JP2010511063A - 2−[6−(3−アミノ−ピペリジン−1−イル)−3−メチル−2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロ−2h−ピリミジン−1−イルメチル]−4−フルオロ−ベンゾニトリルのコハク酸塩の多形及びこれらの使用方法 - Google Patents
2−[6−(3−アミノ−ピペリジン−1−イル)−3−メチル−2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロ−2h−ピリミジン−1−イルメチル]−4−フルオロ−ベンゾニトリルのコハク酸塩の多形及びこれらの使用方法 Download PDFInfo
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Abstract
Description
本発明は、一般に、2−[6−(3−アミノ−ピペリジン−1−イル)−3−メチル−2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イルメチル]−4−フルオロ−ベンゾニトリル(本明細書中では「化合物I」と呼ばれる)のコハク酸塩の多形形態及びこれらの調製方法に関する。本発明はまた、医薬組成物、化合物Iの多形を含むキット及び製品、並びにこれらの使用方法に関する。
以下の式を有する化合物I:
本発明は、化合物Iの新規多形形態及びこれら多形形態の調製方法、並びに1種類以上の新規多形を含む組成物を提供する。引用しやすいように、本明細書中に記載された異なる多形は、出願全体にわたって一貫して、形態AからG、及びアモルファス形態と呼ばれる。
1つの実施態様において、本発明は、本明細書中にて形態Aと呼ばれる、化合物Iの多形に関する。その物理的特性に基づくと、形態Aは結晶性形態である。
(a)(i)アセトン、(ii)アセトニトリル、(iii)ジクロロメタン、(iv)1,4−ジオキサン、(v)ジメチルホルムアミド、(vi)エタノール、(vii)酢酸エチル、(viii)ジエチルエーテル、(ix)ヘキサン;(x)メタノール、(xi)イソプロパノール、(xii)テトラヒドロフラン、(xiii)トルエン、(xiv)トリフルオロエタノール、(xv)水、(xvi)アセトニトリル:水(85:15)、(xvii)エタノール:水(95:5)、(xviii)イソプロパノール:水(88:12)、及び(xix)テトラヒドロフラン:水(9:1)からなる群から選択される溶媒から結晶化されてもよく;
(b)溶媒に溶解した化合物Iに、混和性貧溶媒を添加することによって、沈澱されてもよく、ここで溶媒/貧溶媒系は、(i)ジメチルホルムアミド/アセトニトリル、(ii)ジメチルホルムアミド/トルエン、(iii)ジメチルホルムアミド/酢酸エチル、(iv)ジメチルホルムアミド/イソプロパノール、(v)メタノール/アセトニトリル、(v)メタノール/ジクロロメタン、(vi)トリフルオロエタノール/イソプロパノール、(vii)トリフルオロエタノール/アセトニトリル、(viii)トリフルオロエタノール/酢酸エチル、(ix)水/アセトニトリル、及び(x)水/テトラヒドロフランからなる群から選択され;
(c)約11.31、11.91、及び22.32角度2−シータ(°2θ)に回折ピークを含み、さらに特別には、約4.80、11.31、11.91、12.86、14.54、15.81、16.83、17.59、18.11、19.26、19.52、20.32、21.04、21.80、22.32、23.42、23.83、24.78、25.28、25.84、26.14、26.63、27.62、27.84、28.14、29.39、29.87、30.27、31.60、31.88、32.44、33.86、34.51、35.87、36.36、37.31、38.64,及び39.49°2θの回折ピークからなる群から選択される5つ以上の回折ピークを含み、なおさらに特別には、約11.31、11.91、19.26、21.04、及び22.32°2θに回折ピークを含む、粉末X線回折パターン(CuKα,λ=1.5418Å)を有し;
(d)約3141、2953、2934、2266、1699、1657、1450、及び1206波数(cm−1)に吸収帯、並びにさらに特別には、約3141、2953、2934、2266、2225、1699、1657、1450、1206、886、760、685、594、及び516cm−1に吸収帯を含む、フーリエ変換赤外吸収スペクトルを有し;
(e)約2954、2935、2225、1698、1659,及び1607cm−1にラマンピークを含み、並びにさらに特別には、約3068、2954、2935、2225、1698、1659、1607、1586、1223、1180、901、780、751、669、及び516cm−1にラマンピークを含む、ラマンスペクトルを有し;
(f)約195℃を中心とした吸熱を有する示差走査熱量スペクトル;及び
(g)25℃から165℃に加熱したときの、わずかな重量減少。
形態Bは、以下の物理的特性を1種類以上有するとして特徴付けられてもよい(形態Bの存在が示されるために、組成物が、必ずしもこれら全ての特性を呈する必要はないことに留意する):
(a)(i)イソプロパノール、(ii)エタノール:水(95:5)、(ii)イソプロパノール:水(88:12)、(iii)テトラヒドロフラン:水(9:1)、及び(iv)水からなる群から選択される溶媒から結晶化されてもよく;
(b)水に溶解した化合物Iに、ジオキサンを添加して沈澱されてもよく;
(c)約12.51、18.83、及び24.46°2θに特徴的なピークを含む、粉末X線回折パターン(CuKα,λ=1.5418Å)を有し;
(d)約100℃に広い吸熱、並びに約138℃及び約163℃に2つの小さな吸熱、並びに約193℃に別の吸熱を含む、示差走査熱量サーモグラムを有し;
(e)約25℃から175℃に加熱したときに、有意な重量減少(>2.0%)を有し;及び
(f)水に溶解して、溶媒を蒸発して回収すると、形態Aに変換する。
形態Cは、以下の物理的特性を1種類以上有するとして特徴付けられてもよい(形態Cの存在が示されるために、組成物が、必ずしもこれら全ての特性を呈する必要はないことに留意する):
(a)化合物Iのイソプロパノール溶液から結晶化されてもよく;及び
(b)約5.44±0.2及び6.07±0.2°2θに回折ピークを含む、粉末X線回折パターン(CuKα,λ=1.5418Å)を有する。
形態Dは、以下の物理的特性を1種類以上有するとして特徴付けられてもよい(形態Dの存在が示されるために、組成物が、必ずしもこれら全ての特性を呈する必要はないことに留意する):
(a)化合物I溶液に、混和性貧溶媒を添加することによって、沈澱されてもよく;例えば、化合物Iの水溶液にアセトニトリルを添加;
