MXPA04012860A

MXPA04012860A - Proceso quimico.

Info

Publication number: MXPA04012860A
Application number: MXPA04012860A
Authority: MX
Inventors: Jeffrey Alan Stafford
Original assignee: Smithkline Beecham Corp
Priority date: 2002-06-17
Filing date: 2003-06-17
Publication date: 2005-09-20
Also published as: EP1515955A2; JP2005529954A; AU2003276125A1; CN1688553A; PL374963A1; EP1515955A4; WO2003106416A2; US20060252943A1; IL165286A0; CA2489648A1; AU2003276125B2; WO2003106416A3

Abstract

Un proceso para la preparacion de derivados de pirimidina, que son utiles como inhibidores VEGFR2 como se describe en la presente. La invencion descrita tambien incluye derivados de pirimidina si como tambien metodos para utilizar los mismos en el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas.

Description

PROC ESO QUÍMICO ANTEC ED ENTES DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a derivados de pirimidina, sales y solvatos de las mismas así como también a un proceso para preparar las mismas. En particular, la presente invención se refiere a pirimidinas sustituidas de d iamino, formas anhidras , hidratadas y de sal de las mismas, así como también , procesos para preparar las mismas . El proceso de angiogénesis es el desarrollo de nuevos vasos sang u íneos de vasculatura pre-existente. La ang iogénesis normal es activa d urante el crecimiento de tej ido del desarrollo embriónico a través de la madurez y después entra en un periodo de quiescencia relativo durante la edad adulta. La angiogénesis normal también se activa d urante la curación de heridas, y en ciertas etapas del ciclo reproductivo femenino. La angiogénesis patológica o inapropiada se ha asociado con varios estados de enfermedad incluyendo varias retinopat/as, enfermedades isq uémicas, arterosclerosis, desordenes inflamatorios crónicos y cáncer. El papel de la angiogénesis en estados de enfermedad se trata, por ejemplo, en Fan ef al. , Trends in Pharmacol Sci. 16:54-56; Shawver et al. , DDT Vol. 2 No. 2 de Febrero de 1 997; Folkman , 1 995, Nature Med icine 1 :27-31 . Central al proceso de angiogénesis está el factor de crecimiento endotelia l vascular (VEGF) y sus receptores, denominado(s) receptor(es) del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFRs). Los papeles que VEGF y VEGFRs juegan en la vascularización de tumores sólidos, progresión de cánceres hematopoyéticos y modulación de permeabilidad vascular se ha enlazado a angiogénesis patológica o inapropiada (Pinedo, H.M et al., The Oncologist, Vol. 5, No. 90001, 1-2, Abril 2000). VEGFR(s) son quinasas de tirosina de proteína (PTKs) que catalizan la fosforilación de residuos de tirosina específicos en proteínas incluidas en la regulación de crecimiento celular, diferenciación y supervivencia. (A.F. Wilks, Progress in Growth Factor Research, 1990, 2, 97-111; S.A. Courtneidge, Dev. Suppl. I, 1993, 54-64; J.A. Cooper, Semin. Cell Biol., 1994, 5(6), 377-387; R.F. Paulson, Semin, Immunol., 1995, 7(4), 267-277; A.C. Chan, Curr. Opin. Immunol., 1996, 8(3), 394-401). De particular interés es VEGFR2, que es una PT receptora de membrana expresada principalmente en células endoteliales. La activación de VEGFR2 por VEGF es un paso crítico en la trayectoria de transduccion de señal que inicia la angiogénesis de tumor. La expresión de VEGF puede ser constitutiva para células de tumor y también puede suprareguiarse en respuesta a ciertos estímulos. Tal estímulo es hipoxia, donde la expresión de VEGF se supraregula en tanto tumor como tejidos huésped asociados. El ligando VEGF activa VEGFR2 al unir con su sitio de unión VEGF extracelular. Esto conduce a la dimerizacíón del receptor de VEGFRs y autofosforilacíón de residuos de tirosina en el dominio de quinasa intracelular de VEGFR2. El dominio de quinasa opera para transferir un fosfato de ATP a los residuos de tiroslna, proporcionado así sitios de unión para señalización de proteínas aguas abajo de VEGFR2 conduciendo por último al inicio de la angiogénesis (McMahon, G., The Oncologist, Vol. 5, No. 90001 , 3-10, Abril 2000). Consecuentemente, el antagonistmo del dominio de quinasa VEGFR2 bloquearía la fosforilación de residuos de tirosina y sirve para interrumpir el inicio de angiogénesis. Específicamente, la inhibición en el sitio de unión ATP del dominio de quinasa VEGFR2 evitaría la unión de ATP y evitaría la fosforilación de residuos de tirosina. Tal interrupción de la trayectoria de traducción de señal pro-angiogénesis asociada con VEGFR2 por lo tanto inhibiría la angiogénesis de tumor y por lo tanto proporciona un tratamiento potente para cáncer u otros desordenes asociados con angiogénesis inapropiados. Los presentes inventores han descubierto pirimidinas sustituidas de diamin, sales y solvatos de las mismas así como también procesos para hacer las mismas. Tales derivados de pirimidina son inhibidores de actividad de VEGFR2 y son útiles en el tratamiento de desordenes, incluyendo cáncer, asociado con angiogénesis inapropiada.

BREVE DESC RIPCI ÓN DE LA I NVENCIÓ N En un aspecto de la presente invención, se proporciona un proceso para preparar un compuesto de la fórmula (R), que comprende el paso de: reaccionar un compuesto de la fórmula (Q) con un agente de alquilación, en donde X, es hidrógeno, alquilo de C1-C4, haloalquilo C-|-C4) o hidroxialquiio X2 es alquilo C^-C4, haloalquilo C^-C , o aralquilo; y X3 es hidrógeno o halógeno. En un segundo aspecto de la presente invención, se proporciona un proceso para preparar un compuesto de la fórmula (I) que comprende el paso de: reaccionar un compuesto de fórmula (Q') (<¾") 5 con un agente de alquilación para preparar un compuesto fórmula (R'), en donde: Xi es hidrógeno o alquilo C-|-C4; X2 es alquilo C -C4 o bencilo; X4 es hidrógeno o alquilo C1-C4, 15 Qi es A1 o A2; Q2 es A1 cuando Qi es A2 y Q2 es A2 cuando es A1; en donde A1 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C3, haloalquilo C--C3, alcoxi C -C4, y 0 A2 es el grupo definido por -(Z)m-(Z )-(Z2), en donde Z es C(R')(R") en donde R' y R" se seleccionan independientemente de -H o alquilo C1-C4, o R' y R" junto con el átomo de carbono al cual se unen forman un grupo cicloalquilo C3-C7 y m es 0, 1 , 2 o 3; 5 Z1 es S(0)2, S(O) o C(O); y Z2 es alquilo C-,-C4, NR1R2, arilo, arilamino, aralquilo, aralcoxi, o heteroarilo, R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo C^-C4, cicloalquilo C3-C7, -S(0)2R3, y -C(0)R3; y R3 es alquilo C^-C^ o cicloalquilo C3-C7. En un tercer aspecto de la presente invención, se proporciona un proceso para preparar un compuesto de la fórmula (I) (I) comprende los pasos de: reaccionar un compuesto de la fórmula (Q') con un agente de alquilación para preparar un compuesto de la fórmula (R'), convertir el compuesto de la fórmula (R') al compuesto de la fórmula (I), dicha etapa de conversión comprendiendo condensación con un compuesto de la fórmula (?') y después compuesto de la fórmula (A") {A') (A") . en donde: X es hidrógeno o alquilo ^-C ; X2 es alquilo C-|-C4 o bencilo; X4 es hidrógeno o alquilo C†-C4; Q-i es A1 o A2; Q2 es A1 cuando es A2 y Q2 es A2 cuando Q-? es A1; en donde A1 es hidrógeno, halógeno, alquilo C^-C3, haloalquilo C^-C3, alcoxi C1-C4, y A2 es el grupo definido por -(Z)m-(Z )-(Z2), en donde Z es C(R')(R") en donde R' y R" se seleccionan independientemente de -H o alquilo (- -C4, o R' y R" junto con el átomo de carbono al cual se unen forman un grupo cicloalquilo C3-C7 y m es 0, 1, 2 o 3; Z1 es S(0)2, S(O) o C(O); y Z2 es alquilo C1-C4, NR1R2, arilo, arilamino, aralquilo, aralcoxi, o heteroarilo, R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo Ci-C4, cicloalquilo C3-C7, -S(0)2R3, y -C(0)R3; y R3 es alquilo Ci-C4 o cicloalquilo C3-C7.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Como se utiliza en la presente, el término "cantidad efectiva" significa aquella cantidad de un medicamento o agente farmacéutico que producirá la respuesta médica o biológica de un tejido, sistema, animal o humano que se busca, por ejemplo, por un investigador o clínico. Además, el término "cantidad terapéuticamente efectiva" significa cualquier cantidad que, en comparación con un sujeto correspondiente quien no ha recibido tal cantidad, resulta en tratamiento mejorado, curación, prevención, o mejora de una enfermedad, desorden o efecto secundario, o una reducción en la velocidad de avance de una enfermedad o desorden. El término también incluye dentro de su alcance cantidades efectivas para aumentar la función fisiológica normal. Como se utiliza en la presente, el término "inferior" se refiere a un grupo que tiene entre uno a seis carbonos. Como se utiliza en la presente, el término "alquilo" se refiere a un radical de hidrocarburo de cadena recta o ramificada que tiene de uno a doce átomos de carbono, opcionalmente sustituidos con sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo inferior, alcoxi inferior, alquilsulfanilo inferior, alquilsulfenilo inferior, alquilsulfonilo inferior, oxo, mercapto, amino opcionalmente sustituido por alquilo, carboxi, carbamoilo opcionalmente sustituido por alquilo, aminosulfonilo opcionalmente sustituido por alquilo, nitro, perfluoroalquilo inferior, múltiples grados de sustitución permitiéndose. Ejemplos de "alquilo" como se utilizan en la presente incluyen, pero no se limitan a n-butilo, n-pentilo, isobutilo e isopropilo y lo similar. Como se utiliza en la presente, el término "alquilo C -C4" se refiere a un grupo alquilo, como se define arriba, que contiene al menos 1 y a lo más 4 átomos de carbono. Ejemplos de tales grupos "alquilo C†-C4" útiles en la presente invención incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, propilo, isopropilo, isobutilo y n-butilo. En una manera similar, el término "alquilo C-¡-C3" se refiere a un grupo alquilo, como se define arriba, que contiene al menos 1, y a lo más 3 átomos de carbono, respectivamente. Ejemplos de grupos "alquilo C-i-C3" útiles en la presente invención incluyen, metilo, etilo, n-propilo e isopropilo. Como se utiliza en la presente, el término "alquileno" se refiere a una radical de hidrocarburo de cadena recta o ramificada que tiene de uno a diez átomos de carbono, opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados del grupo que incluye alquilo inferior, alcoxi inferior, alquilsulfanilo inferior, alquilsulfenilo inferior, alquilsulfonilo inferior, oxo, hidroxi, mercapto, amino opcionalmente sustituido por alquilo, carboxi, carbamoilo opcionalmente sustituido por alquilo, aminosulfonilo opcionalmente sustituido por alquilo, nitro, ciano, halógeno y perfluoroalquilo inferior, múltiples grados de sustitución permitiéndose. Ejemplos de "alquileno" como se utilizan en la presente incluyen, pero no se limitan a, metileno, etileno, n-propileno, n-butileno, y lo similar. Como se utiliza en la presente, el término "alquileno C^- C4" se refiere a un grupo alquileno, como se define arriba, que contiene al menos 1 , y a lo más 4, átomos de carbono respectivamente. Ejemplos de grupos "alquileno C ^ -Cs" útiles en la presente invención incluyen, pero no se limitan a, metiieno, etileno y n-propileno y n-butileno. Como se utiliza en la presente, los términos "halógeno" o "halo" se refieren a floro (F), cloro (Cl), bromo (Br), o yodo (l). Como se utiliza en la presente, el término "haloalquilo d-C4 " se refiere a un hidrocarburo de cadena recta o ramificada que contiene al menos 1 , y a lo más 4, átomos de carbono subtituidos con al menos un halógeno, halógeno siendo como se define en la presente. Ejemplos de grupos "haloquilo C-i-C4" útiles en la presente invención incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, propilo, isopropilo, isobutilo, y n-butilo sustituidos independientemente con uno o más halos, por ejemplo, floro, cloro, bromo y yodo. En la misma manera, el término haloalquilo "C^-C3" se refiere a un hidrocarburo de cadena recta o ramificada que contiene al menos 1 , y a lo más 3, átomos de carbono respectivamente subtituidos con al menos un halógeno, halógeno siendo como se define en la presente. Ejemplos de grupos "haloalquilo C^Ca" útiles en la presente invención incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, n-propilo e isopropilo, sustituidos independientemente con uno o más halos, por ejemplo, floro, cloro, bromo y yodo. Como se utiliza en la presente, el término "hidroxi" se refiere al grupo -OH.

