ、２Ｈ）。 ５．８０（ｓ、ＩＨ）、８．５０−６．５５（ｃｌ、ＩＩ（）、６．７５−６． ８０＜ｍ、２Ｈ）、６．ｆ１５（ｓ。 ＩＨ）、７．３（１−７，４０（１，３Ｈ）、７．５０−７．５５（１，２Ｂ） 　。 ＦＡＢ−ＭＳ　：ａｌｅ　４７４　（Ｍａｌ）。 工程Ｅ　：　３−［４−（（１−カルボキシ−１−フェニル）メトキシ）−３− 二トキシフェニル］メチル−５，７−シメチルー２−エチル−３Ｈ−イミダゾ［ ４，５−ｂｌピリジンの調製 実施例１９の工程Ｅに記載のエステル加水分解のための一般的方法を用いて、工 程りの生成物０．１１８０ｇ　（０，１７ｇｐｏｌ）を０．０６９ｇ（８８％） の標題化合物に転換した。 ｌＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、　ＣＤａ　ＯＤ、　ｐＩ）Ｉ）：δ１．２０−１． ３０（ｔ、３Ｈ）、　１．３０−１．４０（ｔ、３）１）、　２．５５（ｓ、３ Ｈ）、　２．６０（ｓ、３Ｈ）、　２．８０−２．９０（ｓ、２Ｈ）、　３．９ ５−４．０５（ｓ、２８）、　５．４５（ｓ、２Ｈ）、５．５０（ｓ、ＬＨ）− ６，５０−６，５５（ｄ、１１１）、６．１１０−６．８５（ｍ、２Ｈ）、７． ２５−７．３５（ｍ、３Ｈ，）、７．５０−７．５５（ｍ、２Ｈ）。 実施＠３５ ３−［４−（（１−カルボキシ−１−フェニル）メトキシ）−３−メチルフｂ］ ピリジン 工程Ａ：２−（４−ホルミル−２−メチル−フェノキシ）フェニル酢豚り二迭至 ヨ！ 実施例３０の工程Ａに記載のフェノールをアルキル化のためのに２ＣＯ３／アセ トン条件を用いて、０．５０ｇ　（３，Ｈｓｓｏｌ）　（７）４−ヒドロキシ− ３−メチルベンズアルデヒドを２−ブロモフェニル酢酸メチル０．９２６ｇ　（ ４，０５ｓ＋５ｏｌ）を用いてアルキル化し、１．ｏｏｇ（９６％）の標題化合 物を得た。 ＩＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、　ＣＤＣＩ３．　Ｉ）ｐｍ）：δ２．４０（ｓ、３ Ｈ）。 ３．７０（ｓ、３Ｈ）、５．７０（ｓ、ＩＨ）、８．１１０（ｄ、１Ｂ）、７Ｊ ５−７．４５（ｍ、３Ｈ）。 ７．５５−７．８０（１，２）１）、　７．８５（ｄ、ＬＨ）、　７．７０（ｓ 、ＬＨ）、　９．８５．（Ｓ、ＬＨ）。 ＦＡＢ−ＭＳ　：　ａｌｅ　２８５　（Ｍａｌ）　。 ２２１ノメタノール中に工程Ａ（７）生成物１．００ｇ　（３，５２ｓｓｏｌ） を溶解させて撹拌した溶液をｏ、ｏｅ７　ｇ　（１，Ｊｌｓｓｏ＋）のホウ水素 化ナトリウムを用いて室温で処理した。１５分後、その反応混合物を酢酸エチル とＩＮ塩酸の間に分配した。その生成物を水および塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｍ ｇＳＯ４）、濾過し、１ｎ　ｖａｃｕｏで蒸発させた。３０％酢酸エチル／ヘキ サンを用いて溶離させたシリカゲル・フラッシュ・クロマトグラフィー・カラム 上で残留物を精製し、０．６６０ｇ　（６６％）の標題化合物を得た。 ｌＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、　ＣＤＣ１３，ｐｐｍ）　：δ２．１０（ｓ、ＬＨ ）。 ２．３５（ｓ、３）１）、　３．７０（ｓ、３Ｈ）、　４．５５（ｓ、２Ｈ）、 　５Ｊ５（ｓ、ｌＨ）、　６．７０（ｄ、１）ｌ）、　７．０５（ｄ、ＬＨ）、 　７．１５（ｓ、ＬＨ）、　７．３５−７．４５（ｇ、３Ｈ）、　７．５５−７ ．８５（ｓ、２Ｈ）。 ＦＡＢ−ＭＳ　：ａ／ｅ　２８７　（Ｍ中１）　。 工程Ｃ：２−（４−とドロキシメチル−２−メチルフェノキシ）フェニル酢酸メ チルの！ＪＲ製 １２ｍ１のＣＨ２Ｃｌ２中に工程Ｂ−の生成物−０，８８０ｇ、（２，３１１１ ０１）を溶解させて撹拌して冷却した（０℃）溶液に、０．９５７ｇ（２，８９ ｇｇｏｌ）の四臭化炭素および０．７５６ｇ　（２，８９ｓｓｏｌ）　）リフェ ニルホスフィンを添加した。添加後、その反応混合物を室温まで暖まるにまかせ 、−晩生撹拌した。その混合物をその後１ｎＶａｅｕＯで蒸発させ、１５％酢酸 エチル／ヘキサンを用いて溶離させたシリカゲル・フラッシュ・クロマトグラフ ィー・カラム上で精製し、０．７０４ｇ　（８７％）のｌＮ８化合物を得た。 ｌＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、　ＣＤＣ１３，ｐｐｍ）　：δ２．３０（Ｓ、３Ｈ ）。 １．７０（ｓ、３Ｈ）、　４．４５（ｓ、２）１）、　５．８０（ｓ、ＩＨ）、 　６．８５（ｄ、ＩＨ）、　７−１０（ｄ。 ＩＨ）、　７．２０（ｓ、ＬＨ）、　７．３５−７．４５（ｓ、３Ｈ）、　７． ５５−７．８０（ｓ、２Ｈ）　。 ＦＡＢ　−ＭＳ　：ｓ／ｅ　２Ｂ９　（ＭＡｌ）。 工程Ｄ　：　３−［４−（（Ｌ−カルボメトキシ−１−フェニル）メトキシ）− ３−メチルフェニルコメチル−５，フーシメチルー２−エチル−３Ｈ−イミダゾ ［４，５−ｂｌピリジン 実施例２７の工程Ｂに記載の方法に従って０．０５０ｇ　（０，２Ｊ１ｇｓｏｌ ）の５．７−シメチルー２−エチルイミダゾ［４，５−ｂ］　ピリジン（実施例 ２４、工程Ｃ）を工程Ｃの生成物（０，ｌＬＯｇ、０．３１ｇｍｏｌ）を用いて フルキル化し、精製した後に０．０４１ｇ　（３３％）の標題化合物を）　ｍた 。 ’ＦＩ　ＮＭＲ（４００化−ＣＤ　Ｃ１ｓ　、ｐｐｍ）：δ１．２０−１．３０ （ｔ、３Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）、　２．５５（ｓ、３Ｈ）、　２．６０（ ｓ、３Ｈ）、　２．７０−２．７１（１（＠、２Ｈ）、　３．６５（ｓ、３Ｈ） 、　５．３５（ｓ、２１１）、　５．５５（Ｓ、ＩＨ）、　６．６０（ｄ、ＬＨ ）。 ６．１１０（ｄ、ＬＨ）、６．８５（ｓ、ＩＨ）、６．９５（ｓ、１８）、７． ３０−７．４０（ｍ、３Ｈ）。 ７．５０−７．５５（−，２Ｈ）　。 ＦＡＢ−ＭＳ　：　ｓ／ｅ　４４４　（Ｍａｌ）　。 工程Ｅ　：　３−［４−（（１−カルボキシ−１−フェニル）メトキシ）−３− メチルフェニル】メチル−５，７−シメチルー２−エチル−３Ｈ−イミダゾ［４ ，５−ｂ］ピリジンのｊｌ製 実施例１９の工程Ｅに記載のエステル加水分解のための一般的方法を用いて、工 程りの生成物０．０４０ｇ　（０，０９ｍ５ｏｌ）を０．０２３ｇ（８０％）の 標題化合物に転換した。 ＩＨＮＭＲ（４０１）ＭＨｚ、ＣＤ３０Ｄ、ｐｐｍ）：　δ　１．１５−１．２ ５（ｔ、３Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｂ）、２．５１１（ｓ、３Ｈ）、２．６０（ ｓ、３Ｈ）、２．１１０−２．９０（ｓ。 ２）１）、　５．４５（ｓ、２Ｈ）、　５．６０（ｓ、ＬＨ）、　６．７５（ｄ 、ｌＨ）、　６．１１５（ｄ、ＬＨ＞。 ６．９５（ｓ、１）ｌ）、　７．０５（ｓ、ＬＨ）、　７．３０−７．４０（ｍ 、３Ｈ）、　７．５５−７．８５（ｍ、２Ｈ）。 ＦＡＢ−ＭＳ　：ｓ／ｅ　４３０　（ＭＡｌ）。 実施例３Ｂ ３−［４−（１−カルボ牛シー■−（２−メチルフェニ７Ｉ／））メトキシ）− ３−クロロフェニルコメチル−５，フーシメチルー２−エチル−３Ｈ−イミダゾ ロ安り、香酸メチルめ調製 ４０ｍ１のＣＨ２Ｃｌ２中に５．（１（Ｉｇ　（２６，Ｉｌ＊５ｏｌ）の３−り ｏｏ−４−ヒドロキシ安息香酸メチルを溶解させた溶液に４−ジメチル−アミノ ピリジン６．５５ｇ　（５３，６ｍ５ｏｌ）　、テルト−ブチル−ジメチルクロ ロシラン４．８５ｇ　（３２，２ｓｓｏｌ）を添加し、その混合物を室温で３． ５時間撹拌した。反応混合物を濾過し、酢酸エチルを用いて希釈し、Ｏ，ｌＮの ＨＣｌ、飽和Ｎ　ｚ　ＨＣＯａおよび塩水で洗浄した。その後生成物層を乾燥さ せ（Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４）　、濾過し、ｉｎ　ｖａｃｕｏで蒸発させ、８．０５ｇ 　（１００％）の標題化合物を博た。 ＩＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＣＤＣ１３，Ｉ）ｐｍ）：δ０．２５（ｓ、８８ ）。 １．００（ｓ、９Ｈ）、　３．８５（ｓ、３Ｈ）、　６．１１５（ｄ、ＬＨ）、 　７．１１０（ｄ、ＬＨ）、　ｇ、０５（ｓ。 １）１）　。 Ｆ　Ａ　Ｂ　−Ｍ　Ｓ　：　ｓ／ｅ　３０１．３０３　（ＭＡｌ＞。 工程Ｂ：４−テルトーブチルジメチルシリルオ午シー３−クロロベンジルアルコ ールの調製 ５０ｍ１の無水ＴＨＦ中に工程Ａの生成物８．ｔｌＯｇ　（２９，７ｓｓｏｌ） を溶解させ、撹拌して冷却した（０℃）溶液に、ＴＨＦ中に水素化アルミニウム リチウムを溶解させた１Ｍ溶液５３．３ｍｌ　（５３，３１■ｏｆ）を添加した 。添加が完了した後、その混合物を室温まで温めるにまかせ、２時間撹拌した。 撹拌した反応物を２．５１の水、次に２．５ｍｌの１５％ＮａＯＨ１最後に７， ５１の水を滴下方法で添加して冷却した。反応混合物を濾過し、ｉｎ　ｖａｃｕ ｏで濃縮させ、ＩＮのＨＣｌ、飽和Ｎ　ａ　ＨＣＯｓを用いて洗浄し、乾燥させ （Ｍ　ｇ　Ｓ　０４　）　、そしてｉｎ　ｖａｃｕｏで蒸発させて４．０ｇ　（ ５３％）の標題化合物を褥た。　・ ’Ｅ　ＮＭＲ（３［）ＯＭＨｚ、　ＣＤＣ１３，ｐｐｍ）：δ４）、２Ｇ（ｓ、 ６Ｈ）。 １．００（ｓ、９Ｈ）、　１．８０（ｂｒ　ｓ、　ＩＨ）、　４．５５（ｓ、２ ）１）、　８．８５（ｄ、１Ｈ）−７，１０（ｄ、ＬＨ）、　７Ｊ５（ｓ、１） １）。 Ｆ　Ａ　Ｂ　−Ｍ　Ｓ　：　ａｌｅ　２５５．２５７　（Ｍａｌ）。 工程Ｃ：４−テルト−ブチル−ジメチルシリルオキシ−３−クローを溶解させ、 撹拌して冷却した（０℃）溶液に四臭化炭素５，８４（１７−’、８ｓｓｏｌ） とトリフェニルホ東フィン４．６１ｇ　（１７Ｊ＋ｕｏｌ）を添加した。添加終 了後、その反応混合物を室温まで暖まるにまかせ、３時間撹拌した。その後混合 物をｉｎ　ｖａｃｕｏで蒸発させ、２％酢酸エチル／ヘキサンを用いて溶離させ たシリカゲル・フラッシュ・クロマトグラフィー・カラム上でその残留物を精製 し、４．５０ｇ　（９２％）の標題化合物を得た。 ｌＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＣＤＣ１３，Ｉ）ｌ）Ｉ）：δ０、．２０　（ｓ 　、θＨ）。 １．００（ｓ、９Ｈ）、　４．４０（ｓ、２）１）、　６．１１０（ｄ、ＬＨ） 、　７・、１５（ｄ、ＬＨ）、　７．３５（ｓ。 ＩＮ）。 Ｖｊｌｌ！ｌｌｌ’ｌで湯ｍｃ−クロロホルムを用いて溶離させたシリカゲル工 程Ｄ　：　３−（４−テルト−ブチルジメチルシリルオキシ−３−り実施例２７ の工程せに記載の・方法に従って０．７５０ｇ　（４，２９ｍ５ｏｌ）の５．１ −ジメチル−２−エチルイミダゾ［４、５−ｂｌ　ピリジン（実施例２４、工程 Ｃ）を工程Ｃの生成物（１７９ｇ、　５．１５ｓｓｏｌ）を用いてアルキル化し 、精製した後に０．２９４ｇ　（１５％）の標題化合物を得た。 ＩＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＣＤＣ１３，Ｉ）Ｉ）ｌ）：６０．２０（ｓ、６ Ｈ）。 １．００（ｓ、９）１）、　１．２０−ｉ、３０．（ｔ、３Ｈ）、　２．５８（ ｓ、３Ｈ）、　２．８０（ｓ、３Ｈ）。 ２．７０−２．８０（＊、２Ｈ）、５．３５（ｓ、２Ｈ）−７，７５（ｄ、ＩＨ ）、’７Ｊ５−７．９０（ｓ。 ２Ｈ）、　７．１５．（ｓ、ｌＨ）。 Ｆ　Ａ　Ｂ　−Ｍ　Ｓ　：　ａｌｅ　４３０．　４３２　（Ｍａｌ）。 ４１のＴＨＦ中に工程りの生成物０．２９４ｇ　（０，６６１ｓｓｏｌ）を溶解 させた溶液にＴＨＦ中にテトラ−ｎ−フッ化ブチルアンモニウムを溶解させた１ 、０Ｍ溶液０．８９ｓｌ　（０，８９ｓｓｏｌ）を添加し、その反応混合物を室 温で２時間撹拌した。反応物をその後ｉｎ。 本４１／／ｒＭ（”：、　Ｉ　−（ｆｉｌｌ−Ａｌｌ−１（ｎ　ＩＥ−ｍＬ％Ｙ 瀉酋六せたシリカゲ・パッドを通しての濾過に１って精製した。濾液を蒸発させ 、ル・フラッシュ・クロマトグラフィー・カラム上で精製し、実施例３７ ３−［４−（（１−カルボキシ−１−フェニル））メトキシ）−３−クロロ−５ −メトキシフェニルコメチル−５，７−シメチルー２−エチル−３Ｈ−イミダゾ ［４，５−ｂｌピリジン 互１（−≦にムシヒ仁±ヱ三卦αｌ上」ニム堕し二五ノキシ）−２−フェニル酢 酸メチルの調製実施例３０の工程Ａに記載のフェノールのアルキル化のためのに ２ＣＯ３／アセトン条件を用いて、０．０５０ｇ　（２，６５ｇ膳０１）の３− クロロ−４−ヒドロキシ−５−メトキシ−ベンズアルデヒドを０．８６８ｇ　（ ２，９２ｓｓｏｌ）の２−ブロモフェニル酢酸メチルを用０てアルキル化し、０ ．５７０ｇ　（６４％）の標題化合物を博な。 ＩＨＮ　Ｍ　Ｒ（３００ＭＨｚ、　ＣＤ　Ｃ１ｓ　、Ｐｐｌ）　：δＬ、６５− １．７５（ｔ、ＬＨ）、　３．７０（ｓ、３Ｈ）、　３．８０（ｓ、３Ｈ）、　 ４．５５（ｄ、２Ｈ）、　５．７５（ｓ、ＬＨ）。 ６．８０（ｓ、１８）、６．９０（ｓ、ｌＨ）、７４Ｏ−７，４０（ｍ、３Ｈ） 、７．５０−７．６０（置、２Ｈ）。 Ｆ　Ａ　Ｂ　−Ｍ　Ｓ　：　ａｌｅ　３３７．　３３９　ＣＭａｌ、　３：ｌ　 ｒａｔｉｏ）　。 」１し」ユ仁ひはにとと乏三二士ツユ土」≦二重ニル酢酸の調製 ６ｍｌのＣＨ２Ｃ１ｚ中に工程にの生成物０．５７０ｇ　（１，６９ｓａｏｌ） を溶解させ、撹拌し、冷却した（０℃）溶液に四臭化炭素蓼、７０２　ｇ　（２ ，１１ｇｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン０．５５５ｇ＋（ｊ！、１１ｔ ｇｏｌ）を添加した。添加後、その反応混合物を室温まで暖まるにまかせ、４時 間撹拌した。その混合物をｆｎ　ｖａｃｕｏで蒸発させ、２０％詐酸エチル／ヘ キサンを用いて溶離させたシリカゲル・フラッシュ・クロマトグラフィー・カラ ム上で精製し、ｏ、５８０ｇ　（８８％）の標題化合物を得た。 ’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＣＤＣ１３，ｐｐｍ）：δ３．７５（Ｓ、３Ｈ） 。 ３．１１０（ｓ、３Ｂ）、　４．３５（ｓ、２Ｈ）、　５．６５（ｓ、ＩＨ）、 　６．１１０（ｓ、ＩＨ）、　６．９５ｉ（Ｓ、ＬＨ）、　７４Ｏ−７，４０（ ｔ３Ｈ）、　７．５０−７．６０（ｓ、２Ｈ）。 Ｆ　Ａ　Ｂ　−Ｍ　Ｓ　：　−／ｅ　３９ｇ、４００．　４０２　（Ｍａｌ）　 。 工程Ｃ：　３−［４−（（１−カルボメトキシ−１−フェニル））メトキシ）− ３−クロロ−５−メトキシフェニルコメチル−５，７−シメチルー２−エチル− ３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンの調製実施例２７の工程Ｂに記載の方法 に従って０．０５０ｇ　（０，２９ｍ■ｏｆ）の５．７−シメチルー２−エチル イミダゾ［４，５−ｂｌ　ピリジンを工程Ｂの生成物（０，１２［ｉｇ、０．３ １ｓａｏｌ）を用いてアルキル化し、精製後に０．０９２ｇ　（ｆｉ５％）の標 題化合物を得た。 ’ＨＮＭＲ（３（ｌＯＭＩＩｚ、ＣＤ　Ｃｌ　３．ｐｐｌ’）　’６１．２０− １．３０（ｔ、３Ｈ）、　２．５５（ｓ、３Ｈ）、　２．６０（ｓ、３Ｈ）、　 ２．７０−２．８Ｏ（ｍ、２０）、　３．６５（ｓ。 ３Ｈ）、　３．７０（ｓ、３８）、　５ＪＯ（ｓ、２Ｈ）、　５．７０（ｓ、Ｌ Ｈ）、　８．６３（ｓ、ＬＨ）。 ８．６８（ｓ、１）１）、８．９０（ｓ、ＬＨ）、７．２５−７．３５（膳、３ Ｈ）、７．４５−７．５５（ａ、２Ｈ）。 Ｆ　Ａ　Ｂ　−Ｍ　Ｓ　：　ｍ／’ｅ　４９４．４９６　（Ｍａｌ）。 ルー３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂｌピリジンの調製実施例１９の工程Ｅに記載の エステル加水分解のための一般的方法を用いて、工程Ｃの生成物０．０９０ｇ　 （０，ｌＪ１ｍｍｏｌ’）を０．０７０ｇ（８０％）の標冶化合物に転換した。 ’　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（３００ＭＩｌｚ、　ＣＤ　３０　Ｄ　、ｐｐｌ）　：６１． ２０−１．３０（ｔ、３Ｈ）、　２．６０（ｓ、３）１）、　２．６５（ｓ、３ ）ｒ）、　２．！１０−２．９０（ｓ、２）１）、　３．７５（ｓ、３Ｈ＞、　 ５．４５．（ｓ、２Ｈ）、　５．７０（ｓ、ｌ）Ｄ、　６．６０（ｔ、ＩＨ）、 　６．８５（ｓ、ＬＨ）。 ７．０５（ｓ、ＩＨ）、７．３５−７．４５（ｇ、３Ｈ）、７．４５−７．５５ （腸、２Ｈ）。 Ｆ　Ａ　Ｂ−ＭＳ　：　ａｌｅ　４８０．４ｇ２　（Ｍａｌ、　３＋ｌ　ｒａｔ ｉｏ）。 実施例３８ ０口安息香酸メチルの調製 １００ｍ１のＣＨ２Ｃｌ２中に３．５−ジクロロ・十ヒドロキシ安息香酸メチル １０．００　ｇ　（４５，２＊ａｏｌ）を溶解させた溶液に４−ジメチルアミノ ピリジン１１．０６ｇ’　（９０，２ｍ５ｏｌ）およびテルト−ブチルジメチル クロロシラン８．１８ｇ　（５４，２ｓｍｏｌ）を添加し、その混合物をＮ２大 気下で５時間撹拌した。その反応混合物を濾過し、濾液を酢酸エチルを用いて希 釈した。その溶液を水、ＩＮのＨＣｌ、飽和Ｎ　ａ　ＨＣＯ３を用いて洗浄し、 乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。５９６酢酸エチル／ヘキサンを 用いて溶離させたシリカゲル・フラッシュ・クロマトグラフィー・カラム上でそ の残留物を精製し、“７．７０ｇ　（５１％）の標題化合物を得た。 ’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ　Ｃｌ　３．ｐｐｍ）　：δ０．３Ｇ（Ｓ、６ Ｈ）。 １．００（ｓ、９Ｈ）、　３．９０（ｓ、３Ｈ）、　７．９５（ｓ、２Ｂ）。 Ｆ　Ａ　Ｂ　−Ｍ　Ｓ　：　ａｌｅ　３３５．　３３７．　３３９　（Ｍａｌ） 　。 ５０塵１の無水ＴＨＦ中に工程Ａめ生成物７．７０ｇ　（２３，０■５ｏｌ）を 溶解させて撹拌して冷却した（０℃）溶液にＴＨＦ中に水素化アルミニウムリチ ウムを溶解させた１Ｍ溶液２３．０１（２３，０１ｍｏｌ）を添加した。添加完 了後、その反応混合物を室温まで暖まるにまかせ、３１．５時間撹拌した。その 撹拌溶液をｐ、Ｂ８ｔｘｌの水、次に０．１１８ｇ１の１５％ＮａユＯＨ１最後 に２．．６２ｓ＋Ｉの水を滴下方法で添加して急冷した。その反応混合物を濾過 し、ｉｎ　ｖａｃｕｏで濃縮した。 その残留物を酢酸エチル中に溶解させ、ＩＮのＭＣＩおよび飽和ＮａＨＣＯを用 いて洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そしてｉｎ　ｖａｃｕｏで蒸発させ、１ ．８３ｇ　（２６％）の標題化合物を得々。 ’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ　３　、ｍ）　：　δ　Ｑ、３０（ｓ、６ ）１）　。 １．０５（ｓ、９Ｈ）、　１．１１０（ｂｒ　ｓ、　ＩＨ）、　４．５５（ｓ、 ２Ｈ）、　７．２２（ｓ、２Ｈ）。 Ｆ　Ａ　Ｂ　−Ｍ　Ｓ　：　ａｌｅ　３０Ｂ　（Ｍａｌ）。 工程Ｃ：３．５−ジクロロ−４−ヒビーロキシベフジルアルコールの！！ ６１のＴＨＦ中に工程Ｂの生成物１．８３ｇ　（５，９６ａＩＩｌｏｌ）を溶解 させた溶液に、ＴＨＦ中にテトラ−ｎ−フッ化ブチルアンモニウムを溶解させた １Ｍ溶液５．９６ｍ１　（５，９６ｓｉｏｌ）を添加し、その反応混合物を室温 で３０分間撹拌した。その溶液をｉｎ　ｖａｃｕｏで蒸発させ、４％メタノール ／クロロホルムを用いて溶離させたシリカゲル・フラッシュ・クロマトグラフィ ー・カラム上でその素０．１７０ｇ　（０，５１＋ｎｏｌ）およびトリフェニル ホスフィン０．１３５）　残留物を精製し、０．７３３ｇ　（６４％）の標題化 合物を得た。 ’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＣＤＣＩ３−　ｐｐ＋ｇ）　：　６１．９０−４ ．１０（ｂｒ、２１（）、　４．８（１（ｓ、２）１）、　７．２７（ｓ、２Ｈ ）　。 ＦＡＢ−ＭＳ　：　ａｌｅ　１９２　（Ｍａｌ）。 実施例３０の工程Ａに記載のフェノールのアルキル化のためのに２ＣＯ３／アセ トン条件を用いて、０．４００ｇ　（２，０７＋ｌｌ１ｏｌ）　（１）工程Ｃの 生成物を０．５２２ｇ　（２，２１ｉ＋ｕｏｌ）の２−ブロモフェニル酢酸メチ ルを用いてアルキル化し、０．１４４ｇ　（２０％）の標題化合ＩＨＮＭＲ（３ ００ＱＨｚ、　ＣＤＣ’＋　３．２９１Ｍ）　：　６　！、７０−１．１１０（ ｔ、３Ｈ）、　３．７５（ｓ、３Ｈ）、　４．５５（ｄ、２Ｈ）、　５．７５（ ｓ、ＬＨ）、　７．２２（ｓ、２Ｈ）。 ７．３０−７．４０（ｍ、３Ｈ）、　７．４５−７．５５（ｓ、２）１）、ｌＦ 　Ａ　Ｂ−ＭＳ　：　ａｌｅ　３４１．　３４３．、　３４５　（Ｍａｌ、１Ｏ ：８：ｌ　ｒａｔｉｏ）　。 工程Ｅ：２−（４−ブロモメチル−２，６−ジクロロフェノキシ）−２−７エ二 ル酢酸メチルの３１製 ２１のＣＨ２Ｃｌ２中１．：　０．１４０ｇ　（０，４１ｓ會ｏｌ）　（７）工 程りの生成物を溶解させ、撹拌して冷却した（０”Ｃ）溶液に、四臭化炭／＋’ 　ＯＬｎ　リ　ＣＯｔ＋　リＩＩＮＱＩＩすｌ−ウｌＪＸ　６　ｆｉ（１１９５ ／−１１１１％　Ｍ　ｎｅｔ−ｇ　、（，０，５１ｇｍｏｌ）を添加した。添加 後、その反応混合物を室温まで暖まるにまかせ、−晩生撹拌した。混合物をその 後ｉｎ　ｖａｃｕ。 で蒸発させ、１５％詐酸エチル／ヘキサンを用いて溶離させたシリカゲル・フラ ッシュ・クロマトグラフィー・カラム上で精製し、０．１３０ｇ　（７８％）の 標題化合物を得た。 ’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ　Ｃ１ｓ　、ｐｐｍ）　：δ３．７５（ｓ、３ Ｈ）。 ４．３０（ｓ、２Ｈ）、　５．７５（ｓ、ＬＨ）、　７．２７（ｓ、２Ｈ）、　 ７．３０−７．４０（ｓ、３Ｈ）。 ７．４５−７．５５（ｍ、２）り。 Ｆ　Ａ　Ｂ　−Ｍ　Ｓ　：　ａｌｅ　４０５　（Ｍａｌ）。 工程Ｆ　：　３−［４−（（１−カルボメトキシ−１−フェニル）メトキシ）− ３，５−ジクロロフェニルコメチル−５，７−シメチルー２−エチル−３Ｈ−イ ミダゾ［４，５−ｂｌピリジンの調製実施例２７の工程Ｂに記載の方法に従って ０．０５０ｇ　（，０，２９ｍ５＋ｏｌ）の５．７−シメチルー２−エチルイミ ダゾ［４，５−ｂ］　ピリジン（実施例２４、工程Ｃ）を工程Ｅの生成物（０， １２１３，０，３１ｍ５ｏｌ）を用いてアルキル化し、精製した後に０．０９６ ｇ　（６８％）の標題化合物を得た。 ’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＣＤＣ１３，ｐＩ）Ｉ）：δＬ、２Ｏ−１−３０ ３）１）、　５．３０（ｓ、２Ｈ）、　５．７５（ｓ、ＩＨ）、　８．９０（ｓ 、ＬＨ）、　７．００（ｓ、２Ｈ）。 ７．２５−７．３５（ｓ、３Ｈ）、　７．４５−７．５５（膿、２Ｈ）。 ＦＡＢ−ＭＳ　：ａｌｅ　４９１１．　５００．　５０２　（Ｍａｌ）　。 工程Ｇ　：　３−［４−（（１−カルボキシ−１−フェニル）メトキシ）−３， ５−ジクロロフェニルコメチル−５，７−シメチルー２−エチル−３Ｈ−イミダ ゾＣ４，５−ｂコピリジンの調製 実施例１９の工程Ｅに記載のエステル加水分解のための一般的方法を用いて、工 程Ｆの生成物０．０９２ｇ　（０，１８ｓｓｏｌ）を０．０８０ｇ　（９０９６ ）の標題化合物に転換した。 ｌＨＮ　Ｍ　Ｒ（３００ＭＨｚ、ＣＤ　３０　Ｄ　、ｐ９１）　：δｌ−２０− １−３０（ｔ、３Ｈ）、２．６１（ｓ、３Ｈ）、２．６５（ｓ、３Ｈ）、２．８ ０４．９５（ｓ、２！（）、５．４５（ｓ。 ２Ｈ）、　５．６５（ｓ、ｌＨ）、　７．０５（ｓ、２Ｈ）、　７．２５−７． ３５（ｓ、３Ｈ）、　７．４５−７．５５（＋ｓ、２Ｈ）。 Ｆ　Ａ　Ｂ　−Ｍ　Ｓ　：　ａｌｅ　４Ｂ４．　４８８．　４８８　（Ｍａｌ、 １０二８：ｌ　ｒａｔｉｏ）　。 実施例３９ ３−［４−（（１−カルボキシ−１−フェニル）メトキシ）−２−クロロフ工程 Ａ：２−（３−クロロ−４−ホルミル−フェノキシ）−２−フェニル酢酸メチル の調製 実施例３０の工程Ａに記載のフェノールをアルキル化のためのに２Ｃ０３／アセ トン条件を用いて、２−クロロ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド１．００ｇ　 （８，４１ｇｍｏｌ）を２−ブロモフェニル酢酸メチル１．６１　ｇ　（７，０ ５＋ｕｏｌ）を用いてアルキル％）の標題化合物を傅た。 ＩＨ　ＮＭＲ　（３００Ｍ）ｌｚ．　ＣＤＣ　１３．　Ｉ）ｐｌ）：δ３．７５ （ｓ．３Ｈ）。 ５、８８（ｓ，ＩＨ）、　８．９０（ｄ，ＩＨ）、　７．００（ｓ．ＬＨ）、　 ７．３５−７．４５（ｍ．３Ｈ）。 ７、５０−７．６（１（１．２）１）、７Ｊ５（ｄ．ｌ）ｌ）、１０．３０（ｓ ，ＬＨ）−Ｆ　Ａ　Ｂ　−　Ｍ　Ｓ　：　ａｌｅ　３０５．　３０７　−（Ｍａ ｌ）。 工程Ｂ：２−（３−クロロ−４−ヒドロ−キシーメチルフエノキシ）フェニル酢 酸メチルの調製 ２２１のメタノール中に工程Ａの生成物１．４９ｇ　（４．９０ｇｍｏｌ）を溶 解させて撹拌した溶液をホウ水素化ナトリウム０．０９３ｇ（２．４８ａ■ｏｆ ）を用いて室温で処理した。５分後、その反応混．合物を酢酸エチルとＩＮの塩 酸の間に分配し、有機相を分離した。 その生成物を水および塩水で洗浄し、乾燥させ（　Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ　４　）、濾 過し、ｉｎ　ｖａｃｕｏで蒸発させた。２５％酢酸エチル／ヘキサンを用いて溶 離させたシリカゲル・フラッシュ・クロマトグラフィ　′−・カラム上でその残 留物を精製し、１３８０ｇ　（９２％）の標題’Ｈ　ＮＭＲ　（４００ＭＨｚ． 　ＣＤＣ　Ｉ　、　ｐｐｍ）：　６　１．１１０−１．８５（ｔ．ＬＨ）、　３ ．７５（ｓ，３Ｈ）、　４．７０（ｄ．２）１）、　５．６０（ｓ．ＬＨ）、　 ８．８５（ｄ．ＬＨ）。 ７、００（ｓ，ＬＨ）、７．３０−７．４５（ｓ，４Ｈ）、７．５０−７．６０ （ｓ．２）ｊ）。 １１ｔｍｌのＣＨ２Ｃ１２中に工程Ｂの生成物１．３８ｇ　（４．５１ｓｓｏｌ ）を溶解させ、撹拌して冷却したｃｏ”ｃ＞溶液に、四臭化炭素１、８７ｇ　（ ５．６４ｇｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン１．４８ｇ（５．８４ｇｍｏ ｌ）を添加した。添加後、その反゛応混合卿を室温まで暖まるにまかせ、３時間 撹拌した。その後混合物をｉｎ　ｖａｃｕｏで蒸発させ、１０％酢酸エチル／ヘ キサンを用いて溶離させたシリカゲル・フラッシュ・クロマトグラフィー・カラ ム上で精製し、１、６０ｇ　（９８％）の標題化合物を得た。 ｌＨ　ＮＭＲ　（４００ＭＩＩｚ，　ＣＤ　Ｃ　ｌ　３．　ｐｐｍ）　：δ３． ７５（ｓ．３Ｈ）。 ４、５５（ｓ．２Ｈ）、　５．６（１（ｓ．ｌＨ）、　６．１１０（ｄ，ＩＨ） 、　７．００（ｓ．ＩＨ）、　７．３０（ｄ。 ＬＨ）、　７．３５−７．４５（ｍ．３Ｈ）、　７．５０（ＪＯ（ｓ．２Ｈ）。 Ｆ　Ａ　Ｂ　−Ｍ　Ｓ　：　ａｌｅ　３６９，　３７１，　３７３　（Ｍａｌ） 。 工程Ｄ　：　３−４４−（（１−カルボメトキシ−ｌ−フェニル）メトキシ）− ２−クロロフェニルコメチル−５．フーシメチルー２−エチル−３Ｈ−イミダゾ ［４．５−ｂｌピリジンの調製 実施例２７の工程Ｂに記載の方法に従ってＯ；０５０ｇ　（０．２９ｓｓｏｌ） の５．７−シメチルー２−エチルイミダゾ［４．５−ｂＦ　ピリジン（実施例２ ４、工程Ｃ）を工程Ｃの生成物（０．１１６ｇ，　０．３１−ｇｏｌ）を用いて アルキル化し、精製した後に０．０９４ｇ　（６９％）の標題化合物を得た。 ’Ｈ　ＮＭＲ　（４００ＭＩｌｚ＝　Ｃ　Ｄ　Ｃ　］　３−　ｐｐｍ）　＋６１ ．２０−１．３０（ｔ．３Ｈ）、　２．５５（ｓ．３Ｈ）、２．６２（ｓ．３） ｉ’）、　２．６５−２．７５（ｍ．２Ｈ）、　３．７０（ｓ。 ３Ｈ）、　５．４５（ｓ，２Ｈ）、　５．５５（ｓ，ＩＨ）、　６．４５（ｄ． ＩＨ′）、　Ｇ．ＢＳ（ｄ．ＬＨ＞−６、９０（ｓ．ｌＨ）、　７．０５（ｓ． ｌＨ）、　７．３５−７．４０（ｓ．３Ｈ）、　７．４５−７．５５（ｍ．２Ｈ ）。 Ｆ　Ａ　Ｂ　−ＭＳ　：　ａｌｅ　４［ｉ４，　４６Ｂ　（Ｍａｌ．　３：ｌ　 ｒａｔｉｏ）　。 ［４．５−ｂｌピリジンの調製 実施例１９の工程Ｅに記載のエステル加水分解のための一般的方法を用いて、工 程りの生成物０．０９０ｇ　（０．１Ｂ−ｍｏｌ）を０．０３０ｇ（３４％）の 標題化合物に転換した。 ’Ｈ　ＮＭＲ　（４００ＭＨｚ．　ＣＤ３０Ｄ．　