(b)約12.19、22.88、及び24.33°2θに回折ピークを含む粉末X線回折パターン(CuKα,λ=1.5418Å)か;あるいはまた、約24.33°2θに回折ピークを1つ、並びに、約12.19、14.04、16.71、17.75、18.86、19.96、22.08、22.88、23.27、25.02、25.49、26.03、及び27.99°2θの回折ピークからなる群から選択される4つの他のピークを含む回折パターン、並びにさらに特別には約24.33°2θに回折ピークを1つ、並びに約12.19、16.71、22.08、22.88、及び23.27°2θの回折ピークからなる群から選択される4つの他のピークを含む回折パターン、を有し;
(c)約88℃を中心とした広いノイズのある吸熱、並びに約107℃及び192℃に2つの他の吸熱を有する示差走査熱量サーモグラムを有し;及び
(d)20℃から85℃に加熱したとき、水分減少のために、>20%の重量減少を有する。
形態Eは、以下の物理的特性を1種類以上有するとして特徴付けられてもよい(形態Eの存在が示されるために、組成物が、必ずしもこれら全ての特性を呈する必要はないことに留意する):
(a)化合物I溶液に、混和性貧溶媒を添加することによって、沈澱されてもよく;例えば、化合物Iの水溶液にアセトニトリルを添加することによる;
(b)約21.27及び17.15°2θに2つの回折ピーク、並びに、約11.90、12.66、13.10、13.59、13.94、17.54、22.03、22.61、24.06、24.70、26.31、27.34、及び31.10°2θのピークからなる群から選択される3つの他の回折ピークを含む、粉末X線回折パターン(CuKα,λ=1.5418Å)、並びにさらに特別には約13.10、13.94、17.15、及び21.27°2θに回折ピークを含む、回折パターンを有し;
(c)約59℃から約75℃に2つの小さな吸熱、約107℃、110℃及び114℃にピークを有する分枝した吸熱、並びに約192℃に別の吸熱を有する、示差走査熱量サーモグラムを有し;及び
(d)25℃から85℃に加熱したとき、>2%の重量減少を有する。
形態Fは、以下の物理的特性を1種類以上有するとして特徴付けられてもよい(形態Fの存在が示されるために、組成物が、必ずしもこれら全ての特性を呈する必要はないことに留意する):
(a)化合物Iのテトラヒドロフラン及び水溶液から結晶化されてもよく;及び
(b)約12.39、20.63、26.03、及び30.05°2θに回折ピークを含む、粉末X線回折パターン(CuKα,λ=1.5418Å)を有する。
形態Gは、以下の物理的特性を1種類以上有するとして特徴付けられてもよい(形態Gの存在が示されるために、組成物が、必ずしもこれら全ての特性を呈する必要はないことに留意する):
(a)化合物Iのテトラヒドロフラン及び水溶液から結晶化によって形成されてもよく;及び
(b)約13.22、14.23、18.62、19.77、24.36、25.06、及び30.71°2θのピークからなる群から選択される、3つ以上の回折ピークを含む、粉末X線回折パターン(CuKα,λ=1.5418Å)を有する。
アモルファス性形態(「アモルファス形態」)は、以下の物理的特性を1種類以上有するとして特徴付けられてもよい(アモルファス形態の存在が示されるために、組成物が、必ずしもこれら全ての特性を呈する必要はないことに留意する):
(a)化合物I水溶液を凍結乾燥することによって形成されてもよく;
(b)識別可能なピークのない、大きなハロが特徴的なXRPDスペクトルを有し;
(c)82℃にガラス転移温度、約138℃に発熱及び約199℃に吸熱を示す、示差走査熱量スペクトルを有する。
本発明は、化合物Iを含む組成物に関しており、ここで化合物Iは、形態A、形態B、形態C、形態D、形態E、形態F、形態G、及びアモルファス形態からなる群から選択される形態にて存在する。化合物Iの他の結晶性形態及びアモルファス性形態もまた、組成物中に存在してもよいことに留意する。
本発明はまた、化合物Iを含む組成物を含むキット及び他の製品も提供し、ここで化合物Iは、形態A、形態B、形態C、形態D、形態E、形態F、形態G、及びアモルファス形態からなる群から選択される形態にて存在する。1つの変形において、組成物は、少なくとも、0.1%、0.25%、0.5%、1%、5%、10%、25%、50%、75%、80%、85%、90%、95%、97%,又は99%の化合物Iを含み、ここで0.1%、0.25%、0.5%、1%、5%、10%、25%、50%、75%、80%、85%、90%、95%、97%又は99%を超える化合物I(重量)が、形態A、形態B、形態C、形態D、形態E、形態F、形態G、及びアモルファス形態からなる群から選択される形態にて組成物中に存在する。キット及び製品中の組成物は任意に、医薬組成物であってもよい。医薬組成物は任意に1種類以上の医薬担体をさらに含んでいてもよい。
形態G及びアモルファス形態から形態Aを作製する様々な方法がまた提供される。形態G及びアモルファス形態から1種類以上の形態Aを含む医薬組成物、キット及び他の製品を製造する様々な方法もまた提供される。
DPP−IVによって介される様々な疾患を治療するための、形態G、及びアモルファス形態から1種類以上の形態Aを含む、医薬組成物、キット及び他の製品の使用方法もまた、提供される。
本発明は、以下の式2−[6−(3−アミノ−ピペリジン−1−イル)−3−メチル−2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イルメチル]−4−フルオロ−ベンゾニトリル(化合物1)のコハク酸塩を含む、新規多形、及び組成物について述べている、
「結晶性」は、該用語が本明細書中にて使用される場合、水和及び/又は溶媒和されていてもよく、かつXRPD又は他の回折技術により、識別可能な回折パターンを呈する化学部分の十分な秩序を有する物質を指す。たいてい、溶液中に溶解される化合物の直接的な結晶化、又は、異なる結晶化条件で得られる結晶の相互変換によって得られる結晶性物質は、結晶化において使用される溶媒(結晶性溶媒と呼ばれる)を含む結晶を有するであろう。また、結晶化が行われる特定の溶媒系及び物理的実施態様は、まとめて結晶化条件と呼ばれ、結晶化条件に特有な物理的及び化学的性質を有する結晶性物質を生じてもよく、これは一般に、結晶内での化合物の互いの化学部分の配向、及び/又は化合物の特定の多形形態が結晶性物質において優勢であることに起因する。
A.化合物Iの調製
化合物Iを合成するために、様々な方法が使用されてもよい。代表的な化合物Iの合成方法は、実施例1に提供される。しかし、2005年3月15日出願された米国特許出願第11/080,992号、にて開示されているもの(引用によってその全体が、本明細書中に援用されている)を含む、他の合成経路もまた、化合物Iを合成するために使用されてもよいことに留意する。
化合物の沈澱及び結晶化の一般的な方法は、本明細書中に記載した様々な多形を調製するために適用されてもよい。これらの一般的な方法は、有機合成化学及び医薬製剤分野の当業者には公知であり、例えば、J.March,“Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms and Structure,”第4版(New York:Wiley−Interscience,1992)に記載されている。