Como se utiliza en la presente, el término "hidroxialquilo C-|-C4 " se refiere a un hidrocarburo de cadena recta o ramificada que contiene al menos 1, y a lo más 4, átomos de carbono subtituidos con al menos un hidroxi, hidroxi siendo como se define en la presente. Ejemplos de grupos "hidroxialquilo d-C4" útiles en la presente invención incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, propilo, isopropilo, isobutilo, y n-butilo sustituidos independientemente con uno o más grupos hidroxi. Como se utiliza en la presente, el término "cicloalquilo C-,-C3" se refiere a un anillo de hidrocarburo cíclico no aromático que tiene de tres a siete átomos de carbono y que opcionaimente incluye un enlazador de alquileno C^-C4 a través del cual puede unirse. El grupo "cicloalquilo C3-C7" ejemplificativo incluye pero no se limita a ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo. Como se utiliza en la presente, el término "heterocíclico" o el término "heterociclilo" se refiere a un anillo no aromático de tres a doce miembros, siendo saturado o teniendo uno o más grados de instauración, que contiene una o más sustituciones de heteroátomo seleccionadas de S, SO, S02, O o N, opcionaimente sustituido con sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo inferior, alcoxi inferior, alquilsulfanilo inferior, alquilsulfenilo inferior, alquilsulfonilo inferior, oxo, hidroxi, mercapto, amino opcionaimente sustituido por alquilo, carboxi, carbamoilo opcionaimente sustituido por alquilo, aminosulfonilo opcionaimente sustituido por alquilo, nitro, ciano, halógeno o perfluoroalquilo inferior, múltiples grados de sustitución permitiéndose. Tal anillo puede fusionarse opcionalmente a uno o más anillos "heterocíclicos" o anillos de cicloalquilo. Ejemplos de porciones "heterocíciicas" incluyen, pero no se limitan a, tetrahidrofurano, pirano, 1 ,4-dioxano, 1 ,3-dioxano, piperidina, pirrolidina, morfolina, tetrahidrotiopirano, tetrahidrotiofeno y lo similar. Como se utiliza en la presente, el término "arilo" se refiere a un anillo de benceno opcionalmente sustituido o a un sistema de anillo de benceno opcionalmente sustituido fusionado a uno o más anillos de benceno opcionalmente sustituidos para formar, por ejemplo, sistemas de anillo de antraceno, fenantraceo o naftaleno. Los sustituyentes opcionales ejemplificativos incluyen alq uilo inferior, alcoxi inferior, alquilsulfanilo inferior, alquilsulfenilo inferior, alquilsulfonilo inferior, oxo, hidroxi, mercapto, amino opcionalmente sustituido por alquilo, carboxi, tetrazolilo, carbamoilo opcionalmente sustituido por alquilo, aminosulfonilo opcionalmente sustituido por alquilo, acilo, aroilo, heteroarilo, aciloxi, aroiloxi, heteroaroiloxi, alcoxicarbonilo, nitro, ciano, halógeno, perfluoroalquilo inferior, heteroarilo o arilo, múltiples grados de sustitución permitiéndose. Ejemplos de grupos "arilo" incluyen, pero no se limitan a, fenilo, 2-naftilo, 1 -naftilo, bifenilo, así como también derivados sustituidos de los mismos, Como se utiliza en la presente, el término "aralquilo" se refiere a un grupo heteroarilo o arilo, como se define en la presente, unido a través de un enlazador de alquileno inferior, en donde el alquiieno inferior es como se define en la presente. Como se utiliza en la presente, el término "heteroalq uilo" se incluyen dentro del alcance del término "aralquilo. El término heteroaralquilo se define como un grupo heteroarilo, como se define en la presente, unido a través de un enlazador de alquiieno inferior, alquiieno inferior es como se define en la presente. Ejemplos de "aralquilo", incluyendo "heteroalquilo" incluyen pero no se limitan a, bencilo, fenilpropilo, 2-piridilmetilo, 4-piridinilmetilo, 3-isoxazolilmetiIo, 5-metilo-3-isoxazolilmetilo y 2-imidazolil etilo ituido y sin sustituir. Las versiones sustituidas, por ejemplo bencilo substituido, se sustituyen con al menos uno de los grupos citados como sustituyentes opcionales en las definiciones de arilo y heteroarilo anteriores. Como se utiliza en la presente, el término "arilamino" se refiere a un grupo arilo o heteroarilo, como se define en la presente, unido a un grupo amino -N R2-, en donde R2 es como se define en la presente. Como se utiliza en la presente, el término "heteroarilo" se refiere a un anillo aromático de cinco a siete miembros monocíclico, o a un sistema de anillo aromático bicíclico fusionado que comprende dos de tales anillos aromáticos de cinco a siete miembros monocíclicos. Estos anillos de heteroarilo contienen uno o más heteroátomos de nitrógeno, azufre y/u oxígeno, donde N-óxidos y óxidos de azufre y dióxidos son sustituciones de heteroátomo permisibles y pueden sustituirse opcionalmente con hasta tres miembros seleccionados de un grupo que consiste de alquilo inferior, aicoxi inferior, alquilsulfanilo inferior, alquilsulfenilo inferior, alquilsulfonilo inferior, oxo, hidroxi , mercapto, amino opcionalmente sustituido por alquilo, carboxi, tetrazolilo, carbamoilo opcionalmente sustituido por alquilo, aminosulfonilo opcionalmente sustituido por alqui lo, aci lo, aroilo, heteroarilo, aci loxi, aroi loxi , heteroaroiloxi, alcoxicarbonilo, nitro, ciano, halógeno, perfluoroalquilo inferior, heteroarilo o arilo, múltiples grados de sustitución permitiéndose. Ejemplos de grupos "heteroarilo" utilizados en la presente incluyen furano, tiofeno, pirróla , imidazola, pirazola , triazola, tetrazola, tiazola, oxazola, isoxaxola, oxadiazola, tiadiazola , isotiazola, piridina, piridazina, piracina, pirimidina, quinolina, isoquinol ina, benzofurano, benzotioeno, indola, indazola, y versiones substituidas de los mismos. Como se utiliza en la presente, el término "aicoxi" se refiere al g rupo RaO-, donde Ra es alq u ilo como se define arriba y el término "aicoxi de C-,-C2" se refiere al grupo RaO-, en donde Ra es alq uilo C C2 como se define arriba. Como se utiliza en la presente , el término "haloalcoxi" se refiere al g rupo RaO-, donde Ra es haloalq ui lo como se define arriba y el término "haloalcoxi de Ci -C2" se refiere al grupo RaO-, en donde Ra es haloalq uilo C -C2 como se define arriba. Como se util iza en la presente, el término "aralcoxi" se refiere al grupo RbRaO-, en donde Ra es alquileno y R es arilo, ambos como se define arriba. Como se utiliza en la presente, el término "alquilsulfanilo" se refiere a los grupos RaS-, en donde Ra es alquilo como se define arriba Como se utiliza en la presente, el término "alquilsulfenilo" se refiere al grupo RaS(0)-, en donde Ra es alquilo como se define arriba. Como se utiliza en la presente, el término "alquilsulfonilo" se refiere al grupo RaS02-, en donde Ra es alq uilo como se define arriba. Como se utiliza en la presente, el término "oxo" se refiere al grupo =0. Como se utiliza en la presente, el término "mercapto" se refiere al grupo -SH. Como se utiliza en la presente, el término "carboxi" se refiere al grupo -COOH . Como se utiliza en la presente, el término "ciano" se refiere al grupo -CN . Como se utiliza en la presente, el término "cianoalquilo" se refiere al grupo -RaCN en donde Ra es alquileno C 1 -C3 como se define arriba. Los grupos "cianoalquilo" ejemplificativos útiles en la presente invención incluyen, pero no se limitan a, cianometilo, cianoetilo, y cianopropilo. Como se utiliza en la presente, el término "aminosulfonilo" se refiere al grupo -S02N H2. Como se utiliza en la presente, el término "carbamoilo" se refiere al grupo -CON H2. Como se utiliza en la presente, el término "sulfanilo" debe referirse al grupo -S-. Como se utiliza en la presente, el término "sulfenilo" debe referirse al grupo -S(O)-. Como se utiliza en la presente, el término "sulfonilo" se refiere al grupo -S(0)2- o -S02- o -S(02). Como se utiliza en la presente, el término "acilo" se refiere al grupo RaC(0)-, en donde Ra es alquilo, cicloalquilo, o heterociclilo como se define en la presente. Como se utiliza en la presente, el término "aroilo" se refiere al grupo RaC(0)-, en donde Ra es arilo como se define en la presente. Como se utiliza en la presente, el término "heteroarilo" se refiere al grupo RaC(0)-, en donde Ra es heteroarilo como se define en la presente. Como se utiliza en la presente, el término "alcoxicarbonilo" se refiere al grupo RaOC(0)-, en donde Ra es alquilo como se define en la presente. Como se utiliza en la presente, el término "aciloxi" se refiere al grupo RaC(0)0-, en donde Ra es alq uilo, cicloalquilo, o heterociclilo como se define en la presente. Como se utiliza en la presente, el término "aroiloxi" se refiere al grupo RaC(0)0-, en donde Ra es arilo como se define en la presente. Como se utiliza en la presente, el término "heteroaroiloxi" se refiere al grupo RaC(0)0-, en donde Ra es heteroarilo como se define en la presente. Como se utiliza en la presente "opcionalmente" significa que el(los) evento(s) subsecuentemente descrito(s) pueden o no ocurrir, e incluyen ambos eventos, que ocurren, y eventos q ue no ocurren. Como se utiliza en la presente el término "derivado fisiológicamente funcional", se refiere a cualquier derivado farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la presente invención, por ejemplo, un éster o una amida, que en la administración a un mamífero es capaz de proporcionar (directa o indirectamente) un compuesto de la presente invención o un metabolito activo del mismo. Tales derivados son claros para aquellos expertos en la materia, sin experimentación indebida, y con referencia a las enseñanzas de Buerger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 5th Edition, Vol 1 : Principies and Practice, que se incorpora en la presente para referencia al grado que enseña derivados fisiológicamente funcionales. Como se utiliza en la presente, el término "solvato" se refiere a un complejo de estoiquiometría variable formado por un soluto (en esta invención, un compuesto de la fórmula (I) o una sal o derivado fisiológicamente funcional del mismo) y un solvente. Tales solventes para el propósito de la invención pueden no interferir con la actividad biológica del soluto. Ejemplos de solventes adecuados incluyen , pero no se limitan a agua, metanol, etanol, y ácido acético. Preferentemente, el solvente utilizado es un solvente farmacéuticamente aceptable. Ejemplos de solventes farmacéuticamente aceptables, adecuados incluyen, agua, etanol y ácido acético. Más preferentemente, el solvente utilizado es agua. Los compuestos de la fórmula (I ) pueden tener la habilidad de cristalizarse en más de una forma, una característica que es conocida como pol imorfismo, y se entiende q ue tal forma polimórfica ("polimorfismos" se encuentran dentro de la fórmula (I). Los polimorfismos generalmente pueden ocurrir como una respuesta a cambios en temperatura o presión o ambos y también pueden resultar de variaciones en el proceso de cristalización. Los polimorfismos pueden distingu irse por varias características físicas conocidas en la materia tales como patrones de fracción de rayos X, solubilidad y punto de fusión . Como se utiliza en la presente, el término "sustituido" se refiere a sustitución con el sustituyente nombrado o sustituyentes , múltiples grados de sustitución permitiéndose al menos que se establezca de otra manera. Ciertos de los compuestos descritos en la presente pueden contener uno o más átomos q uirales , o pueden de otra manera ser capaces de existir como dos enantiómeros . De acuerdo con lo anterior, los compuestos de esta invención incluyen mezclas de enantiómeros así como también enantiómeros purificados o mezclas enantioméricamente enriq uecidas. También se incluyen dentro del alcance de la invención los isómeros individuales de los compuestos representados por la fórmula (I) arriba así como también cualquier mezcla completa o parcialmente eq uilibrada de los mismos. La presente invención también cubre los isómeros individuales de los compuestos representados por las fórmulas de arri ba como mezclas con isómeros de los mismos en los cuales uno o más centros q uirales se invierten . También se observa q ue los compuestos de la fórmula (I) pueden formar tautómeros. Se entiende q ue todos los tautómeros y mezclas de tautómeros de los compuestos de la fórmula (I) se incluyen dentro del alcance de los compuestos de la fórmula ( l) . La presente invención incluye un proceso para preparar un compuesto de la fórmula (R) Generalmente, X-? es hidrógeno, alq u ilo C^-C4, haloalq uilo C-j -C, o hidroxialq uilo C, -C4; preferentemente X-, es alquilo C-,-C4; más preferentemente X-? es metilo. X2 es alq uilo C-,-C4, haloalq uilo C^-C4, o aralq uilo; preferentemente X2 es a lquilo C-,-C4 o aralq uilo. En una modal idad preferida, X2 es bencilo. En otra modalidad preferida, X2 es metilo o etilo, preferentemente metilo. X3 es hid rógeno o halógeno, preferentemente hidrógeno. En una modalidad , el compuesto de la fórmu la (R) es El compuesto de la fórmula R se prepara al reaccionar un compuesto de la fórmula (Q) Con un agente de alquilación . y X2 de la fórmula (Q) son como se describe arriba para la fórmula (R). Típicamente, las condiciones para la alq uilación N-2 del compuesto de la fórmula (Q) son cualquier condición adecuada para efectuar tal alquilación N-2. Los agentes de alquilación adecuados se describen por ejemplo en Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis; Paq uete, L.A. , Ed . ; John Wiley et Sons, 1 995. Ejemplos incluyen, pero no se limitan a, ( 1 ) reaccionar u n compuesto de la fórmula (Q) con u na sal de trialq uiloxonio tales como sales de trimetiloxonio o trietiloxonio en solventes orgánicos tales como acetona, acetato de metilo, acetato de etilo, y n itrometano, específicamente sales de trimetiloxonio tales como tetrafluoroborato de trimetiloxonio (sal de Meerwei n) pueden utilizarse como agentes de alquilación adecuados (tales como sales de trialq uiloxonio se conocen en la materia); (2) reaccionar un compuesto de la fórmula (Q) con ácido su lfúrico y sulfato de dimetilo en solventes orgán icos tales como D MSO y d iclorometano; y (3) reaccionar un compuesto de la fórmula (Q) con trimetilformato y eterato de trifluoru ro de bor (generación in situ de reactivo de Borsch) en solventes orgánicos tal como diclorometano. La presente invención también incluye un proceso para preparar un compuesto de la fórmula (I) (I) . Xi es hidrógeno o alquilo Ci-C4; preferentemente alquilo CrC4, más preferentemente metilo. X2 es alquilo C1-C4 o bencilo; preferentemente metilo, etilo o bencilo; más preferentemente metilo. X4 es hidrógeno o alquilo C1-C4; preferentemente metilo o etilo, más preferentemente metilo. Q-, es A1 o A2 donde Q2 es A1 cuando QT es A2 y Q2 es A2 cuando Q-¡ es A1; preferentemente Q2 es A2 cuando es A1; en donde A1 es hidrógeno, halógeno, alquilo C -C3, haloalquilo C<¡-C3, -0(alcoxi C-i-C4), preferentemente A1 es alquilo C C3, haloalquilo C†-C3, o -0(alquilo C-i-C ), más preferentemente A1 es alquilo C1-C3, más preferentemente metilo y A2 es el grupo definido por -(2)m-(Z1)-(Z2), en donde Z es C(R')(R") en donde R' y R" se seleccionan independientemente de -H o alquilo C-|-C4, o R' y R" junto con el átomo de carbono al cual se unen forman un grupo cicloalquilo C3-C7 y m es 0, 1 , 2 o 3; Z es S(0)2, S(0) o C(O); y Z2 es alquilo C|-C4, NR1R2, arilo, arilamino, aralquilo, aralcoxi, o heteroarilo, R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C7, -S(0)2R3, y -C(0)R3; y R3 es alquilo C†-C4 o cicloalquilo C3-C7. En una modalidad, Q-i es A2 cuando Q2 es A1; A1 es hidrógeno, m es 1 y A2 es -(Z)m-(Z1)-(Z2), en donde Z es C(R')(R") en donde R' y R" son cada uno hidrógeno; Z1 es S(0)2, y Z2 es alquilo C,-C4, preferentemente metilo o etilo, más preferentemente metilo. En otra modalidad Q-¡ es A1 y Q2 es A2, A1 es alquilo C C4, preferentemente metilo o etilo, más preferentemente metilo, m es 0 y A2 es -(Z1)-(Z2), en donde Z1 es S(0)2, y Z2 es NR1R2, y R1 y R2 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C7, -S(0)2R3, y -C(0)R3, en donde R3 es como se define arriba, preferentemente R1. y R2 son cada uno independientemente hidrógeno o metilo; preferentemente cada uno de R1 y R2 es hidrógeno. En otra modalidad, el proceso para preparar un compuesto de la fórmula (I) incluyen el paso de: (i) reaccionar un compuesto de la fórmula (Q') con un agente de alquilación para preparar un compuesto de la fórmula (R'), ( *> ? > X2 y el agente de alquilación son como se define arriba. Tal proceso puede comprender además un paso (ii) en donde el compuesto de la fórmula (R) se convierte en un compuesto de la fórmula (I) por condensación con un compuesto de la fórmula (?') y después un compuesto de la fórmula (A").