ｐｐｍ）、：　６　１２５− １．３５５、６５（ｓ，３Ｈ）、　６．５０（ｄ．ＩＨ）、　８．８５（ｄ．Ｌ Ｈ）、　７．０５（Ｓ．ＬＨ）、　７．１５（ｓ。 ＩＩ）、　７．３５−７．４５（ｍ．３Ｈ＞、　７．５５−７．８５，（ｓ，２ Ｈ）　。 Ｆ　Ａ　Ｂ−ＭＳ　：　ａｌｅ　４５０．　４５２　（Ｎ１１．　３：１　ｒａ ｔｉｏ）。 ０、４１のＤＭＦ中にＫＨの３５％油分散液２０ｇ　（０．１８ｓｓｏｌ）を溶 解させた懸濁液に０．０５０ｇ　（（１．ｆｌ！ｇａｏｌ）　０）５．７−シメ チルー５−エチル−３−（４−ヒドロキシフェニル）メチル−３１１−イミダゾ ［４．５−ｂ］ピリジン（実施例２４、工程Ｅ）を添加し、その反応混合物を室 温のＮ２大気下で撹拌した。１５分後、０．０５０　ｇ　（０．Ｌ［ｌｓｎｏｌ ）（１）１Ｂ−　り５　シーＢオヨび０．４ｓ１７）　Ｄ　Ｍ　Ｆ中１．：　０ ．０５３ｇ　（０．２０ｓｓｏｌ）の２−ブロモ−４−フェニルブタン酸エチル を溶解させた溶液を添加し〆。その反°応混°合物を室温で４時間撹拌°し、そ の後酢酸エチルと水との間に分配した。有機相を分離し、水で洗浄し、乾燥させ ＣＭｇ５Ｏ４）、濾過し、蒸発させた。５０％酢酸エチル／ヘキサジを用いて溶 離させたシリカゲル・フラッシュ・クロマトグラフィー・カラム上でを精製し、 ０．１１ｔｌｉ３ｇ　（７５％）の標題化合物を得た。 ’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣＩ　３　、　９２−）：　δ　１．１７（ｔ 。 Ｊ＝１８　Ｈｚ、３）１）、１．２７（ｔ、Ｊ−８Ｈｚ、３Ｈ）、’　２．１１ −２．３０（−，２Ｈ）、２．５６（ｓ、３Ｈ）、　２．６’Ｏ（ｓ、３Ｈ）、 　２．７０−２．９０（＊、４Ｈ）、　４．１５（ｑ、　Ｊ−８）１ｚ、２Ｒ） 。 ４．５０（ｄｄ、Ｊ−６，７ＦＩＺ、ＩＨ）、　５．３５ｒｓ、！）ｌ）、　６ ．７４（ｄ、　Ｊ−１０Ｈｚ、２Ｈ）。 ６．８６（Ｓ、ＬＨ）、　７．０４（ｄ、　Ｊ−１ｏ　Ｈｚ、２）ｆ）、　７． １０−’１．２８ｃｍ、５Ｎ＞。 ＦＡＢ−ＭＳ　：ａｌｅ　４７２　（Ｍ−１）　。 実施例１９の工程Ｅに記載のエステル加水分解のための一般的方法を用いて、工 程Ａの生成物０．０６３ｇ　（０，１３−−ｏｆ）を０．０４７ｇ　（８０％） の標題化合物に転換した。 ’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＣＤ　ＯＤ、　ｐｐｓ）＋　ｊｌ、２７（ｔ。 Ｊ−１８Ｈｚ、３Ｈ）、　２．１６（ｓ、２ｔｌ）、　２．８３（ｓ、３）１） 、　２．６８（ｓ、３Ｎ）、　２．１１０−２．９５（ｓ、４Ｈ）、４．５５（ ｉ、　Ｊ−６Ｈｚ、２Ｈ）、　５．５２．（ｓ、２Ｈ，）、　６．ＪＩ６（ｄ、 　Ｊ−１０Ｈｚ、２Ｈ）、　７；０７（ｓ、ＬＨ）、　７．１２（ｄ、　Ｊ−１ ０Ｈｚ、ｆＨ）、　７．１５−７．３２（ｓ。 ５）１）　。 Ｆ　Ａ　Ｂ−ＭＳ　：　ａｌｅ　４４４　（Ｍａｌ）　。 実施例４１ ３−［４−（（１−カルボ亭シー１−（２−フェニル）エト牛シ）フェニルコメ チル−５，フーシメチルー２−エチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピエヱ２ 工程Ａ：２−（４−ヒドロキシメチル−フェノキシ）酢酸メチルの！！ 実施例３０の工程Ａに配本のフェノールをアルキル化のためのに２ＣＯ３／７セ ）：ＪＩＧ用Ｌ％し、８．０Ｈｇ　（８４，５ｍｇ０Ｉ）　（７）４−ヒドロ亭 ジベンジルアルコール モ酢酸メチルを用いてアルキル化し、６．００ｇ　（４８％）のａｎ化合物を得 た。 ’Ｈ　ＮＭＲ　（３００ＭＨｚ，　ＣＤＣ　Ｉ　３．　Ｊ）ｐｍ）　：　６　１ ．７４（、ｂｒ　ｓ。 １）１）、　３．７６（ｓ，３Ｈ）、　４．６１（ｂｒ　ｓ．　４Ｈ）、　６． ８８（ｄ．　Ｊ−４０　Ｈｚ．　２Ｈ）。 ７、２６（ｄ，　Ｊ＝１０　Ｈｚ．　２Ｈ）。 ３０１１のＣ　Ｈ　２　Ｃ　ｌ　２中に工程の生成物４．ＯＯｇ　（２０．４ｓ ＊ｏｌ）を溶解させた溶液に５．００ｇ　（４０．８ｓｓｏｌ）の４−ジメチル アミノピリジン３．６９ｇ　（２４．５ｓｓｏｌ）のテルト−ブチルジメチルク ロロシランを添加し、その混合物をＮ２大気下で５時間撹拌した。その反応混合 物を濾過し、濾液を酢酸エチルを用いて希釈した。その溶液を水、ＩＮのＭＣＩ および飽和Ｎ　ａ　Ｈ　Ｃ　Ｏ　３を用いて洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、 濾過し、そして蒸発させた。 ｉｎ　ｖａｃｕｏで乾燥させることによっ°て８．３０ｇ　（９９％）のＩｌｌ ｉ化合物を得た。 １Ｈ　ＮＭＲ　（３００Ｍｌ（Ｚ，　ＣＤＣ　Ｉ３．　９９ｍ）　：　６　Ｇ． ０９（ｓ．８）１）。 ０、９４（ｓ．９Ｈ）、　３．１１０（ｓ．３Ｈ）、　４．６３（ｓ，２Ｈ）、 　４．６８（ｓ，２８）、　６．８８（ｄ．　Ｊ−ｔｏ　Ｈｚ．　２１１）、　 ７．２６（ｄ．　Ｊ−１０　Ｈｚ．２Ｈ）。 ＦＡＢ−ＭＳ　：ａｌｅ　３１１　（Ｍ−１）。 ４１のトルエン中に工ｒｉＢの生成物１．ＯＯｇ　（３．２３ｓｓｏｌ）を溶冷 却した。この溶液に、トルエン中にカリウムビス（トリメチルシリル）アミドを 溶解させた０，５Ｍ溶液９．６８ｓｌ　（４．５８ｓｓｏｌ）を添加した。１５ 分間後、臭化ベンジル０．４８＋＋＋１　（３Ｊｂｍｏｌ）を添加し、その反応 混合物を室温まで曖まるにまかせ、１時間撹拌した。過度の塩基を消費するため にメタノール数１１を添加し、反応物を酢酸エチルとＩＮのＨＣＩの間に分配し た．有機層を分離し、飽和Ｎ　ａ　Ｈ　Ｃ　Ｏ　３および塩水を用いて洗浄し、 乾燥させ（　Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ　４　）　、濾過し、蒸発させた。１５％酢酸エチ ル／ヘキサンを用いて溶離させたシリｈゲル・フラッシュ・クロマトグラフィー ・カラム上でその残留“物を精製−し、０．５４０ｇ　（４２％）の標題化合物 を得た。 ’Ｈ　ＮＭＲ　（３００ＭＨｚ，　ＣＤＣ　Ｉ３，　ｐｐａ）　：δ０．０９（ ｓ．８Ｈ）。 Ｑ．９４（ｓ．９Ｈ）、　３．２４（ｓ，２Ｎ＞、　３．７０（ｓ．３Ｈ）、　 ４．１５４（ｓ，２Ｈ）、　４．８０（ｄｄ。 Ｊ−８．７　Ｈｚ．ＩＨ）、　６．１１（ｄ，　Ｊ−１０　Ｈｚ．２Ｈ）、　７ ．０９−７４５（ｍ，７Ｈ）。 Ｆ　Ａ　Ｂ−ＭＳ　：　ａｌｅ　４０１　（Ｎｏ１）。 工程Ｄ：２〜（４−ヒドロキシメチルフェノキシ）−３−７ェニルプロ３ｍｌの 無水７１１Ｆ中に工程Ｃの生成物０．５２０ｇ　（１，３０ｇｇｏりを溶解させ た溶液に、ＴＨＦ中にテトラ−ｎ−７）化ブチルアンモニウムを溶解させたＩＮ 溶液１．３ｍ１（１，３ｇｍｏｌ）を添加し、その混合物をｉｎ　ｖａｃｕｏで 濃縮した。その後７０％酢酸エチル／ヘキサンを用いて溶離させたシリカゲル・ フラッシュ・クロマトグラフィー・カラム上でその残留物を精製し、０．２３０ ｇ　（６２％）の標題化合物を得た。 ｌＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ　Ｃｌ　ａ　、ｐｌ）＠）　：δ１．５５（ｂ ｒ　ｓ。 ＩＨ）、　３．２３（ｇ、２）１）、　３．８８（ｓ、３Ｈ）、　４．５６（ｄ 、　Ｊ＝９　Ｈｚ、　２Ｈ）、　４．７４（ｄｄ、Ｊ−６，７Ｈｚ、ｌＨ）、８ ．８３（ｄ、Ｊ−１０Ｈｚ、２Ｈ）、フ、ＬＯ−７，３０（ｍ、７Ｈ）　。 Ｆ　Ａ　Ｂ　−Ｍ　Ｓ　：　ｓ／ｅ　２ｇ５　（Ｍ◆１）−０工程Ｅ：２−＜４ −プロモメチルフェーノキシ）−３−フェニルプロパン酸メチルの７１Ｒ製 ４１のＣＨ２Ｃｌ２中に工程りの生成物０．２３０ｇ　（０，１ｔＯ−ｓｏｌ） を溶解させて冷却した（０℃）溶液に、０．２Ｅ１３ｇ　（１，ｏＯｓｍｏｌ） の四臭化炭素と０４３３ｇ　（１，００ａａｏｌ）のトリフェニルホスフィンを 添加した。０℃で１５分間装いた後、その反応混合物を室温まで暖まるにまかせ 、さらに６時間撹拌した。その反応物をその後ｉｎ　ｖａｃｕｏで濃縮し、５％ 酢酸エチル／ヘキサンを用いて溶離させたシリカゲル・フラッシュ・りａマドグ ラフィー・カラム上テ精製し、０．０９７ｇ　（３５％）の標題化合物を得た。 ’ＨＮＭＲ（８００ＭＨｚ、ＣＤ　Ｃｌ　ｓ　、ｐｐｍ）　：　６３．２Ｇ（ｇ 、２Ｎ）。 ３４Ｏ（ｓ、３Ｈ）、　４．４４（ｓ、２Ｈ）、　４．７７（ｄｄ、　Ｊ−６， ７Ｈｚ、　ＩＨ）、　８．７６（ｄ、　Ｊ−１０Ｈｚ、　２Ｈ）、　７．１７− ７．３５（ｓ、７Ｈ）。 工程Ｆ　：　３−［４−（（１−カルボエトキシ−Ｌ−（２−フェニル）エトキ シ）実施例２７の工程Ｂに記載の方法に従って０．０４０ｇ　（０，２３ｍ■ｏ ｌ）の５．７−シメチルー２−エチルイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（実施例 ２４、工程Ｃ）を工程Ｅの生成物（’０．’ｔ１９４ｇ　、　０．２７ｓｓｏｌ ）を用いてアルキル化し、精製した後に０．０５４ｇ　（５３″９６）の標題化 合物を得た。 ）　’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＣＤＣ１３，ｐｐｌ）：　６１．２６（ｔ、 　Ｊ−８Ｈｚ、３Ｈ）、　２．５５（ｓ、３Ｈ）、　２．８０（ｓ、３Ｈ）、　 ２．７４（ｑ、　Ｊ−８Ｈｚ、２Ｈ）、　３．２０（ｍ、２Ｈ）、　３．６５（ ｓ、３Ｈ）、　４．７２（ｄｄ、　Ｊ−６，７Ｈｚ、１）Ｉ）、　５．３４（ｓ 、２Ｈ）。 ｆｌ、７０（ｄ、　Ｊ−１０Ｈｚ、２１１）、　８．８３（ｓ、１ｌｌ）、　７ ．０２（ｄ、　Ｊ−１０Ｈｚ、２１１）。 ７．１６−７．３０（膳、５Ｈ）　。 ＦＡＢ−ＭＳ　：ｓ／ｅ　４４４　（Ｍ＋１）。 工程Ｇ　：　３−［４−（（１−カルボキシ−１−（２−フェニル）エトキシ） フェニル】メチル−５，７−シメチルー２−エチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５− ｂ］ピリジンの調製 実施例１９の工程Ｅに記載のエステル加水分解のための一般的方法を用いて、工 程Ａの生成物０．０５４ｇ　（０，１２ｍｍ６１）をＱ、０４２ｇ（８１％）の 標題化合物に転換した。 ’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＣＤ３０Ｄ、　Ｉ）ｐｌ）：δ１．２５（ｔ。 Ｊ−８Ｈｚ、３）１）、　２．６０（ｓ、３Ｈ）、　４．６３（ｓ、３Ｈ）、　 ４．８５（ｑ、　Ｊ−８Ｈｚ、２Ｈ）。 ３．１８−３．２５（ｓ、２Ｈ）、　４．７８（ｄｄ、　Ｊ−ｆｉ、７　Ｈｚ、 １）Ｉ）、　５．４５（ｓ、２Ｈ）、　８．８０（ｄ、Ｊ−１０Ｈｚ、２８）、 ７．０２−７．１０（ｓ、３Ｈ）、７．１５−７．３５（ｍ、５Ｈ）　。 Ｆ　Ａ　Ｂ　−Ｍ　Ｓ　：　ｓ／ｅ　４３０　（Ｍ十１）　。 シー■−イル）−フェニルコメチル−５，フーシメチルー２−エチル−３Ｈ−イ ミダゾ［４，５−ｂｌビリジン 工程Ａ・　４−（２−プロペン−１−イル）オキシ安息香酸メチルの調製 ２Ｌ入りフラスコに機械的撹神機、還流コンデンサーおよび栓を装備し、５０． ０ｇ　（０，３２９ｓｏｌ）の４−ヒドロキシ安息香酸メチル、９６０ｍ１のア 七トン、２２．５０ｇ　（１，［１２５ｓｏｌ）の無水炭酸カリウムおよび８０ ．５ｍ１（１１２，８ｇ　、　０．９３２ｓｏｌ）の臭化アリルを装填し、で冷 却し、濾・過し、油になるまで濃縮した。残留物を分留（９７”ＣＯ２，０３ｓ ＋ｓＨｇ）によって精製し、５３．５２ｇ　（１６％ンの標題化合物を害な。 ’ＨＮＭＲＣ３ＤＯＭＨｚ、　ＣＤＣ１３，Ｊ）ｐｍ）　：　６３．１１４（ｓ 、３Ｈ）。 ４．５６＜ｄ、δ４　Ｈｚ、２）１）、５．２８（ｄｄ、ノー３．１２　Ｈ２， １）Ｉ）、５．４０（ｄｄ。 Ｊ−３，１９Ｈｚ、ｌＨ）、　５．９６−８．１（１（ｇ、ＩＨ）、　６．９０ （ｄ、　Ｊ−１０Ｈ２，２Ｈ）。 ７．９６（ｄ、Ｊ−１０Ｈｚ、２）１ン　。 工程Ｂ：４−ヒトａ牛シー３−（プロブ−２−エン−１−イル）安息香酸メチル の調製 ２５１の１．２−ジクロロベンゼン中に工程Ａの生成物１５．０５ｇ（７１１， ３ｇｍｏｌ）を溶解させた溶液を機械的に撹拌し、アルゴン大気下（１８３℃） で１８時間還誇させた。この時点で反応混合物を室温まで冷却し、１８ｃｍシリ カゲル・フラッシュ・クロマトグラフィー・カラムに６ｃｍまで適用し、２５％ 酢酸エチル−ヘキサンを用いて溶離して１，２−ジクロロベンゼンを分離し、そ の後４０％酢酸エチル／ヘキサンを用いて生成物を溶離させた。その生成物フラ クシ書ンをｉｎ　ｖａｃｕｏで濃縮し、残留油をヘキサンから結晶化サセ、　ｔ ・３．７０ｇ　（９１％）　ノ’ｌｌｓ化合物を博た。 ｌＨＮＭＲ（３００Ｈ）ｌｚ、　ＣＤＣ’１３．　ｐｐｓ）：δ３．４２（ｔ、 　’Ｊ−８Ｈｚ、２）１）、　３’、１ｌｌｌ（ｓ、３Ｈ）、　５．１４−５． ２０（＊、２Ｈ）、　５．４１１（ｓ、ＬＨ）、　５．９４−８．０６（ｓ、Ｉ Ｈ）、　６．８２（ｄ、　Ｊ−１２Ｈｚ、１）１）、　７．８０−７．８５（ｓ 、２Ｈ）。 Ｆ　Ａ　Ｂ　＝　Ｍ　Ｓ　：　ａｌｅ　１９３　（Ｍ−１）　。 工ｆＩＣ：４−（ｆ−ルトーブチルンメチルシリルオキシ）−３−（２−プロペ ン−１−イル）安息香酸メチルの調製５０−１のジクロロメタン中に５，１８８ ｇ　Ｃ２６，９＋＋＋５ｏｌ）の工程Ｂの生成物を溶解させた溶液に、４．４０ ＠Ｉ　（２，９５ｓｓｏｌ）のトリエチルアミン、４．４８ｇ　（２，９５ａ＊ ｏｌ）のテルト−ブチルジメチルクロロシラン、ｏ、ｔｏ６ｇの４−ジメチルア ゛ミノピリジンを添加し、その反応混合物を室温で２時間撹拌した。その混合物 をその後５０１のジクロロメタンを用いて希釈し、ＩＮのＰＡｕ　１００＊Ｉを 用いて洗浄し、乾燥させ（Ｍ　ｇ　Ｓ　０４　）　、濾過し、そして蒸発させた 。 その残留油（７，９９３ｇ、　９７％）をそれ以上精製せずに次の工程で使用し た。 ’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＣＤＣ１３，ｐｐｍ）　：　６０．２４（ｓ、Ｉ ｒＨ）。 １．０２（ｓ、９Ｈ）、３．３６（ｄ、Ｊ４　Ｈｚ、２）１）、・３．１Ｉ４（ ｓ、３Ｈ）、４．９１１−５．０１１（ｓ。 ２）１）、５Ｊｌｌ−６，０３（ｓ、ＩＨ）、６’ニアｆｔ（４，ノー１１　） １ｚ、ｌＨ）、７．７６−　ｔ、４Ｑ（ｍ。 ２Ｈ）。 ＦＡＢ−ＭＳ　：ａｌｅ　３０７　（Ｍ＋１）　。 ３５１ノ無水ＴＨＦ中ｔ：　１１．５２３ｇ　（２ＬＯｓｓｏｌ）　ノ工程ｃの 生成物を溶解させて機械的に撹拌した溶液に、ＴＨＦ中に水素化ア。 ルミニウムリチウムを溶解させた１、０Ｍ溶液１５．０ｍｌを添加し、その反応 混合物を窒素大気下で２時間撹拌した。この時点で、反応物を１０−１の水を注 意深く添加して冷却し、その結果生じた沈殿物を１．ＯＮ塩酸添加によって溶解 させ、その精製物を酢酸エチル中に抽出した。有機相を分離し、乾゛熾させ（Ｍ ｇＳＯ４）、−過し、ｉｎ　ｖａｃｕｏで蒸発させて７．２５８ｇ　（９３％） の標題化合物を得た。゛ ’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ　Ｃｌ　３，９Ｑｍ）　：　δ０．２０（ｓ、 ６Ｈ）。 １．００（ｓ、９１１）、　３．３４（ｄ、　Ｊ−８１１ｚ、２Ｈ）、　３Ｊ４ （ｓ、ＬＨ）、　４．５７（ｓ、２１１）。 ４．９７−５．０７（ｓ、２Ｈ）、５．１１１１−６．０３（ｓ、１）１）、６ ．ｊ１６（ｄ、Ｊ−１０Ｈｚ、ＬＨ）。 ７．０５−７１４（ｓ、２Ｈ）　。 Ｆ　Ａ　Ｂ　−Ｍ　Ｓ　：　ａｌｅ　２７９．２８１　（Ｍ＋１）　。 工ＩＩＥ：４−（テルト−ブチルジメチルシリル）−３−（２−プロペン−１− イル）臭化ベンジルの調製 ５０１１の乾性ジクロロメタン中に工程りの生成・物７．５２８ｇ　（２６ｓｓ ｏ１）および四臭化炭素１０．２１１１ｇ　（３１ａ＊ｏｌ）を溶解させて機械 的に撹拌した溶液に、０℃の！素大気下でゆっくりと１１１３１ｇ（３１１厘ｏ ｆ）のトリフェニルホスフィンを添加した。その反応混合物を４５分間撹拌し、 室温まで曖まるにまかせた。この時点で、その反応混合物をシリカゲル・フラッ シュ・クロマトグラフィー・カラムに適用し、ジクロロメタンを用いて溶離させ た。生成物フラクシタンをｉｎ　ｖａｃｕｏで蒸発、乾燥させることにより、７ ４５１ｇ　（８６％）の粘性油のｔ＋Ｕｔ化合物を得た。 ＩＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＣＤＣＩ３．９Ｑｍ＞：δ０．２３（ｓ、６）１ ）。 １．００（ｓ、９Ｈ）、　３Ｊ４（ｄ、　Ｊ−８Ｈｚ、２）１）、　４．４５（ ｓ、２Ｍ）、　４．９８−５．０９（ｓ、２）１）、　５．８６−６．０２（ｓ 、ｌＨ）、　６．７４（ｄ、　Ｊ−１０Ｈｚ、ＩＨ）、　７．０８−７．１６（ ＊、２Ｈ）。 Ｆ　Ａ　Ｂ　−Ｍ　Ｓ　：　ａｌｅ　３４３．３４１　（Ｍ◆ｌ）。 工ｆｆ１Ｆ：　５．７−シメチルー２−エチル−３−Ｃ４−テルトーブチルジメ チルシリルオキシー３−（２−プロペン−１−イル）フェニルコメチル−３Ｎ− ４ミダソ［４，５−ｂｌ　ピリシンノミｌ製１０ｍ１の乾性ＤＭＦ中に１．０２ ９ｇ　（５，９ｓｓｏｌ）の５．７−シメチルー２−エチルイミダゾ［４，５− ｂｌ　ピリジン（実施例２４、工１１Ｃ）を溶解させた溶液に、０．２５８ｇ　 （６，５ｕｏｌ）の水素化ナトリウムの６Ｄ％油分散液を添加し、その反応混合 物を窒素大気下で１時間撹拌した。この時１点で、水素の発生が停止し、２．０ １の乾性ＤＭＦ中に工程Ｅの生成物２．２１０ｇを溶解させた溶液をシリンジを 通して添加した。その反応物をさらに２時間室温で撹拌し１酢酸エチルと水との 間に分配した。有Ｉｌ相を分離し、塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾 過し、そして蒸発させた。 残留油を５０％酢酸エチル／へ牛サンを用いて溶離させたシリカゲル・フラッシ ュ・クロマトグラフィー・カラム上で精製した。 ｍ　ＩＩ　したフラクシッンを蒸発させ、さらにＩｎ　ｖａｅｕｏで乾燥させる ことによって１．５１９ｇ　（５９％）のＩ［ｍ！化合物を得た。 ’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＣＤＣＩ３．　ｐｐｍ）：δ０．１６（ｓ、６Ｍ ）。 ０．９６（ｓ、９Ｈ）、　１．２７１．　Ｊ−９Ｈｚ、３Ｈ）、　２．５７（ｓ 、３Ｍ）、　２．６０（ｓ、３Ｈ）。 ２．７８（Ｑ、Ｊ＝９　）１ｚ、２Ｈ）、３．２８（ｄ、Ｊ４　Ｈｚ、２Ｈ）、 ４．９３−５．０３（ｓ、２Ｈ）。 ５．３３（ｓ、２Ｈ）、　５１１１−５．９５（ｓ、１）１）、　８．６４（ｄ 、　Ｊ−１０）１ｚ、ｌＨ）、　８．７６（ｄｄ、　Ｊ−３，１０）ＩＺ、ＩＨ ）、　６．８６（ｓ、ＬＭ’）、　７．００（ｄ、　Ｊ−３Ｈ２，ＬＨ）。 Ｆ　Ａ　Ｂ−ＭＳ　：　ｍ／ａ　４３Ｂ　（Ｍ−１）　。 工程Ｇ：５．７−シメチルー２−エチル−３−〔４−ヒドロキシ−３−（２−プ ロペン−１−イル）フェニルコメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン の調製 ８．０１の無水ＴＨＦ中に１．５１９ｇ　（３，４８ｇｍｏｌ）の工程Ｆの生成 物を溶解させた溶液に、ＴＨＦ中にテトラ−ｎ−フッ化ブチルアンモニウムを溶 解させた１、ＯＮ溶液３．６１を添加し、その反応混合物を室温で２．５時間撹 拌した。その反応混合物をその後ｉｎ　ｖａｃｕｏで蒸発させ、その残留油を酢 酸エチルを用いて溶離させたシリカゲル・フラッシュ・クロマトグラフィー・カ ラム上で精製した。その精製フラクションを結合し、蒸発させ、乾燥させてｌ１ ｉｌ！ｉ化合物を簿た。　−°゛’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＣＤσｌ　３− 　ｐＦｓ）　：δ１．２４（ｔ、　Ｊ−９Ｈ２，３Ｈ＞、　２．５７（ｓ、３Ｈ ）、　２．６０（ｓ、３Ｈ）、　２．７３（Ｑ、　Ｊ−９Ｈｚ、２Ｎ）、　３． ３１（ｄ、　δ４　Ｈｚ、２）１）、　５．０３−５．１０（ｓ、２Ｈ）、　５ Ｊ３（ｓ、２Ｈ）、　５．８８−６．０２（ｍ、ＬＨ）、６．３６（ｄ、Ｊ−１ ０Ｈｚ、１ｌ（）、６．４８（ｄｄ、Ｊ−３，１０Ｈｚ、１）ｌ）。 ６．８４−６．８９（ｍ、２Ｈ）、　７．３７（ｂｒ　ｓ、　ＩＨ）。 ＦＡ　Ｂ　−ＭＳ　：　ａｌｅ　３２２　（Ｍａｌ）。 工程Ｈ：　５．７−シメチルー２−二ナルー３−［４−（（１−カルボメトキシ −１−フェニル）メトキシ）−３−（２−プロペン−１−イル）フェニルコメチ ル−３トイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンの調製２．５ｓｌ　（１）無水ＤＭＦ 中１：０．１７１　ｇ　（０，５３ａｍｏｌ）　（７）工程Ｇの生成物を溶解さ せた溶液に、水素化ナトリウムの６０％油分教液０゜０２３ｇ　（０，５１ａ層 ｏｆ）を添加し、その反応混合物を室温の窒素大気下で３０分間撹拌した。その 後１．０ｍｌのＤＭＦ中に０．１３４ｇのα−ブロモフェニル酢酸メチルを溶解 させた溶液をシリンジを通して添加し、その反応混合物をさらに１．５時間撹拌 した。 反応混合物を酢酸エチルと水との間に分配し、有機相を分離し、乾燥させ（Ｍｇ ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。７５％酢酸エチル／へ牛サンを用いて溶離させ たシリカゲル・フラッシュ・クロマトグラフィー・カラム上で残留油を精製し、 生成物フランクシ璽ンを蒸発させてｔｎ　ｖａｃｕｏで乾燥さセーた後に％−０ ，２１２ｇ（８５％）の標題化合物を博た。 ’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＣＤＣ１３，ｐｐｍ”）：δ１．２Ｂ（ｔ’、　 Ｊ−９Ｈｚ、３Ｈ）、　２．５７（ｓ、３Ｈ）、　２．６０（ｓ、３Ｈ）、　２ ．７６（ｑ、　Ｊ−９Ｈｚ、２Ｈ）、　３．４５ｄ、　δ４　Ｈ２；２Ｎ）、　 ３．６６　（ｓ、３Ｈ）、　４．９９−５．＋１７（ｇ、２Ｈ）、　５．３４． （ｓ。 ２Ｈ）、　５．５７（ｓ、ＬＨ）、　５．８８−６．０４（＊、ＬＨ）、　６． ５９．（ｄ、　Ｊ−ＬＯＨｚ、ＬＨ）。 ６．７９（ｄｄ、　Ｊ＝３．ＩＯＨｚ、ＩＨ）−６，８８（’（ｓ、１）ｌ）、 ７．０５．（ｄ、Ｊ−３Ｈｚ、ＬＨ）。 ７．３０−７．４０（麿、３Ｈ）、７．４１１−７．５６（＊、２Ｈ）　。 Ｆ’Ａ　Ｂ　−Ｍ　Ｓ　：　ａｌｅ　４７Ｇ　（Ｍａｌ）　、。 工程１　：　３−［４−（（１−カルボ牛シー１−フェニル）メトキシ）−３− （２−プロペン−１−イル）フェニルコメチル−５，７−シメチルー２−エチル −３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂｌピリジンの調製２．０１のメタノール中にＯ， １４Ｌｇ　（０，３０＊５ｏｌ）の工程Ｈの生成物を溶解させた溶液に、水素化 ナトリウムの１；ＯＮ溶液０．２５ｍ１を添加し、その反応物を室温で２時間撹 拌した。その反応混合物を１．ＯＮ塩酸を用いてｐＨ７に調節し、さらに酢酸エ チルと水との間に分配した。有機相を分離し、乾燥させ　・（ＭｇＳＯ４）、濾 過し、蒸発させ、その後クロロホルムーメタノールー濃水酸化アンモニウム゛（ １１０：１５：ｌ）を用いて溶離させたシリカゲル・フラッシュ・りａマドグラ −フィー・−カラム上で精製した。ｊｎ　ｙａｃｕｏでの精製フラクションの蒸 発および乾燥によって、白色非定形固体の標題化合物０．０９２ｇ　（８９％） を得た。 ’ＨＮＭＲ（３ＱＯＭＨｚ、　ＣＤａ　ＯＤ、　１）Ｉ）ｌ）：δ１．２７（ｔ 、　Ｊ−９）ｔｚ、３Ｈ）、　２．６１（ｓ、３）１）、　２．８４（ｓ、３Ｈ ）、　２．８９（ｑ、　Ｊ−９Ｈｚ、２Ｈ）、　３．４０−３．５２（ｓ、２Ｈ ）、４．９５−５．０６（ｍ、２Ｈ）、５．５３（ｓ、２Ｈ）、５．７３（ｓ− 、ＬＨ）。 ５．９４−６．１３（ｓ、ＬＨ）、　８．８４（ｄ、　Ｊ−１０−Ｆｉｚ、ＩＨ ）、　６．９５（ｄｄ、　Ｊ−３，ＩＱＨｚ、ｌＨ）、７．０８（ｂ、ｒ　ｓ、 ２Ｈ）、、７．３Ｂ−７，４４（ｓ、３Ｈ）、７．５７−７．８４（ｓ、２Ｈ） 　。 Ｆ　Ａ　Ｂ　−Ｍ　Ｓ　：　ａｌｅ　４５６（Ｍａｌ）。 実施例４３ ３−［４−（（１−カルボキシ−１−フェニル）メトキシ）−３−プロピルフェ ニルコメチル−５，７−シメチルー２−エチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ ピリジン 工程Ａ：５．７−シメチルー２−エチル−３−［４−ヒドロキシ−３−プロピル フェニルコメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂｌ　ピリジンの調製１０ｍ１の エタノール中に実施ｆＴ１１の工程Ｇの生成物０．２５５ｇ（０，７９８ｓｏｌ ）を溶解させた溶液を小さなパール水素化フラスコ内に入れ、１０％パラジウム ／炭素触媒５０ｍｇを添加した。その反応混合物をパール装ば内で室温め水素大 気（４５ｐｓｉ）下で１時間振り混ぜた。その反応混合物をその後フラスコから 取り出し、濾過し、蒸発させ、ｉｎ　ｖａｃｕｏで乾燥させて０．２３９ｇ　（ ９３％）の標題化合物を得た。この生成物はそれ以上精製せずに次の工程で使用 した。 ｌＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ　３　、ｐｐｍ）：　６　Ｇ−９０（ｔ、 Ｊ−９）１ｚ、３Ｈ）、　１．２４（ｔ、　Ｊ−１０Ｈｚ、３Ｈ）、　１．５０ −１．６２（１，２Ｈ）、　２．４１１（ｔ、Ｊ−８）［ｚ、２Ｎ）、２．５８ （ｓ、３Ｈ）、２．５９（ｓ、３Ｈ＞、２．７２（Ｑ、　ノー９　Ｈｚ、２Ｈ＞ 、５Ｊ２（ｓ、３Ｈ）、　６．２３（ｄ、　Ｊ−１０Ｈｚ、ｌＨ）、　８．３８ （ｄｄ、　Ｊ−３，１０Ｈｚ、ｌ）ｌ）−８．７９（ｄ、　Ｊ−３Ｈｚ、ＩＨ） 、　６．ＪＩ７（ｓ、ＩＨ）、　７．６８（ｂｒ　ｓ、　１Ｂ）。 ＦＡＢ　−ＭＳ　：ａｌｅ　３２４　（Ｎｉ１）。 １．５＠ｌの無水ＤＭＦｊｌｌｉ！　０．０６２ｇ　（０，１９ｇ５ｏｌ）の工 程への生成物を溶解させた溶液に水素化ナトリウムの６０％油分散液８，４１２ を添加し、その反応混合物を窒素大気下で撹拌した。その反応混合物を室温で３ ０分間撹拌した後、水素発生が停止し、そして０．５＠ｌの乾性ＤＭＦ中に０． ０４８　ｇの２−ブロモフェニル酢酸メチルを溶解させた溶液をシリンジを通し て添加した。その反応混合物をさらに１．５時間撹拌し、その後酢普エチルと水 の間に分配した。有機相を分離し、塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４ ）　、−過し、蒸発させ、５０％酢酸エチル−へ牛サンを用いてｍＨさせたシリ カゲル・フラッシユ・クロマトグラフィー・カラム上でりａ′マドグラフィー分 析した。生成物ワラクシ１ンを結合し、蒸発させ、ｉｎ　ｖａｃｕｏで乾燥させ て、Ｓ９ｊｇＨｚ、３Ｈ）−１，２５（ｔ、ノー９　Ｈｚ、３Ｎ）、１．５４− １．６８（ｓ、２Ｈ）、２．５６−２．６６（ｓ、２Ｈ）、　２．５８（ｓ４） １）、　２．６２（ｓ、３Ｈ）、　２．７８（ｑ、　Ｊｔｈ９　）１ｚ、２Ｈ） 。 ３．６６（ｓ、３Ｈ）、　５．３５（ｓ、２Ｈ）、　５．５７（ｓ、１）ｌ）、 　８．５９（ｄ、　Ｊ−１０Ｈｚ、ＬＨ）。 ６．１１１（’ｄｃｌ　Ｊ−３，１０Ｈｚ、ＩＨ）、　６．１１７（ｓ、ＬＨ） 、　６．９９．（ｄ、　Ｊ−３）Ｈ２，ｌＮ）。 ７．２１１−７．４０（１，３Ｈ）、　７．４９−７．５８（ｓ、２Ｈ）。 ＦＡＢ−ＭＳ　：ａｌｅ　４７２　（Ｍ◆ｌ）。 工程Ｃ：　３−［４−（（１−カルボキン−１−フェニル）メトキシ）−３４ブ １、ｏｓｌノ／タノール中１：　０．０４２ｇ　（０，０９ｓｍｏｌ）　ノ工ａ ｌＢ７）生応混合物をその後１．ＯＮ塩酸を用いてｐＨ７に調節し、その後酢酸 エチルと水との間に分配した。有機相を分離し、乾燥させ（Ｍ　ｇ　Ｓ　０４　 ）　、濾過し、蒸発させ、その後クロロホルム−メタノール−１水酸化アンモニ ウム（１１０：１５：ｌ）を用いて溶離させたシリカゲル・フラッシユ・クロマ トグラフィー・カラム上で精製した。生成物フラクシ■ンを蒸発させ、ｌｎ　ｖ ａｃｕｏで乾燥させることよって白色無定形固体の標題化合物００２１ｇ　（５ １％）を褥た。 ’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３０Ｄ、９ｐ１）：　６　Ｇ、９Ｇ（ｔ、ノー ８）１ｚ、３Ｈ）、　１．２６（ｔ、　Ｊ−９Ｈｚ、３Ｈ）、　１．５３−１． ６７（ｓ、２Ｈ）、　２．８１（ｓ、３Ｎ）−２４５（ｓ、３Ｈ）、　２．６６ −２．８０（ｇ、２Ｈ）、　２Ｊ６（Ｑ、　Ｊ−１１Ｈｚ、２Ｈ）、　５．４９ （ｓ。 ２Ｎ）、　５．５４（ｓ、１）１）、　６．８０（ｄ、　Ｊ−１０Ｈｚ、ＬＨ） 、　６．９０（ｄｄ、　Ｊ−２，１０Ｈｚ、ｌＨ）、６．９８（ｄ、Ｊ−２Ｈｚ 、ｌＨ）、７．０８（ｓ、ＩＨ）、７．３０−７．４４（＊、３Ｈ）。 ７．６０−７．８８（ａ、２Ｈ）。 Ｆ　Ａ　Ｂ　−ＭＳ　：　ａｌｅ　４５Ｂ　（Ｎｉ１）　。 実施例４４ ３−［４−（（１−カルボキシ−１−（２−メチルフェニル戸メトキシ）〜３− ブａビルフェニル】メチル−５，７−’ジメチルー２−エチルー３トイミダゾ［ ４，５−ｂ　ピリジン 工程Ａ　５．７−シメチルー２−エチル−３−［４−（（１−カルボメトキシ− １−（２−メチルフェニル））メトキシ）−３−プロピルフェニル】メチル−３ トイミダゾ［４，５−ｂｌピリジンの調製０．８ａｌのＤＭＦ中にＮａＨの６０ ％油分散液５．９ｍｇ（２，４５＊ｍｏｌ）を溶解させた懸濁液に０．０６６ｇ 　（０，２０ｓａｏｌ）の５．７−シメチルー２−エチル−３−