7種類の結晶性形態及び1種類のアモルファス固体が、多形スクリーニングを行うことによって同定された(実施例3)。
形態Aは、多形スクリーニング間に使用される様々な溶媒から、様々な結晶化条件下(例えば、急速及び低速蒸発、飽和溶液の冷却、スラリー、並びに溶媒/貧溶媒添加)における結晶化によって調製されてもよい。実施例3の表B及びCは、形態Aが調製される手法をまとめている。例えば、形態Aは、アセトン、アセトニトリル、ジクロロメタン、1,4−ジオキサン、ジエチルエーテル、ヘキサン、メタノール、イソプロパノール、水、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、トルエン、又は他の類似の溶媒中の過剰量の化合物Iの室温スラリーをおよそ5又は7日回転板で回転させて得られた。固形物を真空ろ過によって回収して、ドラフト内で空気乾燥した。また、化合物Iのメタノール溶液から低速蒸発(SE)によって、形態Aを沈澱させた。
形態Bは、形態Aとの混合物として調製された(本明細書後半にて「形態A+B」と呼ばれる)(実施例5)。形態A+Bは、XRPD、TGA、DSC、ホットステージ顕微鏡法、TG−IR、及び水分吸着脱着分析によって特徴付けられた。
形態Cは、低速冷却によって化合物IのIPA溶液からの沈澱により調製された(実施例5)。XRPDにより、形態Cが結晶性であることが確証された。
形態Dは、化合物I水溶液にアセトニトリル(混和性貧溶媒)を添加することによって沈澱した(実施例6)。沈澱物は、溶液1H NMR、XRPD、TGA、DSC、TG−IR、及びホットステージ顕微鏡法によって特徴付けられた。
形態Eは、化合物IのH2O/ACN 溶媒/貧溶媒溶液の蒸発によって沈澱した(実施例7)。沈澱物は、溶液1H NMR、XRPD、TGA、DSC、TG−IR、ホットステージ顕微鏡法、及び水分吸着/脱着分析によって特徴付けられた。
形態Fは、低速冷却結晶化条件下にて、化合物IのTHF:水(9:1)溶液からの沈澱によって、形態Aとの混合物(形態A+F)として調製された(実施例8)。形態A+Fの沈澱物は、XRPDによって特徴付けられた。
形態Gは、周囲条件においてスラリー化した化合物IのTHF:水(9:1)溶液からの沈澱により、形態A及び形態Eの混合物(形態A+E+G)として調製された(実施例9)。沈澱物は、XRPDによって特徴付けられ、結晶性であることが確証された。形態A+E+Gの特徴的なXRPDスペクトル(CuKα)を、図25に示す。°2θで表される主要な回折ピーク及びそれらの相対強度を、表7にまとめる。
化合物Iのアモルファス形態は、化合物Iの水溶液を凍結乾燥して調製された(実施例10)。残渣物質は、XRPDによって特徴付けられ、生じるXRPDスペクトルを、図26に図示する。XRPDスペクトルは、特定のピークが存在しない広いハロを示し、これによって物質がアモルファスであることが確証される。物質はさらに、TGA、DSC、ホットステージ顕微鏡法、及び水分吸着分析によって特徴付けられた。
本発明はまた、形態A、形態B、形態C、形態D、形態E、形態F、形態G、アモルファス形態、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される形態にて化合物Iを投与することによって、被検体内のDPP−IV活性を変化させる、好ましくは減少させる方法にも関する。
化合物Iは、少なくとも化合物Iの一部分が、形態A、形態B、形態C、形態D、形態E、形態F、形態G、及びアモルファス形態からなる群から選択される形態にて組成物中に存在する様々な医薬組成物中にて使用されてもよい。医薬組成物は、所望された治療効果を提供するのに十分な程度まで、インビボにおけるジペプチジルペプチダーゼ活性を軽減させるのに十分な量の化合物Iを含むべきである。このような医薬組成物は、化合物Iを0.005%から100%(重量/重量)、任意に0.1〜95%、及び任意に1〜95%の範囲で組成物中に存在するように含んでいてもよい。
経口医薬剤形は、少なくとも化合物Iの一部分が、形態A、形態B、形態C、形態D、形態E、形態F、形態G、及びアモルファス形態からなる群から選択される形態にて組成物中に存在するような、固形剤、ゲル剤又は液剤であってもよい。
コア錠剤製剤
(1)化合物I 17.0mg
(2)乳酸一水和物,NF,Ph,Eur 224.6mg
(FOREMOST 316 FAST FLO)
(3)微結晶性セルロース,NF,Ph,Eur 120.1mg
(AVICEL PH 102)
(4)クロスカルメロースナトリウム,NF,Ph,Eur 32.0mg
(AC−DO−SOL)
(5)コロイド状二酸化ケイ素,NF,Ph,Eur 3.2mg
(CAB−O−SIL M−5P)
(6)ステアリン酸マグネシウム,NF,Ph,Eur 3.2mg
(MALLINCKRODT,非ウシHyqual)
総計 (1錠当たり) 400.0mg
フィルムコート (全体で12.0mg)
(1)Opadry II 85F18422、白色−部分1(COLORCON)
(2)Opadry II 85F18422、白色−部分2(COLORCON)
(3)Opadry II 85F18422、白色−部分3(COLORCON)
コア錠剤製剤
(1)化合物I 34.0mg
(2)乳酸一水和物,NF,Ph,Eur 207.6mg
(FOREMOST 316 FAST FLO)
(3)微結晶性セルロース,NF,Ph,Eur 120.1mg
(AVICEL PH 102)
(4)クロスカルメロースナトリウム,NF,Ph,Eur 32.0mg
(AC−DO−SOL)
(5)コロイド状二酸化ケイ素,NF,Ph,Eur 3.2mg
(CAB−O−SIL M−5P)
(6)ステアリン酸マグネシウム,NF,Ph,Eur 3.2mg
(MALLINCKRODT,非ウシHyqual)
総計 (1錠当たり) 400.0mg
フィルムコート (全体で12.0mg)
(1)Opadry II 85F18422、白色−部分1(COLORCON)
(2)Opadry II 85F18422、白色−部分2(COLORCON)
(3)Opadry II 85F18422、白色−部分3(COLORCON)
コア錠剤製剤
(1)化合物I 68.0mg
(2)乳酸一水和物,NF,Ph,Eur 173.6mg
(FOREMOST 316 FAST FLO)
(3)微結晶性セルロース,NF,Ph,Eur 120.1mg
(AVICEL PH 102)
(4)クロスカルメロースナトリウム,NF,Ph,Eur 32.0mg
(AC−DO−SOL)
(5)コロイド状二酸化ケイ素,NF,Ph,Eur 3.2mg
(CAB−O−SIL M−5P)
(6)ステアリン酸マグネシウム,NF,Ph,Eur 3.2mg
(MALLINCKRODT,非ウシHyqual)
総計 (1錠当たり) 400.0mg
フィルムコート (全体で12.0mg)
(1)Opadry II 85F18422、白色−部分1(COLORCON)