Q -Í y Q2 son como se describe arriba. En una modalidad adicional, el proceso incluye un paso adicional (ii') que reduce el compuesto de la fórmula (R') a un compuesto de la fórmula (R"): («¾") Tal paso (?') se realiza típicamente antes o concurrentemente con el paso (ii). En una modalidad adicional, el proceso incluye un paso adicional (iii') de alquilación del compuesto de la fórmula (S) a un compuesto de la fórmula (T): Tal paso (?') se realiza típicamente antes o concurrentemente con el segundo paso de condensación como se ilustra en el Esquema 1 .. La alquilación se realiza utilizando métodos conocidos en la materia, ver Enciclopedia of Reaqents for Orqanic Svnthesis; Paq uete, L.A. , Ed.; John Wiley et Sons, 1995, y se describe además en el Esquema 1 y los siguientes ejemplos. En todavía otra modalidad, el proceso incluye un paso adicional (lii) que convierte el compuesto de la fórmula (19 en una sal y/o forma de solvato del compuesto de la fórmula (I). El esquema 1 representa una modalidad de un proceso para preparar compuestos de la fórmula (I). Q' 6-nitroindazola sustituida experimenta alquilación por un agente de alquilación apropiaod (ver arriba) para proporcionar R' nitroindazola N2-alquilada. La reducción del grupo nitro utilizando condiciones estándar (por ejemplo, SnCI2, ácido acuoso o 10% Pd/C,, metanol, formato de amonio) seguido por condensación con 2,4-dicloropirimidina proporciona la cloropirimidina S. Alquilacion del nitrógeno de amina bisarilo bajo condiciones de alquilacion apropiadas (por ejemplo, Mel, Cs2C03 o NaH, DMF) proporciona intermedio T, que experimenta condensación subsecuente con una anilina apropiadamente sustituida (A") para proporcionar el compuesto de la fórmula (I), X2, X4, Qi y Q2 son como se describe arriba. ESQUEMA 1 1. Grupo NOZ de reducción Fórmula l En otro aspecto de la presente invención, se proporciona compuesto de la fórmula (I): o una sal, solvato, o derivado fisiológicamente funcional del mismo, en donde: X- es hidrógeno, alquilo C1-C4, o hidroxialquilo C^-C4; X2 es alquilo C-|-C o bencilo; X4 es hidrógeno o alquilo C1-C4; QT es A1 o A2; Q2 es A1 cuando Qt es A2 y Q2 es A2 cuando Qi es A1; en donde A1 es hidrógeno, halógeno, alquilo C,-C3, haloalquilo C^-C3, -0(alquilo C1-C4), y A2 es el grupo definido por -(Z)m-(Z1)-(Z2), en donde Z es C(R')(R") en donde R' y R" se seleccionan independientemente de -H o alquilo C^-C4, o R' y R" junto con el átomo de carbono al cual se unen forman un grupo cicloalquilo C3-C7 y m es 0, , 2 o 3; Z es S(0)2, S(O) o C(O); y Z2 es alquilo C-|-C4, NR1R2, arilo, arilamino, aralquilo, aralcoxi, o heteroarilo, R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo CrC4, cicloalquilo C3-C7, -S(0)2R3, y -C(0)R3; y R3 es alquilo C^-C4 o cicloalquilo C3-C7. En una modalidad, es hidrógeno o alquilo C†-C4; preferentemente alquilo C1-C , más preferentemente metilo. En una modalidad, X2 es alquilo C^-C4 o bencilo; preferentemente metilo, etilo o bencilo; más preferentemente metilo. En una modalidad X4 es hidrógeno o alquilo Ci-C4; preferentemente metilo o etilo, más preferentemente metilo. En una modalidad, Q-i es A1 o A2 donde Q2 es A1 cuando Qi es A2 y Q2 es A2 cuando es A1; preferentemente Q2 es A2 cuando Q-i es A1; en donde A1 es hidrógeno, halógeno, alquilo C†-C3, haloalquilo C^-C3, -0(alquilo C-|-C4), preferentemente A1 es alquilo C C3, haloalquilo C-1-C3, o -0(alquilo C1-C4), más preferentemente A1 es alquilo (- -C3, más preferentemente metilo y A2 es el grupo definido por -(Z)m-(Z )-(Z2), en donde Z es C(R')(R") en donde R' y R" se seleccionan independientemente de -H o alquilo C^-C4, o R' y R" junto con el átomo de carbono al cual se unen forman un grupo cicloalquilo C3-C7 y m es 0, 1 , 2 o 3; Z es S(0)2, S(O) o C(O); y Z2 es alquilo C-¡-C4, NR1R2, arílo, arilamino, aralquilo, aralcoxi, o heteroarilo, R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo C-\-C4, cicloalquilo C3-C7, -S(0)2R3, y -C(0)R3; y R3 es alquilo C1-C4 o cicloalquilo C3-C7. En una modalidad, es A2 cuando Q2 es A1; A1 es hidrógeno, m es 1 y A2 es -(Z)m-(Z1)-(Z2), en donde Z es C(R')(R") en donde R' y R" son cada uno hidrógeno; Z es S(0)2, y Z2 es alquilo C-i-C4, preferentemente metilo o etilo, más preferentemente metilo. En otra modalidad Q1 es A1 y Q2 es A2, A1 es alquilo Cr C4, preferentemente metilo o etilo, más preferentemente metilo, m es 0 y A2 es -(Z1)-(Z2), en donde Z es S(0)2, y Z2 es NR R2, y R1 y R2 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C-l-C4, cicloalquilo C3-C7, -S(0)2R3, y -C(0)R3, en donde R3 es como se define arriba, preferentemente R1 y R2 son cada uno independientemente hidrógeno o metilo; preferentemente cada uno de R1 y R2 es hidrógeno. En otra modalidad, se proporciona compuestos útiles como compuestos intermedios en la preparación de compuestos de la formula (I): 2,3-dimetil-6-nitro-2H-indazola 2,3-dimetil-6-amino-2H-indazola N-(2-cIoropirimidin-4-il)-2,3-dimetil-2H-indazol-6-amina N-(2-cloropirimidin-4-il)-N ,2,3-trimetil-2H-indazol-6-amina Aunque es posible que, para utilizarse en terapia, las cantidades terapéuticamente efectivas de un compuesto de la fórmula (I), así como también sales, solvatos y derivados funcionales fisiológicos de los mismos, pueden administrarse como el químico bruto, es posible presentar el ingrediente activo como una composición farmacéutica. De acuerdo con lo anterior, la invención proporciona además composiciones farmacéuticas, que incluyen cantidades terapéuticamente efectivas de compuestos de la fórmula (I) y sales, solvatos y derivados funcionales fisiológicos de los mismos, y uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables, diluyentes o excipientes. Los compuestos de la fórmula (I) y sales, solvatos y derivados funcionales fisiológicos de los mismos, son como se describen arriba. El vehículo(s), diluyente(s) o excipiente(s) deben ser aceptables en el sentido de ser compatibles con los otros ingredientes de la formulación y no dañinos para el receptor de los mismos. De acuerdo con otro aspecto de la invención, se proporciona un proceso para la preparación de una formulación farmacéutica que incluye mezclar un compuesto de la fórmula (I), o sales, solvatos y derivados funcionales fisiológicos de los mismos, con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables, diluyentes o excipientes. Las formulaciones farmacéuticas pueden presentarse en formas de dosis unitaria que contienen una cantidad predeterminada de ingrediente activo por dosis unitaria. Tal unidad puede contener, por ejemplo, 0.5 mg a 1 g, preferentemente 1 mg a 700 mg , de un compuesto de la fórmula (I), dependiendo de la condición que se trata, la vía de administración y la edad, peso, y condición del paciente. Las formulaciones de dosis unitaria preferidas son aquellas que contienen una sub-dosis o dosis diaria, como se cita arriba en la presente, o una fracción apropiada de las mismas, de un ingrediente activo. Además, tales formulaciones farmacéuticas pueden prepararse por cualquiera de los métodos bien conocidos en el arte de la farmacia. Las formulaciones farmacéuticas pueden adaptarse para administración por cualquier vía apropiada, por ejemplo por la vía oral (incluyendo bucal o sublingual), rectal, nasal, tópica (incluyendo bucal, sublingual o transdérmica), vaginal o parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular, intravenosa o intradérmica). Tales formulaciones pueden prepararse por cualquier método conocido en la materia de farmacia, por ejemplo, al traer en asociación el ingrediente activo con el vehículo(s) o excipiente(s). Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para administración oral pueden presentarse como unidades discretas tales como cápsulas o tabletas; polvos o gránulos; soluciones o suspensiones en líquidos acuosos o no acuosos; espumas comestibles o batidos; o emulsiones líquidas de aceite en agua o emulsiones líquidas de agua en aceite. Por ejemplo, para administración oral en la forma de una tableta o cápsula, el componente activo puede combinarse con vehículo inerte farmacéuticamente aceptable, no tóxico, oral, tal como etanol, glicerol, agua y lo similar. Los polvos se preparan al triturar el compuesto a un tamaño fino adecuado y mezclar con un vehículo farmacéutico similarmente triturado tal como un carbohidrato comestible, como, por ejemplo, almidón o manitol . También pueden estar presentes agentes- saborizantes , conservadores , d ispersores y colorantes. Las cápsulas se hacen al preparar una mezcla en polvo, como se describe arriba, y llenar las cubiertas de gelatina formadas . Los deslizantes y lubricantes tales como sílice coloidal, talco, estearato de magnesio, estearato de calcio o g licol de polietileno sólido puede agregarse a la mezcla en polvo antes de la operación de llenado. U n agente sol ubilizador o desintegrante tal como agar-agar, carbonato de calcio o carbonato de sodio también puede ag regarse para mejorar la d isponi bilidad del medicamento cuando se ingiere la cápsula. Además, cuando se desea o es necesario, los aglutinantes adecuados , l ubricantes, agentes desintegrantes y agentes colorantes pueden incorporarse en la mezcla. Los aglutinantes adecuados i ncluyen almidón , gelatina, azúcares naturales tales como g lucosa o beta-lactosa, endulzantes de almidón , gomas sintéticas y naturales tales como acacia, tragacanto o alginato de sodio, carboximetilcelulosa , g licol de pol ietileno, ceras y lo similar. Los l ubricantes utilizados en las formas de dosificación incluyen oleato de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio y lo similar. Los desintegradores incluyen, sin limitación , almidón , celulosa de metilo, agar, bentonita, goma xantano y lo similar. Las tabletas se formulan, por ejemplo, al preparar una mezcla en polvo, granular o golpear, agregar un lubricante y desintegrante y presionar en tabletas. Una mezcla en polvo se prepara al mezclar el compuesto, triturado adecuadamente, con un diluyente o base como se describe arriba, y opcionalmente con un aglutinante tal como carboximetilcelulosa, un alginato, gelatina o pirrolidona de polivinilo, una solución retardadora tal como parafina, un acelerador de reabsorción tal como una sal cuaternaria y/o un agente de absorción tal como bentonita, caolín o fosfato de dicalcio. La mezcla en polvo puede granularse al humedecer con un aglutinante tal como jarabe, pasta de almidón, mucílago acadia, o soluciones de materiales poliméricos o celulósicos y forzar a través de una pantalla. Como una alternativa para granular, la mezcla en polvo puede pasarse a través de la máquina de tabletas y el resultado es pedazos imperfectamente formados rotos en gránulos. Los gránulos pueden lubricarse para prevenir el pegado a las boquillas formadoras de tabletas por medio de la adición de ácido esteárico, una sal de estearato, talco o aceite mineral. La mezcla lubricada se comprime entonces en tabletas. Los compuestos de la presente invención también pueden combinarse con un vehículo inerte que fluye libre y comprimirse en tabletas directamente sin ir a través de los pasos de granulación y golpe. Un revestimiento protector opaco o transparente consiste de un revestimiento de sellado de laca, un revestimiento de azúcar o un material polimérico y un revestimiento de pulido de cera puede proporcionarse. Las materias de tinte pueden agregarse a revestimientos para distinguir diferentes dosificaciones unitarias. Los fluidos orales tales como solución, jarabes y elixires pueden prepararse en forma de unidad de dosis de manera que una cantidad dada contiene una cantidad predeterminada del compuesto. Los jarabes pueden prepararse al disolver el compuesto en una solución acuosa adecuadamente saborizada, mientras que los elixires se preparan a través del uso de un vehículo alcohólico no tóxico. Las suspensiones pueden formularse al dispersar el compuesto en un vehículo no tóxico. Los solubilizadores y emulsificadores, tales como alcoholes de isostearilo etoxilados y éteres de sorbitol de etileno polioxi, conservadores, aditivo de sabor tal como aceite de menta o un endulzante natural o sacarina u otros endulzantes artificiales, y lo similar también pueden agregarse. Cuando es apropiado, las formulaciones de unidad de dosificación para ad ministración oral pueden microencapsularse. La formulación también puede prepararse para prolongar o sostener la liberación, por ejemplo, al cubrir o incrustar material particulado en polímeros, cera o lo similar. Los compuestos de la fórmula (I), y sales, solvatos, y derivados funcionales fisiológicos de los mismos, pueden también administrarse en la forma de sistemas de suministro de liposoma, tales como vesículas unilamelares pequeñas, vesículas unilamerales grandes y vesículas multilamelares. Los liposomas pueden formarse de una variedad de fosfolípido.s, tales como colesterol, estearilamina o fosfatidílcolinas. Los compuestos de la fórmula (I) y sales, solvatos y derivados funcionales fisiológicos de los mismos también pueden suministrarse por el uso de anticuerpos monoclonales como vehículos individuales a los cuales las moléculas de compuesto se acoplan. Los compuestos también pueden acoplarse con polímeros adecuados como vehículos de medicamento objetivo. Tales polímeros pueden incluir polivinilpirrolidona, copolímero de piran, polihidroxipropilmetacrilamida-fenol, polihidroxietilaspartamidafenol o polietilenooxidopolilisina substituida con residuos de palmitoil. Además, los compuestos pueden acoplarse a una clase de polímeros biodegradables útiles para lograr la liberación controlada de un medicamento, por ejemplo, ácido poliláctico, caprolactona de polepsilon, ácido butírico de polihidroxi, poliortoésteres, poliacetales, polidihidropiranos, policianoacrilatos y copolímeros de bloque anfifático o degradados de hidrogeles. Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para administración transdérmica pueden presentarse como parches discretos propuestos para permanecer en contacto íntimo con la epidermis del receptor por un periodo de tiempo prolongado. Por ejemplo, el ingrediente activo puede suministrarse del parche por yontoforésis como se describe generalmente en Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986). Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para administración tópica pueden formularse como pomadas, cremas, suspensiones, lociones, polvos, soluciones, pastas, geles, rociadores, aerosoles o aceites. Para tratamiento del ojo u otros tejidos externos, por ejemplo boca y piel, ias formulaciones se aplican preferentemente como una pomada tópica o crema. Cuando se formulan en una pomada, el ingrediente activo puede emplearse con ya sea una base de pomada miscible en agua o parafínica. Alternativamente, el ingrediente activo puede formularse en una crema con una base de crema de aceite en agua o base de agua en aceite. Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para administración tópica al ojo incluyen gotas para ojos en donde el ingrediente activo se disuelve o suspende en un vehículo adecuado, especialmente un solvente acuoso. Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para administración tópica en la boca incluyen pildoras, pastillas y limpiadores bucales. Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para administración rectal pueden presentarse como supositorios o como enemas. Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para administración nasal en donde el vehículo es un sólido incluyen un polvo grueso que tiene un tamaño de partícula, por ejemplo, en el rango de 20 a 500 micrones que se administra en la manera en la cual se toma la aspiración , es decir, por rápida inhalación a través del pasaje nasal de un recipiente del polvo mantenido cercano a la nariz.