【４−ヒドロキ シ−３−プロピルフェニル】メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（ 実施Ｎ４３、工程Ａ）を添加し、そイミダゾ［４，５−ｂｌピリジン（実施例４ ３、工１１Ａ）を添加し、その混合物を室温で撹拌した。　２０分後、０．５ｓ ｌのＤＭＦ中に２−ブロモー２′−フェニル酢酸メチル（実施Ｎ１７の工ＩＡに ｊｌｌするヘルー７ォルハルトーゼリンスキー反応を通じ、て２゛−メチルフェ ニル酢酸からｊｌｌりを溶解させた溶液を添加し、その反応混合物をさらに１． ５時間撹拌した。その反応混合物を酢酸エチルと水の間で分配し、有機相を分離 し、水を用いて洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そしてＩｎ　ｖａｃ ｕｏで蒸発させた。５０％酢酸エチル／ヘキサンを用いて溶離させたシリカゲル ・フラッシユ・クロマトグラフィー・カラム上でその残留物を精製し、０．０１ ！１２ｇ　（１１３％）の標題化合物を得た。 ’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＣＤＣ１３，ｐｐ−ｓ）：δ９．９０（ｔ、　Ｊ −９Ｈｚ、３Ｈ）、　１．２５（ｔ、　Ｊ−８Ｈｚ、３Ｈ）、　１．５（１−１ ，６５（ｓ、２Ｈ）、　２．４４（ｓ、ＩＮ）。 ２．５６（ｓ、：１Ｍ）、２．６０　（２ｓ、３Ｈ）、２．５２−２４５（ｓ、 ２Ｈ）、２．７５（ｑ、Ｊ−ＢＨｚ、２Ｈ）、　３．６７（ｓ、３Ｈ）、　５． ３４（ｓ、ＩＮ）、　５．７４（、ｓ、１）１）、　６．５５（ｄ。 Ｊ＝ｌＯＨｚ、ＬＨ）、　６．７ｊｌ（ｄｄ、　Ｊ−２，１０Ｈｚ、ｌＨ）、　 ６．１１６　（ｓ、１ｔｌ）、　６．９！１（ｄ、Ｊ−２Ｈｚ、ＩＨ）、７．１ ５−７．２８（ａ、３Ｈ）、７．５０−７．５６（自、ＬＨ）。 Ｆ　Ａ　Ｂ−ＭＳ　：　ａｌｅ　４１１Ｂ　（トｌ）　。 工程Ｂ　：　３−［４−（（１−カルボキシ−！−（２−メチルフェニル）メト キシ）−３−プロピルフェニルコメチル−５，７−シメチルー２−エチル−３８ −イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンの調製実施例１９の工程Ｅに記載のエステル 加水分解のための一般的方法を用いて、工程Ａの生成物０．０７６ｇ　（０，１ ６ｓｓｏｌ）を０．０４０ｇ（５４％）の標題化合物に転換した。 ’　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（３００ＭＨｚ　、ＣＤ　ａ　ＯＤ　、ｐｐｍ）　：６０．１ １ｇ（ｔ、　Ｊ−９Ｈｚ、３）１）、　１．２７（ｔ、　Ｊ−８Ｈｚ、３）１） 、　１．５０−１．６５（ｓ、２Ｍ）、　２．４９（ｓ、３Ｈ）。 ２．６２（ｓ、３Ｈ）、　２．６５（２ｓ、３Ｈ）、２．５５−２．７０（ｓ、 ２Ｈ）、　２．Ｈ（ｑ、　Ｊ−８Ｈｚ、２Ｈ）、　５．４８（ｓ、２Ｈ）、　５ ．８３（ｓ、ＬＨ）、　６．７８（ｄ、　Ｊ−１０Ｈｚ、ＬＨ）。 ６．９０（ｄｄ、　Ｊ−２，１０Ｈｚ、ＬＨ）、　６．９９（ｄ、　Ｊ−２Ｈｚ 、ＩＨ）、　７．０６（７ｓ、ＬＨ）。 ７．２（＋−７，２７（ｓ、３Ｈ）、　７．５４−７．６０（ｓ、ＩＨ＞。 ＦＡＢ−ＭＳ　：　ａｌｅ　４７２　（Ｍａｌ）。 実施例４５ ３−［４−（（１−カルボ牛シー１−（２−りａａフェニル））メトキシ）−３ −プロピルフェニルコメチル−５，７−シメチルー２−エチル−３Ｈ−イミダゾ ［４，５−ｂ］ビリジン 工程Ａ：５．７−シメチルー２−エチル−３−［４−（（１−カルボメトキシ− １−＜２−クロロフェニル））メトキシ）−３−プロピルフェニルコメチル−３ Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂｌピリジンの調製１．１ｓｌのＤＭＦ中にＮａＨの６ ０％油分散液６．３ｍｇ（２，６３ｓｓｏｌ）を溶解させた懸濁液に、０．０７ １ｇ　（０，２２Ｂｍｏｌ）の５，７−シメチルー２−エチル−３−Ｃ４−ヒド ロキシ−３−プロピルフェニルコメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジ ン（実施例４３、工程Ａ）を添加し、その混合物を室温で撹拌した。２０分後、 ０．７５ｍ１のＤＭＦ中に０．０６９ｇ　Ｃ０，２６−コ０１）の２−ブロモ− ２−クロロフェニル酢酸メチル（実施例４、工程Ａ）を溶解させた溶液を添加し 、その反応混合物を酢酸エチルと水の間で分配し、有機相を分離し、水で洗浄し 、乾燥させ（Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４）　、濾過し、そしてｆｎ　ｖａｃｕｏで蒸発さ せた。５０％酢酸エチル／ヘキサンを用いて溶離させたシリカゲル・フラッシュ ・クロマ本グラフィー・カラム上でその残留物を精製し、標題化合物０．（ｒ９ １ｉｇ　Ｃ８８９６）を婦た。 ＩＨＮＭＲ（３００Ｍ）ｌｚ、ＣＤＣｌ　３　、ｐｐｓ＋）：　δ　０．８９（ ｔ、Ｊ−９Ｈｚ、３）１）、　１．２ｉ３（ｔ、　Ｊ−８Ｈｚ、３Ｈ）、　２． ５５（ｓ、３Ｈ）、　２．５９（ｓ、３）１）、　２．５２−２．６３（ｍ、２ Ｈ）、２．７４（ｑ、Ｊ−８Ｈｚ、２Ｈ）、３．７０（ｓ、２Ｈ）、５．３４（ ｓ、２Ｈ）。 ６．０３（ｓ、ｌＨ）、　６．６２（ｄ、　Ｊ＝ｌＧ　Ｈｚ、ＬＨ）、　６．７ １１（ｄｄ、　Ｊ−２，１０）１ｚ、ＩＨ）。 ６．８６（Ｓ、１）ｌ）、　８．９７（ｄ、　Ｊ−２Ｈｚ、ＩＨ）、　７．２４ −７．３２（ａ、２１（）、　７．３４−７．４２（膳、ｌＨ）、７．５７−７ ．６４（■、ＩＨ）　。 Ｆ　Ａ　Ｂ−ＭＳ　＋　１／ｅ　５０Ｂ　（Ｍａｌ）　。 工程Ｂ　：　３−［４−（（１−カルボキシ−１−（２−クロロフェニル）メト キシ）−３−プロピルフェニルコメチル−５，７−シメチルー２−↓チルー３８ −イミダゾ［４，５−ｂｌピリジンの調製実施例Ｉ９の工程Ｅに記載のエステル 加水分解のための一般的方法を用いて、０．０９８ｇ　（０，１９ａ＋ａ＋ｏｌ ）の工程Ａの生成物を０．０７２．ｇ　（７６％）の標題化合物に転換した。 ’　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（３００ＭＨｚ＝　ＣＤ　３０　Ｄ　、　ｐｐｍ）：　δ　０ Ｊ５（ｔ、Ｊ−９Ｈｚ、３Ｈ）、　１．２５（ｔ、　Ｊ−８Ｈｚ、３Ｈ）、　Ｃ ６０−１，７４−（ｓ、２）１）、　２−６１（ｓ、３Ｈ）。 ２．８４（ｓ、３Ｈ）、　２．５２−２．８０（ｍ、２Ｈ）、　２．８８（ｑ、 　Ｊ−８）１ｚ、２８）、　５．４９（ｓ。 ２Ｈ）、　６．０４（Ｓ、ＩＨ）、　６．８０（ｄ、　Ｊ−１０Ｈｚ、ＬＨ＞、 　６．９２（ｄｄ、　Ｊ−２，１（ＩＨｚ、ＬＨ）、　８．９８（ｄ、　Ｊ−２ Ｈｚ、ＬＨ）、　７．０℃（７ｓ、ＬＨ）、　７．３３−７．３９（ｍ。 ２Ｈ）、　７．４４−７．５０（ｍ、ＩＨ）、　７．８４−７ＪＯ（ｓ、ＩＨ） 　。 Ｆ　Ａ　Ｂ　−Ｍ　Ｓ　：　ａｌｅ　４９２　（Ｍａｌ）　。 ゛　実施例４６ ３−４４−（（１−カルボキシ−１−フェニル））メトキシ）−３−（１−メチ ルシクロへキス−１−イル）フェニルコメチル−５，フーシメチルー２−エチル −３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］　ピリジン工程Ａ　＋　２−（２−（１−フェ ニルメチルシクロへキス−１−イル）−４−メチルフェノキシ）−２−フェニル 酢酸メチルの調製実施例３０の工程Ａに記載のフェノフルをアルキル化のための に２Ｃ０３／アセトン条件を用いて、０．４９８ｇ　（２，４３ｍ５ｏｌ）の２ −（ｌ−メチルシロへキス−１−イル）−４−メチルフェノールを０．８３４ｇ 　（３，６４＋ｎｏｌ）の２−ブロモフェニル酢酸メチルを用いてアルキル化し 、標題化合物０．７１１１０ｇ　（９１％）を得た。 ＩＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、　ＣＤ　ＣＩ　３．　ｐｐｍ）　：δ１．４１（Ｓ 、３Ｈ）　。 １．３８−１．８０（ａ、８）１）、　２．２０−２．３４（ｍ、２Ｈ）、　２ ．２７（ｓ、３Ｈ）、　３．７０（ｓ。 ３Ｈ）、　５．６４（ｓ、ＬＨ）、　６．７０（ｄ、　Ｊ−１０Ｈｚ、ＬＨ）、 　６．８７（ｄｄ、　Ｊ−２，ＬＱＨｚ、ＬＨ）、　７．１６（ｄ、　Ｊ−２Ｈ ｚ、ＩＨ）、　７．３２−７．４４（ｍ、３Ｈ）、　７．５５−７．８３（ｇ、 ２Ｈ）。 ＦＡＢ−ＭＳ　：　ａｌｅ　３５３　（Ｍ十１）　。 工程Ｂ：２−（４−ブロモメチル−２−（１−メチル−シクロへキス−１−イル ）フェノキシ）−２−フェニル酢酸メチルの調製１２ｍ１のＣＣｌ４中に工程Ａ の生成物０．７８０ｇ　（２，２１謡■０１）を溶解させた溶液に、０．３９４ ｇ　（２，２１Ｂｍｏｌ）のＮ−ブロモスクシンイミドおよび２０■ｇ（触媒ｊ ｌ）のＡＩＢＮを添加した。その混合物を撹拌し、Ｎ２大気下で６時間還流させ た。その後その混合物を冷却し、濾過し、ｉｎ　ｖａｃｕｏで蒸発させた。その 残留物を７％酢酸エチル／ヘキサンを用いて溶離させたシリカゲル・フラッシュ ・・クロマトグラフィー・カラム上で精製し、・０．２０３ｇ（２１％）の標題 化合物を得た。 ’ＨＮ　ＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ　Ｃｌ　ａ　、ｐｐｌｌ）’　：６１．３６ （ｓ、３Ｈ）　。 １．３４−１．８０　（ｒ、ＩＩＲ）、　２．１８−２ＪＯ（ｓ、２Ｈ）、　３ ．７０（ｓ、３Ｈ）、　７．１０（ｄｄ。 Ｊ”２．１０　）１ｚ、ＩＨ）、　７’、３５（ｄ、　Ｊ−２Ｈ２，’ＩＨ）、 　７．３２”７．４４（ｍ、３Ｈ）、　７．５０−７．５８（麿、２Ｈ）。 Ｆ　Ａ　Ｂ　−Ｍ　Ｓ　：’ｔｉ／ｅ　４３３　（Ｍａｌ）。 工程ｃ　：　３−ｒｊ−（ｏ−カルボメトキン−１−フェニル）メトキシ）−３ −（ｌ−メチルシクロへキス−１−イル）−フェニルコメチ、ルー５．７−シメ チルー２−エチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂｌ　ピリジンの調製ｌ、０１の ＤＭＦ中にＮａＨの０％油分散液１８ｍｇ　（０，４７＋ｕｏｌ）を溶解させた 懸濁液に０．０８３ｇ　＜−０，４７ｍｍｏｌプの５．７−ジメチル−２−エチ ル−３−［４−ヒドロキシ−３−プロピルフェニルコメチル−３Ｈ−イミダゾ［ ４、５−ｂｌピリドン（実施例４３、工程Ａ）を添加し、その混合物を室温で撹 拌した。２０分後、０，７５ｍ１のＤＭＦ中に工程Ｂの生成物０．２０３ｇ　（ ０，４７ｍ１ｏｌ）を溶解させた溶液を添加し、その反応混合物をさらに２時間 撹拌した。その反応物を酢酸エチルと水の間で分配し、有機相を分離し、水で洗 浄し、乾燥させ（ＭｇＳ０４）、濾過し、ｔｎ　ｖａｃｕｏで蒸発させた。その 残留ｕＱ　ＩＵＳ　＜　Ｑ７１Ａ−１−１４１Ｊｖ−１１７）−ＦＩ　Ａｎ／ｃ −１１４Ｉ　ｎ　７Ｆ−Ａ　ａｎ（ｍ。 物を５０９６酢酸エチル／ヘキサンを用いて溶離させたシリカゲル・フラッシュ ・クロマトグラフィー・カラム上でＭ製し、０．０９７ｇ　（３９％）の標題化 合物を得た。 ’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＣＤＣ１３，Ｉ）ｐｍ）　：　５１．２ｇ（ｔ、 　Ｊ−８Ｈｚ、３Ｈ）、１．３３（ｓ、３）１）、　１．２０−１．７０（ｔｍ 、８Ｍ）；　２．１３−２．２４（、ＩＩ、２Ｈ）。 ２．５５　（Ｊｓ、３Ｈ）、　２．６Ｏ−（８ｓ、３Ｈ）、２Ｊ２（Ｑ、　Ｊ− ８Ｈｚ、２Ｈ）、　３．６６（ａ。 ３Ｎ）、　５．３４（ｓ、２Ｈ）、　５．５８（ｓ、１）Ｉ）、６’、５３（ｄ 、　Ｊ−１０Ｈｚ、ＩＨ）、　６．７７（ｄｄ、　Ｊ−２，１０）１ｚ、ＬＨ） 、　６．８５（ｓ、ＩＨ）、　７．２６−７．４Ｏ−（ａ、４Ｈ）、　７．５０ −７．５８（ｍ、２Ｈ）。 ＦＡＢ−ＭＳ　：ａｌｅ　５２６　（Ｍａｌ）。 実施例１９の工程Ｅに記載のエステル加水分解のための一般的方法を用いて、の 工程Ｃの生成物０．０９７ｇ　（０，１８ｓｍｏｌ）を０．０５６ｇ　（５９％ ）の標題化合物に転換した。 ’　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（３００ＨＨ２−ＣＤ　ａ　ＯＤ　−ｐｐｍ）　：　δｌ　、 ０１　（ｔ　−Ｊ−８Ｈｚ、ＩＨ）、　１．３４（ｓ、３Ｈ）、　１．２０−１ ．７０（ｓｙ８ｆ（）ｚ　２．０ｇ−２，２０（ｍ、２Ｈ）。 ２．４０（ｓ、３Ｈ）、　２．５４（ｓ、３Ｈ）、　２；ｆｉｇ（ｑ、Ｊ−８Ｈ ｚ、２Ｈ）、　５．２５（ｄ、　Ｊ−１８＋１２．１ｒ１）、；１．ｉＬＯ＋　 Ｊ−１０ｎＺ、ｌｎ／、ｕ、ｃｌＬＩ（ｓ＋Ａｎ／＋　’０．１！−０．６Ｊ＠ 。 ３Ｈ）、７．３２−７．４７（■、４）１）、７．８４−７．７４（ｍ、２Ｈ） 　。 Ｆ　Ａ　Ｂ　−Ｍ　Ｓ　：　ａｌｅ　５１２　（Ｍａｌ）。 実施例４７ ３−［４−（（１−カルボキシ−１−（４−クロロフェニル）メトキシ）−３− ブロビルフエニル］メチル−５，７−シメチルー２−エチル−３Ｈ−イミダゾ［ ４，５−ｂ］ビリジン 工程Ａ：５．７−ジメチル〜２−エチル−３−（４−（（１−カルボメトキシ− １−＜４−クロロフェニル））メトキシ）−３−プロピルフェニルコメチル−３ Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂｌピリジンの調製実施例３０の工程Ａに記載のフェノ ールをアルキル化のためのに２Ｃ０３／アセトン条件を用いて、５．７−シメチ ルー２−エチル−３−［４＆ヒドロキシ−３−プロピルフェニルコメチル−３Ｈ −イミダゾ［４，５−ｂｌ　ピリジンの（実施例４３、工程Ａ）を２−ブロモ− ２−（４−クロロフェニル）酢酸メチルを用いてアルキル化した。標準的な作業 およびフラッシュ・クロマトグラフィーによる精製により、５０％の収率で標題 化合物を得た。 ’　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（２００ＭＨｚ、　ＣＤ　Ｃ１３−ｐｐｍ）：δ７．４９（ｄ 、２Ｈ）　。 ７．３６（ｄ、２１＋）、　７．０２（ｄ、ＩＨ）、　８．９０（ｓ、ｌＨ）、 　６Ｊ２（ｄｄ、ＩＨ）、　６．５７（ｄ。 １　□１□　□　ｒ　□□□□１□□　！　！□□ｆ　□−！□　１マ□マ■Ｉ 　冒！ママー１ｖ曾−・Ｉシ２．６６（ｓ、３Ｈ）、　２．６＜ｓ、３Ｈ）、、 　２．５（ｔ、２Ｈ＞、　ｔ、７−１．５（ｇ、２８）、　１．１５（ｔ。 ３Ｈ）、　０．９（ｔ、３Ｈ）。 ＦＡＢ−ＭＳ　：　ａｌｅ　５０Ｂ　（Ｍａｌ）　。 工程Ｂ：５，７−シメチルー２−エチ・ルー３−（４−（（１−カルボキシ−Ｉ −（４−クロロフェニル））メトキシ）−３−プロピルフェニルコメチル−３８ −イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンの調製実施例１９の工程Ｅに記載のエステル 加水分解のための一般的方法を用いて、工程Ａの生成物を７７％の収率で標題化 合物に転換した。 ｌＨＮ　ＭＲ（２００ＭＨｚ、　ＣＤ　ＣＩ　ａ　、ｐｐｍ）　：δ７．５８（ ｄ、２）１）。 ７．２５（ｄ、２Ｈ）、　７．１５（ｄ、ＬＨ）、　６．９８８（ｄ、２Ｈ）、 　８’、８（ｈｒ　ｓ、ＩＨ）、　５．４４（ｓ、ＩＨ）、　５．４１（ｓ、２ ８）、　２．９−２．７２（Ｑ、２Ｈ）、　２．６（ｓ、３Ｈ）、　２．５６（ ｓ。 ３Ｈ＞−２，３−１，９５（ｂｒ　ｓ、２Ｈ）、　１．６５−１．４４（ｓ、２ Ｈ）、　１．２７（ｔ、３Ｈ）−０，１１４（ｔ、３Ｈ）。 Ｆ　Ａ　Ｂ−ＭＳ　：　ａｌｅ　４９２　（Ｍａｌ）　、　５３Ｇ　（Ｍ＋Ｋ） 。 実施例４８ ３−（４−＜（１−カルボキシ−！−（２−メトキシフェニル））メトキシ）− ３−プロピルフェニルコメチル−５，７−シメチルー２−エチル−３Ｈ−イミダ ゾ（４，５−１）］ピリジン 工程Ａ：５．７−シメチルー２−エチル−３−［４−（（１−カルボメトキシ− １−（２−メトキシフェニル））メトキシ）−３−プロピルフェニルコメチル− ３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂｌ　ピリジンの調製実施例３０の工程Ａに記載のフ ェノールをアルキル化のためのに２ＣＯ３／アセトン条件を用いて、５，７−シ メチルー２−エチル−３−［４−ヒドロキシ−３−プロピルフェニルコメチル− ３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂｌ　ピリジン（実施例４３、工程Ａ）を２−ブロモ −２−（２−メトキシ）酢酸メチルを用いてアルキル化した。標準的な作業およ びフラッシュ・クロマトグラフィーによる精製により、６９％の収率で標題化合 物を得た。 ’ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ−ＣＤ　Ｃ１３−ｐｐｎ＞　：δ７Ｊ（ｄ、ｌ）り。 ７．３８（ｄｄ、ＬＨ）、６．９８（ｄｄ、ＩＨ）、　６．８７５（ｓ、１Ｎ） 、　６４６Ｇ（ｄｄ、ＬＨ）、　６．８−［ｉ、７（ｓ、２Ｈ）、　６．６２（ ｄ、ＩＨ）、　５．９７５（ｓ、１）Ｉ）、　５．３５（ＡＢｑ、２Ｈ）、　３ ．８５（ｓ、３Ｈ）、　３Ｊ５（ｓ、３Ｈ）、　３．６８（ｓ、３）１）、２． ７９（ｑ、２Ｈ）、　２．６２（ｓ、３Ｈ）−２，５７５（Ｓ、３Ｈ）、　２． ４６６（ｄｄ、ＩＨ）、　１．！１５−１．４７（ｍ、２Ｈ）、　１．２７（ｔ 、３Ｈ）。 ０．９（ｔ、３Ｈ）。 ＦＡＢ−ＭＳ　：ａｌｅ　５０２　（Ｍａｌ）−０工程Ｂ：５．７−シメチルー ２−エチル−３−［４−（（Ｌ−カルボキシ−１−止コ上赳ユ鼾込旦Ｂ上乙止ニ ジに丘土しｌルー３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂｌ　ピリジンの調製実施例■９の 工程Ｅに記載のエステル加水分解のための一般的方法を用いて、工程Ａの生成物 ５８％の収率で標題化合物に転換〉　した。 １ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ　Ｃｌ　３　、Ｊ）ｌ）−）：　６　７．８（ ｄ、ＬＨ）。 ７．４（ｄｄ、１）１）、７．１ｌｌｉ（ｄ、１）ｌ）、　８．９９（ｄ、１） １）、　６．８７５（ｓ、ＩＨ）、　６．８２５（ｄ。 ＬＨ）、　６．７７５．（ｄ、Ｉ）Ｉ）、　６．７２（ｄ、ＬＨ）、　６．（１ ２（ｂｒ　ｓ、１）１）、　５．８３（ＡＢｑ。 ２Ｈ）、　３Ｊ３（ｓ、　３Ｈ）、　２．７（ｑ、　２）１）、　２．５７５（ ｓ、３Ｈ）、　２．４９（ｓ、３Ｈ）。 １．７−１．４７（ｍ、２Ｈ）、０．９７（ｔ、３Ｈ）、０．９（ｔ、３Ｈ）。 Ｆ　Ａ　Ｂ　−ＭＳ　：　ａｌｅ　４ＢＢ　（Ｎｉ１）　。 実施例４９ ３−［４−（（１−カルボキシ−１＝（２，５−ジブロモ−３，４−ジメトキシ フェニル））メトキシ）−３−プロピルフェニルコメチル−５，７−シンチルー ２−エチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂコピリジン遅眼二」工正二土ひ至にヱ Ｕ」ニミ三す１メチルの調製 ３’、４’−ジメトキシフェニル酢酸５．０ｇ　（２５ｍｇｏｌ）および塩化チ オニル２．３２ａｌ　（１，２５当量）の混合物を撹拌して還流させ、その間に 臭素（４，５ｍｌ、３．５当量）を反応混合物に滴下方法で添加した。その反応 物を一晩生還流させ、その後冷却した。メタノール（３０＋ｇｌ）を注意深く添 加し、その反応混合物を室温でさらに１時間撹拌した。その混合物を１ｒｌｖａ ｃｕｏで蒸発させ、１０％酢酸エチル／ヘキサンを用いて溶離させたシリカゲル ・フラッシュ・クロマトグラフィー・カラム上でその残留物を精製し、標題化合 物０．８０ｇ　（７％）を得た。 ’ＨＮＭＲ（４００ＭＨ２，ＣＤＣ１３，ｐｐｍ）：δ７．３７（ｓ、１）Ｉ） 。 ５．９４（ｓ、２Ｈ）、　３．Ｉｔｌｌ（ｓ、３Ｈ）、　３４１５（ｓ、３Ｈ） 、　３．７９（ｓ、３Ｈ）。 Ｆ　Ａ　Ｂ　−Ｍ　Ｓ　：　ａｌｅ　４５５　（Ｍａｌ）　。 工程Ｂ：５．７−シメチルー２−エチル＝３〜［４−（０−カルボメトキシ−１ −（：）、５−ジブロモ−３，４−ジメトキシフェニル））メトキシ）−３−プ ロピルフェニルコメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂｌ　ピリジンの調製実施 例３０の工程Ａに記載のフェノールをアルキル化のためのに２ＣＯ３／アセトン 条ｆ牛を用いて、５．７−シメチルー２−エチル−３−［４−ヒドロキシ−３− プロピルフェニルコメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂｌ　ピリジン（実施例 ４３、工程Ａ）を工程Ａの生成物を用いてアルキル化した。標準的な作業とフラ ッシュ・クロマトグラフィーによる精製により６５％の収率で標題化合物を得た 。 ’ＨＮＭＲ（４００ＭＩＩｚ、　ＣＤＣ１３，ｐｐｍ）　：　６７．１５（ｓ、 ＬＨ＞。 ６．９８（ｄｄ、ＬＨ）、　６．８６（ｓ、ＩＨ）、　８．７９（ｄｄ、ｌＨ） 、　８．５４８５（ｄ、ＬＨ，８，４２Ｈｚ）、　６．０４２（ｓ、ＩＨ）、　 ５，３３（ＡＢｑ、２Ｈ）、　３．８２５（ｓ、３Ｈ）、　３．８（、ｓ、３Ｈ ）。 ３．７．ｊ３（ｓ、３Ｈ）、　２．７６（ｑ、２Ｈ，、７，８Ｈｚ）、　２．５ ９２（ｓ、３）１）、　２．５８１（ｓ。 ３Ｈ）、　２．４７７（ｄｄ−，２）１．、７．８５　Ｈｚ、　７．６　Ｈｚ） 、　１．６７５−１．４５（ｍ、２Ｈ）。 ｔ、２Ｈ（ｔ、３）１）、０．１１８９（ｔ、３）１）。 Ｆ　Ａ　１３−ＭＳ　：　ａｌｅ、Ｂ’８Ｂ、　［ｉ９０．６９２　（Ｍａｌ） 。 工程Ｃ：５．７−シメチルー２−エチル−３−［４−（（１−カルボキシ−１− （２，５−ジブロモ−３，４−ジメトキシフェニル））メトキシ）−３−プロピ ルフェニルコメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂｌ　ピリジンの調製実施例１ ９の工程Ｅに記載のエステル加水分解のための一般的方法を用いて、工程Ｂの生 成物を７２％の収隼で標神化合物に転換した。 ’ＨＮ　ＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ　ＣＩ　ａ　、ｐｐｌ）　：δ７．２５（ｂ ｒ　ｓ。 ＬＨ）、　６．９７（ｓ、、ＬＨ）、　６．９４（ｓ、ＩＨ）、、　６．８２（ ｂｒ　ｓ、ＬＨ＞、　８．６８（ｂｒ　ｓ。 ＩＨ）、　５．４１（ｓ、３Ｈ）、　３．８０（ｓ、３Ｈ）、　３．７８（ｓ、 ３Ｈ）、　２．８０（ａ、２Ｈ）。 ２．５８（ｓ、３Ｈ）、　２．５６（ｓ、３Ｈ）、　２．２２（ｍ、２Ｈ）、　 １．８−１．４５（ｍ、２Ｈ）、　１．２５（ｔ、３Ｈ）、　（ｉＪ４（ｔ、３ ）１）。 ＦＡＢ−ＭＳ　：１１０６７５　（Ｍａｌ）。 実施例５０ ３−［４−（（１−カルボキシ−１−（３，４−ジメトキシフェニル））メトキ シ）−３−プロピルフェニルコメチル−５，７−シメチルー２−エチル−３Ｈ− イミダゾ［４，５−ｂコピリジン至１し一１上Ｚとシヒｈ王二Ｖ≦仁（１）二重 性もり」乏−１−（３，４−ジメトキシフェニル））メトキシ）−３−プロピル フェニル］メチルー３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂｌ　ピリジンの調製メタノール 中に工程Ａの生成物６３Ｂ　（０，０９ｓＩＩｏｌ）を溶解させた溶液に塩化パ ラジウム５ｍｇおよびホウ水素化ナトリウム２０１１ｇを添加し、その混合物を 室温で２時間撹拌した。その反応混合物をｉｎ　ｖａｃｕｏで蒸発させ、その残 留物を５０％酢酸エチル／ヘキサンを用いて溶離させたシリカデル・フラーツシ ュ・クロマトグラフィー・カラム上で精製し、２２Ｂ　（４５％）の標題化合物 を得た。 ’ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ　ＣＩ　ａ　、　ｐｐｍ）：　δ　７．ロア（ ｓ、ＩＨ）。 ７．０４（ｄ、ＬＨ，８，１３）１ｚ）、　６．９７（ｓ、ＬＨ）、　６．ｌ１ ５（ｓ、ＩＨ）、　６．８５（ｄ、ｌＨ）。 １１ｉ、７８（ｄｄ、ＩＨ）、　６．５７（ｄ、ＬＨ）、　５．４８（ｓ、ＬＨ ）、　５．３３（ｓ、ＬＨ）、　３．１１６（Ｓ。 ３）り、　３．８５（ｓ、３Ｈ）、　３．８５（ｓ、３Ｈ）、　２．７５（ｑ、 ２Ｈ，７，５２Ｈｚ）、　２．５９（ｓ、３８）、２．５ｆｔ（ｓ、３Ｈ）、２ ．６５−２．５（鑵、２）１）、１．７２−１．４７（■、２Ｈ）。 １．２５２（ｔ、３）１．７．６９　Ｈｚ）、’０．８９（ｔ、３Ｈ，７，３４ ）１ｚ）。 Ｆ　Ａ　Ｂ−ＭＳ　：　ａｌｅ　５３２　（Ｍａｌ）。 工程Ｂ：５．７−シメチルー２−エチル３−［４−（（１−カルボキシ−１−（ ３，４−ジメトキシフェニル））メトキシ）−３−プロピルフェニルコメチル− ３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂｌ　ピリジンの調製実施例１９の工程Ｅに記載のエ ステル加水分解のための一般的方法を用いて、工程Ａの生成物を９０％の収率で 標題化合物に転換した。 ’ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、　ＣＤＣ１３、ｐｐ麿）：　δ　７．２（ｓ、ＩＨ ）。 ７．１４（ｄ、ｌＨ）、６．９１１（ｓ、ｌＨ）、６Ｊ４（ｄ、１）ｌ）、６． ８２（ｓ、ＩＨ）、６．７４（ｄ。 ｔＨ）、　６．６５（ｄ、ＩＨ）、　５．５（ｓ、ＩＨ）、　５．３（ＡＢｑ、 ２１１）、３．８６（ｓ、３Ｈ）−３，８４（ｓ、３Ｈ）、　２．６２（Ｑ、２ Ｈ）、　２．７−２．−５５（１１，２Ｈ）−、２，５２（ｓ、３Ｈ）、　２． ３９（ｓ、３Ｈ）、　１．７−１．４７（ｇ、２Ｈ）、　１．２２（ｔ、３）１ ）、０．８９（ｔ、３Ｈ）。 Ｆ　Ａ　Ｂ　−ＭＳ　：　ａｌｅ　５１ｇ　（Ｍａｌ）　。 実施例５１ ３−［４−（（＋−カルボキシ−１−フェニル）メトキシ）−３，５−ジプロピ ルフェニルコメチル−５，７−シメチルー２−エチル−３１１−イミダゾ［４， ５−ｂｌ　ピリジン 工程Ａ：３−（２−プロペン−１−イル）−４−（−２−プロペン−■−イロキ シ）安息香酸メチルの調製 ３．０４ｇ　（１５，８−一０１）の４−ヒドロキシ−３−プロペニル安息香酸 メチル（実施例４２、工程Ｂ）の溶液をアセトン中に溶解させた無水炭酸カリウ ム（４，３７ｇ、２当量）および臭化アリル（３，５ｍｌ、２．５当量）を用い て一晩生還流させた。その混合物をセライトを通して濾過し、濾塊をアセトンお よびジクロロメタンを用いて洗浄した。溶媒を除去した後、生じた油を高真空下 で蒸留し、３．２ｇ　（８７％）の標題化合物を得た。 ｌＨＮＭＲ（４００Ｍｌ（ｚ、　ＣＤＣＩ３．　ｐｐｍ）：δ７．８７（ｄｄ。 ＩＨ）、　７．８３（ｄ、ＬＨ）、　６．８３（ｄ、１８）、　６．０７−５． ９２（ｍ、２Ｈ）、　５．４１（ｄｄ。 ＩＨ）、　５．２７（ｄｄ、ＩＨ）、　５．０７（ｄｄ、ＬＨ）、　′５：０５ （ｄｄ、ＬＨ）、　４．５８（ｄ、２Ｈ）。 ３．８３（ｓ、３Ｈ）、　３．４（ｄ、２Ｈ）。 工程Ｂ：４−ヒドロキシー３．５−ジ（２−プロペン−１−イル）安息香酸メチ ル 工程Ａの生成物（３，２ｇ、　１３．Ｉ１ｍ麿ｏｆ）を触媒量（１０ｍｇ）のＢ ＨＴが存在する１、２−ジクロロベンゼン中で３日間還流させた。 ヘキサンおよびその後にヘキサン中に溶解させた１０％および２０％酢酸エチル を用いての混合物のフラッシュ・カラム・クロマトグラフィーによって３．１ｇ 　（９７％）の標題化合物を得た。 ’ＨＮＭＲ（２００ＭＩＩｚ、　ＣＤ　ＣＩ　３．９ｐｌ）　：δ７．７３（Ｓ 、２Ｈ）　。 ６．