(2)Opadry II 85F18422、白色−部分2(COLORCON)
(3)Opadry II 85F18422、白色−部分3(COLORCON)
形態A、形態B、形態C、形態D、形態E、形態F、形態G、及びアモルファス形態からなる群から選択される形態又は形態の混合物にて存在する化合物Iは、非経口投与のために製剤化されてもよい。非経口投与は、注射(皮下、筋肉内又は静脈内のいずれか)によって一般に特徴付けられる。一定レベルの投薬量が維持されるような徐放系(slow−release or sustained−release system)の埋め込み(例えば、米国特許第3,710,795号を参照のこと)も本明細書中で意図される。そのような非経口組成物に含まれる活性化合物の割合は、投与経路及び治療されるべき疾患の適応症に大きく依存する。
形態A、形態B、形態C、形態D、形態E、形態F、形態G、及びアモルファス形態からなる群から選択される形態又は形態の混合物である化合物Iは、溶液、エマルジョン及び他の混合物としての投与のために再構築されうる粉末として調製されてもよい。粉末はまた、固体又はゲルとして製剤化されてもよい。
形態A、形態B、形態C、形態D、形態E、形態F、形態G、及びアモルファス形態からなる群から選択される形態にて存在する化合物Iはまた、局所混合物として投与されてもよい。局所混合物は、局所及び全身投与のために使用されてもよい。得られる混合物は、溶液、懸濁液、マイクロ懸濁液、エマルジョンなどであってよくて、クリーム、ゲル、軟膏、エマルジョン、溶液、エリキシル、ローション、懸濁液、チンキ、ペースト、フォーム、エアゾール、灌注、スプレー、坐剤、包帯、皮膚パッチ又は局所投与に適した任意の他の製剤として、製剤化されてもよい。
治療される疾患状態に応じて、形態A、形態B、形態C、形態D、形態E、形態F、形態G、及びアモルファス形態からなる群から選択される形態又は形態の混合物にて存在する化合物Iは、他の投与経路(例えば、局所適用、経皮パッチ、及び直腸投与)も使用されてもよいように、製剤化されてもよい。例えば、直腸投与のための医薬剤形は、全身効果のための直腸坐剤、カプセル剤及び錠剤である。本明細書中で使用される直腸坐剤は、1種類以上の薬理学的又は治療的に活性な成分を放出する体温で融解又は軟化する直腸内に挿入するための固形物を意味する。直腸坐剤において利用される医薬上許容される物質は、基剤又はビヒクル及び融点を上昇させるための薬剤である。基剤の例としては、カカオバター(カカオ脂)、グリセリン−ゼラチン、カルボワックス、(ポリオキシエチレングリコール)、並びに脂肪酸のモノ−、ジ−及びトリグリセリドの適切な混合物が挙げられる。様々な基剤の組み合わせが使用されてもよい。坐剤の融点を上昇させるための薬剤には、鯨ロウ及びワックスが挙げられる。直腸坐剤は、圧縮法によるか又は成形によって、調製されてもよい。直腸坐剤の代表的な重量は、約2〜3gmである。直腸投与のための錠剤及びカプセル剤は、経口投与のための製剤の場合と同じ医薬上許容される物質を使用し、同じ方法によって、製造されてもよい。
本発明はまた、ジペプチジルペプチダーゼに関連する疾患を治療するためのキット及び他の製品についても述べる。疾患は、ジペプチジルペプチダーゼが状態の病理学及び/又は徴候学に寄与する活性を有する全ての状態を網羅することが意図されることに留意する。
実施例1:2−[6−(3−アミノ−ピペリジン−1−イル)−3−メチル−2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イルメチル]−4−フルオロ−ベンゾニトリル コハク酸 (化合物I)の調製
50μl)で処理した。溶媒は、試薬又はHPLCグレードのいずれかであった。透明な溶液(目視検査によって決定した)を得るために使用する溶媒の総量から、溶解度を見積もった。溶解度は、溶解が観察されなかったとき、「未満」と表されている。最後の一定分量を添加した結果、溶解が起きたとき、溶解度は、「を超える又は等しい」
と表されている。溶媒の過剰添加(多い一定分量)又はゆっくりとした溶解速度に起因して、実際の溶解度は、算出された溶解度を超えるかもしれない。化合物Iのおよその溶解度を、表Aにまとめる。溶解度値は、一番近い整数に四捨五入して、一番近いmg/mLで報告する。
実施例1に記載した方法にて調製した化合物Iは、多形スクリーニングのための出発物質として使用した。溶媒及び他の試薬は、ACS又はHPLCグレードであり、受け取ったままで使用した。
形態を同定するための固形物は、化合物Iから以下の方法によって調製した。
化合物I溶液を、試験溶媒中にて調製した。サンプルはドラフト内に置き、覆いをせずに周囲条件下で蒸発させた。固形物を、形態同定のためにXRPDで分析した。
化合物I溶液を、試験溶媒中にて調製した。サンプルは、ドラフト内に置き、小さな穴を開けたホイルで覆い、周囲条件下で蒸発させた。固形物を、形態同定のためにXRPDで分析した。
過剰量の化合物Iを、試験溶媒中で、およそ5又は7日間回転板で回転させてスラリーとした。固形物は、代表的には真空ろ過によって回収し、ドラフト内で空気乾燥させて、形態同定のためにXRPDで分析した。
過剰量の化合物Iを、試験溶媒中で、およそ5日間振盪器のブロック上で47℃にて、スラリーとした。固形物は、真空ろ過によって回収し、ドラフト内で乾燥させて、それから形態同定のためにXRPDで分析した。
化合物Iの飽和又は飽和に近い溶液を、上昇した温度にて調製した。サンプルを温めた0.2μmのフィルターに通して温めたバイアルへとろ過した。熱源のスイッチを切り、サンプルを周囲温度までゆっくりと冷却させた。1日以内に沈澱物が生じなかったときは、サンプルを冷蔵庫に置いた。数日以内に沈澱物が生じなかったときは、サンプルを冷凍庫中に移した。固形物を溶媒のデカンテーション又は真空ろ過によって回収して、ドラフト内で乾燥し、形態同定のためにXRPDで分析した。
化合物Iの飽和又は飽和に近い溶液を、上昇した温度にて調製した。サンプルを温めた0.2μmのフィルターに通して温めたバイアルへとろ過し、それからアセトン/ドライアイス又は氷浴中にて急速に冷却させた。数分後に沈澱物が生じなかったときは、サンプルを冷蔵庫又は冷凍庫に置いた。固形物を溶媒のデカンテーション又は真空ろ過によって回収して、ドラフト内で乾燥し、形態同定のためにXRPDで分析した。数日後に準周囲温度下で沈澱しなかったサンプルは、ドラフト内で蒸発させて、形態同定のためにXRPDで分析した。
化合物I溶液を、試験溶媒中にて調製した。混和性貧溶媒を、使い捨てピペットで添加した。沈澱物を真空ろ過又は溶媒デカンテーションにより回収した。沈澱物が生じなかったときは、サンプルを準周囲温度下に保管した。数日後に固形物が観察されないときは、サンプルをドラフト内で蒸発させた。回収した固形物を、形態同定のためにXRPDで分析した。
化合物Iのサンプルを、およそ58%、88%、及び97%の相対湿度ジャー内に覆わずに置いた。サンプルは、ジャーの中におよそ8日間保管した。固形物を回収して、形態同定のためにXRPDで分析した。