Las formulaciones adecuadas en donde el vehículo es un líq uido, para administración cono un rociador nasal o como gotas nasales, incluyen soluciones aceitosas o acuosas del ing rediente activo. Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para administración por inhalación incluyen polvos o polvillos de partícula fina, que pueden generarse por medio de varios tipos de aerosoles presurizados de dosis , medidos, nebulizadores o insufladores . Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para administración vaginal pueden presentarse como tampones, cremas, geles , pastas espumas o formulaciones de rocío. Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para admin istración parenteral i ncluyen soluciones de inyección estériles no acuosas o acuosas q ue pueden contener anti-oxidantes , reguladores, bacterioestatos y solutos que vuelven a la formulación isotónica con la sangre del receptor propuesto; y suspensiones estériles no acuosas y acuosas q ue pueden incluir agentes de suspensión y agentes espesadores. Las formulaciones pueden presentarse en contenedores de mú ltiples dosis o dosis unitaria, por ejemplo ampolletas selladas y frascos, y pueden almacenarse en una cond ición liofilizada q ue req uiere solamente la adición del vehículo l íq uido estéril, por ejemplo, agua para inyecciones , inmediatamente antes del uso . Las sol uciones de inyección extemporánea y suspensiones pueden prepararse de polvos estéri les, gránulos y tabletas . Debe entenderse q ue además de los ingred ientes particularmente mencionados arriba, las formulaciones pueden incluir otros agentes convencionales en la materia habiendo considerado el tipo de formulación en cuestión , por ejemplo, aq uellos adecuados para admin istración oral pueden incluir agentes saborizantes . Una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención dependerá de un número de factores incluyendo, por ejemplo, la edad y peso del animal , la cond ición precisa que requiere tratamiento y su severidad , la naturaleza de la formulación, y la vía de administración , y por último será a la discreción del veterinario o méd ico q ue atiende. Sin embargo, una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I) para el tratamiento de crecimiento neoplástico, por ejemplo, carcinoma de mama o colón , generalmente estará en el rango de 0.1 a 1 00 mg/kg de peso corporal del receptor (mam ífero) por d ía y más usualmente en el rango de 1 a 1 0 mg/kg de peso corporal por d ía. De esta manera , para un mam ífero adulto de 70 kg, la cantidad actual por d ía usualmente será de 70 a 700 mg y esta cantidad puede darse en una dosis única por día o más usualmente en un número (tal como dos , tres, cuatro, cinco o seis) de sub-dosís por día de manera que la dosis d iaria total es la misma. Una cantidad efectiva de una sal o solvato, o derivado fisiológicamente funcional del mismo, puede determinarse como una proporción de la cantidad efectiva del compuesto de la fórmula ( I ) per se. Se comprende q ue las dosificaciones simi lares serían apropiadas para el tratamiento de las otras condiciones referidas arriba.

Los compuestos de la presente invención y sus sales y solvatos, y derivados fisiológicamente funcionales de los mismos, pueden emplearse solos o en combinación con otros agentes terapéuticos para el tratamiento de las condiciones arriba mencionadas. En particular, la terapia anti-cáncer, combinación con otros agentes quimioterapéuticos, hormonales o anticuerpos se comprende así como también la combinación con terapia quirúrgica y radioterapia. Las terapias de combinación de acuerdo a la presente invención comprenden de esta manera la administración de al menos un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, o un derivado fisiológicamente funcional del mismo y el uso de al menos otro método de tratamiento de cáncer. Preferentemente, las terapias de combinación de acuerdo a la presente invención comprenden la administración de al menos un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, o un derivado fisiológicamente funcional del mismo, y al menos otro agente farmacéuticamente activo, preferentemente un agente anti-neoplástico. El(los) compuesto(s) de la fórmula (I) y el(los) otro(s) agente(s) farmacéuticamente activo(s) pueden administrarse juntos o por separado y, cuando se ad ministran por separado, esto puede ocurrir de manera simultánea o secuencial en cualquier orden. Las cantidades del(los) compuesto(s) de la fórmula (I) y el(los) otro(s) agente(s) activo(s) y las temporizaciones relativas de administración se seleccionará con objeto de lograr el efecto terapéutico combinado deseado.

Los compuestos de la fórmula (I) o sales, solvatos o derivados fisiológicamente funcionales de los mismos y al menos una terapia de tratamiento de cáncer adicional pueden emplearse en combinación concomitante o secuencialmente en una combinación terapéuticamente apropiada con tales otras terapias anti-cáncer. En una modal idad , la terapia anti-cáncer es al menos una terapia quimoterapéutica ad icional q ue incl uye la ad ministración de al menos un agente anti-neoplástico. La admin istración en combinación de un compuesto de la fórmula (I) o sales , solvatos o derivados fisiológ icamente fu ncionales de los mismos con otros agentes antineoplásticos pueden encontrarse en combinación de acuerdo con la invención por administración concomitante en (1 ) una composición farmacéutica un itaria q ue incluye ambos compuestos o (2) composiciones farmacéuticas separadas cada una incluyendo uno de los compuestos . Alternativamente, la combi nación puede admin istrarse por separado en una manera secuencial en donde un agente anti-neoplástico se ad ministra primero y el otro segundo o viceversa. Tal ad ministración secuencial puede ser cercana en tiempo o remota en tiempo. Los agentes anti-neoplásticos pueden inducir efectos antineoplásticos en u na manera específica del ciclo celular, es decir, son específicos de fase y actúan en una fase específica del ciclo celular, o unen ADN y actúan en una manera no específica del ciclo celular, es decir, no específicas del ciclo celular y operan por otros mecanismos .

Los agentes anti-neoplásticos útiles en la combinación con los compuestos y sales, solvatos o derivados fisiológicamente funcionales de los mismos de la fórmula I incluyen lo siguiente: (1 ) agentes anti-neoplásticos específicos del ciclo celular incluyendo, pero no limitándose a, diterpenoides tales como paclitaxel y su docetaxel análogo; alcaloides vinca tales como vinblastina, vincristina, vindesina, y vinorelbina; epipodofilotoxinas tales como etoposido y teniposido; gemcitabina; fluoropirimidinas tal como 5-fluoroacil y fluorodeoxiuridina; antimetabolitos tales como alopurinol, fluurabina, metotrexato, cladrabina, citarabina, mercaptourina y tioguanina; y canptotecinas tales como 9-amino captofecina, irinotecan, topotecan, CPT-1 1 y las diversas formas ópticas de 7-(4-metiliperazino-metileno)-1 0, 1 1 - etilenodioxi-20-camptotecina; (2) agentes quimioterapéuticos citotóxicos incluyendo, pero no limitándose a, agentes de alquilación tales como melfalana, clorambucil, ciclofosfamida, mecloretamina, hexametilmelamina, busulfan , carmustina, lomustina, y decarbazina; antibióticos anti-tumor tales como doxorubicina, daunomicina, epirubicina, idarubicina, mitomicina-C, dactinomicina y mitramicina; y complejos de coordinación de platino tales como cisplatina, carboplatina, y oxaliplatina; y otros agentes quimioterapéuticos incluyendo pero no limitándose a, anti-estrógenos tales como tamoxifen, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno y yodoxifeno; progestrógenos tal como acetato de megestrol; inhibidores de aromatasa tales como anastrozola, letrazola, vorazola, y exemestano; antiandrógenos tales como flutamida, nilutamida, bicalutamida, y acetato de ciproterona; agonistas LHRH y antagagonistas tales como acetato de goserelina y luprolida, inhibidores de 5a-dihidroreductasa de testosterona tal como finasterida; inhibidores de metaoproteínasa tal como marimastat; antiprogestógenos; inhibidores de la función del receptor activador de plasminógeno de uroquinasa; inhibidores de ciclooxigenasa tipo 2 (COX-2) tal como celecoxib; otros agentes inhibidores angiogénicos tales como inhibidores VEGFR diferentes a aquellos descritos en la presente e inhibidores TIE-2; inhibidores de la función del factor de crecimiento tales como inhibidores de las funciones del factor de crecimiento de hepatocito; erb-B2, erb-B4, receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFr), receptor del factor de crecimiento derivado de plaqueta (PDGFr), receptor del factor de crecimiento fibroblasto (FGFr), receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR) d iferente a aquellos descritos en la presente invención y TI E-2; ; y otros inh ibidores de quinasa de tirosina tales como inhibidores dependientes de ciclina, tales como inh ibidores de CDK2 y CD K4. Los compuestos de la fórmula (I) y sales, solvatos y derivados funcionales fisiológicos de los mismos , se cree q ue tienen actividad anticáncer como un resultado de inhibición de la quinasa de proteína VEGFR2 y si efecto en l íneas celulares seleccionadas cuyo crecimiento depende de la actividad de quinasa de proteína VEG FR2. La presente invención también proporciona compuestos de la fórmu la (I ) y sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos, o derivados fisiológ icamente funcionales de los mismos, para utilizarse en terapia médica , y particularmente en el tratamiento de desordenes mediados por al menos una ' actividad VEG FR2 inapropiada . La actividad de VEG FR2 inapropiada referida en la presente es cualquier actividad de VEGFR2 q ue se desvía de la actividad de VEG FR2 normal esperada en un sujeto mam ífero particular. La actividad de VEGFR2 inapropiada puede tomar la forma de, por ejemplo, un incremento anormal en actividad, o una aberración en la temporización y o control de la actividad de VEG FR2. Tal actividad inapropiada puede resultar entonces, por ejemplo, de sobreexpresión o mutación de la quinasa de proteína o ligando que cond uce a activación inapropiada o no controlada del receptor.

Además, debe también entenderse que la actividad de VEGFR2 no deseada puede residir en una fuente anormal, tal como una enfermedad. Es decir, el nivel de la actividad de VEGFR2 no tiene que ser anormal para considerarse inapropiado, en su lugar la actividad se deriva de una fuente anormal. En una manera similar, la angiogénesis inapropiada referida en la presente es cualquier actividad angigénica que se desvía de la actividad angiogénica normal esperada en un sujeto mamífero particular. La angiogénesis inapropiada puede tomar la forma de, por ejemplo, un incremento anormal en actividad , o una aberración en la temporización y/o control de la actividad angiogénica. Tal actividad inapropiada puede resultar entonces, por ejemplo, de la sobreexpresión o mutación de una quinasa de proteína que conduce a la activación inapropiada o no controlada de angiogénesis. Además, también se entiende que la actividad angiogénica no deseada puede residir en una fuente anormal, tal como una enfermedad. Es decir, el nivel de actividad angiogénica no tiene que ser anormal para considerarse inapropiado, en su lugar la actividad se deriva de una fuente anormal. La presente invención se dirige a métodos para regular, modular o inhibir VEGFR2 para la prevención y/o tratamiento de desordenes relacionados con actividad de VEGFR2 no regulada. En particular, los compuestos de la presente invención también pueden utilizarse en el tratamiento de ciertas formas de cáncer. Además, los compuestos de la presente invención pueden utilizarse para proporcionar efectos sinergísticos o aditivos con ciertas quimioterapias de cáncer existentes, y/o utilizarse para restaurar la efectividad de ciertas quimioterapias de cáncer existentes y radiación. Los compuestos de la presente invención también son útiles en el tratamiento de una o más enfermedades que afectan a mamíferos que se caracterizan por proliferación celular en el área de desordenes asociados con neo-vascularización y/o permeabilidad vascular incluyendo desórdenes proliferativos del vaso sanguíneo incluyendo artritis y restenosis; desórdenes fibróticos incluyendo cirrosis hepática y ateroesclerosis; desórdenes proliferativos de la célula mesangial incluyen glomerulonefritis, nefropatía diabética, nefroesclerosis maligna, síndromes de microangiopatía trombótica, rechazo de transplante de órgano y glomerulopatias, y desordenes metabólicos incluyen psoriasis, diabetes mellitus, curación de herida crónica, inflamación y enfermedades neurodegenerativas. Un aspecto adicional de la invención proporciona un método para el tratamiento de un mamífero que padece de un desorden mediado por una actividad inapropiada de VEGFR2, incluyendo enfermedades susceptibles, que incluye administrar a dicho sujeto una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o un derivado fisiológicamente funcional del mismo. En una modalidad preferida, el desorden es cáncer. Un aspecto adicional de la invención proporciona un método de tratamiento de un mamífero que padece de cáncer que incluye administrar a dicho sujeto una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, o un derivado fisiológicamente funcional del mismo. Un aspecto adicional de la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, o un derivado fisiológicamente funcional del mismo, en la preparación de un medicamento para el tratamiento de un desorden caracterizado por al menos una de la actividad inapropiada de VEGFR2. En una modalidad preferida, el desorden es cáncer. Un aspecto adicional de la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, o un derivado fisiológicamente funcional del mismo, en la preparación de un medicamento para el tratamiento de cáncer y tumores malignos. El mamífero que requiere tratamiento con un compuesto de la presente invención es típicamente un ser humano. En otra modalidad, las cantidades terapéuticamente efectivas de los compuestos de la fórmula (I) o sales, solvatos o derivados fisiológicamente derivados de los mismos y agentes que inhiben la función del receptor del factor de crecimiento pueden administrarse en combinación con un mamífero para el tratamiento de un desorden mediado por al menos una de la actividad inapropiada de VEG FR2, por ejemplo, en el tratamiento de cáncer. Tales receptores del factor de crecimiento, por ejemplo, EGFR, FGFR, PDGFR, erbB2, erbB4, VEG FR, y/o TI E-2. Los receptores del factor de crecimiento y agentes que inhiben la función del receptor del factor de crecimiento se descri be, por ejemplo, en Kath , John C , Exp. Opin . Ther. Patents (2000) 1 0(6) :803-81 8 en Shawver et al., D DT Vol . 2, No. Febrero 1997. Los compuestos de la fórmula (I) o sales, solvatos o derivados fisiológicamente funcionales de los mismos y el agente para inhibir la función del receptor del factor de crecimiento pueden emplearse en combinación concomitante o secuencialmente en cualquier combinación terapéuticamente apropiada. La combinación puede emplearse en combinación de acuerdo con la invención mediante administración concomitante en ( 1 ) una composición farmacéutica u n itaria incluyendo ambos compuestos o (2) composiciones farmacéuticas separadas cada u na incluyendo uno de los compuestos. Alternativamente, la combinación puede administrarse por separado en una manera secuencial en donde uno se administra pri mero y el otro después o viceversa. Tal ad min istración secuencial puede ser cercana en tiempo o remota en tiempo. En otro aspecto de la presente invención , se proporciona un método para tratar u n desorden en un mam ífero, dicho desorden mediándose por ang iogénesis inapropiada , incluyendo: administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I), o una sal , solvato o derivado fisiológicamente funcional del mismo. En una modalidad , la actividad angiogénica ¡napropiada se debe al menos a una de la actividad inapropiada de VEGFR1 , VEGFR2, VEGFR3 o TIE-2. En otra modalidad, la angiogénesis inapropiada se debe a la actividad ¡napropiada de VEG FR2 y TI E-2. En una modalidad adicional, el método incluye administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor de TIE-2 junto con los compuestos de la fórmula (I) o sales, solvatos o derivados fisiológicamente funcionales de los mismos. Preferentemente el desorden es cáncer. En otro aspecto de la presente invención , se proporciona el uso de un compuestos de la fórmula (I), o una sal, solvato o derivado fisiológicamente funcional del mismo en la preparación de un medicamento para utilizarse en el tratamiento de un desorden en un mamífero, dicho desorden caracterizaod por angiogénesis inapropiada. En una modalidad, la actividad angiogénica inapropiada se debe al menos a una de la actividad inapropiada de VEGFR1 , VEGFR2, VEGFR3 o TI E-2. En otra modalidad, la angiogénesis ¡napropiada se debe a la actividad ¡napropiada de VEGFR2 y TI E-2. En una modalidad adicional, el uso incluye además el uso de un inhibidor de TIE-2 para preparar dicho medicamento. La combinación de un compuesto de la fórmula (I) o sales, solvatos o derivados fisiológicamente funcionales de los mismos con un inhibidor de TIE-2 puede emplearse en combinación de acuerdo con la invención mediante la administración concomitante en (1 ) una composición farmacéutica unitaria incluyendo ambos compuestos o (2) composiciones farmacéuticas separadas cada una incluyendo uno de los compuestos. Alternativamente, la combinación puede administrarse por separado en una manera secuencial en donde una se administra primero y la otra después o viceversa. Tal administración secuencial puede ser cercana en tiempo o remota en tiempo. Los compuestos de esta invención pueden hacerse por una variedad de métodos incluyendo química estándar. Cualquier variable previamente definida continuará teniendo el significado previamente definido al menos que se indique de otra manera. Los métodos sintéticos generales ilustrativos se establecen abajo y después los compuestos específicos de la invención se preparan en los Ejemplos de trabajo. Los compuestos de la fórmula general (I) pueden prepararse por métodos conocidos en la materia de síntesis orgánica como se establecen en parte por los siguientes esquemas de síntesis. Generalmente, los siguientes esquemas se ilustran utilizando compuestos de la fórmula (l), pero se reconoce que tales esquemas se adaptan fácilmente por el experto en la materia para preparar los compuestos de la fórmula (I), incluyendo compuestos de la fórmula (?') y (I"). También se reconoce que en todos los esquemas descritos abajo, se entiende bien que los grupos protectores para grupos reactivos o sensibles se emplean cuando es necesario de acuerdo con los principios generales de química. Los grupos protectores se manipulan de acuerdo a los métodos estándar de síntesis orgánica (T.W. Green and P. G.M. Wuts (1 991 ) Protecting Groups in Orqanic Svnthesis, John Wiley & Sons). Estos grupos se remueven en una etapa conveniente de la síntesis de compuestos utilizando métodos que son fácilmente aparentes para aquellos expertos en la materia. La selección de los procesos así como también las condiciones de reacción y con objeto de su ejecución debe ser consistente con la preparación de compuestos de la fórmula (I). Aquellos expertos en la materia reconocerán si un estereocentro existe en los compuestos de la fórmula (I). De acuerdo con lo anterior, la presente invención incluye ambos estereisómeros posibles e incluye no solamente compuestos racémicos pero los enantiómeros individuales también. Cuando un compuesto se desea como un enantiómero único, puede obtenerse por síntesis estereoespecífica o por resolución del producto final o cualquier intermedio conveniente. La resolución del producto final, como intermedio, o un material inicial puede efectuarse por cualquier método adecuado conocido en la materia. Ver, por ejemplo, Stereochemistrv of Qrqanic Compounds, por E. L. Eliel, S. H . Wüen y L. N. Mander (Wiley-lnterscience, 1994). Ciertas modalidades de la presente invención se ilustrarán ahora a manera de ejemplo solamente. Los datos físicos dados para los compuestos ejemplificados es consistente con la estructura asignada de aquellos compuestos. EJEMPLOS Como se utiliza en la presente los símbolos y convenciones utilizadas en estos procesos, esquemas y ejemplos son consistentes con aquellos utilizados en la literatura científica contemporánea, por ejemplo, the Journal of the American Chemical Society o el Journal of Biological Chemistry. Las abreviaciones de tres letas o una sola letra se utilizan generalmente para designar residuos aminoácidos , que se supone q ue se encuentran en la config uración L al menos que se observe de otra manera. Al menos que se observe de otra manera, todos los materiales iniciales se obtienen de sumin istradores comerciales y se utilizan sin purificación adiciona!. Específicamente, las sig uientes abreviaciones pueden utilizarse en los ejemplos y a través de la especificación : g (gramos); mg (miligramos) L (litros); ml_ (milil itros); µ?_ (microlitros); psi (li bras por pulgada cuadrada) ; M (molar); mM (milimolar); i .v. (intravenosa); Hz (Hertz); MHz (megahertz); mol (moles); mmol (mil imoles); RT (temperatura ambiente); min (minutos); h (horas); mp (punto de fusión); TLC (cromatografía de capa Tr (tiempo de retención) ; delgada; MeOH (metanol); RP (fase infersa); TEA (trietilamina); /-PrOH (isopropanol) ; TFAA (anh ídrido trifluroacético); TFA (ácido trifluoroacético); D SO (dimetilsulfóxido); THF (tetrahid rofurano); D M E (1 ,2-d imetoxietano); EtOAc(acetato de etilo); DCE (dicloroetano); DCM (diclorometano); DMPU (?, ?'-dimetilpropilurea); DMF (?, ?-dimetilformamida), IBCF (cloroformato de jsobutilo); CD I (1 , 1 -carbonildiimidazola); HOSu (N-hidroxisuccinimlda); HOAc (ácido acético), mCPBA (ácido meta- HOBT (1 -hidroxibenzotriazola), cloroperbenzóico); EDC (hidrocloruro de BOC (tert-butiloxicarbonilo); etilcarbodiimida), DCC (diciclohexilcarbodiimida); FMOC (9-Ac (acetilo); fluorenilmetoxicarbonilo), TMSE (2-(tr¡metilsilil)etil)M CBZ (benciloxicarbonilo), TI PS (triisopropilsilil); atm (atmósfera), DMAP (4-dimetilaminopiridina); TMS (trimetilsililo), OMe(metoxi) TBS (t-butildimetilsililo); HPLC (cromatografía líquida de Me (metilo); alta presión); Et (etilo); BOP (bis(2-oxo-3-oxazolidinil)cloruro fosfínico); TBAF (tetra-n-butilamonio fluoruro); tBu (tert-butilo) Todas las referencias a éter son a éter de dietilo; salmuera se refiere a una solución acuosa saturada de NaCI. Al menos que se indique de otra manera, todas las temperaturas se expresan en °C (grados centígrados). Todas las reacciones se conducen bajo una atmósfera inerte a temperatura ambiente al menos que se observe de otra manera. Los espectros 1H NMR se registran en un instrumento Varían VXR-300, Varían Unity-300, Varían Uníty-400 o General Electric QE-300. Los cambios químicos se expresan en partes por millón (ppm, unidades d). Las constantes de acoplamiento son en unidades de hertz (Hz). Los patrones de división describen multiplicidades aparentes y se designan como s (singlete), d (doblete), t (triplete), q (cuarteto), quint (quinteto), m (multiplete), br (amplio). Los espectros de masa de baja resolución (MS) se registran en un espectrómetro JOEL J S-AX505HA, JOEL SX-102 o SCIEX-Apliii; MS de alta resolución se obtiene utilizando un espectrómetro JOEL SX-1 02A. Todos los espectros de masas se toman bajo métodos de ionización de electrorocío (ESI), ionización química (Cl), impacto de electrón (El), o por bombardeo de átomo rápido (FAB). Los espectros infrarrojos (IR) se obtienen en un espectrofotómetro Nicoiet 51 0 FR-IR utilizando una célula NaCI de 1 mm. Todas las reacciones se monitorean por cromatografía de capa delgada en placas de gel de sílice de E. Merck (60F-254) de 0.25 mm, visualiza con luz UV, 5% de ácido fosfomolibdíco etanólico o solución de p-anilsaldehído. La cromatografía de columna instantánea se realiza en gel de sílice (230-400 mallas, Merck). Las rotaciones ópticas se obtienen utilizando un Polarímetro Perkin Elmer Modelo 241 . Los puntos de fusión se determinan utilizando un aparato Mel-Temp II y son incorrectos.