１２−５．９２（ｍ、２）１）、　５．６３（ｓ、ＩＨ）、　５．２１（ｄ ｄ、２Ｈ）、　５．１５（ｄｄ、２Ｈ）。 ３．８７（ｓ、３Ｈ）、　３．４３（ｄｄ、４Ｈ）。 ＦＡＢ−ＭＳ　二ａｌｅ　２３２　（Ｍａｌ）　。 工程Ｃ：４−テルト−ブチルジメチルシリルオキシ−３，５−ジ（２−プロペン −１−イル）安息香酸メチルの調製工程Ｂの生成物（３，１ｇ　、　１３．３６ ｓ−ｏｌ）をテルト−ブチルジメチル塩化シリル（２，２２ｇ％　１．１　ｅｑ ｕｉｐ）、トリエチルアミン（３ｍｌ）およびジクロロメタン中に溶解させたＤ ＭＡＰ（０，１当量）を用いて一晩かけて処理した。その混合物を濃縮し、５％ および１０’ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、　ＣＤＣ１３，ｐｐｍ）　：δ７．７２ （Ｓ、２Ｈ）　。 １１．０２−５．３０（ｓ、２Ｈ）、　５．１２（ｄｄ、２Ｈ）、　５．０７（ ｄｄ、２Ｈ）、　３．ｌ１６（ｓ、３Ｈ）。 ３．３８（ｄｄ、４Ｈ，７Ｈｚ）、　１．０２（ｓ、９Ｈ）、　０．２１（ｓ、 ６Ｈ）。 工程Ｄ：４−テルトーブチルジメチルシリルオキシ−３，５−ジプロピル安息香 酸メチルの調製 ５％Ｒｈ／Ｃ（０，２５ｇ）を含有する２５０ｍ１のエタノール中に工程Ｃの生 成物５．０ｇ　（１４，４５ｍｍｏｌ）を溶解させた溶液を４０ｐｓｉの水素大 気下で振り混ぜた。還元が完了後、その混合物をセライトを通して濾過し、濾塊 をメタノールおよびジクロロメタンを用いて洗浄した。溶媒を除去した後、標題 化合物４．５５ｇ　（９０％）を得た。 ’ＨＮ　Ｍ　Ｒ（２００ＭＨｚ−ＣＤ　Ｃ１ｓ　、　ｐｐｍ）　：　δ　７．６ ８（ｓ、２Ｈ）。 ３．８４（ｓ、３Ｈ）、　２．５４（ｄｄ、４Ｈ，７，９Ｌ　Ｈ２，７，４１Ｈ ２）、　１．５６（ｓｅｘｔｅｔ。 ４Ｂ）、　０．９１１（ｓ、９Ｈ）、　０．８９９（ｔ、６Ｈ）、　０．１８＜ ｓ、６Ｈ）。 工程Ｅ：４−テルトーブチルジメチルシリルオキシー３，５−ジブロビルベンジ ノアルールの調製 工程りの生成物の溶液に水素化リチウムアルミニウム（ＴＦＩＦ中に溶解させた ＩＭ溶＃ｔ９　＄１）を０℃で注意深く添加し、その混合物を一晩生撹拌した。 酢酸ニーチルをその混合物に添加し、０℃まで冷却し、冷たいＩＮのＭＣＩで処 理した。有機相の分離後、酢酸エチル−エーテル−ジクロロメタンの混合物を用 いて水相を抽出した。二の結合有機抽出物を乾燥させ、ａ縮した。濃縮した材料 を２０９６酢酸エチル／ヘキサンを用いてフラッシュ・カラム・クロマトグラフ ィーにより精製し、４．２ｇ（９２％）の標題化合物を得た。− ＩＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、　ＣＤＣ１３，ｐｐｍ）：δ６．９５（ｓ、２Ｈ） 　。 ４．５４（ｓ、２Ｈ）、　２．５２（ｃｌｄ、４Ｈ）、　１．５５（ｓｅｘｔｅ ｔ、　４Ｈ）、　０．９９（ｓ、９Ｈ）。 ０．９０（ｔ、６Ｈ）、　０．１６（ｓ、８Ｈ）。 ）　工程Ｆ：５．７−シメチルー２−エチル３−［４−テルト−ブチルジメチル シリルオキシ−３，５−ジプロピルフェニルコメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５ −ｂｌ　ピリジンの調製 ４０１のＴＨＦ中に４．２ｇ　（１３，０ｓ＊ｏｌ）の工程Ｅの生成物、２．５ ｇ　（１４，０ｓ＊ｏｌ）の５．７−シメチルー２−エチルイミダゾ［４，５− ｂｌ　ピリジン（実施例２４、工程Ｃ）および５．８２ｇ　（２０，０ｇｍｏｌ ）のトリフェニルホスフィンを溶解させた溶液にアゾジカルボン酸ジエチルを３ ４９６ｇ　（２０，０ｇｍｏｌ）を添加し、その混合物を１時間撹拌した。反応 混合物をその後ｆｎ　ｖａｃｕｏで濃縮し、残留油を２５−４０％酢酸エチル／ ヘキサンを用いて溶離させたシリカゲル・フラッシュ・クロマトグラフィー・カ ラム上で精製し、５ｇ（８０％）の標題化合物を得た。 ’ｆｉ　、Ｎ　Ｍ　Ｒ（４００ＭＨｚ、ＣＤ　ＣＣ３−ｐｐｍ）　：　６　８． ８４（ｓ、ＩＨン。 ６．７１（ｓ、２Ｈ）、　５．２９（ｓ、２Ｈ，）、　２．７５（Ｑ、２Ｈ）、 ２．５７（ｓ、３Ｈ）、　２．５５（ｓ。 ３Ｈ）、　２．４（ｄｄ、４Ｈ）、　１．４２（ｓｅｘｔｅｔ、　４１１）、　 １．２７（ｔ、３Ｈ）＝　０．９４（ｓ。 ９）り、　０．８（ｔ、６Ｈ）、　０．１０（ｓ、６Ｈ）。 工程Ｇ：５．７−シメチルー２−エチル３−Ｃ４−ヒドロキシ−３，５−ジプロ ピルフェニルコメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂｌ　ピリジンの調！ ＴＨＦ中に工程Ｆの生成物５．０　ｇ　（ｌｏ、４４ｍ１ｏｌ）を溶解させた溶 液をフッ化テトラブチルアンモニウム（１，２当量、ＴＨＦに溶解させた１Ｍ溶 液）を用いて一晩かけて処理した。ＴＨＦをｉｎ　ｖａｃｕｏで除去し、残留物 を溶媒として３（１−５０％酢酸エチル／ヘキサンを用いてフラッジュ・クロマ トグラフィーにかけ、３．３５ｇ　（８８％）の標題化合物を得た。 ｌＨＮＭＲ（４００）ｌ）Ｉｚ、　ＣＤＣ１３，ｐｐｍ）：δ６．８６　（ｓ　 、１）１）　−１３，８１（ｓ、１）１）、　６．７３（ｓ、、２Ｈ）、　５． ３７（ｓ、ＬＨ）、　５．３０（ｓ、２Ｈ）、　２．７６（ｑ。 ２）１）、　２．８（ｓ、３）１）、　２．５６（ｓ、３Ｈ）、　ｆ、４’４（ ｄｄ、４Ｈ）、　１．５２（ｓｅｘｔｅｔ。 ４Ｈ）、　４．２３（ｔ、３Ｈ）、　ｏ、８ｇ（ｔ、ｅｏ）。 工程Ｈ：５．７−シメチルー２−エチル３−［４−（（１−カルボメトキシ−１ −フェニル）メトキシ）−３，５−ジプロピルフェニルコメチル−３Ｈ−イミダ ゾ［４，５−ｂ］ピリジンの調製実施例３０の工程Ａに記載のフェノールをアル キル化のためのに２ＣＯ３／アセトン条件を用いて、工程Ｇの生成物を２−ブロ モフェニル酢酸メチルを用いてアルキル化した。標準的な作業およびフラッシュ ・クロマトグラフィーによる精製によって９６１ＨＮ　Ｍ　Ｒ（，４００ＭＨｚ 、ＣＤ　９１３　、ｐ−ｐｍ）　：δ７．４４−７．４２（ｍ、２Ｈ）、　７． ３７−７．３１（ｍ、３Ｈ）、　６Ｊ８（ｓ、ＩＨ）、　６．７４（ｓ、２ｔ（ ）、　５．３８（Ｓ、、ＩＨ）、　５．３３（ｓ、、２Ｈ）、　３．７（ｓ、３ Ｈ）、　２．８０（ｑ、２Ｈ）、　２．６２（、ｓ、３Ｈ）ヲ、５７（ｓ、３８ ）、　２．３１１１（ｄｄ、２Ｈ）、　２．３−２．、ｊ５＋（ｓ、２Ｈ）、　 １．５５−１．４７（ｓ、２Ｈ）。 ｉ、４６−ＬＪ７（−，２Ｈ＞、　１．３ｓ（ｔ、３Ｈ）、　ｏ、ｇｅ（ｔ、３ Ｈ）、　ｏ、７２（ｔ、ｓＨ）。 ＦＡＢ−ＭＳ　：ｍ／ｅ　５１４　（Ｍａｌ）。 方法を用いて、工程Ｈの生成物を１０％の収率で標題化合物に転換した。 ’ＨＮＭＲ（４（ｌＯＭＨｚ、　ＣＤＣ１３，ｐｐｍ）：δ７．４７−７．３４ （ｉ、２）１）、　７．３３−７．２２（ｍ、３Ｈ）、　６．９２（ｓ、ＬＨ） 、　６．６９（ｓ、２Ｈ）、　５．３５（ｂｒｓ、３Ｈ）、　２．７８（Ｑ、２ ．８）、　２．５Ｂｓ、３）１）、　２．５５（ｓ、３Ｈ）、、　２．８２７２ ．．２５（７゜４Ｈ）、　１．４５−１．２８（、ｓ、４１（）、　１．２．（ 、ｔ、３Ｈ）、　０．７（ｔＪＨ）。 ３−［４−（（１−カルボキシ−１−（２−メトキシフェニル））メトキシ）− ３，５−ジプロピルフェニルコメチル−５，７−シメチルー２−エチル−３Ｈ− イミダゾ［４，５−ｂｌ　ビリジン工程Ａ　：　ａ−Ｃ４−＜＜１−カルボメト キシ−１−（２−メトキンフェニル））メトキシ）−３，５−ジプロピルフェニ ルコメチル−５，７−シメチルー２−エチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂｌ　 ピリジンの調製実施例３０の工程へに記載のフェノールをアルキル化のためのに ２Ｃ０３／アセトン条件を用いて、工程Ｇの生成物を２−ブロモ（２°−メトキ シ）フェニル酢酸メチルを用いてアルキル化した。 標準的な作業およびフラッシュ・クロマトグラフィーによる精製によって標題化 合物を得た。 ’ＨＮＭＲ（４ＱＯＨＨｚ、　ＣＤ　Ｃ−１３，ｐｐｍ）　＋６７．６２（ｄｄ 、ＩＨ。 Ｊ−２，１，１，９Ｈｚ）、　７．４０（ｄｄ、１）ｌ）、　７．３０（ｄｄ、 ＩＨ）、　８．８［ｉ（ｓ、ＬＨ）。 ６、フ２（ｓ、２）１）、６．７０（ｄｄ、ＬＨ）、５．３７（ｓ）、５．３５ （ｓ）、５．３２（ｓ、２Ｈ）。 ３．８９（ｓ、３Ｈ）、　３．６１１（ｓ、３Ｈ）、　２．７４（ｑ、２Ｈ，Ｊ −７，５Ｈｚ＞、　２．６１（ｓ。 ３８）、　２．５６（ｓ、３）１）、　２．３４−２．１９（ａ、４Ｈ）、　１ ．５０−１．２９（ｍ、４Ｈ）、　１．２３（ｔ、３Ｈ，７，５４Ｈｚ）、　０ ．７４（ｔ、６Ｈ，Ｊ−７４Ｈｚ）。 Ｆ　Ａ　Ｂ　−Ｍ　Ｓ　：　ｓ／ｅ　５４４　（Ｍａｌ）。 工程Ｂ：３−［４〜（（１−カルボキシ−１−（２−メトキシフェニル））メト キシ）−３，５−ジプロピルフェニルコメチル−５，７−シメチルー２−エチル −３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂｌ　ピリジンの調製実施例１９の工程Ｅに記載の エステル加水分解のための一般的方法を用いて、工程Ａの生成物７７％の収率で 標題化合物に転換した。 ＩＨＮＭＲ（４ＱＯＨＨｚ、　ＣＤＣＩ３．　ｐｐｍ）　：δ７．７２−７．６ ６（ｍ）、　７．５５（ｂｒ　ｓ、ＩＨ）、　７．５２−７．４８（ｉ）、　７ ．３５（ｄｄ、ｌＨ）、　６．８６（ｓ。 ＬＨ）、　８．７２（ｓ、２）１）、　６．６９（ｄｄ、ＩＨ）、　５．３８（ ｓ、ＬＨ）、　５．３０（ＡＢｑ、２Ｈ）。 ３．６４（ｓ、３Ｈ）、　２．７６（ｑ、２Ｈ，７，６Ｈｚ）、　２．５５（ｓ 、３Ｈ）、　２．５２（ｓ、３Ｈ）。 ２．２１１（ｇ＋、４Ｈ）、　１．５０〜１．１８（ｍ、４Ｈ）、１．１３（ｔ 、３１（）、　０．７４（ｔ、８Ｈ）。 ３−［４−（（１−カルボキシ−１−（２，５−ジブロモ−３，４−ジメトキシ フェニル））メトキシ）−３，５−プロピルフェニルチルー２−エチル−３Ｈ− イミダゾ［４．５−ｂｌ　ビリジン工程Ａ　：　３−（４−（（１−カルボメト キシ−１−（２．５−ジブロモ−３．４−ジメトキシフェニル））メトキシ）− ３．５−プロピルフェニルコメチル−５．７−シメチルー２−エチル−３Ｈ−イ ミダゾ［４．５−ｂｌ　ピリジンの調実施例３０の工程Ａに記載のフェノールを アルキル化のためのＫ　２　Ｃ　Ｏ　ｓ　／アセトン条件を用いて、工程Ｇの生 成物を２．２’。 ５″−トリブロモ−３°，４°−ジメトキシフェニル酢酸メチル（工程Ａ実施例 　）を用いてアルキル化した。標準的な作業およびフラッシュ・クロマトグラフ ィーによる精製によって６０％の収率でｍｓ化合物を傳た。 ｌＨ　ＮＭＲ　（４ＱＯＨＨｚ，　ＣＤＣ　Ｉ３．　９ｐｍ）：δ７．３Ｂ（Ｓ ．ｌＢ）。 ６、１１９（Ｓ．ＬＨ）、　６．７５（Ｓ．２）１）、　５．５５（５．１）１ ）、　５．３４（ＡＢＱ．２）［）、　３４８（ｓ．３）１）、　３．８４（ｓ ．３Ｈ）、　３．６９（ｓ，３Ｈ）、　２．７８（ｑ．２Ｈ）、　２．６２（ｓ ．３Ｈ）。 ２、４１−２．２０（ｓ．４Ｈ）、１．４５−１．３２（ａ．４Ｂ）、０．８５ （ｔ．３Ｈ）、０．７４（ｔ．ＢＨ）。 Ｆ　Ａ　Ｂ　−　Ｍ　Ｓ　：　ｍ／ｅ　７３２　（Ｍａｌ）。 工程Ｂ　＋　３−［４−（（１−カルボキシ−１”（２．５−ジブロモ−３．４ −ジメトキシフェニル））メトキシ）−３．５−ジプロピルフェニルコメチル− ５，７−シメチルー２−エチル−３Ｈ−イミダゾ［４．５−ｂｌ　ピリジンの調 製 実施例１９の工程Ｅに記載のエステル加水分解のための一般的方法を用いて、工 ｔｉ２Ａの生成物を標題化合物に転換した。 ’　Ｈ　Ｎ　Ｍ　Ｒ　（　４ＱＯＨＨｚ−　Ｃ　Ｄ　ｓｏ　ＯＤ．ｐｐｍ）：　 δ　７．４５（ｂｒ　ｓ。 １Ｍ）、　７．Ｏｌ（ｓ．ｌＨ）、　［ｉ．７５（ｓ．２Ｈ）、　５．５１（ｓ ．ＬＨ）、　５．４４（ＡＢｑ．２Ｈ）。 ３、８８（ｓ．３Ｈ）、　３．７８（ｓ．３Ｈ）、　３．３４（ｓ．３Ｈ）、　 ２．８２（Ｑ．　Ｊ＝７．５　Ｈｚ。 ２Ｈ）、２．５９（ｓ，３）１）、２．５７（ｓ．３）１）、２．２４−２．４ ０（ｍ．４Ｈ）、１．３８−１．５２（ｓ，２）１）、１．２番−１．２８（ｓ ，２Ｂ）、１．２０（ｔ，　Ｊ＝７．５　Ｈｚ．３Ｈ）、０．７４（ｔ。 Ｊ−７．５　Ｈｚ，８８）。 ＦＡＢ−ＭＳ　：　ｓ／ｅ　７１１　（Ｍａｌ）。 実施例５４ ３−［４−Ｎ−＜（１−カルボキシ−ｌ−フェニル）メチル）−Ｎ−メチルアミ ノフェニルコメチル−５．７−シメチルー２−エチル−３１１−イミダゾ［４． ５−ｂｌピリジン 工程Ａ：５．７ーシメチルー２ーエチル−３−（４−ニトロフェニル）メチル− ３Ｈ−イミダゾ［４．５−ｂｌ　ピリジンの調製室温のＮ２大気下で３（１＋＋ ＩのＤＭ−Ｆ中に５．７−シメチルー２−エチルイミダゾ［４．５−ｂｌ　ピリ ジン５．０ｇ　（２Ｌ６ｓｓｏｌ、１．０当ｊｌ）を溶解させた溶液にＮａＨの ６０％油分散液１．３７ｍｇ　（３４．３ｇｓｏｌ、１、２当量）を添加した。 ５分間撹拌した後、ｐ−ニトロ−臭化ベンジル８．６４ｇ　（４０．０−一０１ 、１．４当量）を添加した。暗褐色の混合物を室温のＮ２のブランケット下で２ 時間撹拌した。その混合物をＩＬのＣＨ，、ＣＩ２を用いて希釈し、ＳＯＯｓｌ のＮ２０と５００＊ｌの飽和水性ＮａＣＩを用いて洗浄した。有機相をＭｇＳＯ ４を用いて乾燥させ、黄色油に濃縮した。その油を５０％酢酸エチル／ヘキサン を用いてフラッシュ・クロマトグラフィー・カラムにかけた。フラクションを含 有する生成物を結合し、黄色油に濃縮し、これを放置すると結晶化し、６．ｇｌ ｇ（７Ｂ、８％）の標題化合物を得た。 ’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＣＤＣｌ　３　、ｐｐ−）：　δ　８．１５（ｄ 、２Ｂ）。 ７．２７（ｄ、２）１）、　６．９２（ｓ、１）Ｉ）、　５．５５（ｓ、２）１ ）、　２．７７（ｑ、２Ｈ）、　２．６４（ｓ。 ３）１）、　２．５７（ｓ、３Ｈ）、　１．３２（Ｌ、３）１）。 Ｆ　Ａ　Ｂ　−Ｍ　Ｓ　：　ａｌｅ　３２５　（Ｍａｌ）　。 工程Ｂ：５．７−シメチルー２−エチル−３−（４−アミノフェニル）メチル− ３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］　ピリジンのＲ製高圧反応管中の７５−１のメタ ノール中にｆｉ、１１　ｇ　（２ｊ、Ｏｍｍｏｌ）の工程Ａの生成物を溶解させ た溶液に５％パラジウム／炭素０．３ｇを添加した。生じた懸濁液をＨ２を用い て４１ｐｓｌ　Ｉこ加圧し、２時間振り混ぜた。その溶液をセライト・パッドを 通して濾過し、濾塊を灰緑色の坤に濃縮し、放置すると結晶化した。この祖材料 を５０％酢酸エチル／ヘキサンおよび３％メタノール／酢酸エチルを用いてフラ ッシュ・クロマトグラフィー・カラムにかけて５．０ｇ　（８５％）の標題化合 物を得た。 ”　ＨＮＭＲ（３（１０Ｍ）１ｚ、　ＣＤ３０Ｄ、ｐｐｍ＞：　６　６．８５（ ｓ、ＬＨ）。 ６ＪＯ（ｄ、２Ｎ）、　８．５２（ｄ、２Ｈ）、　５．２６（ｓ、２Ｈ）、　２ ．７２（ｑ、２Ｈ）、　２．４９（ｓ、３）１）、　２．４９（ｓ、８）１）、 　１．１２（ｔ、３Ｎ）。 Ｆ　Ａ　Ｂ　−Ｍ　Ｓ　：　ａｌｅ　２８１　（Ｍａｌ）。 工程Ｃ：５．７−シメチルー２−エチル−３−（４−Ｎ−（テルト−ブチルオキ シカルボニル）アミノフェニル）メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］　ピリ ジンの調製 ２０ｓ１７）ＣＨＣ１中ニ工程Ｂ（７）生成物１．（Ｉｇ　（３，５７ａａｏｌ ）を溶解させた溶液に、トリエチルアミン０．７５ｍ１　（５，３６ｇ５ｏｌ、 １．５当量）およびジ−テルト−ジカルボン酸ブチルＬ、２３１１（５，３８− ｍｏｌ、１．５当ｊｌ）を添加Ｃだ。生じた溶液を１８時間撹拌した。その生成 物はその時間終了後に結晶化した。その懸濁液を５００ｍ１のＣＨ２Ｃｌ　２を 用いて希釈しくこれが生成物の溶解を促進した）　、ｐＨ９としくＮａ０Ｈ）、 ２００ｍ１のＨ２Ｏを用いて洗浄した。冑機相をＮａ２ＳＯ４を用いて乾燥させ 、濾過し、淡黄色の油に濃縮した。その油を５０％酢酸エチル／ヘキサンを用い てフラッシュ・クロマトグラフィー・にかけ、４５０１ｇの白色粉末の標題化合 物が得られた。 ＩＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＣＤＣＩ３．１１１）Ｉｆｌ）　：δ７．２Ｂ（ ｄ、２Ｈ）。 ７．０４（ｄ、２８）、６Ｊ９（ｓ、ＬＨ）、６．８３（ｂｒ　ｓ、Ｉ）ｉ）、 ５Ｊ９（ｓ、２Ｈ）、２．７７（ｑ、２Ｈ）、２．６２（ｓ’、３）ｉ）、２． ５９（ｓ、３Ｈ）、１．’４９（ｓ、’９Ｈ）、、１．２９（ｔ、３Ｈ）。 Ｆ　Ａ　Ｂ　−Ｍ　Ｓ　：　ｌｌ１ｅ　ｓｇｔ　（Ｍａｌ）。 Ｎ−ＢＯＣ防護アミン類のアルキル化のための一般的方法工程り：５．７−シメ チルー２−エチル−３−（４−Ｎ−（テルト−ブチルオキシカルボニル）−Ｎ− メチルアミノフェニル）メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］　ピリジンの調 製 ４−１のＤＭＦ中に工程Ｃの生成物１００ａ＋ｇを溶解させた溶液にＮａＨの６ ０％油分散液１６ｍｇ　（０，３７ａａｏｌ、１．５当量）を添加した。 その混合物を水素発生が停止するまで５分間撹拌し、その後３２．８膳１　（７ ３，８■ｇ、０．５２ｍ５ｏｌ、２．−６当釦のヨウ化メチルを添加した。蔓の 溶液をその後１８時間撹拌した。過度のＮａＨをメタノールを用いて抑制し、そ の後すべての揮発性物質をｉｎ　ｖａｃｕ。 で除去した。結果と“して生じた褐色の油を５０％酢酸エチル／ヘキサンを用い て溶離させたシリカゲル・フラッシュ・クロマトグラフィー・カラム上で精製し た。生成物のフラクションを結合し、濃縮すると淡黄色消か得られたので、これ を次の工程で直接使用した。 ＩＨＮＭＲ（４００Ｍｌｌｚ、　ＣＤ　Ｃｌ　３．　ｐｐｍ）　＋６７−１２（ ｄ、２Ｈ）　。 ＦＡＢ−ＭＳ　：　ｔａｌｅ　３９５　（Ｍａｌ）。 Ｎ−ＢＯＣアミン類の防護除去のための一般的方法２０１のＣＨ２Ｃｌ。中に工 程りの生成物を溶解させ、２．０１のＴＦＡを添加した。その溶液を３時間撹拌 した。揮発性物質をｉｎ、ｖａｃｕｏで除去し、生じた化合物をメタノール中に 溶解させた。過度のＴＦＡを中和するために２．０ｍｌの飽和水性Ｎ　ａ　ＨＣ Ｏａを添加しに０その後メタノールを濃縮し、トルエンを用いて共瑯によってＨ ２Ｏを除去した８化合物をＣＨＣ１Ｂ中に取り、過度のＮ　ａ　ＨＣＯ３をセラ イト・パッドを通して濾過して除去した。その溶液を濃縮すると９ｍｇ　（９４ ９６）の淡黄色の油が得られｔ；。 １ＨＮＭＲＣ４０Ｃ４０Ｏ，ＣＤＣＩ　３　、　９９ｍ”）　：　６　８．９７ （ｄ、２Ｈ）。 ８．８５（ｓ、ＩＨ）、　８．４ｇ（ｄ、２１１）、　５．３２（ｓ、２Ｈ）、 　３．７３（ｂｒ　ｓ、３Ｈ）、　２．７９（ｑ、２８）、　２．７８（ｓ、３ Ｈ）、　２．６１（ｓ、３Ｈｊ、　２．５９（ｓ、３Ｈ）、　ｔ、２ｇ（ｔ、３ Ｈ）。 フェニルアミノフェニル酢酸合成のための一般的方法工程Ｄ　：　３−［４−Ｎ −（（１−カルボメトキシ−１−フェニル）メチル）−トメチルアミノフェニル コメチル−５，７−シメチルー２−エチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂｌ　ピ リジンの調製２．０１のＤＭＦ中に工程Ｅの生成物７２．３ｍｇ　（０，２５ｓ ｉｏｌ）を溶解させた溶液にＮａＨの６０％油分散液１５ｍｇ　（０，３７ｇｍ ｏｌ、１．５当量）を添加し、反応混合物を室温で撹拌した。水素発生が停止後 、２−ブロモフェニル酢酸メチル９５．５ｍｌ　（９，４９層履ｏ１．　２．０ 当量）を添加した。その結果生じた溶液を室温Ｎ２大気下で８０時間撹拌した。 過度のＮａＨをメタノールを用いて抑制し、揮発性物質ををｉｎ　ｖａｃｕｏで 除去した。それで生じた油を５０％酢酸エチル／ヘキサンを用いて溶離させたシ リカゲル・フラッシュ・クロマトグラフィー・カラム上で精製し、淡黄色消の標 題化合物８０．７１ｇ（７３％）を得た。 ’ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、　ＣＤ　Ｃ１３−ｐｐｍ）　：δ７．２９−７．３ ８（＊、３Ｈ）、　７．２２（ｄ、２Ｈ）、　７．０５（ｄ、２Ｈ）、　６．８ ７（ｓ、１ｌｌ）、　８．７４（ｄ、２Ｈ）。 ５．８９（Ｓ、ＬＨ＞、　５．３６（Ｓ、２＋＋）、　３．７４（Ｓ、３Ｈ）、 　２．８２（ｑ、２Ｈ）、　２．７３（ｓ。 ３Ｈ）、　２．６１（ｓ、３Ｈ）、　２．５９（５，３）り、　１．５１（ｔ、 ３Ｈ）Ｆ　Ａ　Ｂ　−Ｍ　Ｓ　：　ａｌｅ　４４３　（Ｍａｌ）。 工程Ｇ　：　３−［４−（（１−カルボキシ−１−フェニル）メチル）−Ｎ−メ チ３．０１のメタノール中に工程Ｆの生成物を溶解させた溶液に３．０ｍｌの３ ＮのＮａＯＨを添加し、その溶液を７日間撹拌した。 メタノールをｉｎ　ｖａｃｕｏで除去し、トルエンを用いての共沸蒸留によりＨ Ｏを除去した。生成物をＣＨＣｌ３中に取り出し、過度のＮａＯＨをセライト・ パッドを通して濾過した。 ＣＨＣｌ　を濃縮し、その結果として生じた油をＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ ０Ｈ（１１０二２０：２）　＜７）溶液を用いて展開した２０Ｃ■Ｘ　２０ｃｓ 　ｘ　５００麿−のシリカゲル予＊ＴＬＣプレート上で精製した。その生成物を １００１の１０％メタノール／　ＣＨＣ，１ｓを用いてシリカゲルから抽出した 。その溶液を濃縮し、結果として生じた油をエーテルを用いて摩砕し、６１ｍｇ 　（７８，２％）の白色粉末の標題化合物を害た。 ’ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、　ＣＤＣ１３，１）Ｉ）＠）：δ７．００（Ｓ、５ Ｈ）。 ６．７７（ｓ、ＩＨ）、　６．７０（ｄ、２Ｈ）、　６．４３（ｄ、２Ｈ）、　 ５．１５（ｓ、ｌＨ）、　５．１２（ｓ。 ２Ｈ）、　２．６８（Ｑ、２Ｈ）、　２．５７（ｓ、３１１）、　２．４０（ｓ 、６Ｈ）、　１．２０（ｔ、３Ｈ）。 ＦＡＢ−ＭＳ　：ａｌｅ　４２９　（Ｍａｌ）。 実施例５５ ｇと５旦ゴ些ヱムと辷二祉」ムムシ±ｔと本二Ｅ／７五ヨ吐１ムと巨二Ｕヱと辷 王ム辷止土ンヱ［４，５−ｂ］ピリジン 」胚二」二乏ム翻ユニピ１士旦士工涙止二び１Ｌ駐互乞臼盈」≦１血二ヱニビュ と付Ａ」ビュダゾ［４，５−ｂ］ピリジンの調製 実施例５４の工程りに記載のＮ−ＢＯＣ防護防護アミノアルキル化のための一般 的方法を用いて、５．７−シメチル−２−二チル−３−（４−Ｎ−（テルト−ブ チルオキシカルボニル）アミノフェニル）メチル−３Ｈ−イミダゾ［：４．５− ｂｌ　ビワジン（実施例５４、工程Ｃ）をヨウ化エチルを用いてアルキル化゛し た。標準的な作業およびフラッシュ・クロマトグラフィーによる精製によって標 題化合物を得た。 ｌＨＮ　ＭＲ（３００Ｍ）ｌｚ、ＣＤ　Ｃ１ｇ　、　９Ｍ）　：　６７．０９（ Ｓ、４Ｈ）。 ８．９０（ｓ、ＬＨ）、５．４４（ｓ、２Ｈ）、３．６２（Ｑ、２Ｈ）、　２． ８０（Ｑ、２Ｈ）、　２．６４（ｓ。 ３Ｈ）、　２．５９（ｓ、３）１）、　１．４０（ｓ、９Ｈ）、　１．２８（ｔ 、３Ｈ）、　１．０９（ｔ、３Ｈ）。 Ｆ　Ａ　Ｂ　−Ｍ　Ｓ　：　ａｌｅ　４０９　（Ｍａｌ）’。 避υ二−ビョ１１と辷王ｉ肚封とＬビュニし郵止ニル）メチル−３トイミダゾ［ ４，５−ｂ］ピリジンの調製実施例５４の工程Ｅに記載のＮ−ＢＯＣアミン類の 防護除去のための一般方法を用いて、工程Ａの生成物を標題化合物に転換した。 ｌＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＣＤＣ１３，ｐｐｍ＞：６６．９７（ｄ、２Ｈ） 。 ６．８７（ｓ、ｌＨ）、　６．４９（ｄ、２８）、　３．１０（ｑ、２Ｈ）、　 ２．８０（ｑ、２Ｈ）、　２．６２（ｓ。 ３Ｈ）、　２．６０（ｓ、３）１）、　１．２９（ｔ、３Ｈ）、　１．２１（ｔ 、３１１）。 ＦＡＢ−ＭＳ　：ａｌｅ　３０８（Ｍａｌ）。 のための一般方法を用いて、工程Ｂの生成物を２−ブロモフェニル酢酸メチルを 用いてアルキル化した。標準的な作業とフラッシュ・クロマトグラフィーによる 精製によって標題化合物を得た。 ’ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、　ＣＤＣ１３、ｐｐｍ）：　δ　７．２４−７．４ ０（＠、５Ｈ）、　７．０５（ｄ、２Ｈ）、　６．８８（ｓ、ＬＨ＞、　６．７ ２（ｄ、２Ｈ）、　５．４９（ｓ、ＬＨ）。 ５．３７（ｓ、２Ｈ）、　４．７３（ｓ、３Ｈ）、　３．２８＜ｑ、２Ｈ）、　 ２．８３（ｑ、２Ｈ）、　２．６２（ｓ。 ３Ｈ）、２．６０　（ｌｓ、３Ｈ）、１．３Ｌ（ｔ、３Ｈ）、　０．８６（ｔ、 ３Ｈ）。 ＦＡＢ−ＭＳ　：　ａｌｅ　４５７　（Ｍａｌ）。 工程Ｄ　：　３−［４−Ｎ−（（１−カルボキシ−１−フェニル）メチル）−１ Ｊ−エチルアミノフェニルコメチル−５，７−シメチルー２−エチル−３Ｈ−イ ミダゾ［４，５−ｂコピリジンの７！Ｒ製実施例１９の工程Ｅに記載のエステル 加水分解のための一般的方法を用いて工程Ｃの生成物を標題化合物に転換した。 ｌＨＮ　Ｍ　Ｒ（４０１）ＭＨｚ−ＣＤ　Ｃｌ　３．ｐｐｌ）　：δ７．０５（ ｓ、５Ｈ）。 ６．７５（ｓ、ｌＨ）、　６．７２（ｄ、２１１）、　ｆｉ、４２（ｄ、２１１ ）、　５．２Ｌ（ｓ、１）ｌ）、　５．１４（ｓ。 ２Ｈ）、　３．１２（Ｑ、２１＋）、　２．７３（ｑ＝２８）、　２．５８（ｓ 、３Ｈ）、　２．３７（ｓ、３Ｈ）。 １．２４（ｔ、３Ｈ）。 ＦＡＢ　−ＭＳ　：ａｌｅ　４４３　（Ｍａｌ）。 実施例５６ ３−［４−Ｎ−（（１−カルボキシ−■−フェニル）メチル）−■−プロピルア ミノフェニル］メチル−５，７−シメチルー２−エチル−３Ｈ−イミダ工程Ａ： 　５．７−シメチルー２−エチル−３−（４−Ｎ−（テルト−ブチルオキシカル ボニル）−Ｎ−プロピルアミノフェニル）メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ ｌ　ピリジンの調製実施例５４の工程りに記載のＮ−ＢＯＣ防護アミノ類のアル キル化のための一般的方法を用いて、５，７−シメチルー２−エチル−３−（４ −Ｎ−（テルト−ブチルオキシカルボニル）アミノフェニル）メチル−３Ｈ−イ ミダゾ［４，５−ｂ］コピリジン実施例５４、工程Ｃ）を臭化プロピルを用いて アルキル化した。標準的な作業およびフラッシュ・クロマトグラフィーによる精 製によりて標題化合物を得た。 ’ＨＮＭＲ（３００ＭＩＩｚ、　ＣＤＣ１３，ｐｐｍ）：δ７．０９（ｓ、４Ｈ ）。 ６Ｊ９（ｓ、ＩＨ）、　５．４４（ｓ、２Ｈ）、　３．５２（ｔ、２Ｈ）、　２ ．７９（ｑ、２Ｈ）、　２．６３（ｓ。 ３Ｈ）、　２．５９（ｓ、３Ｈ）、　１．５０（ｓ、９Ｈ）、　１．４０（ｔ、 ９Ｈ）、　１．２８　（ｌｔ、３Ｈ）。 ０．８４（ｔ、３Ｈ）。 Ｆ　Ａ　Ｂ　−ＭＳ　：　ａｌｅ　４２３　（Ｍａｌ）　。 工程Ｂ：５．７−シメチルー２−エチル−３−（４−Ｎ−プロピルアミノフェニ ル）メチル−３１１−イミダゾ［４，５−ｂｌ　ピリジンの調製実施例５４の工 程Ｅに記載のＮ−ＢＯＣアミン類の防護除去のための一般方法を用いて、工程Ａ の生成物を標題化合物に転換した。 ’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ＝　ＣＤ　ＣＩ　３．９９−）　：δ６．ｇ７（ｄ、 ２Ｈ）−８，８８（ｓ、ＬＨ）、　６．４９（ｄ、２１１）、　５Ｊ３（ｓ、２ Ｈ）、　３．０２（ｔ、２Ｈ）、　２．８０（Ｑ。 ３Ｎ）、　２．６２（ｓ、３Ｈ）、２．６０　（ｌｓ、３Ｈ）、Ｌ、Ｓ（１（ｍ 、２）１）、　１．３０（ｔ、３Ｈ）。 ０．９８（ｔ、３Ｈ）。 ＦＡＢ−ＭＳ　：ａｌｅ　３２３　（Ｍａｌ）　。 工程Ｃ：　３−［４−Ｎ−（（１−カルボメトキシ−１−フェニル）メチル）− Ｎ−プロピルアミノフェニルコメチル−５，７−シメチルー２−エチル−３Ｈ− イミダゾ［４，５−ｂコピリジンの調製実施例５４の工程Ｆに記載のフェニルア ミノフェニル酢酸合成のための一般方法を用いて、工程Ｂの生成物を２−ブロモ フェニル酢酸メチルを用いてアルキル化した。標準的な作業およびフラッシュ・ クロマトグラフィーによる精製によって標題化合物を得た。 ’ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ−ＣＤ　Ｃ’ｌ　ａ　−ｐｐｍ）　：δ７．２２−７ ．３８（＊、５Ｈ）、　７．０４（ｄ、２Ｈ）、　６．８８（ｓ、ＩＨ）、　８ ．７０（ｄ、２Ｈ）、　５．４９（ｓ、ＬＨ）。 ５．３７（ｓ、２Ｈ）、　３．７２（