化合物Iをガラスバイアル内の水に溶解した。アセトン/ドライアイス浴中でバイアルを回旋させることにより、溶液を凍結した。凍結した溶媒が全て除去されるまで、凍結したサンプルを凍結乾燥器内に置いた。固形物を回収して、形態同定のためにXRPDで分析した。
一定分量の化合物Iを乳鉢及び乳棒により手動で粉砕して、乾燥固形物及び水で湿ったペーストとした。サンプルは、およそ3分間粉砕した。固形物を回収して、形態同定のために、XRPDで分析した。
化合物Iの水和化したサンプルを、周囲条件にて(2日)、及び周囲温度下における真空オーブン(1日)にて脱水化した。固形物を回収して、形態同定のためにXRPDで分析した。
化合物Iのアモルファスを、8日までのあいだ、アセトン、エタノール、及び水蒸気チャンバー中に置いた。固形物を回収して、形態同定のためにXRPDで分析した。
以下の分析技術及びそれらの組み合わせは、調製した固体相の物理的特性を決定するのに使用した。
粉末X線回折(XRPD)分析を、CPS((曲線位置高感度(Curved Position Sensitive))検出器を備えているInel XRG−3000回折計を使用して、2θ(2θ)の範囲が120°にて行った。0.03°の2θの分解能でおよそ4°の2θから開始するCu−Kα線を使用してリアルタイムデータを収集した。管電圧及びアンペア数はそれぞれ40kV及び30mAに設定した。2.5〜40°の2θでパターンを表示する。分析用のサンプルを、それらを薄壁のガラスキャピラリーに詰めることによって調製した。各キャピラリーを、データ取得中にキャピラリーの回転を可能にするためにモーターを取り付けたゴニオメータのヘッドに取り付けた。サンプルをおよそ5分間分析した。機器の校正は、シリコン参照標準を使用して行った。ピークの検出は、Shimazu XRD−6000ベーシックプロセスバージョン2.6の、自動ピーク検出を使用して行った。ピーク検出分析を行う前に、ファイルをShimazuフォーマットに変換した。デフォルトのパラメーターは、ピークを選択するのに使用した。
TA Instruments 2950熱重量分析計を用いて熱重量(TG)分析を行った。各サンプルをアルミニウムのサンプル皿に置き、TG加熱炉へと挿入した。最初に加熱炉を25℃にて平衡化し、それから窒素下で、10℃/分の速度で、最終温度350℃にまで加熱した。ニッケル及びAlumel(登録商標)を校正標準品として使用した。
TA Instruments示差走査熱量計2920を使用して示差走査熱量測定(DSC)を行った。サンプルをアルミニウムのDSC皿に置き、重量を正確に記録した。皿を蓋で覆い、それから圧着した。サンプルのセルを25℃にて平衡化し、それから窒素パージ下にて10℃/分の速度で、最終温度350℃にまで加熱した。インジウム金属を校正標準品として使用した。記録した温度は、相転移の最大値である。
Leica DM LP顕微鏡に取り付けたLinkamホットステージ(FTIR600モデル)を使用してホットステージ顕微鏡法を行った。サンプルを2枚のカバーグラス間に挟み、交差した偏光板及び一次補償器で、20倍の対物レンズを用いてサンプルを観察した。各サンプルは、ステージを加熱しながら、視覚的に観察した。SPOT Insight(登録商標)カラーデジタルカメラとSPOTソフトウェアv.3.5.8を使用してイメージを捕捉した。USP融点標準品を使用して、ホットステージを校正した。
Ever−Glo中/遠IR線源、臭化カリウム(KBr)ビームスプリッタ、及び重水素化硫酸トリグリシン(DTGS)検出器を備えたMagna560(登録商標)フーリエ変換赤外(FT−IR)分光光度計(Thermo Nicolet)に接続した、TA Instruments熱重量(TG)分析モデル2050にて、熱重量赤外(TG−IR)分析を取得した。TG装置は、パージとバランスのヘリウム流速をそれぞれ90及び10cc/分にて操作した。各サンプルをプラチナのサンプル皿に置き、TG加熱炉へと挿入し、装置で正確に重量を測定し、加熱炉を周囲温度から、20℃/分の速度で、250℃にまで加熱した。最初TG装置を開始して、すぐにFT−IR装置に続けた。各IRスペクトルは4cm−1のスペクトル分解能で収集された32の共付加スキャンを表す。バックグラウンドスキャンは、実験を開始する前に収集した。波長校正はポリスチレンを使用して行った。TG校正標準品は、ニッケル及びAlumel(登録商標)であった。揮発物は、High Resolution Nicolet TGA Vapor Phaseスペクトルライブラリーを検索して同定した。
Ever−Glo中/遠IR線源、広範囲臭化カリウム(KBr)ビームスプリッタ、及び重水素化硫酸トリグリシン(DTGS)検出器を備えたMagna−IR 560(登録商標)又は860(登録商標)フーリエ変換赤外(FT−IR)分光光度計(Thermo Nicolet)で赤外スペクトルを取得した。拡散反射アクセサリ(Collector(登録商標)、Thermo Spectra−Tech)をサンプリングに使用した。各スペクトルは4cm−1のスペクトル分解能で収集された256の共付加スキャンを表す。サンプルの調製は、サンプルをKBrと物理的に混合すること、並びに、直径13mmのカップ内にサンプルを置くことからなる。バックグラウンドデータセットを、KBrのサンプルにて取得した。これら2組のデータセットの互いの比をとることによってLog 1/R(R=反射率)スペクトルを取得した。波長校正はポリスチレンを使用して行った。自動ピーク検出は、Omnicバージョン7.2を使用して行った。
Magna 860(登録商標)フーリエ変換赤外(FT−IR)分光光度計(Thermo Nicolet)に接続した、ラマンアクセサリモジュールでFT−ラマンスペクトルを取得した。このモジュールは、1064nmの励起波長、及びヒ化インジウムガリウム(InGaAs)検出器を使用する。サンプルの照射には、およそ0.5WのNd:YVO4レーザー出力を使用した。物質をガラス管に入れて、アクセサリー内の金コーティングしたチューブホルダーに設置することによって、分析用サンプルを調製した。Happ−Genzelアポダイゼーションを使用して、4cm−1のスペクトル分解能にて、全部で256のサンプルのスキャンを収集した。波長校正は硫黄及びシクロヘキサンを使用して行った。自動ピーク検出は、Omnicバージョン7.2を使用して行った。
固体13C交差分極マジックアングルスピンニング(CP/MAS)NMRスペクトルを、周囲温度にて、VarianUNITYINOVA−400分光計(ラーモア周波数:13C=100.542MHz,1H=399.799MHz)にて取得した。サンプルは、4mm PENCIL型のジルコニアローターに詰めて、マジックアングルにて12kHzで回転させた。2.2μs(90°)の1Hパルス幅、5msのランプ振幅交差分極接触時間、30msの取得時間、10秒のスキャン間の遅延、2700データポイントでの45kHzのスペクトル幅、及び100の共付加スキャンを使用して、取得時間の間に、位相変調(SPINAL−64)ハイパワー1Hデカップリングでスペクトルを取得した。自由誘導減衰(FID)は、Varian VNMR 6.1Cソフトウェアを使用して、32768ポイント数と、シグナル対ノイズ比を改善するための10Hzの指数関数型線幅拡大因子で処理した。FIDの最初の3個のデータポイントは、平らなベースラインを作るためのVNMR線形予想アルゴリズムを使用してさかのぼって予測された。スペクトルピークの化学シフトは、176.5ppmにおけるグリシンのカルボニル炭素の共鳴を外部基準とした。