Los siguientes ejemplos describen la síntesis de intermedios particularmente útiles en la síntesis de compuestos de la fórmula (1): Ejemplo Intermedio 1 Preparación de 2,3-dimetil-6-nitro-2H-indazola Procedimiento 1 : A una solución agitada de 18.5 g (0.11 mol) de 3-metil-6-nitro-1 H-indazola en 350 mi de acetona, a temperatura ambiente, se agregan 20 g (0.14 mol) de tetrafluoroborato de trimetiloxonio. Después la solución se deja agitar bajo argón por 3 horas, el solvente se remueve bajo presión reducida. Al sólido resultante se agrega NaHC03 acuoso saturado (600 mL) y una mezcla 4:1 de cloroformo-¡sopropanol (200 mi), la mezcla se agita y las capas se separan. La fase acuosa se enjuaga con cloroformo adicional:isopropanol (4c200 mL) y la fase orgánica combinada se seca (Na2S04). La filtración y el retiro del solvente dio un sólido tostado. El sólido se enjuaga con éter (200 mL) para proporcionar 2,3-dimetil-6-nitrol-2H-indazola como un sólido amarillo (15.85 g, 73%). H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8.51 (s, 1H), 7.94 (d, J=9.1Hz, 1H), 7.73 (d, J=8.9Hz, 1H), 4.14 (s, 3H), 2.67 (s, 3H). MS (ES + , m/z) 192 (M+H). Procedimiento 2: Ortoformato de trimetilo (11 mmol, 1.17 g) se agrega durante un periodo de 2 min a una solución de eterato de trifluoruro de boro (12.5 mmol, 1 .77 g en cloruro de metileno (2.0 mL) que se ha enfriado a -30°C. La mezcla se calienta a 0°C por 1 5 min y después se enfría a -70°C. La indazola de nitro (1 0 mmol, 1 .77 g) se mezcla en cloruro de metileno (30 mL) y se agrega toda de una vez a la mezcla enfriada. La mezcla se agita a -70°C por 15 min y a temperatura ambiente por 17 h. Después de 17 h la mezcla fue roja y heterogénea. La mezcla de reacción se enfría con solución de bicarbonato de sodio saturada (20 mL) y la capa orgánica se separa . La capa acuosa se extrae con cloruro de metileno (30 mL). Las capas de cloruro de metileno se combinan y extraen con agua (30 mL). La capa de cloruro de metileno se destila bajo presión hasta que permanecieron ~ 1 0 mL. El propanol (1 0 mL) se agrega y el resto del cloruro de metileno es removido bajo presión reducida, resultando en una pasta amarilla. El producto se aisla mediante filtración para dar 2,3-dimet¡l-6-nitro-2H-indazola (65%, 7 mmol, 1 .25 g) como un polvo amarillo claro. H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8.51 (s, 1 H), 7.94 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 7.73 (d , J = 8.9Hz, 1 H), 4.14 (s, 3H), 2.67 (s, 3H). MS (ES+, m/z) 192 (M+H). Procedimiento 3: En un matraz de fondo redondo de 25 mi se disuelve 3-metil-6-nitroindazola (7.27 mmol, 1 .28 g) con agitación en DMSO (4.0 mL) y se trata con ácido sulfúrico concentrado (7.27 mmol, 0.73 g) para prod ucir una pasta gruesa. La pasta se trata con sulfato de dimetilo (21 .1 mmol, 2.66 g). La mezcla se calienta bajo nitrógeno a 50°C por 72 h. Después de 72 h una pasta amarilla gruesa se obtiene. La pasta se enfría y se trata lentamente con solución de bicarbonato de sodio saturada (10 mL). La mezcla se extrae con cloruro de metileno (2 x 20 mL). Las capas de cloruro de metileno se combinan y se extraen de nuevo con agua (20 mL). La capa de cloruro de metileno se trata con propanol (10 mL) y el cloruro de metileno se remueve por destilación bajo presión reducida. El sólido se aisla por filtración y el sólido amarillo se enjuaga con heptano (5 mL) y se seca al aire. Producto de 2,3-dimetil-6-nitro-2H-indazola (70%, 0.97 g) se obtiene como un sólido amarillo claro. H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8.51 (s, 1H), 7.94 (d, J = 9.1Hz, 1H), 7.73 (d, J=8.9Hz, 1H), 4.14 (s, 3H), 2.67 (s, 3H). S (ES+, m/z) 192 ( +H). Procedimiento 4: En un matraz de fondo redondo de 3 cuellos de 250 mL se coloca sal de ácido 3-metil-6-nitro-1 H-indazola sulfírico (5.0 g, 18.2 mmol) y cloruro de metileno (25 mL). La mezcla se agita a 25°C y se trata con DMSO (5 mL). Sulfato de dimetilo (6.7 g, 5.0 mL, 53.0 mmol) se agrega a través de jeringa y la reacción se calienta a reflujo en un baño a 70°C, Después de 7 h, el análisis HPLC mostró 9% de material inicial. En este punto el calentamiento se detiene y comienza el trabajo. La solución de bicarbonato de sodio saturada (35 mL) se agrega a la mezcla de reacción a RT. Las capas se dejan separar y la capa acuosa se extrae con cloruro de metileno (25 mL). Las capas de cloruro de metileno se combinan y enjuagan con agua (2 x 25 mL). La capa de cloruro de metileno se destila bajo presión reducida hasta que la mitad del volumen se remueve. Propanol (25 ml_) se agrega y la destilación bajo presión reducida se continua hasta que todo el ' cloruro de metileno se ha removido. Esto produjo una pasta amarilla, que se deja agitar a 25°C por 1 h. El producto se aisla a través de filtración y el sólido amarillo resultante se enjuaga con heptano (10 ml_). Esto produjo 2,3-dimetil-6-nitro-2H-indazola (70%, 2.43 g) como un sólido amarillo. 1 H N R (300 MHz, DMSO-d6) d 8.51 (s, 1 H), 7.94 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 7.73 (d, J = 8.9Hz, 1 H), 4.14 (s, 3H), 2.67 (s, 3H). S (ES+, m/z) 192 (M + H). ^ Ejemplo Intermedio 2 Preparación de 2,3-dimetil-6-amino-2H-indazola 5 Procedimiento 1 : A una solución de 2,3-dimetll-6-nitro-2H-indazola (1 .13 g) en 2-metoxietil éter (12 mi), a 0°C, se agrega una solución de 4.48 g de cloruro de estaño (I I) en 8.9 mi de HCI concentrado gota a gota durante 5 min. después de que la adición se completa, el baño de 0 hielo se remueve y la solución se deja por un adicional de 30 min.