【、２Ｈ）、　２．８３（ｑ、２Ｈ）、　 ２．８２（ｓ、３Ｈ）、　２．６０（ｓ。 ３１１）、　１．４４（ｇ＋、２１１）、　１．３３（ｔ、　３Ｈ）、　０．８ ９（ｔ、３Ｈ）。 ＦＡＢ−ＭＳ　：ｉ／ｅ４７１　（Ｍａｌ）。 工程Ｄ’：　３−［４−Ｎ−（（１−カルボキシ−１−フェニル）メチル）−Ｎ −プロビルアミノフェニルゴメチル−６，７−シメチルー２−エチル−３Ｈ−イ ミダゾ［４，５−ｂｌピリジンの調製実施例１９の工程Ｅに記載のエステル加水 分解のための一般的方法を用いて工程Ｃの生成りを標題化合物に転換した。 ＩＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ　Ｃｌ　３　、Ｉ）ｐｌ）：　δ　７．２０（ ｂｒ　ｓ。 ２８）、　７．０６（ｂｒ　ｓ、３Ｈ）、　６．７１１（ｓ、ＬＨ＞、、　８． ７３（ｄ、２Ｈ）、　８．５２（ｄ、２）１）。 ５．４１（ｂｒ　ｓ、３Ｈ）、２．９７（ｍ、２Ｎ）、　２．７１（４，２）１ ）、　２．５７（ｓ、３Ｈ）、　２．４２（ｓ、３Ｈ）、　１．２３（ｔ、３Ｈ ）、　０．８７（＋ｇ、２Ｈ）、　０．４８（ｔ、３）１）。 ＦＡＢ−ＭＳ：ａｌｅ　４５７　（Ｍａｌ）　。 衷裏亘ｙ ３−［４−Ｎ−（（１−カルボキン−Ｌ−フェニル）メチル）アミノフェニルコ メチル−５，７−シメチルー２−エチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂｌ工程Ａ 　：　３−［４−Ｎ−（（１−カルボメトキシ−１−フェニル）メチル）４．０ １のＤＭＦ中に０．５０　ｇ　（１，７９ｓｓｏｌ）の５．７−シメチルー２− エチル−３−（４−アミノフェニル）メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂｌ　 ピリジン（実施例５４、工程Ｂ）を溶解させた溶液に、ＮａＨの６０％油分散液 １４３ｍｇ（３，５７ｓｓｏｌ、２．ｊ当量）を添加した。水素発生が停止（約 ５分間）、１．０４ｍｌ（５４８ｇＩｌｏｌ、３．０当量）２−プロモフェニル 酢酸メチルを添加し、その混合物を１８時間撹拌した。 ＤＭＦをｉｎ　ｖａｃｕｏで除去し、その結果生じた褐色消を２：１の酢酸エチ ル／ヘキサンを用いてフラッシュ・クロマトグラフィーで精製し、０．６９０ｇ 　（９０％）の黄緑色の粉末を得た。 ｌＨＮＭＲ（４００Ｍ）ｒｚ、　ＣＤ　Ｃｌ　３．ｐｐｍ）　：δ７．４２（ｄ 、２Ｈ）　。 ７．２３−７．３５（膳、３Ｈ）・、　８．８９（ｄ、２Ｈ）、８．８５（ｓ、 ＬＨ）、６．４３（ｄ、２Ｈ）。 ５．２８（ｓ、２Ｈ）、　４．９７−５．０１（ｓ、ＩＨ）、　３．６９（ｓ、 ３Ｈ）、２．７７（Ｑ、２Ｈ）。 ２．６０（ｓ、３Ｈ）、　２．５６（ｓ、３Ｈ）、　１．２５（ｔ、３Ｈ）。 Ｆ　Ａ　Ｂ　−Ｍ　Ｓ　：　ｓ／ｅ　４２９　（Ｍａｌ）　。 工程Ｂ　：　３＝［４−＋１−（（１−カルボキシ−１−フェニル）メチル）ア ミノフェニルコメチル−５，７−シプチルー２−エチル−３Ｈ−イミダゾ［４， ５−ｂｌ　ピリジンの調製 ５．０＊Ｉのメタノール中に工程Ａの生成物０．４５ｇを溶解させた溶液に３Ｎ のＮａＯＨ溶液３．０１を添加し、その混合物を３０分間撹拌した。メタノール をｉｎ　ｖａｃｕｏで除去し、トルエンを用いての共沸蒸留により水を取り除い た。トルエンをｊｎ　ｖａｃｕｏで除去し、その後生成物をＣＨＣｌ３中に再溶 解させ、過度のＮａＯＨをセライト・パッドを通しての懸濁液の濾過によって取 り除いた。濾液を透明な油に濃縮し、ＣＨＣｌ　３／　Ｍ　ｅ　ＯＨゼゼ１１ノ ー１−７ヱニル）メチル）アリルアミノフェニルコメ／ＮＨ４ＯＨ（１１０：１ ５：１．）の溶液を用いて溶離させたシリカゲル・フラッシュ・クロマトグラフ ィー・カラム上で精製した。 生成物フラクションを結合し、濃縮した。残留油をエーテルを用いて摩砕して、 ３９８Ｂ（９１％）の白色粉末の標題化合物を得た。 ＩＨＮ　Ｍ　Ｒ（３００ＭＨｚ、ＣＤ　Ｃｌ　ａ　、ｐｐＩＩ）　：６７．４８ （ｄ、２）１）。 ７．４０（ｓ、ＩＨ）、７．２０−７．３４（ｍ、４Ｈ）、６．９１（ｓ、ＩＨ ）、６．８７（ｄ、２Ｈ）。 ５．３１（ｓ、２１）、　４．８９（ｂｒ　ｓ、１）ｌ）、　２．７８（ｑ、、 ２Ｈ）、　２．５９（ｓ、６Ｈ）、　１．２４（ｔ、３Ｈ）。 Ｆ　Ａ　Ｂ　−Ｍ　Ｓ　：　ｔａｌｅ　４１５　（ｔ４＋Ｌ）　。 Ｌ　ｉ　ｎ　（Ｔ　Ｍ　Ｓ　）　２を用いての第二級アミン類のアルキル化のた めの一般的方法： １．５１のＴＨＦ中（こ０．３０ｇ　（０，７０厘麿ｏｆ）の３−［４−Ｎ−（ （１−カル小７　ｒｆン＋１−　］　ニー／Ｖノ　ｔ　ノ　ＪＶＩ　７　’／　 ／Ｆ　Ｉ　％　／　／　＋−１−Ｊ　＋チルー５．７−ジメチノｉ／−２−エチ ル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂｌ　ピリジン（実施例５７、工程Ａ）を溶解さ せた溶液に、ＴＨＦ中にＩＭのリチウムビス（トリメチルシリル）アミドを溶解 させた溶液０゜８４ｍ１　（０，８４ｍ５ｏｌ、　１．２当量）を添加し、水素 ガスを発生させながら暗褐色の溶液を産生させた。この溶液を５分間撹拌した後 、９６．１＊Ｉ　（１，０５ｇｇｏＬ　Ｌ、５当量の）ヨウ化アリルを添加した 。その結果生じた黄色溶液を１８時間撹拌した。その溶液を黄色消に濃縮し、こ れを５０％酢酸エチル／ヘキサンを用いてフラッシュ・クロマトグラフィーにか けた。その生成物フラクシヨンを結合し、濃縮して１７３＊ｇ（５３％）の淡黄 色消を得た。 ’ＨＮＭＲＣ４００ＨＨｚ、ＣＤＣ−１３、１）ｎ）：　δ　７．５２（ｄ、２ Ｈ）。 ７．２２−７．３３（ｓ、３Ｈ）、　８．９８（ｓ、ＩＨ）、６．７８（ｄ、２ Ｈ）、６．２３（ｄ、２Ｈ）。 ５．５２−５．８５（ｄｄｄ、ＬＨ）、　５．２６（ｓ、ＬＨ）、　５．２３（ ｓ、２Ｈ）、　５．０３（ｄｄ、ＬＨ）。 ４．９６（ｄｄ、ＩＨ）、　３．６２（ｓ、３）１）、　３．１８（ｄ、２Ｍ） 、　２．７１（Ｑ、２Ｈ）、　２．５７（ｓ。 ３Ｈ）、　２．５４（ｓ、３Ｈ）、　１．２１（ｔ、３Ｈ）。 ＦＡＢ−ＭＳ　：ｓ／ｅ　４６９　（Ｍａｌ）　。 工程Ｂ・　３−（４−Ｎ−（（１−カルボキシ−１−フェニル）メチル）−Ｎ− アリルアミノフェニル］メチル−５，７−シメチルー２−エチル−３Ｈ−イ実施 例１９の工程Ｅに記載のエステル加水分解のための一般的方法を用いて、工程Ａ の生成物を標題化合物に転換した。 ’ＨＮＭＲＣ４ＱＯＭＨｚ、　ＣＤ３０Ｄ、　ｐｐｓ）：　６７．５３（ｄ、２ ）１）。 ７．２２（ｔ、３Ｈ）、　７．１２（ｔ、ＩＨ）、　８．９７（ｓ、ＩＨ）、　 ６Ｊ８（ｄ、２）１）、　８．２２（ｄ。 ２Ｈ）、　５．６７−５．７４（ｍ、ＬＨ）、　５．２９（ｓ、２）１）、　３ ．３６（ｄｄ、ｌＨ）、　３．０７（ｄｄ。 ＩＨ）、　２．７８（ｑ、２Ｈ）、　２．５７（ｓ、３Ｈ）、　２．５６（ｓ、 ３Ｈ）、　１．１５（ｔ、３Ｈ）。 Ｆ　Ａ　Ｂ−ＭＳ　：　ｔａｌｅ　４５５　（Ｍａｌ）。 実施例５８の工程Ａに記載のＬ　Ｌ　Ｎ　（ＴＭＳ）２を用いて第二級アミン類 のアルキル化のための一般的方法を用いて、３−Ｃ４−Ｎ−（（１−カルボメト キシ−１−〕盃ニル）メチル）アミノフェニルコメチル−５，フーシメチルー２ −エチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂｌ　ビリジン（実施例５７、工１ｉＡ） を臭化イソ−ブチルを用いてア。 キル化した。標準的な作業およびフラッシュ・りａマドグラ゛イーによる精製に よって標題化合物を博た。 ｌＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、　ＣＤＣ１３，ｐｐｍ）：δ７．４９（ｄ、２Ｈ） ７．１８−７．３０（ｍ、３Ｈ）、　６．８３（ｓ、ＬＨ）、　６．７７（ｄ、 ２）１）、　６．２０（ｄ、２Ｈ）。 ５．４９（ｓ、ｌＨ）、　５．２２（ｓ、２Ｈ）、　３．６１（ｓ、３Ｈ）、　 ２．７０（ｑ、２Ｈ）、　２．５７（ｓ。 ３Ｈ）、２．５４（ｓ、３）１）、２．４５（ｄ、２Ｈ）、１．Ｂ３（ｓ、１８ ）、１．１１１（ｔ、３Ｈ）。 ０．８１（ｄ、３Ｈ）、０．７５（ｄ、３８）。 Ｆ　Ａ　Ｂ　−Ｍ　Ｓ　：　ａｌｅ　ｔ８５　（Ｍａｌ）。 実施例１９の工程Ｅに記載のエステル加水分解のための一般印方法を用いて、工 程Ａの生成物を標題化合物に転換した。 ’ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤａ　ＯＤ、ｐｐＩ）：　δ　７．４９（ｄ、２ Ｈ）７．１７（ｔ、２Ｈ）、　７．０８（ｔ、ｌＨ）、　８．９６（ｓ、ＬＨ） 、　６．６８（ｄ、２ｆｌ）、　６．２１（ｄ。 ２Ｈ）、　５．２７（ｓ、２）１）、　２．７６（ｑ、２）１）、　２．５７− ２．６３（ｇ、ＬＨ）、　２．５６（ｓ。 ３Ｈ）、　２．５５（ｓ、３Ｈ）、　２．３１（ｄｄ、ＬＨ）、’１．８５−１ ．７１（ｍ、ＩＨ）−１，１２（ｔ。 ３）１）、　０．９３（ｄ、３）１）、　０．７６（６，３Ｈ）。 ル　ＦＡＢ−ＭＳ　：ａｌｅ　４７１　（Ｍａｌ）。 フ　実施例８０ と旦ゴ云■ニュ土工土乞ユニヱ五三土ｎ五二上とと２２ニブ）・　ロビルメチノ げミノフェニルツメチル−５，フーシメチルー２−エチル−３Ｈ−イミダゾ［４ ，Ｓ−ｂ］ビリジン工程Ａ　：　３−［４−Ｎ−（（１−カルボメトキシ−１− フェール））メチル）−Ｎ−シクロプロピルメチルアミノフェニルコメチル−５ ，７−ジメチ土ゴニ圧ヱ丑５則ゴＥｒ’／［４，１互しくＬＬと２！！実施例５ Ｂの工程Ａに記載のＬ　ｉＮ　（ＴＭＳ）２を用いて第二級アミン類のアルキル 化のための一般的方法を用いて、３−ｃ４−Ｎ−（（１−カルボメトキシ−１− フェニル）メチル）アミノフェニルコメチル−５，フーシメチルー２−エチル− ３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］　ビ的　リジン（実施ｆＦ１５７、工程Ａ）を臭 化シクロプロピルメチルを用いてアルキル化した。標準的な作業およびフラッシ ュ・りａマ〉・　トゲラフイーによる精製によって標題化合物を得た。 ＩＨＮｋｌＲ（４００Ｍ）ｌｚ、　ＣＤ　Ｃｌ　ｓ　、ｐｐｓ）　：　６７．４ ９（ｄ、２Ｈ）。 ７．２９（ｔ、２Ｈ）、　７．２４（ｄ、１８）、　６．８３（ｓ、ｌＨ）、　 ８．７８（ｄ、２Ｈ）、　８．２２（ｄ。 ２Ｈ）、　５．５２（ｓ、１）ｌ）、　５．２３（ｓ、２Ｈ）、　３．６３（ｓ 、３Ｈ）、　２．７３（ｑ、２）１）、２．１３７（ｄｄ、１）１）、　２．５ ７（ｓ、３１１）、　２．５５（ｓ、３Ｈ）、　２．０９（ｄｄ、１８）、　１ ．２２（ｔ、３Ｈ）、０．５５−０．８５（ｇ、ｌＨ）’、０．３８（ｄｔ、２ Ｈ）、−０，０６（−１２Ｈ）。 実施例１９の工程Ｅに記載のエステル加水分解のための一般的方法を用いて工程 Ａの生成物を、ｔｌ１題化合物に転換した。 Ｆ　Ａ　Ｂ　−ＭＳ　：　ａｌｅ　４８５　（Ｍ十１）　。 実施例６１ 実施例５Ｂの工程Ａに記載のＬＩＮ　（ＴＭＳ）２を用いて第二級アミン類のア ルキルイヒのための一般的方法を用いて、３−［４リジン（実施例５７、工程Ａ ）を臭化セフ−ブチルを用いてアルキル化した。標準的な作業およびフラッシュ ・クロマトグラフィーによる精製によって標題化合物を得た。 ’ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、　ＣＤ　Ｃｌ　ｓ　、　ｐｐｓ）：　６　７．３５ −７．５９（ｄ、２８）、　５．２３（ｓ、、）ｌ）、　４．３１３（ｓ、ＬＨ ）、　３．５５（ｓ、３Ｈ）、　２．．７２（Ｑ、２Ｈ）５．２．５１ｉ（ｓ、 ３Ｈ）、　２．５５（ｓ、３Ｈ）、　−２，１０（ｓ、、ＩＨ）、　１．２０（ ｔ、３Ｈ）、　０Ｊ２−０，９０　（■、５１Ｄ、、　Ｏ，ａＯ，（ｄ、３Ｈ） 。 Ｆ　Ａ　Ｂ　−Ｍ　Ｓ　：　ａｌｅ　４１ｔ５　（Ｍａｌ）。 実施例１９の工程Ｅに記載のエステル加水分解のための一般的方法を用いると、 工程Ａの生成物を標題化合物に転換することができる。 実施例６２ イミダゾ［４，５−ｂコピリジン 工程Ａ　：　３−［４−Ｎ−（（１−カルボメトキシ−１−゛フェニル）メチル 〉−トイツープロピルアミノフェニル］゛メチル−５，７−シメチルー２−エチ ル−３Ｈ−゛イミダ：／ｅ４．ｓ−ｂ］　ピリジンの調製実施例５８の工程Ａに 記載のＬｉＮ（ＴＭＳ）２を用いて第二級アミン類のアルキル化のための一般的 方法′を用いて、３−［４−Ｎ−（（１−カルボ、；ｔトキシー１−フェニル） メチル）アミノ・フェニルコメチル−５，フーシメチルー２−エチル−３Ｈ−イ ミダゾ［４，，５−ｂｌ　ピリジン（実施例５７、工程Ａ）を臭化イソ−プロピ ルを用いてアルキル化した。標準的な作業およびフラッシュ・クロマトグラフィ ーによる精製によって標題化合物を得た。 ’ＨＮＭＲ（４００ＭｌｌＺ、　ｃＤｃ　Ｉ３．　Ｉ）Ｉ）＠）　：δ７．５７ （ｄ、２Ｈ）。 ７．２１−７．３０（ｍ、３）１）、　６．９０（ｂｒ　ｓ、ＬＨ）、　６．８ １（ｃｒ、２＋１）、　８，２５（ｄ、２Ｈ）。 ５．２７（ｓ、２Ｈ）、　’４．４２（ｓ、ＩＨ）、　３．５６（ｓ、３Ｂ）、 　２．７３−２．８２（■、２Ｈ）。 ２．６４（ｓ、３Ｈ）、　２．５７（ｓ、３Ｈ）、　２．４９（ｓ、ＩＨ）、　 １．２４（１１，３Ｈ）、　Ｏ，Ｈ（ｄ、３Ｈ）、　０．８０（ｄ、３Ｈ）。 Ｆ　Ａ　Ｂ　−Ｍ　Ｓ　：　ａｌｅ　４７１　（Ｍａｌ）。 工程Ｂ　：　３−［４−Ｎ−（（１−カルボキシ−１−フェニル）メチル）−Ｎ −イソ−プロピルアミノフェニルコメチル−５，７−シメチルー２−エチル−３ Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂｌ　ピリジンの調製実施何１９の、工程Ｅ（こ４記′ 載、のエステル加水分解のための一般的３−［４−Ｎ−（（１’−（テトラゾル ー５−イル）−１−フェニル）メチル）−Ｎ−メチルアミノフェニルコメチル− ５，７−シメチルー２−エチル−３Ｈ−メタノール１，０１および酢酸１．０１ に５ｍｇ　（０，２５ｍ５ｏｌ）の５．７−シメチルー２−エチル−３−（４− Ｎ−メチルアミノフ丹ニル）メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂｌ　ピリジン （実施例５４、工程Ｅ）を溶解させた溶液に、５１．９ｕｌ　（０，５ｌ−−０ １）のベンズアルデヒドおよび２５■ｇ　（０，３８ｗ５ｏｌ）のシアン化カリ ウムを添加した。その混合物を室温で２４時間撹拌し、その後ｉｎ　ｖａｃｕｏ で蒸発させた。残留油をシリカゲル・フラッシュ・クロマトグラフィー・カラム 上で精製し、ｌ０ＬＤ　（９７％）の標題化合物を商だ。 ’ＨＮＭＲ（４００Ｍ！（ｚ、　ＣＤＣ１３，ｐｐｓ）：δ７．３２−７．４０ （膳、３Ｈ）、７．２４（ｄ、２）１）、７．０８（ｄ、２Ｈ）、８：９０（ｓ 、１８）、８．７５（’ｄ、２Ｈ）。 ５．６５（ｓ、ＩＨ＞、　５．３５（ｓ、２Ｈ）、　２．８Ｊｌ（４，２Ｈ）、 　２．７５（ｓ、３Ｈ５，２，６２（ｓ。 ３Ｈ）、　２．５８（ｓ、３Ｈ）、　１．５０（ｔ、３’Ｈ）。　Ｆ　Ａ　Ｂ− ＭＳ　：　ａｌｅ　４１００トｌ）。 工程Ｂ　：　３−［４−Ｎ−（（１−（テトラゾルー５−イル）ｅｔ−フェニル ）メチル）−Ｎ−メチルアミノフェニルコメチル−５，７−シメチルー２−エチ ル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂｌ　ピリジンの調製５．０１のトルエンルに工 程Ａの生成物１０１ｍｇ（０，２５ｓｍｏｌ）を溶解させた溶液に、１５４ｍｇ （（Ｌ７５ｓｓｏｌ）のアジ化トリメチルスタンニルを添加し、その混合物を撹 拌し、２４時間還流させながら加熱した。その反応混合物をｉｎ　ｖａｃｕｂで 蒸発させ、その残留物を５．０１のＴＨＦ中に再溶解させ、さらにそ℃後０．５ ！！の１．ＯＮのＨＣＩを用いて処理した。１０分間撹拌した後、反応混合物１ ｎｖａｃｕｏで濃縮し、トルエンを用いての共沸蒸留によって水を取り除去した 。蒸発させた後、残留物をＣＨＣ１ａ　／　Ｍ　ｅ　ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（８０： ２０：２）を用いて溶離させたシリカゲル予備相クロマトグラフィー・プレート 上で精製した。生成物帯を収集し、その生成物を１０９６メタノール／クロロホ ルムを用いての溶出によってシリカゲルから取り除いた。濾液の蒸発およびジク ロロメタン／ヘキサンからの残留物の再結晶化によって９０ｍｇ（８０％）の白 色粉末の標題化合物を得た。 ”ＨＮＭＲ（４００ＭＩＩｚ、ＣＤ　３０Ｄ、ＰＰａ）：　δ　７．２０−７． ３０（−，３Ｂ）、７．１０（ｄ、２Ｈ）、６．９７（ｄ、２Ｈ）、８．８２（ ｄ、２Ｂ）、６．５２（ｓ、ＩＨ）。 ５．４０（ｓ、２Ｈ）、　２．８３（Ｑ、２Ｈ）、　２．８０（Ｓ、３Ｈ＞、　 ２．５８（ｓ、３Ｈ）、　２．５７（ｓ。 ３Ｈ）、　１．２２（ｔ、３Ｈ）。 Ｆ　Ａ　Ｂ　−Ｍ　Ｓ　二　ａｌｅ　４５３　（Ｍａｌ）実施例６４ ３−［４−（１−カルボキシ−１−フェニル）メトキシ−３−プロピルフェニル コメチル−５−カルボメトキシ−２−エチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピ リジン 工程Ａ：２−エチル−７−メチル−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−４−オキ シドの調製 ＣＨＣ１ａ　（３０ＯＮ）中に２８ｍｇ　（１７４ｓ＊ｏｌ）の２−エチル−７ −メチルイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（欧州特許出願書書４００，９７４． ９０年５月１２日記載）および謡−クロロ過安息香酸（８０−９０％、４４４ｇ ）を溶解させた溶液を還流させながら０．５時間加熱した。その混合物を濃縮し 、精製（ＳｉＯ□、１００％ＣＨ２Ｃｌ２から３０％ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨへ 勾配）することにより２９．８ｇの固体の標題化合物を得た。 ’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ８０Ｄ、ｐＩ）−）：　δ　１１．Ｌ３（ｄ、 ＬＨ。 Ｊ”６　Ｈｚ）、　？−１３（ｄ、ｌ）１．　Ｊ−６Ｈｚ）、　３．０１（ｑ、 ２Ｈ，Ｊ−７，５Ｈｚ）、　２４Ｏ（ｓ、３Ｈ）、　１．４６（ｔ、３Ｈ）　Ｊ −７，５Ｈｚ）。 工程Ｂ：５−クロロー２−エチル−４−メチルイミダゾＩ”４．５−ｂ］ピリジ ン−４−オキシドの調製 工程Ａの生成物２９．７５ｇ　（０，１６８−ｓｏｌ）、ＣＨＣ１ａ　（２５ｓ ｌ）およびＰ　ＯＣ１ｓ　（１６０＠ｌ）の混合物を８０℃まで１時間かけて加 熱した。その混合物を水の上に注いだ後、ＮＵ、ＯＨを注意深く添加することに よって中和させた後、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。濃縮によって、２３．８ｇ の固体の標題化合物を得た。 ＩＨＮ　ＭＲ（２５０ＭＨｚ、　ＣＤ　Ｃｌ　３．ｐｐｍ）　：δ７．０７（ｓ 、ＬＨ）−３，１０（ｑ、２Ｈ，Ｊ−７，５Ｈｚ）、　２．６７（ｓ、３Ｈ）、 　１．４ｆｌ（ｔ、３Ｈ，Ｊ−７，５Ｈｚ）。 工程Ｃ：５−ブロモ−２−エチル−７−メチル−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジ ンの調製 ３０％ＨＢｒ−Ｈ０Ａｃ中に２２．２ｇ　（０，１１３ｓｏｌ）の工程Ｂの生成 物を溶解させた混合物を１００℃まで１９時間かけて加熱した。 その混合物を氷の上に注ぎ、ＮＭ　ＯＨを用いて中和し、抽出しく４ＸＥｔＯＡ ｃ）　、そして有機相を濃縮すると、ＥｔＯＡｃからの結晶化の後Ｊ：１６ｇ　 （ｊｉ−収穫物）の固体の標題化合物を得た。 ｌＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ　３　、ｐｐｍ）：　δ　７．２２（ｓ、 ＬＨ）。 ３．１３（ｑ、２Ｈ，Ｊ−７，５Ｈｚ）、　２．ｆｌ（（ｓ、３Ｈ）、　１．４ ７（ｔ、３Ｈ，Ｊ−７，５Ｈｚ）。 工程Ｄ：３−ベンジル５−ブロモ−２−エチル−７−メチル−イミダゾＣ４，５ −ｂ］ピリジンのＳ製 室温のＤＭＦ　（７０ｓｌ）中に工程Ｃの生成物１０ｇ　（３９ｇｍｏｌ）を溶 解させた溶液にＮａＨＣ８０％油分散液１．３ｇ、　４３ｇｍｏｌ）を添加した 。２０分後、臭化ベンジル（５，１５ｍ１．４３■■ｏｌ）を添加し、その反応 物を１６時間撹拌した。その混合物を５００　ｇの氷の上に注ぎ、固体残留物を 濾過し、水で洗浄し、空気で乾燥させて１３ｇの標題化合物を得た。 ｌＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＣＤＣ１３，ｐｐｍ）：δ７．３３−７．２２（ ｍ、３）１）、７．１９（ｓ、ＩＨ）、７．１１−７．１）７（＊、２Ｈ）、５ ．４２（ｓ、２）１）、２．７８（ｑ。 ２８、ノー７．５　Ｈｚ＞、２．６３（ｓ、３）１）、１．２９（ｔ、３Ｈ，Ｊ −７，５Ｈｚ）　。 工程Ｅ：３−ベンジルー５−シアノ−２−エチル−７−メチルイミダゾ［４，５ −ｂｌピリジンの調製 ６２０ｇ＋ｇ（１，８ｇｍｏｌ）の工程りの生成物とＣｕ　ＣＮ　（８０８ｍｇ 、　９．０■５ｏｌ）との混合物を窒素大気下で１０時間、還流させながらピリ ジン（４１）中で加熱した。その反応物を冷却し、その漬水（５０ｓｌ）　、Ｋ ＣＮ　（１，１７ｇ）およびＥ　ｔ　ＯＡ　ｃ　（２ｈｌ）を添加し、その混合 物を５０℃まで５分間加熱した。冷却した後にＥｔＯＡｃを用いての抽出（２ｘ 　５０ｍ１）によって４６７５ｇの淡褐色の固体の標題化合物を得た。 ’ＨＮＭＲ（４０’ＯＭＨｚ、、　ＣＤＣＩ　、　ｐｐｌｌ）：δ７．４（１（ ｓ、ＬＨ）。 ７．３５−７．２０’（ｍ、３Ｈ）、　７．１８−７．０７（■、２Ｈ）、　５ ．４４（ｓ、２）１）、　２．８３（Ｑ。 ２Ｈ，Ｊ−７，５ｆ（ｚ）、２．６７（ｓ、３Ｈ）、’１．３’２（ｔ、３Ｎ、 ノー７．５　Ｈｚ）。 工程Ｆ：３−ベンジルー２−エチル−７−メチルイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジ ン−５−カルボン酸メチルの調製ＨＳｏ　（４ｍｌ）およびＨ２０（４ｓＤ中に 工程Ｅの生成物４４０ｓ’ｇ（１，５９ｇｍｏｌ’）を溶解させた溶液を８０℃ まで些時間加熱した。その反応物を冷却し、Ｍ　ｅ　ＯＨ（１５０ｓｌ）を添加 し、混合物が塩基性となるまで濃ＮＨ４ＯＨを添加した。白色固体（ＮＨ４）２ Ｓ０４を濾過し、Ｍ　ｅ　ＯＨを用いて洗浄した。水およびＭ　ｅ　ＯＨをＩＩ Ｔ　ＶａＣｕ（＋で除去し、残留物をＭ　ｅ　ＯＨ中に取り、その後残っている （ＮＨ）　ＳＯを全て取り除くために濾過した。濃縮させ、そしてトルエンから の蒸発によって残留物から水を除去し、無氷３％ＨＣ１−Ｍｅ　ＯＨ（５０ｓｌ ）を添加し、その混合物を室温で一晩生撹拌した。濾過、濃縮、そしてＣＨＣ１ を用いての５％水性Ｎ８２ＣＯｓからの抽出によって７５０ｍｇの固体の粗標題 化合物を得た。 ＩＨＮＭＲ（３００Ｍ）Ｉｚ、　ＣＤＣ１３，ｐｎ＞　：δ７．９３（ｓ、　Ｉ Ｈ）　。 ７．３８−７．２９（ｍ、３）１）、　７．１！−７，０３（ｍ、２Ｈ）、　５ ．５３（ｓ、２Ｈ）、　３．９６（ｓ。 ３）１）、　２．７８（ｑ、２Ｈ，Ｊ−７，５Ｈｚ）、　２．７０（ｓ、３Ｈ） 、　１．２９（ｔ、３）１．　Ｊ−７，５１程Ｇ：２−エチル−４−メチルイミ ダゾ［４，５−ｂｌ　ピリジン−５−カルボン酸メチルの調製 Ｍ　ｅ　ＯＨ（３０１）中に７５０ｍｇの工程Ｆの粗生成物、漏水性ＭＣＩ（１ ｍｌ）およびＬＯ（ｈｇの湿性パールマン触媒の混合物を溶解させ、１　ａｔａ 、のＨ２大気下で２４時間振り混ぜた。反応が完了しなかったのでさらにｌＯｈ ｇ以上の触媒を添加し、その反応物をさらに２４時間上述のように振り混ぜた。 濾過、濃縮、ＥｔＯＡｃを用いての希ＮＨ４ＯＨからの抽出、その後の乾燥（Ｎ ａ　Ｓ、Ｏ）、濃縮、および精製（Ｓｉ０５．５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）によ って２５（１＋＋ｇの固体の標題化合物を得た。 ＩＨＮ　Ｎｆ　Ｒ、（４００ＭＨｚ、ＣＤ　Ｃ１ｓ　−ｐｌ）ｌ）：　δ　７． ９０（ｓ、ＬＨ）−４．００（’ｓ、３Ｈ）、３；１Ｇ’（ｑ、２Ｈ，Ｉ４．５ 　Ｈｚ）、２．７１（ｓ、３Ｈ）、’　Ｌ、３Ｊｌ（ｔ、３）１゜Ｊ−７，５Ｈ ｚ）。 工程Ｈ；４−ヒドロキシ−３−（２−プａベン−１−イル）べ′ンジルアルコー ルの調製 ５０１１の無水ＴＨＦ中に一約７．２６ｇ　（２，６−膳０１）の粗４−テルト ーブチルジメチルシリルオキシー３−（プロプ−２−エニル）ベンジルアルコー ル（実施例４２、工程Ｄ）を溶解させた溶液に２１＋ｗｌ　（２，６ｓｓｏｌ） のテトラ−ｎ−７フ化ブチルアンモニウムを添加し、その反応混合物を室温で１ ６＃間撹拌した。その混合物をその後１ｎｖａｃｕｏで蒸発させ、残留油を５％ メタノール／クロロポルムを用いて溶離させたシリカゲル・フラッシュ・クロマ トグラフィー・カラム上で精製し、３Ｊ８６ｇ　（７９％）の無色の油の標題化 合物を得た。 ’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＣＤＣＩ　’、　ｐｐｍ）　：　６２．１２（ｂ ｒ　ｓ。 ＩＨ）、３．３５（ｄ、Ｊ−８Ｈｚ、２Ｈ）、４．５４（ｓ、、３）１）、５． ０５−５．１５（ａ、２Ｈ）。 ５．９０（ｂｒ　ｓ、１）１）、　５．９０−６．０５（ａ、ＬＨ）、　６．７ ０（ｄ、　Ｊ−１ｏ　Ｈｚ、ＩＨ＞。 ７．０２−７．１０（ｓ、２）１）　。 ＦＡＢ−ＭＳ　：ａｌｅ　１６５　（Ｍ＋１）。 工程１４−ヒドロキシー３−プロピルベンジ！ 無水ナルコール２５１１中に工程）［１７）生成物０．３７０ｇ　（２．２５ｓ −ｏｌ）を溶解させた溶液に５３ｍｇｌ）　５％ロジウム／炭素触媒を添加し、 その混合物をパール装置上の４０ｐｓｉの水素大気下で振り混ぜた。 ３０分後、その反応．１Ｂ合物を除去し、濾過Ｌ％Ｉｎ　ｖｉｃｕｏで蒸発させ た。残ｉｎを３５％酢酸エチル／ヘキサンを用いて溶離させたシリカゲル・フラ ッシュ・・クロマトグラフィー・カラム上で精製して標題化合物を博た。 ’Ｈ　ＮＭＲ　（３００１４Ｈｚ．　ＣＤＣ　１　３　、ｐｐｓ）　二　６　０ ．９５（ｔ．　Ｊ−８Ｈｚ，３Ｈ）、　１５５−１．６１１（ｓ．２Ｈ）、　２ ．２２（ｂｒ　ｓ．１Ｍ）、　２．５７（ｔＪ−８　Ｈｚ、２Ｈ）、　４．５６ （ｓ，２８）、　５．９３（ｂｒ　ｓ．ｌ）、　Ｔｉ．６Ｂ（ｄ．　Ｊ−１０　 Ｈｚ．ＬＨ）、　７．００（ｄｄ．　Ｊ＝２．　１０　Ｈｚ．ＬＨ＞、　７．０ ８（ｄ．　Ｊ−２　Ｈｚ．１１Ｄ　。 Ｆ　Ａ　Ｂ　−ＭＳ　：　ａｌｅ　１６７　（Ｍ−１）。 工程Ｊ：（４−ヒドロキシメチル−２−プロピルフェノキシ）−２−フェニル酢 酸メチルのｍａ １２ｓｌのアセトン中に工ｆＨの生成物０．４Ｊ１４ｇ　（２．９１ｓａｏｆ） を溶解させた溶液に０．６６７ｇ　（２．９１ｓｓｏｌ）の２−ブロモフェニル 酢酸メチル、０．１１Ｄ４ｇ　（５．ｌＩ２ｍｇｏ＋）’　ｆ）無水に２ｃｏ３ を添加し、その混合物を撹拌し、５時間還流させながら加熱した．その混合物を その後冷却し、濾過し、Ｉｎ　ｖａｃｕｏで蒸発させた。残留油を３０％酢酸エ チル／ヘキサンを用いて１１１，ＩＩＩシリカゲル・フラツシュ・クロマトグラ フィー・カラム上で精製し、０　７５６ｇ　（８３％）の標題化合物を得た。 ’Ｈ　ＮＭＲ　（３００１１Ｈ２．　ＣＤＣ　１３．　ｐｐｍ）：δ０．９！５ （ｔ，　Ｊ−８Ｈｚ，！）１）、！．５Ｊｌ（ｂｒ　ｓ．ｊＨ）、１．８０−１ ．フＳ（ｓ．２Ｍ）、２．７０（ｔ，　Ｊ−Ｂ　ｌ（ｚ。 ２Ｍ）、　３．６８（ｓ．３Ｈ）、　４．５７（ｓ．２Ｈ）、　５．８２（ｓ． ＩＭ）、　８．６ＪＩ（ｄ．　Ｊ−１０Ｈｚ．１）１）、　７．０７（ｄｄ，　 Ｊ−２．　１０　Ｈｚ，ｉｆｆ）、　７．１６＜ｄ．Ｊ−２　Ｈｚ，ＩＨ）、　 ７．３２−７．４４（＋ｗ．３Ｈ）、７．５５−７．６０（ｓ．２Ｎ＞。 Ｆ　Ａ　Ｂ　−ＭＳ　：　ａｌｅ　３１５　（Ｍ◆１）。 工程に：　２−（４−テルトーブチルジメチルシリルオ牛ジメチル−２−プロピ ルフェノキシ）−２〜フエニル詐駿メチルのｊＩｌ製ＤＭＦ　（：ＩＯｍｌ）中 に工程Ｊの生成物２　３４ｇ　（７．４５書−ｏｆ）を溶解させた溶液に０℃で イミダゾール（６０９ｇｇ，　８．９４ｓａｏｆ）およびテルト−ブチルジメチ ルクロロシラン（１．