VarianUNITYINOVA−400分光計で、1Hラーモア周波数が399.803MHzにて、周囲温度で、溶液1H NMRスペクトルを取得した。サンプルはメタノールに溶解した。8.4μsの1Hパルス幅、2.50秒の取得時間、5秒のスキャン間の遅延、32000データポイントでの6400Hzのスペクトル幅、及び40の共付加スキャンでスペクトルを取得した。自由誘導減衰(FID)は、Varian VNMR 6.1Cソフトウェアを使用して、65536ポイント数及び、シグナル対ノイズ比を改善するための0.2Hzの指数関数型線幅拡大因子で処理した。スペクトルは、0.0ppmの内部テトラメチルシラン(TMS)を基準とした。
VTI SGA−100蒸気吸着分析装置で水分吸着/脱着データを収集した。5%〜95%の相対湿度(RH)範囲にわたって、10%のRH間隔で窒素でパージしながら吸着及び脱着データを収集した。分析前にはサンプルを乾燥しなかった。分析のために使用した平衡基準は、5分間での重量変化が0.0100%未満であり、重量基準が満たされなかった場合の最大平衡時間は3時間であった。サンプルの初期水分含量については、データを修正しなかった。NaCl及びPVPを、校正標準品として使用した。
およそ40mgの化合物I出発物質を、4mLのイソプロパノール:水(88:12)に溶解した。バイアルを、低速蒸発のために小さな穴を5個開けたアルミホイル片で覆った。形態A+Bを生じる固形物は、14日後に回収した。
化合物I出発物質(40mg)のIPA(8mL)スラリーを、60℃に設定したホットプレート上で、およそ5時間、300rpmで攪拌した。スラリーを、温めた0.2μmナイロンフィルターで、温めたバイアル中へとろ過して、ホットプレートのスイッチを切って溶液を低速冷却した。サンプルは、周囲温度にておよそ1日間保管して、それから冷蔵庫におよそ3日間移した。透明な溶液が観察された。冷蔵庫にて3日後、サンプルを冷凍庫におよそ5日間移した。固形物を、真空ろ過によって回収して、ドラフト内で乾燥した。
化合物I出発物質のサンプル(40mg)を、水(400μl)に溶解した。溶液を0.2μmのナイロンフィルターで、無菌バイアル中へとろ過した。アセトニトリルで満たされた使い捨てピペットのおよそ半量を、水溶液に添加した。沈澱物は観察されなかった。サンプルを冷蔵庫の中におよそ12日間置いた。沈澱物は観察されなかった。溶液を蒸発させるために、覆いをかけずにドラフト内においた。形態Dを生じる固形物は、2日後に回収した。
化合物Iのサンプル(40mg)を、水(400μl)に溶解した。溶液を0.2μmのナイロンフィルターで、無菌バイアル中へとろ過した。アセトニトリルで満たされた使い捨てピペットのおよそ3/4を、水溶液に添加した。サンプルを手でゆすった。沈澱物は観察されなかった。溶液を蒸発させるために、覆いをかけずにドラフト内においた。固形物は、10日後に回収した。
化合物Iのサンプル(51mg)を、800μlのTHF:水(9:1)溶液に溶解した。サンプルを、60℃に設定したホットプレート上で、およそ1時間、300rpmで攪拌した。ホットプレートのスイッチを切って透明な溶液を低速冷却させた。サンプルが室温に到達したら、沈澱物を誘導するために冷蔵庫に置いた。沈澱物は、およそ2日後に観察された。溶媒をデカンテーションして、固形物を空気乾燥した。
化合物Iのスラリー(79mg)を、1mLのTHF:水(9:1)に溶解した。サンプルを、周囲条件にて13日間懸濁した。固形物をろ過で回収して、空気乾燥した。生じた固形物から、形態A+E+Gの混合物を得た。
化合物Iのサンプル(40mg)を、1000μlの水に溶解した。溶液を0.2μmのナイロンフィルターで、無菌バイアル中へとろ過して、それからドライアイス/アセトン浴中で凍結した。バイアルをキムワイプで覆い、それから凍結乾燥器に一晩置いた。生じた固形物から、アモルファス形態を得た。
実施例1の手法により調製した物質は、形態Aと命名した。物質は、XRPD、TGA、DSC、ホットステージ顕微鏡法、FT−IR、FT−ラマン、1H NMR、及び13C NMRにより特徴づけをした。分析は、実施例3のセクションBに概要した手法に従って、行った。
形態A+B物質を、実施例4に従って調製した。
形態Cの物質は、実施例5に従って調製した。物質は、XRPDにより特徴付けをした。形態CのXRPDスペクトルは、図14に報告する。
形態Dの物質は、実施例6に従って調製した。物質は、1H NMR、XRPD、TGA、DSC、TG−IR、及びホットステージ顕微鏡法により特徴づけをした。特徴づけ分析は、実施例3のセクションBに概要した手法に従って行った。形態Dの特徴的なスペクトル及びサーモグラムは、図15〜19に報告する。形態Dの特徴的なデータは、表Fにまとめる。
形態Eの物質を、実施例7に従って調製した。物質は、1H NMR、XRPD、TGA、DSC、TG−IR、及びホットステージ顕微鏡法、水分吸着/脱着分析(m s/des)により特徴づけをした。特徴づけ分析は、実施例3のセクションBに概要した手法に従って行った。
形態A+Fの物質を、実施例8に従って調製した。物質は、XRPDにより特徴づけをした。形態A+Fの生じたXRPDスペクトルは、図24にまとめる。
形態A+E+Gの物質を、実施例9に従って調製した。物質は、XRPDにより特徴づけをした。形態A+E+Gの生じたXRPDスペクトルは、図25にまとめる。
化合物Iのアモルファス形態を、実施例10に従って調製した。
一定分量の化合物Iの形態Aを、およそ50%及び97%の相対湿度にて29日間保管した。一定分量の形態A+B混合物を、88%の相対湿度にて23日間負荷を与えた。アモルファス形態は、58%及び88%の相対湿度にて23日間負荷を与えた。残存している固形物をXRPDにより特徴づけをして、形態Aであることを決定した。結果は、表Iにまとめる。
一定分量の化合物Iの形態A+Bを、周囲条件にて2日間、及び周囲温度における真空下で1日以上保管した。固形物を回収して、XRPDで分析して、形態Aであることが確証した。
化合物Iの形態A及び形態Bの混合サンプルを、水及びTHF:水(9:1)にて、13日までの間、懸濁した。結果として単離された固形物質は、粉末X線回折で特徴づけをして、形態A又は形態A+Bのいずれかであることが決定した。結果を表Jにまとめる。
化合物Iのアモルファス形態の固形物を、アセトン及びエタノール蒸気負荷チャンバーにて、4日間負荷を与えた。固形物の別の一定分量を、水蒸気チャンバーにて、4日間及び8日間負荷を与えた。残存している固形物を、XRPDにより分析した。アモルファス固体は、アセトン及びエタノールへの曝露後に、形態Aに変換し、水蒸気への曝露後には、形態A及び形態Dの混合物に変換された。これらの実験結果を、表Kにまとめる。