Aproximadamente 40 mi de éter de dietilo se agregan a la reacción, resultando en formulación precipitada. El precipitado resultante se aisla por filtración y enjuaga con éter de dietilo, y proporciona un sólido amarillo (1 01 g, 95%), la sal HCI 2,3-dimetil-2H-indazol-6- 5 amina. 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 7.77 (d, J=8.9Hz, 1 H), 7.1 8 (s, 1 H), 7.88 (m, 1 H), 4.04 (s, 3H), 2.61 (s, 3H). S (ES + , m/z) 162 (M + H). Procedimiento 2 : Un matraz de fondo redondo de 3 cuellos de 2 L se ajusta con entrada y salida de nitrógeno y con agitación mecánica. Un flujo de nitrógeno moderado se inicia y el reactor se carga con 10% Pd/C (50% agua húmeda, 6.0 g). La agitación se inicia y el reactor se carga con metanol (750 mL) y el producto del ejemplo intermedio 1 (50 g). Formato de amonio (82.54 g) se disuelven en agua (120 mL). La solución de agua de formato de amonio se agrega a la solución de reacción a una velocidad de adición, que mantiene la temperatura de reacción a o entre 25 y 30°C. La reacción se deja proceder a 25°C. Después de 6 h la reacción se juzga que termina en base a análisis HPLC. La mezcla se filtra y el catalizador se enjuaga con metanol (50 mL). Las capas de metanol se combinan y el solvente se remueve bajo presión reducida. El residuo se disuelve en agua (200 mL) y se extrae con cloruro de metileno (3 x 250 mL). Las capas de cloruro de metileno se combinan y el solvente se remuev'e al vacío para remover aproximadamente la mitad del solvente. Heptano (400 mL) se agrega y la destilación al vacío continua hasta que aproximadamente 300 mL de la pasta de producto de reacción permanecieron. El producto se aisla por filtración y se seca al vacío a 50°C por 4 h, para producir 2,3-dimetil-6-amino-2H-indazola como la base libre. (40.76 g , 96.7%). H NMR (300 MHz, D SO-d6) d 7.31 (d, J = 8.9Hz, 1 H), 6.45 (d, J=8.9Hz, 1 H), 6.38 (s, 1 H), 4.95 (s, br, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.44 (s, 3H) MS (ES+, m/z) 162 (M + H). Ejemplo Intermedio 3 Preparación de N-(2-cloropirimid¡n-4-H)-2,3-dimeti!-2H-indazol-6- amina Procedimiento 1 : A una solución agitada del producto del ejemplo intermedio 2 (2.97 g, .015 mol) y NaHC03 (5.05 g, .06 mol) en THF (15 mL) y etanol (60 mL) se agrega 2,4-dicloropirimidina (6.70 g, .045 mol) a rt. Después la reacción se agita por cuatro horas a 85°C, la suspensión se enfría a rt, filtra y enjuaga completamente con acetato de etilo. El filtrado se concentra bajo presión reducida, y el sólido resultante se tritura con acetato de etilo para producir N-(2- cIoropirimidin-4-il)-2,3-dimetil-2H-indazol-6-amina (89%, 3.84 g). 1H NMR (400 MHz, D SO-d6) d 7.28 (d, J=9.0Hz, 1H), 6.42 (d, J = 8.8Hz, 1H),6.37 (s, 1H), 5.18 (br s, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.43 (s, 3H). MS (ES+, m/z) 274 (M+H). Procedimiento 2: A un matraz de 3 cuellos de 1 L equipado con agitador mecánico accionado por aire, termómetro, y entrada/salida de $ nitrógeno se carga una solución del producto del ejemplo intermedio 2 (32.89 g, 0.204 mol, 1.0 equiv) en 425 mL (13 volúmenes) de EtOH/THF (4/1), bicarbonato de sodio (51.42 g, 0.612 mol, 3.0 equiv) y después 2,4-dicloropirimidina (45.59 g, 0.306 mol, 1.5 equiv). Los contenidos del matraz se calientan a 75°C y mantiene a 74-76°C por 6-7 horas. El progreso de la reacción se verifica por HPLC (el producto del ejemplo intermedio 2 < 2%). Los contenidos de la reacción se enfrían a 20-25°C durante 30 min, y mantienen a 20-25°C por 30 min. Después, los contenidos de la reacción se enfrían además a 10-12°C durante 30 min, y mantienen a esa temperatura por un adicional de 10 min. Los contenidos se filtra y la torta de filtra se enjuaga con EtOAc (2 x 100 mL, 3.0 volúmenes), y agua desionizada (514 mL, 15.6 volúmenes). La torta de filtro se seca en un horno al vacío a 35°C durante la noche para proporcionar el producto deseado 44.75 g como un sólido blanco (80.1%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 7.28 (d, J = 9.0Hz, 1H), 6.42 (d, J = 8.8Hz, 1H), 6.37 (s, 3H), 5.18 (br s, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.43 (s, 3H). MS (ES+, m/z) 274 (M+H). Ejemplo Intermedio 4 Preparación de N-(2-cloropirimidin-4-il)-N,2,3-trimetil-2H-indazo¡-6-amlna Procedimiento 1 A una solución agitada del producto del ejemplo intermedio 3 (7.37 g) en DMF (50 mi) se agrega Cs2C03 (7.44 g, 2 eqv.) y yodometano (1.84 mi, 1.1 eqv.) a temperatura ambiente. La mezcla se agita a rt durante la noche. La mezcla de reacción se vierte entonces en un baño de agua fría, el precipitado se recolecta a través de filtración y enjuaga con agua. El precipitado se seca al aire para proporcionar N-(2-clorop¡rimid¡n-4-¡l)-N,2,3-tr¡metil-2H-indazol-6-amina como un sólido blancuzco (6.43 g, 83%). H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 7.94 (d, J = 6.0Hz, 1H), 7.80 (d, J=7.0Hz, 1H), 7.50 (d, J = 1.0Hz, 1H), 6.88 (m, 1H), 6.24 (d, J = 6.2Hz, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.42 (s, 3H), 2.62 (s, 3H). MS (ES+, m/z) 288 (M + H). Procedimiento 2: A un matraz de 3 cuellos equipado con un agitador mecánico accionado por aire, termómetro, embudo adicional y entrda/salida de nitrógeno se carga con DMF (272 mL, 5 volúmenes) y el producto del ejemplo intermedio 3 (54.4 g, 0.20 mol, 1.0 equiv) con agitación. La mezcla de reacción se carga además con carbonato de cesio (194.5 g, 0.60 mol, 3.0 equiv) mientras se mantiene la temperatura de reacción entre 20 ~ 25°C. La mezcla de reacción se agita a 20 ~ 25°C por 10 minutos, yodometano (45.1 g, 0.32 mol, 1.6 equiv) se carga durante ~ 10 minutos mientras se mantiene la temperatura 20 ~ 30°C. La mezcla de reacción se agita a 20 ~ 30°C (Típicamente, la reacción se completa en 1 ~ 2 horas). H20 desionizada (925 mL, 17 volúmenes) se agrega durante ~ 30 minutos mientras se mantiene la temperatura a 25 ~ 40°C. La mezcla de reacción se agita a 20 ~ 25°C por 40 minutos. El producto se aisla mediante filtración y después la torta de filtro se enjuaga con H20/D F (6:1.252 mL, 4.6 volúmenes). La torta húmeda se seca al vacío a 40 ~ 45°C y N-(2-cloropirimidin-4-il)-N,2,3-trimetil-2H-indazol- 5 6-amina (61.7 g, 90.4%) se aisla como un sólido amarillo. 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) d 7.94 (d, J=6.0Hz, 1H), 7.80 (d, J=7.0Hz, 1H), 7.50 (d, J = 1.0Hz, 1H), 6.88 (m, 1H), 6.24 (d, J = 6.2Hz, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.42 (s, 3H). MS (ES + , miz) 288 (M + H). Ejemplo Intermedio 5 ® Preparación de 5-amino-2-metilbencenosulfonamida Procedimiento 1 : 5 A una solución agitada de 2-metil-5- nitrobencenosulfonamida (4.6 g, 0.021 mol) en 2-metoxietil éter (43 mL), a 0°C se agrega una solución de 16.1 g de cloruro de estaño (II) en 32 mL de HCI concentrado gota a gota durante 15 min. Después de que la adición se completa, el baño de hielo se remueve y la 0 solución se deja agitar por un adicional de 30 min. Aproximadamente 130 mL de éter de dietilo se agregan a la reacción. La mezcla se agita vigorosamente por 1 h. La mezcla se basifica con una solución de NaOH y NaHC03, y se extrae con acetato de etilo (x 3). Las capas de acetato de etilo combinadas se secan sobre MgS04 anhidro, filtran 5 y concentran para dar el producto crudo. La trituración del producto crudo con metanol proporcionó 2.4 g de 5-amino-2-metilgbencenosulfonamida pura como sólido café claro. 1 H N MR (300 MHz, D SO-d6) d 7.1 1-7.1 0 (m, 3H), 6.95 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 6.60 (dd, J=8.1 y 2.4Hz, 1 H), 5.24 (s, 2H), 2.36 (s, 3H). MS (ES+, m/z) 187 (M+H). Ejemplo Intermedio 6 Preparación de 4-[(metilsulfoni¡)metH]anilina Procedimiento 1 : Combinar 4-nitrobencil bromuro (40 g , 0.185 mol) y ácido metanosulfínico de sodio (19.5 g, 1 eqv.) en etanol (460 mL, ~ 0.4M). La mezcla se agita y calienta a 80°C bajo reflujo. Después de 3 hr la mezcla de reacción se enfría a rt y filtra en sólido blancuzco recolectado. El sólido se enjuaga con EtOH dos veces y se seca al aire para proporcionar 37 g de metil 4-nitrobenc¡l sulfona. 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8.27 (d, J=8.6Hz, 1 H), 7.69 (d, J = 8.6Hz, 1 H), 4.71 (s, 2H), 2.96 (s, 3H). MS (ES + , m/z) 21 6 (M+H). Sulfona de metil-4-nitrobencilo combinada (95.5 q , 0.044 a mol) y 10% Pd/C (0.95 g, 0.1 p/p) en acetato de etilo (220 mL, -0.2M). La mezcla se coloca bajo agitador Parr con 40 psi de hidrógeno. Después de ~3 hr, la mezcla de reacción se vierte en 50% de MeOH/EtOAc (400 mL) y agita vigorosamente por 30 min. La mezcla se filtra a través de un cojinete de celita y gel de sílice. El material negro en la parte superior del cojinete se remueve y coloca en 80% MeOH/EtOAc (200 ml_) y agita vigorosamente por 30 min. La mezcla se filtra de nuevo a través de un cojinete de celita y gel de sílice. La trituración con EtOAc proporcionó 4-[(metilsulfon¡l)metil]anilina pura. H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 7.03 (d, J = 8.4Hz, 2H), 6.54 (d, J=8.6Hz, 2H), 5.20 (s, 2H), 4.20 (s, 2H), 2.79 (s, 3H). S (ES+, m/z) 186 (M+H). Procedimiento 2: Cargar un matraz de fondo redondo (1.0 L) equipado con barra de agitación magnética y condensador de reflujo, con 4-nitrobencil bromuro (40 g, 0.185 mol, 1.0 eq.) ácido metanosulfónico de sodio (21.7 g, 0.213 mol, 1.15 eq.) y etanol (400 mL, 200 prueba, 10 vol.). Agitar y calentar la mezcla a 80°C bajo reflujo por 2 horas. Verificar el progreso de la reacción por HPLC rápido (reacción parece completarse cuando HPLC indica 4-nitrobencil bromuro < 0.5%). Enfriar la mezcla a temperatura ambiente. Filtrar y enjuagar la torta con etanol (400 mL). La torta húmeda (15 g, 46.2 mmol) se utiliza para la siguiente etapa de hidrogenación con secado adicional. Cargar un matraz de hidrogenación de 500 mL con la torta húmeda anterior de metil 4-nitrobencil sulfona (15 g, 46.2 mmol, utilizada "como es"). 10% Pd/C (0.1 g, 1% p/p) y etanol (120 mL, 200 prueba) y agua (40 mL). Cambiar la atmósfera del reactor con hidrógeno (3 veces). Agitar el reactor bajo H2 (65 psi) a temperatura ambiente por 30 minutos y 50°C por dos horas. Verificar el progreso de la reacción por HPLC (reacción parece completarse cuando HPLC indica metil 4-nitrobencil sulfona < 0.2 %). Calentar la mezcla a 80°C. Filtrar la solución caliente a través de un cojinete de celita (2.0 g) y enjuagar el cojinete con EtOH (10 mL). Transferir el filtrado en la cristalización de un matraz de fondo redondo (500 mL). Destilar la pasta bajo vacío local a 60°C hasta que un volumen de 60 mL se deja. Enfriar la pasta a 0°C durante una hora. Aislar los cristales por filtración al vacío y enjuagar el envase y cristales con etanol (10 mL). Secar el producto bajo vacío local a 50°C para peso constante. Se obtiene sólido blancuzco (7.3 g). La producción es 85% para dos pasos combinados con 99% de pureza del producto por HPLC. Ejemplo Intermedio 7 Preparación de 4-[(isopropilsulfonil)metil]fenilam¡na A una solución de 1-(bromomeíil)-4-nitrobenceno (3.0 g, 17.4 mmol) en etanol (50 mL) se agrega sodio-2-tiopropilato (2.7 g, 17.4 mmol). Después de 12 h el solvente se remueve bajo presión reducida, el residuo restante se diluye con EtOAc y filtra para remover las sales residuales. El solvente se seca sobre MgS04 y remueve bajo presión reducida y el producto se lleva hacia delante sin purificación. Después el sulfuro se diluye con CH2CI2 (50 mL) y ácido m-cloroperoxbenzóico (-70%) (6.6 g, 38.4 mmol) se agrega en porciones. La reacción se juzga que se completa por tic y el solvente se remueve bajo presión reducida. El residuo restante se diluye con EtOAc y se enjuaga con 1 M NaOH (2 x 100 mL). El solvente se seca sobre MgS04 y se remueve bajo presión reducida y el producto se lleva hacia delante sin purificación adicional. Después el residuo se diluye con glima (8.0 mL) y una solución de SnCI2 (13.8 g, 69 mmol) en HCI (8.0 mL) se agrega gota a gota. La solución se deja agitar por 2 h, y la reducción se juzga que se completa por tic. La mezcla de reacción se diluye con Et20, que resulta en la precipitación del producto como la sal HCI. Los sólidos se recolectan y enjuagan con Et20 (2 x 100 mL), para proporcionar anilina pura (-2.4 g, 65%). 1H NMR (300 MHz, d6DMSO + NaHC03) d 7.37 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.21 (d, J=8.4Hz, 2H), 4.41 (s, 2H), 3.18-3.09 (m, 1H), 1.21 (d, J=6.9Hz, 6H). Ejemplo Intermedio 8 Preparación de 4-[2-(metilsulfonil)etil]anilina A una solución de 1-(bromoeti))-4-nitrobenceno (3.0 g, 13.0 mmol) en etanol (70 mL) se agrega tiometoxido de sodio (1.0 g, 14.0 mmol). Después de 12 h el solvente se remueve bajo presión reducida, el residuo restante se diluye con EtOAc y filtra para remover las sales residuales. El solvente se seca sobre gS04 y remueve bajo presión reducida y el producto se lleva hacia delante sin purificación. Después el sulfuro se diluye con CH2CI2 (100 mL) y ácido m-cloroperoxbenzóico (-70%) (8.2 g, 48.8 mmol) se agrega en porciones. La reacción se juzga que se completa por tic. y el solvente se remueve bajo presión reducida. El residuo restante se diluye con EtOAc y se enjuaga con 1M NaOH (2 x 100 ml_). El solvente se seca sobre MgS04 y se remueve bajo presión reducida y el producto se lleva hacia delante sin purificación adicional. Después, el residuo se agrega a una pasta de Paladio en Carbono (10% mol) en EtOAc (50 ml_) en un envase agitador Parr. La reacción se coloca entonces bajo 40 atm de gas de hidrógeno. La solución se deja agitar por 2 h, y la reducción se juzga que se completa por tic. La mezcla de reacción se filtra sobre un cojinete de celita y enjuaga con EtOAc y el solvente se remueve bajo presión reducida para producir un sólido crudo. La mezcla se cristaliza en EtOAc caliente para proporcionar la anilina pura (-1.8 g, 69%). H NMR (300 Hz, d6DMSO + NaHC03) d 6.93 (d, J=8.2Hz, 2H), 6.87 (d, J=8.2Hz, 2H), 5.09 (bs, 2H), 3.31-3.26 (m, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.84-2.79 (m, 2H). Ejemplo Intermedio 9 Preparación de 4-[1-(metilsulfonil)etil]anilina A una solución de 4-nitrofenilcarbonol (3.0 g, 17.9 mmol) y trietilamina (3.5 mL, 21.0 mmol) en CH2CI2 (100 mL) e agrega metanosulfonilcloruro (1.7 mL, 21.0 mmol) gota a gota. La reacción se juzga que se completa por tic después de 1 h y se enfría con NaHC03 acuosa saturada. La mezcla de reacción se diluye con EtOAc y la capa orgánica se separa, seca sobre MgS04 y el solvente se remueve bajo presión reducida. El residuo resultante se disuelve en etanol (100 mL) y tiometóxido de sodio (1.5 g, 21.0 mmol) se agrega en porciones. Después de 12 h el solvente se remueve bajo presión reducida, el residuo restante se diluye con EtOAc y filtra para remover las sales residuales. El solvente se seca sobre gS04 y remueve bajo presión reducida y el producto se lleva hacia delante sin purificación adicional. Después el sulfuro se diluye con CH2CI2 (100 mL) y ácido m-cloroperoxibenzóico (~70%) (10.8 g, 62 mmol) se agrega en porciones. La reacción se juzga que se completa por tic y el solvente se remueve bajo presión reducida. El residuo restante se diluye con EtOAc y enjuaga con 1M NaOH (2 x 100 mL). El solvente se seca sobre MgS04 y remueve bajo presión reducida y el producto se lleva hacia delante sin purificación adicional. Después el residuo se agrega a una pasta de Paladio en Carbono (10% mol) en EtOAc (50 mL) en un envase agitador Parr. La reacción se coloca entonces bajo 40 atm de gas de hidrógeno. La solución se deja agitar por 2 h y la reducción se juzga que se completa por tic. La mezcla de reacción se filtra sobre un cojinete de celita y enjuaga con EtOAc y el solvente se remueve bajo presión reducida para proporcionar un sólido crudo. La mezcla se recristaliza en EtOAc caliente para proporcionar la anilina pura (-2.0 g, 57%). 1H NMR (300 MHz, d6DMSO+NaHC03) d 7.06 (d, J = 8.5Hz, 2H), 6.53 (d, J=8.5Hz, 2H), 2.51 (s, 2H), 4.23 (q, J=7.1Hz, 1H), 2.70 (s, 3H), 1.21 (d, J)7.1Hz, 3H). Ejemplo Intermedio 10 Preparación de 4-[1-metH-1-(metilsulfonil)etilJanilina A una solución agitada de t-butóxido (5.76 g, 0.051 mol) en THF se agrega metll 4-nltrobencil sulfona (5 g, 0.023 mol) seguido por yodometano (2.89 mi, 0.046 mol). La mezcla se agita a rt por 1 hr. t-butóxido adicional (2.9 g) y yodo metano (0.5 mi), se agregan. La mezcla se agita a rt por 1 hr adicional. La mezcla se diluye con EtOAc y acidifica con 6N HCI. La mezcla se extrae con acetato de etilo (x 3). Las capas de acetato de etilo combinadas se secan sobre MgS04 anh idro, filtran y evaporan. El sólido se tritura con etanol para dar 1 -[1 -metil-1 -(metilsulfonil)etil]-4-nitrobenceno puro. A una solución agitada de 1 -[1 -metil-1 -(metilsulfonil)etil]-4-nitrobenceno (3.32 g, 0.014 mol) en 2-metoxietil éter (70 mL), a 0°C, se agrega una solución de 10.35 g de cloruro de estaño (I I) en 20.5 mL de HCI concentrado gota a gota durante 15 min. Después de que la adición se completa, el baño de hielo se remueve y la solución se deja agitar por un adicional de 30 min. Aproximadamente 70 mL de éter de dietilo se agregan a la reacción. La mezcla se agita vigorosamente por 1 h. El precipitado se forma y se recolecta a través de filtración. El sólido se disuelve en CH2CI2 y enjuaga con 1 N NaOH . La mezcla se extrae con CH2CI2 (x 3). Las capas de CH2CI2 combinadas se secan sobre gS04 anhidro, filtra y evaporan para dar 4-[1 -metil-1 -(metilsulfonil)etil]anilina como un sólido blancuzco. H MR (300 MHz, DMSO-d6) d 7.21 (d, J = 8.6Hz, 2H), 6.55 (d, J = 8.6Hz, 2H), 5.23 (s, 2H), 2.58 (s, 3H), 1.64 (s, 6H). Ejemplo 1 5-({4-[(2,3-dimetil-2H-indazol-6-il)(metil)amino]p¡rimid¡n-2-il}amino)-2- metilbencenosulfonamida Procedimiento 1 : A una solución del ejemplo intermedio 4 (200 mg, 0.695 mmol) y 5-amino-2-metibencenosulfonamida (129.4 mg, 0.695 mmol) en isopropanol (6 m) se agregan 4 gotas de HCI. conc. La mezcla se calienta a reflujo durante la noche. La mezcla se enfría a rt y se diluye con éter (6 mi). El precipitado se recolecta a través de filtración y enjuaga con éter. La sal de hidrocloruro de 5-({4-[(2,3- dimetil-2H-indazol-6-il)(metil)amino]-pirimidin-2-il}amino)-2- metilbencenosulfonamida se aisla como un sólido blancuzco. 1H NMR (400 Hz, d6DMSO+NaHC03) d 9.50 (br s, 1H), 8.55 (br s, 1H), 7.81 o (d, J=6.2Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.7Hz, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.23 (s, 2H), 7.15 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.86 (m, 1H), 5.74 (d, J=6.1Hz, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.48 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 2.48 (s, 3H). MS (ES+, m/z) 438 (M+H). Procedimiento 2: Un matraz de 3 cuellos de 250 mL equipado con una barra de agitación magnética, termómetro, condensador de reflujo y entrada/salida de nitrógeno se carga con etanol (60 mL, 10 volúmenes), el producto del ejemplo intermedio 4 (6.00 g, 20.85 mmol, 1.0 equiv) y 5-amino-2-metilgbencenosulfonamida (4.00 g, 21.48 mmol, 1.03 equiv) con agitación. La mezcla de reacción se calienta a 70°C. Después de agitar la mezcla de reacción a 68-72°C por 3 hrs, 4M HCI en dioxano (0.11 mL, 0.44 mmol, 0.02 equiv) se carga sobre ca. 2 min. La mezcla de reacción se agita a 68-72°C hasta < 1.5% por área del producto inicial deí ejemplo intermedio 4 permanece por análisis HPLC (típicamente, esta reacción se completa en > 8 hrs). La mezcla de reacción se enfría a 20°C sobre ca. 30 min y agita a 20-22°C por 40 min. El producto se aisla por filtración y la torta de filtro se enjuaga con etanol (20 mL, 3.3 volúmenes). La torta húmeda se seca al vacío a 45-50°C. La sal de monohidrocloruro de 5-({4-[(2,3-dimetil-2H-indazol-6-il)(metil)amino]-pirimid¡n-2-il}amino)-2-metilbencenosulfonamida (9.52 g, 96.4%) se aisla como un sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, d6DMSO+NaHC03) d 9.50 (br s, 1H), 8.55 (br s, 1H), 7.81 (d, J=6.2Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.7Hz, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.23 (s, 2H), 7.15 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.86 (m, 1H), 5.74 (d, J = 6.1Hz, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.48 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 2.48 (s, 3H). S (ES+, m/z) 438 (M+H). Procedimiento 3: A una suspensión agitada del producto del ejemplo intermedio 4 (1.1 g, 3.8 mmol) en 14 mL de eOH, se agrega 5-amino-2-metilbencenosulfonamida (0.78 g, 4.2 mmol. 1.1 equiv) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calienta a reflujo por 3 h, después 4 M HCI en 1,4-dioxano (19 µ?_, 0.076 mmol) se agrega en una porción. Después 4 h, la suspensión se enfría a temperatura ambiente, y filtra. El sólido resultante se enjuaga con 10 rriL de MeOH y seca in vacuo para producir 1.3 g (72%) de 5-({4-[(2,3-dimetil-2H-indazol-6-il)metilamino]-2-pirimidinil}amino)-2-metilbencenosulfonamida monohidrocloruro como un sólido blanco. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) d 10.95 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.64-7.59 (m, 2H), 7.40 (m, 3H), 6.93 (dd, J=8.8, 2.0Hz, 1H), 5.92 (s, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.56 (s, 3H). Procedimiento 4: A una suspensión agitada del producto del ejemplo intermedio 4 (1.1 g, 3.7 mmol) en 10 mL de THF, se agrega 5-amino-2-metilbencenosulfonamida (0.70 g, 3.8 mmol, 1.0 equiv) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calienta a reflujo por 3 h, después 4 M HCI en 1,4-dioxano (18 µ?, 0.072 mmol) se agregan en una porción. Después de 5 h, la suspensión se enfría a temperatura ambiente, y filtra. El sólido resultante se enjuaga con 16 mL de THF y se seca en el aire para producir 1.6 g (92%) de 5-({4-[(2,3-dimetil-2H-indazol-6-il)metilamino]-2-pir¡midinil}amino)-2-metilbenceno sulfonamida monohidrocloruro como un sólido amarillo claro. Procedimiento 5: A una suspensión agitada del producto del ejemplo intermedio 4 (1.0 g, 3.6 mmol) en 10 mL de CH3CN, se agrega 5-amino-2-metilbencenosulfonamida (0.70 g, 3.8 mmol, 1.0 equiv) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calienta a reflujo por 3 h, después 4 M HCI en 1,4-dioxano (18 µ?, 0.076 mmol) se agrega en una porción. Después de 20 h, la suspensión se enfría temperatura ambiente, y filtra. El sólido resultante se enjuaga con 10 mL de CH3CN y seca en el aire para producir 1.3 g (73%) de 5-({4-[(2,3-dimetil-2H-indazol-6-il)metilamino]-2-pirimidinil}amino)-2-metilbenceno sulfonamida mono idrocloruro como un sólido blancuzco. Procedimiento 6: Preparación de sal de ácido 5-({4-[(2,3-dimetil-2H-indazol-6-il)(metil)amino]pirimidin-2-il}amino)-2-metilbencenosulfonamida metanosulfónico En un matraz de 250 mi el producto del ejemplo 1, procedimiento 1 (1.0 g, 2.29 mmol) se mezcla en agua (19 mL). Ácido metanosulfónico (0.231 g, 2.4 mmol) se agrega todo una vez y la mezcla se calienta a reflujo por 5 min. La mezcla se enfría a 0°C durante un periodo de 1 hora y después se aisla por filtración y se seca al aire. Sal de ácido 5-({4-[(2,3-dimetil-2H-indazol-6-il)(metil)amino]pirimidin-2-il}amino)-2-metilbencenosulfonamida metanosulfónico (1.03 g, 84%) se obtiene como un sólido blanco. Mp = 247-248°C. Procedimiento 7: Preparación de monohidrato de 5-({4-[(2,3-dimetil-2H-indazol-6-il)metilamino]-2-pirimidinil}amino)-2-metilbencenosulfonamida monohidrocloruro A un matraz de fondo redondo, se agregan 2.6 g de la sal de monohidrocloruro del ejemplo 1 , procedimiento 1 , cualq uier forma. Después se ag regan 39 mL de isopropanol ( 1 5 volúmenes). La mezcla se calienta a 75 grados C en un baño de aceite, después 14 mL de 0.05 N HCI acuoso (5.4 volúmenes) se agregan . La solución transparente se enfría a 65 gra C, después se sedimenta con el monohidrato de la sal de monohidrocloruro del Ejemplo 1 , procedimiento 1 (0.05-0.1 % en peso). La solución nebulosa se agita a 65 gra C por 60 minutos , después se enfría a 0 gra C a ~0.25-0.5 gra c/min . El sólido blanco resultante se filtra y se seca a peso constante al vacío a RT para dar 88% de producción de monohidrato de 5-({4-[(2,3-dimetil-2H-i ndazol-6-il)meti lamino]-2-pirimidinil}amino)-2-metil bencenos ulfona mida monohidrocloru ro. Los sig uientes ejemplos se preparan de acuerdo al procedimiento general establecido en el Ejemplo 1 util izando el ejemplo intermed io 4 y la anilina apropiada . Las anilinas apropiadas se preparan utilizando procedimientos de manera similar descritos para los ejemplos intermedios 5-1 0. Ejemplo 2 N4-(2,3-d imetil-2H-indazol-6-il)-N4-metil-N2-{4-[(metilsulfonil)meti l]fenil}pirimidina-2,4-diamina ? NMR (300 MHz, Na.CO. + D SO-de) d 9.37 (bs, 1H), 7.88 (d, 6.1 Hz, 1H), 7.78 (m, 3H}, 7.47 (s, 1 H), 7.22 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.91 (dd, J - 8.8, 1.5 Hz, 1 H), 5.84 (d, J = 6.1 HZ, 1H), 4.37 (s, 2H), 4.09 (sr 3H), 3.51 (s, 3H), 2.88 (s, 3H), 2.65 (s, 3H). MS (ES+, m/z)437 ( +H),435(M-H).

