CN103319410B - 一种吲唑化合物的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了抗肿瘤药物帕唑帕尼的重要中间体化合物2，3-二甲基-6-硝基-2H-吲唑的一种合成方法。具体方法是采用碳酸二甲酯作为甲基化试剂参与反应，与现有技术比较极大的降低了工艺的毒性危害，实验操作步骤简单易行、经济环保。
Description
技术领域
本发明涉及有机化学合成及药物化学领域，具体而言，本发明涉及抗肿瘤药物帕唑帕尼的关键中间体化合物2，3-二甲基-6-硝基-2H-吲唑的合成方法。
背景技术
抑制肿瘤的新生血管形成可以抑制肿瘤生长。内皮生长因子受体VEGFR作为血管靶向治疗的理想靶点的优点是在肿瘤新生血管中高表达，同时血管内皮细胞具有遗传稳定性使VEGFR抑制剂不易产生耐药性。抗肿瘤药物帕唑帕尼(pazopanib)是英国葛兰素史克公司研发的一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂，对VEGFR的IC50＜50nmol/L(J.Med.Chem，51，4632-4640，2008)，于2009年10月上市，适应症是用于治疗晚期肾细胞癌，其结构如式1所示。
式1
WO03/106416A2中公开了一种合成Pazopanib盐酸盐的方法：
其中，2，3-二甲基-6-硝基-2H-吲唑(3)是合成帕唑帕尼化合物的重要中间体，专利CN03814169.8中采用3-甲基-6-硝基-1H-吲唑(2)为原料，以三甲基氧鎓四氟硼酸盐、硫酸二甲酯或原甲酸三甲酯为甲基化试剂，制得2，3-二甲基-6-硝基-2H-吲唑(3)。该方法路线短，但使用的三甲基氧鎓四氟硼酸盐试剂比较昂贵，生产成本较高；剧毒品硫酸二甲酯作为起始原料采购时受到严格管制，并且使用时产生严重污染也间接增加成本；而原甲酸三甲酯的反应条件较苛刻(反应温度要求达到-70℃)，因此都不适合产业化生产。另一种合成方法是以2-乙基苯胺为原料，经混酸硝化、亚硝酸叔丁酯成环、碘甲烷N-甲基化制备2，3-二甲基-6-硝基-2H-吲唑，此方法原料易得，但操作繁琐，同时也使用毒性危害较大的试剂，不利于环保。
为解决现有合成方法存在的以上问题，本发明提供一种新的制备方法来合成化合物2，3-二甲基-6-硝基-2H-吲唑。
发明内容
本发明的目的是提供一种新的合成2，3-二甲基-6-硝基-2H-吲唑(3)的制备方法。本发明制备(3)的合成方法如下：
将3-甲基-6-硝基-1H-吲唑加入三口反应瓶中，加入有机溶剂溶解，加入碳酸二甲酯及催化剂进行搅拌，升温至40-100℃，反应10-20h，反应完成后降至室温，处理，得黄色固体(3)。
上述制备方法中，合成中间体(3)时，使用碳酸二甲酯作为甲基化试剂，操作简单易行、环保。所用的有机溶剂可以为CH2Cl2、DMSO、DMF、THF、异丙醇、正丁醇、丙酮等任意一种或几种的混合物，优选为DMF。
与现有技术逐一比较，具备如下优点：
(a)与使用三甲基氧鎓四氟硼酸盐的合成方法相比较成本大大降低；
(b)此工艺毒性危害远远低于使用硫酸二甲酯的合成方法；
(c)与使用原甲酸三甲酯的合成方法相比反应条件简单易实现。
具体实施方式
结合对比例和实施例对本发明进一步说明，以下实施例仅用于说明本发明，不限制本发明。
专利CN03814169.8制备2，3-二甲基-6-硝基-2H-吲唑方法如下，
对比实施例1：
将18.5g(0.11mol)3-甲基-6-硝基-1H-吲唑溶解在350ml丙酮中，室温搅拌下加入20g(0.14mol)三甲基氧鎓四氟硼酸盐，反应液充入氩气搅拌反应3h，减压除去溶剂，得到固体加入600mlNaHCO3水溶液、200ml氯仿和异丙醇混合液(4∶1)，分层，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤、蒸除溶剂，得褐色固体，用乙醚洗，得到2，3-二甲基-6-硝基-2H-吲唑15.85g，收率73％。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：2.67(s，3H)，4.14(s，3H)，7.73(d，J＝8.9Hz，1H)，7.94(d，J＝9.1Hz，1H)，8.51(s，1H)。
对比实施例2：
将1.77g(0.0125mol)三氟化硼醚化物加入二氯甲烷溶液中，将混合液降温至-30℃，2分钟内加入1.17g(0.011mol)原甲酸三甲酯，混合液温热到0℃，15分钟后降温至-70℃，加入1.77g(0.01mol)3-甲基-6-硝基-1H-吲唑在30ml二氯甲烷的溶解液，搅拌15分钟，升至室温搅拌17小时，加入20ml饱和碳酸氢钠溶液，分液，水层用二氯甲烷提取，合并有机层，减压蒸馏至保留约10ml，加入10ml丙醇，减压蒸馏除去残留的二氯甲烷，得到黄色浆状物，过滤，得到2，3-二甲基-6-硝基-2H-吲唑。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：2.67(s，3H)，4.14(s，3H)，7.73(d，J＝8.9Hz，1H)，7.94(d，J＝9.1Hz，1H)，8.51(s，1H)。
对比实施例3：
将1.28g(0.00727mol)3-甲基-6-硝基-1H-吲唑溶解在4mlDMSO中，加入0.73g(0.00727mol)浓硫酸得到粘稠浆状物，再加入2.66g(0.0211mol)硫酸二甲酯，混合物在氮气下加热50℃反应72小时，得到粘稠黄色浆状物，冷却后，缓慢加入10ml饱和碳酸氢钠水溶液，用20ml二氯甲烷提取2次，合并有机层，用20ml水反提取，二氯甲烷层加入10ml丙醇，减压蒸馏除去二氯甲烷，过滤，得到黄色固体，用5ml庚烷洗涤，干燥，得到2，3-二甲基-6-硝基-2H-吲唑，0.97g，收率70％。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：2.67(s，3H)，4.14(s，3H)，7.73(d，J＝8.9Hz，1H)，7.94(d，J＝9.1Hz，1H)，8.51(s，1H)。
对比实施例4：
将5g(0.0182mol)3-甲基-6-硝基-1H-吲唑硫酸盐溶解在25ml二氯甲烷中，25℃下搅拌，加入5mlDMSO、6.7g(5ml，0.053mol)硫酸二甲酯，混合液升温至70℃回流反应7小时，降至室温，加入35ml饱和碳酸氢钠水溶液，分层，水层用25ml二氯甲烷提取，合并有机层，有机层用25ml水洗2次。减压蒸出一半溶剂，加入25ml丙醇，减压蒸去二氯甲烷，得到黄色浆状物，在25℃下搅拌1小时，过滤，得到黄色固体用10ml庚烷洗涤，得到2，3-二甲基-6-硝基-2H-吲唑2.43g，收率70％。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：2.67(s，3H)，4.14(s，3H)，7.73(d，J＝8.9Hz，1H)，7.94(d，J＝9.1Hz，1H)，8.51(s，1H)。
实施例1
在洁净无水的反应瓶中，加入0.3g(0.0017mol)3-甲基-6-硝基-1H-吲唑、5ml丙酮，搅拌溶解，再加入0.3g(0.0034mol)碳酸二甲酯、0.29g(0.0019mol)1，8-二氮杂环[5，4，0]十一烯-7(二氮双杂环)。将反应液加热至回流反应20h，降至室温，倾入50ml冰水中，搅拌30mins，析出固体，抽滤，真空干燥得黄色固体0.2g，收率61.5％。
氢谱表征数据：1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：2.68(s，3H)，4.21(s，3H)，7.75(d，J＝9.2Hz，1H)，7.93(d，J＝8.8Hz，1H)，8.51(s，1H)。
实施例2
在洁净无水的反应瓶中，加入1.3g(0.007mol)3-甲基-6-硝基-1H-吲唑、30ml二氯甲烷、5mlDMSO，搅拌溶解，再加入1.26g(0.014mol)碳酸二甲酯、0.86g(0.0077mol)三乙烯二乙胺。将反应液加热至40℃反应20h，降至室温，用饱和碳酸氢钠水溶液(100ml×3)萃取，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸馏，得黄色固体0.68g，收率50.8％。
氢谱表征数据：1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：2.67(s，3H)，4.17(s，3H)，7.73(d，J＝9.2Hz，1H)，7.93(d，J＝8.8Hz，1H)，8.51(s，1H)。
实施例3
在250ml的三口烧瓶中，加入45mlDMF、17.7g(0.1mol)3-甲基-6-硝基-1H-吲唑，搅拌溶解，再加入18g(0.2mol)碳酸二甲酯、16.7g(0.11mol)1，8-二氮杂环[5，4，0]十一烯-7(二氮双杂环)。将反应液加热至100℃反应12h，降至室温，倾入900ml冰水中，搅拌30mins，析出大量黄色固体，抽滤，真空干燥得黄色固体12.6g，收率65.9％。
氢谱表征数据：1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：2.67(s，3H)，4.19(s，3H)，7.71(d，J＝9.2Hz，1H)，7.93(d，J＝8.8Hz，1H)，8.51(s，1H)。
实施例4
在250ml的三口烧瓶中，加入40mlDMF、5ml异丙醇、17.7g(0.1mol)3-甲基-6-硝基-1H-吲唑，搅拌溶解，再加入18g(0.2mol)碳酸二甲酯、12.3g(0.11mol)三乙烯二乙胺。将反应液加热至70℃反应20h，降至室温，倾入900ml冰水中，搅拌30mins，析出大量黄色固体，抽滤，真空干燥得黄色固体13.5g，收率70.6％。
氢谱表征数据：1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：2.66(s，3H)，4.21(s，3H)，7.72(d，J＝9.2Hz，1H)，7.96(d，J＝8.8Hz，1H)，8.57(s，1H)。
实施例5
在250ml的三口烧瓶中，加入50mlTHF、10ml正丁醇、17.7g(0.1mol)3-甲基-6-硝基-1H-吲唑，搅拌溶解，再加入18g(0.2mol)碳酸二甲酯、16.7g(0.11mol)1，8-二氮杂环[5，4，0]十一烯-7(二氮双杂环)。将反应液加热至回流反应10h，降至室温，倾入900ml冰水中，搅拌30mins，析出大量黄色固体，抽滤，真空干燥得黄色固体11.3g，收率59.1％。
氢谱表征数据：1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：2.67(s，3H)，4.19(s，3H)，7.71(d，J＝9.2Hz，1H)，7.93(d，J＝8.8Hz，1H)，8.51(s，1H)。
Claims (2)
1.一种抗肿瘤药物帕唑帕尼的关键中间体化合物2,3-二甲基-6-硝基-2H-吲唑的制备方法，其特征在于，将3-甲基-6-硝基-1H-吲唑溶解于有机溶剂中，加入碳酸二甲酯及催化剂，控制反应温度，反应一定的时间，反应结束后处理得到黄色固体为2,3-二甲基-6-硝基-2H-吲唑；所述有机溶剂为CH2Cl2、DMSO、DMF、THF、异丙醇、正丁醇、丙酮中任意一种或几种的混合物；所述催化剂为一种有机碱，选自1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷或1,8-二氮杂环[5,4,0]十一烯-7；所述反应温度为40-100℃；所述反应一定的时间为10-20h；所述反应加入3-甲基-6-硝基-1H-吲唑与碳酸二甲酯及催化剂物质的量摩尔比为1:2:1.1。
2.如权利要求1所述2,3-二甲基-6-硝基-2H-吲唑的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为DMF。
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