水分吸着脱着研究を、形態A+Bのサンプルについて行った。化合物1のエタノール:水(95:5)溶液から、多形形態を急激冷却結晶化(実施例3,セクションA.6)することによってサンプルを調製した。水分吸着脱着研究を、実施例3、セクションB.10に概要した手法に従って行った。収集したデータは、図13にプロットし、表Lにまとめる。
水分吸着脱着研究を、形態Eのサンプルについて行った。化合物I水溶液にアセトニトリルを添加して、溶媒/貧溶媒結晶化(実施例3、セクションA.7)によって、サンプルを調製した。水分吸着脱着研究を、実施例3、セクションB.10に概要した手法に従って行った。収集したデータは、図23にプロットし、表Mにまとめる。
水分吸着脱着研究を、アモルファス形態のサンプルについて行った。化合物I水溶液の凍結乾燥(実施例3、セクションA.9)によって、サンプルを調製した。水分吸着脱着研究を、実施例3、セクションB.10に概要した手法に従って行った。収集したデータは、図29にプロットし、表Nにまとめる。
Claims (68)
- 以下の式を有する化合物Iを含む、組成物
(ここで、化合物Iの一部分は、以下からなる群から選択される1種類以上の物理的特性によって特徴付けられる多形形態Aとして存在する:
(i) 約11.31、11.91、及び22.32角度2−シータ(°2θ)に回折ピークを含む、粉末X線回折パターン(CuKα);
(ii)約2954、2935、2225、1698、1659,及び1607cm−1に、波長の逆数で表される吸収帯を含む、ラマンスペクトル;
(iii)約3141、2953、2934、2266、1699、1657、1450、及び1206cm−1に波長の逆数で表される吸収帯を含む、IRスペクトル;及び
(iv)約193℃を中心とした吸熱を有する示差走査熱量スペクトル)。 - 以下の式を有する化合物Iを含む、組成物
(ここで、化合物Iの一部分は、以下からなる群から選択される1種類以上の物理的特性によって特徴付けられる多形形態Aとして存在する:
(i) 約11.31、11.91、19.26、21.04、及び22.32°2θに回折ピークを含む、粉末X線回折パターン(CuKα);
(ii)約3068、2954、2935、2225、1698、1659、1607、1586、1223、1180、901、780、751、669、及び516cm−1に、波長の逆数で表される吸収帯を含む、ラマンスペクトル;
(iii)約3141、2953、2934、2266、2225、1699、1657、1450、1206、886、760、685、594、及び516cm−1に波長の逆数で表される吸収帯を含む、IRスペクトル;及び
(iv)約193℃を中心とした吸熱を有する示差走査熱量スペクトル)。 - 0.1%を超える化合物I(重量)が、形態Aとして組成物中に存在する、請求項1又は請求項2のいずれかに記載の組成物。
- 1%を超える化合物I(重量)が、形態Aとして組成物中に存在する、請求項1又は請求項2のいずれかに記載の組成物。
- 50%を超える化合物I(重量)が、形態Aとして組成物中に存在する、請求項1又は請求項2のいずれかに記載の組成物。
- 90%を超える化合物I(重量)が、形態Aとして組成物中に存在する、請求項1又は請求項2のいずれかに記載の組成物。
- 以下からなる群から選択される溶媒系から化合物Iを結晶化することを含む、請求項1〜6のいずれか1項に記載した化合物Iの組成物の、調製方法:(i)アセトン、(ii)アセトニトリル、(iii)ジクロロメタン、(iv)1,4−ジオキサン、(v)ジメチルホルムアミド、(vi)メタノール、(vii)酢酸エチル、(viii)ジエチルエーテル、(ix)ヘキサン;(x)メタノール、(xi)イソプロパノール、(xii)テトラヒドロフラン、(xiii)トルエン、(xiv)トリフルオロエタノール、(xv)水、(xvi)アセトニトリル:水(85:15)、(xvii)エタノール:水 (95:5)、(xviii)イソプロパノール:水(88:12)、及び(xix)テトラヒドロフラン:水(9:1)。
- 溶媒中に溶解した化合物Iに、混和性貧溶媒を添加することを含む、請求項1〜6のいずれか1項に記載した化合物Iの組成物の、調製方法
(ここで溶媒/貧溶媒は、(i)ジメチルホルムアミド/アセトニトリル、(ii)ジメチルホルムアミド/トルエン、(iii)ジメチルホルムアミド/酢酸エチル、(iv)ジメチルホルムアミド/イソプロパノール、(v)メタノール/アセトニトリル、(v)メタノール/ジクロロメタン、(vi)トリフルオロエタノール/イソプロパノール、(vii)トリフルオロエタノール/アセトニトリル、(viii)トリフルオロエタノール/酢酸エチル、(ix)水/アセトニトリル、及び(x)水/テトラヒドロフランからなる群から選択される)。 - 0.1%を超える化合物I(重量)が、形態Bとして組成物中に存在する、請求項9に記載の組成物。
- 1%を超える化合物I(重量)が、形態Bとして組成物中に存在する、請求項9に記載の組成物。
- 50%を超える化合物I(重量)が、形態Bとして組成物中に存在する、請求項9に記載の組成物。
- 90%を超える化合物I(重量)が、形態Bとして組成物中に存在する、請求項9に記載の組成物。
- 以下からなる群から選択される溶媒から化合物Iを結晶化することを含む、請求項9〜13のいずれか1項に記載した化合物Iの組成物の、調製方法:(i)イソプロパノール、(ii)エタノール及び水(95:5)、(ii)イソプロパノール及び水(88:12)、(iii)テトラヒドロフラン及び水(9:1)、並びに(iv)水。
- 水に溶解した化合物Iにジオキサンを添加することを含む、請求項9〜13のいずれか1項に記載した化合物Iの組成物の調製方法。
- 0.1%を超える化合物I(重量)が、形態Cとして組成物中に存在する、請求項16に記載の組成物。
- 1%を超える化合物I(重量)が、形態Cとして組成物中に存在する、請求項16に記載の組成物。
- 50%を超える化合物I(重量)が、形態Cとして組成物中に存在する、請求項16に記載の組成物。
- 90%を超える化合物I(重量)が、形態Cとして組成物中に存在する、請求項16に記載の組成物。
- 化合物Iのイソプロパノール溶液から化合物Iを結晶化することを含む、請求項16〜20のいずれか1項に記載した化合物Iの組成物の調製方法。
- 以下の式を有する化合物Iを含む、組成物
(ここで、化合物Iの一部分は、以下からなる群から選択される1種類以上の物理的特性によって特徴付けられる多形形態Dとして存在する:
(i) 約24.33°2θに回折ピークを1つ、並びに約12.19、14.04、16.71、17.75、18.86、19.96、22.08、22.88、23.27、25.02、25.49、26.03、及び27.99°2θのピークからなる群から選択される4つの他の回折ピークを含む、粉末X線回折パターン(CuKα);及び
(ii)約88℃を中心とした広い吸熱、並びに約107℃及び約192℃に2つの他の吸熱を有する、示差走査熱量スペクトル)。 - 0.1%を超える化合物I(重量)が、形態Dとして組成物中に存在する、請求項22又は請求項23のいずれかに記載の組成物。
- 1%を超える化合物I(重量)が、形態Dとして組成物中に存在する、請求項22又は請求項23のいずれかに記載の組成物。
- 50%を超える化合物I(重量)が、形態Dとして組成物中に存在する、請求項22又は請求項23のいずれかに記載の組成物。
- 90%を超える化合物I(重量)が、形態Dとして組成物中に存在する、請求項22又は請求項23のいずれかに記載の組成物。
- 水に溶解した化合物Iにアセトニトリルを添加することを含む、請求項22〜27のいずれか1項に記載した化合物Iの組成物の調製方法。
- 以下の式を有する化合物Iを含む、組成物
(ここで、化合物Iの一部分は、以下からなる群から選択される1種類以上の物理的特性によって特徴付けられる多形形態Eとして存在する:
(i) 約21.27及び17.15°2θに2つの回折ピーク、並びに、約11.90、12.66、13.10、13.59、13.94、17.54、22.03、22.61、24.06、24.70、26.31、27.34、及び31.10°2θのピークからなる群から選択される3つの回折ピークを含む、粉末X線回折パターン(CuKα);及び
(ii)約107℃、約110℃及び約114℃にピークを含む分枝した吸熱を含む、示差走査熱量スペクトル)。 - 0.1%を超える化合物I(重量)が、形態Eとして組成物中に存在する、請求項29又は請求項30のいずれかに記載の組成物。
- 1%を超える化合物I(重量)が、形態Eとして組成物中に存在する、請求項29又は請求項30のいずれかに記載の組成物。
- 50%を超える化合物I(重量)が、形態Eとして組成物中に存在する、請求項29又は請求項30のいずれかに記載の組成物。
- 90%を超える化合物I(重量)が、形態Eとして組成物中に存在する、請求項29又は請求項30のいずれかに記載の組成物。
- 水に溶解した化合物Iにアセトニトリルを添加することを含む、請求項29〜34のいずれか1項に記載した化合物Iの組成物の調製方法。
- 0.1%を超える化合物I(重量)が、形態Fとして組成物中に存在する、請求項36に記載の組成物。
- 1%を超える化合物I(重量)が、形態Fとして組成物中に存在する、請求項36に記載の組成物。
- 50%を超える化合物I(重量)が、形態Fとして組成物中に存在する、請求項36に記載の組成物。
- 90%を超える化合物I(重量)が、形態Fとして組成物中に存在する、請求項36に記載の組成物。
- 化合物Iのテトラヒドロフラン及び水溶液から化合物Iを結晶化することを含む、請求項36〜40のいずれか1項に記載した化合物Iの組成物の調製方法。
- 0.1%を超える化合物I(重量)が、形態Gとして組成物中に存在する、請求項42に記載の組成物。
- 1%を超える化合物I(重量)が、形態Gとして組成物中に存在する、請求項42に記載の組成物。
- 50%を超える化合物I(重量)が、形態Gとして組成物中に存在する、請求項42に記載の組成物。
- 90%を超える化合物I(重量)が、形態Gとして組成物中に存在する、請求項42に記載の組成物。
- 化合物Iのテトラヒドロフラン及び水溶液から化合物Iを結晶化することを含む、請求項42〜46のいずれか1項に記載した化合物Iの組成物の調製方法。
- 0.1%を超える化合物I(重量)が、アモルファス形態として組成物中に存在する、請求項48に記載の組成物。
- 1%を超える化合物I(重量)が、アモルファス形態として組成物中に存在する、請求項48に記載の組成物。
- 50%を超える化合物I(重量)が、アモルファス形態として組成物中に存在する、請求項48に記載の組成物。
- 90%を超える化合物I(重量)が、アモルファス形態として組成物中に存在する、請求項48に記載の組成物。
- 化合物Iの水溶液を凍結乾燥することを含む、請求項48〜52のいずれか1項に記載した化合物Iの組成物の調製方法。
- 請求項1〜6、9〜13、16〜20、22〜27、29〜34、36〜40、42〜46、及び48〜52のいずれか1項に記載した化合物Iの組成物;と、1種類以上の医薬担体とを含む、医薬組成物。
- 組成物が、経口、非経口、局所、経皮、及び経肺からなる群から選択される経路を介する投与に適合されている、請求項54に記載の医薬組成物。
- 組成物が、丸剤、錠剤、カプセル剤、エマルジョン、懸濁剤、マイクロ懸濁剤、ウェハース、細粒、チューイングガム、粉末剤、凍結乾燥粉末剤、顆粒剤、及びトローチからなる群から選択される経口剤形中に存在する、請求項54に記載の医薬組成物。
- 化合物Iの多形形態が、投与後一定期間にわたって少なくとも部分的に保存される、請求項54に記載の医薬組成物。
- 以下を含む、キット:
請求項54〜57のいずれか1項に記載の医薬組成物;及び
組成物が投与されるべき疾患状態を示すこと、組成物用の保管情報、投薬情報及び組成物の投与方法に関する指示からなる群から選択される1種類以上の情報形態を含む使用説明書。 - キットが、複数回投薬形態の組成物を含む、請求項58に記載のキット。
- 以下を含む、製品:
請求項1〜6、9〜13、16〜20、22〜27、29〜34、36〜40、42〜46、及び48〜52のいずれか1項に記載の組成物;及び
包装材料。 - 包装材料が、組成物を収納するための容器を含む、請求項60に記載の製品。
- 容器が、組成物が投与されるべき疾患状態、保管情報、投薬情報及び/又は組成物の投与方法に関する指示からなる群から選択される1種類以上のものを示すラベルを含む、請求項61に記載の製品。
- 組成物が、複数回投薬形態である、請求項60に記載の製品。
- ジペプチジルペプチダーゼの阻害のための医薬の製造における、請求項1〜6、9〜13、16〜20、22〜27、29〜34、36〜40、42〜46、及び48〜52のいずれか1項に記載の組成物の使用。
- 疾患状態の病理学及び/又は徴候学に寄与する活性をジペプチジルペプチダーゼが保持する疾患状態を治療するための医薬の製造における、請求項1〜6、9〜13、16〜20、22〜27、29〜34、36〜40、42〜46、及び48〜52のいずれか1項に記載の組成物の使用。
- 疾患状態が、1型糖尿病、2型糖尿病、糖尿病性脂質代謝異常、耐糖能異常(IGT)の状態、空腹時血糖異常(IFT)の状態、代謝性アシドーシス、ケトーシス、食欲制御及び肥満;炎症性腸疾患、多発性硬化症、乾癬、及び関節リウマチのような自己乾癬免疫疾患;AIDS;並びに癌からなる群から選択される、請求項65に記載の医薬。
- 疾患状態が、2型糖尿病、糖尿病性脂質代謝異常、耐糖能異常(IGT)の状態、空腹時血糖異常(IFT)の状態、代謝性アシドーシス、ケトーシス、食欲制御及び肥満からなる群から選択される、請求項65に記載の医薬。
- 疾患状態が、2型糖尿病である、請求項65に記載の医薬。
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