Ejemplo 3 3-({4-[(2,3-dimetil-2H-indazol-6-¡l)-(metil)am¡no]pirimidin-2-il}amino]bencenosulfonamida 1H NMR (400 MHz, DMSO-de+NaHCOa) 89.58 (br s, 1 H), 8.55 (br s, 1H), 7.83 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.74-7,79 (m, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.34-7.37 (m, 2H), 7.24 (s, 2H), 6.86 (m, 1H), 5.77 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.48 (s, 3H), 2.61 (s, 3H). MS (ES+, m/z) 424 (M+H).

Ejemplo 4 2-[4-({4-[(2,3-d¡meti[-2H-¡ndazol-6-il)(met¡])amino]pirimidin-2-¡l}amino)fenil]etanosulfonamida ? NMR (300 MHz, NazCOa + DMSO-d.) d 9.10 (br s, 1H), 7.83 (d, J » 6.0 Hz, 1H), 7.75 (d, J- 8.7 Hz, 1H), 7.67 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 7.43 (d, J? 1.1 Hz, 1H), 7.06 (d, i- 8.5 Hz, 2H), 6.86-6,89 (m, 3H}, 5.76 (d, J » 6.0 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.46 (s, 3H), 3.21 (m, 2H), 2.91 (m, 2H), 2.62 (s, 3H]. MS (ES+, m/z] 452 (M+H).

Ejemplo 5 2-[4-({4-[(2,3-dimet¡l-2H-indazol-6-il)(metil)am¡no]-2-pirimidinil}am¡no)fenil]-N-metiletanosu!fonamida H W R (300 MHz, a^CCb + DMSO-d.) d 9.09 (s, 1 H), 7.82 (d, i - 6.0 Hz, 1 H), 7.75 {d, J » 8.8 Hz, 1H), 7.67 (d, J - 8.5 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.08 (d. J = 8.5 Hz, 2H), 6.94 (q, J = 5.0 Hz, 1 H), 6.87 (dd, J = 8,8 1.6 Hz, 1 H), 5.76 (d, J » 6.0 Hz, 1 H), 4.05 (sr 3H), 3.46 {s, 3H), 3.22 (m, 2H), 2.84 ímr 2H), 2.62 (s, 3H), 2.59 (d, J 5.0 Hz, 3H). M5 (ESI) m/z = 466 [?+?]*.

Ejemplo 6 2-[3-({4-[(2,3-dimet¡l-2H-indazol-6-il)(metil)amino]-2-p¡rimid¡nil}amino)fenil]etanosulfonamida ? NMR (300 Hz,- NazCOs + D S0-d6) 59.13 (¼ 1H), 7.84 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.77- 7.72 (m, 2H), 7.58 {d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.12 (m, 1H), 6.89-6.86 (m, 3H), 6.77 (CU - 7.5 Hz, 1H), 5.77 (d,i« 6.0 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.47 (s, 3H), 3.20 [m, 2H), 2.92 {m, 2HJ, 2.62 (s, 3H). MS (ESO m/z = 452 [M+H]+.

Ejemplo 7 2-cloro-5-({4-L(2,3-d¡meti!-2H-¡ndazol-6-il)(metil)amino]-2- pirimidinil}amino)bencenosulfonamida 1H NMR (300 MHz, Na2C03 + DMSO-d.) d 9.63 (s, 1H), 8.76 (s, H}, 7.86-7.82 (m, 2H), 7.77 (d, J = 8.8 Hzr 1H), 7.46-7.45 (m.3H), 7.39 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.79 (d, J - 6.0 Hz, 1H), 4.06 fe 3H)r 3.49 (¾ 3H}r 2.62 (s, 3H). S (ESi) m/z - 458 [M+H]+.