３５ｇ，　Ｌ９４ｇ＊ｏｌ）を添加した．その溶液を室温 で１８時間撹拌し、その後酢酸エチル１００ｓｌ中に注ぎ入れ、町０　（３回） を用いて洗浄した（２回）、水槽を酢酸エチルを用いてｔｉｍｔした（２ｒｉ３ ）。結合した有機相をＨＯおよび塩水を用いて洗浄し、無水ＭｇＳＯ４を用いて 乾燥させた．濃ｗ後．その混合物をフラッシュ・クロマトグラフィー）へ牛サン ：ＥｔＯＡｃ−１０：ｌ）による精製によって１、９６ｇの透明の油の標題化合 物を得た。 ’Ｈ　ＮＭＲ　Ｃ４ＤＤＨＨｚ，　ＣＤＣ　Ｉ３．　５）Ｐｇ）　：δＴ．！５ ｇ（ｄｄ．２Ｈ。 Ｉ４．４．　１．１１　Ｈｚ）、　７．４２−７．３０（ｓ．３Ｈ）、　７．０ ９（ｄ．ｌＨ，　Ｊ−１．８　Ｈｚ）。 ７、０３（ｄｄ．ＩＨ．　Ｊ−８．４．　１Ｊ　ｔｌｚ）、　６．６７（ｄ，ｌ Ｈ．　Ｊ−Ｃ３　Ｈｚ）、　５Ｊ１（ｓ．ＩＨ）、　４．６３（ｓ．２Ｈ）、　 ３．６８（ｓ．３Ｈ）、　２Ｊ９（ｔ．２Ｈ．　Ｊ−７．Ｊｔ　Ｈｚ）。 １、７２−１．６０（ｓ．２Ｎ）、　０．９４（１．２）１．　Ｊ−７．４　Ｈ ｚ）、　０．９０（ｓ．９Ｈ）、　０．０６（ｓ．８）１）。 工程Ｌ　：　２−（４−テルト−ブチルジメチルシリルオキシメチル−２−プロ ピルフェノキシ）−２−フェニル酢酸の調製メタノール（２０ｓｌ）中に工程に の生成物１　８７５ｇ　（４　ｌ１１ｓａｏｆ）を溶解させた溶岐ニ呈温でＩＮ のＮ　ａ　Ｏ　Ｈ　（４．１１２ｓｌ、４．ｌ１２ｓａｏｆ）を添加した．その 溶液をＮ温で３時間撹拌した。圧力を低下させて溶媒を蒸発させた後、残留物を Ｉ２　０　（３０１１）中に溶解させ、酢酸エチル（３０ｓｌ）を用いて洗浄し た．水相を２ＮのＨＣＩを用いてＰＨ−３に酸化し、乳白色の乳濁液を酢酸エチ ルを用いて抽出した（３回）、結合した有機相を塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４ を用いて乾燥させた．濃縮によって０　９２９ｇの無色のガラスの標題化合物を 得た。 １ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ　Ｃ１３、ｐｎ＞　：　δ　７．５Ｂ（ｄ、２ Ｈ。 Ｊ−６，２Ｈｚ）、７．４２−７４２（ｓ、３Ｈ）、７．０９（ｓ、ＩＨ）、７ ．０２（ｄ、ＩＨ，ノー８．３Ｈｚ）、　８．８７（ｄ、ＬＨ，Ｊ−８，２Ｈｚ ）、　５．６０（ｓ、ｌＨ）、　４．６２（ｓ、２Ｈ）、　２Ｊ７（ｔ、２Ｈ， Ｊ−７，４Ｈｚ）、　１．７０−１．５７（ａ、２Ｈ）、　０．９３（ｔ、３） １．　Ｊ＝７．２　Ｈｚ）。 ０．９０（ｓ、９Ｈ）、　０．０５（ｓ、６Ｈ）。 工程Ｍ：　２−（４−テルト−ブチルジメチルシリルオキシメチル−２−プロピ ルフェノキン）−２−フェニル酢酸テルト−ブチルの調製 ベンゼン中に工程りの生成物９２９ｍｇ　（２，２４ｓｍｏｌ）を溶解させた溶 液に０℃で塩化オキサリル（２３４ｍｌ、２．８９ｍ５＋ｏｌ）およびＤＭＦＩ Ｍを添加した。その溶液を室温で一４５分間撹拌した。濃縮後、その残留物をＣ Ｈ２ＣＩ　２　（１０ｉ１）中に溶解させた。その溶液を０℃でＣＨ２Ｃｌ２中 にテルト−ブチルアルコール（２５３１，２，６９ａｍｏｌ）とＥｔ３Ｎを溶解 させた溶液に添加した。 その溶液を室温で３時間撹拌した。その混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）中に注 ぎ入れ、Ｈ２Ｏ（１回）と塩水を用いて洗浄し、無水ＭｇＳＯ４を用いて乾燥さ せた。濃縮によって７７８１のわずかに黄色かかったガラスの標題化合物を得た 。 １ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、　ＣＤ　Ｃｌ　ｓ　、ｐｐｍ）　：　δ７．６０− ７．３０（ｍ、５Ｈ）、７．０９（ｓ、ＬＨ）、７．０３（ｄ、ｌＨ，Ｊ−８， ３Ｈｚ）、６．６８（ｄ、ＬＨ。 ’　Ｊ−８，２）１ｚ）、　５．４９（ｓ、ＩＮ、　４．６２（ｓ、２Ｈ）、　 ２．７ＩＯ−２，６０（ｇ、２Ｂ）、　１．８０一工程Ｎ：２−＜４−ヒドロキ シメチル−２−プロピルフェノキシ）−２−フェニル酢酸テルト−ブチルの調製 ＴＨＦ　（５ａｌ）中に工程Ｊの生成物７７８１ｇ（１，５９麿履ｏ１）を溶解 させた溶液に、ＴＨＦ中にＩＮのテトラ−ｎ−フッ化ブチルアンモニウムを溶解 させた溶液（２，８９ｍ１．２．６９ａａｏｌ）を添加した。 これを室温で２時間撹拌した後Ｊ’　Ｅ　’ｔ　ＯＡ　ｃ　（５０ｍｌ）中に注 ぎ入れた。この混合物をＨＯおよび塩水で洗浄し、無水Ｍｇ５Ｏを用いて乾燥さ せた。濃縮によって８３９ｍｇの標題化合物を黄色ガラスとして得た。 ＩＨＮ　ＭＲ（４００ＭＨｚ−ＣＤ　ＣＩ　３．１）ｐｍ）　：　δ７．６０− ７．３０（Ｉｉ、５）ｆ）、　７．２０−７．０８（ｍ、２）１）、　６．８８ （ｄ、ＩＨ，Ｊ−８，２Ｈｚ）、　５．１１（ｓ、ｌＨ）。 ４．５２（ｓ、２Ｈ）、　２．７５−２．６０（ｍ、２）ｒ）、　１．７５−１ ．６（１（ｍ、２Ｈ）、　１．３３（ｓ、９Ｈン。 ０．９３（ｔ、３Ｈ）。 工程０；２−（４−ブロモメチル−２−プロピルフェノキシ）−２−フェニル酢 酸テルトーブチルの調製 ＣＴｉ２　ＣＩ　２　（２０ｇｌ）中に工程Ｎの粗生成物８３９ｍｇを溶解させ た溶液にトリフェニルホスフィン（５２５ｍｇ、２ｚｇｏりおよび四臭化炭素（ ８８３Ｂ、　２ｚｍｏｌ）を０℃で添加した。この溶液を０℃で１時間撹拌し、 さらに室温で１５時間撹拌した。その溶液をＥ　ｔ　ＯＡ　ｃ　（ｌｏｃｌ）中 に注ぎ入れた。沈殿物を除去した後、濾液をＨＯおよび塩水で洗浄し、無水Ｍｇ ＳＯ４を用いて乾燥させた。濃縮によって３０２Ｂの白色固体の標題化合物を得 た。 ’ＨＮＭＲ（４ＤＯＭＨｚ、ＣＤＣ１３、ｐｐｍ）　：　δ　７．５７（ｄ、２ Ｈ，Ｊ−６，２Ｈｚ）、７．４１−７．３３（ｍ、３Ｈ）、７−．１７（ｄ、Ｌ Ｈ，ノー２−０Ｈｚ）、７．１０（ｄｄ。 ＩＬＪ、−８，３，２，０Ｈｚ）、　６．８７（ｄ、ＬＨ，Ｊ−８−，２Ｈｚ） 、、５．４９（ｓ、１ｆｊ）、　４．５（ｓ。 ２Ｈ）、２．７５−２．６５（ｇ、２）り、　１，７Ｇ−１，６７（Ｉｌ、２Ｈ ）、　１−３４（Ｓ、？Ｈ）、　０．９６（ｔ、３Ｈ，Ｊ−７，２Ｈ２）。 ２５ｆｆｌ（の丸底フラスコに４１．８ｍｇ（０，１９ｍ＋１ｏｌ）の２−メチ ルニア−メチルイミダゾ［４，５−ｂ］　ピリジン−５−カルボン酸メチル（本 実施例の工程Ｇの生成物（およびＮａＨの６０％油分散液（５ｍｇ、　（１，２ １１霞ｏｆ）を入れた。そのフラスコを空にし、窒素竺充填した。この混合物に 乾ｉＤＭＦ（２ａｌ）を０℃で滴下方法で添加した。そ、の溶液を室温で５分間 撹拌した。その溶液に、乾性Ｄ　！ｌ／Ｉ　Ｆ　（２ａｌ）中に８０１ｇ（０， １９ｓ■ｏｆ）の２−（４−ブロモメチル−２−プロピルフェノキシ）−２−フ ェニル酢酸テルト−ブチル（工程Ｏ）を溶解させた溶液を室温で添加した。その 溶液を室温で１５分間撹拌し些後、ＥｔＯＡｃ中に注ぎ入れ、Ｈ２Ｏおよび塩水 を用いて洗浄し、無水ＭｇＳＯ４を用いて乾燥させた。ｔａ縮、そしてその後の フラッシュ・クロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ−２：１）による精製 によって６３．６＋ｇｇの無色のガラスの標題化合物を得た。 ’ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、　ＣＤＣｌ３．９ｐｍ）　：δγ、９２（ｓ、ＩＨ ）−７，５２（ｄ、２）ｊ、Ｊ−７，０）１２）、　７．４０−７．３０（１， ３８）、　６．９９（ｄ、ＬＨ，Ｊ−２，０Ｈ２）。 Ｇ、８３（ｄｄ、ＬＨ，Ｊ、−８，３，２，０Ｈｚ）、６．６１（ｄ、ＩＨ，ノ ー８．４Ｈｚ）、５．４４（ｓ。 ２Ｈ）、　５．４３（ｓ、ＬＨ）、　３．９７（ｓ、３Ｈ）、　２．７９（ｑ、 ２Ｈ，Ｊ−７，５Ｈｚ）、　２．７（＋（ｓ。 ３Ｈ）、　２．６５−２．５５（ａ、２Ｈ）、　１．７０−１．５５（ｍ、２Ｈ ）、　１．３（ｓ、９Ｈ）、　１．２５（ｔ、３Ｈ，Ｊ−８，３Ｈｚ）、　０． １！９（ｔ、３Ｈ，Ｊ−７，３Ｈｚ）。 工程Ｑ：　３［４−（（１−カルボキシ−゛１−フェニル）メトキシ）−３−プ ロピルフェニルコメチル−５−カルボメトキシ−２−エチル−７〜メチル−３８ −イミダゾ［４，５−ｂｌ　ピリジンのｊＩｔｌ！を溶解させた溶液に、Ｔ　Ｆ 　Ａ　（０，４ｔｌ、５．１９ｓｓｏｌ）を室温で添加シタ。＋のｔｆｉ’ｌ１ 合物ＧＣＨＣＩ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ４０Ｈ（１００：ｌＯ・１）を用いて溶離さ せたフラッシュ・クラマドグラフィーによって１１！Ｉに精製し、ｆｌｍｇの白 色固体のｉｕｉ化合物を得た。 ’ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、　ＣＤ３０Ｄ、ｐｐａ）　：δ７．１！４（５，１ ）１）、７．５５−７．４２（ｂｒ　＊’、２Ｈ）、　７．２５−７．１３（ｓ 、３Ｈ）、　６．９６（ｓ、ｌＨ）。 ６．１１８−６．６２（ｂｒ　ｓ、２Ｈ）、　５．４３（ｓ、３Ｈ）、　３．Ｉ ｔ７（ｓ、３Ｈ）、　２．８１（Ｑ、２）１．Ｊ＝７．５）１ｚ）、　２．５１ １（ｓ、３Ｈ）、　２．５０−２．４０（ｇ、２）１）、　１．５２−１．３７ （ｓ、２）１）。 １．１６（ｔ、３）１．ノー７．５Ｈｚ）、０．７４（ｔ、３１１．Ｊ”６．６ Ｈｚ）。 Ｆ　Ａ　Ｂ　−Ｍ　Ｓ　：　ａｌｅ　５２４（？Ｍａ）、５４′００トＫ）。 実施例６５ ３−（４−（（１−カルボキン−１−フェニル）メトキシ）−３−プロピルフェ ニルコメチル−５−カルボキシ−２−エチル−７−メチル−３トイミダゾ［４、 ５−ｂコピリジン 工程＾・　３−（４−（（１−カルボ−テルト−ブトキシ−１−フェニル）メト キシ）−３−プロピルフェニルコメチル−５−カルボメトキシ−２−エチル−７ −メチル−３Ｈ−イミダゾｒ４．５−ｂｌピリジンの！Ｉｆｉ１ＭｅＯＨ（２ｔ ｌ）中に６３Ｂｇ（０，１１３ｇｇｏｌ）の：ｌ−［４−（（１−カルボ−テル ト−ブトキシ−１−フェニル）メトキシ）−３−プロピルフェニルコメチル−５ −カルボメトキシ−２−エチル−７−３トイミダゾ〔４゜５−ｂ］ピリジン（実 施例６４の工程Ｍの生成物）を溶解させた溶液に室温でＩＮのＮ　ａ　ＯＨ（１ ３６ｇｌ、０．１３６ｓｓｏｌ）を添加した。その溶液を３時間還流させた。溶 媒を蒸発させた後、その残留物をＨ２Ｏ中に入れ、２Ｎの塩酸を用いてｐＨ−３ に酸化させた。白色沈殿物を収集し、真空炉（６０℃）中で３時間乾燥させ、４ ７ｍｇの白色固体の標題化合物を得た。 ’ＨＮ　Ｍ　Ｒ（４００ＭＨｚ、　ＣＤ　Ｃｌ　３−３−９ｐ　：δ１１．０（ ｓ、１Ｉ（）。 ７．５２（ｄ、２Ｈ，Ｊ−６，９Ｈｚ）、　７４８−７４２（ｒ、３ｔｌ）、　 ８．９３（ｓ、ＬＨ）、　８．７９（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ−６，１１，１，１Ｈｚ） 、　６．６３（ｄ、１１ｆ、Ｊ”１１．４Ｈｚ）、　５．４４（ｓ、ＩＨ）。 ５．３７（ｓ、２Ｈ）、２Ｊ５（ｑ、２Ｈ，Ｊ−６，７１１ｚ）、　２．７２（ ｓ、３Ｈ）、　２．６７−２．６０（ｔ２ｔｌ＞、１．６８−１．５６（自、２ Ｈ）、１．３０（ｓ、９Ｂ）、ＩＪＯ（ｔ、３Ｈ，Ｊ−１１４Ｈｚ）。 ｏ、９０（ｔ、３Ｈ，Ｊ４．６Ｈｚ＞。 ＦＡＢ　−ＭＳ　：ａｌｅ　５４４（Ｎ中）　。 工程Ｂ　：　３［４−（（１−カルボキシ−！−フェニル）メトキシ）−３−プ ロピルフェニル】メチル−５−カルボキシ−２−エチル−７−メチル−３１トイ ミダゾ（４，５−ｂｌピリジンの調製ＣＩＩ　Ｃ＋　３　（３Ｎ）中に３［４− （（１−カルボ牛シーテルトーブトキシ−！−フェニル）メトキシ）−３−プロ ピルフェニルコメチルＡ　（０，５ｍ１）を添加した。その溶液を室温まで暖め 、室温で１２時間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、その粗混合物をＣＨＣ１３／ 　Ｍ　ｅ　ＯＨ／　Ｎ　）ｆ　４０　Ｈ（９０，５’　５　）を用いて溶離させ たフラッシュ・クラマドグラフィーによって精製し、３１１ｇの白色固体のｍｓ 化合物を得た。 ’ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、　ＣＤ３００．９ｐｍ）　：δ７．９０（ｂｒ　ｓ 。 １Ｈ）、７．５２（ｄ、２）１．Ｊ＝７．１Ｈｚ）、７．３（１−７’、２Ｇ（ ｍ、３Ｈ）、６．９７（ｓ、ＩＨ）。 ６．９Ｏ−６１０（ａ、２Ｈ）、　６．７１１−６．６８（ｍ、１’１（）６５ ．４９（ｂｒ　ｓ、２Ｈ）、　５．４７（ｓ。 ＩＮ）、　２．９０−２．７５（ａ、２Ｍ）、　２．６１（ｓ、３Ｈ）、　２． ５４−２．４５（ｓ、２Ｈ）、　１．５５−１４５（ａ、２Ｈ）、１．１フ　ｉ 、３Ｈ，Ｊ−７，５Ｈｚ）、０．７７（ｔ、３）１．Ｊ−７，３Ｈｚ）　。 Ｆ　Ａ　Ｂ　−Ｍ　Ｓ　：　ａｌｅ　５１０（Ｍ十〇ａ）、５２Ｂ（？Ｋ）。 実施例８Ｂ ３−［４−（（１−カルボキン−１−フェニル）メトキシ）−３−ブロビル工１ １Ａ　：　３−Ｃ４−ｍ−ｔｙルホ−ｆｉＬ、　）−フト＊シー１−７ｚ二ｔｋ ）メトキシ）−３−プロピルフェニルコメチル−５−カルボベンジルオキシ−２ −二チルーフーメチルー３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂｌ　ピリジンの調製 ＣＨ２ＣＩ　２　（２ｍｌ）中に２３．２ｍｇ（０，０４３ｓｓｏｌ）の３−［ ４−（（１−カルボ−チルト−プ ルフェニル】メチル−５−カルボキシ−２−エチル−７−メチル−ＢＮ−イミダ ゾ［４．５−ｂ］ピリジン（実施例８５の工１ｊｌＡの生成物）およびビス（２ −オキソ−３−オキサゾリンニン）塩化ホスフィン（１３．１ｍｇ，　０．０５ ２ｓｓｏｌ）を溶解させた７１１液に、室温でトリエチルアミン（７．２ｔｌ、 ０．０５２−−０１）およびベンジルアルコール０、０５２ｓｓｏｌ）を添加し た．その溶液を室温で１５分間撹拌した。その溶液をＥ　ｔ　Ｏ　Ａ　ｃ　（２ ０ｍｌ）中に注ぎ入れ、Ｈ２Ｏと塩水を用いて洗浄し、無水ＭｇＳＯ４を用いて 乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、その混合物をフラッシュ・クラマドグラフィ ー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ−２：１）で精製し、９４Ｂｇの標題化合物を無色の ガラスとして得た。 ｌＨ　ＮＭＲ　（４００ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ２，ｐｐｍ）　：δ７．９１（ｓ． ＬＨ）。 ７、５３−７．２９＜１．１０Ｈ）、７．４０−７．３０（ｓ．３Ｍ）、６．９ ９（ｓ．ＩＭ）、６Ｊフ（ｄ。 ＬＨ，Ｊ＝１１．４）１ｚ）、６．６１（ｄ、ｌＮ、ノー８．４Ｈｚ＞、５．４ ３（ｓ、５Ｈ）、　２．７９（Ｑ、２Ｈ，Ｊ−７，５Ｈｚ）、２．６８（ｓ、３ Ｈ）、２．８５−２．５５（ｓ、２Ｈ）、１．７０−１．５５（ｍ、２Ｈ）。 １．３−（ｓ、９Ｈ）、ｔ、２ｇ（ｔ、３８．ノー８．３Ｈｚ）、０．８８（ｔ 、３Ｈ，Ｊ”７−６Ｈｚ）　。 」１Ｌ」ユ←旦」Ａニ士ニッ三凹二世ユヱビ≦住エルフェニル］メチル−５−カ ルボベンジルオキシ−２−エチル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂｌ 　ピリジンの調製ＣＨ２Ｃ１２（１自ｌ）中に３−［４−（（１−カルボ−テル ト−ブトキシ−１−フェニル）メトキシ）−３−プロピルフェニル］メチル−５ −カルボベンジルオキシ−２−エチル−７−メチル−３Ｈ−イミダ′ｌ［４，５ −ｂ］ピリジン（９１ｇ、Ｏ，Ｏ１２−ｇｏｔ）を溶解させた溶液１；Ｔ　Ｆ　 Ａ　（０，４ｍ１）を室温で滴下方法で添加した。その溶液を室温で２．５時間 撹拌した。溶媒を蒸発させた後、粗混合物をＣＨＣｌ　／　Ｍ　ｅ　ＯＨ／　Ｎ 　Ｈ４０Ｈ（８０：Ｉ５　：　１　）を用いて溶離させたフラッシュ・クラマド グラフィーによって精製し、３．８１ｇの標題化合物を白色固体として得た。 ’　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（４００ＭＨｚ　、ＣＤ　３０　Ｄ　、ｌ）Ｉ）ｍ）　：δ７ ．９０（Ｓ、　ＬＨ）。 ７．５４（ｄ、２Ｈ，Ｊ−７，０Ｈｚ）、　７．４３（ｄ、２Ｈ，Ｊ−７，１Ｈ ｚ）、　７．３５−７．２０（ｇ、８Ｈ）。 ７．０（Ｓ、ＩＨ）、６゜９５−６．８５（ａ、ＬＨ）、６．７５−８．７（１ （厘、ＩＨ）、５．４６（ｓ、２Ｈ）。 ５．３８（ｓ、３Ｈ）、　２．８６（ｑ、２Ｈ，Ｊ−７，６Ｈｚ）、　２．６１ （ｓ、３Ｈ）、　２．７０−２．８０（ｍ。 ＩＨ）、２．５０−２．４０（自、ｌＨ）、１．．４８−１．３７（１，２Ｈ） 、１．２０（ｔ、３）１゜Ｊ＝８．３Ｈｚ）、０．７３（ｔ、３Ｈ，Ｊ−７，３ Ｈｚ）。 Ｆ　Ａ　Ｂ　−Ｍ　Ｓ　：　−／ｅ　６００（Ｍ＋Ｍａ）、ＢｌＧ（Ｍ＋Ｋ）。 実施例６７ ３−［４−（１−ヒドロキシメトキシホスホリル）−１−（２−メチルフェニル ））メトキシフェニルコメチル−５，７−シメチルー２−エチル−３Ｈ−イミダ ゾ［４，５−ｂｌ　ピリジン工程Ａ：２−ヒドロキシ−２−（２’−メチルフェ ニル）メチルホスホン酸ジメチルの調製 ホスホン駿ジメチル（１，３４０ｇ、１２−１１１＋＋■ｏｆ）およびｏ−ｔ− ルアルデヒド（１，５０ｍ１．１．０６当ｆｆ１）の溶液に室温でＮＥｔ３　（ ３滴）を添加した。室温で４８時間放置し°た後、固一体化した生成物を含有す る反応混合物をＣＨＣ１中に溶解させ、Ｈ２Ｏを用いて洗浄し、無水ＭｇＳＯ４ を用いて乾燥させ、ｉｎ　ｖａｃｕｏで濃縮した。その生成物をＥ　ｔ　２０　 ／ヘキサンの混合物から再結晶化させると２．２１ｇ　（７９％）の標題化合物 を生じた。Ｒｆ（移動率）−０，５（９：　Ｉ　ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）ｌＨ ＮＭＲ（２００）４Ｈｚ、　ＣＤＣ１３，ｐｐｍ）　：δ２．３Ｂ（ｓ、３Ｈ） 。 ３．６３（ｄ、３）１）、３．８８（ｄ、３１１）、４．５７（ｂ麿、ＩＨ）、 ５．２９（ｄｄ、ＩＨ）、７．０９−７．３０（ｃｏｓｐ　ｓ、３Ｈ）、　７． ６７（ｂｄ、ＬＨ）。 工程Ｂ：２−ブロモ−２−（２’−メチルフェニル）メチルホスホン酸ジメチル の調製 室温でＣＨ２Ｃｌ２　（５自ｌ）中に工程Ａの生成物（０，２８４ｇ　。 １．２３ａｓｏｌ）およびＣＢ　ｒ　４　（０−４１０ｇ　−１，０当量）を溶 解させた溶液にＰ　Ｐ　ｈ３（０，３２２ｇ、　１．０当量）を添加した。室温 で２日間放置した後、混合物をｉｎ　ｖａｃｕｏで濃縮し、残留物をヘキサン／ ＥｔＯＡｃ　（１：　１）を用いるシリカ・カラム上でフラッシュ・クロマトグ ラフィーにより精製して０．１７４ｇ　（４８％）の標題化合物ヲ生シタ。Ｒｆ ’−０，４８（２：　Ｉ　Ｅ　ｔ　ＯＡ　ｃ／へ牟サン）ＩＨＮＭＲ（３６０Ｍ Ｈｚ、　ＣＤＣＴｉ、ｐｐｓ＋）　：δ２．３８（Ｓ、３Ｈ）　。 ３．８１（ｄ、３Ｈ）、３．８６（ｄ、３Ｈ）、　５．１８（１，１）１）、　 ７．１２−７．２８（ｃｏ＋＋＋ｐ　ｔｎ。 フェニル）メチルホスホン酸ジメチルの調製室温のＮ２大気下で乾性ＤＦｖＩＦ 、　（３自ｌ）中にｐ−ヒドロキ町、と中に溶解させた８０％Ｎ　ａ　Ｈ（７［ ｉｓ’ｇ、１．０当ｉｌ）を添加した。 Ｈ２発生が停止した後、ＤＭＦ　（１自ｌ）中に工程Ｂの生成物（０，３２４ｇ 、　１．１１ｍｏｌ）を溶解させた溶液を添加した。その混合物を室温で一晩生 撹拌した。翌日、青緑色の溶液を飽和た。残留物を一部ＥｔＯＡｃに溶解させ、 無水ＭｇＳＯ４を用いて乾燥させ、濾過し、ｉｎ　ｖａｃｕｏで濃縮した。その 生成物をヘキサン／Ｅ　ｔＯＡｃ　（１：　３）を用いるシリカ・カラム上でフ ラッシュ・りσマドグラフィーにより精製してＢ５ｒｓｇ　（２３％）の標題化 合物を生じた。Ｒｆ　＝０．１７　（１：　Ｉ　Ｅ　ｔ　ＯＡｃ／へ牛サン） ’ＨＮＭＲ（２０（１ＭＨｚ、　ＣＩ）Ｃ１３−ｐｐｍ）　：δ２．５３（ｄｄ 。 ３Ｈ）、３．７２（ｄ、３Ｈ）、　３＃０（６，３Ｈ）、　４．５７（ｓ、２Ｈ ）、　５．８９（ｄ、１）１）、　６．ｌ１ｌ（ｄ、２Ｈ）、　７．１３−７． ２６（ｃｏＩＩｐ　ｌ＋　５８）“、　７．５９（ｂ−ｉ、１８）。 乾性ＣＨ２Ｃｌ　２　（ｉｆ）中に工程Ｃの生成物（（１，１１２ｇ。 ０．３３３ｉｉｏｌ）およびＣＢ　ｒ　４　（０，２５３ｇ　−２，２８当ｆ） を溶解させた溶液にＰ　Ｐ　ｈ　３（０，２００ｇ、２．２ｇ当量〕を添加した 。その反応混合物を室温で一晩生撹拌し、その後ｉｎ　ｖａｃｕｏで濃縮した。 その生成物をヘキサン／Ｅ　ｔ　ＯＡｃ　（１：　１）を用いるシリカ・カラム 上でフラッシュ・クロマトグラフィーにより精製し、７ｇ＋ｇｇ（５９％）の標 題化合物を得た。Ｒｆ　−０，４６（２：　ＩＥｔＯＡｃ／ヘキサン） ’ＨＮＭＲ（３００Ｍ）ｌｚ、　ＣＤＣ１３，ｐｐａ）　：δ２．４８（ｓ、３ ）１）　。 ３．６８（ｄ、３Ｈ）、　３．７６（ｄ、３Ｈ）、　４．３９（ｓ、２）１）、 　５．８３（ｄ、ＩＨ）、　８．７１（ｄ、２Ｈ）、　７．１２−７；２５（ｃ ｏｍｐ　ｍ、　５８）、　７．５９（ｂｍ、ＬＨ）。 工程Ｅ　：　３−［４−（１−ヒドロキシメトキシホスホリン）　−１−（２− メチルフェニル））メトキシフェニルコメチル−５，７−シメチルー２−エチル −３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂコピリジンおよび３−［４−（１−（ジメトキシ ホスホリル）−１−（２−メチルフェニル））−メトキシフェニルコメチル−５ ，７−シメチルー２−エチル−２−エチル−３Ｈ−イミダゾ［４、５−ｂｌ　ピ リジンの調製　− 室温のＮ２大気下で乾性ＤＭＦ　（１ｍｌ）中に５，７−シメチルー２−二チル ーイミダゾピリジン（６ｇ、ｈｇ、　０．３８９＋ｎｏｌ）を溶解させた溶液に 、油中に８０％ＮａＨを溶解させた溶液（１７，５ｍｇ、１．５当量）を添加し ｆこ。Ｈ２発生が停止したとき、乾性ＤＭＦ（０，５ｍ１）中に工程りの生成物 （７１１，０Ｉｉｇ、０．１９５ａｍｏｌ）を溶解させた溶液をシリンジを通し て添加した。３時間撹拌した後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌの溶液を用いて急 冷却した。溶媒を１ｎｖａｃｕｏで除去し、残留物をｃＨ２ｃ１２中に溶解させ 、無水ＭｇＳＯ４を用いて乾燥させ、濾過し、ｉｎ　ｖａｃｕｏで濃縮した。 最初はＣＨＣＩ　／ＭｅＯＨ（２５：１）　、次にｃＨｃ１３／ＭｅＯＨ／ＮＨ ４Ｃｌ　（４ｏ：ｌｏ：１）を用いて溶離させたシリカゲル・カラム上でのツー ラッシュ・りσマドグラフィーにより残留物を精製し、ホスホン酸モノエステル およびジエステルを得た。ジエステル（７，８ｇ＋ｇ）は９％の収率で得た。Ｒ ｆ　−０，３２（２０：ＩＣＨＣｌ　３／　Ｍ　ｅ　ＯＨ）ＩＨＮＭＲ（２００ ＭＨｚ、　ＣＤＣ１３，ｐｐｇ）　：　６　Ｌ、２７（ｔ、３１（）。 ２．４８（ｄ、３Ｈ）、　２．５７（ｓ、３）１）、　２．８２（ｓ、３）１） 、　２．７５（４，２Ｈ）、　３．８９（ｄ。 ３Ｈ）、　３．７９（ｄ、３Ｈ）、　５．３３（ｓ、２Ｈ）、　’＋、６１（ｄ 、ＩＨ）、　６．７２（ｄ、２Ｈ）。 ６Ｊ（ｓ、ｌＨ）、　６．９８（ｄ、２Ｈ）、　７，１９（ｄ、’３Ｈ）、　７ ．５！（ｂｍ、ＩＨ）。 モノエステル（３９，０ｍｇ）は４６％の収率で得た。 Ｒｆ　−０，４１（４０：１０：Ｉ　ＣＨＣ１３／ＭｅＯＨ／ＮＨ４Ｃｌ）”Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３０Ｄ、ｐｐｍ）　：　６　１．１９（ｔ、３Ｈ） 。 ２．２５（ｓ、３）１）、　２．５８＜ｓ、３Ｈ）、　２Ｊ１（ｓ、３Ｈ）、　 ２．８０＜９．２Ｈ）、、　３．５９（ｄ。 ３ｔ（）、　５．４１（ｓ、２Ｈ）、　５．５５（ｄ、ｌＨ）、　６．７７（ｄ 、２Ｈ）、　６．９５（ｄ、２Ｈ）、７．００（ｓ、ＩＨ）、　７．０３−７． １８（ｃｏＩｐ　ｍ、３Ｈ）、’　７．５１（ｂａ、ＬＨ）。 浄書（内容に変更なし） エニル誘導体に結合した置換複素環はアンジオテンシン１１アンタゴニストとし て有用である。 手続補正書 特許庁長官　麻　生　渡　殿　平成４年９月千日１、事件の表示　ＰＣＴ／ＵＳ 　９１１００９５７　Ｎ２、発明の名称　置換ベンジル要素を含有するアンギオ テンシン■アシタゴニスト類 ３、補正をする者 事件との関係　特許出願人 名　称　メルク・エンド・カムパニー・インコーホレーテッド４、代　理　人　 東京都新宿区新宿１丁目１１１４号　山田ビル５、補正命令の日付　自　発 ６、補正により増加する請求項の数　な　し７、補正の対象　明細書 ８、補正の内容 （１）鮮明な明細書の翻訳文を別紙の通り補充する。　（内容に変更なし）（２ 、特許請求の範囲の翻訳文を別皿の通り補充する。　（内容に変更なし）（３） 鮮明な要約書の翻訳文を別紙の通り補充する。　（内容に変更なし）国際調査報 告

Claims (21)

【特許請求の範囲】
1. １．式（Ｉ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）［式中、Ｒ１は： （ａ）（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニルもしくは（Ｃ２ −Ｃ６）−アルキニルであって、各々、置換されていないか、もしくは ｉ）後記Ｒ１（ｂ）の定義と同じアリール、ｉｉ）（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアル キル、ｉｉｉ）Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、 ｉｖ）ＯＨ、 ｖ）ＮＨ２、 ｖｉ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ｖｉｉ）Ｎ［（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル ］２、ｖｉｉｉ）ＮＨＳＯ２Ｒ２、 ｉｘ）ＣＦ３、 ｘ）ＣＯＯＲ２、および ｘｉ）ＳＯ２ＮＨＲ２ａ からなる群から選択される置換基で置換されている、（ｂ）フェニルもしくはナ フチルとして定義されるアリールであって、置換されていないか、もしくはｉ） Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、 ｉｉ）（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、 ｉｉｉ）（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、ｉｖ）ＮＯ２ ｖ）ＣＦ３、 ｖｉ）ＳＯ２ＮＲ２ａＲ２ａ、 ｖｉｉ）（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルチオ、ｖｉｉｉ）ヒドロキシ、 ｉｘ）アミノ、 ｘ）（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、およびｘｉ）（Ｃ３−Ｃ１０）−アルケ ニル からなる群から選択される置換基でモノ置換もしくはジ置換されている、 （ｃ）５員もしくは６員のヘテロ芳香族部分として定義されかつＮ、ＯおよびＳ からなる群から選択される１つもしくは２つの原子をもっていてもよいヘテロア リール基であって、置換されていないか、もしくは ｉ）Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、 ｉｉ）ＯＨ、 ｉｉｉ）ＳＨ、 ｉｖ）ＮＯ２ ｖ）（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、 ｖｉ）（Ｃ２−Ｃ４）−アルケニル、 ｖｉｉ）（Ｃ２−Ｃ４）−アルキニル、ｖｉｉｉ）（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ 、およびｉｘ）ＣＦ３ からなる群から選択される置換基でモノ置換もしくはジ置換されている、または （ｄ）ベルフルオロ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル； −Ａ１−Ａ２−Ａ３−Ａ４−Ａ５−は：Ａ４とＡ５がない場合、−Ａ１−Ａ２− Ａ３−が、（ａ）▲数式、化学式、表等があります▼，（ｂ）▲数式、化学式、 表等があります▼，（ｃ）▲数式、化学式、表等があります▼，（ｄ）▲数式、 化学式、表等があります▼，（ｅ）▲数式、化学式、表等があります▼，（ｆ） ▲数式、化学式、表等があります▼，（ｇ）▲数式、化学式、表等があります▼ ，（ｈ）▲数式、化学式、表等があります▼，Ａが上記定義の場合、前記式（Ｉ ）におけるａは単結合を意味するが、以後のＡの定義の場合は二重結合を意味す る、（ｉ）▲数式、化学式、表等があります▼，（ｊ）▲数式、化学式、表等が あります▼，（ｋ）▲数式、化学式、表等があります▼，（ｌ）▲数式、化学式 、表等があります▼，（ｍ）▲数式、化学式、表等があります▼，（ｎ）▲数式 、化学式、表等があります▼，（ｏ）▲数式、化学式、表等があります▼，（ｐ ）▲数式、化学式、表等があります▼，（ｑ）▲数式、化学式、表等があります ▼，（ｒ）▲数式、化学式、表等があります▼，（ｓ）▲数式、化学式、表等が あります▼，（ｔ）▲数式、化学式、表等があります▼，（ｕ）▲数式、化学式 、表等があります▼，（ｖ）▲数式、化学式、表等があります▼，（ｗ）▲数式 、化学式、表等があります▼，（ｘ）▲数式、化学式、表等があります▼，（ｙ ）▲数式、化学式、表等があります▼，（ｚ）▲数式、化学式、表等があります ▼，（ｂａ）▲数式、化学式、表等があります▼，（ｂｂ）▲数式、化学式、表 等があります▼，（ｂｃ）▲数式、化学式、表等があります▼，または（ｂｄ） ▲数式、化学式、表等があります▼，であり、Ａ４が存在しＡ５がない場合、− Ａ１−Ａ２−Ａ３−Ａ４が：（ｂｅ）▲数式、化学式、表等があります▼，（ｂ ｆ）▲数式、化学式、表等があります▼，（ｂｇ）▲数式、化学式、表等があり ます▼，（ｂｈ）▲数式、化学式、表等があります▼，（ｂｉ）▲数式、化学式 、表等があります▼，（ｂｊ）▲数式、化学式、表等があります▼，（ｂｋ）▲ 数式、化学式、表等があります▼，（ｂｌ）▲数式、化学式、表等があります▼ ，（ｂｍ）▲数式、化学式、表等があります▼，（ｂｎ）▲数式、化学式、表等 があります▼，（ｂｏ）▲数式、化学式、表等があります▼，（ｂｐ）▲数式、 化学式、表等があります▼，（ｂｑ）▲数式、化学式、表等があります▼，（ｂ ｒ）▲数式、化学式、表等があります▼，（ｂｓ）▲数式、化学式、表等があり ます▼，（ｂｔ）▲数式、化学式、表等があります▼，（ｂｕ）▲数式、化学式 、表等があります▼，（ｂｖ）▲数式、化学式、表等があります▼，（ｂｗ）▲ 数式、化学式、表等があります▼，（ｂｘ）▲数式、化学式、表等があります▼ ，（ｂｙ）▲数式、化学式、表等があります▼，（ｂｚ）▲数式、化学式、表等 があります▼，（ｃａ）▲数式、化学式、表等があります▼，（ｃｂ）▲数式、 化学式、表等があります▼，（ｃｃ）▲数式、化学式、表等があります▼，（ｃ ｄ）▲数式、化学式、表等があります▼，（ｃｅ）▲数式、化学式、表等があり ます▼，（ｃｆ）▲数式、化学式、表等があります▼，（ｃｇ）▲数式、化学式 、表等があります▼，（ｃｈ）▲数式、化学式、表等があります▼，（ｃｉ）▲ 数式、化学式、表等があります▼，（ｃｊ）▲数式、化学式、表等があります▼ ，（ｃｋ）▲数式、化学式、表等があります▼，（ｃｌ）▲数式、化学式、表等 があります▼，（ｃｍ）▲数式、化学式、表等があります▼，（ｃｎ）▲数式、 化学式、表等があります▼，（ｃｏ）▲数式、化学式、表等があります▼，（ｃ ｐ）▲数式、化学式、表等があります▼，（ｃｑ）▲数式、化学式、表等があり ます▼，または（ｃｒ）▲数式、化学式、表等があります▼，であり、Ａ４とＡ ５が存在する場合、−Ａ１−Ａ２−Ａ３−Ａ４−Ａ５が、 （ｃｓ）▲数式、化学式、表等があります▼，（ｃｔ）▲数式、化学式、表等が あります▼，（ｃｕ）▲数式、化学式、表等があります▼，（ｃｖ）▲数式、化 学式、表等があります▼，または（ｃｗ）▲数式、化学式、表等があります▼， である；Ｂは： （ａ）単結合、 （ｂ）−Ｓ（Ｏ）ｎ（ＣＨ２）ｓ−、または（ｃ）−Ｏ−； ｎは：０〜２； ｓは：０〜５； Ｄは： （ａ）−Ｏ−、または （ｂ）−Ｎ（Ｒ６）−； Ｇは： （ａ）−Ｏ−、または （ｂ）−Ｓ（Ｏ）ｎ； Ｔは： −Ｓ−、−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ２０）−；Ｒ２は： （ａ）Ｈ、または （ｂ）（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル； Ｒ２ａは： （ａ）Ｒ２、 （ｂ）ＣＨ２−アリール、または （ｃ）アリール； Ｒ４の基は独立して： （ａ）Ｈ、 （ｂ）（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニルもしくは（Ｃ２ −Ｃ６）−アルキニルであって、各々、置換されていないか、もしくは ｉ）ＯＨ、 ｉｉ）（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、 ｉｉｉ）ＣＯ２Ｒ２、 ｉｖ）ＯＣＯＲ２、 ｖ）ＣＯＮＨＲ２ａ、 ｖｉ）ＣＯＮ（Ｒ２ａ）２、 ｖｉｉ）Ｎ（Ｒ２ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２、ｖｉｉｉ）ＮＨ２、 ｉｘ）（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ｘ）ジ［（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル］ アミノ、ｘｉ）−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ｘｉｉ）アリールおよび ｘｉｉｉ）ヘテロアリール からなる群から選択される置換基で置換されている、（ｃ）Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ 、 （ｄ）ＣＦ３、 （ｅ）ＣＯ２Ｒ２ａ、 （ｆ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２ａ）、 （ｇ）−Ｃ（＝Ｏ）−アリール、 （ｈ）（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、（ｉ）−ＯＲ２４、 （ｊ）−ＳＨ、 （ｋ）−Ｓ（Ｏ）ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（ｌ）−ＳＯ３Ｈ、 （ｍ）−ＮＲ２Ｒ２１、 （ｎ）−ＮＲ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２１、 （ｏ）−ＮＲ２ＣＯＯＲ２１、 （Ｐ）−ＳＯ２ＮＲ２ａＲ２ａ、 （ｑ）−ＮＯ２、 （ｒ）−ＮＨＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、または（ｓ）Ｒ４基が隣接す る炭素原子に結合している場合、それらは結合してフェニル環を形成してもよい ；Ｒ５は： （ａ）Ｈ、または （ｂ）（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルもしくは（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニルであって 、 ｉ）ヒドロキシもしくは ｉｉ）（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシで 任意に置換されている； Ｒ５ａは： （ａ）Ｒ５、または （ｂ）（Ｃ１−Ｃ６）−アシル▽； Ｒ６は： （ａ）Ｈ、または （ｂ）（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、または（ｃ）ヒドロキシで置換された（Ｃ１ −Ｃ６）−アルキル；Ｒ６ａは： （ａ）Ｒ６、または （ｂ）ｉ）ＣＯ２Ｒ２、 ｉｉ）ＣＯＮＨＲ２および ｉｉｉ）ＣＯＮ（Ｒ２）２ からなる群から選択される置換基で置換された（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル； Ｒ７とＲ８は独立して： （ａ）Ｈ、 （ｂ）（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニルもしくは（Ｃ２ −Ｃ６）−アルキニルであって、置換きれていないか、もしくは ｉ）ヒドロキン、 ｉｉ）（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、 ｉｉｉ）（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルチオ、ｆｖ）アミノ、 ｖ）（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ｖｉ）ジ（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミ ノ、ｖｉｉ）カルボキシ、 ｖｉｉｉ）カルボキサミド、 ｉｘ）ＣＯ２Ｒ２ａ、 ｘ）ＯＣ（Ｏ）Ｒ２ａおよび ｘｉ）グアニジ）、 からなる群から選択される置換基で置換されている、（ｃ）フェニルもしくはフ ェニル−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであって、そのフェニル基が置換されていな いか、もしくはｉ）ヒドロキシ、 ｉｉ）ハロゲン、 ｉｉｉ）（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、およびｉｖ）（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキン からなる群から選択される置換基で置換されている、（ｄ）イミダゾリル−（Ｃ １−Ｃ４）−アルキル、または（ｅ）インドリル−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル； Ｒ９とＲ１０は独立して： （ａ）Ｈ、 （ｂ）置換されていない（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであるかもしくは（Ｃ３−Ｃ ７）−シクロアルキルで置換きれた（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、 （ｃ）（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、 （ｄ）（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニル、 （ｅ）Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、 （ｆ）（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、 （ｇ）Ｒ９とＲ１０が隣接する炭素原子と結合している場合、それらは結合して フェニル環を形成してもよい、（ｈ）ベルフルロ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、 （ｉ）置換されいない（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルであるか、もしくは（Ｃ １−Ｃ６）−アルキルで置換された（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、または （ｊ）アリール； Ｘは： （ａ）−Ｏ−、 （ｂ）−Ｓ（Ｏ）ｎ−、 （ｃ）−ＮＲ１３− （ｄ）−ＣＨ２Ｏ− （ｅ）−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ｎ、 （ｆ）−ＣＨ２ＮＲ１３−、 （ｇ）−ＯＯＨ２−、 （ｈ）−ＮＲ１３ＣＨ２−、 （ｆ）−Ｓ（Ｏ）ｎＣＨ２−、 （ｊ）−ＣＨ２−、 （ｋ）−（ＣＨ２）２−、 （ｌ）単結合、または （ｍ）−ＣＨ＝（ＹとＲ１２がない場合に、ＺとＲ１１が結合している炭素原子 に対して−Ｃ＝Ｃ−のブリツジを形成する）；Ｙは： （ａ）単結合 （ｂ）−Ｏ−、 （ｃ）−Ｓ（Ｏ）ｎ−、 （ｄ）−ＮＲ１３−、または （ｅ）−ＣＨ２−； 但しＸとＹは、Ｚが結合している炭素原子が同時に２つのヘテロ原子（Ｏ、Ｎ、 Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２）に結合するようには定義されない； Ｒ１１とＲ１２は独立して： （ａ）Ｈ、 （ｂ）置換されていない（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、またはｉ）アリール、もし くは ｉｉ）（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルで置換された（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル 、（ｃ）置換されていないアリール、もしくはｉ）Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、 ｉｉ）（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、 ｉｉｉ）［（Ｃ１−Ｃ５）−アルケニル〕ＣＨ２−ｉｖ）〔（Ｃ１−Ｃ５）−ア ルキニル〕ＣＨ２−ｖ）（Ｃ１−Ｃ５）−アルコキシ、 ｖｉ）（Ｃ１−Ｃ５）−アルキルチオ、ｖｉｉ）−ＮＯ２、 ｖｉｉｉ）−ＣＦ ｉｚ）−ＣＯ２Ｒ２ａ、および ｚ）−ＯＨ からなる群から選択される１〜５の置換基で置換されたアリール、 （ｄ）置換されていないアリール−（Ｃ１−Ｃ２）−アルキルであるかもしくは ｉ）Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、 ｉｉ）（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、 ｉｉｉ）［（Ｃ１−Ｃ５）−アルケニル］ＣＨ２−ｉｖ）［（Ｃ１−Ｃ５）−ア ルキニル］ＣＨ２−ｖ）（Ｃ１−Ｃ５）−アルコキシ、 ｖｉ）（Ｃ１−Ｃ５）−アルキルチオ、ｖｉｉ）−ＮＯ２、 ｖｉｉｉ）−ＣＦ３、 ｉｚ）−ＣＯ２Ｒ２ａおよび ｚ）−ＯＨ からなる群から選択される１〜５の置換基で置換されたアリール−（Ｃ１−Ｃ２ ）−アルキル、または（ｅ）（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル；Ｒ１３は （ａ）Ｈ、 （ｂ）（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、 （ｃ）アリール、 （ｄ）アリール−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、（ｅ）（Ｃ１−Ｃ ６）−アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、（ｆ）［（Ｃ２−Ｃ５）−アルケニル］ＣＨ２ −、（ｇ）［（Ｃ２−Ｃ５）−アルキニル］ＣＨ２−、または（ｈ）アリール− ＣＨ２−； Ｚは： （ａ）−ＣＯ２Ｈ−、 （ｂ）−ＣＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（ｃ）−テトラゾール−５−イル 、 （ｄ）−ＣＯ−ＮＨ（テトラソール−５−イル）、（ｅ）−ＣＯＮＨ−ＳＯ２− アリール、（ｆ）アルキル基が置換されていない−ＣＯＮＨ−ＳＯ２−（Ｃ１− Ｃ８）−アルキル、もしくは −ＯＨ−、−ＳＨ−、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ４）− アルキル、−ＣＦ３、Ｃ１、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｈ−、−ＣＯ２ −（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ［（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル］ および−Ｎ［（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル］２、からなる群から選択される置換基 でアルキル基が置換された−ＣＯＮＨ−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル、（ ｇ）−ＣＯＮＨ−ＳＯ２−ペルフルオロ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、 （ｈ）−ＣＯＮＨ−ＳＯ２−ヘテロアリール、（ｉ）−ＣＯＮＨＳＯ２ＮＲ２ａ Ｒ２ａ、（ｊ）−ＳＯ２ＮＨＣＯ−アリール （ｋ）アルキル基が置換されていない−ＳＯ２ＮＨＣＯ−（Ｃ１−Ｃ８）−アル キルであるか、もしくは−ＯＨ−、−ＳＨ−、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル 、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、−ＣＦ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、−ＮＯ２ 、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ［（Ｃ １−Ｃ４）−アルキル］および−Ｎ［（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル］２からなる群 から選択される置換基でアルキル基が置換された−ＳＯ２ＮＨＣＯ−（Ｃ１−Ｃ ８）−アルキル、 （ｌ）−ＳＯ２ＮＨＣＯ−ペルフルオロ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、 （ｍ）−ＳＯ２ＮＨＣＯ−ヘテロアリール、（ｎ）−ＳＯ２ＮＨＣＯＮＲ２ａＲ ２ａ、（ｏ）−ＰＯ（ＯＨ）２、 （ｐ）−ＰＯ（ＯＲ２）２、または （ｑ）−ＰＯ（ＯＨ）（ＯＲ２）； Ｒ２０は： （ａ）Ｈ、 （ｂ）（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、 （ｃ）フリル、 （ｅ）（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル；（ｆ）（Ｃ１−Ｃ４）−アシル、 （ｇ）ベンジル、または （ｈ）フェニル； Ｒ２１は： （ａ）Ｈ、または （ｂ）置換されていない（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、もしくはｉ）ＮＨ２、 ｉｉ）ＮＨ［（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル］、ｉｉｉ）Ｎ［（Ｃ１−Ｃ４）−アル キル］２ｉｖ）ＣＯ２Ｈ、 ｖ）ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ｖｉ）ＯＨ、 ｖｉｉ）ＳＯ３Ｈおよび ｖｉｉｉ）ＳＯ２ＮＨ２ からなる群から選択される置換基で置換された（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル； Ｒ２２基は独立して： （ａ）Ｈ、 （ｂ）（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニルもしくは（Ｃ２ −Ｃ６）−アルキニルであって、各々置換されていないか、もしくは （Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルギル、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、−ＯＨ、−ＮＨ２、− ＮＨ［（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル］、−Ｎ［（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル］２、Ｎ ＨＳＯ２Ｒ２５、−ＣＯ２Ｒ２５、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシル、（Ｃ１−Ｃ ４）−アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ４）−アシルおよびＣ（＝Ｏ）ＮＨ２ からなる群から選択される置換基で置換されている、（ｃ）アリール、 （ｄ）下記定義のＶもしくはＷで置換された置換アリール、（ｅ）下記定義のＶ もしくはＷで置換されてもよいアリール−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、 （ｆ）Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、 （ｇ）ヒドロキシル、 （ｈ）アミノ、 （ｉ）ＮＨ［（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル］、（ｊ）ＮＨ［（Ｃ１−Ｃ４）アルキ ル］２、（ｋ）［（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、（ｌ）ＣＦ３、 （ｍ）ＣＯ２Ｒ２５、 （ｎ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）２、 （ｏ）Ｎ（Ｒ２５）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２５、（ｐ）（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスル ホニル、（ｑ）（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルフィニル、または（ｒ）（Ｃ１− Ｃ４）−アルキルチオ；Ｒ２３は、 （ａ）Ｈ、 （ｂ）（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニルもしくは（Ｃ２ −Ｃ６）−アルキニルであって、各々、置換されていないか、もしくは （Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、−ＯＨ、−ＮＨ２、− ＮＨ［（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル］、−Ｎ［（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル］２、− ＮＨＳＯ２Ｒ２５、−ＣＯ２Ｒ２５、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシル、（Ｃ１− Ｃ４）−アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ４）−アシルおよびＣ（＝Ｏ）ＮＨ２ からなる群から選択される置換基で置換されている、（ｃ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２５ 、 （ｄ）−ＣＯ２Ｒ２５、 （ｅ）置換されていないかまたは置換基のＶもしくはＷで置換されたアリール、 または （ｆ）置換されていないかまたはＶもしくはＷで置換されたアリール−（Ｃ１− Ｃ４）−アルキル； Ｒ２４基は独立して； （ａ）Ｈ、 （ｂ）（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニルもしくは（Ｃ２ −Ｃ６）−アルキニルであって、各々、置換されていないか、もしくは （Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、−ＯＨ、−ＮＨ２、− ＮＨ［（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル］、−Ｎ［（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル〕２、− ＮＨＳＯ２Ｒ２５、−ＣＯ２Ｒ２５、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシル、（Ｃ１− Ｃ４）−アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ４）−アシルおよびＣ（＝Ｏ）ＮＨ２ からなる群から選択される置換基で置換されている、または（ｃ）置換されてい ないかまたはＶもしくはＷで置換されたアリールもしくはアリール−（Ｃ１−Ｃ ４）−アルキル；ＶとＷは各々独立して； （ａ）Ｈ、 （ｂ）（Ｃ１−Ｃ５）−アルコキシ、 （ｃ）（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル、 （ｄ）ヒドロキシル、 （ｅ）−Ｓ（Ｏ）ｎ−（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル、（ｆ）−ＣＮ、 （ｇ）−ＮＯ２ （ｈ）−ＮＲ２Ｒ２ａ、 （ｉ）−［（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル］−ＣＯＮＲ２Ｒ２ａ、（ｊ）−ＣＯ２Ｒ ２ａ、 （ｋ）−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル（ｌ）ＣＦ３、 （ｍ）Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ （ｎ）ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、（ｏ）カルボキシル−（Ｃ１− Ｃ４）アルキル−、（ｐ）テトラゾール−５−イル、 （ｑ）−ＮＨ−ＳＯ２ＣＦ３、および （ｒ）アリール からなる群から選択される；ならびに Ｒ２５は： （ａ）Ｈ、 （ｂ）（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、 （ｃ）アリール、または （ｄ）アリール−（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル］で表わされる化合物、またはその 医薬として許容される塩。
2. ２．下記構造式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で表されるか、またはその医薬として許容される塩である請求項１記載の化合物 。
3. ３．下記構造式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で表されるか、またはその医薬として許容される塩である請求項１記載の化合物 。
4. ４．下記構造式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で表されるか、またはその医薬として許容される塩である請求項１記載の化合物 。
5. ５．下記構造式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で表されるか、またはその医薬として許容きれる塩である請求項１記載の化合物 。
6. ６．下記式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ１は： （ａ）（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニルもしくは（Ｃ２ −Ｃ６）−アルキニルであって、各々、置換されていないか、もしくは ｉ）フリール、 ｉｉ）（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、ｉｉｉ）Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、 ｉｖ）ＯＨ、 ｖ）ＮＨ２、 ｖｉ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ｖｉｉ）Ｎ［（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル ］２、ｖｉｉｉ）ＮＨＳＯ２Ｒ２、 ｉｘ）ＣＦ３、 ｘ）ＣＯＯＲ２および ｘｉ）ＳＯ２ＮＨＲ２ａ からなる群から選択される置換基で置換されている、（ｂ）フェニルもしくはナ フチルと定義されるアリールであって、置換されていないか、もしくは ｉ）Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、 ｉｉ）（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、 ｉｉｉ）（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、ｉｖ）ＮＯ２ ｖ）ＣＦ３、 ｖｉ）ＳＯ２ＮＲ２ａＲ２ａ、 ｖｉｉ）（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルチオ、ｖｉｉｉ）ヒドロキシ、 ｉｘ）アミノ、 ｘ）（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、およびｘｉ）（Ｃ３−Ｃ１０）−アルケ ニル からなる群から選択される置換基でモノ置換もしくはジ置換されている、 （ｃ）５員もしくは６員のヘテロ芳香族部分として定義されかつＮ、ＯおよびＳ からなる群から選択される１つもしくは２つの原子をもっていてもよいヘテロア リール基であって、置換されていないか、もしくは ｉ）Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、 ｉｉ）ＯＨ、 ｉｉｉ）ＳＨ、 ｉｖ）ＮＯ２ ｖ）（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、 ｖｉ）（Ｃ２−Ｃ４）−アルケニル、 ｖｉｉ）（Ｃ２−Ｃ４）−アルキニル、ｖｉｉｉ）（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ 、およびｉｘ）ＣＦ３ からなる群から選択される置換基でモノ置換もしくはジ置換されている、または （ｄ）ベルフルオロ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル；Ｒ２ａは： Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ベンジルまたはフェニル；Ｒ４基は独立して： （Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、 （Ｃ２−Ｃ４）−アルケニル、 （Ｃ２−Ｃ４）−アルキニル、 （Ｃ３−Ｃ５）−シクロアルキル、 ＣＯ２Ｒ２ａ、 Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、 −ＮＲ２ａＲ２ａ、 Ｓ（Ｏ）ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、 ＯＨ、 ＣＦ３、 ＣＮ、 ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、または置換されていないか、または（ Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉもしくはメトキシで置換されたフ ェニル；ｎは：０、１または２； Ｒ９とＲ１０は独立して、 Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、アリール、（Ｃ ２−Ｃ６）−アルキニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシル、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、も しくはＦ、またはＲ９とＲ１０は結合してフェニル環を形成してもよい；Ｘは： （ａ）−Ｏ−、 （ｂ）−Ｓ（Ｏ）ｎ−、 （ｃ）−ＮＲ１３− （ｄ）−ＣＨ２Ｏ− （ｅ）−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ｎ、 （ｆ）−ＣＨ２ＮＲ１３−、 （ｇ）−ＯＣＨ２−、 （ｈ）−ＮＲ１３ＣＨ２−、 （ｉ）−Ｓ（Ｏ）ｎＣＨ２−、 （ｊ）−ＣＨ２−、 （ｋ）−（ＣＨ２）２−、 （ｌ）単結合、または （ｍ）−ＣＨ＝（ＺとＲ１１か結合している炭素原子に二重結合する）； Ｚは： （ａ）−ＣＯ２Ｈ、 （ｂ）−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（ｃ）−テトラゾール−５−イル、 （ｄ）−ＣＯ−ＮＨ（テトラゾール−５−イル）、（ｅ）−ＣＯＮＨ−ＳＯ２− アリール、（ｆ）アルキル基が置換されていない−ＣＯＮＨ−ＳＯ２−（Ｃ１− Ｃ８）−アルキル、もしくは −ＯＨ−、−ＳＨ−、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ４）−ア ルキル、−ＣＦ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｈ、−ＮＨ２、− ＣＯ２−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、−ＮＨ［（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル］およ び−Ｎ［（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル］２ からなる群から選択される置換基でアルキル基が置換された−ＣＯＮＨ−ＳＯ２ −（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル、（ｇ）−ＣＯＮＨ−ＳＯ２−ペルフルオロ−（Ｃ １−Ｃ４）−アルキル、 （ｈ）−ＣＯＮＨ−ＳＯ２−ヘテロアリール、または（ｉ）−ＣＯＮＨＳＯ２Ｎ Ｒ２ａＲ２ａ；Ｒ１１は： アリールがフェニルもしくはナフチルと定義されるアリール−ＣＨ２−もしくは アリールであって、置換されていないかもしくは、 Ｂｒ、Ｉ、Ｃｌ、Ｆ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）−アルケニル 、（Ｃ２−Ｃ４）−アルキニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシル、ＮＯ２、ＣＦ ３、ＳＯ２ＮＲ２ａＲ２ａ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルチオ、ヒドロキシル、お よび−ＮＲ２ａＲ２ａ からなる群から選択される１つもしくは２つの置換基で置換されている；ならび に Ｒ１３は＋ （ａ）Ｈ、 （ｂ）（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、 （ｃ）置換されていないアリール、もしくはＢｒ、Ｉ、Ｃｌ、Ｆ、（Ｃ１−Ｃ４ ）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＳＯ２ＮＲ２ａ Ｒ２ａ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルチオ、ヒドロキシおよび−ＮＲ２ａＲ２ａ からなる群から選択される１つもしくは２つの置換基で置換されたアリール、 （ｄ）アリール−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、または （ｅ）（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−］で表される化合物、またはそ の医薬として許容される塩。
7. ７．下記式： ▲数式、化学式、表等があります▼、 ［式中、Ｒ１は：（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたはシクロプロピル； Ｒ２ａは：Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ベンジルまたはフェニル： Ｒ４基は独立して：水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、−ＣＯ２−（Ｃ１−Ｃ４ ）−アルキル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシまたはＮ ＨＣＨ３；Ｒ９とＲ１０は：（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アル ケニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシル、Ｃｌ、 Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキルまたはアリール； Ｒ１１は：アリールが置換されていないかもしくは、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、（Ｃ １−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシル、ＮＯ２、ＣＦ３、（Ｃ １−Ｃ４）−アルキルチオ、ＯＨ、および−ＮＲ２ａＲ２ａからなる群から選択 される１つもしくは２つの置換基で置換されているアリールまたはアリール−Ｃ Ｈ２−； Ｘは：Ｏ、ＮＲ１３、ＣＨ２または−Ｃ＝（ＺとＲ１１が結合している炭素に二 重結合する）； Ｒ１３は：Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルケニルまたは アリール； Ｚは：ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、１Ｈ−テトラゾール−５ −イル、−ＣＯＮＨＳＯ２−アリール（但しアリールはフェニルもしくはナフチ ルと定義され、置換されていないか、または Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、ＮＯ２、ＣＦ３ 、ＳＯ２ＮＲ２ａＲ２ａ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルチオ、ヒドロキシ、アミノ、（ Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、および（Ｃ３−Ｃ１０）−アルケニルルキから なる群から選択される置換基でモノ置換もしくはジ置換されている）、または− ＣＯＮＨＳＯ２−ヘテロアリール（但しヘテロアリールは、５員もしくは６員の ヘテロ芳香族の部分として定義され、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される １つもしくは２つの原子をもっていてもよく、かつ置換されていないかもしくは Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＯ２（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ２− Ｃ４）−アルケニル、（Ｃ２−Ｃ４）−アルキニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキ シおよびＣＦ３からなる群から選択される置換基でモノ置換もしくはジ置換され ている）］ で表される化合物、またはその医薬として許容される塩。
8. ８．下記構造式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ１は：（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル；Ｒ４ｃは：水素、メチルまたはエ チル；Ｒ４ｄは：Ｒ４ｃ、−ＣＯ２−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ＣＨ２ＯＨ、 ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２ＣＨ２（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたは　ＮＨＣＨ３； Ｒ９とＲ１０は：（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルケニル、（ Ｃ１−Ｃ６）−アルキニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシル、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、 Ｆまたはフェニル；Ｘは：０またはＮＲ１３； Ｒ１１は：置換されていないベンジルもしくはフェニル、または Ｂｒ、Ｉ、Ｃｌ、Ｆ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）−アルケニル 、Ｃ２−Ｃ４−アルキニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシル、ＮＯ２、ＣＦ３、 ＳＯ２ＮＲ２ａＲ２ａ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルチオ、ヒドロキシルおよび− ＮＲ２ａＲ２ａからなる群から選択される１〜５の置換基で置換されたベンジル もしくはフェニル；ならびに Ｚは：ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、または１Ｈ−テトラゾー ル−５−イル］ で表されるか、またはその医薬として許容される塩である請求項１記載の化合物 。
9. ９．下記構造式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ１は：（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル；Ｒ４ｃは：水素、メチルまたはエ チル；Ｒ４ｄは：Ｒ４ｃ１、−ＣＯ２−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ＣＨ２ＯＨ 、ＣＯ２Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたはＮＨＣＨ３； Ｒ９とＲ１０は：（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルケニル、（ Ｃ１−Ｃ６）−アルキニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシル、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、 Ｆまたはフェニル；Ｒ１１は：フェニルが置換されていないかもしくは、Ｂｒ、 Ｉ、Ｃｌ、Ｆ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、Ｃ２−Ｃ４−アルケニル、Ｃ２−Ｃ ４−アルキニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシル、ＮＯ２、ＣＦ３、ＳＯ２ＮＲ ２ａＲ２ａ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルチオ、ヒドロキシルおよび−ＮＲ２ａＲ ２ａからなる群から選択される１〜５の置換基で置換されている、ベンジルもし くはフェニル；ならびに Ｚは：ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたは１Ｈ−テトラゾール −５−イル］ で表される請求項１記載の化合物、またはその医薬として許容される塩。
10. １０．下記構造式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ１は：（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル；Ｒ４ｃは：水素、メチルまたはエ チル；Ｒ４ｄは：Ｒ４ｃ、−ＣＯ２−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ＣＨ２ＯＨ、 ＣＯ２Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたはＮＨＣＨ３； Ｒ９とＲ１０は：（Ｃ１−Ｃ６）−トアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルケニル、 （Ｃ１−Ｃ６）−アルキニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシル、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ 、Ｆまたはフェニル；Ｒ１１は：置換されていないベンジルもしくはフェニル、 または Ｂｒ、Ｉ、Ｃｌ、Ｆ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）−アルケニル 、（Ｃ２−Ｃ４）−アルキニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシル、ＮＯ２、ＣＦ ３、ＳＯ２ＮＲ２ａＲ２ａ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルチオ、ヒドロキシルおよ び−Ｒ２ａＲ２ａからなる群から選択される１〜５の置換基で置換されたベンジ ルもしくはフェニル； Ｚは：ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたは１Ｈ−テトラゾール −５−イル］ で表される請求項１記載の化合物、またはその医薬として許容される塩。
11. １１．下記構造式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ１は：（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル；Ｒ４ｃは：水素、メチルまたはエ チル；Ｒ４ｄは：Ｒ４ｃ、−ＣＯ２−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ＣＨ２ＯＨ、 ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２ＣＨ２（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたはＮＨＣＨ３； Ｒ９とＲ１０は：（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルケニル、（ Ｃ１−Ｃ６）−アルキニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシル、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、 Ｆまたはフェニル；Ｒ１１は：フェニルが置換されていないかもしくは、Ｂｒ、 Ｉ、Ｃｌ、Ｆ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）−アルケニル、（Ｃ ２−Ｃ４）−アルキニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシル、ＮＯ２、ＣＦ３、Ｓ Ｏ２ＮＲ２ａＲ２ａ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルチオ、ヒドロキシルおよび−Ｎ Ｒ２ａＲ２ａ からなる群から選択される１〜５の置換基で置換されたベンジルもしくはフェニ ル； Ｒ１３は：（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）−アルケニルまたはフェ ニル；ならびに Ｚは：ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、または１Ｈ−テトラゾー ル−５−イル］ で表される化合物、またはその医薬として許容される塩。
12. １２．前記化合物もしくはその医薬として許容される塩が、３−［４−（１−カ ルボキシ−１−（２−メチルフェニル））メトキシフェニル］メチル−５，７− ジメチル−２−エチル−３Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ］ビリジン； ３−［４−（１−カルボキシ−１−（２−ブロモフェニル））メトキシフェニル ］メチル−５，７−ジメチル−２−エチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリ ジン； ３−［３−クロロ−４−（（１−カルボキシ−１−フェニル）メトキシ）フェニ ル］メチル−５，７−ジメチル−２−エチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピ リジン； ３−［４−（１−カルボキシ−１−（３−メチルナフチ−２−イル））メトキシ フェニル〕メチル−７−メチル−２−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ ピリジン； ３−［４−（（１−カルボキシ−１−フェニル）メトキシ）−３−メチルフェニ ル］メチル−５，７−ジメチル−２−エチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピ リジン； ３｛４−（（１−カルボキシ−１−（２−メチルフェニル））メトキシ）−３− クロロフェニル］メチル−５，７−ジメチル−２−エチル−３Ｈ−イミダゾ［４ ，５−ｂ］ピリジン； ３−［４−（（１−カルボキシ−１−フェニル）メトキシ）−３−プロピルフェ ニル〕メチル−５，７−ジメチル−２−エチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ ピリジン； ３−［４−（（１−カルボキシ−１−（２−メチルフェニル））メトキシ）−３ −プロピルフェニル］メチル−５，７−ジメチル−２−エチル−３Ｈ−イミダゾ 〔４，５−ｂ］ピリジン； ３−［４−（（１−カルボキシ−１−（２−クロロフェニル））メトキシ）−３ −プロピルフェニル］メチル−５，７−ジメチル−２−エチル−３Ｈ−イミダゾ ［４，５−ｂ］ピリジン； ３−［４−（（１−カルボキシ−１−（２，５−ジブロモ−３，４−ジメトキシ フェニル））メトキシ）−３−プロピルフェニル］メチル−５，７−ジメチル− ２−エチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；３−［４−（（１−カル ボキシ−１−フェニル）メトキシ）−３，５−ジプロピルフェニル］メチル−５ ，７−ジメチル−２−エチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン； ３−［４−Ｎ−（１−カルボキシ−１−フェニル）メチル）−Ｎ−アリルアミノ フェニル］メチル−５，７−ジメチル−２−エチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５− ｂ］ピリジン； ３−［４−（１−カルボキシ−１−フェニル）メトキシ−３−プロピルフェニル 〕メチル−５−カルボメトキシ−２−エチル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４ ，５−ｂ］ピリジン； ３−［４−（１−カルボキシ−１−フェニル）メトキシ−３−プロピルフェニル ］メチル−５−カルボベンジルオキシ−２−エチル−７−メチル−３Ｈ−イミダ ゾ［４，５−ｂ］ピリジン；５，７−ジメチル−２−エチル−３−［３−クロロ −４−（（１−（Ｎ−フェニルスルホニル）カルボキサミド）−１−フェニル） メトキシフェニル］メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；５，７− ジメチル−２−エチル−３−［３−エチル−４−（（１−（Ｎ−フェニルスルホ ニル）カルボキサミド）−１−フェニル）メトキシフェニル］メチル−３Ｈ−イ ミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；および５，７−ジメチル−２−エチル−３−［ ３，５−ジプロピル−４−（（１−（Ｎ−フェニルスルホニル）カルボキサミド ）−１−フェニル）メトキシフェニル］メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ ピリジンからなる群から選択される請求項１記載の化合物。
13. １３．式（Ｉ）におけるヘテロ環のアルカリ金属塩と、下記式：▲数式、化学式 、表等があります▼ （式中、置換基は請求項１における定義と同一、およびＱは脱離基を示す）で表 される置換フェニル化合物とを、極性非プロトン性溶媒または極性プロトン性溶 媒を用いて反応させて、下記式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で表されるアルキル化生成物を生成させることからなる請求項１の化合物の製造 方法。
14. １４．前記ヘテロ環のアルカリ金属塩と、下記式：▲数式、化学式、表等があり ます▼ （式中、置換基は請求項１における定義と同一、およびＰｇは適切な保護基を示 す）で表される置換ベンジル基とを反応させて、 下記式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で表される所望の中間体を生成させることからなる請求項１の化合物の合成に使 用される中間体の製造方法。
15. １５．下記式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で表される中間体を適切な脱保護反応に付し、次いで金属水素化物で処理して反 応性アルカリ金属塩を生成させ、生成した反応性アルカリ金属塩と、下記式： ▲数式、化学式、表等があります▼（式中、置換基は請求項１における定義と同 一、およびＱは脱離基を示す）で表される中間体とを、極性非プロトン性溶媒中 で反応させて、下記式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で表される所望の生成物を生成させることからなる請求項１の化合物の製造方法 。
16. １６．医薬として許容される担体と、請求項１の化合物の治療上の有効量とから なる高血圧症の治療に有用な医薬組成物。
17. １７．アミロライド、アテノロール、ベンドロフルメチアジド、クロロタリドン 、クロロチアジド、クロニジン、酢酸クリブテナミン、タンニン酸クリブテナミ ン、デセルピジン、ジアゾキシド、硫酸グアネチジン、塩酸ヒドラジン、ヒドロ クロロチアジド、メチルドーパ、塩酸メチルドーパート、ミノキシジル、塩酸パ ルギリン、ポリチアジド、プラゾシン、プロプラノロール、ローウールフィア・ サーベンチナ（ｒａｕｗｏｌｆｉａｓｅｒｐｅｎｔｉｎａ）、レシンナミン、レ セルピン、ニトロプルシドナトリウム、スピロノラクトン、マレイン酸チモロー ル、トリクロルメチアジド、カンシル酸トリメトファン、ベンズサイアザイド、 キネサゾン、チクリナフェン、トリアムテレン、アセタゾラミド、アミノフィリ ン、シクロチアジド、エタクリン酸、フロセミド、メレトキシリンプロカイン、 エタクリン酸ナトリウム、カプトプリル、塩酸デラプリル、エナラプリル、エナ ラプリラート、ホシノプリルナトリウム、リジノプリル、ベントプリル、塩酸キ ナプリル、ラマプリル、テプロチド、ゾフェノプリルカルシウム、ジフルニサル 、ジルチアゼム、フェロジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニルジピン、ニ モジピン、ニソルジピン、ナイトレンジピンおよびその混合物と組合わせからな る群から選択される薬剤である、利尿剤、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、カ ルシウムチャンネル遮断剤およびβ−遮断剤から選択されるもう一つの血圧降下 剤を含有する請求項１６記載の組成物。
18. １８．高血圧症の治療を要する患者に、治療上有効な量の請求項１の化合物を投 与することからなる高血圧症の治療方法。
19. １９．眼科学上許容される担体と、請求項１の化合物の眼圧降下剤としての有効 量とからなる高眼圧症治療用の眼科用製剤。
20. ２０．高眼圧症の治療を要する患者に、眼圧降下剤として有効な量の請求項１の 化合物を眼に局所投与することからなる高眼圧症の治療方法。
21. ２１．認識機能不全、不安症もしくはうつ病の治療を要する患者に、治療上有効 な量の請求項１の化合物を投与することからなる、認識機能不全、不安症もしく はうつ病の治療方法。