Ejemplo 8 N -(2,3-dimetíl-2H-indazol-6-il)-N4-metil-N2-{3-[1-(metilsulfonil)et¡l]fen¡l}-2,4-pirim¡dinadiamina ? NMR (300 MHz, de-DMSO) 89.24 (s, 1H), 7.92 (3, 1H), 7.86 [d,J~ 5.8 Hz, 1H), 7.75 W, J - 9.7 Hz, 1H), 7.62 (d, J - 8.0 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7,19 (dd, J = 7.9 and 7.6 Hz, 1HJ, 6.95 (d, J 7.6 Hz, 1H), 6.88 (dx J- 8.4 Hz, 1H), 5.82 (d, 5.9 H¾ IHJ, 4.17 (q, J - 7.0 Hz, 1 H), 4.05 (s, 3H), 3.47 (s, 3H), 2.75 (¾ 3H], 2.62 (¾ 3H), 1.57 (d, J « 5.7 Hz, 3H] ppm. MS (ESI) m/z « 451 [M+H]+.

Ejemplo 9 N -(2,3-dimetil-2H-indazol-6-ii)-N -nnetil-N2-{4-[1-(metilsulfonil)etil]fenil}-2,4-pirimid¡nad ¡amina ?? NMR (300 ???, de-DMSO) d 9.25 [s, 1?), 7.86 (d, J - 5.8, 1H), 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.73 (d. J = 6.9 Hz, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.22 (d, J - B.5 Hz, 2H), 6.88 (dt J = 8.8 Hz, 1 H), 5.81 (d, J = 5.8 Hz, 1 H), 4.39 (q, J - 7.2, Hz, 1 H), 4.06 (s, 3H)t 3.47 [m, 3H), 2.76 (s, 3H), 2.63 (¾ 3H), 1.58 (d, J= 7.2 Hz, 3H) ppm. MS (ES1) m/z = 451 [ +H]+.

Ejemplo 10 N4-(2,3-dimet¡i-2H-indazol-6-¡l)-N4-metil-N2-{4-[1 -(met¡lsulfonil)etil]fenil}-2,4-pirim¡dinad iam¡na ? NMR (300 ???, a2C03 + DMSO~d.) d 9.26 (s, 1H), 7.86 (d, J - 5.8 Hz, 1H), 7.77- 7.72 (mr 3H), 7.44 (s, 1H), 7.36 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.88 ídd, J = 8.8 & 1.5 Hz, 1H), 5.83 (d, J - 6.0 Hz, 1H), 4.06 fe 3H), 3.47 fe 3H), 2.63 fe 6H), 1.69 (¾ 6H). MS (ESI) m/z - 465 I +H]*.

Ejemplo 11 N4-(2,3-dimetil-2H-mdazol-6-¡l)-N4-metil-N2-(4-{[(4-metilfen ¡l)sulfonil]metil}fen il)-2,4-pirim¡d ¡nad iamina 1H NMR (300 MHz, azCOa + DMSO-d_) d 9.19 (s, 1H), 7.84 (d, J- 6.0 Hz, 1H], 7.74 (d, J = 8.7 HZ, 1H), 7.63 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.57 (d, J=> 8.2 Hz, 2K), 7.43-7.37 (m, 3H), 6.93- 6.86 (m, 3H), 5.79 (d, J = 6.0 Hz( 1H), 4.48 [s, 2H), 4.06 (st 3H), 3.45 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 2.39 (s, 3H). MS (ESl) m/z = 513 [ +H]÷. Ejemplo 12 N -(2,3-dimetil-2H-indazol-6-¡[)-N -metil-N2-(4-{[(4-metilfenil)sulfonil]metil}f en iI)-2,4-pirim¡dinad ¡amina ? NMR (300 MHz, Na.C0a + DMSO-de) d 9.04 fe 1H), 7.81 (d, 5.8 Hz, 1H), 7.76- 7.73 (m, 2H), 7.64 (dd, _/= 9.0 a 2.7 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 6.92 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 6.87 (dd, J 8.8 ft 1.6 Hz, 1 ), 5.76 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 4.23 (s, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.45 (sr 3H), 2.84 (s, 3H), 2.62 (s, 3H). MS {ESI) m/z - 467 [ +H]+.

Ejemplo 13 N4-(2,3-dimet¡l-2H-indazol-6-il)-N4-metil-N2-(4-{[(1-metilfenil)sulfon¡l]metil}fenil)-2,4-pirimidinadiamina ? NMR (300 ???, d.DMSO+TFA) d 10.7 (bs, 1?), 7.86 (d, J= 8.7 Hz, 1?), 7.60 (m, 3H)f 7.49 (d, J 8.5 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.94 [dd, J => 8.8 Et 1.8 Hz, 1H), 4.50 (s, 1H), 4.43 (bs, 1 H), 4.08 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 3.20 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 1.27 (m. 6H). S (ES+, m/z) 465 ( +H).

Ejemplo 14 1 -[3-({4-[(2,3-d¡metil-2H-indazol-6-¡l)(metil)amino]-2-pirimid in il}amino)fen ¡l]metanosulfonamida ? NMR (300 Hz, dsDMSO+TFA) d 10.64 (bs, 1 H), 7.87 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.60 (bs, 1 H), 7.50 (t, J » 7.6 Hz, 1 H), 7.36 (m, 3H), 7.19 (bs, 1 H), 6.94 (dd, J = 8.8 Et 1.6 Hz, 1 H), 6.90 (bs, 1H), 4.34 (s, 1HJ, 4.30 (bs, 1H), 4.08 (¾ 3H), 3.56 (s, 3H), 2.65 (s, 3H). MS [ES+, m/z) 438 (M+H).

Ejemplo 15 1 -[4-({4-[(2, 3-d imetil-2H-¡ndazol-6-i l)(met¡l)am¡no]-2-pirim¡dinj|}amino)fenil] metanosulfonamida ? N R (300 ??, deD SO+TFA) d 10,63 (bs, 1?), 7.85 (m, 2H), 7.60 (m, 2H), 7.46 [d, J" 8.4 Hz, 2H}, 7.34 (d, J- 8.4 Hz, 2H), 6,94 (Ód, J~ 8.8 ft 1.8 Hz, 1K), 6.86 (bs, TH), 4.30 (¼ 1 H), 4.25 (bs, 1H), 4.08 (s, 3HJ, 3.56 fe 3H), 2.65 (s, 3H). JV!S (E5+, m/z) 438 ( +-H).

Ejemplo 16 N4-(2,3-dimetil-2H-indazol-6-¡l)-N4-metil-N2-(4-[2-(met¡lsulfonil)eti l]fenii}pirimid¡na-2,4-d ¡am¡na ? NMR (300 Hz, d-DMSO+NaHCCh) d 9.11 (s, 1H), 7.83 (d, J« 6.1 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7.68 (d, J = 8.5 Hz, 2HJ, 7.43 {s, 1 H), 7.10 {d, J - 8,5 H¾ 2H), S.88 (dd, J * 8.7 ft1.S Hz, 1H), 5.7B (d, J» 6.0 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.46 fe 3H), 3.41-3,26 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.94-2.89 (m, 2H), 2.63 (s, 3H). US (ES+, m/z) 450.9 (M+H).

Ejemplo 17 N4-(2,3-dimetil-2H-indazol-6-¡l)-N4-metil-N2-(3-[2-(met¡lsulfonil)et¡l]fen ¡l}p¡r¡m¡dina-2,4-d¡am¡na '? NMR (300 ??, deD SO+NaHCOa) d 9.54 (bs, 1?), 7.84 (d, i= 6.S Hz, 1H), 7.79 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.53 {bs, 1H), 7.49 (bs, 2H], 7.19 (bs, 1H), 6.90 (d, 7.6 Hz, 2H), 5.76 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 4.06 (s, 3H}, 3.46 (s, 3H), 3.41-3.26 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.94-2.89 [m, 2H), 2.63 (s, 3H). MS (ES+, m/z) 451 (M+H).

DATOS BIOLÓGICOS Los compuestos de la presente invención producen respuestas farmacológicas medibles e importantes. Cada uno de los compuestos descritos en la sección de ejemplos se unen con alta afinidad (IC50 < 1 µ?) al dominio de quinasa de receptor VEGFR2, como se describe por el análisis VEGFR2 HTRF. Además de la unión al dominio de quinasa de VEGFR2, los compuestos ejemplificativos de la presente invención también inhiben medible y significativamente la proliferación de células endoteliales que se estimulan para crecimiento por activación con VEGF. Los datos para la inhibición de proliferación celular.se proporcionan en la Tabla 1 de abajo. Análisis VEGFR2 HTRF Los análisis se realizan en placas negras de 96 cavidades. 10 n hVEGFR2 se utilizan para fosforilar 0.36 µ? de péptido (Biotin-Ahx-EEEYFELVAKKKK) en la presencia de 75 µ ATP, 5 mM MgCI2, 0.3 mM DTT, 0.1 mg/ml BSA, y 0.1 M HEPES (pH 7.5). 10 µ? 0.5 M EDTA se agrega a las reacciones como controles negativos. 50 µ? de reacción de quinasa con o sin inhibidores en 5% DMSO se lleva a cabo a temperatura ambiente por 45 minutos, después se detiene por 40 µ? de 125 mM EDTA, 2.4 µ9/??? Streptatividi-APC y 0. 15 µ9/??? Eu-a-??, en la presencia de 0.1 mg/ml BSA, 0. 1 HEPES (pH 7.5) se agregan a un volumen final de 140 µ?. La placa se incuba por 1 0 min a temperatura ambiente (22°C) y lee en el Víctor con el modo de fluorescencia resuelto en tiempo al excitar a 340 nm y leer la emulsión a 665 nm . Recursos de reactivo: Péptido de Synpep (Dublín, CA) ATP, MgCI2, DTTM BSA, H EPES, EDTA, DMSO de Sigma Streptativin-APC de Molecular Probes (Eugene, Oregon) Eu-a-?? de EG EtG Wallac (Gaithersburg, MD) Abreviaciones: análisis de proliferación de célula endotelial de vena umbilical humana (HUVEC) (incorporación BrdU) Materiales Las células H UVEC y EG M-MV (med io de crecimiento celular endotelial-microvascular) se compra de Clonetics (San Diego, CA). VEG F y b FG F se compran de RetD Systems (Min neapolis , MN). Anticuerpo anti-Brd U se obtiene de Chemicon International (Temecula , CA). Métodos HUVECs se mantiene de manera rutinaria en medio EGM-MV y se utilizan dentro del pasaje 7. HUVECs se colocan en la placa a una densidad de 2500 células/cavidad en medio M 199 que contiene 5% FBS (Hyclone) en placa revestida de colágeno tipo I (Becton Dickinson). La placa se incuba a 37°C durante la noche. El medio se remueve por aspiración, y el compuesto de prueba se agrega a cada cavidad en un volumen de 0.1 ml/cavidad en medio M 199 libre de suero. Las concentraciones del compuesto varían de 1 .5 nM a 30 micromolar. La placa se incuba por 30 min a 37°C. Otro 0.1 mi de medio M 199 libre de suero que contiene BSA y VEGF (o bFGF) se agrega para dar una concentración final de 0.1 % BSA y 10 ng/ml VEGF (0.3 mg/ml Bfgf). La placa se incuba a 37°C por 72 hrs. BrdU se agrega a cada cavidad después las primeras 48 hrs para dar una concentración de 1 0 micromoiares. El análisis ELISA colorimétrico se realiza de acuerdo a las instrucciones del fabricante (Roche Molecular Sciences), con detección por lectura de absorbencia a 450 nm. Los resultados se diagraman como concentración de compuesto de prueba vs. absorbencia para dar un valor IC50 para inhibición de incorporación BrdU. Tabla 1 = Inhibición de proliferación HUVEC (IC50 en nM; 1 -200nM= ++++; 201 -500nM =++ + ; 501 -1000nM=++;>1 ,000 = + ) TABLA 1 No. ejemplo I C50 1 -1 7 ++++ La solicitud de la cual esta descripción y reivindicación(es) forma parte puede utilizarse como base para prioridad con respecto a cualquier aplicación subsecuente. Las reivindicaciones de tal aplicación subsecuente puede dirigirse a cualquier característica o combinación de características descritas en la presente. Pueden tomar la forma de producto, composición, proceso o uso de reivindicaciones y pueden incluir, a manera de ejemplo y sin limitación, una o más de las siguientes reivindicaciones:

Claims

REIVI DICACIONES

1. Un proceso para preparar un compuesto de la fórmula (R), que comprende el paso de: reaccionar un compuesto de la fórmula (Q) con un agente de alquilacion, en donde X-) es hidrógeno, alquilo de C1-C4, haloalquilo C-1-C4, o hidroxialquilo C1-C4; X2 es alquilo Ci-C4, haloalquilo C-¡-C4, o aralquilo; y X3 es hidrógeno o halógeno.

2. Un proceso para preparar un compuesto de la fórmula (I) que comprende el paso de: reaccionar un compuesto de fórmula (Q') con un agente de alquilacion para preparar un compuesto de la fórmula (R'), en donde: Xi es hidrógeno o alquilo C1- C4; X2 es alquilo C1-C4 o bencilo; X4 es hidrógeno o alquilo C-i -C4; es A1 o A2; Q2 es A1 cuando Q-j es A2 y Q2 es A2 cuando Q-i es A1 ; en donde A1 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1 -C3 , haloalquilo C-1 -C3 , alcoxi C-i-C4, y A2 es el grupo definido por -(Z)m-(Z1 )-(Z2), en donde Z es C(R')(R") en donde R' y R" se seleccionan independientemente de -H o alquilo C1 - C4, o R' y R" junto con el átomo de carbono al cual se unen forman un grupo cicloalquilo C3-C7 y m es 0, 1 , 2 o 3; Z es S(0)2, S(0) o C(O); y Z2 es alq uilo C^-C4, NR1 R2, ari lo, arilami no, aralq uilo, aralcoxi , o heteroarilo, R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo C^-C4, cicloalquilo C3-C7, -S(0)2R3, y -C(0)R3; y R3 es alquilo C^ -C4 o cicloalquilo C3-C7.

3. Un proceso para preparar un compuesto de la fórmula ( I ) (l) comprende los pasos de: reaccionar un compuesto de la fórmula (Q') con un agente de alquilación para preparar un compuesto fórmula (R') , ; y (¡i) convertir el compuesto de la fórmula (R') al compuesto de la fórmula (I), dicha etapa de conversión comprendiendo la condensación con un compuesto de la fórmula (?') y después un compuesto de la fórmula (A") en donde: Xi es hidrógeno o alquilo C-i -C4; X2 es alquilo C1 -C4 o bencilo; X4 es hidrógeno o alquilo C1 -C4; Q1 es A1 o A2; Q2 es A1 cuando es A2 y Q2 es A2 cuando Q-i es A1 ; en donde A1 es hidrógeno, halógeno, alquilo C-1 -C3 , haloalquilo C1 -C3 , alcoxi C1 -C4, y A2 es el grupo definido por -(Z)m-(Z )-(Z2), en donde Z es C(R')(R") en donde R' y R" se seleccionan independientemente de -H o alquilo C1-C4, o R' y R" junto con el átomo de carbono al cual se unen forman un grupo cicloalquilo C3-C7 y m es 0, 1 , 2 o 3; Z1 es S(0)2, S(O) o C(O); y Z2 es alquilo C1 -C4 , NR1 R2, arilo, arilamino, aralquilo, araicoxi, o heteroarilo, R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo C,-C4, cicloalquilo C3-C7, -S(0)2R3, y -C(0)R3; y R3 es alquilo C1 -C4 o cicloalquilo C3-C7. RES UMEN Un proceso para la preparación de derivados de pirimidina, que son útiles como inhibidores VEG FR2 como se describe en la presente. La invención descrita también incluye derivados de pirimidina as í como también métodos para uti lizar los mismos en el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas.